EA018163B1 - Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Abstract

В изобретении представлены соединения с формулой (I)и их фармацевтически приемлемые соли. Имидазопиридазины с формулой (I) подавляют активность протеинкиназы, что позволяет использовать их в качестве противоопухолевых агентов.

Description

Область применения изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к новым замещенным имидазопиридазиновым соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназы. Изобретение также охватывает методы использования этих соединений для лечения пролиферативных и других заболеваний и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

Предпосылки к созданию изобретения

Изобретение имеет отношение к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые ингибируют фермент протеинкиназу; композициям, которые содержат соединения, ингибирующие протеинкиназу; и методам применения ингибиторов протеинкиназы для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточной экспрессией протеинкиназы. Протеинкиназы опосредуют передачу внутриклеточных сигналов. Их активность заключается в отщеплении фосфатной группы от трифосфата нуклеозида и переносе этой группы на молекулу белка, участвующего в передаче клеточного сигнала. Известно большое число протеинкиназ и сигнальных путей, по которым внеклеточные и другие стимулы вызывают различные ответы со стороны клетки в виде внутренних изменений этой клетки. Внеклеточные стимулы могут вызывать один или несколько ответов со стороны клетки: рост клетки, миграцию, дифференцировку, секрецию гормонов, активацию факторов транскрипции, сокращение мышц, метаболизм глюкозы, контроль синтеза белка и регуляцию клеточного цикла.

С нарушением клеточных ответов, вызванных нарушением активности протеинкиназ, связано развитие многих заболеваний. К таким заболеваниям относятся аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и бронхиальная астма, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания. Поэтому в медицинской химии были предприняты активные действия по поиску ингибиторов протеинкиназ, которые являлись бы эффективными лекарственными средствами.

Наиболее перспективными мишенями для лекарств на основе низкомолекулярных ингибиторов являются представители отдельного класса протеинкиназ - серин/треониновые протеинкиназы. Ингибирование серин/треониновых протеинкиназ, вероятно, может быть эффективным для лечения рака, сахарного диабета и различных воспалительных заболеваний. Успешная разработка препарата СЬЕЕУЕС®, являющегося ингибитором протеинкиназы Всг/ЛЫ, подтвердила, что протеинкиназы, в том числе протеинкиназа СК2, являются мишенями для возможных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Протеинкиназа СК2 (ранее называвшаяся казеинкиназой II) - это высококонсервативная серин/треониновая протеинкиназа. Протеинкиназа СК2 распространена повсеместно и конститутивно активна в эукариотических клетках. У млекопитающих фермент встречается в двух изоферментных формах, что связано с различиями в каталитических субъединицах фермента. Полный фермент СК2 является гетеротетрамерным комплексом, состоящим из двух каталитических субъединиц α (СК2А1) или α' (СК2А2) и двух регуляторных субъединиц β. Образование комплексов СК2, содержащих каталитические субъединицы, требует димеризации регуляторных субъединиц β. СК2 взаимодействует с различными клеточными белками и участвует в репликации клетки, а именно в пролиферации и дифференцировке клетки, ее выживании и онкогенезе. Что касается онкогенеза, то протеинкиназа СК2 играет роль в развитии опухолей почки (81а11ег с! а1., Азутшсйтс схргсззюп о£ рго!сш коте СК2 зиЬипйз ίη Нитап кзбпсу !итогз, Вюскст. Вюркуз. Ксз. Соттип., 202:141-147 (1994)), опухолей молочной железы (ЬапбсзтапВо11ад с! а1., Рго!сш кшазс СК2 ίη таттагу д1апб !итопдспс8Й, Опсо1о§у, 20:3247-3257 (2001)), карциномы легких (Иауа-Макш с! а1., Асйуайоп о£ а !итог-а88ос1а!сб рго!сш кшазс (р40ТАК) апб сазсш кшазс II ш китап зцпатопз сс11 сагсшотаз апб абспосагсшотаз о£ !кс 1ипд, Сапссг Рсз., 54:2262-2268 (1994)), карциномы головы и шеи (Еаиз! с! а1., Апкзспзс о11допис1со11бс8 адашз! рго!сш кшазс СК2-а 1пк1Ьк дго\\1к о£ зциатоиз сс11 сагсшота о£ !кс ксаб апб псск ш уйго, Нсаб Исск, 22:341-346 (2000)) и рака предстательной железы (\Уап§ с! а1., Ко1с о£ рго!сш кшазс СК2 ш !кс гсди1а!юп о£ !итог пссгозй £ас!ог-гс1а!сб арор!озй шбисшд кдапб-шбиссб арор!озй ш ргоз!а!с сапссг сс11з, Сапссг Ксз., 66:2242-2249 (2006)).

Проведен масштабный поиск ингибиторов протеинкиназ; сообщалось о различных низкомолекулярных соединениях, модулирующих активность протеинкиназы. Например, №с с! а1. (Вюогдашс & Мсбюша1 Скстщйу Ьсйсгз, 17:4191-4195 (2007); 18:619-623 (2008)) показали, что пиразолотриазины являются ингибиторами протеинкиназы СК2; в публикации РСТ \УО 2008/030579 сообщалось, что имидазопиридазины являются модуляторами протеинкиназы ЖАК. В дополнение к этому в заявках на патент \УО 2007/038314, опубликованной 5 апреля 2007 г., и \УО 2008/0045536, опубликованной 21 февраля 2008 г., закрепленных за настоящим патентовладельцем, описаны определенные имидазопиридазиновые соединения. Настоящее изобретение имеет отношение к новому классу имидазопиридазинкарбонитрилов, которые являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, в частности протеинкиназы СК2. Эти новые соединения могут использоваться в качестве лекарств с необходимыми стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, важными для их использования в качестве лекарственных препаратов.

- 1 018163

Краткое описание изобретения

Это изобретение посвящено конденсированным гетероциклическим соединениям с формулами (I)(X) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам на их основе, которые ингибируют фермент протеинкиназу, в частности протеинкиназу СК2, и используются для лечения онкологических заболеваний.

В настоящем изобретении также представлен процесс и промежуточные вещества, использующиеся для получения соединений настоящего изобретения или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств на их основе.

В настоящем изобретении также представлены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство на его основе.

В настоящем изобретении также представлены методы подавления активности протеинкиназы СК2, заключающиеся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства на его основе.

В настоящем изобретении также представлены методы подавления ангиогенеза или лечения онкологического заболевания, заключающиеся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства на его основе.

В настоящем изобретении также представлены соединения настоящего изобретения или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, которые используются в лечебных целях.

В настоящем изобретении также представлено использование соединений настоящего изобретения или их стереоизомеров, таутомеровов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств на их основе для изготовления лекарственного средства для лечения онкологического заболевания у человека, в частности новообразования, чувствительного к ингибированию протеинкиназы СК2.

Данные и другие особенности изобретения будут далее описаны более подробно.

Подробное описание изобретения

В изобретении представлены новые имидазопиридазиновые соединения, которые могут использоваться в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции, включающие такие новые соединения, и методы применения таких соединений.

В соответствии с данным изобретением представлены соединения с формулой (I), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе

где 1₁ выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ и С_1-6алкил;

Р₂ выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-5 Р₂,,. и гетероарил, замещенный 0-5 Р_2а;

Р_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =0, СЫ, N02, -0В_ь, -8(0)_рВ_с, -С(=0)К₄, -ΝΌ, -(СН₂.Н_;,).С( -ЫК_аС(=0)Ра, -ЫК_аС(=0)0В_ь,

-0С(=0)ЫК_аР._а, -ЫКаС(=0)ЫКаВа, -(СН .1СДС(=0)0К_Ь, -8(0)2ЫВаВа, -ЫВа8(0)2ЫКаВа, А'И_:8(0)-1С С1_-6алкил, замещенный 0-5 Ре, -(СК_2ЬК_2с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-5 Ре, и -(СК_2ЬК_2с)_ггетероциклил, замещенный 0-5 Р_е;

К_2Ь, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-6алкила, замещенного 0-5 1_е;

Р_2с, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-6алкила, замещенного 0-5 1_е;

Р₃ выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ, -0К_Ь, -ЫК_аК_а, -С(=0)ЫК_аК_а, -ЫК_а8(0)₂К_с, -ЫК_аС(=0)К<1, -ЫК_аС(=0)0К_ь и С_1-6алкил, замещенный 0-5 1_е;

Р₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 1_е, 40^41^491⁰¹¼ ^-(СР.-||:1К..-|с)г8(⁰)рРс· ^-(СР.Ц:,Р.|с)_гС(=⁰)^Р,|· 40^45^49^¹¹¾ 4°^Р4Ь^Р4с)гС(=О)^ЫРа^Рг1,

-(СР_4ЬК4с)_ГЫКаС(=0)Ра, -(СК4_ЬР4с)_ГЫКаС(=0)0Кь, -(СК4_ЬР4с)_Г0С(=0)ЫКаРа, -(СК4ьР4с)ЖаС(=0)ЫКаРа, 40^41^4:)1-01(=⁰)⁰¹¼ ^(С14Ь¹4с⁾г8^(О)2^N1а¹а^, 4^С14Ь¹4с⁾г^N1а8^(О)2^N1а¹а^, 40'¹4|,Р4с)|^Ы1,5(⁰)2¹с· ^-(С14Ь¹4с⁾г С3-6карбоциклил, замещенный 0-5 Р_4а, -(СК_4ЬК_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 Р_4а;

Р_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 1_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, Ν0₂, =0, СЫ, -80₃Н, -8(0)_рК_с, -8(0)₂ЫК_аК_а,

- 2 018163

ЖЭД2К, -ОКь, -КК_аК_а, -ККС( О)К_? -КК,_:С(О)\1№_:. -С(=О)ОКь, -С(=О)Ка, -ОС(=О)Ка, -С(-О)КК_аК_а, С₃_бциклоалкил, гетероциклил и арил;

К..-И,. во всех случаях независимо, выбирается из Н и С1_-6алкила, замещенного 0-5 К,,;

К.,|_с. во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-6алкила, замещенного 0-5 К,;

К₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород или С_1-6алкил, замещенный 0-5 Ке

Кб выбирается из следующей группы заместителей: водород или С_1-6алкил, замещенный 0-5 К,;

К_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СК, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К,, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К,, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-С_3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 К_е;

К_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-С_3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е;

К_с, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, С_3-6карбоциклил и гетероциклил;

Кь во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-С_3-10 карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е;

К_е, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_£, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, Р, С1, Вг, СК, КО₂, =О, СО₂Н, -(СН2)_гОС1-5алкил, -(СШ/ОН, 8Н и -(СН2)_ГКК_ГК_Г;

К_£, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил и фенил, или К_£ и К_£ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

р во всех случаях независимо выбирается из 0, 1 или 2;

г во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения с формулой (II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе

где К2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 К2а, и гетероарил, замещенный 0-4 К2а, где указанный гетероарил включает атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)_р;

К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =О, СК, -ОКь, -8(О)рКс, -С(=О)Кь -ККаКа, -(СК2ьК2с)_гС(=О)ККаКа, -КК_:С(=О)Кб, -ККаС(=О)ОКь, -ОС(-О)ККаКа, -КК_аС(=О)ЫК_аК_а, -(СК_2ЬК_2с)_гС(=О)ОК_ь, -8(О)₂КК_аК_а, -КК_а8(О)₂КК_аК_а, -КК₂8(О)₂К_с, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СК_2ЬК_2с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 К_е, и -(СК_2ЬК_2с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е;

К_2ь, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-4алкила;

К_2с, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-4алкила;

К, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-5 К_е, ^-(СК4ьК₄с⁾г8^(О)р^Кс ^-(СК4Ь^К4с⁾^^С(=^Ο)Кά^, -(С^Ь^ДгК^Щ, ^-(СК4Ь^К4с⁾г^С(=^Ο)NКа^Ка^,

-(СК ..К4.)Л'К._:С(=О)Ка, -(СК4ьК4с)_г^аС(=О)ОКь, -(СК4ьК₄с)_гОС(-О)КК_аК_а, -(СК> К.)Л'К_:С(=О)КК_аК_а, -(СК_4ЬК_4с)_гС(=О)ОК_ь, (СК_4ЬК_4с)_гКК_а8(О)₂К_с, -(СК_4ЬК_4с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-4 К_4а, -(СК_4ЬК_4с)_ггетероциклил, замещенный 0-4 К4а;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-3 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-3 К_е, -8К_с, -8(О)₂К_с, -8(О)₂КК_аК_а, -КК_а8(О)₂К_с, -ОК_ь, -КК_аК_а, -КК_аС(=О)К₄, -КК_аС(=О)КК_аК_а, -С(=О)ОК_ь, -С(=О)Ка, -ОС(=О)Ка, -С(=О)КК_аК_а, С3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

К_4ь, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-4алкила;

К_4с, во всех случаях независимо, выбирается из Н и С_1-4алкила;

г, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения, а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К₂ выбирается из следующей группы заместителей: 4-7-членный моноциклический или 8-12

- 3 018163 членный бициклический арил, замещенный 1-4 К_2а, и 4-7-членный моноциклический или 7-12-членный бициклический гетероарил, замещенный 0-4 К_2а;

К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =0, СЫ, -0К_ь, -8(0)_рК_С, -С(=0)К₄, -ЫК._а% -(СН₂)_гС(=0)ЫК_аК_а, -\НС( 0)Н._;. -ЫНС( 0)0К·., -0С( 0)\Н_аН_а. -ЫНС(=0)ЫК_аК_а, -(СН₂)_гС(=0)0К_ь, -8(0)₂ЫК_аК_а, -ЫН8(0)₂ЫК_аК_а, -ЫН8(0)₂К_с, или С_1-6алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е;

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г0К_ь, -(СН2)_г8(0)_рВ_с, -(СН;).С( 0)Н_а -(С1 ΝΛΊΕΐν -(С11_;).С( 0)ЫЬ1С -(С11_;).ЫЬС( 0)К, -(С11_;).ЫЬС( 0)01% -(СН2_С)_г0С(=0)ЫКаВа, (СН2)_гЫКаС(=0)ЫКаВа, -(С11.АС( 0)01% -(С1 Ε).\ΊΕ5(0)_;ΐν -(СН2)_г-С₃-бциклоалкил, замещенный 0-3 К_4а, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 К_4а, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-3 % -8% -8(0)2% -8(0)2ЫВаВа, -ΝΉ8(0)2% -СКь, -Ν%% -ЫНС(=0)%, -ЫНС(==0)Ν%% -С(=0)0%, -С(=0)%, -0С(=0)К,|, -С(=0)ЫК_а% С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе

ΗΝ'^⁴

(III) где К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =0, СЫ, -0К_ь, -8(0)_рК_С, -С(=0)%, -ЫК_аК_а, -(СН₂)_гС(=0)Ы%% -ЫНС(=0)%, -ЫНС(=0)0К_ь, -0С(=0)ЫК_аК_а, -ЫНС(=0)ЫК_аК_а, -(СН₂)_гС(=0)0%, -8(0)₂ЫК_аК_а, -ЫН8(0)₂ЫВ_аВ_а, -ΝΉ8(0)₂% или С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 % и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е;

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г0%, -(СН₂)_гЫК_аК_а, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 %, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 %, и -(СН₂)_Ггетероциклил, замещенный 0-3 К_4а;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-3 % -8% -8(0)2ЫКаКа, -ЫН8(0)2% -0%, -ЫКаКа, -ЫНС(=0)%, -ЫНС(=0)ЫКаКа, -С(=0)0%, -С(=0)%, -0С(=0)%, -С(=0)ЫК_а% С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

К_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЫ, С_1-6алкил, замещенный 0-5 % -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-5 % и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 К_е;

К_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 % -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-5 % и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 Ке;

К_С, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 Ке, С3-6карбоциклил и гетероциклил;

% во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 % -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-5 % и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 Ке;

% во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 % -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, Р, С1, Вг, СЫ, Ν0₂, =0, СО₂Н, -(СН₂)_г0С_1-5алкил, -(СН₂)_г0Н, 8Н и -(СН.ДМиС;

К, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-5алкил и фенил, или К и К вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

п, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-3 % -(СН₂)_г0%, -(СН₂)_гЫК_аК_а, -С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К_4а, арил, замещенный 0-3 К_4а, 4-, 5- или 6-членный неароматический моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 К_4а, и 5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 К_4а;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-3 % -8(0)₂ЫК_аК_а, -ΝΉ8(0)₂% -0К_ь, -ЫК_аК_а, -ЫНС(-0)К₄, -ЫНС(=0)ЫК_а% -С(=0)0К_ь, -С(=0)%, -0С(=0)%, -С(=0)ЫВ_аВ_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

- 4 018163

К.,, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЧ, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное 0-3 К_е;

К_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, и гетероциклил;

К, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, и гетероциклил;

Кт во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-3 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3

Ке;

К_е, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-4 К, Е, С1, Вг, СЧ, ΝΟ₂, =О, СО₂Н, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН, 8Н и -(СН₂)_ГЧК_ГК_Г;

Кг, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил, или Кг и К_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (III), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, СЧ, =О, О-С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -О(СН₂)_гЧК_аС_1-4алкил -О-(СН₂)_гОС_1-4алкил, -О(СН₂)_г-гетероциклил, -8(О)₂С_1-4алкил, -С(=О)С_1-4алкил, -ЧН₂, -Ч(С_1-4алкил)₂, -ЧНСЧ, -ЧК_а(СН₂)_гЧК_аС_1-4алкил, -ЧК_а(СН₂)_гОС_1-4алкил, -ЧН(СН₂)_г-гетероциклил, -(СН₂)_ГС(=О)ЧН₂, -С(=О)ЧН-гетероциклил,

-С(=О)ЧН(СН₂)_гЧ(С_1-4алкил)₂, -С(=О)-гетероциклил, -ЧНС(=О)С_1-4алкил, -ЧНС(=О)ОС_1-4алкил, -ЧНС(=О)ЧНС_1-4алкил, С(=О)ОС_1-4алкил, -(СН₂)_ГС(=О)ОН, -8(О)₂ЧН₂, -8(О)₂ЧН-гетероциклил,

-8(О)₂ЧНС_1-4алкил, -8(О)₂-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е, -ЧН₂8(О)₂ЧН₂, -ЧН8(О)₂С_1-4алкил, С_1-4алкил, СЕ₃, -(СН₂)_ГОН, С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 К_е, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 К_е, и 5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 К_е.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К₂ выбирается из следующей группы заместителей:

N

---- указывает на необязательную связь;

К_2аЬ, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -8(О)_РК_С, -С(=О)Ка, С(=О)ОК_Ь;

т, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_гОКь, -(СН₂)_гЧК_аК_а, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К_4а, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 К_4а, и -(СН₂)_Ггетероциклил, замещенный 0-3 К4а.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулой (II), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе, где

К₂ выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-3 К_2а, и гетероарил, замещенный 0-3 К_2а;

К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, =О, СЧ, -ОК_Ь, -8(О)₂К_с, -С(=О)Ка, -ЧК_аК_а, -(СН₂)_гС(=О)ЧК_аК_а, -ЧНС(=О)Ка, -ЧНС(=О)ОК_Ь, -ЧНС(=О)ЧК_аК_а, -(СН₂)_ГС(=О)ОК_Ь, -8(О)₂ЧК_аК_а, -ЧН8(О)₂ЧК_аК_а, -ЧН8(О)₂К_С, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Ке, и гетероарил, замещенный 0-3 Ке;

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_гОКь,

- 5 018163

-Сз-бДиклоалкил, замещенный 0-3 Κ..·ι,,. арил, замещенный 0-3 Κ..·ι,,. -(СН₂)г-4-6-члеииый насыщенный моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 К_4а, и -(СН₂)_г-5-6-членный гетероарил, замещенный 0-3 К_4а;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К,, -ОК_ь и С(=О)ЫК_аК_а;

К_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЫ, С1_-4алкил, замещенный 0-5 К,, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К,; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: Ν, О, 8 и замещенное 0-3 К,;

К_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 Ке, и гетероциклил;

К-с, во всех случаях независимо, выбирается из какого-либо С_1-4алкила, замещенного 0-3 К,;

Κι, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил, замещенный 0-3 Ке;

К,, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-4 К_£, Р, С1, Вг, =О, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН и -(СН₂)_ГЫК_£К_£;

К_£, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-3алкил, или К_£ и К_£ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

г, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3;

т, во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулами (IV) и (V), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе

В других вариантах соединений с формулами (I) и (II) К₂ - это гетероарил, который выбирается из следующей группы заместителей: пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, бензоксазинил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан; каждый их этих заместителей замещен 0-4 ^К2а^.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения с формулами (VI) и (VII), а также их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты или сольваты на их основе

где К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =О, СЫ, -ОКь, -8(О)рК_с, -С(=О)Ка, -ЫКаКа, -(С1 Ь).С( ОЛШС, -ЫТС(=О)К₄, А'К_:С( О)ОК, -ОС(=О)ЫКаКа, -ЫК_аС(=О)ЫК_аК_а, -(СН₂)_гС(=О)ОК_ь, -8(О)₂ЫК_аК_а, -ЫК_а8(О)₂ЫК_аК_а, -ЫК_а8(О)₂К_с или С_1-6алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 К,, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К,;

К_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЫ, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К,, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К,; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное 0-3 К,;

К_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_,, и гетероциклил;

К_с, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К,, С2-4алкенил, замещенный 0-3 К,, и С2-4алкинил, замещенный 0-3 К,;

Ка, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К,, -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-3 К,, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К,;

- 6 018163

Не, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С1_4алкил, замещенный 0-4 В_г, Е, С1, Вг, СК, ΝΟ₂, =0, СО₂Н, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН, ЗН и -(СН.ДКТВз

Вг, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил; или В_г и В_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

п, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4;

г, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В других вариантах осуществления соединения с формулами (VI) и (VII) В_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, СК, =0, О-С_1-4алкил, замещенный 0-3 В_е, -О(СН₂)_гКВ_аС_1-4алкил -О-(СН₂)_гОС_1-4алкил, -О(СН₂)_г-гетероциклил, -З(О)₂С_1-4алкил, -С(=О)С_1-4алкил, -КН₂, -К(С_1-4алкил)₂, -Ν4ΕΝ. -КВ_а(СН₂)_гКВ_аС_1-4алкил, -КВ_а(СН₂)_гОС_1-4алкил, -КН(СН₂)_г-гетероциклил, -(СН₂)_ГС(=О)КН₂, -С(=О)КН-гетероциклил, -С(=О)КН(СН₂)_гК(С_1-4алкил)₂, -С(=О)-гетероциклил, -КНС(=О)С_1-4алкил, -КНС(=О)ОС_1-4алкил, -КНС(=О)КНС_1-4алкил,

С(=О)ОС_1-4алкил, -(СН₂)_ГС(=О)ОН, -З(О)₂КН₂, -З(О)₂КН-гетероциклил, -З(О)₂КНС_1-4алкил, -З(О)₂гетероциклил, замещенный 0-3 В_е, -КН₂З(О)₂КН₂, -КНЗ(О)₂С_1-4алкил, С_1-4алкил, СЕ₃, -(СН₂)_ГОН, С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 В_е, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 В_е, и 5- или 6членный гетероарил, замещенный 0-3 В_е.

В других вариантах соединений с формулой (I)

В₁ - это Н;

В₂ выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-4 В_2а, и гетероарил, замещенный 0-4 В_2а;

В_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, =О, СК, -ОВ_Ь, -З(О)рВ_с, -С(=О)Ва, -МСВ. -(СН2)_гС(=О)КВаВа, -МТС(=О)В₄, -КВ_:С(О)ОВ.,, -ОС(=О)КВаВа, -КВ_аС(=О)КВ_аВ_а, -(СН₂)_ГС(=О)ОВ_Ь, -З(О)₂КВ_аВ_а, -КВ_аЗ(О)₂КВ_аВ_а, -КВ₂З(О)₂В_с, С_1-6алкил, замещенный 0-3 В_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 В_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_е;

В3 выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1-4алкил;

В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, -(СВ_4ЬВ_4с)_гОВ_ь, -(СВ_4ЬВ_4с)_гКВ_аВ_а, -(СВ_4ЬВ_4с)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 В_4а, -(СВ_4ЬВ_4с)_г-арил, замещенный 0-3 В_4а, и -(СВ_4ЬВ_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_4а;

В_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Е, С1, Вг, СК, С_1-6алкил, замещенный 0-3 В_е, -ОВ_Ь и С(=О)КВ_аВ_а;

В_4Ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил;

В_4с, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил;

В5 - это Н;

В6 - это Н;

Ва, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СК, С1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_е; или В_а и В_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: К, О, З и замещенное 0-3 В_е;

В_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-3 В_е, и гетероциклил;

В<., во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-3 В_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-3 В_е, и С_2-6алкинил, замещенный 0-3 В_е;

Вз, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-3 В_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-3 В_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-3 В_е, -(СН₂)_г-С_3-10 карбоциклил, замещенный 0-3 В_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_е;

В_е, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-4 В_г, Е, С1, Вг, СК, КО₂, =О, СО₂Н, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН, ЗН и -(СН₂)_ГКВ_ГВ_Г;

В_г, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил; или В_г и В_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

р, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1 и 2;

г, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В других вариантах осуществления соединения с формулой (I)

В₂ выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-3 В_2а, и

- 7 018163

-— указывает на необязательную связь;

Β_2ί, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =0, СЫ, -0К_ь, -8(0)₂К_с, -С(-0)К_а, -МЫС, -(СН₂)_гС(=0)ЫК_аВ_а, -\НС( ОШ.;, -\НС( 0)0Н·., -\НС( ΟίΧΡΊΡ, -(СН₂)_гС(=0)0К_ь, -8(0)₂ЫК_аК_а, -ΝΗ8(0)₂ΝΒ₃Β₃, -ЫН8(0)₂К_с, С1_-4алкил, замещенный 0-3 Β,., неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 К_е, и гетероарил, замещенный 0-3 К_е;

В_2аЬ, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -8(0)_рК_с, -С(=0)Ва, С(=0)0К_ь;

К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СН₂)_г0К_ь, -Сз_-бциклоалкил, замещенный 0-3 К_4а, арил, замещенный 0-3 К_4а, -(СН₂)_г-4- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 К_4а, и -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 К_4а;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, -0В|, и С(=0)ЫК_аК_а;

К_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЫ, С_1-4алкил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: Ν, О, 8 и замещенное 0-3 К_е;

В_ь, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е, и гетероциклил;

К_с, во всех случаях независимо, выбирается из какого-либо С_1-4алкила, замещенного 0-3 К_е;

Ка, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил, замещенный 0-3 К_е;

К_е, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-4 К, Р, С1, Вг, =0, -(СН₂)_г0С_1-5алкил, -(СН₂)_г0Н и -(СН₂)_гЫКД_г;

К, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-3алкил; или К_г и К_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

г, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 или 3;

т, во всех случаях независимо, выбирается из 0, 1, 2 и 3.

В другом варианте осуществления изобретения К₂ замещен 1-5 К_2а и выбирается из фенила и нафтила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К₂ замещен 0-5 К_2а и является гетероарилом из следующей группы заместителей: тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К₂ выбирается из следующей группы заместителей:

В другом варианте осуществления изобретения К_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -0СР₃, -0СНР₂, -СР₃, СЫ, Ν0₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ЫН₂,

- 8 018163

-ΝΗΟ(=Θ)ΟΗ3, -\Н8(О)_;СН_;. -\НС(-О)ОСН_;. -\НС( О)СН(СН_;)_;. -ΝΙ 1С'( О)С'Н₃С1 К -С(=О)ОН, -С(=О)ОСНз, С(=О^2, -С( О)\11(41. -8(О)_;С11_;. -8(О)₃\11С11. -^СНз)С(=О)СНз, -NΗ8(О)₂NΗ₂, -С(=О)-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)_Р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 Н_е. К возможным примерам гетероциклилов относятся пирролидон, имидазол, пиразол, оксазол, оксадиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперазин, пиперидин и морфолин.

В другом варианте осуществления изобретения Н_2а замещен 0-2 К_е и выбирается из следующей группы заместителей:

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К₃ выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, ΟΝ, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, -ОН_Ь и С(=О)NΚ_аΒ_а.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К₃ выбирается из следующей группы заместителей: Н или С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е.

В другом варианте реализации изобретения К₃ - это Н.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Н₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 Не, -(СВ_4ЬВ_4с)_гОН_ь, -(СК_4ЬК_4с)₁ХК_аК_а, -(СН_4ЬН_4с)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Н_4а, -(СН_4ЬН_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 Н_4а, и -(СН_4ЬК_4с)_г-арил, замещенный 0-3 Н_4а.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Κ₄ выбирается из следующей группы заместителей: -(СВДОНь, -(С1РС1 МОН,, -(СН(СН_;)СН₃)ОН·.,, -(С(СН_;)₃СН₃)ОН·.„ -(СН₃СН(СН_;)ОН,, -(СН2С(СН3)2)ОН_Ь, <11₄\№, -(СΗ₃СΗ₃)\Κ._:Κ._:. -(СН(СН3)СН2ЖаНа, -((-((-113)4412)41111. -(СН₂СН(СН₃ ,)ΝΚ,Κ,, и -(СΗ₂С(СΗ₃)₂)NΚ_аΚ_а, где Н_а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-6алкил, замещенный 0-3 Не; или Н_а и Н_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое выбирается из следующей группы заместителей: имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, триазинил и триазолил.

В другом варианте осуществления изобретения Н₄ замещен 0-3 Н_4а и выбирается из следующей группы заместителей: фенил, нафтил, бифенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В другом варианте осуществления изобретения Κ₄ - это -(СН₂)_0-2-гетероциклил, замещенный 0-3 Н_4а, где указанный гетероциклил выбирается из следующей группы заместителей: азетидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил.

В другом варианте осуществления изобретения Н_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 Не, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, NО₂, ОН, ΟΝ, -8О3Н, -8(О)рНс, -8(О)_;\Κ._:Κ._:. -\К._:8(О)_;Кс· -ОН_Ь, А4141.. -\11_:С(=О)^, -\11._:С( О)\1141.. -С(=О)ОН_Ь, -С(=О)К,|, -ОС(=О)К,|, -С(=^:О)NΚ_аΒ_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил.

Все разновидности соединений, в том числе индивидуальные значения переменных, могут сочетаться с другими разновидностями, в результате чего могут получаться дополнительные соединения. Например, в одном варианте формулы (I) Н₁ - это водород, а К₃ - это водород или С_1-4алкил, замещенный 0-5 Н_е. В другом варианте Н₁ может являться водородом, а К₃ может являться ОНь, -ΝΚ,,Κ,,, -С(=О)NΚ_ак_а, АН5(О)₂й_с, ^НС(=О)Р,| или -4НС(=О)ОН_Ь. В другом варианте реализации изобретения Н₁ может являться водородом, а Н₃, Н₅ и К₆ также могут являться атомами водорода.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение включает соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, где

Н₁ - это Н;

- 9 018163

В₂ замещен 0-5 В_2а и выбирается из фенила и нафтила;

К.₂,,. во всех случая независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -ОСР₃, -ОСНР₂, -СР₃, СЫ, ΝΟ₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ΝΗ₂, -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂СН₃, -ЫНС(=О)ОСН₃, -ЫНС(=О)СН(СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₂СН₃, -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН₃, С(=О)ЫН₂,

-С(=О)ЫНСН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫНСН₃, -Ы(СН₃)С(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂ЫН₂, -С(=О)-гетероциклил, замещенный 0-5 В_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)_Р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 В_е. К возможным примерам гетероциклилов относятся пирролидон, имидазол, пиразол, оксазол, оксадиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперазин, пиперидин и морфолин;

В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, -(СВ_4ЬВ_4с)_гОВ_ь, -(СВ_4ЬВ_4с)_гЫВ_аВ_а, -(СВ_4ЬВ_4с)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 В_4а, -(СВ_4ЬВ_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_4а, и -(СВ_4ЬВ_4с)_г-арил, замещенный 0-3 В_4а;

В_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, ЫО₂, =О, СЫ, -8О₃Н, -8(О)_РВ_с, -8(О)₂ЫВ_аВ_а, -ЫВ_а8(О)₂В_с, -ОВь, -ЫВ_аВ_а, -ЫВ_аС(=О)В_а, -ЫВ_аС(=О)ЫВ_аВ_а, -С(=О)ОВ_ь, -С(=О)В1, -ОС(=О)В^, -С(=О)ЫВ_аВ_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

В₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е;

В_б выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, где

В₁ - это Н;

В₂ замещен 0-5 В_2а и является гетероарилом из следующей группы: тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил;

В_2а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -ОСР₃, -ОСНР₂, -СР₃, СЫ, ЫО₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ЫН₂, -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂СН₃, -ЫНС(=О)ОСН₃, -ЫНС(=О)СН(СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₂СН₃, -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН₃, -С(=О)ЫН₂,

-С(=О)ЫНСН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫНСН₃, -Ы(СН₃)С(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂ЫН₂, -С(=О)-гетероциклил, замещенный 0-5 В_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)_Р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 В_е;

В₃ выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ, -ОВ_ь, -ЫВ_аВ_а и С_1-6алкил, замещенный 0-5 В.;

В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, -(СВ_4ЬВ_4с)_гОВ_ь, -(СВ_4ЬВ_4с)_гЫВ_аВ_а, -(СВ_4ЬВ_4с)_гС_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 В_4а, -(СВ_4ЬВ_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_4а, и -(СВ_4ЬВ_4с)_г-арил, замещенный 0-3 В_4а;

В_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, ЫО₂, =О, СЫ, -8О₃Н, -8(О)_РВ_с, -8(О)₂ЫВ_аВ_а, -ХВАОН© -ОВь, -ЫВаВа, -ЫВ_аС(=О)В_а, -ЫВ_аС(=О)ЫВ_аВ_а, -С(=О)ОВ_Ь, -С(=О)Ва, -ОС(=О)В^, -С(=О)ЫВ_аВ_а, С3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

В₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е;

В₆ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 В_е.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, где

В1 - это Н;

В₂ выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 В_2а, и гетероарил, замещенный 0-4 В_2а;

В_2а, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -СР₃, СЫ, ЫО₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ЫН₂, -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂СН₃, -ЫНС(=О)ОСН₃, -ЫНС(=О)СН(СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₂СН₃, -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН₃, -С(=О)ЫН₂,

-С(=О)ЫНСН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫНСН₃, -Ы(СН₃)С(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂ЫН₂, -С(-О)-гетероциклил, замещенный 0-5 В_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ы, О и 8(О)_Р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 В_е;

В₄ выбирается из следующей группы заместителей: -(СН₂)ОВ_ь, -(СН₂СН₂)ОВ_ь, -(СН(СН₃)СН₂)ОВ_ь, -(С(СН3)2СН2)ОВ_Ь, -(СН2СН(СН3))ОВ_Ь, -(СН2С(СН3)2)ОВ_Ь, -(СН2)ЫВ_аВ_а, -(СН2СН2) ЫВ_аВ_а, -(СН(СН3)СН2)ЫВ_аВ_а, -С(СН3)2СН2)ЫВаВа, -(СН2СН(СН3))ЫВаВа и -(СН2С(СН3)2)ЫВаВа, где Ва, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1-6алкил, замещенный 0-3 Ве; или Ва и Ва вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое выбирается из следующей группы заместителей: имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, окса

- 10 018163 диазолил, оксазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, триазинил и триазолил;

К₄,, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, ΝΟ₂, ОН, СЫ, -8О₃Н, -8(О)_рК_с, -8(О)₂ЫК_аК_а, -НК_а8(О)₂В_с, -ОКь, -Ы<Н_:- -ЫК_аС(=О)В_а, -ЫК_аС(=О)ЫК_аВ_а, -С(=О)ОКь, -С(=О)Ка, -ОС(=О)Кь, -С(=О)ЫК_аК_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

К₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

К₆ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, где

К₁ - это Н;

К₂ выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 К_2а, и гетероарил, замещенный 0-4 К_2а;

К_2а, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -СР₃, СЫ, ЫО₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ΝΗ₂, -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂СН₃, -ЫНС(=О)ОСН₃, -ЫНС(=О)СН(СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₂СН₃, -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН₃, -С(=О)ЫН₂,

-С(=О)ЫНСН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫНСН₃, -Ы(СН₃)С(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂ЫН₂, -С(=О)-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 К_е;

Кд замещен 0-3 К._4| и выбирается из следующей группы заместителей: фенил, нафтил, бифенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, ЫО₂, =О, СЫ, -8О₃Н, -8(О)_рК_с, -8(О)₂ЫК_аК_а, -ЫКа8(О)2Кс, -ОКь, -ЫКаКа, -ЫК_аС(=О)К_а, -ЫКаС(=О)ЫКаКа, -С(=О)ОК_Ь, -С(=О)Кь -ОС(=О)Ка, -С(=О)ЫК_аК_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

К₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

К₆ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение может включать соединения с формулой (I), а также их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства на их основе, где

К2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 К2а, и гетероарил, замещенный 0-4 К2а;

К2а, во всех случаях и где позволяет валентность, независимо выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, -СР₃, СЫ, ЫО₂, СН₃, -ОН, -ОСН₃, ЫН₂, -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫНС(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂СН₃, -ЫНС(=О)ОСНз, -ЫНС(=О)СН(СНз)2, -ЫНС(=О)СН2СНз, -С(=О)ОН, -С(=О)ОСНз, -С(=О)ЫН2,

-С(=О)ЫНСН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₂ЫНСН₃, -Ы(СН₃)С(=О)СН₃, -ЫН8(О)₂ЫН₂, -С(=О)-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-5- или 6-членный гетероциклил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома из следующей группы: Ν, О и 8(О)_р, где указанный гетероциклил замещен 0-5 К_е;

К₄ - это -(СН₂)_0-2-гетероциклил, замещенный 0-3 К_4а, где указанный гетероциклил выбирается из следующей группы заместителей: азетидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил;

К_4а, во всех случаях независимо, выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, ЫО₂, ОН, СЫ, -8О₃Н, -8(О)_рК_с, -8(О)₂ЫК_аК_а, -ЫКа8(О)2Кс, -ОКь, -ЫКаКа, -ЫК,С(==О)Ка, -ЫК,С(==О)ЫКаКа, -С(=О)ОКь, -С(=О)Кь, -ОС(=О)Ка, -С(=О)ЫК_аК_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

К₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

К₆ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения отменяют отношение к соединениям с формулами (VIII), (IX) и (X), приведенными ниже, где переменные заместители К₂ и К_2а во всех случаях могут выбираться из всех вариантов, описанных выше для соединений с формулами (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и(или) (VII) (включая варианты, описанные далее для других вариантов осуществления изобретения).

- 11 018163

Соединения настоящего изобретения включают без ограничений следующие вещества:

6-((3 -циано-4-метилфенил)амино)-8-(2-пиридиниламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

Ы-(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-(трифторметокси) фенил)ацетамид,

3-циано-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)бензенсульфонамид,

Ы-(3-циано-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)фенил)ацетамид,

6-((5-циано-2-метоксифенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, метил (5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил) карбамат,

-((6-((3 -ацетамидо-4-метилфенил)амино)-3 -цианоимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-(2(диметиламино)этил)бензамид,

8-(циклобутиламино)-6-((3-метокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-(( 1 -ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил,

6-((3-циано-5-((4-метил-1-пиперазинил)сульфонил)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-((2-хлор-5-циано-4-метилфенил)амино)-8-(2-пиридиниламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил,

8-(циклопропиламино)-6-((1,4-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинил)амино)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрил,

3-циано-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-М-этилбензенсульфонамид,

8-(циклопропиламино)-6-((3-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

8-((5-метокси-2-пиридинил)амино)-6-((3-метокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-((2-хлор-5-цианофенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, метил (3 -((3 -циано-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-5-(метилсульфонил)фенил)карбамат,

6-((5-циано-2-метоксифенил)амино)-8-(циклобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, 6-((5-циано-2-метилфенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, 8-(циклопропиламино)-6-((3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-((2-хлор-5-циано-4-метилфенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил,

8-амино-6-((5-циано-2-метоксифенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил, 8-амино-6-((3 -циано-4-метилфенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, Ы-(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид,

6-((2-хлор-5-цианофенил)амино)-8-(циклобутиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил,

Ы-(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2,4-дифторфенил)ацетамид,

6-((4-фтор-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)-8-((5-метокси-2-пиридинил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

- 12 018163

М-(5-((3-циано-8-((5-(2-гидроксиэтокси)-2-пиридинил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-

2- метилфенил)ацетамид,

Ы-(5-((3-циано-8-((5-метокси-2-пиридинил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид,

8-(циклопропиламино)-6-((4-(2-(метиламино)этокси)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

Ы-(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метоксифенил)ацетамид,

6-((5-циано-2-(2-(4-морфолинил)этокси)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

8-((2-метоксиэтил)амино)-6-((3-метокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-((3 -циано-4-(4-морфолинил)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил, метил (5-((8-амино-3-цианоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)карбамат, 8-(циклопропиламино)-6-((3-метокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, метил (5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2,4-дифторфенил) карбамат, метил (5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-фторфенил)карбамат,

6-((5-циано-2-(трифторметокси)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил,

Ы-(3-циано-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)фенил)метансульфонамид,

Ы-(2-хлор-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)фенил)ацетамид,

8-(циклопропиламино)-6-((4-фтор-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

3- карбонитрил,

8-(циклопропиламино)-6-((4-(4-морфолинил)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

8-(циклопропиламино)-6-((3-метил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

8-(циклопропиламино)-6-((4-(3-(диметиламино)пропокси)-3 -(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)амино) имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил,

6-((4-циано-2-пиридинил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил, 3-циано-5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-М-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)бензенсульфонамид,

8-(циклопропиламино)-6-((2-фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил и

N-(3 -((3 -циано-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-4-метилфенил)ацетамид.

