CN109384782A - 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 - Google Patents
取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109384782A CN109384782A CN201710658894.7A CN201710658894A CN109384782A CN 109384782 A CN109384782 A CN 109384782A CN 201710658894 A CN201710658894 A CN 201710658894A CN 109384782 A CN109384782 A CN 109384782A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- amino
- remaining
- hereinafter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- -1 heterocycle class compound Chemical class 0.000 title claims description 169
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 102100038028 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 101710145421 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 252
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 252
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 64
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 62
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 49
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 49
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 3
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical group CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N Tamarixin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C=1C=CNC=1 MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OBNDGIHQAIXEAO-UHFFFAOYSA-N [O].[Si] Chemical compound [O].[Si] OBNDGIHQAIXEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical class OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000000644 6-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical class C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003749 KINOMEscan Methods 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005120 alkyl cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002583 cell-derived microparticle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical group NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域,取代五元并六元杂环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地,涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法、包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体地,涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法、包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肿瘤严重威胁着人类的健康与生命,据世界卫生组织2003年公布的数据,2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万,因恶性肿瘤死亡者高达620万,占总死亡人数的12%~25%。预期到2020年,全球每年新发病例将达1500万。近年来靶向治疗药物imatinib、crizotinib、osimertinib等先后上市,造福了一大批患者。该类药物针对肿瘤细胞生长、增殖过程中的关键蛋白分子进行选择性抑制,如BCR-ABL、ALK、EGFR等,因此具有疗效高、副作用小等优点。
PIKfyve是一种可将磷脂酰肌醇-3-磷酸进行进一步磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸的磷脂激酶,在体内行使多项调控功能,如调控外体的释放、内吞途径等。当PIKfyve激酶活性受到抑制时,细胞会表现出明显的空泡化现象(EMBO Reports 2008,9,164-174)。近年来,越来越多的研究表明,PIKfyve在促进肿瘤的生长与转移方面也发挥了重要作用。如PIKfyve参与了肿瘤细胞的侵袭和迁移(J Biol.Chem.2011;286,32105-32114;Biochem.J.2014,461,383-390);在过表达K-RasG12D的小鼠胚胎成纤维细胞中,抑制PIKfyve能抑制血清蛋白依赖性的细胞增殖(Dev.Cell 2016,38,536-547);同时抑制PIKfyve与细胞表面营养物质转运蛋白,可杀伤LS180、SW480、MDA-MB-231等多种肿瘤细胞(J.Clin.Invest.2016,126,4088-4102);在非霍奇金淋巴瘤细胞中,以小分子抑制剂作用于PIKfyve可有效杀死多种该类细胞,并且在动物模型上表现出良好的治疗效果(Blood2017,129,1768-1778)。因此,PIKfyve已成为一个肿瘤治疗的新靶点,发展新型PIKfyve抑制剂,可用于PIKfyve介导的癌症和其他相关疾病的治疗,具有良好的应用价值。
发明内容
本发明发明人经过广泛深入的研究,设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对激酶PIKfyve具有较高的活性的取代五元并六元杂环化合物,并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。
本发明提供了以下通式化合物:
其中,X1,X2,X3,X4,X5,X6可包含以下几种组合:
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有抑制PIKfyve活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于PIKfyve介导的癌症及其他疾病的预防与治疗的药物中的用途。
附图说明
图1.化合物抑制PIKfyve导致细胞产生空泡化。
a、V-c-19(1μmol/L)诱导MDA-MB-231细胞产生空泡化,具有良好的时间依耐性。
b、V-c-19(1μmol/L)诱导MDA-MB-231细胞产生空泡化,具有良好的浓度依耐性。
图2、化合物与PIKfyve的解离平衡常数Kd值的测定(replicate 1和replicate 2代表每个化合物测2个重复)。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例,包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案,但是本领域技术人员将理解,这些实施方式仅是示例性的,并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的,本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个,包括其等同物,以及等同于所述的那些的要素或限制。
本发明是通过下面的技术方案实现的。
一方面,本方案提供了下面通式表示的化合物:
其中,X1,X2,X3,X4,X5,X6可包含以下几种组合:
R1、R2选自:
1)取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基,取代基选自:卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基,其中所述取代基直接或任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH或CO与C6-C10芳基、杂芳基相连接;
2)取代或未被取代的C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基,取代基选自:卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基,其中所述取代基任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH与C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基相连接;
优选R1、R2选自:
1)取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉,取代基选自卤素原子、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基;
2)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH,
R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
3)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO,
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
4)其中,
n=0、1或2;
Y1、Y2、Y3之一选自N;
R6选自氢、卤素原子、C1-C6烷基;
5)甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-氨基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、3,5-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基;
R3选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、环烷基,取代基选自卤素、氨基、羟基、烷硅氧基;
优选,药学上可接受的盐为:无机酸盐,选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐;或有机酸盐,选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐;优选地,所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐;所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第一方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、甲基;
3)
其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;最优选L2为NHCO;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;
最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
R2选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、甲基、甲氧基;
3)
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO;优选NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、CO;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、任选取代的杂环基、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
优选R5选自以下:
当L2为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH时,R5为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
优选其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
最优选:Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、氯、氟;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自三氟甲基、氯、或者
当L2为NHCO时,R5还为氨基取代的C1-C6烷基,其中优选C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基,更优选C1-C6烷基为甲基;或者
当L2为CONH时,R5还为取代的杂芳基,其中优选取代的杂芳基为多个C1-C6烷基取代的吡唑基;最优选取代的杂芳基为或者
