CN108752412A - 乳香酸衍生物及其应用 - Google Patents

乳香酸衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108752412A
CN108752412A CN201810655098.2A CN201810655098A CN108752412A CN 108752412 A CN108752412 A CN 108752412A CN 201810655098 A CN201810655098 A CN 201810655098A CN 108752412 A CN108752412 A CN 108752412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkene
ursane
oxos
carboxylic acids
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810655098.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108752412B (zh
Inventor
赵临襄
刘丹
黄敏
唐煜
李坤
景永奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201810655098.2A priority Critical patent/CN108752412B/zh
Publication of CN108752412A publication Critical patent/CN108752412A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108752412B publication Critical patent/CN108752412B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香酸衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明所涉及的通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体的结构如下，其中R1和R2如权利要求和说明书所述。

Description

乳香酸衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香酸衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
11-氧代-β-乙酰乳香酸(Acetyl 11-keto-β-boswellic acid,AKBA)是一种从乳香树脂中提取分离得到的乌苏烷型五环三萜，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性。作用机制研究发现，AKBA能够调控多种肿瘤相关的分子靶标，包括蛋白激酶、转录因子、酶、受体以及生长因子等。
Pin1(Protein interaction with never in mitosis A1)是一种肽基脯氨酰顺反异构酶，能够特异性地识别并催化底物蛋白上磷酸化的丝/苏-脯氨酸序列发生构象改变。研究表明，Pin1在前列腺癌、乳腺癌、肺癌组织中的表达率分别为65.7％、48.4％、48.7％，远高于正常组织细胞，并且其表达量与癌症的恶性程度和患者不良预后相关。此外，Pin1能够调控多条癌症相关的细胞信号转导通路，影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，有望成为一种理想的抗肿瘤药物作用靶标。
前期研究发现，乳香酸具有一定Pin1抑制活性，可能为其发挥抗肿瘤作用的潜在靶标。为进一步提高其对Pin1的亲和力，用于抗肿瘤药物发现，通过基于靶点的药物设计策略，对乳香酸进行了结构改造。
本发明人设计并合成了一系列乳香酸，经酶活性和细胞活性筛选，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性及抗肿瘤作用。
发明内容：
本发明所解决的技术问题是提供一系列乳香酸衍生物，同时提供了所述的乳香酸衍生物的制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，R1为取代或未取代的C1-C8脂肪胺，取代或未取代的5-10元饱和含氮杂环，取代或未取代的C6-C10芳胺，取代或未取代苯酚；所述的取代基为：羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C6烷基取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基；所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子；
R2为C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基取代的C5-C10芳基，5-10元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；
R3为氢，硝基，C1-C6烷氧基，羧基；
X为CH，N，O。
本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为取代或未取代的C1-C4脂肪胺，取代或未取代的5-6元饱和含氮杂环，取代或未取代的苯胺，取代或未取代苯酚；所述的取代基为：羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、苯基、卤代C1-C4烷基取代的苯基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基；所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子；
R2为C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基取代的C5-C6芳基，5-6元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；
R3为氢，硝基，C1-C4烷氧基，羧基；
本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为二乙胺基，双(羟基乙基)氨基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基；吗啉-4-基，4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基，苯基氨基，(N-甲基-N-苯基)氨基，苯氧基，4-苯氧基苯氧基，4-肉桂酰基苯氧基，4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基，4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基；
R2为C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基取代的C5-C6芳基，5-6元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；
R3为氢，硝基，甲氧基，羧基；
X为CH，N，O。
进一步地，本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为二乙胺基，双(羟基乙基)氨基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基；吗啉-4-基，4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基，苯基氨基，(N-甲基-N-苯基)氨基，苯氧基，4-苯氧基苯氧基，4-肉桂酰基苯氧基，4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基，4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基；
R2为甲氧基，苄氧基，哌啶，吗啉；
R3为氢，硝基，甲氧基，羧基；
X为CH，N，O。
