CN106810559A - 成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用 - Google Patents

成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用 Download PDF

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CN106810559A CN201610575672.4A CN201610575672A CN106810559A CN 106810559 A CN106810559 A CN 106810559A CN 201610575672 A CN201610575672 A CN 201610575672A CN 106810559 A CN106810559 A CN 106810559A
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李秀萍
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用。本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其作为FGFR4激酶选择性抑制剂及其在制备治疗由FGFR4或FGF19所致疾病的药物或药物组合物中的应用，本发明公开的化合物对FGFR4具有选择性的显著抑制活性，在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。

Description

成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及式(I)化合物作为FGFR4激酶选择性抑制剂，及其制备方法、药物组合物以及使用所述化合物和组合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF)家族包括22个结构相近的多肽，FGF与受体酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)相互作用使受体发生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相关蛋白和胞质辅助蛋白，激活多重信号级联反应(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19and cancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理条件下，FGF19是重要的代谢调节因子；在病理条件下，FGF19可能与多种癌症的发生发展相关。目前认为FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体，FGF19通过与FGFR4结合并激活FGFR4来发挥活性。FGFR4作为FGFR家族成员之一，在胚胎发育、中枢神经控制、组织修复，甚至在肿瘤侵袭和血管生成等过程中均发挥着重要的作用(Ho,H.K.等，Journal of Hepatology,2009,50:118–127)。研究发现FGFR4在多种癌症中均存在过表达现象，如肝癌(Ho,H.K.等,Journal of Hepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、肾细胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、横纹肌肉瘤(Taylor VI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、胆管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、结肠癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；Peláez-García,A.,PLos ONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMC cancer 2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.Cancer Res.2013,19(4):809-820)等。因此，FGF19-FGFR4信号通路在人类多种癌症的发生发展过程中均起着重要的作用。
研究发现，PD173074为一种FGFR4小分子抑制剂，能够抑制横纹肌肉瘤细胞的生长并具有体内抗肿瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.Cancer Res.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等发现FGF19单克隆抗体能够选择性阻断FGF19与FGFR4的相互作用，该抗体能抑制人结肠癌裸鼠移植瘤生长并能有效防止FGF19转基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等发现FGF19单克隆抗体能显著抑制人肝癌移植瘤生长(Sawey,E.T.等,Cancer Cell,2011,19,347-358)。Ho等发现FGFR4小分子抑制剂V4-015能诱导乳腺癌细胞凋亡并抑制癌细胞迁移(Ho,H.K.等,Current Medicinal Chemistry,2013,20:1203-1217)。选择性FGFR4小分子抑制剂BLU9931能够抑制肝癌细胞增殖，同时能够抑制人肝癌异种移植瘤生长并呈剂量依赖性(Hagel,M.等,Cancer Discov.2015,5(4):1-14)。这些研究表明，通过阻断FGF19与FGFR4的相互作用可以抑制肿瘤生长，这为肿瘤的分子靶向治疗提供了有效的靶点。靶向FGFR4的选择性小分子抑制剂有可能成为多种肿瘤的治疗药物。
发明内容
本发明涉及新型FGFR4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由FGFR4或FGF19介导的疾病中的使用方法。
本发明还提供一种式(I)的化合物：
其中：
A为C6-8芳基、5至8元杂芳基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基或C3-8环烯基；
W为N或CR10；
L为-Z-C(O)-、-C(O)-Z-、-Z-C(O)-Z-、-Z-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-Z-，其中Z为CR13R14、NR15或O；
T为能够与亲核试剂形成共价键的部分；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8为氢、酰基、磺酰基、亚磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
各R9分别独立地为氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、羟基、酯基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NR16R17、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-8芳基、C3-8环烷基、5至8元杂芳基或3至8元杂环烷基；
R8为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、-NR18R19、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基；
R11、R12、R13和R14分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R15为氢、酰基或C1-6烷基；
R16、R17、R18、R19、R20和R21分别独立地为氢、酰基、C1-8烷基或C3-6环烷基；
n为0，1，2，3，4，5或6；
m为0，1，2，3或4；
其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为C6-8芳基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基。
在更进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基或哌啶基。
在其它一些进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
L为-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；
其中，各R11和R12分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、酰基和C1-6烷基的取代基所取代；
R15为氢、酰基或C1-6烷基；
R20和R21分别独立地为氢、酰基、C1-8烷基或C3-6环烷基；
m为0，1，2，3或4。
在其它一些进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
T为C(O)-J，其中J为卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和C6-8芳基的取代基所取代；
R22和R23分别独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3至8元杂环烷基取代基所取代。
一种式(II)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为C6-8芳基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基；
L为-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；其中，各R11和R12分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、酰基和C1-6烷基的取代基所取代；R15为氢、酰基或C1-6烷基；R20和R21分别独立地为氢、酰基、C1-8烷基或C3-6环烷基；m为0，1，2，3或4；
T为C(O)-J，其中J为卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和C6-8芳基的取代基所取代；R22和R23分别独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3至8元杂环烷基取代基所取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9定义同前文叙述定义。
本发明提供本文所述化合物或其医药上可接受的盐，及其在制备治疗FGFR4或FGF19介导的疾病的药物或药物组合物中的应用。所述由FGFR4或FGF19介导的疾病为各种癌症。
本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述化合物或药物组合物用于在生物样本内调节蛋白激酶活性。本发明进一步涉及本发明化合物用于在生物样本内抑制FGFR4活性。
在本发明的每个具体实施例中，化合物如式(I)的化合物可用于制备抑制FGFR4的药物或药物组合物。
具体实施方式
贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
A化合物
本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
A为C6-8芳基、5至8元杂芳基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基或C3-8环烯基；
W为N或CR10；
L为-Z-C(O)-、-C(O)-Z-、-Z-C(O)-Z-、-Z-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-Z-，其中Z为CR13R14、NR15或O；
T为能够与亲核试剂形成共价键的部分；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8为氢、酰基、磺酰基、亚磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