Соединения с формулами (1)-(Х) могут образовывать соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий, со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, и аминокислотами, такими как аргинин, лизин и другие. Образование таких солей известно специалистам в области биологической химии.

Соединения с формулами (1)-(Х) могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. К таким солям относятся соли, образованные хлороводородом, бромоводородом, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, бензенсульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой и другими кислотами (например, нитраты, фосфаты, бораты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, салицитаты и другие). Образование таких солей известно специалистам.

В дополнение к этому могут также образовываться цвиттер-ионы (внутренние соли).

Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, входящих в состав представленных соединений. К изотопам относятся атомы с одинаковым атомным числом, но с различной массой. Общим не ограничивающим примером могут служить изотопы водорода: дейтерий и тритий. К изотопам углерода относятся ¹³С и ¹⁴С. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, как правило, могут получаться по традиционным методикам, известным специалистам, или в соответствии с процессами, описанными в данном документе; при этом следует использовать соответствующий реагент, меченный изотопом, вместо немеченого реагента, использующегося в других случаях.

Соединения с формулами (1)-(Х) могут также иметь вид пролекарств. Известно, что пролекарства

- 13 018163 могут повышать полезные качества лекарственных средств (например, растворимость, биодоступность, производственные качества и т.д.). Поэтому соединения настоящего изобретения могут применяться в виде пролекарств. Следовательно, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных соединений, методы их применения и композиции, включающие эти соединения. Пролекарства должны иметь ковалентно-связанные носители и должны высвобождать активное основное лекарство настоящего изобретения ίη νίνο, когда такие пролекарства назначаются млекопитающему. Пролекарства настоящего изобретения получаются путем модификации функциональных групп соединений, причем эти модификации должны быть обратимыми как при рутинных манипуляциях, так и ίη νίνο, а пролекарства должны превращаться в основное соединение. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группа связана с какой-либо группой, которая при введении пролекарства настоящего изобретения млекопитающему отщепляется и приводит к образованию свободного гидроксила, свободного амина или сульфгидрильной группы, соответственно. К примерам пролекарств относятся ацетатные, форматные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминогрупп, входящих в состав соединений настоящего изобретения.

Различные формы пролекарств хорошо известны специалистам. Примеры таких пролекарств приведены в указанных статьях:

a) Эе5щп οί Ргобгидк, Н. Випбдаагб, еб., ЕЕе^зег (1985) и МеШобк ίη Епхуто1оду. 112:309-396, К. \М1ббег е( а1., ебк., Асабет1с Ргекк (1985);

b) Випбдаагб, Н., Сйар(ег 5, Эемдп апб АррНсабоп οί Ргобгидк, А ТеХЬоок οί Эгид Эемдп апб Эеуе1ортеп(, рр. 113-191, Р. Кгокдаагб-Еагкеп е( а1., ебк., Напгооб Асабетю РиЬНкйега (1991) и

c) Випбдаагб, Н., Абν. ОгидОейу. Ре\'.. 8:1-38 (1992).

Также следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений с формулами (1)-(Х) также охватываются настоящим изобретением. Методы сольватации известны специалистам в области химии. Соединения изобретения могут находиться в свободной форме или в виде гидратов.

Соединения данного изобретения могут иметь один или несколько центров асимметрии. Если не указано иного, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений настоящего изобретения также включены в данное изобретение. В изобретение также включены все стабильные геометрические изомеры олефинов, двойных связей ί.'=Ν и т.д. Описаны цис- и транс-изомеры соединений настоящего изобретения; они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Это соединения могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Специалистам в области химии хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемической смеси или синтеза из оптически активных исходных веществ. Все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы определенной структуры включены в настоящее изобретение, если отдельно не указаны определенные стереохимические или изомерные формы. Если конфигурация соединения (или асимметричного атома углерода) отдельно не указана (цис, транс, Κ или 8), то в изобретение включаются все изомеры или смеси нескольких изомеров. В процессе получения в качестве исходных веществ могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Все процессы получения соединений настоящего изобретения и промежуточных веществ считаются частью настоящего изобретения. Когда синтезируются энантиомеры или диастереомеры, то они могут быть разделены традиционными методами, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Соединения настоящего изобретения и их соли могут существовать в виде нескольких таутомерных форм, в которых атомы водорода переносятся к другим частям молекулы, а химические связи между атомами в молекуле соответствующим образом переформировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, если таковые существуют, также включены в настоящее изобретение.

Определения

Ниже представлены определения терминов, использующихся в этом описании изобретения и в его пунктах. Первоначальное определение, данное группе или термину, относится к соответствующей группе или термину во всем описании изобретения и в его пунктах, индивидуально или как части другой группы, если не указано иного.

В соответствии с традицией, принятой в химии, используется в структурных формулах и обозначает связь, которая является точкой соединения группы или заместителя с основной структурой.

Знак стоящий не между двумя буквами или символами, используется для обозначения места соединения с заместителем. Например, группа -ί.ΌΝΗ₂ присоединяется через атом углерода.

Термины алкил или алкилен обозначает разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода. Например, термин С_1-10 алкил (или алкилен) означает алкильную группу с С_ь С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀. Также, например, С1_-6алкил означает алкильные группы, включающие от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и один или несколько атомов водорода могут быть замещены другими химическими группами. К примерам алкильных групп относятся метил (Ме), этил (Е(), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил),

- 14 018163 пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), а также другие группы.

Термин галогеналкил обозначает разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. К примерам галогеналкилов относятся фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил, а также другие группы. К примерам галогеналкилов относятся также фторалкилы - разветвленные и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, включающие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами фтора.

Термин галоген или гало относится к фтору (Е), хлору (С1), брому (Вг) и йоду (I).

Термины галогеналкокси или галогеналкилокси означают галогеналкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, включающую определенное число атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, термин С;_-6галогеналкокси означает галогеналкоксигруппу с С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆. К примерам галогеналкоксигрупп относятся трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси, пентафторэтокси, а также другие группы. Термины галогеналкилтио или тиогалогеналкокси означают галогеналкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, включающую определенное число атомов углерода, присоединенную через серный мостик; например, трифторметил-δ-, пентафторэтил-8- и т.д.

Использующиеся в этом описании изобретения термины углеродное кольцо, карбоциклический остаток или карбоциклил означают стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. К примерам таких углеродных колец относятся циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин), а также другие группы. Как указано выше, кольца с мостиковым соединением также входят в определение карбоциклила (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными углеродными кольцами, если не указано иного, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Если используются термины углеродное кольцо, карбоциклический остаток или карбоциклил, то они также включают понятие арил. Кольцо с мостиковым соединением образуется, когда один или несколько атомов углерода связывают между собой два несоседних атома углерода. Предпочтительные мостики включают один или два атома углерода. Следует отметить, что мостики всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое. При наличии мостика заместители, присоединенные к кольцу, могут также замещать атомы Н мостика.

Термин арил обозначает моноциклическую, бициклическую, трициклическую ароматическую углеводородную группу, включающую от 6 до 15 атомов углерода в составе кольца, например фенил, нафтил, бифенил и дифенил, которые также могут быть замещены. Бициклические или трициклические арильные группы должны включать, как минимум, одно ароматическое кольцо; другие присоединенные кольца могут быть как ароматическими, так и неароматическими. Если арил замещен еще одним гетероциклическим кольцом, то это кольцо может присоединяться к арилу через атом углерода или гетероатом кольца; это кольцо, в свою очередь, может быть опционально замещено одним или несколькими заместителями, если позволяет валентность.

Термины арилокси, ариламино, арилалкиламино, арилтио, арилалканоиламино, арилсульфонил, арилалкокси, арилсульфинил, арилгетероарил, арилалкилтио, арилкарбонил, арилалкенил или арилалкилсульфонил означают арил или замещенный арил, связанный с атомом кислорода; аминогруппой; алкиламиногруппой; тиогруппой; алканолиламиногруппой; сульфонилом; алкокси; сульфинилом; гетероарилом или замещенным гетероарилом; алкилтиогруппой; карбонилом; алкенилом или алкилсульфонилом соответственно.

Термин алкенил означает незамещенную или замещенную углеводородную группу с 2-20 атомами углерода, предпочтительно 2-15 атомами углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомами углерода, имеющую от одной до четырех двойных связей.

Термин алкинил означает незамещенную или замещенную углеводородную группу с 2-20 атомами углерода, предпочтительно 2-15 атомами углерода и наиболее предпочтительно 2-8 атомами углерода, имеющую от одной до четырех тройных связей.

Алкилдиеновая группа - это алкиленовая группа, состоящая, как минимум, из двух атомов углерода и имеющая, как минимум, одну двойную связь между атомами углерода. Заместители на этой группе соответствуют заместителям, описанным для термина замещенный алкил.

Термин циклоалкил означает опционально замещенную насыщенную циклическую углеводородную систему, предпочтительно включающую 1-3 кольца и от 3 до 7 атомов углерода на одно кольцо. К примерам таких групп относятся циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. К примерам заместителей относятся одна или несколько алкильных групп, описанных выше, или одна или несколько групп, описанных выше в качестве

- 15 018163 алкильных заместителей.

Использованные в данном документе термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа означают стабильное 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, являющееся насыщенным, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным или ароматическим и состоящее из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбираемых из Ν, О и 8; сюда также относятся бициклические группы, в которых какое-либо из гетероциклических колец присоединено к бензеновому кольцу. Атомы азота и серы также могут быть окисленными (например, Ν^Ό и 8(О)_р). Атом азота может быть насыщенным или ненасыщенным (например, N или ЫК, где К - это Н или любой другой заместитель, если он определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к другой группе через любой гетероатом или атом углерода, если такая связь приводит к образованию стабильной структуры. Гетероциклическое кольцо, описанное в данном документе, может быть замещено атомом углерода или атомом азота, если получающееся соединение будет устойчивым. Атом азота в гетероцикле может быть кватернизован. Если общее число атомов 8 или О в гетероцикле превышает 1, то предпочтительно, чтобы эти атомы не располагались рядом друг с другом. Предпочтительно также, чтобы число атомов 8 или О в гетероцикле не превышало 1. Термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклическое кольцо или гетероциклическая группа включают также гетероарил.

К примерам гетероциклов относятся акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофураи, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, охиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2пирролидинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 1,2,3-таадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, а также другие группы. Сюда также относятся конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.

К предпочтительным 5-10-членным гетероциклам относятся пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил, а также другие группы.

К предпочтительным 5-6-членным гетероциклам относятся пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил, а также другие группы. Сюда также относятся конденсированые кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.

В это определение гетероциклов также входят кольца с мостиковыми соединениями. Кольцо с мостиковым соединением образуется, когда один или несколько атомов (например, С, О, N или 8) связывают между собой два несоседних атома углерода или азота. К предпочтительным мостикам относятся один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углерод-азотная группа, а также другие группы. Следует отметить, что мостики всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое. При наличии мостика заместители, присоединенные к кольцу, могут также замещать атомы мостика.

Термин гетероарил означает замещенную или незамещенную 5- или 6-членную моноциклическую группу, 9- или 10-членную бициклическую группу и 11-14-членную трициклическую группу, которая имеет, как минимум, один гетероатом (О, 8 или Ν) хотя бы в одном из колец; это кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома из следующей группы: О, 8 и Ν. Каждое

- 16 018163 кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и(или) от одного до четырех атомов азота, так что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит, как минимум, один атом углерода. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Атом азота может быть насыщенным или ненасыщенным (например, N или ΝΚ, где Я - это Н или любой другой заместитель). Атомы азота и серы также могут быть окисленными (например, ΝηΌ и 8(О)_Р), а атомы азота также могут быть кватернизированы.

Гетероарильные группы, являющиеся бициклическими или трициклическими, должны включать, как минимум, одно ароматическое кольцо; другие присоединенные кольца могут быть как ароматическими, так и неароматическими. Гетероарильная группа может присоединяться к любому атому азота или углерода любого из колец. Гетероарильная кольцевая система может содержать один, два, три заместителя или не содержать их вообще.

К примерам моноциклических гетероарильных групп относятся пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, а также другие группы.

К примерам бициклических гетероарильных групп относятся индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазинил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил и другие группы.

К примерам трициклических гетероарильных групп относятся карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и другие группы.

Термин гетероатом означает кислород, серу и азот.

В этом описании изобретения термин замещенный означает, что один или большее число атомов водорода замещены другой группой; при этом соблюдается валентность, а продукт замещения является стабильным соединением. Если заместителем является кетогруппа (т.е. =О), тогда замещаются два атома водорода. В ароматических группах кетозаместителей не бывает. Если указано, что кольцевая система (карбоциклическая или гетероциклическая) замещена карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что карбонильная группа или двойная связь являются частью (т.е. внутри) кольца. Кольцевые двойные связи в данном изобретении - это двойные связи, образующиеся между двумя соседними атомами кольца (например, С=С, ί.’=Ν или Ν=Ν).

Если переменный заместитель повторно встречается в каком-либо компоненте или в формуле, то его определение в каждом случае не зависит от определения в других случаях. Таким образом, например, если группа замещается 0-3 К- то эта группа может быть замещена несколькими (до трех), и в каждом случае выбирается независимо от определений в других случаях. Кроме того, комбинации заместителей и(или) переменных возможны только в том случае, если образующееся соединение является стабильным.

Использование

Соединения настоящего изобретения могут использоваться для модулирования активности киназы. Это относится к киназам различных видов: ААК1, АВЬ, АСК, АСТЯ2, АСТЯ2В, АЭСК3, АЭСК4, АКТ1, АКТ2, АКТ3, АЬК, АЬК1, АЬК2, АЬК4, АМРКА1, АМРКА2, АЯС, АИЯА, АИЯВ, АИЯС, АХЬ, ВСЯ-АВЬ, В1КЕ, ВЬК, ВМРЯ1А, ВМХ, ВЯАЕ, ВЯ8К2, ВЯК, ВТК, САМК1А, САМК2А, САМК2В, САМК1Э. САМК21). САМК1С, САМК2С, САМКК1, САМКК2, С1ЖР С1Ж2. С1ЖА СНК2, СК1А2, СКЮ, СК1Е, СК1С1, СК1С2, СК2А1, СК2А2, СЬК1, СЬК2, СЬК3, СЬК4, С8К, ОАРК2, ОАРК3, ПСАМКЬ3, 121Ж2, БМРК1, БЯАК1, ОЯАК2, 1Ж1ЖР ПУЯК2, ЕСЕЯ, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА3, ЕРНА4, ЕРНА5, ЕРНА6, ЕРНА7, ЕРНА8, ЕРНВ1, ЕРНВ2, ЕРНВ3, ЕРНВ4, ЕЯК1, ЕЯК2, ЕАК, ЕЕЯ, ЕЕ8, ЕСЕЯ1, ЕСЕЯ2, ЕСЕЯ3, ЕСЕЯ4, ЕСЯ, ЕЬТ1, ЕЬТ3, ЕЬТ4, ЕМ8, ЕЯК, ΕΥΝ, ЕИ8ЕП, САК, СС№, СРЯК4, СРЯК5, СРЯК6, С8К3А, С8К3В, НСК, НРК1, НЕЯ2/ЕЯВВ2, НЕЯ4/ЕЯВВ4, НН498, 1СЕ1Я, 1ККа, ККф, Ш8Я, 1ЯЯ, 1ЯАК4, ГТК, 1АК1, 1АК2, 1АК3, ΙΝΧ1, ΙΝΧ2, ΙΝΧ3, КОЯ, КН81, КН82, К1Т, ЬСК, Я1МК1, Я1МК2, ЬКВ1, ЬОК, ЬТК, ΕΥΝ, МАР3К4, МАР3К5, МАРК1, МАРКАР-К2, МАЯК1, МАЯК2, МАЯК4, МЕК1, МЕЯ, МЕТ, МКК4, МКК6, МЬК3, ΜΝΧ2, МР8К1, МЯСКА, М8К1, М8К2, М8Т1, М8Т2, М8Т3, М8Т4, Ми8К, МУТ1, ΝΌΙΗ №К2, №К6, №К7, №К9, ^К, Р38А, Р38В, Р38С, РАК1, РАК2, РАК3, РАК4, РАК5, РАК6, РСТА1ЯЕ1, РОСЕЯА, РОСЕЯВ, Р1ЖР РНКС1, РНКС2, Р1М1, Р1М2, РКА, РКАСА, РКАСВ, РКСА, РКСЭ, РКСН, РКС1, РКСТ, РКС2, РК1Н РКС1, РКС2, РК№, РЬК1, РЬК3, РЬК4, РЯКХ, РУК2, СЖ ЯАЕ1, ЯЕТ, Я1РК2, ЯОСК-1, ЯОСК-ΙΙ, ЯОН ЯО8, Я8К1, Я8К2, Я8К4, 8АРК2а, 8АРК2Ь, 8АРК3, 8АРК4, 8СК, 81К, 8ЬК, 8КМЯСК, 8ЯС, 8ЯРК1, 8ТК33, 8УК, ТЕ8К1, ТСЕВЯ1, Т1Е2, ТЬК1, ТЬК2, ΊΝΕ!, ТЯКА, ТЯКВ, ТЯКС, ТТК, ТХК, ТУК2, ТУЯО3, иЬК3, №ΝΧ3, УА1МК2, УАЖ3, УЕ8, У8К1, 2АР70, 2С1/НСК, 2С2/ТМК и их мутантным формам, а также другим киназам.

Заявители определили, что соединения с формулами (1)-(Х) могут оказаться особенно полезными для лечения пролиферативных состояний, что связано с модуляцией активности киназы, в частности с ингибированием серин/треониновой киназы. Соединения настоящего изобретения могут использоваться

- 17 018163 для лечения пролиферативных расстройств, связанных с аномальной активностью фермента киназы. Использующиеся в настоящем раскрытии сущности изобретения термины лечение и лечить включают ответные и(или) профилактические меры, например действия, направленные на подавление или отсрочку начала заболевания или расстройства, достижение полной или частичной ликвидации симптомов или болезненного состояния, а также облегчение, уменьшение проявлений или устранение заболевания, расстройства и(или) его симптомов.

В соответствии с этим одним из аспектов этого изобретения является использование соединений с формулами (1)-(Х) или их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных средств, применяемых для достижения антипролиферативного эффекта у теплокровных организмов, например у человека.

В соответствии с другой характерной чертой настоящего изобретения в нем представлен метод достижения антипролиферативного эффекта у теплокровных организмов, например у человека, которым показано такое лечение; этот метод заключается в назначении указанному организму эффективного количества соединения с формулами (1)-(Х) или их фармацевтически приемлемых солей, как это было определено выше.

Вышеуказанное антипролиферативное лечение может проводиться в качестве монотерапии или предполагать назначение одного или нескольких других веществ или методов лечения в дополнение к применению соединения настоящего изобретения. Такое лечение может иметь подразумевать одновременное, последовательное или раздельное назначение отдельных компонентов. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в сочетании с известными противоопухолевыми и цитотоксичными веществами и методами лечения, в том числе с облучением.

Соединения с формулами (1)-(Х) могут применяться последовательно с известными противоопухолевыми или цитотоксичными веществами и методами лечения, в том числе с облучением, если их комбинированное применение невозможно.

Термин противоопухолевый агент включает все известные агенты, которые применяются для лечения онкологических заболеваний; к таким веществам относятся 17а-этинилэтрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, фтороксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегэстролацетат, метилпреднилзолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютэтимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флютамид, торемифен, Золадекс®; ингибиторы матриксной металлопротеазы; ингибиторы ФРЭС (фактора роста эндотелия сосудов), такие как анти-ФРЭС-антитела (Авастин®) и малые молекулы, такие как ΖΌ6474 и 8И6668; Ваталиниб, ΒΑΥ-43-9006, 8И11248, СР-547632 и СЕР-7055; ингибиторы НЕЕ 1 и НЕЕ 2, в том числе анти-НЕВ2-антитела (Герцептин®); ингибиторы ЕСЕВ (РЭФР, рецептора эпидермального фактора роста), в том числе гефитиниб, эрлотиниб, АВХ-ЕСЕ, ЕМ072000, 11Е8 и цетуксимаб; ингибиторы Ед5, такие как 8В-715992, 8В-743921 и МК1-833; ингибиторы рап Нег, такие как канертиниб, ЕКВ-569, С11033, АЕЕ-788, ХЬ-647, тАЬ 2С4 и С\У-572016; ингибиторы 8гс, например Гливек® и дасатиниб; Касодекс® (бикалутамид, А§1га Ζеηеса), Тамоксифен; ингибиторы киназы МЕК-1, ингибиторы киназы МАРК, ингибиторы киназы ΡΙ3; ингибиторы ТФР (тромбоцитарного фактора роста), такие как иматиниб; антиангиогенные и противососудистые вещества, которые препятствуют кровоснабжению солидных опухолей и способствуют переходу раковых клеток в неактивную форму, лишая их питания; кастрация, которая останавливает пролиферацию клеток в андрогензависимой карциноме; ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ; ингибиторы передачи сигналов по интегриновому пути; вещества, взаимодействующие с тубулином, такие как винбластин, винкристин, винорельбин, винфлунин, паклитаксел, доцетаксел, 7-О-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-третбутил-3'-Ы-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3'-дефенил-3'-Ы-дебензоил-4-О-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4 метилкарбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, [18[1В*,3В*(Е),7В*,108*,11В*,12В*,168*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (иксабепилон), [18[1В*,3В*(Е),7В*,108*,11В*,12В*,168*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и его производные; другие ингибиторы ЦЗК (циклинзависимой киназы), антипролиферативные ингибиторы клеточного цикла, эпидофиллотоксин, этопозид, УМ-26; противоопухолевые ферменты, например ингибиторы топоизомеразы I, камптотецин, топотекан, 8Ν-38; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; модуляторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные лекарственные средства; лейковорин; тегафур; антиметаболиты, такие как антагонисты пурина (например, 6-тиогуанин и 6-меркаптопурин; антагонисты глутамина, например ΌΘΝ (АТ125; б-оксо-норлейцин); ингибиторы редуктазы рибонуклетотидов; ингибиторы тТОЕ; гематопоэтические факторы роста.

К другим цитотоксическим веществам относятся циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, митоксантрон, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, Ь-аспарагиназа, бикалутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интер

- 18 018163 лейкины.

В онкологии принято применять комбинации различных видов терапии для лечения рака. К другим компонентам такой терапии, применяющейся в дополнение к антипролиферативным препаратам, относятся хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия. В химиотерапии применяются лекарственные средства трех основных категорий:

(ι) антиангиогенные препараты, которые действуют по механизмам, отличающимся от описанных выше (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, ангиостатин, разоксан);

(ίί) такие цитостатические препараты, как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогены (например, мегэстрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, боразол, экземестан), антигормональные препараты, антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат), агонисты и антагонисты РФЛГ (релизинг-фактора лютеинизирующего гормона) (например, госерелина ацетат, лейпролид), ингибиторы 5а-дигидроредуктазы тестостерона (например, финастерид), ингибиторы фарнезилтрансферазы, антиинвазивные вещества (например, ингибиторы металлопротеаз, такие как маримастат, и ингибиторы рецептора активации плазминогена урокиназой), ингибиторы функции фактора роста (к таким факторам роста относятся, например, ЭФР (эпидермальный фактор роста), ФРФ (фактор роста фибробластов), тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцитов, а к таким ингибиторам относятся антитела к факторам роста, такие как ΑνηδΙίη® (бевацизумаб) и ЕгЪйих® (цетуксимаб); ингибиторы тирозиновой киназы и ингибиторы серин/треониновой киназы;

(ίίί) антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, которые применяются в онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, аналоги пурина и аденозина, цитозина арабинозид); интеркалярные противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, дацномицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие вещества (например, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусалфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевина, тиотепа); антимитотические вещества (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винорельбин, винбластин и винфлунин) и таксоиды, такие как Тахо1® (паклитаксел), таксотер (докатаксел), и новые микротубулярные вещества, такие как аналоги эпотилона (иксабепилон), аналоги дискодермолида и аналоги элеутеробина; ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан); ингибиторы клеточного цикла (например, флавопиридолы); модуляторы биологического ответа и ингибиторы протеасом, такие как Уе1сабе® (бортезомиб).

Как утверждалось выше, соединения настоящего изобретения с формулами (1)-(Х) представляют интерес из-за своих антипролиферативных свойств. Такие соединения настоящего изобретения, как ожидается, окажутся полезными при различных заболеваниях: новообразованиях, псориазе и ревматоидном артрите. В частности, соединения с формулами (1)-(Х) могут использоваться для лечения различных видов новообразований, к которым относятся карцинома, в том числе карцинома предстательной железы, проточная аденокарцинома поджелудочной железы; карцинома молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы и щитовидной железы;

опухоли центральной и периферической нервной системы, в том числе нейробластома, глиобластома и медуллобластома;

другие опухоли, в том числе меланома и множественная миелома.

Вследствие ключевой роли киназ в регулировании пролиферации клеток в целом ингибиторы этого фермента могут выступать в роли обратимых цитостатических веществ, которые могут использоваться для лечения заболеваний, для которых характерна аномальная пролиферация клеток, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, легочного фиброза, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или операций на сосудах, образования гипертрофических рубцов и воспалительных заболеваний кишечника.

Соединения с формулами (1)-(Х) особенно полезны для лечения опухолей, для которых характерна высокая частота активности серин/треониновой киназы, таких как опухоли простаты, толстой кишки, головного мозга, щитовидной железы и поджелудочной железы. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут оказаться полезными для лечения сарком и сарком у детей. При назначении композиции (или комбинации) соединений настоящего изобретения развитие опухолей у млекопитающих замедляется.

Соединения с формулой (1)-(Х) могут также использоваться для лечения других онкологических заболеваний (таких как острый миелоидный лейкоз), которые могут быть связаны с путями передачи сигналов, в которых принимают участие протеинкиназы, такие как ОУККТа, СОК и Ο8Κ3β. Композиции настоящего изобретения могут содержать другие лекарственные средства, как это описано выше, и могут иметь вид различных лекарственных форм, полученных с помощью, например, традиционных твердых или жидких носителей или растворителей, а также фармацевтических добавок, приемлемых с точки зре

- 19 018163 ния предполагаемого пути применения (например, формообразующих веществ, связывающих веществ, консервантов, стабилизаторов, ароматизаторов и т.д.), в соответствии с методиками, принятыми в фармакологии.

В соответствии с этим настоящее изобретение также включает композиции с одним или несколькими соединениями с формулами (1)-(Х) и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемый носитель - это среда, которая используется в фармакологии для доставки биологически активных веществ живым организмам, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители подбираются в зависимости от различных факторов, известных специалистам в области фармакологии. К таким факторам относятся тип и природа активного вещества, включаемого в лекарственную форму; субъект, которому назначается композиция, содержащая включаемое вещество; предполагаемый способ применения композиции; терапевтическое показание, по которому назначается вещество, и другие. К фармацевтически приемлемым веществам относятся как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. К таким носителям относятся различные ингредиенты и добавки. Эти дополнительные ингредиенты включаются в лекарственную форму по различным причинам, хорошо известным специалистам, например, для стабилизации активного вещества, связывания и т.д. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, по которым они выбираются, можно найти в легко доступных источниках, например в книге Кешшд1оп'8 РЬагтасеийса1 8е1спес5. 17-е изд. (1985), ссылка на которую включена в этот документ.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие активный ингредиент, могут подходить для перорального приема (например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры). Композиции, предназначенные для перорального применения, могут приготавливаться в соответствии с известными методами получения фармацевтических композиций; такие композиции могут содержать одно или несколько соединений, выбираемых из следующей группы: подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты - что позволяет получить привлекательную и приятную на вкус лекарственную форму.

Лекарственные формы для перорального приема также могут быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивается с инертным твердым разбавителем, например, кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, а также мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивается с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или с масляной средой, например, арахисовым, вазелиновым или оливковым маслом.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций. Приемлемыми носителями и растворителями могут являться вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный препарат для инъекций может также быть представлен стерильной водомасляной микроэмульсией для инъекций, в которой активной ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может сначала растворяться в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вносится в смесь воды и глицерина, а полученная смесь превращается в микроэмульсию.

Растворы или микроэмульсии для инъекций могут вводиться в кровоток пациента с помощью болюсной инъекции. Кроме того, возможно, будет лучше вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддержать постоянную концентрацию нужного соединения в циркулирующей крови. Для поддержания такой постоянной концентрации может использоваться приспособление для постоянной длительной внутривенной доставки. К примерам таких устройств относится насос для внутривенных инъекций ЭеКес СЛОЭ-РБиЗ® модель 5400.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может получаться известным специалистам способом и использованием диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые упоминались выше.

Соединения с формулами (1)-(Х) могут назначаться любым способом, подходящим для лечения заболевания; способ введения может зависеть от необходимости сайт-специфичного лечения или количества доставленного лекарственного препарата. Для кожных заболеваний, как правило, предпочтительным является местное применение, а для онкологических и предраковых состояний предпочтительным является системное назначение лекарства, хотя возможны и другие способы введения. Например, соединения могут вводиться перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, в том числе сиропов; местно в виде растворов, суспензий, гелей и мазей; подъязычно; трансбуккально; парентерально, например подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутригрудинно в виде инъекций или инфузий (например, стерильные водные и неводные растворы или суспензии для инъекций); трансназально в виде спрея для ингаляций; местно в виде крема или мази; ректально в виде суппозитория; липосомально. Также могут применяться лекарственные формы, содержащие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения могут назначаться в виде форм немедленного или замедленного высвобождения. Немедленное или замедленное высвобождение

- 20 018163 может достигаться с помощью подходящих фармацевтических композиций или, что характерно для замедленного высвобождения, с помощью специальных приспособлений, таких как подкожные имплантаты или осмотические насосы.

К примерам композиций для местного применения относятся местные носители, такие как Р1а811Ьаке (минеральное масло с полиэтиленом).

К примерам композиций для перорального приема относятся суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту и альгинат натрия в качестве суспендирующих веществ, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизаторы, известные специалистам; таблетки немедленного высвобождения могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния, лактозу и(или) другие формообразующие и дополнительные вещества, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, разбавители и смазочные вещества, известные специалистам. Соединения настоящего изобретения также могут приниматься перорально: сублингвально и(или) трансбуккально, например, в виде прессованных, сжатых или лиофилизированных таблеток. К примерам композиций относятся быстрорастворимые разбавители, такие как маннитол, лактоза, сахароза и(или) циклодестрины. Также в такие лекарственные формы могут включаться высокомолекулярные вещества, такие как целлюлоза (А\'1се1®) или полиэтиленгликоль (РЕО); формообразующие вещества, способствующие адгезии к слизистой оболочке, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (8СМС) и(или) кополимер ангидрида малеиновой кислоты (например, Сайте/); и вещества для обеспечения замедленного высвобождения, такие как полиакриловый кополимер (например, СагЬоро1 934). Для оптимизации производства и применения препаратов в них могут вводиться смазочные вещества, регуляторы сыпучести, вкусоароматические добавки, красящие вещества и стабилизаторы.

К примерам композиций для интраназального или ингаляционного применения относятся растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания, позволяющие повысить биодоступность, и(или) другие растворяющие или диспергирующие вещества, известные специалистам.

К примерам композиций для парентерального введения относятся растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные разбавители или растворители, пригодные для парентерального введения, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества, в том числе синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту.

К примерам композиций для ректального применения относятся суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие формообразующие вещества, такие как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, являющие твердыми веществами при комнатной температуре и размягчающиеся или растворяющиеся в полости прямой кишки, что сопровождается высвобождением активного вещества.

При назначении соединения настоящего изобретения человеку суточная доза обычно определяется лечащим врачом; дозировки обычно варьируют в зависимости от возраста, массы тела, пола и индивидуального ответа на лечение, а также от выраженности симптомов у данного пациента. К примерам доз у млекопитающих относятся дозы от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела (в пересчете на активное вещество) в сутки; препарат может назначаться однократно или в виде нескольких доз, например от 1 до 4 раз в сутки. Следует также понимать, что определенный уровень доз и кратность приема у определенного пациента могут варьировать и будут зависеть от различных факторов, в том числе от активности назначаемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия этого соединения, от вида субъекта, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и характера диеты, способа и времени назначения, скорости выведения, лекарственной комбинации и тяжести состояния пациента. К предпочтительным субъектам, которым назначается лечение, относятся животные, наиболее предпочтительно млекопитающие, такие как люди и домашние животные: собаки, кошки, лошади и т.д. Следовательно, термин пациент, использующийся в настоящем документе, обозначает всех этих субъектов, наиболее предпочтительно млекопитающих, у которых изменен уровень активности фермента протеинкиназы.

Если лекарственная форма представляет собой комбинацию фиксированных доз, то комбинированный продукт может, например, включать соединение с формулой (1)-(Х) в диапазоне доз, указанном выше, и другой противоопухолевый агент/лечебное средство в одобренном для него диапазоне доз. Если комбинированная лекарственная форма неприемлема, то соединения с формулами (1)-(Х) и другие противоопухолевые агенты/лечебные средства могут, например, назначаться одновременно или последовательно. При последовательном назначении эта последовательность в настоящем изобретении не огранивается никакими рамками. Например, соединения с формулами (1)-(Х) могут вводиться до или после введения другого известного противоопухолевого агента/лечебного средства.

- 21 018163

Биологические анализы

A. Анализ протеинкиназы СК2.

Эффективность соединений настоящего изобретения как ингибиторов протеинкиназы может быть проверена с помощью аналитических методик, известных специалистам. Например, можно провести ίη νίίτο анализ на протеинкиназу, используя подходящую очищенную протеинкиназу и соответствующий синтетический субстрат, для определения ингибиторной активности исследуемого соединения. Анализы на ингибирование СК2 этими соединениями проводились на пластинах с 384 лунками с использованием реакционной смеси, содержащей 10 мкмоль/л пептида в качестве субстрата (КККАОП8ППППП-ЧН2), [γ-³³Ρ]ΑΤΦ (10 мкмКи) в концентрации 25 мкмоль/л (СК2А1) или 5 мкмоль/л (СК2А2), 20 ммоль/л ГЭПЭС (рН 7,4), 100 ммоль/л ЧаС1, 10 ммоль/л МдС1₂, 0,25 ммоль/л дитиотреитола, Бридж-35 (Втг)-35) в концентрации 0,015% и рекомбинатную СК2А1 (10 нмоль/л, Лгтйгодеп) или СК2А2 (5 нмоль/л, ир51а1е В|о1ес1то1оду). Реакционные смеси инкубировались при 30°С в течение 1 ч, и продукты реакции фиксировались с помощью связывания с фосфоцеллюлозными фильтровальными пластинами (Ρ81). Включение радиоактивного фосфата в пептидный субстрат определялось с помощью сцинтилляционного счетчика. Способность соединений подавлять активность СК2 выражалась в виде ИК₅₀-концентрации соединения, необходимой для подавления ферментной активности на 50%.

Ингибиторная активность исследуемых соединений также может быть измерена с помощью голоферментного анализа рекомбинантной СК2. Этот анализ проводился на пластинах с 384 лунками с Иобразным дном. Конечный объем аналитической смеси составлял 30 мкл; смешивалось по 15 мкл раствора фермента субстратов (пептид ЕЬ-КККАОПЖПППП-ЧШ, связанный с флуоресцеином, и АТФ) и раствора исследуемого соединения в аналитическом буфере (20 ммоль/л ГЭПЭС при рН 7,4, 10 ммоль/л МдС1₂, 100 ммоль/л ЧаС1, 0,015% Бридж-35 и 0,25 ммоль ДТТ). Реакция инициировалась путем смешивания экспрессируемого бактериями голофермента СК2 α/β или СК2 α'/β с субстратом и исследуемым соединением. Реакционная смесь инкубировалась при комнатной температуре в течение 60 мин и прекращалась путем добавления 30 мкл ЭДТУК (35 ммоль/л) в каждый образец. Реакционная смесь анализировалась при аппарате СаЛрет ЬАВСШР® 3000 (СаЛрет, Хопкинтон, Массачусетс) с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные об ингибировании рассчитывались путем сравнения с протеканием реакции в контрольных образцах без фермента (ингибирование на 100%) и с чистым раствором носителя (ингибирование на 0%). Конечная концентрация реагентов в анализе на СК2 α/β составила 25 мкмоль/л АТФ, 1,5 мкмоль/л ЕЬ-КККАОПЖПППП-ЧШ, 50 пмоль/л голофермента СК2 α/β и 1,6% ДМСО. Конечная концентрация реагентов в анализе на СК2 α'/β составила 10 мкмоль/л АТФ, 1,5 мкмоль/л ЕЬ-КККАВПЖПППП-ЧШ, 100 пмоль/л голофермента СК2 α'/β и 1,6% ДМСО. Были построены кривые зависимости ответа от дозы, что позволило определять концентрацию фермента, необходимую для подавления 50% активности ферментов (НК50). Соединения растворялись до 10 ммоль/л в диметилсудьфоксиде (ДМСО) и оценивались при 11 концентрациях. Значения ИК₅₀ определялись с использованием нелинейного регрессионного анализа.

B. Анализ подавления пролиферации клеток.

С помощью этого анализа оценивалась способность соединений подавлять пролиферацию клеток. Эта методика предполагает измерение митохондриальной метаболической активности, с которой коррелирует число клеток. Клетки наносились на 96-луночную пластину по 2000 клеток в лунку и культивировались в течение 24 ч в КΡМI-1640 с добавлением 2% фетальной телячьей сыворотки. Затем на пластину наносилось исследуемое соединение. Соединения разбавлялись в культуральной среде таким образом, что конечная концентрация диметилсульфокисда никогда не превышала 1%. После добавления соединений клетки культивировались еще в течение 72 ч, а затем проводилась оценка жизнеспособности клеток: измерялось превращение красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) с помощью набора Се11ТЛет96 (Рготеда) или превращение красителя [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия (МТ8) с помощью Се11Т11ег 96® АЦиеощ (Рготеда).

В табл. 1 приведены ИК50 соединений, установленные с помощью этой аналитической методики.

- 22 018163

Таблица 1

Соединения настоящего изобретения характеризовались повышенной ингибиторной активностью по отношению к СК2 по сравнению с веществами, описанными в опубликованной заявке на патент США № 2008/0045536. Сравнение данных, приведенных в табл. 1 и 2, показывает, что соединения настоящего изобретения, например соединения с формулой (I) (а также соединения с формулами (II), (III), (IV), (V), (V), (VII), (VIII), (IX) и (X)), обладают преимуществами в отношении ингибиторной активности против СК2, а также в отношении возможности использования их в качестве лекарственного средства.

- 23 018163

Таблица 2

Пример № в заявке США2008/0045536	Структура	СК2А1 ИК50 (мкмоль/л)	СК2А2 ИК50 (мкмоль/л)
1(1) Страница 27	ЛГ -ί Л Ν Η	>50	10.35
1(7) Страница 29	Η	>50	>50
II (16) Страница 46	ГГ ΗΝ Ν νί. Λ Ν Ν' Η	>50	31,77

2,69

8,09 χχν(1)

Страница 70

Методы получения

Соединения настоящего изобретения могут быть получены по методам, соответствующим приведенным ниже схемам. Растворители, значения температуры, давления и других условий реакции могут быть определены специалистом. Исходные вещества могут покупаться в готовом виде или приготавливаться в лаборатории. Эти схемы являются иллюстративными и не ограничивают возможных методик, которыми может воспользоваться специалист для получения описанных соединений. Специалисты могут предпочесть и другие методы получения соединений. Кроме того, различные этапы синтеза могут быть выполнены в другой последовательности или в другом порядке, что также приведет к получению целевого соединения. Настоящий документ содержит ссылки на все источники, цитаты из которых приводятся.

В целом, время, необходимое для завершения реакции, определяется специалистом, выполняющим эту процедуру; предпочтительно, чтобы для этого использовались данные, полученные при наблюдении за реакцией с помощью таких методов, как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или ТСХ (тонкослойная хроматография). Реакция не должна протекать до полного завершения, а может применяться в настоящем изобретении при неполном выходе продукта. Методы получения различных гетероциклов, применяющиеся в настоящем изобретении, могут быть найдены в обычных справочниках по органической химии, например в книге под ред. 1<а1п1хку А.К. и др. Сотргскспыус Нс!сгосус11с Скстй1гу, Ткс 8!гис!игс, Ксасйопз, 8уп!кс515 апб Изсз, о£ Нс!сгосус11с Сотроипбз, первое издание, Рсгдатоп Ргсзз, Нью-Йорк (1984) и в книге под ред. 1<а1п1хку А.К. и др. Сотргсксп81ус Нс!сгосус11с СкстйПу II, А Кс\тс\у о£ !кс Ьйсга!игс 1982-1995: Ткс 81гис!игс, Ксасйопз, 8уп!кс515 апб Изсз, о£ Нс!сгосус11с Сотроипбз, Рсгдатоп Ргсзз, Нью-Йорк (1996).

Если не указано иначе, различные заместители в соединениях определяются так, как и для соединения настоящего изобретения с формулой (I).

- 24 018163

Схема 1

Этап 1.

Первый этап в схеме 1 заключается в обработке соответствующим образом замещенного αгалогенэфира ((ίί, А = С_1-4низший алкил, На1₁-На1₅ = С1, Вг, I, Р) эфиром муравьиной кислоты (ί), например этилформиатом, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, что приводит к получению соединения с формулой ίίί.

Этап 2.

Галогенирование соответствующим образом замещенного пиридазин-3-амин (ίν), например 6хлорпиридазин-3-амина, с помощью реагента, такого как бром, в соответствующем растворителе, таком как этанол или метанол, приводит к получению соединения с формулой ν.

Этап 3.

Реакция между соединениями ίίί и ν при повышенной температуре, например при температуре выше 80°С, в соответствующем растворителе, таком как этанол, приводит к получению смеси эфиров νί и νίί (На1₄ = На1₁ или На1₃), которая может использоваться на последующих этапах без разделения компо нентов.

Этап 4.

Гидролиз соединений νί/νίί в кислой среде с помощью, например, водного раствора НС1 в таком растворителе, как метанол, при повышенной температуре приводит к получению соединения с формулой νίίί.

Этап 5.

Как вариант, соединение с формулой ίν может реагировать с α-галогенальдегидом при повышенной температуре, например при температуре выше 80°С, в соответствующем растворителе, таком как этанол, что приведет к получению соединения с формулой х.

Этап 6.

Обработка соединения с общей формулой х основанием, таким как лития диизопропиламид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим гашением диоксидом углерода также может привести к получению соединения с общей формулой νίίί.

- 25 018163

Схема 2

^Этап?.эр6

К5 = Рго1есНпд бгоир (РС)

Этап 1.

Дальнейшие модификации могут быть проведены в соответствии со схемой 2. Активация карбоновой кислоты соединения νίίί через, например, образование кислого хлорида с тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, приводит к получению соединения с формулой χί.

Этап 2.

Реакция соединения χί с аммиаком или его подходящим эквивалентом в растворителе, таком как 1,4-диоксан или ТГФ, приводит к получению амида с формулой χίί. С другой стороны, этапы 1-2 могут быть выполнены в один этап при использовании реагента реакции сочетания, такого как БОФ или ДЦК (К,К'-дициклогексилкарбодиимид), в присутствии аммиака или его подходящего эквивалента в соответствующем растворителе, таком как ДМФ.

Этап 3.

Дегидрирование соединения с формулой χίί может выполняться с помощью подходящего дегидрирующего реагента, такого как РОС1₃, в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, что приведет к получению соединения с формулой χίίί.

Этап 4.

Обработка соединения χίίί амином (ЩК^КН), таким как К-(4-метоксибензил)циклопропанамин или К-(4-метоксибензил)пиридин-2-амин, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или трет-бутоксид натрия, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, приводила к получению соединения с формулой ίνχ.

Этап 5.

Соединение с формулой χν может быть получено путем прямого замещения На1₂ подходящим амином при повышенной температуре, например при температуре выше 100°С, в соответствующем растворителе, таком как НМП. С другой стороны, обработка соединения ίνχ в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб₂(бЬа)₃, и лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Ксантфос) (Спал, Υ. е1 а1., Сйеш. Еиг. 1., 7:475-482 (2001)), а также основания, такого как карбонат цезия, и добавки, такой как йодид медиД), соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как НМП, также может применяться для получения соединения с общей формулой χν. Кроме того, обработка соединения ίνχ в присутствии палладиевого катализатора, такого как димер аллилпалладия(П) хлорида, и лиганда, такого как ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил) фосфин (Зи/икк К. е1 а1., Αάν. Зуп111. Са1а1, 350:652 (2008)), а также основания, такого как трет-бутоксид натрия, соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как толуол, также может применяться для получения соединения с общей формулой χν.

Этап 6.

В случаях, когда В₅ - это аминовая защитная группа, такая как п-метоксибензил, удаление защитной группы может выполняться с помощью известных специалистам методов. Например, обработка трифторуксусной кислотой в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, или без него, в присутствии катионной ловушки, такой как триэтилсилан, приводит к образованию соединения с формулой χνί.

- 26 018163

Схема 3

Этап 1.

Кроме того, соединение с формулой χν может получаться в соответствии со схемой 3. Обработка соединения с формулой ίνχ амином (К₆КН₂) при повышенной температуре, например при температуре выше 100°С, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ или ТМА, приводит к образованию соединения с формулой χνίί. С другой стороны, обработка соединения ίνχ в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй₂(йЪа)₃, и лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Ксантфос) (Сиай, Υ. е1 а1., СНет. Еиг. Р, 7:475-482 (2001)), а также основания, такого как карбонат цезия, и добавки, такой как йодид меди(1), соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как НМП, также может применяться для получения соединения с общей формулой χνίί. Кроме того, обработка соединения ίνχ в присутствии палладиевого катализатора, такого как димер аллилпалладия(П) хлорида, и лиганда, такого как ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил) фосфин (8и/икк К. е1 а1., Αάν. 8уп111. Са1а1., 350:652 (2008)), а также основания, такого как трет-бутоксид натрия, соответствующим образом замещенным амином в подходящем растворителе, таком как толуол, также может применяться для получения соединения с общей формулой χνίί.

Этап 2.

Соединение с формулой χνίί может быть модифицировано по известной специалистам методике, что приведет к получению соединения с формулой χν. Такие реакции могут включать обработку соединения χνίί арилгалогенидом а присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй₂(йЪа)₃, и соответствующего лиганда, такого как Ксантфос, а также основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, и добавки, такой как йодид меди(1).

Схема 4

χϊίΐ хх χχΐ

I

Этап 4)4

ыс ίνχ

Этап 1.

Альтернативный способ получения промежуточного вещества с общей формулой ίνχ представлен на схеме 4. Соединение с формулой х можно обработать спиртом или фенолом (А = С_1-4алкил или РН) в присутствии основания, такого как К₂СО₃ или КаН, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, что приведет к получению соединения с формулой χνίίί.

Этап 2.

Обработка соединения χνίίί подходящим галогенирующим реагентом, таким как Кбромсукцинимид или К-хлорсукцинимид, в соответствующем растворителе, таком как хлороформ, приводит к образованию соединения с формулой ίχχ.

Этап 3.

Цианогруппа может включаться в состав соединения напрямую путем замещения На1₁ с помощью такого реагента, как цианид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ДМСО, или, как вариант, в реакции сочетания, опосредованной палладием, с таким реагентом, как 2п(СК)₂, в присутствии

- 27 018163

Ρά(ΡΡΗ₃)₄ в таком растворителе, как толуол или ДМФ, что приведет к получению соединения с формулой хх.

Этап 4.

Прямое замещение алкоксигруппы (-ОА) в соединении хх с помощью амина (Κ₄Κ₅ΝΉ) при повышенной температуре, например при температуре выше 100°С, в соответствующем растворителе, таком как ДМФ или ТМА, или без растворителя может привести к образованию соединения с формулой ίνχ.

Этап 5.

С другой стороны, обработка соединения хх кислотой, такой как водный раствор НС1, приводит к образованию соединения с формулой χχί.

Этап 6.

Соединение с формулой χχί может превращаться в соединение с формулой χίίί путем обработки галогенирующим реагентом, таким как Р0Вг₃ или Р0С1₃, как в чистом виде, так и в соответствующем растворителе, таком как толуол.

Ожидается, что продукты описанных выше схем реакций могут использоваться для дальнейших превращений, выполняемых специалистами. Например, в тех случаях, когда Р₂ содержит подходящие функциональные группы, такие как амино- или карбоксигруппы, дальнейшие превращения могут осуществляться в соответствии с методами, хорошо известными специалистам (см., например, МагсН, ί., Αάνаηееά О^даη^е С’НешМгу: Кеасйопк, МесНап15т5 апб ^Ц-лсШте, 4-ое издание, ίοΐιη \МПеу апб §ои8, НьюЙорк (1992)).

Примеры

Изобретение можно описать с помощью следующих примеров. Следует понимать, что они приводятся исключительно для примера. На основании приведенной выше информации и этих примеров специалист сможет получить представление о характерных особенностях настоящего изобретения и о различных вариациях и модификациях данного изобретения, не выходящих за рамки этого изобретения и позволяющих адаптировать его к различным областям применения и условиям.

Поэтому настоящее изобретение не ограничено приведенными ниже наглядными примерами, а скорее определено в приведенных далее пунктах.

Для облегчения подачи материала в настоящем документе использованы следующие сокращения:

БОК - трет-бутоксикарбонил,

т.к. - точка кипения,

БОФ - (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат,

ДМАП - 4-диметиламинопиридин,

ДЦК - дициклогексилкарбодиимид,

ДХМ - дихлорметан,

ДИПЭА или ДИЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

ДМА - диметилацетамид,

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан,

ДМФ - диметилформамид,

ЭДКИ = №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид,

Εΐ - этил,

Εΐ₂0 - диэтиловый эфир,

ГОБТ - 1-гидроксибензотриазол,

ЕЮАс - этилацетат,

ЕЮН - этанол, г - грамм(ы), ч - час(ы),

Н - водород, л - литр, мХПБК - метахлорпербензойная кислота,

Ме - метил,

МеСN - ацетонитрил,

Ме0Н - метанол, мин - минута(ы),

НМП - 1-метил-2-пирролидинон,

Рб₂(бЬа)₃ - Рб₂бЬа₃ - трис(дибензилиненапетон)дипалладий(0),

Ρά/С - палладий на угле,

ВУ - время удерживания,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ТЭА - триэтиламин,

ТФУК - трифторуксусная кислота,

Ксантфос - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, мг - миллиграмм(ы),

- 28 018163 мл - миллилитр, мкл - микролитр, ммоль - миллимоль, мкмоль - микромоль, моль - моль,

Ρ8I - фунт/дюйм²,

Синтез промежуточных веществ

Промежуточное вещество 1. 3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин.

3-Бром-5-(трифторметил)аиилин (3,5 г, 14,6 ммоль), йодид медиД) (1,39 г, 7,3 ммоль), карбонат калия (6,0 г, 43,7 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазол (3,0 г, 43,7 ммоль) в НМП (10 мл) нагревались при 195°С в течение 2 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую пробку, промывалась этилацетатом и концентрировалась. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (поэтапное градиентное элюирование от гексанов до 75% этилацетата в гексанах). Фракции концентрировались и растворялись в диэтиловом эфире (150 мл), промывались водой (4x50 мл), высушивались над №₂8О₄, отфильтровывались и концентрировались, что приводило к получению промежуточного вещества 1 (1,95 г, выход 58,6%), имеющего вид твердого вещества желто-коричневого цвета. ВЭЖХ: ВУ 1,193 мин (Ρΐι,ηοιη,η,χ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ИЭ) (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): отношение т/ζ = 229,01 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 8,27 (1Н, синглет), 7,34 (1Н, синглет), 6,47 (2Н, дуплет, I = 2,29), 6,14 (1Н, синглет).

Промежуточное вещество 1 использовалось для получения примеров 13, 104, 165, 169 и 175.

Промежуточное вещество 2. 3-Метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин.

Промежуточное вещество 2А. Получение 1-(3-метокси-5-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола.

1-Бром-3-метокси-5-нитробензен (500 мг, 2,16 ммоль), йодид медиД) (205 мг, 1,08 ммоль), карбонат калия (893 мг, 6,5 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазол (446 мг, 6,5 ммоль) в НМП (2 мл) нагревались при 100°С в течение 12 ч. Реакционная смесь разбавлялась ДХМ, отфильтровывалась через силикагелевую пробку и промывалась этилацетатом. Фильтрат концентрировался и полученный остаток очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, что приводило к образованию промежуточного вещества 2 (251 мг, выход 52,9 %), имеющего вид твердого желтого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,235 мин (Ρΐι,ηοιη,η,χ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 221,0 [М+Н]⁺.

Получение метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)аиилина.

Раствор промежуточного вещества 2А (197 мг, 0,895 ммоль) в этилацетате (30 мл) пропускался через картридж гидрогенизатора Н-СиЬ, (Τйа1е8Nаηο, 20 бар водорода при 25°С) с 10% Ρά/С. После второго пассажа реакционная смесь концентрировалась, что приводило к получению промежуточного вещества 2 (131 мг, выход 77 %), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,298 мин

- 29 018163 ^ΗΕΝΟΜΕΝΕΧ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 191,09 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 2 использовалось для получения примера 2.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 3, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 1 и промежуточного вещества 2.

Таблица 3

Промежуточное вещество №	Структура	Используется для получения Примера	Название	[М+Н]	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
3	СРз Η2Ν'^4'Ν<!, Ν=/	103	3-(1 Н-Пиразол-1 -ил)-5(трифторметил) анилин	228,17	1,38а
4	/ОТ” Ν=/	137	3-( 1 Η-1,2,4-Триазол-1 - ил)-4-(трифторметокси) анилин	245,02	1,01 а
5	Ν XI	145	5-( 1 Н-1,2,4-Триазол-1ил )пириди н-3 -ам и н	162,09	0,17 а
6	Ме η2ν-^Χ^-ν-^ν Ν=/	155	3-Метил-5-(1Н-1,2,4- Триазол- 1 -ил)анилин	175,20	0,63 а
7	Γ Η2νΧ^Ν^ν	159	3-Амияо-5-( 1 Η-1,2,4триазол-1 -ип )фенил) метанол	191,17	0,27
8	ο.2 ,νη2 η2νΧΧ-ν-^ν Ν^/	192	3-АминО-5-(1 Н-1,2,4триазол-1-ил) бензамид	203,9	0,41 я
9	Η2Ν'^ί^Ν'ΧΝ Ν=Χ	170	2-Фтор-5<1Н-1,2,4триазол-1 -ил)анилик	179,25	0,78 а
10	”Χ1 ΗϊΝχ4!^Ν-^ν Ν'Χ	162	2-Метил-5-(1Н-1,2,4- триазол-1 -ил)анилин	175,14	1,01 ‘
И	χγρ Η2Ν'^>χΝ'^ν ΝΧ	163	4-Фтор-ЗЧ1Н-1,2,4триазол-1 -ил)анилин	179,07	0,21 *
12	Р5СОГ1 Ν^/	167	5-(1Н-1,2,4-Триазол-1ил)-2-(трифторметокси) анилин	245,11	2,5 е
13	“Ύλ Ν=/	160	2-Метокси-5-( ϊ Η-1,2,4триазол-1-ил) анилин	191,14	0,66’
14	Ο^,ΝΗΜβ Η2Ν·ΧΧν^ν	194	3-Амино-19-метил-5-( 1Н- 1,2,4 -триазол-1 - ил) бензамид	218,17	0,15 я
15	С1	156	3-Хлор-5-(1Н-1,2,4триазол-1 -ил)анилин	195,12	1,03 а

- 30 018163 * Условия ВЭЖХ;

^а РНΕNΟΜΕNΕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 0-100% В за 2 мин со временем задержки 1 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 10% метанола/90% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 10% воды/90% метанола/0,1% ТФУК;

^Ь колонка СНКОМОБ1ТН®, 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола в течение 4 мин, содержащим 0,1% ТФУК, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм;

⁶ \Уа1ег5 Зипйге, С18 4,6x150 мм, 5 мкм, 1 мл/мин, 0-100% водный раствор метанола с 0,2% Н₃РО₄, градиент в течение 4 мин.

Промежуточное вещество 16. 3-(2-(Диметиламино)этокси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин.

Промежуточное вещество 16А. Получение 2-(3-бром-5-нитрофенокси)-^№диметилэтанамина.

1-Бром-3,5-динитробензен (1 г, 4,1 ммоль), 2-(диметиламино)этанол (0,54 г, 6,1 ммоль), гидроксид калия (0,45 г, 8,1 ммоль) и вода (0,5 мл) в ДМФ (5 мл) нагревались при 80°С. Через 20 ч реакционная смесь разбавлялась холодной водой и экстрагировалась дихлорметаном (2x100 мл). Органическая фаза промывалась солевым раствором, высушивалась над сульфатом натрия, отфильтровывалась и концентрировалась. Неочищенный продукт реакции очищался с помощью хроматографии на силикагеле (поэтапное градиентное элюирование с 2% этилацетата в гексанах до этилацетата), что приводило к получению 2-(3-бром-5-нитрофенокси)-^№диметилэтанамина (669 мг, выход 57,2 %), имеющего вид коричневого масла. ВЭЖХ: ВУ = 1,04 мин (РНΕNОМΕNΕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 290,93 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 16В. Получение ^№диметил-2-(3-нитро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)фенокси)этанамина.

Промежуточное вещество 16А (200 мг, 0,69 ммоль), йодид меди(1) (65,9 мг, 0,35 ммоль), карбонат калия (287 мг, 2,1 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазол (143 мг, 2,075 ммоль) в НМП (2 мл) нагревались при 120°С в течение 6 ч. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном, отфильтровывалась через силикагелевую пробку и промывалась этилацетатом. Фильтрат концентрировался и полученный остаток очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, что приводило к образованию промежуточного вещества 16В (109 мг, выход 56,8%), имеющего вид твердого желтого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,74 мин (РНΕNОМΕNΕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 278,08 [М+Н]⁺.

Получение 3 -(2-(диметиламино)этокси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)анилина.

- 31 018163

Ме

I

О

Промежуточное вещество 16В (97 мг, 0,35 ммоль) и 10% РЗ/С (22,3 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивались в атмосфере водорода (под баллоном) в течение 8 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую прокладку. Фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 16 (81 мг, выход 94%), имеющего вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,26 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 248,15 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 16 использовалось для получения примеров 146 и 147.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 4, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 16.

Таблица 4

Промежуточное вещество Νο+	Структура	Используется для получения Примера	Название	[М+Н]	ВЭЖХ: Время удерживания (мин)*
17	СРа Ό Ν==/	157	3-( 1 Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)- 542,2,2- трифторэтокси)анилин	259,15	1,10 ·
18	Ме .ΝΒοο ОТ η2ν^^ν^ν Ν==/	174	трет-Бутил 2-(3-амино-5(1 Н-1,2,4-гриазол-1 -ил) фенокси )этил(метил) карбамат	334,15	1,35*

* Условия ВЭЖХ;

а РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 0-100% В за 2 мин со временем задержки 1 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 10% метанола/90% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 10% воды/90% метанола/0,1% ТФУК.

Промежуточное вещество 19. К'-(2-Морфолиноэтил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензен-1,4-диамин.

Промежуточное вещество 19А. Получение 2-бром-К-(2-морфолиноэтил)-4-нитроанилина.

2-Бром-1-фтор-4-нитробензен (1,0 г, 4,5 ммоль), 2-морфолиноэтанамин (0,77 г, 5,9 ммоль) и карбонат калия (1,571 г, 11,4 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивались при комнатной температуре в течение полутора часов. Смесь растиралась в порошок, добавлялась в воду и отфильтровывалась; так получался

2-бром-К-(2-морфолиноэтил)-4-нитроанилин (1,1 г, выход 72,8%). ВЭЖХ: ВУ = 0,61 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 332,06 [М+Н]⁺.

Получение К'-(2-морфолиноэтил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензен-1,4-диамина.

- 32 018163

№=/

Промежуточное вещество 19 получалось из промежуточного вещества 19А по методике, описанной для промежуточного вещества 2. ВЭЖХ: ВУ = 0,10 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 289,12 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 19 использовалось для получения примера 148.

Промежуточное вещество 20. К'-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензен-1,4диамин.

Промежуточное вещество 20 получалось из 2-бром-1-фтор-4-нитробензена по методике, описанной для промежуточного вещества 16. ВЭЖХ: ВУ = 0,63 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 260,08 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 20 использовалось для получения примера 158.

Промежуточное вещество 21. 3-Фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин и 3,5-ди(1Н-1,2,4-триазол-1ил)анилин.

Р

1,3-Дифтор-5-нитробензен (1 г, 6,29 ммоль), 1Н-1,2,4-триазол (0,43 г, 6,29 ммоль) и карбонат калия (2,17 г, 15,7 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивались при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционная смесь растиралась в порошок, добавлялась в воду и отфильтровывалась; так получалось твердое вещество. Это твердое вещество растворялось в метаноле (40 мл) и обрабатывалось 10% Рб/С (100 мг, 0,94 ммоль); полученная смесь перемешивалась в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую прокладку. Фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 21 в виде смеси 3-фтор-5-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)анилина и 3,5-ди(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (825 мг, выход 65%).

ВЭЖХ: ВУ = 0,78 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 179,07 [М+Н]⁺.

ВЭЖХ: ВУ = 0,82 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 228,10 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 21 использовалось для получения примеров 172, 173 и 207.

Промежуточное вещество 22. 3-Амино-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)бензамид.

- 33 018163

Промежуточное вещество 22А. Получение 3-нитро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты.

N=7

3-Нитро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойная кислота получалась из 3-бром-5-нитробензойной кислоты по методике, описанной для промежуточного вещества 2А. ВЭЖХ: ВУ = 1,12 мин (ΡΗΕNОМΕΝΕΧ® Рипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 235,07 [М+Н]⁺.

Получение 3 -амино-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)бензамида.

К раствору промежуточного вещества 22А (400 мг, 1,71 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (207 мг, 2,05 ммоль) и ТЭА (0,36 мл, 2,56 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавлялся БОФ (1133 мг, 2,56 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую прокладку. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой. Фракции концентрировались, растворялись в метаноле (30 мл) и обрабатывались 10% Ρά/С (27,3 мг, 0,26 ммоль); полученная смесь перемешивалась в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую прокладку. Фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 22 (276 мг, выход 56,2%), имеющего вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,75 мин (ΡΗΕNОМΕNΕX® Ьциа, 5 мкм, С18

4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 288,09 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 22 использовалось для получения примера 171.

Промежуточное вещество 23. 3-Амино-№(2-(диэтиламино)этил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)бензамид.

Промежуточное вещество 23 получалось из промежуточного вещества 22А и №,№-диэтилэтан-1,2диамина по методике, описанной для промежуточного вещества 22. ВЭЖХ: ВУ = 0,65 мин (ΡΗΕNОМΕΝΕΧ® 85 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 303,15 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 23 использовалось для получения примера 183.

Промежуточное вещество 24. 3-Амино-4-(трифторметил)бензонитрил.

Промежуточное вещество 24А. Получение 3-(4-метоксибензиламино)-4-(трифторметил)бензонитрила.

- 34 018163

3-Фтор-4-(трифторметил)бензонитрил (1 г, 5,29 ммоль), (4-метоксифенил)метанамин (0,73 г, 5,29 ммоль) и карбонат калия (1,46 г, 10,6 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревались при 75°С в течение 6 ч. Реакционная смесь растиралась в порошок, добавлялась в воду и отфильтровывалась; так получалось промежуточное вещество 24А (1,14 г, выход 70,6%), имеющее вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 2,64 мин (ΡНΕNОМΕNΕX® 85 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 329,09 [М+Н]⁺.

Получение 3 -амино-4-(трифторметил)бензонитрила.

Раствор 3-(4-метоксибензиламино)-4-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 1,63 ммоль) и триэтилсилана (0,2 мл) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывался ТФУК (1 мл); полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь концентрировалась, что приводило к получению промежуточного вещества 24 (284 мг, выход 93%), имеющего вид оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,24 мин (ΡНΕNОМΕNΕX® 85 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 187,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 24 использовалось для получения примеров 229, 230 и 241.

Промежуточное вещество 25. 3-Амино-5-фтор-4-метоксибензонитрил.

Промежуточное вещество 25А. Получение 5-бром-3-фтор-2-метоксианилина.

5-Бром-1-фтор-2-метокси-3-нитробензен (1,0 г, 4,0 ммоль), цинк (2,62 г, 40,0 ммоль) и хлорид аммония (2,14 г, 40,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и воде (12 мл) нагревались при 80°С в течение 10 мин, а затем перемешивались при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (100 мл) и водой (60 мл), а затем отфильтровывалась через Ο,1ί(,®. Органическая фаза высушивалась над сульфатом натрия, отфильтровывалась и концентрировалась, что приводило к получению промежуточного вещества 25А (723 мг, выход 82%), имеющего вид твердого серого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,3 мин (ΡНЕNОМЕNЕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 222,0 [М+Н]⁺.

Получение 3-амино-5-фтор-4-метоксибензонитрила.

Р

Смесь 5-бром-3-фтор-2-метоксианилина (500 мг, 2,27 ммоль), гидрата ферроцианида(П) калия (240 мг, 0,57 ммоль), карбоната натрия (241 мг, 2,27 ммоль) и ацетата палладия(П) (25,5 мг, 0,11 ммоль) в ДМА (2 мл) продувалась через водород и нагревалась до 120°С в течение 6 ч. Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом (20 мл) и отфильтровывалась через Ο,1ί(,®. Фильтрат промывался водой (20 мл), 5% NН₄ОН (10 мл), высушивался над Мд8О₄, отфильтровывался и изолировался, что приводило к выделению промежуточного вещества 25 (213 мг, выход 56,4%). ВЭЖХ: ВУ = 0,73 мин (ΡНЕNОМЕNЕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 167,2 [М+Н]⁺.

- 35 018163

Промежуточное вещество 25 использовалось для получения примеров 234 и 239.

Промежуточное вещество 26. 3-Амино-4-(трифторметокси)бензонитрил.

3-Амино-4-(трифторметокси)бензонитрил получался из 4-бром-2-нитро-1-(трифторметокси)бензена по методике, описанной для промежуточного вещества 25. ВЭЖХ: ВУ = 1,29 мин (РНЕЧОМЕЧЕХ® 85, 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 203,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 26 использовалось для получения примера 237.

Промежуточное вещество 27. 3-Амино-4-(2-морфолиноэтокси)бензонитрил.

Промежуточное вещество 27А. Получение 4-(2-морфолиноэтокси)-3-нитробензонитрил.

4-Фтор-3-нитробензонитрил (0,5 г, 3,0 ммоль), 2-морфолиноэтанол (0,37 мл, 3,0 ммоль) и карбонат калия (0,42 г, 3,0 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревались при 50°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавлялась вода; полученное твердое вещество отделялось с помощью фильтрования. Твердое вещество промывалось водой (3x2 мл), в результате чего получалось промежуточное вещество 27А (422 мг, выход 50,6%), имеющее вид твердого вещества желто-коричневого цвета. ВЭЖХ: ВУ = 0,78 мин (РНЕЧОМЕΝΕΧ® 85 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 278,16 [М+Н]⁺.

Получение 3 -амино-4-(2-морфолиноэтокси)бензонитрил.

К 4-(2-морфолиноэтокси)-3-нитробензонитрилу (422 мг, 1,52 ммоль), суспендированному в МеОН (20 мл), добавлялся 10% Рб/С (100 мг) и реакционная смесь перемешивалась в атмосфере водорода (под баллоном). Через 30 мин реакционная смесь отфильтровывалась через Се1Не®. Фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 27 (322 мг, выход 86%), имеющего вид желто-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,5 мин (РНЕЧОМЕЧЕХ® 85 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 4 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 248,18 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 27 использовалось для получения примера 238.

Промежуточное вещество 28. 4-Фтор-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилин.

Промежуточное вещество 28А. Получение 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола.

Раствор 2-фтор-5-нитроанилина (415 мг, 2,7 ммоль) в пиридине (15 мл) обрабатывался Ν'формилформогидразидом (703 мг, 7,98 ммоль); к полученной смеси по каплям добавлялся ТМС-С1 (триметилсилилхлорид) (5,10 мл, 39,9 ммоль). После добавления этого реагента к смеси добавлялся Εί₃Ν (2,60 мл, 18,6 ммоль) и реакционная смесь нагревалась до 100°С в течение 4 ч. Затем реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась до сухого остатка. Получившееся в результате твердое вещество суспендировалось в Н₂О (25 мл) и отфильтровывалось. Фильтрат экстрагировался ЕЮАс (4x20 мл) и органическая фаза высушивалась над Ча₂8О₄, отфильтровывалась и концентри

- 36 018163 ровалась. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8ι0₂, гексаны - 100% ЕЮАс, колонка 40 г, градиент за 40 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 28А (210 мг, выход 37,9%). ВЭЖХ: ВУ = 1,497 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 209,1 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,05 (1Н, синглет), 9,05 (1Н, синглет), 8,72 (1Н, двойной дуплет, 1 = 6,55, 2,77 Гц), 8,39-8,45 (1Н, мультиплет), 7,85 (1Н, триплет, 1 = 9,57 Гц).

Получение 4-фтор-3 -(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилина.

Раствор 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (210 мг, 1,009 ммоль) в Ме0Н (4 мл) обрабатывался 10% Рб/С (20 мг, 0,19 ммоль); полученная смесь перемешивалась в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась и фильтрат концентрировался до сухого остатка, что приводило к получению промежуточного вещества 28 (155 мг, выход 86%). ВЭЖХ: ВУ = 0,343 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 179,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,85 (1Н, синглет), 8,85 (1Н, синглет), 7,15 (1Н, двойной дуплет, 1 = 10,45, 8,94 Гц), 6,68 (1Н, двойной дуплет, 1 = 6,55, 2,77 Гц), 6,61-6,66 (1Н, мультиплет), 5,35 (2Н, синглет).

Промежуточное вещество 28 использовалось для получения примеров 46 и 114.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 5, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 28.

Таблица 5

Промежуточное вещество №	Структура	Используется для получения Примера	Название	[М+Н]	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
29	ГС	196	4-Метил-3-(4Н-1,2,4- триазол-4-ил)анилин	175,1	0,28’
ЗС	ГС” ^==Ν	17, 52, 1II	3-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)-4- (трифторметокси) анилин	245,1	2,20’
31	СРз 1= '	169,236	3-(4Н-1Д4-Триазол-4-ил)-5- (трифторметил) анилин	229	Гз?

* Условия ВЭЖХ;

^а УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм;

^ь колонка СНК0М0Ь1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм.

Промежуточное вещество 32. 1-(3-Амино-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ол.

- 37 018163

Смесь 4-(3-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (200 мг, 0,96 ммоль) и пиперидин-4-ола (486 мг, 4,80 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревалась до 100°С в течение ночи. Реакционная смесь экстрагировалась ЕЮАс 5 раз. Комбинированный экстракт промывался солевым раствором, высушивался и концентрировался, что приводило к получению оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растворялось в МеОН (25 мл) и к раствору добавлялся 10% Рб/С (55 мг). Смесь дегазировалась и перемешивалась в атмосфере водорода в течение 1 ч. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 32 (233 мг, выход 84%), имеющего вид коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,227 мин (колонка СНКОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 260 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 32 использовалось для получения примера 141.

Промежуточное вещество 33. трет-Бутил (3К,48)-1-(3-амино-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)-3гидроксипиперидин-4-илкарбамат.

Промежуточное вещество 33А. Получение (3К,48)-4-азидо-1-(3-нитро-5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенил)пиперидин-3 -ола.

Смесь 4-(3-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (200 мг, 0,96 ммоль), 4-азидопиперидин-3-ола (164 мг, 1,15 ммоль) и К₂СО₃ (199 мг, 1,44 ммоль) в ДМСО нагревалась до 100°С в течение 4 ч. Реакционная смесь выливалась в воду и дважды экстрагировалась ЕЮАс. Комбинированный экстракт промывался водой и солевым раствором, высушивался над Мд8О₄, отфильтровывался и концентрировался. Неочищенный материал очищался с помощью флэш-хроматографии (8Ю₂, колонка 24 г, 0-12% МеОН/ДХМ), в результате чего получалось промежуточное вещество 33А (135 мг, выход 43%), имеющее вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1722 мин (колонка СНКОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 331 [М+Н]⁺.

Получение трет-бутил (3К,48)-1-(3-амино-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)-3-гидроксипиперидин-4илкарбамата.

К раствору промежуточного вещества 33А (135 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавлялся триметил

- 38 018163 фосфин (1-молярный раствор в толуоле, 3 мл, 3,00 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, после чего к ней добавлялись Ме0Н (2 мл) и 1Ν раствор №10Н (2 мл); полученный раствор перемешивался еще в течение 30 мин. Реакционная смесь трижды экстрагировалась ЕЮАс. Комбинированный экстракт высушивался над Мд80₄, отфильтровывался и концентрировался. Остаток растворялся в ТГФ (30 мл) с ТЭА (0,171 мл, 1,23 ммоль) и Вос₂0 (0,190 мл, 0,82 ммоль), полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавлялась водой и трижды экстрагировалась ЕЮАс. Комбинированный органический слой промывался солевым раствором, высушивался над Мд80₄, отфильтровывался и концентрировался. Неочищенный материал очищался с помощью флэш-хроматографии (810₂, колонка 12 г, Ме0Н/ДХМ=0-8%), в результате чего получалось желтое твердое вещество. Твердое вещество растворялось в Ме0Н (20 мл) и к раствору добавлялся 10% Ρά/С (50 мг). Смесь перемешивалась в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционная смесь отфильтровывалась и концентрировалась, в результате чего получалось промежуточное вещество 33А (84 мг, выход 9%). ВЭЖХ: ВУ = 1573 мин (колонка СНК0М0Ь1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 375 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 33 использовалось для получения примера 142.

Промежуточное вещество 34. 4-Морфолино-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилин.

Η,Ν

К раствору, содержащему 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазол (0,500 г, 2,402 ммоль) и морфолин (0,251 г, 2,88 ммоль), в ДМСО (6 мл) при комнатной температуре добавлялся карбонат калия (0,498 г, 3,60 ммоль). Полученная темно-коричневая смесь перемешивалась в течение 30 мин. Раствор разбавлялся водой, после чего образовывался осадок. Фильтрование суспензии приводило к получению коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендировалось в Ме0Н (15 мл) и к раствору добавлялся 10% Ρά/С (0,051 г, 0,480 ммоль). Полученная черная суспензия помещалась в атмосферу водорода (под баллон) и перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат концентрировался и высушивался в течение ночи, что приводило к получению промежуточного вещества 34 (0,250 мг, выход 42,4%), имеющего вид оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,327 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 246,1 [М+Н]⁺.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) δ (ч. на млн) 8,79 (5,25Н, синглет), 8,85 (1Н, синглет), 7,15 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,81, 6,64 Гц), 2,52 (1Н, двойной дуплет, 1 = 6,55, 8,56 Гц), 2,52-6,66 (1Н, мультиплет), 3,43 (2Н, синглет). Промежуточное вещество 34 использовалось для получения примеров 116, 118 и 119.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 6, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 34.

- 39 018163

Таблица 6

Промежуточное вещество №	Структура	Используется для получения Примера	Название	М+Н	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
35	|ЛКМе © ·Ν	121	4-(4-Метилпиперазин-1 ил)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4ил (анилин	259,2	0,160·
36	Ме. гМе Η У π Η1Ν'Α^<Ν'^Ν +ν	4, 122, 166	N1 -(2-(Диметиламино) этил)-2-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)бензен-1,4диамин	247,2	0,152 я
37	?суη2ν-++^ν^ν +ν'	123	Ν1 -(2-Метоксиэтил)-2(4Н-1,2,4-триазол-4ил)бензен-1,4-диамин	234,1	0,173я
38	Μθ,^Μ® XX' +ν	127	4-(2-( Диметиламино) этокси)-3-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)анилин	248,1	(йт*
39	Ме мехМр πτ %'	129	N1 -(З-(Диметиламино) пропил)-2-(4Н-1,2,4гриазол-4-ил)бензен-1,4диамин	261,2	0,158*
40	Μβ^,.Μβ Ν г „ίΧζ ι=='	132	Ν1 -(2-(Диметил амино) этилуИ 1 -метил-2-(4Н- 1,2,4-триазол-4-ил) бензен-1,4-диамин	261,2	0,175 я

- 40 018163

41	ОМе г1 СС'	135	Ν1 -<2-Метоксиэтил)-К 1 - мети,П’2-(4Н-1,2,4триазол-4-ил) бензен-1,4диамин	248,2	0,663 ·
42		139	Ν1 -(2-(Пирролидин-1 -ил) этил)-2-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)бензен· 1,4диамин	273,1	0,158*
43	Г'В'-'—он хХ	149	2-(4-(4-Амино-2Ч4Н- 1,2,4-триазол-4-ил) феннл)пиперазин-1 -ил) этанол	289,1	0,157“
44	η2νΛ->=4-% '-°	150	4-(2-Морфолино-этокси)- 3-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)аннлин	290,1	0,163*
45	Ме ό Ν η2ν'^^ν·^ν	130,152	3-(4-Метилпиттеразин-1 - ил)’5-(4Н’1,2,4-триазол-4· ил)анилин	259	0,233 ь
46	ОН Ε 0 Н2М'^'1рм %'	133	2Ч4-(3-Амино-5-(4Н- 1,2,4’Триазол-4-ил) фенил )пиперазин-1 -ил) этанол	289	0,215 6
47	η Π ΧΧ Вос ΤΙ	151	тр^гн-Бутил 3-((4-амяно2-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенилам ино) метил )морфолин-4карбоксилат	375,2	3,260 *
48	,^-ΝΗΒοο XX ^==Ν	ΐ44	трет-Бутил 1-(4-амино2-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)феннл) пиперидин-4ипкарбамат	259,1	2,527 *

* Условия ВЭЖХ ^а УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм;

^Ь колонка СНКОМОЫТН®, 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола в течение 4 мин, содержащим 0,1% ТФУК, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм.

Промежуточное вещество 49. 4-(Трифторметокси)бензен-1,3-диамин.

- 41 018163

Η_ίΝ'^Χ%^χΛ'ΝΗ_ί

Смесь 3-нитро-4-(трифторметокси)анилина (500 мг, 2,25 ммоль) и 10% Рб/С (240 мг, 0,225 ммоль) в этилацетате (20 мл) дегазировалась азотом. Смесь перемешивалась в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 49 (433 мг, выход 100%), имеющего вид коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,707 мин (ΥМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 193,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 6,69 (1Н, синглет), 8,56 (2,64 Н, синглет), 5,95 (1Н, двойной дуплет, 1 = 2,52, 2,77 Гц), 5,75-8,69 (1Н, мультиплет), 4,91 (2Н, триплет, 1 = 9,57 Гц).

Промежуточное вещество 49 использовалось для получения примеров 90 и 91.

Промежуточное вещество 50. 4-(2-Метоксиэтокси)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилин.

К раствору, содержащему 2-метоксиэтанол (0,136 мл, 1,730 ммоль), в безводном ДМФ (15 мл) при 0°С добавлялся КаН (0,063 г, 1,585 ммоль) в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. С помощью шприца к полученной смеси добавлялся раствор 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (0,300 г, 1,441 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Через 30 мин реакция гасилась водой. В результате фильтрования отделялся коричневый осадок, который промывался водой. Твердое вещество суспендировалось в МеОН (10 мл) и обрабатывалось Рб/С (0,031 г, 0,29 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в атмосфере водорода. Темная суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 50 (0,073 мг, выход 21,4%), имеющего вид коричневого масла. ВЭЖХ: ВУ = 0,187 мин (ΥМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 235,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,75 (2Н, синглет), 7,01 (1Н, дуплет, 1 = 9,57 Гц), 6,596,66 (2Н, мультиплет), 5,04 (2Н, синглет), 3,98-4,06 (2Н, мультиплет), 3,50-3,57 (2Н, мультиплет), 3,22 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 50 использовалось для получения примера 126.

Промежуточное вещество 51. 4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)анилин.

К раствору 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (0,150 г, 0,721 ммоль) в безводном ДМФ (0,721 мл) при комнатной температуре добавлялись карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль) и 1метилпиперидин-4-ол (0,108 г, 0,94 ммоль). Получившийся раствор нагревался до 75°С. Через 2 ч реакционная смесь охлаждалась и разбавлялась водой. Раствор трижды экстрагировался 20 мл ДХМ, комбинированная органическая фаза промывалась водой и солевым раствором и высушивалась над безводным сульфатом натрия. Реакционная смесь отфильтровывалась и концентрировалась, полученное твердое вещество суспендировалось в МеОН (10 мл) при комнатной температуре. К смеси добавлялся 10% Рб/С (0,015 г, 0,144 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в атмосфере водорода. Темная суспензия перемешивалась в течение 1 ч. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 51 (0,064 мг, 0,222 ммоль, выход 30,9%), имеющего вид бежевого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,160 мин (ΥМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 274,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,70 (2Н, синглет), 7,01 (1Н, дуплет, 1 = 8,81 Гц), 6,576,66 (2Н, мультиплет), 5,04-5,12 (2Н, мультиплет), 4,04 (1Н, уширенный синглет), 2,20-2,36 (2Н, мульти

- 42 018163 плет), 2,07 (3Н, синглет), 1,66-1,78 (2Н, мультиплет), 1,39-1,50 (2Н, мультиплет).

Промежуточное вещество 51 использовалось для получения примера 128.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 7, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 50 и промежуточного вещества 51.

Таблица 7

Промежуточное вещество №	Структура	Используется для получения Примера	Название	М+Н	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
52	ме гт°—< 1= -Ν	140	4-(3-(Диметиламино) пропокси)-3-(4Н-1,2.4триазол-4-ил) анилин	262,1	0,173’
53	1® -	143	4-(2-(Пирролндин-1 ил)этокси)-3-(4Н-1,2,4триазол-4-ил) анилин	274,1	0,162’
54	о Ы-М« ΒοοΝ н2Х^ы--%	153	т/?£/и-Бутил 2-(4-амино· 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил) фенокси)этил (метил)карбамат	334,1	2,158

* Условия ВЭЖХ;

^а УМС 85 ΟΌ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм.

Промежуточное вещество 55. 4-Хлор-3-(оксазол-5-ил)анилин.

К раствору 2-хлор-5-нитробензальдегида (2,5 г, 13,5 ммоль) в ДМЭ (27 мл) при комнатной температуре добавлялись тозилметилизоцианид (2,76 г, 14,15 ммоль) и карбонат калия (3,72 г, 26,9 ммоль). Смесь нагревалась под обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждалась и выливалась в ЕЮАс. Получившаяся в результате суспензия промывалась Н₂О (2x100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Органические слои комбинировались, высушивались над безводным сульфатом магния, отфильтровывались и концентрировались ίη уасио. Неочищенное промежуточное вещество растворялось в ДХМ и наносилось на силикагелевый картридж (80 г), который элюировался со скоростью 60 мл/мин с градиентом за 25 мин (от 100% гексанов до 40% ЕЮАс в гексанах) (мониторинг при 254 нм).

Соответствующие фракции концентрировались, а получившееся в результате твердое вещество растворялось в ТГФ. Затем добавлялись уксусная кислота (54,0 мл, 943 ммоль) и порошок железа (1,88 г, 33,7 ммоль); получившаяся в результате смесь нагревалась в течение ночи при 50°С. Реакционная смесь охлаждалась и выливалась в 500 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия; полученный раствор трижды экстрагировался этилацетатом (3x100 мл). Органическая фаза комбинировалась, промывалась водой и солевым раствором, высушивалась над безводным сульфатом магния, отфильтровывалась и концентрировалась. Неочищенный продукт растворялся в небольшом количестве ДХМ и наносился на силикагелевый картридж (80 г), который элюировался со скоростью 60 мл/мин с градиентом за 25 мин (от 100% гексанов до 50% ЕЮАс в гексанах) (мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции концентрировались, что приводило к получению промежуточного вещества 55 (0,40 мг, выход 15 %), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,837 мин (УМС 85 ΟΌ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 195,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,49 (1Н, синглет), 7,67 (1Н, синглет), 7,18 (1Н, дуплет, 1 = 8,56 Гц), 7,01 (1Н, дуплет, 1 = 2,77 Гц), 6,58 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,56, 2,77 Гц), 5,49 (2Н, синглет).

Промежуточное вещество 55 использовалось для получения примера 79.

Промежуточное вещество 56. 4-Хлор-3-(оксазол-2-ил)анилин.

- 43 018163

Промежуточное вещество 56А. Получение 2-(2-хлор-5-нитрофенил)оксазола.

К мутной суспензии 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (1,0 г, 4,96 ммоль) и ДМФ (0,019 мл, 0,25 ммоль) в ДХМ (12,4 мл) при 0°С добавлялась 2-молярная суспензия оксалилхлорида в ДХМ (2,98 мл, 5,95 ммоль). Получившаяся в результате суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрировалась ш уасио и смешивалась с толуолом для получения азеотропной смеси, что использовалось для удаления НС1 и оксалилхлорида. Остаток растворялся в тетраметиленсульфоне (12,4 мл); к полученному раствору добавлялись карбонат калия (1,37 г, 9,92 ммоль) и 1Н1,2,3-триазол (0,29 мл, 4,96 ммоль). Смесь нагревалась до 150°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждалась и разбавлялась ЕЮАс и водой. После разделения слоев водная фаза трижды экстрагировалась ЕЮАс (50 мл). Органическая фаза комбинировалась, промывалась водой и солевым раствором, а затем высушивалась над безводным сульфатом магния. В результате фильтрования и концентрирования получалось темно-коричневое масло, которое растворялось в небольшом количестве ДХМ и наносилось на силикагелевый картридж (80 г), который элюировался со скоростью 65 мл/мин с градиентом за 25 мин (от 100% гексанов до 50% ЕЮАс в гексанах) (мониторинг при 254 нм). Концентрирование соответствующих фракций приводило к получению промежуточного вещества 56А (0,431 г, выход 39%), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,246 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 225,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 8,71 (1Н, дуплет, I = 2,77 Гц), 8,42 (1Н, синглет), 8,33 (1Н, двойной дуплет, I = 8,81, 2,77 Гц), 7,95 (1Н, дуплет, I = 8,81 Гц), 7,56 (1Н, синглет).

Получение 4-хлор-3 -(оксазол-2-ил)анилина.

К раствору промежуточного вещества 56А (0,431 мг, 1,92 ммоль) и уксусной кислоты (7,69 мл, 134 ммоль) в ТГФ (19,2 мл) добавлялся порошок железа (0,268 г, 4,80 ммоль). Смесь нагревалась до 50°С в течение ночи. Реакционная смесь охлаждалась и выливалась в 300 мл насыщенного водного раствора №ьСО₃; полученный раствор экстрагировался ЕЮАс (3x75 мл), а экстракт промывался водой и солевым раствором. Органическая фаза комбинировалась, высушивалась над безводным сульфатом магния, отфильтровывалась и концентрировалась. Получившееся в результате темно-коричневое масло растворялось в небольшом количестве ДХМ и наносилось на силикагелевый картридж (80 г), который элюировался со скоростью 40 мл/мин с градиентом за 25 мин (от 100% гексанов до 70% ЕЮАс в гексанах) (мониторинг при 254 нм). Концентрирование соответствующих фракций приводило к получению промежуточного вещества 56 (0,301 г, выход 80%), имеющего вид оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,923 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 195,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 8,24 (1Н, синглет), 7,38 (1Н, синглет), 7,19 (1Н, дуплет, I = 8,56 Гц), 7,13 (1Н, дуплет, I = 2,77 Гц), 6,67 (1Н, двойной дуплет, I = 8,56, 2,77 Гц), 5,53 (2Н, синглет).

Промежуточное вещество 56 использовалось для получения примера 81.

Промежуточное вещество 57. 3-(Тиазол-2-ил)аиилин.

Промежуточное вещество 57А. Получение 2-(3-нитрофенил)тиазола.

- 44 018163

Желтая суспензия 3-нитробензотиоамида (2,0 г, 10,98 ммоль), 2-хлорацетальдегида (45% в Н₂О) (2,01 г, 11,53 ммоль) и уксусной кислоты (7,32 мл) нагревалась под обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждалась при комнатной температуре, выливалась в ледяную воду и защелачивалась с помощью 30 мл 12Ν раствора №ОН. Затем к раствору добавлялся этилацетат; получившаяся в результате этого эмульсия отфильтровывалась через СеШе®. Водный слой дважды экстрагировался ЕЮАс; комбинированные органические слои высушивались над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование под пониженным давлением приводило к получению промежуточного вещества 57А (2,107 г, выход 91%), имеющего вид коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,331 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 207,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 8,68 (1Н, триплет, I = 1,89 Гц), 8,34-8,41 (1Н, мультиплет), 8,28-8,34 (1Н, мультиплет), 8,00-8,05 (1Н, мультиплет), 7,94 (1Н, дуплет, I = 3,27 Гц), 7,80 (1Н, триплет, I = 8,06 Гц).

К суспензии промежуточного вещества 57А (500 мг, 2425 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл) при комнатной температуре добавлялся никель Ренея [Капеу] (60 мг, 2,425 ммоль). Полученная черная суспензия помещалась в атмосферу водорода и перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. Суспензия отфильтровывалась через СеШе®, концентрировалась под пониженным давлением и высушивалась ίη уасио, что приводило к получению промежуточного вещества 57 (0,32 мг, выход 73,0%), имеющего вид желтого масла. ВЭЖХ: ВУ = 1,433 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 177,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 7,85 (1Н, дуплет, I = 3,02 Гц), 7,70 (1Н, триплет, I = 3,40 Гц), 7,17 (1Н, триплет, I = 1,89 Гц), 7,02-7,15 (2Н, мультиплет), 6,60-6,67 (1Н, мультиплет), 5,34 (2Н, синглет).

Промежуточное вещество 57 использовалось для получения примера 107.

Промежуточное вещество 58. Метил-6-аминоиндолин-1-карбоксилат.

Суспензия метил-6-нитроиндолин-1-карбоксилата (187 мг, 0,84 ммоль) в МеОН (15 мл) продувалась азотом и обрабатывалась 10% Ра/С (20 мг, 0,19 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем суспензия продувалась азотом и отфильтровывалась; фильтрат концентрировался до сухого остатка, что приводило к получению промежуточного вещества 58 (93 мг, выход 57,5%). ВЭЖХ: ВУ = 1,54 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 193,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 7,08 (1Н, синглет), 6,80 (1Н, дуплет, I = 7,81 Гц), 6,15 (1Н, двойной дуплет, I = 7,93, 2,14 Гц), 4,97 (2Н, синглет), 3,81-3,91 (2Н, мультиплет), 3,70 (3Н, синглет), 2,88 (2Н, триплет, I = 8,44 Гц).

Промежуточное вещество 58 использовалось для получения примера 43.

Промежуточное вещество 59. Метил-5-амино-2-фторфенилкарбамат.

Промежуточное вещество 59А. Получение метил-2-фтор-5-нитрофенилкарбамата.

- 45 018163

Раствор 2-фтор-5-нитроанилина (500 мг, 3,20 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывался ДИЭА (0,84 мл, 4,8 ммоль), а затем метилхлорформиатом (0,25 мл, 3,20 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи и концентрировалась до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8Ю₂, 20% этилацетата в гексанах - 50% этилацетата в гексанах, колонка 40 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 59А (450 мг, выход 65,6 %). ВЭЖХ: ВУ = 2,868 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,94 (1Н, синглет), 8,72 (1Н, двойной дуплет, 1 = 6,80, 2,77 Гц), 7,87-8,09 (1Н, мультиплет), 7,52 (1Н, триплет), 3,72 (3Н, синглет).

Получение метил-5-амино-2-фторфенилкарбамата.

Раствор промежуточного вещества 59А (450 мг, 2,10 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывался 10% Рб/С (40 мг, 0,38 ммоль) и перемешивался при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась и концентрировалась, в результате чего получалось промежуточное вещество 59 (375 мг, выход 97%), имеющее вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,403 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 185,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,97 (1Н, синглет), 6,76-6,86 (2Н, мультиплет), 6,20-6,29 (1Н, мультиплет), 4,94 (2Н, синглет), 3,62 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 59 использовалось для получения примеров 8, 68 и 39.

Промежуточное вещество 60. Метил-6-амино-3,3-диметилиндолин-1-карбоксилат.

Промежуточное вещество 60А. Получение метил-2-бром-5-нитрофенилкарбамата.

Раствор 2-бром-5-нитроанилина (500 мг, 2,30 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывался пиридином (0,19 мл, 2,3 ммоль) и метилхлорформиатом (0,27 мл, 3,5 ммоль) при комнатной температуре. Через 4 ч добавлялось дополнительное количество метилхлорформиата (0,27 мл, 3,5 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре еще в течение 3 ч. Реакционная смесь концентрировалась до сухого остатка, а затем экстрагировалась ЕЮАс (30 мл) и промывалась 1Ы раствором НС1 (3x25 мл), высушивалась (Ыа₂8О₄), отфильтровывалась и концентрировалась. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8Ю₂, 0% этилацетата в гексанах - 30% этилацетата в гексанах, колонка 40 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 60А (390 мг, выход 61,5%). ВЭЖХ: ВУ = 3,215 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 274,9 [М+Н]⁺.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,39 (1Н, синглет), 8,44 (1Н, дуплет, 1 = 2,52 Гц), 7,927,96 (1Н, мультиплет), 7,88-7,92 (1Н, мультиплет), 3,71 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 60В. Получение метил-2-бром-5-нитрофенил(2-метилаллил)карбамата.

- 46 018163

Раствор промежуточного вещества 60В (250 мг, 0,91 ммоль) в ДМФ (25 мл) обрабатывался гидридом натрия (43,6 мг, 1,1 ммоль) при 0°С. Реакционная смесь согревалась до комнатной температуры на 10 мин, а затем снова охлаждалась до 0°С. Смесь обрабатывалась 3-бром-2-метилпропеном (0,092 мл, 0,91 ммоль), согревалась до комнатной температуры и выдерживалась еще в течение 4 ч. Смесь выливалась в ЕЮАс (50 мл) и промывалась 10% водным раствором ЫС1 (3x25 мл). Органические слои высушивались (Ыа₂80₄), отфильтровывались и концентрировались до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8Ю₂, гексаны - 30% этилацетата в гексанах, колонка 40 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 60А (248 мг, выход 83%). ВЭЖХ: ВУ = 3,835 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 331,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,14 (1Н, дуплет, I = 2,52 Гц), 8,06-8,11 (1Н, мультиплет), 8,00-8,05 (1Н, мультиплет), 4,70-4,88 (1Н, мультиплет), 4,41 (1Н, дуплет, I = 15,36 Гц), 3,88 (1Н, дуплет, I = 15,36 Гц), 3,57 (3Н, синглет), 1,75 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 60С. Получение метил-3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-карбоксилата.

Раствор промежуточного вещества 60В (248 мг, 0,75 ммоль) в дегазированном ДМФ (3 мл) обрабатывался ацетатом палладия(П) (16,9 мг, 0,075 ммоль), формиатом натрия (64,6 мг, 0,95 ммоль), ацетатом натрия (161 мг, 1,96 ммоль) и тетраэтиламмония хлоридом (0,146 мл, 0,95 ммоль). Реакционная смесь продувалась аргоном и нагревалась до 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждалась до комнатной температуры. Реакционная смесь отфильтровывалась и разбавлялась этилацетатом (25 мл). Раствор промывался 10% водным раствором ЫС1 (3x25 мл), высушивался (Ыа₂80₄), отфильтровывался и концентрировался до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8ι0₂, 0% этилацетата в гексанах - 30% этилацетата в гексанах, колонка 40 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 60С (196,1 мг, выход 99%). ВЭЖХ: ВУ = 3,831 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 251,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,43 (1Н, синглет), 7,90 (1Н, двойной дуплет, I = 8,31, 2,27 Гц), 7,52 (1Н, дуплет, I = 8,31 Гц), 3,82 (2Н, синглет), 3,78 (3Н, синглет), 1,32 (6Н, синглет).

Получение метил-6-амино-3,3-диметилиндолин-1-карбоксилата.

Ме

/ОМе О

Суспензия промежуточного вещества 60С (196 мг, 0,783 ммоль) в Ме0Н (10 мл) обрабатывалась 10% Рб/С (20 мг, 0,19 ммоль) и перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч, а затем отфильтровывалась и концентрировалась до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (8Ю₂, гексаны - 40% этилацетата в гексанах, колонка 40 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 60 (112 мг, выход 64,9%). ВЭЖХ: ВУ = 2,308 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 221,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 7,01 (1Н, синглет), 6,81 (1Н, дуплет, I = 8,06 Гц), 6,17 (1Н, двойной дуплет, I = 7,93, 2,14 Гц), 4,98 (2Н, синглет), 3,70 (3Н, синглет), 3,61 (2Н, синглет), 1,18 (6Н, синглет).

Промежуточное вещество 60 использовалось для получения примера 45.

Промежуточное вещество 61. 7-Амино-1,4-диметилхинолин-2(1Н)-он.

- 47 018163

Раствор 7-амино-4-метилхинолин-2(1Н)-она (530 мг, 3,04 ммоль) в ДМФ (40 мл) обрабатывался гидридом натрия (146 мг, 3,65 ммоль), а затем метилйодидом (0,23 мл, 3,65 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакция гасилась водой (60 мл), полученный раствор экстрагировался ЕЮАс (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывались 10% водным раствором ЫС1, высушивались (№ь80₄), отфильтровывались и концентрировались до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (810₂, 0-10% Ме0Н/СН₂С1₂, колонка 24 г, градиент за 30 мин), что приводило к получению промежуточного вещества 61 (124 мг, выход 21,7 %). ВЭЖХ: ВУ = 1,93 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 189,1 [М+Н]⁺.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 7,42 (1Н, дуплет, 1 = 9,03 Гц), 6,53 (1Н, дуплет, 1 = 6,27 Гц), 6,52 (1Н, синглет), 6,09 (1Н, дуплет, 1 = 1,00 Гц), 5,87 (2Н, синглет), 3,45 (3Н, синглет), 2,30 (3Н, дуплет, 1 = 0,75 Гц).

Промежуточное вещество 61 использовалось для получения примера 164.

Промежуточное вещество 62. №(4-Аминопиридин-2-ил)ацетамид.

Промежуточное вещество 62А. Получение метил-2-ацетамидоизоникотината.

МеО_гС

Ме^О

К раствору метил-2-аминоизоникотината (0,5 г, 3,29 ммоль) в АсОН (6,6 мл) при комнатной температуре добавлялся уксусный ангидрид (0,37 мл, 3,94 ммоль) и полученная смесь нагревалась под обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждалась и переносилась в круглодонную колбу на 100 мл, после чего продукт выделялся из раствора в виде осадка при медленном добавлении воды (~6 мл). Затем суспензия отфильтровывалась и промывалась водой. Твердое вещество высушивалось ίη νаеиο в течение ночи, что приводило к получению Промежуточного вещества 62А (0,491 г, выход 76 %), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,927 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 195,1 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 10,76 (1Н, синглет), 8,57 (1Н, синглет), 8,48 (1Н, дуплет, I = 5,04 Гц), 7,51 (1Н, двойной дуплет, I = 5,04, 1,51 Гц), 3,88 (3Н, синглет), 2,11 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 62В. Получение 2-ацетамидоизоникотиноилазида.

У суспензии промежуточного вещества 62А (0,250 г, 1,29 ммоль) в Ме0Н (2 мл) при комнатной температуре добавлялся безводный гидразин (0,048 мл, 1,55 ммоль) и смесь нагревалась под обратным холодильником в течение 1 ч. Затем суспензия охлаждалась, отфильтровывалась, а твердое вещество промывалось Ме0Н. Твердое вещество высушивалось ίη νаеиο и сразу же использовались на следующем этапе. Ацилгидризид суспендировался в 2Ν растворе НС1 (5 мл) и охлаждался до 0°С, после чего сразу же медленно по порциям добавлялся нитрит натрия (0,533 г, 7,72 ммоль) на фоне энергичного перемешивания. Получившийся в результате раствор перемешивался при 0°С в течение 1 ч. Реакция гасилась путем осторожного добавления бикарбоната натрия до рН 6, что сопровождалось выпадением осадка. Твердое вещество отфильтровывалось, промывалось холодной водой и высушивалось ίη νаеиο в течение ночи, что приводило к получению промежуточного вещества 62В (0,182 г, выход 68%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 2,345 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

- 48 018163 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 10,82 (1Н, синглет), 8,58 (1Н, синглет), 8,52 (1Н, дуплет, I = 5,29 Гц), 7,51 (1Н, двойной дуплет, I = 5,16, 1,64 Гц), 2,11 (3Н, синглет).

Получение Ы-(4-аминопиридин-2-ил)ацетамида.

Суспензия 2-ацетамидоизоникотиноилазида (0,180 г, 0,877 ммоль) в АсОН (2 мл) и воде (2 мл) нагревалась до 100°С в течение 30 мин. Смесь охлаждалась и смешивалась с толуолом до образования азеотропной смеси, что использовалось для удаления воды и АсОН (несколько раз). Получившееся в результате твердое вещество высушивалось ίη уасио в течение ночи, что приводило к получению промежуточного вещества 62 (0,178 г, выход 134% - остаточные толуол и уксусная кислота (по данным ЯМР)), имеющего вид светлого желто-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,183 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 152,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,94 (1Н, синглет), 7,69 (1Н, дуплет, I = 5,79 Гц), 7,28 (1Н, синглет), 6,18 (1Н, двойной дуплет, I = 5,67, 2,14 Гц), 6,03 (2Н, синглет), 1,90 (3Н, синглет). Промежуточное вещество 62 использовалось для получения примера 69.

Промежуточное вещество 63. 1-(3-Аминофенил)пирролидин-2-он.

В круглодонную колбу на 25 мл вносился карбонат цезия (1,38 г, 4,2 ммоль), бромид меди(1) (0,029 г, 0,20 ммоль) и этил 2-оксоциклогексанкарбоксилат (0,064 мл, 0,40 ммоль). Смесь трижды продувалась аргоном, после чего к ней добавлялся ДМСО (1,0 мл). Смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем к ней добавлялись 1-йод-3-нитробензен (0,5 г, 2,0 ммоль) и пирролидин-2-он (0,20 г, 2,4 ммоль) в ДМСО (1,0 мл); получившаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 дней. Синяя суспензия отфильтровывалась через СеШе®, осадок на фильтре промывался ЕЮАс. Фильтрат промывался солевым раствором, высушивался над Ыа₂8О₄, отфильтровывался и концентрировался. Получившееся твердое вещество растворялось в небольшом количестве ДХМ и наносилось на силикагелевый картридж (40 г), который элюировался со скоростью 40 мл/мин с градиентом за 20 мин (от 100 до 30% ЕЮАс в ДХМ) (мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции собирались и концентрировались, в результате чего получалось 0,22 г продукта реакции, имеющего ИВД светло-желтого твердого вещества. Это вещество растворялось в ЕЮАс; к раствору добавлялся 10% Рб/С (0,043 г, 0,402 ммоль), полученный раствор помещался в атмосферу водорода при комнатной температуре. Темная суспензия перемешивалась в течение 1 ч. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался ίη уасио, что приводило к получению промежуточного вещества 63 (0,190 мг, выход 53%), имеющего вид светло-желтого вязкого масла. ВЭЖХ: ВУ = 0,543 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 177,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 6,89-7,00 (2Н, мультиплет), 6,70 (1Н, двойной дуплет, ί = 8,06, 1,26 Гц), 6,31 (1Н, двойной дуплет, I = 8,06, 1,26 Гц), 5,08 (2Н, синглет), 3,72 (2Н, триплет, I = 6,92 Гц), 2,39-2,47 (2Н, мультиплет), 1,95-2,07 (2Н, мультиплет).

Промежуточное вещество 63 использовалось для получения примера 73.

Промежуточное вещество 64. 1-(Метилсульфонил)-1Н-индол-6-амин.

Промежуточное вещество 64А. Получение 1-(метилсульфонил)-6-нитро-1Н-индола.

К раствору 6-нитро-1Н-индола (0,250 г, 1,54 ммоль) в безводном ТГФ (15,4 мл) при -78°С в атмо

- 49 018163 сфере азота по каплям с помощью шприца добавлялся бис(триметилсилил)амид натрия (1,850 мл, 1,850 ммоль). Получившийся в результате раствор перемешивался при -78°С в течение 20 мин, после чего к нему по каплям с помощью добавлялся метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,85 ммоль). После добавления этого реагента охлаждающая ванна отключалась и смесь согревалась до комнатной температуры. Через 1 ч суспензия отфильтровывалась, а получившееся в результате этого твердое вещество экстрагировалось 10 мл водного раствора МеОН; полученный раствор нагревался под обратным холодильником. Горячая смесь отфильтровывалась, что приводило к получению светло-желтого твердого вещества, которое высушивалось ίη νасиο; так получалось промежуточное вещество 64А (0,208 мг, выход 56%), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,160 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 241,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,70 (1Н, дуплет, 1 = 2,01 Гц), 8,18 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,81, 2,01 Гц), 7,98 (1Н, дуплет, 1 = 3,78 Гц), 7,92 (1Н, дуплет, 1 = 8,81 Гц), 7,05 (1Н, дуплет, 1 = 3,78 Гц), 3,55-3,66 (3Н, мультиплет).

Получение 1 -(метилсульфонил)-1Н-индол-6-амина.

Суспензия промежуточного вещества 64А (0,100 г, 0,42 ммоль) и оксида платины (IV) (4,73 мг, 0,021 ммоль) в МеОН (4,16 мл) гидрогенизировалась при 40 Р8I в гидрогенизаторе под давлением при комнатной температуре в течение 1 ч, суспензия отфильтровывалась, концентрировалась ίη νасиο и высушивалась, что приводило к получению промежуточного вещества 64 (0,095 мг, выход 103%), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,167 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 211,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 7,27 (1Н, дуплет, 1 = 8,31 Гц), 7,16 (1Н, дуплет, 1 = 3,53 Гц), 7,03 (1Н, синглет), 6,54-6,63 (2Н, мультиплет), 5,26 (2Н, синглет), 3,24 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 64 использовалось для получения примера 64.

Промежуточное вещество 65. Ч-(5-Аминопиридин-2,4-ил)ацетамид.

Суспензия Ч-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)ацетамида (0,300 г, 1,39 ммоль) и 10% Рб/С (0,052 г, 0,49 ммоль) в этилацетате (5 мл) помещалась под баллон с водородом при комнатной температуре. Суспензия перемешивалась в течение полутора часов. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался ίη νасиο, что приводило к получению промежуточного вещества 65 (0,240 мг, выход 93%), имеющего вид беловатого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,442 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ =187,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,45 (1Н, синглет), 7,23 (1Н, двойной дуплет, 1 = 9,44, 8,44 Гц), 7,04 (1Н, триплет, 1 = 10,83 Гц), 5,02 (2Н, синглет), 1,96 -2,07 (3Н, мультиплет).

Промежуточное вещество 65 использовалось для получения примера 76.

Промежуточное вещество 66. Метил-3-амино-4-фторфенилкарбамат.

К раствору 4-фтор-3-нитроанилина (0,500 г, 3,20 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавлялись ДИЭА (0,839 мл, 4,80 ммоль) и метилхлорформиат (0,248 мл, 3,20 ммоль). Коричневый раствор перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавлялся водой и ЕЮАс; слои разделялись. Водная фаза дважды экстрагировалась ЕЮАс, комбинированная органическая фаза промывалась водой и солевым раствором, а затем высушивалась над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование приводили к получению светлого желто-коричневого твердого вещества, которое растворялось в ЕЮАс (30 мл); полученный раствор обрабатывался 10% Рб/С (0,102 г, 0,961 ммоль) и помещался в атмосферу водорода (под баллон). Получившаяся в результате черная суспензия энергично перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь отфильтровывалась и помещалась в прежние условия реакции. Через полтора часа суспензия снова отфильтровывалась, коричневый фильтрат концен

- 50 018163 трировался ΐπ νасиο и смешивался с толуолом для получения азеотропной смеси, что использовалось для удаления остаточного количества МеОН. Неочищенный остаток растворялся в небольшом количестве ДХМ и наносился на силикагелевый картридж (24 г), который элюировался со скоростью 30 мл/мин с градиентом за 20 мин (от 100 до 30% ЕЮАс в ДХМ) (мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции концентрировались, что приводило к получению промежуточного вещества 66 (0,44 мг, выход 74%), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 185,1 мин (ΥМС З5 ОЭЗ 4,6x50 мм, 1090% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 0,837 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ (ч. на млн) 7,02 (1Н, синглет), 6,87 (1Н, двойной дуплет, 1 = 10,58, 8,81 Гц), 6,47-6,53 (1Н, мультиплет), 6,41-6,47 (1Н, мультиплет), 3,67-3,81 (3Н, мультиплет).

Промежуточное вещество 66 использовалось для получения примера 78.

Промежуточное вещество 67. Метил 3-амино-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоил)фенилкарбамат.

К раствору БОФ (0,911 г, 2,06 ммоль) и 3-амино-5-нитробензойной кислоты (0,25 г, 1,37 ммоль) в ДМФ (6,5 мл) при комнатной температуре добавлялся тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,17 г, 1,65 ммоль). Раствор перемешивался при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировался. Неочищенный продукт реакции сочетания суспендировался в ДХМ (6,50 мл) и обрабатывался пиридином (0,22 мл, 2,75 ммоль) и метилхлорформиатом (0,128 мл, 1,647 ммоль). Путем фильтрования выделялось твердое вещество, которое высушивалось в течение ночи. К суспензии метил-3-нитро-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбамоил)фенилкарбамата (0,140 г, 0,433 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавлялся 10% РЗ/С (9 мг, 0,085 ммоль). Полученная смесь помещалась в атмосферу водорода. Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 67 (0,134 мг, выход 104%), имеющего вид светло-серого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,583 мин (ΥМС З5 ОЭЗ 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 294,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 67 использовалось для получения примера 177.

Промежуточное вещество 68. Метил-3-амино-5-(метилсульфонил)фенилкарбамат.

8О₂Ме

К суспензии 3-(метилсульфонил)-5-нитроанилина (0,026 г, 0,120 ммоль) и пиридин (0,016 мл, 0,192 ммоль) в ДХМ (3,00 мл) при комнатной температуре добавлялся метилхлорформиат (0,010 мл, 0,129 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь гасилась водой; слои разделялись. Водная фаза промывалась однократно 5 мл ДХМ. Органическая фаза комбинировалась, промывалась водой и солевым раствором, а затем высушивалась над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование приводили к получению темно-желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворялось в МеОН (3 мл) при комнатной температуре, и к раствору добавлялся 10% РЗ/С (2,56 г, 0,024 ммоль). Полученная суспензия помещалась в атмосферу водорода и перемешивалась в течение 1 ч. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 68 (0,025 мг, выход 85%), имеющего вид светло-зеленого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,370 мин (ΥМС З5 ОЭЗ 4,6x50 мм, 1090% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 245,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-3₆) δ (ч. на млн) 9,73 (1Н, синглет), 7,14 (1Н, триплет, 1 = 1,76 Гц), 6,98 (1Н, триплет, 1 = 1,88 Гц), 6,70 (1Н, триплет, 1 = 1,88 Гц), 5,70 (2Н, синглет), 3,65 (3Н, синглет), 3,06 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 68 использовалось для получения примера 182.

Промежуточное вещество 69. (2,4-Диаминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.

- 51 018163

Промежуточное вещество 69А. Получение 2-амино-4-нитробензоилхлорида.

С1

2-Амино-4-нитробензойная кислота (15 г, 82 ммоль) нагревалась под обратным холодильником с хлорангидридом сернистой кислоты (40 мл, 82 ммоль) в течение 2,5 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась, что приводило к получению промежуточного вещества 69А (19,7 г, выход 119%), имеющего вид коричневого масла. ВЭЖХ: ВУ = 2,323 мин (в виде метилового эфира) (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 197 (в виде метилового эфира) [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 69В. Получение (2-амино-4-нитрофенил)(4-метилпиперазин-1ил)метанона.

К раствору 1-метилпиперазина (2,5 г, 24,96 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С медленно добавлялся раствор промежуточного вещества 69А (1,13 г, 5,63 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь промывалась насыщенным водным раствором NаНСО₃, высушивалась над Мд8О₄, отфильтровывалась и концентрировалась. Неочищенный материал очищался с помощью флэш-хроматографии (81О₂, колонка 24 г, 0-10% М,ОН/ДХМ), в результате чего получалось промежуточное вещество 69В (0,77 мг, выход 52%), имеющее вид желтого масла. ВЭЖХ: ВУ = 0,360 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 265 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 69С. Получение метил-2-(4-метилпиперазине-1-карбонил)-5нитро фенилкарбамата.

К раствору промежуточного вещества 69В (540 мг, 2,04 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавлялись ТЭА (0,570 мл, 4,09 ммоль), уксусный ангидрид (0,289 мл, 3,06 ммоль) и ДМАП (2 мг, 0,016 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи, промывалась насыщенным водным раствором NаНСО₃, высушивалась и концентрировалась. Реакционная смесь очищалась с помощью флэш-хроматографии (81О₂, колонка 24 г, 0-10% М,ОН/ДХМ), в результате чего получалось промежуточное вещество 69С (600 мг, выход 96%), имеющее вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,517 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 307 [М+Н]⁺.

Получение №(5-амино-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)ацетамида.

- 52 018163

К раствору промежуточного вещества 69С (600 мг, 1,96 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) и МеОН (5,0 мл) добавлялся 10% Рб/С (208 мг, 0,196 ммоль). Смесь дегазировалась и перемешивалась в атмосфере водорода (под баллоном) в течение ночи. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 69 (505 мг, выход 93%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,243 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 277 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 69 использовалось для получения примеров 93 и 89.

Промежуточное вещество 70. 1-(3-Аминофенил)пиперидин-4-ол.

Раствор 1-фтор-3-нитробензена (200 мг, 1,42 ммоль) и пиперидин-4-ола (430 мг, 4,25 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревался до 80°С в течение 2 дней. Реакционная смесь разбавлялась водой, дважды экстрагировалась ЕЮАс, комбинированный экстракт промывался солевым раствором, высушивался и концентрировался. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии (81О₂, колонка 12 г, ЕЮАс/ДХМ=0100%), в результате чего получалось масло. Остаток растворялся в МеОН, и к раствору добавлялся 10% Рб/С. Смесь перемешивалась в атмосфере водорода (под баллоном) в течение ночи. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 70 (400 мг, выход 146%), имеющего вид желтого масла. ВЭЖХ: ВУ = 0,228 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ =193 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 70 использовалось для получения примера 154.

Промежуточное вещество 71. 3-Амино-5-циано-К-метилбензенсульфонамид.

Промежуточное вещество 71А. Получение 3-амино-5-нитробензонитрила.

К суспензии 3,5-динитробензонитрила (4,5 г, 23,30 ммоль) в МеОН (100 мл) добавлялась концентрированная НС1 (15 мл), после чего добавлялся порошок железа (3,90 г, 69,9 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировалась. Остаток обрабатывался водой; получившееся в результате твердое вещество отделялось с помощью фильтрования; так получалось промежуточное вещество 71А (2,3 г, 61%). ВЭЖХ: ВУ = 1,245 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 7,68 (1Н, синглет), 7,64 (1Н, синглет), 7,24 (1Н, синглет), 6,33 (2Н, синглет).

Промежуточное вещество 71В. Получение 3-циано-5-нитробензен-1-сульфонилхлорида.

- 53 018163

К раствору уксусной кислоты (7,5 мл) и 37% соляной кислоты (1,5 мл) добавлялось промежуточное вещество 71А (1,49 г, 9,13 ммоль). Суспензия охлаждалась до -5°С. К ней по каплям добавлялся раствор нитрита натрия (0,882 г, 12,79 ммоль) в воде (2 мл). Получившаяся в результате смесь перемешивалась при 0°С в течение 2 ч. Смесь хлорида меди(11) (0,31 г, 2,28 ммоль) и уксусной кислоты (15 мл) насыщалась диоксидом серы путем барботирования в течение 40 мин. Реакционная смесь, содержащая соль диазония, медленно выливалась в смесь хлорида меди(11) и 8О₂. Получившаяся в результате смесь перемешивалась при 0°С в течение 30 мин, разбавлялась ледяной водой и трижды экстрагировалась ДХМ. Комбинированные органические слои высушивались над Мд8О₄, отфильтровывались и концентрировались, что приводило к получению промежуточного вещества 71В (1,9 г, 84%), имеющего вид желтого масла. ВЭЖХ: ВУ = 1,622 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

Промежуточное вещество 71С. Получение 3-циано-4-метил-5-нитробензенсульфонамида.

К раствору промежуточного вещества 71В (150 мг, 0,61 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавлялись метиламин (2-молярный раствор в ТГФ, 1,5 мл, 3,0 ммоль) и ТЭА (0,424 мл, 3,04 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавлялась ДХМ, промывалась водой и высушивалась над Мд8О₄ и концентрировалась. Неочищенный материал очищался с помощью хроматографии на силикагеле (флэш-хроматография, колонка 12 г, 0-100% ЕЮАС/гексаны), в результате чего получалось промежуточное вещество 71С (45 мг, выход 31%), имеющее вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,112 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ (ч. на млн) 8,90 (1Н, синглет), 8,71 (1Н, синглет), 8,46 (1Н, синглет), 4,76 (1Н, уширенный синглет), 2,81 (3Н, дуплет, 1 = 4,95 Гц).

Получение 3-амино-5-циано-И-метилбензенсульфонамида.

ΟΝ Δ

Промежуточное вещество 71 получалось из промежуточного вещества 71С по методике гидрогенизации, описанной для промежуточного вещества 70. ВЭЖХ: ВУ = 0,84 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 212 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 71 использовалось для получения примера 178.

Промежуточное вещество 72. 3-Амино-5-циано-4-(4-метоксибензил)бензенсульфонамид.

ОМе

0=8=0

Промежуточное вещество 72 получалось из промежуточного вещества 71В и (4метоксифенил)метанамина по методике, описанной для получения промежуточного вещества 71. ВЭЖХ: ВУ = 1,932 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆) δ (ч. на млн) 8,13 (1Н, уширенный синглет), 7,22 (1Н, синглет), 7,087,16 (3Н, мультиплет), 7,01 (1Н, синглет), 6,83 (2Н, дуплет, 1 = 8,80 Гц), 6,12 (2Н, синглет), 3,93 (2Н, синглет), 3,72 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 72 использовалось для получения примера 187.

Промежуточное вещество 73. 3-Амино-5-циано-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензенсульфонамид.

- 54 018163

0=5=0

Промежуточное вещество 73 получалось из промежуточного вещества 71В и тетрагидро-2Н-пиран4-амина по методике, описанной для получения промежуточного вещества 71. ВЭЖХ: ВУ = 1,180 мин (колонка СНЯОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆) δ (ч. на млн) 7,86 (1Н, уширенный синглет), 7,26 (1Н, синглет), 7,22 (1Н, синглет), 7,03 (1Н, синглет), 6,15 (2Н, синглет), 3,73 (2Н, дуплет, 1 = 11,55 Гц), 3,06-3,28 (3Н, мультиплет), 1,53 (2Н, дуплет, 1 = 10,45 Гц), 1,25-1,42 (2Н, мультиплет).

Промежуточное вещество 73 использовалось для получения примера 185.

Промежуточные вещества, указанные в табл. 8, получались по методикам, описанным для получения промежуточного вещества 71.

Таблица 8

Промежуточное вещество №	Структура	Используется для получения Примера	Название	М+Н	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
74	Ο^ΝΗΕί	180	3-АминО’5-циано-Мэтилбензенсульфонамид	226	1,1 '
75	Ме О N О=5=О	186	3-Амино-5-(4метилпиперазин-1 илсульфонил)бензомитрил	281	0,83 а

* Условия ВЭЖХ;

^а колонка СНЯОМОМТН®, 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм.

Промежуточное вещество 76. №(3-Амино-5-цианофенил)-№(метилсульфонил)метансульфонамид.

Промежуточное вещество 76А. Получение №(3-циано-5-нитрофенил)-№(метилсульфонил)метансульфонамида.

К суспензии 3-амино-5-нитробензонитрила (161 мг, 0,987 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавлялся ТЭА (0,55 мл, 3,95 ммоль), после чего добавлялся метансульфонилхлорид (0,165 мл, 2,12 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 мин, разбавлялась ДХМ, промывалась Н₂О, высушивалась над №₂8О₄ и концентрировалась. Неочищенное твердое вещество измельчалось в

- 55 018163 порошок в ДХМ и отделялось путем фильтрования, в результате чего получалось промежуточное вещество 76А (242 мг, 76%), имеющее вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,198 мин (колонка СНКОМОЫТН®, 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ (ч. на млн) 8,65 (1Н, синглет), 8,45 (1Н, синглет), 7,98 (1Н, синглет), 3,48 (6Н, синглет).

Промежуточное вещество 76. Получение Ы-(3-амино-5-цианофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамида.

Суспензия промежуточного вещества 76А (240 мг, 0,752 ммоль) и 10% Рб/С (105 мг, 0,099 ммоль) в МеОН (30 мл) и ЕЮАс (15 мл) дегазировалась, а затем перемешивалась в атмосфере водорода (под баллоном) в течение полутора часов. Катализатор удалялся с помощью фильтрования, а фильтрат концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 76 (215 мг, выход 99%). ВЭЖХ: ВУ = 0,847 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,93 (1Н, синглет), 8,82 (1Н, дуплет, 1 = 1,76 Гц), 7,43 (1Н, триплет, 1 = 1,63 Гц), 7,23 (1Н, синглет), 7,14 (1Н, триплет, 1 = 2,01 Гц), 3,55 (6Н, синглет).

Промежуточное вещество 76 использовалось для получения примера 179.

Промежуточное вещество 77. 3-Амино-5-(метилсульфонил)бензойная кислота.

Промежуточное вещество 77А. Получение 3-(метилсульфонил)-5-нитробензойной кислоты.

Смесь 3-(метилсульфонил)бензонитрила (1,2 г, 6,62 ммоль) и 30% олеуме (дымящая Н₂8О₄, 6 мл) охлаждалась до 0°С, после чего к смеси по каплям добавлялась дымящая НЫОз (5 мл). Получившаяся в результате смесь нагревалась до 70°С в течение 30 мин. Реакционная смесь выливалась в ледяную воду. Твердое вещество отделялось путем фильтрования, промывалось водой и высушивалось, что приводило к получению промежуточного вещества 77А (832 мг, выход 51%), имеющего вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,088 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 14,24 (1Н, уширенный синглет), 8,85 (1Н, синглет), 8,82 (1Н, синглет), 8,84 (1Н, дуплет, 1 = 11,55 Гц), 8,73 (1Н, синглет), 3,41 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 77. Получение 3-амино-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты.

Промежуточное вещество 77 получалось из промежуточного вещества 77А по методике гидрогенизации, описанной для промежуточного вещества 70. ВЭЖХ: ВУ = 0,465 мин (колонка СНКОМОЫТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 216 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 77 использовалось для получения примера 188.