再进一步地，本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为二乙胺基，双(羟基乙基)氨基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基；吗啉-4-基，4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基，苯基氨基，(N-甲基-N-苯基)氨基，苯氧基，4-苯氧基苯氧基，4-肉桂酰基苯氧基，4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基，4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基；
R2为甲氧基，苄氧基，哌啶，吗啉；
R3为氢，2’-羧基，4’-羧基，2’-甲氧基；
X为CH，N，O。
更进一步地，，本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
R1为二乙胺基，双(羟基乙基)氨基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基；吗啉-4-基，4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基，苯基氨基，(N-甲基-N-苯基)氨基，苯氧基，4-苯氧基苯氧基，4-肉桂酰基苯氧基，4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基，4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基；
R2为甲氧基，苄氧基，哌啶，吗啉；
R3为氢，2’-羧基，4’-羧基，2’-甲氧基；
X为N，O。
特别优选的化合物包括：
3α-(2-(哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例1)
3α-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例2)
3α-(2-(哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例3)
3α-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例4)
3α-(2-(4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例5)
3α-(2-吗啉乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例6)
3α-(2-(二乙胺基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例7)
3α-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例8)
3α-(2-(苯基氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例9)
3α-(2-((N-甲基-N-苯基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例10)
3α-(2-(苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例11)
3α-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例12)
3α-(2-(4-肉桂酰基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例13)
3α-(2-(4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例14)
3α-(2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸(实施例15)
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例16)
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例17)
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基哌啶-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例18)
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基吗啉-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例19)
4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸(实施例20)
4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸(实施例21)
2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸(实施例22)
2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸(实施例23)
3,11-二氧代-2-((E)-苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(实施例24)
3,11-二氧代-2-((E)-2-甲氧基苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(实施例25)
11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(实施例26)
11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯(实施例27)
11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(实施例28)
11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯(实施例29)
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯和溴；“烷基”是指直链或支链的烷基。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I或II或III或IV的乳香酸衍生物，及其药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明衍生物可抑制Pin1酶活力，因此，本发明衍生物可用于与Pin1酶活性异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选，我们发现本发明衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明衍生物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
合成路线一：
Reagents and conditions:a)BrBn,K2CO3,DMF,100℃；b)CH3ONa,CH3OH,reflux；c)2-chloroacetyl chloride,Et3N,dry-CH2Cl2,r.t.；d)amine,K2CO3,acetonitrile,reflux or substituted phenol,K2CO3,acetone,reflux；e)TiCl4,CH2Cl2,r.t.
合成路线二：
Reagents and conditions:a)BrBn,K2CO3,DMF,100℃ or SOCl2,amine/alcohol,0℃ to r.t.；b)KOH,CH3OH,reflux；c)Jones’reagent,acetone,r.t.；d)glyoxylic acidmonohydrate,NaOH(aq.),CH3CH2OH,90℃；e)substituted benzaldehyde,KOH,CH3CH2OH,0℃to r.t.
合成路线三：
Reagents and conditions:a)diethyl oxalate,NaH,toluene,0℃ to r.t.；b)NH2NH2.H2O,AcOH,120℃；c)NH2OH.HCl,EtOH,reflux；d)LiOH,EtOH,40℃.
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：3α-(2-(哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
步骤A：3α-羟基-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的合成的制备
将2.0g(3.9mmol)AKBA溶于30mL干燥的DMF中，加入研磨烘干的无水碳酸钾1.1g(8.0mmol)，室温下缓慢滴加0.5mL(4.2mmol)溴化苄，升温至100℃继续反应3小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温，搅拌下倒入200mL冰水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干后无需纯化直接用于下一步反应，收率为90％。
将上述所得固体溶于100mL无水甲醇中，加入两勺甲醇钠，回流反应1小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温并倒入150mL冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗至中性，烘干后柱层析纯化得白色粉末，收率为80％。
步骤B：3α-(2-氯乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的合成的制备
将3α-羟基-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(2.1mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入1mL三乙胺，冰浴下缓慢滴加2-氯乙酰氯(0.2mL)。转移至室温反应过夜，TLC监测反应。反应完成后，水洗两次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率为71％。
步骤C：3α-(2-(哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
将0.06g(0.72mmol)哌啶溶于30mL乙腈中，加入0.3g(1mmol)碳酸铯，室温搅拌30分钟。随后加入0.3g(0.5mmol)3α-(2-氯乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯，升温至82℃回流反应4小时，TLC监测反应。反应完全后，蒸干溶剂，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率为74％。
将所得固体0.2g(0.3mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加0.5mL四氯化钛，转移至室温继续反应30分钟，TLC监测反应。反应完成后用冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率为76％。
Mp:234-235℃；IR(KBr):3428.8,2925.4,2855.5,1752.6,1731.1,1662.1,1455.6,1384.2,1198.9,1000.1,857.3cm-1；LC-MS:596.4[M+H]+,594.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.60(s,1H,-COOH),5.45(s,1H,H-12),5.14(m,1H,H-3),3.26(m,2H),2.50(m,4H),2.37(s,1H),2.10(m,3H),1.68(m,1H),1.39(s,3H),1.29(s,3H),1.23(s,2H),1.10(s,6H),1.06(s,3H),0.91(s,4H),0.84(m,1H),0.79(s,3H),0.74(d,3H)；13C NMR(CDCl3)δ:198.5,177.6,164.9,129.9,73.4,60.1,58.5,53.4,49.9,46.0,44.8,43.7,40.7,40.4,39.0,38.8,37.2,34.6,33.9,32.7,30.7,28.8,27.2,27.0,26.0,25.9,24.0,23.9,23.4,22.4,21.2,20.2,18.9,18.3,17.3,13.4.
实施例2：3α-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:608.7[M-H]-
实施例3：3α-(2-(哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:619.5[M+Na]+
实施例4：3α-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:611.5[M+H]+
实施例5：3α-(2-(4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:741.4[M+H]+
实施例6：3α-(2-吗啉乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:598.4[M+H]+
实施例7：3α-(2-(二乙胺基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:584.4[M+H]+
实施例8：3α-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:614.5[M-H]-
实施例9：3α-(2-(苯基氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:602.4[M-H]-
实施例10：3α-(2-((N-甲基-N-苯基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:618.4[M+H]+
实施例11：3α-(2-(苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:627.3[M+Na]+
实施例12：3α-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:719.4[M+Na]+
实施例13：3α-(2-(4-肉桂酰基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:733.4[M-H]-
实施例14：3α-(2-(4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:789.5[M-H]-
实施例15：3α-(2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸的制备
LC-MS:747.5[M+H]+
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例16：(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
步骤A：3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
将3α-羟基-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(10mmol)溶于100mL丙酮中,冰浴下滴加Jones试剂，滴毕继续搅拌1小时，TLC监测反应。反应完成后，倒入200mL冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼烘干后柱层析纯化(环己烷:丙酮＝20:1)得目标化合物。收率为85％。
步骤B：(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
将0.9mmol 3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯溶于25mL乙醇中，室温搅拌下加入0.66g(7.2mmol)乙醛酸水合物。升温至80℃后，加入25mL NaOH水溶液(0.36g,9mmol)，继续反应3小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温，倒入100mL冰水中，用2N盐酸调pH至弱酸性，析出大量白色固体，抽滤，滤饼水洗至中性。烘干后柱层析分离纯化得白色粉末状固体，收率为56.4％。
LC-MS:613.1[M-H]-
实施例17：(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
按照实施例16的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:537.1[M-H]-
实施例18：(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基哌啶-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
按照实施例16的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:590.3[M-H]-
实施例19：(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基吗啉-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
按照实施例16的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:592.1[M-H]-
实施例20：4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸的制备
将0.9mmol 3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯溶于25mL乙醇中，室温搅拌下加入0.66g(7.2mmol)乙醛酸水合物。升温至80℃后，加入25mL NaOH水溶液(0.36g,9mmol)，继续反应3小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温，倒入100mL冰水中，用2N盐酸调pH至弱酸性，析出大量白色固体，抽滤，滤饼水洗至中性。烘干后柱层析分离纯化得白色粉末状固体，收率为57％。
LC-MS:689.3[M-H]-
实施例21：4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸的制备
按照实施例20的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:637.3[M+Na]+
实施例22：2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸的制备
按照实施例20的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:713.5[M+Na]+
实施例23：2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸的制备
按照实施例20的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:637.3[M+Na]+
实施例24：3,11-二氧代-2-((E)-苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
按照实施例20的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:669.3[M+Na]+
实施例25：3,11-二氧代-2-((E)-2-甲氧基苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
按照实施例20的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:699.3[M+Na]+
实施例26：11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
步骤A：11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸乙酯)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
将3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(0.89mmol)溶于15mL干燥的甲苯中，冰浴条件下加入0.3g(12.5mmol)NaH，继续搅拌30分钟。加入1mL草酸二乙酯，升至室温反应过夜，TLC监测反应。反应完成后冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤减压浓缩得淡黄色油状物，无需纯化直接用于下一步反应。收率为90％。
将上述所得油状物(0.2g,0.34mmol)溶于10mL乙酸中，室温下加入20mg(0.4mmol)水合肼。升温至120℃回流反应2小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温，倒入25mL冰水中，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗至中性。烘干后柱层析纯化的白色固体，收率为80％。
步骤B：11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
将11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸乙酯)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(0.2mmol)溶于10mL乙醇中，室温下加入17mg(0.4mmol)氢氧化锂，升温至40℃反应48小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温，用1N盐酸调pH至弱酸性，析出大量白色固体，抽滤，滤饼水洗至中性。烘干后柱层析分离纯化(环己烷:丙酮＝20:1)得白色粉末状固体，收率为45％。
LC-MS:625.3[M-H]-
实施例27：11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯的制备
按照实施例26的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:551.5[M+H]+
实施例28：11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
步骤A：11-氧代-(异噁唑-3-羧酸乙酯)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
将3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯(0.89mmol)溶于15mL干燥的甲苯中，冰浴条件下加入0.3g(12.5mmol)NaH，继续搅拌30分钟。加入1mL草酸二乙酯，转移至室温反应过夜，TLC监测反应。反应完成后冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤减压浓缩得淡黄色油状物，无需纯化直接用于下一步反应，收率为90％。
将上述所得油状物(0.34mmol)溶于15mL无水乙醇中，加入26mg(0.37mmol)盐酸羟胺，升温至78℃回流反应24小时，TLC监测反应。反应完成后蒸干溶剂，柱层析分离纯化得白色粉末状固体，收率为73％。
步骤B：11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯的制备
按照实施例26的步骤B进行制备，得到实施例28。
LC-MS:627.3[M+H]+
实施例29：11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯的制备
按照实施例28的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS:552.3[M+H]+
实施例30：本发明产物药理作用研究
Pin1酶体外抑制活性实验
1.Pin1酶活性测试所需仪器及试剂
(1)底物溶剂：0.47M LiCl，溶于三氟乙醇(TFA)；
(2)缓冲Buffer：35mM Hepes(pH 7.8)；
(3)60mg/mL糜蛋白酶，溶于蒸馏水中，现用现配(Sigma,C4129)；
(4)顺式脯氨酸底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA(Bachem,L-1635)；
(5)重组人Pin1蛋白(Sino Biological Inc.,10282-H07E)；
(6)紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司，UV-1801)。
2.Pin1酶活性测试原理
Pin1可以催化肽脯酰胺键的顺反异构，含顺式肽脯酰胺键的四肽底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA在Pin1酶的催化作用下，转变成反式结构Suc-Ala-Glu-trans-Pro-Phe-pNA。糜蛋白酶可以特异切割反式底物中的Phe-pNA，生成对硝基苯胺(pNA)，在390nm显色，通过对吸光度的测定间接反映酶的活性。
3.Pin1酶活性测试方法
紫外-可见分光光度计预冷，至温度<10℃；比色杯调零；加入缓冲液860μL，Pin1纯蛋白20μL，混匀；加入待测化合物或溶剂对照10μL，分光光度计中预冷孵育20～30min；加入150μL糜蛋白酶，快速混匀；最后加入40μL底物启动反应，立即测定，在390nm连续监测90s。
因为当底物浓度远小于米氏常数时，非催化的热力学反应速度小于10％的初速度，反应初速度取决于底物浓度，酶促反应过程符合一级动力学反应，所以可以用指数拟合求得反应的初速度。应用软件Graphpad Prism 5.0进行数据分析，根据指数拟合，得到每个反应的反应速度。
抑制率(％)＝[1-(Kx-K1)/(KD-K1)]×100。
Kx是加入化合物的反应速度，KD是加入溶剂对照的反应速度，K1是非酶促催化的自身热力学反应速度。
考察目标化合物在10μM浓度下的体外酶抑制活性，结果见表1。
表1.目标化合物对Pin1的抑制作用
细胞生长抑制活性
人前列腺癌PC-3细胞埋入96孔测试板中，密度为每孔2×104个细胞。放入含5％CO2的培养箱中于37℃孵育24小时使其贴壁生长。向每个孔加入100μL不同浓度的待测化合物，继续孵育96小时。然后向各个孔中加入50μL的MTT溶液(2mg/mL)，再次孵育4小时后弃去上层培养液，加入200μL DMSO后震荡10分钟以使蓝紫色结晶溶解。用酶标仪测定570nm波长下的吸光度。按照以下公式计算细胞的生长抑制率：
抑制率(％)＝[(A对照-A加药)/A对照]×100
GI50值是抑制一半细胞的生长时所需药物的浓度。
考察目标化合物的体外抗癌增殖活性，结果见表2。
表2.目标化合物对PC-3细胞的生长抑制活性.
上述试验结果表明，本发明要保护的通式的化合物具有良好Pin1酶抑制作用及良好的抗癌活性。本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Claims (10)

1.通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为取代或未取代的C1-C8脂肪胺，取代或未取代的5-10元饱和含氮杂环，取代或未取代的C6-C10芳胺，取代或未取代苯酚；所述的取代基为：羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C6烷基取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基；所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子；
R2为C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基取代的C5-C10芳基，5-10元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；
R3为氢，硝基，C1-C6烷氧基，羧基；
X为CH，N，O。
2.如权利要求1所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为取代或未取代的C1-C4脂肪胺，取代或未取代的5-6元饱和含氮杂环，取代或未取代的苯胺，取代或未取代苯酚；所述的取代基为：羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、苯基、卤代C1-C4烷基取代的苯基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基；所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子。
3.如权利要求1或2所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R1为二乙胺基，双(羟基乙基)氨基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基；吗啉-4-基，4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基，苯基氨基，(N-甲基-N-苯基)氨基，苯氧基，4-苯氧基苯氧基，4-肉桂酰基苯氧基，4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基，4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
其中，
R2为C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基取代的C5-C6芳基，5-6元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；优选为甲氧基，苄氧基，哌啶，吗啉。
5.如权利要求1-4任何一项所述的：
其中，
R3为氢，硝基，C1-C4烷氧基，羧基；优选为氢，硝基，甲氧基，羧基。
6.如下的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：
3α-(2-(哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-((3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-吗啉乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(二乙胺基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(苯基氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-((N-甲基-N-苯基)氨基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-肉桂酰基苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
3α-(2-(4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸3α-(2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酰氧基)-11-氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-羧酸
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基哌啶-2(1H)-亚乙基)-羧酸
(E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-酰基吗啉-2(1H)-亚乙基)-羧酸
4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸
4-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸
2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸
2-((E)-2-(3,11-二氧代-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯-2(1H)-亚乙基)-苯甲酸
3,11-二氧代-2-((E)-苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯
3,11-二氧代-2-((E)-2-甲氧基苯基亚甲基)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯
11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯
11-氧代-(1H-吡唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯
11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸苄酯
11-氧代-(异噁唑-3-羧酸)[2,3-d]-乌苏烷-12-烯-24-羧酸甲酯。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-6中任何一项的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备Pin1抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体或权利要求7所述的药物组合物的制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或卵巢癌。
CN201810655098.2A 2018-06-23 2018-06-23 乳香酸衍生物及其应用 Active CN108752412B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810655098.2A CN108752412B (zh) 2018-06-23 2018-06-23 乳香酸衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810655098.2A CN108752412B (zh) 2018-06-23 2018-06-23 乳香酸衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108752412A true CN108752412A (zh) 2018-11-06
CN108752412B CN108752412B (zh) 2020-10-13

Family