当L2为CO时,R5还为任选取代的杂环基,优选为任选被C1-C6烷基取代的 其中优选杂环基为
R7选自H、C1-C6烷基、卤素;优选R7为氢、甲基、氟;
R9选自H、C1-C6烷氧基;优选R9为氢、甲氧基;
其中,R7和R9都为非氢基团时,它们不同时存在;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
第二方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基;或Z2与Z3独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
第三方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯、氨基、羟基;
3)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;L1优选为NHCONH、NHCSNH,
R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:卤素,氨基、羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R4为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基、氨基、羟基;
最优选R4为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基;
整体最优选选自以下:
4)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;最优选L2为CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯、氨基、羟基、三氟甲基;
最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
R2选自:
1)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
更优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
最优选R5为其中,Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
2)任选被杂芳基-C1-C6烷基取代的氨基;优选为被吡啶基-甲基取代的氨基;最优选为
3)任选取代的杂芳基,优选选自:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
第四方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、三氟甲氧基;或Z2与Z3独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
第五方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲酰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲酰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,氨基,羟基、C1-C3烷基、HOOC-、乙氧基甲酰基(EtOOC-);
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、HOOC-、乙氧基甲酰基(EtOOC-);
3)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L1为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH;
R4选自氢、取代或未被取代的的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基,或取代或未被取代的的杂芳基、优选取代或未被取代的吡啶基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基;
最优选R4为其中Z2或Z4或Z3选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基、三氟甲基;或Z1与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基;或者
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基;更优选R4为其中Z2选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基;最优选R4为其中Z2为氨基,其余为氢;
整体最优选选自以下:
4)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;
优选L2选自NHCO、CONH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C3含氟烷氧基、硝基、氰基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、甲氧基、乙酰胺基(-NHAc)、氨基、甲磺酰氨基(-NHMs)、
最优选R5为其中,Z2或Z4为氢或-OCF3,或Z3为氢、-NO2、-CN或-OMe,或Z2或Z4、Z3中的一个为氢、-CF3或-NHAc,或Z1或Z5、Z2或Z4、Z3中的一个为氢、-NH2或-NHMs;或Z2与Z4独立地选自-CF3、或Z2与Z3独立地选自-CF3、或Z1与Z4独立地选自-CF3、-OMe、-F、-Cl;其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基;优选R7为氢、甲基、甲氧基;
整体最优选选自以下:
5)经任选被取代的苯基取代的氨基,
优选为被以下取代的苯基取代的氨基:被甲磺酰氨基单取代的苯基,被杂环基双取代的苯基;
最优选选自:
R2选自:
1)任选取代的杂芳基,
优选选自以下:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、C1-C6烷基磺酰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、C1-C3烷基磺酰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺酰基;
最优选为其中Z3选自以下,其余为氢:氢、氟、氯,甲氧基、甲磺酰基(-Ms);3)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂芳基、经任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、氨基,羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的经任选被C1-C6烷基取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、;
最优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氟、三氟甲基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为H、甲基;
整体最优选选自以下:
4)任选被C3-C7环烷基、任选取代的杂芳基或任选经杂芳基取代的C1-C6烷基取代的氨基;
优选选自被以下取代的氨基:C3-C6环烷基,任选经C1-C6烷基取代的杂芳基或任选经杂芳基取代的C1-C6烷基;
最优选选自以下取代的氨基:
5)任选被取代的杂环基,
优选选自经二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的杂芳基取代的杂环基,
最优选选自:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
第六方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:
其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂芳基、经任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、氨基,羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的经任选被C1-C6烷基取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、;
最优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氟、三氟甲基、三氟甲氧基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基;优选选自:-H、氟、氯、C1-C3烷基、C3-C7环烷基;最优选选自:-H、-Br,-CH3,
第七方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:其中,
L1选自NHCO、CONH;L1优选为NHCO;
R4选自氢、取代或未被取代的的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基,或取代或未被取代的的杂芳基、优选取代或未被取代的吡啶基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;更优选R4为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;最优选R4为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基;更优选R4为其中Z2选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基;最优选R4为其中Z2为氨基,其余为氢;
整体最优选选自以下:
R2选自:
1)任选被C3-C7环烷基取代的氨基、被任选取代的杂芳基取代的氨基;
优选选自被环丙基取代的氨基、被任选经C1-C6烷基取代的杂芳基取代的氨基;
最优选选自取代的氨基:
2)任选被取代的杂环基,
优选选自经二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的杂环基,
最优选选自:
第八方面,按照本发明的一种具体技术方案,所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为H、甲基;
整体最优选选自以下:
除非特殊说明,上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
需要说明的是,C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团,例如,甲氧基乙基,甲氧基乙氧基甲基等。类似地,C1-C3含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。
术语"芳基"或“C6-C10芳基”是指C6-10的单-、二-或多-碳环烃,其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至2个环系统,其中所述碳环中至少一个是“芳族的”,其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环,通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环;杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊环(苯并二噁茂)、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“C6-C10芳胺基”是指-NH-或含氮基团连接到上述定义的"芳基"或“C6-C10芳基”上所成的基团,该基团与化合物的其它部分的连接位置在-NH-或含氮基团上。
类似地,术语“杂芳胺基”是指-NH-或含氮基团连接到上述定义的"杂芳基"上所成的基团,该基团与化合物的其它部分的连接位置在-NH-或含氮基团上。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是,例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
术语“任选被取代的杂环基”指的是上述“杂环基”被一个或多个“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”等取代。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6个碳原子的直链或支链基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1-3个碳原子的直链或支链基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
除非另有提供,术语“C3-C7环烷基”是指具有饱和环的3-7元单环系统的烃,C3-C7环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
类似地,术语“C3-C6环烷基”是指具有饱和环的3-6元单环系统的烃,C3-C7环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C1-C6含氟烷基”是指C1-C6烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团,例如,四氟化碳,单氟甲基,二氟乙基,三氟甲基等。
类似地,术语“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团,例如,四氟化碳,单氟甲基,二氟乙基,三氟甲基等。
术语“C1-C6酰基”指的是-C(=O)-H和-C(=O)-C1-C5烷基,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“C1-C6酰胺基”指的是-C(=O)-NH2和NH2-C(=O)-C1-C5烷基-,例如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等。
术语“C1-C6烷基磺酰氨基”指的是和NH2-S(=O)2-C1-C6烷基,例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基等。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基),其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
从所有上述描述中,对本领域技术人员显而易见的是,其名称是复合名称的任意基团,例如“含氟含氧烷基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被氟基取代的含氧烷基来构建,其中烷基如上文所定义。类似地,还有“含氟烷氧基”。又例如,“芳基氨基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建,其中芳基如上文所定义。类似地,可以理解“杂芳氨基”的含义。
同样,任意术语例如烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基、烷氧基甲酰基等包括基团,其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义。
根据本发明和除非另有提供,任意上述基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代,例如被1-6个基团取代,该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而,如果适合,上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
在这方面,术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
如本文所使用,除非另外说明,术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物,或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药,例如1Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得,例如,通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状,可以是预防性的;和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用,可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗,包括:(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状;(b)抑制疾病的症状,即阻止其发展;或(c)缓解疾病的症状,即,导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面,本发明提供了药物组合物其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的,或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述,制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂,包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物,并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用,例如,口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此,本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用,例如,口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中,可以压为片剂。对于口服治疗施用,活性化合物可以结合一种或多种赋形剂,并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1%的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化,可以占给定的单位剂型重量的大约1%至大约99%。在这种治疗有用的组合物中,活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含:粘合剂,如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂,如磷酸氢二钙;崩解剂,如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等;润滑剂,如硬脂酸镁;和甜味剂,如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦;或调味剂,如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时,除了上面类型的材料,它还可以包含液体载体,如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在,作为包衣,或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如,片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物,蔗糖或果糖作为甜味剂,对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂,染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然,用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外,活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液,任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下,这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下,最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质,包括,例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性,例如,通过脂质体的形成,通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小,或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下,优选包括等渗剂,如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如,单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合,然后进行过滤灭菌,制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物,本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等,直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量,不仅取决于选择的特定的盐,而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态,最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在,该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元,适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂,或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗,活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外,还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用,如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面,本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法,包括下面步骤:
反应条件:(a)金属钯催化的杂芳基氯代物与硼酸或硼酸酯的碳碳键形成偶联反应,或金属钯催化的杂芳基氯代物与胺类化合物的碳氮键形成的偶联反应,或碱性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应,或酸性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应;(b)金属钯催化的杂芳基氯代物与硼酸或硼酸酯的碳碳键形成偶联反应,或金属钯催化的杂芳基氯代物与胺类化合物的碳氮键形成的偶联反应,或酸性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应。
其中,其中,所述杂芳基氯代物包含以下类型:
所述硼酸或硼酸酯选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基硼酸或硼酸酯;所述胺类化合物选自取代或未被取代的C6-C10芳胺、杂芳胺、C1-C6烷基氨、C3-C7环烷基氨、C1-C6含氧烷基氨、C3-C7含氧环烷基氨。详见之前所述。
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯;所述碱性条件指以下任意物质存在的条件下:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾;所述酸性条件指以下任意物质存在的条件下:乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
另一方面,本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于PIKfyve介导的癌症及其他疾病的预防与治疗的药物的用途。
实验部分
就如下涉及的实施例而言,使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目,烟台芝黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化系统用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(:254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时,将化合物通过制备型HPLC制备经Waters Symmetry C18(19x50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x 150mm,5μm)柱纯化,使用装配有996WatersPDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化,阳离子模式)。方法1:相A:0.1%TFA/MeOH 95/5;相B:MeOH/H2O 95/5。梯度:10至90%B进行8min,保持90%B 2min;流速20mL/min。方法2:相A:0.05%NH4OH/MeOH 95/5;相B:MeOH/H2O95/5。梯度:10至100%B进行8min,保持100%B 2min。流速20mL/min。
将1H-NMR谱在600MHz操作的Bruker Avance 600谱仪(对于1H而言)进行记录。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。将四甲基硅烷信号用作参比(δ=0ppm)。以下缩写用于峰裂分:s=单;br.s.=宽信号;d=双;t=三;m=多重;dd=双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明,所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95%),由高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行,所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTCAnalytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行,其使用WatersX Terra RP 18柱(4.6x 50mm;3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈 90:10,流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈 10:90;梯度为0至100%B进行7分钟,然后在再平衡前保持100%B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.;Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式,但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
化合物I-a-1、I-b-1、I-c-1的合成路线:
化合物2a的合成:
方法A:将化合物1(6g,32mmol)溶于30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,并在冰水浴下搅拌10min,分批次加入氢化钠(1.9g,48mmol),搅拌15min之后再往反应体系中滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(6.8mL,38.4mmol),然后在室温下搅拌至反应结束(LC-MS跟踪)。停止反应,在低温条件下往反应液中慢慢加入300mL水及250mL乙酸乙酯,分液,有机相以水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后硅胶柱层析(石油醚),得化合物2(无色液体,8.79g,产率87%)。
MS(ESI)m/z:318[M+H]+.
化合物2b的合成:
由化合物1(187mg,1.0mmol)与碘甲烷(124μL,2.0mmol),经方法A获得2(200mg,产率100%)。
MS(ESI)m/z:202[M+H]+.
化合物4a、4c的合成:
方法B:将化合物2a(500mg,1.58mmol)、芳胺化合物3(465mg,1.58mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(72mg,0.08mmol)、2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(57mg,0.12mmol)以及碳酸钾(654mg,4.74mmol)分散于叔丁醇中,体系置换为氮气,并置于预热至100℃的油浴中加热搅拌至反应结束(TLC跟踪),停止反应,冷却后过滤除去固体,以MeOH冲洗滤饼收集滤液浓缩,经硅胶柱层析,得化合物4a(540mg,产率60%)与4c(77mg,产率8.5%)。
MS(ESI)m/z:575[M+H]+.
化合物4b的合成:
方法C:化合物2b(201mg,1mmol)与3(294mg,1mmol)于叔丁醇(5mL)中在三氟乙酸(89μL,1.2mmol)作用下85℃加热至反应结束(LC-MS跟踪),冷却后加乙酸乙酯(50mL),以饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得化合物4b(280mg,产率61%)。
MS(ESI)m/z:459[M+H]+.
化合物5a的合成:
方法D:化合物4a(288mg,0.5mmol)、3-吡啶硼酸(73mg,0.6mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)及Na2CO3(265mg,2.5mmol)在反应瓶中分散于1,4-dioxane/H2O(4/1mL)中,置换空气为氮气,100℃加热至反应结束(LC-MS跟踪),过滤除去不溶物,滤液浓缩后硅胶柱纯化得目标产物5a(500mg,产率81%)。
MS(ESI)m/z:618[M+H]+.
化合物I-a-1的合成:
方法E:化合物5a(200mg,0.32mmol)在TFA(2mL)中室温下搅拌至反应结束(LC-MS跟踪),浓缩后加入MeOH/THF/LiOH(1M aq.)(2/2/2mL),室温下搅拌至反应结束(LC-MS跟踪),析出的固体经过滤、水洗,干燥,得142mg,产率91%。
化合物I-b-1由4b经方法D合成;化合物I-c-1由4c经方法D、方法E合成。
其他此类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
化合物II-a-1、II-b-1的合成路线:
化合物6b由6a经方法A合成。
MS(ESI)m/z:202[M+H]+。
化合物7的合成:
方法F:化合物6(2mmol)溶于MeOH中0℃搅拌,加入NaSMe(20%aq,1.8eq.),自然升至室温,反应过夜,TLC跟踪直至转化完全,加入DCM,水洗,有机相浓缩后得白色固体,直接用于下一步反应。
7a:MS(ESI)m/z:200[M+H]+;7b:MS(ESI)m/z:214[M+H]+。
化合物8由化合物7与3-吡啶硼酸经方法D合成。
8a:MS(ESI)m/z:243[M+H]+;8b:MS(ESI)m/z:257[M+H]+。
化合物9的合成:
方法G:化合物8(1mmol)溶于DCM(5mL),-30℃下缓慢滴入mCPBA(1.5eq.)的DCM溶液(5mL),保温2-4h,TLC跟踪直至转化完毕,加入DCM稀释,饱和NaHCO3水溶液洗,有机相浓缩后硅胶柱纯化,得微黄色固体。
9a:MS(ESI)m/z:259[M+H]+;9b:MS(ESI)m/z:273[M+H]+。
化合物II-a-1、II-b-1的合成分别由9a、9b与3经方法C合成。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物与结构表征数据。
化合物III-a-1、III-b-1的合成路线:
化合物11a的合成:
方法H:化合物10(211mg,1.0mmol)溶于乙醇(5mL)在-78℃下搅拌,缓慢加入水合肼(53μL,1.1mmol),TLC跟踪直至反应结束,加入乙酸乙酯(50mL),水洗一次,有机相以无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后硅胶柱层析得化合物11a(127mg,产率67%)。
MS(ESI)m/z:190[M+H]+.
化合物11b由10与甲基肼经方法H合成。
MS(ESI)m/z:204[M+H]+.
化合物13的合成:
化合物11(0.5mmol)与12(0.5mmol)在叔丁醇(2mL)中微波反应器中150℃反应4小时,浓缩后硅胶柱层析得化合物。
13a:MS(ESI)m/z:490[M+H]+;13b:MS(ESI)m/z:504[M+H]+。
化合物III-a-1、III-a-2分别由13a、13b与3-吡啶硼酸经方法D合成。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物与结构表征数据。
化合物IV-a-1、IV-b-1的合成路线:
化合物IV-a-1、IV-b-1可分别由14a、14b先后经方法C、方法D合成。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物及结构表征数据。
化合物V-a-1、V-b-1的合成路线:
化合物V-a-1、V-b-1分别由16a、16b先后经方法C、方法D合成。
化合物V-c-1合成路线:
化合物V-c-1由16c先后经方法D、方法B、方法E合成。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物及结构表征数据。
化合物VI-a-1、VI-b-1的合成路线:
化合物21a由19先后经方法F、方法D合成,MS(ESI)m/z:243[M+H]+.