各R9分别独立地为氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、羟基、酯基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NR16R17、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-8芳基、C3-8环烷基、5至8元杂芳基或3至8元杂环烷基；
R8为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、-NR18R19、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基；
R11、R12、R13和R14分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R15为氢、酰基或C1-6烷基；
R16、R17、R18、R19、R20和R21分别独立地为氢、酰基、C1-8烷基或C3-6环烷基；
n为0，1，2，3，4，5或6；
m为0，1，2，3或4。
在进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为C6-8芳基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基。
在更进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基或哌啶基。
在其它一些进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可 接受的盐，其中：
L为-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；
其中，各R11和R12分别独立地为氢、卤素、羟基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、酰基和C1-6烷基的取代基所取代；
R15为氢、酰基或C1-6烷基；
R20和R21分别独立地为氢、酰基、C1-8烷基或C3-6环烷基；
m为0，1，2，3或4。
在其它一些进一步的实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
T为C(O)-J，其中J为卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和C6-8芳基的取代基所取代；
R22和R23分别独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个独立选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧
基和3至8元杂环烷基取代基所取代。
本发明涉及式(I)的典型化合物如表1所示，但并不限于以下实施例：
表1
表1中的化合物采用ChemDraw Ultra 11.0，执行IUPAC标准命名法来进行命名。
另外的实施例化合物结构如下：
B定义
如上文和本文其它地方所用，下列术语或缩写具有下面所定义的含义。如未定义，则本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N、O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、恶唑、噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。
术语“环烷基”在本文中是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环、桥环及螺环系统)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文所述环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自O、N和S等杂原子且任选含有一条或多条双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至10个环原子。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡喃基等。杂环烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。本文所述杂环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烯氧基”在本文中是指烯基-O-，其中所述烯基如本文中所定义。
术语“炔基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个炔基不饱和位点的炔基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“环烯基”在本文中是指具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基基团，其具有单个或多个环状的环(包括稠合、桥连的环系统和螺环系统)并且具有至少一个碳碳双键的不饱和环。环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基等。本文所述环烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、环烷氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基或杂芳基。
术语“烷氧基”在本文中是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连(-O-烷基)，其中所述烷基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。
术语“酰胺基”在本文中是指-NR30-C(O)-烷基、-NR30-C(O)-环烷基、-NR30-C(O)-环烯基、-NR30-C(O)-芳基、-NR30-C(O)-杂芳基和-NR30-C(O)-杂环烷基，其中R30为氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基。其中所述氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰基”在本文中是指H-C(O)-、R31R32N-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、杂环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-和杂芳基-C(O)-，其中所述R31和R32分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“磺酰基”在本文中是指R33R34N-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、环烯基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、杂环烷基-S(O)2-和烷基-S(O)2-，其中所述R33和R34分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“亚磺酰基”在本文中是指R35R36N-S(O)-、环烷基-S(O)-、环烯基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-、杂环烷基-S(O)-或烷基-S(O)-，其中所述R35和R36分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酰氧基”在本文中是指-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-环烷基、-O-C(O)-环烯基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-杂芳基和-O-C(O)-杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基等基团如本文中所定义。
术语“酯基”在本文中是指烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)-、环烯基-O-C(O)-、杂环烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-和杂芳基-O-C(O)-，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基等基团如本文中所定义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“任选被……所取代”是指所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取 代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括对应异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子重组而进行互变。
术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物、其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物生物利用度、提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。
本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。
与羟基、氨基、巯基、羧基等相关的保护基，是指将羟基、氨基、巯基、羧基等通过官能团保护，避免其发生不期望的反应，而且所用的保护基是本领域技术人员所熟知的，如在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)中提及的那些保护基。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2H所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等，因此，2H在某些情况下也是优选的。
本发明化合物具有FGFR4选择性抑制作用，可用于制备应用于人类或兽医的药物或药物组合物，用于治疗FGFR4或FGF19介导的疾病例如癌症等相关疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗人类或动物 的癌症，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。C化合物或中间体制备方法
为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明化合物按照以下的制备方案进行制备：
方案1：
首先市售化工品A1和A2在一定条件下进行环合反应，得到化合物A3，化合物A3与化合物A4进行偶联反应，得到化合物A5，化合物A5进一步反应得到通式化合物(I)。
方案2：
首先市售化工品A1和A2在一定条件下进行环合反应，得到化合物A3，化合物A3与化合物A7进行偶联反应，得到化合物A8，化合物A8还原硝基为氨基得到化合物A9，化合物A9进一步反应得到通式化合物(I)。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过AlfaTCI、韶远化学、安耐吉化学等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外，在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可 以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，第三版，1999)。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
下述实施例化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来表征。使用BrukerAscend 400MHz NMR波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以TMS为内标进行1H-NMR分析。NMR化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。MS通过Waters UPLC-VevoTM TQ MS质谱仪(ESI)测定。
反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、TLC分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。
TLC使用烟台黄海HSGF254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，TLC分离纯化使用烟台黄海HSGF254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。
柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适的柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
中间体2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯的合成
将2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(2.61g，13.3mmol)溶于10mL四氢呋喃，然后加入草酰氯(2.34mL，27.6mmol),5min后加入一滴DMF，室温反应20min。减压浓缩反应液，得到2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯粗产物。所述的2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基) 氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤1、制备中间体(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇
将4,6-二氯烟酸乙酯(12.5g，56.81mmol)溶于500mL无水乙醇，然后加入硼氢化钠(6.45g，170.4mmol)和溴化锂(7.4g，85.2mmol)，室温搅拌5h。减压浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)，得到为白色固体的(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(8.1g，产率80.1％)。
步骤2、制备中间体4,6-二氯烟醛
将(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(4g，22.5mmol)溶于200mL二氯甲烷，然后加入二氧化锰(13.7g，157.6mmol)，室温反应过夜。用硅藻土过滤除去二氧化锰，减压浓缩反应液，得到为白色固体的4,6-二氯烟醛(3.5g，产率88.4％)。
步骤3、制备中间体4-羟基-6-氯烟醛
将4,6-二氯烟醛(3.5g，19.9mmol)加入单口烧瓶中，然后加入3N盐酸(35mL)，接着加入100μL双氧水溶液，加热至100℃反应5h。将反应液冷却至室温，析出大量固体杂质，过滤，减压浓缩滤液，滤液用碳酸钠饱和溶液中和，减压浓缩溶液。浓缩液用乙醇浸渍，过滤除去碳酸钠及氯化钠，减压浓缩乙醇相，得到4-羟基-6-氯烟醛粗产物(2.1g)。所述的4-羟基-6-氯烟醛粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4、制备中间体3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将2-氯-4-羟基烟醛粗产物(2.1g)溶于20mL四氢呋喃，然后加入2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯，接着加入三乙胺(2.78mL)，室温搅拌反应8h。减压浓缩反应液，加入乙醇打浆，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，干燥后得到为黄绿色的固体3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(1.97g，产率46.6％)。 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.83(s,1H),8.41(s,1H),7.73(s,1H),6.89(s,2H),6.60(t,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MS m/z：348.26[M+MeOH-H]-。
步骤5、制备中间体3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并 [3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(300mg，0.944mmol)溶于甲苯，然后加入2-硝基苯胺(130mg，0.94mmol)，反应液用氮气鼓泡30min。接着依次加入Xphos(90mg，0.019mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.094mmol)和碳酸铯(922mg，2.83mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应3h。 将反应液冷却至室温，过滤反应液，用少量甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入单口烧瓶中，加入20mL二氯甲烷，超声10min，使产物充分溶解。过滤，除去杂质，浓缩有机相得到为红色固体的3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，产率32.8％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,2H),6.78(s,1H),6.54(t,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,6H)。
步骤6、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)- 2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃，然后加入磺酰氯(63μL，0.78mmol)，室温反应2h。减压浓缩反应液，向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压浓缩有机相得到为黄色的固体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，产率86％)。
步骤7、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)- 2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，0.27mmol)溶于6mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(60.48mg，1.08mmol)和氯化铵饱和溶液(270μL),加热至80℃回流反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到为黄色的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物(102mg)。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤8、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物(102mg)溶于四氢呋喃，然后加入三乙胺(47μL，0.34mmol)和丙烯酰氯(19μL，0.234mmol),室温反应2h。减压浓缩反应液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到为黄色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(78mg，产率69％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.72(s,1H),8.97(s,1H),8.52(s,1H),7.99(s,1H),7.71(m,1H),7.61(m,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.56(s,1H),6.51(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.97(s,6H)。ESI-MS m/z：512.2[M+H]+。
实施例2、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡 啶-2-酮
将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶(2.0g，6.29mmol)溶于50mL THF，在冰浴条件下缓慢加入SO2Cl2(1.53mL，18.9mmol)，继续反应1h。加入水(2mL)淬灭反应，减压浓缩反应液， 残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到为白色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物(1.8g)。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.85(s,1H),8.27(s,1H),7.83(s,1H),7.06(s,1H),3.98(s,6H)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-甲基-6-硝基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(195mg，产率75.1％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.36(s,1H),7.97(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.65(s,1H),3.96(s,6H),2.32(s,3H)。
步骤3、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(195mg，0.388mmol)溶于15mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(87mg，1.55mmol)和饱和氯化铵溶液(388μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(68μL，0.41mmol)和丙烯酰氯(32μL，0.394mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(103mg，产率50.4％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.39-5.90(m,2H),5.68(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.96(s,6H),2.16(s,3H)。ESI-MS m/z：527.0[M+H]+。
实施例3、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯 基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2,4-二甲基-6-硝基苯胺(258mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(185mg，产率69.2％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯 基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(185mg，0.358mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(80mg，1.43mmol)和饱和氯化铵溶液(358μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(62μL，0.375mmol)和丙烯酰氯(29μL，0.358mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺(89mg，产率46.0％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.41(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),7.00(s,1H),6.96(s,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.95(s,6H),2.30(s,3H),2.12(s,3H)。ESI-MS m/z：540.1[M+H]+。
实施例4、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-5-甲基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(176mg，产率67.7％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(176mg，0.350mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(78mg，1.39mmol)和饱和氯化铵溶液(350μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(61μL，0.369mmol)和丙烯酰氯(28μL，0.345mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺(35mg，产率19.0％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.67(s,1H),8.90(s,1H),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.05–6.98(m,2H),6.54(s,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.96(s,6H),2.31(s,3H)。ESI-MS m/z：525.9[M+H]+。
实施例5、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧 基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(344mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(157mg，产率53.1％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧 基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(157mg，0.274mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(92mg，1.64mmol)和饱和氯化铵溶液(411μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(48μL，0.29mmol)和丙烯酰氯(22μL，0.271mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(62mg，产率37.9％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.77(s,1H),9.11(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.91(brs,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.64(s,1H),6.55(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.96(s,6H)。ESI-MS m/z：617.9[M+Na]+。
实施例6、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-甲基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(180mg，产率69.2％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基) 氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(180mg，0.358mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(120mg，2.14mmol)和饱和氯化铵溶液(537μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(62μL，0.375mmol)和丙烯酰氯(29μL，0.357mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺(86mg，产率45.6％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.66(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),7.97(s,1H),7.53(brs,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.60–6.40(m,2H),6.33–6.16(m,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.96(s,6H),2.31(s,3H)。ESI-MS m/z：525.9[M+H]+。
实施例7、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨 基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-氟苯胺(242mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(218mg，产率83.4％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨 基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(218mg，0.431mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(145mg，2.59mmol)和饱和氯化铵溶液(431μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(75μL，0.454mmol)和丙烯酰氯(35μL，0.431mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺(93mg，产率40.7％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.68(s,1H),8.98(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.78(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),7.11–6.94(m,2H),6.62–6.43(m,2H),6.26(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.76(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),3.96(s,6H)。ESI-MS m/z：552.0[M+Na]+。
实施例8、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基 苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-甲基-4-氟-6-硝基苯胺(264mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(205mg，产率76.2％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基 苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(205mg，0.394mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(88mg，1.58mmol)和饱和氯化铵溶液(394μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(69μL，0.417mmol)和丙烯酰氯(32μL，0.394mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺(46mg，产率21.4％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.48(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.81(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),7.11-6.94(m,2H),6.57(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.71(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.96(s,6H),2.14(s,3H)。ESI-MS m/z：566.0[M+Na]+。
实施例9、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2- c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
步骤1、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基) 苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(319mg，1.548mmol)溶于12mL甲苯，反应液用氮气鼓泡15min，接着依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸铯(505mg，1.55mmol)，在氮气保护下加热至110℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤反应液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到为黄色固体的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(227mg，产率78.9％)。
