JP2012505235A - キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル - Google Patents
キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012505235A JP2012505235A JP2011531168A JP2011531168A JP2012505235A JP 2012505235 A JP2012505235 A JP 2012505235A JP 2011531168 A JP2011531168 A JP 2011531168A JP 2011531168 A JP2011531168 A JP 2011531168A JP 2012505235 A JP2012505235 A JP 2012505235A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- heterocyclyl
- independently
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1nnc[n]1* Chemical compound Cc1nnc[n]1* 0.000 description 16
- MGUKBQCAPAHNRP-UHFFFAOYSA-N Bc1cc(Cl)n[n]2c1ncc2C#N Chemical compound Bc1cc(Cl)n[n]2c1ncc2C#N MGUKBQCAPAHNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZOUKIFBMWACA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(c1cccc(N(Cc(cc2)ccc2OC)c2cc(Cl)n[n]3c2ncc3C#N)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(c1cccc(N(Cc(cc2)ccc2OC)c2cc(Cl)n[n]3c2ncc3C#N)c1)=O CSZOUKIFBMWACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZAUFYFQASEAQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN(C(OC)=O)c1c2)c1ccc2N Chemical compound CC(C)(CN(C(OC)=O)c1c2)c1ccc2N HHZAUFYFQASEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYRSQRTACVHAZ-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(cc(c(F)c1)N)c1F)=O Chemical compound CC(Nc(cc(c(F)c1)N)c1F)=O NFYRSQRTACVHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBWJRGNRQIFGM-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)c(cc1)ccc1Nc(cc1NC2CC2)n[n]2c1ncc2C#N Chemical compound CCN(CC)c(cc1)ccc1Nc(cc1NC2CC2)n[n]2c1ncc2C#N WOBWJRGNRQIFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOLPHZFXLUZGN-UHFFFAOYSA-N CCNc1cc(Nc2cc(C(F)(F)F)cc(-[n]3ncnc3)c2)n[n]2c1ncc2C#N Chemical compound CCNc1cc(Nc2cc(C(F)(F)F)cc(-[n]3ncnc3)c2)n[n]2c1ncc2C#N YAOLPHZFXLUZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXACIGUMNYAWLF-UHFFFAOYSA-N COC(Nc1cc(N)cc(C(NC2CCOCC2)=O)c1)=O Chemical compound COC(Nc1cc(N)cc(C(NC2CCOCC2)=O)c1)=O FXACIGUMNYAWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEIQGHLFWPYAGX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C(C2C3)=CCCC23C(O)=O)c2cc(Cl)n[n]3c2ncc3C#N)CC1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C(C2C3)=CCCC23C(O)=O)c2cc(Cl)n[n]3c2ncc3C#N)CC1 NEIQGHLFWPYAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBCPINYLVSNKG-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CNc2c(C(F)(F)F)ccc(C#N)c2)cc1 Chemical compound COc1ccc(CNc2c(C(F)(F)F)ccc(C#N)c2)cc1 FUBCPINYLVSNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]cn1 Chemical compound Cc1c[nH]cn1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c[s]c(C)n1 OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc[n]1C Chemical compound Cc1ncc[n]1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc[s]1 Chemical compound Cc1ncc[s]1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFQYCPQTIPNHI-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cc(S(Cl)(=O)=O)cc([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound N#Cc1cc(S(Cl)(=O)=O)cc([N+]([O-])=O)c1 ABFQYCPQTIPNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWIMQFMJYACRI-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cnc(c(Cl)c2)[n]1nc2Cl Chemical compound N#Cc1cnc(c(Cl)c2)[n]1nc2Cl JTWIMQFMJYACRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYOWRYGUWKGSA-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cc(-[n]2cnnc2)c1F Chemical compound Nc(cc1)cc(-[n]2cnnc2)c1F WJYOWRYGUWKGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZYRYIJZODSVTK-UHFFFAOYSA-N Nc1c(C(F)(F)F)ccc(C#N)c1 Chemical compound Nc1c(C(F)(F)F)ccc(C#N)c1 CZYRYIJZODSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCKCFWSKEIYVQS-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(S(NC2CCOCC2)(=O)=O)cc(C#N)c1 Chemical compound Nc1cc(S(NC2CCOCC2)(=O)=O)cc(C#N)c1 VCKCFWSKEIYVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSQYQPBMKIYQE-UHFFFAOYSA-N Nc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(Cl)=O Chemical compound Nc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(Cl)=O BPSQYQPBMKIYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSSKGWYVXIEJF-UHFFFAOYSA-N OC(c1cnc(c(Br)c2)[n]1nc2Cl)=O Chemical compound OC(c1cnc(c(Br)c2)[n]1nc2Cl)=O RCSSKGWYVXIEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQRBXGMFDMAFC-UHFFFAOYSA-N OC(c1cnc(c(Cl)c2)[n]1nc2Cl)=O Chemical compound OC(c1cnc(c(Cl)c2)[n]1nc2Cl)=O PSQRBXGMFDMAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Abstract
Description
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、CNおよびC1〜6アルキルから選択され;
R2は、0〜5個のR2aで置換されているアリールおよび0〜5個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−C3〜6カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R2bはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R2cはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORbおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rS(O)pRc、−(CR4bR4c)rC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、0〜5個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6カルボシクリル、0〜5個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、=O、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R4bはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R4cはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、C3〜6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
pはそれぞれ独立して、0、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3および4から選択される]。
[式中、
R2は、0〜4個のR2aで置換されているアリールおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NR2S(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−C3〜6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R2bはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R2cはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rS(O)pRc、−(CR4bR4c)rC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、0〜4個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6カルボシクリル、0〜4個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されているC2〜6アルキニル、−SRc、−S(O)2Rc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R4bはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4cはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される]。
R2が、1〜4個のR2aで置換されている4員から7員の単環式または8員から12員の二環式アリールおよび0〜4個のR2aで置換されている4員から7員の単環式または7員から12員の二環式ヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、または0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rd、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2c)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリール、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−SRc、−S(O)2Rc、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する化合物を開示する。
(III)
[式中、
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、または0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリールおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−SRc、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C3〜6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3および4から選択される]。
R4が、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されているC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されているアリール、0〜3個のR4aで置換されている4員、5員または6員の非芳香族単環式ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている5員または6員のヘテロアリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、CN、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜3個のReで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており;
Rbがそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成している、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式(III)の化合物を開示する。
R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、0〜3個のReで置換されているO−C1〜4アルキル、−O(CH2)rNRaC1〜4アルキル、−O−(CH2)rOC1〜4アルキル、−O(CH2)r−ヘテロシクリル、−S(O)2C1〜4アルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、−NH2、−N(C1〜4アルキル)2、−NHCN、−NRa(CH2)rNRaC1〜4アルキル、−NRa(CH2)rOC1〜4アルキル、−NH(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)rC(=O)NH2、−C(=O)NH−ヘテロシクリル、−C(=O)NH(CH2)rN(C1〜4アルキル)2、−C(=O)−ヘテロシクリル、−NHC(=O)C1〜4アルキル、−NHC(=O)OC1〜4アルキル、−NHC(=O)NHC1〜4アルキル、C(=O)OC1〜4アルキル、−(CH2)rC(=O)OH、−S(O)2NH2、−S(O)2NH−ヘテロシクリル、−S(O)2NHC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH2S(O)2NH2、−NHS(O)2C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、CF3、−(CH2)rOH、0〜3個のReで置換されているC3〜6カルボシクリル、0〜3個のReで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換されている5員または6員のヘテロアリールから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式(III)の化合物を開示する。
R2が、
から選択され、
−−−−が、任意の結合を表し;
R2abがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、C(=O)ORbから選択され;
mがそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式(II)の化合物を開示する。
R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリールおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式(II)の化合物を開示する。
R2が、1〜3個のR2aで置換されているフェニルおよび0〜3個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)2Rc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換されている0〜3個のReで置換されているヘテロアリールから選択され;
R4が、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、0〜3個のR4aで置換されている−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されているアリール、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−4員から6員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−5員から6員のヘテロアリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、−ORbおよびC(=O)NRaRaから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、N、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を有し、0〜3個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbがそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルであり;
Rdがそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、=O、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、HおよびC1〜3アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
rがそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択され;
mがそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式(II)の化合物を開示する。
[式中、
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、または0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜3個のReで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されているC2〜4アルケニルおよび0〜3個のReで置換されているC2〜4アルキニルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3および4から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される]。
R1は、Hであり;
R2は、1〜4個のR2aで置換されているフェニルおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NR2S(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R3は、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−アリールおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−ORbおよびC(=O)NRaRaから選択され;
R4bはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4cはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R5は、Hであり;
R6は、Hであり;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、N、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を有し、0〜3個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されているC2〜6アルケニルおよび0〜3個のReで置換されているC2〜6アルキニルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜3個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
pはそれぞれ独立して、0、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される。
R2は、1〜3個のR2aで置換されているフェニルおよび
から選択され;
−−−−は、任意の結合を表し;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)2Rc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2abはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、C(=O)ORbから選択され;
R4は、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、0〜3個のR4aで置換されている−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されているアリール、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−4員から6員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−5員から6員のヘテロアリールから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、−ORbおよびC(=O)NRaRaから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、N、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を有し、0〜3個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルであり;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、=O、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、HおよびC1〜3アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
rはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択され;
mはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される。
R1が、Hであり;
R2が、0〜5個のR2aで置換されており、フェニルおよびナフチルから選択され;
R2aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、−OCF3、−OCHF2、−CF3、CN、NO2、CH3、−OH、−OCH3、NH2、−N(CH2CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHS(O)2CH3、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)CH(CH3)2、−NHC(=O)CH2CH3、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NHCH3、−N(CH3)C(=O)CH3、−NHS(O)2NH2、0〜5個のReで置換されている−C(=O)−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5員から6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、0〜5個のReで置換されており(ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、ピペリジンおよびモルホリンが包含される);
R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−アリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、=O、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R5が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
R1が、Hであり;
R2が、0〜5個のR2aで置換されており、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールであり;
R2aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、−OCF3、−OCHF2、−CF3、CN、NO2、CH3、−OH、−OCH3、NH2、−N(CH2CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHS(O)2CH3、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)CH(CH3)2、−NHC(=O)CH2CH3、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NHCH3、−N(CH3)C(=O)CH3、−NHS(O)2NH2、0〜5個のReで置換されている−C(=O)−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5員から6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、0〜5個のReで置換されており;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−NRaRaおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−アリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、=O、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R5が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
R1が、Hであり;
R2が、0〜4個のR2aで置換されているアリールおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、F、Cl、Br、−CF3、CN、NO2、CH3、−OH、−OCH3、NH2、−N(CH2CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHS(O)2CH3、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)CH(CH3)2、−NHC(=O)CH2CH3、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NHCH3、−N(CH3)C(=O)CH3、−NHS(O)2NH2、0〜5個のReで置換されている−C(=O)−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5員から6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、0〜5個のReで置換されており;
R4が、−(CH2)ORb、−(CH2CH2)ORb、−(CH(CH3)CH2)ORb、−(C(CH3)2CH2)ORb、−(CH2CH(CH3))ORb、−(CH2C(CH3)2)ORb、−(CH2)NRaRa、−(CH2CH2)NRaRa、−(CH(CH3)CH2)NRaRa、−(C(CH3)2CH2)NRaRa、−(CH2CH(CH3))NRaRaおよび−(CH2C(CH3)2)NRaRaから選択され、ここで、Raはそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルから選択されるヘテロ環を形成しており;
R4aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、OH、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R5が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
R1が、Hであり;
R2が、0〜4個のR2aで置換されているアリールおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、F、Cl、Br、−CF3、CN、NO2、CH3、−OH、−OCH3、NH2、−N(CH2CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHS(O)2CH3、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)CH(CH3)2、−NHC(=O)CH2CH3、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NHCH3、−N(CH3)C(=O)CH3、−NHS(O)2NH2、0〜5個のReで置換されている−C(=O)−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5員から6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、0〜5個のReで置換されており;
R4が、0〜3個のR4aで置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、=O、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R5が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
R2が、0〜4個のR2aで置換されているアリールおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、F、Cl、Br、−CF3、CN、NO2、CH3、−OH、−OCH3、NH2、−N(CH2CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHS(O)2CH3、−NHC(=O)OCH3、−NHC(=O)CH(CH3)2、−NHC(=O)CH2CH3、−C(=O)OH、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NHCH3、−N(CH3)C(=O)CH3、−NHS(O)2NH2、0〜5個のReで置換されている−C(=O)−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5員から6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、0〜5個のReで置換されており;
R4が、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)0〜2−ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、OH、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R5が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6が、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
6−((3−シアノ−4−メチルフェニル)アミノ)−8−(2−ピリジニルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド、
3−シアノ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−シアノ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
6−((5−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
メチル(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)カルバメート、
3−((6−((3−アセトアミド−4−メチルフェニル)アミノ)−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド、
8−(シクロブチルアミノ)−6−((3−メトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((3−シアノ−5−((4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((2−クロロ−5−シアノ−4−メチルフェニル)アミノ)−8−(2−ピリジニルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((1,4−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−N−エチルベンゼンスルホンアミド、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((3−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−((5−メトキシ−2−ピリジニル)アミノ)−6−((3−メトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((2−クロロ−5−シアノフェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
メチル(3−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート、
6−((5−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ)−8−(シクロブチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((5−シアノ−2−メチルフェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((2−クロロ−5−シアノ−4−メチルフェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−アミノ−6−((5−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−アミノ−6−((3−シアノ−4−メチルフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
6−((2−クロロ−5−シアノフェニル)アミノ)−8−(シクロブチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
6−((4−フルオロ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)−8−((5−メトキシ−2−ピリジニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(5−((3−シアノ−8−((5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ピリジニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(5−((3−シアノ−8−((5−メトキシ−2−ピリジニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アセトアミド、
6−((5−シアノ−2−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−((3−メトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((3−シアノ−4−(4−モルホリニル)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
メチル(5−((8−アミノ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)カルバメート、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((3−メトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
メチル(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)カルバメート、
メチル(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)カルバメート、
6−((5−シアノ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−フルオロ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−(4−モルホリニル)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((3−メチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
6−((4−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((2−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル、および
N−(3−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−4−メチルフェニル)アセトアミド。
a) Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier(1985年)およびMethods in Enzymology、112:309〜396、K. Widder et al.編、Academic Press(1985年);
b) Bundgaard,H、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113〜191、P.Krosgaard- Larsen et al.編、Harwood Academic Publishers(1991年);および
c) Bundgaard,H、Adv. Drug Deliv. Rev.、8:1〜38 (1992年)を参照されたい。
定義
有用性
(i)上記で定義されたものとは異なる機構によって作動する血管新生阻害剤(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン物質(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤などのメタロプロテアーゼ阻害剤)および成長因子機能の阻害剤、(そのような成長因子には、例えばEGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が包含され、そのような阻害剤には、成長因子抗体、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)およびERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)などの成長因子受容体抗体;チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が包含される)などの細胞分裂阻害剤;ならびに
(iii)代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、5−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);挿入抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ;抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド)およびTaxol(登録商標)(パクリタキセル)、Taxotere(ドセタキセル)などのタキソイドならびにエポチロン類似体(イクサベピロン)、ディスコデルモリド類似体およびエリュテロビン類似体などの最新の微小管剤;トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドル(flavopyridols));生物学的応答調節剤およびVELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)などのプロテアソーム阻害剤などの腫瘍内科学で使用される抗増殖剤/抗悪性腫瘍剤およびこれらの組合せ。
前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫を包含する癌腫;
神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍;および
黒色腫および多発性骨髄腫を包含する他の腫瘍。
生物学的アッセイ
A.CK2キナーゼアッセイ
B.細胞増殖阻害アッセイ
テーブル2
調製方法
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程1
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程1
工程2
工程1
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bp=沸点
BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM=ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=hr(s)=時間
H=水素
l=リットル
mCPBA −メタクロロ過安息香酸
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
分(s)=分
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
Pd2(dba)3=Pd2dba3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd/C=パラジウム炭素
Rt=保持時間
THF=テトラヒドロフラン
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
mg=ミリグラム
mlまたはmL=ミリリットル
μl=マイクロリットル
mmol=ミリモル
μmol=マイクロモル
mol=モル
PSI=lbs/in2
中間体の合成
中間体1
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
中間体1を実施例13、104、165、169、175の合成に使用した。
中間体2
3−メトキシ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
3−メトキシ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンの製造
中間体2を実施例2の合成に使用した。
a PHENOMENEX(登録商標)Luna 5ミクロン C18 4.6×30mm、1分ホールドタイムを伴って2分中0〜100B、流量=5mL/分、検出254nm、溶剤A:10%メタノール/90%水/0.1%TFA;溶剤B:10%水/90%メタノール/0.1%TFA
b CHROMOLITH(登録商標)カラム4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)で4分間かけて溶出する、4mL/分、220nmでのモニタリング。
g Waters Sunfire C18 4.6×150mm 5ミクロン。1mL/分、0−100%水−メタノール0.2%H3PO4、4分間かけるグラジエント
中間体16
3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
中間体16B:N,N−ジメチル−2−(3−ニトロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)エタンアミンの製造
3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンの製造
中間体16を実施例146および147の合成に使用した。
a=PHENOMENEX(登録商標)Luna 5ミクロン C18 4.6×30mm、1分ホールドタイムを伴って、2分中0〜100B、流量=5mL/分、検出254nm、溶剤A:10%メタノール/90%水/0.1%TFA;溶剤B:10%水/90%メタノール/0.1%TFA。
中間体19
N1−(2−モルホリノエチル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
N1−(2−モルホリノエチル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゼン−1,4−ジアミンの製造
中間体19を実施例148の合成に使用した。
中間体20
N1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
中間体20を実施例158の合成に使用した。
中間体21
3−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンおよび3,5−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
HPLC:Rt=0.82分(PHENOMENEX(登録商標)Luna 5ミクロン C18 4.6×30mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)、2分グラジエント、流量=5mL/分、検出254nm)。MS(ES): m/z = 228.10 [M+H]+.
中間体21を実施例172、173および207の化合物の合成に使用した。
中間体22
3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド
3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミドの製造
中間体22を実施例171の合成に使用した。
中間体23
3−アミノ−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド
中間体23を実施例183の合成に使用した。
中間体24
3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの製造
中間体24を実施例229、230および241の合成に使用した。
中間体25
3−アミノ−5−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル
3−アミノ−5−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリルの製造
中間体25を実施例234および239の合成に使用した。
中間体26
3−アミノ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
中間体26を実施例237の合成に使用した。
中間体27
3−アミノ−4−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾニトリル
3−アミノ−4−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾニトリルの製造
中間体27を実施例238の合成に使用した。
中間体28
4−フルオロ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリン
4−フルオロ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリンの製造
中間体28を実施例46および114の合成に使用した。
a=YMC S5 ODS 4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.2%H3PO4含有)、4分グラジエント、220nmでモニター。
b=CHROMOLITH(登録商標)カラム4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)で4分間かけて溶出する、4mL/分、220nmでのモニタリング。
中間体32
1−(3−アミノ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
中間体32を実施例141の合成に使用した。
中間体33
tert−ブチル(3R,4S)−1−(3−アミノ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イルカルバメート
tert−ブチル(3R,4S)−1−(3−アミノ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イルカルバメートの製造
中間体33を実施例142の合成に使用した。
中間体34
4−モルホリノ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリン
中間体34を実施例116、118および119の合成に使用した。
a YMC S5 ODS 4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.2%H3PO4含有)、4分グラジエント、220nmでモニターした
b CHROMOLITH(登録商標)カラム4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)で4分間かけて溶出する、4mL/分、220nmでのモニタリング。
中間体49
4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,3−ジアミン
中間体49を実施例90および91の合成に使用した。
中間体50
4−(2−メトキシエトキシ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリン
中間体50を実施例126の合成に使用した。
中間体51
4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリン
中間体51を実施例128の合成に使用した。
a YMC S5 ODS 4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.2%H3PO4含有)、4分グラジエント、220nmでモニターした。
中間体55
4−クロロ−3−(オキサゾール−5−イル)アニリン
中間体55を実施例79の合成に使用した。
中間体56
4−クロロ−3−(オキサゾール−2−イル)アニリン
4−クロロ−3−(オキサゾール−2−イル)アニリンの製造
中間体56を実施例81の合成に使用した。
中間体57
3−(チアゾール−2−イル)アニリン
3−(チアゾール−2−イル)アニリンの製造
中間体57を実施例107の合成に使用した。
中間体58
メチル 6−アミノインドリン−1−カルボキシレート
中間体58を実施例43の合成に使用した。
中間体59
メチル 5−アミノ−2−フルオロフェニルカルバメート
メチル 5−アミノ−2−フルオロフェニルカルバメートの製造
中間体59を実施例8、68、39の合成に使用した。
中間体60
メチル 6−アミノ−3,3−ジメチルインドリン−1−カルボキシレート
中間体60B:メチル 2−ブロモ−5−ニトロフェニル(2−メチルアリル)カルバメートの製造
中間体60C:メチル 3,3−ジメチル−6−ニトロインドリン−1−カルボキシレートの製造
メチル 6−アミノ−3,3−ジメチルインドリン−1−カルボキシレートの製造
中間体60を実施例45の合成に使用した。
中間体61
7−アミノ−1,4−ジメチルキノリン−2(1H)−オン
中間体61を実施例164の合成に使用した。
中間体62
N−(4−アミノピリジン−2−イル)アセトアミド
中間体62B:2−アセトアミドイソニコチノイル アジドの製造
N−(4−アミノピリジン−2−イル)アセトアミドの製造
中間体62を実施例69の合成に使用した。
中間体63
1−(3−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン
中間体63を実施例73の合成に使用した。
中間体64
1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−6−アミン
1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−6−アミンの製造
中間体64を実施例64の合成に使用した。
中間体65
N−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド
中間体65を実施例76の合成に使用した。
中間体66
メチル 3−アミノ−4−フルオロフェニルカルバメート
中間体66を実施例78の合成に使用した。
中間体67
メチル 3−アミノ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)フェニルカルバメート
中間体67を実施例177の合成に使用した。
中間体68
メチル 3−アミノ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバメート
中間体68を実施例182の合成に使用した。
中間体69
(2,4−ジアミノフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
中間体69B:(2−アミノ−4−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンの製造
中間体69C:メチル 2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−5−ニトロフェニルカルバメートの製造
N−(5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)アセトアミドの製造
中間体69を実施例93および実施例89の合成に使用した。
中間体70
1−(3−アミノフェニル)ピペリジン−4−オール
中間体70を実施例154の合成に使用した。
中間体71
3−アミノ−5−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
中間体71B:3−シアノ−5−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリドの製造
中間体71C:3−シアノ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δppm 8.90(1 H, s), 8.71(1 H, s), 8.46(1 H, s), 4.76(1 H, br. s.), 2.81(3 H, d, J = 4.95 Hz).
3−アミノ−5−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
中間体71を実施例178の合成に使用した。
中間体72
3−アミノ−5−シアノ−N−(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド
中間体72を実施例187の合成に使用した。
中間体73
3−アミノ−5−シアノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
中間体73を実施例185の合成に使用した。
a CHROMOLITH(登録商標)カラム4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)で4分間かけて溶出する、4mL/分、220nmでのモニタリング。
中間体76
N−(3−アミノ−5−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
中間体76:N−(3−アミノ−5−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドの製造
中間体76を実施例179の合成に使用した。
中間体77
3−アミノ−5−(メチルスルホニル)安息香酸
中間体77:3−アミノ−5−(メチルスルホニル)安息香酸の製造
中間体77を実施例188の合成に使用した。
中間体78
N−(5−アミノ−2−エチルフェニル)メタンスルホンアミド
中間体78:N−(5−アミノ−2−エチルフェニル)メタンスルホンアミドの製造
中間体78を実施例235の合成に使用した。
中間体79
N−(5−アミノ−4−クロロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
中間体79:N−(5−アミノ−4−クロロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドの製造
中間体79を実施例243の合成に使用した。
中間体80
2−(5−アミノ−2−メチルフェニル)酢酸
中間体80:2−(5−アミノ−2−メチルフェニル)酢酸の製造
中間体80を実施例224の合成に使用した。
中間体81
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン
中間体81:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン
中間体81を実施例92および94の合成に使用した。
実施例1
N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
1B:エチル 2−クロロ−3−オキソプロパノエートの製造
1C:エチル 8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレートおよびエチル 6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレートの製造
1D:8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸および6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸の製造
1E:8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドおよび6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドの製造
1F:8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルおよび6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
1G:6−クロロ−8−(シクロプロピル(4−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例1:N−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミドの製造
実施例2
N−(6−(3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例2:N−(6−(3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アセトアミドの製造
実施例3
N−(3−(3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例3:N−(3−(3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの製造。
実施例4
8−(シクロブチルアミノ)−6−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
4B:6−クロロ−8−(シクロブチル(4−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例4:8−(シクロブチルアミノ)−6−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例5
N−(5−(3−シアノ−8−(5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
5B:6−クロロ−8−((5−メトキシピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造。
5C:N−(5−(3−シアノ−8−((5−メトキシピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミドの製造
実施例5:N−(5−(3−シアノ−8−(5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミドの製造
実施例6
N−(5−((8−(3−アゼチジニルアミノ)−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
6B:tert−ブチル 3−((6−クロロ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートの製造
実施例6:N−(5−(8−(アゼチジン−3−イルアミノ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミドの製造
実施例7
N−(3−(3−シアノ−8−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
実施例7:N−(3−(3−シアノ−8−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)フェニル)アセトアミドの製造
実施例8
メチル(5−((3−シアノ−8−(2−ピリジニルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)カルバメート
8B:6−(3−アミノ−4−フルオロフェニルアミノ)−8−((4−メトキシベンジル)(ピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
8C:メチル 5−(3−シアノ−8−((4−メトキシベンジル)(ピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−フルオロフェニルカルバメートの製造
実施例8:メチル 5−(3−シアノ−8−(ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−フルオロフェニルカルバメートの製造
実施例9
6−((5−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ)−8−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例9:6−((5−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ)−8−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例10
6−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−8−(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例10:6−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−8−(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例11
N−(5−(3−シアノ−8−(2−ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
実施例11:N−(5−(3−シアノ−8−(2−ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミドの製造
実施例12
8−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−((3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例12:8−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−((3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例13
8−(エチルアミノ)−6−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例13:8−(エチルアミノ)−6−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例14
8−アミノ−6−((3−クロロ−5−シアノフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例14:8−アミノ−6−((3−クロロ−5−シアノフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例15
6−((3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−8−((2−メトキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例15:6−((3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−8−((2−メトキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例16
6−((3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−8−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例16:6−((3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−8−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例17
8−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−((3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
17B:6−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−8−((4−メトキシベンジル)(2−モルホリノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
実施例17:8−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−((3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルの製造
a YMC S5 ODS 4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.2%H3PO4含有)、4分グラジエント、220nmでモニターした
b CHROMOLITH(登録商標)カラム4.6×50mm、10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)で4分間かけて溶出する、4mL/分、220nmでのモニタリング。
c PHENOMENEX(登録商標)Luna 5ミクロン C18 4.6×30mm、1分ホールドタイムを伴って、2分中、0〜100B、流量=5mL/分、検出254nm、溶剤A:10%メタノール/90%水/0.1%TFA;溶剤B:10%水/90%メタノール/0.1%TFA
d YMC S5 ODS、4.6×50mm.1mL/分、0−100%水−メタノール 0.2%H3PO4、グラジエント15分。
e BEH C18 2.1x 50mm、1.7u、0〜100B、1分中、0.5分ホールドタイム、流量=1mL/分、検出254nm、溶剤A:100%水/0.1%TFA;溶剤B:100%ACNl/0.1%TFA
f カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 4.6x30mm 3u、A10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)2分中;4mL/分流量
g Waters Sunfire C18 4.6×150mm 5ミクロン. 1mL/分、0−100%水−メタノール0.2%H3PO4、グラジエント4分
h Sunfire−S5−C18 4.6×50mm(4分 grad)10−90%含水メタノール(0.1%TFA含有)4分かけて、4mL/分、220nmでのモニタリング。
i PHENOMENEX(登録商標)Luna 4.6×50mm S10 溶剤A=5%ACN−95%H20−10mM NH4Ac、溶剤B=95%ACN−5%H20−10mM NH4Ac、流量=4mL/分、検出220nm、グラジエント4分。
j PHENOMENEX(登録商標)Luna 3.0×50mm S10、10−900%水−メタノール 0.1%TFA、グラジエント2分、254nmでモニタリング。
実施例244
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−(ジエチルアミノ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例244:8−(シクロプロピルアミノ)−6−((4−(ジエチルアミノ)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例245
8−(シクロプロピルアミノ)−6−((3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例246
6−((3−シアノ−5−(4−モルホリニル)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例247
6−((3−シアノ−4−(4−モルホリニル)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例248
6−((3−シアノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
実施例249
N−(3−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)フェニル)スルファミド
実施例250
1−(3−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル尿素
実施例251
N−(5−((3−シアノ−8−((5−ヒドロキシ−2−ピリジニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
実施例252
N−(5−((3−シアノ−8−((5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ピリジニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
実施例253
3−(6−(3−アセトアミド−4−メチルフェニルアミノ)−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
253B:tert−ブチル 3−((6−クロロ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾエート
253C:3−((6−クロロ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)安息香酸
253D:3−((6−クロロ−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)(4−メトキシベンジル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
実施例253:3−(6−(3−アセトアミド−4−メチルフェニルアミノ)−3−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
実施例254
3−((3−シアノ−6−((3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)アミノ)−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)ベンズアミド
実施例254:3−((3−シアノ−6−((3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)アミノ)−N−メチル−N−(1−メチル−3−ピロリジニル)ベンズアミド
実施例255
3−((3−シアノ−6−((3−メトキシ−5−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
実施例256
2−(5−((3−シアノ−8−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)アセトアミド
Claims (14)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、CNおよびC1〜6アルキルから選択され;
R2は、0〜5個のR2aで置換されているアリールおよび0〜5個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−C3〜6カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R2bはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R2cはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORbおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rS(O)pRc、−(CR4bR4c)rC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、0〜5個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6カルボシクリル、0〜5個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NO2、=O、CN、−SO3H、−S(O)pRc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択され;
R4bはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R4cはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
R6は、水素および0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、C3〜6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルケニル、0〜5個のReで置換されているC2〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
pはそれぞれ独立して、0、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3および4から選択される]。 - 式(II)の請求項1に記載の化合物またはその塩
[式中、
R2は、0〜4個のR2aで置換されているアリールおよび0〜4個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CR2bR2c)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NR2S(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−C3〜6カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CR2bR2c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R2bはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R2cはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CR4bR4c)rORb、−(CR4bR4c)rS(O)pRc、−(CR4bR4c)rC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、−(CR4bR4c)rC(=O)ORb、−(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、0〜4個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−C3〜6カルボシクリル、0〜4個のR4aで置換されている−(CR4bR4c)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されているC2〜6アルキニル、−SRc、−S(O)2Rc、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rd、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
R4bはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
R4cはそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される]。 - R2が、1〜4個のR2aで置換されている4員から7員の単環式または8員から12員の二環式アリールおよび0〜4個のR2aで置換されている4員から7員の単環式または7員から12員の二環式ヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rcまたは0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rd、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rd、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2c)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリール、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−SRc、−S(O)2Rc、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される、請求項2に記載の化合物。 - 式(III)の請求項3に記載の化合物またはその塩
[式中、
R2aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rcまたは0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜6カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4は、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリールおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4aはそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−SRc、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、C3〜6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜5個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3および4から選択される]。 - R4が、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されているC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されているアリール、0〜3個のR4aで置換されている4員、5員または6員の非芳香族単環式ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている5員から6員のヘテロアリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、−ORb、−NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−C(=O)Rd、−OC(=O)Rd、−C(=O)NRaRa、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、CN、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜3個のReで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており;
Rbがそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−C3〜10カルボシクリルおよび0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOH、SHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成している、請求項4に記載の化合物。 - R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、0〜3個のReで置換されているO−C1〜4アルキル、−O(CH2)rNRaC1〜4アルキル、−O−(CH2)rOC1〜4アルキル、−O(CH2)r−ヘテロシクリル、−S(O)2C1〜4アルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、−NH2、−N(C1〜4アルキル)2、−NHCN、−NRa(CH2)rNRaC1〜4アルキル、−NRa(CH2)rOC1〜4アルキル、−NH(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)rC(=O)NH2、−C(=O)NH−ヘテロシクリル、−C(=O)NH(CH2)rN(C1〜4アルキル)2、−C(=O)−ヘテロシクリル、−NHC(=O)C1〜4アルキル、−NHC(=O)OC1〜4アルキル、−NHC(=O)NHC1〜4アルキル、C(=O)OC1〜4アルキル、−(CH2)rC(=O)OH、−S(O)2NH2、−S(O)2NH−ヘテロシクリル、−S(O)2NHC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH2S(O)2NH2、−NHS(O)2C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、CF3、−(CH2)rOH、0〜3個のReで置換されているC3〜6カルボシクリル、0〜3個のReで置換されている非芳香族ヘテロシクリルおよび0〜3個のReで置換されている5員または6員のヘテロアリールから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R4が、H、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rNRaRa、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−アリールおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R2が、1〜3個のR2aで置換されているフェニルおよび0〜3個のR2aで置換されているヘテロアリールから選択され;
R2aがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、=O、CN、−ORb、−S(O)2Rc、−C(=O)Rd、−NRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rd、−NHC(=O)ORb、−NHC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NHS(O)2NRaRa、−NHS(O)2Rc、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている非芳香族ヘテロシクリルおよび0〜3個のReで置換されているヘテロアリールから選択され;
R4が、H、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、−(CH2)rORb、0〜3個のR4aで置換されている−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR4aで置換されているアリール、0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−4員、5員または6員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび0〜3個のR4aで置換されている−(CH2)r−5員から6員のヘテロアリールから選択され;
R4aがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキル、−ORbおよびC(=O)NRaRaから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、CN、0〜5個のReで置換されているC1〜4アルキル、0〜3個のReで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRaおよびRaが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、N、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を有し、0〜3個のReで置換されているヘテロ環を形成しており;
Rbがそれぞれ独立して、H、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rcがそれぞれ独立して、0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルであり;
Rdがそれぞれ独立して、Hおよび0〜3個のReで置換されているC1〜4アルキルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜4個のRfで置換されているC1〜4アルキル、F、Cl、Br、=O、−(CH2)rOC1〜5アルキル、−(CH2)rOHおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、HおよびC1〜3アルキルから選択されるか、またはRfおよびRfが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており;
rがそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択され;
mがそれぞれ独立して、0、1、2および3から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 1種または複数の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 1種または複数の請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体および1種または複数の他の抗癌剤または細胞毒性薬と組み合わせて含む、医薬組成物。
- それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の1種または複数の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、血管形成を阻害する方法。
- それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の1種または複数の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、癌、乾癬および関節リウマチを治療する方法。
- 前記癌が、前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫および/または急性骨髄性白血病(AML)の癌腫である、請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10404508P | 2008-10-09 | 2008-10-09 | |
US61/104,045 | 2008-10-09 | ||
PCT/US2009/059968 WO2010042699A1 (en) | 2008-10-09 | 2009-10-08 | Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012505235A true JP2012505235A (ja) | 2012-03-01 |
JP2012505235A5 JP2012505235A5 (ja) | 2012-08-09 |
JP5560278B2 JP5560278B2 (ja) | 2014-07-23 |
Family
ID=41718919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531168A Expired - Fee Related JP5560278B2 (ja) | 2008-10-09 | 2009-10-08 | キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8252795B2 (ja) |
EP (1) | EP2350081B1 (ja) |
JP (1) | JP5560278B2 (ja) |
KR (1) | KR20110075010A (ja) |
CN (1) | CN102245609B (ja) |
AR (1) | AR073818A1 (ja) |
AU (1) | AU2009302360B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920135A2 (ja) |
CA (1) | CA2739782A1 (ja) |
CL (1) | CL2011000777A1 (ja) |
CO (1) | CO6361936A2 (ja) |
CY (1) | CY1114539T1 (ja) |
DK (1) | DK2350081T3 (ja) |
EA (1) | EA018163B1 (ja) |
ES (1) | ES2426951T3 (ja) |
HK (1) | HK1154002A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130787T1 (ja) |
IL (1) | IL211693A (ja) |
MX (1) | MX2011003304A (ja) |
NZ (1) | NZ591712A (ja) |
PE (1) | PE20110411A1 (ja) |
PL (1) | PL2350081T3 (ja) |
PT (1) | PT2350081E (ja) |
SI (1) | SI2350081T1 (ja) |
SM (1) | SMT201300109B (ja) |
TW (1) | TWI491610B (ja) |
WO (1) | WO2010042699A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201102423B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524798A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-08-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤として有用であるイミダゾトリアジンカルボニトリル |
JP2016529315A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらの使用方法 |
JP2016529319A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101981033B (zh) * | 2008-02-06 | 2015-02-04 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物 |
TWI491610B (zh) * | 2008-10-09 | 2015-07-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈 |
TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
US9587033B2 (en) | 2010-11-15 | 2017-03-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Therapeutic and diagnostic applications targeting TNK-1 |
CN103415518A (zh) | 2010-12-17 | 2013-11-27 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的咪唑并吡嗪 |
CN103370322B (zh) | 2010-12-17 | 2016-02-10 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪 |
EP2651944B1 (en) | 2010-12-17 | 2015-09-23 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders |
EP2701507A1 (en) * | 2011-04-26 | 2014-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as b-raf inhibitors for treatment of cancer |
ES2605946T3 (es) | 2012-03-14 | 2017-03-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridazinas sustituidas |
US20150087687A1 (en) | 2012-03-23 | 2015-03-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
TW201437211A (zh) * | 2013-03-01 | 2014-10-01 | Bayer Pharma AG | 經取代咪唑并嗒□ |
CN105377848A (zh) | 2013-06-11 | 2016-03-02 | 拜耳制药股份公司 | 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物 |
EP3024457A4 (en) | 2013-07-26 | 2017-06-28 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
GB201403536D0 (en) * | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
JP6843135B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-03-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物 |
US10227344B2 (en) | 2016-06-24 | 2019-03-12 | Polaris Pharmaceuticals, Inc. | CK2 inhibitors, compositions and methods thereof |
WO2018030466A1 (ja) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
CN110191887B (zh) | 2016-11-17 | 2022-02-18 | 百时美施贵宝公司 | IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂 |
MA48994A (fr) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Hoffmann La Roche | Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1 |
CA3079786A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | The Broad Institute, Inc. | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives |
WO2019128872A1 (zh) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种具有杀虫活性的吡唑酰胺类化合物及其应用 |
CN109988150B (zh) | 2017-12-29 | 2022-04-12 | 江苏中旗科技股份有限公司 | N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用 |
WO2019128871A1 (zh) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 江苏中旗科技股份有限公司 | N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用 |
JP7377207B2 (ja) * | 2018-01-29 | 2023-11-09 | メルク パテント ゲーエムベーハー | Gcn2阻害剤およびその使用 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
SG11202109786UA (en) | 2019-03-19 | 2021-10-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
WO2020216773A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds |
EP3958865A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives |
WO2020216781A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds |
WO2021198020A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2021242581A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
CA3236894A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds |
WO2023147372A1 (en) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of cdk4/6 kinase |
WO2024039767A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine inhibitors of cyclin-dependent kinases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006070943A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
WO2007038314A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
JP2007517043A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | シェーリング−プラウ・リミテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE340176T1 (de) | 1996-08-28 | 2006-10-15 | Pfizer | Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate |
DK1277754T3 (da) | 2000-04-27 | 2005-11-14 | Astellas Pharma Inc | Imidazopyridinderivater |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
CN1849142A (zh) | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′-支链核苷和黄病毒突变 |
WO2005080355A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Neurogen Corporation | Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands |
CN101048158A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 利用atp的酶的噻唑-类抑制剂 |
WO2007025043A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
WO2007035428A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
US7723336B2 (en) * | 2005-09-22 | 2010-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
US7547782B2 (en) * | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
EP2049541B1 (en) * | 2006-08-04 | 2015-09-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | N-[5-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-2-methylphenyl]-1,3-dimethyl-1h-pyrazole-5-carboxamide as vegfr inhibitor |
EP1900739A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors |
WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
WO2008029152A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Summit Corporation Plc | Treatment of duchenne muscular dystrophy |
EP1911451A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications |
RU2009120388A (ru) * | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Имидазопиридазины в качестве ингибиторов липидкиназы |
MX2009012066A (es) * | 2007-05-09 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Imidazopirinas sustituidas como inhibidoras de cinasa de lipido p13k. |
CN101981033B (zh) * | 2008-02-06 | 2015-02-04 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物 |
TWI491610B (zh) * | 2008-10-09 | 2015-07-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈 |
-
2009
- 2009-10-01 TW TW098133429A patent/TWI491610B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 PE PE2011000814A patent/PE20110411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-08 CN CN200980149133.2A patent/CN102245609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-08 PL PL09740573T patent/PL2350081T3/pl unknown
- 2009-10-08 JP JP2011531168A patent/JP5560278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-08 EP EP09740573.2A patent/EP2350081B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-08 KR KR1020117010394A patent/KR20110075010A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-10-08 PT PT97405732T patent/PT2350081E/pt unknown
- 2009-10-08 NZ NZ591712A patent/NZ591712A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 DK DK09740573.2T patent/DK2350081T3/da active
- 2009-10-08 EA EA201100580A patent/EA018163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 SI SI200930729T patent/SI2350081T1/sl unknown
- 2009-10-08 ES ES09740573T patent/ES2426951T3/es active Active
- 2009-10-08 US US12/575,589 patent/US8252795B2/en active Active
- 2009-10-08 BR BRPI0920135A patent/BRPI0920135A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 AU AU2009302360A patent/AU2009302360B2/en not_active Ceased
- 2009-10-08 MX MX2011003304A patent/MX2011003304A/es active IP Right Grant
- 2009-10-08 CA CA2739782A patent/CA2739782A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-08 WO PCT/US2009/059968 patent/WO2010042699A1/en active Application Filing
- 2009-10-09 AR ARP090103910A patent/AR073818A1/es unknown
-
2011
- 2011-03-10 IL IL211693A patent/IL211693A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-31 ZA ZA2011/02423A patent/ZA201102423B/en unknown
- 2011-04-07 CL CL2011000777A patent/CL2011000777A1/es unknown
- 2011-04-07 CO CO11043111A patent/CO6361936A2/es active IP Right Grant
- 2011-08-08 HK HK11108272.9A patent/HK1154002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-19 US US13/552,795 patent/US20120283241A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-08-20 HR HRP20130787AT patent/HRP20130787T1/hr unknown
- 2013-09-30 CY CY20131100844T patent/CY1114539T1/el unknown
- 2013-10-02 SM SM201300109T patent/SMT201300109B/xx unknown
-
2014
- 2014-02-27 US US14/191,861 patent/US9371328B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517043A (ja) * | 2003-12-31 | 2007-06-28 | シェーリング−プラウ・リミテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御 |
WO2006070943A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
WO2007038314A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013064699; Yoshiro Kobayashi et al.: Chem. Pharm. Bull. Vol.19, No.10, 1971, p.2106-2115 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524798A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-08-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤として有用であるイミダゾトリアジンカルボニトリル |
JP2016529315A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらの使用方法 |
JP2016529319A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5560278B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル | |
US8791257B2 (en) | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors | |
US9956220B2 (en) | Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors | |
JP6267231B2 (ja) | カゼインキナーゼ1δ/ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール | |
JP2012514044A (ja) | Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
JP6283688B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン | |
US11147801B2 (en) | Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
JP2020537645A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
US9550796B2 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors | |
AU2018260390A1 (en) | Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120619 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140107 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20140401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140410 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140414 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140513 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140609 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5560278 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |