BRPI0708813A2 - composto; composição; método de tratamento, inibição do crescimento ou erradicaçõ de neoplasias em um mamìfero necessitado; método de tratamento dse cáncer em um mamìfero necessitado; e mistura - Google Patents

Abstract

COMPOSTO; COMPOSIçãO; MéTODO DE TRATAMENTO, INIBIçãO DO CRESCIMENTO OU ERRADICAçãO DE NEOPLASIAS EM UM MAMìFERO NECESSITADO; MéTODO DE TRATAMENTO DE CáNCER EM UM MAMìFERO NECESSITADO; E MISTURA A presente invenção se refere a derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidina, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um derivado de pirazolo [1,5- a] pirimidina e métodos para tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo a administração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficaz de um derivado de a pirazolo [1,5-a] pirimidina.

Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO; MÉTODO DE TRATAMENTO,INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO OU ERRADICAÇÃO DE NEOPLASIAS EMUM MAMÍFERO NECESSITADO; MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCEREM UM MAMÍFERO NECESSITADO; E MISTURA"

A presente invenção se refere a derivados depirazolo[1,5-a]pirimidina, composições compreendendouma quantidade eficaz de um derivado de a pirazolo[1,5-a]pirimidina e métodos para tratamento ou prevenção decâncer, compreendendo a administração a um sujeitonecessitado de uma quantidade eficaz de um derivado dea pirazolo[1,5-a]pirimidina.

0 câncer perde apenas para doenças

[0001]cardiovasculares como causa de morte nos EstadosUnidos. A Sociedade Americana de Câncer estimou que, em2004, houve 1,6 milhões de novos casos de câncer e655.000 mortes relacionadas a câncer. Há, atualmente,mais de 10 milhões de americanos vivos que foramdiagnosticados com câncer, e o NIH estima os custosmédicos diretos do câncer em mais de 100 bilhões dedólares ao ano, com mais 100 bilhões de dólares emcustos indiretos devido à produtividade perdida - omaior desses custos para qualquer doença importante.

O câncer é um processo no qual os mecanismosde controle que regulam o crescimento e a diferenciaçãocelular estão prejudicados, resultando em umaincapacidade controlar o [0002]turnover e o crescimentocelulares. Essa falta de controle faz com que o tumorcresça progressivamente, aumentando e ocupando espaçoem áreas vitais do organismo. Se o tumor invadir otecido circundante e for transportado para sítiosdistantes, o resultado pode ser a morte do indivíduo.

A morte seletiva de células cancerosas,minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos deletériossobre células normais, é um alvo desejado na terapia decâncer. Modalidades comumente usadas no tratamento decâncer incluem quimioterapia, terapia de radiação,cirurgia e terapia biológica (uma categoria ampla queinclui tratamento baseados em genes, proteínas oucélulas e imunoterapia). A despeito da disponibilidadede vários agentes anticâncer, a quimioterapiatradicional tem desvantagens. Muitos agentes anticâncersão tóxicos, e a quimioterapia pode causar efeitoscolaterais significativos, e freqüentemente pe-rigosos,incluindo náusea grave, depressão da medula óssea,lesão hepática, cardíaca e renal e imunossupressão.Como é difícil predizer o padrão de sensibilidade de umapopulação de células neoplásicas a fármacosanticâncer, é comum usar regimes com múltiplosfármacos.

A despeito dos significativos esforços depesquisa e recursos que foram dirigidos para odesenvolvimento de novos agentes [0003] anticâncer emétodos aperfeiçoados para o tratamento de câncer,ainda há necessidade na técnica de novos compostos,composições e métodos que sejam úteis para o tratamentode câncer com melhores índices terapêuticos.

[0004] Em uma primeira modalidade destainvenção, os compostos de Fórmula I:

[0005] ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos incluem aqueles [0006] em que:

R1 é selecionado do grupo que consiste em R7,J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, -NR6C(O)R16, nitrila, um anelhetercíclico ou anel heteroarila de 5 a 7 elementoscontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S,e um anel arila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupoR16, o anel heterociclico, o anel heteroarila e o anelarila podem ser opcionalmente substituídos com um aquatro substituintes selecionados do grupo que consisteem -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N(R12)R9OR15, -N(R12)R9NR15R11, -NR12C(O)R15, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O)OR11,OC(O)NR15R11, -NR12C (O) R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NR15R11,-R8OR11, -R8NR15R11, "R8S(O)mR11, -R8C(O)R11, -R8C(O)OR11, -R8C(O)NR15R11, -R8OC(O)R11, "R8OC(O)OR11, -R8OC (O) NR15R11, -R8NR12C(O)R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O)NR15R11, R20, -OR9R20, -N(R12)R9R20, -C(O)R20, -OC(O)R20, -NR12C (O) R20, -R8R20, -R8C(O)R20, -R8OC(O)R20, -R8NR12C(O)R20 e YR10 ;

[0007] R2 é uma alquila de 1 a 6 átomos decarbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono,eis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2a 6 átomos de carbono, arila, heteroarila ouheterociclila; cada uma das ditas alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, alcinila de2 a 6 átomos de carbono, arila, heteroarila ouheterociclila sendo opcionalmente substituída com um aquatro substituintes selecionados do grupo que consisteem -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R17)R9OR7, -N(R17)R9NR7R14, -NR17C(O)R11, -C(O)R17,

C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR17C(O)R11, -NR17C(O)OR11, -NR17C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR17C(O)R11, -R8NR17C (O)OR11, -R8NR17C(O)NR7R14 e YR10;

[0008] Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S (O)mR17,-NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14,N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C (O) R17, -C(O)R17,

C(O)OR17, -C (O) NR7R14,-OC (O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C (0) OR17, -NR11C (0) NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17, -R8NR11C(O)NR7R14 e YR10;

[0009] R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos decarbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono,cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2a 6 átomos de carbono, um anel arila, um anelheterociclila ou um anel heteroarila, o dito anelheterociclila e a heteroarila contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S, em que os anéisheterociclila, heteroarila e arila são opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3,-OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S(O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14,NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17,NR11C(O)NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17,R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17,R8NR11C(O)NR7R14, R8N(R12)R9OR15, -NR11C(O)R9R10, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;

[0010] R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos decarbono ou alquila ramificada de 3 a 8 átomos decarbono;

[0011 ] R7, R11, R12, R14, R15, R16 e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a8 elementos, o dito anel de 3 a 8 elementosopcionalmente contendo heteroátomos adicionais Ν, 0 ouS(O)m para formar um heterociclila que pode seropcionalmente substituído com alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6 ou N(R6)2;

[0012]R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;

[0013]R9 é um grupo alquila divalente de 2 a6 átomos de carbono;

[0014] R10 é selecionado do grupo que consisteem um anel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicl oalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S(0)m-arila, -J, -NO2,CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,C(O)NR7R14, -OC(O)R17-, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S (O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C (O) NR7R14, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C (O) NR7R14,R8OC(O)R17, -R8OC (O) OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17, e -R8NR11C(O)NR7R14;

[0015]R20 é um anel heterocíclico contendo 3a 8 elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m, e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6 ou N(R6)2;

J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;

W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2- ou -CO-C(R6)2-; e

Y é selecionado do grupo que consiste em umaligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6 átomos decarbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-.

[0016]Em um aspecto da dita primeiramodalidade, R2 é piridila, furanila ou tiofenila.

[0017]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R2 é piridila.

[0018]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, Y é uma ligação ou um grupo alquiladivalente.

[0019]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R2 é fenila substituída.

[0020]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R5 é fenila mono- ou di-substituida.

[0021]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R5 é fenila mono-substituida.

[0022]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R5 é fenila di-substituida.

[0023]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R5 é fenila mono- ou di-substituida, e ossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em-J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17 e -OR17.

[0024]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, os substituintes em R5 são selecionados de-J, -CF3 e -OR17.

[0025]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, J é flúor ou cloro.

[0026]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, J é flúor.

[0027]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R1 é selecionado do grupo que consiste emH, J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, -NR6C(O)R16, um anelheterciclico ou anel heteroarila de 5 a 7 elementoscontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S,e um anel arila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupoR16, o anel heterociclico, o anel heteroarila e o anelarila podem ser opcionalmente substituídos.

[0028]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R1 é H ou J.

[0029]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, W' é C(O).

[0030]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R5 é fenila.[0031]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade R1 é H.

[0032]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R2 é uma heteroarila opcionalmentesubstituída.

[0033]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade R2 é arila substituída.

[0034]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, W' é C(0), R5 é fenila, R1 é H, e R2 é arilasubstituída ou uma heteroarila opcionalmentesubstituída.

[0035]Em outro aspecto da dita primeiramodalidade, R2 é uma arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclilaopcionalmente substituída.

[0036]Em uma segunda modalidade destainvenção, os compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 12</formula>[0037]e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis e pró-fármacos incluem aqueles [0038]em que:

R1 é -C(O)-NH-R13, arila substituída,heteroarila substituída, heterociclila substituída,alquila -C(0)O-substituída, -C(0)O-heteroarila oualcinila substituída;

R13 é heteroarila, alquila de 1 a 6 átomos decarbono opcionalmente substituída com heterociclila,heteroarila, alcóxi, arila opcionalmente substituída,dialquilamino ou alquilamino;

R2 é selecionado do grupo que consiste em R7,J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, [0039]-NR6C (O)R16, nitrila, umanel hetercíclico ou anel heteroarila de 5 a 7elementos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, e um anel arila, em que o grupo R7, o grupoR14, o grupo R16, o anel heterocíclico, o anelheteroarila e o anel arila podem ser opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3,-OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S(O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N(R12)R9OR15, -N(R12)R9NR15R11,NR12C(O)R15, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR12R11, -OC(O)R11,-OC(O)OR11, -OC(O)NR15R11, NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NR15R11, - R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11,R8C(O)R11, -R8C(O)OR11, -R8C(O)NR15R11, -R8OC(O)R11,R8OC(O)OR11, -R8OC(O)NR15R11, -R8NR12C(O)R15,

R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O)NR15R11 , R20, -OR9R20,N(R12)R9R20, -C(O)R20, -OC(O)R20, -NR12C(O)R20, -R8R20, -R8C(O)R20, -R8OC(O)R20, -R8NR12C(O)R20 e YR10;

[0040] Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S(O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17,C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)raR17, -R8C (O) R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14,-R8OC(O)R17, "R8OC (O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C (O)OR17, -R8NR11C(O)NR7R14 e YR10;

[0041] R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos decarbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono,cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2a 6 átomos de carbono, um anel arila, um anelheterociclila ou um anel heteroarila, o dito anelheterociclila e a heteroarila contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de N, 0 ou S, em que os anéisheterociclila, heteroarila e arila são opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3,-OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S(O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14,NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17,NR11C(O)NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C (O)OR17,-R8C (O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17,R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, R8NR11C(O)OR17,R8NR11C(O)NR7R14, R8N(R12)R9OR15, -NR11C(O)R9R10, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;

[0042] R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos decarbono ou alquila ramificada de 3 a 8 átomos decarbono;

[0043] R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, eis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a8 elementos, o dito anel de 3 a 8 elementosopcionalmente contendo heteroátomos adicionais Ν, 0 ouS(O)m para formar um heterociclila que pode seropcionalmente substituído com alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono;

[0044]R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;

[0045]R9 é um grupo alquila divalente de 2 a6 átomos de carbono;

[0046] R10 é selecionado do grupo que consisteem um anel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -0-arila, -S (0)m-arila, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,C(O)NR7R14, -OC(O)R17-, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C (O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C (O) NR7R14,R8OC(O)R17, -R8OC (O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C (O) OR17, e -R8NR11C(O)NR7R14;[0047] R20 é um anel heterociclico contendo 3

a 8 elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6 ou N(R6)2;

J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; e

[0048]Y é selecionado do grupo que consisteem uma ligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6átomos de carbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- etrans- -CH=CH-.

[0049]Em um aspecto da segunda modalidade, W'é C (0).

[0050]Em outro aspecto da segunda modalidade,R5 é uma arila opcionalmente substituída.

[0051]Em outro aspecto da segunda modalidade,R5 é uma fenila opcionalmente substituída.

[0052]Em outro aspecto da segunda modalidade,R5 é fenila.

[0053]Em outro aspecto da segunda modalidade,R2 é H.

[0054]Em outro aspecto da segunda modalidade,R1 é arila substituída.

[0055]Em outro aspecto da segunda modalidadeR1 é heteroarila opcionalmente substituída.

[0056]Em outro aspecto da segunda modalidade,W' é C(O), R5 é fenila, R2 é H, R1 é arila substituídaou heteroarila.

[0057]Em outro aspecto da segunda modalidade,J é flúor ou cloro.

[0058]Em outro aspecto da segunda modalidade,J é flúor.[0059]Em uma terceira modalidade destainvenção, os compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 19</formula>

[0060]ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos incluem aqueles [0061]emque:

R1 é selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, -NR6C(O)R16, nitrila, um anelheterciclico ou anel heteroarila de 5 a 7 elementoscontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S,e um anel arila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupoR16, o anel heterociclico, o anel heteroarila e o anelarila podem ser opcionalmente substituídos com um aquatro substituintes selecionados do grupo que consisteem -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N(R12)R9OR15, -N(R12)R9NR15R11, -NR12C(O)R15, -C(O)R11,C(O)OR11, -C(O)NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O)OR11,OC(O)NR15R11, NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O)R11, -R8C(O)OR11, -

R8C(O)NR15R11, -R8OC(O)R11, -R8OC(O)OR11, -R8OC(O)NR15R11, -

R8NR12C(O)R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O)NR15R11 , R20, -

OR9R20, -N(R12)R9R20, -C(O)R20, -OC(O)R20, -NR12C(O)R20, -

R8R20, -R8C(O)R20, -R8OC(O)R20, -R8NR12C(O)R20 e YR10;

2 ,

R e selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, -NR6C(O)R16, nitrila, um anelheterciclico ou anel heteroarila de 5 a 7 elementoscontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S,e um anel arila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupoR16, o anel heterociclico, o anel heteroarila e o anelarila podem ser opcionalmente substituídos com um aquatro substituintes selecionados do grupo que consisteem -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N(R12)R9OR15, -N(R12)R9NR15R11, -NR12C(O)R15, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O)OR11,OC(O)NR15R11, NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O)R11, -R8C(O)OR11, -R8C(O)NR15R11, -R8OC(O)R11, -R8OC(O)OR11, -R8OC(O)NR15R11, -R8NR12C(O)R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O)NR15R11 , R20, -OR9R20, -N(R12)R9R20, -C(O)R20, -OC(O)R20, -NR12C(O)R20, -R8R20, -R8C(O)R20, -R8OC(O)R20, -R8NR12C(O)R20 e YR10;[0062] Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17,C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C (O) NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14,-R8OC(O)R17, -R8OC (O) OR17, -R8OC (O) NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17, -R8NR11C(O)NR7R14 e YR10;

[0063]R5 é -NH-aril-heterociclila, -NH-aril-heteroarila, arila -CH2-substituida, -CH2-R18 ou NH-R18,a dita parte arila, parte heterociclila e parteheteroarila da -NH-aril-heterociclila e grupos -NH-aril-heteroarila sendo opcionalmente substituídos;

[0064] R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos decarbono ou alquila ramificada de 3 a 8 átomos decarbono;

[0065] R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a8 elementos;

[0066]R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;

[0067]R9 é um grupo alquila divalente de 2 a6 átomos de carbono;

[0068]R10 é selecionado do grupo que consisteem um anel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S (0) m-arila, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(Rix) R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,C(O)NR7R14, -OC(O)R17-, -OC(O)OR17, -OC (0) NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14,R8OC(O)R17, -R8OC (0) OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C (0) OR17 e -R8NR11C(O)NR7R14;

[0069]R18 é um anel arila fusionado a um anelheteroarila ou anel heterocíclico, como:

<formula>formula see original document page 23</formula>

[0070] R20 é um anel heterocíclico contendo 3a 8 elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6 ou N(R6)2;

J é flúor, cloro, bromo ou iodo;

m é um inteiro de 0 a 2;W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; e

[0071]Y é selecionado do grupo que consisteem uma ligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6átomos de carbono, NH, O, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- etrans- -CH=CH-.

[0072]Em uma quarta modalidade destainvenção, os compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 24</formula>

[0073]ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos incluem aqueles [0074]emque:

[0075]R1 é selecionado do grupo que consisteem H, J, -C(O)OR16, -NR6C(O)R16, um anel heterciclico ouanel heteroarila de 5 a 7 elementos contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, e um anelarila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupo R16,podem ser opcionalmente substituídos com um a quatrosubstituintes selecionados do grupo que consiste em -J,-NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11,-NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR16R11, -N(R12)R9OR15,-N(R12)R9NR15R11, -NR12C (O) R15, -C(O)R11, -C(O)OR11,C(O)NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC (O) NR15R11,NR12C(O)R15, -NR12C (O) OR15, -NR12C(O)NR15R11, -R8OR11,R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O)R11, -R8C(O)OR11,R8C (O) NR15R11, -R8OC(O)R11, -R8OC (O) OR11, -R8OC (O) NR15R11, -R8NR12C (O) R15, -R8NR12C (O) OR15, -R8NR12C(O)NR15R11 e YR10;

[0076]R2 é selecionado do grupo que consisteem H, J, -C(O)OR16, -C(O)NR7R14, -NR6C(O)R15, nitrila;

[0077] Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17,C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17, -R8NR11C(O)NR7R14 e YR10;

[0078] R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos decarbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono,cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2a 6 átomos de carbono, um anel arila, um anelheterociclila ou um anel heteroarila, o dito anelheterociclila e a heteroarila contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S, em que os anéisheterociclila, heteroarila e arila são opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3,-OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S(O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14,NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17,NR11C (O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C (O) NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17,R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17,R8NR11C(O)NR7R14, R8N(R12)R9OR15, -NR11C(O)R9R10, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;

[0079] R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos decarbono ou alquila ramificada de 3 a 8 átomos decarbono;

[0080] R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; ou R7 e R14juntamente com o N ao qual estão ligados podem ser unirpara formar um anel de 3 a 8 elementos, o dito anel de3 a 8 elementos opcionalmente contendo um heteroátomoselecionado de N, 0, e S além do dito átomo de N aoqual R7 e R14 estão ligados;

[0081] R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;

[0082] R9 é um grupo alquila divalente de 2 a6 átomos de carbono;

[0083] R10 é selecionado do grupo que consisteem um anel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -0-arila, -S (0)m-arila, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17,-N(R11)R9NR7R14, -NR11C (O) R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,C(O)NR7R14, -OC(O)R17-, -OC(O)OR17, -OC (O) NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, -R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14,R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17 e -R8NR11C(O)NR7R14;

J é flúor, cloro, bromo ou iodo;

m é um inteiro de 0 a 2;

W1 é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2- ou -CO-

C(R6)2-; e

[0084] Y é selecionado do grupo que consisteem uma ligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6átomos de carbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- etrans- -CH=CH-.

[0085] Em outra modalidade da presenteinvenção Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, -J, -NO2, -CN,-N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17 e -OR17.

[0086] As reações são realizadas em umsolvente apropriado para os reagentes e materiaisempregados e adequado para a transformação que estásendo efetuada. Aqueles versados na técnica de sínteseorgânica entenderão que as várias funcionalidadespresentes na molécula têm de ser consistentes com astransformações químicas propostas. Isso pode necessitarde um julgamento quanto à ordem das etapas de síntese,grupos protetores, caso requeridos, e condições dedesproteção.

[0087] Outra modalidade da invenção é umamistura compreendendo um composto de fórmula 1 ou seusal farmaceuticamente aceitável e uma impureza. Umaimpureza é qualquer outra entidade química oubiológica, como um composto diferente, estereoisômero,sal, intermediário ou poluente de qualquer tipo. Umaimpureza pode estar presente na mistura em umaquantidade maior que o próprio composto, mas estátipicamente presente em uma quantidade menores que a docomposto desejado. Em outro aspecto da invenção, aimpureza pode estar presente em uma quantidade de menosde 10% da quantidade do composto. Em outro aspecto dainvenção, a impureza pode estar presente em umaquantidade de menos de 10% da mistura.

[0088] Outra modalidade da presente invençãocompreende um composto selecionado do grupo queconsiste em:7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7 — (3 —{ [4-fluoro-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-[3-(benzoilamino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(3-bromobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(l-benzotien-2-ilcarboni1) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-{3-[(4-clorobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{ [3-(trifluorometóxi) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-{3-[(3-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7 — (3 —{ [3-fluoro-4-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;7-( 3-{ [4-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-( { [3-(trifluorometil) fenil] sulfonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-{3-[ (3-cianobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({ [(2,4-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-{3-[ ({ [4-(etoxicarbonil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3- [ ({ [3,5-bis(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-( { [(3,5-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;7-{3-[({[4-(metiltio) fenil] amino} carbonil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-[3-({ [(4-acetilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-[3-({ [(4-isopropilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(3-{ [(2-naftilamino) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{ [(mesitilamino) carbonil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[ ({ [4-(trifluorometóxi) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{[({4-[(trifluorometil) tio] fenil}amino) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- [3- ({ [(3-cloro-4-fluorofenil) amino]carbonil} amino). fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7 —(3-{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7—(3—{ [2-cloro-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7- (3-{ [3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7—{3— [ (4-cloro-2,5-difluorobenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7 — ( 3 —{ [4-metóxi-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

ácido 7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico;

7-{3-[({ [3-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7-[3-({ [ (4-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7—{3-[ ({ [4-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- [3- ({ [ (4-cloro-2-metilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3- [ ({ [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- [3- ({ [(4-cianofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-{3-[({ [2-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({ [(3,4-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-[3-({ [(4-bromofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;7-[3-({ [(3,4-dimetilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-{3- [ ({ [4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3- [ ({ [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-(2-metoxietil)-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-propil-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-piridin-3-il-7 - (3-{ [3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-(2-pirrolidin-l-iletil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-[2-(dimetilamino) etil]-7- (3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3-(4-metilpiperazin-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] arnino) fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-etil-7- (3-{ [3- (trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-(2-morfolin-4-iletil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-(3-morfolin-4-ilpropil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-[3-(lH-imidazol-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-(3-metoxipropil)-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-benzil-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;2-metil-7- (3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3- (trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

N-[3-(3-ciano-2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-cianopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

2-metil-7-(3-{[4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

4-metil-N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metil-N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;

7- (3-{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3-(3-ciano-2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;

N-[3-(3-cianopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;

7-{3-[(3-clorobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(3,4-diclorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(3,5-diclorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(5-cloro-2-metilbenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7 — (3 —{ [3-fluoro-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7 — (3 —{ [4-fluoro-2-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-{3 - [ ({ [3-metóxi-5-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;7-{3- [ ({ [4-ciano-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3- [ ({ [4-metil-3- (trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({ [ (3-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-[3-({ [(3-cloro-4-metoxifenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- [3- ({ [(3-cloro-4-metilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-15 carboxilato de etila;

7-[3-({[(4-bromo-3-clorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({[(3-cloro-4-morfoiin-4-ilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(2-nitro-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;7-(4-cloro-3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(4-metóxi-3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(4-fluoro-3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(4-(benzilóxi)-3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(2-fluoro-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(3-{ [(3-bromofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{[(3-fluorofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{ [(3-clorofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7-(3-{ [(3, 4-diclorofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{[(3-metoxifenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({ [3-(trifluorometil) fenil] acetil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(3-{[(3-metilfenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) fenil]acetil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7- (3-{ [(4-metóxi-3-metilfenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{ [ (2,3,6-trifluorofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;7 —(3—{ [4-cloro-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a].pirimidina-3-carboxilatode etila;

7 —(3—{ [2-metil-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7— (5—{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino}-2-nitrofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(4-cloro-3-{[4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(4-metóxi-3-{ [4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(4-(benzilóxi)-3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{2-[3-(dimetilamino) propil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(2-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(2-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(2-tienil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metil-N-[3-(2-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metil-N-{3-[2-(2-tienil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-meti1-3-(trifluorometil)benzamida;

4-metil-N-[3-(2-fenilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

7-{3-[({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;7-{3-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-(3-metoxipropil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

7-{3-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-[2-(dietilamino) etil]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;

7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato demetila;

7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetila;7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato depiridin-3-ila;

7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino) etila;

7-(3 —{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2-metoxietila;4-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'- [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[ 3-(trifluorometil) fenil]uréia;

N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3—{2—[4-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[2-(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

3-(trifluorometil)-N-(3-{2-[3-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;N-[3- (2-tert-butilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-{4-[(etoximetóxi) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

3-[7-(3-{ [3- (trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il ] benzoato demetila;

acetato de 4-[7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il]benzila;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil] uréia;

N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

2-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

3-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

3-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

3,4-dicloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

3-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

4-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

N-[3-(2-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(3-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[4-(dimetilamino) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[3-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;Ν-{ 3-[3-(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(4-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metóxi-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-cloro-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3,4-diclorobenzamida;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil] uréia;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] uréia;

N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-(3,4-diclorofenil) uréia;

4-metil-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metóxi-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;4-fluoro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-cloro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;

N- [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia;

6-metil-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

N-[3-(6-metil-2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-bromo-6-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(6-metil-3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(4-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(3-hidroxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[3-(3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;

N-[3-(3-{3-[(dimetilamino) carbonil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[4-(acetilamino) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;

7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxilato deetila;

N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(dimetilamino) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metil-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metóxi-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;4-fluoro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-cloro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N' -[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

4-metil-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-metóxi-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-fluoro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

4-cloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

3,4-dicloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'- [3-(trifluorometil) fenil]uréia;N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia;

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;

N-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;

7-{3-[(piridin-3-ilcarbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-(3-{3-[3-(dimetilamino) prop-l-in-l-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

4-[7-(3-{ [3- (trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il] piperazina-1-carboxilato de tert-butila;

N-{3 - [2 - (4-benzilpiperazin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;

N-[3-(2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- (3—{2-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{2-[(2R)-2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{2-[(2S)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

{1-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] araino)fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il] pirrolidin-3-il} carbamato de tert-butila;

fenil-3-(trifluorometil) benzamida;

7-{3-[ (pirazin-2-ilcarbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- (3-{ [(l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(3-{[(5-metilpirazin-2-il) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{ [(4-cloropiridin-2-il) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;7-{3-[(isoquinolin-l-ilcarbonil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7- (3-{ [(l-metil-lH-indol-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7-(3-{[(5-metil-2-fenil-2H-l,2,3-triazol-4-il) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{ [(5-metil-2-tienil) carbonil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{ [ (5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;

7-(3-{ [(5-bromo-2-tienil) carbonil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[({5-[l-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tienil} carbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-{3-[(3,3-dimetilbutanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7-{3-[(3,5,5-trimetilhexanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7 — {3—[ (3,5-di-tert-butilbenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de5 etila;

7-{3-[(2-bromo-5-clorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-[3-(3-{4-[(metoxiacetil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N—[3—(3—{4—[(N,N-dimetilglicil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3 —{4-[(3-metoxipropanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{4-[(lH-imidazol-4-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N- [3-(3-{4-[(lH-tetrazol-5-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;Ν-{3-[3-(4-{ [4-(dimetilamino) butanoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(4-{ [(2-metoxietóxi) acetil] amino}fenil). pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-lH-pirrol-2-carboxamida;

N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] isoquinolina-l-carboxamida;

1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-lH-indol-2-carboxamida;

5-bromo-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] tiofeno-2-carboxamida;

3,3-dimetil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] butanamida;

2-bromo-5-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;

7-{3-[(3-metilbenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-(3-{[(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7-[3-({[(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)amino] carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;

7 - (3-{ [ (1,3-benzodioxol-5-ilamino) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;

7 — [3 — ({ [(6-cloro-l,3-benzotiazol-2-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7-[3- ({ [(3-metilisoxazol-5-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

7- [3- ({ [(5-metilisoxazol-3-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;

N-{3-[2-(3-oxopiperazin-l-il) pirazolo [1,5 —a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-hidroxipirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(4-oxopiperidin-l-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{3-[(metoxiacetil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;Ν—[3—(3—{3—[(Ν,N-dimetiIglicil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{3-[(3-metoxipropanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{3-[(N-acetilglicil) amino] fenil}pirazolo. [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3- (3-{3- [ (lH-tetrazol-5-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(2-{[3-(dimetilamino) propil] amino}piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3- (2—{2—[(3-piperidin-l-ilpropil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-{2-[(2-morfolin-4-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(2-{ [3-(2-oxopirrolidin-l-il) propil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3- [2- (2-{ [3- (lH-imidazol-l-il) propil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3- [2-(2-{ [2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-{2-[(2-piperidin-l-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N- [3- (2-{2- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[2-(2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino}piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3— (2—{2— [ (3-pirrolidin-l-ilpropil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3- [2- (2-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-il) etil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2—{2-[(3-aminopropil) (metil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(2-{2-[(2-aminoetil) (metil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[3-(aminocarbonil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-[3-(3-{2-[ (dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{3-[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N—[3-(3-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N - { 3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

4-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH-pirazol-1-carboxilato de tert-butila;N-{3-[3-(3-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(6-aminopiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) pent-l-in-1-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{2-[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{3-[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(5-morfolin-4-ilpent-l-in-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(6-{[2-(dimetilamino) etil] amino}piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3—{3—[6-(metilamino) piridin-3-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[4-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-(3-{3-[3-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[2-(4-bromofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{4-[(dimetilamino) sulfonil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(3-{4-[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[2-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;

3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[3-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;

3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[4-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;N-{3-[3-(2-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[ 3-( 4-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

3-[7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoato demetila;

4-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoato demetila;

N-{3-[3-(2-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(3-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(4-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(2-cloropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[3-(5-metil-2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[2-(1-hidroxietil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-(3-{3-[3-(1-hidroxietil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[3-(2-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(1-metil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[1-(2-pirrolidin-l-iletil)-IH-pirazol-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[3-(l-metilpiperidin-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;

N-{3-[3-(3,5-diformilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(6-fluoropiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;Ν-{3-[3-(6-metoxipiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

N-{3-[3-(5-formil-2-furil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;

ácido 3-[7-(3—{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]benzóico;

N-(3-{3-[4-(pirrolidin-l-ilmetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2-furil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;

N-[4-fluoro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]15 pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;

N-(4-fluoro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida; e

N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida.