步骤2、制备中间体3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基) 苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(227mg，0.408mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入铁粉(91mg，1.625mmol)和饱和氯化铵溶液(408μL)，氮气保护下加热至90℃，反应3h。用硅藻土过滤除去剩余的铁粉，减压浓缩滤液，然后加入二氯甲烷溶解产物，再次过滤除去氯化铁及氯化铵，减压浓缩滤液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3、制备N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c] 吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下依次加入DIPEA(71μL，0.429mmol)和丙烯酰氯(33μL，0.406mmol)，反应1h。减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到为类白色固体的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(114mg，产率48.1％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.87(s,1H),9.28(s,1H),8.57(s,1H),8.08(brs,1H),8.04(s,1H),7.98(brd,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.36-6.23(m,1H),5.80(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.97(s,6H)。ESI-MS m/z：602.0[M+Na]+。
实施例10、合成N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡 喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例10化合物ESI-MS m/z：507.0[M+H]+。
实施例11、合成N-((3R,4S)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡 喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将化合物11A(673mg,1.74mmol)和化合物11B(按照文献WO2015061572公开的方法制备)(491mg，2.43mmol)溶于20ml的甲苯中，然后于氮气保护下分批加入叔丁醇钠(234mg，2.44mmol)，BINAP(32mg,0.0696mmol)和Pd2dba3(32mg，0.0348mmol)，加毕置于110度反应12h后，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到255mg白色11C固体。
将上一步得到化合物11C溶于5ml二氯甲烷中，然后加入2ml三氟乙酸室温反应3h后减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取两次后合并有机相，干燥减压浓缩后得到188mg化合物11D。将化合物11D(188mg，0.415mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙基胺(171μl，1.038mmol)，冰浴条件下加入丙烯酰氯(38μl，0.415mmol)，升至室温反应0.5h，浓缩后硅胶柱层析得到化合物11产物110mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.53(s,1H),6.67(s,1H),6.47(s,1H),6.45(s,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.0Hz,1H),6.07(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),4.85(m,1H),4.70–4.57(m,1H),4.28–4.17(m,2H),3.98(s,6H),3.88–3.75(m,2H)；盐酸盐的核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.03(s,1H),6.71(s,1H),6.26(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.02(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.55(d,J＝12.3Hz,1H),4.9-4.6(m，2H),4.06(m,2H),3.97(s,6H),3.72(m,2H)；ESI-MS m/z：506.9[M+H]+。
实施例12、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡 喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺
本发明实施例12化合物ESI-MS m/z：503.9[M+H]+。
实施例13、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡 喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)环己基)丙烯酰胺
将化合物13A(179mg,0.464mmol)和化合物13B(按照文献WO2015061572公开的方法制备)(139mg,0.649mmol)溶于10ml甲苯中，然后于氮气保护下分别加入叔丁醇钠(62mg，0.649mmol)，BINAP(12mg,0.019mmol)和Pd2dba3(8.5mg，0.0093mmol)于110度反应12h后，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到13C化合物50mg。
将上一步得到的13C化合物溶于4ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸1ml，室温反应2h后，减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并干燥后浓缩得到40mg化合物13D。
将化合物13D(40mg,0.086mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入二异丙基乙基胺(35μl，0.22mmol)，于冰浴条件下加入丙烯酰氯(7μl，0.086)，室温反应0.5h后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到28mg白色化合物13产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.49(s,1H),6.65(s,1H),6.41(s,1H),6.23(m,2H),5.97(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.62(m,2H),3.97(s,6H),3.86(m,2H),2.19(t,J＝11.7Hz,2H),1.83(s,2H),1.48–1.32(m,4H)；ESI-MS m/z：519.0[M+H]+。
实施例14、合成N-(2-((3-(2,6-二氯苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基) 氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例14化合物ESI-MS m/z：451.7[M+H]+。
实施例15、合成N-(2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡 啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例15化合物ESI-MS m/z：477.9[M+H]+。
实施例16、合成N-(2-((6-(2,6-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺
本发明实施例16化合物ESI-MS m/z：467.1[M+H]+。
实施例17、合成N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧 啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例17化合物ESI-MS m/z：446.7[M+H]+。
实施例18、合成N-((3R,4S)-4-((3-(2,6-二氯苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡 啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例18化合物ESI-MS m/z：445.8[M+H]+。
实施例19、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并 [3,2-c]吡啶-7-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺
本发明实施例19化合物ESI-MS m/z：469.9[M+H]+。
实施例20、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并 [3,2-c]吡啶-7-基)氨基)环己基)丙烯酰胺
本发明实施例20化合物ESI-MS m/z：483.8[M+H]+。
实施例21、合成N-((3R,4S)-1-乙酰基-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2- 氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例21化合物ESI-MS m/z：547.0[M+H]+。
实施例22、合成N-((3R,4S)-1-(2-羟基乙酰基)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基 苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例22化合物ESI-MS m/z：562.7[M+H]+。
实施例23、合成(3R,4S)-3-丙烯酰胺基-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)- 2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-1-甲酸乙酯
本发明实施例23化合物ESI-MS m/z：576.9[M+H]+。
实施例24、合成N-((3R,4S)-1-(环丙烷基羰基)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基 苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例24化合物ESI-MS m/z：572.8[M+H]+。
实施例25、合成(3R,4S)-3-丙烯酰胺基-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)- 2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-N-乙基吡咯啉-1-甲酰胺
本发明实施例25化合物ESI-MS m/z：576.0[M+H]+。
实施例26、合成N-((3R,4S)-1-((2-二甲基氨基)乙酰基)-4-((3-(2,6-二氯-3,5- 二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例26化合物ESI-MS m/z：589.8[M+H]+。
实施例27、合成N-((3R,4S)-1-(乙基磺酰基)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯 基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例27化合物ESI-MS m/z：596.9[M+H]+。
实施例28、合成N-((3R,4S)-1-(2-(吡咯啉-1-基)乙酰基)-4-((3-(2,6-二氯-3, 5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺
本发明实施例28化合物ESI-MS m/z：615.7[M+H]+。
实施例29、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
本发明实施例29化合物ESI-MS m/z：630.8[M+H]+。
实施例30、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-5-氯苯基)丙烯酰胺
本发明实施例30化合物ESI-MS m/z：560.7[M+H]+。
实施例31、合成N-(2-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧 啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例31化合物ESI-MS m/z：478.8[M+H]+。
实施例32、合成N-(2-((6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧 啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例32化合物ESI-MS m/z：462.9[M+H]+。
实施例33、合成N-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例33化合物ESI-MS m/z：480.6[M+H]+。
实施例34、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例34化合物ESI-MS m/z：425.1[M+H]+。
实施例35、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例35化合物ESI-MS m/z：623.7[M+H]+。
实施例36、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例36化合物ESI-MS m/z：609.3[M+H]+。
实施例37、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例37化合物ESI-MS m/z：569.0[M+H]+。
实施例38、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉基苯基)丙烯酰胺
本发明实施例38化合物ESI-MS m/z：597.7[M+H]+。
实施例39、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(羟基甲基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例39化合物ESI-MS m/z：543.0[M+H]+。
实施例40、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例40化合物ESI-MS m/z：586.7[M+H]+。
实施例41、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例41化合物ESI-MS m/z：556.8[M+H]+。
实施例42、合成3-丙烯酰胺基-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H- 吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
本发明实施例42化合物ESI-MS m/z：583.9[M+H]+。
实施例43、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例43化合物ESI-MS m/z：838.6[M+H]+。
实施例44、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例44化合物ESI-MS m/z：653.1[M+H]+。
实施例45、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲氧基乙基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例45化合物ESI-MS m/z：570.9[M+H]+。
实施例46、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-羟基乙基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例46化合物ESI-MS m/z：556.8[M+H]+。
实施例47、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例47化合物ESI-MS m/z：585.7[M+H]+。
实施例48、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例48化合物ESI-MS m/z：640.0[M+H]+。
实施例49、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苯基)丙烯酰胺
本发明实施例49化合物ESI-MS m/z：546.7[M+H]+。
实施例50、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本发明实施例50化合物ESI-MS m/z：542.8[M+H]+。
实施例51、合成N-(2-((6-(2,3-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例51化合物ESI-MS m/z：452.9[M+H]+。
实施例52、合成N-(2-((6-(2-氟-3-氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例52化合物ESI-MS m/z：438.7[M+H]+。
实施例53、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例53化合物ESI-MS m/z：639.7[M+H]+。
实施例54、合成N-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本发明实施例54化合物ESI-MS m/z：481.1[M+H]+。
实施例55、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺
本发明实施例55化合物ESI-MS m/z：548.8[M+H]+。
实施例56、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例56化合物ESI-MS m/z：569.9[M+H]+。
实施例57、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例57化合物ESI-MS m/z：556.0[M+H]+。
实施例58、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺
本发明实施例58化合物ESI-MS m/z：585.7[M+H]+。
实施例59、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺
本发明实施例59化合物ESI-MS m/z：572.0[M+H]+。
实施例60、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)-2,3-二羟基丁酰胺
本发明实施例60化合物ESI-MS m/z：603.8[M+H]+。
实施例61、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羟基-3-氯丙酰胺
本发明实施例61化合物ESI-MS m/z：565.1[M+H]+。
实施例62、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-氨基丁-2-烯酰胺
本发明实施例62化合物ESI-MS m/z：541.8[M+H]+。
实施例63、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(氨基甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺
本发明实施例63化合物ESI-MS m/z：557.8[M+H]+。
实施例64、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二羟基-4-氨基丁酰胺
本发明实施例64化合物ESI-MS m/z：576.1[M+H]+。
实施例65、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例65化合物ESI-MS m/z：570.0[M+H]+。
实施例66、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例66化合物ESI-MS m/z：555.8[M+H]+。
实施例67、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-氨基丁-2-烯酰胺
本发明实施例67化合物ESI-MS m/z：541.9[M+H]+。
实施例68、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二氯丙酰胺
本发明实施例68化合物ESI-MS m/z：582.7[M+H]+。
实施例69、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯丙酰胺
本发明实施例69化合物ESI-MS m/z：548.9[M+H]+。
实施例70、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-3-羟基丙酰胺
本发明实施例70化合物ESI-MS m/z：564.8[M+H]+。
实施例71、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯乙酰胺
本发明实施例71化合物ESI-MS m/z：534.9[M+H]+。
实施例72、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羟基乙酰胺
本发明实施例72化合物ESI-MS m/z：516.8[M+H]+。
实施例73、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴乙酰胺
本发明实施例73化合物ESI-MS m/z：579.0[M+H]+。
实施例74、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
本发明实施例74化合物ESI-MS m/z：501.0[M+H]+。
实施例75、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-溴丙酰胺
本发明实施例75化合物ESI-MS m/z：592.8[M+H]+。
实施例76、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羟基-3-溴丙酰胺
本发明实施例76化合物ESI-MS m/z：609.1[M+H]+。
实施例77、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-3-溴丙酰胺
本发明实施例77化合物ESI-MS m/z：626.9[M+H]+。
实施例78、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二溴丙酰胺
本发明实施例78化合物ESI-MS m/z：668.1[M+H]+。
实施例79、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴丙酰胺
本发明实施例79化合物ESI-MS m/z：593.0[M+H]+。
实施例80、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴-3-羟基丙酰胺
本发明实施例80化合物ESI-MS m/z：609.2[M+H]+。
实施例81、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴乙酰胺
本发明实施例81化合物ESI-MS m/z：579.1[M+H]+。
实施例82、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-羟基丙酰胺
本发明实施例82化合物ESI-MS m/z：531.1[M+H]+。
实施例83、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺
本发明实施例83化合物ESI-MS m/z：515.2[M+H]+。
实施例84、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺
本发明实施例84化合物ESI-MS m/z：612.3[M+H]+。
实施例85、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例85化合物ESI-MS m/z：599.9[M+H]+。
实施例86、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰胺
本发明实施例86化合物ESI-MS m/z：579.1[M+H]+。
实施例87、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙炔酰胺
本发明实施例87化合物ESI-MS m/z：511.3[M+H]+。
实施例88、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺
本发明实施例88化合物ESI-MS m/z：524.8[M+H]+。
实施例89、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺
本发明实施例89化合物ESI-MS m/z：527.2[M+H]+。
实施例90、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酰胺
本发明实施例90化合物ESI-MS m/z：556.9[M+H]+。
实施例91
100mL圆底烧瓶中加入91A(200mg，0.517mmol)，91B(298mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇500:1)分离纯化得到黄色固体91C(159mg，产率56.7％)。
100mL圆底烧瓶中加入91C(159mg，0.293mmol)，铁粉(66mg，1.17mmol)，乙醇(20mL)，水(4mL)，饱和氯化铵(293μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到91D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(51μL，0.293mmol)，丙烯酰氯(24μL，0.293mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇200:1)分离纯化得到类白色固体91产物(49mg，产率29.5％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.05(s,1H),8.47(s,1H),8.14–7.90(m,2H),7.01(s,1H),6.86–6.47(m,2H),6.36–6.21(m,1H),6.02–5.68(m,1H),3.96(s,6H).MS(ESI)m/z[M+Na]+,588.0。
实施例92
100mL圆底烧瓶中加入92A(200mg，0.517mmol)，92B(258mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇500:1)分离纯化得到黄色固体92C(163mg，产率61.1％)。
100mL圆底烧瓶中加入92C(163mg，0.316mmol)，铁粉(71mg，1.26mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，饱和氯化铵(316μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到92D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(55μL，0.316mmol)，丙烯酰氯(26μL，0.316mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇200:1)分离纯化得到类白色固体92产物(70mg，产率41.0％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.48(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.20(d,J＝16.9Hz,1H),5.68(d,J＝10.1Hz,1H),3.96(s,6H),2.28(s,3H),2.07(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,540.0。
实施例93
100mL圆底烧瓶中加入93A(200mg，0.517mmol)，93B(258mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇500:1)分离纯化得到黄色固体93C(170mg， 产率63.6％)。
100mL圆底烧瓶中加入93C(170mg，0.329mmol)，铁粉(74mg，1.32mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，饱和氯化铵(329μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到93D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(57μL，0.329mmol)，丙烯酰氯(27μL，0.329mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇200:1)分离纯化得到类白色固体93产物(81mg，产率45.6％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.02(s,1H),6.55–6.40(m,2H),6.23(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.97(s,6H),2.22(s,6H).MS(ESI)m/z[M+H]+,540.0。
实施例94
100mL圆底烧瓶中加入94A(200mg，0.517mmol)，94B(105mg，0.620mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇100:1)分离纯化得到黄色固体94C(201mg，产率74.9％)。
100mL圆底烧瓶中加入94C(201mg，0.387mmol)，铁粉(87mg，1.55mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，饱和氯化铵(387μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到94D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(67μL，0.387mmol)，丙烯酰氯(32μL，0.387mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇50:1)分离纯化得到类白色固体94产物(31mg，产率14.7％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),8.08(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.82(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.98(s,6H),3.94(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,543.0。
实施例95
100mL圆底烧瓶中加入95A(200mg，0.517mmol)，95B(261mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇500:1)分离纯化得到黄色固体95C(190mg，产率71.0％)。
100mL圆底烧瓶中加入95C(190mg，0.367mmol)，铁粉(82mg，1.47mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，饱和氯化铵(367μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到95D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(49μL，0.281mmol)，丙烯酰氯(23μL，0.281mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇200:1)分离纯化得到类白色固体95产物(69mg，产率34.7％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.01(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),3.97(s,6H),3.76(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,542.0。
实施例96
100mL圆底烧瓶中加入A(200mg，0.517mmol)，B(95mg，0.620mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸铯(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮气鼓泡15min，在氮气保护下在110℃油浴中反应4h，冷至室温，抽滤，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶剂洗涤， 合并滤液，蒸除溶剂，得到的残渣经柱层析(二氯甲烷：甲醇100:1)分离纯化得到黄色固体C(120mg，产率46.0％)。
100mL圆底烧瓶中加入C(120mg，0.238mmol)，铁粉(53mg，0.954mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，饱和氯化铵(238μL)，氮气保护下在90℃油浴中搅拌3h，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，旋干，得到的残渣用二氯甲烷溶解，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到D，该固体溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中搅拌，依次加入DIPEA(41μL，0.238mmol)，丙烯酰氯(19μL，0.238mmol)，搅拌1h，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取分层，收集有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的残渣经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇50:1)分离纯化得到类白色固体6(37mg，产率29.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.09(s,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.83(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.98(s,6H),2.49(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,527.0。
实施例97
将4-溴-2-硝基苯胺(5g，23.0mmol)溶于50ml的四氢呋喃中，然后加入催化量的DMAP,滴加二叔丁基二碳酸酯(5.8ml，25.3mmol)，室温反应3h后，浓缩反应液后硅胶柱层析得到7.66g黄色97B固体。
将上一步的固体97B(7.66g，18.4mmol)和N-乙基哌嗪(3.3ml，25.8mmol)溶于150ml甲苯中，氮气保护下分别加入Cs2CO3(18g，55.2mmol)，Xphos(1.8g，3.68mmol)和Pd2dba3(1.68g，1.84mmol)，然后于110度反应8h，浓缩反应液硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到黄色97C固体4.8g。
将97C溶于20ml二氯甲烷中，然后加入10ml三氟乙酸，室温反应2h后，减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取两次，干燥二氯甲烷后浓缩得到97D固体3g。
将97D(3.0g，11.9mmol)和97E(3.8g，10mmol)溶于100ml的甲苯中，氮气保护下分别加入碳酸铯(9.7g，30mmol)、Xphos(953mg，2mmol)和Pd2dba3(916mg，1mmol)，然后置于110度反应4h后，放置过夜， 有固体析出，过滤后收集固体，将所得固体用水打浆，过滤干燥后得到5.0g深灰色97F固体。
将97F(7.76g，12.9mmol)溶于150ml(水：乙醇＝4:1)和50ml四氢呋喃中，然后加入铁粉(3g，51.6mmol)和氯化铵饱和溶液13.6ml，80度反应12h后，冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤一次后，干燥后得到黄色97G固体6.8g。
将黄色97G固体(6.8g，11.9mmol)溶于800ml的DMF，然后加入二异丙基乙胺(2.95ml，17.9mmol)，冰浴条件下缓慢加入丙烯酰氯(1.26ml，15.5mmol)，加毕，室温条件下反应2h后加入3L氯化钠的饱和溶液，有黄色固体析出。过滤得到固体，固体干燥后用乙酸乙酯打浆，得到黄色固体4.1g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.95(s,6H),3.35–3.27(m,4H),2.71–2.62(m,4H),2.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+,625.1。
实施例98
根据实施例97的制备方案，制备得到化合物98，MS(ESI)m/z[M+H]+,708.2。
实施例99
根据实施例97的制备方案，制备得到化合物99，MS(ESI)m/z[M+H]+,722.6。。
生物测试
1.体外生物化学激酶测试
将重组FGFR4(购自Promega)和底物Poly(Glu4，Tyr1)在1×buffer(40mM Tris,pH＝7.5；20mM MgCl2；0.1mg/ml BSA；2mM MnCl2；50μM DTT)中混合。将化合物加入酶/底物的混合体系中，混匀并预孵，接着加入ATP启动反应。室温反应60min后，按照1:1体积比加入ADP-Glo Reagent；然后在23℃反应40min，按照1:1体积比加入Kinase Detection Reagent继续反应30min。检测每个反应孔的荧光值。根据化学发光强度L值计算抑制率，抑制率＝[1-(L样品-L空白)/(L阴性-L空白)]×100％。根据样品抑制率，应用XLfit软件中的4Parameter Logistic Model计算化合物的IC50。
以上数据表明，本发明化合物对FGFR4具有显著的抑制作用，对FGFR1的抑制活性不高，从FGFR1(IC50)数值与FGFR4(IC50)数值的比值可以看出，本发明化合物对FGFR4具有选择性的显著抑制活性。
2.体外细胞抑制测试
人肝癌细胞：HepG2、Bel-7402、Bel-7404、Hep3B(FGFR4突变株)和HuH-7(FGFR4突变株)，接种于96孔板，37℃，5％CO2条件下培养。次日，加入样品(T)，同时做不加样品对照(C)和加药前对 照(T0)。加药前对照(T0)的细胞加入TCA进行固定，留置待用。加入样品(T)和不加样品对照(C)的细胞继续培养48小时后再固定。所有固定好的细胞以SRB染液染色，再用醋酸溶液洗去游离的染料，空气干燥后加入Tris碱，振荡溶解混匀后490nm测定OD值。根据OD值计算生长率，如果T≥T0，生长率＝(T-T0)/(C-T0)×100％；如果T＜T0，(T-T0)/T0×100。每个样品稀释8个浓度梯度，双复孔，重复两次，根据生长率，应用Xlfit软件中的4Parameter Logistic Model计算GI50(μM)。
化合物编号 Hep3B HuH-7 HepG2 Bel-7402 Bel-7404
1 0.061 0.010 >10 >10 >10
2 0.055 0.042 >10 >10 >10
3 0.032 0.044 >10 >10 >10
11 0.042 0.052 >10 >10 >10
13 0.022 0.042 >10 >10 >10
91 0.012 0.078 >10 >10 >10
92 0.040 0.032 >10 >10 >10
93 0.012 0.044 >10 >10 >10
94 0.047 0.052 >10 >10 >10
95 0.047 0.012 >10 >10 >10
96 0.022 0.014 >10 >10 >10
97 <0.00001 0.001 >10 >10 >10
上数据表明，本发明化合物对肝癌细胞株Hep3B，HuH-7具有显著的选择性抑制作用。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
A为C6-8芳基，5至8元杂芳基，C3-8环烷基，3至8元杂环烷基或C3-8环烯基；
W为N或CR10；
L为-Z-C(O)-，-C(O)-Z-，-Z-C(O)-Z-，-Z-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-Z-，其中Z为CR13R14，NR15或O；
T为能够与亲核试剂形成共价键的部分；
R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8为氢，酰基，磺酰基，亚磺酰基，C1-6烷基或C3-6环烷基；
各R9分别独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR16R17，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-8芳基，C3-8环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环烷基；
R8为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酯基，酰基，酰氧基，酰胺基，磺酰基，亚磺酰基，-NR18R19，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基或3至8元杂环烷基；
R11，R12，R13和R14分别独立地为氢，卤素，羟基，氰基，酰基，-NR20R21，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R15为氢，酰基或C1-6烷基；
R16，R17，R18，R19，R20和R21分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或C3-6环烷基；
n为0，1，2，3，4，5或6；
m为0，1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为C6-8芳基，C3-8环烷基或3至8元杂环烷基。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为环丁基，环戊基，环己基，取代苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯啉基或哌啶基。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-NR15-C(O)-，-C(O)-NR15-，-NR15-C(O)-NR15-，-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；
其中，各R11和R12分别独立地为氢，卤素，羟基，氰基，酰基，-NR20R21，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，氰基，酰基和C1-6烷基的取代基所取代；
R15为氢，酰基或C1-6烷基；
R20和R21分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或C3-6环烷基；
m为0，1，2，3或4。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
T为C(O)-J，其中J为卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，-NR22R23，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6烯氧基，C1-6烷氧基，3至8元杂环烷基，5至8元杂芳基和C6-8芳基的取代基所取代；
R22和R23分别独立地为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或3至8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基，C3-6环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和3至8元杂环烷基取代基所取代。
6.一种式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为C6-8芳基，C3-8环烷基或3至8元杂环烷基；
L为-NR15-C(O)-，-C(O)-NR15-，-NR15-C(O)-NR15-，-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；其中，各R11和R12分别独立地为氢，卤素，羟基，氰基，酰基，-NR20R21，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，氰基，酰基和C1-6烷基的取代基所取代；R15为氢，酰基或C1-6烷基；R20和R21分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或C3-6环烷基；m为0，1，2，3或4；
T为C(O)-J，其中J为卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3至8元杂环烷基或5至8元杂芳基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，-NR22R23，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6烯氧基，C1-6烷氧基，3至8元杂环烷基，5至8元杂芳基和C6-8芳基的取代基所取代；R22和R23分别独立地为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或3至8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基，C3-6环烷基或3至8元杂环烷基任选地被一个或多个独立选自氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和3至8元杂环烷基取代基所取代；
R1，R2，R3，R4，R5，R8和R9定义同权利要求1。
7.如权利要求1至6所述的式(I)和(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：
8.如权利要求1至7中任一项所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为FGFR4激酶选择性抑制剂，在制备治疗由FGFR4或FGF19介导疾病的药物或药物组合物中的应用。
9.如权利要求8所述的药物或药物组合物，其用于各种癌症的治疗。
10.如权利要求9所述，治疗的各种癌症包括：肝癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。
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