ID=63976935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810655098.2A Active CN108752412B (zh) 2018-06-23 2018-06-23 乳香酸衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108752412B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111196832A (zh) * 2018-11-20 2020-05-26 沈阳药科大学 甘遂烷型三萜化合物及其制备方法
CN113372405A (zh) * 2021-05-14 2021-09-10 山东大学 一种akba衍生物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436533A (zh) * 2002-02-04 2003-08-20 中国医学科学院药物研究所 乙酰乳香酸在制备抗肿瘤剂中的应用
CN101392015A (zh) * 2008-07-22 2009-03-25 沈阳药科大学 山茶种子中的三萜皂苷及其制备方法和医药用途
US7625947B2 (en) * 2004-06-18 2009-12-01 Laila Nutraceuticals Analogs of 3-O-acetyl-11-keto-β-boswellic acid
CN101724005A (zh) * 2008-10-22 2010-06-09 王宏林 一种抗癌症的纯天然新药(11-羰基-β-乙酰乳香酸)
CN103193852A (zh) * 2012-01-06 2013-07-10 苏州博创园生物医药科技有限公司 用于治疗结肠癌的化合物及其制备方法
CN105924492A (zh) * 2016-04-28 2016-09-07 山东大学 靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法与应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436533A (zh) * 2002-02-04 2003-08-20 中国医学科学院药物研究所 乙酰乳香酸在制备抗肿瘤剂中的应用
US7625947B2 (en) * 2004-06-18 2009-12-01 Laila Nutraceuticals Analogs of 3-O-acetyl-11-keto-β-boswellic acid
CN101392015A (zh) * 2008-07-22 2009-03-25 沈阳药科大学 山茶种子中的三萜皂苷及其制备方法和医药用途
CN101724005A (zh) * 2008-10-22 2010-06-09 王宏林 一种抗癌症的纯天然新药(11-羰基-β-乙酰乳香酸)
CN103193852A (zh) * 2012-01-06 2013-07-10 苏州博创园生物医药科技有限公司 用于治疗结肠癌的化合物及其制备方法
CN105924492A (zh) * 2016-04-28 2016-09-07 山东大学 靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHARANI MEKA ET AL.: "Synthesis of new analogs of AKBA and evaluation of their anti-inflammatory activities", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SHEN SIDA ET AL.: "Synthesis and structure-activity relationships of boswellic acid derivatives as potent VEGFR-2 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
刘丹: "齐墩果烷类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 *
孟艳秋等: "乳香酸类似物的合成及其抗肿瘤活性研究", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111196832A (zh) * 2018-11-20 2020-05-26 沈阳药科大学 甘遂烷型三萜化合物及其制备方法
CN111196832B (zh) * 2018-11-20 2021-03-23 沈阳药科大学 甘遂烷型三萜化合物及其制备方法
CN113372405A (zh) * 2021-05-14 2021-09-10 山东大学 一种akba衍生物及其制备方法和应用
CN113372405B (zh) * 2021-05-14 2022-08-05 山东大学 一种akba衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108752412B (zh) 2020-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1845978B1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
CN108341777A (zh) 异喹啉酮类化合物及其应用
CN107250137B (zh) 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
CN107118249B (zh) 18β-甘草次酸衍生物及其应用
EP3838901B1 (en) Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies
CN107698657A (zh) 基于vhl配体和bet抑制剂诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
CN110179791A (zh) 细胞坏死抑制剂tak-632及其作为药物的用途
CN109593065A (zh) 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
CN109574936A (zh) 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
CN102134234B (zh) 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
CN108752412A (zh) 乳香酸衍生物及其应用
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN113480543B (zh) 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
CN109071462A (zh) 喹唑啉衍生物或其盐和包含其的药物组合物
CN106810559A (zh) 成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂及其应用
WO2020233618A1 (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
CN108329232B (zh) 酰肼类衍生物及其应用
CN110294742B (zh) 并环类ask1抑制剂及其应用
CN109096272A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
CN117447449A (zh) Parp1抑制剂及其应用
CN106588913B (zh) 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用
CN109438279B (zh) 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
JP2022527279A (ja) キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN114957252B (zh) 一种化合物及其制备方法以及药物组合物和在制备eed抑制剂中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant