ES2426951T3

ES2426951T3 - Imidazopiridazinacarbonitrilos útiles como inhibidores de quinasa

Info

Publication number: ES2426951T3
Application number: ES09740573T
Authority: ES
Inventors: Brian Fink; Libing Chen; Ashvinikumar Gavai; Liqi He; Soong-Hoon Kim; Andrew Nation; Yufen Zhao; Litai Zhang
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-10-09
Filing date: 2009-10-08
Publication date: 2013-10-25
Anticipated expiration: 2029-10-08
Also published as: AU2009302360B2; DK2350081T3; ZA201102423B; SI2350081T1; JP5560278B2; CY1114539T1; US20100113458A1; PL2350081T3; AR073818A1; MX2011003304A; BRPI0920135A2; JP2012505235A; CL2011000777A1; CN102245609B; US20120283241A1; EP2350081A1; WO2010042699A1; IL211693A; PE20110411A1; TW201018686A

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6; R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, >=O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, -C(>=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)r-C(>=O)NRaRa, -NRaC(>=O)Rd, -NRaC(>=O)ORb, -OC(>=O)NRaRa, -NRaC(>=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(>=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CR2bR2c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(>=O)NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -NRaC(>=O)Rd, -NRaC(>=O)ORb,y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(>=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(>=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(>=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(>=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(>=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(>=O)ORb, -(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituidocon 0-5 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 R4a; R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re,alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, >=O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(>=O)Rd, -NRaC(>=O)NRaRa, -C(>=O)ORb, -C(>=O)Rd, -OC(>=O)Rd, -C(>=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo yarilo.

Description

Imidazopiridazinacarbonitrilos útiles como inhibidores de quinasa

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos de imidazopiridazina sustituidos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas y de otros tipos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados que inhiben las enzimas proteína quinasas, a composiciones que contienen compuestos inhibidores de proteína quinasa y a procedimientos de uso de inhibidores de enzimas proteína quinasas para tratar enfermedades que se caracterizan por una sobreexpresión o regulación por incremento de proteína quinasas. Las proteína quinasas median en la transducción de señales intracelulares. Hacen esto realizando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Hay varias quinasas y rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y de otro tipo hacen que se produzcan una diversidad de respuestas celulares en el interior de la célula. Un estímulo extracelular puede producir una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales disparadas por eventos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alérgicas y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con las hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un gran esfuerzo en la química medicina para encontrar inhibidores de proteína quinasas que fueran eficaces como agentes terapéuticos.

Las serina/treonina quinasas son una clase de proteína quinasas que están entre las dianas farmacológicas más prometedoras para futuros inhibidores de moléculas pequeñas. La inhibición de serina/treonina quinasas probablemente tendrá relevancia en el tratamiento de cáncer, diabetes y una diversidad de trastornos inflamatorios. El desarrollo satisfactorio de GLEEVEC® como un inhibidor de la proteína quinasa Bcr/Abl ha proporcionado pruebas adicionales de que las proteína quinasas que incluyen la proteína quinasa CK2 son dianas farmacológicas válidas para terapias potenciales para el cáncer.

La proteína quinasa CK2 (antiguamente conocida como caseína quinasa II) es una serina/treonina quinasa altamente conservada. La proteína quinasa CK2 está distribuida ubicuamente y es constitutivamente activa en células eucariotas. En mamíferos, la enzima existe en dos formas isozímicas debido a variaciones en las subunidades catalíticas de la enzima. La holoenzima CK2 es un complejo heterotetramérico compuesto por dos subunidades catalíticas α (CK2A1) o subunidades α' (CK2A2) y dos subunidades β reguladoras. La formación de complejos CK2 que contienen las subunidades catalíticas requiere la dimerización de las subunidades β reguladoras. CK2 interactúa con una diversidad de proteínas celulares y se ha implicado en la replicación celular tal como en la proliferación y diferenciación celular, supervivencia celular y tumorigénesis. Con respecto a la tumorigénesis, la proteína quinasa CK2 ha estado implicada en tumores de riñón (Stalter y col. quot;Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumorsquot;, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202: 141-147 (1994)), tumores de glándulas mamarias (Landesman-Bollag y col. quot;Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesisquot;, Oncology, 20: 3247-3257 (2001)), carcinoma de pulmón (Daya-Makin y col. quot;Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lungquot;, Cancer Res.,

54: 2262-2268 (1994)), carcinoma de cabeza y cuello (Faust y col. quot;Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-D inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitroquot;, Head Neck. 22: 341-346 (2000)), y cáncer de próstata (Wang y col., quot;Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cellsquot;, Cancer Res., 66: 2242-2249 (2006)).

Se han buscado ampliamente inhibidores de proteína quinasas y se han indicado compuestos de pequeñas moléculas capaces de modular proteína quinasas. Por ejemplo, se indicaron pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa CK2 en Nie y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17: 4191-4195 (2007); 18: 619-623 (2008)) y se indicaron imidazopiridazinas como moduladores de quinasa IRAK en la Publicación PCT WO 2008/030579. Además, ciertos compuestos de imidazopiridazina se describieron en el documento WO 2007/038314, publicado el 5 de abril de 2007, documento WO 2008/0045536, publicado el 21 de febrero de 2008, ambos asignados al presente cesionario. La presente invención se refiere a una nueva clase de imidazopiridazinacarbonitrilos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de proteína quinasas, particularmente la quinasa CK2. Estos nuevos compuestos se proporcionan por ser útiles como agentes farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad deseables que son importantes para que puedan utilizarse como fármacos.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de Fórmulas (I)-(X) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, que inhiben enzimas proteína quinasas, especialmente la proteína quinasa CK2 para el tratamiento del cáncer.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo

farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para uso en la inhibición de la actividad de la proteína quinasa CK2.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para uso en la inhibición de la angiogénesis o tratamiento de cánceres.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un paciente humano, particularmente un cáncer receptivo a tratamiento a través de la inhibición de la enzima CK2.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma más detallada según avance la descripción.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona nuevos compuestos de imidazopiridazina útiles como agentes terapéuticos, composiciones farmacéuticas que emplean dichos nuevos compuestos y tales compuestos para en terapia.

De acuerdo con la invención, se desvelan compuestos de Fórmula (I) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

en la que R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6; R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc,

C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)r-C(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, (CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CR2bR2c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa,

-NRaS(O)2Rc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, (CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb,

-(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 R4a; R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re,

alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

p, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, se desvelan compuestos de Fórmula (II) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

R4HN

R3N

R2

N NN

NC H

(II)

en la que

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-4 R2a y heteroarilo sustituido con 0-4 R2a, donde dicho heteroarilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, (CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re heterociclilo-(CR2bR2c)r- sustituido con 0-3 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-4 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-4 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3.

En otra realización, se describen compuestos incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en los que

R2 está seleccionado entre un arilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 8 a 12 miembros bicíclico sustituido con 1-4 R2a y un heteroarilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 7 a 12 miembros bicíclico sustituido con 0-4 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rd, (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rd, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2c)rOC(=O)NRaRa, (CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)rarilo sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo.

En otra realización, se desvelan compuestos de fórmula (III) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

R4

HN

N (R2a)n

N NNNC

H

(III)

en la que

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-3 R4a y-(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C36 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; y

n, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otra realización, se desvelan compuestos de Fórmula (III) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en la que

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicliclo monociclilo sustituido con 0-3 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico.

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, =O, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O(CH2)rNRa-alquilo C1-4 -O-(CH2)rO-alquilo C1-4, -O(CH2)r-heterociclilo, -S(O)2-alquilo C1-4, -C(=O)alquilo C1-4, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaalquilo C1-4, -NRa(CH2)rO-alquilo C1-4, -NH(CH2)r-heterociclilo, (CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NH-heterociclilo, -C(=O)NH(CH2)rN(alquilo C1-4)2, -C(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)alquilo C1-4, -NHC(=O)O-alquilo C1-4, -NHC(=O)NH-alquilo C1-4, C(=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NHheterociclilo, -S(O)2NH-alquilo C1-4, -S(O)2-heterociclilo sustituido con 0-3 Re, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, CF3, -(CH2)rOH, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 Re.

En otra realización, se desvelan compuestos de Fórmula (II) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, en la que

R2 está seleccionado entre

N

(R2a)m

N

,

H

O

(R2a)m N

N

(R2a)m

N

R2a

(R2a)m

N

,

S

N

, R2ab , R2ab ,

,

N (R2a)m

(R2a)m N

y

;

----: representa un enlace opcional;

R2ab, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, C(=O)Rd, C(=O)ORb; y

m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3,

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r- arilo sustituido con 0-3 R4a y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a.

R2 está seleccionado entre fenilo sustituido con 1-3 R2a y heteroarilo sustituido con 0-3 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y heteroarilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-heterociclilo monociclilo saturado de 4 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y (CH2)r-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, y C(=O)NRaRa;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y sustituido con 0-3 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo; Rc, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O, (CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH y -(CH2)rNRfRf; y

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-3 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. En otra realización, se desvelan compuestos de las Fórmulas (IV) y (V) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

NH2HN NN

R2 NN

R2 N

N

NNNCHNCH

o

(IV) (V).

En otra realización de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), R2 es un heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, benzoxazinilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano, cada uno de los cuales está sustituido con 0-4 R2a.

En otra realización, se desvelan compuestos de Fórmula (VI) o (VII), incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

HN NH2 N

N (R2a)n

(R2a)nN

N NN NN

NC NC

H o H

(VI) (VII)

en las que

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico sustituido con 0-3 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re y alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN,

NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf; Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

n, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. En otra realización de los compuestos de las Fórmulas (VI) y (VII), R2a, en cada aparición, está seleccionado

independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, =O, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O(CH2)rNRa-alquilo C1-4 -O(CH2)rO-alquilo C1-4, -O(CH2)r-heterociclilo, -S(O)2-alquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -NHCN, NRa(CH2)rNRa-alquilo C1-4, -NRa(CH2)rO-alquilo C1-4, -NH(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NHheterociclilo, -C(=O)NH(CH2)rN(alquilo C1-4)2, -C(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)alquilo C1-4, -NHC(=O)O-alquilo C1-4, NHC(=O)NH-alquilo C1-4, C(=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-heterociclilo, -S(O)2NH-alquilo C1-4, -S(O)2-heterociclilo sustituido con 0-3 Re, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, CF3, -(CH2)rOH, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 Re.

En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R1 es H; R2 está seleccionado de fenilo sustituido con 1-4 R2a y heteroarilo sustituido con 0-4 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd,

-: NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R3 está seleccionado entre H y alquilo C1-4; R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)r

cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-arilo sustituido con 0-3 R4a y -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a; R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re,

-ORb y C(=O)NRaRa; R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4; R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4; R5 es H; R6 es H; Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r

heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo

heterocíclico, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y sustituido con 0-3 Re; Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-6

sustituido con 0-3 Re y alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re; Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-3 Re y (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

p, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R2 está seleccionado entre fenilo sustituido con 1-3 R2a y

N

(R2a)m (R2a)m N (R2a)m

(R2a)m

N

R2ab R2ab

, ,

,

N (R2a)mN N(R2a)m

(R2a)m S

, ,

O (R2a)m N R2ab

y ; ---- representa un enlace opcional; 5 R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa,

NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y heteroarilo sustituido con 0-3 Re; R2ab, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc,

10 C(=O)Rd, C(=O)ORb; R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a,

arilo sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y (CH2)r- heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a; R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb y

15 C(=O)NRaRa; Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r

heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y sustituido con 0-3 Re; Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y

20 heterociclilo; Rc, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O,

(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH y -(CH2)rNRfRf; y

25 Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-3 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. En otra realización más, R2 está sustituido con 1-5 R2a y está seleccionado de fenilo y naftilo.

30 En otra realización, R2 está sustituido con 0-5 R2a y es heteroarilo seleccionado entre tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

En otra realización, R2 está seleccionado de

R2a R2a

H N

R2a N N N N R2ab R2ab R2ab

, , , ,

(R2a)m

N

N (R2a)m

N

,

(R2a)m

S

(R2a)m N

, y

.

En otra realización, R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, donde dicho heterociclilo está sustituido con 0-5 Re. Los ejemplos no limitantes del heterociclilo incluyen pirrolidina, imidazol, pirazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperazina, piperidina y morfolina.

En otra realización, R2a está sustituido con 0-2 Re y está seleccionado de:

Me

Me N

N

S NN

NN N NN

NN

NHN

NN N

Me , N , O , Me, OO

,

, N , N , N ,

O

N N

N

NON

N NMe

N

S HN Me ,

, , , , y N .

En otra realización, R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

En otra realización, R3 está seleccionado de H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

En otra realización, R3 es H.

En otra realización, R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, (CR4bR4c)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a y -(CR4bR4c)r-arilo sustituido con 0-3 R4a;

En otra realización, R4 está seleccionado de –(CH2)ORb, –(CH2CH2)ORb, –(CH(CH3)CH2)ORb, –(C(CH3)2CH2)ORb, –(CH2CH(CH3))ORb, –(CH2C(CH3)2)ORb, –(CH2)NRaRa , –(CH2CH2)NRaRa, –(CH(CH3)CH2)NRaRa, –(C(CH3)2CH2)NRaRa, –(CH2CH(CH3))NRaRa y –(CH2C(CH3)2)NRaRa, donde Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.

En otra realización, R4 está sustituido con 0-3 R4a y está seleccionado de fenilo, naftilo, bifenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

En otra realización, R4 es -(CH2)0-2-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a, donde dicho heterociclilo está seleccionado de azetidinilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

En otra realización, R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, OH, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo.

Todos los aspectos de los compuestos, incluyendo las definiciones variables individuales, pueden combinarse con otros aspectos para formar compuestos adicionales. Por ejemplo, en una realización de Fórmula (I), R1 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re. En otra realización, R1 puede ser hidrógeno y R3 puede ser ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -NHS(O)2Rc, -NHC(=O)Rd o -NHC(=O)ORb. En otra realización más, R1 es hidrógeno y R3, R5 y R6 son todos hidrógeno.

En ciertas realizaciones, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:

R1 es H;

R2 está sustituido con 0-5 R2a y está seleccionado de fenilo y naftilo;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, donde dicho heterociclilo está sustituido con 0-5 Re. Los ejemplos no limitantes del heterociclilo incluyen pirrolidina, imidazol, pirazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperazina, piperidina y morfolina;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rcicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a y -(CR4bR4c)r-arilo sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, - NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

R1 es H;

R2 está sustituido con 0-5 R2a y es heteroarilo seleccionado entre tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, donde dicho heterociclilo está sustituido con 0-5 Re;

R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

R1 es H;

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-4 R2a y heteroarilo sustituido con 0-4 R2a;

R2a, en cada aparición y cuando la valencia lo permita, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, donde dicho heterociclilo está sustituido con 0-5 Re;

R4 está seleccionado de –(CH2)ORb, –(CH2CH2)ORb, –(CH(CH3)CH2)ORb, –(C(CH3)2CH2)ORb, –(CH2CH(CH3))ORb, – (CH2C(CH3)2)ORb, –(CH2)NRaRa, –(CH2CH2)NRaRa, –(CH(CH3)CH2)NRaRa, –(C(CH3)2CH2)NRaRa, – (CH2CH(CH3))NRaRa y –(CH2C(CH3)2)NRaRa, donde Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un

anillo heterocíclico seleccionado entre imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, OH, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, - NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

R1 es H;

R4 está sustituido con 0-3 R4a y está seleccionado de fenilo, naftilo, bifenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

En otras realizaciones, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:

R4 es -(CH2)0-2-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a, donde dicho heterociclilo está seleccionado de azetidinilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re.

Otras realizaciones de la invención se refieren a compuestos de Fórmulas (VIII), (IX) y (X), mostradas a continuación, en las que las variables R2 y R2a, cuando aparecen, pueden seleccionarse entre cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente para compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y/o (VII) (incluyendo como se ha indicado en cualquiera de las realizaciones adicionales).

R4HN HN

N

N N

R2

R2 N

NN

(R2a)1-3(R2a)1-3

NCH NCH

,

(VIII) (IX)

(X)

5 Los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, los siguientes: 6-((3-ciano-4-metilfenil)amino)-8-(2-piridinilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo. N-(5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-(trifluorometoxi)fenil)acetamida, 3-ciano-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)bencenosulfonamida, N-(3-ciano-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida,

10 6-((5-ciano-2-metoxifenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)carbamato de metilo, 3-((6-((3-acetamido-4-metilfenil)amino)-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida, 8-(ciclobutilamino)-6-((3-metoxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,

15 6-((3-ciano-5-((4-metil-1-piperazinil)sulfonil)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-((2-cloro-5-ciano-4-metilfenil)amino)-8-(2-piridinilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-(ciclopropilamino)-6-((1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-7-quinolinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 3-ciano-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-N-etilbencenosulfonamida, 8-(ciclopropilamino)-6-((3-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3

20 carbonitrilo, 8-((5-metoxi-2-piridinil)amino)-6-((3-metoxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-((2-cloro-5-cianofenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (3-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-5-(metilsulfonil)fenil)carbamato de metilo, 6-((5-ciano-2-metoxifenil)amino)-8-(ciclobutilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,

25 6-((5-ciano-2-metilfenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,

8-(ciclopropilamino)-6-((3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo, 6-((2-cloro-5-ciano-4-metilfenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-amino-6-((5-ciano-2-metoxifenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,

30 8-amino-6-((3-ciano-4-metilfenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, N-(5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida, 6-((2-cloro-5-cianofenil)amino)-8-(ciclobutilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, N-(5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2,4-difluorofenil)acetamida,

6-((4-fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)-8-((5-metoxi-2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, N-(5-((3-ciano-8-((5-(2-hidroxietoxi)-2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida, N-(5-((3-ciano-8-((5-metoxi-2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida, 8-(ciclopropilamino)-6-((4-(2-(metilamino)etoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3

carbonitrilo, N-(5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metoxifenil)acetamida, 6-((5-ciano-2-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-((2-metoxietil)amino)-6-((3-metoxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-((3-ciano-4-(4-morfolinil)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (5-((8-amino-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)carbamato de metilo, 8-(ciclopropilamino)-6-((3-metoxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2,4-difluorofenil)carbamato de metilo, (5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de metilo, 6-((5-ciano-2-(trifluorometoxi)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, N-(3-ciano-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)metanosulfonamida, N-(2-cloro-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida, 8-(ciclopropilamino)-6-((4-fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-(ciclopropilamino)-6-((4-(4-morfolinil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-(ciclopropilamino)-6-((3-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 8-(ciclopropilamino)-6-((4-(3-(dimetilamino)propoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3

carbonitrilo, 6-((4-ciano-2-piridinil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 3-ciano-5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4

il)bencenosulfonamida, 8-(ciclopropilamino)-6-((2-fluoro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo y N-(3-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-4-metilfenil)acetamida. Los compuestos de Fórmulas (I)-(X) pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con

metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales pueden formarse como se sabe por los especialistas en la técnica.

Los compuestos de Fórmulas (I)-(X) pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas sales pueden formarse como se sabe por los especialistas en la técnica.

Además, pueden formarse zwitteriones (quot;sales internasquot;). La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos de la presente invención. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por

procedimientos análogos a los descritos en este documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en otro caso. Los compuestos de las Fórmulas (I)-(X) también pueden tener forma de profármaco. Como se sabe que los

profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de agentes farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden liberarse en forma de profármacos. Los quot;profármacosquot; pretenden incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libere un fármaco de partida activo de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escindan, mediante manipulación convencional o in vivo, para dar el compuesto de partida. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o

sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención.

En la técnica se conocen varias formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármaco véase:

a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods en Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); y

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).

También debe apreciarse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmulas (I)-(X) también se incluyen dentro del alcance de la invención. Los procedimientos de solvatación son conocidos generalmente en la técnica. Los compuestos e la invención pueden estar en la forma libre o hidrato.

Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantiomérica y diastereomérica) y racémicas de compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. También pueden estar presentes en los compuestos muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se desvelan isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los compuestos de la presente invención pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se incluyen todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma de isómero. Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se incluyen todos y cada uno de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procesos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención e intermedios preparados en este documento se consideran como parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención y sales de los mismos pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en los que los átomos de hidrógeno se trasladan a otras partes de las moléculas y por consiguiente se redistribuyen los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

DEFINICIONES

Lo siguiente son definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

De acuerdo con un convenio usado en la técnica, se usa

en las fórmulas estructurales de este documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente con el núcleo o estructura principal.

Un guión quot;-quot; que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

Como se usa en este documento, el término quot;alquiloquot; o quot;alquilenoquot; pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, quot;alquilo C1-10 quot; (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10 . Además, por ejemplo, quot;alquilo C1-C6 quot; representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de manera que uno o más de sus hidrógenos se reemplazan por otro grupo químico. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

quot;Haloalquiloquot; pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen quot;fluoroalquiloquot; que pretende incluir grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

El término quot;halógenoquot; o quot;haloquot; se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo.

quot;Haloalcoxiquot; o quot;haloalquiloxiquot; representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno. Por ejemplo, quot;haloalcoxi C1-6quot;, pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi,

2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De forma análoga, quot;haloalquiltioquot; o quot;tiohaloalcoxiquot; representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S- y similares.

Como se usa en este documento, quot;carbocicloquot;, quot;resto carbocíclico, o quot;carbocicliloquot; pretende indicar cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, estable, pudiendo ser cualquiera de ellos saturado o parcialmente saturado, o insaturado aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.3.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Son carbociclos preferidos, a menos que se indique lo contrario, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término quot;carbocicloquot;, quot;resto carbocíclicoquot; o quot;carbocicliloquot;, éste pretende incluir quot;ariloquot;. Un anillo con puentes aparece cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Debe apreciarse que un puente siempre convierte a un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término quot;ariloquot; se refiere a grupos de hidrocarburo aromático monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos que tienen de 6 a 15 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. Los grupos arilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo aromático completamente pero el otro anillo o anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos. Cuando se sustituye un arilo con un anillo heterocíclico adicional, dicho anillo puede estar unido al arilo a través de un átomo de carbono

o un heteroátomo y dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes según permita la valencia.

Los términos quot;ariloxiquot;, quot;arilaminoquot;, quot;arilalquilaminoquot;, quot;ariltioquot;, quot;arilalcanoilaminoquot;, quot;arilsulfoniloquot;, quot;arilalcoxiquot;, quot;arilsulfiniloquot;, quot;arilheteroariloquot;, quot;arilalquiltioquot;, quot;arilcarboniloquot;, quot;arilalqueniloquot; o quot;arilalquilsulfoniloquot; se refieren a un arilo o arilo sustituido unido a un oxígeno; un amino; un alquilamino; un tio; un alcanoilamino; un sulfonilo; un alcoxi; un sulfinilo; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquiltio; un carbonilo; un alquenilo; o un alquilsulfonilo, respectivamente.

El término quot;alqueniloquot; se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces.

El término quot;alquiniloquot; se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro triples enlaces.

Un grupo quot;alquilidenoquot; se refiere a un grupo alquileno que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los sustituyentes de este grupo incluyen los de la definición de quot;alquilo sustituidoquot;.

El término quot;cicloalquiloquot; se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburo cíclicos, saturados, opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo.

Como se usa en este documento, el término quot;heterocicloquot;, quot;heterocicliloquot;, quot;anillo heterocíclicoquot; o quot;grupo heterocíclico quot; pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, estable, que está saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado o aromático, y que consiste en átomos de carbono y de 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N-O y S(O)p). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre carbón o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces éstos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Cuando se usa el término quot;heterocicloquot;, quot;anillo heterocíclicoquot; o quot;grupo heterocíclicoquot; éste pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,

piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2Hpirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillo condensado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillo condensado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los anillos con puentes también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puentes se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos carbonos o átomos de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe apreciarse que un puente siempre convierte a un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término “heteroariloquot; se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillo, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomo preferiblemente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, si se determina). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N-O y S(O)p) y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos uno anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillos heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes.

Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo y similares.

Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

El término quot;heteroátomosquot; incluye oxígeno, azufre y nitrógeno.

Como se indica en este documento, el término quot;sustituidoquot; significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo no hidrógeno, con la condición de que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes sobre restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se entiende que el grupo carbilo o el doble enlace es parte (es decir, está dentro de) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otro aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 Re, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con tres grupos Re y Re está seleccionado independientemente en cada aparición entre la definición de Re. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención pueden usarse para modular las actividades de quinasa. Los tipos de quinasa

incluyen, pero sin limitación, AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, AMPKA1, AMPKA2, ARG, AURA, AURB, AURC, AXL, BCR-ABL, BIKE, BLK, BMPR1A, BMX, BRAF, BRSK2, BRK, BTK, CAMK1A, CAMK2A, CAMK2B, CAMK1D, CAMK2D, CAMK1G, CAMK2G, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK5, CHK2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CK2A1, CK2A2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSK, DAPK2, DAPK3, DCAMKL3, DDR2, DMPK1, DRAK1, DRAK2, DYRK1, DYRK2, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERK1, ERK2, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, FRK, FYN, FUSED, GAK, GCN2, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GSK3A, GSK3B, HCK, HPK1, HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, HH498, IGF1R, IKKα, IKKβ, INSR, IRR, IRAK4, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIT, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LTK, LYN, MAP3K4, MAP3K5, MAPK1, MAPKAP-K2, MARK1, MARK2, MARK4, MEK1, MER, MET, MKK4, MKK6, MLK3, MNK2, MPSK1, MRCKA, MSK1, MSK2, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, MYT1, NDR2, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9,NLK, P38A, P38B, P38G, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PCTAIRE1, PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, PKA, PKACA, PKACB, PKCA, PKCD, PKCH, PKCI, PKCT, PKCZ, PKD2, PKG1, PKG2, PKN2, PLK1, PLK3, PLK4, PRKX, PYK2, QIK, RAF1, RET, RIPK2, ROCK-I, ROCK-II, RON, ROS, RSK1, RSK2, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, SLK, SKMLCK, SRC, SRPK1, STK33, SYK, TESK1, TGFBR1, TIE2, TLK1, TLK2, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK3, WNK3, YANK2, YANK3, YES, YSK1, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK y mutantes de los mismos.

Los solicitantes han descubierto que los compuestos de las Fórmulas (I)-(X) tienen utilidad particular para tratar afecciones proliferativas asociadas con la modulación de actividad de quinasa, y particularmente la inhibición de actividades de serina/treonina quinasa. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar trastornos proliferativos asociados con actividad de quinasa anormal. Como se usan en este documento, los términos quot;tratarquot; y quot;tratamientoquot; abarcan una o ambas medidas de respuesta y profilaxis, por ejemplo, medidas diseñadas para inhibir o retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno, conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas o patología y/o para aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

Por consiguiente, un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de las Fórmulas (I)-(X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para use en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

El tratamiento anti-proliferativo indicado anteriormente en este documento se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, adicionalmente a un compuesto de la invención, una o más sustancias diferentes y/o tratamientos. Tal tratamiento se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles junto con agentes y tratamientos anticancerosos y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Los compuestos de las Fórmulas (I)-(X) se pueden usar secuencialmente con agentes y tratamientos anti-cancerosos o citotóxicos conocidos, incluyendo radiación cuando es inapropiada una formulación de combinación.

El término agente quot;anticancerosoquot; incluye cualquier agente conocido que es útil para el tratamiento de cáncer incluyendo los siguientes: 17α-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximasterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, ZOLADEX®; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; inhibidores de VEGF, tales como anticuerpos anti-VEGF (AVASTIN®) y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668; Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055; inhibidores de HER 1 y HER 2 incluyendo anticuerpos anti-HER2 (HERCEPTIN®); inhibidores de EGFR incluyendo gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 y cetuximab; inhibidores de Eg5, tales como SB-715992, SB-743921 y MKI-833; inhibidores pan Her, tales como canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 y GW-572016; inhibidores de Src, por ejemplo GLEEVEC® y dasatinib; CASODEX® (bicalutamida, Astra Zeneca), tamoxifeno; inhibidores de quinasa MEK-1, inhibidores de quinasa MAPK, inhibidores de quinasa PI3; inhibidores de PDGF, tales como imatinib; agentes antiangiogénicos y anti-vasculares que, mediante la interrupción del flujo de sangre a tumores sólidos, vuelven inactivas a las células cancerosas privándolas de nutrición; castración, que vuelve a los carcinomas dependientes de andrógeno no proliferativos; inhibidores de tirosina quinasas no receptoras y receptoras; inhibidores de señalización de integrina; agentes que actúan sobre tubulina tales como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel, C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17 oxabiciclo [14,1,0]heptadecano-5,9-diona (ixabepilona ), [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16pentametil-4-17-dioxabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona y derivados de los mismos; otros inhibidores de CDK, inhibidores anti-proliferativos de ciclo celular, epidofilotoxina, etopósido, VM-26; enzimas antineoplásicas, por ejemplo, inhibidores de topoisomerasa I, camptotecina, topotecan, SN-38; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; modificadores de respuesta biológica; inhibidores de crecimiento; agentes terapéuticos anti-hormonales; leucovorina; tegafur; antimetabolitos tales como antagonistas de purina (por ejemplo, 6-tioguanina y 6-mercaptopurina; antagonistas de glutamina, por ejemplo, DON (AT-125; d-oxo-norleucina); inhibidores de ribonucleótido reductasa; inhibidores de mTOR y factores de crecimiento hematopoyéticos.

Los agentes citotóxicos adicionales incluyen, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona , melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleuquinas.

En el campo de oncología médica es habitual la práctica del uso de una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el otro componente o componentes de tal tratamiento adicionalmente al tratamiento antiproliferativo indicado en este documento pueden ser cirugía,

radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir tres categorías principales de agente terapéutico:

(i): agentes antiangiogénicos que trabajan mediante mecanismos diferentes de los que se han indicado anteriormente en este documento (por ejemplo, linomida, inhibidores de función de integrina αvβ3, angiostatina, razoxano);

(ii): agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol y exemestana), anti-hormonas, anti-progestágenos, anti-andrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), Agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprolida), inhibidores de testosterona 5α-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), inhibidores de farnesiltransferasa, agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor del factor de crecimiento tales como AVASTIN® (bevacizumab) y ERBITUX® (cetuximab); inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y

(iii) fármacos anti-proliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como anti-metabolitos (por ejemplo, anti-folatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos anti-tumorales de intercalación (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa; agentes anti-mitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinorelbina, vinblastina y vinflunina) y taxoides tales como TAXOL® (paclitaxel), Taxotere (docetaxel) y agentes de microtúbulos nuevos tales como análogos de epotilona (ixabepilona), análogos de discodermolida y análogos de eleuterobina; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan e irinotecan); inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles); modificadores de respuesta biológica e inhibidores de proteasoma tales como VELCADE® (bortezomib).

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de las Fórmulas (I)-(X) de la invención son de interés por sus efectos anti-proliferativos. Se espera que tales compuestos de la invención sean útiles en una amplia variedad de patologías incluyendo cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.

Más específicamente, los compuestos de Fórmulas (I)-(X) son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitación) los siguientes:

–: carcinoma, incluyendo el de la próstata, adenocarcinoma ductal pancreático, mamario, de colon, de pulmón, de ovario, de páncreas y de tiroides;

–: tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo neuroblastoma, glioblastoma y méduloblastoma; y

– otros tumores, incluyendo melanoma y mieloma múltiple.

Debido al papel clave de las quinasas en la regulación de proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que presente proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomérulonefritis, restenosis posterior a angioplastia

o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica y enfermedad inflamatoria del intestino.

Los compuestos de Fórmula (I)-(X) son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una frecuencia alta de actividad de serina/treonina quinasa, tales como tumores de próstata, colon, cerebro, tiroides y pancreático. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de sarcomas y sarcomas pediátricos. Mediante la administración de una composición (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un huésped mamífero.

Los compuestos de Fórmula (I)-(X) también pueden ser útiles en el tratamiento de otras enfermedades cancerosas (tales como leucemia mielógena aguda) que pueden estar asociados con rutas de transducción de señal que funcionan a través de quinasas tales como DYRK1a, CDK y GSK3β. Las composiciones inventivas pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las que se conocen en la técnica de formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I)-(X) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un quot;vehículo farmacéuticamente aceptablequot; se refiere a un medio aceptado generalmente en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores dentro del ámbito de los especialistas en la técnica. Los mismos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración pretendida de la composición; y, la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes adicionalmente al agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo,

estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. (1985), que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

Las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite-en-agua inyectable estéril donde el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver en primer lugar en una mezcla de aceite de soja y lecitina. Después la solución de aceite de introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.

Las soluciones o microemulsiones inyectables se pueden introducir en el torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección en embolada local. Como alternativa, puede ser provechoso administrar la solución o microemulsión en una manera tal como para mantener una concentración en circulación constante del presente compuesto. Para mantener una concentración constante de este tipo, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS® Modelo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente.

Los compuestos de Fórmulas (I)-(X) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección que se tiene que tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o cantidad de fármaco que se tiene que administrar. En general, la administración tópica es preferida para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal tal como por pulverización de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad y agentes edulcorantes o saporíferos tales como los que se conocen en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, difosfato de calcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los que se conocen en la técnica. Los compuestos inventivos también se pueden administrar por vía oral mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, por compresión o secados por congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se pueden incluir en tales formulaciones excipientes de peso molecular alto tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, sabores, agentes colorantes y estabilizantes para facilidad de preparación y uso.

Las composiciones ejemplares para administración con atomizador nasal o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión tales como los que se

conocen en la técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico u otros agentes de dispersión o humectantes y de suspensión, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Cuando se administra un compuesto de acuerdo con esta invención en un sujeto humano, la dosis diaria normalmente la determinará el médico tratante con la dosis variando generalmente de acuerdo con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente. Las cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero pueden incluir de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 150 mg/kg; 5-250 mg/kg y 250-1000 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que se pueden administrar en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día. Se apreciará que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se pueden variar y dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y hora de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Por lo tanto, cuando se usa el término quot;pacientequot; en este documento, este término tiene por objeto incluir todos los sujetos, más preferiblemente especies de mamíferos, que están afectados por mediación de los niveles de la enzima proteína quinasa.

Si se formula como una dosis fija, un producto de combinación puede utilizar, por ejemplo, una dosis del compuesto de Fórmulas (I)-(X) dentro del intervalo de dosis descrito anteriormente y la dosis de otro agente/tratamiento anticanceroso dentro del intervalo de dosis aprobado para tal agente/tratamiento anti-canceroso conocido. Si un producto de combinación es inapropiado, los compuestos de Fórmulas (I)-(X) y el otro agente/tratamiento anticanceroso se pueden administrar, por ejemplo, simultáneamente o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, la presente invención no está limitada a ninguna secuencia de administración particular. Por ejemplo, los compuestos de Fórmulas (I)-(X) se pueden administrar antes de, o después de, la administración del agente o tratamiento anti-canceroso conocido.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

A. Ensayo de Quinasa CK2

La eficacia de compuestos de la presente invención como inhibidores de proteína quinasas se puede ensayar fácilmente mediante ensayos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, se pueden conducir ensayos de proteína quinasa in vitro con una proteína quinasa purificada pertinente y un sustrato sintético apropiado para determinar la actividad inhibidora de los compuestos. Se realizaron ensayos para determinar la inhibición de CK2 por los presentes compuestos en placas de 384 pocillos con mezclas de reacción que contenían sustrato peptídico 10 μM (RRRADDSDDDDD-NH2), [γ-33P]ATP (10 μCi) a 25 μM (CK2A1) o 5 μM (CK2A2), Hepes 20 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 0,25 mM, Brij-35 al 0,015% y CK2A1 recombinante (10 nM, Invitrogen) o CK2A2 (5 nM, Upstate Biotechnology). Las mezclas de reacción se incubaron a 30ºC durante 1 hora y los productos de reacción se capturaron mediante unión a placas de filtro de fosfocelulosa (P81). La incorporación de fosfato radiactivo en el sustrato peptídico se determinó mediante recuento de centelleo líquido. La potencia de los compuestos en inhibición de CK2 se expresa como CI50, definida como las concentraciones de compuestos requeridas para inhibir la actividad enzimática en un 50%.

La actividad inhibidora de los presentes compuestos también puede medirse por ensayos de quinasa de holoenzima CK2 recombinante. Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en U. El volumen de ensayo final fue de 30 μl preparado a partir de adiciones de 15 μl de enzima y sustratos (péptido fluoresceinado FL-RRRADDSDDDDD-NH2 y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM, Brij35 al 0,015% y DTT 0,25 mM). La reacción se inició por la combinación de holoenzima CK2 α/β o CK2 α'/β expresada en bacterias, con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se terminó añadiendo 30 μl de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con reacciones de control sin enzima para el 100% de inhibición y reacciones con vehículo sólo para el 0% de inhibición. La concentración final de reactivos en el ensayo de CK2 α/β fue ATP 25 μM, FL-RRRADDSDDDDD-NH2 1,5 μM, holoenzima CK2 α/β 50 pM y DMSO al 1,6%. La concentración final de reactivos en el ensayo de CK2 α'/β fue ATP 10 μM, FL-RRRADDSDDDDD-NH2 1,5 μM, holoenzima CK2 α'/β 100 pM y DMSO al 1,6%. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron en once concentraciones. Los valores de CI50 se obtienen por análisis de regresión no lineal.

B. Ensayo de Inhibición de Proliferación celular

Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad de inhibir la proliferación celular, usando un ensayo que mide la actividad metabólica mitocondrial, que está relacionada directamente con números celulares. Se sembraron en placas células a 2000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante 24 h en RPMI-1640 complementado con suero fetal bovino al 2%, antes de que se añadieran los compuestos de ensayo. Los compuestos se diluyeron en medio de cultivo de forma que la concentración final de dimetilsulfóxido no pasara nunca del 1%. A continuación de la adición de compuestos, las células se cultivaron durante 72 h adicionales antes

5 de determinar la viabilidad celular mediante la medición de la conversión de colorante bromuro de 3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) usando el kit CellTiter96 (Promega) o midiendo la conversión de colorante [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximatoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) usando el CELLTITER 96® AQueous (Promega).

Se observó que los siguientes compuestos tenían la CI50 descrita en la Tabla 1 cuando se midió en los ensayos 10 descritos anteriormente.

TABLA 1

Ejemplo Nº: CK2A1 (CK2α/β) (CI50, μM) CK2A2 (CK2α'/β) (CI50, μM) HCT116 (CI50, μM)

1: 0,0060 0,0075 0,030

31: 0,1429 0,0257 0,460

37: 0,0110 0,0045 0,163

(continuación)

44: 1,3110 0,0351 gt;1,00

46: 0,0043 0,0024 0,150

47: 0,0074 0,0052 0,041

48: 0,4167 0,1058 0,460

56: 0,1548 0,0359 0,482

57: 0,3097 0,0582 0,521

58: 0,0122 0,0022 0,098

64: 0,0120 0,0010 0,048

66: 6,0640 0,7784 gt;2,50

71: 0,2612 0,0156 0,945

73: 4,6040 0,7379 2,243

80: 4,6580 1,4930 gt;1,00

81: 0,5125 0,1149 gt;1,00

82: 0,4792 0,1258 0,127

89: 6,6690 0,9400 gt;1,00

93: 0,7120 0,0684 gt;1,00

95: 0,0065 0,0030 0,022

111: 0,1164 0,0240 0,034

160: 0,0197 0,0046 0,045

167: 0,1031 0,0125 gt;1,00

168: 0,0119 0,0049 0,128

196: 0,0122 0,0034 0,065

214: 0,5957 0,1189 gt;10,00

224: 0,7938 0,1261 gt;10,00

225: 0,0082 0,0011 0,035

228: 0,0090 0,0017 0,327

233: 0,0071 0,0023 0,128

235: 0,0250 0,0064 0,433

244: 0,1023 0,0228 1,111

Los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de CK2 potenciada sobre los compuestos descritos en la Publicación de Estados Unidos Nº 2008/0045536. Comparando los datos de la Tabla 1 y Tabla 2, los compuestos de la invención en este documento, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) (incluyendo las Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (V), (VII), (VIII), (IX) y (X)), son sorprendentemente provechosos para su actividad de inhibición de la enzima CK2 y/u otras propiedades de accesibilidad farmacológica.

TABLA 2

Ejemplo Nº en US 2008/0045536: Estructura CK2A1 CI50 (μM) CK2A2 CI50 (μM)

I(1) Página 27: N N N N H HN OEt NH2 gt;50 10,35

I(7) Página 29: N N N N H HN NH2 gt;50 gt;50

II (16) Página 46: N N N N H HN N CH3 NH2 gt;50 31,77

XXV(1) Página 70: N N N N H HN CH3 NC NH2 2,69 8,09

PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos tales como los ilustrados en los

5 siguientes ejemplos. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un especialista en la técnica. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un especialista en la técnica. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un especialista en la técnica puede usar para fabricar los compuestos descritos en este documento. Diferentes procedimientos pueden ser evidentes para los especialistas en la técnica. Además, las diversas etapas de

10 la síntesis pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar el compuesto o compuestos deseados. Todos lo documentos citados en este documento se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

En general, el tiempo usado para completar un procedimiento de reacción se determinará por la persona que realice el procedimiento, preferiblemente con la ayuda de la información obtenida mediante el control de la reacción por procedimientos tales como HPLC o TLC. No es necesario que una reacción llegue a completarse para que sea útil 15 para esta invención. Los procedimientos para la preparación de diversos heterociclos usados para esta invención pueden encontrarse en los libros de referencia orgánica convencionales, por ejemplo, Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterociclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterociclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984) y Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterociclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterociclic Compounds,

20 Pergamon Press, New York (1996).

A menos que se especifique lo contrario, los diversos sustituyentes de los compuestos se definen de la misma manera que el compuesto de la Fórmula (I) de la invención.

Etapa 1

La primera etapa del Esquema 1 se realiza tratando un α-haloéster apropiadamente sustituido (ii, A = alquilo C1-4 5 inferior, Hal1-Hal5 = Cl, Br, I, F) con un éster de formiato (i) tal como formiato de etilo en presencia de una base tal como etóxido sódico en un disolvente adecuado tal como etanol para producir un compuesto de Fórmula iii.

Etapa 2

La halogenación de una piridazina-3-amina adecuadamente sustituida (iv) tal como 6-cloropiridazina-3-amina usando un reactivo tal como bromo en un disolvente apropiado tal como etanol o metanol proporciona compuestos 10 de Fórmula v.

Etapa 3

La reacción de los compuestos iii y v a temperatura elevada, por ejemplo por encima de 80ºC, en un disolvente apropiado tal como etanol, da como resultado la formación de una mezcla de ésteres vi y vii (Hal4 = Hal1 o Hal3) que puede usarse en etapas posteriores sin separación.

15 Etapa 4

La hidrólisis catalizada con un ácido de vi/vii usando, por ejemplo, HCl acuoso en un disolvente tal como metanol a temperatura elevada produce compuestos de Fórmula viii.

Etapa 5

Como alternativa, los compuestos de Fórmula iv pueden hacerse reaccionar con un D-haloaldehído a temperatura 20 elevada, por ejemplo por encima de 80ºC, en un disolvente apropiado tal como etanol para producir compuestos de Fórmula x.

Etapa 6

El tratamiento de compuestos con Fórmula general x con una base tal como diisopropilamida de litio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, seguido de inactivación con dióxido de carbono también puede 25 producir compuestos de Fórmula general viii.

Etapa 1

Pueden realizarse otras modificaciones de acuerdo con el Esquema 2. La activación del ácido carboxílico del compuesto viii, por ejemplo, a través de la formación del cloruro de ácido con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano produce compuestos de Fórmula xi.

Etapa 2

La reacción de xi con amoniaco o un equivalente adecuado en un disolvente tal como 1, 4-dioxano o THF produce amidas de Fórmula xii. Como alternativa, las etapas 1-2 pueden realizarse en una sola etapa mediante el uso de un reactivo de acoplamiento tal como BOP o DCC en presencia de amoniaco o un equivalente adecuado en un disolvente apropiado tal como DMF.

Etapa 3

La deshidratación de compuestos de Fórmula xii puede realizarse por reacción con un reactivo de deshidratación adecuado tal como POCl3 en un disolvente apropiado tal como cloroformo para producir compuestos de Fórmula xiii.

Etapa 4

El tratamiento del compuesto xiii con una amina (R4R5NH) tal como N-(4-metoxibencil)ciclopropanamina o N-(4metoxibencil)piridin-2-amina en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o terc-butóxido sódico en un disolvente aprótico tal como THF o DMF produce compuestos de Fórmula ivx.

Etapa 5

Los compuestos de Fórmula xv pueden formarse a través del desplazamiento directo de Hal2 con una amina adecuada a temperatura elevada, por ejemplo por encima de 100ºC, en un disolvente apropiado tal como NMP. Como alternativa, puede usarse el tratamiento de ivx con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3, en presencia de un ligando, tal como 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001)) y una base, tal como carbonato de cesio y un aditivo, tal como yoduro de cobre (I), con una amina apropiadamente sustituida con un disolvente adecuado tal como NMP para producir compuestos de Fórmula general xv. Como alternativa, puede usarse el tratamiento de ivx con un catalizador de paladio, tal como dímero de cloruro de alil paladio (II), en presencia de un ligando, tal como (1-metil-2,2-difenilciclopropil)fosfina de di-terc-butilo (Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal., 350:652 (2008)) y una base, tal como t-butóxido sódico, con una amina apropiadamente sustituida con un disolvente adecuado tal como tolueno para producir compuestos de Fórmula general xv.

Etapa 6

En los casos en los que R5 es un grupo protector de amina, tal como p-metoxibencilo, la retirada del grupo protector puede realizarse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, el tratamiento con ácido trifluoroacético con o sin un disolvente apropiado, tal como diclorometano en presencia de una trampa de cationes tal como trietilsilano produce compuestos de Fórmula xvi.

Esquema 3

Etapa 1

Como alternativa, los compuestos de Fórmula xv pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3. El tratamiento de compuestos de Fórmula ivx con una amina (R6NH2) a temperaturas elevadas, por ejemplo por encima de 100ºC, en un disolvente apropiado tal como DMF o DMA puede producir compuestos de Fórmula xvii. Como alternativa, puede usarse el tratamiento de ivx con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3, en presencia de un ligando, tal como 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001)) y una base, tal como carbonato de cesio y un aditivo, tal como yoduro de cobre (I) con una amina apropiadamente sustituida con un disolvente adecuado tal como NMP para producir compuestos de Fórmula general xvii. Como alternativa, puede usarse el tratamiento de ivx con un catalizador de paladio, tal como dímero de cloruro de alil paladio (II), en presencia de un ligando, tal como (1-metil-2,2-difenilciclopropil)fosfina de di-terc-butilo (Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal., 350:652 (2008)) y una base, tal como t-butóxido sódico, con una amina apropiadamente sustituida con un disolvente adecuado tal como tolueno para producir compuestos de Fórmula general xvii.

Etapa 2

Los compuestos de Fórmula xvii pueden modificarse después adicionalmente a través de reacciones conocidas por un especialista en la técnica para producir compuestos de Fórmula xv. Dichas reacciones pueden incluir tratamiento de xvii con un haluro de arilo en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 con un ligando apropiado, tal como Xantphos y una base, tal como carbonato de cesio o t-butóxido sódico, y un aditivo, tal como yoduro de cobre (I).

Esquema 4

Etapa 1 En el Esquema 4 se muestra una ruta alternativa para los intermedios de Fórmula general ivx. Los compuestos de

Fórmula x pueden tratarse con un alcohol o fenol (A = alquilo C1-4 o Ph) en presencia de una base, tal como K2CO3 o NaH, en un disolvente apropiado, tal como THF para producir compuestos de Fórmula xviii. Etapa 2 El tratamiento de xviii con un reactivo de halogenación adecuado tal como N-bromosuccinimida o N

clorosuccinimida en un disolvente apropiado tal como cloroformo produce compuestos de Fórmula ixx. Etapa 3 Puede introducirse un grupo ciano directamente por desplazamiento de Hal1 con un reactivo tal como cianuro sódico

en un disolvente apropiado tal como DMSO o como alternativa, mediante acoplamiento mediado con paladio con un reactivo tal como Zn(CN)2 en presencia de Pd(PPh3)4 en un disolvente tal como tolueno o DMF para producir compuestos de Fórmula xx.

Etapa 4 El desplazamiento directo del grupo alcoxi (-OA) del compuesto xx con una amina (R4R5NH) a temperaturas

elevadas, por ejemplo por encima de 100ºC, con o sin un disolvente apropiado tal como DMF o DMA puede producir compuestos de Fórmula ivx. Etapa 5 Como alternativa, el tratamiento de xx con un ácido, tal como HCl acuoso, produce compuestos de Fórmula xxi.

Etapa 6

Los compuestos de Fórmula xxi pueden convertirse en compuestos de Fórmula xiii por tratamiento con un reactivo de halogenación tal como POBr3 o POCl3, puro o en un disolvente apropiado tal como tolueno.

Se prevé que, cuando sea posible, los productos de los esquemas de reacción descritos anteriormente pueden elaborarse adicionalmente por un especialista en la técnica. Por ejemplo, en los casos en los que R2 contiene grupos funcionales adecuados, tales como grupos amino o carboxi, pueden realizarse modificaciones adicionales de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (Véase, por ejemplo, March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª Ed.; John Wiley y Sons: Nueva York, 1992).

Ejemplos

La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que estos Ejemplos se dan únicamente a modo de ilustración. A partir del análisis anterior y de estos Ejemplos, un especialista en la técnica puede determinar las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y ámbito de la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones a la invención para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la presente invención no se limita por los ejemplos ilustrativos indicados a continuación en este documento, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas.

Por facilidad de referencia, en este documento se usan las siguientes abreviaturas:

BOC = terc-butoxicarbonilo

p.e. = punto de ebullición BOP = Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio DMAP = 4-dimetilaminopiridina DCC = Diciclohexil carbodiimida DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA = N,N-diisopropiletilamina DMA = Acetamida de dimetilo DME = 1,2-dimetoxietano DMF = dimetil formamida EDCI = Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida Et = etilo Et2O = éter dietílico HOBT = 1-hidroxibenzotriazol EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol g = gramo(s) h = h(s) = hora(s) H = hidrógeno l = litro mCPBA – ácido meta cloro perbenzoico Me = metilo MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol min = minuto(s) NMP = 1-metil-2-pirrolidinona Pd2(dba)3 = Pd2dba3 = Tris(dibencilineneacetona)dipaladio (0) Pd/C = paladio sobre carbón

Tr = Tiempo de retención THF = tetrahidrofurano TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético Xantphos = 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno mg = miligramo(s) ml = mililitro μl = microlitro mmol = milimol μmol = micromol mol = mol PSI (kPa) = libras/pulgada2 (kiloPascal) SÍNTESIS DE INTERMEDIOS INTERMEDIO 1 3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina

CF3 N

H2N

N N

Se calentaron 3-bromo-5-(trifluorometil)anilina (3,5 g, 14,6 mmol), yoduro de cobre (I) (1,39 g, 7,3 mmol), carbonato potásico (6,0 g, 43,7 mmol) y 1H-1,2,4-triazol (3,0 g, 43,7 mmol) en NMP (10 ml) a 195ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente por etapas, de hexanos a acetato de etilo al 75%/hexanos). Las fracciones se concentraron, se disolvieron en éter dietílico (150 ml), se lavaron con agua (4 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, produciendo el Intermedio 1 (1,95 g, rendimiento del 58,6%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 1,193 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 229,01 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (1 H, s), 7,34 (1 H, s), 6,47 (2 H, d, J = 2,29), 6,14 (1 H, s). El Intermedio 1 se usó en la síntesis de los Ejemplos 13, 104, 165, 169 y 175.

INTERMEDIO 2

3-Metoxi-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina

OMe

N

H2N

N

Intermedio 2A: Preparación de 1-(3-metoxi-5-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol.

OMe

NO2N

N N

Se calentaron 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (500 mg, 2,16 mmol), yoduro de cobre (I) (205 mg, 1,08 mmol), carbonato potásico (893 mg, 6,5 mmol) y 1H-1,2,4-triazol (446 mg, 6,5 mmol) en NMP (2 ml) a 100ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, obteniendo el Intermedio 2 (251 mg, rendimiento del 52,9%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 1,235 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 221,0 [M+H]+.

Preparación de 3-metoxi-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina

OMe

Una solución del Intermedio 2A (197 mg, 0,895 mmol) en acetato de etilo (30 m) se pasó a través de un cartucho de Pd al 10%/C de un hidrogenador H-Cube (ThalesNano, 20 bar de hidrógeno a 25ºC). Después de un segundo paso, la mezcla de reacción se concentró, dando el Intermedio 2 (131 mg, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de

10 color amarillo claro. HPLC: Tr = 0,298 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 191,09 [M+H]+. El Intermedio 2 se usó en la síntesis del Ejemplo 2.

Los siguientes intermedios de la Tabla 3 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito en la preparación del Intermedio 1 y el Intermedio 2.

15 TABLA 3

Intermedio Nº: Estructura Usado para el Ejemplo Nombre [M+H] Tiempo de Retención de HPLC (min)*

3: CF3 103 3-(1H-Pirazol-1-il)-5(trifluorometil)anilina 228,17 1,38a

H2N N

N

4: OCF3 137 3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-4(trifluorometoxi)anilina 245,02 1,01a

H2N N N

N

5: H2N N N N N 145 5-(1H-1,2,4-Triazol-1il)piridin-3-amina 162,09 0,17a

6: H2N N N N Me 155 3-Metil-5-(1H-1,2,4-triazol1-il)anilina 175,20 0,63a

7: H2N N N N OH 159 3-Amino-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)metanol 191,17 0,27a

8: H2N N N N NH2O 192 3-Amino-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)benzamida 203,9 0,41a

(continuación)

9: F 170 2-Fluoro-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)anilina 179,25 0,78a

H2N N: N

N

10: Me 162 2-Metil-5-(1H-1,2,4-triazol1-il)anilina 175,14 1,01c

H2N N: N

N

11: F 163 4-Fluoro-3-(1H-1,2,4triazol-1-il)anilina 179,07 0,21a

H2N N: N

N

12: H2N N N F3CO N 167 5-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2(trifluorometoxi)anilina 245,11 2,5c

13: H2N N N MeO N 160 2-Metoxi-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)anilina 191,14 0,66b

14: NHMe O 194 3-Amino-N-metil-5-(1H1,2,4-triazol-1 218,17 0,15a

: il)benzamida

H2N N: N

N

15: H2N N N Cl N 156 3-Cloro-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)anilina 195,12 1,03a

* Condiciones de HPLC a PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, B de 0 a 100 en 2 min con 1 min de tiempo de retención, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: metanol al 10%/agua al 90%/TFA al 0,1%; 5 Disolvente B: agua al 10%/metanol al 90%/TFA al 0,1%

b columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, control a 220 nm. g Waters Sunfire C18 de 4,6 x 150 mm 5 micrómetros. 1 ml/min, Agua-Metanol al 0-100%, H3PO4 al 0,2%, gradiente

durante 4 min. 10 INTERMEDIO 16 3-(2-(Dimetilamino)etoxi)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina

Me

O NH2N

N

Intermedio 16A: Preparación de 2-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetiletanamina

Me N

Me O Br

O2N

Se calentaron 1-bromo-3,5-dinitrobenceno (1 g, 4,1 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0,54 g, 6,1 mmol), hidróxido

5 potásico (0,45 g, 8,1 mmol) y agua (0,5 ml) en DMF (5 ml) a 80ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente por etapas, acetato de etilo al 2% en hexanos a acetato de etilo), dando 2-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-N,Ndimetiletanamina (669 mg, rendimiento del 57,2%) en forma de un aceite de color pardo. HPLC: Tr = 1,04 min

10 (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 290,93 [M+H]+.

Intermedio 16B: Preparación de N,N-dimetil-2-(3-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi)etanamina

Me N

Me

O

Se calentaron el Intermedio 16A (200 mg, 0,69 mmol), yoduro de cobre (I) (65,9 mg, 0,35 mmol), carbonato potásico

15 (287 mg, 2,1 mmol) y 1H-1,2,4-triazol (143 mg, 2,075 mmol) en NMP (2 ml) a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, obteniendo el Intermedio 16B (109 mg, rendimiento del 56,8%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 0,74 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal

20 = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 278,08 [M+H]+.

Preparación de 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina

Me N

Me

O

Se agitaron el Intermedio 16 B (97 mg, 0,35 mmol) y Pd al 10%/C (22,3 mg, 0,21 mmol) en MeOH (10 ml) en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró, dando el Intermedio 16 (81 mg, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 0,26 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 1090% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 248,15 [M+H]+. El Intermedio 16 se usó en la síntesis de los Ejemplos 146 y 147.

Los siguientes intermedios de la Tabla 4 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito en la preparación del Intermedio 16.

TABLA 4

Intermedio Nº: Estructura Usado para el Ejemplo Nombre [M+H] HPLC Tiempo de Retención (min)*

17: H2N N N N O CF3 157 3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-5-(2,2,2trifluoroetoxi)anilina 259,15 1,10 a

18: H2N N N N O NBoc Me 174 2-(3-amino-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il) fenoxi)etil(metil) carbamato de terc-butilo 334,15 1,35 a

10 * = Condiciones de HPLC a = PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, B de 0 a 100 en 2 min con 1 min de tiempo de

retención, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: metanol al 10%/agua al 90%/TFA al 0,1%; Disolvente B: agua al 10%/metanol al 90%/TFA al 0,1%. INTERMEDIO 19

15 N1-(2-Morfolinoetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benceno-1,4-diamina

H N

N O

N

H2N

N N

Intermedio 19A: Preparación de 2-bromo-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina

Se agitaron 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (1,0 g, 4,5 mmol), 2-morfolinoetanamina (0,77 g, 5,9 mmol) y carbonato

20 potásico (1,571 g, 11,4 mmol) en DMSO (5 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se trituró con agua y se recogió 2-bromo-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina (1,1 g, rendimiento del 72,8%) por filtración. HPLC: Tr = 0,61 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 332,06 [M+H]+.

Preparación de N1-(2-morfolinoetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benceno-1,4-diamina

El Intermedio 19 se preparó a partir del Intermedio 19A siguiendo el procedimiento del Intermedio 2. HPLC: Tr = 0,10 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 289,12 [M+H]+. El Intermedio 19 se usó en la síntesis del Ejemplo 148.

INTERMEDIO 20

N1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benceno-1,4-diamina

10 El Intermedio 20 se preparó a partir de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno siguiendo el procedimiento del Intermedio

16. HPLC: Tr = 0,63 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 260,08 [M+H]+. El Intermedio 20 se usó en la síntesis del Ejemplo 158.

INTERMEDIO 21

15 3-Fluoro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina y 3,5-di(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina

Se agitaron 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (1 g, 6,29 mmol), 1H-1,2,4-triazol (0,43 g, 6,29 mmol) y carbonato potásico (2,17 g, 15,7 mmol) en DMSO (5 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se trituró con agua y el sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en metanol (40 ml) y se trató con Pd al 10%/C (100 mg,

20 0,94 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró, dando el Intermedio 21 en forma de una mezcla de 3-fluoro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina y 3,5-di(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (825 mg, rendimiento del 65%).

HPLC: Tr = 0,78 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que

25 contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 179,07 [M+H]+. HPLC: Tr = 0,82 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 228,10 [M+H]+. El Intermedio 21 se usó en la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 172, 173 y 207.

INTERMEDIO 22

30 3-Amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamida Intermedio 22A: Preparación de ácido 3-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico

Se preparó ácido 3-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico a partir de ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico siguiendo el procedimiento del Intermedio 2A. HPLC: Tr = 1,12 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 235,07 [M+H]+.

Preparación de 3-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamida

10 A una solución del Intermedio 22A (400 mg, 1,71 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (207 mg, 2,05 mmol) y TEA (0,36 ml, 2,56 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió BOP (1133 mg, 2,56 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró y se purificó con HPLC de fase inversa. Las fracciones se concentraron, se disolvieron en metanol (30 ml), se trataron con Pd al 10%/C (27,3 mg, 0,26 mmol) y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno a

15 temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró, dando el Intermedio 22 (276 mg, rendimiento del 56,2%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 0,75 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 1090% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 288,09 [M+H]+. El Intermedio 22 se usó en la síntesis del Ejemplo 171.

20 INTERMEDIO 23

3-Amino-N-(2-(dietilamino)etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamida

Et

N

El Intermedio 23 se preparó a partir del Intermedio 22A y N1,N1-dietiletano-1,2-diamina siguiendo el procedimiento del Intermedio 22. HPLC: Tr = 0,65 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 303,15 [M+H]+. El Intermedio 23 se usó en la síntesis del Ejemplo 183.

INTERMEDIO 24

3-Amino-4-(trifluorometil)benzonitrilo

F3C

CN H2N

Intermedio 24A: Preparación de 3-(4-metoxibencilamino)-4-(trifluorometil)benzonitrilo

F3C

HN

CN

MeO

Se calentaron 3-fluoro-4(trifluorometil)benzonitrilo (1 g, 5,29 mmol), (4-metoxifenil)metanamina (0,73 g, 5,29 mmol) y carbonato potásico (1,46 g, 10,6 mmol) en DMSO (2 ml) a 75ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se trituró con agua y el producto sólido se recogió por filtración, aislando 24A (1,14 g, rendimiento del 70,6%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 2,64 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 329,09 [M+H]+.

Preparación de 3-amino-4-(trifluorometil)benzonitrilo

F3C

CN H2N

Una solución de 3-(4-metoxibencilamino)-4-(trifluorometil)benzonitrilo (500 mg, 1,63 mmol) y trietilsilano (0,2 ml) en dicloroetano (2 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, obteniendo el Intermedio 24 (284 mg, rendimiento del 93% rendimiento del) en forma de un sólido de color naranja. HPLC: Tr = 1,24 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 187,1 [M+H]+. El Intermedio 24 se usó en la síntesis de los Ejemplos 229, 230 y 241.

INTERMEDIO 25

3-Amino-5-fluoro-4-metoxibenzonitrilo

F MeO

CN H2N

Intermedio 25A: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-metoxianilina

F MeO

Br H2N

Se calentaron 5-bromo-1-fluoro-2-metoxi-3-nitrobenceno (1,0 g, 4,0 mmol), cinc (2,62 g, 40,0 mmol) y cloruro de amonio (2,14 g, 40,0 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (12 ml) a 80ºC durante 10 minutos y después se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y agua (60 ml) y se filtró a través de CELITE®. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró, produciendo el Intermedio 25A (723 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color gris. HPLC: Tr = 1,3 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 222,0 [M+H]+.

Preparación de 3-amino-5-fluoro-4-metoxibenzonitrilo

F MeO

CN H2N

Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-metoxianilina (500 mg, 2,27 mmol), ferrocianuro potásico (II) hidrato (240 mg, 0,57 mmol), carbonato sódico (241 mg, 2,27 mmol) y acetato de paladio (II) (25,5 mg, 0,11 mmol) en DMA (2 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de CELITE®. El filtrado se lavó con agua (20 ml), NH4OH al 5% (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, aislando el Intermedio 25 (213 mg, rendimiento del 56,4%). HPLC: Tr = 0,73 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 167,2 [M+H]+. El Intermedio 25 se usó en la síntesis de los Ejemplos 234 y 239.

INTERMEDIO 26

3-Amino-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo

F3CO

CN H2N

Se preparó 3-amino-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo a partir de 4-bromo-2-nitro-1-(trifluorometoxi)benceno siguiendo el procedimiento del Intermedio 25. HPLC: Tr = 1,29 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 1090% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 203,1 [M+H]+. El Intermedio 26 se usó en la síntesis del Ejemplo 237.

INTERMEDIO 27

3-Amino-4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo

O

N O

CN

H2N

Intermedio 27A: Preparación de 4-(2-morfolinoetoxi)-3-nitrobenzonitrilo

O

N O

CN

O2N

Se calentaron 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (0,5 g, 3,0 mmol), 2-morfolinoetanol (0,37 ml, 3,0 mmol) y carbonato potásico (0,42 g, 3,0 mmol) en DMSO (2 ml) a 50ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (3 x 2 ml), produciendo el Intermedio 27A (422 mg, rendimiento del 50,6%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 0,78 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 278,16 [M+H]+.

Preparación de 3-amino-4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo

O

N O

CN

H2N

A 4-(2-morfolinoetoxi)-3-nitrobenzonitrilo (422 mg, 1,52 mmol) suspendido en MeOH (20 ml) se le añadió Pd al 10%/C (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de 30 min, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró, dando el Intermedio 27 (322 mg, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 0,5 min (PHENOMENEX® S5 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 248,18 [M+H]+. El Intermedio 27 se usó en la síntesis del Ejemplo 238.

INTERMEDIO 28

4-Fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina Intermedio 28A: Preparación de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazolo

Una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (415 mg, 2,7 mmol) en piridina (15 ml) se trató con N'-formilformohidrazida

5 (703 mg, 7,98 mmol) y después se añadió gota a gota TMS-Cl (5,10 ml, 39,9 mmol). Después de la adición, se añadió Et3N (2,60 ml, 18,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El sólido resultante se suspendió en H2O (25 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml) y los productos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por

10 cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexanos al 100% en EtOAc, columna de 40 g, gradiente de 40 min), produciendo el Intermedio 28A (210 mg, al 37,9%). HPLC: Tr = 1,497 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 1090% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 209,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,72 (1 H, dd, J = 6,55, 2,77 Hz), 8,39-8,45 (1 H, m), 7,85 (1 H, t, J = 9,57 Hz).

15 Preparación de 4-fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina

Una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (210 mg, 1,009 mmol) en MeOH (4 ml) se trató con Pd al 10%/C (20 mg, 0,19 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad, produciendo el Intermedio 28 (155 mg, al 86%).

20 HPLC: Tr = 0,343 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 179,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,85 (1 H, s), 8,85 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 10,45, 8,94 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 6,55, 2,77 Hz), 6,61-6,66 (1 H, m), 5,35 (2 H, s). El Intermedio 28 se usó en la síntesis de los Ejemplos 46 y 114.

Los siguientes intermedios de la Tabla 5 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito en la 25 preparación del Intermedio 28.

TABLA 5

29: H2N N N N Me 106 4-Metil-3-(4H-1,2,4-triazol-4il)anilina 175,1 0,28a

(continuación)

30: H2N N N N OCF3 17, 52, 111 3-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)-4(trifluorometoxi)anilina 245,1 2,20a

31: H2N N CF3 N N 169, 236 3-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)-5(trifluorometil)anilina 229 1,28b

* = Condiciones de HPLC a = YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm

5 b = columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm. INTERMEDIO 32 1-(3-Amino-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)piperidin-4-ol

OH

10 Una mezcla de 4-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (200 mg, 0,96 mmol) y piperidin-4-ol (486 mg, 4,80 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 100ºC durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc cinco veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron, dando un sólido de color naranja. El sólido se disolvió en MeOH (25 ml) y se añadió Pd al 10%/C (55 mg). La mezcla se desgasificó y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el

15 Intermedio 32 (233 mg, al 84%) en forma de un sólido de color pardo. HPLC: Tr = 0,227 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 260 [M+H]+. El Intermedio 32 se usó en la síntesis del Ejemplo 141.

INTERMEDIO 33

(3R,4S)-1-(3-Amino-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo

NHBoc

Intermedio 33A. Preparación de (3R,4S)-4-azido-1-(3-nitro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)piperidin-3-ol

N3

OH

N

NO2N

N N

Una mezcla de 4-(3-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (200 mg, 0,96 mmol), 4-azidopiperidin-3-ol (164 mg, 1,15 mmol) y K2CO3 (199 mg, 1,44 mmol) en DMSO se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, (SiO2, columna de 24 g, MeOH al 0-12%/DCM), dando el Intermedio 33A (135 mg, al 43%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 1,722 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 1090% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 331 [M+H]+.

Preparación de (3R,4S)-1-(3-amino-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo

NHBoc OH

N NH2N

N N

A una solución del Intermedio 33A (135 mg, 0,41 mmol) en THF (5 ml) se le añadió trimetilfosfina (solución 1,0 M en tolueno, 3 ml, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se añadieron MeOH (2 ml) y NaOH 1 N (2 ml) y se agitaron durante 30 min más. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (tres veces). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (30 ml) con TEA (0,171 ml, 1,23 mmol) y Boc2O (0,190 ml, 0,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, (SiO2, columna de 12 g, MeOH/DCM = 0-8%), dando un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en MeOH (20 ml) y se añadió Pd al 10%/C (50 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, dando el Intermedio 33A (84 mg, al 19%). HPLC: Tr = 1,573 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 375 [M+H]+. El Intermedio 33 se usó en la síntesis del Ejemplo 142.

INTERMEDIO 34

4-Morfolino-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina

O

N

NH2N

N N

A una solución que contenía 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (0,500 g, 2,402 mmol) y morfolina (0,251 g, 2,88 mmol) en DMSO (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato potásico (0,498 g, 3,60 mmol). La mezcla de color pardo oscuro se agitó durante 30 min. La solución después se diluyó con agua y se formó un precipitado. La filtración de la suspensión produjo un sólido de color pardo. Después, el sólido se suspendió en MeOH (15 ml) y se añadió Pd al 10%/C (0,051 g, 0,480 mmol). Se introdujo una atmósfera de H2 (globo) y la suspensión de color negro se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se secó durante una noche, produciendo el Intermedio 34 (0,250 g, rendimiento del 42,4%) en forma de un sólido de color naranja. HPLC: Tr = 0,327 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 246,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 6,64 (1 H, dd, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 2,52 Hz), 5,25 (2 H, s a), 3,43-3,54 (4 H, m), 2,51-2,57 (4 H, m). El Intermedio 34 se usó en la síntesis de los Ejemplos 116, 118 y 119.

Los siguientes intermedios de la Tabla 6 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito en la preparación del Intermedio 34.

TABLA 6

Intermedio Nº: Estructura Usado para el Ejemplo Nombre M+H Tiempo de Retención de HPLC (min)*

35: N Me 121 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-3(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina 259,2 0,160 a

N

H2N: N N

N

36: H N NMe Me 4, 122, 166 N1-(2-(Dimetilamino)etil)-2(4H-1,2,4-triazol-4il)benceno-1,4-diamina 247,2 0,152 a

H2N: N N N

37: H2N N N N H N O Me 123 N1-(2-Metoxietil)-2-(4H1,2,4-triazol-4-il)benceno1,4-diamina 234,1 0,173a

38: N MeMe 127 4-(2-(Dimetilamino)etoxi)-3(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina 248,1 0,27 b

O

H2N: N N

N

39: NMe Me 129 N1-(3-(Dimetilamino)propil)2-(4H-1,2,4-triazol-4il)benceno-1,4-diamina 261,2 0,158 a

NH

H2N: N N N

(continuación)

40: H2N N N N N NMe Me Me 132 N1-(2-(Dimetilamino)etil)N1-metil-2-(4H-1,2,4triazol-4-il)benceno-1,4diamina 261,2 0,175 a

41: H2N N N N N OMe Me 135 N1-(2-Metoxietil)-N1-metil2-(4H-1,2,4-triazol-4il)benceno-1,4-diamina 248,2 0,663 a

42: H2N N N N H N N 139 N1-(2-(Pirrolidin-1-il) etil)-2(4H-1,2,4-triazol-4il)benceno-1,4-diamina 273,1 0,158 a

43: H2N N N N N N OH 149 2-(4-(4-Amino-2-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)piperazin-1il)etanol 289,1 0,157 a

44: O N 150 4-(2-Morfolino-etoxi)-3-(4H1,2,4-triazol-4-il)anilina 290,1 0,163 a

H2N: N N O

N

45: N Me 130, 152 3-(4-Metilpiperazin-1-il)-5(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina 259 0,233 b

N

H2N: N N

N

(continuación)

46: H2N N N N N N OH 133 2-(4-(3-Amino-5-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)piperazin-1il)etanol 289 0,215 b

47: H2N N N N H N N Boc O 151 3-((4-amino-2-(4H-1,2,4triazol-4il)fenilamino)metil)morfolina -4-carboxilato de terc-butilo 375,2 3,260 a

48: H2N N N N N NHBoc 144 1-(4-amino-2-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)piperidin-4ilcarbamato de terc-butilo 259,1 2,527 a

* Condiciones de HPLC

a YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm

5 b columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm.

INTERMEDIO 49

4-(Trifluorometoxi)benceno-1,3-diamina

10 Una mezcla de 3-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (500 mg, 2,25 mmol) y Pd al 10%/C (240 mg, 0,225 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se desgasificó con nitrógeno. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el Intermedio 49 (433 mg, al 100%) en forma de un sólido de color pardo. HPLC: Tr = 0,707 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 193,1 [M+H]+. 1H RMN (400

15 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,69 (1 H, dd, J = 8,56, 1,26 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 2,52 Hz), 5,75 (1 H, dd, J = 8,69, 2,64 Hz), 4,91 (2 H, s), 4,89 (2 H, s). El Intermedio 49 se usó en la síntesis de los Ejemplos 90 y 91.

INTERMEDIO 50

4-(2-Metoxietoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina

A una solución que contenía 2-metoxietanol (0,136 ml, 1,730 mmol) en DMF anhidra (15 ml) a 0ºC se le añadió NaH (0,063 g, 1,585 mmol) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral. Se añadió una solución de 4-(2-fluoro-5nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (0,300 g, 1,441 mmol) en DMF (2,0 ml) mediante una jeringa. Después de 30 minutos, la 5 mezcla de reacción se inactivó con agua. Se recogió un precipitado de color pardo por filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió en MeOH (10 ml), se trató con Pd/C (0,031 g, 0,29 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno. La suspensión oscura se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad, dando el Intermedio 50 (0,073 g, rendimiento del 21,4%) en forma de un aceite de color pardo. HPLC: Tr = 0,187 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%

10 que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 235,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (2 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 9,57 Hz), 6,59-6,66 (2 H, m), 5,04 (2 H, s), 3,98-4,06 (2 H, m), 3,50-3,57 (2 H, m), 3,22 (3 H, s). El Intermedio 50 se usó en la síntesis del Ejemplo 126.

INTERMEDIO 51

4-(1-Metilpiperidin-4-iloxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)anilina

Me

H2N

A una solución de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (0,150 g, 0,721 mmol) en DMF anhidra (0,721 ml) a temperatura ambiente se le añadieron carbonato de cesio (0,49 g, 1,5 mmol) y 1-metilpiperidin-4-ol (0,108 g, 0,94 mmol). La solución resultante se calentó a 75ºC. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua. La solución se extrajo tres veces con 20 ml de DCM y los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y 20 salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el sólido se suspendió en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió Pd al 10%/C (0,015 g, 0,144 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno. La suspensión de color oscuro se agitó durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el Intermedio 51 (0,064 g, 0,222 mmol, rendimiento del 30,9%) en forma de un sólido de color beige. HPLC: Tr = 0,160 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol

25 acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 274,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (2 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 6,57-6,66 (2 H, m), 5,04-5,12 (2 H, m), 4,04 (1 H, s a), 2,20-2,36 (2 H, m), 2,07 (3 H, s), 1,66-1,78 (2 H, m), 1,39-1,50 (2 H, m). El Intermedio 51 se usó en la síntesis del Ejemplo 128.

Los siguientes intermedios de la Tabla 7 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito en la 30 preparación del Intermedio 50 y del Intermedio 51.

TABLA 7

52: H2N N N N O N Me Me 140 4-(3-(Dimetilamino) propoxi)-3-(4H1,2,4-triazol-4-il)anilina 262,1 0,173 a

(continuación)

53: H2N N N N O N 143 4-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)anilina 274,1 0,162 a

54: H2N N N N O BocN Me 153 2-(4-amino-2-(4H-1,2,4-triazol-4il)fenoxi)etil(metil)carbamato de tercbutilo 334,1 2,158 a

* Condiciones de HPLC

a YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm. INTERMEDIO 55 4-Cloro-3-(oxazol-5-il)anilina

A una solución de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (2,5 g, 13,5 mmol) en DME (27 ml) a temperatura ambiente se le añadieron isocianuro de tosilmetilo (2,76 g, 14,15 mmol) y carbonato potásico (3,72 g, 26,9 mmol). La mezcla se 10 calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se vertió en EtOAc. La suspensión resultante se lavó con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El intermedio en bruto se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó a 60 ml/min con un gradiente de 25 min de hexanos al 100% a EtOAc al 40%/hexanos (controlado a 254 nm). Las fracciones apropiadas se concentraron y el sólido resultante se 15 disolvió en THF (40 ml). Después, se añadieron ácido acético (54,0 ml, 943 mmol) y polvo de hierro (1,88 g, 33,7 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante una noche a 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 500 ml de carbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g 20 que se eluyó a 60 ml/min con un gradiente de 25 min del 100% en hexanos al 50% en EtOAc/hexanos (controlado a 254 nm). Las fracciones apropiadas se concentraron, produciendo el Intermedio 55 (0,40 g, rendimiento del 15%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 1,837 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 195,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 2,77 Hz),

25 6,58 (1 H, dd, J = 8,56, 2,77 Hz), 5,49 (2 H, s). El Intermedio 55 se usó en la síntesis del Ejemplo 79.

INTERMEDIO 56

4-Cloro-3-(oxazol-2-il)anilina

Intermedio 56A: Preparación de 2-(2-Cloro-5-nitrofenil)oxazolo

Cl

N

O2N

O

A una suspensión turbia de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (1,0 g, 4,96 mmol) y DMF (0,019 ml, 0,25 mmol) en DCM (12,4 ml) a 0ºC se le añadió una solución de cloruro de oxalilo 2 M en DCM (2,98 ml, 5,95 mmol). La suspensión 5

resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar el HCl y el cloruro de oxalilo. El residuo se disolvió en tetrametilenosulfona (12,4 ml), a la que se añadieron carbonato potásico (1,37 g, 9,92 mmol) y 1H-1,2,3-triazol (0,29 ml, 4,96 mmol). La mezcla se calentó a 150ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración produjeron un aceite de color pardo oscuro que se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó a 65 ml/min con un gradiente de 25 min en EtOAc del 100% al 50%/hexanos (controlado a 254 nm). La concentración de las fracciones apropiadas produjo el Intermedio 56A (0,431 g, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 3,246 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 225,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (1 H, d, J = 2,77 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 8,81, 2,77 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,56 (1 H, s).

Preparación de 4-cloro-3-(oxazol-2-il)anilina

Cl N

H2N O

A una solución del Intermedio 56A (0,431 g, 1,92 mmol) y ácido acético (7,69 ml, 134 mmol) en THF (19,2 ml) se le añadió polvo de hierro (0,268 g, 4,80 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 300 ml de Na2CO3 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El aceite de color pardo oscuro se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó a 40 ml/min con un gradiente de 25 min del 100% en hexanos al 70% en EtOAc/hexanos. La concentración de las fracciones apropiadas produjo el Intermedio 56 (0,301 g, rendimiento del 80%) en forma de un aceite de color naranja. HPLC: Tr = 1,923 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 195,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 2,77 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 8,56, 2,77 Hz), 5,53 (2 H, s). El Intermedio 56 se usó en la síntesis del Ejemplo 81.

INTERMEDIO 57

3-(Tiazol-2-il)anilina

S

H2N

N

Intermedio 57A: Preparación de 2-(3-Nitrofenil)tiazol

S

O2N N

Una suspensión de color amarillo de 3-nitrobenzotioamida (2,0 g, 10,98 mmol), 2-cloroacetaldehído (al 45% en H2O) (2,01 g, 11,53 mmol) y ácido acético (7,32 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y se volvió alcalina usando 30 ml de una solución de NaOH 12 N. Después, se añadió acetato de etilo y la emulsión resultante se filtró a través de CELITE®. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración a presión reducida produjeron el Intermedio 57A (2,107 g, rendimiento del 91%) en forma de un sólido de color pardo. HPLC: Tr = 3,331 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 207,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (1 H, t, J = 1,89 Hz), 8,34-8,41 (1 H, m), 8,28-8,34 (1 H, m), 8,00-8,05 (1 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 3,27 Hz), 7,80 (1 H,t, J = 8,06 Hz).

Preparación de 3-(tiazol-2-il)anilina

A una suspensión del Intermedio 57A (500 mg, 2,425 mmol) en etanol absoluto (12 ml) a temperatura ambiente se le 45 añadió níquel Raney (60 mg, 2,425 mmol). Después, se introdujo una atmósfera de hidrógeno y la mezcla se agitó

durante 5 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de CELITE®, se concentró a presión reducida y se secó al vacío, produciendo el Intermedio 57 (0,32 g, rendimiento del 73,0%) en forma de un aceite de color amarillo. HPLC: Tr = 1,433 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 177,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (1 H, d, J = 3,02 Hz), 7,70 (1 H, t, J = 3,40 Hz), 7,17 (1 H, t, J = 1,89 Hz), 7,02-7,15 (2 H, m), 6,60-6,67 (1 H, m), 5,34 (2 H, s). El Intermedio 57 se usó en la síntesis del Ejemplo 107.

INTERMEDIO 58

6-Aminoindolina-1-carboxilato de metilo

N

H2N OMe

O

Una suspensión de 6-nitroindolina-1-carboxilato de metilo (187 mg, 0,84 mmol) en MeOH (15 ml) se purgó con nitrógeno y se trató con Pd al 10%/C (20 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después, la suspensión se purgó con nitrógeno, se filtró y se concentró a sequedad, produciendo el Intermedio 58 (93 mg, al 57,5%). HPLC: Tr = 1,54 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 193,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,08 (1 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 7,81 Hz), 6,15 (1 H, dd, J = 7,93, 2,14 Hz), 4,97 (2 H, s), 3,81-3,91 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 2,88 (2 H, t, J = 8,44 Hz). El Intermedio 58 se usó en la síntesis del Ejemplo 43.

INTERMEDIO 59

5-Amino-2-fluorofenilcarbamato de metilo

F

O

N OMe H

H2N

Intermedio 59A: Preparación de 2-fluoro-5-nitrofenilcarbamato de metilo

F

O

N OMe H

O2N

Una solución de 2-fluoro-5-nitroanilina (500 mg, 3,20 mmol) en THF (20 ml) se trató con DIEA (0,84 ml, 4,8 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (0,25 ml, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, del 20% en acetato de etilo/hexanos al 50% en acetato de etilo/hexanos, columna de 40 g, gradiente de 30 min), produciendo el Intermedio 59A (450 mg, al 65,6%). HPLC: Tr = 2,868 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,94 (1 H, s), 8,72 (1 H, dd, J = 6,80, 2,77 Hz), 7,87-8,09 (1 H, m), 7,52 (1 H, t), 3,72 (3 H, s).

Preparación de 5-amino-2-fluorofenilcarbamato de metilo

F

O

N OMe H

H2N

Una solución del Intermedio 59A (450 mg, 2,10 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con Pd al 10%/C (40 mg, 0,38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró en un sólido de color blanco, produciendo el Intermedio 59 (375 mg, al 97%). HPLC: Tr = 0,403 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 185,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,97 (1 H, s), 6,76-6,86 (2 H, m), 6,20-6,29 (1 H, m), 4,94 (2 H, s), 3,62 (3 H, s). El Intermedio 59 se usó en la síntesis de los Ejemplos 8, 68 y

39.

INTERMEDIO 60

6-Amino-3,3-dimetilindolina-1-carboxilato de metilo

Me Me

N

H2N OMe

O

Intermedio 60A: Preparación de 2-bromo-5-nitrofenilcarbamato de metilo

Br

NH

O2N OMe

O

Una solución de 2-bromo-5-nitroanilina (500 mg, 2,30 mmol) en THF (40 ml) se trató con piridina (0,19 ml, 2,3 mmol) y cloroformiato de metilo (0,27 ml, 3,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadió más cantidad de cloroformiato de metilo (0,27 ml, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, después se recogió en EtOAc (30 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, del 0% en acetato de etilo/hexanos al 30% en acetato de etilo/hexanos, columna de 40 g, gradiente de 30 min), produciendo el Intermedio 60A (390 mg, al 61,5%). HPLC: Tr = 3,215 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 274,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J = 2,52 Hz), 7,92-7,96 (1 H, m), 7,88-7,92 (1 H, m), 3,71 (3 H, s).

Intermedio 60B: Preparación de 2-bromo-5-nitrofenil(2-metilalil)carbamato de metilo

BrO

N OMe Me O2N

Una solución del Intermedio 60B (250 mg, 0,91 mmol) en DMF (25 ml) se trató con hidruro sódico (43,6 mg, 1,1 mmol) a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfrió de nuevo a 0ºC. La mezcla se trató con 3-bromo-2-metilpropeno (0,092 ml, 0,91 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en EtOAc (50 ml) y se lavó con LiCl ac. al 10% (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexanos al 30% en acetato de etilo/hexanos, columna de 40 g, gradiente de 30 min), produciendo el Intermedio 60A (248 mg, al 83%). HPLC: Tr = 3,835 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 331,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (1 H, d, J = 2,52 Hz), 8,06-8,11 (1 H, m), 8,00-8,05 (1 H, m), 4,70-4,88 (1 H, m), 4,41 (1 H, d, J = 15,36 Hz), 3,88 (1 H, d, J = 15,36 Hz), 3,57 (3 H, s), 1,75 (3 H, s).

Intermedio 60C: Preparación de 3,3-dimetil-6-nitroindolina-1-carboxilato de metilo

Me Me

N

O2N OMe

O

Una solución del Intermedio 60B (248 mg, 0,75 mmol) en DMF desgasificado (3 ml) se trató con acetato de paladio

(II) (16,9 mg, 0,075 mmol), formiato sódico (64,6 mg, 0,95 mmol), acetato sódico (161 mg, 1,96 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (0,146 ml, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a 90ºC durante una hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con EtOAc (25 ml). La solución se lavó con LiCl ac. al 10% (3 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, del 0% en acetato de etilo/hexanos al 30% en acetato de etilo/hexanos, columna de 40 g, gradiente de 30 min), produciendo 60C (196,1 mg, al 99%). HPLC: Tr = 3,831 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 251,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (1 H, s), 7,90 (1 H, dd, J = 8,31, 2,27 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 3,82 (2 H, s), 3,78 (3 H, s), 1,32 (6 H, s).

Preparación de 6-amino-3,3-dimetilindolina-1-carboxilato de metilo

Me Me

N

H2N OMe

O

Una suspensión del Intermedio 60C (196 mg, 0,783 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con Pd al 10%/C (20 mg, 0,19 mmol), se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante tres horas, después se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexanos al 40% en acetato de etilo/hexanos, columna de 40 g, gradiente de 30 min), produciendo el Intermedio 60 (112 mg, al 64,9%). HPLC: Tr = 2,308 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 221,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,01 (1 H, s), 6,81 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 6,17 (1 H, dd, J = 7,93, 2,14 Hz), 4,98 (2 H, s), 3,70 (3 H, s), 3,61 (2 H, s), 1,18 (6 H, s). El Intermedio 60 se usó en la síntesis del Ejemplo

45.

INTERMEDIO 61

7-Amino-1,4-dimetilquinolin-2(1H)-ona

Me

H2N NO Me

Una solución de 7-amino-4-metilquinolin-2(1H)-ona (530 mg, 3,04 mmol) en DMF (40 ml) se trató con hidruro sódico (146 mg, 3,65 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,23 ml, 3,65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de LiCl ac. al 10%, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH al 0-10%/CH2Cl2, columna de 24 g, gradiente de 30 min), produciendo el Intermedio 61 (124 mg, al 21,7%). HPLC: Tr = 1,93 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 189,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 (1 H, d, J = 9,03 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 6,27 Hz), 6,52 (1 H, s), 6,09 (1 H, d, J = 1,00 Hz), 5,87 (2 H, s), 3,45 (3 H, s), 2,30 (3 H, d, J = 0,75 Hz). El Intermedio 61 se usó en la síntesis del Ejemplo 164.

INTERMEDIO 62

N-(4-Aminopiridin-2-il)acetamida

N

NHH2N Me O

Intermedio 62A: Preparación de 2-acetamidoisonicotinato de metilo

N

MeO2C

NH

Me O

A una solución de 2-aminoisonicotinato de metilo (0,5 g, 3,29 mmol) en AcOH (6,6 ml) a temperatura ambiente se le añadió anhídrido acético (0,37 ml, 3,94 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 100 ml, donde el producto se separó por precipitación de la solución añadiendo lentamente agua (~6 ml). Después, la suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío durante una noche, produciendo el Intermedio 62A (0,491 g, rendimiento del 76%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 1,927 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 195,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,76 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J = 5,04 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 5,04, 1,51 Hz), 3,88 (3 H, s), 2,11 (3 H, s).

Intermedio 62B: Preparación de azida de 2-acetamidoisonicotinoilo

A una suspensión del Intermedio 62A (0,250 g, 1,29 mmol) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina anhidra (0,048 ml, 1,55 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspensión se enfrió y se filtró lavando el sólido con MeOH. El sólido se secó al vacío y se usó inmediatamente. La hidrazida de acilo se 5 suspendió en HCl 2 N (5 ml) y se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió lentamente en porciones nitrito sódico (0,533 g, 7,72 mmol) con agitación vigorosa. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después, la reacción se interrumpió añadiendo cuidadosamente bicarbonato sódico sólido a pH 6, después de lo cual se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío durante una noche, proporcionando el Intermedio 62B (0,182 g, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 2,345 min (YMC

10 S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 5,29 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 5,16, 1,64 Hz), 2,11 (3 H, s).

Preparación de N-(4-Aminopiridin-2-il)acetamida

15 Una suspensión de azida de 2-acetamidoisonicotinoilo (0,180 g, 0,877 mmol) en AcOH (2 ml) y agua (2 ml) se calentó a 100ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió y se destiló azeotrópicamente varias veces con tolueno para retirar el agua y AcOH. El sólido de color blanco resultante se secó al vacío durante una noche, proporcionando el Intermedio 62 (0,178 g, rendimiento del 134% - tolueno residual, ácido acético por RMN) en forma de un sólido de color castaño claro. HPLC: Tr = 0,183 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene

20 H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 152,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,94 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 5,79 Hz), 7,28 (1 H, s), 6,18 (1 H, dd, J = 5,67, 2,14 Hz), 6,03 (2 H, s), 1,90 (3 H, s). El Intermedio 62 se usó en la síntesis del Ejemplo 69.

INTERMEDIO 63

1-(3-Aminofenil)pirrolidin-2-ona

H2N

Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con carbonato de cesio (1,38 g, 4,2 mmol), bromuro de cobre (I) (0,029 g, 0,20 mmol) y 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (0,064 ml, 0,40 mmol). La mezcla se bombeó/purgó con argón tres veces y después se añadió DMSO (1,0 ml). La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después, se añadió una solución de 1-yodo-3-nitrobenceno (0,5 g, 2,0 mmol) y pirrolidin-2-ona 30 (0,20 g, 2,4 mmol) en DMSO (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La suspensión de color azul se filtró a través de CELITE® y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y después se filtró y se concentró. El sólido se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó a 40 ml/min con un gradiente de 20 min de EtOAc del 100% al 30%/DCM, controlado a 254 nm. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron, 35 proporcionando 0,22 g de producto en forma de un sólido de color amarillo claro. El material se disolvió en EtOAc y se cargó con Pd al 10%/C (0,043 g, 0,402 mmol) y se introdujo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente. La suspensión de color oscuro se agitó durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el Intermedio 63 (0,190 g, rendimiento del 53%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro. HPLC: Tr = 0,543 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%,

40 gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 177,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,897,00 (2 H, m), 6,70 (1 H, dd, J = 8,06, 1,26 Hz), 6,31 (1 H, dd, J = 8,06, 1,26 Hz), 5,08 (2 H, s), 3,72 (2 H, t, J = 6,92 Hz), 2,39-2,47 (2 H, m), 1,95-2,07 (2 H, m). El Intermedio 63 se usó en la síntesis del Ejemplo 73.

INTERMEDIO 64

1-(Metilsulfonil)-1H-indol-6-amina

Intermedio 64A: Preparación de 1-(metilsulfonil)-6-nitro-1H-indolo

A una solución de 6-nitro-1H-indol (0,250 g, 1,54 mmol) en THF seco (15,4 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida sódica (1,850 ml, 1,850 mmol) mediante una jeringa. La solución 5 resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC, seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,85 mmol) mediante una jeringa. Después de la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la suspensión se filtró, el sólido resultante se recogió en 10 ml de MeOH acuoso y se calentó a reflujo. La mezcla caliente se filtró, produciendo un sólido de color amarillo claro que se secó al vacío, proporcionando el Intermedio 64A (0,208 g, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color

10 amarillo claro. HPLC: Tr = 3,160 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 241,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 8,18 (1 H, dd, J = 8,81, 2,01 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 3,55-3,66 (3 H, m).

Preparación de 1-(Metilsulfonil)-1H-indol-6-amina

Una suspensión del Intermedio 64A (0,100 g, 0,42 mmol) y óxido de platino (IV) (4,73 mg, 0,021 mmol) en MeOH (4,16 ml) se hidrogenó a 275,79 kPa (40 PSI) en un recipiente de hidrogenación a presión a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró, se concentró al vacío y se secó, dando el Intermedio 64 (0,095 g, rendimiento del 103%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 1,167 min (YMC S5 ODS de 4,6 x

20 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 211,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 3,53 Hz), 7,03 (1 H, s), 6,54-6,63 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 3,24 (3 H, s). El Intermedio 64 se usó en la síntesis del Ejemplo 64.

INTERMEDIO 65

N-(5-Amino-2,4-difluorofenil)acetamida

F

H2N

Se introdujo hidrógeno mediante un globo a una suspensión de N-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetamida (0,300 g, 1,39 mmol) y Pd al 10%/C (0,052 g, 0,49 mmol) en acetato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 1,5 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, dando el Intermedio 65 (0,240 g, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color blanquecino. HPLC: Tr = 0,442 min (YMC S5 ODS de

30 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 187,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,45 (1 H, s), 7,23 (1 H, dd, J = 9,44, 8,44 Hz), 7,04 (1 H, t, J = 10,83 Hz), 5,02 (2 H, s), 1,96-2,07 (3 H, m). El Intermedio 65 se usó en la síntesis del Ejemplo 76.

INTERMEDIO 66

3-Amino-4-fluorofenilcarbamato de metilo

H

A una solución de 4-fluoro-3-nitroanilina (0,500 g, 3,20 mmol) en THF (30 ml) se le añadieron DIEA (0,839 ml, 4,80 mmol) y cloroformiato de metilo (0,248 ml, 3,20 mmol). La solución de color pardo se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y después se 40 secaron sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración produjeron un sólido de color castaño claro que se recogió en EtOAc (30 ml), se trató con Pd al 10%/C (0,102 g, 0,961 mmol) y se introdujo hidrógeno (globo). La suspensión resultante de color oscuro se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la

mezcla se filtró y se sometió a las mismas condiciones de reacción. Después de 1,5 horas, la suspensión se filtró y el filtrado de color pardo se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar el MeOH residual. El residuo en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 24 g que se eluyó a 30 ml/min con un gradiente de 20 min en EtOAc del 100% al 30%/DCM (controlado a 254 nm). Las fracciones apropiadas se concentraron, produciendo el Intermedio 66 (0,44 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 185,1 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 0,837 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 (1 H, s), 6,87 (1 H, dd, J = 10,58, 8,81 Hz), 6,47-6,53 (1 H, m), 6,41-6,47 (1 H, m), 3,67-3,81 (3 H, m). El Intermedio 66 se usó en la síntesis del Ejemplo 78.

INTERMEDIO 67

3-Amino-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenilcarbamato de metilo

H ON O

O

H2N N OMe H

A una solución de BOP (0,911 g, 2,06 mmol) y ácido 3-amino-5-nitrobenzoico (0,25 g, 1,37 mmol) en DMF (6,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,17 g, 1,65 mmol). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró. El producto de acoplamiento en bruto se suspendió en DCM (6,50 ml) y se trató con piridina (0,22 ml, 2,75 mmol) y cloroformiato de metilo (0,128 ml, 1,647 mmol). El sólido se aisló por filtración y se secó durante una noche. A una suspensión de 3-nitro-5-(tetrahidro-2H-piran-4ilcarbamoil)fenilcarbamato de metilo (0,140 g, 0,433 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd al 10%/C (9 mg, 0,085 mmol). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, dando el Intermedio 67 (0,134 g, rendimiento del 104%) en forma de un sólido de color gris claro. HPLC: Tr = 1,583 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 294,1 [M+H]+. El Intermedio 67 se usó en la síntesis del Ejemplo 177.

INTERMEDIO 68

3-Amino-5-(metilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

SO2Me

O

N

OMe H2N

H

A una suspensión de 3-(metilsulfonil)-5-nitroanilina (0,026 g, 0,120 mmol) y piridina (0,016 ml, 0,192 mmol) en DCM (3,00 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloroformiato de metilo (0,010 ml, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con 5 ml de DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración produjeron un sólido de color amarillo oscuro. El sólido en bruto se disolvió en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente y se añadió Pd al 10%/C (2,56 mg, 0,024 mmol). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno (globo) y la suspensión se agitó durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se secó, produciendo el Intermedio 68 (0,025 g, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color verde claro. HPLC: Tr = 1,370 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 245,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,73 (1 H, s), 7,14 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 6,98 (1 H, t, J = 1,88 Hz), 6,70 (1 H, t, J = 1,88 Hz), 5,70 (2 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,06 (3 H, s). El Intermedio 68 se usó en la síntesis del Ejemplo 182.

INTERMEDIO 69

(2,4-Diaminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona

Me N

N

O

H2N NHAc

Intermedio 69A: Preparación de cloruro de 2-amino-4-nitrobenzoílo

Cl O

O2N NH2

Se calentó a reflujo ácido 2-amino-4-nitrobenzoico (15 g, 82 mmol) con dicloruro de azufre (40 ml, 82 mmol) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, dando el Intermedio 69A (19,7 g, al 119%) en forma de un aceite de color pardo. HPLC: Tr = 2,323 (como éster metílico) min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm.). EM (EN): m/z = 197 (como éster metílico) [M+H]+.

Intermedio 69B: Preparación de (2-amino-4-nitrofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona

Me

N

O

O2N NH2

A una solución de 1-metilpiperazina (2,5 g, 24,96 mmol) en DCM (30 ml) a 0ºC se le añadió lentamente una solución del Intermedio 69A (1,13 g, 5,63 mmol) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, (SiO2, 24 g, MeOH al 0-10%/DCM), dando el Intermedio 69B (0,77 g, al 52%) en forma de un aceite de color amarillo. HPLC: Tr = 0,360 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 265 [M+H]+.

Intermedio 69C: Preparación de 2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-nitrofenilcarbamato de metilo

Me

N

O

O2N NH

O Me

A una solución del Intermedio 69B (540 mg, 2,04 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron TEA (0,570 ml, 4,09 mmol), anhídrido acético (0,289 ml, 3,06 mmol) y DMAP (2 mg, 0,016 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó y se concentró. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida, (SiO2, 24 g, MeOH al 0-10%/DCM), dando el Intermedio 69C (600 mg, al 96%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 0,517 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 307 [M+H]+.

Preparación de N-(5-amino-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)acetamida

Me

A una solución del Intermedio 69C (600 mg, 1,96 mmol) en EtOAc (25 ml) y MeOH (5,0 ml) se le añadió Pd al 10%/C (208 mg, 0,196 mmol). La mezcla se desgasificó y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el Intermedio 69 (505 mg, al 93%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 0,243 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 277 [M+H]+. El Intermedio 69 se usó en la síntesis del Ejemplo 93 y el Ejemplo 89.

INTERMEDIO 70

1-(3-Aminofenil)piperidin-4-ol

Una solución de 1-fluoro-3-nitrobenceno (200 mg, 1,42 mmol) y piperidin-4-ol (430 mg, 4,25 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 80ºC durante dos días. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (dos veces) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, columna de 12 g, EtOAc al 0-100%/DCM), dando un aceite. El residuo se disolvió

15 en MeOH y se añadió Pd al 10%/C. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el Intermedio 70 (400 mg, al 146%) en forma de un aceite de color amarillo. HPLC: Tr = 0,228 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 193 [M+H]+. El Intermedio 70 se usó en la síntesis del Ejemplo 154.

20 INTERMEDIO 71

3-Amino-5-ciano-N-metilbencenosulfonamida

OH

Intermedio 71A: Preparación de 3-amino-5-nitrobenzonitrilo

25 A una suspensión de 3,5-dinitrobenzonitrilo (4,5 g, 23,30 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió HCl concentrado (15 ml) seguido de polvo de hierro (3,90 g, 69,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró. El residuo se trató con agua y el producto sólido resultante se recogió por filtración, dando el Intermedio 71A (2,3 g, al 61%). HPLC: Tr = 1,245 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con

30 metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (1 H, s), 7,64 (1 H, s), 7,24 (1 H, s), 6,33 (2 H, s).

Intermedio 71B: Preparación de cloruro de 3-ciano-5-nitrobenceno-1-sulfonilo

A una solución de ácido acético (7,5 ml) y ácido clorhídrico al 37% (1,5 ml) se le añadió el Intermedio 71A (1,49 g, 9,13 mmol). La suspensión se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,882 g, 12,79 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas. Una mezcla de cloruro de cobre (II) (0,31 5 g, 2,28 mmol) en ácido acético (15 ml) se saturó con dióxido de azufre por burbujeo durante 40 min. La mezcla de reacción que contenía la sal diazonio se vertió lentamente en la mezcla de cloruro de cobre (II)-SO2. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se diluyó con hielo-agua y se extrajo con DCM (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, dando el Intermedio 71B (1,9 g, al 84%) en forma de un aceite de color amarillo. HPLC: Tr = 1,622 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm

10 eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm).

Intermedio 71C: Preparación de 3-ciano-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida

CN

SO2NHMe

A una solución del Intermedio 71B (150 mg, 0,61 mmol) en DCM (4 ml) se le añadieron metilamina (solución 2,0 M en THF, 1,5 ml, 3,0 mmol) y TEA (0,424 ml, 3,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 15 durante 1 hora, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cromatografía ultrarrápida, 12 g, EtOAC/hexano = 0-100%), dando el Intermedio 71C (45 mg, al 31%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 1,112 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,90 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 4,76 (1

20 H, s a), 2,81 (3 H,d, J = 4,95 Hz).

Preparación de 3-amino-5-ciano-N-metilbencenosulfonamida

CN

SO2NHMe

El Intermedio 71 se preparó a partir del Intermedio 71C siguiendo las condiciones de hidrogenación empleadas en la preparación del Intermedio 70. HPLC: Tr = 0,84 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con 25 metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 212 [M+H]+. El Intermedio 71 se usó en la síntesis del Ejemplo 178.

INTERMEDIO 72

3-Amino-5-ciano-N-(4-metoxibencil)bencenosulfonamida

OMe

OSO

30 El Intermedio 72 se preparó a partir del Intermedio 71B y (4-metoxifenil)metanamina siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del Intermedio 71. HPLC: Tr = 1,932 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (1 H, s a), 7,22 (1 H, s), 7,08-7,16 (3 H, m), 7,01 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 6,12 (2 H, s), 3,93 (2 H, s), 3,72 (3 H, s). El Intermedio 72 se usó en la síntesis del Ejemplo 187.

INTERMEDIO 73 3-Amino-5-ciano-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida

OSO

El Intermedio 73 se preparó a partir del Intermedio 71B y tetrahidro-2H-piran-4-amina siguiendo un procedimiento

5 empleado para la preparación del Intermedio 71. HPLC: Tr = 1,180 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (1 H, s a), 7,26 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,03 (1 H, s), 6,15 (2 H, s), 3,73 (2 H, d, J = 11,55 Hz), 3,06-3,28 (3 H, m), 1,53 (2 H, d, J = 10,45 Hz), 1,25-1,42 (2 H, m). El Intermedio 73 se usó en la síntesis del Ejemplo 185.

10 Los siguientes intermedios de la Tabla 8 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito para la preparación del Intermedio 71.

TABLA 8

74: H2N S N O O NHEt 180 3-Amino-5-ciano-Netilbencenosulfonamida 226 1,1 a

75: N Me 186 3-Amino-5-(4-metilpiperazin-1ilsulfonil)benzonitrilo 281 0,83 a

SO O N

H2N N

* Condiciones de HPLC a columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía

15 TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm. INTERMEDIO 76 N-(3-Amino-5-cianofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida

OO

MeMe

S

: S

: N

O

H2N

N

30 Intermedio 76A: Preparación de N-(3-ciano-5-nitrofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida

OO

Me

S

: S

: N

O

O2N

N

A una suspensión de 3-amino-5-nitrobenzonitrilo (161 mg, 0,987 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió TEA (0,55 ml, 3,95 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,165 ml, 2,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, después se diluyó con DCM, se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El sólido en bruto se trituró con DCM y se aisló por filtración, dando el Intermedio 76A (242 mg, al 76%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 1,198 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,65 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 3,48 (6 H, s).

Intermedio 76: Preparación de N-(3-Amino-5-cianofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida

OO

MeMe

S

: S

: N

OO

H2N

N

Una suspensión del Intermedio 76A (240 mg, 0,752 mmol) y Pd al 10%/C (105 mg, 0,099 mmol) en MeOH (30 ml) y EtOAc (15 ml) se desgasificó y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1,5 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando el Intermedio 76 (215 mg, al 99%). HPLC: Tr = 0,847 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,93 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 1,63 Hz), 7,23 (1 H, s), 7,14 (1 H, t, J = 2,01 Hz), 3,55 (6 H, s). El Intermedio 76 se usó en la síntesis del Ejemplo 179.

INTERMEDIO 77

Ácido 3-amino-5-(metilsulfonil)benzoico

Me OSO

OH

H2N O

Intermedio 77A: Preparación de ácido 3-(metilsulfonil)-5-nitrobenzoico

Me OSO

OH

O2N O

Una mezcla de 3-(metilsulfonil)benzonitrilo (1,2 g, 6,62 mmol) en ácido sulfúrico al 30% (H2SO4 fumante, 6 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota ácido HNO3 fumante (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó, dando el Intermedio 77A (832 mg, al 51%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 1,088 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,24 (1 H, s a), 8,85 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J = 11,55 Hz), 8,73 (1 H, s), 3,41 (3 H, s).

Intermedio 77: Preparación de ácido 3-amino-5-(metilsulfonil)benzoico

Me OSO

OH

H2N O

El Intermedio 77 se preparó a partir del Intermedio 77A siguiendo las condiciones de hidrogenación empleadas en la preparación del Intermedio 70. HPLC: Tr = 0,465 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 216 [M+H]+. El Intermedio 77 se usó en la síntesis del Ejemplo 188.

INTERMEDIO 78

N-(5-Amino-2-etilfenil)metanosulfonamida

EtO

S OH2N

N MeH

Intermedio 78A: Preparación de N-(2-etil-5-nitrofenil)metanosulfonamida

Et O O S

NO2N MeH

A una solución de 2-etil-5-nitroanilina (200 mg, 1,20 mmol) en DCM (5 ml) se le añadieron piridina (0,195 ml, 2,41 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera y se secó, dando el Intermedio 78A (290 mg, al 99%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,35 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 6,59 (1 H, s a), 3,15 (3 H, s), 2,76 (2 H, c, J = 7,53 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,53 Hz).

Intermedio 78: Preparación de N-(5-amino-2-etilfenil)metanosulfonamida

EtO

S OH2N

N MeH

El Intermedio 78 se preparó a partir del Intermedio 78A siguiendo las condiciones de hidrogenación empleadas en la preparación del Intermedio 70. HPLC: Tr = 0,230 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 215 [M+H]+. El Intermedio 78 se usó en la síntesis del Ejemplo 235.

INTERMEDIO 79

N-(5-Amino-4-cloro-2-metilfenil)metanosulfonamida

Me O Cl

: O

: S

H2N N

Me

H

Intermedio 79A: Preparación de N-(4-cloro-2-metil-5-nitrofenil)metanosulfonamida

Cl

Me O O S

O2N N

MeH

El Intermedio 79A se preparó a partir de 4-cloro-2-metil-5-nitroanilina siguiendo el procedimiento empleado en la preparación del Intermedio 78A. HPLC: Tr = 1,618 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con 30 metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z =

265 [M+H]+.

Intermedio 79: Preparación de N-(5-amino-4-cloro-2-metilfenil)metanosulfonamida

H

Se calentó a reflujo una mezcla del Intermedio 79A (175 mg, 0,66 mmol), cinc (432 mg, 6,61 mmol), cloruro de amonio (354 mg, 6,61 mmol) en etanol (10 ml) y agua (5,0 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el Intermedio 79 (149 mg, al 96%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 0,453 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 235 [M+H]+. El Intermedio 79 se usó en la

10 síntesis del Ejemplo 243. INTERMEDIO 80 Ácido 2-(5-amino-2-metilfenil)acético

Me

OH

H2N O

15 Intermedio 80A: Preparación de ácido 2-(2-metil-5-nitrofenil)acético

Se añadió una solución de ácido 2-o-tolilacético (3,54 g, 23,6 mmol) en DCM (12 ml) a una mezcla pre-enfriada de ácido sulfúrico concentrado (10 ml, 188 mmol) y ácido nítrico al 90% (1 ml, 22,4 mmol) a -20ºC. La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 minutos, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó

20 durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se aclaró con agua y se concentró. El sólido se trituró con éter y se filtró, obteniendo el Intermedio 80A (2,4 g, al 42%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,62 (1 H, s a), 8,13 (1 H, d, J = 2,51 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 8,28, 2,51 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 3,80 (2 H, s), 2,34 (3 H, s).

Intermedio 80: Preparación de ácido 2-(5-amino-2-metilfenil)acético

H2N

25 El Intermedio 80 se preparó a partir del Intermedio 80A siguiendo las condiciones de hidrogenación empleadas en la preparación del Intermedio 70. HPLC: Tr = 0,705 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 166 [M+H]+. El Intermedio 80 se usó en la síntesis del Ejemplo 224.

30 INTERMEDIO 81

4-(4-Metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina

Intermedio 81A: 1-(2,4-Dinitrofenil)-4-metilpiperazina A 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno (1 g, 5,37 mmol) se le añadió lentamente 1-metilpiperazina (1,615 g, 16,12 mmol). Se añadió NaHCO3 acuoso diluido y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice ISCO (24 g, gradiente por etapas de DCM en

5 MeOH al 10%/DCM), dando el Intermedio 81 (1,4 g, al 98%) en forma de un aceite de color amarillo. HPLC: Tr = 1,032 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 267 [M+H]+.

Intermedio 81: 4-(4-Metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina

10 El Compuesto 81 se preparó a partir de 81A de manera similar a la del Intermedio 70. HPLC: Tr = 0,228 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 207 [M+H]+. El Intermedio 81 se usó en la síntesis de los Ejemplos 92 y 94.

Ejemplo 1

15 N-(5-((3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida

NH

Me

N

O

N

NN

N

Me

HH

N

1A: Preparación de 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina

Cl

NH2 1A

20 A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 6-cloropiridazin-3-amina (3,92 g, 30,3 mmol), bicarbonato sódico (5,08 g, 60,5 mmol) y etanol (20 ml). A la solución resultante se le añadió gota a gota bromo (1,559 ml, 30,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se filtró y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, dando 1A (4,5 g,

25 rendimiento del 71,3%). HPLC: Tr = 1,25 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). Metanol acuoso al 1090% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 207,88 [M+H]+.

1B: Preparación de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo

O

30 1B

A un matraz se le añadieron sodio (4,45 g, 194 mmol) y etanol (56,5 ml, 968 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que todos los productos metálicos se disolvieron. Se añadió éter dietílico (100 ml) seguido de la adición lenta de formiato de etilo (17,2 ml, 213 mmol) y cloroacetato de etilo (22,79 ml, 213 mmol) en forma de una solución en éter dietílico (100 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura

5 ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante que se había formado se filtró, se lavó con éter y se disolvió en agua. La capa acuosa se acidificó con HCl (1 N) a pH 4 y el producto se extrajo con éter dietílico (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron, dando 1B (4,5 g, rendimiento del 15,4%).

1C: Preparación de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo y 6,8-dicloroimidazo[1,210 b]piridazina-3-carboxilato de etilo

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 1B (4,33 g, 28,8 mmol) y 1A (5 g, 24,0 mmol). La solución se calentó a 90ºC durante 16 horas. La solución se inactivó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por

15 cromatografía ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo al 10%/DCM; columna de 80 g), dando una mezcla de 1C-1 y 1C-2 (2,1 g, rendimiento del 29%).

1C-1: HPLC: Tr = 2,54 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 256,96 [M+H]+.

1C-2: HPLC: Tr = 2,63 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). metanol acuoso al 10-90% que contenía 20 TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 303,92 [M+H]+.

1D: Preparación de ácido 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico y ácido 6,8-dicloroimidazo[1,2b]piridazina-3-carboxílico

A un vial se le añadió la mezcla de 1C (300 mg, 0,98 mmol) en metanol (10 ml). A esta mezcla se le añadió HCl 6 N

25 (1,64 ml, 9,85 mmol). La solución se calentó a 90ºC durante 16 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, y el producto se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa combinada se acidificó con HCl (1 N) a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, dando una mezcla de 1D-1 y 1D-2 (150 mg, al 55%).

30 1D-1: HPLC: Tr = 1,67 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 231,87 [M+H]+.

1D-2: HPLC: Tr = 1,81 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 275,79 [M+H]+.

1E: Preparación de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida y 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina-335 carboxamida

Un matraz de 1 l se cargó con una mezcla de 1D-1 y 1D-2 (10 g, 36,2 mmol) y DCM (100 ml). Se añadió DMF (0,280 ml, 3,62 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (72,3 ml, 145 mmol). La reacción resultante se calentó a 45ºC durante 2 horas y después se concentró a sequedad. El cloruro de ácido en bruto se recogió en 1,4

5 dioxano (100 ml) y se trató con amonio (amonio 0,5 N en THF) en THF (72,3 ml, 36,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió más cantidad de amonio en THF (72,3 ml, 36,2 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora y después se concentró a sequedad. El material en bruto se suspendió en agua (100 ml) y se agitó durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida, produciendo una mezcla de 1E-1 y 1E-2 (8,7 g, al 87%).

10 1E-1: HPLC: Tr = 2,08 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 231 [M+H]+.

1E-2: HPLC: Tr = 2,20 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 275 [M+H]+.

1F: Preparación de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo y 6,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina-315 carbonitrilo

Una suspensión de 1D-1 y 1D-2 (8,7 g, 31,6 mmol) en CHCl3 (500 ml) se trató con POCl3 (35,3 ml, 380 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 días. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHCO3 acuoso saturado frío (1 l). Se añadió Na2CO3 sólido hasta que se consiguió un pH neutro. Las capas resultantes se

20 separaron y la capa acuosa se extrajo con CHCl3 (1 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad, produciendo una mezcla de 1F-1 y 1F-2 en forma de un polvo de color amarillo (5,6 g, al 68,9%).

1F-1: HPLC: Tr = 2,53 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 213 [M+H]+.

25 1F-2: HPLC: Tr = 2,67 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 258,9 [M+H]+.

1G: Preparación de 6-cloro-8-(ciclopropil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

1G

30 A una solución de 1F-1 y 1F-2 y N-(4-metoxibencil)ciclopropanamina (1, 4,13 g, 23,30 mmol) en THF (155 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIEA (4,1 ml, 23,3 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sólido en bruto se secó a presión reducida

durante una noche. El sólido en bruto se agitó en MeOH durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con MeOH. El sólido se secó a presión reducida, produciendo 1G (5,17 g, 14,03 mmol, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanquecino. HPLC: Tr = 4,26 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 1090% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 354,0 [M+H]+.

Ejemplo 1: Preparación de N-(5-((3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida

NH MeN

ON NN

N

Me

HH

N

Se puso DMA (1,5 ml) en un vial de 1 dram con un tapón de goma revestido con teflón y el disolvente se desgasificó burbujeando argón a través de él durante 10 minutos. Se añadieron en una porción 1G (0,15 g, 0,42 mmol), N-(5amino-2-metilfenil)acetamida (0,104 g, 0,636 mmol), yoduro de cobre (I) (0,040 g, 0,212 mmol), xantphos (0,049 g, 0,085 mmol) y Pd2(dba)3 (0,039 g, 0,042 mmol) y la suspensión se bombeó/purgó tres veces con argón. Después, el recipiente se calentó a 125ºC durante 45 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración a través de CELITE® y lavándolos con THF. Después, el filtrado se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración produjeron un sólido de color castaño, que se trituró en DCM y se enfrió a 0ºC. El precipitado resultante se filtró y se lavó con DCM frío. El filtrado se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, del 0% en EtOAc/DCM al 60% en EtOAc/DCM, columna de 24 g, 30 ml/min, gradiente de 20 min, explorado a 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material aislado por cromatografía y el sólido se combinaron, se suspendieron en DCM (3 ml) y se trataron con trietilsilano (0,68 ml, 4,24 mmol) y TFA (0,3 ml). Después de 30 minutos, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El sólido se suspendió en EtOAc (20 ml) y se agitó con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml). Después de 30 minutos, el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y EtOAc y se secó durante una noche al vacío, produciendo el Ejemplo 1 (0,154 g, 0,422 mmol, al 100%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 3,496 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 362,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,64 (2 H, s), 7,11 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 6,25 (1 H, s), 2,52-2,55 (1 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,06 (3 H, s), 0,75-0,82 (2 H, m), 0,610,68 (2 H, m).

Ejemplo 2

N-(6-(3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)piridin-2-il)acetamida

HN N

O N

NN NN

Me

HH N

2A: Preparación de 6-(6-aminopiridin-2-ilamino)-8-(ciclopropil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

OMe

N

N N N NH2

H

N

2A

Un tubo cerrado herméticamente se cargó con DME (1,5 ml) y se purgó con argón. Después, el recipiente se cargó 5

en una porción con 1G (0,050 g, 0,14 mmol), piridina-2,6-diamina (0,039 g, 0,35 mmol), carbonato de cesio (0,184 g, 0,57 mmol), yoduro de cobre (I) (0,013 g, 0,071 mmol), Xantphos (0,016 g, 0,028 mmol) y Pd2(dba)3 (0,013 g, 0,014 mmol). La suspensión resultante se bombeó/purgó con argón tres veces. El tapón se puso en el recipiente y la suspensión se calentó a 125ºC durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 24 g que se eluyó a 30 ml/min con un gradiente de 20 min del 100% en DCM al 60% en EtOAc/DCM, controlado a 254 nm, produciendo 2A (0,014 g, rendimiento del 23%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 3,62 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19-8,28 (1 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,03-7,12 (3 H, m), 6,96-7,03 (1 H, m), 6,79-6,86 (2 H, m), 6,13 (1 H, s), 5,49 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 3,493,65 (3 H, m), 2,45 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 0,91-0,98 (2 H, m), 0,74 (2 H, m).

Ejemplo 2: Preparación de N-(6-(3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)piridin-2-il)acetamida

HN

N

O N

NN NN

Me

HH

N

Se suspendió 2A (0,014 g, 0,033 mmol) en ácido acético (3 ml) a temperatura ambiente y se añadió anhídrido acético (3,72 μl, 0,039 mmol). La solución de color amarillo transparente resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua lentamente hasta que se formó un precipitado. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, después se disolvió en THF y se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno para retirar el AcOH/H2O residual. El intermedio resultante se secó al vacío durante 1 hora, después se disolvió en TFA (0,4 ml) y se añadió inmediatamente trietilsilano (0,021 ml, 0,13 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron mediante una corriente de nitrógeno y el sólido se disolvió en DMF y se purificó por HPLC preparatoria usando una columna YMC ODS C-18 (30 x 250 mm), B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%). Gradiente, % de inicio de B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente de 30 min (tiempo de proceso total: 37 min), caudal 25 ml/min, control a 254 nm. Tr = 27,582 min. Las fracciones se concentraron y se liofilizaron durante una noche, produciendo el Ejemplo 2 (0,005 g, rendimiento del 32%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 3,14 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,00 (1 H, s), 9,65 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 1,51 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 7,81 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,06 Hz), 6,93 (1 H, s), 2,55-2,64 (1 H, m), 2,10 (3 H, s), 0,74-0,82 (2 H, m), 0,60-0,70 (2 H, m).

Ejemplo 3

N-(3-(3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)fenil)metanosulfonamida

HN

N

O

N

S

NN

N

Me

H HO

N

3A: Preparación de 6-(3-aminofenilamino)-8-(ciclopropil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

OMe

N

NN

NH2

H

N

3A

Se cargó un vial de 1 dram con 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano (1,5 ml) y se purgó durante 10 min con argón. Después, el recipiente se cargó en una porción con 1G (0,100 g, 0,28 mmol), benceno-1,3-diamina (0,037 g, 0,34 mmol), carbonato de cesio (0,368 g, 1,13 mmol), yoduro de cobre (I) (0,027 g, 0,14 mmol), Xantphos (0,033 g, 0,057 mmol) y Pd2(dba)3 (0,026 g, 0,028 mmol). La suspensión resultante se calentó a 125ºC durante una noche. La suspensión se filtró a través de una frita de porosidad media y el sólido se lavó con THF. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Después, los productos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DMF y se purificó por HPLC preparatoria usando una columna YMC ODS C-18 (30 x 250 mm), B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%). Gradiente, % de inicio de B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 60 min, caudal 25 ml/min, controlado a 220 nm. Tr = 53,697 min. Las fracciones apropiadas se concentraron y se liofilizaron a sequedad, produciendo 3A (11 mg, rendimiento del 9%). HPLC: Tr = 3,68 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 426,0 [M+H]+.

Ejemplo 3: Preparación de N-(3-(3-ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)fenil)metanosulfonamida.

HN

N

O N

S NN N

Me H HO N

A una solución de 3A (0,011 g, 0,026 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (6,27 μl, 0,078 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,2 μl, 0,028 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se disolvió en TFA (0,5 ml) y se añadió trietilsilano (0,041 ml, 0,26 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron en una corriente de nitrógeno, el material en bruto se disolvió en DCM/EtOAc (1:1) y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 12 g que se eluyó a 30 ml/min con un gradiente de 15 min del 100% en DCM al 40% en EtOAc/DCM. El Ejemplo 3 se aisló en forma de un sólido de color amarillo claro (5 mg, rendimiento del 52%). HPLC: Tr = 3,52 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 383,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,71 (1 H, s), 9,35 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,69 (1 H, dd, J = 8,18, 1,38 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 2,01 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 8,06 Hz), 6,77 (1 H, dd, J = 7,55, 1,76 Hz), 6,26 (1 H, s), 3,00 (3 H, s), 2,51 - 2,56 (1 H, m), 0,75 - 0,83 (2 H, m), 0,62 - 0,68 (2 H, m).

Ejemplo 4

8-(Ciclobutilamino)-6-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

HN

H

N

Me

N

Me

NN

N

H

N

4A: Preparación de N-(4-metoxibencil)ciclobutanamina

N

H

OMe 4A

Se agitaron 4-metoxibenzaldehído (5,63 ml, 46,4 mmol) y ciclobutanamina (3,3 g, 46,4 mmol) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió perclorato de magnesio (0,231 g, 2,320 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se trató con Na2SO4 (2 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró a sequedad. La mezcla de reacción se disolvió en metanol (40 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH4 (1,6 g, 69,6 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, aislando 4A (8,5 g, rendimiento del 82%) en forma de un aceite transparente. HPLC: Tr = 0,82 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 192,6 [M+H]+.

4B: Preparación de 6-cloro-8-(ciclobutil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC 4B

10 Se calentó una mezcla de 1F (500 mg, 1,94 mmol), 4A (464 mg, 2,43 mmol) y DIEA (0,509 ml, 2,91 mmol) en DMF (0,5 ml) a 80ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se trituró con metanol, aislando 4B (582 mg, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 2,02 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 367,98 [M+H]+.

15 Ejemplo 4: Preparación de 8-(ciclobutilamino)-6-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-(4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

HN

H

N

Me

N

N N

Me

NN

N

H N

N

Una suspensión de 4B (79 mg, 0,22 mmol), Intermedio 36 (50 mg, 0,20 mmol) y (1-metil-2,2-difenilciclopropil)fosfina de di-terc-butilo (14,3 mg, 0,041 mmol) en tolueno (1 ml) se purgó con nitrógeno y se añadieron dímero de cloruro de 20 alilpaladio (II) (7,4 mg, 0,020 mmol) y terc-butóxido sódico (23,4 mg, 0,244 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró, después se recogió en agua (50 ml), se extrajo con DCM (3 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se disolvió en dicloroetano (4 ml) y se trató con trietilsilano (0,5 ml) y TFA (1 ml). Después de 15 min, la mezcla de reacción se concentró, después se purificó usando HPLC de fase inversa y se liofilizó a partir de HCl 1 N, aislando el Ejemplo 4 (8 mg, 25 rendimiento del 7,1%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 1,38 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 458,17 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,77 (2 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 2,75 Hz), 8,10 (1 H, s), 7,56 (1 H, dd, J = 8,94, 2,52 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,71 Hz), 5,91 (1 H, s), 4,11 (1 H, t, J = 7,79 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 5,96 Hz), 3,41 (2 H, t, J = 5,96 Hz), 2,87-3,01 (6 H, m), 2,39-2,65 (2 H, m),

30 2,02-2,21 (2 H, m), 1,84-2,00 (2 H, m).

Ejemplo 5

N-(5-(3-Ciano-8-(5-metoxipiridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2-metilfenil)acetamida

OMe

HN N Me

N

O N

Me

NN

N

HH

NC

5A: Preparación de 5-metoxi-N-(4-metoxibencil)piridina-2-amina.

5A

Se preparó 5A a partir de 4-metoxibenzaldehído y 5-metoxipiridin-2-amina siguiendo el procedimiento

empleado para la recuperación de 4A. HPLC: Tr = 1,30 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ,

metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 244,9 [M+H]+.

5B: Preparación de 6-cloro-8-((5-metoxipiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo.

OMe

NC 5B

10 A una mezcla de 1F (100 mg, 0,47 mmol) y 5A (138 mg, 0,56 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió gota a gota KHMDS (1,13 ml, solución 0,5 molar) a 0ºC. Después de 10 minutos, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente = del 0% al 100%, hexanos en acetato de etilo en 12 min), dando 5B (156 mg, rendimiento del 63,2%). HPLC: Tr = 1,13 min

15 (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 421,0 [M+H]+.

5C: Preparación de N-(5-(3-ciano-8-((5-metoxipiridin-2-il)(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2metilfenil)acetamida

OMe

N N MeN

O N

Me HH

NN

N

NC 20 5C

Una mezcla de 5B (60 mg, 0,14 mmol), N-(5-amino-2-metilfenil)acetamida (46,8 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (13,1 mg, 0,014 mmol), Xantphos (18,2 mg, 0,031 mmol), yoduro de cobre (I) (13,6 mg, 0,071 mmol) y Cs2CO3 (186 mg, 0,57 mmol) en DMA (1 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 125ºC. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NH4OH al 15%, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad a presión

25 reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (gradiente = hexanos al 0%100% en acetato de etilo en 12 min), aislando 5C (47,5 mg, rendimiento del 60,7%). HPLC: Tr = 3,805 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 549,2 [M+H]+.

Ejemplo 5: Preparación de N-(5-(3-ciano-8-(5-metoxipiridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-230 metilfenil)acetamida

OMe

HN N MeN

O N

Me HH

NN

N

NC

Una solución de 5C (60 mg, 0,11 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con trietilsilano (0,03 ml, 0,19 mmol) seguido de TFA (0,06 ml, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 1,5 horas, se concentró y se purificó con HPLC de fase inversa y se liofilizó con HCl 1,0 N, produciendo el Ejemplo 5 (21,9 mg, rendimiento del 37,1%). EM

5 (EN): m/z = 429,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,88 (1 H, s), 9,42 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J = 2,38, 1,13 Hz), 7,60-7,69 (2 H, m), 7,44-7,47 (2 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 3,80 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 2,03 (3 H, s).

Ejemplo 6

N-(5-((8-(3-Azetidinilamino)-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida

NH

HN MeN

O N

Me

NN

N

HHNC

10 6A: Preparación de 3-(4-metoxibencilamino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo.

O Me

6A

Se preparó 6A a partir de 4-metoxibenzaldehído y 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo el

15 procedimiento empleado para la preparación de 4A. HPLC: Tr = 3,0 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 293,9 [M+H]+.

6B: Preparación de 3-((6-cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo

OMe

O Me

Me N

O

Me

N

N N

N Cl NC

20 Una solución de 1F (100 mg, 0,47 mmol) en THF (5 ml) se trató con 6A (274 mg, 0,94 mmol) y DIEA (0,246 ml, 1,41 mmol) y se calentó a 70ºC. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, columna de sílice (12 g, gradiente = 12 min, del 100% en hexanos al 70% en acetato de etilo/hexanos),

25 proporcionando 6B (142,8 mg, 0,305 mmol, rendimiento del 64,90%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 4,55 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 5 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 469,0 [M+H]+.

Ejemplo 6: Preparación de N-(5-(8-(azetidin-3-ilamino-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2metilfenil)acetamida

NH

HN MeN

O N Me

HH NN N

NC

Una mezcla de 6B (50 mg, 0,11 mmol), N-(5-amino-2-metilfenil)acetamida (35,0 mg, 0,213 mmol), Pd2(dba)3 (9,76 mg, 10,7 μmol), xantphos (13,6 mg, 0,023 mmol), yoduro de cobre (I) (10,2 mg, 0,053 mmol) y Cs2CO3 (139 mg, 0,43 mmol) en DMA (1 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 125ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NH4OH al 15%, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en DCM (1 ml), se trató con Et3SiH (0,1 ml) y TFA (0,1 ml) y se calentó a 60ºC. Después de 10 min, la mezcla de reacción se concentró, se purificó por HPLC de fase inversa y se liofilizó con HCl 1,0 N, aislando el Ejemplo 6 (18,0 mg, al 37,6%). HPLC: Tr = 9,610 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 15 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 377,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,25 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 9,10 (1 H, s a), 8,89 (1 H, s a), 8,17 (1 H, s), 7,57-7,63 (2 H, m), 7,11 (1 H, d), 5,91 (1 H, s), 4,56 (1 H, s a), 4,19-4,27 (2 H, m), 4,09-4,18 (2 H, m), 2,14 (3 H, s), 2,05 (3 H, s).

Ejemplo 7

N-(3-(3-Ciano-8-(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)fenil)acetamida

HN

N N

NH

NN

H

Me O

N

7A: Preparación de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

OMe

7A

Una solución de 1F (0,200 g, 0,94 mmol) y N-(4-metoxibencil)anilina (0,210 g, 0,99 mmol) en THF (9,4 ml) se enfrió a 0ºC. Después, se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (solución 1,0 M, 1,03 ml, 1,03 mmol) mediante una jeringa. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0ºC y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, los productos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en 24 g de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SiO2) que se eluyó a 30 ml/min con un gradiente de 20 min del 100% en hexanos al 15% en EtOAc/hexanos (controlado a 254 nm). La concentración de las fracciones apropiadas produjo 7A (0,13 g, rendimiento del 33%) en forma de un sólido de color pardo claro. HPLC: Tr = 4,5 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 1090% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 390,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (1 H, s), 7,45 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,36 (1 H, t, J = 7,43 Hz), 7,22-7,30 (2 H, m), 7,17 (2 H, d, J = 8,81 Hz), 6,77-6,84 (2 H, m), 5,91 (1 H, s), 5,78 (2 H, s), 3,68 (3 H, s).

Ejemplo 7: Preparación de N-(3-(3-ciano-8-(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)fenil)acetamida

HN

N

NH H

Me O

NN

N

Un tubo cerrado herméticamente se cargó con DME (1,5 ml) y se purgó con argón durante 10 min. Se añadieron en una porción 7A (0,046 g, 0,31 mmol), carbonato de cesio (0,209 g, 0,641 mmol), yoduro de cobre (I) (0,012 g, 0,064 mmol), Xantphos (0,015 g, 0,026 mmol) y Pd2(dba)3 (0,012 g, 0,013 mmol) y el recipiente se bombeó/purgó tres 5 veces con argón. Después, el recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 125ºC durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 12 g que se eluyó a 30 ml/min con un gradiente de 15 min del 100% en DCM al 50% en EtOAc/DCM (controlado a 254 nm). Las fracciones se concentraron, se disolvieron en TFA (0,4 ml) y se añadió inmediatamente trietilsilano (0,082 ml, 0,513 mmol). La mezcla se agitó 10 durante 20 min a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se formó un precipitado de color gris y la reacción se filtró, produciendo el Ejemplo 7 (0,047 g, rendimiento del 73%) en forma de un sólido de color gris. HPLC: Tr = 3,928 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4, al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 384,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,88 (1 H, s), 9,49 (1 H, s), 9,28 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 6,29 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,40-7,47 (4 H, m), 7,15-7,25 (2 H, m), 6,97

15 (1 H, s), 6,57 (1 H, s), 2,04 (3 H, s).

Ejemplo 8

(5-((3-Ciano-8-(2-piridinilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de metilo

HN N FN

O N

NN

N OMe HH

N

20 8A: Preparación de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC 8A

Se preparó 8A a partir de una mezcla de 1F y N-(4-metoxibencil)piridin-2-amina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación de 5B. HPLC: Tr = 3,881 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 1025 90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 391,0 [M+H]+.

8B: Preparación de 6-(3-amino-4-fluorofenilamino)-8-((4-metoxibencil)(piridin-2-il)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

N 8B

Una solución del Intermedio 59 (70,7 mg, 0,384 mmol) en DME desgasificado (5 ml) se trató con 8A (75 mg, 0,192 mmol), Xantphos (24,4 mg, 0,042 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (11,03 mg, 0,019 mmol), carbonato de

5 cesio (250 mg, 0,768 mmol) y yoduro de cobre (I) (18,3 mg, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 125ºC durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM al 50% en acetato de etilo/DCM, columna de 40 g, gradiente de 40 min), produciendo 8B (82 mg, rendimiento del 89%).

10 HPLC: Tr = 3,71 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 481,1 [M+H]+.

8C: Preparación de 5-(3-ciano-8-((4-metoxibencil)(piridin-2-il)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2fluorofenilcarbamato de metilo

OMe

NN FN

O N

NN N OMe

HH

N 15 8C

Una solución de 8B (82 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) se trató con DIEA (0,039 ml, 0,22 mmol), seguido de cloroformiato de metilo (0,048 ml, 0,62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM al 20% en acetato de etilo/DCM, columna de 24 g, gradiente de

20 40 min), produciendo 8C (15 mg, al 16,3%). HPLC: Tr = 3,98 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 539,2 [M+H]+.

Ejemplo 8: Preparación de 5-(3-ciano-8-(piridin-2-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2-fluorofenilcarbamato de metilo

HN N FN

O N

NN

N OMe HH

N

25 Se calentó una solución de 8C (15 mg, 0,028 mmol) en trietilsilano (0,044 ml, 0,279 mmol) y TFA (0,5 ml, 0,028 mmol) a 45ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El producto de reacción en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 5 μm de 30 x 250

mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, 25 ml/min, gradiente de 40 min, controlado a 254 nm), produciendo el Ejemplo 8 (3,2 mg, al 20,3%).HPLC: Tr = 4,04 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm); EM (EN): m/z = 419,1 [M+H]+.

Ejemplo 9

6-((5-Ciano-2-metoxifenil)amino)-8-((2,2,2-trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

CF3 HN

Me O

N N

NN

CN

H N

9A: Preparación de 6-cloro-8-((2,2,2-trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

CF3

NH

N

N Cl NC 9A

Se preparó 9A a partir de una mezcla de 1F y 2,2,2-trifluoroetanamina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación de 4A. HPLC: Tr = 0,88 min (BEH C18 de 2,1 x 50 mm, 1,7 u, de 0 a 100 B en 1 min con 0,5 min de tiempo de retención, caudal = 1 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: agua al 100%/TFA al 0,1%; Disolvente B: ACNl al 100%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z = 276,1 [M+H]+.

Ejemplo 9: Preparación de 6-((5-ciano-2-metoxifenil)amino)-8-((2,2,2-trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

CF3

HN

Me O

N N

NN

CN

H

N

Una mezcla de 9A (100 mg, 0,36 mmol), 3-amino-4-metoxibenzonitrilo (108 mg, 0,73 mmol) y (1-metil-2,2difenilciclopropil)fosfina de di-terc-butilo (25,6 mg, 0,073 mmol) en tolueno (1 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadieron dímero de cloruro de alilpaladio (II) (13,3 mg, 0,036 mmol) y terc-butóxido sódico (41,8 mg, 0,435 mmol), la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 100ºC. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró a presión reducida, se disolvió en DMSO/metanol y se purificó por HPLC de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5 micras de 30 x 250 mm) de B al 20% (Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0,1%) a B al 100% en (Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0,1%) en 15 min), obteniendo el Ejemplo 9 (9,9 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 5,4%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 0,95 min (BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 μ, B del 0 al 100 en 1 min con 0,5 min de tiempo de retención, caudal = 1 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: agua al 100%/TFA al 0,1%; Disolvente B: ACNl al 100%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z = 388,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (1 H, d, J = 1,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,03-8,12 (1 H, m), 7,41-7,55 (1 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 8,32 Hz), 6,75 (1 H, s), 4,06-4,17 (2 H, m), 4,00 (3 H, s).

Ejemplo 10

6-(3-Ciano-5-(trifluorometil)fenilamino)-8-(isopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

Me

HN Me CF3 N N

NN

CN

H

N

10A: Preparación de 6-cloro-8-(isopropil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

Me Me N

N

OMe N

N Cl NC 10A

Se preparó 10A a partir de una mezcla de 1F y N-(4-metoxibencil)propan-2-amina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación de 1G. HPLC: Tr = 4,27 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 1090% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 356,1 [M+H]+.

Ejemplo 10: Preparación de 6-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenilamino)-8-(isopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

Me

Me N

N

OMe N

N Cl NC

Se puso una solución de 3-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo (0,078 g, 0,42 mmol) en DMA (1 ml) en un vial de 1 dram con un tapón de goma revestido de teflón y el disolvente se purgó con argón. Se añadieron en una porción 10A (0,100 g, 0,281 mmol), carbonato de cesio (0,366 g, 1,124 mmol), yoduro de cobre (I) (0,027 g, 0,141 mmol), Xantphos (0,033 g, 0,056 mmol) y Pd2(dba)3 (0,026 g, 0,028 mmol) y la suspensión se bombeó/purgó tres veces con argón. Después, el recipiente se calentó a 125ºC durante 45 min. Los sólidos se retiraron por filtración a través de CELITE® y se lavaron con THF. El filtrado de color pardo oscuro se concentró a presión reducida y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, en hexanos al 40% en EtOAc/hexanos, columna de 12 g, 30 ml/min, gradiente de 20 min, controlado a 254 nm). Las fracciones se concentraron, se disolvieron en DCM (1 ml) y se trataron con trietilsilano (0,45 ml, 2,8 mmol) y TFA (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 min, los volátiles se retiraron por una corriente de nitrógeno. El residuo se trituró con MeOH, formando un precipitado de color blanco. El sólido se aisló por filtración, se lavó con MeOH y se suspendió en 1:1 de HCl 1 N/MeCN y se liofilizó, produciendo el Ejemplo 10, (0,081 g, rendimiento del 68,3%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 4,35 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 386,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,98 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 5,94 (1 H, s), 2,52-2,55 (1 H, m), 1,28 (6 H, d, J = 6,27 Hz).

Ejemplo 11

N-(5-(3-Ciano-8-(2-hidroxietilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-2-metilfenil)acetamida

OH

HN

N

O N

NN N HHNC

11A: Preparación de 6-cloro-8-((2-hidroxietil)(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC 11A

5 Se preparó 11A a partir de 2-((4-metoxibencil)amino)etanol y una mezcla de 1F siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 4A. HPLC: Tr = 3,64 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 358,0 [M+H]+.

Ejemplo 11: Preparación de N-(5-(3-ciano-8-(2-hidroxietilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)-210 metilfenil)acetamida

OHHN

N

O N

NN N HHNC

Una mezcla de 11A (50 mg, 0,14 mmol), N-(5-amino-2-metilfenil)acetamida (45,9 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (12,80 mg, 0,014 mmol), Xantphos (17,79 mg, 0,031 mmol), yoduro de cobre (I) (13,31 mg, 0,070 mmol) y carbonato de cesio (182 mg, 0,56 mmol) en DMA (1,0 ml) se purgó con nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente, después la 15 mezcla de reacción se agitó a 125ºC en un vial cerrado herméticamente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con NH4OH al 20%, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter y se aisló por filtración. El sólido obtenido se suspendió en DCM (2 ml), se trató con trietilsilano (0,1 ml, 0,63 mmol) y TFA (0,1 ml, 1,3 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por HPLC de fase inversa y se liofilizó con

20 HCl 1,0 N, produciendo el Ejemplo 11 (15,0 mg, rendimiento del 26,7%). HPLC: Tr = 11,424 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 15 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 366,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 7,62 (2 H, s), 7,26 - 7,37 (1 H, m), 7,12 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 5,99 (1 H, s), 4,92 (1 H, t, J = 5,40 Hz), 3,65 (2 H, c, J = 5,77 Hz), 3,22 - 3,42 (2 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,01 - 2,13 (3 H, m).

Ejemplo 12

8-((1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-3-il)amino)-6-((3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

OH

HN

OMe

N

Me

N

NN

N

H

N

30 12A: Preparación de 8-((1-(2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)-1H-pirazol-3-il)amino)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

NC 12A

Se preparó 12A a partir de una mezcla de 1F y 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1H-pirazol-3-amina siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 4A. HPLC: Tr = 4,26 min (columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 4 min, caudal = 4 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 418,2 [M+H]+.

Ejemplo 12: Preparación de 8-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il)amino)-6-((3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

OH

HN OMe

N

Me N

NN

N

H

N

10 Una suspensión de 12A (39 mg, 0,093 mmol), 3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)anilina (28,7 mg, 0,14 mmol) y diterc-butil(1-metil-2,2-difenilciclopropil)fosfina (6,58 mg, 0,019 mmol) en tolueno (0,75 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadieron dímero de cloruro de alilpaladio (II) (3,41 mg, 9,3 μmol) y terc-butóxido sódico (10,76 mg, 0,11 mmol), la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 100ºC. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró, se suspendió en agua (50 ml), se extrajo con isopropanol al 10%/diclorometano (3 x 25 ml), se secó

15 sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (gradiente por etapas, acetato de etilo del 20 al 50%/hexanos para dar acetato de etilo puro). Las fracciones se concentraron, se disolvieron en diclorometano (2 ml) y se trataron con TFA (2 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró, se purificó usando HPLC de fase inversa, y se liofilizó con HCl 1,0 N, aislando el Ejemplo 12, (2,1 mg, rendimiento del 3,84%) en forma de un sólido de color castaño. HPLC: Tr = 1,65 min (PHENOMENEX® Luna 5

20 micras C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 473,06 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, metanol-d3) δ ppm 8,03 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 6,68-6,89 (1 H, m), 6,13 (1 H, d, J = 2,29 Hz), 4,23 (2 H, t, J = 5,27 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 5,27 Hz), 3,94 (3 H, s), 2,69 (3 H, s).

Ejemplo 13

25 8-(Etilamino)-6-((3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

Me

HN

CF3

13A: Preparación de 6-cloro-8-(etil(4-metoxibencil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC 13A

Se preparó 13A a partir de N-(4-metoxibencil)etanamina y una mezcla de 1F siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 4A. HPLC: Tr = 1,88 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 341,9 [M+H]+.

Ejemplo 13: Preparación de 8-(etilamino)-6-((3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

Me

HN CF3

10 Una mezcla de 13A (100 mg, 0,29 mmol), Intermedio 1 (100 mg, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (26,8 mg, 0,029 mmol), carbonato de cesio (381 mg, 1,17 mmol), yoduro de cobre (I) (27,9 mg, 0,15 mmol) y Xantphos (33,9 mg, 0,059 mmol) en DMA (2 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 125ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice y se lavó con metanol al 30%/cloroformo. El filtrado se concentró y se disolvió en dicloroetano (4 ml) y se trató con trietilsilano (0,3 ml) y TFA (1 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se

15 concentró a sequedad, se disolvió en DMSO (1 ml) y metanol (1 ml), se purificó usando HPLC de fase inversa y se liofilizó con HCl 1,0 N, aislando el Ejemplo 13, en forma de un sólido de color castaño (20 mg, rendimiento del 15,2%). HPLC: Tr = 1,9 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 414,98 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,26 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 7,41-7,87 (4 H, m), 7,14 (1 H, s), 5,27 (1 H,

20 s), 2,87-3,50 (2 H, m), 2,57-2,79 (1 H, m), 0,58 (3 H, t, J = 7,10 Hz).

Ejemplo 14

8-Amino-6-((3-cloro-5-cianofenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

14A: Preparación de 8-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC

14A

Se preparó 14A a partir de una mezcla de 1F y N-(4-metoxibencil)-1-(4-metoxifenil)metanamina siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 4A. HPLC: Tr = 1,13 min (BEH C18 de 2,1 x 50 mm, 1,7 μ, B del 0 al 100 en 1 min con 0,5 min de tiempo de retención, caudal = 1 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: agua al 100%/TFA al 0,1%; Disolvente B: ACNl al 100%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z = 434,2 [M+H]+.

Ejemplo 14: Preparación de 8-amino-6-((3-cloro-5-cianofenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

N

Una mezcla de 14A (100 mg, 0,23 mmol), carbonato de cesio (225 mg, 0,69 mmol), yoduro de cobre (I) (21,95 mg, 0,12 mmol), 3-amino-5-clorobenzonitrilo (38,7 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)3 (21,10 mg, 0,023 mmol) y Xantphos (29,3 mg, 0,051 mmol) en DMA (2 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 125ºC. Después de 13 horas, la mezcla de 10 reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de un tapón de gel de sílice (20 g) y se lavó con MeOH al 10% en DCM. El filtrado se concentró, se trituró con agua y el sólido se recogió por filtración. El sólido se secó a presión reducida, se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con trietilsilano (0,64 ml) y TFA (1,3 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en MeOH/DMSO y se purificó por HPLC (PHENOMENEX® Luna Axia 5 micrómetros de 30 x 100 mm) de B al 30% (Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0,1%) a B al

15 100% en A (Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0,1%) en 15 min), aislando el Ejemplo 14 (9 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 12,61%) en forma de un sólido de color pardo claro. HPLC: Tr = 0,88 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 2 min, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm). EM (EN): m/z = 310,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,71 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,14 (1 H, t, J = 2,01 Hz), 7,97-8,07 (1 H, m), 7,46-7,57 (1 H, m), 7,28 (2 H, s a), 6,04 (1 H, s).

20 Ejemplo 15

6-((3-Ciano-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8-((2-metoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

MeO

NH CF3

15A: Preparación de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(2-metoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC

15A

Se preparó 15A a partir de 2-metoxi-N-(4-metoxibencil)etanamina y 1F siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 1G. HPLC: Tr = 3,20 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 372,1

30 [M+H]+.

Ejemplo 15: Preparación de 6-((3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8-((2-metoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

MeO

NH CF3

N N

NN HN

N

Se puso una solución de 3-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo (0,075 g, 0,40 mmol) en DMA (1 ml) en un vial de 1 dram con un tapón de goma revestido con teflón y el disolvente se purgó con argón. Se añadieron en una porción 15A (0,100 g, 0,269 mmol), carbonato de cesio (0,351 g, 1,076 mmol), yoduro de cobre (I) (0,026 g, 0,134 mmol), Xantphos (0,031 g, 0,054 mmol) y Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol) y la suspensión se bombeó/purgó tres veces con argón. El recipiente se calentó a 125ºC durante 45 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración a través de CELITE® y se lavaron con THF. El filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, en hexanos al 40% en EtOAc/hexanos, columna de 12 g, 30 ml/min, gradiente de 20 min, controlado a 254 nm). Las fracciones se concentraron, se disolvieron en DCM (1 ml) y se trataron con trietilsilano (0,430 ml, 2,7 mmol) y TFA (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, los volátiles se retiraron mediante una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró con MeOH. El sólido se aisló por filtración, se suspendió en 1:1 HCl 1 N/MeCN y se liofilizó durante una noche, proporcionando el Ejemplo 15, (0,080 g, 0,181 mmol, rendimiento del 67,3%) en forma de un sólido de color gris. HPLC: Tr = 4,160 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 402,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,98 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 5,99 (1 H, s), 3,54-3,62 (2 H, m), 3,40-3,52 (2 H, m), 3,30 (3 H, s).

Ejemplo 16

6-((3-Ciano-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

Me

NH CF3

N N

NN

HN

N

16A: Preparación de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

Me N

N

OMe N

N Cl NC 16A

Se preparó 16A a partir de 1F y 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamina siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 1G. HPLC: Tr = 3,12 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 328,1 [M+H]+.

Ejemplo 16: Preparación de 6-((3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

Me

NH CF3

N N

NN

HN N

Una mezcla de 16A (80 mg, 0,24 mmol), 3-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo (68,1 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (22,35 mg, 0,024 mmol), xantphos (28,2 mg, 0,049 mmol), yoduro de cobre (I) (23,2 mg, 0,12 mmol) y carbonato de cesio (318 mg, 0,976 mmol) en DMA (0,8 ml) se purgó con N2 y después se calentó a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (5 ml). La mezcla se cargó sobre un lecho 5 corto de gel de sílice y eluyendo con MeOH al 10%/DCM. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (XTERRA® C-8 de 20 x 100 mm, acetonitrilo acuoso al 40-90% que contenía TFA al 0,1%, gradiente de 15 min, controlado a 254 nm). La fracción deseada se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con Et3SiH (200 μl) y TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró. El residuo se trituró con DMF y metanol, se filtró y se lavó con un disolvente mezclado de DCM y

10 amonio 2 N en MeOH. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró, produciendo el Ejemplo 16 (47 mg, al 53%). HPLC: Tr = 3,268 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 358 [M+H]+.

Ejemplo 17

15 8-((2-(4-Morfolinil)etil)amino)-6-((3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo

HN OCF3N N

NN

N

H NN

17A: Preparación de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(2-(4-morfolinil)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

NC 20 17A

Se preparó 17A a partir de 1F y N-(4-metoxibencil)-2-(4-morfolinil)etanamina siguiendo el procedimiento empleado en la preparación de 1G. HPLC: Tr = 2,95 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 427,1 [M+H]+.

17B: Preparación de 6-(3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenilamino)-8-((4-metoxibencil)(225 morfolinoetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

OMe

O

N

OCF3

N N

NN N

N

H

NN

17B

Una solución de 17A (56 mg, 0,131 mmol) en DMA (2 ml) se trató con el Intermedio 30 (64,1 mg, 0,26 mmol),

Pd2(dba)3 (12,0 mg, 0,013 mmol), yoduro de cobre (I) (12,49 mg, 0,066 mmol), xantphos (15,2 mg, 0,026 mmol) y carbonato de cesio (214 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón, se calentó a 125ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución de LiCl al 10% (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4),

5 se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM al 10% en MeOH/DCM, columna de 24 g, gradiente de 30 min), produciendo 17B (73 mg, rendimiento del 88%). HPLC: Tr = 3,441 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 635,2 [M+H]+.

10 Ejemplo 17: Preparación de 8-((2-(4-morfolinil)etil)amino)-6-((3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-4(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

HN OCF3N N

NN

N

H NN

Una suspensión de 17B (73 mg, 0,12 mmol) en DCM (3 ml) se trató con trietilsilano (0,092 ml, 0,58 mmol), seguido de TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se

15 concentró. El producto de reacción en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y DMF, se purificó por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 5 μm de 30 x 250 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, 25 ml/min, gradiente de 30 min, controlado a 254 nm) y se liofilizó con 1:1 de HCl 1 N:ACN, produciendo el Ejemplo 17 (8 mg, al 11,3%). HPLC: Tr = 2,995 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 515,2 [M+H]+.

20 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon mediante el procedimiento sintético similar al usado para los Ejemplos 1 a 17.

TABLA 9

Ejemplo Nº: Estructura Nombre [M+H]+ Tiempo de Retención de HPLC (min)*

18: N N N HN N H CF3 NH2 N 6-((3-Amino-5(trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 374,1 1,57 c

19: N N N HN N H NH2 N N 6-((3-Amino-5-cianofenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 331,1 1,48 c

20: N N-(3-ciano-5-((3-ciano-8 373,1 1,64 c

N N N NH N: N H N H Me O (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida

21: N N N NH N N H CF3 N H Me O N-(3-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5(trifluorometil)fenil)acetamida 416,1 1,8 c

22: N-(3-Cloro-5-((3-ciano-8 382,1 1,72 c

N N N NH N: N H Cl N H Me O (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida

23: N N N NH N N H Cl N H OMe O (3-Cloro-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)carbamato de metilo 398,1 1,79 c

24: 6-((3-cianofenil)amino)-8 316,1 1,74 c

N N N HN N: N H N (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

25: 6-((3-ciano-4-fluorofenil)amino)-8 334,1 1,81 c

N N N HN N: N H F N (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

26: 6-((3-ciano-4-metilfenil)amino)-8 330,2 1,83 c

N N N HN N H Me N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

27: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3 359,1 1,93 c

N N N HN N H CF3 N: (trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

28: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3 357,1 1,83 c

N N N HN N H OCHF2 N: (difluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo

29: 6-((5-ciano-2-metilfenil)amino)-8 330,2 1,69 c

30: N N N HN N H OMe N H N N (3-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5-metoxifenil) cianamida 361,2 1,7 c

31: 6-((4-ciano-3 384,2 1,86 c

HN N: (trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H CF3 N: b]piridazina-3-carbonitrilo

32: 6-((3-ciano-2-fluorofenil)amino)-8 334,1 1,76 c

N N N HN N H F N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

33: N N N HN N H N H CF3 OMe O N (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5(trifluorometil)fenil)carbamato de metilo 432,1 1,76 c

34: 6-((3-ciano-4 400,1 1,97 c

HN: (trifluorometoxi)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H OCF3 N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

35: 6-((3-ciano-5-metoxifenil)amino)-8 346,2 1,93 c

N N N HN N H OMe N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

36: 6-((3-ciano-5-fluorofenil)amino)-8 334,1 1,86 c

37: N N N HN N H N OMe N N N Me N 8-(ciclopropilamino)-6-((3-metoxi-5-(5metil-1H-tetrazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 403,2 1,5 c

38: N-(3-((3-ciano-8 348,0 3,62 a

N N N HN N: N H N H Me O (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida

39: N N N HN N N H N H F O OMe (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenil) carbamato de metilo 382,1 3,856 a

40: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H 357,1 3,313 a

N N N HN N: N H N NH imidazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

41: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2-metil-1H 371,1 3,116 a

N N N HN N: N H N N imidazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

42: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H 357,1 3,186 a

HN: imidazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

N

N N: N H
N N

N

43: N N N HN N N H N O OMe 6-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-1indolinacarboxilato de metilo 390,1 4,185 a

44: N N N HN N N H OH O Ácido 3-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)benzoico 335,2 3,816 a

45: N N N HN N N H N Me Me O OMe 6-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-3,3-dimetil-1indolinacarboxilato de metilo 418,1 4,41 a

46: N N N HN N N H F N N N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-fluoro-3(4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 376,1 3,715 a

47: 6-((2-Cloro-5-cianofenil)amino)-8 350,1 3,996 a

N N N HN N: N H Cl N (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

48: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4-metil-4H 372,1 3,341 a

HN: 1,2,4-triazol-3il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N: N H N N N Me 3-carbonitrilo

49: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H-pirazol 357,2 3,286 a

N N N HN N: N H HN N 5-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

50: 6-((3-Amino-4 390,1 3,973 a

HN: (trifluorometoxi)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N: N H OCF3 NH2 b]piridazina-3-carbonitrilo

51: 6-((3-Amino-4-metilfenil)amino)-8 320,2 2,988 a

N N N HN N: N H NH2 Me (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

52: N N N HN N N H N N N OCF3 8-(Cicloropilamino)-6-((3-(4H-1,2,4triazol-4-il)-4(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo 442,1 3,915 a

53: N N N HN N N H N H MeO Me OMe N-(5-((3-Ciano-8-((2metoxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida 380 12,43 b

54: N N N HN N N H N H MeO Me N O N-(5-((3-Ciano-8-((2-(4morfolinil)etil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida 435,1 9,673 d

55: N N N HN N N H N H MeO Me OH Me Me N-(5-((3-Ciano-8-((2-hidroxi-2metilpropil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida 394,1 3,263 a

56: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3,4 351,2 1,69 c

N N N N H NH N O Me O Me: dimetoxifenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

57: 6-((5-Ciano-1,3-tiazol-2-il)amino)-8 323,1 1,67 c

N N N N H NH N S N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

58: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-metil-2-oxo 372,0 3,961 a

HN Me: 1,2-dihidro-7-

N N N N H N OH N: quinolinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

59: N N N HN N H F N NH OMe N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenilo acetamida 366,0 3,595 a

60: 6-((3-Aminofenil)amino)-8 306,1 2,82 a

N N N HN N H NH2 N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

61: N N N HN N H F N NH OMe N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4-fluorofenil) acetamida 366,0 3,483 a

62: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-metil-1H 345,0 3,131 a

N N N HN N H N H N Me N: bencimidazol-5-il)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

63: N N N HN N H N H O N OMe (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)carbamato de metilo 364,1 3,788 a

64: 6-((1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6 374,1 3,931 a

HN: il)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H N N OMe: b]piridazina-3-carbonitrilo

65: N-(3-((3-Ciano-8-(2 385,0 3,761 a

: piridinilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-

N N N N H HN N N NH OMe: 6-il)amino)fenil)acetamida

66: N N N HN N H N H O Me Me N N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)fenil)-2metilpropanamida 376,1 3,863 a

67: N N N HN N H N H O Me N N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6il)amino)fenil)propanamida 362,1 3,769 a

68: N N N HN N N H N H F O OMe (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenil) carbamato de metilo 382,0 3,841 a

69: N N N HN N N H N NH OMe N-(4-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-piridinil) acetamida 349,1 2,965 a

70: N N N HN N N H F NH S OOMe N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-fluorofenil) metanosulfonamida 402,0 3,56 a

71: 3-((3-Ciano-8 334,1 3,496 a

N N N HN N: N H NH2 O (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino) benzamida

72: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-metil-2-oxo 372,1 4,093 a

HN: 1,2-dihidro-6-

N N N N: N H N Me OH quinolinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

73: N N N HN N N H N O 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2-oxo-1pirrolidinil) fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 374,1 3,978 a

74: N N N NH NH N N Me O Me N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)-Nmetilacetamida 362,1 3,858 a

75: N N N HN N H N N S O O Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((1(metilsulfonil)-1H-indol-6il)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo 408,1 3,956 a

76: N N N HN N H F N F NH OMe N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2,4difluorofenil) acetamida 384,1 3,481 a

77: N N N HN N H F N N H F OMe O (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2,4difluorofenil) carbamato de metilo 462 2,395 a

78: N N N HN N H F N N H OMe O (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4-fluorofenil) carbamato de metilo 382,1 3,673 a

79: N N N HN N H N Cl O N 6-((4-Cloro-3-(1,3-oxazol-5il)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 392,1 4,368 a

80: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2-metil 388,1 4,271 a

N N N HN N H N: N S Me 1,3-tiazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

81: 6-((4-Cloro-3-(1,3-oxazol-2 392,1 4,201 a

HN: il)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H N: O N Cl b]piridazina-3-carbonitrilo

82: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1,3,4 359,2 3,4 a

N N N HN N H N: O N N oxadiazol-2-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

83: N N N HN N H N N N N N Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1-metil-1Htetrazol-5-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 373,2 3,688 a

84: N N N HN N H O Me N NH OMe N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metoxifenil) acetamida 378 2,492 b

85: N-(2-Cloro-5-((3-ciano-8 382 2,643 b

(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N HN NH Cl N N H O Me: b]piridazin-6-il)amino)fenil)acetamida

86: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3 401 2,675 b

N N N HN N H N S O OMe: (metilsulfonil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

87: N N N HN N H N S H N Me OO 3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-Nmetilbencenosulfonamida 384 2,405 b

88: N N N HN N H NH MeON OCF3 N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2(trifluorometoxi) fenil)acetamida 432 3,098 b

89: Me 6-((3-Amino-4-((4-metil-1 432,1 2,008 b

N: piperazinil)carbonil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N HN N H NH2 O N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

90: N N N HN N H NH O OCF3 N O Me (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2(trifluorometoxi) fenil)carbamato de metilo 448 3,298 b

91: N N N NH N H N OCF3 HN O OMe (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4(trifluorometoxi) fenil)carbamato de metilo 448 3,136 b

92: N N N HN N H NH N N Me O OMe N (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-(4-metil-1piperazinil)fenil) carbamato de metilo 462 2,395 b

93: N N N HN N H NH O N N Me O OMe N (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-((4-metil-1piperazinil)carbonil)fenil)carbamato de metilo 490 2,272 b

94: N N N HN N H NH N N Me O OMe N (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4-(4-metil-1piperazinil)fenil) carbamato de metilo 462 2,283 b

95: N N N HN N H N H MeO N OMe (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil) carbamato de metilo 378 2,916 b

96: N N N HN N H N H OMe N OMe (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4-metilfenil) carbamato de metilo 378 2,891 b

97: N N N HN N N H N H Me S O O Me N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil) metanosulfonamida 398 2,838 b

98: N N N HN N N H N H Me O Me N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-4metilfenil)acetamida 362,20 2,66 c

99: N N N HN N N H NH O Me CF3 N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2(trifluorometil)fenil)acetamida 416,10 2,94 c

100: N N N HN N N H NH O OMe CF3 (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2(trifluorometil)fenil)carbamato de metilo 432,10 3,22 c

101: N N N HN N N H N H MeO Me OMe N-(5-((3-Ciano-8-((2metoxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida 380,00 12,434 d

102: N N N HN N N H N OMe N N N Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-metoxi-5(5-metil-1H-tetrazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 403,17 1,5 c

103: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H-pirazol 425,12 2,045 c

HN CF3: 1-il)-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

104: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H-1,2,4 426,11 1,958 c

HN CF3: triazol-1-il)-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

105: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(3-etil-1H 386,10 3,370 a

HN: 1,2,4-triazol-5-

N N N N H HN N N Me N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

106: N N N HN N H N N N Me N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-metil-3-(4H1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 372,10 3,606 a

107: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1,3-tiazol 374,10 4,216 a

N N N HN N H N S N: 2-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

108: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1,3-oxazol 358,10 4,115 a

N N N HN N H N O N: 4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

109: OMe 8-((2-Metoxietil)amino)-6-((3-metoxi-5 421,20 1,675 c

(5-metil-1H-tetrazol-1-

N N N HN N H N OMe N N N Me N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

110: N N N HN N H N H MeO Me Me N N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)-2metilpropanamida 390,30 3,753 a

111: OMe 8-((5-Metoxi-2-piridinil)amino)-6-((3 509,10 4,160 a

: (4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-

N N N HN N H N N N N N OCF3: (trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo

112: OMe 6-((3-Metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1 470,06 1,918 c

: il)fenil)amino)-8-((5-metoxi-2-

N N N HN N H N OMe N N N Me N N: piridinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

113: N N N HN N H Me Me Me N H Me O N N-(5-((3-Ciano-8(isopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)acetamida 364,20 3,556 a

114: OMe 6-((4-Fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4 443,04 1,755 c

: il)fenil)amino)-8-((5-metoxi-2-

N N N HN N H N N N N F N: piridinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

115: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-metoxi-5 388,10 3,815 a

HN OMe: (4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

116: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(4 443,00 3,638 a

N HN N O: morfolinil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

N N N H N N

NN

117: OMe 8-((5-Metoxi-2-piridinil)amino)-6-((3 455,10 4,118 a

: metoxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N OMe N N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

118: OMe 8-((5-Metoxi-2-piridinil)amino)-6-((4 510,20 3,951 a

: (4-morfolinil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N N ON N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

119: OMe 8-((2-Metoxietil)amino)-6-((4-(4 461,20 3,445 a

: morfolinil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N N O N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

120: OMe 8-((2-Metoxietil)amino)-6-((3-metoxi-5 406,10 3,628 a

(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N OMe N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

121: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(4-metil-1 456,10 2,883 a

HN N Me: piperazinil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N N H N N N N N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

122: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2 444,10 2,800 a

N HN H N NMe Me: (dimetilamino)etil)amino)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

N N N H N N

NN

123: N N N HN N H N N N H N OMe N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2metoxietil)amino)-3-(4H-1,2,4-triazol4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 431,10 3,561 a

124: N N N HN N H OMe OMe N N 6-((3-Ciano-5-metoxifenil)amino)-8((2-metoxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 364,01 1,783 c

125: OMe 6-((3-Ciano-5-metoxifenil)amino)-8 413,02 1,983 c

((5-metoxi-2-

N N N HN N H OMeN N N: piridinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

126: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(2 432,00 3,666 a

HN OMe: metoxietoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N N H N N N O N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

127: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(2 445,10 2,905 a

HN N MeMe: (dimetilamino)etoxi)-3-(4H-1,2,4-

N N N N H N N N O N: triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

128: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((1-metil-4 471,10 3,040 a

N: piperidinil)oxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4

il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N HN N H N N N O N: 3-carbonitrilo

129: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((3 458,10 2,938 a

NMe: (dimetilamino)propil)amino)-3-(4H1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N NH N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

130: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4-metil-1 456,10 2,405 b

N: piperazinil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4

il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N HN N H N N N N N: 3-carbonitrilo

131: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-((2 444,10 2,440 b

NMe: (dimetilamino)etil)amino)-5-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N HN N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

132: N N N HN N H N N N N NMe Me Me N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2(dimetilamino)etil) (metil)amino)-3(4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 458,10 3,041 a

133: OH 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4-(2 486,10 2,437 b

hidroxietil)-1-piperazinil)-5-(4H-1,2,4

triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N N N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

134: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2 445,10 2,468 b

NMe: (dimetilamino)etoxi)-5-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N O N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

135: OMe 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2 445,10 3,791 a

metoxietil)(metil)amino)-3-(4H-1,2,4-

HN: triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N Me N: b]piridazina-3-carbonitrilo

136: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-metoxi-5 387,98 1,803 c

HN OMe: (1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

137: N N N HN N H N N N OCF3 N 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H-1,2,4triazol-1-il)-4(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo 441,91 1,793 c

138: 8-(Ciclobutilamino)-6-((3-metoxi-5 402,1 1,76 c

NH OMe: (4H-1,2,4-triazol-4il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

139: N N N HN N H N N N H N N N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2-(1pirrolidinil)etil)amino)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 470,10 2,851 a

140: N N N HN N H N N N O N Me Me N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(3(dimetilamino) propoxi)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 459,00 2,920 a

141: OH 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4-hidroxi 457,00 2,545 b

: 1-piperidinil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4

il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N HN N H N N N N N: 3-carbonitrilo

142: O 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-((3aR,7aS) 498,00 2,753 b

HN OH: 2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[5,4c]piridin-5(2H)-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N HN N H N N N N N H: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

143: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(2-(1 471,00 2,846 a

HN: pirrolidinil)etoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N N H N N N O N N: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

144: 6-((4-(4-Amino-1-piperidinil)-3-(4H 456,10 3,053 c

HN NH2: 1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)-8-

N N N N H N N N N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

145: 8-(Ciclopropilamino)-6-((5-(1H-1,2,4 358,92 1,533 c

HN: triazol-1-il)-3piridinil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

146: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2 444,98 1,420 c

N Me: (dimetilamino)etoxi)-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H O N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

147: Me 8-Anilino-6-((3-(2-(dimetilamino)etoxi) 481,22 1,532 c

N Me: 5-(1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N HN N H O N N N N: 3-carbonitrilo

148: O 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((2-(4 486,22 1,310 c

morfolinil)etil)amino)-3-(1H-1,2,4-

N N N HN N H N N N NH N N: triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

149: N N N HN N H N N N N N OH N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(4-(2hidroxietil)-1-piperazinil)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 486,10 2,825 a

150: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(2-(4 487,10 2,836 a

HN: morfolinil)etoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-

N N N N H N N O N O: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

NN

151: N N N HN N H N N N H N N H O N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-((3morfolinilmetil)amino)-3-(4H-1,2,4triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 472,00 2,910 a

152: Me 8-(Ciclobutilamino)-6-((3-(4-metil-1 470,3 1,45 c

N: piperazinil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4

il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H NH N N N N N: 3-carbonitrilo

153: N N N HN N H N N N O HN Me N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(2(metilamino)etoxi)-3-(4H-1,2,4-triazol4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 431,00 2,798 a

154: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4-hidroxi 390,10 2,243 b

HN: 1-piperidinil) fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N OHN: b]piridazina-3-carbonitrilo

155: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-metil-5-(1H 372,14 1,808 c

HN Me: 1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

156: 6-((3-Cloro-5-(1H-1,2,4-triazol-1 392,05 1,910 c

HN Cl: il)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

157: N N N HN N H N N N O CF3 N 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(1H-1,2,4triazol-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo 456,12 1,928 c

158: O 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(tetrahidro 457,15 1,623 c

2H-piran-4-ilamino)-3-(1H-1,2,4-

N N N N H N N N NH HN N: triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

159: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3 388,13 1,533 c

HN OH: (hidroximetil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

160: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-metoxi-5 388,00 3,083 b

HN: (1H-1,2,4-triazol-1-

N N N N H N N N N MeO: il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

161: 6-((3-Ciano-5 384 3,430 b

HN CF3: (trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

162: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-metil-5-(1H 372,20 1,72 c

NH: 1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N Me: 3-carbonitrilo

163: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-fluoro-3 376,09 1,68 c

NH: (1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N F: 3-carbonitrilo

164: 8-(Ciclopropilamino)-6-((1,4-dimetil-2 386,00 4,170 a

HN Me: oxo-1,2-dihidro-7quinolinil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N Me O N: b]piridazina-3-carbonitrilo

165: 8-(Ciclobutilamino)-6-((3-(1H-1,2,4 440,09 1,983 c

NH CF3: triazol-1-il)-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

166: 8-Anilino-6-((4-((2 480,19 1,46 c

: (dimetilamino)etil)amino)-3-(4H-1,2,4-

N N N N H NH N N N N H N N Me Me: triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

167: 8-(Ciclopropilamino)-6-((5-(1H-1,2,4 441,99 1,91 c

N N N N H NH N F3CO N N N: triazol-1-il)-2(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo

168: 6-((4-Ciano-2-piridinil)amino)-8 317,00 2,796 b

N N N HN N H N N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

169: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4H-1,2,4 425,90 3,073 b

HN CF3: triazol-4-il)-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

170: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-fluoro-5 376,02 1,760 c

N NH F: (1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo

N N N H N N N

N

171: N N N NH N H N N N O NH O N 3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1il)benzamida 485,14 1,705 c

172: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-fluoro-5 376,03 1,832 c

NH F: (1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

173: N 8-(Ciclopropilamino)-6-((3,5-di-1H 425,05 1,757 c

N: 1,2,4-triazol-1-

NH N: ilfenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-

N N N N H N N N N: 3-carbonitrilo

174: Me 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(2 431,13 1,377 c

HN: (metilamino)etoxi)-5-(1H-1,2,4-triazol

1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N NH N H N N N O N: b]piridazina-3-carbonitrilo

175: N N N N H NH2 N N N N CF3 8-Amino-6-((3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 385,99 1,75 c

176: N N N HN N H N H S Me O O N CF3 N-(3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida 451,90 9,139 h

177: N N N HN N H N H O O Me O H N O N (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5-(tetrahidro2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil) carbamato de metilo 491,00 3,690 a

178: N N N HN N H S N N O O H N Me 3-Ciano-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-Nmetilbencenosulfonamida 408,90 2,800 b

179: N N N NH N H HN N N S O Me O N-(3-Ciano-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6il)amino)fenil)metanosulfonamida 409,00 2,773 b

180: N N N HN N H S N N O O H N Me 3-Ciano-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-Netilbencenosulfonamida 422,90 2,925 b

181: 6-((3-Amino-4-fluorofenil)amino)-8 324,00 3,386 a

N N N HN N H F NH2 N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

182: N N N HN N H N H O Me O SO O Me N (3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5-(metilsulfonil) fenil)carbamato de metilo 442,00 3,561 a

183: N N N NH N H N N N O NH N Me Me N 3-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-N-(2(dietilamino) etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1il)benzamida 500,19 1,410 c

184: 6-((3-Cloro-5-cianofenil)amino)-8 350,08 1,967 c

N N N NH N H Cl N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

185: O 3-Ciano-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2 479,00 2,850 b

N N N HN N H SO O HN N N: b]piridazin-6-il)amino)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il) bencenosulfonamida

186: Me 6-((3-Ciano-5-((4-metil-1 478,00 2,661 b

N: piperazinil)sulfonil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N HN N H SO O N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

187: N N N HN N H SO O NH2 N N 3-Ciano-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino) bencenosulfonamida 395,00 2,562 b

188: N N N HN N H SO O O OH Me N Ácido 3-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5(metilsulfonil)benzoico 413 2,626 b

189: 8-Anilino-6-((3-ciano-5 420,00 4,460 a

: (trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N N CF3: b]piridazina-3-carbonitrilo

190: OH 6-((3-Ciano-5 388,00 3,958 a

(trifluorometil)fenil)amino)-8-((2-

N N N HN N H CF3 N N: hidroxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

191: O 6-((3-Ciano-5(trifluorometil)fenil)amino)-8-((2-(4 457,00 3,376 a

N: morfolinil)etil)amino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N CF3 N: b]piridazina-3-carbonitrilo

192: 3-((3-Ciano-8 401,14 1,700 c

NH O NH2: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-5-(1H-1,2,4-

N N N N H N N N N: triazol-1-il)benzamida

193: N N N NH2 N H CF3 N N 8-Amino-6-((3-ciano-5(trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 344,00 0,900 c

194: Me 3-((3-Ciano-8 415,13 1,975 c

NH O NH: (ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-N-metil-5-(1H-

N N N N H N N N N: 1,2,4-triazol-1-il)benzamida

195: 6-((3-Ciano-5-fluorofenil)amino)-8-(2 371 3,423 b

: piridinilamino)imidazo[1,2-

N N N HN N H FN N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

196: 6-((3-Ciano-4-metilfenil)amino)-8-(2 367 3,396 b

: piridinilamino)imidazo[1,2-

N N N HN N H N Me N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

197: N N N NH2 N H F N N 8-Amino-6-((3-ciano-5fluorofenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 294 2,831 b

198: N N N NH2 N H Me N N 8-Amino-6-((3-ciano-4metilfenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 290 2,813 b

199: MeO 6-((3-Ciano-5-fluorofenil)amino)-8-((2 352 3,068 b

metoxietil)amino)imidazo[1,2-

N N N NH N H F N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

200: MeO 6-((3-Ciano-4-metilfenil)amino)-8-((2 348 3,06 b

metoxietil)amino)imidazo[1,2-

N N N NH N H Me N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

201: CF3 6-((3-Ciano-5-fluorofenil)amino)-8 376,00 2,100 c

: ((2,2,2-trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N NH N H F N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

202: CF3 6-((3-Ciano-5 426,20 1,000 e

: (trifluorometil)fenil)amino)-8-((2,2,2-

NH CF3: trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

203: 6-((3-Ciano-5 398,10 2,270 c

NH CF3: (trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclobutilamino)imidazo[1,2-

N N N N H N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

204: N N N NH2 N H N N OCF3 8-Amino-6-((3-ciano-4(trifluorometoxi)fenil)amino)imidazo[1, 2-b]piridazina-3-carbonitrilo 360 3,135 b

205: N N N NH2 N H N N H Me O OMe (5-((8-Amino-3-cianoimidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2metilfenil)carbamato de metilo 338 2,377 b

206: 6-((3-Cloro-5-cianofenil)amino)-8 364,30 1,030 e

N N N NH N: N H Cl N (ciclobutilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

207: N N N NH2 N N H F N N N 8-Amino-6-((3-fluoro-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 336,30 0,770 e

208: N N N NH N N H OMe N N N N Me 8-(Ciclobutilamino)-6-((3-metoxi-5-(5metil-1H-tetrazol-1il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina3-carbonitrilo 417,30 0,930 e

209: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-oxo 360,14 1,69 c

NH: 1,2,3,4-tetrahidro-7quinolinil)amino)imidazo[1,2-

N N NN: N H ON H b]piridazina-3-carbonitrilo

210: N N N HN N H N OMe N H Me O OMe (5-((3-Ciano-8-((2metoxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil) carbamato de metilo 396 2,715 b

211: 6-((5-Ciano-2-metoxifenil)amino)-8 360,30 1,000 e

N NH MeO: (ciclobutilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

N N N H: N

N

212: 6-((2-Cloro-5-cianofenil)amino)-8 364,30 1,030 e

NH: (ciclobutilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

N Cl

N N N H: N

N

213: 6-((5-Ciano-2-metoxifenil)amino)-8 346,30 0,950 e

N N N NH N H MeO N: N (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

214: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(3 368,14 2,87 g

N N H NH N NN: N piridinil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

215: N N N HN N H OMe OCF3 N 6-((3-Ciano-4(trifluorometoxi)fenil)amino)-8-((2metoxietil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 418 3,321 b

N

216: 8-(Ciclopropilamino)-6-((3-(4 368,14 1,51 c

217: 6-((3-Ciano-4 437 3,633 b

: (trifluorometoxi)fenil)amino)-8-(2-

N N N HN N H OCF3 N N N: piridinilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

218: NH2 Me 8-Amino-6-((4-metil-2-oxo-1,2-dihidro 332 2,681 b

N N N N H N H O N: 7-quinolinil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

219: N N N NH2 N H N O O Me N 8-Amino-6-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-6il)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo 336 2,725 b

220: N N N NH N H N O O Me N 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-metil-3-oxo3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6il)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo 376 3,17 b

221: CF3 6-((3-Ciano-4-metilfenil)amino)-8 372,10 1,070 e

: ((2,2,2-trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N NH N H Me N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

222: CF3 6-((3-Metoxi-5-(1H-tetrazol-1 431,10 1,010 e

: il)fenil)amino)-8-((2,2,2-

NH OMe: trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N N N N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

223: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-oxo-4 426,20 1,030 e

NH: CF3 (trifluorometil)-1,2-dihidro-7quinolinil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H N: N H O b]piridazina-3-carbonitrilo

224: N N N NH N H N OHMe O (5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil) ácido acético 363 2,993 e

225: 6-((2-Cloro-5-ciano-4 364 3,296 e

NH: metilfenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H Cl N: Me N b]piridazina-3-carbonitrilo

226: N N N NH2 N H Cl N Me N 8-Amino-6-((2-cloro-5-ciano-4metilfenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 324 3,873 e

227: N N N NH2 N H Cl N N 8-Amino-6-((2-cloro-5cianofenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 310 2,678 e

228: N N N NH2 N H N MeO N 8-Amino-6-((5-ciano-2metoxifenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 306 2,613 e

229: N N N NH N H F3C N N 6-((5-Ciano-2(trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 384,20 1,290 e

230: CF3 6-((5-Ciano-2 426,10 1,280 e

: (trifluorometil)fenil)amino)-8-((2,2,2-

NH: trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H F3C N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

231: CF3 6-((3-Ciano-4 426,10 1,090 e

: (trifluorometil)fenil)amino)-8-((2,2,2-

NH: trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H CF3 N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

232: 6-((3-Ciano-4 384,12 2,970 c

NH: (trifluorometil)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2-

N N N N H CF3 N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

233: 6-((2-Cloro-5-ciano-4 401 3,228 b

: metilfenil)amino)-8-(2-

N N N NH N H MeCl N N N: piridinilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

234: CF3 6-((5-Ciano-3-fluoro-2 406,20 1,030 e

: metoxifenil)amino)-8-((2,2,2-

NH FMe: trifluoroetil)amino)imidazo[1,2-

N N N N H O N N: b]piridazina-3-carbonitrilo

235: N N N HN N H N H S O Me Me O N N-(5-((3-Ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-etilfenil) metanosulfonamida 412 2,58 b

236: NH2 CF3 8-Amino-6-((3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-5 386 2,46 b

N N N N H N N N N: (trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

237: N N N NH N H F3CO N N 6-((5-Ciano-2(trifluorometoxi)fenil)amino)-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo 400,20 1,150 e

238: O 6-((5-Ciano-2-(2-(4 445,30 0,870 e

morfolinil)etoxi)fenil)amino)-8-

N N N NH N H O N N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

239: 6-((5-Ciano-3-fluoro-2 364,20 0,970 e

NH F: metoxifenil)amino)-8-

N N N N H MeO N N: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

240: 6-((4-Cloro-3-cianofenil)amino)-8 350,90 1,91 c

Cl N N N H NH N NN: (ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

241: NH2 8-Amino-6-((5-ciano-2 344,18 3,09 g

F3CN: (trifluorometil)fenil)amino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrilo

N H NN: N

N

242: 8-(Ciclopropilamino)-6-((2-metoxi-5 398,22 1,59 c

HN: (4-piridinil) fenil)amino)imidazo[1,2-

MeO N N H N NN: N b]piridazina-3-carbonitrilo

243: N N N HN N H Cl N N H Me S O O Me N-(4-Cloro-5-((3-ciano-8(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil) metanosulfonamida 432 2,67 b

* = Condiciones de HPLC

c PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, B del 0 al 100 en 2 min con 1 min de tiempo de retención, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: metanol al 10%/agua al 90%/TFA al 0,1%; Disolvente B: agua al 10%/metanol al 90%/TFA al 0,1%

10 d YMC S5 ODS, de 4,6 x 50 mm. 1 ml/min, Agua-Metanol al 0-100% en H3PO4 al 0,2%, gradiente durante 15 min.

e BEH C18 de 2,1 x 50 mm, 1,7 u, B del 0 al 100 en 1 min con 0,5 min de tiempo de retención, caudal = 1 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: agua al 100%/TFA al 0,1%; Disolvente B: ACNl al 100%/TFA al 0,1%

f Columna: PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 u, Metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min

15 g Waters Sunfire C18 de 4,6 x 150 mm 5 micrómetros de 1 ml/min, Agua-Metanol al 0-100% en H3PO4 al 0,2%, gradiente durante 4 min.

h Sunfire-S5-C18 de 4,6 x 50 mm (grad. de 4 min) en metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm.

i PHENOMENEX® Luna de 4,6 x 50 mm S10 Disolvente A = ACN al 5%-H2O al 95%- NH4Ac 10 mM, Disolvente B = 20 ACN al 95%-H2O al 5%-NH4Ac 0 mM, caudal = 4 ml/min, detección a 220 nm, gradiente durante 4 min.

j PHENOMENEX® Luna de 3,0 x 50 mm S10, Agua-Metanol al 10-900% en TFA al 0,1%, gradiente durante 2 min, controlado a 254 nm.

Ejemplo 244

8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(dietilamino)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

244A: 8-(Ciclopropil(4-metoxibencil)amino)-6-(4-(dietilamino)fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

244A

5 Se cargó un tubo para microondas con 1G (30 mg, 0,085 mmol), N1,N1-dietilbenceno-1,4-diamina (139 mg, 0,85 mmol) y NMP (1 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante tres ciclos de 15 min (300 W), 120ºC. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 5 um de 30 x 250 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, 25 ml/min, gradiente de 30 min, controlado a 220 nm), produciendo 244A, (5 mg, rendimiento del 9,0%). HPLC: Tr = 3,896 min (YMC S5 ODS de 4,6

10 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 482,1 [M+H]+.

Ejemplo 244: 8-(Ciclopropilamino)-6-((4-(dietilamino)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

N

Una solución de 244A (5 mg, 10,38 μmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml, 12,9 mmol) y se agitó a

15 temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 5 μm de 30 x 250 mm, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1%, 25 ml/min, gradiente de 20 min, controlado a 220 nm), dando el Ejemplo 244, (1,2 mg, rendimiento del 22,12%). HPLC: Tr = 3,178 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 362,1 [M+H]+. 1H RMN (400

20 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,09-11,33 (1 H, m), 9,70 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 7,82-8,05 (2 H, m), 7,51-7,67 (2 H, m), 6,24 (1 H, s), 1,01 (6 H, t, J = 6,80 Hz), 0,72-0,86 (2 H, m, J = 5,54 Hz), 0,53-0,72 (2 H, m, J = 2,77 Hz).

Ejemplo 245

8-(Ciclopropilamino)-6-((3-((2-(dimetilamino)etil)amino)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3

carbonitrilo

Me

HN N

N N N

NN

N

H NN

Una mezcla del Ejemplo 36 (30 mg, 0,090 mmol) y 1-metilpiperazina (100 μl) en NMP (1 ml) se calentó en un microondas a 160ºC durante 1 hora y 15 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. Las fracciones se concentraron, se diluyeron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se secó con

5 Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice (4 g, gradiente por etapas del 100% en diclorometano al 10% en metanol/diclorometano), dando el Ejemplo 245 (8,0 mg, rendimiento del 21%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 2,608 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 414 [M+H]+.

10 Ejemplo 246

6-((3-Ciano-5-(4-morfolinil)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

El Ejemplo 246 se preparó a partir del Ejemplo 36 y morfolina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 245. HPLC: Tr = 3,466 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con 15 metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 401 [M+H]+.

Ejemplo 247

6-((3-Ciano-4-(4-morfolinil)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

O N HN

N N

NN H N

N

20 El Ejemplo 247 se preparó a partir del Ejemplo 25 y morfolina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 245. HPLC: Tr = 3,188 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 401 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,52 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 2,77 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,77 (1 H, dd, J = 8,94, 2,64 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 9,07 Hz), 6,18 (1 H, s), 3,70-3,82 (4 H, m), 3,03-3,11 (4 H, m),

25 2,51-2,59 (1 H, m), 0,76-0,86 (2 H, m), 0,62-0,71 (2 H, m).

Ejemplo 248

6-((3-Ciano-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo

MeHN

N N

N N NN

H N N

El Ejemplo 248 se preparó a partir de Ejemplo 25 y 1-metilpiperazina siguiendo el procedimiento empleado para la preparación del Ejemplo 245. HPLC: Tr = 3,188 min (columna de CHROMOLITH® de 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 min que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z =

5 401 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 2,77 Hz), 8,13 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 9,06, 2,52 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 6,17 (1 H, s), 3,01-3,13 (4 H, m), 2,42-2,60 (5 H, m), 2,25 (3 H, s), 0,74-0,87 (2 H, m), 0,61-0,71 (2 H, m).

Ejemplo 249

N-(3-((3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)sulfamida

HN

N

O

S

N

NH2

NN

HH

N

A una solución enfriada con hielo de 3A (0,0073 g, 0,017 mmol) y DIEA (6,59 μl, 0,038 mmol) en DCM (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de sulfamoilo (0,017 ml, 0,034 mmol; solución 2 M en MeCN). La solución resultante se agitó durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua y se repartió entre agua y DCM, después de lo cual se formó un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se 15 disolvió en DCM (0,2 ml), se trató con trietilsilano (10,9 μl, 0,069 mmol) y TFA (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los volátiles se retiraron mediante una corriente de nitrógeno, el sólido se disolvió en DMF y se purificó por HPLC preparatoria usando una columna YMC ODS C-18 (30 x 250 mm), B al 0%-100%. Disolvente

B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%). Gradiente, % de inicio de B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 180 min (tiempo de proceso total 200 min), caudal 25 20 ml/min (controlado a 254 nm). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo restante se suspendió en 2 ml de 1:1 de MeCN/HCl 1 N y se liofilizó durante una noche, proporcionando el Ejemplo 249 (0,002 g, rendimiento del 28%) en forma de un sólido de color amarillo claro. HPLC: Tr = 3,390 min (columna YMC S5 ODS-A (4,6 x 50 mm). B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%). Gradiente, % de inicio de B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 4 min,

25 mantenido al 100% durante 1 min, caudal 4 ml/min). EM (EN): m/z = 385,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 1,51 Hz), 6,36 (1 H, s), 3,68-3,74 (1 H, m), 2,86 (1 H, s), 2,62 (1 H, s), 1,82-1,89 (1 H, m), 1,39 (1 H, s), 1,27-1,34 (1 H, m), 0,850,94 (2 H, m), 0,67 (2 H, s).

Ejemplo 250

30 1-(3-((3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)fenil)-3-metilurea

HN

N

O N

MeN

N H HH NN

N

A una solución de 3A (0,065 g, 0,153 mmol) en DCM (1 ml) a 0ºC se le añadió isocianato de metilo (9,15 mg, 0,16 mmol). La reacción se calentó lentamente a 22ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM frío. Después, el sólido se disolvió en THF y se concentró al vacío, poniendo de manifiesto 35 un sólido de color pardo claro, que se disolvió en una solución que contenía 1:1 de TFA/DCM y 0,1 ml trietilsilano. La mezcla se agitó a 22ºC durante 30 min. Los volátiles se retiraron por una corriente de nitrógeno y el residuo se recogió en EtOAc/DCM, después de lo cual se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con DCM y se secó durante una noche. El sólido resultante se recogió en HCl 1 N (2 ml) y se liofilizó durante una noche, proporcionando el Ejemplo 250 (0,041 g, rendimiento del 67%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 3,573 min

(columna YMC S5 ODS-A (4,6 x 50 mm). B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%). Gradiente, % de inicio B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 4 min, mantenido al 100% durante 1 min, caudal 4 ml/min). EM (EN): m/z = 363,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,62 (1 H, dd, J = 8,06, 1,26 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,12 (1 H, t, J = 8,18 Hz), 6,82-6,92 (1 H, m), 6,29 (1 H, s), 5,95-6,13 (1 H, m), 2,60-2,67 (3 H, m), 2,43-2,55 (1 H, m), 0,73-0,83 (2 H, m), 0,58-0,69 (2 H, m).

Ejemplo 251

N-(5-((3-Ciano-8-((5-hidroxi-2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida

OH

HN N MeN

O N

NN N

Me HH

N

A una suspensión del Ejemplo 5 (65 mg, 0,15 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (solución 1,0 M, 1,52 ml, 1,52 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más cantidad de BBr3 (solución 1,0 M, 0,5 ml, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con agua y se neutralizó a pH 8 con NaOH 1 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y el sólido se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al aire. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y se liofilizó con HCl 1,0 N, dando el Ejemplo 251, (34,5 mg, 0,083 mmol, rendimiento del 54,8%). HPLC: Tr = 3,428 min (YMC S5 ODS (4,6 x 50 mm). B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%). Gradiente, % de inicio B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 4 min, mantenido al 100% durante 1 min, caudal 4 ml/min). EM (EN): m/z = 415,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,74 (1 H, s), 9,37 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 2,76 Hz), 7,59-7,67 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J = 9,04 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,78, 3,01 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 6,88-6,95 (1 H, m).

Ejemplo 252

N-(5-((3-Ciano-8-((5-(2-hidroxietoxi)-2-piridinil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida

O

OH

HN N MeN

O N

NN N

Me HH

N

A una solución del Ejemplo 251 (15 mg, 0,036 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió 2-bromoetanol (0,013 ml, 0,18 mmol) seguido de K2CO3 (20,01 mg, 0,145 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100ºC durante una noche. El material insoluble se retiró por filtración y las aguas madre se purificaron por HPLC de fase inversa. Las fracciones apropiadas se concentraron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de CH3CN, se diluyó con HCl 0,5 N y se liofilizó, produciendo el Ejemplo 252 (6,86 mg, 0,012 mmol, al 33,2%). HPLC: Tr = 3,481 min (columna YMC S5 ODS (4,6 x 50 mm). B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%). Gradiente, % de inicio B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 4 min, mantenido al 100% durante 1 min, caudal 4 ml/min). EM (EN): m/z = 459,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,94 (1 H, s), 9,49 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,05-8,12 (2 H, m), 7,71 (2 H, s), 7,50 (2 H, d, J = 1,76 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 4,06-4,10 (2 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 4,89 Hz), 3,51 (1 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,07 (3 H, s).

Ejemplo 253

3-(6-(3-Acetamido-4-metilfenilamino)-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida

H

ON

Me

N Me

HN

Me

N

O

N

Me

NN

N

HH

N

253A: 3-(4-Metoxibencilamino)benzoato de terc-butilo

253A

Se preparó 253A a partir de 4-metoxibenzaldehído y 3-aminobenzoato de terc-butilo siguiendo el procedimiento que se ha descrito en 4A. HPLC: Tr = 3,82 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 u, metanol acuoso al 1090% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 314,0 [M+H]+.

253B: 3-((6-Cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)benzoato de terc-butilo

OMe

10 253B

Se preparó 253B a partir de 253A y una mezcla de 1F siguiendo el procedimiento que se ha descrito en 1G. HPLC: Tr = 4,99 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 u, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 490,1 [M+H]+.

253C: Ácido 3-((6-cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)benzoico

OMe

N

253C

Una solución de 253B (100 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con yodo (15,54 mg, 0,061 mmol) y agua (50 μl, 2,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se trituró con DCM y se filtró. El filtrado se concentró, se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida, columna de sílice (12 g, gradiente de elución de hexanos-acetato de etilo en 15 min). La fracción apropiada se concentró a presión reducida y se secó al vacío, produciendo 253C (57,5 mg, rendimiento del 64,9%) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC: Tr = 4,23 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 434,0 [M+H]+.

253D: 3-((6-Cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida

OMe

H

ON

Me

N Me

N

N N N Cl

N 253D

Una solución en agitación de 253C (55 mg, 0,127 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con N1,N1-dimetiletano-1,2diamina (0,021 ml, 0,190 mmol), BOP (72,9 mg, 0,165 mmol) y TEA (0,035 ml, 0,254 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se trituró con agua y el sólido de color blanco resultante se recogió por filtración, produciendo 253D (60,0 mg, rendimiento del 93,7%). HPLC: Tr = 3,47 min (PHENOMENEX® Luna C18 de 4,6 x 30 mm 3 μ, metanol acuoso al 10-90% que contenía TFA al 0,1% en 2 min; caudal de 4 ml/min). EM (EN): m/z = 504,1 [M+H]+.

Ejemplo 253: 3-(6-(3-Acetamido-4-metilfenilamino)-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(2(dimetilamino)etil)benzamida

H

ON

Me

N Me

HN MeN

O N

Me

HH NN N

NC

El Ejemplo 253 se preparó a partir de 253D y N-(5-amino-2-metilfenil)acetamida siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6. HPLC: Tr = 3,110 min (YMC S5 ODS (4,6 x 50 mm). B al 0%-100%. Disolvente B: (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%). Disolvente A: (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%). Gradiente, % de inicio B = 0, % final de B = 100, tiempo de gradiente 4 min, mantenido al 100% durante 1 min, caudal 4 ml/min). EM (EN): m/z = 512,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,04 (1 H, s a), 9,52-9,58 (2 H, m), 9,21 (1 H, s), 8,94 (1 H, t, J = 5,52 Hz), 8,18 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,59-7,63 (2 H, m), 7,44-7,54 (2 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 6,81-6,85 (1 H, m), 3,59 (3 H, c, J = 5,69 Hz), 3,24 (2 H, c, J = 5,86 Hz), 2,73-2,84 (6 H, m), 2,08 (3 H, s), 1,98 (3 H, s).

Ejemplo 254

3-((3-Ciano-6-((3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-N-metil-N-(1-metil3-pirrolidinil)benzamida

ON N Me

MeHN

O

N

Me N NN

N

H

N

NN

254A: 3-((6-Cloro-3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)(4-metoxibencil)amino)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3il)benzamida

OMe Me

ON N Me

N

N N N Cl

N 5 254A

Una solución en agitación de 253C (500 mg, 1,152 mmol) en DMF (1 ml) se trató con N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (0,217 ml, 1,73 mmol), BOP (663 mg, 1,5 mmol) y TEA (0,32 ml, 2,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trituró con agua, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, obteniendo 254A (337 mg, 0,636 mmol, rendimiento del 55,2%) en forma de un sólido de color gris

10 claro. HPLC: Tr = 1,56 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, B de 0 a 100 en 2 min con 1 min de tiempo de retención, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: metanol al 10% /agua al 90%/TFA al 0,1%; disolvente B: agua al 10%/metanol al 90%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z = 531,97 [M+H]+.

Ejemplo 254: 3-((3-Ciano-6-((3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-Nmetil-N-(1-metil-3-pirrolidinil)benzamida

Me

ON N Me

MeHN O

N

Me N

NN

N

H

N

NN

15 El Ejemplo 254 se preparó a partir de 254A y 3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)anilina utilizando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6. HPLC: Tr = 1,53 min (PHENOMENEX® Luna 5 micrómetros C18 de 4,6 x 30 mm, B de 0 a 100 en 2 min con 1 min de tiempo de retención, caudal = 5 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: metanol al 10%/agua al 90%/TFA al 0,1%; Disolvente B: agua al 10%/metanol al 90%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z =

20 579,13 [M+H]+.

Ejemplo 255

3-((3-Ciano-6-((3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-N-(2

(dimetilamino)etil)benzamida

Me

N Me

MeHN

O N

Me N NN

N

NH N

NN

El Ejemplo 255 se preparó a partir de 253D y 3-metoxi-5-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)anilina siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6. HPLC: Tr = 3,11 min (YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene H3PO4 al 0,2%, gradiente de 4 min, controlado a 220 nm). EM (EN): m/z = 512,2 [M+H]+.

Ejemplo 256

2-(5-((3-Ciano-8-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)-2-metilfenil)acetamida

NH

Una mezcla de 1G (50 mg, 0,14 mmol), ácido 2-(5-amino-2-metilfenil)acético (46,7 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (12,9 mg, 0,014 mmol), xantphos (16,4 mg, 0,028 mmol), yoduro de cobre (I) (13,5 mg, 0,071 mmol) y Cs2CO3 (184 mg, 10 0,56 mmol) en DMA (1 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 125ºC. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con metanol al 10%/cloroformo y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice lavando con un lavado de metanol al 10%/diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones se concentraron, se disolvieron en DCM (0,5 ml) y se trataron con (2,4-dimetoxifenil)metanamina (31,2 mg, 0,19 mmol), TEA (0,043 m, 0,31 mmol) y HATU (47,3 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción estuvo a 15 temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, después se disolvió en DCM (0,5 ml), se trató con trietilsilano (0,2 ml) y TFA (1 ml) y se calentó a 60ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa, aislando el Ejemplo 256 (6,2 mg, rendimiento del 12%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 2,77 min (BEH C18 de 2,1 x 50 mm, 1,7 μ, B de 0 a 100 en 1 min con 0,5 min de tiempo de retención, caudal = 1 ml/min, detección a 254 nm, Disolvente A: agua al 100%/TFA al 0,1%; Disolvente B: ACNl al

Claims

20 100%/TFA al 0,1%). EM (EN): m/z = 362 [M+H]+.

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6;

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)r-C(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, (CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CR2bR2c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

p, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula (II) o una sal del mismo,

R4HN

R3N

R2

N NN

NC H

(II)

en la que

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-4 R2a y heteroarilo sustituido con 0-4 R2a, en el que dicho heteroarilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, (CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re heterociclilo-(CR2bR2c)r- sustituido con 0-3 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-4 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-4 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que

R2 está seleccionado entre un arilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 8 a 12 miembros bicíclico sustituido con 1-4 R2a y un heteroarilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 7 a 12 miembros bicíclico sustituido con 0-4 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rd, (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rd, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2c)rOC(=O)NRaRa, (CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)rarilo sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la Fórmula (III) o sal del mismo,

R4

HN

N (R2a)n

N NNNC

H

(III)

en la que

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-3 R4a y-(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C36 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; y

n, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicliclo monociclilo sustituido con 0-3 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH, SH y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico.
6.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, =O, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O(CH2)rNRa-alquilo C1-4 -O-(CH2)rO-alquilo C1-4, -O(CH2)r-heterociclilo, -S(O)2-alquilo C1-4, -C(=O)alquilo C1-4, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaalquilo C1-4, -NRa(CH2)rO-alquilo C1-4, -NH(CH2)r-heterociclilo, (CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NH-heterociclilo, -C(=O)NH(CH2)rN(alquilo C1-4)2, -C(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)alquilo C1-4, -NHC(=O)O-alquilo C1-4, -NHC(=O)NH-alquilo C1-4, C(=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NHheterociclilo, -S(O)2NH-alquilo C1-4, -S(O)2-heterociclilo sustituido con 0-3 Re, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, CF3, -(CH2)rOH, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 Re.
7.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

R2 está seleccionado entre

N

N

(R2a)m

(R2a)m

(R2a)m

(R2a)m

N

,

,

,

,

H

O

(R2a)m N

N

(R2a)m

N

R2a

(R2a)m

(R2a)m

N

,

S

N

, R2ab , R2ab ,

,

,

N (R2a)m

(R2a)m N

y

; ---- representa un enlace opcional;

5 R2ab, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, C(=O)Rd, C(=O)ORb; y m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3,
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 10 sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r- arilo sustituido con 0-3 R4a y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 está seleccionado entre fenilo sustituido con 1-3 R2a y heteroarilo sustituido con 0-3 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd,

-

NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, 15 NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y

heteroarilo sustituido con 0-3 Re; R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, -(CH2)r-heterociclilo monociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y (CH2)r-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

20 R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, y

C(=O)NRaRa; Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y sustituido con 0-3 Re;

25 Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo; Rc, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O,

30 (CH2)rO-alquilo C1-5, -(CH2)rOH y -(CH2)rNRfRf; y Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-3 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. 35 10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y otro u otros agentes anticancerosos o citotóxicos.

40 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.
13.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en la inhibición de angiogénesis.
14.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.
15.

El compuesto de la reivindicación 13 para su uso en el que el cáncer es carcinoma de la próstata, adenocarcinoma ductal pancreático, de mama, colon, pulmón, ovario, páncreas y tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melanoma, mieloma múltiple y/o leucemia mielógena aguda (AML).