As definições a seguir são usadas com relaçãoaos [0089] derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina dainvenção.[0090JA menos que definido de outra forma, otermo "arila", conforme aqui usado, refere-se a umafração carbociclica aromática, por exemplo, com 6 a 20átomos de carbono, que pode ser um único anel oumúltiplos anéis fusionados entre si ou ligadoscovalentemente, em que pelo menos um dos anéis éaromático. Qualquer posição de anel adequada da fraçãoarila pode estar covalentemente ligada à estruturaquímica definida. Exemplos de arila incluem fenila enaftila. O grupo arila pode ser opcionalmentesubstituído. Além de outros substituintes opcionais, ogrupo arila pode ser substituído por um substituinteoxo, o que significa que um dos átomos de carbono doanel é parte de um grupo carbonila.

Veículo engloba [0091]veículos, excipientes ediluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0092] A menos que definido de outra forma, otermo "heteroarila", conforme aqui usado, significa umsistema de anel heterocíclico aromático, por exemplo,com 5 a 20 átomos de anel, que pode ser um único anelou múltiplos anéis fusionados entre si ou ligadoscovalentemente, em que pelo menos um dos anéis éaromático. Os anéis podem conter um ou maisheteroátomos, por exemplo, 1 a 3 heteroátomos,selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em gueo(s) átomo(s) de nitrogênio ou enxofre está(ão)opcionalmente oxidado(s), ou o(s) átomo(s) denitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s).Qualquer posição de anel adequada da fração heteroarilapode estar covalentemente ligada à estrutura químicadefinida. Exemplos de heteroarila incluem 2-piridila ouindol-l-ila. O grupo heteroarila pode ser opcionalmentesubstituído. Além de outros substituintes opcionais, ogrupo heteroarila pode ser substituído por umsubstituinte oxo, o que significa que um dos átomos decarbono do anel é parte de um grupo carbonila.

[0093] Os termos "heterocíclico","heterociclo" ou "heterociclila", conforme aqui usados,podem ser usados de maneira intercambiável para sereferirem a um sistema de anel heterocíclicomonocíclico ou multicíclico, saturado ou parcialmenteinsaturado, estável, por exemplo, com 5 a 7 elementosde anel. O anel heterocíclico tem, em sua estruturaprincipal, átomos de carbono e um ou mais heteroátomos,por exemplo, 1 a 3 heteroátomos, selecionados de átomosde nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o(s) átomo(s)de nitrogênio ou enxofre está(ão) opcionalmenteoxidado(s), ou o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão)opcionalmente quaternizado(s). 0 grupo heterocíclico,heterociclo ou heterociclila pode ser opcionalmentesubstituído. Além de outros substituintes opcionais, ogrupo heterocíclico, heterociclo ou heterociclila podeser substituído por um substituinte oxo, o quesignifica que um dos átomos de carbono do anel é partede um grupo carbonila. 0 grupo heterocíclico,heterociclo ou heterociclila pode conter um ou maisanéis fusionados.

Ά menos que definido de outra forma, ossubstituintes opcionais' (conforme [0094Jusado no termo"opcionalmente substituído") ou os substituintes(conforme usado no termo "substituído") na arila,heteroarila ou heterociclo são selecionados dosseguintes: -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)raR11, -NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11,OR9NR15R11, -N(R12)R9OR15, -N(R12)R9NR15R11, -NR12C(O)R15, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)NR15R11, NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O)R11, -R8C(O)OR11, -R8C(O)NR15R11, -R8OC(O)R11, -R8OC(O)OR11, -R8OC(O)NR15R11, -R8NR12C(O)R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O)NR15R11 , R20, -OR9R20, -N(R12)R9R20, -C(O)R20, -OC(O)R20, -NR12C(O)R20, -R8R20, -R8C(O)R20, -R8OC(O)R20, -R8NR12C(O)R20 e YR10; em queR7, R11, R12, R14, R15 e R17 são independentementeselecionados de H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, e uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono; os ditos grupos alquila, alquila,ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinilasendo opcionalmente substituídos com 1 a 3 átomos J; R8é um grupo divalente selecionados de alquila de 1 a 6átomos de carbono, alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,e alcinila de 2 a 6 átomos de carbono; R9 é um grupoalquila divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R10 éselecionado do grupo que consiste em um anelcicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anel bicicloalquilade 3 a 10 carbonos, uma arila, um anel heterociclila,um anel heteroarila e uma heteroarila fusionada a 1 a 3anéis arila ou heteroarila; qualquer um dos ditos anéisheterociclila e anéis heteroarila contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; em que qualquerum dos anéis arila, cicloalquila, bicicloalquila,heterociclila ou heteroarila pode ser opcionalmentesubstituído com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S (O)m-arila, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO,-CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S(O)mR17,-OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17, -N(R11)R9NR7R14,NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O)R17-,-OC(O)OR17, -OC (0) NR7R14, -NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, -NR11C(O)NR7R14, "R8OR17, R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8C(O)R17, -R8C(O)OR17,R8C(O)NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O)OR17, -R8OC(O)NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O)OR17, e -R8NR11C(O)NR7R14; R20 é umanel heterocíclico contendo 3 a 8 elementos, pelo menosum elemento sendo N, que é o ponto de fixação para afração, e opcionalmente o dito anel de 3 a 8 elementoscontendo heteroátomos adicionais N, O, ou S(O)m e odito anel de 3 a 8 elementos sendo opcionalmentesubstituído com 1 a 4 substituintes selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, carbonila, hidróxi,alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, NHR6, ou N(R6)2;J é flúor, cloro, bromo ou iodo; m é um inteiro de 0 a2; R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono oualquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono; e Y éselecionado do grupo que consiste em uma ligação, umgrupo alquila divalente de 1 a 6 átomos de carbono, NH,0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-. Em umamodalidade, o grupo arila, heteroarila ou heterocicloterá 0 a 3 substituintes. Em outra modalidade, o grupoarila, heteroarila ou heterociclo terá 0 a 4substituintes. Em uma modalidade, a arila substituída,heteroarila substituída ou heterociclo substituído temum ou mais substituintes independentemente selecionadosdiferentes de H. Em outra modalidade, a arilasubstituída, heteroarila substituída ou heterociclosubstituído tem 1 a 4 substituintes independentementeselecionados diferentes de H.

[0095]A menos que definido de outra forma, ossubstituintes opcionais (conforme usado no termo"opcionalmente substituído") ou os substituintes(conforme usado no termo "substituído") na alquilapodem ser selecionados dos seguintes: -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(R11)R9OR17,N(R11)R9NR7R14, -NR11C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,C(O)NR7R14, -OC(O)R17-, -OC(O)OR17, -OC(O)NR7R14,NR11C(O)R17, -NR11C(O)OR17, e -NR11C(O)NR7R14; em que J éflúor, cloro, bromo ou iodo; R7, R11, R14, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-a lcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, eis-alcenila, trans-alcenila. e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a8 elementos; R9 é um grupo alquila divalente de 2 a 6átomos de carbono; e m é um inteiro de 0 a 2. Em umamodalidade, a alquila substituída tem um ou maissubstituintes independentemente selecionados diferentesde H. Em outra modalidade a alquila substituída tem 1 a3 substituintes independentemente selecionadosdiferentes de H.

[0096] A menos que definido de outra forma ossubstituintes opcionais (conforme usado no termo"opcionalmente substituído") ou os substituintes(conforme usado no termo "substituído") na alcenila oualcinila podem ser selecionados dos seguintes: CF3,R9aOR17, -R9aNR7R14, -R9aS (O)mR17, -R9aC(O)R17, -R9aC(O)OR17,-R9aC(O)NR7R14, -R9aC(O)R17, -R9aC(O)OR17, -R9aC(O)NR7R14, -R9aOC(O)R17, -R9aOC(O)OR17, -R9aOC(O)NR7R14, -R9aNR11C(O)R17,-R9aNR11C(O)OR17, e -R9aNR11C(O)NR7R14; em que R9a é umaalquila divalente de 1 a 6 átomos de carbono; m é uminteiro de 0 a 2; R7, R14, e R17 são independentementeselecionados de H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, eis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, e uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono; os ditos grupos alquila, alquila,ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinilasendo opcionalmente substituídos com 1 a 3 átomos J; R7e R14 juntamente com o N ao qual estão ligados podemser unir para formar um anel de 3 a 8 elementos; e J éflúor, cloro, bromo ou iodo. Em uma modalidade, aalcenila opcionalmente substituída ou alcinilaopcionalmente substituída tem 0 a 3 substituintes. Emoutra modalidade, a alcenila opcionalmente substituídaou alcinila opcionalmente substituída tem 0 a 4substituintes. Em uma modalidade a alcinila substituídatem um ou mais substituintes independentementeselecionados diferentes de H. Em outra modalidade aalcinila substituída tem 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados diferentes de H.

[0097] 0s compostos desta invenção podem serpreparados a partir de: (a) materiais de partidacomercialmente disponíveis (b) materiais de partidaconhecidos que possam ser preparados conforme descritoem procedimentos da literatura ou (c) novosintermediários descritos nos presentes esquemas eprocedimentos experimentais.[0098] As reações são realizadas em umsolvente apropriado para os reagentes e materiaisempregados e adequado para a transformação que estásendo efetuada. Aqueles versados na técnica de sínteseorgânica entenderão que as várias funcionalidadespresentes na molécula têm de ser consistentes com atransformação química proposta. Isso pode necessitar deum julgamento quanto à ordem das etapas de síntese.

[0099]Compostos da presente invenção podemser preparados conforme ilustrado nos exemplos e nosseguintes esquemas de reação 1 a 4.

[0100]Esquema 1

<formula>formula see original document page 74</formula>

[0101]Com relação ao Esquema 1, a reação de3- nitroacetof enona 1 com acetais de N,N-dialquilformamidas ou acetais de N,N-dialquilacetamidaopcionalmente em um solvente inerte fornece uma 3-dialquilamino-1-(aril ou heteroaril)-2-propen-l-ona 2.

A reação de 3-aminopirazol substituído 3, em que Ri eR2 são conforme acima definidos, e uma 3-dialquilamino-l-(aril ou heteroaril)-2-propen-l-ona 2 apropriadamentesubstituída em ácido fraco, como ácido acético glacial,ou em um solvente inerte como tolueno, acetonitrila oudimetoxietano, à temperatura de refluxo durante váriashoras, produz o composto nitro 4. 3-Amino-4-pirazóissão expostos nas patentes norte-americanas n°4.236.005, 4.281.000, 4.521.422, 4.626.538, 4.654347, e4.900.836. Uma 3-dialquilamino-l-(aril ou heteroaril)-2-propen-l-ona apropriadamente substituída e, emparticular, 3-dialquilamino-l-fenil-2-propen-l-onas sãoexpostas nas patentes norte-americanas n° 4.178.449 e4.236.005. 3-Dimetilamino-I-(3-heteroaril)-2-propen-l-onas substituídas são expostas nas patentes norte-americanas n° 4.281.000 e 4.521.422. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas preparadas pela condensação de 3-aminopirazóis e 3-aminopirazóis substituídos com 1,3-dicarbonil compostos são descritos em J. Med. Chem.,18, 645 (1974); J. Med. Chem. 18, 460 (1975); J. Med.Chem., 20, 386 (1977); Sinthesis, 673 (1982). A reduçãodo composto nitro 4 com agentes redutores como Fe,SnCl2-xH20, hidrogenação catalítica e outros fornece aanilina 5.

[0102]Conforme descrito no Esquema 2, aanilina 5 é reagida com agentes de acilação, como umcloreto de acila 6 ou um anidrido de ácido carboxilicopreparado a partir do ácido carboxilico 7, na presençade uma base orgânica, como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina e outras, parafornecer compostos amida 8. Alternativamente, a amida 8pode ser preparada a partir da reação de anilina 5 comum intermediário carbamato gerado in situ portratamento do ácido carboxilico 7 com um cloroformatode alquila na presença de uma base orgânica, comopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina e outras. A amida 8 também podeser preparada por reação do ácido carboxilico 7 napresença de reagentes de acoplamento como cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI),1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) eoutros, na presença de base.

[0103] Esquema 2<formula>formula see original document page 77</formula>

[0104]Conforme descrito no esquema 3, areação da anilina 5 com isocianato de alquila ouisocianato de arila 9 na presença de uma base orgânica,como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina e outras, fornece a uréia 10.

Alternativamente, a uréia 10 pode ser preparada portratamento da anilina 5 com cloroformato de fenila oucloroformato de fenila substituído, na presença de baseconforme acima definido, para formar o carbamato 11,seguido por reação com uma amina, R5NH2, para fornecera uréia 10.

[0105] Esquema 3<formula>formula see original document page 78</formula>

Além disso, [0106]cestos compostos de Fórmula(I) podem ser sintetizados pela metodologia mostrada noEsquema 4 abaixo.

[0107]Esquema 4

<formula>formula see original document page 78</formula>

[0108]Conforme descrito no Esquema 4, a amida12, em que J é bromo ou iodo, é reagida com ácidos ouésteres borônicos na presença de catalisador depaládio, como paládio tetraquistrifenilfosfina, e umabase como carbonato de sódio e outras, para fornecerpirazolo[1,5-a]pirimidina 13.[0109]Os compostos de Fórmula (I) podem serobtidos como sais inorgânicos ou orgânicos usando-semétodos conhecidos por aqueles versados na técnica(Richard C. Larock, Comprehensive OrganicTransformations, VCH Publishers, 411-415, 1989).

Aqueles versados na técnica sabem que uma forma de salapropriada é escolhida com base na estabilidade físicae química, fluidez, hidroscopicidade e solubilidade.

[0110]Sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de Fórmula (I) com uma fração ácida podem serformados a partir de bases orgânicas e inorgânicas, porexemplo, com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, como sódio, potássio, lítio, cálcio oumagnésio, ou bases orgânicas e sais de N-tetraalquilamônio, como sais de N-tetrabutilamônio. Damesma forma, quando um composto desta invenção contémuma fração básica, os sais podem ser formados a partirde ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, os saispodem ser formados a partir dos ácidos acético,propiônico, lático, cítrico, tartárico, succínico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico,ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico, metanossulfônico, naftalenossulfônico,benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico eácidos aceitáveis igualmente conhecidos. Os compostostambém podem ser usados na forma de ésteres, carbamatose outras formas de pró-fármacos convencionais que,quando administrados nessa forma, convertem-se nafração ativa in vivo.

[O111]JA presente invenção, portanto,apresenta uma composição farmacêutica, que compreendeum composto desta invenção em combinação ou associaçãocom um veiculo farmaceuticamente aceitável. Emparticular, a presente invenção apresenta umacomposição farmacêutica, que compreende uma quantidadeeficaz de um composto desta invenção e um veiculofarmaceuticamente aceitável.

PROCEDIMENTOS DE TESTES FARMACOLÓGICOSPADRONIZADOS

A avaliação de [0112]compostosrepresentativos desta invenção em procedimentospadronizados de testes farmacológicos indicou que oscompostos desta invenção possuem significativaatividade anticâncer e são, em particular, inibidoresde B-raf quinase. Com base na atividade mostrada nosprocedimentos padronizados de testes farmacológicos, oscompostos desta invenção são, portanto, úteis comoagentes antineoplásicos. Em particular, esses compostossão úteis no tratamento, inibição do crescimento de ouerradicação de neoplasias, como aquelas da mama, rins,bexiga, boca, laringe, esôfago, estômago, cólon,ovários, pulmões, pâncreas, fígado, próstata e pele.

PROCEDIMENTO (S) DE TESTE BIOLÓGICO

TÍTULO: ELISA de B-Raf Quinase para MEKl

FINALIDADE[0113]: Descobrir inibidores de B-Raf quinase que possam inibir o crescimento de célulastumorais que contenham formas oncogênicas tirosinaquinases.receptoras ou K-Ras, ou B-Raf quinase.

MATERIAIS E MÉTODOS:

[0114]Fundamentos: Mutações B-Raf ativadorasforam encontradas em 66% dos melanomas malignos e emuma menor fração de outros cânceres, incluindo aquelescolo-retais (1, 2). Esses achados tornaram B-Raf umimportante alvo na descoberta de fármacos paraoncologia.

[0115]Reagentes: B-Raf humana recombinanteetiquetada com Flag/GST produzida em células de insetosSf9, Mek-I-GST humana não ativa (proteína recombinanteproduzida em E. coli); e um Ab policlonal específicopara fosfo-MEKl da Cell Signaling Technology (cat. n° 9121).PROCEDIMENTO DO ENSAIO DE B-RAFl QUINASE:

[0116]B-Raf-I é usada para fosforilar GST-MEKl. A fosforilação de MEKl é medida por um anticorpofosfo-especifico (da Cell Signaling Technology, cat. n°9121) que detecta a fosforilação de dois resíduosserina nas posições 217 e 221 em MEKl.

PROTOCOLO DO ENSAIO DE QUINASE

SOLUÇÕES DE ESTOQUE PARA 0 ENSAIO DE B-RAF:

[0117]1. Tampão de Diluição de Ensaio (ADB) :20 mM de MOPS, pH 7,2, 25 mM de fosfato de β-glicerol,5 mM de EGTA, 1 mM de ortovanadato de sódio, 1 mM deditiotreitol.

[0118]2. Coquetel de Magnésio/ATP: 200 μΜ deATP frio e 40 mM de cloreto de magnésio em ADB.

[0119]3. Quinase Ativa: B-Raf Ativa: usada a-20 ng por ponto de ensaio.

[0120] 4. GST-MEKl Não Ativa: Usar a 100 nM(50 nM final).

[0121] 5. TBST - Tris (50 mM, pH 7,5), NaCl(150 mM), Tween-20 (0,05%)

[0122]6. AbAnti-GST (Pharmacia)

[0123]7. Conjugado de Ab Anti-coelho /Európio (Wallac)PROCEDIMENTO DE ENSAIO:

[0124] 1. Adicionar 25 μΙ, de ADB contendo B-Raf e Mek por ensaio (isto é, por poço de uma placa de96 poços)

[0125] 2. Adicionar 25 μΐ, de ATP a 0,2 mM ecloreto de magnésio a 40 mM em ADB.

[0126]3. Incubar durante 60 minutos à TA emum incubador com agitação.

[0127]4. Transferir essa mistura para umaplaca de 96 poços revestida com Ab anti-GST (placasNunc Immunosorb revestidas com a-GST).

[0128]5. Incubar durante 60 minutos a 30°C emum incubador com agitação.

[0129]6. Lavar 3X com TBST, adicionar Anti-Fosfo MEKl (1:1.000) .

[0130]7. Incubar durante 60 minutos a 30°C emum incubador com agitação.

[0131]8. Lavar 3X com TBST, adicionarConjugado de Ab Anti-coelho / Európio (Wallac) (1:500).

[0132]9. Incubar durante 60 minutos a 30°C emum incubador com agitação.

[0133]10. Adicionar 100 μL de Solução deIntensificação Wallac Delfia e agirar durante 10minutos.[0134]11. Ler as placas no Leitor de Placasmodelo Wallac Victor.

[0135]12. Coletar os dados e analisar emExcel para determinações de ponto único e de IC50.

ANÁLISE DOS RESULTADOS:

Ensaio de ponto único - % de inibição a 10mg/mL (% de inibição = 1 - amostra tratada com composto/ controle não tratado)

Determinações de IC50 - feita em nos10 compostos a partir dos ensaios de ponto único com > 80%de inibição. Tipicamente, o ensaio de Raf-I é realizadoa concentrações de composto de 10 μΜ a 30 nM emdiluições logaritmicas pela metade. (A % de inibição édeterminada para cada concentração de composto)

REFERÊNCIAS:

[0136]1) Davies H, et al., Nature 417:906

(2002).

[0137]2) Rajagopalan H, et al., Nature418:934 (2002).

[0138]3) Mallon R, et al., Anal. Biochem.294:48 (2001).

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[0139]

[0140] Os compostos desta invenção podem serformulados puros ou podem ser combinados com um ou maisveiculos farmaceuticamente aceitáveis paraadministração, por exemplo, solventes, diluentes eoutros, e podem ser administrados por via oral emformas como comprimidos, cápsulas, pós dispersáveis,grânulos ou suspensões contendo, por exemplo, de cercade 0,05 a 5% de agente de suspensão, xaropes contendo,por exemplo, de cerca de 10 a 50% de açúcar, e elixirescontendo, por exemplo, de cerca de 20 a 50% etanol, eoutros, ou por via parenteral na forma de uma soluçãoou suspensão injetável estéril contendo de cerca de0,05 a 5% de agentes de supensão em um meio isotônico.Essas preparações farmacêuticas podem conter, porexemplo, de cerca de 0,05 até cerca de 90% doingrediente ativo em combinação com o veiculo, maiscomumente entre cerca de 5% e 60% em peso.

A dosagem eficaz do ingrediente ativoempregado pode variar dependendo do composto particularempregado, do modo de administração e da gravidade dacondição que está sendo tratada. Entretanto, em geral,resultados satisfatórios são obtidos quando [0141]oscompostos da invenção são administrados a uma dosagemdiária de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 mg/kg de pesocorporal do animal, opcionalmente dada em dosesdivididas duas ou mais vezes ao dia, ou em forma deliberação prolongada. Para a maioria dos mamíferosgrandes, a dosagem diária total é de cerca de 1 a 1.000mg, de preferência de cerca de 2 a 500 mg. Formas dedosagem adequadas para uso interno compreendem de cercade 0,5 a 1.000 mg do composto ativo em mistura íntima com um veículo sólido ou líquido farmaceuticamenteaceitável. Esse regime de dosagem pode ser ajustadopara proporcionar a resposta terapêutica ótima. Porexemplo, várias doses divididas podem ser administradasao dia, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzidaconforme indicado pelas exigências da situaçãoterapêutica.

[0142]Os compostos desta invenção podem seradministrados por via oral, assim como por viaintravenosa, intramuscular ou subcutânea. Veículossólidos incluem amido, lactose, fosfato de dicálcio,celulose microcristalina, sacarose e caulim, ao passoque veículos líquidos incluem água estéril, polietilenoglicóis, surfatantes não iônicos e óleos comestíveis,como óleos de milho, amendoim e gergelim, conformeapropriados para a natureza do ingrediente ativo e aforma particular de administração desejada. Adjuvantescomumente empregados na preparação de composiçõesfarmacêuticas podem ser vantajosamente incluídos, comoagentes de sabor, agentes corantes, agentes depreservação e antioxidantes, por exemplo, vitamina E,ácido ascórbico, BHT e BHA.

As composições farmacêuticas preferidas doponto de vista de facilidade de preparação eadministração são composições sólidas, particularmentecomprimidos e cápsulas com enchimento duro ouenchimento líquido. A administração oral [0143]doscompostos é às vezes desejável.

Em alguns casos, pode ser desejáveladministrar [0144] os compostos diretamente às viasaéreas na forma de um aerossol.

[0145]Os compostos desta invenção tambémpodem ser administrados por via parenteral ouintraperitoneal. Podem-se preparar soluções oususpensões desses compostos ativos como uma base livreou sal farmacologicamente aceitável podem serpreparados em água adequadamente misturados com umsurfatante, como hidróxi-propilcelulose. Dispersõestambém podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sobcondições ordinárias de armazenamento e uso, essapreparação contém um preservativo para prevenir ocrescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para usoinjetável incluem soluções ou dispersões aquosasestéreis e pós estéreis para a preparação extemporâneade soluções ou dispersões injetáveis estéreis. [0146]Emtodos os casos, a forma tem de ser estéril e tem de serfluida para que haja uma fácil introdução na seringa.Tem de ser estável sob as condições de fabricação earmazenamento e tem de ser preservada contra a açãocontaminante de microorganismos, como bactérias efungos. 0 veículo pode ser um solvente ou meio dedispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol(por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido), suas misturas adequadas e óleosvegetais.

Para o tratamento de câncer[0147], oscompostos desta invenção podem ser administrados emcombinação com outras substâncias antitumorais ou comterapia de radiação. Essas outras substâncias outratamentos de radiação podem ser dados junta ouseparadamente com os compostos desta invenção. Essasterapias combinadas podem conseguir sinergia e resultarem melhor eficácia. Por exemplo, os compostos destainvenção podem ser usados em combinação com inibidoresmitóticos, como taxol ou vinblastina, agentes dealquilação, como cisplatina ou ciclofosamida,antimetabólitos, como 5-fluorouracila ou hidroxiuréia,intercaladores de DNA, como adriamicina ou bleomicina,inibidores da topoisomerase, como etoposida oucamptotecina, agentes antiangiogênicos, comoangiostatina, e antiestrogênios, como tamoxifen.

Conforme usado de acordo com esta invenção,[0148]o termo fornecer uma quantidade eficaz de umcomposto significa administrar diretamente essecomposto ou administrar um pró-fármaco, derivado ouanálogo que forme uma quantidade eficaz do compostodentro do corpo.

A invenção será descrita mais detalhadamenteem conjunto com os seguintes [0149]exemplosespecíficos, que não devem ser tomados como limitativosdo âmbito da invenção.EXEMPLO 1

Ácido pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico, éster 7-[3-[[3-(trifluorometil)-benzoil]amino]fenil]-etilico.

[0150]MS (eletropulverização): m/z 455 [M+H]

[0151]Etapa 1: 3-(Dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)-2-propen-l-ona: 3-nitroacetofenona (5,0 g,30,3 mmoles) em dimetilformamida-dimetilacetal (10 mL)é aquecida ao refluxo durante uma noite. A mistura dereação é resfriada à temperatura ambiente e evaporadapara remover os voláteis. O resíduo é posto emsuspensão em éter etilico, e a suspensão é filtrada elavada com éter para fornecer 10,5 g (79%) de 3-(dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)-2-propen-l-ona, 104-105 °C.

[0152]Etapa 2: Éster etilico de ácido 7-(3-nitro-fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxíIico : auma solução de 3-dimetilamino-l-(3-nitro-fenil)-propenona (3 mmoles) em ácido acético, adiciona-se 3-amino-4 carbetoxipirazol (3,1 mmoles) e se aquece a80°C durante uma noite. A solução é concentrada, e osólido castanho é tomado para a próxima etapa sempurificação adicional.[0153]Etapa 3: Éster etílico de ácido 7— (3 —amino-fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico: aum balão de três gargalos de 2,0 L equipado comagitador mecânico, adicionam-se éster etilico de ácido7-(3-nitro-fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (86 mmoles) e cloreto de amônio (428mmoles) em metanol (200 mL) e água (200 mL) . A misturaé agitada durante 5 minutos. Pó de ferro (343 mmoles) éadicionado lentamente com agitação, seguido por mais200 mL de metanol e 200 mL· de água. A mistura de reaçãoé aquecida gradualmente ao refluxo e mantida em refluxodurante uma noite, resfriada à temperatura ambiente efiltrada. A torta sólida vermelha é lavadacompletamente com metanol quente e acetato de etilaquente. Os filtrados combinados são evaporados parafornecer éster etilico de ácido 7-(3-amino-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxíIico como um sólidomarrom claro. O produto bruto é usado diretamente paraa etapa seguinte sem purificação adicional.