化合物21b的合成:
方法J:化合物21a(484mg,2mmol)与NBS(427mg,2.4mmol)在乙醇(10mL)中室温下搅拌3小时,浓缩后以乙酸乙酯溶解,水洗后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,硅胶柱纯化得目标产物591mg,为白色固体,产率92%。
MS(ESI)m/z:321[M+H]+.
化合物VI-a-1、VI-a-1分别由21a、21b先后经方法G、方法C合成。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物与结构表征数据。
化合物VII-a-1的合成路线:
化合物25a的制备:
方法K:化合物23a(410mg,2mmol)、环丙基胺(166μL,2.4mmol)与二异丙基乙基胺(0.5mL,3mmol)于2-丁醇中75℃反应,TLC跟踪直至反应完全,浓缩后柱纯化得目标产物347mg,产率77%。
MS(ESI)m/z:226[M+H]+.
化合物VII-a-1由25a与26经方法制备。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物与结构表征数据。
化合物VIII-a-1的合成路线:
化合物VIII-a-1由27a先后经方法C、方法D制备。
其他该类化合物可由类似的方法合成。
下表列出具体化合物与结构表征数据。
生物活性测试。
一、化合物抑制PIKfyve导致MDA-MB-231细胞产生空泡化的检测。
当PIKfyve激酶活性受到抑制时,细胞质中会产生空泡,通过显微镜观察空泡的数量可以得知化合物抑制PIKfyve激酶活性的强弱。
实验方法:
1、细胞铺板:取生长对数期的细胞制成单细胞悬液,用细胞计数仪计数并稀释至细胞浓度约为2×105个/mL,之后将细胞接种于12孔板中,在37℃,5%CO2培养箱中培养。
2、细胞给药:待细胞贴壁后加入用培养液稀释好的药物样品(每个药物样品设1μmol/L、10μmol/L两个浓度梯度),以DMSO为阴性对照。
3、空泡化检测:培养24、48h后分别在电子显微镜下拍照观察细胞空泡化程度强弱。
下表列出部分化合物空泡化检测结果。(表中的“+”代表空泡化的程度,“+”越多,则表明空泡化越明显;“-”表示没有空泡化)
二、化合物与PIKfyve蛋白的解离常数(Kd值)的测定。
Kd值通过DiscoverX公司的KINOMEscanTM技术完成,具体方法:
1、磁珠的准备:PIKfyve在HEK-293细胞中表达后以DNA标记,便于通过qPCR检测。生物素标记的小分子配体与亲和素覆盖的磁珠在室温下作用30分后加过过量生物素,再以封闭液(1%BSA,0.05%Tween 20,1mM DTT)洗去未结合的配体。
2、结合反应:384平板,0.02mL体系中,将DNA标记的蛋白、连接小分子配体的磁珠及不同浓度待测化合物混合于反应液(0.17x PBS,0.05%Tween 20,6mM DTT)中室温下振摇1小时,加入洗脱液(1x PBS,0.05%Tween 20)洗脱。磁珠再以淋洗液(1x PBS,0.05%Tween 20,0.5μM无生物素标记的小分子配体)重悬,室温下振摇30分后分离出淋洗液。
3、Kd值测定:以上淋洗液中蛋白的含量通过qPCR。待测化合物测定11个3倍稀释浓度,每个浓度设3个DMSO对照,通过曲线拟合获得Kd值。
下表列出部分化合物的Kd值。
三、化合物抑制肿瘤细胞生长的IC50值测定。
实验方法:
1、细胞铺板:取生长对数期的JeKo-1细胞计数并接种于96孔板内(20000细胞每孔)。
2、细胞给药:10mM化合物DMSO母液3倍梯度稀释,设8个浓度,加入各孔,设三个重复孔,每个板上设三个空白孔(仅加培养液)和三个阴性对照(含0.1%DMSO)。
3、IC50值测定:培养5天后再加入20μL的MTS反应液,混匀后置于细胞培养箱中(37℃;5%CO2)孵育1-4小时,采用酶标仪OD490测量490nm波长下的OD值。细胞生长抑制率由如下公式计算:
细胞抑制率%=1-(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性组-OD空白组)*100%
根据测量的细胞抑制率利用GradPad Prism 5软件计算化合物作用于细胞的半抑制浓度IC50。
下表列出部分化合物的IC50值或10μM时的抑制率。
a代表在化合物10μM浓度下细胞的生长抑制率。
Claims (13)
1.以下通式的化合物:
或该化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
其中,X1,X2,X3,X4,X5,X6可包含以下几种组合:
R1、R2选自:
1)取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基,取代基选自:卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基,其中所述取代基直接或任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH或CO与C6-C10芳基、杂芳基相连接;
2)取代或未被取代的C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基,取代基选自:卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基,其中所述取代基任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH与C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基相连接;
优选R1、R2选自:
1)取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉,取代基选自卤素原子、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基;
2)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH,
R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
3)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO,
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基,C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
4)其中,
n=0、1或2;
Y1、Y2、Y3之一选自N;
R6选自氢、卤素原子、C1-C6烷基;
5)甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-氨基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、3,5-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基;
R3选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、环烷基,取代基选自卤素、氨基、羟基、烷硅氧基;
优选,药学上可接受的盐为:无机酸盐,选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐;或有机酸盐,选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐;优选地,所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐;所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、甲基;
3)
其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;最优选L2为NHCO;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;
最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
R2选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、甲基、甲氧基;
3)
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO;优选NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、CO;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、任选取代的杂环基、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基;
优选R5选自以下:
当L2为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH时,R5为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
优选其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
最优选:Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、氯、氟;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自三氟甲基、氯、或者
当L2为NHCO时,R5还为氨基取代的C1-C6烷基,其中优选C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基,更优选C1-C6烷基为甲基;或者
当L2为CONH时,R5还为取代的杂芳基,其中优选取代的杂芳基为多个C1-C6烷基取代的吡唑基;最优选取代的杂芳基为或者
当L2为CO时,R5还为任选取代的杂环基,优选为任选被C1-C6烷基取代的 其中优选杂环基为
R7选自H、C1-C6烷基、卤素;优选R7为氢、甲基、氟;
R9选自H、C1-C6烷氧基;优选R9为氢、甲氧基;
其中,R7和R9都为非氢基团时,它们不同时存在;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基;或Z2与Z3独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,溴,氨基,羟基;
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯、氨基、羟基;
3)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;L1优选为NHCONH、NHCSNH,
R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:卤素,氨基、羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R4为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基、氨基、羟基;
最优选R4为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基;
整体最优选选自以下:
4)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;最优选L2为CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基;
更优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯、氨基、羟基、三氟甲基;
最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
R2选自:
1)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
更优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
最优选R5为其中,Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
2)任选被杂芳基-C1-C6烷基取代的氨基;优选为被吡啶基-甲基取代的氨基;最优选为
3)任选取代的杂芳基,优选选自:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基,优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基、三氟甲氧基;或Z2与Z3独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:
1)任选取代的杂芳基,优选选自:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲酰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、HOOC-、C1-C6烷氧基甲酰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:
氢、氟,氯,氨基,羟基、C1-C3烷基、HOOC-、乙氧基甲酰基(EtOOC-);
最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、HOOC-、乙氧基甲酰基(EtOOC-);
3)其中,
L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L1为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH;
R4选自氢、取代或未被取代的的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基,或取代或未被取代的的杂芳基、优选取代或未被取代的吡啶基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基;
最优选R4为其中Z2或Z4或Z3选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基、三氟甲基;或Z1与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:溴、甲氧基;或者
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基;更优选R4为其中Z2选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基;最优选R4为其中Z2为氨基,其余为氢;
整体最优选选自以下:
4)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;
优选L2选自NHCO、CONH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C3含氟烷氧基、硝基、氰基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、甲氧基、乙酰胺基(-NHAc)、氨基、甲磺酰氨基(-NHMs)、
最优选R5为其中,Z2或Z4为氢或-OCF3,或Z3为氢、-NO2、-CN或-OMe,或Z2或Z4、Z3中的一个为氢、-CF3或-NHAc,或Z1或Z5、Z2或Z4、Z3中的一个为氢、-NH2或-NHMs;或Z2与Z4独立地选自-CF3、或Z2与Z3独立地选自-CF3、或Z1与Z4独立地选自-CF3、-OMe、-F、-Cl;其余为氢;
R7选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基;优选R7为氢、甲基、甲氧基;
整体最优选选自以下:
5)经任选被取代的苯基取代的氨基,
优选为被以下取代的苯基取代的氨基:被甲磺酰氨基单取代的苯基,被杂环基双取代的苯基;
最优选选自:
R2选自:
1)任选取代的杂芳基,
优选选自以下:
2)任选取代的C6-C10芳基,在取代的情况下,其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、C1-C6烷基磺酰基;
优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基,氰基、C1-C3烷基磺酰基;
更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、氟,氯,溴,氨基,羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺酰基;
最优选为其中Z3选自以下,其余为氢:氢、氟、氯,甲氧基、甲磺酰基(-Ms);
3)其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂芳基、经任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、氨基,羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的经任选被C1-C6烷基取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、;
最优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氟、三氟甲基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为H、甲基;
整体最优选选自以下:
4)任选被C3-C7环烷基、任选取代的杂芳基或任选经杂芳基取代的C1-C6烷基取代的氨基;优选选自被以下取代的氨基:C3-C6环烷基,任选经C1-C6烷基取代的杂芳基或任选经杂芳基取代的C1-C6烷基;
最优选选自以下取代的氨基:
5)任选被取代的杂环基,
优选选自经二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的杂芳基取代的杂环基,
最优选选自:
R3选自:-H,C1-C6烷基;优选选自:-H,-CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:
其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、任选取代的杂芳基、经任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基;
R5更优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个或2个独立地选自以下,其余为氢:氢、氟、氯、氨基,羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基取代的经任选被C1-C6烷基取代的杂环基所取代的C1-C6烷基、;
最优选R5为其中,Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氟、三氟甲基、三氟甲氧基;或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下,其余为氢:三氟甲基、
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为甲基;
整体最优选选自以下:
R3选自:-H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基;优选选自:-H、氟、氯、C1-C3烷基、C3-C7环烷基;最优选选自:-H、-Br,-CH3,
8.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:其中,
L1选自NHCO、CONH;L1优选为NHCO;
R4选自氢、取代或未被取代的的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基,或取代或未被取代的的杂芳基、优选取代或未被取代的吡啶基;
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;更优选R4为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基、三氟甲基;最优选R4为其中Z2或Z4为三氟甲基,其余为氢;或
R4优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基;更优选R4为其中Z2选自以下,其余为氢:氢、氯,氨基,羟基;最优选R4为其中Z2为氨基,其余为氢;
整体最优选选自以下:
R2选自:
1)任选被C3-C7环烷基取代的氨基、被任选取代的杂芳基取代的氨基;
优选选自被环丙基取代的氨基、被任选经C1-C6烷基取代的杂芳基取代的氨基;
最优选选自取代的氨基:
2)任选被取代的杂环基,
优选选自经二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基取代的杂环基,
最优选选自:
9.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物为以下所示:
其中,
R1选自:任选取代的杂芳基,优选选自:
R2选自:其中,
L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH;优选L2为NHCO、CONH;
R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基;
R5优选为其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5中的1个选自以下,其余为氢:氢、卤素,氨基,羟基、C1-C3含氟烷基;
最优选R5为其中Z2或Z4选自以下,其余为氢:氢、三氟甲基;
R7选自H、C1-C6烷基;优选R7为H、甲基;
整体最优选选自以下:
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中,所述化合物选自以下:
11.药物组合物,其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂。
12.制备权利要求1-10中任一项所述化合物的方法,包括以下步骤:
反应条件:(a)金属钯催化的杂芳基氯代物与硼酸或硼酸酯的碳碳键形成偶联反应,或金属钯催化的杂芳基氯代物与胺类化合物的碳氮键形成的偶联反应,或碱性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应,或酸性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应;(b)金属钯催化的杂芳基氯代物与硼酸或硼酸酯的碳碳键形成偶联反应,或金属钯催化的杂芳基氯代物与胺类化合物的碳氮键形成的偶联反应,或酸性条件下胺类化合物对杂芳基氯代物的亲核取代反应;
其中,所述杂芳基氯代物包含以下类型:
所述硼酸或硼酸酯选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基硼酸或硼酸酯;所述胺类化合物选自取代或未被取代的C6-C10芳胺、杂芳胺、C1-C6烷基氨、C3-C7环烷基氨、C1-C6含氧烷基氨、C3-C7含氧环烷基氨,详见前述任一项权利要求所述;
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯;所述碱性条件指以下任意物质存在的条件下:三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾;所述酸性条件指以下任意物质存在的条件下:乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve介导的疾病中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗具有K-RAS突变、营养物质获取障碍特点的肿瘤以及非霍奇金淋巴瘤的生长与转移的药物中的用途。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710658894.7A CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
JP2019566357A JP7050093B2 (ja) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 置換5員および6員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
CN201880050247.0A CN110997669B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
CN202210486406.XA CN115057855B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
EP18841271.2A EP3663293A4 (en) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | SUBSTITUTED PENTA- AND HEXA-HETEROCYCLIC COMPOUNDS, CORRESPONDING METHOD OF PREPARATION, COMBINATION OF DRUGS AND ASSOCIATED USE |
TW107127060A TW201910329A (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途 |
CA3071900A CA3071900A1 (en) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | Substituted penta- fused hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof |
PCT/CN2018/098457 WO2019024908A1 (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
US16/636,333 US11352354B2 (en) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | Substituted penta-fused hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof |
AU2018309245A AU2018309245B2 (en) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | Substituted penta- and hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof |
IL272446A IL272446A (en) | 2017-08-04 | 2020-02-04 | Penta-condensed hexa-heterocyclic compounds, method for their preparation, drug combination and use thereof |
JP2021098941A JP2021176847A (ja) | 2017-08-04 | 2021-06-14 | 置換5員および6員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710658894.7A CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109384782A true CN109384782A (zh) | 2019-02-26 |
Family
ID=65232294
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710658894.7A Pending CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
CN201880050247.0A Active CN110997669B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
CN202210486406.XA Active CN115057855B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880050247.0A Active CN110997669B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
CN202210486406.XA Active CN115057855B (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11352354B2 (zh) |
EP (1) | EP3663293A4 (zh) |
JP (2) | JP7050093B2 (zh) |
CN (3) | CN109384782A (zh) |
AU (1) | AU2018309245B2 (zh) |
CA (1) | CA3071900A1 (zh) |
IL (1) | IL272446A (zh) |
TW (1) | TW201910329A (zh) |
WO (1) | WO2019024908A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110997669A (zh) * | 2017-08-04 | 2020-04-10 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
CN114149409A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-03-08 | 中国药科大学 | 一种具有蛋白激酶抑制活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
US11814388B1 (en) | 2020-08-28 | 2023-11-14 | Ferris State University | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers |
CN117045659A (zh) * | 2023-08-21 | 2023-11-14 | 浙江大学 | 一种7-氮杂吲哚-6-胺类clip1-ltk融合蛋白调控剂的应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190043437A (ko) | 2017-10-18 | 2019-04-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
CN111825674A (zh) * | 2019-04-22 | 2020-10-27 | 上海仕谱生物科技有限公司 | 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途 |
WO2021050900A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Receptor tyrosine kinase inhibitors for treatment of protein kinase modulation-responsive disease or disorder |
CN118019744A (zh) * | 2021-09-30 | 2024-05-10 | 韩美药品株式会社 | PIKfyve激酶抑制剂 |
US11814384B2 (en) | 2022-02-03 | 2023-11-14 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibtors of Raf kinases |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083456A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'heteroaryle condenses |
WO2005014599A1 (en) * | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
GB0524436D0 (en) * | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5280862B2 (ja) * | 2006-01-23 | 2013-09-04 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
US20090149458A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-11 | Wyeth | PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PI3 KINASE AND mTOR KINASE INHIBITORS |
AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
WO2010118367A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
CN104177363B (zh) * | 2013-05-24 | 2018-06-05 | 江苏先声药业有限公司 | 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂 |
US10729694B2 (en) | 2015-01-23 | 2020-08-04 | AI Therapeutics, Inc. | Anti-viral compositions containing PIKfyve inhibitors and use thereof |