- 56 018163

Промежуточное вещество 78. №(5-Амино-2-этилфенил)метансульфонамид.

Промежуточное вещество 78А. Получение №(2-этил-5-нитрофенил)метансульфонамида.

К раствору 2-этил-5-нитроанилин (200 мг, 1,20 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавлялся пиридин (0,195 мл, 2,41 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,11 мл, 1,44 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавлялась ДХМ, промывалась водой и солевым раствором, что приводило к получению промежуточного вещества 78А (290 мг, выход 99 %), имеющего вид желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ (ч. на млн) 8,35 (1Н, дуплет, 1 = 2,26 Гц), 8,04 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,53, 2,26 Гц), 7,44 (1Н, дуплет, 1 = 8,53 Гц), 6,59 (1Н, уширенный синглет), 3,15 (3Н, синглет), 2,76 (2Н, квадриплет, 1 = 7,53 Гц), 1,32 (3Н, триплет, 1 = 7,53 Гц).

Промежуточное вещество 78. Получение №(5-амино-2-этилфенил)метансульфонамида.

Промежуточное вещество 78 получалось из промежуточного вещества 78А по методике гидрогени зации, описанной для промежуточного вещества 70. ВЭЖХ: ВУ = 0,230 мин (колонка СНК0М0Ь1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 215 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 78 использовалось для получения примера 235.

Промежуточное вещество 79. №(5-Амино-4-хлор-2-метилфенил)метансульфонамид.

Промежуточное вещество 79А. Получение №(4-хлор-2-метил-5-нитрофенил)метансульфонамида.

Промежуточное вещество 79А получалось из 4-хлор-2-метил-5-нитроанилин по методике, описанной для промежуточного вещества 78А. ВЭЖХ: ВУ = 1,618 мин (колонка СНК0М0Ь1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 265 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 79. Получение №(5-амино-4-хлор-2-метилфенил)метансульфонамида.

Смесь промежуточного вещества 79А (175 мг, 0,66 ммоль), цинка (432 мг, 6,61 ммоль), хлорида аммония (354 мг, 6,61 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (5,0 мл) нагревалась под обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционная смесь концентрировалась, суспендировалась в этилацетате и отфильтровывалась. Фильтрат промывался водой, водным раствором NаНСО₃ и солевым раствором, высушивался над Мд80₄ и концентрировался, что приводило к получению промежуточного вещества 79 (149 мг, 96%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,453 мин (колонка СНК0М0Ь1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 235 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 79 использовалось для получения примера 243.

Промежуточное вещество 80. 2-(5-Амино-2-метилфенил)уксусная кислота.

- 57 018163

Промежуточное вещество 80А. Получение 2-(2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты.

Раствор 2-о-толилуксусной кислоты (3,54 г, 23,6 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавлялся к предварительно охлажденной смеси концентрированной серной кислоты (10 мл, 188 ммоль) и 90% азотной кислоты (1 мл, 22,4 ммоль) (при - 20°С). Реакционная смесь перемешивалась при - 20°С в течение 30 мин, а затем медленно согревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи. Реакционная смесь выливалась в ледяную воду. Белое твердое вещество отделялось путем фильтрования, промывалось водой и концентрировалось. Твердое вещество измельчалось в порошок в эфире и отфильтровывалось, в результате чего получалось промежуточное вещество 80А (2,4 мг, 42%), имеющее вид белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 12,62 (1Н, уширенный синглет), 8,13 (1Н, дуплет, ί = 2,51 Гц), 8,04 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,28, 2,51 Гц), 7,47 (1Н, дуплет, 1 = 8,53 Гц), 3,80 (2Н, синглет), 2,34 (3Н, синглет).

Промежуточное вещество 80. Получение 2-(5-амино-2-метилфенил)уксусной кислоты.

Промежуточное вещество 80 получалось из промежуточного вещества 78А по методике гидрогенизации, описанной для промежуточного вещества 70. ВЭЖХ: ВУ = 0,705 мин (колонка СНК0М0Б1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 166 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 80 использовалось для получения примера 224.

Промежуточное вещество 81. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бензен-1,3-диамин.

Промежуточное вещество 81А. 1-(2,4-Динитрофенил)-4-метилпиперазин.

К 1-фтор-2,4-динитробензену (1 г, 5,37 ммоль) медленно добавлялся 1-метилпиперазин (1,615 г, 16,12 ммоль). К смеси добавлялся разбавленный водный раствор ЫаНС0₃ и смесь экстрагировалась ЕЮАс. Комбинированный экстракт высушивался, концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагеле 18С0 (колонка 24 г, поэтапное градиентное элюирование (ДХМ - 10% Ме0Н в ДХМ), в результате чего получалось промежуточное вещество 81 (1,4 г, выход 98%), имеющее вид желтого масла. ВЭЖХ: ВУ = 1,032 мин (колонка СНК0М0Б1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 267 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 81. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бензен-1,3-диамин.

Соединение 81 получалось из промежуточного вещества 81А по методике, описанной для промежуточного вещества 70. ВЭЖХ: ВУ = 0,228 мин (колонка СНК0М0Б1ТН® 4,6x50 мм, элюирование 1090% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 207 [М+Н]⁺.

Промежуточное вещество 81 использовалось для получения примеров 92 и 94.

- 58 018163

Пример 1. Ы-(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид.

1А. Получение 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина.

1А

В круглодонную колбу на 250 мл добавлялись 6-хлорпиридазин-3-амин (3,92 г, 30,3 ммоль), бикарбонат натрия (5,08 г, 60,5 ммоль) и этанол (20 мл). К получившемуся раствору по каплям добавлялся бром (1,559 мл, 30,3 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор отфильтровывался и концентрировался ίη уасио. Остаток растворялся в воде и продукт реакции трижды экстрагировался этилацетатом. Комбинированный органический слой высушивался над безводным сульфатом натрия и концентрировался ίη уасио; в результате получалось соединение 1А (4,5 г, выход 71,3%). ВЭЖХ: ВУ = 1,25 мин (колонка \Уа1ег5 8ипйге С18 (4,6x50 мм), 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 207,88 [М+Н]⁺.

1В. Получение этил-2-хлор-3-оксопропионата.

В колбу вносились натрий (4,45 г, 194 ммоль) и этанол (56,5 мл, 968 ммоль); получившаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч до полного растворения металла. К раствору добавлялся диэтиловый эфир (100 мл), после чего медленно добавлялись этилформиат (17,2 мл, 213 ммоль) и этилхлорацетат (22,79 мл, 213 ммоль) в виде раствора в диэтиловом эфире (100 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Получившийся в результате осадок отделялся путем фильтрования, промывался эфиром и растворялся в воде. Водный слой закислялся НС1 (1Ν) до рН 4 и продукт реакции трижды экстрагировался диэтиловым эфиром. Комбинированный органический слой высушивался над безводным сульфатом натрия и концентрировался, в результате чего получалось соединение 1В (4,5 г, выход 15,4%).

1С. Получение этил-8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксилата и этил 6,8дихлоримидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоксилата.

В круглодонную колбу на 250 мл добавлялись соединения 1В (4,33 г, 28,8 ммоль) и 1А (5 г, 24,0 ммоль). Раствор нагревался до 90 в течение 16 ч. Раствор гасился этилацетатом и промывался водой. Органический слой высушивался над безводным сульфатом натрия и концентрировался ίη уасио. Неочищенный материал очищался с помощью флэш-хроматографии (8ι0₂, колонка 80 г, 0-10% этилацетат/ДХМ), в результате чего получалась смесь соединений 1С-1 и 1С-2 (2,1 мг, выход 29%). 1С-1: ВЭЖХ: ВУ = 2,54 мин (колонка \Уа1ег5 8ипйге С18 (4,6x50 мм), 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 256,96 [М+Н]⁺.

1С-2: ВЭЖХ: ВУ = 2,63 мин (колонка \Уа1ег5 8ипйге С18 (4,6x50 мм), 10-90% водный раствор мета

- 59 018163 нола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм). МС (ЭР): отношение т/ζ = 303,92 [М+Н]⁺.

1Ό. Получение 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты и 6,8-дихлоримидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбоновой кислоты.

Во флакон добавлялась смесь соединения 1С (300 мг, 0,98 ммоль) и метанола (10 мл). К этой смеси добавлялась 6Ы НС1 (1,64 мл, 9,85 ммоль). Раствор нагревался до 90 в течение 16 ч. Раствор разбавлялся этилацетатом и продукт реакции экстрагировался насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Комбинированный водный слой закислялся НС1 (1Ы) до рН 4 и продукт реакции трижды экстрагировался этилацетатом. Комбинированный экстракт высушивался над безводным сульфатом натрия и концентрировался ίη уасио; в результате получалась смесь соединений 1Ό-1 и 1Ό-2 (150 мг, выход 55%).

1Ό-1: ВЭЖХ: ВУ = 1,67 мин (колонка \Уа1сг5 8ипГпе С18 (4,6x50 мм), 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 231,87 [М+Н]⁺.

1Ό-2: ВЭЖХ: ВУ = 1,81 мин (колонка \Уа1ег5 8ипПге С18 (4,6x50 мм), 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 275,79 [М+Н]⁺.

1Е. Получение 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамида и 6,8-дихлоримидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбоксамида.

В колбу на 1 л вносилась смесь соединений 1Ό-1 и 1Ό-2 (10 г, 36,2 ммоль) и ДХМ (100 мл). К реакционной смеси добавлялся ДМФ (0,280 мг, 3,62 ммоль), а затем по каплям добавлялся оксалилхлорид (72,3 мкл, 145 ммоль). Получившаяся реакционная смесь нагревалась при 45 в течение 2 ч, а затем концентрировалась до сухого остатка. Неочищенный кислый хлорид извлекался с помощью 1,4-диоксана (100 мл) и обрабатывался аммиаком (0,5Ы раствор аммиака в ТГФ) в ТГФ (72,3 мл, 36,2 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего к ней добавлялось дополнительное количество аммиака в ТГФ (72,3 мл, 36,2 ммоль). Получившаяся в результате суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировалась до сухого остатка. Неочищенный материал суспендировался в воде (100 мл); полученная суспензия перемешивалась в течение 2 ч. Твердое вещество отделялось путем фильтрования и высушивалось под пониженным давлением, в результате чего образовывалась смесь соединений 1Е-1 и 1Е-2 (8,7 г, 87%).

1Е-1: ВЭЖХ: ВУ = 2,08 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм);

М8 (ЭР): отношение т/ζ = 231 [М+Н]⁺.

1Е-2: ВЭЖХ: ВУ = 2,20 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм);

М8 (ЭР): отношение т/ζ = 275 [М+Н]⁺.

1Р. Получение 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрила и 6,8-дихлоримидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрила.

Суспензия соединений 1Ό-1 и 1Ό-2 (8,7 г, 31,6 ммоль) в СНС1₃ (500 мл) обрабатывалась РОС1₃ (35,3 мл, 380 ммоль) и нагревалась под обратным холодильником в течение 3 дней. Получившийся в результа

- 60 018163 те раствор охлаждался до комнатной температуры и выливался в холодный насыщенный водный раствор NаНСО₃ (1 л). К раствору добавлялся твердый №ьСЮ₃ до достижения нейтрального рН. Слои разделялись и водный слой экстрагировался СНС1₃ (1 л). Комбинированная органическая фаза высушивалась над №₂8О₄, отфильтровывалась и концентрировалась до сухого остатка, в результате чего получалась смесь соединений 1Р-1 и 1Р-2, имеющая вид желтого порошка (5,6 г, выход 68,9 %).

1Р-1: ВЭЖХ: ВУ = 2,53 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм); М8 (ЭР): отношение т/ζ = 213 [М+Н]⁺.

1Р-2: ВЭЖХ: ВУ = 2,67 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм); М8 (ЭР): отношение т/ζ = 258,9 [М+Н]⁺.

С. Получение 6-хлор-8-(циклопропил(4-метоксибензил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

К раствору соединений 1Р-1 и 1Р-2 и №(4-метоксибензил)циклопропанамина (1, 4,13 г, 23,30 ммоль) в ТГФ (155 мл) при комнатной температуре добавлялся ДИЭА (4,1 мл, 23,3 ммоль). Получившийся раствор нагревался под обратным холодильником в течение 5 ч, а затем охлаждался до комнатной температуры и охлаждался. Неочищенное твердое вещество высушивалось при пониженном давлении в течение ночи. Неочищенное вещество перемешивалось в М,ОН в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывалось и промывалось М,ОН. Твердое вещество высушивалось при пониженном давлении, в результате чего получалось соединение 1С (5,17 г, 14,03 ммоль, выход 90%), имеющее вид бело ватого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,26 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 354,0 [М+Н]⁺.

Пример 1. Получение №(5-((3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)2-метилфенил)ацетамида.

N

Во флакон объемом 1 драм с тефлоновым герметизирующим ободком и держателем вносился ДМА (1,5 мл); растворитель дегазировался путем барботирования аргоном в течение 10 мин. Во флакон добавлялись 1С (0,15 г, 0,42 ммоль), №(5-амино-2-метилфенил)ацетамид (0,104 г, 0,636 ммоль), йодид медиЦ) (0,040 г, 0,212 ммоль), Ксантфос (0,049 г, 0,085 ммоль) и Ра₂(аЬа)₃ (0,039 г, 0,042 ммоль) (сразу все количество вещества); суспензия трижды продувалась аргоном. Сосуд нагревался до 125°С в течение 45 мин, а затем охлаждался до комнатной температуры. Твердые вещества удалялись с помощью фильтрования через Ο,1ί(,® и промывания ТГФ.

Затем фильтрат разбавлялся ЕЮАс и водой. После разделения слоев водная фаза экстрагировалась

ЕЮАс (3x10 мл). Органическая фаза комбинировалась, промывалась водой и солевым раствором, а затем высушивалась над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования получалось желто-коричневое твердое вещество, которое измельчалось в порошок в ДХМ; полученная смесь охлаж далась до 0°С. Получившийся в результате осадок отфильтровывался и промывался холодным ДХМ. Фильтрат растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (81О₂, 0% этилацетата в ДХМ - 60% этилацетата в ДХМ, колонка 24 г, 30 мл/мин, градиент за 20 мин, мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции объединялись и концентрировались под пониженным давлением. Материал, выделенный путем хроматографии, и полученное твердое вещество смешивались; полученная смесь суспендировалась в ДХМ и обрабатывалась триэтилсиланом (0,68 мл, 4,24 ммоль) и ТФУК (0,3 мл). Через 30 мин суспензия охлаждалась в ледяной бане и отфильтровывалась. Твердое вещество суспендировалось в ЕЮАс (20 мл); суспензия смешивалась с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Через 30 мин твердое вещество отделялось путем фильтрования, промывалось водой и ЕЮАс и высушивалось в течение ночи ш уасио, что приводило к получению примера 1 (0,154 г, 0,422 ммоль, выход 100 %). ВЭЖХ: ВУ = 3,496 мин (УМС 85 ОБ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

мС (ЭР): отношение т/ζ = 362,0 [М+Н]⁺.

- 61 018163 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,24 (1Н, синглет), 9,21 (1Н, синглет), 8,10 (1Н, синглет), 7,81 (1Н, синглет), 7,64 (2Н, синглет), 7,11 (1Н, дуплет, 1 = 8,03 Гц), 6,25 (1Н, синглет), 2,52-2,55 (1Н, мультиплет), 2,15 (3Н, синглет), 2,06 (3Н, синглет), 0,75-0,82 (2Н, мультиплет), 0,61-0,68 (2Н, мультиплет).

Пример 2. Ч-(6-(3-Циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)пиридин-2ил)ацетамид.

2А. Получение 6-(6-аминопиридин-2-иламино)-8-(циклопропил-(4-метоксибензил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

ОМе

N

2А

В герметичную пробирку вносился ДМЭ (1,5 мл), растворитель продувался аргоном. Затем в сосуд вносились 1С (0,050 г, 0,14 ммоль), пиридин-2,6-диамин (0,039 г, 0,35 ммоль), карбонат цезия (0,184 г, 0,57 ммоль), йодид медиД) (0,013 г, 0,071 ммоль), Ксантфос (0,016 г, 0,028 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (0,013 г, 0,014 ммоль) (сразу все количество вещества). Подучившаяся в результате суспензия трижды продува лась аргоном. Сосуд накрывался крышкой, и суспензия нагревалась до 125°С в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывались и фильтрат концентрировался ίη νасиο. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и наносился на силикагелевый картридж (24 г), который элюировался со скоростью 30 мл/мин с градиентом за 20 мин (от 100% ДХМ до 60% ЕЮАс в ДХМ) (мониторинг при 254 нм), что приводило к получению соединения 2А (0,014 г, выход 23 %), имеющего вид желто-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,62 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 427,1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,19-8,28 (1Н, мультиплет), 7,41 (1Н, синглет), 7,03-7,12 (3Н, мультиплет), 6,96-7,03 (1Н, мультиплет), 6,79-6,86 (2Н, мультиплет), 6,13 (1Н, синглет), 5,49 (2Н, синглет), 3,68 (3Н, синглет), 3,49-3,65 (3Н, мультиплет), 2,45 (1Н, дуплет, 1 = 3,78 Гц), 0,91-0,98 (2Н, мультиплет), 0,74 (2Н, мультиплет).

Пример 2. Получение Ч-(6-(3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино) пиридин-2-ил)ацетамида.

N

Соединение 2А (0,014 г, 0,033 ммоль) суспендировалось в уксусной кислоте (3 мл) при комнатной температуре; к суспензии добавлялся уксусный ангидрид (3,72 мкл, 0,039 ммоль). Получившийся в результате прозрачный желтый раствор нагревался под обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждался до комнатной температуры, к нему медленно добавлялась вода (до образования осадка). Получившееся твердое вещество отфильтровывалось и промывалось водой, а затем растворялось в ТГФ; полученный раствор смешивался с толуолом для получения азеотропной смеси, что использовалось для удаления остатков АсОН/Н₂О (трижды). Получившееся в результате промежуточное вещество высушивалось ίη νасиο в течение 1 ч, а затем растворялось в ТФУК (0,4 мл); сразу же после этого добавлялся триэтилсилан (0,021 мл, 0,13 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в

- 62 018163 течение 30 мин. Летучие компоненты удалялись в токе азота, а твердое вещество растворялось в ДМФ и очищалось путем препаративной ВЭЖХ на колонке ΥМС ОЭ8 С-18 (30x250 мм), 0%-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0,1% ТФУК). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0,1% ТФУК). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 30 мин (общее время прогона: 37 мин), скорость потока 25 мл/мин, мониторинг при 254 нм. ВУ = 27,582 мин. Фракции концентрировались и лиофилизировались в течение ночи, что приводило к получению примера 2 (0,005 мг, выход 32%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,14 мин (ΥМС 85 ОЭ8

4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 349,1 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (ч. на млн) 10,00 (1Н, синглет), 9,65 (1Н, синглет), 8,16 (1Н, синглет), 7,96 (1Н, дуплет, 1 = 1,51 Гц), 7,68 (1Н, дуплет, 1 = 7,81 Гц), 7,58 (2Н, дуплет, 1 = 8,06 Гц), 6,93 (1Н, синглет), 2,55-2,64 (1Н, мультиплет), 2,10 (3Н, синглет), 0,74-0,82 (2Н, мультиплет), 0,60-0,70 (2Н, мультиплет).

Пример 3. К-(3 -(3 -Циано-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-6-иламино)фенил)метансульфонамид.

3А. Получение 6-(3 -аминофениламино)-8-(циклопропил-(4-метоксибензил)амино)имидазо [1,2Ъ] пиридазин-3 -карбонитрила.

ЗА

Во флакон объемом 1 драм вносился 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан (1,5 мл); растворитель в течение 10 мин продувался аргоном. Затем в сосуд вносились 1С (0,100 г, 0,28 ммоль), бензен-1,3диамин (0,037 г, 0,34 ммоль), карбонат цезия (0,368 г, 1,13 ммоль), йодид меди(1) (0,027 г, 0,14 ммоль), Ксантфос (0,033 г, 0,057 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (0,026 г, 0,028 ммоль) (сразу все количество вещества). Получившаяся суспензия нагревалась до 125°С в течение ночи. Суспензия отфильтровывалась через фритту средней пористости, получившееся твердое вещество промывалось ТГФ. Фильтрат разбавлялся водой и ЕЮАс; слои разделялись. Водная фаза трижды экстрагировалась ЕЮАс. Органические слои комбинировались, высушивались над безводным сульфатом натрия, отфильтровывались и концентрировались ш уасио. Неочищенный осадок растворялся в ДМФ и очищался путем препаративной ВЭЖХ на колонке Υ^ О1)8 С-18 (30x250 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0,1% ТФУК). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0,1 % ТФУК). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 60 мин, скорость потока 25 мл/мин, мониторинг при 220 нм. ВУ = 53,697 мин. Соответствующие фракции концентрировались и лиофилизировались до сухого остатка, что приводило к получению соединения 3А (11 мг, выход 99%). ВЭЖХ: ВУ = 3,68 мин (ΥМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 426,0 [М+Н]⁺.

Пример 3. Получение К-(3-(3-циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-иламино)фенил)метансульфонамида.

N

- 63 018163

К раствору соединения 3А (0,011 г, 0,026 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при 0°С добавлялся пиридин (6,27 мкл, 0,078 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,2 мкл, 0,028 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь разбавлялась ЕЮАс и Н₂О, водный слой дважды экстрагировался ЕЮАс. Органические слои комбинировались, высушивались над безводным сульфатом натрия, отфильтровывались и концентрировались т νасиο. Неочищенное вещество растворялось в ТФУК (0,5 мл), и к раствору добавлялся триэтилсилан (0,041 г, 0,26 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие компоненты удалялись в токе азота, а неочищенный материал растворялся в ДХМ/ЕЮАс (1:1) и наносился на силикагелевый картридж (12 г), который элюировался со скоростью 30 мл/мин и временем градиента 15 мин (100% ДХМ - 40% ЕЮАс/ДХМ). Так выделялся пример 3, имеющий вид светло-желтого твердого вещества (5 мг, выход 52%). ВЭЖХ: ВУ = 3,52 мин (ΥМС З5 ОЭЗ 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 383,9 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-3₆) δ (ч. на млн) 9,71 (1Н, синглет), 9,35 (1Н, синглет), 8,12 (1Н, синглет), 7,86 (1Н, дуплет, 1 = 1,76 Гц), 7,69 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,18, 1,38 Гц), 7,33 (1Н, триплет, 1 = 2,01 Гц), 7,24 (1Н, триплет, 1= 8,06 Гц), 6,77 (1Н, двойной дуплет, 1 = 7,55, 1,76 Гц), 6,26 (1Н, синглет), 3,00 (3Н, синглет), 2,51-2,56 (1Н, мультиплет), 0,75-0,83 (2Н, мультиплет), 0,62-0,68 (2Н, мультиплет).

Пример 4. 8-(Циклобутиламино)-6-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил) фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

4А. Получение К-(4-метоксибензил)циклобутанамина.

Раствор 4-метоксибензальдегида (5,63 мл, 46,4 ммоль) и циклобутанамина (3,3 г, 46,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивался при комнатной температуре. Через 45 мин в него добавлялся перхлорат магния (0,231 г, 2,320 ммоль) и реакционная смесь дальше перемешивалась при комнатной температуре. Через 16 ч реакционная смесь обрабатывалась Ка2ЗО4 (2 г) и перемешивалась при комнатной температуре еще в течение 2 ч, а затем отфильтровывалась и концентрировалась до сухого остатка. Реакционная смесь растворялась в метаноле (40 мл) и охлаждалась до 0°С; к полученному раствору добавлялся КаВН4 (1,6 г, 69,6 ммоль). Через 15 мин реакционная смесь согревалась до комнатной температуры. Через 2 ч реакционная смесь разбавлялась 1К раствором КаОН (100 мл) и экстрагировалась этилацетатом (3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивались над Ка₂ЗО₄, отфильтровывались и концентрировались, что приводило к выделению соединения 4А (8,5 г, 82%), имеющего вид прозрачного масла. ВЭЖХ: ВУ = 0,82 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 192,6 [М+Н]⁺.

4В. Получение 6-хлор-8-(циклобутил-(4-метоксибензил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрила.

Смесь соединений 1Е (500 мг, 1,94 ммоль), 4А (464 мг, 2,43 ммоль) и ДИЭА (0,509 мл, 2,91 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) нагревалась до 80°С. Через 1 ч реакционная смесь концентрировалась до сухого остатка и измельчалась в порошок с метанолом, что приводило к выделению соединения 4В (582 мг, выход 77%), имеющего вид твердого желтого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 2,02 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

- 64 018163

МС (ЭР): отношение т/ζ = 367,98 [М+Н]⁺.

Пример 4. Получение 8-(циклобутиламино)-6-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Суспензия соединения 4В (79 мг, 0,22 ммоль), промежуточного вещества 36 (50 мг, 0,20 ммоль) и ди-трет-бутил(1-метил-2,2-дифенилциклопропил)фосфина (14,3 мг, 0,041 ммоль) в толуоле (1 мл) продувалась азотом, после чего в нее вносились димер хлорида аллилпалладия(П) (7,4 мг, 0,020 ммоль) и третбутоксид натрия (23,4 мг, 0,244 ммоль). Получившаяся в результате смесь нагревалась до 100 в течение 45 мин. Реакционная смесь концентрировалась, растворялась в воде (50 мл) и экстрагировалась ДХМ (3x25 мл), высушивалась над Ыа₂8О₄, отфильтровывалась и концентрировалась. Реакционная смесь растворялась в дихлорэтане (4 мл) и обрабатывалась триэтилсиланом (0,5 мл) и ТФУК (1 мл). Через 15 мин реакционная смесь концентрировалась, а затем очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась из 1Ы раствора НС1, что приводило к выделению примера 4 (8 мг, выход 7,1%), имеющего вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,38 мин (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 458,17 [М+Н]⁺.

'|| ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ (ч. на млн) 9,77 (2Н, синглет), 8,26 (1Н, дуплет, 1 = 2,75 Гц), 8,10 (1Н, синглет), 7,56 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,94, 2,52 Гц), 7,10 (1Н, дуплет, 1 = 8,71 Гц), 5,91 (1Н, синглет), 4,11 (1Н, триплет, 1 = 7,79 Гц), 3,58 (2Н, триплет, 1 = 5,96 Гц), 3,41 (2Н, триплет, 1 = 5,96 Гц), 2,87-3,01 (6Н, мультиплет), 2,39-2,65 (2Н, мультиплет), 2,02-2,21 (2Н, мультиплет), 1,84-2,00 (2Н, мультиплет).

Пример 5. Ы-(5-(3-Циано-8-(5-метоксипиридин-2-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)-2метилфенил)ацетамид.

5А. Получение 5-метокси-Ы-(4-метоксибензил)пиридин-2-амина.

Соединение 5А получалось из 4-метоксибензальдегида и 5-метоксипиридин-2-амина по методике получения соединения 4А. ВЭЖХ: ВУ = 1,30 мин (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 1090% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 244,9 [М+Н]⁺.

5В. Получение 6-хлор-8-((5-метоксипиридин-2-ил)(4-метоксибензил)амино)имидазо[1,2-6]пиридазин-3 -карбонитрила.

К смеси соединений 1Р (100 мг, 0,47 ммоль) и 5А (138 мг, 0,56 ммоль) в ДМФ (3 мл) по каплям при

- 65 018163

0°С добавлялся КНМО8 (гексаметилдисилазан калия) (1,13 мл, 0,5-молярный раствор). Через 10 мин реакция гасилась насыщенным водным раствором хлорида аммония, раствор экстрагировался этилацетатом (3x15 мл), высушивался над Ν₂8Ο₄, отфильтровывался и концентрировался. Получившийся остаток растворялся в ДХМ и очищался с помощью хроматографии на силикагеле (градиент = 0-100% (от гексанов до этилацетата) за 12 мин), в результате чего получалось соединение 5В (156 мг, выход 63,2%). ВЭЖХ: ВУ = 1,13 мин (РНЕNΟМЕNЕX® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 421,0 [М+Н]⁺.

5С. Получение №(5-(3-циано-8-((5-метоксипиридин-2-ил)(4-метоксибензил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-иламино)-2-метилфенил)ацетамида.

ОМе

5С

Смесь соединения 5В (60 мг, 0,14 ммоль), №(5-амино-2-метилфенил)ацетамида (46,8 мг, 0,29 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (13,1 мг, 0,014 ммоль), Ксантфоса (18,2 мг, 0,031 ммоль), йодида меди(1) (13,6 мг, 0,071 ммоль) и С§₂СО₃ (186 мг, 0,57 ммоль) в ДМА (1 мл) продувалась азотом и нагревалась до 125°С. Через 1,5 ч реакционная смесь разбавлялась этилацетатом, промывалась 15%-ным раствором N4^^ высушивалась над №ь8О₄ и концентрировалась до сухого остатка при пониженном давлении.

Получившееся масло очищалось с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (градиент = 0-100% (от гексанов до этилацетата) за 12 мин), в результате чего получалось соединение 5С (47,5 мг, выход 60,7%). ВЭЖХ: ВУ = 3,805 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 549,2 [М+Н]⁺.

Пример 5. Получение №(5-(3-циано-8-(5-метоксипиридин-2-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6иламино)-2-метилфенил)ацетамида.

Раствор соединения 5С (60 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) обрабатывался триэтилсиланом (0,03 мл, 0,19 ммоль), а затем ТФУК (0,06 мл, 0,78 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при 45°С в течение 1,5 ч, концентрировалась, очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась с 1,0Ν раствором НС1, в результате чего выделялся пример 5 (21,9 мг, выход 37,1%).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 429,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,88 (1Н, синглет), 9,42 (1Н, синглет), 9,22 (1Н, синглет), 8,19 (1Н, синглет), 8,04 (1Н, синглет), 8,02 (1Н, двойной дуплет, 1 = 2,38, 1,13 Гц), 7,60-7,69 (2Н, мультиплет), 7,44-7,47 (2Н, мультиплет), 7,10 (1Н, дуплет, 1 = 8,28 Гц), 3,80 (3Н, синглет), 2,12 (3Н, синглет), 2,03 (3Н, синглет).

Пример 6. Ν-(5-((8-(3 -Азетидиниламино)-3 -цианоимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид.

6А. Получение трет-бутил 3-(4-метоксибензиламино)азетидин-1-карбоксилата.

- 66 018163

6А

Соединение 6А получалось из 4-метоксибензальдегида и трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата по методике получения соединения 4А. ВЭЖХ: ВУ = 3,0 мин (РНЕЫ0МЕЫЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 293,9 [М+Н]⁺.

6В. Получение трет-бутил 3-((6-хлор-3-цианоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил) амино)азетидин-1 -карбоксилата.

Раствор соединений 1Р (100 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывался веществом 6А (274 мг, 0,94 ммоль) и ДИЭА (0,246 мл, 1,41 ммоль) и нагревался до 70°С. Через 18 ч реакционная смесь разбавлялась водой, раствор экстрагировался этилацетатом (3x15 мл), высушивался над Ыа₂80₄, отфильтровывался и концентрировался. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (12 г, градиент за 12 мин (100% гексанов - 70% этилацетата в гексанах)), в результате чего получалось соединение 6В (142,8 мг, 0,305 ммоль, выход 64,90%), имеющее вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,55 мин (РНЕЫ0МЕЫЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 5 мин; поток 4 мл/мин). МС (ЭР): отношение т/ζ = 469,0 [М+Н]⁺.

Пример 6. Получение Ы-(5-(8-(азетидин-3-иламино-3-цианоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)-2метилфенил)ацетамида.

Смесь соединения 6В (50 мг, 0,11 ммоль), Ы-(5-амино-2-метилфенил)ацетамида (35,0 мг, 0,213 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (9,76 мг, 10,7 мкмоль), Ксантфоса (13,6 мг, 0,023 ммоль), йодида меди(1) (10,2 мг, 0,053 ммоль) и Ск₂С0₃ (139 мг, 0,43 ммоль) в ДМА (1 мл) продувалась азотом и нагревалась до 125°С. Через 2 ч реакционная смесь разбавлялась этилацетатом, промывалась 15%-ным раствором ЫН₄0Н, высушивалась над Ыа₂80₄, отфильтровывалась и концентрировалась. Получившееся в результате масло растворялось в ДХМ (1 мл), обрабатывалось Е1₃81Н (0,1 мл) и ТФУК (0,1 мл) и нагревалась до 60°С. Через 10 мин реакционная смесь концентрировалась, очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась с 1,0Ν раствором НС1, что приводило к выделению примера 6 (18,0 мг, выход 37,6%). ВЭЖХ: ВУ = 9,610 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 15 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 377,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,25 (1Н, синглет), 9,24 (1Н, синглет), 9,10 (1Н, уширенный синглет), 8,89 (1Н, уширенный синглет), 8,17 (1Н, синглет), 7,57-7,63 (2Н, мультиплет), 7,11 (1Н, дуплет), 5,91 (1Н, синглет), 4,56 (1Н, уширенный синглет), 4,19-4,27 (2Н, мультиплет), 4,09-4,18 (2Н, мультиплет), 2,14 (3Н, синглет), 2,05 (3Н, синглет).

Пример 7. N-(3 -(3 -Циано-8-(фениламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)фенил)ацетамид.

- 67 018163

7А. Получение 6-хлор-8-((4-метоксибензил)(фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрила.

Раствор соединений 1Р (0,200 г, 0,94 ммоль) и Ы-(4-метоксибензил)анилина (0,210 г, 0,99 ммоль) в ТГФ (9,4 мл) охлаждался до 0°С. Затем к нему по каплям через шприц добавлялся трет-бутоксид калия (1-молярный раствор, 1,03 мл, 1,03 ммоль). Получившийся раствор перемешивался при 0°С в течение 10 мин, а затем согревался до комнатной температуры. Реакция гасилась водой; полученная смесь разбавлялась ЕЮАс. Водная фаза дважды экстрагировалась ЕЮАс; комбинированные органические слои высушивались над сульфатом натрия, отфильтровывались и концентрировались. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и наносился на силикагелевый картридж для флэшхроматографии (24 г), который элюировался со скоростью 30 мл/мин с градиентом за 20 мин (от 100% гексанов до 15% ЕЮАс в гексанах) (мониторинг при 254 нм). Концентрирование соответствующих фракций приводило к получению соединения 7А (0,13 г, выход 33%), имеющего вид светло-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,5 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 390,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 8,41 (1Н, синглет), 7,45 (2Н, триплет, I = 7,68 Гц), 7,36 (1Н, триплет, I = 7,43 Гц), 7,22-7,30 (2Н, мультиплет), 7,17 (2Н, дуплет, I = 8,81 Гц), 6,77-6,84 (2Н, мультиплет), 5,91 (1Н, синглет), 5,78 (2Н, синглет), 3,68 (3Н, синглет).

Пример 7. Получение Ы-(3-(3-циано-8-(фениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)фенил) ацетамида.

В герметичную пробирку вносился ДМЭ (1,5 мл), растворитель продувался аргоном в течение 10 мин. Затем добавлялись соединение 7А (0,046 г, 0,31 ммоль), карбонат цезия (0,209 г, 0,641 ммоль), йодид медиЦ) (0,012 г, 0,064 ммоль), Ксантфос (0,015 г, 0,026 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (0,012 г, 0,013 ммоль) (сразу все количество вещества); суспензия трижды продувалась аргоном. Сосуд герметично закрывался и нагревался до 125°С в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывались и фильтрат концентрировался ίη уасио. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и наносился на силикагелевый картридж (12 г), который элюировался со скоростью 30 мл/мин с градиентом за 15 мин (от 100% ДХМ до 50% ЕЮАс в ДХМ) (мониторинг при 254 нм). Фракции концентрировались и растворялись в ТФУК (0,4 мл), сразу же после чего к раствору добавлялся триэтилсилан (0,082 г, 0,513 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 мин. Через 20 мин образовывался серый осадок; реакционная смесь отфильтровывалась, что приводило к получению примера 7 (0,047 г, выход 73%), имеющего вид серого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,928 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 384,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,88 (1Н, синглет), 9,49 (1Н, синглет), 9,28 (1Н, синглет), 8,23 (1Н, синглет), 7,81 (1Н, дуплет, I = 6,29 Гц), 7,73 (1Н, синглет), 7,40-7,47 (4Н, мультиплет), 7,15-7,25 (2Н, мультиплет), 6,97 (1Н, синглет), 6,57 (1Н, синглет), 2,04 (3Н, синглет).

- 68 018163

Пример 8. Метил фторфенил)карбамат.

(5-((3-циано-8-(2-пиридиниламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-

8А. Получение 6-хлор-8-((4-метоксибензил)(2-пиридинил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрила.

Соединение 8А получалось из смеси 1Р и №(4-метоксибензил)пиридин-2-амина по методике получения соединения 5В. ВЭЖХ: ВУ = 3,881мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 391,0 [М+Н]⁺.

8В. Получение 6-(3-амино-4-фторфениламино)-8-((4-метоксибензил)(пиридин-2-ил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Раствор промежуточного вещества 59 (70,7 мг, 0,384 ммоль) в дегазированном ДМФ (5 мл) соединением 8А (75 мг, 0,192 ммоль), Ксантфосом (24,4 мг, 0,042 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладием (75 мг, 0,192 ммоль), карбонатом цезия (250 мг, 0,768 ммоль) и йодидом меди(1) (18,3 мг, 0,096 ммоль). Реакционная смесь продувалась аргоном и нагревалась до 125 в течение 8 ч в герметичной пробирке. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и отфильтровывалась. Фильтрат концентрировался до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (810₂, ДХМ - 50% этилацетата в ДХМ, колонка 40 г, градиент за 40 мин), что приводило к получению соединения 8В (82 мг, выход 89%). ВЭЖХ: ВУ = 3,71 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм);

М8 (ЭР): отношение т/ζ = 481,1 [М+Н]⁺.

8С. Получение метил 5-(3-циано-8-((4-метоксибензил)(пиридин-2-ил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)-2-фторфенилкарбамата.

Раствор соединения 8В (82 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывался ДИЭА (0,039 мл, 0,22

- 69 018163 ммоль), а затем метилхлорформиатом (0,048 мл, 0,62 ммоль). Получившийся в результате раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем концентрировался до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэшхроматографии (81О₂, ДХМ - 20% этилацетата в ДХМ, колонка 24 г, градиент за 40 мин), что приводило к получению соединения 8С (15 мг, выход 16,3 %). ВЭЖХ: ВУ = 3,98 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 1090% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 539,2 [М+Н]⁺.

Пример 8. Получение метил 5-(3-циано-8-(пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-

Раствор соединения 8С (15 мг, 0,028 ммоль) в триэтилсилане (0,044 мл, 0,279 ммоль) и ТФУК (0,5 мл, 0,028 ммоль) нагревался до 45°С в течение 2 ч. Реакционная смесь концентрировалась до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве МеОН и очищался с помощью хроматографии с обратной фазой (УМС ОЭ8-А 5 мкм 30x250 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, 25 мл/мин, градиент за 40 мин, мониторинг при 254 нм), что приводило к по лучению примера 8 (3,2 мг, выход 20,3%). ВЭЖХ: ВУ = 4,04 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм);

М8 (ЭР): отношение т/ζ = 419,1 [М+Н]⁺.

Пример 9. 6-((5-Циано-2-метоксифенил)амино)-8-((2,2,2-трифторэтил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

ΗΝ Ме

N

9А. Получение 6-хлор-8-((2,2,2-трифторэтил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Соединение 9А получалось из смеси соединений 1Р и 2,2,2-трифторэтанамина по методике получе ния соединения 4А. ВЭЖХ: ВУ = 0,88 мин (ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм, 0-100% В за 1 мин, время задержки 0,5 мин, скорость потока = 1 мл/мин, детекция при 254 нм. Растворитель А: 100% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 100% ацетонитрила/0,1% ТФУК).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 276,1 [М+Н]⁺.

Пример 9. Получение 6-((5-циано-2-метоксифенил)амино)-8-((2,2,2-трифторэтил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Смесь соединения 9А (100 мг, 0,36 ммоль), 3-амино-4-метоксибензонитрила (108 мг, 0,73 ммоль) и ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил)фосфина (25,6 мг, 0,073 ммоль) в толуоле (1 мл) продувалась азотом. К ней добавлялись димер хлорида аллилпалладия(П) (13,3 мг, 0,036 ммоль) и третбутоксид натрия (41,8 мг, 0,435 ммоль); после этого реакционная смесь снова продувалась азотом и нагревалась до 100°С. Через 20 мин реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавля

- 70 018163 лась ДХМ и отфильтровывалась через СеШе®. Фильтрат концентрировался под пониженным давлением, растворялся в ДМСО/метаноле и очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой (РНЕNОМЕNЕX® Ьииа Ах1а 5 мкм 30x250 мм) 20% В (растворитель В = 90% МеОН - 10% Н₂О - 0,1% ТФУК) - 100% В в А (растворитель А = 10% МеОН - 90% Н₂О - 0,1 % ТФУК) за 15 мин), в результате чего получался пример 9 (0,020 ммоль, выход 5,4%), имеющий вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,95 мин (ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм, 0-100% В за 1 мин, время задержки 0,5 мин, скорость потока = 1 мл/мин, детекция при 254 нм. Растворитель А: 100% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 100% ацетонитрила/0,1% ТФУК).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 388,3 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЕ) δ (ч. на млн) 8,76 (1Н, дуплет, 1 = 1,94 Гц), 8,67 (1Н, синглет), 8,23 (1Н, синглет), 8,03-8,12 (1Н, мультиплет), 7,41-7,55 (1Н, мультиплет), 7,24 (1Н, дуплет, 1 = 8,32 Гц), 6,75 (1Н, синглет), 4,06-4,17 (2Н, мультиплет), 4,00 (3Н, синглет).

Пример 10. 6-(3-Циано-5-(трифторметил)фениламино)-8-(изопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

Ме

N

10А. Получение 6-хлор-8-(изопропил(4-метоксибензил)амино)имидазо[1,2-6]пиридазин-3-карбонитрила.

Ме

ΝΟ

10А

Соединение 10А получалось из смеси 1Е и №(4-метоксибензил)пропан-2-амина по методике получения соединения 1С. ВЭЖХ: ВУ = 4,27 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 356,1 [М+Н]⁺.

Пример 10. Получение 6-(3-циано-5-(трифторметил)фениламино)-8-(изопропиламино)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрила.

Раствор 3-амино-5-(трифторметил)бензонитрила (0,078 г, 0,42 ммоль) в ДМА (1 мл) вносился во флакон объемом 1 драм с тефлоновым герметизирующим ободком и держателем и продувался аргоном. Затем добавлялись соединение 10А (0,100 г, 0,281 ммоль), карбонат цезия (0,366 г, 1 124 ммоль), йодид меди(1) (0,027 г, 0,141 ммоль), Ксантфос (0,033 г, 0,026 ммоль) и Рй₂(йЬа)₃ (0,012 г, 0,028 ммоль) (сразу все количество вещества); суспензия трижды продувалась аргоном. После этого сосуд нагревался до 125°С в течение 45 мин. Твердые вещества удалялись с помощью фильтрования через Се1йе® и промывания ТГФ. Темно-коричневый фильтрат концентрировался при пониженном давлении, а затем разбавлялся водой и этилацетатом. После разделения слоев водная фаза экстрагировалась ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои комбинировались, промывались водой и солевым раствором, высушивались над сульфатом натрия, отфильтровывались и концентрировались; остаток очищался с помощью флэшхроматографии (8Ю₂, гексаны - 40% ЕЮАс в гексанах, колонка 12 г, 30 мл/мин, градиент за 20 мин, мониторинг при 254 нм). Фракции концентрировались, растворялись в ДХМ (1 мл) и обрабатывались триэтилсиланом (0,45 мл, 2,8 ммоль) и ТФУК (0,3 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин летучие компоненты удалялись в токе азота. Остаток измельчался в порошок с МеОН, получался белый осадок. Твердое вещество отделялось путем фильтрования, промывалось МеОН, суспендировалось в смеси 1Ν раствора НС1 и МеСN (1:1) и лиофилизировалось, что приводило к получению примера 10 (0,081 г, выход 68,3%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,35 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм,

- 71 018163

10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм). МС (ЭР): отношение т/ζ = 386,0 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,98 (1Н, синглет), 8,52 (1Н, синглет), 8,24 (1Н, синглет),

8,19 (1Н, синглет), 7,82 (1Н, синглет), 7,48 (1Н, дуплет, I = 8,03 Гц), 5,94 (1Н, синглет), 2,52-2,55 (1Н, мультиплет), 1,28 (6Н, дуплет, I = 6,27 Гц).

Пример 11. Ы-(5-(3-Циано-8-(2-гидроксиэтиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)-2-метилфенил)ацетамид.

11А. Получение 6-хлор-8-((2-гидроксиэтил)(4-метоксибензил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрила.

N0

11А

Соединение 11А получалось из 2-((4-метоксибензил)амино)этанола и смеси 1Р по методике получения соединения 4В. ВЭЖХ: ВУ = 3,64 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 358,0 [М+Н]⁺.

Пример 11. Получение Ы-(5-(3-циано-8-(2-гидроксиэтиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6иламино)-2-метилфенил)ацетамида.

нг^^он

Смесь соединения 11А (60 мг, 0,14 ммоль), Ы-(5-амино-2-метилфенил)ацетамида (45,9 мг, 0,28 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (12,80 мг, 0,014 ммоль), Ксантфоса (17,79 мг, 0,031 ммоль), йодида меди(1) (13,31 мг, 0,070 ммоль) и С8₂СО₃ (182 мг, 0,56 ммоль) в ДМА (1,0 мл) продувалась азотом, охлаждалась до комнатной температуры, а затем перемешивалась при 125°С в герметичном флаконе в течение 2 ч и разбавлялась этилацетатом. Реакционная смесь промывалась 20%-ным раствором ЫН₄ОН, высушивалась над Ыа₂8О₄, отфильтровывалась и концентрировалась при пониженном давлении. Получившееся в результате твердое вещество измельчалось в порошок в эфире и выделялось путем фильтрования. Полученное твердое вещество суспендировалось в ДХМ и обрабатывалось триэтилсиланом (0,1 мл, 0,63 ммоль) и ТФУК; полученная суспензия перемешивалась в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционная смесь концентрировалась, очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась с 1,0Ы раствором НС1, в результате чего выделялся пример 11 (15,0 мг, выход 26,7%). ВЭЖХ: ВУ = 11,424 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 15 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 366,0 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,24 (1Н, синглет), 9,15 (1Н, синглет), 8,13 (1Н, синглет), 7,62 (2Н, синглет), 7,26-7,37 (1Н, мультиплет), 7,12 (1Н, дуплет, I = 8,03 Гц), 5,99 (1Н, синглет), 4,92 (1Н, триплет, I = 5,40 Гц), 3,65 (2Н, квадриплет, I = 5,77 Гц), 3,22-3,42 (2Н, мультиплет), 2,15 (3Н, синглет), 2,01-2,13 (3Н, мультиплет).

Пример 12. 8-((1 -(2-Г идроксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)амино)-6-((3 -метокси-5 -(5-метил-1Н-тетразол1 -ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

- 72 018163

12А. Получение 8-((1-(2-((трет-бутил(диметил)силил)окси)этил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)-6-хлоримидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -карбонитрила.

N0

12А

Соединение 12А получалось из смеси 1Р и 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-пиразол-3амина по методике получения соединения 4А. ВЭЖХ: ВУ = 4,26 мин (колонка \Уа1ег5 8ип£1ге С18 (4,6x50 мм). 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 4 мин, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 418,2 [М+Н]⁺.

Пример 12. Получение 8-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)-6-((3-метокси-5-(5-метил1Н-тетразол-1 -ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -карбонитрила.

ОН $

Д'

ΗΝ^ ОМе

Суспензия соединения 12А (39 мг, 0,093 ммоль), 3-метокси-5-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)анилин (28,7 мг, 0,14 ммоль) и ди-трет-бутил-(1-метил-2,2-дифенилциклопропил)фосфина (6,58 мг, 0,019 ммоль) в толуоле (0,75 мл) продувалась азотом. К ней добавлялись димер хлорида аллилпалладия(П) (3,41 мг, 0,036 ммоль) и трет-бутоксид натрия (10,76 мг, 0,11 ммоль); после этого реакционная смесь снова продувалась азотом и нагревалась до 100°С. Через 15 мин реакционная смесь концентрировалась, суспендировалась в воде (50 мл), экстрагировалась 10%-ным раствором изопропанола в дихлорметане (3x25 мл), высушивалась над Ка28О4 и концентрировалась. Неочищенный продукт реакции очищался с помощью хроматографии на силикагеле (поэтапное градиентное элюирование, 20-50% этилацетата в гексанах чистый этилацетат). Фракции концентрировались, растворялись в дихлорметане (2 мл) и обрабатывалась ТФУК (2 мл). Через 3 ч реакционная смесь концентрировалась, а затем очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась с 1,0К раствором НС1, что приводило к выделению примера 12 (2,1 мг, выход 3,84%), имеющего вид желто-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,65 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Типа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 473,06 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₃) δ (ч. на млн) 8,03 (1Н, синглет), 7,86 (1Н, синглет), 7,61 (1Н, дуплет, 1 = 1,83 Гц), 7,51 (1Н, синглет), 7,47 (1Н, синглет), 6,68-6,89 (1Н, мультиплет), 6,13 (1Н, дуплет, 1 = 2,29 Гц), 4,23 (2Н, триплет, 1= 5,27 Гц), 3,97 (2Н, триплет, 1 = 5,27 Гц), 3,94 (3Н, синглет), 2,69 (3Н, синглет).

Пример 13. 8-(Этиламино)-6-((3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-3 -карбонитрила.

- 73 018163

13А. Получение 6-хлор-8-(этил-(4-метоксибензил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Соединение 13А получалось из Ч-(4-метоксибензил)этанамина и смеси соединений 1Е по методике получения соединения 4В. ВЭЖХ: ВУ = 1,88 мин (РНЕЧОМЕЧЕХ® Ьит, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 341,9 [М+Н]⁺.

Пример 13. Получение 8-(этиламино)-6-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)амино) имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Смесь соединения 13А (100 мг, 0,29 ммоль), промежуточного вещества 1 (100 мг, 0,44 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ ((26,8 мг, 0,029 ммоль), карбоната цезия (381 мг, 1,17 ммоль), йодида медиД) (27,9 мг, 0,15 ммоль) и Ксантфоса (33,9 мг, 0,059 ммоль) в ДМА (2 мл) продувалась азотом и нагревалась до 125°С в течение 1 ч. Реакционная смесь отфильтровывалась через силикагелевую пробку и промывалась 30%ным раствором метанола в хлороформе. Фильтрат концентрировался, растворялся в дихлорэтане (4 мл) и обрабатывался триэтилсиланом (0,3 мл) и ТФУК (1 мл). Через 30 мин реакционная смесь концентрировалась до сухого остатка, растворялась в ДМСО (1 мл) и метаноле (1 мл), а затем очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировалась с 1,0Ν раствором НС1, что приводило к выделению примера 13 (20 мг, выход 15,2%), имеющего вид желто-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,9 мин (РНЕЧОМЕЧЕХ® Ευηη, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин., скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 414,98 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,26 (1Н, синглет), 8,71 (1Н, синглет), 7,41-7,87 (4Н, мультиплет), 7,14 (1Н, синглет), 5,27 (1Н, синглет), 2,87-3,50 (2Н, мультиплет), 2,57-2,79 (1Н, мультиплет), 0,58 (3Н, триплет, 1 = 7,10 Гц).

Пример 14. 8-Амино-6-((3-хлор-5-цианофенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил.

14А. Получение 8-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрила.

- 74 018163

ОМе

ΝΟ

14А

Соединение 14А получалось из смеси 1Р и Ы-(4-метоксибензил)-1-(4-метоксифенил)метанамина по методике получения соединения 4А. ВЭЖХ: ВУ =1,13 мин (ВЕН С18 2x50 мм, 1,7 мкм, 0-100% В за 1 мин, время задержки 0,5 мин, скорость потока = 1 мл/мин, детекция при 254 нм. Растворитель А: 100% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 100% ацетонитрила/0,1% ТФУК).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 434,2 [М+Н]⁺.

Пример 14. Получение 8-амино-6-((3-хлор-5-цианофенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрила.

Смесь соединения 14А (100 мг, 0,23 ммоль), карбоната цезия (225 мг, 0,69 ммоль), йодида медиД) (21,95 мг, 0,12 ммоль), 3-амино-5-хлорбензонитрила (38,7 мг, 0,25 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (21,10 мг, 0,023 ммоль) и Ксантфоса (29,3 мг, 0,051 ммоль) в ДМА (2 мл) продувалась азотом и нагревалась до 125°С. Через 13 ч реакционная смесь разбавлялась ДХМ, отфильтровывалась через силикагелевую пробку (20 г) и промывалась 10%-ным раствором МеОН в ДХМ. Фильтрат концентрировался, полученная смесь растиралась в порошок в воде и отфильтровывалась. Полученное твердое вещество высушивалось при пониженном давлении, растворялось в ДХМ (2 мл) и обрабатывалось триэтилсиланом (0,64 мл) и ТФУК (1,3 мл). Через 1 ч реакционная смесь концентрировалась, повторно растворялась в МеОН/ДМСО и очищалась с помощью ВЭЖХ (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а 5 мкм 30x100 мм) 30% В (растворитель В = 90% МеОН - 10% Н₂О - 0,1% ТФУК) - 100% В в А (растворитель А = 10% МеОН - 90% Н₂О - 0,1% ТФУК) за 15 мин), в результате чего выделялся пример 14 (9 мг, 0,029 ммоль, выход 12,61%), имеющий вид светлокоричневого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 0,88 мин (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 310,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,71 (1Н, синглет), 8,19 (1Н, синглет), 8,14 (1Н, триплет, I = 2,01 Гц), 7,97-8,07 (1Н, мультиплет), 7,46-7,57 (1Н, мультиплет), 7,28 (2Н, уширенный синглет), 6,04 (1Н, синглет).

Пример 15. 6-((3 -Циано-5-(трифторметил)фенил)амино)-8-((2-метоксиэтил)амино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3 -карбонитрил.

N

15А. Получение карбонитрила.

6-хлор-8-((4-метоксибензил)(2-метоксиэтил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-

- 75 018163

Соединение 15А получалось из 2-метокси-К-(4-метоксибензил)этанамина и смеси соединений 1Е по методике получения соединения 1С. ВЭЖХ: ВУ = 3,20 мин (колонка СНВОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 372,1 [М+Н]⁺.

Пример 15. Получение 6-((3-циано-5-(трифторметил)фенил)амино)-8-((2-метоксиэтил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

N

Раствор 3-амино-5-(трифторметил)бензонитрила (0,075 г, 0,40 ммоль) в ДМА (1 мл) вносился во флакон объемом 1 драм с тефлоновым герметизирующим ободком и держателем и продувался аргоном. Затем добавлялись соединение 15А (0,100 г, 0,269 ммоль), карбонат цезия (0,351 г, 1,076 ммоль), йодид медиЦ) (0,027 г, 0,134 ммоль), Ксантфос (0,031 г, 0,026 ммоль) и Р3₂(ЗЬа)₃ (0,025 г, 0,027 ммоль) (сразу все количество вещества); суспензия трижды продувалась аргоном. Сосуд нагревался до 125°С в течение 45 мин, а затем охлаждался до комнатной температуры. Твердые вещества удалялись с помощью фильтрования через Се1Пе® и промывания ТГФ. Затем фильтрат концентрировался при пониженном давлении и разбавлялся ЕЮАс и водой. После разделения слоев водная фаза экстрагировалась ЕЮАс (3x10 мл). Органическая фаза комбинировалась, промывалась водой и солевым раствором, а затем высушивалась над безводным сульфатом натрия, отфильтровывалась и концентрировалась. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии (ЗЮ₂, гексаны - 40% ЕЮАс в гексанах, колонка 12 г, 30 мл/мин, градиент за 20 мин, мониторинг при 254 нм). Фракции концентрировались, растворялись в ДХМ (1 мл) и обрабатывались триэтилсиланом (0,430 мл, 2,7 ммоль) и ТФУК (0,3 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин летучие компоненты удалялись в токе азота, а остаток растирался в МеОН. Твердое вещество отделялось путем фильтрования, промывалось МеОН, суспендировалось в смеси 1К раствора НС1 и МеСК (1:1) и лиофилизировалось, что приводило к выделению примера 15 (0,080 г, 0,181 ммоль, выход 67,3%), имеющего вид серого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,160 мин (ΥМС З5 ОЭЗ 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 402,0 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-3₆) δ (ч. на млн) 9,98 (1Н, синглет), 8,52 (1Н, синглет), 8,25 (1Н, синглет), 8,20 (1Н, синглет), 7,82 (1Н, синглет), 7,68 (1Н, синглет), 5,99 (1Н, синглет), 3,54-3,62 (2Н, мультиплет), 3,40-3,52 (2Н, мультиплет), 3,30 (3Н, синглет).

Пример 16. 6-((3-Циано-5-(трифторметил)фенил)амино)-8-(метиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил.

N

16А. Получение нитрила.

6-хлор-8-((4-метоксибензил)(метил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбо-

- 76 018163

Соединение 16А получалось из смеси соединений 1Е и 1-(4-метоксифенил)-№метилметанамина и по методике получения соединения 1С. ВЭЖХ: ВУ = 3,12 мин (колонка СНКОМОЬГТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 328,1 [М+Н]⁺.

Пример 16. Получение 6-((3-циаио-5-(трифторметил)фенил)амино)-8-(метиламино)имидазо[1,2Ь] пиридазин-3 -карбонитрила.

N

Смесь соединения 16А (80 мг, 0,24 ммоль), 3-амино-5-(трифторметил)бензонитрила (68,1 мг, 0,37 ммоль), Ра₂(аЬа)₃ (22,35 мг, 0,024 ммоль), Ксантфоса (28,2 мг, 0,049 ммоль), йодида меди(1) (23,2 мг, 0,12 ммоль) и карбоната цезия (318 мг, 0,976 ммоль) в ДМА (0,8 мл) продувалась азотом, а затем нагревалась до 120 в течение 6 ч. Затем реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и разбавлялась ДХМ (5 мл). Смесь наносилась на короткую силикагелевую прокладку и элюировалась 10%-ным раствором МеОН в ДХМ. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (ХТЕККА® С-8 20x100 мм, 40-90% водный раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 15 мин, мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции собирались и концентрировались. Остаток растворялся в ДХМ (2 мл) и обрабатывалась Е1₃81Н (200 мкл) и ТФУК (2 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировалась. Остаток растирался в порошок с ДМФ и метанолом, отфильтровывался и промывался смешанным растворителем (ДХМ и 2Ν раствор аммония в МеОН). Твердое вещество растворялось в этилацетате и отфильтровывалось через силикагелевый фильтр. Фильтрат концентрировался, что приводило к выделению примера 16 (47 мг, 53%). ВЭЖХ: ВУ = 3,268 мин (колонка СНКОМОЬГТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 358 [М+Н]⁺.

Пример 17. 8-((2-(4-Морфолинил)этил)амино)-6-((3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-4-(трифторметокси) фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

ОСЕ₃

17А. Получение 6-хлор-8-((4-метоксибензил)(2-(4-морфолинил)этил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Соединение 17А получалось из смеси соединений 1Р и №(4-метоксибензил)-2-(4-морфолинил)этан

- 77 018163 амина и по методике получения соединения 16. ВЭЖХ: ВУ = 2,95 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 427,1 [М+Н]⁺.

17В. Получение 6-(3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-4-(трифторметокси)фениламино)-8-((4-метоксибензил) (2-морфолиноэтил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

Раствор соединения 17А в ДМА (2 мл) обрабатывался промежуточным веществом 30 (64,1 мг, 0,26 ммоль), Ρά₂(άЬа)з (12,0 мг, 0,013 ммоль), йодидом меди(1) (12,49 мг, 0,066 ммоль), Ксантфосом (15,2 мг, 0,026 ммоль) и карбонатом цезия (214 мг, 0,66 ммоль). Реакционная смесь продувалась аргоном и нагревалась до 125°С в течение 2 ч, а затем охлаждалась до комнатной температуры. Реакционная смесь отфильтровывалась и концентрировалась. Остаток растворялся в ЕЮАс (10 мл) и промывалась 10% раствором ЫС1 (2x10 мл). Органический слой высушивался (№ь80₄), отфильтровывался и концентрировался до сухого остатка. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве СН2С12 и очищался с помощью флэш-хроматографии (810₂, ДХМ - 10% Ме0Н в ДХМ, колонка 24 г, градиент за 30 мин), что приводило к выделению соединения 17В (73 мг, выход 88%). ВЭЖХ: ВУ = 3,441 мин (УМС

0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 635,2 [М+Н]⁺.

Пример 17. Получение 8-((2-(4-морфолинил)этил)амино)-6-((3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-4-(трифторметокси)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрила.

ΗΝ

Раствор соединения 17В (73 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывался триэтилсиланом (0,092 мл, 0,58 ммоль), а затем ТФУК (0,1 мл, 1,298 ммоль). Получившийся в результате раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировался. Неочищенный продукт реакции растворялся в небольшом количестве Ме0Н и ДМФ, очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой (УМС 0Э8-А 5 мкм 30x250 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, 25 мл/мин, градиент за 30 мин, мониторинг при 254 нм) и лиофилизировался со смесью 1Ν раствора НС1 и ацетонитрила (1:1), что приводило к выделению примера 17 (8 мг, выход 11,3%). ВЭЖХ: ВУ = 2,995 мин (УМС 85 0Ό8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 515,2 [М+Н]⁺.

Соединения, перечисленные ниже, синтезировались по методикам получения примеров 1-17.

- 78 018163

Таблица 9

№ Примера	Структура	Название	[М+Н]*	ВЭЖХ: Время удерживания (мин.)*
18	X ΗΝ СЕ3 лЛ1 А # н Ν	б-((3-Амино-5трифторметил)фенил) амино)-8ииклопропиламиио)имндазо ; 1 ,2-Ь)пиридазин-3-карбонитрил	374,1	1,57е
19	Α Ν ΗΝ·^ Φ ΑΑΝ	5-((3-АМИНО-5- Л1анофенил)амино)-8[циклопропиламино)имидазо Ί ,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	331,1	1,48 е
20	Λ Ν ^'ΝΗ 4' Λ-τΑ Хл ο ΑνΆν-4ΑνΛΜ() ί Η Η	М-(3-ЦИАНО-5-((3-циано-8(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазии-6-ил)амино) ^енип)аиетамид	373,1	1,64 е
21	Δ. ΝΗ СРЭ ΛύΑ Χΐι 0 νΝ'Ν^Ν'4ΑΝΑΜι / Η Η	М-(3-((3-ЦИАНО-8- (циклопропиламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-5· (трифторметил) фенил)ацетамнд	416,1	1,8 е
22	Δ. ΝΗ С1 ζΑι Α ° ΐΐΐ Η Η Ν	И-(3-ХЛОР-5-(ХЗ-циано-8(циклогтропиламино)имидазо [1,2-Ь]пмридазин-6-ил)амино) фенил )ацетамид	382,1	1,72 е
23	Δ, ΝΗ С1 /Ν?=<4 ΓΪΙ ° У^^нДАнЛо^ л н Η Ν	МЕТИЛ (3-хлор-5-((3-циано8(циклоттролиламино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6ил)амино)фенил)карбамат	398,1	1,79 е

- 79 018163

24	у ΗΝ	^Ν	б-((3-ЦИАНОфенил)амино)-8циклопропиламино) имидазо[1,2-Ь]ттиридазин-3карбонитрил	316,1	1,74 е
ιΐι Η Ν	V
25	У			5-((3-ЦИАНО-4-фторфенил)	334,1	1,81 е
	ν=Χ^%ί			амино)-8-
	ДН-.ДМ-·		Γ	циклопропилам ияо)имидазо
	ιΙι Η Ν		Χΐ	1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрнл
26	У ΗΝ	χ·'*	Ме	6-((3-ЦИАНО-4метилфенил)амино)-8-	330,2	1,83 е
	уЧ л.		τ	(циклопропиламино)имидазо
	// н Ν		^Ν	1,2-Ь]пиридазиН’3-карбонитрил
27	у			8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6-	359,1	1,93 е
	ΗΝ			ХЗ-(трифторметил)фенил)
		Xх
	Сн. Λ	Α>4		амино)ммидазо[1,2-Ь]
	г N N ι/ι Η		СР3	пирмдазин-3-карбонитрил
	Ν
28	у			8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6-	357,1	1,83 6
	НН
	лХ			((З-(дифторметокси)фенил)
	ХХД ί Η	X	ОСНР2	змино)имидазо[1,2-Ь] диридазин-3-карбонитрил
29	ΗίΧ цУ,*·			5-((5-ЦИАНО-2- метилфенил)амино)-8-	330,2	1,69 е
	Сн Д		ΐ	цикл опроп ил ам ин о)ими дазо
	Г Ν Ν'
	Λ Η Ν		^Ν	[ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил
30	у			(3-((3-ЦИАНО-8-	361,2	1,7 4
	ΗΝ	ОМе
	/X,	Αι		(ииклопропиламино)имидазо
	ХХД	X	Ν	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-5-
	/ н Ν		Η	метоксифенил) суапамид
31	у			6-((4-ЦИАНО-3-(трифторметил)	384,2	1,86 е
	ΗΝ		^.Ν	фенил)амино)- 8 -
	χΑ· ιΐι Η Ν	χ>.	ίΓ ΧΡ3	циклОпропиламино)имидазо
		Ί ,2-Ь] гтиридазин-З-карбоннтрил
32	у ΗΝ			У((3-ЦИАНО-2-фторфенил) амино)-8-(циклопропиламино)	334,1	1,76 е
	Мг_хЦ	χ4
	уДД,,	Дх		нмидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-
	Λ Η Ν	Ρ		карбонитрил
33	у			МЕТИЛ (3-((3-циано-8-	432,1	1,76 е
	ΗΝ	;₽з
	(Α1		(циклопропиламино)имидазо
	УУУ	Η	Д2-Ъ]пиридазин-6-ил)амино)-5-
	/// Ν		(трифторметил) фенил)карбамат
34	у			5-((3-ЦИАНО-4-	400,1	1,97 е
	/X		хОСР3	(трифторметокси)фенил)
	Х-Х'	X		амино)-8-( циклопропиламино)
	Λ Η			имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3’
				карбонитрил
35	у			5-((3-ЦИАНО-5-	346,2	1,93 е
	ΗΝ	ОМе	метоксифенил )амино)-8-
	Ν<χχ
	Сн Д	г	1	(циклопропиламино)имидазо
	г Ν Ν ιΙι Η		^Ν	[ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил
	Ν

- 80 018163

36	Υ ΗΝ Ε Α Η Ν Ν	5-((3-ЦИАНО-5-фторфенил) амино)-8-( циклопропиламино) тмидазо[1,2-Ь]пиридазин-3<арбонигрил	334,1	1,86 е
37	ΗΝ ОМё Г|| · ί Η	8-(ЦИКЛОПРОПИЛ ам ино)-б((3-метокси-5-(5-метил-1 Нгетразол-1 -ил)фенкп)амино) имидазо( 1,2-Ь]пиридазин-3сарбонитрил	403,2	1,5 е
38	ΗΝ^ Χ-ΑΑΑ,Λμ.	М-(3-((3-ЦИАНО-8- (циклопропиламино)имидазо ’1,2-Ъ]пиридазин-6-ил)амино)	348,0	3,62 й
	Ν*	фенил )ацетамид
39	ннл ρΧαχ. Α Η Ν	МЕТИЛ (5-((3-циано-8(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2фторфенил) карбамат	382,1	3,856 а
40	Η,Χ	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6- ((341Н-имидазол-4-ил)фенил)	357,1	3,313 а
	Щ Η №=/ Ν	амино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-З-карбонитрил
41	Л ΗΝ αΛ π Η 7	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6((3-(2-метил- 1Н-имидазол-1 -ил) фенил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил	371,1	3,116я
42	ΗΝ νΎ^Ί Χν Λ ДД ΐΐΐ Η 7 Ν	8-(ЦИКЛОПРОПИЛаммно)-6- (3-( 1 Н-имидазол-1 -ил)фенил) ами но)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазнн-3 -карбонитрил	357,1	3,1868
43	Α ΗΝ Νβ]Χ γγγ	МЕТИЛ 6-((3-циано-8- циклопропиламино)имидазо	390,1	4,185’
	Υν.νΑνΧΑ^ // Η ^ΟΜ.	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-1индолинкарбоксилат
44	Α ΗΝ λΡ Υΐι У-|Ан'©Ау0Н	3-((3-ЦИАНО-8- ииклопропиламино)имидазо ] ,2-Ь]пиридазин-6-ил)аминО)	335,2	3,8168
	>/ Η ο Ν	бензойная кислота
45	Α ™ Μ« ΜγΕ Γ^^νΧ’	МЕТИЛ 6-((3-циано-8· циклопропиламино)имидазо	418,1	4,41 а
	С.ДЛА> Ηί _>ΌΜβ Ν 0	1.2- Ь]пиридазин-6-ил) амино)- 5.3- диметил-1- тндолинкарбоксилат
46	ηΡ рхс, ί « 4·	8-(ЦИКЛОПРОПИЛ амино )-6;(4-фтор-3-(4Н-1,2,4-триазол-41л)фенил)амино)имидазо [1,2з]пиридазин-3-карбонитрил	376,1	3,715 й
47	ΗΝ^ Λ», Ν	5-((2-ХЛОР-5-цианофенил) амино)-8-(циклопро пилам ино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	350,1	3,996 8

- 81 018163

48	нн^	Χ-Ν Χ?Ν а	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6(3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-Зил)фенил)амиио) имидазо[1,2>]пиридазин-3-карбонитрил	372,1	3,3411
ν'Ά'-1 // н Ν	0 Μ
49	л ΗΝ			8-([ДИКЛОПРОПИЛамино)-6-	357,2	3,286 я
			(3·(Ι Н-Пиразол-5-ил)фенил)
		г#*'-
	М-нАг			амино )имидазо[1,2-Ь]
	ΐΙ; Η Ν		ην-ν4*	пиридазин-3-карбонитрил
50	Л			б-((3-АМИНО-4-	390,1	3,973 ’
		у	0С?3	трифторметокси)фенил)
	ο /	С	Γ	амино)-8Чмиклопропиламино)
	г ι/Ύ	νη2
	/ Η			имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-
				карбонитрил
51	л ΗΝ		...Μβ	6-((3-АМИНО-4- иетилфенил)амино)-8-	320,2	2,988а
	Μ- Φ		Γ	(циклопропилам ино)имндазо
	г ν ν Ηί Η Ν		ϊιη2	4,2-Ь]пиридазин-3-карбонигрил
52	Л			8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6-	442,1	3,915а
	ΗΝ
	ΑιΑ	Γ^Ί	осг5	((3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-4-
	νΆ' ! Η Ν	υ	'Ы'Л 7 ΧΝ	(трифторметокси)фенил) амино)имидазо[| ,2-Ь] пиридазин-3-карбонитрил
53	ΗΝ--°“·		Ы-(5-((3-ЦИАНО-8-((2-	380	12,43 ’
	/ Ί Ί	У	%	четоксиэтил)амино)
	\_-Ν. Α...Χ	чД	Α
	/ Ν Ν 1) Η		Η Μ.	имидазо[ 1,2’Ь]пиридазин-6-
	Ν			ил)амино)'2-метилфенил)
				ацетамид
54	Ο _______ -Ν. У		К-(5Ч(3-ЦИАНО-8-((244-	435,1	9,673 1
				*орфолинил)этил)амино)
	У (лАЛ	α	’ο Лж	1мидазо[ 1,2-Ь] пирндазин-6-
	/		Η	ил)амино)-2-метилфенил)
				ацетамид
55	ηνΝρ0Η		Ы-(5-((3-ЦЙАН 0-8-((2-	394,1	3,263 3
	Ν^Α, Μβ		Μ'ο	гидрокси-2-метиппропил)
		π	Ν^Μβ	амино)имидазо[1,2-Ь]
	// Η Ν		Η	пиридазин«6-ил)амино)-2четилфенил)аиетамид
56	Л.			8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6-	351,2	1,69 е
	ΝΗ
	Ν=ηΧΚ,		γ'θ'Μο	](3,4-диметоксифенил)
			I	амино)имидазо[1,2-Ь]
	Г Ν^Ν		0_
	! Η Ν			пири дази н-3 -карбон итрил
57	δ.,νη			5-((5-ЦИАНО-1,3 -тиазол-2-	323,1	1,67 е
				ил)амино)-8·
	х м^<Ц	Ы?
	νΆ	ιι Κ^=ν	(циклогтропил амино)
	3		имидазо( 1,2-Ь1пиридазии-3 ·
# Η
	Ν			карбонитрил
58	Α			8<ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6-	372,0	3,961 а
		' (4-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-7кинолинил)амино)имидазо[1,2-
	/// Ν			з]пиридазин-3-карбонитрил
59	Л			|Ч-(5-((3-ЦИАНО-8-	366,0	3,595 А
	ΗΝ			цикг1опропилам11но)имидазо
		У
	νί X		Γ	[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-
	Γν'ν^ν // Η Ν	^4	^ΝΗ МеА	фторфенил ацетамид

- 82 018163

60	А ΗΝ	χ	б-((3-АМИНОфенил)амино)-8- циклопропил амино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	306,1	2,82 я
/ Τη >ν·Ζνιΐι Η Ν	Α
61	Α ΗΝ			Ν-(3-((3-ЦИАНО-8- циклопропиламино)имидазо	366,0	3,483 а
	/Α ρ·	Α	Ί	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-4-
	// Η Ν	Ά И.А,	фторфенил) ацетамид
62	Α ΗΝ			8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6·	345,0	3,131 а
	ЙА-0	-Ν φ—Ме -Ν	((2’Метил-1 Н-бензимидазол-5ил)амино)имидазо[ 1,2-Ь]
	/// Η Ν			пиридазин-3-карбонитрил
63	Δ ην			МЕТИЛ (3-((3-циано-8-	364,1	3,7888
	τΑ с		0	,циклопропиламино)имндазо
	Α-/Α	χ	11 Η °“β	Ί ,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)
	/// Ν			фенил )карбамат
64	Α			5-((1-АЦЕТИЛ-2,3-дигидро-1Н-	374,1	3,931 я
	ΗΝ			индол*6-ил)амино)-8-
	ΑΑ' Λ Η Ν	Ά	Ю Αν μΑό	.циклопропиламино )имидазо ‘ 1,2-Ь] пиридазин-3-карбонитрил
65			Ы-(3-((3-ЦИАНО-8-(2-	385,0	3,761 *
	ΗνΆ'			пиридиниламино)имидазо[ 1,2-
	λΛ		ι]	э] п ир идазин-6- ил)амино)
	ΑΑ	Α	Α^Η	фенил)аметамид
	ΐ! Η Ν		Μβ^Ο
66	Α ΗΝ			М-(3-((3-ЦИАНО-8-	376,1	3,863 *
	ΑΧΑλ	ο	йиклопропиламино)имидазо
	Λ-».	1,2-Ь]пнридазин-6-ил)амино)
	Ш		4 Μ«
				фенил )-2-метилгтропанамид
67	Α ΗΝ			Ч-(3-((3-ЦИАНО-8-	362,1	3,769 1
	λΑ χ		ο	'циклопропиламино )имидазо
		Α„№». Η	; 1,2-Ь]пиридазин-б-ил)амино)
	Ν			фенил)пропанамид
68	Α			МЕТИЛ (5-((3-циано-8-	382,0	3,841 8
	νΑ, Α		р 0	.циклопропил амино)имидазо
	ΑΑΑ	ιΐ	ί Ν ΟΜβ Η	'1,2-Ъ]пиридазин-6-ил)амино)-2-
	Ν		фторфенил) карбамат
69	Α			61-(4-((3-ЦИАНО-8-	349,1	2,965 8
	ΗΝ^			(циклопропилам ино)имидазо
			ΧΝ ί[
		|.	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	Λ Ν Ν'		Ά	пиридинил) ацетамид
	Λ Η Ν		Ме^О
70	Α			М-(5-((3-ЦИАНО-8-	402,0	3,56 а
			Ε	(ци кл опро п илам ино)имидазо
	УА X		τ	[1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	г Ή^Ν'		Ά
	ιΐι Η			фторфенил) метансульфонамид
	Ν		Ме<А0
71	Α			3-((3-ЦИАНО-8-	334,1	3,496 я
	ΗΝ
	λΑι			(циклопропиламино)имидазо
	ΑΑ^		Χ,ΝΗ2	[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)
	// н Ν		0	эензамид

- 83 018163

72	Ά ΗΝ у Η ί.	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино>6{4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-бкинолинил)амино)имкдазо[ 1,2)]пиридазин-3-карбонитрил	372,1	4,093 я
73	А ΗΝ дД 0 идллд л н о N	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6(3-(2-оксо-1 -пирролидинил) фенил )амино)имидазо[1,2· >]пиридазин-3’Карбонитрил	374,1	3,978 ’
74	д ΝΗ Μ, А· 0 ДАнААмс N ”*	Г4-(3-((3-ЦИАНО-8циклопропиламино)имидазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ял)амино') фенил )-Н*метилаиетамид	362,1	3,858 е
75	нА ^ό'Ν'ζ'Χΐ^ο	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6((1 -(метилсульфонил)-1 Н-индол6*ил)амино)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-карбонитрил	408,1	3.956 1
76	А ΗΝ лА, рттр Α'ΑΑΑΝΗ ί Н мАо	^-(5-((3-ЦИАНО-8(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)2,4-дифторфенил) ацетамид	384,1	3,481 1
77	нА МгдЦ Ρν?4Ύ'₽ о У'·' А^/0' N	МЕТИЛ (5-((3-циано-8(ииклопропиламино)имидазо [1.2-Ь]пиридазиН’6-ил) амино)2,4-дифторфенил) карбамат	462	2,395 8
78	ΗΝ^ СЛЛСкл ΑΝ·Ν^Ν'Αί^Ν-^ΟΜβ // н н N	МЕТИЛ (3-((3-циано-8(циклопропиламино)иммдазо 1,2-Ь]пирндазин-б-ил) амино)-4фторфенил) карбамат	382,1	3,6734
79	А ΚΝ ί!ΐ н оА N	6-((4-ХЛОР-3-(1,3-оксазол-5- 4Л)фенил)амино)-8циклопропиламино)имидазо '1,2-Ъ]пиридазин-3-карбонитрил	392,1	4,368 ‘
80	А ΜΝ А	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6- КЗ-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил) фенил)амино)имидазо[1,2э]пирмдазин-3-карбоиитрил	388,1	4,271 8
81	нА дА Дус' АААА ιί н А N	5-((4-ХЛОР-3-(1,3-оксазол-2- ил)фенил)амино)-8(циклопропиламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	392,1	4,201 8
82	А ΗΝ // Н ОА N	8-(ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6- ((3-( 1 ,3,4-оксадиазол-2-ил) фенил )амино)имидазо[ 1,2- Ь] пиридазин-3-карбоиитрил	359,2	3,4 я
83	А ΗΝ М8 >%АА\% // Ν-η	8<ЦИКЛОПРОПИЛамино)-6((3-( ί -метил-1 Н-тетразол-5-ил) фенил )амино)имидазо[ 1,2Щпиридазмн-З-карбо нитрил	373,2	3,688я

- 84 018163

84	ρ ΗΝ	1Ч-(5-((3-ЦИАНО-8циклопропиламино)имидазо 1,2-Ь)пиридазин-6-ил) амино)-2· метоксифенил) ацетамид	378	2,492ь
1 Μβ^Ν' Η	^ΝΗ С ОМе
85		М-(2-Хлор-5-((3-циано-8-	382	2,643 ь
	ΗΝ		.цикло пропил амино)имидазо
		( 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)
	>ν'ν	ΛΝΗ	фенил )ацетамид
	ίο	Λ
	X Μβ Ν	V
	Η	С1
86	Λ		8-(Циклопропиламино)-6-((3-	401	2,675
	нм		(метилсульфонил)фенил)
	4-Ν,..Χ..		амино)имилазо[1,2-Ь]
	Γ Ν Ν ιΐι Η Ν	М/ °	лиридазин-З-карбонитрил
87			3-((3- Циано -8-	384	2,405 ’
		СЧА.	(циклопропиламино)иммдазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)·
	щ Η Ν	0 0	Ν-метилбензеисульфонамид
88	ΗΜ^		М<5-((3-Циано-8-	432	3,098 ”
	αΑι	№гос,:з	(циклопропил амино)имидазо
		η	(|,2-Ь]пиридазин-б-ил) амино)-2-
	/ Ν Ν	ΝΗ
	У/ Η Η	°Α.	(трифторметокси) фенил)ацетамид
89		Ме	6-((3-Амйно-4-((4-метил-1 -	432,1	2,008 ’
	Λ	ό	пиперазинил )сагЬопу1)фенил)ам
	ΗΝ	Ν	ино)-8-
		ί^ϊι 0	(циклопропиламино)имидазо
	νΝ.,.Α...
	[ Ν Ν ιΐι Η Ν	νη2	1,2-Ь]лиридазин-3-карбонитрил
90	Α ΗΝ		Метил (5-((3-ииано-8·	448	3,298 ’
	Λ№·		(циклопропилам ино)имидазо
	ΜΆ	ΑΗ|)	1}2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	Λ Η	0=^	(трифторметокси)
	Ν
		Ме	фенил)карбамат
91	Λ ΝΗ	0 ϊ ΗΝ ΟΜβ	Иетил (3-((3-ииано-8-	448	ΓΪΤ7
	циклопропиламино)имидазо
		Λ	(1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-4-
		Τ	(три фторм етокси)
	ΙΙΙ Η Ν	ОСР3	фенил карбамат
92	Λ ΗΝ	/ Ν·’	Метил (5-((3-циано-8-	462	2,395 “
	Ν-^Αχ	юМ	(циклопрОпиламино)имидазо
		-Юцн	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	Α
	Ν	ΟΜβ	,4-метил-1 -пиперазинил )фенил) карбамат
93	Α	Ме ό	Метил (5-((3-ииано-8(циклопропиламино)имидазо	490	2,272ь
	ΗΝ	Ν	[ 1,2-Ь]ттиридазин-6-ил) амино)-2-
			((4-метил-1-
	ΜΆ'	ΧΧΜΗ
	ιΐι Η	0=4	пиперазинил )сагЬопу1)фенил)кар
	Ν	ОМе	бамат
94	Α		Метил (3-((3-циано-8-	462	2,283 ’
	ΗΝ
	ν=τΑ 0=^	(циклопропиламино)имидазо (1,2-Ъ]пиридазин-6-ил) амино)-4(4-метил-1 -пиперазинил)фенил)
	Ν	)	карбамат
	Но'

- 85 018163

95	л ΗΝ	Ν ΟΜ6 Η	Метил (5-((3-циано-8- циклопропиламино)имидазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2· метилфенил) карбамат	378	2,916 ь
Ν-^χ-Α ρ Щ Д / Η	ΑΑ*
96	Λ			Цетил (3-((3-пиано-8-	378	2,891 *
		а	ο	циклопропиламино)имидазо
	4--Ν·. А Д Λ Ν Ν'*		νΑμ· Η	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амиНО)-4·
	Ν			метилфенил) карбамат
97	Δ ΗΝ			Ы-(5-((3-Циано-8-	398	2,838 ь
	Η^Α			циклопропилам ико)имидазо
	Α-Αγ	ί	Α-^	1,2-1]пиридазин-6-ил) амино )-2·
	/ Η		Η ме	летилфенил) метансульфонамид
98	«Α			9<3<(3-Циано-8-	362,20	2,66 е
			0	ииклопропиламино)имидазо
	АиА'	Α	Α™.	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-4-
	// н		Η
	Ν			метилфенил) ацетамид
99	X ΗΝ			М<5«3- Циано -8-	416,50	2,94 е
	лА		-уСР3	,ии кл о пропилам ино)им идазо
		Α,	^ΝΗ	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	Γ 'Ν Μ
	щ н Ν		□Α*,	'трифторметил) фенил )ацетам ид
300	л нм			Метил (5-((3-циано-8-	432,10	3,22 е
	лгА	Α4*	,СК3	(циклопропил амино)имидазо
	А-А	Αχ-	τ Άη	[1,2*Ь]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	/ н N		(Α^ΌΜβ	(трифторметил) фенил)карбамат
101	нм'--'·0'		М-(5-((3-Циано-8-((2-	380,00	12,434 я
	ίΝΆ1		'%	метоксиэтил )амино)
			Α
	1 н		Η “	имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-
	N			ил )ам и и о)-2-метил фе иил)
				ацетамид
102	Л			>-(Циклопропиламино)-6-((3·	403,17	1,5е
	ΗΝ	ОМе	метокси-5-(5-метил-1 Н-тетразол-
	1
	/ ύΑ	г4	Ί Μθ
	А-А		Α ΐ Ν Ν'Ν	1-ил)фенил)амино) имидазо[1,2-
	к Ν		Ь]пирмдазин-3-карбонитрил
103	л			8-(Циклопропиламино)-6-((3-	425,12	2,045 е
	/“А	Α Άχ	1 чл п=/	(1 Н-Пиразол-1 -ил)-5- трифторметил)фенил)
Μ. Λ
	ίί Η	амиио)имидазо[ ,2-Ь]
				пиридазин-3-карбонитрил
104	нА	СР		ЦЦиклопропнламино)-6-((3-	426,11	1,958 е
	ν^Ά,		Ί Η-1,2,4-триазол- 1 -ил >5-
		ν
	Α-Ν^ Α. , Γ Ν Ν	Ά-	А,	(трифторметил)фенил)
			Ν^/	амино)имидазо[ ,2-Ь]
				пиридазин-3-карбонитрил
105	Л			?-(Циклопропиламико)-6-((3-(3-	386,10	3,370 е
	Η^Αϊ;, «5	ιΙ		этил-1 Н-1 >2,4-триазол-5-
		-Ν I .Ν	ил)фенил)амино)имидазо [1,2-
	т - Ν	н Л.	э]п ир идазин-3 -карбон итр ил
106	Л			8-(Циклопропиламино)-6-((4-	372,10	3,6061
	ΗΝ
	лА,		,Ме	метил-3 -(4Н-1,2,4-триазол-4-
	ΑΑ	Άχ	Τ Ν^Μ Α- Ν Ν	ил)фенил)амино) имидазо[1,2-
	ΙΙΙ Η Ν		э] пир идази н-3 -карбо нитрил

- 86 018163

107	А ΗΝ лА А л н N		{-(Циклопропил амино)-6-((3- 1,3-тиазол-2-ил)фенил) амино)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-З-карбонитрил	374,10	4,216 ’
108	А ΗΝ		1-(Циклопропиламино)-6-((3-	358,10	4,115’
	л=А а		(1,3-оксазол-4-ил)фенил)
			амиио)имидазо[1,2-Ь]
	® н N	№=/	пиридазин-З-карбонитрил
109	.ОМе		8-((2Метоксиэтил)амино)-6-((3-	421,20	1,675 е
	Нн оме	метокси-5-(5-метил-1 Н-тетразол·
	ЛА А М-.Д АД	Ме Ά	1 -ил)фенил) амино)имидазо[ 1,2-
	/ Ν н	?] пиридазин-З-карбонитрил
	III н N	Ν'Ν
ПО	уа.		Ч-(5-((3-Циано-8-	390,30	3,753’
	лА (*%-”	о	(циклопропиламино)имидазо
	ун.„АыААы 1 н н		[ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил) ам ино)-2-
	N		иетилфенил)-2-
			четилпропанамид
11)	Аг'0'	5-((5-Метокси-2-пиридинил)	509,10	4,160а
	ΗΝ'ΊΓ		ам ино)-6-(( 3 (4Н-1,2,4-триазол-
	[р*[	_,ОСЕ3	4-ил)-4-(трифторметокси)фенил)
	// н	«А ^=ы	амино)имидазо[1,2-Ь]
		пиридазин-З-карбонитрил
112	гуоме ΗΝ ίΓ ОМе	6-((3-Метокси-5-(5-метил-1Нгетразол-1-ил)фенил) амино)-8-	470,06	1,918е
	/ °А А м-ада	Ме -νΛ *? N	((5-метокси-2-
	,/ Ν й	пиридинил)амино)имидазо [1,2-
	ш н	Ν-η
	N		5]пиридазин-3-карбонитрил
ИЗ	Ме А		Ч-(5-((3-Цнано-8-	364,20	3,556’
	ни Ме ДА-'	'о	изопропиламино)нмидазо [1,2-
		Л	э]пиридазин-6-ил) амино)-2-
	/ 'Ν Ν'^-^Ί
	/// м н N	четил фенил) ацетамид
114	ггом‘ ΗΝ N ГТ Ан. ААА / н	Е С *~-Ν	5-((4-Фтор-3-(4Н-1,2,4-триазол4-ил)фенил)амино)-8-((5метокси-2 -п иридии ил) 1мино)имидазо[1,2-Ь]	443,04	1,755 е
		пиридазин-З-карбонитрил
115	А		!-(Циклопропил амино)-б-((3-	388,10	3,815’
	ΗΝ ОМе
	лА А		метокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-
	С.Д ДД	н-% А	ил)фенил)амино) имидазо[1,2-
	й н N	)]пиридазин-3-карбонитрил
116	А ΗΝ	А0	1-(Циклопропиламино)-6-((4-(4·	443,00	3,638’
	аА		морфолннил)-3-(4Н-1,2,4-
	АААД		гр иазол-4-ил) фенил )ами но)
	II! н N	V	имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил
117	АГ’ ΗΝ Ν ОМе		1-((5-Метокси-2-пиридиния) амино)-6-((3-метокси-5-(4Н-	455,10	4,1 18’
	|ГЦ		1,2,4-триазол-4-ил)
	1/1 н		фенил )амино)имидазо[ 1,2-
	N	Ь] пиридазин-3 -карбонитрил
118	-γΟΜβ нмАг	г? и	8-((5- Метокси-2-пиридинил) амино)-6-((4-(4-морфолинил)-3-	510,20	3,951 *
	ιΡτ	(4Н-|,2,4-триазол-4-
	А„а„аа	Ν% ^=Ν	ил)фенил)амино) имидазо[ 1,2-
			э]пиридазин-3-карбонитрил

- 87 018163

119	.ОМе	8-((2- Метоксиэтил )амино)-6-((4· '4-морфолинил)-3-(4Н-1,2,4гри азол-4-ил )фе н ил) змино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	461,20	3,445’
ньг АА«да н N	г? А
120	.ОМе	8-(.(2- Метоксиэтил )амино)-6-((3·	406,10	3,628’
	НГГ	ОМе	аетокси-5 -(4Н-1,2,4-тр иазол-4 -
	А, ! Н N	7 N	ит)фенил)амино) имидазо(1,2- Ь] п ири даз и н-3-карбо н итрил
121	А	Гу --аД	8-(Циклопропиламино)-6-((4-(4·	456,10	2,883 *
	Ν^Α	четил-1-пиперазинил)-3-(4Н·
	ΥΆ 4 н N	'-Ν	1,2,4-триазол-4-ил) фен ил )ам ино) и м илазо[ 1,2* э)пиридазин-3-карбонитрил
122	А ΗΝ	Ме.^.Ме	8-(Циклопропиламино)-6-( (4-((2;диметиламино)этил) амино )-3-	444,10	2,800 8
	уЛ А Д 1 н N	^Ач	[4Н-1,2,4-триазол-4чл)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил
123	ΗΝ^ νΑκ г	Н 9м6 жаА	8-(Циклопропиламино)-б-((4-((2иетоксиэтил )ам и но)-3 -(4Н -1,2,4 -	431,10	3,561а
	АА·-1 1 н N	Аж А	гриазол-4-ил) фенил )амино)имидазо[ 1,2- Ь]пиридазин-3-карбонитрил
124	ΗΝ—	ЗМе лм----- ОМе	5-((3-Циано-5-	364,01	1,783*
	лА ΑΑν // н N	А.	иетокс ифенил )ам ино)-8-((2метоксиэтил)амино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил
125	^^.ОМе ΗΝΊ*Γ ОМе	6-((3-Циано-5- четоксифенил)амино)-8-((5-	413,02	1,983 е
	Αί	А	метокси-2-пиридинил)
	ΓΝν#ν- // н N		змино)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин- 3-карбонитрил
126	«А аА г	ОМе Чг-'ОхУ	ЦЦиклопро гт иламино )-6-((4-(2- метоксиэтокси)-3-(4Н-1,2,4-	432,00	3,666 в
	АДА // н N	Аа А	трназол-4-ил)фенил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин- 3-карбонитрил
127	нА	Ме^.Ме	НЦиклопропиламнно)-6-((4-(2-	445,10	2,905 8
	/ А |Г	у>А	жметиламино)этокси)-3-(4Н-
	ААА ί н N	^|рн Ά	1,2,4-триазол-4-ил) фенил )амино)имидазо[ 1,2- >] п иридази н-3 -карбонитрил
128		Ме	$-( Циклопропилам ино)-6-((4-((1-	471,10	3,0408
	А ΗΝ лА У%А' // н N	ф А V	метнл-4-пиперидинил) окси)-3- 4Н-1,2,4-триазол-4· 1л)фенил)амино)имидазо [1,2?]пиридазин-3-карбонитрил
129		Ме	8-(Циклопропиламино)-6-((4-((3-	458,10	2,938 ’
	нА лА а-А·' п н н	/4ζΝΗ ίΎ ^Н-% ч	;диметиламино)пропил) амино)- 3-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)феиил)амино) имидазо[1,2- Ь] п иридазин-3 - карбонитрил
130		Ме	8-(Циклопропиламино)-6-((3-(4-	456,10	2,405 ь
	АО ΗΝ N /-А А АААА-п / н А	и етил -1 -пипераз инил)-5-(4 Н- 1,2,4-гриазол-4-ил) фенил )амино)имидазо[1,2Ь}пиридазин-3-карбонитрил

- 88 018163

13)	Ме ΗΝ ΗΝ	νΛ. ч	ЦЦиклопро пилам ино)-6-((3-((2· диметидамино)этил) амино)-5· 4 Η-1,2,4-тр иазол-4* ил)фенил)амино)имидазо [1,2· Ыпирндазин-З-карбо нитрил	444,10	2,440 ь
αρ. ι!ι Ν	'Ν' Η	Ο
132	Α ΗΝ	Μβ>Ν_Μβ	1-(Циклопропиламино)-6-((4-((2-	458,10	3,041 4
		г Ν·Μ.	диметиламино)этил)
	Π η		ίΎ	метил)амино)-3-(4Н-1,2,4-
	ΓΝ„Λ III	Νχ Η	Μ·	Ν^Μ X	гриазол-4-ил)фенил)амино)
	Ν			имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-
					карбонитрил
133			он ι		Ц1Диклопропиламино)-6-((3-(4-	486,10	2,437
			Ί		(2-гидроксиэтил)-1 -
	χ Ο		пиперазинил)-5-(4Н-1,2,4-
			1		триазо л-4-ил)фенил)амино)
	νν	'Κ	ο	т%	имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-
				карбонитрил
134			Ме		8-(Циклопропиламино)-6-((3-(2-	445,10	2,468 ь
	ΗΝ 0		(диметил амино)этокси)-5-(4Н1,2,4-триазол-4-
	/ ΎΊ λ-.		η	Ή	1л)фенил)амино)ямидазо [1,2-
	Χν'ν^	ΧΝ	-ίχ
	[	Η		4	з]пиридазин-3-карбонитрил
135	Α		ОМе	8-(Циклопропиламино )-6-((4-((2-	445,10	3,791 8
	ΗΝ			%.	иетоксиэтилХметил) амино)-3-
	Ν^χΚ
		''Ν	ЛД	Χ'Ν	'4Н-1,2,4-триазол-4-
	ιί Ν	Η		и · ^*Ν	ил)фенил)амино)имидазо [1,2- Ь]пиридазин-3-карбонигрил
136	Α			8-(Циклопропиламино)-б-((3-	387,98	1,803 е
	ΗΝ		ОМе	метокси-5-( 1 Η-1,2,4-триазол · 1 -
	Ν-^-Λχ
	$0	''Ν	Λ)		ил)фенил)амино)имидазо [1,2-
	ιΐι Ν	Η		№=/	Ь]пиридазин-3 -карбонитрил
137	Α			8-(Циклопропиламино)-6-((3-	441,91	1,793 е
	ΗΝ
	λΑ		Χγ	ОС₽3	1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил )-4-
	УМ	Ν	ζΐ	У'Н	трифторметокси)фенил)
	ιΙι Ν	Η		Ν==/	1мино)имидазо[ 1,2-Ъ] пиридазин- 3-карбонитрил
138	Ск				>-(Циклобутиламино)-б-((3-	402,1	1,76 е
	^ΝΗ				четокси-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-
	Н^хЦ
	5Ά	Ν'	ώ	Ы'Эч X	ил)фенил)амино)имидазо [1,2-
	ΙΙι Ν	Η		)]пиридазин-3-карбонитрил
139	ид				1-(Циклопропиламино)-6-((4-((2-	470,10	2,851а
	Иг-хЦ	||	Л	-'и-',	1-пирролидинил)этил) амино)-
	УмАп ί Η		ίΑ-Ν-*	3-(4Н-1,2,4-тр иазол-4-
				ил)фенил)амино)имидазо [1,2· >]пиридазин-3-карбонитрил
140	Н.Л				}-(Циклопропиламино)-6*((4-(3-	459,00	2,920а
	/, ί Ί		диметиламино) пропокси)-3-
	ν-Ν.ΝΑ.Ν^- // Η			Ν	4Н-1,2,4-тр иазол-4-
					ил)фенил)амино) имидазо[1,2- ?]пиридазин-3-карбонитрил
141			ό		?-(Циклопропиламино)-6-( (3-(4-	457,00	Д54-Л
	Α		гидрокси-1 -пиперидин ил )-5-(4Н-
					1,2,4-триазол-4-ил)
		'Ν'	ο	’Ν^„	фенил)амино)имидазо[1,2-
		Η		ί== -	Ь] п иридазин- 3 - карбонитрил
142			ρ ζ>	?-(Циклопропиламино)-6-((3(ЗаК7а5)-2-оксогекса гидро	498,00	2,753
	ΗΝ	4,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-
	<Π Ί		ГН		5(2Н)-ил)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-
	Η	'Ν Η	КД	Ό ~Ν	ил)фенил)амино) имидазо[1,2-
	Ν				?]пиридазин-3-карбонитрил

- 89 018163

143	ΗΝ^ А ρΧ£ ί Η	А ° **Ν	8-(Циклопропиламино)-6-((4-(2- 1-πΐίρρο.ΊΗΠΐΐΗ]ΐΒ)3τοκοίΐ)-3-(4Ή- ,2,4-триазол-4-ил) эенил)амино)имидазо[ 1,2- >]лиридаз и н-3-карбонитрил	471,00	2,846 а
	144	Α	АГ	б.((4-(4-Дмино-1-пиперидинил)-	456,10	3,053 с
		α	3-(4Н-1,2,4-триазол-4-
				ил)фенил)ам ино)-8-
		Ν	Ν	ииклопропиламино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил
	145	Α		!-(Циклопропиламино)-6-((5-	358,92	1,533 5
				1 Η-1,2,4-триазол- 1-ил)-3-
		у-А-		пиридинил)амино)имидазо [1,2-
		л Η Ν		Ь]пиридазин-3-карбонитрил
	146	Α	Μθ Г%е	8-(Цикл0пропиламино)-6-((3-(2- диметиламино)этокси)-5-( 1 И-	444,98	1,420'
		ΗΝ		1,2,4-триазол-1-ил)
			к 1 '4ί''4Ν'\	фенил )амнно)имидазо[ 1,2-
		ίί Η Ν	А'	Ь]пиридазин-3-карбонитрил
	147		ме	Г А н ил ино-6-((3-(2	481,22	1,532с
		η ί “	димегиламино)этокси)-541Н-
		'Γ	|	1,2,4-триазол-1-ил)
		ΑΑ~		фенил )амино)имидазо[ 1,2-
		Α Η Ν	ή=7	>]ггиридазин-3-карбомитрил
	148	Α ΗΝ	0 г	8-(Циклопропиламино)-6-( (4-((2 (4-морфолннил)этил) амино)-3- ( 1 Н-1,2,4-триазол-1 -	486,22	1,310‘
		,Ά ΑΑ № Η Ν		ил)фенил)амино)имидазо [1,2-
		№/	э]пиридазин-3-карбонитрнл
	149	ην„δ	у·..-'·-'0 А	1-(Циклопропиламино)-6-((4-(4-	486,10	2,825 8
			2-гидроксиэтил)-1 -
		Ν ”	о	пиперазинил)-3-(4Н-1,2,4триазол-4-ил>фенцп)амино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил
	150	Α		?-(Циклопропиламино)-6-((4-(2-	487,10	2,8368
				4-морфолинил)этокси)-3-(4Н-
		/ “	А-% а* А'	1,2,4-триазол-4-ил) фенил)амино)им идазо[ 1,2з]пиридазин-3-карбонитрил
	151	Α		5-(Циклопропиламино )-6-((4-((3-	472,00	2,910 8
		Ые~А	лорфолинилметил) амино)-3-
		ул-1 / н	^=Ν	(4Н-1,2,4-триазол-4-
			4л)фенил)амино)нмидазо [1,2- Ь]пиридазнн-3-карбонитрил
	152	О.	Ме ό	8-(Циклобутиламино)-6-((3-(4- иетил· 1 -пиперазинил)-5-(4Н·	470,3	1,45 е
		^ΝΗ	Ν	1,2,4-триазол-4-ил)
		Ρ·Α	ΧΑ-%	фенил )амино)имидазо[1,2-
		// н	·=νν	з] пири дазин-З-карбонитрил
	153	А~	,Μβ	8-(Циклопропиламино)-6-((4-(2-	431,00	2,798 *
		«“А	-γοΑ	(метилам ино)этокси)-3-(4Н·
		// н	Άν^ Α	1,2,4-триазол-Д-ил)
				фенил )амино)имидазо[1,2э]пиридазин-3-карбо нитрил
	154	А		8 ·(Цикло пропил ам и но)-6-((3-(4-	390,10	2,24} ь
		лА		гидрокси-1 -пиперидинил)
		Л	С-™	фенил )амино)имидазо[ 1,2-
		N		Ь]пиридазин-3-карбо нитрил

- 90 018163

155	нА Ме <мЛ Λ ΑΑΑΑ-Ν ΙΙ] Η Ν^ Ν	1-(Циклопропиламино)-б-((3метил-5’( 1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)фенил)амино)имидазо [1,2>]пиридазин-3-карбонитрил	372,14	1,808е
156	Α ΗΝ С1 λΑ Α /// Η Ν==/ Ν	6-((3-Хлор-5-(1 Н-1,2,4-гриазол- -ил)фенил)амино)-8- циклопропиламино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	392,05	1,910е
157	ώΑ, Γ Ν Й ·? 4Ν /// Η Ν=/ Ν	{-(Циклопропиламино)-6-((3- (1Н-1,2,4-триазол- 1-ил )-5-(2,2,2трифторэтокси) фенил )амино)имидазо[1,2- ?] пиридазин- 3 -карбо нитр ил	456,12	1,928 е
158	нА ψ λΑ Гу-н /// ” №а/ Ν	8-(Циклопропиламлно)-6-((4[тетрагидро-2Н-пиран-44ламино)-3-( 1 Η-1,2,4-триазол 1 · ил)фенил)амино) имидазо[1,2Ь)пиридазин-3 -карбонитрил	457,15	1,623 е
159	нА Α Α,ώ.,. ιΙι Η ίι+ Ν	8-(Циклопропиламино)-6-((3· 'гидроксиметил )-5-( ΙΗ-Ι,2.4гриазол-1 -ил)фенил) змино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	388,13	1,533 е
160	ΗΝ^ ν^Αα-, Μθ0'-1++ АА-ААл ί 4>	8-(Циклопропнламино)-6-((2иетокси-5-( 1Н-1,2,4-триазол-1 4л)фенил)амино)имидазо [ 1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил	388,00	3,083
161	нА СР, ΑΑ. Ν	6-((3-Циано-5- (трифторметил)фенил) амино)-8циклопропиламино)имидазо 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	384	3,430
162	Α ΝΗ АА-ААл, ί - 4>	{-(Циклопропилам ино)-6-((2метил-5-( 1 Н-1,2,4-триазол-1 · ил)фенил)амино)имидазо [1,2>]пиридазин-3-карбонитрил	372,20	1,72 е
163	Ан / 4>	{-(Циклопропил амино)-6-((4фтор-3-( 1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)фенил)амино)имидазо [1,2з]пиридазин-3-карбонитрил	376,09	1,68 е
164	нА Ме αΑ αΑ ν/,ΛΛ^ (ί Η № Ν	{-(Циклопропиламино)-6-((1,4аиметил-2-оксо-1,2-дигидро-7<инолинил)амино) имидазо[1,2э]пиридазин-3-карбонитрил	386,00	4,1701
165	^^ΝΗ СГ} νΥί +Ί /// Н №а/ 14	8-(Циклобутиламино)-6-((3-( 1Н- 1,2,4-триазол-! -ил)-5(трифторметил)фенил) амино)имидазо[ ,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	440,09	1,983 е
166	α. . /Метэ ΑΤΝ'~^'Ν'Μδ А ΑΑΑ · ί - А	8-Анилино-6-((4-((2- (диметнламино)этил) амино)-3(4Н-1,2,4-триазол-4йл)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрял	480,19	1,46 е

- 91 018163

167	- ΝΗ ΝγΥ Ρ*°Ον^ ί	1-(Циклопропиламино)-6-((5- 1 Η-1,2,4-триазол-1-ил )-2- трифторметокси)фенил) амино)имидазо[1,2-Ъ]лиридазин3-карбонитрил	441,99	1,91с
168	ΗΝ^ Α Η Ν Ν	6-((4-Циано-2 - п иридии ил) амино)-8-(пикпопропиламино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	317,00	2,796 ’
169	Λ ΗΝ С₽э / 4·	ЦЦиклопропиламино)-6-((3· (4Н-1,2,4-триазол-4-нл)-5трифторметил)фенил) амино)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	425,90	3,073 ь
170	Δ, ΝΗ λΛ άί Αΐ Η Ν=/“ Ν	ЦЦиклопропиламино)-6-((2фгор-5-( 1Н-1,2,4-триазол-1 ил)феиил)амино)имидазо [1,2э]пиридазин-3 -карбонитрил	376,02	1,760 е
171	νη °γΗ ΝβΤ4 κΊ У%АЫДДЫ^ ιΐι Η Η-7 Ν	3-((3-Циано-8- Щиклопропиламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5· (1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)бензамид	485,14	1,705 е
172	ζΚ ΝΗ Ρ αΑι Α ΑλΑΑΗ /// Μ №=/ Ν	8-(Циклопропнпамино)-6-((3фтор-5-( 1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазнн-3-карбонитрил	376,03	1,832 9
173	Δ.. Л ΝΗ Ν ΑΑ» Ν	ЦЦиклопропиламино)-6-((3,5ди-1 Η-1,2,4-триазол-1 илфенил)амино)имидазо [1,2>]пиридазин-3-карбонитрил	425,05	1,757°
174	№ ΗΝ. Δ'ΗΗ \ ΑΖχ А й V Ν	{-(Ци клопро пилам ино)-6-((3 -(2’метиламино)этокси)-5-( 1Н- 1,2,4-триазол-1 -ил) фенил )амино)имидазо[1,2)]пиридазин-3-карбонитрил	431,13	1,377 е
175	ΝΗ2 СРэ ιΐι » ν=/ν Ν	8-Амино-6-((3-( 1 Н-1,2,4триазол-1-ил)-5Трифторметил)фенйл) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	385,99	1,75 е
176	Τ ΗΝ СР, λΑ Α ο „ / Η Η	Ы-(3-((3-Циано-8- никлогтропиламино') имидазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино )-5;трифгорметил) ^енил)метансульфонамид	451,90	9.159
177	„„'Δ ΟνΝ^/~Λ <Ά Λ ° υη·ΑνΑΥνΑ·μ· Α Η Ν	Метил (3-((3-циано-8(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-6-ил) амимо)-5 (тетрагидро-2Н-пиран-4илкарбамоил)фенил) карбамат	491,00	3,6903
178	Λ 0, Й ΗΝ^ 0'5' Ме •Άί Λ / н Ν Ν	3-Циано-5-((3-циано-8(циклопропиламино)им идазо [1,2-Ь]пирндазин-6-ил) амино)N метил бе нзенсулъфонам ид	408,90	2,800 *

- 92 018163

179	Λ “V0 ΝΗ ΗΝ 0 [Α уДАЛ.. Ν	N-(3- Циано-5-((3-циано-8- цнклопропиламино)имидазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино) эен1ит)метансульфонамид	409,00	2,773 ь
	180	Δ ° и ΗΝ 0;Ь ^-Мэ ..Λ Γ	3-Циано-5-((3-цнано-8- циклопропиламино)имидазо	422,90	2,925 “
		ХнХХХ Λ Η Ν Ν	1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)- Ί-этилбензенсульфонамид
	181	X	6-((3-Амино-4-фторфенил)	324,00	3,386 4
		ΗΝ	амино)-8-(циклопропиламино)
		<ΙΪ<ί	имидазо[ 1,2-Ь]лиридазин-3-
		/ Ν Ν	карбонитрил
	182	X Β	Четил (3-((3-ииано-8-	442.00	3,561 а
		Ν^γ-Χ Χδ 0 у%ДйАА,Ао-Ме Ν Η	(циклогтропиламино)мммдазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-5(метилсульфонил) феннл)карбамат
	183	Ме Ме ку	3-((3-Циано-8-	500,19	1,410с
			циклопропилам ино)имидазо
		у ^νη °γΝΗ ЛДл, III Η Ν=β/ Ν	'1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)М-(2-(диэтиламино) этил )-5-( 1Н- 1,2,4-триазол- 1-ил)бензамид
	184	X	6-((3 -Хпор-5 · цианофенил)	350,08	1,967 й
		ΝΗ С1 ы 1 1	амино)-8-(циклопропил амино)
			имидазо [1,2-Ь]п иридаз ин-3 -
		ΖΝ Ν	карбонитрил
	185	Γ^0 Λ ΗΝ-ΧΧ	3 - Циано-5 -((3 * циано-8-	479,00	2,850 1
		Д1нклопропиламино)имидазо
		ΗΝΧ 0=8=0	4,2-Ь1пиридазин-6-ил) амино)-
		χΧΛ	М-(тетрагидро-2 Н- пиран -4-ил)
			бензенсульфонамид
	186	Ме	6-((3-Циано-5’((4-метил4-	478,00	2,661 1
		ό	пиперазинил)сульфонил)фенил)а
		л V	мино)-8-(цикло пропиламино)
		ΗΝ 0=8=0
			имидазо[ 1,2-Ъ]пиридазин-3-
			карбонитрил
		/I Η Ν Ν
	187	Λ νη2	3-Циано-5-((3-циано-8-	395,00	2.562 ’
		ΗΝ 0=8=0 .. 1 1	(циклопропиламнно)имидазо
		οΧ χι	[ 1,2-Ь]пиридазин-6-нл)амино)
		ι -Λ^Ν Ν	Зензенсулъфонамид
	188	Λ Ме	3-((3-Циано-8-	413	2,626 ’
			'циклопропиламмно)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино)-5-
		Ν ” 0	'метилсульфонил) бензойная
			сислота
	189	ηνΌ СР,	8-Анилино-6-((3-циано-5-	420,00	4,460 4
		/трифторметил )фенил)
		οΧ Α	змнно)имидазоЕ1,2-Ь]пиридазин-
		г ν	3-карбонитрил
		/// Η
	190	он	5-((3-Циано-5-	388,00	3,958 е
		нгг сг$	Етрифторметил)фенил) амино)-8-
		<ΝΧι X	'(2-гидроксиэтил)
			амино)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-
		Λ Η Ν Ν	3-карбонитрил

- 93 018163

191	О <Ν··> Н< Ста ΛΑ] А р-л\ N	5-((3-Циано-5- трифторметил)фенил) амино)-8(2-(4-морфолинил)этил)амино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	457,00	3,376 я
192	Ан 0 ΝΗ, νΔ^Ί Λ У.ДНААН^И # Η Ν=/ Ν	3-((3-Циано-8- циклопропиламино)имилазо 1,2-Ь]пиридазин-6-ил) амино>5- 1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)бензамид	401,14	1,700 е
193	νη2 ср9 αΑ α ГААЧ. Ν	1- А ми но-6-(( 3 - циано- 5 трифторметил )фенил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	344,00	0,900 с
194	Λ νη °γΝΗ νΌ'Ν'ύ'Ν^ Й Η ν=/Ν Ν	3-((3-Циано-8- цикло пропил амино)имидазо 1,2-Ъ]пиридазин-6-ил) амино)· 9-метил-5-(1 Η-1,2,4-триазол-1 - ил)бензамид	415,13	1,975 с
195	Α ηΑΔ ρ αΑ Α рАХ\, Ν	6-((3-Циано-5-фторфенил) амино)-8-(2-пиридиниламино) имидазо[1,2-Ь]пирилазин-3карбонитрнп	371	3,423 ь
196	η ηνΑγ Λ Η ν Ν	$Ч(3-Циано-4· иетилфенил)амино)-8-(2пиридиниламино)имидазо[1,2· Ь1пирш1азин-3-карбонитрил	367	3,396’

197	νη2 р /Ά А рцА. N	8Άμ инО’6-((3’Циано-5· фторфенил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил	294	2,831 г
198	νη2 Ые АаХА // н N	8-Амино-6-((3-циано-4метил фенил )амино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	290	2,813й
199	МеО. ^ΝΗ Р аА А АААА / н ν N	5-((3-Циа но-5 -фторфен ил) 1мино)-8-((2-метоксиэтил) 1мино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин3-карбонитрил	352	3,068 ’
200	Мео. А Δα. Ν	5-((3-Циано-4- иетилфенил)амино)-8-((2· иетоксиэтил)амино) имидазо[1,2-Ь]пиридазиН’3<арбонитрил	348	3,06’
201	СР, ΝΗ ₽ /А Α Α-νΑΑΑ ι// Η Ν Μ	б’((3-Ц,иано-5-фторфенил) амино)-8-((2,2,2грифторэтил)амино)имидазо[ 1,2 •Ь]пиридазин-3-карбонитрил	376,00	2,100 е
202	Γ’ ΝΗ СЕ3 /Ά α α-νΑαα ΙΙΙ Η Ν Ν	б-((3-Циано-5(трифторметил)фенил) амино)-8«2,2.2- грифторэтил)амино)имидазо[ 1,2 •Ь]пиридазин-3-карбо нитрил	426,20	1,000 е

- 94 018163

203	СГ, АА Ν	б-((3-Циано-5трифторметил)фенил) амино)-8циклобутиламино) имидазо[ 1,2>]лиридазин-3 -карбонитрил	398,10	2.270с
204	νη2 гг0СР1 Α· Ν	!-Амино-6-((3-циано-4· трмфторметокси)фенил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	360	3,135’
205	νη2 д/ч !^γΜε ο V Ν' ίΑ Ν Ν -^ΟΜβ // Η Η Ν	Метил (5-((8-амино-3цианоимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин6-ил)ам ино)-2- метилфенил )карбам ат	338	2,377 ’
206	Ο, ΝΗ С1 /Ά Α аааа /1 Η Ν Ν	6-((3-Хлор-5цианофенил)амино)-8циклобутиламино)имидазо[1,2э]пиридазин-3-карбонитрил	364,30	1.030 е
207	νη2 Ρ / Ύ η у Π МАА /// Μ Ν=!/ Ν	8-Амино-6-((3-фтор-5-(1 НМДДгриазол-! -ил)фенил) амино)имндазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбокитрил	336,30	0,770е
208	Ο, ΝΗ ОМе (Ά Α * // Η ν-ν	&-(Циклобутиламино)-6-((3иетокси-5-(5-метил-1 Н-тетразол· 1-ил)фенил)амино) имидазо[1,2- Ь]ттиридазин-3-карбоннтрил	417,30	0,930 е
209	Αη <νΑ ππ Υν·νΛΑΑΑ0 ιΐι Η Η Ν	1-(Циклопропиламино)-б-((2- оксо-1,2,3,4-тетрагидро-7хинолинил)амино)имидазо[ 1,2>]пиридазин-3-карбонитрил	360,14	1,69с
210	ΗΝ~°Μβ д-Α νίΓ ° Ν	Метил (5-((3-ииано-8-((2метоксиэтил)амино) им и дазо [ 1,2 -Ь] пир идаз ин-6ил)амино)-2-метилфенил) карбамат	396	2,715’
211	θΑΗ Ν^^Χ, МеО^. ум-Дк. /1 Η Ν Ν	6-((5-Циано-2- метоксифенил )амино)-8- (ииклобутиламино)имидазо[ 1,2- э]пиридазин-3-карбонитрил	360,30	1,000 е
212	Α ΑΑΑΑ 4 Η Ν Ν	5-((2-Хлор-5-циаиофеиил) амино)-8-(ииклобутиламино) шидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	364,30	1,030с
213	ΝΗ Ν^γ-Χ. Μβ0^ΑΑ Α-ΑνΑΑ Λ Η Ν Ν ““	5-((5-Циано-2иегоксифенил)амино)-8(цмклопропиламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	346,30	0,950’
214	ΝΗ λΑ γί АААА // н υ Ν	8-(Циклопрогтиламино)-6-((3'(3пиридинил)фенил)амино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	368,14	2,87 г

- 95 018163

215	ΗΝ·~_°Μ* ΔνοοΡι ХААА // н ν Ν	6-((3-Циано-4трифторметокси)фенил) амино)-8-((2-метоксиэтил) ам и н о )им ид азо [ 1,2-Ь] п иридазин3-карбонитрил	418	3,321 ь
216	Хн π / н V Ν	1-(Циклоттропиламино)-б-((3-(4пиридинил)фенил)амино) им идазо[ 1,2’Ь]пиридазин-3карбонитрил	368,14	1,51 с
217	η ΗΝ Ν /-А ΑΥ00Ρϊ Х-АХА // Η Ν Ν	6-((3-Циано-4- (тр ифтор мето кси)фенил) амино)-8-(2-пиридиниламино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	437	3,633 ’
218	ΝΗ3 Μβ \'Ν·Ν<^νΆ^ν·^ο // Η Η Ν	8-Амино-6-((4-метил-2-оксо-1,2дигидро-7· кинолинип)амимо)имидазо[1,2э ] пиридаз и н-3 -карбон игр ил	332	2,681
219	νη2 гУУ>-Х руыДХД0 // Η Не Ν	8-Амино-6-((4-метил-3-оксо-3,4дигндро-2Н-1.4-бензоксазин-6ал)амино) имадазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбонитрил	336	2,725 “
220	Α ΝΗ Х^нСХДо // Η Μβ Ν	8-(Циклопропиламино )-6-((4иетил-3 -оксо-3,4-ди ги дро-2Н1,4-бензоксазин-6-ил) амино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3-карбонитрил	376	3,17“
221	СР3 %Η χ.χ // Η Ν Ν	6-((3-Циано-4метилфенил)амино)-8-((2,2,2грифторэтил)амино) имидазо[ 1,2-Ь ] пиридазин-3карбонитрил	372,10	1,070 е
222	СР, ΝΗ ОМе X Α Χ,ΧΧ\% ί н №Ν·	б-((3-Метокси-5-( 1 Н-тетразол-1 ил )фенил)амино)-8-( (2,2,2трифторэтил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	431,10	1,010е
223	у ΝΗ ΟΓ3 ΑΝ'Ν<^Ν^ϊ^4'Ν·^ϊίΟ ιΐ Η Η Ν	}-(Циклопропиламино)-6-((2эксо-4-(трифторметил)-1,2дигидро-7-хинолннил)амино) тмидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	426,20	1,030 е
224	~У ΝΗ /X, гУГМе он ХДА-ХЧ / н Ν	(5-((3-Циано-8- (цикпопропиламино)имидазо 4,2-Ь]пиридазин-6-ил) амиио)-2иетипфенил) уксусная кислота	363	2,993 4
225	Δ ~ΝΗ 4ν·ν-νΧ4 // Η Ν Ν	5Ч(2-Хлор-5-цнано-4- метил фенил )амино)-8;циклопропиламино)имидазо [1,2-Ь1гшридазин-3-карб0Нитрил	364	3,296 е
226	νη2 €|χχΎ“β ΧΑΧΑ // н ν Ν	8-Амино-6-((2-хлор-5-циано-4метилфенил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин- 3-карбонитрил	324	3,873 е

- 96 018163

227	νη2 ΑΑ Ν	8-Амино-6-((2-хлор-5цианофенил)амино)имидазо 1,2’Ь]пиридазин-3-карбонитрил	310	2,678 е
228	ΝΗΖ ΜβΟχ\ χχΝχχ // Η Ν Ν	8-Амино-6-((5-циано-2летоксифенил)амино) 1мидазо[ ί ,2-Ь]пиридазин-3сарбонитрил	306	2,613 е
229	—ε: ΝΗ χχχχΝ ιΐι Η Ν Ν	6-((5-Циано-2(трифторметил)фенил) амино)-8(циклопролилам ино)имидазо ' 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	384,20	1,290 е
230	ϋ ΝΗ дА ₽1Суч ΧΑΧΑ ιΙι Η Ν	5-((5-Циано-2[трифторметил)фенил) амино)-8((2,2,2-трифторэтил)амино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	426,10	1,280 е
231	СР3 Хн />*А агСРз ΗΛΧΙ // Η Ν Ν	5-((3-Циано-4- (трифторметил )фенил) амино)-8- ((2,2,2- грнфторэтил )амино)имидазо[ 1,2 -ЭДпиридазнн-З-карбонитрил	426,10	1,090 е
232	X ΝΗ дА ДА1 ΧΑ-ΑΧ ιΙι Η Ν Ν	5-((3-Циано-4[трифторметил)фенил) амнно)-8(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	384,12	2,970'

233	А. N NN ХА N	б-((2-Хлор-5-циано-4· метилфенил)амино)-8-(2* пиридиниламино)имидазо[ 1,2)]пиридазин-3-карбонитрил	401	3.228 ь
234	СР3 Ан Ме Р АА. Л н Ν N	6-((5-Циано-3-фтор-2метокснфенил)амино)-8-((2,2,2трнфторэгил)амино) имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3карбоннтрил	406,20	1,030 е
235	А ΗΝ Ме Дм Д АД „До // н нМ* N	\-(5-((3-Циано-8цихлопропмламинсОимидазо 1,2-Ь]пирндазин-6-ил) амино)-2этилфенил) метансулъфонамид	412	2,58 “
236	νη2 ср, ν-χΧ дХ / д Ί ГН // ч	8-Амино-6-((3-(4Н-1,2,4гриазол-4-ил)-5· (трифторметил)фенил) амино )имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин3-карбонитрил	386	2.46“
237	Ан XX XX Ν	5-((5-Ц,нано-2- (трифторметокси)фенил) амино)*8· (циклопропилам ино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	400,20	1,150е
238	0 δ. г дА АА Ν	6<(5-Циано-2-(2-(4- морфолинил)этохсм)фенил) амино)-8-(цикло пропиламино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил	445,30	0,870 '

- 97 018163

239	- ΝΗ Е ιΐι Ν Ν	6-((5-Циано-3-фтор-2метоксифенил)амино)-8(иивдопропиламино)имидазо 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	364,20	0,970е
240	Ж ΝΗ йд // н Ν Ν	6-((4-Хлор-3цианофенил)амино)-8- ци клопро п иламино)им идазо 1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил	350,90	1,91с
241	ΗΡζ ?»>,. Ν	8-Амино-6-((5-ииано-2(трифторметил )фенил) амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазинЗ’Карбонигрил	344,18	3,09 г
242	Α ΗΝ ΑΛχΧΑ / Η Αν	8-(Ц,иклопропиламино)»6-((2иетоксн-5-(4-пиридинил) фенил)амино)имидазо[1,2э]пиридазин-3-карбонитрил	398,22	1,59е
243	ΗΝ ήΥζΤν Γ ν Ме Η Η Ν	М-(4-Хлор-5-((3-циано-8(ииклопропиламино)имидазо (1,24з]пиридазин-б-ил) амино)-2четилфенил) метансульфонамид	432	2,67“

* Условия ВЭЖХ;

^а УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм;

^Ь колонка СНКОМОМТН®, 4,6x50 мм, элюирование10-90% водным раствором метанола в течение 4 мин, содержащим 0,1% ТФУК, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм;

^С РНЕЧОМЕЧЕХ® Еша, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 0-100% В за 2 мин со временем задержки 1 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 10% метанола/90% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 10% воды/90% метанола/0,1%ТФУК;

^б УМС 85 ОЭ8, 4,6x50 мм, 1 мл/мин, 0-100% водный раствор метанола с 0,2% Н₃РО₄, градиент в течение 15 мин;

^е ВЕН С18 2x50 мм, 1,7 мкм, 0-100% В за 1 мин, время задержки 0,5 мин, скорость потока = 1 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 100% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 100% ацетонитрила/0,1% ТФУК;

^г колонка: РНЕЧОМЕЧЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин;

⁶ \Уа1ег5 8и1тПге, С18 4,6x150 мм, 5 мкм, 1 мл/мин, 0-100% водный раствор метанола с 0,2% Н₃РО₄, градиент в течение 4 мин;

¹ 8и11Пге-85-С18 4,6x50 мм (градиент за 4 мин), 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, за 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм;

¹ РНЕЧОМЕЧЕХ® Бига 4,6x50 мм 810, растворитель А = 5% ацетонитрила - 95% Н₂О - 10 мм ЧН₄Ас, растворитель В = 95% ацетонитрила - 5% Н₂О - 10 мм ЧН₄Ас, скорость потока = 4 мл/мин, детекция при 220 нм, градиент за 4 мин;

¹ РНЕЧОМЕЧЕХ® Бига 3,0x50 мм 810, 10-90% водный раствор метанола с 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин, мониторинг при 254 нм.

Пример 244. 8-(Циклопропиламино)-6-((4-(диэтиламино)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил.

244А. 8-(Циклопропил-(4-метоксибензил)амино)-6-(4-(диэтиламино)фениламино)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-3-карбонитрил.

- 98 018163

В пробирку для микроволновой печи вносились соединение 1С (30 мг, 0,085 ммоль), Ν',Ν'диэтилбензен-1,4-диамин (139 мг, 0,85 ммоль) и НМП (1 мл). Смесь нагревалась в микроволновой печи в течение 3 циклов по 15 мин (300 XV) до 120°С. Неочищенная реакционная смесь растворялась в небольшом количестве МеОН и очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой (УМС ОЭ8-А 5 мкм 30x250 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, 25 мл/мин, градиент за 30 мин, мониторинг при 220 нм), что приводило к получению соединения 244А (5 мг, выход 9%). ВЭЖХ: ВУ = 3,896 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 482,1 [М+Н]⁺.

Пример 244. 8-(Циклопропиламино)-6-((4-(диэтиламино)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил.

Раствор соединения 244А (5 мг, 10,38 мкмоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывался ТФУК (1 мл, 12,9 ммоль) и перемешивался при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционная смесь концентрировалась, растворялась в небольшом количестве МеОН и очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой (УМС ОЭ8-А 5 мкм 30x250 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, 25 мл/мин, градиент за 20 мин, мониторинг при 220 нм), что приводило к получению примера 244 (1,2 мг, выход 22,12%). ВЭЖХ: ВУ = 3,178 мин (УМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н₃РО₄, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 362,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 11,09-11,33 (1Н, мультиплет), 9,70 (1Н, синглет), 8,15 (1Н, синглет), 7,82-8,05 (2Н, мультиплет), 7,51-7,67 (2Н, мультиплет), 6,24 (1Н, синглет), 1,01 (6Н, триплет, 1 = 6,80 Гц), 0,72-0,86 (2Н, мультиплет, 1=5,54 Гц), 0,53-0,72 (2Н, мультиплет, 1 = 2,77 Гц).

Пример 245. 8-(Циклопропиламино)-6-((3-((2-(диметиламино)этил)амино)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)фенил)амино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

Смесь примера 36 (30 мг, 0,090 ммоль) и 1-метилпиперазина (100 мкл) в НМП (1 мл) нагревалась в микроволновой печи до 160°С в течение 1 ч и 15 мин. Реакционная смесь очищалась с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции концентрировались, разбавлялись насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и экстрагировалась ЕЮАс. Органическая фаза высушивалась над №-ь8О₊ отфильтровывалась, концентрировалась и очищалась с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (4 г, поэтапное градиентное элюирование (100% дихлорметана - 10% метанола в дихлорметане), в результате чего выделялся пример 245 (8,0 мг, выход 21%), имеющий вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 2,608 мин (колонка СНКОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 414 [М+Н]⁺.

Пример 246. 6-((3 -Циано-5 -(4-морфолинил)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пи- 99 018163 ридазин-3-карбонитрил.

Пример 246 получался из примера 36 и морфолина по методике получения примера 245. ВЭЖХ: ВУ = 3,466 мин (колонка СНВОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 401 [М+Н]⁺.

Пример 247. 6-((3-Циано-4-(4-морфолинил)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

Пример 247 получался из примера 25 и морфолина по методике получения примера 245. ВЭЖХ: ВУ = 3,188 мин (колонка СНВОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 401 [М+Н]⁺.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,52 (1Н, синглет), 8,21 (1Н, дуплет, 1 = 2,77 Гц), 8,14 (1Н, синглет), 7,93 (1Н, синглет), 7,77 (1Н, двойной дуплет, 1 = 8,94, 2,64 Гц), 7,20 (1Н, дуплет, 1 = 9,07 Гц), 6,18 (1Н, синглет), 3,70-3,82 (4Н, мультиплет), 3,03-3,11 (4Н, мультиплет), 2,51-2,59 (1Н, мультиплет), 0,76-0,86 (2Н, мультиплет), 0,62-0,71 (2Н, мультиплет).

Пример 248. 6-((3-Циано-4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)амино)-8-(циклопропиламино)имидазо

Пример 248 получался из примера 25 и 1-метилпиперазина по методике получения примера 245. ВЭЖХ: ВУ = 3,188 мин (колонка СНВОМОМТН® 4,6x50 мм, элюирование 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0,1% ТФУК, в течение 4 мин, 4 мл/мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 401 [М+Н]⁺.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,47 (1Н, синглет), 8,19 (1Н, дуплет, 1 = 2,77 Гц), 8,13 (1Н, синглет), 7,92 (1Н, синглет), 7,74 (1Н, двойной дуплет, 1 = 9,06, 2,52 Гц), 7,18 (1Н, дуплет, 1 = 9,06 Гц), 6,17 (1Н, синглет), 3,01-3,13 (4Н, мультиплет), 2,42-2,60 (5Н, мультиплет), 2,25 (3Н, синглет), 0,740,87 (2Н, мультиплет), 0,61-0,71 (2Н, мультиплет).

Пример 249. N-(3 -((3 -Циано-8-(циклопропиламино)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)фенил) сульфамид.

К ледяному раствору соединения 3А (0,0073 г, 0,017 ммоль) и ДИЭА (6,59 мкл, 0,038 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) в атмосфере азота добавлялся сульфамоилхлорид (0,017 мл, 0,034 ммоль; 2-молярный раствор в МеСЦ). Получившийся в результате раствор перемешивался в течение 30 мин. Реакция гасилась водой: реакционная смесь разделялась между водой и ДХМ, после чего образовывался осадок. Реакционная смесь отфильтровывалась, фильтрат концентрировался. Остаток растворялся в ДХМ (0,2 мл) и обрабатывался триэтилсиланом (10,9 мкл, 0,069 ммоль) и ТФУК (0,2 мл); полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 20 мин. Летучие компоненты удалялись в токе азота, а твердое вещество растворялось в ДМФ и очищалось путем препаративной ВЭЖХ на колонке ΥМС ОЭ8

- 100 018163

С-18 (30x250 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% Ме0Н, 10% Н₂О, 0,1% ТФУК). Растворитель А: (10% Ме0Н, 90% Н₂0, 0,1% ТФУК). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 180 мин (общее время прогона 200 мин), скорость потока 25 мл/мин (мониторинг при 254 нм). Соответствующие фракции концентрировались ίη уасио, остаток суспендировался в смеси 1Ν раствора НС1 и МеСЫ (1:1, 2 мл) и лиофилизировался, что приводило к получению примера 249 (0,002 г, выход 28%), имеющего вид светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,390 мин (колонка УМС 85 0Ό8-Α (4,6x50 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% Ме0Н, 10% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄). Растворитель А: (10% Ме0Н, 90% Н₂0, 0,2% Н₃РО₄). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 4 мин, задержка при 100% 1 мин, скорость потока 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 385,1 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃,00) δ (ч. на млн) 7,99 (1Н, синглет), 7,57 (1Н, синглет), 7,44 (1Н, дуплет, I = 1,76 Гц), 7,23 (1Н, дуплет, I = 8,06 Гц), 6,84 (1Н, дуплет, I = 1,51 Гц), 6,36 (1Н, синглет), 3,68-3,74 (1Н, мультиплет), 2,86 (1Н, синглет), 2,62 (1Н, синглет), 1,82-1,89 (1Н, мультиплет), 1,39 (1Н, синглет), 1,271,34 (1Н, мультиплет), 0,85-0,94 (2Н, мультиплет), 0,67 (2Н, синглет).

Пример 250. 1-(3 -((3 -Циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)фенил)-3 метилмочевина.

N

К раствору соединения 3Α (0,065 г, 0,153 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С добавлялся метилизоцианат (9,15 мг, 0,16 ммоль). Реакционная смесь медленно согревалась до 22°С и перемешивалась в течение ночи. Реакционная смесь отфильтровывалась и твердый остаток промывался холодным ДХМ. Твердое вещество растворялось в ТГФ и концентрировалось ίη уасио, в результате чего получалось светлое желтокоричневое твердое вещество, которое растворялось в смеси ТФУК и ДХМ (1:1) и 0,1 мл триэтилсилана. Реакционная смесь перемешивалась при 22°С в течение 30 мин. Летучие компоненты удалялись в токе азота, а остаток извлекался в ЕЮАс/ДХМ, после чего образовывался осадок. Путем фильтрования выделялось твердое вещество, которое промывалось ДХМ и высушивалось в течение ночи. Получившееся твердое вещество растворялось в 1Ы растворе НС1 и лиофилизировалось в течение ночи, что приводило к выделению примера 250 (0,041 г, выход 67%), имеющего вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 3,573 мин (колонка УМС 85 0Ό8-Α (4,6x50 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% Ме0Н, 10% Н₂О, 0,2% Н3РО4). Растворитель А: (10% Ме0Н, 90% Н20, 0,2% Н3РО4). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 4 мин, задержка при 100% 1 мин, скорость потока 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 363,1 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,24 (1Н, синглет), 8,45 (1Н, синглет), 8,11 (1Н, синглет), 7,81 (1Н, синглет), 7,62 (1Н, двойной дуплет, I = 8,06, 1,26 Гц), 7,50 (1Н, дуплет, I = 1,76 Гц), 7,12 (1Н, триплет, I = 8,18 Гц), 6,82-6,92 (1Н, мультиплет), 6,29 (1Н, синглет), 5,95-6,13 (1Н, мультиплет), 2,60-2,67 (3Н, мультиплет), 2,43-2,55 (1Н, мультиплет), 0,73-0,83 (2Н, мультиплет), 0,58-0,69 (2Н, мультиплет).

Пример 251. Ы-(5-((3-Циано-8-((5-гидрокси-2-пиридинил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-

К суспензии примера 5 (65 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (4 мл) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота добавлялся ВВг₃ (1-молярный раствор, 1,52 мл, 1,52 ммоль); получившаяся в результате суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь добавлялось дополнительное количество ВВг₃ (1-молярный раствор, 0,5 мл, 0,5 ммоль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакция гасилась водой и раствор нейтрализовался 1Ы раствором Ыа0Н до рН 8. Получившаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 40 мин; получившееся твердое вещество отделялось с помощью фильтрования, промывалось водой и высушивалось на воздухе. Остаток очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировался с 1,0Ы раствором НС1, в результате чего выделялся пример 251 (34,5 мг, выход 54,8%). ВЭЖХ: ВУ = 3,428

- 101 018163 мин (УМС 85 О1)8 (4,6x50 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н2О, 0,2% Н3РО4). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 4 мин, задержка при 100% 1 мин, скорость потока 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 415,0 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,74 (1Н, синглет), 9,37 (1Н, синглет), 9,20 (1Н, синглет), 8,16 (1Н, синглет), 7,95 (1Н, синглет), 7,91 (1Н, дуплет, 1 = 2,76 Гц), 7,59-7,67 (2Н, мультиплет), 7,32 (1Н, дуплет, 1 = 9,04 Гц), 7,19 (1Н, двойной дуплет, 1= 8,78, 3,01 Гц), 7,07 (1Н, дуплет, 1 = 8,28 Гц), 6,88-6,95 (1Н, мультиплет).

Пример 252. №(5-((3-Циано-8-((5-(2-гидроксиэтокси)-2-пиридинил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид.

К раствору примера 251 (15 мг, 0,036 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавлялся 2-бромэтанол (0,013 мл, 0,18 ммоль), а затем К₂СО₃ (20,01 мг, 0,145 ммоль); получившаяся суспензия перемешивалась при 100°С. Нерастворимые вещества отделялись с помощью фильтрования, а маточный раствор очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой. Соответствующие фракции собирались и концентрировались. Остаток растворялся в небольшом количестве СН₃СН разбавлялся 0,5Ν раствором НС1 и лиофилизировался, что приводило к выделению примера 252 (6,86 мг, 0,012 ммоль, выход 33,2%). ВЭЖХ: ВУ = 3,481 мин (колонка УМС 85 О1)8 (4,6x50 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0,2% Н₃РО₄). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 4 мин, задержка при 100% 1 мин, скорость потока 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 459,1 [М+Н]⁺.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 9,94 (1Н, синглет), 9,49 (1Н, синглет), 9,29 (1Н, синглет), 8,25 (1Н, синглет), 8,05-8,12 (2Н, мультиплет), 7,71 (2Н, синглет), 7,50 (2Н, дуплет, 1 = 1,76 Гц), 7,15 (1Н, дуплет, 1 = 8,28 Гц), 4,06-4,10 (2Н, мультиплет), 3,74 (2Н, триплет, 1= 4,89 Гц), 3,51 (1Н, синглет), 2,17 (3Н, синглет), 2,07 (3Н, синглет).

Пример 253. 3 -(6-(3 -Ацетамидо-4-метилфениламино)-3 -цианоимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)-

253А. трет-Бутил 3-(4-метоксибензиламино)бензоат.

МеО

А^Ме

Айе

Ме

253А

Соединение 253А получалось из 4-метоксибензальдегида и трет-бутил-3-аминобензоата по методике получения примера 4А. ВЭЖХ: ВУ = 3,82 мин (РНЕNΟМЕNЕX® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 1090% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 314,0 [М+Н]⁺.

253В. трет-Бутил-3-((6-хлор-3-цианоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)амино)бензоат.

- 102 018163

ОМе

253В

Соединение 253В получалось из соединения 253А и смеси соединений 1Е по методике получения соединения 16. ВЭЖХ: ВУ = 4,99 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 490,1 [М+Н]⁺.

253С. 3-((6-Хлор-3-цианоимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)амино)бензойная кислота.

ОМе

N

253С

Раствор соединения 253В (100 мг, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывался йодом (15,54 мл, 0,061 ммоль) и водой (50 мкл, 1,298 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при 80°С в течение 8 ч. Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом и промывалась водой. Органический слой экстрагировался этилацетатом (4x20 мл). Комбинированная органическая фаза высушивалась над Ка₂8О₄ и концентрировалась до сухого остатка. Остаток измельчался в порошок с ацетонитрилом и отфильтровывался. Фильтрат концентрировался, растворялся в ДХМ и очищался с помощью флэш-хроматографии на силикагелевой колонке (12 г, градиентное элюирование (гексаны - этилацетат) за 15 мин). Соответствующие фракции концентрировалась под пониженным давлением и высушивалась ш ¥асио, что приводило к получению соединения 253С (57,5 мг, выход 64,9%), имеющего вид желтого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 4,23 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 434,0 [М+Н]⁺.

253Ό. 3-((6-Хлор-3-цианоимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)амино)-К-(2-(диметиламино)этил)бензамид.

N

253ϋ

Раствор соединения 253А (55 мг, 0,127 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) при перемешивании обрабатывался К',К'-диметилэтан-1,2-диамином (0,021 мл, 0,190 ммоль), БОФ (72,9 мг, 0,165 ммоль) и ТЭА (0,035 мл, 0,254 ммоль); реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрировалась, растиралась в порошок с водой и отфильтровывалась; так получалось белое твердое вещество 253Ό (60,0 мг, выход 93,7%). ВЭЖХ: ВУ = 3,47 мин (РНЕКОМЕКЕХ® Ьипа С18 4,6x30 мм, 3 мкм, А 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,1% ТФУК, градиент за 2 мин; поток 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 504,1 [М+Н]⁺.

Пример 253. 3 -(6-(3 -Ацетамидо-4-метилфениламино)-3 -цианоимидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-8-иламино)- 103 018163

Пример 253 получался из примера 253Ό и Ы-(5-амино-2-метилфенил)ацетамида по методике получения примера 6. ВЭЖХ: ВУ = 3,110 мин (УМС 85 ОЭ8 (4,6x50 мм), 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н2О, 0,2% Н3РО4). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н2О, 0,2% Н3РО4). Градиентное элюирование, начальная концентрация В = 0%, конечная = 100%, время градиента 4 мин, задержка при 100% 1 мин, скорость потока 4 мл/мин).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 512,2 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ (ч. на млн) 10,04 (1Н, уширенный синглет), 9,52-9,58 (2Н, мультиплет), 9,21 (1Н, синглет), 8,94 (1Н, триплет, I = 5,52 Гц), 8,18 (1Н, синглет), 7,87 (1Н, синглет), 7,59-7,63 (2Н, мультиплет), 7,44-7,54 (2Н, мультиплет), 7,06 (1Н, дуплет, I = 8,28 Гц), 6,81-6,85 (1Н, мультиплет), 3,59 (3Н, квадриплет, I = 5,69 Гц), 3,24 (2Н, квадриплет, I = 5,86 Гц), 2,73-2,84 (6Н, мультиплет), 2,08 (3Н, синглет), 1,98 (3Н, синглет).

Пример 254. 3 -((3 -Циано-6-((3 -метокси-5-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-метил-Ы-(1-метил-3-пирролидинил)бензамид.

254А. 3 -((6-Хлор-3 -цианоимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)амино)-Ы-метил-Ы-( 1 метилпирролидин-3 -ил)бензамид.

254А

Раствор соединения 253С (500 мг, 1,152 ммоль) в ДМФ (1 мл) при перемешивании обрабатывался Ы,1-диметилпирролидин-3-амином (0,217 мл, 1,73 ммоль), БОФ (663 мг, 1,5 ммоль) и ТЭА (0,32 мл, 2,30 ммоль); реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь растиралась в порошок с водой и отфильтровывалась, твердое вещество высушивалось ίη уасио; так получалось соединение 254А (337 г, 0,636 ммоль, выход 55,2 %), имеющее вид светло-серого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 1,56 мин (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьит, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 0-100 В за 2 мин, время задержки 1 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 10% метанола/90% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 10% воды/90% метанола/0,1% ТФУК).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 531,97[М+Н]⁺.

Пример 254. 3 -((3 -Циано-6-((3 -метокси-5 -(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-метил-Ы-(1-метил-3-пирролидинил)бензамид.

- 104 018163

Пример 254 получался из примера 253А и 3-метокси-5-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)анилина по методике получения примера 6. ВЭЖХ: ВУ = 1,53 мин (ΡНЕNОМЕNЕX® Ьипа, 5 мкм, С18 4,6x30 мм, 0100 В за 2 мин, время задержки 1 мин, скорость потока = 5 мл/мин, детекция при 254 нм, растворитель А: 10% метанола/90% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 10% воды/90% метанола/0,1% ТФУК.

МС (ЭР): отношение т/ζ = 579,13 [М+Н]⁺.

Пример 255. 3 -((3 -Циано-6-((3 -метокси-5 -(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)фенил)амино)имидазо [1,2Ь]пиридазин-8-ил)амино)-№(2-(диметиламино)этил)бензамид.

Пример 255 получался из примера 253Ό и 3-метокси-5-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)анилина по методике получения примера 6. ВЭЖХ: ВУ = 3,11 мин (ΥМС 85 ОЭ8 4,6x50 мм, 10-90% водный раствор метанола, содержащий 0,2% Н3РО4, градиент за 4 мин, мониторинг при 220 нм).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 512,2 [М+Н]⁺.

Пример 256. 2-(5-((3-Циано-8-(циклопропиламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)амино)-2-метилфенил)ацетамид.

N

Смесь соединения 1С (50 мг, 0,14 ммоль), 2-(5-амино-2-метилфенил)уксусной кислоты (46,7 мг, 0,17 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (12,9 мг, 0,014 ммоль), Ксантфоса (16,4 мг, 0,028 ммоль), йодида меди(1) (13,5 мг, 0,071 ммоль) и С§₂СОз (184 мг, 0,56 ммоль) в ДМА (1 мл) продувалась азотом и нагревалась до 125°С. Через 5 ч реакционная смесь разбавлялась 10%-ным раствором метанола в хлороформе, отфильтровывалась через короткую колонку с силикагелем и промывалась 10%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью ВЭЖХ с обратной фазой. Фракции концентрировались, растворялись в ДХМ (0,5 мл) и обрабатывались (2,4-диметоксифенил)метанамином (31,2 мг, 0,19 ммоль), ТЭА (0,043 мг, 0,31 ммоль) и Н-АТУ (47,3 мг, 0,12 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировалась, а затем растворялась в ДХМ и обрабатывалось триэтилсиланом (0,2 мл) и ТФУК; полученная смесь нагревалась до 60°С в течение 40 мин. Реакционная смесь концентрировалась и очищалась с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, в результате чего выделялся пример 256 (6,2 мг, выход 26,7%), имеющий вид белого твердого вещества. ВЭЖХ: ВУ = 2,77 мин (ВЕН С18 2x50 мм, 1,7 мкм, 0-100% В за 1 мин, время задержки 0,5 мин, скорость потока = 1 мл/мин, детекция при 254 нм. Растворитель А: 100% воды/0,1% ТФУК; растворитель В: 100% ацетонитрила/0,1% ТФУК).

МС (ЭР): отношение т/ζ = 362 [М+Н]⁺.

- 105 018163

Перечень последовательностей <110> ВгЫоГМуегз 8ςυι№ Сотрапу

Брайан Финк (Ппк, Впал)

Либинг Чен (Скеп, ЫЫпц)

Ашвиникумар Гавай (Оауа1, АзЬутткитаг)

Лики Хе (Не, Πηί)

Сунг-Хун Ким (К1т, Зоопд-Нооп)

Эндрю Насион (Νίιΐίοη, Апбгеху)

Юфен Жао (Епао, УиГеп)

Лнтай Жанг (ΖΜπ^, ΕίΙαί) <120> ИМИДАЗОПИРИДАЗИНКАРБОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ

КИНАЗЫ <130> 11323 РСТ <150> 61/104,045 <151> 09.10.2008 <160> I <170> Патент, редакция 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> РКТ <213> Синтетическая последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 1

Ατβ Аге Ατβ А1а Азр Азр 8ег Азр Азр Азр Азр Азр

5 10

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где

   Κι выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ и С1_-6алкил;

   К2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-5 К2а, и гетероарил, замещенный 0-5 К2а;

   К_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =О, СЫ, Ы02, -0Кь, -8(0)рКс, -С(=0)Кб, -Ы%% -(С1%!%).('(=0)ЫКа% -Ы%С(=0)%, -ЫСС( 0)01% -0С(=0)ЫКаКа, -ЫКаС(=0)ЫКаКа, -(С1%ь1%).С( 0)01% -8(0^^% -ЫКа8(0)2ЫКа% -Ы%8(0)2% С1-6 алкил, замещенный 0-5 % -(СК_2ЬК_2с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-5 % и -(СК_2ЬК_2с)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е;

   К_2ь во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   К_2с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   К₃ выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ, -0%, -ЫК_аК_а, -С(=0)ЫК_аК_а, -ЫК_а8(0)₂К_С, -ЫК_аС(=0)К_б, -ЫК_аС(=0)0К_ь и С_1-6алкил, замещенный 0-5 %

   Кд выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е, -(С%ь%с)г⁰%, ^-(СК.4:1К-|с)г⁸(⁰)|,% ^-(СК.1|_:1К.₁с)_гС(=⁰)К4, ^-(СК.₁ь₁К.₁с)_г ^ЫКаКа, -(С%ь%с)гС(=О)^Ы%%,

   -(С%%)_гЫКаС(=0)%, -(С%ь%с)_гЫКаС(=0)0Кь, -(С%ь%с)_г0С(=0)ЫКа% -(С%%)_гЫКаС(=0)ЫКа% -(С%%)_ГС(=0)0Кь, -(С%%)_г8(0)2ЫКа% -(С%%)_ГЫКа8(0)2ЫКа% -(СК4Ь%с)_гЫКа8(0)2% -(СК_4ЬК_4с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-5 %, -(С%%)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_4а;

   - 106 018163

   К.-ι,, во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Р, С1, Вг, С_£-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, КО₂, =О, СК, -8О₃Н, -8(О)_рК_с, -8(О)₂КК_аК_а, -КК_а8(О)₂К_с, -ОК_Ъ, -КК_аК_а, -КК_аС(=О)К_б, -КК_аС(==О)КК_аК_а, -С(=О)ОК_Ъ, -С(=О)К_б, -ОС(=О)К_б, -С(=О)КК_аК_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

   К_4Ъ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   К_4с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   К₅ выбирается из следующей группы заместителей: водород и С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   Кб выбирается из следующей группы заместителей: водород и С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е;

   Ка во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, СК, С1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_Г-С₃1₀карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Ке;

   К_Ъ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-С_3-£0карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е;

   К_с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, С_3-6карбоциклил и гетероциклил;

   Ка во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-6алкил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкенил, замещенный 0-5 К_е, С_2-6алкинил, замещенный 0-5 К_е, -(СН₂)_г-С_3-£0карбоциклил, замещенный 0-5 К_е, и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 К_е;

   Ке во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1-6алкил, замещенный 0-5 К_£, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, Р, С1, Вг, СК, КО₂, =О, СО₂Н, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН, 8Н и -(СН₂)_ГКК_£К_£;

   К_£ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-5алкил, С_3-6 циклоалкил и фенил, или К_£ и К_£ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

   р во всех случаях независимо выбирается из 0, 1 и 2;

   г во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4;

   арил, если не указано иначе, обозначает моноциклическую, бициклическую, трициклическую ароматическую углеводородную группу, включающую от 6 до 15 атомов углерода в составе кольца;

   гетероциклил, если не указано иначе, означает 4-7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-14-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, являющееся насыщенным, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным и состоящее из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбираемых из К, О и 8;

   гетероарил, если не указано иначе, означает 5- или 6-членную моноциклическую группу, 9- или 10-членную бициклическую группу и 11-14-членную трициклическую группу, включающую как минимум одно ароматическое кольцо, и которая содержит 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 или К, хотя бы в одном из колец.
2. 2. Соединение по п.1 формулы (II) или его соль где К2 выбирается из следующей группы заместителей: арил, замещенный 0-4 К2а, и гетероарил, замещенный 0-4 К2а, где указанный гетероарил состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, представленных К, О и 8(О)р;

   К_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =О, СК, -ОКъ, -8(О)рКс, -С(=О)Кб, -ККаКа, -(СК2ъК2_С)_гС(==О)ККаКа, -ККаС(=О)Ка, -КК₃С(=О)ОКъ,

   -ОС(=О)КК_аК_а, -ККаС(=О)ККаК_а, -(СК2ъК2с)_гС(=О)ОКъ, -8(О)2ККаКа, -КК_а8(О)2КК_аКа, -КК28(О)2Кс, С_£-4 алкил, замещенный 0-3 К_е, -(СК_2ЪК_2с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 К_е, и -(СК_2ЪК_2с)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_е;

   К_2Ъ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_£-4алкил;

   К_2с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_£-4алкил;

   К₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-4алкил, замещенный 0-5 К_е, ^-(СК4Ъ^К4с⁾г^8(О)р^Кс ^-(СК4Ъ^К4с⁾г^С(=^Ο)ККа^Ка^,

   - 107 018163

   -(СК4Ь¹4с)Ж_аС(=0)К_<1, -(СК_4ЬΚ .)·Ν1«·(=0)01., -(СПь10с).0С(=0)ΝΚ,Κ,, -(СК .Κ .ΙΝ'Κ,Ο 0)Ν1010, -(СК_4Ь1_4с)_гС(=0)01_Ь, -(СΚ_4ЬΚ_4с)_гNΚ_а8(О)₂Κ_с, -(СК_4ЬК_4с)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-4 К_4а, -(СК_4ЬК_4с)_г-гетероциклил, замещенный 0-4 К_4а;

   К_4а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Е, С1, Вг, С_1-6алкил, замещенный 0-3 С_2-6алкинил, замещенный 0-3 -81_с, -8(0)₂К_с, -8(0)₂ΝΚ,Κ,, -ΝΚ_Ε18(0)₂Κ« -0К_Ь,

   -ΝΚ,Κ,, -ΝΙ^^)!* -Ν'Κ,Ο (ΓΝ'Κ,Κ,, -С(=0)01_Ь, -С(=0)1а, -0С(=0)1а, -С^Ж,!,, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

   К_4Ь во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_1-4алкил;

   К_4с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-4алкил;

   г во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3.
3. 3. Соединение по п.2, где

   12 выбирается из следующей группы заместителей: 4-7-членный моноциклический или 8-12членный бициклический арил, замещенный 1-4 12а, и 4-7-членный моноциклический или 7-12-членный бициклический гетероарил, замещенный 0-4 12а, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν;

   К_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, =0, СН -0К_Ь, -8(0)_рК« -С(=0)1_|, -ΝΚ,Κ,, -(СΗ₂)_гС(=О)NΚ_аΚ_а, -NΉС(=О)Κ_ά, -NΉС(=О)ОΚ_Ь, -0С( 0)ΝΙ0Ι0, -NΉС(=О)NΚ_аΚ_а, -(СН₂)_ГС(=0)01_Ь, -8(0)41.,1.,, -ΝΗ8(0)₂Ν1.,1.,, -Ν^^)^, или С_1-6алкил, замещенный 0-3 1_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 1_е;

   1₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_!-4алкил, замещенный 0-5 -(СН₂)_Г01_Ь, -(С1 С). 8(0). 10, -((-11..).(-( 0)10, -(ОДгМПаК, -(С'1 С)· С'( ΗΝ-Κ..!.., -(СН2)ЖаС(=0)К_Л

   -(СН2)ЖаС(=0)0Кь, -(СН2с)_гОС(=О)NΚаΚа, -(С1 I..)· Ν'Κ,Ο 0)Ν1010, -(СН2)_гС(=0)01ь, -(СН2)Жа8(О)2Кс, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 1_4а, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 1_4а, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 1е;

   14а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1-6алкил, замещенный 0-3 1_е, -81с, -8(0)21« -8(0)2Ν1,1,, -ΝΗ8(0)21« -01ь, -Ν1010, -Ν^^)!, -ΝΉ^^ΝΙ,Ι,, -С(=0)01_Ь, -С(=0)1_|, -0С(=0)1_|, -С(=О)N1_а1_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил.
4. 4. Соединение по п.3 формулы (III) или его соль

   ΗΝ'^⁴ (III) где 1_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Е, С1, Вг, =0, СН -01ь, -8(0)рКс, -С(=0)1|, -М010, -(СН2)_ГС(=0)ΝΊ010, -NΉС(=О)1ά, -NΉС(=О)О1ь, -0С( 041010, -NΉС(=О)N1_а1_а, -(СН₂)_ГС(=0)01_Ь, -8(0)₂Ν1,1,, -ΝΗ8(0)₂Ν1,1,, -ΝΉ8(0)₂Κ или С_!-4алкил, замещенный 0-3 1_е, -(СН₂)_г-С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 1« и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 1_е;

   1₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 1« -(СН₂)_Г01_Ь, -(ΟΗ^ΝΕ,!,, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 1_4а, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 1_4а, и -(СН₂)_Ггетероциклил, замещенный 0-3 14а;

   14а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1-6алкил, замещенный 0-3 1« -81.,·, -8(0)2Ν1,1,, -ΝΗ8(0)21« -01., 41010, -NΗС(=О)1ά, 411С( 04'1010, -С(=0)01ь, -С(=0)1_б, -0С(=0)1_б, -С(=О)N1_а1_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

   1_а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, СН С1_-6алкил, замещенный 0-5 1« -(СН₂)_г-С_3-1₀карбоциклил, замещенный 0-5 1« и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 05 1_е; или 1_а и 1_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 1_е;

   1_Ь во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-6алкил, замещенный 0-5 1_е, -(СН₂)_г-С_3-10карбоциклил, замещенный 0-5 1« и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 1е;

   1_с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-5 1е, С3-6карбоциклил и гетероциклил;

   1ά во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1-6алкил, замещенный 0-5 1_е, -(СН₂)_г-С_3-1₀карбоциклил, замещенный 0-5 1« и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-5 1е;

   1е во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1-6алкил, замещенный 0-5 1_г, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, Е, С1, Вг, СН Ν0₂, =О, СО₂Н, -(СН₂)_г0С1_-5алкил, -(СН₂)_г0Н, 8Н и -(С1 N410.10;

   Кг во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-5алкил и фенил, или 1_г и 1_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

   - 108 018163 η во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4.
5. 5. Соединение по п.4, где

   В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_!-6алкил, замещенный 0-3 В., -(СН₂)_ГОВ_Ь, -(СН₂)_гЫВ_аВ_а, -С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 В.^^, арил, замещенный 0-3 В^, 4-, 5- или 6-членный неароматический моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 В_4а, и 5-6-членный гетероарил, замещенный 0-3 В_4а, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ы;

   В_4а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С_1-6алкил, замещенный 0-3 В., -8(О)₂ЫВ_аВ_а, -ЫН8(О)₂В_с, -ОВ_Ь, -ЫВ_аВ_а, -ЫНС(==О)В_б, -ЫНС(=О)ЫВ_аВ_а, -С(=О)ОВ_Ь, -С(=О)В_б, -ОС(=О)В_б, -С(=О)ЫВ_аВ_а, С_3-6циклоалкил, гетероциклил и арил;

   Ва во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, СЫ, С1-4алкил, замещенный 0-3 В., -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 В_е; или В_а и В_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное 0-3 Ве;

   В_Ь во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-4алкил, замещенный 0-3 Ве, и гетероциклил;

   В_с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-3 В_е, и гетероциклил;

   В_б во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С_1-4алкил, замещенный 0-3 В_е, -(СН₂)_г-С_3-1₀карбоциклил, замещенный 0-3 В., и -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 Ве;

   В_е во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С_1-4алкил, замещенный 0-4 Вт, Р, С1, Вг, СЫ, ЫО₂, =О, СО₂Н, -(СН₂)_гОС1_-5алкил, -(СН₂)_ГОН, 8Н и -(СН₂)_ГЫВ_ГВ_Г;

   Вг во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-4алкил, или В_г и В_г вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо.
6. 6. Соединение по п.4, где

   В_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, СЫ, =О, О-С1_-4алкил, замещенный 0-3 В., -О(СН₂)_гЫВ_аС1_-4алкил, -О-(СН₂)_гОС1_-4алкил, -О(СН₂)_г-гетероциклил, -8(О)₂С1_-4алкил, -С(=О)С1_-4алкил, -ЫН₂, -Ы(С_!-4алкил)₂, -ЫНСЫ, -ЫВ_а(СН₂)_гЫВ_аС1_-4алкил, -ЫВ_а(СН₂)_гОС_!-4 алкил, -ЫН(СН₂)_г-гетероциклил, -(СН₂)_ГС(=О)ЫН₂, -С(=О)ЫН-гетероциклил, -С(=О)ЫН(СН₂)_гЫ(С_!-4алкил)2, -С(=О)-гетероциклил, -ЫНС(=О)С1-4алкил, -ЫНС(=О)ОС1-4алкил, -ЫНС(=О)ЫНС1-4алкил, С(=О)ОС1_-4алкил, -(СН₂)_ГС(=О)ОН, -8(О)₂ЫН₂, -8(О)₂ЫН-гетероциклил, -8(О)₂ЫНС1_-4алкил, -8(О)₂гетероциклил, замещенный 0-3 В_е, -ЫН₂8(О)₂ЫН₂, -ЫН8(О)₂С1_-4алкил, С1_-4алкил, СР₃, -(СН₂)_ГОН, С_3-6карбоциклил, замещенный 0-3 Ве, неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 Ве, и 5- или 6-членный гетероарил, замещенный 0-3 Ве, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ы.
7. 7. Соединение по п.3, где

   В₂ выбирается из следующей группы заместителей:

   ---- указывает на необязательную связь;

   В_2аЬ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1_-4алкил, замещенный 0-3 Ве, -8(О)РВс, -С(=О)Вб, С(=О)ОВЬ;

   т во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3.
8. 8. Соединение по п.7, где

   В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-4алкил, замещенный 0-5 В., -(СН₂)_ГОВ_Ь, -(СН₂)_гЫВ_аВ_а, -(СН₂)_г-С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 В_4а, -(СН₂)_г-арил, замещенный 0-3 В_4а, и -(СН₂)_Ггетероциклил, замещенный 0-3 В4а.
9. 9. Соединение по п.2, где

   В₂ выбирается из следующей группы заместителей: фенил, замещенный 1-3 В_2а, и гетероарил, замещенный 0-3 В_2а;

   В_2а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, Р, С1, Вг, =О, СЫ, -ОВ_Ь, -8(О)₂В_с, -С(=О)В_б, -ЫВ_аВ_а, -(СН₂)_гС(=О)ЫВ_аВ_а, -ЫНС(=О)В_б, -ЫНС(=О)ОВ_Ь, -ЫНС(=О)ЫВ_аВ_а, -(СН₂)_ГС(=О)ОВ_Ь, -8(О)₂ЫВ_аВ_а, -ЫН8(О)₂ЫВ_аВ_а, -ЫН8(О)₂В_с, С_!-4алкил, замещенный 0-3 В., неароматический гетероциклил, замещенный 0-3 В_е, и гетероарил, замещенный 0-3 В_е;

   В₄ выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1_-4алкил, замещенный 0-3 В., -(СН₂)_ГОВ_Ь,

   - 109 018163

   -Сз_-6циклоалкил, замещенный 0-3 К._1н, арил, замещенный 0-3 -(СН₂)_г-4-, 5- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, замещенный 0-3 и -(СН₂)_г-5-6-членный гетероарил, замещенный 0-3 К_4а, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν;

   К_4а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1_-4алкил, замещенный 0-3 К_с, -ОК_Ь и С(=О)ИК_аК_а;

   К_а во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, СИ, С1_-4алкил, замещенный 0-5 К_с, -(СН₂)_г-гетероциклил, замещенный 0-3 К_с; или К_а и К_а вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома из следующей группы: Ν, О, 8, и замещенное 0-3 К_с;

   КЬ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н, С1-4алкил, замещенный 0-3 К_с, и гетероциклил;

   К во всех случаях независимо выбирается из какого-либо С1_-4алкила, замещенного 0-3 К_с;

   Ка во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С1_-4алкил, замещенный 0-3 К_с;

   К_с во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: С1_-4алкил, замещенный 0-4 К_£, Г, С1, Вг, =О, -(СН₂)_гОС_1-5алкил, -(СН₂)_ГОН и -(СН₂)_ГИК_£К_£;

   К_£ во всех случаях независимо выбирается из следующей группы заместителей: Н и С_£-3алкил; или К_£ и К_£ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

   г во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3.

   т во всех случаях независимо выбирается из 0, 1, 2 и 3.
10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая одно или несколько соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
11. 11. Способ подавления ангиогенеза, заключающийся во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.
12. 12. Способ лечения онкологического заболевания, псориаза и ревматоидного артрита, заключающийся во введении млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.
13. 13. Способ по п.12, при котором онкологическое заболевание - карцинома предстательной железы, проточная аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы и щитовидной железы, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, меланома, множественная миелома и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).