[0154]Etapa 4: Ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster 7— [3-[[3-(trifluorometil)-benzoil]amino]fenil]-etilico

[0155]A uma solução de éster etilico de ácido7-(3-amino-fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (0,15 mmoles) em piridina, adiciona-secloreto de 3-(trifluorometil) benzoila (0,17 mmoles) ese agita à temperatura ambiente durante 18 h. A misturade reação é concentrada e purificada por HPLC.

Os [0156]Exemplos 2 a 10 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 1, usando-seos cloretos ácidos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 2

[0157]7- (3-{ [4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0158]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]

EXEMPLO 3

Ácido ρ[0159]irazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico, éster 7-[3-(benzoilamino) fenil]-etilico

MS (eletropulverização): m/z 387 [M+H]

EXEMPLO 4

[0160]7-{3-[(3-bromobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

MS (eletropulverização): m/z 465 [M+H]

EXEMPLO 5

[0161]7—{3—[(l-benzotien-2-ilcarbonil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetilaMS (eletropulverização): m/z 443 [M+H]

EXEMPLO 6

[0162]7-{3-[(4-clorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

MS (eletropulverização): m/z 421 [M+H]

EXEMPLO 7

[0163]7- (3-{[3-(trifluorometóxi) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

MS (eletropulverização): m/z 471 [M+H]

EXEMPLO 8

[0164]7-{3-[(3-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

MS (eletropulverização): m/z 417 [M+H]

EXEMPLO 9

[0165]7- (3-{ [3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0166]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]

EXEMPLO 10

[0167]7- (3-{ [4-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0168]MS (eletropulverização): m/z 455 [M+H]O [0169]Exemplo 11 é preparado seguindo-se ométodo acima para o Exemplo 1, usando-se os isocianatosapropriados na etapa final.

EXEMPLO 11

[0170]7-{3-[ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0171]MS (eletropulverização): m/z 504 [M+H]

[0172]Exemplo 12 é preparado seguindo-se ométodo acima para o Exemplo 1, usando-se cloreto de 3-trifluorometilfenil sulfonila na etapa final.

EXEMPLO 12

[0173]7-[3-({ [3-(trifluorometil) fenil]sulfonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0174]MS (eletropulverização): m/z 491 [M+H]

[0175]Exemplo 13 é preparado seguindo-se ométodo acima para o Exemplo 1, usando-se os cloretosácidos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 13

[0176]7—{3—[(3-cianobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila[0177]MS (eletropulverização): m/z 412 [M+H]Os [0178]Exemplos 14 a 25 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 1, usando-seos isocianatos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 14

[0179]7-[3-({[(2,4-diclorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina^3-carboxilato de etila

[0180]MS (eIetropulverização): m/z 470 [M+H]

EXEMPLO 15

[0181]7-{3- [ ( { [4 - (etoxicarbonil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0182]MS (eletropulverização): m/z 474 [M+H]

EXEMPLO 16

[0183]7-{3- [ ({ [3,5-bis(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0184]MS (eIetropulverização): m/z 538 [M+H]

EXEMPLO 17

[0185]7- [3- ({ [ (3,5-diclorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0186]MS (eIetropulverização): m/z 470 [M+H]EXEMPLO 18

[0187]7-{3-[ ({ [4-(metiltio) fenil] amino;carbonil) amino] fenil}-pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0188]MS (eletropulverização): m/z 448 [M+H]

EXEMPLO 19

[0189]7- [3- ({ [ (4-acetilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0190]MS (eletropulverização): m/z 444 [M+H]

EXEMPLO 20

[0191]7-[3-({ [ (4-isopropilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0192]MS (eletropulverização): m/z 444 [M+H]

EXEMPLO 21

[0193]7-(3-{ [ (2-naftilamino) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0194]MS (eletropulverização): m/z 452 [M+H]

EXEMPLO 22

[0195]7-(3-{ [(mesitilamino) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila[0196]MS (eletropulverização) : m/z 444 [M+H]

EXEMPLO 23

[0197]7-{3- [ ({ [4 - (trifluorometóxi) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0198]MS (eletropulverização): m/z 486 [M+H]

EXEMPLO 24

[0199]7-(3-{ [ ({4- [ (trifluorometil) tio]fenil} amino) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0200]MS (eletropulverização): m/z 502 [M+H]

EXEMPLO 25

[0201]7- [3- ({ [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0202]MS (eletropulverização): m/z 454 [M+H]

Os [0203]Exemplos 26 a 30 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 1, usando-seos cloretos ácidos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 26

[0204]7- (3-{ [4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0205]MS (eletropulverização): m/z 469 [M+H]EXEMPLO 27

[0206]7-(3-{[2-cloro-5-(trifluorometil)benzoil] amino) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

MS (eletropulverização): m/z 489 [M+H]

EXEMPLO 28

[0207]7 - (3-{ [3-cloro-2-fluoro-5-

(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0208]MS (eletropulverização): m/z 507 [M+H]

EXEMPLO 29

[0209]7-{3-[(4-cloro-2,5-difluorobenzoil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0210]MS (eletropulverização): m/z 457 [M+H]

EXEMPLO 30

[0211]7-(3-{[4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0212]MS (eletropulverização): m/z 485 [M+H]

EXEMPLO 31

[0213]N-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida[0214]A uma solução de ácido 7- (3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico (0,07 mmoles) em DMF (1mL) , adiciona-se N,N diisopropil etilamina (0,16mmoles), pybop(0,16) e se deixa agitar durante 5minutos. A essa mistura de reação, adiciona-se umasolução de N-metilamina em THF (excesso) e se agitadurante uma noite. A solução é, então, concentrada epurificada por HPLC.

[0215]MS (eletropulverização) : m/z 440' [M+H]

EXEMPLO 32

Ácido [0216]7- (3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico

[0217]A uma solução de ácido pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster 7— [3—[[3 —(trifluorometil)-benzoil] amino] fenil]-etilico

(Exemplo 1) (100 mg) em metanol-tetraidrofurano a 1:1,adiciona-se uma solução a 2M de hidróxido de litio e seagita a 40°C durante 6 horas. Após neutralização comHCl a 2N e remoção dos solventes, o resíduo épurificado por cromatografia em coluna flash.

[0218]MS (eletropulverização): m/z 427 [M+H]Os [0219] Exemplos 33 a 44 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 1, usando-seos isocianatos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 33

[0220]7-{3 - [ ({ [3 - (trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

MS (eletropulverização): m/z 470 [M+H]

EXEMPLO 34

[0221]7-[3-({ [ (4-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0222]MS (eletropulverização): m/z 436 [M+H]

EXEMPLO 35

[0223]7-{3- [ ({ [4 - (trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0224]MS (eletropulverização): m/z 470 [M+H]

EXEMPLO 36

[0225]7- [3- ({ [ (4-cloro-2-metilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0226]MS (eletropulverização): m/z 450 [M+H]EXEMPLO 37

[0227]7-{3- [ ({ [2-cloro-5-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0228]MS (eletropulverização): m/z 504 [M+H]

EXEMPLO 38

[0229]7-[3-({ [(4-cianofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0230]MS (eletropulverização): m/z 427 [M+H]

[0231] 427 M+H 2.17

EXEMPLO 39

[02 32]7-{3- [ ({ [2-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0233]MS (eletropulverização): m/z 470 [M+H]

EXEMPLO 40

[0234]7-[3-({[(3,4-diclorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0235]MS (eletropulverização): m/z 470 [M+H]EXEMPLO 41

[0236]7-[3-({ [ (4-bromofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0237]MS (eletropulverização) : m/z 480 [M+H]

EXEMPLO 42

[0238]7- [3- ({ [(3,4-dimetilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0239]MS (eletropulverização): m/z 430 [M+H]

EXEMPLO 43

[0240]7-{3-[ ({ [4-cloro-2-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0241]MS (eletropulverização): m/z 504 [M+H]

EXEMPLO 44

[0242]7-{3- [ ({ [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[024 3]MS (eletropulverização): m/z 488 [M+H]

Os [0244]Exemplos 45 a 57 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 31, usando-seas aminas apropriadas na etapa final.EXEMPLO 45

[0245]N-(2-metoxietil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5a] pirimidina-3-carboxamida

[0246]MS (eletropulverização): m/z 484 [M+H]

EXEMPLO 46

[024 7]N-propil-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxamida

[0248]MS (eletropulverização): m/z 468 [M+H]

EXEMPLO 47

[024 9]N-piridin-3-il-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5a] pirimidina-3-carboxamida

[0250]MS (eletropulverização): m/z 503 [M+H]

EXEMPLO 4 8

[0251]N- (2-pirrolidin-l-iletil)-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5a] pirimidina-3-carboxamida

[0252]MS (eletropulverização): m/z 523 [M+H]

EXEMPLO 49

[0253]N-[2-(dimetilamino) etil]-7-(3-{[3(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5a] pirimidina-3-carboxamida[0254]MS (eletropulverização): m/z 497 [M+H]

EXEMPLO 50

[0255]N-[3-(4-metilpiperazin-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino) fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0256]MS (eletropulverização): m/z 566 [M+H]

EXEMPLO 51

[02 57]N-etil-7 - (3-{ [3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0258]MS (eletropulverização): m/z 454 [M+H]

EXEMPLO 52

[0259]N-(2-morfolin-4-iletil)-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[02 60]MS (eletropulverização): m/z 539 [M+H]

EXEMPLO 53

[02 61]N-(3-morfolin-4-ilpropil)-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[02 62]MS (eletropulverização): m/z 553 [M+H]EXEMPLO 54

[02 63]N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[02 64]MS (eletropulverização): m/z 537 [M+H]

EXEMPLO 55

[0265]N-[3-(lH-imidazol-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0266]MS (eletropulverização): m/z 534 [M+H]

EXEMPLO 56

[0267]N-(3-metoxipropil)-7—(3—{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[02 68]MS (eletropulverização): m/z 498 [M+H]

EXEMPLO 57

[0269]N-benzil-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

EXEMPLO 58

[0270]Etil 2-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila[0271]Etapa 1: N-(3-Acetil-fenil)-3-trif luorometil-benzamida: A uma solução de 3 aminoacetofenona (3 g, 22 mmoles) em piridina (18 mL) ,adiciona-se cloreto de 3-trifluorometil benzoila (5 g,24 mmoles) e se aquece a 50°C durante uma noite. Asolução é, então, concentrada, e o produto bruto étomado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa [0272]2: N- [3-(3-Dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida: Abenzamida acima é tomada em N,N-dimetilformamidadimetil acetal (5 mL) e aquecida durante 7 horas a80°C. A solução resultante é, então, concentrada eusada na etapa seguinte sem nenhuma purificaçãoadicional.

[0273]Etapa 3: 2-Metil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila: A uma solução deN-[3-(3-Dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida em ácido acético (1 mL), adiciona-se ésteretilico de ácido 5-amino-3-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (47 mg, 0,31 mmoles) e se aquece a 80°Cdurante uma noite. A solução é concentrada e purificadapor HPLC.

[027 4]MS (eletropulverização): m/z 469 [M+H]Os [0275] Exemplos 59 a 63 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 58, usando-seos amino pirazóis apropriados na etapa final.

EXEMPLO 59

[0276]N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0277]MS (eletropulverização): m/z 460 [M+H]

EXEMPLO 60

[027 8]N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il) pirazolo

[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[027 9]MS (eletropulverização): m/z 451 [M+H]

EXEMPLO 61

[0280]7- (3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0281]MS (eletropulverização): m/z 426 [M+H]

EXEMPLO 62

[0282]N-[3- (3-ciano-2-piperaζin-l-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[028 3]MS (eletropulverização): m/z 492 [M+H]

EXEMPLO 63

[028 4]N-[3-(3-cianopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[0285]MS (eletropulverização): m/z 408 [Μ+Η]

Os [0286]Exemplos 64 a 69 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 58, masusando-se cloreto de 4-metil-3-trifluorometil benzoilana etapa 1 e amino pirazóis apropriados na etapa final.

EXEMPLO 64

[0287]2-Metil-7-(3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0288]MS (eletropulverização): m/z 483 [M+H]

EXEMPLO 65

[0289]4-metil-N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[02 90]MS (eletropulverização): m/z 474 [M+H]

EXEMPLO 66

[02 91]4-metil-N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[02 92]MS (eletropulverização): m/z 465 [M+H]

EXEMPLO 67

[0293]7- (3-{ [4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida[02 94]MS (eletropulverização): m/z 440 [M+H]

EXEMPLO 68

[0295]N-[3-(3-ciano-2-piperazin-l-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida

[0296]MS (eletropulverização): m/z 506 [M+H]

EXEMPLO 69

[0297]N- [3-(3-cianopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida

[0298]MS (eletropulverização) : m/z 422 [M+H]

EXEMPLO 70

[0299]7-{3-[(3-Clorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0300]A uma solução de ácido 3-clorobenzóico(18,9 mg, 0,12 mmoles) em DMF (2 mL) , adiciona-se Ν, Ndiisopropil etilamina (31,8 mg, 0,11 mmoles), pybop (56mg, 0,11) e se agita durante cinco minutos. A essamistura de reação, adiciona-se éster etilico de ácido7-(3-amino-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico (31 mg, 0,11 mmoles) e se agita durante 48horas. A solução é, então, concentrada e purificada porHPLC.

[0301]MS (eletropulverização): m/z 421 [M+H]Os [0302]Exemplos 71 a 76 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 70, usando-seos ácidos benzóicos apropriados.

EXEMPLO 71

[0303]7-{3-[(3,4-diclorobenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0304]MS (eletropulverização): m/z 455 [M+H]

EXEMPLO 72

[0305]7-{3-[(3,5-diclorobenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[030 6]MS (eletropulverização): m/z 455 [M+H]

EXEMPLO 7 3

7-{3-[(3-cloro-4-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0307]MS (eletropulverização): m/z 451 [M+H]

EXEMPLO 7 4

[0308]7-{3- [ (5-cloro-2-metiIbenzoi1) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0309]MS (eletropulverização): m/z 435 [M+H]EXEMPLO 7 5

[0310]7 - (3-{ [3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0311]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]

EXEMPLO 76

[0312]7-(3-{ [4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0313]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]

Os [0314]Exemplos 77 a 79 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 80, usando-sea amina apropriada.

EXEMPLO 77

[0315]7-{3- [ ({ [3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil)-amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0316]MS (eletropulverização): m/z 500 [M+H]

EXEMPLO 78

[0317]7-{3-[ ({ [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil)-amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0318]MS (eletropulverização): m/z 495,1[M+H]EXEMPLO 79

[0319]7-{3- [ ({ [4-metil-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil)-amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0320]MS (eletropulverização): m/z 484 [M+H]

EXEMPLO 80

[0321]7-[3-({ [ (3-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0322]A uma solução de éster etilico de ácido7-(3-amino-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico (50 mg, 0,117 mmoles) em piridina (6 mL) ,adiciona-se cloroformato de 4-nitrofenila (53,4 mg,0,26 mmoles). Depois de agitar durante 3 horas a 50°C,l-amino-3-clorobenzeno (25,5 mg, 0,20 mmoles) éadicionado e agitado a 50°C durante uma noite. Asolução é, então, concentrada e purificada por HPLC.

[0323]MS (eletropulverização): m/z 436 [M+H]

Os [0324]Exemplos 81 a 84 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 80, usando-sea amina apropriada.EXEMPLO 81

[0325]7- [3- ({ [ (3-cloro-4-metoxifenil) amino]carbonil} amino)-fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0326]MS (eletropulverização): m/z 466 [M+H]

EXEMPLO 82

[0327]7- [3- ({ [(3-cloro-4-metilfenil) amino]carbonil} amino)-fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0328]MS (eletropulverização): m/z 450,1[M+H]

EXEMPLO 83

[0329]7- [3- ( { [(4-bromo-3-clorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0330]MS (eletropulverização): m/z 514 [M+H]

EXEMPLO 84

[0331]7- [3- ({ [(3-cloro-4-morfoiin-4-ilfenil)amino] carbonil} amino)-fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0332]MS (eletropulverização): m/z 521,2[M+H]Os [0333]Exemplos 85 a 91 são preparadosseguindo-se o método descrito para o Exemplo 1, usando-se a cetona substituída apropriada na primeira etapa.

EXEMPLO 85

[0334]7-(2-nitro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0335]MS (eletropulverização): m/z 500,1[M+H]

EXEMPLO 86

[0336]7- (4-cloro-3-{ [3- (trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0337]MS (eletropulverização): m/z 489,1[M+H]

EXEMPLO 87

[0338]7-(4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0339]MS (eletropulverização): m/z 568,2[M+H]EXEMPLO 8 8

[0340]7-(4-metóxi-3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0341]MS (eletropulverização): m/z 485,1

[M+H]

EXEMPLO 8 9

[0342]7-(4-fluoro-3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[034 3]MS (eletropulverização): m/z 473,1

[M+H]

EXEMPLO 90

[0344]7-(4-(benzilóxi)-3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[034 5]MS (eletropulverização): m/z 561,2

[M+H]

EXEMPLO 91

[0346]7-(2-fluoro-5- { [3- (trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[034 7]MS (eletropulverização): m/z 473,1[M+H]Os [ 034 8 ] Exemplos 92 a 102 são preparadosseguindo-se o método para o Exemplo 70, usando-se osácidos fenil acético apropriados.

EXEMPLO 92

[0349]7-(3-{ [(3-bromofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0350]MS (eletropulverização): m/z 479,1[M+H]

EXEMPLO 93

[0351]7-(3-{ [ (3-fluorofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0352]MS (eletropulverização): m/z 419,1[M+H]

EXEMPLO 94

[0353]7-(3-{ [(3-clorofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0354]MS (eletropulverização): m/z 435,1[M+H]EXEMPLO 95

[0355]7-(3-{[(3,4-diclorofenil) acetil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0356]MS (eletropulverização): m/z 469,1

[M+H]

EXEMPLO 9 6

[0357]7-(3-{[(3-metoxifenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0358]MS (eletropulverização): m/z 431,2[M+H]

EXEMPLO 97

[0359]7- [3- ({ [3- (trifluorometil) fenil]acetil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0360]MS (eletropulverização): m/z 469,1[M+H]

EXEMPLO 98

[0361]7-(3 —{ [(3-metilfenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0362]MS (eletropulverização): m/z 415,2[M+H]EXEMPLO 99

[0363]7-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) fenil]acetil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0364]MS (eletropulverização): m/z 537,1[M+H]

EXEMPLO 100

[03 65]7-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilacetil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[03 66]MS (eletropulverização): m/z 445,1[M+H]

EXEMPLO 101

[0367]7-(3-{ [(4-metóxi-3-metilfenil) acetil]amino} fenil) pirazolo-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilatodè etila

[0368]MS (eletropulverização): m/z 445,2[M+H]

EXEMPLO 102

[0369]7-(3-{[(2,3,6-trifluorofenil) acetil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0370]MS (eletropulverização): m/z 455,1[M+H]Os [0371] Exemplos 103 a 104 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 1, usando-seos cloretos ácidos apropriados na etapa final.

EXEMPLO 103

[0372]7- (3-{ [4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0373]MS (eletropulverização): m/z 489 [M+H]

EXEMPLO 104 [0374] 7-(3-{ [2-metil-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0375]MS (eletropulverização): m/z 469 [M+H]

Os [0376] Exemplos 105 a 108 são preparadosseguindo-se o método descrito para o Exemplo 1, usando-se a cetona substituída apropriada na primeira etapa ecloreto de 4-metil-3-trifluorometil benzoíla comoagente de acilação na última etapa.

EXEMPLO 105

[0377] 7- (5-{ [4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino}-2-nitrofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0378] MS (eletropulverização): m/z 514 [M+H]EXEMPLO 10 6

[0379]7-(4-cloro-3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0380]MS (eletropulverização): m/z 503 [M+H]

EXEMPLO 107

[0381]7-(4-metóxi-3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0382]MS (eletropulverização): m/z 499 [M+H]

EXEMPLO 108

[0383]7-(4-(benzilóxi)-3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

EXEMPLO 109

[038 4]N-[3- (2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0385]A uma solução de N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (50 mg,0,14) (preparada conforme descrito para o Exemplo 58 emácido acético (1 mL)), adiciona-se 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina (35 mg, 0,21 mmoles) e se aquece a80°C durante uma noite. A solução é concentrada epurificada por HPLC.[038 6]MS (eletropulverização): m/z 460 [M+H]

Os [0387 ] Exemplos 110 a 119 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 109, usando-se a pirazol amina substituída apropriada.

EXEMPLO 110

[0388]N—(3 —{2 —[3-(dimetilamino) propil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[038 9]MS (eletropulverização): m/z 466 [M+H]

EXEMPLO 111

[03 90]N-[3-(2-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0391]MS (eletropulverização): m/z 460 [M+H]

EXEMPLO 112

[0392]N-[3-(2-metiIpirazoIo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0393]MS (eletropulverização): m/z 397 [M+H]

EXEMPLO 113

[0394]N-{3-[2-(2-furil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0395]MS (eletropulverização): m/z 449 [M+H]

EXEMPLO 114

[0396]N-{3-[2-(2-tienil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[0397]MS (eletropulverização): m/z 463 [M+H]

EXEMPLO 115

[0398]N-{3-[2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0399]MS (eletropulverização): m/z 491 [M+H]

EXEMPLO 116

[0400]4-metil-N-[3-(2-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-.il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0401]MS (eletropulverização): m/z 411 [M+H]

EXEMPLO 117

[04 02]4-metil-N-{3-[2-(2-tienil) pirazolo

[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[04 03]MS (eletropulverização): m/z 479 [M+H]

EXEMPLO 118

[0404]N-{3-[2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-meti1-3-(trifluorometil)benzamida

[04 05]MS (eletropulverização): m/z 507 [M+H]

EXEMPLO 119

[0406]4-metil-N-[3-(2-fenilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0407]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]Os [ 0408 ] Exemplos 120 a 123 são preparadosseguindo-se o método acima para o exemplo 31, masusando-se ácido 7-{ 3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido] fenil}-pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico (preparado a partir do Exemplo 11 conformedescrito no exemplo 32) e diferentes aminas na etapafinal.

EXEMPLO 120

[0409]7-{3-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] araino} carbonil) amino] fenil}-N-[3-(IH-imidazol-l-il) propil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0410]MS (eletropulverização): m/z 583 [M+H]

EXEMPLO 121

[0411]7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N-(3-metoxipropil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0412]MS (eletropulverização): m/z 547 [M+H]

EXEMPLO 122

[0413]7-{3-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N-[2-(dietilamino) etil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0414]MS (eletropulverização): m/z 574 [M+H]EXEMPLO 123

[0415]7-{3-[ ({ [ 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] amino} carbonil) amino] fenil}-N-(2-morfolin-4-iletil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida

[0416]MS (eletropulverização): m/z 588 [M+H]

Os [0417] Exemplos 124 a 128 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 31, usando-seos álcoois apropriados na etapa final.

EXEMPLO 124

[0418]7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode metila

[0419]MS (eletropulverização): m/z 439 [M+H]

EXEMPLO 125

[0420]7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode 2,2,2-trifluoroetila

[0421]MS (eletropulverização): m/z 507 [M+H]

EXEMPLO 126

[0422]7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode piridin-3-ila

[0423]MS (eletropulverização): m/z 504 [M+H]EXEMPLO 127

[0424]7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode 2-(dimetilamino) etila

[0425]MS (eletropulverização): m/z 498 [M+H]

EXEMPLO 128

[0426]7- (3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode 2-metoxietila

[0427]MS- (eletropulverização): m/z 483 [M+H]Os [ 0428 ] Exemplos 129 a 134 segeum o métodopara o Exemplo 1, usando-se 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina na etapa 2 e reagindo-se com diferentescloretos ácidos ou isocianatos na etapa 4.

EXEMPLO 129

[0429]4-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[04 30]MS (eletropulverização): m/z 494 [M+H]

EXEMPLO 130

[0431]4-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[04 32]MS (eletropulverização): m/z 490 [M+H]EXEMPLO 131

[04 33]N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0434]MS (eletropulverização): m/z 493 [M+H]

EXEMPLO 132

[04 35]N- [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia

[0436]MS (eletropulverização): m/z 475 [M+H]

EXEMPLO 133

[04 37]N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0438]MS (eletropulverização): m/z 509 [M+H]

EXEMPLO 134

[0439]4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0440]MS (eletropulverização): m/z 474 [M+H]

Os [0441] Exemplos 135 a 142 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 58, usando-seos amino pirazóis apropriados na etapa final.EXEMPLO 135

[0442]N-(3 —{2 —[4-(hidroximetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0443]MS (eletropulverização): m/z 487 [M+H]

EXEMPLO 136

[0444]N-{3-[2-(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[04 45]MS (eletropulverização): m/z 487 [M+H]

EXEMPLO 137

[0446]3-(trifluorometil)-N-(3-{2-[3-

trif luorometil ) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida

[0447]MS (eletropulverização): m/z 525 [M+H]

EXEMPLO 138

[04 48]N-[3-(2-tert-butilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3- (trifluorometil) benzamida

[0449]MS (eletropulverização): m/z 437 [M+H]

EXEMPLO 139

[0450]N-{3-[2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-

a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[04 51]MS (eletropulverização): m/z 475 [M+H]EXEMPLO 140

[0452]N-[3-(2-{4-[(etoximetóxi) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0453]MS (eletropulverização): m/z 545 [M+H]

EXEMPLO 141

[0454]3- [7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il] benzoatode metila

[0455]MS (eletropulverização): m/z 515 [M+H]

EXEMPLO 142

Acetato de [0456]4-[7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il]benzila

[0457]MS (eletropulverização): m/z 504,5 modopós 2,71 [M+H]

0 [0458]Exemplo 143 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 1, usando-se 4-bromo-2H-pirazol-3-ilamina na etapa 2 e reagindo-se com diferentescloretos ácidos ou isocianatos na etapa 4.

EXEMPLO 14 3

[0459]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'- [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] uréia[04 60]MS (eletropulverização): m/z 508 [M+H]

Os [0461 ] Exemplos 144 a 152 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 1, usando-se 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina na etapa 2 e reagindo-se comdiferentes cloretos ácidos ou isocianatos na etapa 4.

EXEMPLO 144

[0462]N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[04 63]MS (eletropulverização): m/z 390 [M+H]

EXEMPLO 145

[04 64]2-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[04 65]MS (eletropulverização): m/z 424,1[M+H]

EXEMPLO 146

[0466]3-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[04 67]MS (eletropulverização): m/z 420,2[M+H]

EXEMPLO 147

[0468]3-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamidaEXEMPLO 148

[0469]4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[0470]MS (eletropulverização): m/z 404,2[M+H]

EXEMPLO 149

[0471]3, 4-dicloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[0472]MS (eletropulverização): m/z 458,1[M+H]

EXEMPLO 150

[0473]3-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il.) fenil] benzamida

[047 4]MS (eletropulverização): m/z 424,1[M+H]

EXEMPLO 151

[0475] 4-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[047 6]MS (eletropulverização): m/z 424,1[M+H]

EXEMPL0 152

[0477]N-[3-(2-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[04 78]MS (eletropulverização): m/z 458,1

[M+H]

0 [0479]Exemplo 153 é preparado seguindo-se ométodo acima para o Exemplo 58, usando-se os aminopirazóis apropriados na etapa final.

EXEMPLO 153

[0480]N-(3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0481]MS (eletropulverização): m/z 381,1[M+H]

EXEMPLO 154

[0482]N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0483]A uma solução de N-[3-(3-bromo-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,11 mmoles) em DME, adiciona-seácido piridina-3-borônico (26 mg, 0,21 mmoles),tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (20 mg, 0,017mmoles), carbonato de sódio (0,5 mL, 2M) . Depois desubmeter a microondas a 175°C durante 1.000 segundos, asolução é concentrada e purificada por cromatografiaflash (HexanorEtOAC)

[0484]MS (eletropulverização): m/z 460,1[M+H]Os [0485] Exemplos 155 a 160 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 154, usando-se os ácidos borônicos substituídos apropriados.

EXEMPLO 155

[0486]N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0487]MS (eletropulverização): m/z 458,1[M+H]

EXEMPLO 156

[0488]N-{3-[3-(3-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0489]MS (eletropulverização): m/z 472,1[M+H]

EXEMPLO 157

[0490]N-(3 —{3-[4-(dimetilamino) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0491]MS (eletropulverização): m/z 500,2[M+H]

EXEMPLO 158

[0492]N-{3-[3-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0493]MS (eletropulverização): m/z 493,5[M+H]EXEMPLO 159

[0494JN—{3—[3—(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[04 95]MS (eletropulverização): m/z 317,5 [M+H]

EXEMPLO 160

[0496]N-{3-[3-(4-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0497]MS (eletropulverização): m/z 471,2 [M+H]

Os [ 04 98 ] Exemplos 161 a 168 são preparadosseguindo-se o método para o Exemplo 1, usando-se 4-bromo-2H-pirazol-3-ilamina na etapa 2 e reagindo-se comdiferentes cloretos ácidos ou isociantes na etapa 4.

EXEMPLO 161

[04 99]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida

[0500]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]

EXEMPLO 162

[0501]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-metóxi-3-(trifluorometil)benzamida

[0502]MS (eletropulverização): m/z 489 [M+H][0503]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida

[0504]MS (eletropulverização): m/z 477 [M+H]

EXEMPLO 164

[0505]N- [3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-cloro-3-(trifluorometil)benzamida

[0506]MS (eletropulverização): m/z 493 [M+H]

EXEMPLO 165

[0507]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3,4-diclorobenzamida

[0508]MS (eletropulverização): m/z 458,9[M+H]

EXEMPLO 166

[0509]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia

[0510]MS (eletropulverização): m/z 474 [M+H]

EXEMPLO 167

[0511]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] uréia[0512]MS (eletropulverização): m/z 492 [M+H]

EXEMPLO 168

[0513]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-(3,4-diclorofenil) uréia

[0514]MS (eletropulverização): m/z 474 [M+H]Os [0515] Exemplos 169 a 175 são preparados apartir de 3-(3-piridin-3-il-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenilamina, usando-se diferentes cloretos ácidose isocianatos.

EXEMPLO 169

[0516]4-metil-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0517]MS (eletropulverização): m/z 474,1[M+H]

EXEMPLO 170

[0518]4-metóxi-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0519]MS (eletropulverização): m/z 488,1[M+H]EXEMPLO 171

[0520]4-fluoro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0521]MS (eletropulverização): m/z 476,1[M+H]

EXEMPLO 172

[0522]4-cloro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0523]MS (eletropulverização): m/z 492,1[M+H]

EXEMPLO 173

[0524]N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia

[0525]MS (eletropulverização): m/z 475,1[M+H]

EXEMPLO 174

[0526]N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0527]MS (eletropulverização): m/z 507,1[M+H]EXEMPLO 175

[0528]N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia

[052 9]MS (eletropulverização): m/z 473,1[M+H]

Os [0530] Exemplos 176 a 179 são preparadosseguindo-se o procedimento para o Exemplo 1, usando-se1-(3-nitro-fenil)-propan-l-ona na etapa 1.

EXEMPLO 17 6

[0531]6-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0532]MS (eletropulverização): m/z 467,1[M+H]

EXEMPLO 177

[0533]N-[3-(6-metil-2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0534]MS (eletropulverização): m/z 472,1[M+H]

EXEMPLO 178

[0535]N-[3-(3-bromo-6-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0536]MS (eletropulverização): m/z 473 [M+H]EXEMPLO 17 9

[0537]N-[3-(6-metil-3-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0538]MS (eletropulverização) : m/z 472,1[M+H]

Os [0539] Exemplos 180 a 184 são preparadosseguindo-se o método acima para o Exemplo 154, usando-se os ácidos borônicos substituídos apropriados.

EXEMPLO 180

[0540]N-{3-[3-(4-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] · fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida

MS (eletropulverização): m/z 486,2 [M+H]

EXEMPLO 181

[0541]N-{3-[3-(3-hidroxifenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida

[ 0542]MS (eletropulverização): m/z 487,1[M+H]

EXEMPLO 182

[0543]N-{3-[3-(3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-meti1-3-(trifluorometil)

benzamida[054 4]MS (eletropulverização): m/z 496,1[M+H]

EXEMPLO 183

[054 5]N-[3-(3-{3-[(dimetilamino) carbonil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida

[054 6]MS (eletropulverização): m/z 542,2[M+H]

EXEMPLO 184

[0547]N-(3-{3-[4-(acetilamino) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida

[054 8]MS (eletropulverização): m/z 528,2[M+H]

Os [0549] Exemplos 185 a 187 são preparadosseguindo-se o procedimento para o Exemplo 58, usando-sevários amino pirazóis substituídos.EXEMPLO 185

[0550]7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxilatode etila

[0551]MS (eletropulverização): m/z 453.1[M+H]EXEMPLO 18 6

[0552]N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0553]MS (eletropulverização): m/z 468,2[M+H]

EXEMPLO 187

[0554]N-{3-[2-(dimetilamino) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0555]MS (eletropulverização): m/z 426,1[M+H]

Os [0556] Exemplos 188 a 193 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 1, usando-se 3-(3-(piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) anilinae reagindo-se com diferentes cloretos ácidos ouisocianatos na etapa 4.

EXEMPLO 188

[0557]4-metil-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[ 0558]MS (eletropulverização): m/z 474,1[M+H]EXEMPLO 189

[0559]4-metóxi-N- [3-(3-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[05 60]MS (eletropulverização): m/z 490,1[M+H]

EXEMPLO 190

[0561]4-fIuoro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0562]MS (eletropulverização): m/z 478,1[M+H]

EXEMPLO 191

[0563]4-cloro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0564]MS (eletropulverização): m/z 494,1[M+H]

EXEMPLO 192

[0565]N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'- [3-(trifluorometil) fenil] uréiaEXEMPLO 193

[05 66]N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0567]Exemplos 194 a 202

[0568]Etapa 1: 3-morfolino-lH-pirazol-5-aminaé preparada seguindo-se o procedimento para o Exemplo203, usando-se morfolina em lugar de N-metil-piperazinana etapa 3.

[0569]Etapa 2: 0 pirazol acima éadicionalmente condensado com 3-dimetilamino-l-(3-nitro-fenil)-propenona conforme detalhado no Exemplo 1,reduzido e reagido com os cloretos ácidos ouisocianatos regueridos na etapa final.

EXEMPLO 194

[0570]4-metil-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0571]MS (eletropulverização): m/z 482,2[M+H]

EXEMPLO 195

[0572]4-metóxi-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida[0573]MS (eletropulverização): m/z 498,2[M+H]

EXEMPLO 196

[0574]4-fIuoro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[057 5]MS (eletropulverização): m/z 486,1[M+H]

EXEMPLO 197

[0576]4-cloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[0577]MS (eletropulverização): m/z 502,1[M+H]

EXEMPLO 198

[0578]3,4-dicloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[057 9]MS (eletropulverização): m/z 466,1[M+H]

EXEMPLO 199

[0580]N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia[0581]MS (eletropulverização): m/z 483,2[M+H]

EXEMPLO 200

[0582]N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0583]MS (eletropulverização): m/z 517,1[M+H]

EXEMPLO 201

[0584]N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia

[058 5]MS (eletropulverização): m/z 483,1[M+H]

EXEMPLO 202

[0586]N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] uréia

[0587]MS (eletropulverização): m/z 501,2[M+H]

EXEMPLO 203

[0588]N-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[0589]Etapa 1: Um balão de fundo redondo etrês gargalos de 250 mL equipado com agitadormagnético, condensador e septo é carregado com umasolução de éster etilico de ácido ciano-acético (11,3g, 100 mmoles) em 100 mL de DMF. Adiciona-se carbonatode potássio seco (13,8 g, 100 mmoles), e a mistura éagitada à temperatura ambiente durante 2 horas.Adiciona-se dissulfeto de carbono (18,0 mL, 300 mL) , ea mistura é agitada à temperatura ambiente durante mais2 horas. Iodeto de metila (12,5 mL, 200 mmoles) é,então, adicionado, e a mistura é agitada durante mais 4horas. A mistura de reação é vertida em 400 mL de água.O precipitado é coletado por filtração. Éster etilicode ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrilico (18,5g, 85% de rendimento) é isolado por cristalização emEt0H/H20 (3:1).

[0590] 1H NMR (CDCl3) δ 4,2 (q, 2H) , 2,7 (s,3H), 2,6 (s, 3H), 1,3 (t, 3H)

[0591]Etapa 2: A éster etilico de ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrilico (10,2 g, 47mmoles) em 25 mL de THF, adiciona-se lentamentehidróxido de sódio a IN (50 mL, 50 mmoles) . A misturade reação é agitada à temperatura ambiente durante 2horas e, então, é concentrada para remover a maiorparte do THF. A solução aquosa resultante é lavada com100 mL de EtOAc. Então, a camada aquosa é coletada eresfriada a 0°C. Então, adiciona-se lentamente HCl a2N, e se forma um precipitado. Ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrilico (2,3 g, 26% de rendimento) éisolado por filtração.

[0592]Etapa 3: A ácido 2-ciano-3,3-bis-metilsulfanil-acrílico (1,7 g, 9,0 mmoles) em 13 mL demetanol, adicionam-se N-metil-piperazina (1,6 g, 16mmoles) e trietilamina (1,3 mL, 9,0 mmoles). A misturade reação é agitada a 25°C durante uma noite. A misturade reação é concentrada e purificada por cromatografiaf Iash (eluindo-se com 0 - 20% de MeOH/CH2Cl2) parafornecer 3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-metilsulfanil-acrilonitrila (1,3 g, 73% de rendimento).

[0593]HPLC: Rt = 0,16 min; MS 198 [M+H][0594 ] 1H NMR (CDCl3) δ 4,28 (s, 1H) , 3,36 (m,4H), 2,46 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) .[0595]Etapa 4: Uma mistura de 3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-metilsulfanil-acrilonitrila (0,33 g,1.7 mmoles) e 2 mL de hidrazina em 5 mL de etanol élevada ao refluxo durante 24 horas. Então, a mistura dereação é concentrada para fornecer 5-(4-metil-piperazin-l-il )-2H-pirazol-3-ilamina (0,30 g) , que édiretamente usada na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.

[0596]HPLC: Rt = 0,16 min; MS 182 [M+H]

[0597]Etapa 5: Uma mistura de N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (40 mg, 0,22 mmoles) e 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2H-pirazol-3-ilamina (37 mg, 0,20 mmoles) em 2 mLde ácido acético é aquecida a 80°C durante uma noite.Então, a mistura de reação é concentrada e diluida comacetato de etila. N-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (67,3 mg, 70% de rendimento)é obtida por purificação por cromatografia em fasereversa.

[0598]HPLC: Rt = 2,0 min; MS 481 [M+H]

[05 99]MS (eletropulverização): m/z 481,2

[M+H]

O [0600]Exemplo 204 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 1 usando-se o cloreto ácidoapropriado na etapa final.

EXEMPLO 204

[0601]7-{3-[(piridin-3-ilcarbonil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de[0602JMS (eletropulverização) : m/z 499, 5 pós

2, 32

EXEMPLO 205

[0603]N-(3 —{3 —[3-(dimetilamino) prop-l-in-1-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)- 3-(trifluorometil) benzamida

[0604] Etapa 1: Uma mistura de 3-aminoacetofenona (3,0 g, 22 mmoles), cloreto de 3-trifluorometil-benzoila (4,5 g, 22 mmoles) e piridina(3,5 mL, 43 mmoles) em 25 mL de cloreto de metileno éagitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura de reação é diluída com 200 mL de metileno elavada com 50 mL de HCl a 2N e 100 mL de salmoura.Então, a camada orgânica coletada é secada sobresulfato de sódio e concentrada para fornecer N-(3-acetil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (6,7 g, 100%de rendimento), que é usada na etapa seguinte sempurificação adicional.

[0605]HPLC: Rt = 2,6 min; MS 308 [M+H]

[0606]Etapa 2: Uma mistura de N-(3-acetil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (6,7 g, 22 mmoles) em15 mL de DFM-DMA foi aquecida a 60°C durante 20 horas.LC/MS mostra que a reação está completa. A mistura dereação é concentrada para fornecer N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (7,9 g) como um sólido amarelo.

[0607]O produto é usado na etapa seguinte sempurificação adicional.

[0608]Etapa 3: Uma mistura de N-[3-(3-dimetlamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (3,9 g, 11 mmoles) e 5-bromo-2H-pirazol-3-ilamina (1,9 g, 12 mmoles) em 30 mL de ácido acético éaquecida a 80°C durante uma noite. A mistura de reaçãoé concentrada e diluída com acetato de etila. A soluçãoorgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado esalmoura. A camada orgânica coletada é concentrada epurificada por cromatografia flash (120 g de coluna desílica gel, eluindo-se com 0 - 30% EtOAc/Hexano) parafornecer N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (3,1 g, 60% derendimento)

[0609]HPLC: Rt = 2,9 min; MS 461, 463 [M+H]

[0610]Etapa 4: Uma mistura de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (46 mg, 0,10 mmoles), dimetil-prop-2-inil-amina (8,3 mg, 0,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (6 mg, 0,005 mmoles) e iodetode cobre (I) (2 mg, 0,010 mmoles) em 2 mL detrietilamina é agitada a 80°C durante 16 horas.

[0611]Então, a mistura de reação éconcentrada e purificada por cromatografia em fasereversa para fornecer N-(3-{3-[3-(dimetilamino) prop-1-in-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida (12 mg, 27% de rendimento).

[0612]MS (eletropulverização): m/z 464 [M+H]Os [0613] Exemplos 206 a 213 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 203,usando-se os materiais de partida correspondentes.

EXEMPLO 206

[0614]4-[7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino) fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il]piperazina-l-carboxilato de tert-butila

[0615]MS (eletropulverização): m/z 567,2[M+H]

EXEMPLO 207

[0616]N-{3- [2-(4-benzilpiperazin-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0617]MS (eletropulverização): m/z 557,2[M+H]EXEMPLO 208

[0618]N-[3-(2-piperazin-l-ilpirazolo [ 1,5—a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0619]MS (eletropulverização): m/z 467,2[M+H]

EXEMPLO 209

[0620]N-(3-{2-[3-(dimetilamino) pirrolidin-1-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0621]MS (eletropulverização): m/z 495,2[M+H]

EXEMPLO 210

[0622]N- (3-{2-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0623]MS (eletropulverização): m/z 496,2[M+H]

EXEMPLO 211

[0624]N-(3-{2-[(2S)-2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0625]MS (eletropulverização): m/z 535,2[M+H]EXEMPLO 212

[0626]{1— [7— (3—{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il} carbamato de tert-butila

[0627]MS (eletropulverização) : m/z 567,2[M+H]

EXEMPLO 213

[0628]N-{3-[2-(3-aminopirrolidin-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0629]MS (eletropulverização): m/z 467,2[M+H]

Os [0630] Exemplos 214 a 228 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 1,usando-se os ácidos ou cloretos ácidos correspondentesna etapa final.

EXEMPLO 214

[0631]7-{3-[(piraζin-2-ilcarboni1) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0632]MS (eletropulverização): m/z 389,1[M+H]EXEMPLO 215

[0633]7—(3-{[(l-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0634]MS (eletropulverização): m/z 390,1[M+H]

EXEMPLO 216

[0635]7— (3—{ [(5-metilpirazin-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0636]MS (eletropulverização): m/z 403,1[M+H]

EXEMPLO 217

[0637]7- ( 3-{ [ (4-cloropiridin-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[ 0638]MS (eletropulverização): m/z 422,1[M+H]

EXEMPLO 218

[0639]7—{3—[(isoquinolin-l-ilcarbonil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0640]MS (eletropulverização): m/z 438,1[M+H]EXEMPLO 219

[0641]7-(3-{[(l-metil-lH-indol-2-il)carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0642]MS (eletropulverização): m/z 440,2[M+H]

EXEMPLO 220

[064 3]7-(3-{[(5-metil-2-fenil-2H-l, 2, 3-triazol-4-il) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

EXEMPLO 221

[0644]7- (3-{ [(5-metil-2-tienil) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0645]MS (eletropulverização): m/z 407,1[M+H]

EXEMPLO 222

[0646]7- (3-{ [(5-cloro-2-tienil) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

[0647]MS (eletropulverização): m/z 427,1[M+H]EXEMPLO 223

[0648]7-(3-{ [(5-bromo-2-tienil) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila

EXEMPLO 224

[0649]7-{3-[({5-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]-2-tienil} carbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0650]MS (eletropulverização): m/z 541,1[M+H]

EXEMPLO 225

[0651]7-{3-[(3,3-dimetilbutanoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0652]MS (eletropulverização): m/z 381,2[M+H]

EXEMPLO 226

[0653]7-{3-[(3,5,5-trimetilhexanoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0 654]MS (eletropulverização): m/z 423,2[M+H]EXEMPLO 227

[0655J7—{3—[(3,5-di-tert-butilbenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0656]MS (eletropulverização): m/z 499,3 [M+H]

EXEMPLO 228

[0657]7—{3—[(2-bromo-5-clorobenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[0658] MS (eletropulverização): m/z 499 [M+H]

Os [0659] Exemplos 229 a 235 são preparados apartir de N-{3-[ 3-(4-Amino-fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida(preparada seguindo-se o procedimento do Exemplo 154) ediferentes cloretos ácidos ou ácidos.

EXEMPLO 229

[0660] N-[3-(3-{4-[(metoxiacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0661] MS (eletropulverização): m/z 544,2 [M+H]EXEMPLO 230

[0662]N-[3-(3-{4-[(Ν,N-dimetilglicil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-.3-(trifluorometil) benzamida

[0663]MS (eletropulverização): m/z 557,2[M+H]

EXEMPLO 231

[0664]N- [3- (3 —{4 —[(3-metoxipropanoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0665]MS (eletropulverização): m/z 558,2[M+H]

EXEMPLO 232

[0666]N- [3- (3-{4-[(lH-imidazol-4-ilacetil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0667]MS (eletropulverização): m/z 582,2[M+H]

EXEMPLO 233

[0668]N- [3- (3-{4 - [ (lH-tetrazol-5-ilacetil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0 669]MS (eletropulverização): m/z 582,2[M+H]EXEMPLO 234

[0670JN—{3—[3—(4 — { [4-(dimetilamino) butanoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0671]MS (eletropulverização): m/z 587,2[M+H]

EXEMPLO 235

[0672]N-{3-[3-(4-{[(2-metoxietóxi) acetil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0673]MS (eletropulverização): m/z 588,2[M+H]

Os [0674 ] Exemplos 236 a 248 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 1usando-se os ácidos ou cloretos ácidos correspondentesna etapa final.

EXEMPLO 236

[0675]1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-lH-pirrol-2-carboxamida

[0676]MS (eletropulverização): m/z 395,2[M+H]

EXEMPLO 237

[0677]N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] isoquinolina-l-carboxamida[0678]MS (eletropulverização): m/z 443,2[M+H]

EXEMPLO 238

[0679]1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-lH-indol-2-carboxamida

[0680]MS (eletropulverização): m/z 445,2[M+H]

EXEMPLO 239

[0681]5-bromo-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] tiofeno-2-carboxamida

[0682]MS (eletropulverização): m/z 476 [M+H]

EXEMPLO 240

[0683]3,3-dimetil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] butanamida

[0684]MS (eletropulverização): m/z 386,2[M+H]

EXEMPLO 241

[0685]2-bromo-5-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

[0686]MS (eletropulverização): m/z 504 [M+H],

EXEMPLO 242

[0687]7 — {3 —[(3-metilbenzoi1) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila[0688]MS (eletropulverização) : m/z 401,2[M+H]

EXEMPLO 24 3

[0689]7- {3-{ [(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

[0690]MS (eletropulverização): m/z 447,2[M+H]

EXEMPLO 24 4

[0691]7-[3-({[(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)amino] carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila

EXEMPLO 24 5

[0692]7-(3-{[(1,3-benzodioxol-5-ilamino)carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0693]MS (eletropulverização): m/z 446,1[M+H]

EXEMPLO 24 6

[0694]7—[3— ({ [ (6-cloro-l,3-benzotiazol-2-il)amino] carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilaEXEMPLO 24 7

[0695]7- [3- ({ [(3-metilisoxazol-5-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0696]MS (eletropulverização) : m/z 407,1

[M+H]

EXEMPLO 24 8

[0697]7-[3- ({ [(5-metilisoxazol-3-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0698]MS (eletropulverização): m/z 407,1[M+H]

O [0699]Exemplo 249 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 203, usando-se osmateriais de partida correspondentes.EXEMPLO 24 9

[0700]N-{3-[2-(3-oxopiperazin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0701]MS (eletropulverização): m/z 481,2[M+H]

O [0702]Exemplo 250 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 203, usando-se 5-amino-lH-pirazol-3-ol em vez de 5-(4-Metil-piperazin-lil)-2H-pirazol-3-ilamina na etapa 5.

EXEMPLO 25Ό

[0703]N-[3-(2-hidroxipirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0704]MS (eletropulverização): m/z 399,1[M+H]

EXEMPLO 251

[0705]N-{3-[2-(4-oxopiperidin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0706] N-{3-[2 - (1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida [ [preparada usando-se oprocedimento descrito no Exemplo 203, substituindo-sepor 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5] decano a N-metil-piperazina] (25 mg, 0,05 imoles), adicionam-se p-toluenossulfonato de piridinio (25 mg, 0,10 mmoles) e 1mL de acetona e 1 mL de água. A mistura de reação éagitada à temperatura ambiente durante 5 horas e,então, concentrada. N-{3-[2-(4-oxopiperidin-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-

(trifluorometil) benzamida (9,8 mg, 41% de rendimento)é obtida por purificação por cromatografia em fasereversa.

[07 07]HPLC: Rt = 2,35 min; MS 480 [M+H]

[07 08]MS (eletropulverização): m/z 480,2[M+H]

Os [0709] Exemplos 252 a 256 são preparados apartir de N-{3-[3-(3-Amino-fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida(preparada seguindo-se o procedimento do Exemplo 154) ediferentes cloretos ácidos ou ácidos.

EXEMPLO 252

[0710]N-[3-(3 —{3-[(metoxiacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0711]MS (eletropulverização): m/z 546,2[M+H]

EXEMPLO 253

[0712]N- [3- (3-{3-[(N,N-dimetilglici1) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0713]MS (eletropulverização): m/z 557,2[M+H]EXEMPLO 254

[0714]N—[3—{3—{3—[(3-metoxipropanoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[0715]MS (eletropulverização) : m/z 560,2[M+H]

EXEMPLO 255

[0716]N-[3-(3-{3- [ (N-acetilglicil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0717]MS (eletropulverização): m/z 573,2[M+H]

EXEMPLO 256

[0718]N-[3-(3-{3- [ (lH-tetrazol-5-ilacetil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[0719]MS (eletropulverização): m/z 584,2[M+H]

EXEMPLO 257

[0720]N-{3-[2-(2-{ [3-(dimetilamino) propil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il ]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[0721]Etapa 1: Uma mistura de ácido 2-cloro-isonicotinico (4,0 g, 25,4 mmoles), bicarbonato desódio (5,33 g, 63, 48 mmoles) e iodometano (9,7 mL,156,0 mmoles) em Ν,Ν-dimetil formamida (60 mL) éagitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Amistura é vertida em água e extraída com éter. A camadaorgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato desódio anidro e filtrada. A evaporação do filtradofornece um óleo que solidifica em repouso para fornecer3,8 g (87%) de éster metílico de ácido 2-cloro-isonicotinico como um sólido branco. MS 172,0 [M+H].

[0722] Etapa 2: Uma solução de THF seco (100mL) CH3CN (2,1 mL, 29,2 mmoles) e tBuOK (5,4 g, 43,8mmoles) é agitada a 0°C durante 5 minutos; então,adiciona-se éster metílico de ácido 2-cloro-isonicotínico. A reação é, então, agitada à temperaturaambiente durante 10 minutos: TLC indicou que a reaçãoestava completa. Adiciona-se tolueno, e o solvente éevaporado para fornecer uma mistura de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-propionitrila e apenas um produtocolateral (o ácido 2-cloro-isonicotínicocorrespondente).

[0723]Essa mistura é utilizada sem nenhumapurificação na etapa seguinte.

[0724]Etapa 3: A uma solução de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-propionitrila bruta em etanol (200raL) , adiconam-se NH2NH2-H2O (13 mL) e HCl conc. (11 mL) .Depois de agitar a mistura durante uma noite a 70°C, areação está completa. 0 etanol é evaporado, a mistura édiluída com água, e o produto é extraído com EtOAc. Osprodutos colaterais são solúveis em água, e a faseorgânica continha apenas a 5-(2-cloro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-ilamina (3,7 g) , que é recuperada pura comoum sólido amarelo pálido sem nenhuma purificaçãoadicional. (61% de rendimento nas 3 etapas).

[0725] 1H (300 MHζ, DMSO-d6) : 11,93 (s br,1H); 8,34 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,64 (dd, 1H) ; 5,92(s, 1H); 5,08 (s br, 2H).

[0726]Etapa 4: Uma solução de N-(3-(3-(dimetilamino) acriloil) fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (4 g, 11 mmoles) em 100 mL de AcOH é agitadaà temperatura ambiente durante 15 minutos; 5-(2-cloro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-ilamina (3,7 g, 11 mmoles),é adicionada, e a mistura é aquecida ao refluxo durante3h. Uma solução a 2M de K2CO3 é adicionada até pH = 6,então, a mistura é diluída com água, EtOAc e MeOH, e oproduto é filtrado. N-{3-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida é recuperada pura como umsólido branco em 75% de rendimento, sem nenhumapurificação adicional.

[0121] 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 10,81 (s br,1H) ; 8,97 (dd, 1H) ; 8,69 (d, 1H) ; 8,54 (d, 1H) ; 8,40(s, 1H) ; 8,36 (d, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ; 8,09 (dd, 1H) ;7,94 (m, 3H) ; 7,81 (dd, 1H) ; 7,64 (dd, 1H) ; 7,64 (s,1H); 7,39 (d, 1H).

[0728]Etapa 5: N-{ 3-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida (200 mg, 0,41 mmoles) é postaem suspensão em piridina anidra (3 mL) , e se adiciona3-dimetilaminopropilamina (3 mL). A mistura de reação éaquecida a 170°C em um forno de microondas durante 40minutos, então, adiciona-se uma quantidade adicional deamina (2 mL) , e a mistura de reação é aquecida sobirradiação de microondas. São requerido 4/5 ciclos paraforçar a reação até o término (incluindo a adição deamina).

[0729]O solvente é evaporado, EtOAc e águasão adicionadas, e a camada orgânica é separada esecada sobre Na2SO4. Após a evaporação do solvente, oproduto bruto é primeiro purificado em silica gel(EtOAc e EtOAc: MeOH = 1:1) e, então, por HPLCpreparatória, levando à N-{3-[2-(2-{[3-(dimetilamino)propil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamidapura (61 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0730] 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 10,77 (s, 1H);8, 78 (s br, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 8,34 (s,1H) ; 8,31 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H) ; 8,05-7, 89 (m, 3H);7,81 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,54(s,lH); 7,47 (d, 1H); 7,34 (d,1H); 3,45 (dd, 2H); 3,14(m, 2H); 2,78 (s,6H); 1,95 (m,2H).

[0731] MS (eletropulverização): m/z 560,2 [M+H]

Os [0732] Exemplos 258 a 270 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 257, por reação de N-{3-[2-(2-Cloro-piridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida comas aminas correspondentes na etapa final em piridina ou NMP.

EXEMPLO 258

[0733]N-[3-(2-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0734]MS (eletropulverização): m/z 602,3 [M+H]EXEMPLO 259

[0735]N- [3 - (2 —{2 — [ (3-piperidin-l-ilpropil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[0736]MS (eletropulverização) : m/z 600,3[M+H]

EXEMPLO 2 60

[07 37]N-[3-(2-{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[07 38]MS (eletropulverização): m/z 588,3[M+H]

EXEMPLO 2 61

[0739]N-{3-[2-(2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0740]MS (eletropulverização): m/z 600,3[M+H]

EXEMPLO 2 62

[0741]N-{3-[2-(2-{ [3-(lH-imidazol-l-il)propil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0742]MS (eletropulverização): m/z 583,3[M+H]EXEMPLO 263

[0743]N-{3-[2-(2-{ [2- (4-hidroxipiperidin-1-il) etil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0744]MS (eletropulverização): m/z 602,4[M+H]

EXEMPLO 264

[0745]N-[3-(2-{2-[ (2-piperidin-l-iletil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[074 6]MS (eletropulverização): m/z 586,3[M+H]

EXEMPLO 265

[0747]N-[3- (2-{2-[(2-pirrolidin-l-iletil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[074 8]MS (eletropulverização): m/z 572,4[M+H]

EXEMPLO 266

[0749]N-{3-[2-(2-{ [2-(dimetilamino) etil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0750]MS (eletropulverização): m/z 546,3[M+H]EXEMPLO 2 67

[0751]N—[3—(2—{2—[(3-pirrolidin-l-ilpropil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[07 52]MS (eletropulverização): m/z 586,4[M+H]

EXEMPLO 2 68

[0753]N-{3-[2-(2-{ [2- (2-oxoimidazolidin-l-il)etil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0754]MS (eletropulverização): m/z 587,3[M+H]

EXEMPLO 2 69

[0755]N-[3-(2-{2-[(3-aminopropil) (metil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0756]MS (eletropulverização): m/z 546,4[M+H]

EXEMPLO 270

[0757]N-[3-(2-{2-[(2-aminoetil) (metil)amino] piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0758]MS (eletropulverização): m/z 532,4[M+H]EXEMPLO 271

[0759]N-(3-{3-[3-(aminocarbonil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida.

[0760]Etapa 1: A N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida(500 mg, 1,08 mmoles), adicionam-se Pd(PPh3)4 (63 mg,0, 054 mmoles), K2CO3 (solução a 2M, 1,6 mL, 3,2 mmoles)e DME (5 mL). A mistura é agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos, e, então, adiciona-seácido 3-etoxicarbonilfenilborônico (316 mg, 1,63mmoles). A reação é aquecida a 85°C durante uma noite,então, o DME é evaporado. 0 resíduo é diluído com águae extraído com CH2Cl2 + MeOH a 5%. 0 produto brutoobtido é purificado por cromatografia em coluna desílica gel (eluente: gradiente de CH2Cl2 para CH2Cl2 -MeOH 96:4). Usa-se éster etílico de ácido 3-{7-[3- (3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il}-benzóico na etapa seguinte sempurificação adicional.

[0761]Etapa 2: A éster etílico de ácido 3-{7 —[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo

[1,5-a] pirimidin-3-il}-benzóico (1,08 mmoles),adicionam-se NaOH (excesso) e EtOH. A misturaresultante é agitada à temperatura ambiente até odesaparecimento do material de partida; então, osolvente é evaporado. 0 resíduo é posto em suspensão emEt2O saturado com HCl, e se agita à temperaturaambiente durante 15 minutos. 0 solvente é evaporado,fornecendo umproduto bruto que é purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (eluente:gradiente de AcOEt para AcOEt - MeOH 10:1). Obtém-seácido 3-{7-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il}-benzóico como umsólido amarelo em 64% de rendimento (350 mg), em duasetapas a partir de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida.

[0762] (1H DMSO) : 12,89 (s br, 1H) ; 10,73 (s,1H) ; 8,88 (s, 1H) ; 8,83 (dd, 1H) ; 8,80 (d, 1H) ; 8,55(dd, 1H) ; 8,40 (d, 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H) ;8,06 (d, 1H) ; 7,99 (d, 1H) ; 7,90-7, 77 (m, 2H) ; 7,69-7,51 (m, 3H); 7,40-7,24 (m, 1H).

[0763] Etapa 3: A uma solução de ácido 3-{7-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}-benzóico (345 mg, 0,687 mmoles)em DMF (10 mL) , adicionam-se DIPEA (275' \iL, 1,58mmoles) e pybop (822 mg, 1,58 mmoles) . A mistura éagitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e,então, adiciona-se NH3 em THF (excesso). Depois deagitar à temperatura ambiente durante uma noite, osolvente é evaporado. 0 material bruto é primeiropurificado por cromatografia em coluna de silica gel(eluente: gradiente de AcOEt para AcOEt - MeOH 25:1) e,então, por HPLC preparatória, levando à 3—{7— [ 3—(3 —trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il}-benzamida pura (61,3 mg, 18% derendimento) como um sólido amarelo.

[0764] (1H DMSO) : 10.73 ,s, 1H); 8.85 ,s, 1H);8.79 ,d, 1H); 8.60 ,dd, 1H) ; 8.55 ,dd, 1H) ; 8.39 ,d,1H); 8.35 ,s, 1H); 8.31 ,d, 1H); 8.06 ,d, 1H); 7.99 ,d,1H); 7.98 ,s br, 1H); 7.88 ,d, 1H); 7.81 ,dd, 1H); 7.76d, 1H); 7.65 ,dd, 1H); 7.54 ,dd, 1H).

[07 65]MS (eletropulverização): m/z 502,2[M+H]

Os [0766] Exemplos 272 a 274 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 154 por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.EXEMPLO 272

[07 67]N-[3-(3-{2-[(dimetilamino) metil]fenil} pirazolo [1,5—a] pirimidin—7—il) fenil]—3—(trifluorometil) benzamida

[0768]MS (eletropulverização) : m/z 516,3[M+H]

EXEMPLO 273

[07 69]N- [3- (3-{3-[(dimetilamino) metil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0770]MS (eletropulverização): m/z 516,3[M+H]

EXEMPLO 27 4

[0771]N-[3-(3 —{4 —[(dimetilamino) metil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0772]MS (eletropulverização): m/z 516,2[M+H]

Os [0773] Exemplos 275 e 276 são preparadosseguindo-se um procedimento modificado descrito para oExemplo 290, usando-se éster tert-butilico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxilico (quantidades) e N-[3-(3-bromo-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida a 80 0C durante 5 h. A mistura bruta épurificada por cromatografia flash (Hexanos:EtOAc) parafornecer N-{3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida(32,8 mg, 17% de rendimento) e 4-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH-pirazol-l-carboxilato de tert-butila (29,8 mg, 13% de rendimento).

EXEMPLO 275

[0774]N-{3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0775]MS (eletropulverização): m/z 4491 [M+H]

EXEMPLO 276

[0776]4-[7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-IH-pirazol-l-carboxilato de tert-butila

[0777]MS (eletropulverização): m/z 549,2[M+H]

O [0778]Exemplo 277 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 290, usando-se osácidos borônicos ou ésteres borônicos substituídosapropriados.EXEMPLO 277

[0779]N-{3-[3-(3-furil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0780]MS (eletropulverização): m/z 447,1[M+H]

O [0781]Exemplo 278 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.

EXEMPLO 278

[0782]N-{3-[3-(6-aminopiridin-3-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0783]MS (eletropulverização): m/z 475,2[M+H]

O [0784]Exemplo 279 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 205, por reação de N-[3-(3-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com as alcinas substituídascorrespondentes.EXEMPLO 279

[0785]N-(3-{3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)pent-l-in-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[078 6]MS (eletropulverização) : m/z 547,2[M+H]

Os [0787 ] Exemplos 280 e 281 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.

EXEMPLO 280

[0788]N- [3- (3-{2 - [2-(dimetilamino) etil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0789]MS (eletropulverização): m/z 530,2[M+H]

EXEMPLO 281

[0790]N-[3-(3-{3-[2-(dimetilamino) etil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0791]MS (eletropulverização): m/z 530,1[M+H]O [0792]Exemplo 282 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 205, por reação de N-[3-(3-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com as alcinas substituídascorrespondentes.

EXEMPLO 282

[0793]N-{3-[3- (5-morfolin-4-ilpent-l-in-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[07 94]MS (eletropulverização) : m/z 534,1[M+H]

EXEMPLO 283

[0795]N-{3-[3- ( 6-{ [2-(Dimetilamino) etil]amino} piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida.

[0796]Etapa 1: A uma solução de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (300 mg, 0,65 mmoles) em DME(3 mL) , adicionam-se Pd(PPh3)4 (112 mg, 0,15 eq) , K2CO3(sol ução a 2M, 3 mL, 10 eq) e ácido 2—cloropiridina — 5 —borônico (200 mg, 1,3 mmoles). A mistura de reação éaquecida a 175°C em um forno de microondas durante 20minutos, então, diluída com uma solução saturada deNaHCO3 e extraída com AcOEt.[0797]A fase orgânica é secada e evaporadasob vácuo; a N-{3-[3-(6-cloro-piridin-3-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-

benzamida bruta é usada na etapa seguinte sempurificação adicional.

[07 98]Etapa 2: N-{3-[3-(6-Cloro-piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-

trifluorometil-benzamida é reagida com N,N-dimetilaminoetilamina, seguindo-se o método do Exemplo

257 com piridina como solvente, para fornecer N—{3—[3—(6-{[2-(dimetilamino) etil] amino} piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-

(trifluorometil) benzamida (13,9 mg, 3,9% de rendimentopara as 2 etapas).

[0799] (1H CD30D) : 8,82 (m, 1H) ; 8,65 (d, 1H) ;8,56 (m, 1H) ; 8,51 (s, 1H) ; 8,31-8,21 (m, 3H) ; 7,96-7,86 (m, 3H) ; 7,74 (dd, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) ; 7,20 (d,1H) ; 6,81 (dd, 1H) ; 3,72 (m, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ; 2,99(s, 6H).

[0800] IMS (eletropulverização) : m/z 546,2[M+H]

o [0801]Exemplo 284 é preparado por reação deN-{3-[3-(6-Cloro-piridin-3-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida commetilamina, seguindo-se o método do Exemplo 257 compiridina como solvente, para fornecer N-(3-{3-[6-(metilamino) piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida (13,7 mg,4,1% de rendimento para as 2 etapas).

[0802] (1H CD30D) : 8,73 (m, 1H); 8,69 (d, 1H) ;8,59 (s, 1H) ; 8,56 (dd, 1H) ; 8,49 (dd, 1H) ; 8,29 (m,1H) ; 8,24 (m, 1H) ; 7,97-7, 87 (m, 3H) ; 7,74 (m, 1H) ;7,62 (dd, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 6,99 (d, 1H) ; 3,04 (s,3H) .

EXEMPLO 284

[0803]N-(3-{3-[6-(metilamino) piridin-3-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0804]MS (eletropulverização) : m/z 489,1[M+H]

Os [0805] Exemplos 285 e 286 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 290,usando-se os ácidos borônicos ou ésteres borônicossubstituídos apropriados.

EXEMPLO 285

[0806]N-(3-{3-[4-(hidroximetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida[0807]MS (eletropulverização): m/z 487,3[M+H]

EXEMPLO 28 6

[0808]N-(3-{3-[3-(hidroximetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0809]MS (eletropulverização): m/z 487,4[M+H]

O [0810]Exemplo 287 é preparado por reação de3-(4-bromofenil)-lH-pirazol-5-amina com N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, usando-se o método do Exemplo 109.

EXEMPLO .287

[0811] W- {3-[2-(4-bromofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0812]MS (eletropulverização): m/z 537,2[M+H]

Os [0813] Exemplos 288 e 289 são preparadosseguindo-se o método do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.EXEMPLO 288

[0814]N—[3—(3—{4—[(dimetilamino) sulfonil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0815]MS (eletropulverização): m/z 566,5[M+H]

EXEMPLO 28 9

[0816]N-[3-(3-{4-[2-(dimetilamino) etil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0817]MS (eletropulverização): m/z 530,1[M+H]

EXEMPLO 2 90

[0818]3- (trifluorometil)-N-(3-{3-[2-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida.

[0819]A uma solução de N-[3-(3-bromo-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, (100 mg, 0,216 mmoles) em éter etilenoglicol dimetilico (3 mL) , adicionam-se ácido 2-(trifluorometil) fenilborônico (82 mg, 0,433 mmoles),[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (35 mg, 0,043 mmoles),carbonato de sódio (solução aquosa a 2M, 0,43 mL, 0,864mmoles). Depois de submeter a microondas a IOO0Cdurante 1.000 segundos, a solução é diluída com acetatode etila, filtrada com Celite, concentrada e purificadapor HPLC para fornecer 3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[2-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida (11,8 mg, 10% de rendimento).

[0820]HPLC: Rt = 2,75 min; MS 525,1 [M-H]Os [0821] Exemplos 291 a 300 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 290,usando-se os ácidos borônicos ou ésteres borônicossubstituídos apropriados.

[0822]N- (3-{3-[3-(hidroximetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

MS (eletropulverização): m/z 487,4 [M+H]

EXEMPLO 291

[0823]3-(trifluorometil)-N-(3-{ 3-[3-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida

[0824]MS (eletropulverização): m/z 525,1[M+H]EXEMPLO 2 92

[0825]3- (trifluorometil)-N-(3-{3- [4-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida

[082 6]MS (eletropulverização): m/z 525,1[M+H]

EXEMPLO 293

[0827]N-{3-[3-(2-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0828]MS (eletropulverização): m/z 484,1[M+H]

EXEMPLO 2 94

[0829]N-{3 - [3- (3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0830]MS (eletropulverização): m/z 484,1[M+H]

EXEMPLO 2 95

[0831]N-{3-[3-(4-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0832]MS (eletropulverização): m/z 484,1[M+H]EXEMPLO 2 96

[0833]3-[7-(3—{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoatode metila

[0834]MS (eletropulverização): m/z 517,1[M+H]

EXEMPLO 2 97

[0835]4- [7-(3-{ [3- (trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoatode metila

[0836]MS (eletropulverização): m/z 517,1[M+H]

EXEMPLO 2 98

[0837]N-{3-[3-(2-acetilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0838]MS (eletropulverização): m/z 501,1[M+H]

EXEMPLO 2 99

[0839]N-{3-[3-(3-acetilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3- (trifluorometil) benzamida

[0840]MS (eletropulverização): m/z 501,1[M+H]EXEMPLO 300

[0841]N-{3-[3-(4-acetilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0842]MS (eletropulverização): m/z 501,1 [M+H]

O [0843]Exemplo 301 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.

EXEMPLO 301

[0844]N-{3- [3- (2-cloropiridin-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0845]MS (eletropulverização): m/z 494,3 [M+H]

EXEMPLO 302

[084 6]N-[3-(5-metil-2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida.

[0847]Etapa 1: Uma mistura de 3-dimetilamino-1-(3-nitro-fenil)-but-2-en-l-ona (0, 205 g, 1,28 mmoles)e 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina (0,3 g, 1,28mmoles) em 3 mL de ácido acético é aquecida a 80°Cdurante uma noite. Depois de resfriar à temperaturaambiente, um sólido precipita, que é filtrado, lavadocom ácido acético frio e secado a vácuo para fornecer5-metil-7-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a] pirimidina pura (0,131 g, 31% de rendimento) como umsólido amarelo.

[0848]MS 332,2 [M+H]

[0849]Etapa 2: A uma suspensão de 5-metil-7-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a]pirimidina (0,10 g, 0,30 mmoles) em uma mistura dedimetilformamida, tetraidrofurano e metanol (3 mL/2mL/2 mL) , adicionam-se 0,015 g de paládio a 10% sobrecarbono sob nitrogênio. A atmosfera de nitrogênio ésubstituída por hidrogênio, e a mistura de reação éagitada à temperatura ambiente sob um balão dehidrogênio. Após a substituído do hidrogênio pornitrogênio, o paládio sobre carbono é removido porfiltração, e adicionalmente lavado com cloreto demetileno/metanol a 1:1. Após remoção dos solventes avácuo, o produto 3-(5-metil-2-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenilamina é precipitado deéter e usado diretamente na etapa seguinte.

[0850]MS 302,0 [M+H].[0851]Etapa 3: Uma mistura de 3-(5-metil-2-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenilamina (91 mg, 0,3 mmoles), cloreto de 3-trifluorometil-benzoila (0,045 mL, 0,3 mmoles) e 1 mLde piridina é agitada à temperatura ambiente durante 3dias. O solvente é removido a vácuo, e o produto brutoé dissolvido em DMSO. Após remoção do materialinsolúvel por filtração, o produto é purificado porHPLC (fase reversa) para fornecer N-[3-(5-Metil-2-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (23 mg, 16 % de rendimento)como um sólido esbranquiçado.

[0852]MS 474,3 [M+H]

[0853]MS (eletropulverização) : m/z 474,3[M+H]

EXEMPLO 303

[0854]N-(3-{3-[2-(1-hidroxietil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0855]A uma solução de N-{3-[3- (2-acetilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida, N-{3-[3-(2-acetilfenil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (20 mg, 0,039 mmoles) emmetanol (3 mL) , adiciona-se boroidreto de sódio (4 mg,0,12 imoles). A mistura é agitada à temperaturaambiente durante 4 h, e o solvente é removido sobvácuo. O residuo é dissolvido em acetato de etila,lavado com água, secado sobre sulfato de sódio anidro,concentrado, purificado por cromatografia flash parafornecer N-(3-{3-[2-(1-hidroxietil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (8 mg, 40% de rendimento).

[0856]MS (eletropulverização): m/z 503,2[M+H]

o [0857]Exemplo 304 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 303, a partir deN-{3-[3-(3-acetilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (14,7 mg, 69%de rendimento).

[0858]MS (eletropulverização): m/z 503,2[M+H]

O [0859]Exemplo 305 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 290, usando-se osácidos borônicos ou ésteres borônicos substituídosapropriados.EXEMPLO 305

[0860]N-{3-[3-(2-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0861]MS (eletropulverização): m/z 473,1[M+H]

EXEMPLO 306

[0862]N-{3-[3-(l-metil-1,2, 3, 6-tetraidropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida.

[0863]Etapa 1: Uma mistura de 3-amino pirazol(44 mg, 0,5 mmoles) e l-metil-4-piperidona (0,12 mL,1,0 mmol) em ácido acético glacial (1 mL) é agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente éevaporado até secar, para fornecer 4-(1-metil-l,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-2H-pirazo-3-ilamina como umaespuma amarela, que é usada na etapa seguinte sempurificação adicional.

[0864]Etapa 2: N-{3-[3-(1-metil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida é preparadaseguindo-se o método usado para o Exemplo 205 (etapa 3)a partir de 4-(1-metil-l,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-2H-pirazo-3-ilamina bruta e N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-triflurometil-benzamida. P.f.: 163°- 165°C, MS (eletropulverização): m/z 478,3 [M+H].

EXEMPLO 307

[0865]N-(3-{3-[1-(2-pirrolidin-l-iletil)-IH-5 pirazol-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0866]A uma solução de N-{3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida, N-{3-[3-(lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (33,8 mg, 0,075 imoles) emN-N-dimetilformamida (3 mL), adicionam-se cloridrato de1-(2-cloroetil) pirrolidina (15,3 mg, 0, 090 mmoles),carbonato de césio (5,8 mg, 0,18 mmoles) e umaquantidade catalitica de iodeto de tetrabutilamônio(5,50 mg, 0,015 mmoles). A mistura é aquecida a 65°Cdurante 24 h. A solução é diluída em acetato de etila,lavada com água, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, concentrada e purificada por cromatografiaflash (EtOAc:MeOH) para fornecer N-(3-{3-[1-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-pirazol-4-il] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamidacomo um sólido amarelo (17,6 mg, 43% de rendimento).[08 67]MS (eletropulverização): m/z 546,4

[M+H]

O [0868]Exemplo 308 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 290, usando-se osácidos borônicos ou ésteres borônicos substituídosapropriados.

EXEMPLO 308

[08 69]N-{3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0870]MS (eletropulverização): m/z 463,3[M+H]

EXEMPLO 309

[0871]N-{3-[3-(l-metilpiperidin-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida.

[0872]Uma mistura de N-{3-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida(0,06 g, 0,13 mmoles) e paládio a 10% sobre carbono (20mg) em etanol (15 mL) é agitada em um agitador Parr comH2 a 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 20 horas. A mistura éfiltrada através de um chumaço de Celite, lavada cometanol, e o filtrado é evaporado até secar. 0 resíduo épurificado por cromatografia flash em silica gel(metanol/cloreto de metileno) para fornecer 0,042 g(68%) de N-{3-[3-(1-metilpiperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamidacomo um sólido branco. P.f.: 183° - 185°C, MS 480,3[M+H].

Os [0873] Exemplos 310 a 312 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 290,usando-se os ácidos borônicos ou ésteres borônicossubstituídos apropriados.

EXEMPLO 310

[0874]N-{3-[3-(3,5-diformilfenil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0875]MS (eletropulverização): m/z 513,3[M+H]

EXEMPLO 311

[0876]N-{3-[3-(6-fluoropiridin-3-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[087 7]MS (eletropulverização): m/z 478,1[M+H]EXEMPLO 312

[0878]N-{3-[3-(6-metoxipiridin-3-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[087 9]MS (eletropulverização): m/z 490,1[M+H]

O [0880]Exemplo 313 é preparado seguindo-se ométodo do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com os ácidos borônicossubstituídos correspondentes.

EXEMPLO 313

[0881]N-{3-[3-(5-formil-2-furil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0882]MS (eletropulverização): m/z 477,2 [M+H]

EXEMPLO 314

ácido [0883]3-[7-(3-{ [3- (trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]benzóico

[0884]MS (eletropulverização): m/z 503,2 [M+H][0885]A uma solução de 3- [7-(3—{ [3-(trifluorometil) benzoil] araino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoato de metila (16 mg, 0,031mmoles) em metanol-THF-água (4 mL/2 mL/1 mL), adiciona-se uma solução de LiOH (2N, 0,14 mL, 0,27 mmoles). Amistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 h.A solução é acidifiçada com ácido citrico a 10%. Asolução inteira é extraída com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada com água, secada sobre sulfatode sódio e concentrada para fornecer ácido 3 — [7—(3—{ [3 —(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzóico como um sólido amarelo (14mg, 90% de rendimento).

[088 6]MS 503,2 [M+H]

EXEMPLO 315

[0887]N-(3-{3-[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida.

[0888]Etapa 1: Uma mistura de ácido (4-bromometilfenil) borônico (0,118 g, 0,51 mmoles) epirrolidina (0, 082 mL, 1,0 mmoles) é agitada com 1 mLde tetraidrofurano à temperatura ambiente durante 2horas. A mistura de reação é concentrada sob pressãoreduzida, e o ácido 4-pirrolidin-l-ilmetilfenilborônicobruto é usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional.

[0889]Etapa 2: N-(3-{3-[4-(Pirrolidin-I-ilmetil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida é preparadaseguindo-se o método do Exemplo 154, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com ácido 4-pirrolidin-l-ilmetilfenilborônico (0,058 g, 42% de rendimento).

[0890] MS: [M+H]+ 542, 4, MS-HPLC:' [M+H]+ 542,2a tR 11,6 min.

[0891]MS (eletropulverização): m/z 542,4[M+H]

EXEMPLO 316

[0892]N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2-furil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0893]MS (eletropulverização): m/z 530,4[M+H]

[0894]Uma solução de N-{3-[3-(5-formil-2-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (0,074 g, 0,155 mmoles) epirrolidina (0, 062 mL, 0, 775 mmoles) em 1,6 mL de 1-metil-2-pirrolidinona e 3,2 mL de diclorometano éresfriada a 5°C. A isso, adiciona-setriacetoxiboroidreto de sódio (0,13 g, 0,620 mmoles). Amistura é agitada cinco minutos, então, adicionam-setrês gotas de ácido acético glacial. Agita-se duranteuma noite à temperatura ambiente. Adiciona-sebicarbonato de sódio saturado, e a mistura aquosaresultante é dividida com diclorometano e lavada comsalmoura. A camada orgânica coletada é secada sobresulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida,então, purificada por cromatografia flash em silica gelem 0 - 15% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2-furil] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida(0,010 g, 12% de rendimento).

[08 95]MS: [M-H] 530.4, HRMS [MtH]+ 532,19542.

Os [0896] Exemplos 317 e 318 são preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 109,usando-se os materiais de partida correspondentes.

EXEMPLO 317

[08 97]N-[4-fluoro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida

[08 98]MS (eletropulverização): m/z 478,3 [M+H]EXEMPLO 318

[08 99]N-(4-fluoro-3-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida[0900]MS (eletropulverização) : m/z 401,2[M+H]

O [0901]Exemplo 319 é preparado seguindo-se oprocedimento descrito para o Exemplo 316, usando-se osmateriais de partida correspondentes.

EXEMPLO 319

[0902]N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0903]MS (eletropulverização): m/z 532,4[M+H]

[0 904]MS: [M+H] 532.4, MS-HPLC: [M+H]+ 532 atR 11,4 min.

EXEMPLO 320

[0905]N-[3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

<formula>formula see original document page 214</formula>[0906]Δ uma solução de N-(3-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida,

(Exemplo 153) (100 mg, 0,261 mmoles) em diclorometano(5 mL) , adicionou-se N-iodosuccinimida (120 mg, 0,533mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma noite. Após remover o sólido porfiltração, o filtrado foi concentrado para fornecer umresíduo amarelo e purificado por HPLC (130 mg, 98% derendimento).

[0907]MS 509,2 [M+H]

0 [0908]Exemplo 321 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 283, etapa 1, por reação deN-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida com éster pinacólico de ácido5-formilfuran-3-borônico. Após a purificação porcromatografia em sílica gel, N-{3-[3-(5-formil-3-furil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-

(trifluorometil) benzamida foi obtida como um sólidoamarelo em 33% de rendimento.

EXEMPLO 321

[0909]N-{3-[3-(5-formil-3-furil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida

[0910]MS: [M+H]+ 477, 1O [0911]Exemplo 322 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 316, por reação de N-{3-[3-(5-formil-3-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida com N-etilpiperazina. Após a purificação por cromatografia emsilica gel, N-[3-(3-{5-[(4-etilpiperazin-l-il) metil]-3-furil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida foi obtida em 89% derendimento.

EXEMPLO 322

[0912]N-[3-(3-{5-[ (4-etilpiperazin-l-il)metil]-3-furil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0913]MS: [M+H]+ 575,5

EXEMPLO 323

[0914]3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[(trimetilsilil) etinil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-i1} fenil) benzamida:

<formula>formula see original document page 216</formula>[0915]A uma solução de N-[3-(3-iodopirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida, (Exemplo 320) (240 mg, 0,473 mmoles) etrimetilsililacetileno (193 mg, 0,27 mL, 1,96 mmoles)em trietilamina (2 mL) e acetonitrila (2 mL) ,adicionaram-se diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II)(92 mg, 131 mmoles) e iodeto de cobre (49 mg, 0,262mmoles) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante uma noite. Amistura foi concentrada e dissolvida em acetato deetila. Essa solução orgânica foi lavada com soluçãosaturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada para fornecer um resíduopreto. Esse resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna (hexanos:acetato de etila) para fornecer umsólido amarelo (31 mg, 14% de rendimento).

[0916] MS 479,3 [M+H]

EXEMPLO 324

[0917]N-{3-[2-(imidazol-5-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida<formula>formula see original document page 218</formula>

[0919] Etapa 1: A 10 mL de uma solução decloreto de oxalila, adicionou-se ácido 4-imidazolcarboxílico (1,0 g, 8,92 mmoles) à temperaturaambiente, seguido por 2 gotas de dimetilformamida. Amistura foi aquecida ao refluxo durante 90 minutos,então, resfriada à temperatura ambiente. Após a remoçãodo solvente por evaporação, tolueno foi adicionado eevaporado até secar duas vezes para fornecer 1,49 g decloreto cloridrato de imidazol-4-carbonila emrendimento quantitativo como um sólido amarelo. Essefoi usado na etapa subseqüente sem purificação.[0920]Etapa 2: 50 mL de uma solução detetraidrofurano foram resfriados a -78°C usando-se umbanho de gelo seco/acetona. A isso, adicionou-se n-butil litio (18,8 mL de uma solução em hexano a 2,5M,44,6 mmoles) . Após 10 minutos, acetonitrila (2,8 mL,53,5 mmoles) foi lentamente adicionada com uma seringadurante mais 10 minutos. A solução resultante foiagitada durante mais 30 minutos, durante os quais seformou um precipitado branco. A isso, adicionaram-se1,49 g de cloreto cloridrato de imidazol-4-carbonilabruto em duas porções. A mistura foi adicionalmenteagitada durante 45 minutos, quando um sólido precipitouda solução vermelha. A solução foi aquecida a 0°C, e osólido foi filtrado. A purificação do sólido foirealizada por cromatografia em silica gel (eluindo-secom um gradiente de 7:3 para 85:15 de cloreto demetileno/metanol) para fornecer 0,60 g (50% derendimento) de 3-(imidazol-5-il)-3-oxopropanenitrilacomo um sólido ceroso escuro.

[0921]Etapa 3: A uma solução de 3-(imidazol-5-il)-3-oxopropanenitrila (0,3 g, 2,22 mmoles) emetanol (8 mL) , adicionaram-se NH2NH2-H2O (0,2 ml, 4,19mmoles) e uma gota de HCl concentrado. Depois de agitara mistura ao refluxo durante 3 horas, a reação estavacompleta. 0 etanol foi evaporado sob pressão deaspirador, então, sob alto vácuo, para fornecer 5-(imidazol-4-il)-2H-pirazol-3-ilamina bruta as um óleomarrom espesso, que foi usado na etapa seguinte sempurificação.

[0922]Etapa 4: Com o procedimento do Exemplo58, etapa 3, 5-(imidazol-4-il)-2H-pirazol-3-ilaminabruta (0,11 g, 0,74 mmoles) foi reagida com N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida em ácido acético (2,5 mL) para fornecer 0,056g (17% de rendimento) de N-{3-[2-(imidazol-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida como um sólido amarelopálido.

[0923]MS (eletropulverização): m/z 449,3[M+H]

EXEMPLO 325

[0924]3,5-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

<formula>formula see original document page 220</formula>[0925] Etapa 1: 3- (2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) anilina, sal dicloridrato

Uma solução de 8,726 g (27,5 mmoles) de 7-(3-nitrofenil)-2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidina(preparada seguindo-se o método do Exemplo 1, Etapas 1e 2, usando-se 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina naetapa 2) em 150 mL de ácido acético foi aquecida a80°C, e 7, 679 g (137,5 mmoles) de pó de ferro foramadicionados em várias porções durante 15 minutos. Amistura foi agitada a 80°C durante 3 horas e deixadaresfriar à temperatura ambiente. O sólido precipitadofoi filtrado, e o filtrado foi concentrada e filtrado 4vezes mais. Os sais inorgânicos sólidos coletados foramdescartados, e o licor-mãe final foi concentrado atésecar para fornecer uma mistura da anilina desejada esua acetanilida correspondente. Essa mistura bruta foilevada ao refluxo durante 3 horas em uma mistura a 5:2de etanol e ácido cloridico a ~10N. Depois de resfriare agitar durante uma noite à temperatura ambiente, oproduto foi filtrado, lavado com etanol e secado parafornecer o produto como um sólido castanho, usado sempurificação adicional.

[0926] MS (eletropulverização): m/z 288 [M+H][0927]Etapa 2: 3,5-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida

A uma mistura de 0,097 g (0,30 mmoles) de 3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)anilina, sal dicloridrato, e 0,005 g (0,04 mmoles) de4-(dimetilamino) piridina, adicionaram-se 0,106 g (0,60mmoles) de cloreto de 3,5-difluorobenzoila. A filtraçãoda mistura de reação, adição de 10 mL de água aofiltrado e a filtração do precipitado resultanteforneceram 0,148 g de produto bruto. A purificação deuma porção de 0,060 g por HPLC forneceu 0,047 g de 3,5-difluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida pura.

[0928]MS (eletropulverização): m/z 428 [M+H]

EXEMPLO 326

[0929]7-(2-metóxi-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0930]Etapa 1: (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metóxi-5-nitrofenil) prop-2-en-l-ona

[0931]A uma solução de 0, 800 g (4,37 mmoles)de 5'-amino-2'-fluoroacetofenona, adicionaram-se 3 mLde MDF-dimetil acetal, e a mistura resultante foiaquecida ao refluxo durante uma noite e, então,concentrada a vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter efiltrado para fornecer (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metóxi-5-nitrofenil) prop-2-en-l-ona.

[0932]Etapa 2: 7-(2-metóxi-5-nitrofenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0933]De acordo com o método do Exemplo 58,Etapa 3, (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metóxi-5-nitrofenil) prop-2-en-l-ona e 3-amino-4-carbetoxipirazol forneceram 7-(2-metóxi-5-nitrofenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila.

[0934]Etapa 3: 7-(5-amino-2-metoxifenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[0935]A uma solução de 0,074 g (0,216 mmoles)de 7-(2-metóxi-5-nitrofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila em 3 mL de acetato deetila, adicionaram-se 0,010 g de Pd/C a 10%, e amistura resultante foi colocada sob 1 atm de hidrogêniousando-se um balão. A reação foi agitada à temperaturaambiente durante 12 horas e, então, filtrada através deCel ite. O filtrado foi concentrado a vácuo parafornecer 7-(5-amino-2-metoxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila, que foi usado sempurificação na etapa seguinte.[0936]Etapa 4: De acordo com o procedimentodo Exemplo 1, Etapa 4, 7-(5-amino-2-metoxifenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila foiconvertido em 7-(2-metóxi-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila, isolado como um sólido amareloafter cromatografia em coluna, eluindo-se com acetatode etila/hexanos (3:2).

[0937]MS (eletropulverização): m/z 485 [M+H]

EXEMPLO 327

[0938]N-(4-metóxi-3-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0939] De acordo com o procedimento usado paraa preparação de 7-(2-metóxi-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila, mas usando-se 3-aminopirazol naetapa 2 em vez de 3-amino-4-carbetoxipirazol, N-(4-metóxi-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida foi obtida como um sólidoesbranquiçado. MS (eletropulverização): m/z 413 [M+H]

EXEMPLO 328

[0940]N-[3-(3-etinilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida:<formula>formula see original document page 225</formula>

(3—{3—[(trimetilsilil) etinil] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil) benzamida (25 mg, 0,052 mmoles)em metanol-diclorometano (5 mL - 1 mL) , adicionou-se 1mL de solução de hidróxido de sódio a IN. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante lheneutralizada com solução de cloridrato a IN. A misturafoi concentrada para remover o solvente orgânico eextraída em acetato de etila. As camadas orgânicasforam lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas para fornecer um resíduoamarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna (hexanos:acetato de etila) para fornecer umsólido amarelo (9 mg, 43 % de rendimento).

[0942]MS 406,9 [M+H]

0 [0943]Exemplo 329 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 283, etapa 1, por reação deN-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida com l-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina. Após a purificação por cromatografia emsilica gel, N-[3-(3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida foi obtida como um sólidoamarelo em 38% de rendimento.

EXEMPLO 32 9

[0944]N-[3-(3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[0945]MS: [M+H]+ 571,4

EXEMPLO 330

[0946]N-{3-[3-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

<formula>formula see original document page 226</formula>[0947]A uma' solução de N-[3-(3-bromo-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, (100 mg, 0,216 mmoles) em éter etilenoglicol dimetilico (3 mL) , adicionou-se ácido 2-metoxipirimidina-5-borônico (66 mg, 0,433 mmoles),[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (35 mg, 0,043 mmoles),carbonato de sódio (solução aquosa a 2M, 0,43 mL, 0,864mmoles). Depois de submeter a microondas a 100°Cdurante 1.000 segundos, a solução foi diluída comacetato de etila, filtrada com Celite, concentrada epurificada por HPLC (10 mg, 10% de rendimento).

[0948]MS 489,2 [M-H]

EXEMPLO 331

[094 9] N- [3- (3-{3,5-bis[(dimetilamino) metil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida:

<formula>formula see original document page 227</formula>[0950]A uma solução de N-{3-[3-(3,5-diformilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (42 mg, 0,08 mmoles) emmetanol (10 mL) , adicionou-se dimetilamina (solução a2M em metanol, 0,16 mL, 0,32 mmoles). Depois de 1 h deagitação, adicionaram-se ácido acético (5 mg, 0,08mmoles) e cianoboroidreto de sódio (20 mg, 0,32 mmoles)à solução. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite, concentradapara fornecer um resíduo amarelo. Esse resíduo foidissolvido em metanol e filtrado para remover resíduosólido. 0 filtrado foi concentrado e purificado porHPLC (9.7 mg, 22% de rendimento).

[0951]MS 573,4 [M+H]

EXEMPLO 332

[0952]N-[3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-4-metoxifenil]-3-(trifluorometil) benzamida

A[0953]To 0, 204 g (0, 495 mmoles) de N-(4-metóxi-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida em 10 mL de diclorometano,adicionaram-se 0,134 g (0,594 mmoles) de N-iodosuccinimida, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura resultante foilavada com bissulfito de sódio saturado e água, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada avácuo para fornecer 0,266 g de N-[3-(3-iodopirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)-4-metoxifenil]-3-(trifluorometil) benzamida. MS (eletropulverização):m/z 539 [M+H]

EXEMPLO 333

[0954]N-[4-fluoro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

A[0955] 0, 036 g (0,09 imoles) do produto deN-(4-fluoro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida (Exemplo 318) em 5 mL declorofórmio, adicionaram-se 0,024 g (0,108 mmoles) deN-iodosuccinimida, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura resultante foilavada com bissulfito de sódio saturado e água, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi lavado com acetato de etila parafornecer N-[4-fluoro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida.[0956]MS (eletropulverização): m/z 527 [M+H]

EXEMPLO 334

[0957]3-(difluorometil)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida[0958]Etapa 1: cloreto de 3-(difluorometil)benzoila

[0959]Uma mistura de 0,10 g (0,61 mmoles) deácido 3-(difluorometil) benzóico (W0 2002050019),cloreto de oxalila (0,16 mL, 1,83 mmoles) e DMF (3gotas) em dioxano (1 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 2 horas. Os solventes foram, então,removidos sob pressão reduzida para fornecer cloreto de3-(difluorometil) benzoila bruto.

[0960]Etapa 2: Uma mistura de 3-(2-(piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) anilina (0,219mg, 0,61 mmoles), cloreto de 3-(difluorometil) benzoila(0,116 mg, 0,61 mmoles), trietilamina (0,85 mL, 6,1mmoles) em NMP foi agitada à temperatura ambientedurante 3h. A reação foi filtrada, e a mistura brutafoi primeiro purificada em HPLC(acetonitrila/água/ácido trifluoroacético), seguido porpurificação adicional em silica gel usando-se metanol a5% em diclorometano para fornecer 3-(difluorometil)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil] benzamida como um sólido amarelo (13,3 mg, 10%de rendimento).

[0961]MS 442,3 [M+H].O [0962]Exemplo 335 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 283, etapa 1, por reação deN-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida com l-metil-4-[4-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il) piridin-2-il]piperazina. Após a purificação por cromatografia emsilica gel, N-(3-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida foi obtida como um sólidoamarelo em 38% de rendimento.

EXEMPLO 335

[0963]N-(3-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0964]MS: [M+H]+ 558.4

Os [0965] Exemplos 336, 337, 338 e 339 sãopreparados seguindo-se o procedimento descrito para oExemplo 330, usando-se os materiais de partidacorrespondentes.

EXEMPLO 336

[0966]N-{3-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida[0967]MS (eletropulverização): m/z 478,3 [M+H]

EXEMPLO 337

[0968]N-[3-(3-pirimidin-5-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzaraida

[0969]MS (eletropulverização): m/z 461,1 [M+H]

EXEMPLO 338

[0970] N- (3-{3-[2-(dimetilamino) pirimidin-5-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0971]MS (eletropulverização): m/z 504,1 [M+H]

EXEMPLO 339

[0972]N-{3-[3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[0973]MS (eletropulverização): m/z 546,3 [M+H]

EXEMPLO 340

Ácido [0974]7-[3-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxilico<formula>formula see original document page 233</formula>

[0975] Etapa 1: N-(3-Acetil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida

[0976]A uma solução de 1-(3-amino-fenil)-etanona (5,0 g, 36, 99 mmoles) em CH2CI2 (100 mL) epiridina (4,48 mL, 55,48 mmoles), adicionou-se cloretode 3-trifluorometil-benzoíIa (6 mL, 40,68 mmoles) gotaa gota a 0°C. Deixou-se que a reação aquecesse a 25°Cdurante 19h. A reação foi diluída em CH2CI2 (100 mL) , ea camada orgânica foi lavada com HCl a IN (25 mL) esalmoura (100 mL) . A camada orgânica foi secada sobreMgSO4, filtrada e concentrada para se obter um sólidobruto. O produto bruto foi adicionalmente purificadopor cromatografia Biotage (cartucho 40L), eluenteEtOAc-Hex a 1:4, para se obter N-(3-acetil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amorfo (10,9 g,96%) .

[0977]Espectro de Massa (+ESI): 308 (M+H)+.

[0978]Etapa 2 : N-[3-(3-Dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida[0979]N-(3-Acetil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (11,0 g, 35, 73 mmoles) foi dissolvida em DMF-DMA (50 mL) e aquecida a 100°C. Após 5h, o solvente foiremovido sob pressão reduzida para fornecer um óleoviscoso laranja. A mistura bruta foi adicionalmentepurificada por cromatografia Biotage (cartucho 40L) ,eluente EtOAc-Hex a 1:4, então, 100% de EtOAc para seobter N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil] -3-trifluorometil-benzamida como um sólido amorfo (9,8 g,75,7%). Espectro de Massa (+ESI): 363 (MtH)+.

[0980]Etapa 3: Ester metilico de ácidoisoxazol-5-carboxíIico

[0981]Uma mistura de ácido isoxazol-5-carboxilico (2,5 g 22,1 mmoles), bicarbonato de sódio(5,57 g, 66,32 mmoles) e iodometano (8,26 mL, 132,65mmoles) em DMF (30 mL) foi agitada a 25°C durante 19h.A mistura foi diluída em H2O (30 mL) e extraída cométer (2x50 mL). A camada de éter foi lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada avácuo, para se obter um óleo bruto. 0 produto bruto foiadicionalmente purificado por cromatografia Biotage(cartridge 4 0m), eluente EtOAc-Hexanos (1:2), então,100% de EtOAc para se obter éster metilico de ácidoisoxazol-5-carboxíIico como um sólido araorfo (1,2 g,-42,7%) .

[0982]Espectro de Massa (+ESI): 128 (M+H)+.

[0983]Etapa 4: 3-Isoxazol-5-il-3-oxo-propionitrila

[0984]A uma suspensão de t-butóxido depotássio (1M em THF, 14,2 mL, 14,16 mmoles), adicionou-se uma solução pré-misturada de éster metilico de ácidoisoxazol-5-carboxí Iico (1,2 g, 9,44 mmoles) e CH3CN

(0,464 g, 11,33 mmoles) em tolueno. 0 sólido precipitouimediatamente e ficou difícil de agitar. A reação foiaquecida a 80°C durante 19h. Os sais de potássio foramcoletados por filtração, lavados com tolueno, éter esecados para se obter 3-isoxazol-5-il-3-oxo-propionitrila como um sólido marrom (1,68 g).

[0985]Espectro de Massa (+ESI): 137 (M+H)+.

[0986]Etapa 5: 5-Isoxazol-5-il-2H-pirazol-3-ilamina

[0987]Uma mistura de 3-isoxazol-5-il-3-oxo-propionitrila (1,2 g, 9,44 mmoles), monoidrato dehidrazina (0,916 mL, 18,84 mmoles), HCl (0,717 mL, 23,6mmoles) em etanol (25 mL) foi aquecida ao refluxodurante 19h. A cromatografia em camada fina revelou quea reação estava quase completa. A mistura foiresfriada, filtrada (os sólidos inorgânicos foramdescartados), então, basif içada com NaHCC>3 aquososaturado (2 mL) , e a mistura foi evaporada até secarpara se obter 5-isoxazol-5-il-2H-pirazol-3-ilamina (0,5g, 35,1%) .

[0988]Espectro de Massa (+ESI): 151 (M+H)+.

[0989]Etapa 6: Ácido 7-[3-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxilico

[0990]Uma solução de N- [3- (3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (0,965 g,2,66 mmoles) e 5-isoxazol-5-il-2H-pirazol-3-ilamina(0,5 g, 3,33 mmoles) em ácido acético foi aquecida a100°C durante 19h. O solvente foi removido a vácuo. 0óleo bruto (1,2 g) foi diluído em acetato de etila (200mL) , e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquososaturado (2x50 mL) e salmoura (50 mL). A camadaorgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentradaa vácuo para se obter um óleo bruto. 0 produto brutofoi adicionalmente purificado por cromatografia Biotage(cartridge 40m), eluente 100% de EtOAc, então, metanola 5% em EtOAc, para se obter ácido 7 —[3— (3 —trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-2-carboxílico como um sólido amorfo (0,2 g,16,8%).

[0991]Espectro de Massa (+ESI): 450 (M+H)+.

Os [0992]Exemplos 341 e 342 foram preparadosseguindo-se um procedimento modificado descrito para oExemplo 330, por reação de N-[4-fluoro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida e éster tert-butilico deácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-carboxíIico sob condições térmicas (80°Cdurante 16 horas em 1,2-dimetoxietano/carbonato depotássio aquoso). Os compostos brutos foram purificadospor cromatografia flash (hexanos:acetato de etila) parafornecer N-{4-fluoro-3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (11,6 mg, 13% de rendimento) e 4— [7—(2 —fluoro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-IH- pirazol-1-carboxilato de tert-butila (11,7 mg, 11% derendimento).

EXEMPLO 341

[0993]N-{4-fluoro-3-[3-(lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-

(trifluorometil) benzamida[0994]MS 467, 3 [Μ+Η]

EXEMPLO 342

[0995]4-[7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH- pirazol-l-carboxilato de tert-butila

[0996]MS 567, 3 [M+H]

O [0997]Exemplo 343 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 257, etapa 5, por reação deN-{3-[3-(2-cloropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida comN-metilpiperazina em NMP. Após a purificação por HPLC(acetonitrila/água/ácido trifluoroacético), 14 mg de N-(3—{3—[2-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-4-il] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida foram obtidos como um sólido bege (9% derendimento).

EXEMPLO 343

[0 998]N-(3-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[0999]MS: [M+H]+ 558,4

[1000]Exemplo 344[1001]N-(4-fluoro-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida.

[1002]Uma mistura de N-[4-fluoro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida (80 mg, 0,15 mmoles), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridin-2-il] piperazina (55 mg, 0,18 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II),complexo com CH2CI2 (6 mg, 0, 007 mmoles) foramcombinados em 0,8 mL de éter etileno glicol dimetilicoe 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso a 2M e aquecidospor microondas a 170°C durante 1.200 s. A mistura dereação foi evaporada, redissolvida em DMSO e purificadapor HPLC em fase reversa para fornecer N-(4-fluoro-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida como um sólido amarelo, 43 mg, 42% derendimento.

[1003]MS: [MtH]+ 576,3

[1004]Exemplo 345

[1005]N-[4-cloro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida[1006] De acordo com o procedimento de N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida (Exemplo 109), N-{4-cloro-3-[(2E)-3-(dimetilamino) prop-2-enoil] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (preparada de acordo com oprocedimento do Exemplo 58, Etapa 1, a partir de 5'-amino-2'-cloroacetofenona) e 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-ilamina forneceram N-[4-cloro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida como um sólido castanho.

[1007] MS (eletropulverização): m/z 494 [M+H]

EXEMPLO 346

[1008] 7-(2-cloro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1009] De acordo com o método de 2-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (Exemplo 58),partindo-se de 5'-amino-2'-cloroacetofenona e usando-se3-amino-4-carbetoxipirazol na etapa 3, 7-(2-cloro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila foi obtidocomo um sólido branco após trituração com éter.

[1010]MS (eletropulverização): m/z 489 [M+H][1011]Exemplo 347

[1012]N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[1013]De acordo com o procedimento de N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida (Exemplo 109), N-{4-cloro-3-[(2E)-3-(dimetilamino) prop-2-enoil] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida (preparada de acordo com oprocedimento do Exemplo 58, Etapa 1, a partir de 5'-amino-2'-cloroacetofenona) e 3-aminopirazol forneceramN-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida.

[1014]MS (eletropulverização): m/z 417 [M+H]

O [1015]Exemplo 348 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 344, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com 1-[ 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina. Após apurificação por HPLC (acetonitrila/água/ácidotrifluoroacético), 15 mg de N-{3-[3-(4-piperazin-l-ilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida foram obtidos como um sólidobege, 11% de rendimento.EXEMPLO 348

[1016]N-{3-[3-(4-piperazin-l-ilfenil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1017]MS: [M+H]+ 543.3

EXEMPLO 349

[1018]N-{3-[2-(l-Metil-lH-imidazol-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1019]N-{3-[2-(l-Metil-lH-imidazol-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida foi preparada seguindo-se ométodo de N-{3-[2-(imidazol-5-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida(Exemplo 324), usando-se ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxilico como material de partida.

[1020]MS (eletropulverização): m/z 463,3[M+H]

EXEMPLO 350

[1021]2-[7-(3-{ [3-(Trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-IH-pirrol-l-carboxilato de tert-butila foi preparada pelométodo de N-{3-[3-(2-metoxipirimidin-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 330).

[1022]MS (eletropulverização) : m/z 548,3[M+H]

EXEMPLO 351

[1023]N-[4-cloro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

A [1024] 0, 085 g (0, 204 mmoles) de N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida em 10 mL de clorofórmio,adicionaram-se 0,055 g (0,245 mmoles) de N-iodosuccinimida, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura resultante foilavada com bissulfito de sódio saturado e água, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada avácuo. 0 resíduo foi triturado com éter para fornecerN-[4-cloro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida.

[1025]MS (eletropulverização): m/z 541 [M-H]

EXEMPLO 352

[1026]7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de metilaA[1027 ] 0, 075 g (0,159 mmoles) de 7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino) fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila(Exemplo 91) dissolvido em 1 mL de THF e 1 mL demetanol, adicionaram-se 0,6 mL de hidróxido de sódio aIN, e a reação foi agitada à temperatura ambientedurante 12 horas. A mistura resultante foi acidifiçadacom HCl a IN e extraída com acetato , de etila. Osorgânicos foram lavados com água, secados sobre sulfatode magnésio, filtrados e concentrados a vácuo parafornecer 7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode metila como um sólido branco.

[1028]MS (eletropulverização): m/z 459 [M+H]

O [1029]Exemplo 353 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 344, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com l-metil-4-[4-(4,4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina. Após a purificação por HPLC(acetonitrila/água/ácido trifluoroacético), 11 mg de N-(3-{3-[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)- 3-(trifluorometil) benzamidaforam obtidos como um sólido bege, 8% de rendimento.EXEMPLO 353

[1030]N-(3-{3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida

[1031]MS: [M+H]+ 557,4

O [1032]Exemplo 354 foi preparado seguindo-seo procedimento do Exemplo 344, por reação de N-[3-(3-bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida com N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida.

Após a purificação por HPLC (acetonitrila/água/ácidotrifluoroacético), 12 mg de N-{3-[3-(6-acetamidopiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida foram obtidos comoum sólido amarelo-bege, 10% de rendimento.

EXEMPLO 354

[1033]N-{3-[3-(6-acetamidopiridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1034]MS: [MtH]+ 517,3

EXEMPLO 355

[1035]N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-4-clorofenil]-3-(trifluorometil)benzamidaA[1036] 0,085 g (0,204 mmoles) de N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida em 10 mL de clorofórmio,adicionaram-se 0,044 g (0,245 mmoles) de N-bromosuccinimida, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 12 horas. A mistura resultante foilavada com bissulfito de sódio saturado e água, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada avácuo. 0 resíduo foi triturado com éter para fornecer0,056 g de N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-4-clorofenil]-3-(trifluorometil) benzamida.

[1037] MS (eletropulverização): m/z 493 [M-H]

EXEMPLO 356

7- (3-{ [4-{ [ (tert-butoxicarbonil) (metil)amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1038]Etapa 1: éster metílico de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzóico

[1039]A uma solução de 3,526 g (16,17 mmoles)de éster metílico de ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzóico em 100 mL de tetracloreto decarbono, adicionaram-se 3,17 g (17,79 mmoles) de N-bromosuccinimida, e a reação foi aquecida ao refluxosob uma lâmpada de alta intensidade durante 3 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente, a reação foilavada com água, secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi usadocomo estava na etapa seguinte.

[1040] Etapa 2: 4-((metilamino) metil)-3-(trifluorometil) benzoato de metila

A[1041] 0,500 g (1,684 mmoles) do éstermetílico de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzóicobruto da Etapa 1 em 15 mL de THF, adicionaram-se 8,4 mLde solução de metilamina a 2M (16,8 mmoles) em THF e0,050 g de iodeto de tetrabutilamônio. A misturaresultante foi agitada durante uma noite à temperaturaambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluídocom acetato de etila e lavado com água, e os orgânicosforam, então, secados sobre sulfato de sódio, filtradose concentrados a vácuo para fornecer 4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil) benzoato de metila, que foiusado sem purificação na etapa seguinte.

[1042]Etapa 3: 4-((tert-butoxicarbonil(metil)amino) metil)-3-(trifluorometil) benzoato de metila

[10,43] A uma solução de 0,192 g (0,777 mmoles)de 4-((metilamino) metil)-3-(trifluorometil) benzoatode metila em 3 mL de diclorometano, adicionaram-se0,187 g (0,855 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilae 0,22 mL (1,555 mmoles) de trietilamina, e a misturaresultante foi agitada durante uma noite à temperaturaambiente e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foicromatografado em sílica gel, eluindo-se com acetato deetila/hexanos (1:5) para fornecer 0,232 g de 4-((tert-butoxicarbonil(metil) amino) metil)-3-(trifluorometil)benzoato de metila como um óleo amarelo.

[104 4]MS (eletropulverização): m/z 348 [M+H]

[104 5]Etapa 4: ácido 4-{[(tert-butoxicarbonil) (metil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzóico

[1046]A uma solução de 0,187 g (0, 539 mmoles)de 4-((tert-butoxicarbonil(metil) amino) metil)-3-(trifluorometil) benzoato de metila em 3 mL de THF e 3mL de metanol, adicionaram-se 2,7 mL de hidróxido desódio a IN, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 12 horas. Δ mistura resultante foineutralizada com HCl a 0,5N e, então, extraída comacetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavadoscom água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 0,179 gde ácido 4 —{ [(tert—butoxicarbonil) (metil) amino]metil}-3-(trifluorometil) benzóico. MS(eletropulverização): m/z 332 [M-H][104 7] Etapa 5: 7-(3-{ [4-{ [ (tert-butoxicarbonil) (metil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1048]A uma solução de 0,069 g (0,245 mmoles)de ácido 4-{ [ (tert-butoxicarbonil) (metil) amino]metil}-3-(trifluorometil) benzóico em 4 mL de DMF,adicionaram-se 0,042 mL de base de Hunig, seguido por0,127 g (0, 245 mmoles) de PyBop e 0, 057 g (0,204mmoles) de éster etilico de ácido 7-(3-amino-fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico do Exemplo 1,Etapa 3. A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 48 horas e, então, concentrada avácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila,lavado com água e solução saturada de bicarbonato desódio, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado econcentrado a vácuo. 0 resíduo foi cromatografado emsílica gel eluindo-se com acetato de etila/hexanos(2:1) para fornecer 0,043 g de 7-(3-{ [4-{ [(tert-butoxicarbonil) (metil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila como um sólidoamarelo pálido. MS (eletropulverização): m/z 598 [M+H]EXEMPLO 357

7-[3-({4-[(metilamino) metil]-3-

(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1049]Gás cloreto de hidrogênio foiborbulhado em uma solução de 0,046 g (0,077 mmoles) de7-(3-{ [4-{ [(tert-butoxicarbonil) (metil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila em 5 mL dediclorometano durante 10 minutos. 0 recipiente dereação foi, então, lacrado e deixado em repouso duranteuma noite ã temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi, então, diluída com éter, e o precipitadoresultante foi filtrado e secado a vácuo para fornecer7-[3-({4-[(metilamino) metil]-3-(trifluorometil)benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila, cloridrato, como um sólidoamarelo.

[1050]MS (eletropulverização): m/z 498 [M+H]

EXEMPLO 358

[1051]N-[4-cloro-3-(3-cloropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

A [ 1052] 0, 085 g (0,204 mmoles) de N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida em 10 mL de clorofórmio,adicionaram-se 0,033 g (0,245 mmoles) de N-clorossuccinimida, e a reação foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. Mais 0,033 g de N-clorossuccinimida foram, então, adicionados à reação,que foi agitada à temperatura ambiente durante 48horas. A mistura resultante foi lavada com bissulfitode sódio saturado e água, secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foicromatografado em sílica gel eluindo-se com acetato deetila:hexanos (1:2) para fornecer um óleo amarelo quefoi triturado com acetato de etila para fornecer N-[4-cloro-3-(3-cloropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)

fenil]-3-(trifluorometil) benzamida como um sólidobranco.

[1053]MS (eletropulverização): m/z 449 [M-H]

EXEMPLO 359

[1054]7- (3-{ [3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1055JA uma solução sob agitação de 246,9 mg(1,05 mmoles) de ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico em 5 mL de DMF, adicionaram-se 67 6, 5 mg (1,3mmoles) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tripirrolidino-fosfônio (PyBOP) a 0°C, seguido pelaadição de 0,43 mL de diisopropiletilamina, 282,3 mg (1mmoles) de éster etilico de ácido 7-(3-amino-fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico. A soluçãofoi agitada à temperatura ambiente durante uma noite.

Após remoção do material volátil, adicionaram-se 100 mLde acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comágua e uma solução saturada de cloreto de sódio, então,secada sobre sulfato de magnésio. 0 produto foi obtidopor cromatografia em coluna flash eluindo-se comacetato de etila/hexano com rendimento quantitativo(500,1 mg).

[105 6]MS (ESI) m/z: 500,4 (M+H)+

EXEMPLO 360

[1057] N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-2-[3-(trifluorometil) fenil]acetamida

[1058] Preparada seguindo-se o método usadopara 3,5-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida (Exemplo 325), usando-se cloreto de (3-trifluorometilfenil) acetila na etapa2. A purificação final foi por cromatografia em colunade silica gel.

[1059] MS(eletropulverização): m/z 474 [M+H]

EXEMPLO 361

[1060]7-(2-cloro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de metila

A[1061] 0,065 g (0,133 mmoles) do 7-(2-cloro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila dissolvido em1 mL de THF e 1 mL de metanol, adicionaram-se 0,7 mL dehidróxido de sódio a IN, e a reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 24 horas. A misturaresultante foi acidificada com HCl a IN e extraída comdiclorometano. Os orgânicos foram lavados com água,secados sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foitriturado com éter, filtrado e secado a vácuo parafornecer 7-(2-cloro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode metila.

[1062]MS (eletropulverização): m/z 475 [M+H]EXEMPLO 362

[1063]7-(3-{[3-amino-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1064]A uma solução sob agitação de 3,00 g(6,0 mmoles) de 7-(3-{[3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila em 80 mL de etanol e 30 mL deágua, adicionaram-se 2,89 g (54 mmoles) de cloreto deamônio e 1,01 g (18 mmoles) de pó de ferro. A misturade reação foi levada ao refluxo durante 3 h. Apósfiltração, a solução foi concentrada. A isso,adicionaram-se 300 mL de acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com água e uma solução saturada decloreto de sódio, então, secada sobre sulfato demagnésio. 7-(3-{[3-amino-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila puro (2,75 g, 98% de rendimento) foi obtidoapós a evaporação do solvente.

[1065]MS (ESI) m/z 470,5 (M+H)+

Os [1066]Exemplos 363 e 364 foram preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 330,por N-[3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-4-metoxifenil]-3-(trifluorometil) benzamida e éster tert-butílico de ácido 4-(4, 4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-carboxíIico. Os compostosbrutos foram purificados por cromatografia flash parafornecer N-{4-metóxi-3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (19 mg, 20% de rendimento) e 4-[7-(2-metóxi-5-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-ΙΗ-pirazol-l-carboxilato detert-butila (28,5 mg, 22% de rendimento).

EXEMPLO 363

[1067]N-{4-metóxi-3-[3-(lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1068]MS (ESI) m/z 479,3 [M+H]

EXEMPLO 364

[1069]4-[7-(2-metóxi-5-{ [3- (trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-IH-pirazol-l-carboxilato de tert-butila

[107 0]MS (ESI) m/z 579,4 [M+H]

Os [ 1071] Exemplos 365 a 375 são preparadosseguindo-se o método para 3,5-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida(Exemplo 325), usando-se o cloreto ácido apropriado naetapa 2. Ao término da reação da Etapa 2, o solvente éevaporado sob uma corrente de nitrogênio, e o residuo épurificado por HPLC.

EXEMPLO 365

[1072] 3-bromo-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético

[107 3]MS (eletropulverização): m/z 470 [M+H]

EXEMPLO 366

[1074] 3-fluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético

[1075] MS (eletropulverização): m/z 410 [M+H]EXEMPLO 367

[1076]3-nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 257</formula>

[1077] MS (eletropulverização): m/z 437 [M+H]

EXEMPLO 368

[1078]3-ciano-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 257</formula>

[1079]MS (eletropulverização): m/z 417 [M+H]

EXEMPLO 369

[1080]N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometóxi) benzamida,sal de ácido trifluoroacético[1081] MS (eletropulverização): m/z 476 [M+H]

EXEMPLO 370

[1082]3-(dimetilamino)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida,sal de ácido trifluoroacético

EXEMPLO 371

[1084]3,4-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida,sal de ácido trifluoroacéticoEXEMPLO 372

[1086]N-[3-(2-piridin-4-iIpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida,sal de ácido trifluoroacético

[1087]MS (eletropulverização): m/z 436 [M+H]EXEMPLO 373

[1088]4-fluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil)benzamida, sal de ácido trifluoroacético

[108 9]MS (eletropulverização): m/z 478 [M+H]

EXEMPLO 37 4

[1090]4-bromo-3-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida,sal de ácido trifluoroacético<formula>formula see original document page 260</formula>

[1091]MS (eletropulverização): m/z 484 [M+H]

EXEMPLO 37 5

[1092]3-fluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-(trifluorometil)benzamida

[1093]MS (eletropulverização): m/z 478 [M+H]

EXEMPLO 37 6

[1094]7-[3-({3-[(cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1095]À solução sob agitação de 1,41 g (3,0mmoles) de 7-(3-{[3-amino-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila em[1096] 20 mL de CH2Cl2, adicionaram-se 360 mg(3 mmoles) de cloreto de cloroacetila a 0°C, seguidopela adição de 356 mg (4,5 mmoles) de piridina. Depoisde completada a adição, a mistura de reação foiaquecida à temperatura ambiente e agitada à temperaturaambiente durante uma noite. Após remoção do materialvolátil, adicionaram-se 400 mL de acetato de etila. Afase orgânica foi lavada com HCl a 0,1N, água e umasolução saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de magnésio. 7-[3-({3-[(cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (1,22 g, 74% derendimento) foi obtido na purificação por cromatografiaem coluna flash.

[10 97]MS (ESI) m/z 546,5 (M+H)+

EXEMPLO 377

Cloreto de [ 10 98]1-(3-{ [3-(2-Piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] carbamoil}benzil) piridinio

<formula>formula see original document page 261</formula>

Cloreto de [ 1099]1-(3-{ [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] carbamoil}benzil) piridinio foi preparado seguindo-se o métodousado para 3, 5-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida (Exemplo 325),usando-se cloreto de 3-(clorometil) benzoila na etapa2. Ao término da etapa 2, o produto é isolado porfiltração da mistura de reação.

[1100]MS (eletropulverização): m/z 483 [M]

O [1101]Exemplo 378 foi preparado seguindo-seo procedimento descrito para o Exemplo 330, usando-seos materiais de partida correspondentes.

EXEMPLO 378

[1102]N-{3-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1103]MS (ESI) m/z 477,5

EXEMPLO 379

[1104]N-{3-[3-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-trifluorometil-benzamida[1105] Etapa 1. Éster etílico de ácido 7— (3 —Nitro-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico

[1106] Uma solução de 3-dimetilamino-l-(3-nitro-fenil)-propenona (4,0 g, 18,16 mmoles) e ésteretilico de ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico (3,4g, 21,79) em ácido acético foi aquecida a IlO0C durante7h. A mistura foi deixada resfriar a 25°C durante 19h.Formou-se um precipitado. 0 precipitado foi filtrado elavado com EtOAc a 20% em hexano para se obter ésteretilico de ácido 7-(3-nitro-fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico como um sólido amorfo branco(4,2 g, 74,1%).

[1107]Espectro de Massa (+ESI): 313 (M+H)+.

[1108]Etapa 2. Éster etilico de ácido 7-(3-Amino-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico

[1109]A. uma suspensão de éster etilico deácido 7-(3-nitro-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico (4,0 g, 12,8 mmoles) em EtOHiH2O (50:30mL), adicionou-se ferro (2,15 g, 38,42 mmoles) ecloreto de amônio (6,2 g, 11,53 mmoles). A misturaresultante foi aquecida ao refluxo, então, resfriada a25°C durante 19h. A mistura bruta foi filtrada atravésde um chumaço de celite, e a solução resultante foiextraída com EtOAc. Após a separação das camadas, acamada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada para se obter um sólido bruto. 0 produtobruto foi adicionalmente purificado por cromatografiaBiotage (cartridge 40m), eluente 100% de EtOAc, para seobter éster etilico de ácido 7-(3-amino-fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico como um sólido amorfo(2,6 g, 72,2%) .

[1110]Espectro de Massa (+ESI): 283 (M+N2)+.[IllljEtapa 3. Éster etilico de ácido 7 - [ 3-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico

[1112]A uma solução de éster etilico de ácido7-(3-amino-fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico (2,6 g, 9,22 mmoles) em CH2Cl2 (40 ml) epiridina (1,5 mL, 19,2 mmoles), adicionou-se cloreto de3-trifluorometil-benzoiIa (2,1 mL, 14,08 mmoles) gota agota a 0°C. Deixou-se que a reação aquecesse a 25°Cdurante 19h. A reação foi diluída em CH2Cl2 (100 mL) esubseqüentemente lavada com HCl a IN (25 mL) e salmoura100 mL). Após a separação das camadas, a camadaorgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentradapara se obter um sólido bruto. 0 produto bruto foiadicionalmente purificado por cromatografia Biotage(cartucho 40L), eluente EtOAc-hexano a 2:1, para seobter éster etilico de ácido 7-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilico como um sólido amorfo (1,9 g, 45,35%).

[1113]Espectro de Massa (+ESI): 455 (M+H)+.

[1114]Etapa 4. N-[3-(3-Hidrazinocarbonil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida

[1115]Uma solução de éster etilico de ácido7-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxíIico (1,5 g, 3,3 mmoles) emetanol (40 mL) e hidrato de hidrazina (21 mL) foiaquecida ao refluxo sob fluxo continuo de N2 durante 1hora. Os solventes foram removido a vácuo. 0 resíduofoi triturado em água (40 mL) , e o precipitado foicoletado por filtração e secado para se obter N-[3-(3-hidrazinocarbonil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) -fenil]-3-trifluorometil-benzamida como um sólidoamarelo (2.1g). Esse material foi usado como estava naetapa seguinte.

[1116]Espectro de Massa (+ESI): 441 (M+H)+.

[1117]Etapa 5. N-{3-[ 3-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,3,4] oxadiazol-2-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida[1118]A uma solução sob agitação detrifosgênio (0,337 g, 1,13 mmoles) em dioxano (5 mL) ,adicionou-se N-[3-(3-hidrazinocarbonil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (0,5g, 1,13 mmoles) em dioxano (10 mL) a 0°C. A reação foiagitada durante 19h a 25°C, então, aquecida a 50°Cdurante 19h. Após a remoção do solvente a vácuo, oresíduo foi diluído em EtOAc (100 mL) e foi lavado comsalmoura (2x20 mL) . A camada orgânica foi secada sobreMgSO4, filtrada e concentrada para se obter um sólidobruto. O material bruto foi adicionalmente purificadopor cromatografia Biotage (cartridge 40s), eluenteEtOAc-hexano a 2:1, então, 100% de EtOAc, para se obterN-{3-[3-(5-oxo-4,5-diidro-[1,3,4] oxadiazol-2-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo-verdeneon (0,195 g, 36,2%).

[1119]Espectro de Massa (+ESI): 467 (M+H)+.

Os [1120]Exemplos 380 e 381 foram preparadosseguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 330,usando-se os materiais de partida correspondentes.EXEMPLO 380

[1121]N-{4-cloro-3-[3-(lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[ 1122]MS (ESI) m/z 483,4 [M+H]

EXEMPLO 381

[112 3]N-{3-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]-4-fluorofenil}-3-(trifluorometil) benzamida

[1124]MS (ESI) m/z 495,3 [M+H]

EXEMPLO 382

[1125]4-[(Metilamino) metil]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[1126]A uma solução de 0,075 (0,225 mmoles)de ácido 4-{ [(tert-butoxicarbonil) (metil) amino]metil}-3-(trifluorometil) benzóico em 4 mL de DMF,adicionaram-se 0,039 mL de diisopropiletilamina (basede Hunig) seguido por 0,117 g (0,225 mmoles) de PyBop e0, 059 g (0, 205 mmoles) de 3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) anilina. A mistura resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e,então, diluída com acetato de etila, lavada com água,secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada avácuo. 0 resíduo foi cromatografado em silica geleluindo-se com clorofórmio/metanol (98:2) para fornecer0,058 g da benzamida desejada. Essa benzamida foidissolvida em 5 mL de diclorometano/metanol (95:5), e gás cloreto de hidrogênio foi borbulhado durante 10minutos. O recipiente de reação foi, então, lacrado edeixado em repouso durante uma noite à temperaturaambiente. A mistura de reação foi, então, diluída cométer, e o precipitado resultante foi filtrado e secadoa vácuo para fornecer cloridrato de 4-[(metilamino)metil]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida como umsólido amarelo.

[1127]MS (eletropulverização): m/z 503 [M+H]

EXEMPLO 383

[1128]4-{ [ (2-Metoxietil) amino] metil}-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[1129]Etapa 1: 4-{[(2-metoxietil) amino]metil}-3-(trifluorometil) benzoato de metila

A [ 1130] 0, 500 g (1,684 mmoles) de éstermetílico de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzóicobruto em 15 mL de THF, adicionaram-se 0,73 mL desolução de 2-metoxietilamina (8,42 mmoles) em THF e0,050 g de iodeto de tetrabutilamônio. A misturaresultante foi agitada durante uma noite à temperaturaambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluídocom acetato de etila e lavado com água, e os orgânicosforam, então, secados sobre sulfato de sódio, filtradose concentrados a vácuo. O resíduo foi cromatografado emsílica gel, eluindo-se com um gradiente de acetato deetila/hexanos (1:1) para 100% de acetato de etila, parafornecer 4-{[(2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoato de metila, que foi usado naetapa seguinte.

[1131] MS (eletropulverização): m/z 292 [M+H]

[1132] Etapa 2: 4-{[(tert-butoxicarbonil) (2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoatode metila

[1133]A uma solução de 0,217 g (0,746 mmoles)de 4-{[(2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil)benzoato de metila em 3 mL de diclorometano,adicionaram-se 0,179 g (0,820 mmoles) de dicarbonato dedi-tert-butila e 0,21 mL (1,491 mmoles) detrietilamina, e a mistura resultante foi agitada 48horas à temperatura ambiente e, então, concentrada avácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel,eluindo-se com acetato de etila/hexanos (1:3) parafornecer 0,276 g de 4-{[(tert-butoxicarbonil) (2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoatode metila como um óleo incolor.

[1134]MS (eletropulverização): m/z 392 [M+H][1135]Etapa 3: Ácido 4-{ [ (tert-butoxicarbonil ) (2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzóico[1136]A uma solução de 0,252 g (0,645 mmoles)de 4-{[(tert-butoxicarbonil) (2-metoxietil) amino]metil}-3-(trifluorometil) benzoato de metila em 4 mL deTHF e 4 mL de metanol, adicionaram-se 3,2 mL dehidróxido de sódio a IN, e a reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 13 horas. A misturaresultante foi neutralizada com 1 N HCl e, então,extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinadosforam lavados com água e salmoura, secados sobresulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuopara fornecer 0, 230 g de ácido 4-{ [(tert-butoxicarbonil) (2-metoxietil) amino] metil}-3-(trifluorometil) benzóico. MS (eletropulverização): m/z376 [M-H]

[1137]Etapa 4: 4-{[(2-metoxietil) amino]metil}-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida[1138]A uma solução de 0,093 (0,238 mmoles)de ácido 4-{ [(tert-butoxicarbonil) (2-metoxietil)amino] metil}-3-(trifluorometil) benzóico em 4 mL deDMF, adicionaram-se 0,041 mL de base de Hunig, seguidopor 0,124 g (0, 238 mmoles) de PyBop e 0, 078 g (0,216mmoles) de 3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) anilina. A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 24 horas e, então, diluídacom acetato de etila, lavada com água, secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo.. 0resíduo foi cromatograf ado em uma placa de TLCpreparatória, eluindo-se com clorofórmio/metanol(95:5), para fornecer 0,061 g da benzamida desejada.Essa benzamida foi dissolvida em 5 mL declorofórmio/metanol (95:5), e gás cloreto de hidrogêniofoi borbulhado durante 10 minutos. 0 recipiente dereação foi, então, lacrado e deixado em repouso duranteuma noite à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi, então, diluída com éter, e o precipitadoresultante foi filtrado e secado a vácuo para fornecercloridrato de 4-{[(2-metoxietil) amino] metil}-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida como um sólido amarelo.[1139]MS (eletropulverização): m/z 547 [M+H]O [1140]Exemplo 384 foi preparado seguindo-seo procedimento descrito para o Exemplo 330, usando-seos materiais de partida correspondentes.

EXEMPLO 384

[1141]3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[1-(triisopropilsilil)-lH-pirrol-3-il] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil) benzamida

[1142]MS (eletropulverização): m/z 604,5[M+H]

EXEMPLO 385

[1143]7- (3-{ [3-{ [(4-metilpiperaζin-l-il)acetil] amino}-5-(trifluorometil)-benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila

[1144] A uma solução sob agitação de 65,5 mg(0,12 mmoles) de 7-[3-({3-[(cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila em 2 mL de DMF,adicionaram-se 36 mg (0,36 mmoles) de 1-metilpiperizinae 24,3 mg (0,24 mmoles) de trietilamina. A mistura dereação foi aquecida a 60°C durante uma noite. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente, e seadicionou água. 0 precipitado resultante foi filtrado elavado com água para fornecer 50,1 mg de 7-(3-{ [3-{ [(4-metilpiperazin-l-il) acetil] amino}-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (68% de rendimento).

[114 5]MS (ESI) m/z 610,2 (M+H)

EXEMPLO 38 6

[114 6]7 - [3- ({3-[(pirrolidin-l-ilacetil)amino]-5-(trifluorometil) benzoil}-amino) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila

[1147]De acordo com o procedimento do 7-(3-{[3-{[(4-metilpiperazin-l-il) acetil] amino}-5-

(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (Exemplo 385) ,65,5 mg de 7-[3-({3-[(cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila foram reagidos com26,0 mg de pirrolidina para fornecer 61,2 mg de 7 — [3 —({3-[(pirrolidin-l-ilacetil) amino]-5-(trifluorometil)benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (88% de rendimento).[1148]MS (ESI) m/z 581.2 (M+H)+

EXEMPLO 387

[114 9]7-[3-({3-[(morfolin-4-ilacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil}-amino) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila[1150]De acordo com o procedimento do 7— (3 —{ [3 —{ [(4-metilpiperazin-l-il) acetil] amino}-5-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (exemplo 385),65, 5 mg de 7-[3-({3-[ (cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila foram reagidos com31,4 mg de morfolina para fornecer 63,5 mg de 7- [3-({3-[(morfolin-4-ilacetil) amino]-5-(trifluorometil)benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (89% de rendimento).

[1151]MS (ESI) m/z 597,2 (M+H)+

EXEMPLO 388

[1152]N-{3-[3-(lH-pirrol-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida

(3-{3-[1-(triisopropilsilil)-lH-pirrol-3-il ] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida (259 mg, 0,429mmoles) em THF (3 mL) , adicionou-se fluoreto de tetra-n-butil amônio (solução a IfOM em THF, 0,42 mL, 0,429mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 min, e o solvente foi removido. O resíduofoi purificado por cromatografia para fornecer a umsólido amarelo (36 mg, 20% de rendimento).

[1154]MS 448,3 [M+H].

EXEMPLO 389

[1155]N- (3-{2- [2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-4-il] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil)-3-trifluoro metil-benzamida[1156]Etapa 1. N-[4-(2-Ciano-acetil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida[1157]A uma suspensão de t-butóxido emtolueno, adicionou-se uma solução pré-misturada éstermetílico de ácido de 2-(2,2-dimetil-propionilamino)-isonicotínico (1 g, 4,23 mmoles) e CH3CN (0,208 g, 5,07mmoles). 0 sólido precipitou imediatamente e ficoudifícil de agitar. A reação foi aquecida a 80°C durante- 19h. O sal de potássio foi coletado por filtração,lavado com tolueno, éter e secado para se obter N-[4-(2-ciano-acetil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamidacomo um sólido amarelo (0,9 g, 94,7%).

[1158] Espectro de Massa (+ESI): 246 (M+H)+.

[1159] Etapa 2. N-[4-(5-Amino-lH-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida

[1160] Uma solução de N-[4-(2-ciano-acetil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (0,9 g, 3,99mmoles) em etanol (20 mL) , hidrato de hidrazina (0,4mL, 8 mmoles) e HCl (cone., 0,30 mL, 10 mmoles) foiaquecida ao refluxo sob fluxo continuo de N2 durante- 19h. Formou-se um precipitado após o resfriamento a- 25°C. O sólido filtrado e o filtrado foram concentradosa vácuo para se obter um óleo viscoso. 0 produto brutofoi purificado por Biotage (40s), eluente 100% deEtOAc, para se obter N-[4-(5-amino-lH-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida como um sólidoamorfo (0, 190 g, 20%).

[1161] Espectro de Massa (+ESI): 260 (M+H)+.

[1162] Etapa 3. N- (3-{2-[2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-4-il] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil)-3-trifluorometil-benzamida[1163]Uma solução de N-[3-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (0,239 g,-0,662 imoles) e N-[4-(5-amino-lH-pirazol-3-il)-piridin--2-il]-2,2-dimetil-propionamida (0,190 g, 0, 0732 mmoles)

em THF (20 mL) foi aquecida a IlO0C durante 7h. Amistura foi deixada resfriar a 25°C durante 19h. 0solvente foi removido a vácuo para se obter um resíduomarrom claro. O produto bruto foi purificado porBiotage (40s), eluente EtOAc-Hex a 4:1, para se obterN—(3—{2—[2—(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-4-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amorfo (0,138g, 35%) .

[1164]Espectro de Massa (+ESI): 539 (M+H)+.

EXEMPLO 390

[1165]3-Nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil)benzamida

[1166]A uma solução sob agitação de 298,7 mg

(1,3 mmoles) de ácido 3-nitro-5-trifluorometil benzóicom 7 mL de DMF, adicionaram-se 781,2 mg (1,5 mmoles) dePyBOP a 0°C, seguido pela adição de 0,91 mL de base deHunig, 416 mg (1,1 mmoles) de ácido pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, 7-(3-aminofenil)-, ésteretilico. A solução foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. Após remoção do material volátil,adicionaram-se 90 mL de acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com água e uma solução saturada decloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio. Apurificação por cromatografia em coluna flash, eluindo-se com acetato de etila/hexano, forneceu 480,7 mg de 3-nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida (83% derendimento).

[1167]MS (ESI) m/z: 505,4 (M+H)+

EXEMPLO 391

[1168]3-Amino-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil)benzamida

[ 1169 ] A uma solução sob agitação de 470 mg(0,93 mmoles) de 3-nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil)benzamida em 15 mL de etanol e 5 mL de água,adicionaram-se 449 mg (8,4 mmoles) de cloreto de amônioe 156 mg (2,8 mmoles) de pó de ferro. A mistura dereação foi levada ao refluxo durante 3 h. Apósfiltração, a solução foi concentrada. Adicionou-seacetato de etila (100 mL) . A fase orgânica foi lavadacom água e uma solução saturada de cloreto de sódio,então, secada sobre sulfato de magnésio. Após a remoçãodo solvente, 146 mg de 3-amino-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida foram obtidos (33% derendimento).

[117 0]MS (ESI) m/z 475,2 (M+H)+

EXEMPLO 392

[1171]3-[(Cloroacetil) amino]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida

[1172]A uma solução sob agitação de 135 mg(0,28 mmoles) de 3-amino-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil)benzamida em 4 mL de cloreto de metileno (CH2Cl2) e 2,5mL de DMF, adicionaram-se 35,4 mg (0,13 mmoles) decloreto de cloroacetila a 0°C, seguido pela adição de33,2 mg (0,42 mmoles) de piridina. Depois de completadaa adição, a mistura de reação foi aquecida àtemperatura ambiente e agitada à temperatura ambientedurante uma noite. Após remoção do material volátil,adicionaram-se 40 mL de acetato de etila. O precipitadofoi filtrado e lavado com acetato de etila/hexano. Apóssecagem a vácuo, 130 mg de 3-[(cloroacetil) amino]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-5-(trifluorometil) benzamida foram obtidos (83 %de rendimento).

[1173]MS (ESI) m/z 551,2 (M+H)+

EXEMPLO 393

[1174]N-[3-(2-Piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-[(pirrolidin-l-ilacetil)amino]-5-(trifluorometil) benzamida

[1175]A uma solução sob agitação de 61 mg(0,11 mmoles) de 3-[(cloroacetil) amino]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida em 2 mL de DMF, adicionaram-se 24 mg (0,33 mmoles) de pirrolidina e 22 mg (0,22mmoles) de trietilamina. A mistura de reação foiaquecida a 50°C durante uma noite. Após remoção domaterial volátil, o sólido resultante foi lavado comacetato de etila/hexano e água, então, secado. Issoforneceu 29 mg de N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-[(pirrolidin-l-ilacetil)amino]-5-(trifluorometil) benzamida (46% derendimento).

[1176]MS (ESI) m/z 586,3 (M+H).EXEMPLO 394

[1177]N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a]

pirimidin-7-ilfenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil) benzamida:

<formula>formula see original document page 281</formula>

[1178] Uma mistura de 4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilanilina (100 mg, 0,408 mmoles), ácido4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil) benzóico (159mg, 0,490 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (126 mg,0,17 mL, 0,980 mmoles) e hexafluorofosfato debenzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfônio (PYBOP, 254mg, 0,490 mmoles) foi dissolvida em DMF(5 mL). Amistura foi agitada durante uma noite à temperaturaambiente, diluída em acetato de etila, lavada comsolução saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecerum resíduo marrom. Esse resíduo marrom foi purificadopor cromatografia para fornecer N-(4-cloro-3-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil) benzamida como um sólido amarelo(74mg, 35% de rendimento).[ 117 9]MS 516,2 [Μ+Η]

O [1180]Exemplo 395 foi preparado seguindo-seo procedimento descrito para o Exemplo 394, usando-seos materiais de partida correspondentes.

EXEMPLO 395

[1181]4-(morfolin-4-ilmetil)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida

[1182]MS 559,4 [M+H]

Claims (11)

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 283</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou umpró-fármaco,caracterizado pelo fato de que:R1 é selecionado do grupo que consiste em R7,J, -C(O) OR16, -C(O) NR7R14, -NR6C(O) R16, nitrila, umanel heterciclico ou anel heteroarila de 5 a 7elementos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, e um anel arila, em que o grupo R7, o grupoR14, o grupo R16, o anel heterociclico, o anelheteroarila e o anel arila podem ser opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3,-OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S(O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N (R12) R9OR15, -N (R12) R9NR15R11, -NR12C(O) R15, -C(O) R11, -C(O) OR11, -C(O) NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O) OR11, -OC(O) NR15R11, NR12C(O) R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O) NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O) R11, -R8C(O) OR11, -R8C(O) NR15R11, -R8OC(O) R11, -R8OC(O) OR11, -R8OC(O) NR15R11, -R8NR12C(O) R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O) NR15R11 , R20, -OR9R20, -N (R12) R9R20, -C(O) R20, -OC(O) R20, -NR12C(O) R20, -R8R20, -R8C(O) R20, -R8OC(O) R20, -R8NR12C(O) R20 e YR10;R2 é uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono, arila, heteroarila ou heterociclila;cada uma das ditas alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alcenila de-2 a 6 átomos de carbono, alcinila de 2 a 6 átomos decarbono, arila, heteroarila ou heterociclila sendoopcionalmente substituída com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N (R17) R9OR7, -N (R17)R9NR7R14, -NR17C(O) R11, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, NR17C(O)R11, -NR17C(O) OR11, -NR17C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, "R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O) R17, "R8OC(O) OR7, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR17C(O) R11,-R8NR17C(O) OR11, -R8NR17C(O) NR7R14 e YR10;Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, -J, -NO2, -CN,-N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17i-NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rix) R9OR17, -N (R11)R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O) R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14 e YR10;R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono, um anel arila, um anel heterociclilaou um anel heteroarila, o dito anel heterociclila e aheteroarila contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, em que os anéis heterociclila, heteroarila earila são opcionalmente substituídos com um a quatrosubstituintes selecionados do grupo que consiste em -J,-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17,-NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rn) R9OR17,-N(R11) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14,NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, "R8C(O)NR7R14, -R8OC(O) R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;R6 é Η, alquila de 1 a 6 átomos de carbono oualquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono;R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a- 8 elementos, o dito anel de 3 a 8 elementosopcionalmente contendo heteroátomos adicionais Ν, 0 ouS(O)m para formar um heterociclila que pode seropcionalmente substituído com alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6, ou N(R6)2;R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;R9 é um grupo alquila divalente de 2 a 6átomos de carbono;R10 é selecionado do grupo que consiste em umanel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S(O)m-arila, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rn) R9OR17,-N(Rn) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17-, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, -NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, "R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, e -R8NR11C(O) NR7R14;R20 é um anel heterocíclico contendo 3 a 8elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6, ou N(R6)2;J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; eY é selecionado do grupo que consiste em umaligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6 átomos decarbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-.

2. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 289</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável oupró-fármaco,caracterizado pelo fato de queR1 é -C (O)-NH-R13, arila substituída,heteroarila substituída, heterociclila substituída,alquila -C(O) O-substituída, -C(O) O-heteroarila, oualcinila substituída;R13 é heteroarila, alquila de 1 a 6 átomos decarbono opcionalmente substituída com heterociclila,heteroarila, alcóxi, arila opcionalmente substituída,dialquilamino, ou alquilamino;R2 é selecionado do grupo que consiste em R7,J, -C(O) OR16, -C(O) NR7R14, -NR6C(O) R16, nitrila, umanel hetercíclico ou anel heteroarila de 5 a 7elementos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, e um anel arila, em que o grupo R7, o grupoR14, o grupo R16, o anel heterocíclico, o anelheteroarila e o anel arila podem ser opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3,-OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S(O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N (R12) R9OR15, -N (R12) R9NR15R11, -NR12C(O) R15, -C(O) R11, -C(O) OR11, -C(O) NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O) OR11, -OC(O) NR15R11, NR12C(O) R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O) NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O) R11, -R8C(O) OR11, "R8C(O) NR15R11, -R8OC(O) R11, -R8OC(O) OR11, -R8OC(O) NR15R11, -R8NR12C(O) R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O) NR15R11 , R20, -OR9R20, -N (R12) R9R20, -C(O) R20, -OC(O) R20, -NR12C(O) R20, -R8R20, -R8C(O) R20, -R8OC(O) R20, -R8NR12C(O) R20, e YR10;Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, -J, -NO2, -CN,-N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N (R11) R9OR17, -N(Rn)R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O) R17, "R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17,-R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14 e YR10;R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, eis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono, um anel arila, um anel heterociclilaou um anel heteroarila, o dito anel heterociclila e aheteroarila contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, O ou S, em que os anéis heterociclila, heteroarila earila são opcionalmente substituídos com um a quatrosubstituintes selecionados do grupo que consiste em -J,-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17,-NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Ru) R9OR17,-N(Ru) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14,NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, "R8C(O)NR7R14, -R8OC(O) R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono oualquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono;R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-a lcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, cis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a-8 elementos, o dito anel de 3 a 8 elementosopcionalmente contendo heteroátomos adicionais Ν, O ouS(O)m para formar um heterociclila que pode seropcionalmente substituído com alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, ;R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;R9 é um grupo alquila divalente de 2 a 6átomos de carbono;R10 é selecionado do grupo que consiste em umanel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S (0)m-arila, -J, -NO2,CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rn) R9OR17,-N (R11) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17-, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, -NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, "R8OR17,R8NR7R14, -R8S (O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, e -R8NR11C(O) NR7R14;R20 é um anel heterocíclico contendo 3 a 8elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6, ou N(R6)2;J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; eY é selecionado do grupo que consiste em umaligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6 átomos decarbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-.

3. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 294</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável oupró-fármaco,caracterizado pelo fato de queR1 é selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O) OR16, -C(O) NR7R14, -NR6C(O) R16, nitrila, umanel heterciclico ou anel heteroarila de 5 a 7elementos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, e um anel arila, em que o grupo R7, o grupoR14, o grupo R16, o anel heterociclico, o anelheteroarila e o anel arila podem ser opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3,-OCF3, -R117 -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S(O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N (R12) R9OR15, -N (R12) R9NR15R11, -NR12C(O) R15, -C(O) R11, -C(O) OR11, -C(O) NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O) OR11, -OC(O) NR15R11, NR12C(O) R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O) NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, "R8C(O) R11, -R8C(O) OR11, -R8C(O) NR15R11, -R8OC(O) R11, -R8OC(O) OR11, -R8OC(O) NR15R11, -R8NR12C(O) R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O) NR15R11 , R20, -OR9R20, -N (R12) R9R20, -C(O) R20, -OC(O) R20, -NR12C(O) R20, -R8R20, "R8C(O) R20, -R8OC(O) R20, -R8NR12C(O) R20, e YR10;R2 é selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O) OR16, -C(O) NR7R14, -NR6C(O) R16, nitrila, umanel hetercíclico ou anel heteroarila de 5 a 7elementos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, e um anel arila, em que o grupo R7, o grupoR14, o grupo R16, o anel heteroci clico, o anelheteroarila e o anel arila podem ser opcionalmentesubstituídos com um a quatro substituintes selecionadosdo grupo que consiste em -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3,-OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11, -NR15R11, -NR12S(O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N (R12) R9OR15, -N (R12) R9NR15R11, -NR12C(O) R15, -C(O) R11, -C(O) OR11, -C(O) NR12R11, -OC(O)R11, -OC(O) OR11, -OC(O) NR15R11, NR12C(O) R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O) NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O) R11, -R8C(O) OR11, -R8C(O) NR15R11, -R8OC(O) R11, "R8OC(O) OR11, -R8OC(O) NR15R11, -R8NR12C(O) R15, -R8NR12C(O)OR15, -R8NR12C(O) NR15R11 , R20, -OR9R20, -N (R12) R9R20, -C(O) R20, -OC(O) R20, -NR12C(O) R20, -R8R20, -R8C(O) R20, -R8OC(O) R20, -R8NR12C(O) R20, e YR10;Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, -J, -NO2, -CN,-N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Ru) R9OR17, -N(Rn)R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -C(O) NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O) R17, "R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17,-R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14 e YR10;R5 é -NH-aril-heterociclila, -NH-aril-heteroarila, -CH2-arila substituída, -CH2-R18, ou NH-R18,a dita parte arila, parte heterociclila e parteheteroarila da -NH-aril-heterociclila e grupos -NH-aril-heteroarila sendo opcionalmente substituídos;R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono oualquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono;R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; os ditos gruposalquila, alquila, ramificada, eis-alcenila, trans-alcenila e alcinila sendo opcionalmente substituídoscom 1 a 3 átomos J; R7 e R14 juntamente com o N ao qualestão ligados podem ser unir para formar um anel de 3 a-8 elementos;R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;R9 é um grupo alquila divalente de 2 a 6átomos de carbono;R10 é selecionado do grupo que consiste em umanel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S (0)m-arila, -J, -NO2,CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N (R11) R9OR17,-NiR11) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17-, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, -NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, "R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, e -R8NR11C(O) NR7R14;R18 -é um anel arila fusionado a um anelheteroarila ou anel heterocíclico, comoR20 é um anel heterocíclico contendo 3 a 8elementos, pelo menos um elemento sendo N, que é oponto de fixação para a fração, e opcionalmente o ditoanel de 3 a 8 elementos contendo heteroátomosadicionais N, 0, ou S(O)m e o dito anel de 3 a 8elementos sendo opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes selecionados de alquila de 1 a 6 átomosde carbono, carbonila, hidróxi, alcóxi de 1 a 6 átomosde carbono, NH2, NHR6, ou N(R6)2;J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;W' é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; eY é selecionado do grupo que consiste em umaligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6 átomos decarbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, eis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-.

4. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 299</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável oupró-fármaco,caracterizado pelo fato de queR1 é selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O) OR16, -NR6C(O) R16, um anel heterciclico ou anelheteroarila de 5 a 7 elementos contendo 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S, e um anelarila, em que o grupo R7, o grupo R14, o grupo R16,podem ser opcionalmente substituídos com um a quatrosubstituintes selecionados do grupo que consiste em -J,-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R11, -OR11, -S(O)mR11,-NR15R11, -NR12S (O)mR15, -OR9OR11, -OR9NR15R11, -N (R12)R9OR15, -N (R12) R9NR15R11, -NR12C(O) R15, -C(O) R11, -C(O)OR11, -C(O) NR12R11, -OC(O) R11, -OC(O) OR11, -OC(O)NR15R11, NR12C(O) R15, -NR12C(O) OR15, -NR12C(O) NR15R11, -R8OR11, -R8NR15R11, -R8S(O)mR11, -R8C(O) R11, -R8C(O) OR11, -R8C(O) NR15R11, -R8OC(O) R11, "R8OC(O) OR11, -R8OC(O)NR15R11, -R8NR12C(O) R15, -R8NR12C(O) OR15r-R8NR12C(O) NR15R11e YR10;R2 é selecionado do grupo que consiste em H,J, -C(O) OR16, -C(O) NR7R14, -NR6C(O) R16, nitrila;Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, -J, -NO2, -CN,-N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rn) R9OR17, -N(Rn)R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O)NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, NR11C(O)R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17r-R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O) R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O)R17, -R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14 e YR10;R5 é uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono,alquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, uma trans-alcenilade 2 a 6 átomos de carbono, uma alcinila de 2 a 6átomos de carbono, um anel arila, um anel heterociclilaou um anel heteroarila, o dito anel heterociclila e aheteroarila contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados deΝ, 0 ou S, em que os anéis heterociclila, heteroarila earila são opcionalmente substituídos com um a quatrosubstituintes selecionados do grupo que consiste em -J,-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17,-NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Ru) R9OR17,-N(Ru) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14,NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, -R8OR17, -R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, "R8C(O)NR7R14, -R8OC(O) R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, -R8NR11C(O) NR7R14, -YR8R10, -YR8NR7R14 e -YR10;R6 é H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono oualquila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono;R7, R11, R12, R14, R15, R16, e R17 sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, alquila ramificada de 3 a 8 átomosde carbono, cis-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono,uma trans-alcenila de 2 a 6 átomos de carbono, e umaalcinila de 2 a 6 átomos de carbono; ou R7 e R14juntamente com o N ao qual estão ligados podem ser unirpara formar um anel de 3 a 8 elementos, o dito anel de-3 a 8 elementos opcionalmente contendo um heteroátomoselecionado de N, 0, e S além do dito átomo de N aoqual R7 e R14 estão ligados;R8 é um grupo divalente selecionados dealquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcenila de 2 a 6átomos de carbono, e alcinila de 2 a 6 átomos decarbono;R9 é um grupo alquila divalente de 2 a 6átomos de carbono;R10 é selecionado do grupo que consiste em umanel cicloalquila de 3 a 10 carbonos, um anelbicicloalquila de 3 a 10 carbonos, uma arila, um anelheterociclila, um anel heteroarila e uma heteroarilafusionada a 1 a 3 anéis arila ou heteroarila; qualquerum dos ditos anéis heterociclila e anéis heteroarilacontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;em que qualquer um dos anéis arila, cicloalquila,bicicloalquila, heterociclila ou heteroarila pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintesselecionados do grupo que consiste em -H, -arila, -CH2-arila, -NH-arila, -O-arila, -S (0)m-arila, -J, -NO2,CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R17, -OR17, -S(O)mR17, -NR7R14, -NR11S (O)mR17, -OR9OR17, -OR9NR7R14, -N(Rix) R9OR17,-N(Rlx) R9NR7R14, -NR11C(O) R17, -C(O) R17, -C(O) OR17, -C(O) NR7R14, -OC(O) R17-, -OC(O) OR17, -OC(O) NR7R14, -NR11C(O) R17, -NR11C(O) OR17, -NR11C(O) NR7R14, "R8OR17,R8NR7R14, -R8S(O)mR17, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O)NR7R14, -R8C(O) R17, -R8C(O) OR17, -R8C(O) NR7R14, -R8OC(O)R17, -R8OC(O) OR17, -R8OC(O) NR7R14, -R8NR11C(O) R17, -R8NR11C(O) OR17, e -R8NR11C(O) NR7R14;J é flúor, cloro, bromo ou iodo;m é um inteiro de 0 a 2;W1 é -C(O)- ou -C(O)-NR17-, -SO2-, ou -CO-C(R6)2-; eY é selecionado do grupo que consiste em umaligação, um grupo alquila divalente de 1 a 6 átomos decarbono, NH, 0, -NR17, -C=C-, cis- -CH=CH- e trans- -CH=CH-.

5. Composição, caracterizada pelo fato deque compreende uma quantidade eficaz de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 eum veiculo fisiologicamente aceitável.

6. Método de tratamento, inibição docrescimento ou erradicação de neoplasias em um mamíferonecessitado, caracterizado pelo fato de que compreendea administração ao dito mamífero de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4 ou de uma composição de acordocom a reivindicação 5.

7. Método de tratamento de câncer em ummamífero necessitado, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração ao dito mamífero de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 4 ou de uma composição deacordo com a reivindicação 5.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionadodo grupo que consiste em câncer de mama, rins, bexiga,boca, laringe, esôfago, estômago, cólon, ovários,pulmões, pâncreas, pele, fígado, próstata e cérebro.

9. Mistura, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4 ou um sal f armaceuticamenteaceitável do composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4 e uma impureza.

10. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de queo mamífero é um ser humano.

11. Composto, caracterizado pelo fato de queé selecionado do grupo que consiste em:-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7 —(3— { [4-fluoro-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-[3-(benzoilamino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[(3-bromobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[(1-benzotien-2-ilcarboni1) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7 — {3—[(4-clorobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3-{[3-(trifluorometóxi) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-{3-[(3-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7 — (3 —{ [3-fluoro-4-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(3-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7—{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[ 3-({[ 3-(trifluorometil) fenil] sulfonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[ (3-cianobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [ (2,4-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[ ({ [4-(etoxicarbonil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3- [ ({ [3,5-bis(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [(3,5-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[ ({ [4-(metiltio) fenil] amino} carbonil)amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7 - [3- ({ [(4-acetilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7- [3- ({[(4-isopropilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7- (3-{ [(2-naftilamino) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-(3-{ [(mesitilamino) carbonil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[ ({ [4-(trifluorometóxi) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3 —{ [ ({4-[ (trifluorometil) tio] fenil}amino) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7- [3- ( { [(3-cloro-4-fluorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7 — ( 3 —{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7 — ( 3 —{ [2-cloro-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7- (3-{ [3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7 — {3 — [ (4-cloro-2,5-difluorobenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7 — ( 3 —{ [ 4-metóxi-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;ácido 7-(3 —{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico;-7-{ 3-[({ [3-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-( { [(4-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[({[4-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7- [3- ( { [(4-cloro-2-metilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[({[2-cloro-5-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [ (4-cianofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[({ [2-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [ (3,4-diclorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-[3-({ [ (4-bromofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-[3-({[(3,4-dimetilfenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3- [ ({ [4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3- [ ({ [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;N-(2-metoxietil)-7-(3 —{ [3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-propil-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-piridin-3-il-7- (3-{ [3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-(2-pirrolidin-l-iletil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[2-(dimetilamino) etil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3-(4-metilpiperazin-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-etil-7-(3- { [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N- (2-morfolin-4-iletil)-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-(3-morfolin-4-ilpropil)-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il) etil]-7-(3-{[3-ί trif luorometil ) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il) propil]-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-(3-metoxipropil)-7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-benzil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;-2-metil-7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3-(3-ciano-2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3- (3-cianopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-2-metil-7-(3-{[4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-4-metil-N-[3-(3-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metil-N-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;-7—{3 —{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;N-[3- (3-ciano-2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-cianopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;-7-{3-[ (3-clorobenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[(3,4-diclorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[ (3,5-diclorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[ (3-cloro-4-metoxibenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[(5-cloro-2-metilbenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7 —(3—{ [3-fluoro-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7 —(3—{ [4-fluoro-2-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-{3-[({[3-metóxi-5-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7 — {3— [ ({ [4-ciano-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3- [ ({ [4-metil-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [ (3-clorofenil) amino] carbonil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7- [3- ({ [(3-cloro-4-metoxifenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({[(3-cloro-4-metilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7- [3- ({ [(4-bromo-3-clorofenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7- [3- ({ [ (3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(2-nitro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(4-cloro-3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(4-metóxi-3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(4-fluoro-3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(4-(benzilóxi)-3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(3-{ [(3-bromofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3-{[(3-fluorofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3-{[(3-clorofenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3-{[(3,4-diclorofenil) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-(3-{ [ (3-metoxifenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({ [3-(trifluorometil) fenil] acetil}amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;-7-(3-{[(3-metilfenil) acetil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7 — [3— ({ [3,5-bis(trifluorometil) fenil]acetil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilacetil) amino]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7-(3-{ [(4-metóxi-3-metilfenil) acetil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7-(3-{ [(2,3,6-trifluorofenil) acetil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7 — {3-{ [4-cloro-3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;- 7— (3—{ [2-metil-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;- 7— (5—{ [4-metil-3-(trifluorometil) benzoil]amino}-2-nitrofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7-(4-cloro-3-{[4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(4-metóxi-3-{[4-metil-3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(4-(benzilóxi)-3-{[4-metil-3-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N- [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{2—[3-(dimetilamino) propil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(2-piridin-2-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(2-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin--7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3 - [2 - (2-tienil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3 - [2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metil-N-[3-(2-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metil-N-{3-[2-(2-tienil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil} - 4-meti1-3-(trifluorometil)benzamida;-4-metil-N-[3-(2-fenilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-7-{3 - [ ( { [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida ;-7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-(3-metoxipropil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida ;-7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-[2-(dietilamino) etil]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;-7-{3- [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil) amino] fenil}-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida;-7-(3 —{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato demetila;-7-(3-{[3- (trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de-2,2,2-trifluoroetila;-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato depiridin-3-ila;-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino) etila;-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2-metoxietila;-4-cloro-N- [3- (2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3- (trifluorometil) benzamida;-4-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'- [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;-4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{2-[4-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[2-(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-3-(trifluorometil)-N-(3-{2-[3-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;N-[ 3-(2-tert-butilpirazolo [1,5-a] pirimidin--7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{4-[(etoximetóxi) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-3-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il] benzoato demetila;acetato de 4-[7-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il ]benzila;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil] uréia;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-2-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-3-metóxi-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-3-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-4-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-3,4-dicloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-3-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-4-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;N-[3-(2-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3- (3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3- (3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(3-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N- (3-{3-[4 -(dimetilamino) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(4-clorofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-metoxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-metóxi-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-4-cloro-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3,4-diclorobenzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil] uréia;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] uréia;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N'-(3,4-diclorofenil) uréia;-4-metil-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metóxi-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-fluoro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-cloro-N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;N- [4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia;-6-metil-7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-[3-(6-metil-2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-brorno-6-metilpirazolo [ 1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(6-metil-3-piridin-3-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-aminofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-meti1-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(3-hidroxifenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-4-metil-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-{3-[(dimetilamino) carbonil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[4-(acetilamino) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-4-metil-3-(trifluorometil) benzamida;7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxilato deetila;N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(dimetilamino) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metil-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metóxi-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-fluoro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-cloro-N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;N- [4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(3-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;-4-metil-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-metóxi-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-fluoro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-4-cloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-3,4-dicloro-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;N-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-N'-[3-(trifluorometil) fenil]uréia;N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;N-(3,4-diclorofenil)-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] uréia;N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-[3-(2-morfolin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]uréia;N-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;7-{3-[(piridin-3-ilcarbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N-(3-{3-[3-(dimetilamino) prop-l-in-l-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;-4-[7-(3-{ [3-(trifluororaetil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il] piperazina-1-carboxilato de tert-butila;N-{3-[2-(4-benzilpiperazin-l-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(2-piperazin-l-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{2-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il ]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{2-[ (2R)-2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N- (3-{2- [ (2S)-2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;{1-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino)fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il ] pirrolidin-3-il} carbamato de tert-butila;fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;- 7-{3-[(pirazin-2-ilcarbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7-(3-{[(l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;- 7-(3-{ [(5-metilpirazin-2-il) carbonil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7-( 3-{ [ (4-cloropiridin-2-il) carbonil] amino}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7-{3-[(isoquinolin-1-ilcarboni1) amino]pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;- 7 — ( 3—{ [(l-metil-lH-indol-2-il) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;- 7- (3-{ [(5-metil-2-fenil-2H-l, 2, 3-triazol-4-il) carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-(3-{[(5-metil-2-tienil) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-(3-{[(5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-(3-{ [(5-bromo-2-tienil) carbonil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-{3—[({5-[l-metil-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-il]-2-tienil} carbonil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[(3,3-dimetilbutanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[ (3,5,5-trimetilhexanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-{3-[ (3,5-di-tert-butiIbenzoil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato deetila;-7-{3-[(2-bromo-5-clorobenzoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N-[3-(3-{4-[(metoxiacetil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(Ν,N-dimetilglicil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(3-metoxipropanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(lH-imidazol-4-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3- (3-{4- [ (lH-tetrazol-5-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-{[4-(dimetilamino) butanoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}--3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-( 4-{ [(2-metoxietóxi) acetil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-lH-pirrol-2-carboxamida ;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] isoquinolina-l-carboxamida ;-1-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-lH-indol-2-carboxamida;- 5-bromo-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] tiofeno-2-carboxamida;- 3, 3-dimetil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] butanamida;- 2-bromo-5-cloro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;- 7-{3-[(3-metilbenzoil) amino] fenil} pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7- ( 3-{ [(3-tert-buti1-1-metil-lH-pirazol-5-il)carbonil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7-[3- ({ [(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)amino] carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7 - (3-{ [(1,3-benzodioxol-5-ilamino) carbonil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;- 7 — [3 — ({ [ (6-cloro-l,3-benzotiazol-2-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;- 7- [3- ({ [(3-metilisoxazol-5-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;7-[3-({[(5-metilisoxazol-3-il) amino]carbonil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N-{3-[2-(3-oxopiperazin-l-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-hidroxipirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(4-oxopiperidin-l-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{3-[(metoxiacetil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{3-[(N,N-dimetilglici1) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{3-[(3-metoxipropanoil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3 - (3 —{3 —[(N-acetiIglicil) amino] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3- ( 3 —{3-[ (lH-tetrazol-5-ilacetil) amino]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;Ν—{3—[2—(2—{[3-(dimetilamino) propil] amino}piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[(3-piperidin-l-ilpropil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[(2-morfolin-4-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-{3- [2- (2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3- [2- (2-{ [3-(lH-imidazol-l-il) propil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3- [2- (2-{ [2- (4-hidroxipiperidin-l-il)etil] amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin--7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3-(2-{2- [ (2-piperidin-l-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[(2-pirrolidin-l-iletil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[2-(2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino}piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[ (3-pirrolidin-l-ilpropi1) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-{3- [2- (2-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-il) etil]amino} piridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-{2-[(3-aminopropil) (metil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2—{2 —[(2-aminoetil) (metil) amino]piridin-4-il} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]--3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[3-(aminocarbonil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-{2-[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3 —{3 —[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;4-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH-pirazol-1-carboxilato de tert-butila;N-{3-[3-(3-furil) pirazolo [1,5-a] pirimidin--7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(6-aminopiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) pent-l-in-1-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{2-[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{3-[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N- { 3- [3 - (5-morfolin-4-iJLpent-1-in-l-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(6-{[2-(dimetilamino) etil] amino)piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}--3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[6-(metilamino) piridin-3-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[4-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-(3-{3-[3-(hidroximetil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[2-(4-bromofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(dimetilamino) sulfonil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4 -[2-(dimetilamino) etil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[2-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;-3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[3-(trifluorometil) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;-3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[4-ί trif luorometil ) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil) benzamida;N-{3-[3-(2-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(3-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-cianofenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-3-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoato demetila;-4-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzoato demetila;N-{3-[3-(2-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;Ν-{ 3-[3-(3-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{ 3-[3-(4-acetilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(2-cloropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(5-metil-2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[2-(1-hidroxietil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-(3-{3-[3-(1-hidroxietil) fenil] pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(2-metilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(1-metil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[1-(2-pirrolidin-l-iletil)-IH-pirazol-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)--3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(l-metilpiperidin-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(3,5-diformilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(6-fluoropiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(6-metoxipiridin-3-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(5-formil-2-furil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;-3-[7-(3-{ [3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il] benzóico acid;N-(3-{3- [4-(pirrolidin-l-ilmetil) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-2-furil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-[4-fluoro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(4-fluoro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida.N-[3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(5-formil-3-furil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N- [3- (3-{5- [ (4-etilpiperazin-l-il) metil]-3-furil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[(trimetilsilil)etinil] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)benzamida;N-{3-[2-(imidazol-5-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida3,5-difluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida;-7-(2-metóxi-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-(4-metóxi-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-etinilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]fenil} pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(2-metoxipirimidin-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-{3,5-bis[(dimetilamino) metil] fenil}pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(3-iodopirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)--4-metoxifenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-[4-fluoro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-3-(difluorometil)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida;N-(3-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-pirimidin-5-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3-{3-[2-(dimetilamino) pirimidin-5-il]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;7-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidina-2-carboxíIico ácido;N-{4-fluoro-3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;4-[7-(2-fluoro-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH- pirazol-l-carboxilato de tert-butila;N-(3-{3-[2-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-(4-fluoro-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)--3-(trifluorometil) benzamida;N-[4-cloro-3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-7-(2-cloro-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino] fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(4-piperazin-l-ilfenil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[2-(1-Metil-ΙΗ-imidazol-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;-2-[7-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil] amino}fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-lH-pirrol-1-carboxilato de tert-butila;N-[4-cloro-3-(3-iodopirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-7-(2-fluoro-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode metila;N-(3-{3-[4-(4-metilpiperaζin-1-i1) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)- 3-(trifluorometil) benzamida;Ν-{3-[3-(6-acetamidopiridin-3-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(3-bromopirazolo [1,5-a] piriraidin-7-il) -4-clorofenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-7- (3-{ [4-{ [ (tert-butoxicarbonil) (metil)amino] metil}-3-(trifluorometil) benzoil] amino) fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-( {4-[ (metilamino) metil]-3-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N-[4-cloro-3-(3-cloropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;-7— ( 3-{ [3-nitro-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-2-[3-(trifluorometil) fenil]acetamida;-7-(2-cloro-5-{ [3-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode metila;-7 —(3—{ [3-amino-5-(trifluorometil) benzoil]amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilatode etila;N-{4-metóxi-3-[3 - (lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;-4-[7-(2-metóxi-5-{[3-(trifluorometil)benzoil] amino} fenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-il]-ΙΗ-pirazol-l-carboxilato de tert-butila;-3-bromo-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;-3-fIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;-3-nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;-3-ciano-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometóxi) benzamida,sal de ácido trifluoroacético;-3-(dimetilamino)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;-3,4-difIuoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida,sal de ácido trifluoroacético;-4-fluoro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida,sal de ácido trifluoroacético;-4-bromo-3-metil-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] benzamida, sal de ácidotrifluoroacético;-3-fluoro-N- [3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-4-(trifluorometil) benzamida;-7- [3- ({3- [ (cloroacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;cloreto de 1-(3-{[3-(2-Piridin-4-ilpirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il) fenil] carbamoil} benzil)piridínio;N-{3-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-{3-[3-(5-0XO-4,5-diidro-[1, 3, 4] oxadiazol-2-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-trifluorometil-benzamida;N-{4-cloro-3-[3-(lH-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil)benzamida;N-{3-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]-4- fluorofenil}-3-(trifluorometil) benzamida;4-[(metilamino) metil]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;4-{[(2-Metoxietil) amino] metil}-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida;3-(trifluorometil)-N-(3-{3-[1-(triisopropilsilil)-lH-pirrol-3-il] pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} fenil) benzamida;7-(3-{ [3-{ [(4-metilpiperazin-l-il) acetil]amino}-5-(trifluorometil) benzoil] amino} fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({3-[(pirrolidin-l-ilacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;-7-[3-({3-[(morfolin-4-ilacetil) amino]-5-(trifluorometil) benzoil} amino) fenil] pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila;N-{3-[3-(lH-pirrol-3-il) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] fenil}-3-(trifluorometil) benzamida;N-(3 —{2 —[2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-4-il] pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} fenil)--3-trifluoro metil-benzamida;-3-Nitro-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida;-3-Amino-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida;-3-[(Cloroacetil) amino]-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-5-(trifluorometil) benzamida;N-[3-(2-Piridin-4-ilpirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il) fenil]-3-[(pirrolidin-l-ilacetil)amino]-5-(trifluorometil) benzamida;N-(4-cloro-3-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilfenil)-A-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)benzamida; e4-(morfolin-4-ilmetil)-N-[3-(2-piridin-4-ilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il) fenil]-3-(trifluorometil) benzamida.