CN106188060A (zh) * | 2015-04-29 | 2016-12-07 | 厦门大学 | 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
US10273248B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-04-30 | Kadmon Corportion, LLC | Glucose uptake inhibitors |
AU2016283100A1 (en) * | 2015-06-26 | 2017-12-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof |
WO2017004133A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
EP3336091B1 (en) * | 2015-08-13 | 2020-12-02 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Irak4 inhibitor and use thereof |
EP3386498A1 (en) | 2015-12-09 | 2018-10-17 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Method for modulating autophagy and applications thereof |
CN109180677A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-11 | 厦门大学 | 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
-
2017
- 2017-08-04 CN CN201710658894.7A patent/CN109384782A/zh active Pending
-
2018
- 2018-08-03 CN CN201880050247.0A patent/CN110997669B/zh active Active
- 2018-08-03 CN CN202210486406.XA patent/CN115057855B/zh active Active
- 2018-08-03 US US16/636,333 patent/US11352354B2/en active Active
- 2018-08-03 TW TW107127060A patent/TW201910329A/zh unknown
- 2018-08-03 EP EP18841271.2A patent/EP3663293A4/en active Pending
- 2018-08-03 CA CA3071900A patent/CA3071900A1/en active Pending
- 2018-08-03 AU AU2018309245A patent/AU2018309245B2/en active Active
- 2018-08-03 JP JP2019566357A patent/JP7050093B2/ja active Active
- 2018-08-03 WO PCT/CN2018/098457 patent/WO2019024908A1/zh unknown
-
2020
- 2020-02-04 IL IL272446A patent/IL272446A/en unknown
-
2021
- 2021-06-14 JP JP2021098941A patent/JP2021176847A/ja active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110997669A (zh) * | 2017-08-04 | 2020-04-10 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
US11352354B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-06-07 | Xiamen University | Substituted penta-fused hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof |
CN110997669B (zh) * | 2017-08-04 | 2022-12-27 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
US11814388B1 (en) | 2020-08-28 | 2023-11-14 | Ferris State University | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers |
CN114149409A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-03-08 | 中国药科大学 | 一种具有蛋白激酶抑制活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
CN114149409B (zh) * | 2021-11-16 | 2024-03-22 | 中国药科大学 | 一种具有蛋白激酶抑制活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
CN117045659A (zh) * | 2023-08-21 | 2023-11-14 | 浙江大学 | 一种7-氮杂吲哚-6-胺类clip1-ltk融合蛋白调控剂的应用 |
CN117045659B (zh) * | 2023-08-21 | 2024-05-10 | 浙江大学 | 一种7-氮杂吲哚-6-胺类clip1-ltk融合蛋白调控剂的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019024908A1 (zh) | 2019-02-07 |
CA3071900A1 (en) | 2019-02-07 |
CN115057855A (zh) | 2022-09-16 |
AU2018309245B2 (en) | 2021-03-04 |
JP2020529968A (ja) | 2020-10-15 |
US11352354B2 (en) | 2022-06-07 |
JP2021176847A (ja) | 2021-11-11 |
EP3663293A1 (en) | 2020-06-10 |
CN110997669A (zh) | 2020-04-10 |
US20200165246A1 (en) | 2020-05-28 |
JP7050093B2 (ja) | 2022-04-07 |
TW201910329A (zh) | 2019-03-16 |
CN115057855B (zh) | 2024-04-26 |
IL272446A (en) | 2020-03-31 |
EP3663293A4 (en) | 2021-04-21 |
AU2018309245A1 (en) | 2020-03-19 |
CN110997669B (zh) | 2022-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109384782A (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
AU2001280667B2 (en) | Capsaicin receptor ligands | |
CN105849099A (zh) | 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂 | |
CN104470934B (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
CN103974955B (zh) | 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 | |
EA018163B1 (ru) | Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы | |
CN108191861B (zh) | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 | |
CN104926788B (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CN108948002A (zh) | 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN102977014A (zh) | 新的喹啉类化合物及其用途 | |
EP3749646B1 (en) | Heteroaryl compounds as kinase inhibitor | |
CN107698603A (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN107151250A (zh) | 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN109180677A (zh) | 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN104230952B (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
CN106831725A (zh) | 含二氢吲哚啉及类似结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
CN107383016A (zh) | 含杂芳基酰胺结构的吡咯并嘧啶化合物的制备及应用 | |
CN109575045A (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN101417995B (zh) | 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2013032797A2 (en) | Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same | |
CN106810559A (zh) | 成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用 | |
CN115477608B (zh) | 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN104822658B (zh) | 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物 | |
CN109748927A (zh) | 杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN115197167A (zh) | 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190226 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |