CN102245609B - 可用作激酶抑制剂的咪唑并哒嗪甲腈 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物及其药用盐。式(I)的咪唑并哒嗪抑制蛋白激酶活性，从而可用作抗癌药。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的可用作蛋白激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它类型疾病的方法和含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
本发明涉及抑制蛋白激酶的稠合杂环化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的组合物及使用蛋白激酶抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病的特征在于蛋白激酶的过表达或上调。蛋白激酶介导细胞内信号转导。它们通过影响磷酰基由三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质受体来发挥上述作用。细胞外刺激物及其它刺激物通过多种激酶和途径而使各种细胞应答在细胞内发生。细胞外刺激物可影响一种或多种涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调节的细胞应答。
多种疾病与通过由蛋白激酶介导的事件来触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神经性疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)或激素相关疾病。因此，在药物化学领域中已进行了很多努力以发现可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
丝氨酸/苏氨酸激酶是一类蛋白激酶，其就未来小分子抑制剂而言是最有希望的药物靶标。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂可能用于治疗癌症、糖尿病和各种炎性障碍。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的的成功开发提供了以下进一步的证据：包括蛋白激酶CK2在内的蛋白激酶就潜在的癌症治疗而言是有效的药物靶标。
蛋白激酶CK2(先前称为酪蛋白激酶II)是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶CK2在真核生物中广泛分布并具有组成性活性。在哺乳动物中，所述酶由于酶催化性亚基的变化而以两种同工酶形式存在。CK2全酶为杂四聚体复合物，其包含两个催化性α(CK2A1)亚基或α’(CK2A2)亚基及两个调节性β亚基。含有催化性亚基的CK2复合物的形成需要调节性β亚基的二聚化。CK2与各种细胞蛋白质相互作用并参与细胞复制诸如细胞增殖和分化、细胞存活和肿瘤发生。就肿瘤发生而言，蛋白激酶CK2参与肾脏肿瘤(Stalteretal.,“AsymmetricexpressionofproteinkinaseCK2subunitsinhumankidneytumors”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,202:141-147(1994))、乳腺肿瘤(Landesman-Bollagetal.,“proteinkinaseCK2inmammaryglandtumorigenesis”,Oncology,20:3247-3257(2001))、肺癌(Daya-Makinetal.,“Activationofatumor-associatedproteinkinase(p40TAK)andcaseinkinaseIIinhumansquamouscellcarcinomasandadenocarcinomasofthelung”,CancerRes.,54:2262-2268(1994))、头颈癌(Faustetal.,“AntisenseoligonucleotidesagainstproteinkinaseCK2-αinhibitgrowthofsquamouscellcarcinomaoftheheadandneckinvitro”,HeadNeck,22:341-346(2000))及前列腺癌(Wangetal.,“RoleofproteinkinaseCK2intheregulationoftumornecrosisfactor-relatedapoptosisinducingligand-inducedapoptosisinprostatecancercells”,CancerRes.,66:2242-2249(2006))。
广泛寻找蛋白激酶抑制剂且已报道了能够调节蛋白激酶的小分子化合物。例如，Nie等人(Bioorgainic&MedicinalChemistryLetters,17:4191-4195(2007);18:619-623(2008))报道了作为CK2激酶抑制剂的吡唑并三嗪类化合物及PCT公开文本WO2008/030579报道了作为IRAK激酶调节剂的咪唑并哒嗪类化合物。另外，WO2007/038314(2007年4月5日公开)和WO2008/0045536(2008年2月21日公开)公开了某些咪唑并哒嗪类化合物，以上两篇专利申请均转让给本发明受让人。本发明涉及新颖类别的被发现是蛋白激酶(尤其是CK2激酶)的有效抑制剂的咪唑并哒嗪-甲腈类化合物。这些新颖的化合物可用作具有理想的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这些性质对于本发明化合物的可药物性是重要的。
发明内容
本发明涉及式(I)-(X)的稠合杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，所述化合物抑制蛋白激酶尤其是蛋白激酶CK2以治疗癌症。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
本发明还提供用于抑制蛋白激酶CK2活性的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于抑制血管发生或治疗癌症的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于在人类患者中治疗癌症尤其是通过抑制CK2酶来接受治疗的癌症的药物中的用途。
本发明这些和其它特征随继续公开而将以扩展形式来描述。
具体实施方式
本发明提供新颖的可用作治疗剂的咪唑并哒嗪类化合物、使用所述新颖化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
本发明公开了式(I)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物：
其中
R1选自H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；
R2选自取代有0-5个R2a的芳基及取代有0-5个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CR2bR2c)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CR2bR2c)r-C3-6碳环基及取代有0-5个Re的-(CR2bR2c)r-杂环基；
R2b在每次出现时独立选自H及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R2c在每次出现时独立选自H及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rS(O)pRc、-(CR4bR4c)rC(=O)Rd、-(CR4bR4c)rNRaRa、-(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、-(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rC(=O)ORb、-(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、取代有0-5个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6碳环基及取代有0-5个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、=O、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R4b在每次出现时独立选自H及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R4c在每次出现时独立选自H及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基及苯基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；
p在每次出现时独立选自0、1和2；且
r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。
另一个方面公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物：
其中
R2选自取代有0-4个R2a的芳基及取代有0-4个R2a的杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CR2bR2c)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CR2bR2c)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CR2bR2c)r-杂环基；
R2b在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R2c在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-4烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rS(O)pRc、-(CR4bR4c)rC(=O)Rd、-(CR4bR4c)rNRaRa、-(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb、-(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa、-(CR4bR4c)rC(=O)ORb、-(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc、取代有0-4个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6碳环基及取代有0-4个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、-SRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R4b在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R4c在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；且
r在每次出现时独立选自0、1、2和3。
另一个实施方案公开了化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R2选自取代有1-4个R2a的4至7元单环或8至12元二环芳基及取代有0-4个R2a的4至7元单环或7至12元二环杂芳基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-芳基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-6烷基、-SRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基。
另一个实施方案公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物：
其中
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-芳基及取代有0-3个R4a的-(CH2)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-6烷基、-SRc、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基及苯基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；且
n在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。
另一个实施方案公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R4选自H、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的芳基、取代有0-3个R4a的4、5或6元非芳族单环杂环基及取代有0-3个R4a的5或6元杂芳基；
R4a在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-6烷基、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-3个Re的单环杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基及杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-4个Rf的C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环。
另一个实施方案公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、=O、取代有0-3个Re的-O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-杂环基、-S(O)2C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-杂环基、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)NH-杂环基、-C(=O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(=O)-杂环基、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(=O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-杂环基、-S(O)2NHC1-4烷基、取代有0-3个Re的-S(O)2-杂环基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、取代有0-3个Re的C3-6碳环基、取代有0-3个Re的非芳族杂环基及取代有0-3个Re的5或6元杂芳基。
另一个实施方案公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R2选自：
----表示任选的键；
R2ab在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rd及-C(=O)ORb；且
m在每次出现时独立选自0、1、2和3。
另一个实施方案公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-芳基及取代有0-3个R4a的-(CH2)r-杂环基。
另一个实施方案公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中
R2选自取代有1-3个R2a的苯基及取代有0-3个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-NHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的非芳族杂环基及取代有0-3个Re的杂芳基；
R4选自H、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-(CH2)rORb、取代有0-3个R4a的-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的芳基、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-4至6元饱和单环杂环基及取代有0-3个R4a的-(CH2)r-5至6元杂芳基；
R4a在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、-ORb及-C(=O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-5个Re的C1-4烷基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成具有选自N、O和S的1至3个杂原子且取代有0-3个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Re的C1-4烷基；
Rd在每次出现时独立选自H及取代有0-3个Re的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-4个Rf的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H及C1-3烷基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；
r在每次出现时独立选自0、1、2和3；且
m在每次出现时独立选自0、1、2和3。
另一个实施方案公开了式(IV)及(V)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物：
在式(I)及(II)的化合物的另一个实施方案中，R2为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二噁烷基，所述基团各自取代有0-4个R2a。
另一个实施方案公开了式(VI)或(VII)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物：
其中
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-3个Re的单环杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C2-4烯基及取代有0-3个Re的C2-4炔基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-4个Rf的C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；且
r在每次出现时独立选自0、1、2和3。
在式(VI)及(VII)的化合物的另一个实施方案中，R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、=O、取代有0-3个Re的-O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-杂环基、-S(O)2C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-杂环基、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)NH-杂环基、-C(=O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(=O)-杂环基、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(=O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-杂环基、-S(O)2NHC1-4烷基、取代有0-3个Re的-S(O)2-杂环基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、取代有0-3个Re的C3-6碳环基、取代有0-3个Re的非芳族杂环基及取代有0-3个Re的5或6元杂芳基。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
R1为H；
R2选自取代有1-4个R2a的苯基及取代有0-4个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R3选自H及C1-4烷基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-芳基及取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-ORb及-C(=O)NRaRa；
R4b在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R4c在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R5为H；
R6为H；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-5个Re的C1-6烷基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成具有选自N、O和S的1至3个杂原子且取代有0-3个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-6烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基及取代有0-3个Re的C2-6炔基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-6烷基、取代有0-3个Re的C2-6烯基、取代有0-3个Re的C2-6炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-4个Rf的C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；
p在每次出现时独立选自0、1和2；且
r在每次出现时独立选自0、1、2和3。
在式(I)的化合物的另一个实施方案中，
R2选自取代有1-3个R2a的苯基、
----表示任选的键；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-NHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的非芳族杂环基及取代有0-3个Re的杂芳基；
R2ab在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rd及-C(=O)ORb；
R4选自H、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-(CH2)rORb、取代有0-3个R4a的-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的芳基、取代有0-3个R4a的-(CH2)r-4至6元饱和单环杂环基及取代有0-3个R4a的-(CH2)r-5至6元杂芳基；
R4a在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、-ORb及-C(=O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立选自H、CN、取代有0-5个Re的C1-4烷基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成具有选自N、O和S的1至3个杂原子且取代有0-3个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Re的C1-4烷基；
Rd在每次出现时独立选自H及取代有0-3个Re的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-4个Rf的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H及C1-3烷基；或Rf及Rf与它们所共同连接的氮原子一起形成杂环；
r在每次出现时独立选自0、1、2和3；且
m在每次出现时独立选自0、1、2和3。
在另一个实施方案中，R2取代有1-5个R2a且选自苯基及萘基。
在另一个实施方案中，R2取代有0-5个R2a且为选自以下的杂芳基：噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。
在另一个实施方案中，R2选自：
在另一个实施方案中，R2a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、-OCF3、-OCHF2、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re。杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、哌嗪基、哌啶基及吗啉基。
在另一个实施方案中，R2a取代有0-2个Re且选自：
在另一个实施方案中，R3选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRaRa及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R3选自H及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基及取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-芳基。
在另一个实施方案中，R4选自-(CH2)ORb、-(CH2CH2)ORb、-(CH(CH3)CH2)ORb、-(C(CH3)2CH2)ORb、-(CH2CH(CH3))ORb、-(CH2C(CH3)2)ORb、-(CH2)NRaRa、-(CH2CH2)NRaRa、-(CH(CH3)CH2)NRaRa、-(C(CH3)2CH2)NRaRa、-(CH2CH(CH3))NRaRa及-(CH2C(CH3)2)NRaRa，其中Ra在每次出现时独立选自H及取代有0-3个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
在另一个实施方案中，R4取代有0-3个R4a且选自苯基、萘基、联苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
在另一个实施方案中，R4为取代有0-3个R4a的-(CH2)0-2-杂环基，其中所述杂环基选自氮杂环丁烷基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。
在另一个实施方案中，R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、OH、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基。
所述化合物的所有方面(包括各个变量定义)可与其它方面组合以形成额外的化合物。例如，在式(I)的一个实施方案中，R1为氢且R3为氢或取代有0-5个Re的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1可以是氢且R3可以是ORb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHS(O)2Rc、-NHC(=O)Rd或-NHC(=O)ORb。在另一个实施方案中，R1为氢且R3、R5及R6均为氢。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为H；
R2取代有0-5个R2a且选自苯基及萘基；
R2a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、-OCF3、-OCHF2、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re。杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、哌嗪基、哌啶基及吗啉基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基及取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-芳基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、=O、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为H；
R2取代有0-5个R2a且为选自以下的杂芳基：噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及异喹啉基；
R2a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、-OCF3、-OCHF2、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re；
R3选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRaRa及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、-(CR4bR4c)rORb、-(CR4bR4c)rNRaRa、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-C3-6环烷基、取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-杂环基及取代有0-3个R4a的-(CR4bR4c)r-芳基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、=O、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为H；
R2选自取代有0-4个R2a的芳基及取代有0-4个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时且当化合价允许时独立选自F、Cl、Br、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re；
R4选自-(CH2)ORb、-(CH2CH2)ORb、-(CH(CH3)CH2)ORb、-(C(CH3)2CH2)ORb、-(CH2CH(CH3))ORb、-(CH2C(CH3)2)ORb、-(CH2)NRaRa、-(CH2CH2)NRaRa、-(CH(CH3)CH2)NRaRa、-(C(CH3)2CH2)NRaRa、-(CH2CH(CH3))NRaRa及-(CH2C(CH3)2)NRaRa，其中Ra在每次出现时独立选自H及取代有0-3个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、OH、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为H；
R2选自取代有0-4个R2a的芳基及取代有0-4个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时且当化合价允许时独立选自F、Cl、Br、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re；
R4取代有0-3个R4a且选自苯基、萘基、联苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、=O、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
在其它实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R2选自取代有0-4个R2a的芳基及取代有0-4个R2a的杂芳基；
R2a在每次出现时且当化合价允许时独立选自F、Cl、Br、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、取代有0-5个Re的-C(=O)-杂环基及-(CH2)r-包含碳原子及选自N、O及S(O)p的1-4个杂原子的5至6元杂环基，其中所述杂环基取代有0-5个Re；
R4为取代有0-3个R4a的-(CH2)0-2-杂环基，其中所述杂环基选自氮杂环丁烷基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NO2、OH、CN、-SO3H、-S(O)pRc、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd、-OC(=O)Rd、-C(=O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基及芳基；
R5选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基；
R6选自氢及取代有0-5个Re的C1-6烷基。
本发明其它实施方案涉及以下式(VIII)、(IX)及(X)的化合物，其中变量R2及R2a当它们出现时可选自以上就式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物所述的任何实施方案(包括任何进一步的实施方案)。
本发明化合物包括但不限于以下化合物：
6-((3-氰基-4-甲基苯基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
3-氰基-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯；
3-((6-((3-乙酰氨基-4-甲基苯基)氨基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
8-(环丁基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((3-氰基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-(环丙基氨基)-6-((1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
3-氰基-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-N-乙基苯磺酰胺；
8-(环丙基氨基)-6-((3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((2-氯-5-氰基苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(3-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸甲酯；
6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-8-(环丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((5-氰基-2-甲基苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-(环丙基氨基)-6-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-氨基-6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-氨基-6-((3-氰基-4-甲基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
6-((2-氯-5-氰基苯基)氨基)-8-(环丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)乙酰胺；
6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(5-((3-氰基-8-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
N-(5-((3-氰基-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
8-(环丙基氨基)-6-((4-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
6-((5-氰基-2-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((3-氰基-4-(吗啉-4-基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(5-((8-氨基-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯；
8-(环丙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)氨基甲酸甲酯；
(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氟苯基)氨基甲酸甲酯；
6-((5-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
N-(2-氯-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
8-(环丙基氨基)-6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-(环丙基氨基)-6-((4-(吗啉-4-基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-(环丙基氨基)-6-((3-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
8-(环丙基氨基)-6-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
3-氰基-5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
8-(环丙基氨基)-6-((2-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；及
N-(3-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-4-甲基苯基)乙酰胺。
式(I)-(X)的化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂、碱土金属诸如钙和镁、有机碱诸如二环己胺、三丁胺和吡啶及氨基酸诸如精氨酸和赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式(I)-(X)的化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与以下酸形成的那些盐：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸等(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
另外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明还意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的合适试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。
式(I)-(X)的化合物也可具有前药形式。因为已知前药可提高药物的多种所需性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，所以本发明化合物可按前药形式来给药。因此，本发明意在包括本发明化合物的前药、递送所述前药的方法及含有所述前药的组合物。“前药”意在包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述共价结合的载体在体内释放具有活性的本发明母体药物。本发明前药通过对化合物中存在的官能团进行修饰来制备，从而使修饰物以常规处理方法裂解或使修饰物在体内裂解以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何以下基团连接，当将本发明前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard,ed.,Elsevier(1985)和MethodsinEnzymology,112:309-396,K.Widderetal.,eds.,AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter5,“DesignandApplicationofProdrugs,”ATextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,P.Krosgaard-Larsenetal.,eds.,HarwoodAcademicPublishers(1991)；和
c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)。
还应该理解的是，式(I)-(X)的化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。本发明化合物可呈游离形式或水合物形式。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，本发明化合物的所有手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C=N双键等的多种几何异构体也可存在于所述化合物中且所有稳定的所述异构体都包括在本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体得以描述且可被分离成异构体的混合物或单独的异构形式。本发明化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过对外消旋形式进行拆分或通过由光学活性起始物质进行合成。除非特别指出具体的立体化学或异构形式，本发明涉及结构的所有手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式及所有几何异构形式。当没有特别提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式或反式或R或S)时，本发明涉及任何一种异构体或两种以上异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制备的中间体意在为本发明一部分。当制备对映异构体产物或非对映异构体产物时，所述产物可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。本发明化合物及其盐可按多种互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此得以重排。应该理解的是，所有互变异构形式，只要它们可存在，就都包括在本发明中。
定义
以下是本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语所提供的初始定义适用于在说明书和权利要求书各处出现的所述基团或术语，不论是单独使用还是作为另一个基团的部分。
根据本领域使用的惯例，在本申请结构式中用于描述这样的键，其是残基或取代基与核心结构或骨架结构的连接点。
破折号“-”(不在两个字母或两个符号之间)用于指明取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子来连接。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代或取代的且就取代而言，烷基中的一个或多个氢被另一个化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)等。
“卤代烷基”意在包括具有指定数目碳原子的取代有一个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟代烷基”，其意在包括具有指定数目碳原子的取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数目碳原子的通过氧桥来连接的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或“卤代烷硫基”表示具有指定数目碳原子的通过硫桥来连接的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
本申请使用的“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”意在表示任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何一个环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0]癸烷、二环[2.2.2]辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如二环[2.2.2]辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，形成桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至15个碳原子的单环、二环或三环芳族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基及二苯基，所述基团各自可被取代。二环或三环芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但其它稠环可以是芳族或非芳族的。当芳基取代有另一个杂环时，所述环可通过碳原子或杂原子来与芳基连接且所述环当化合价允许时进一步任选取代有一个至两个取代基。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团连接的芳基或取代的芳基：氧基、氨基、烷基氨基、硫基、烷酰基氨基、磺酰基、烷氧基、亚磺酰基、杂芳基或取代的杂芳基、烷基硫基、羰基、烯基或烷基磺酰基。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子、优选为2至15个碳原子且最优选为2至8个碳原子且具有一至四个双键的直链或支链烃基。
术语“炔基”是指具有2至20个碳原子、优选为2至15个碳原子且最优选为2至8个碳原子且具有一至四个叁键的直链或支链烃基。
“两个自由价键在同一碳原子上的亚烷基(alkylidene)”是指具有至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键的亚烷基。该基团上的取代基包括“取代的烷基”的定义中的那些取代基。
术语“环烷基”是指优选含有1至3个环且每个环具有3至7个碳的任选取代的饱和环状烃环系统。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基及金刚烷基。示例性的取代基包括一个或多个如上所述的烷基或一个或多个以上就烷基上的取代基所述的基团。
本申请使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环残基”或“杂环基团”意在表示稳定的4、5、6或7元单环或二环杂环或稳定的7、8、9、10、11、12、13或14元二环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳族的且由碳原子及独立选自N、O及S的1、2、3或4个杂原子构成；且包括任何以下二环基团，其中如上定义的任何一种杂环与苯环稠合。氮杂原子及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p)。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR[其中R为H或另一种取代基(如果定义)])。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本申请描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”、“杂环基”、“杂环残基”或“杂环基团”时，其意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。本发明也包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。
优选的5至10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。本发明也包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时，形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代及未取代的芳族5或6元单环基团、在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代及未取代的芳族9或10元二环基团及在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代及未取代的芳族11至14元三环基团，所述含有杂原子的环优选具有选自O、S及N的1、2或3个杂原子。杂芳基中含有杂原子的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基可以是取代或未取代的。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR[其中R为H或另一种取代基(如果定义)])。氮杂原子及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p)且氮原子可任选被季铵化。
二环杂芳基或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但其它稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任意环的任意可用氮原子或碳原子处来连接。杂芳基环系可含有0、1、2或3个取代基。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“杂原子”将包括氧、硫及氮。
本申请使用的术语“取代”表示一个或多个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且所述取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即=O)时，相关原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。当描述环系(例如碳环或杂环)取代有羰基或双键时，这意在表示所述羰基或双键为所述环的一部分(即在所述环中)。本申请使用的环双键是指在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C=C、C=N或N=N)。
当任何变量在化合物的任何组成部分或结构式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团被0-3个Re取代，则所述基团可任选被至多三个Re基团取代且Re在每次出现时独立选自Re的定义。另外，只要取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物，所述组合就是允许的。
用途
本发明化合物可用于调节激酶活性。激酶的类型包括但不限于AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、ADCK3、ADCK4、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、AMPKA1、AMPKA2、ARG、AURA、AURB、AURC、AXL、BCR-ABL、BIKE、BLK、BMPR1A、BMX、BRAF、BRSK2、BRK、BTK、CAMK1A、CAMK2A、CAMK2B、CAMK1D、CAMK2D、CAMK1G、CAMK2G、CAMKK1、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK5、CHK2、CK1A2、CK1D、CK1E、CK1G1、CK1G2、CK2A1、CK2A2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSK、DAPK2、DAPK3、DCAMKL3、DDR2、DMPK1、DRAK1、DRAK2、DYRK1、DYRK2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERK1、ERK2、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、FRK、FYN、FUSED、GAK、GCN2、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GSK3A、GSK3B、HCK、HPK1、HER2/ERBB2、HER4/ERBB4、HH498、IGF1R、IKKα、IKKβ、INSR、IRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIT、LCK、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LTK、LYN、MAP3K4、MAP3K5、MAPK1、MAPKAP-K2、MARK1、MARK2、MARK4、MEK1、MER、MET、MKK4、MKK6、MLK3、MNK2、MPSK1、MRCKA、MSK1、MSK2、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、MYT1、NDR2、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、P38A、P38B、P38G、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PCTAIRE1、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PHKG1、PHKG2、PIM1、PIM2、PKA、PKACA、PKACB、PKCA、PKCD、PKCH、PKCI、PKCT、PKCZ、PKD2、PKG1、PKG2、PKN2、PLK1、PLK3、PLK4、PRKX、PYK2、QIK、RAF1、RET、RIPK2、ROCK-I、ROCK-II、RON、ROS、RSK1、RSK2、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、SLK、SKMLCK、SRC、SRPK1、STK33、SYK、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TLK2、TNK1、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK3、WNK3、YANK2、YANK3、YES、YSK1、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK和它们的突变体。
本申请人已发现式(I)-(X)的化合物可特别用于治疗与调节激酶活性相关的增殖性病症且可特别用于抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性。本发明化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增殖性障碍。本申请使用的术语“治疗”包括响应性措施和预防性措施中的一种或两种，例如用于以下目的的措施：抑制或延缓疾病或障碍的发作、实现症状或病症的完全或部分减轻和/或缓解、改善、减少或治愈疾病或障碍和/或其症状。
因此，本发明一个方面为式(I)-(X)的化合物或其药用盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明另一个方面提供用于在需要所述治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给药所述动物有效量的本申请在上文定义的式(I)-(X)的化合物或其药用盐。
本申请在上文定义的抗增殖治疗可用作单一疗法或除本发明化合物外还可涉及一种或多种其它物质和/或治疗。所述治疗可通过同时、先后或分开给药治疗中的各个组分来实现。本发明化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药物和治疗(包括放射)联用。当组合制剂不合适时，式(I)-(X)的化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性药物和治疗(包括放射)先后使用。
术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任何已知药物，其包括以下药物：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬和基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体和小分子化合物诸如ZD6474和SU6668；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER1和HER2抑制剂，包括抗HER2抗体EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制剂(panHerinhibitor)，诸如卡奈替尼、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016；Src抑制剂，诸如和达沙替尼；(比卡鲁胺,AstraZeneca)和他莫昔芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂和PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼；抗血管形成药和抗血管药，其通过中断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂；整联蛋白信号传导抑制剂；作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆)、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮和它们的衍生物；其它CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷和VM-26；抗肿瘤酶，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康和SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位复合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗药；亚叶酸；替加氟；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂，例如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。
其它细胞毒性药物包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除本申请定义的抗增殖治疗外，所述治疗中的其它组分还可以是外科手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括三种主要类别的治疗药：
(i)通过与本申请在上文所定义不同的机制来发挥作用的抗血管形成药(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素和雷佐生)；
(ii)细胞抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、硼嗪和依西美坦)、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(例如金属蛋白酶抑制剂诸如马力马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板源性生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(诸如(贝伐单抗)和(西妥昔单抗))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨喋呤、氟嘧啶类化合物诸如5-氟尿嘧啶及嘌呤和腺苷类似物诸如阿糖胞苷)；插入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂和卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲和塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷类化合物诸如(紫杉醇)、(多西紫杉醇)和更新颖的微管药诸如埃坡霉素类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物和eleutherobin类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类化合物诸如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和伊立替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridol类化合物)；生物应答调节剂和蛋白酶体抑制剂，诸如(硼替佐米)。
如上所述，本发明式(I)-(X)的化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明这些化合物可用于很多种病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地，式(I)-(X)的化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于以下癌症：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreaticductaladrenocarcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；
-中枢神经系统肿瘤和外周神经系统肿瘤，包括神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤(medullobalstoma)；和
-其它肿瘤，包括黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
通常，由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可作为可逆性细胞抑制药，其可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式(I)-(X)的化合物尤其可用于治疗具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，例如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤和胰腺肿瘤。另外，本发明化合物可用于治疗肉瘤及儿科肉瘤。通过给药包含本发明化合物的组合物(或组合)来降低哺乳动物宿主中的肿瘤发展。
式(I)-(X)的化合物也可用于治疗可与通过激酶(诸如DYRK1a、CDK及GSK3β)来运作的信号转导途径相关的其它癌性疾病(诸如急性骨髓性白血病)。本发明组合物可含有如上所述的其它治疗药且可根据药物制剂领域公知的技术例如通过使用常规固体或液体媒介物或稀释剂及适于所需给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)来配制。
因此，本发明还包括包含一种或多种式(I)-(X)的化合物及药用载体的组合物。
“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物给药于动物特别是哺乳动物的介质。药用载体根据本领域技术人员公知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质；含有药物的组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及多种固体和半固体剂型。除活性药物外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这些额外的成分出于本领域技术人员公知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包含在制剂中。合适的药用载体和当选择它们时所涉及的因素参见各种容易得到的来源，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.(1985)，将其全部内容并入本申请作为参考。
含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备且所述组合物可含有选自以下的一种或多种物质：甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。
用于口服的制剂也可按硬明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或按软明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。
药物组合物可呈无菌注射用水溶液的形式。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等张氯化钠溶液。无菌注射剂也可以是其中将活性成分溶于油相中的无菌注射用水包油型微乳剂。例如，可首先将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入到水和甘油的混合物中并加工成微乳剂。
注射用溶液剂或微乳剂可通过局部推注而引入到患者的血流中。可选择地，以如下方式给药溶液剂或微乳剂可以是有利的，所述方式使本发明化合物的循环浓度保持恒定。为了保持所述恒定浓度，可使用连续静脉内给药装置。所述装置的实例为Deltec5400型静脉内注射泵。
药物组合物可呈无菌注射用水性或油性混悬剂的形式，其用于肌内和皮下给药。所述混悬剂可根据本领域已知的技术使用上文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。
式(I)-(X)的化合物可通过适于待治疗病症的任何方法(所述方法可取决于对部位特异性治疗的需要或待给药药物的量)来给药。就皮肤相关疾病而言，局部给药通常是优选的且就癌性病症或癌前病症而言，全身治疗是优选的，但本发明也涉及其它给药模式。例如，所述化合物可按诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液体制剂(包括糖浆剂)的形式来口服给药；按诸如溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂的形式来局部给药；舌下给药；含服给药；诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌注射用水性或非水性溶液剂或混悬剂的形式)来胃肠外给药；诸如通过吸入喷雾来经鼻给药；诸如以乳膏剂或软膏剂的形式来局部给药；诸如以栓剂的形式来直肠给药；或通过脂质体来给药。可给药含有无毒药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可按适于立即释放或延长释放的形式来给药。立即释放或延长释放可使用合适的药物组合物或尤其在延长释放的情况下使用装置诸如皮下植入物或渗透泵来实现。
用于局部给药的示例性组合物包含局部用载体诸如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬剂，其可含有例如用于增容的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素及甜味剂或矫味剂(诸如本领域已知的那些)；及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂(诸如本领域已知的那些)。本发明化合物也可通过舌下和/或含服给药例如使用模制、压制或冻干片剂来经口给药。示例性的组合物可包含快速溶解稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂也可包含高分子量赋形剂，诸如纤维素或聚乙二醇(PEG)；有助于粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；及用于控制释放的物质，诸如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如Carbopol934)。也可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂及稳定剂，从而便于制备及使用。
用于经鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可含有例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，诸如本领域已知的那些。
用于胃肠外给药的示例性组合物包括注射用溶液剂或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等张氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂及助悬剂，包括合成性甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性的赋形剂，诸如可可脂、合成性甘油酯或聚乙二醇，所述赋形剂在常温为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
当将本发明化合物给药于人类受试者时，每日剂量通常将由开具处方的医师来确定且剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答及患者症状的严重程度而变化。用于哺乳动物的示例性剂量可包括每日每千克体重约0.05-1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg或250-1000mg活性化合物，其可按单一剂量或各个分份剂量(诸如每日1至4次)的形式来给药。应该理解的是，针对任何特定受试者的具体剂量水平及给药频率是可变化的且将取决于多种因素，所述因素包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、受试者的物种、年龄、体重、一般健康、性别及饮食、给药模式及时间、排泄速率、药物组合及特定病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜诸如狗、猫、马等。因此，当本申请使用术语“患者”时，该术语意在包括受蛋白激酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。
若配制为固定剂量，则所述组合产品可例如使用在上述剂量范围内的式(I)-(X)的化合物及在就已知的其它抗癌药/治疗所批准的剂量范围内的所述抗癌药/治疗。若组合产品不合适，则式(I)-(X)的化合物和其它抗癌药/治疗可例如同时或先后给药。若先后给药，则本发明不限于任何具体的给药顺序。例如，式(I)-(X)的化合物可在给药已知的抗癌药或治疗之前或之后来给药。
生物测定
A.CK2激酶测定
本发明化合物作为蛋白激酶抑制剂的有效性可通过本领域技术人员已知的测定来容易地测试。例如，可用相关的纯化的蛋白激酶和合适的合成的底物进行体外蛋白激酶测定以确定所述化合物的抑制活性。本发明化合物抑制CK2的测定在384孔板中进行，其中反应混合物含有10μM肽底物(RRRADDSDDDDD-NH2)、25μM[γ-33P]ATP(10μCi)(CK2A1)或5μM[γ-33P]ATP(10μCi)(CK2A2)、20mMHepes(pH7.4)、100mMNaCl、10mMMgCl2、0.25mM二硫苏糖醇、0.015%Brij-35和重组CK2A1(10nM,Invitrogen)或CK2A2(5nM,UpstateBiotechnology)。将反应混合物在30℃孵育1小时且反应产物通过与磷酸纤维素(P81)滤板结合来捕获。向肽底物中引入的放射性磷酸酯基通过液体闪烁计数来确定。将化合物抑制CK2的效力表达为IC50，其被定义为抑制50%酶活性所需要的化合物浓度。
本发明化合物的抑制活性也可通过重组CK2全酶激酶测定来测量。所述测定在U形底384孔板中进行。最终测定体积为30μl，其通过加入酶和底物(荧光肽FL-RRRADDSDDDDD-NH2和ATP)在测定缓冲液(20mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、100mMNaCl、0.015%Brij-35及0.25mMDTT)中的15μl溶液及测试化合物在测定缓冲液(20mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、100mMNaCl、0.015%Brij-35及0.25mMDTT)中的15μl溶液来制备。反应如下启动：将细菌表达的CK2α/β或CK2α’/β全酶与底物及测试化合物混合。将反应混合物在室温孵育60分钟且通过向每份样品中加入30μl35mMEDTA来终止。反应混合物在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来分析。抑制数据如下计算：与用于100%抑制的不含有酶的对照反应混合物及用于0%抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较。试剂在CK2α/β测定中的最终浓度为25μMATP、1.5μMFL-RRRADDSDDDDD-NH2、50pMCK2α/β全酶及1.6%DMSO。试剂在CK2α’/β测定中的最终浓度为10μMATP、1.5μMFL-RRRADDSDDDDD-NH2、100pMCK2α’/β全酶及1.6%DMSO。得到剂量-响应曲线以确定抑制50%激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中且以11个浓度来评价。IC50值通过非线性回归分析来得到。
B.细胞增殖抑制测定
化合物抑制细胞增殖的能力使用对线粒体代谢活性进行测量的测定来评价，所述线粒体代谢活性与细胞数目直接相关。将细胞以2000个细胞/孔铺于96孔板中，在补充有2%胎牛血清的RPMI-1640中培养24小时，然后加入测试化合物。将化合物在培养基中稀释以使二甲基亚砜的最终浓度从不超过1%。加入化合物后，将细胞再培养72小时，然后细胞存活力如下确定：使用CellTiter96试剂盒(Promega)来测量3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料的转化或使用CELLTITERAQueous(Promega)来测量3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓(MTS)染料的转化。
当在上述测定中测量时，发现以下化合物具有表1中描述的IC50。
表1
| 实施例编号 | CK2A1(CK2α/β)IC50(μM) | CK2A2(CK2α’/β)IC50(μM) | HCT116IC50(μM) |
| 1 | 0.0060 | 0.0075 | 0.030 |
| 31 | 0.1429 | 0.0257 | 0.460 |
| 37 | 0.0110 | 0.0045 | 0.163 |
| 44 | 1.3110 | 0.0351 | >1.00 |
| 46 | 0.0043 | 0.0024 | 0.150 |
| 47 | 0.0074 | 0.0052 | 0.041 |
| 48 | 0.4167 | 0.1058 | 0.460 |
| 56 | 0.1548 | 0.0359 | 0.482 |
| 57 | 0.3097 | 0.0582 | 0.521 |
| 58 | 0.0122 | 0.0022 | 0.098 |
| 64 | 0.0120 | 0.0010 | 0.048 |
| 66 | 6.0640 | 0.7784 | >2.50 |
| 71 | 0.2612 | 0.0156 | 0.945 |
| 73 | 4.6040 | 0.7379 | 2.243 |
| 80 | 4.6580 | 1.4930 | >1.00 |
| 81 | 0.5125 | 0.1149 | >1.00 |
| 82 | 0.4792 | 0.1258 | 0.127 |
| 89 | 6.6690 | 0.9400 | >1.00 |
| 实施例编号 | CK2A1(CK2α/β)IC50(μM) | CK2A2(CK2α’/β)IC50(μM) | HCT116IC50(μM) |
| 93 | 0.7120 | 0.0684 | >1.00 |
| 95 | 0.0065 | 0.0030 | 0.022 |
| 111 | 0.1164 | 0.0240 | 0.034 |
| 160 | 0.0197 | 0.0046 | 0.045 |
| 167 | 0.1031 | 0.0125 | >1.00 |
| 168 | 0.0119 | 0.0049 | 0.128 |
| 196 | 0.0122 | 0.0034 | 0.065 |
| 214 | 0.5957 | 0.1189 | >10.00 |
| 224 | 0.7938 | 0.1261 | >10.00 |
| 225 | 0.0082 | 0.0011 | 0.035 |
| 228 | 0.0090 | 0.0017 | 0.327 |
| 233 | 0.0071 | 0.0023 | 0.128 |
| 235 | 0.0250 | 0.0064 | 0.433 |
| 244 | 0.1023 | 0.0228 | 1.111 |
与美国公开文本2008/0045536中公开的化合物相比，本发明化合物显示出提高的CK2抑制活性。对表1及表2中的数据进行比较，本发明化合物例如式(I)(包括式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)及(X))的化合物由于其CK2酶抑制活性和/或其它可药物性而是极其有利的。
表2
制备方法
本发明化合物可通过以下方案中描述的方法来制备。本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始物质可商购得到或由本领域技术人员来容易地制备。这些方案是示例性的而非意在限制本领域技术人员可用于制备本申请所述化合物的可能技术。不同的方法对于本领域技术人员是明显的。另外，合成中的多个步骤可按交替的顺序来进行以得到所需化合物。将本申请引用的所有文献全文并入本申请作为参考。
通常，完成反应操作所花费的时间将由进行所述操作的人员来判断，优选在通过由诸如HPLC或TLC那样的方法来监测反应而得到的信息的辅助下。反应无需完全就可用于本发明。制备用于本发明的各种杂环的方法可参见标准有机参考书，例如Katritzky,A.R.etal.,eds.,ComprehensiveHeterocyclicChemistry,TheStructure,Reactions,SynthesisandUses,ofHeterocyclicCompounds,FirstEdition,PergamonPress,NewYork(1984)及Katritzky,A.R.etal.,eds.,ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,AReviewoftheLiterature1982-1995:TheStructure,Reactions,SynthesisandUses,ofHeterocyclicCompounds,PergamonPress,NewYork(1996)。
除非另有说明，化合物中的各种取代基以与本发明式I的化合物相同的方式来定义。
方案1
步骤1
方案1中的第一步如下实现：合适取代的α-卤代酯(ii)(A=C1-4低级烷基且Hal1-Hal5=Cl、Br、I或F)用甲酸酯(i)(诸如甲酸乙酯)在碱(诸如乙醇钠)存在下在合适的溶剂(诸如乙醇)中处理，得到式iii的化合物。
步骤2
使用试剂(诸如溴)在合适的溶剂(诸如乙醇或甲醇)中对合适取代的哒嗪-3-胺(iv)(诸如6-氯哒嗪-3-胺)进行卤化，得到式v的化合物。
步骤3
使化合物iii和v在高温(例如80℃以上)在合适的溶剂(诸如乙醇)中反应，由此形成酯vi和vii的混合物(Hal4=Hal1或Hal3)，所述混合物无需分离即可用于后续步骤。
步骤4
使用例如HCl水溶液在溶剂(诸如甲醇)中在高温对vi/vii进行酸催化水解，得到式viii的化合物。
步骤5
可选择地，可使式iv的化合物与α-卤代醛在高温(例如80℃以上)在合适的溶剂(诸如乙醇)中反应，得到式x的化合物。
步骤6
通式x的化合物用碱(诸如二异丙基氨基锂)在非质子溶剂(诸如四氢呋喃)中处理，接着用二氧化碳淬灭，由此也可得到通式viii的化合物。
方案2
步骤1
进一步的修饰可根据方案2来进行。化合物viii中的羧酸通过例如在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中与亚硫酰氯形成酰氯来活化，得到式xi的化合物。
步骤2
使xi与氨或合适的等价物在溶剂(诸如1,4-二噁烷或THF)中反应，得到式xii的酰胺。可选择地，步骤1-2可在单一步骤中在合适的溶剂(诸如DMF)中在氨或合适的等价物存在下使用偶联剂(诸如BOP或DCC)来完成。
步骤3
式xii的化合物可通过在合适的溶剂(诸如氯仿)中与合适的脱水剂(诸如POCl3)反应来脱水，得到式xiii的化合物。
步骤4
化合物xiii在非质子溶剂(诸如THF或DMF)中在碱(诸如二异丙基乙基胺或叔丁醇钠)存在下用胺(R4R5NH)(诸如N-(4-甲氧基苄基)环丙胺或N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺)处理，得到式ivx的化合物。
步骤5
式xv的化合物可通过在高温(例如100℃以上)在合适的溶剂(诸如NMP)中用合适的胺对Hal2进行直接置换来形成。可选择地，ivx用钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)及合适取代的胺在合适的溶剂(诸如NMP)中在配体[诸如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(Guari,Y.等人,Chem.Eur.J.,7:475-482(2001))]、碱(诸如碳酸铯)及添加剂(诸如碘化亚铜(I))存在下处理，得到通式xv的化合物。可选择地，ivx用钯催化剂(诸如烯丙基氯化钯(II)二聚物)及合适取代的胺在合适的溶剂(诸如甲苯)中在配体[诸如二叔丁基(1-甲基-2,2-二苯基环丙基)膦(Suzuki,K.等人,Adv.Synth.Catal.,350:652(2008))]及碱(诸如叔丁醇钠)存在下处理，得到通式xv的化合物。
步骤6
在R5为胺保护基(诸如对甲氧基苄基)的情况下，保护基可通过已知的方法来除去。例如，在阳离子捕获剂(诸如三乙基甲硅烷)存在下在存在或不存在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)的情况下用三氟乙酸处理，得到式xvi的化合物。
方案3
步骤1
可选择地，式xv的化合物可根据方案3来制备。式ivx的化合物用胺(R6NH2)在高温(例如100℃以上)在合适的溶剂(诸如DMF或DMA)中处理，由此可得到式xvii的化合物。可选择地，ivx用钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)及合适取代的胺在合适的溶剂(诸如NMP)中在配体[诸如4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)(Guari,Y.等人,Chem.Eur.J.,7:475-482(2001))]、碱(诸如碳酸铯)及添加剂(诸如碘化亚铜(I))存在下处理，得到通式xvii的化合物。可选择地，ivx用钯催化剂(诸如烯丙基氯化钯(II)二聚物)及合适取代的胺在合适的溶剂(诸如甲苯)中在配体[诸如二叔丁基(1-甲基-2,2-二苯基环丙基)膦(Suzuki,K.等人,Adv.Synth.Catal.,350:652(2008))]及碱(诸如叔丁醇钠)存在下处理，得到通式xvii的化合物。
步骤2
然后式xvii的化合物可通过本领域技术人员已知的反应来进一步修饰，得到式xv的化合物。所述反应可包括xvii用芳基卤化物在钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如Xantphos)、碱(诸如碳酸铯或叔丁醇钠)及添加剂(诸如碘化亚铜(I))存在下处理。
方案4
步骤1
得到通式ivx的中间体的可选途径示于方案4中。式x的化合物可用醇或苯酚(A=C1-4烷基或苯基)在碱(诸如K2CO3或NaH)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中处理，得到式xviii的化合物。
步骤2
xviii用合适的卤化剂(诸如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺)在合适的溶剂(诸如氯仿)中处理，得到式ixx的化合物。
步骤3
氰基可通过在合适的溶剂(诸如DMSO)中用试剂(诸如氰化钠)对Hal1进行置换来直接引入或可选择地通过在溶剂(诸如甲苯或DMF)中在Pd(PPh3)4存在下与试剂(诸如Zn(CN)2)进行由钯介导的偶联来引入，得到式xx的化合物。
步骤4
化合物xx中的烷氧基(-OA)用胺(R4R5NH)在高温(例如100℃以上)在存在或不存在合适的溶剂(诸如DMF或DMA)的情况下直接置换，由此可得到式ivx的化合物。
步骤5
可选择地，xx用酸(诸如盐酸水溶液)处理，得到式xxi的化合物。
步骤6
式xxi的化合物可通过在存在或不存在合适的溶剂(诸如甲苯)的情况下用卤化剂(诸如POBr3或POCl3)处理而转化为式xiii的化合物。
应该理解的是，在可行的情况下，本领域技术人员可进一步加工上述反应方案的产物。例如，在R2含有合适的官能团(诸如氨基或羧基)的情况下，可根据本领域技术人员公知的方法来进行进一步修饰(参见例如March,J.,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,4thEd.,JohnWileyandSons,NewYork(1992))。
实施例
本发明在以下实施例中进一步定义。应该理解的是，这些实施例仅用于说明本发明。根据以上描述及这些实施例，本领域技术人员可确定本发明基本特征且在不背离其主旨及范围的情况下，可对本发明进行各种变化及修饰以使本发明适于各种用途及情况。因此，本发明不限于本申请在下文描述的说明性实施例，而由所附权利要求书来定义。
为了便于参考，本申请使用以下缩写：
BOC=叔丁氧基羰基
bp=沸点
BOP=(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DCC=二环己基碳二亚胺
DCM=二氯甲烷
DIPEA或DIEA=N,N-二异丙基乙胺
DMA=二甲基乙酰胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲酰胺
EDCI=N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et=乙基
Et2O=乙醚
HOBT=1-羟基苯并三唑
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=克
h=小时
H=氢
l=升
mCPBA=间氯过氧苯甲酸
Me=甲基
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
min=分钟
NMP=1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(dba)3=Pd2dba3=三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd/C=钯/炭
Rt=保留时间
THF=四氢呋喃
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
Xantphos=4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
mg=毫克
ml或mL=毫升
μl=微升
mmol=毫摩尔
μmol=微摩尔
mol=摩尔
PSI=磅/平方英寸
中间体的合成
中间体1
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(3.5g，14.6mmol)、碘化亚铜(I)(1.39g，7.3mmol)、碳酸钾(6.0g，43.7mmol)及1H-1,2,4-三唑(3.0g，43.7mmol)在NMP(10mL)中的溶液在195℃加热2小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞，用乙酸乙酯洗涤且浓缩。粗残留物通过硅胶柱色谱(己烷至75%乙酸乙酯/己烷的逐步梯度)来纯化。将馏分浓缩，在乙醚(150mL)中溶解，用水(4×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕褐色固体的中间体1(1.95g，58.6%收率)。HPLC:Rt=1.193分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=229.01[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.27(1H,s),7.34(1H,s),6.47(2H,d,J=2.29),6.14(1H,s)。中间体1用于合成实施例13、104、165、169及175。
中间体2
3-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
中间体2A：制备1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑。
将1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(500mg，2.16mmol)、碘化亚铜(I)(205mg，1.08mmol)、碳酸钾(893mg，6.5mmol)及1H-1,2,4-三唑(446mg，6.5mmol)在NMP(2mL)中的溶液在100℃加热12小时。反应混合物用DCM稀释，过滤通过硅胶塞且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩且残留物通过反相HPLC来纯化，得到呈黄色固体的中间体2(251mg，52.9%收率)。HPLC:Rt=1.235分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=221.0[M+H]+。
制备3-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
使中间体2A(197mg，0.895mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液通过H-Cube氢化器(ThalesNano)中的10%Pd/C柱(压力为20巴的氢气且温度为25℃)。第二次通过后，浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的中间体2(131mg，77%收率)。HPLC:Rt=0.298分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=191.09[M+H]+。中间体2用于合成实施例2。
下表3中的中间体使用就制备中间体1及中间体2所述的操作来制备。
表3
*=HPLC条件
Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟0-100%B，保持时间为1分钟，流速=5mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA。
柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测。
c=WatersSunfireC184.6×150mm5微米，1mL/min，0-100%水-甲醇(0.2%H3PO4)，4分钟梯度。
中间体16
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
中间体16A：制备2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
将1-溴-3,5-二硝基苯(1g，4.1mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.54g，6.1mmol)、氢氧化钾(0.45g，8.1mmol)及水(0.5mL)在DMF(5mL)中的溶液在80℃加热。20小时后，反应混合物用冷水稀释且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(2%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯的逐步梯度)来纯化，得到呈棕色油状物的2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(669mg，57.2%收率)。HPLC:Rt=1.04分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=290.93[M+H]+。
中间体16B：制备N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)乙胺
将中间体16A(200mg，0.69mmol)、碘化亚铜(I)(65.9mg，0.35mmol)、碳酸钾(287mg，2.1mmol)及1H-1,2,4-三唑(143mg，2.075mmol)在NMP(2mL)中的溶液在120℃加热6小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤通过硅胶塞且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩且残留物通过反相HPLC来纯化，得到呈黄色固体的中间体16B(109mg，56.8%收率)。HPLC:Rt=0.74分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=278.08[M+H]+。
制备3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
将中间体16B(97mg，0.35mmol)及10%Pd/C(22.3mg，0.21mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在氢气气氛(气囊)下搅拌8小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞。将滤液浓缩，得到呈黄色固体的中间体16(81mg，94%收率)。HPLC:Rt=0.26分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=248.15[M+H]+。中间体16用于合成实施例146及147。
下表4中的中间体使用就制备中间体16所述的操作来制备。
表4
*=HPLC条件
Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟0-100%B，保持时间为1分钟，流速=5mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA。
中间体19
N1-(2-吗啉代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
中间体19A：制备2-溴-N-(2-吗啉代乙基)-4-硝基苯胺
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.0g，4.5mmol)、2-吗啉代乙胺(0.77g，5.9mmol)及碳酸钾(1.571g，11.4mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。混合物用水研磨且过滤收集2-溴-N-(2-吗啉代乙基)-4-硝基苯胺(1.1g，72.8%收率)。HPLC:Rt=0.61分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=332.06[M+H]+。
制备N1-(2-吗啉代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
中间体19按照中间体2中的操作由中间体19A制备。HPLC:Rt=0.10分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=289.12[M+H]+。中间体19用于合成实施例148。
中间体20
N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
中间体20按照中间体16中的操作由2-溴-1-氟-4-硝基苯制备。HPLC:Rt=0.63分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=260.08[M+H]+。中间体20用于合成实施例158。
中间体21
3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺及3,5-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
将1,3-二氟-5-硝基苯(1g，6.29mmol)、1H-1,2,4-三唑(0.43g，6.29mmol)及碳酸钾(2.17g，15.7mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在室温搅拌15小时。反应混合物用水研磨且过滤收集固体。将固体在甲醇(40mL)中溶解，用10%Pd/C(100mg，0.94mmol)处理且在室温和氢气气氛下搅拌8小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞。将滤液浓缩，得到中间体21，其为3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺及3,5-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺的混合物(825mg，65%收率)。HPLC:Rt=0.78分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=179.07[M+H]+。HPLC:Rt=0.82分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=228.10[M+H]+。中间体21用于合成实施例172、173及207化合物。
中间体22
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰胺
中间体22A：制备3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸
3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸按照中间体2A中的操作由3-溴-5-硝基苯甲酸制备。HPLC:Rt=1.12分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=235.07[M+H]+。
制备3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰胺
向中间体22A(400mg，1.71mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(207mg，2.05mmol)及TEA(0.36mL，2.56mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入BOP(1133mg，2.56mmol)且将反应溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞。将滤液浓缩且通过反相HPLC来纯化。将馏分浓缩，在甲醇(30mL)中溶解，用10%Pd/C(27.3mg，0.26mmol)处理且在室温和氢气气氛下搅拌8小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞。将滤液浓缩，得到呈黄色固体的中间体22(276mg，56.2%收率)。HPLC:Rt=0.75分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=288.09[M+H]+。中间体22用于合成实施例171。
中间体23
3-氨基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰胺
中间体23按照中间体22中的操作由中间体22A及N1,N1-二乙基乙-1,2-二胺制备。HPLC:Rt=0.65分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=303.15[M+H]+。中间体23用于合成实施例183。
中间体24
3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈
中间体24A：制备3-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
将3-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(1g，5.29mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.73g，5.29mmol)及碳酸钾(1.46g，10.6mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在75℃加热6小时。反应混合物用水研磨且过滤收集固体，得到呈黄色固体的24A(1.14g，70.6%收率)。HPLC:Rt=2.64分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=329.09[M+H]+。
制备3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈
3-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.63mmol)及三乙基甲硅烷(0.2mL)在二氯乙烷(2mL)中的溶液用TFA(1mL)处理且在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到呈橙色固体的中间体24(284mg，93%收率)。HPLC:Rt=1.24分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=187.1[M+H]+。中间体24用于合成实施例229、230及241。
中间体25
3-氨基-5-氟-4-甲氧基苯甲腈
中间体25A：制备5-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺
将5-溴-1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(1.0g，4.0mmol)、锌(2.62g，40.0mmol)及氯化铵(2.14g，40.0mmol)在EtOH(20mL)及水(12mL)中的溶液在80℃加热10分钟，然后在室温搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)及水(60mL)稀释且过滤通过有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到呈灰色固体的中间体25A(723mg，82%收率)。HPLC:Rt=1.3分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=222.0[M+H]+。
制备3-氨基-5-氟-4-甲氧基苯甲腈
5-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺(500mg，2.27mmol)、亚铁(II)氰化钾水合物(potassiumferrocyanide(II)hydrate)(240mg，0.57mmol)、碳酸钠(241mg，2.27mmol)及二乙酸钯(II)(25.5mg，0.11mmol)在DMA(2mL)中的混合物用氮气净化且在120℃加热6小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释且过滤通过滤液用水(20mL)和5%NH4OH(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到中间体25(213mg，56.4%收率)。HPLC:Rt=0.73分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=167.2[M+H]+。中间体25用于合成实施例234及239。
中间体26
3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈
3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈按照中间体25中的操作由4-溴-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯制备。HPLC:Rt=1.29分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=203.1[M+H]+。中间体26用于合成实施例237。
中间体27
3-氨基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲腈
中间体27A：制备4-(2-吗啉代乙氧基)-3-硝基苯甲腈
将4-氟-3-硝基苯甲腈(0.5g，3.0mmol)、2-吗啉代乙醇(0.37mL，3.0mmol)及碳酸钾(0.42g，3.0mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在50℃加热16小时。将水(10mL)加到反应混合物中且过滤收集固体。固体用水(3×2mL)洗涤，得到呈棕褐色固体的中间体27A(422mg，50.6%收率)。HPLC:Rt=0.78分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=278.16[M+H]+。
制备3-氨基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲腈
向4-(2-吗啉代乙氧基)-3-硝基苯甲腈(422mg，1.52mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中加入10%Pd/C(100mg)且将反应混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌。30分钟后，将反应混合物过滤通过将滤液浓缩，得到呈棕褐色固体的中间体27(322mg，86%收率)。HPLC:Rt=0.5分钟(S54.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=248.18[M+H]+。中间体27用于合成实施例238。
中间体28
4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
中间体28A：制备4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑
2-氟-5-硝基苯胺(415mg，2.7mmol)在吡啶(15mL)中的溶液用N’-甲酰基甲酰肼(703mg，7.98mmol)处理，然后逐滴加入TMS-Cl(5.10mL，39.9mmol)。加完后，加入Et3N(2.60mL，18.6mmol)并将反应混合物加热至100℃且保持4小时。然后将反应混合物冷却至室温且浓缩至干。将所得固体在H2O(25mL)中混悬且过滤。滤液用EtOAc(4×20mL)萃取，将有机物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，己烷至100%EtOAc，40g柱，40分钟梯度)来纯化，得到中间体28A(210mg，37.9%)。HPLC:Rt=1.497分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=209.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.05(1H,s),9.05(1H,s),8.72(1H,dd,J=6.55,2.77Hz),8.39-8.45(1H,m),7.85(1H,t,J=9.57Hz)。
制备4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(210mg，1.009mmol)在MeOH(4mL)中的溶液用10%Pd/C(20mg，0.19mmol)处理且在室温和氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤且将滤液浓缩至干，得到中间体28(155mg，86%)。HPLC:Rt=0.343分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=179.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.85(1H,s),8.85(1H,s),7.15(1H,dd,J=10.45,8.94Hz),6.68(1H,dd,J=6.55,2.77Hz),6.61-6.66(1H,m),5.35(2H,s)。中间体28用于合成实施例46及114。
下表5中的中间体使用就制备中间体28所述的操作来制备。
表5
*=HPLC条件
a=YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测。
柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测。
中间体32
1-(3-氨基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌啶-4-醇
将4-(3-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(200mg，0.96mmol)和哌啶-4-醇(486mg，4.80mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在100℃加热过夜。反应混合物用EtOAc萃取五次。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到橙色固体。将固体在MeOH(25mL)中溶解且加入10%Pd/C(55mg)。将混合物脱气且在氢气气氛下搅拌1小时。滤出催化剂且将滤液浓缩，得到呈棕色固体的中间体32(233mg，84%)。HPLC:Rt=0.227分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=260[M+H]+。中间体32用于合成实施例141。
中间体33
(3R,4S)-1-(3-氨基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
中间体33A：制备(3R,4S)-4-叠氮基-1-(3-硝基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌啶-3-醇
将4-(3-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(200mg，0.96mmol)、4-叠氮基哌啶-3-醇(164mg，1.15mmol)及K2CO3(199mg，1.44mmol)在DMSO中的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取(两次)。合并的萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过快速色谱(SiO2，24g柱，0-12%MeOH/DCM)来纯化，得到呈黄色固体的中间体33A(135mg，43%)。HPLC:Rt=1.722分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=331[M+H]+。
制备(3R,4S)-1-(3-氨基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向中间体33A(135mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三甲基膦(1.0M的甲苯溶液，3mL，3.00mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入MeOH(2mL)及1NNaOH(2mL)且再搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc萃取(三次)。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将残留物与TEA(0.171mL，1.23mmol)及Boc2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(0.190mL，0.82mmol)一起在THF(30mL)中溶解且在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过快速色谱(SiO2，12g柱，MeOH/DCM=0-8%)来纯化，得到黄色固体。将固体在MeOH(20mL)中溶解且加入10%Pd/C(50mg)。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤且浓缩，得到中间体33A(84mg，19%)。HPLC:Rt=1.573分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=375[M+H]+。中间体33用于合成实施例142。
中间体34
4-吗啉代-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在室温向4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.500g，2.402mmol)及吗啉(0.251g，2.88mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.498g，3.60mmol)。将深棕色混合物搅拌30分钟。然后溶液用水稀释且形成沉淀物。将混悬液过滤，得到棕色固体。然后将固体在MeOH(15mL)中混悬且加入10%Pd/C(0.051g，0.480mmol)。引入H2气氛(气囊)且将黑色混悬液在环境温度搅拌30分钟。过滤除去催化剂。将滤液浓缩且干燥过夜，得到呈橙色固体的中间体34(0.250g，42.4%收率)。HPLC:Rt=0.327分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=246.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.79(2H,s),7.06(1H,d,J=8.81Hz),6.64(1H,dd,J=8.56,2.52Hz),6.55(1H,d,J=2.52Hz),5.25(2H,宽单峰),3.43-3.54(4H,m),2.51-2.57(4H,m)。中间体34用于合成实施例116、118及119。
下表6中的中间体使用就制备中间体34所述的操作来制备。
表6
*=HPLC条件
a=YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测。
柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测。
中间体49
4-(三氟甲氧基)苯-1,3-二胺
3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.25mmol)及10%Pd/C(240mg，0.225mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物用氮气脱气。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。滤出催化剂且将滤液浓缩，得到呈棕色固体的中间体49(433mg，100%)。HPLC:Rt=0.707分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=193.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.69(1H,dd,J=8.56,1.26Hz),5.95(1H,d,J=2.52Hz),5.75(1H,dd,J=8.69,2.64Hz),4.91(2H,s),4.89(2H,s)。中间体49用于合成实施例90及91。
中间体50
4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在0℃向2-甲氧基乙醇(0.136mL，1.730mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入60%NaH(0.063g，1.585mmol)在矿物油中的分散液。经由注射器加入4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.300g，1.441mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液。30分钟后，反应混合物用水淬灭。过滤收集棕色沉淀物且用水洗涤。将固体在MeOH(10mL)中混悬，用Pd/C(0.031g，0.29mmol)处理且将反应混合物在氢气气氛下搅拌。将深色混悬液在环境温度搅拌1小时。过滤除去催化剂且将滤液浓缩至干，得到呈棕色油状物的中间体50(0.073g，21.4%收率)。HPLC:Rt=0.187分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=235.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.75(2H,s),7.01(1H,d,J=9.57Hz),6.59-6.66(2H,m),5.04(2H,s),3.98-4.06(2H,m),3.50-3.57(2H,m),3.22(3H,s)。中间体50用于合成实施例126。
中间体51
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在室温向4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.150g，0.721mmol)在无水DMF(0.721mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.49g，1.5mmol)及1-甲基哌啶-4-醇(0.108g，0.94mmol)。将所得溶液加热至75℃。2小时后，将反应混合物冷却且用水稀释。溶液用20mLDCM萃取三次，将有机物合并，用水及盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。将反应混合物过滤，浓缩且在环境温度将固体在MeOH(10mL)中混悬。向混合物中加入10%Pd/C(0.015g，0.144mmol)且将反应混合物在氢气气氛下搅拌。将深色混悬液搅拌1小时。过滤除去催化剂且将滤液浓缩，得到呈米色固体的中间体51(0.064g，0.222mmol，30.9%收率)。HPLC:Rt=0.160分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=274.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.70(2H,s),7.01(1H,d,J=8.81Hz),6.57-6.66(2H,m),5.04-5.12(2H,m),4.04(1H,宽单峰),2.20-2.36(2H,m),2.07(3H,s),1.66-1.78(2H,m),1.39-1.50(2H,m)。中间体51用于合成实施例128。
下表7中的中间体使用就制备中间体50及中间体51所述的操作来制备。
表7
*=HPLC条件
a=YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测。
中间体55
4-氯-3-(噁唑-5-基)苯胺
在室温向2-氯-5-硝基苯甲醛(2.5g，13.5mmol)在DME(27mL)中的溶液中加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(2.76g，14.15mmol)及碳酸钾(3.72g，26.9mmol)。将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却且倒入EtOAc中。所得混悬液用H2O(2×100mL)及盐水(2×100mL)洗涤。将有机物合并，经无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。将粗中间体在DCM中溶解且加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%己烷至40%EtOAc/己烷的25分钟梯度以60mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将合适的馏分浓缩且将所得固体在THF(40mL)中溶解。然后加入乙酸(54.0mL，943mmol)及铁粉(1.88g，33.7mmol)且将所得混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却，倒入500mL饱和碳酸钠水溶液中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机物合并，用水及盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%己烷至50%EtOAc/己烷的25分钟梯度以60mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将合适的馏分浓缩，得到呈浅黄色固体的中间体55(0.40g，15%收率)。HPLC:Rt=1.837分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=195.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.49(1H,s),7.67(1H,s),7.18(1H,d,J=8.56Hz),7.01(1H,d,J=2.77Hz),6.58(1H,dd,J=8.56,2.77Hz),5.49(2H,s)。中间体55用于合成实施例79。
中间体56
4-氯-3-(噁唑-2-基)苯胺
中间体56A：制备2-(2-氯-5-硝基苯基)噁唑
在0℃向2-氯-5-硝基苯甲酸(1.0g，4.96mmol)及DMF(0.019mL，0.25mmol)在DCM(12.4mL)中的混浊混悬液中加入2M草酰氯在DCM中的溶液(2.98mL，5.95mmol)。将所得混悬液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩且与甲苯共沸以除去HCl及草酰氯。将残留物在环丁砜(12.4mL)中溶解，向其中加入碳酸钾(1.37g，9.92mmol)及1H-1,2,3-三唑(0.29mL，4.96mmol)。将混合物在氮气下加热至150℃且保持1小时。将混合物冷却且用EtOAc及水稀释。分离各层且水相用EtOAc(50mL)萃取三次。将有机物合并，用水及盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤且浓缩，得到深棕色油状物，将其在少量DCM中溶解且加载至80g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%至50%EtOAc/己烷的25分钟梯度以65mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将合适的馏分浓缩，得到呈浅黄色固体的中间体56A(0.431g，39%收率)。HPLC:Rt=3.246分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=225.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.71(1H,d,J=2.77Hz),8.42(1H,s),8.33(1H,dd,J=8.81,2.77Hz),7.95(1H,d,J=8.81Hz),7.56(1H,s)。
制备4-氯-3-(噁唑-2-基)苯胺
向中间体56A(0.431g，1.92mmol)及乙酸(7.69mL，134mmol)在THF(19.2mL)中的溶液中加入铁粉(0.268g，4.80mmol)。将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却，倒入300mL饱和Na2CO3水溶液中，用EtOAc(3×75mL)萃取且用水及盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将深棕色油状物在少量DCM中溶解且加载至40g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%己烷至70%EtOAc/己烷的25分钟梯度以40mL/min洗脱。将合适的馏分浓缩，得到呈橙色油状物的中间体56(0.301g，80%收率)。HPLC:Rt=1.923分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=195.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.24(1H,s),7.38(1H,s),7.19(1H,d,J=8.56Hz),7.13(1H,d,J=2.77Hz),6.67(1H,dd,J=8.56,2.77Hz),5.53(2H,s)。中间体56用于合成实施例81。
中间体57
3-(噻唑-2-基)苯胺
中间体57A：制备2-(3-硝基苯基)噻唑
将3-硝基硫代苯甲酰胺(2.0g，10.98mmol)、2-氯乙醛(45%水溶液)(2.01g，11.53mmol)及乙酸(7.32mL)的黄色混悬液加热至回流且保持1小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水中且使用30mL12NNaOH溶液来碱化。然后加入乙酸乙酯且将所得乳液过滤通过水层用乙酸乙酯萃取两次且合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤及减压浓缩，得到呈棕色固体的中间体57A(2.107g，91%收率)。HPLC:Rt=3.331分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=207.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.68(1H,t,J=1.89Hz),8.34-8.41(1H,m),8.28-8.34(1H,m),8.00-8.05(1H,m),7.94(1H,d,J=3.27Hz),7.80(1H,t,J=8.06Hz)。
制备3-(噻唑-2-基)苯胺
在环境温度向中间体57A(500mg，2.425mmol)在无水乙醇(12mL)中的混悬液中加入兰尼镍(Raneynickel)(60mg，2.425mmol)。然后引入氢气气氛且将混合物在环境温度搅拌5小时。将混悬液过滤通过减压浓缩且真空干燥，得到呈黄色油状物的中间体57(0.32g，73.0%收率)。HPLC:Rt=1.433分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=177.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.85(1H,d,J=3.02Hz),7.70(1H,t,J=3.40Hz),7.17(1H,t,J=1.89Hz),7.02-7.15(2H,m),6.60-6.67(1H,m),5.34(2H,s)。中间体57用于合成实施例107。
中间体58
6-氨基二氢吲哚-1-羧酸甲酯
6-硝基二氢吲哚-1-羧酸甲酯(187mg，0.84mmol)在MeOH(15mL)中的混悬液用氮气净化且用10%Pd/C(20mg，0.19mmol)处理。将反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌5小时。然后混悬液用氮气净化，过滤且浓缩至干，得到中间体58(93mg，57.5%)。HPLC:Rt=1.54分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=193.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.08(1H,s),6.80(1H,d,J=7.81Hz),6.15(1H,dd,J=7.93,2.14Hz),4.97(2H,s),3.81-3.91(2H,m),3.70(3H,s),2.88(2H,t,J=8.44Hz)。中间体58用于合成实施例43。
中间体59
5-氨基-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
中间体59A：制备2-氟-5-硝基苯基氨基甲酸甲酯
2-氟-5-硝基苯胺(500mg，3.20mmol)在THF(20mL)中的溶液用DIEA(0.84mL，4.8mmol)处理，接着用氯甲酸甲酯(0.25mL，3.20mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜且浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，20%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷，40g柱，30分钟梯度)来纯化，得到中间体59A(450mg，65.6%)。HPLC:Rt=2.868分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.94(1H,s),8.72(1H,dd,J=6.80,2.77Hz),7.87-8.09(1H,m),7.52(1H,t),3.72(3H,s)。
制备5-氨基-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
中间体59A(450mg，2.10mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用10%Pd/C(40mg，0.38mmol)处理且在室温和氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤且浓缩为白色固体，得到中间体59(375mg，97%)。HPLC:Rt=0.403分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=185.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.97(1H,s),6.76-6.86(2H,m),6.20-6.29(1H,m),4.94(2H,s),3.62(3H,s)。中间体59用于合成实施例8、68及39。
中间体60
6-氨基-3,3-二甲基二氢吲哚-1-羧酸甲酯
中间体60A：制备2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸甲酯
在室温将2-溴-5-硝基苯胺(500mg，2.30mmol)在THF(40mL)中的溶液用吡啶(0.19mL，2.3mmol)及氯甲酸甲酯(0.27mL，3.5mmol)处理。4小时后，再加入氯甲酸甲酯(0.27mL，3.5mmol)且将反应混合物在室温再搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，然后在EtOAc(30mL)中吸收，用1NHCl(3×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，0%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g柱，30分钟梯度)来纯化，得到中间体60A(390mg，61.5%)。HPLC:Rt=3.215分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=274.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.39(1H,s),8.44(1H,d,J=2.52Hz),7.92-7.96(1H,m),7.88-7.92(1H,m),3.71(3H,s)。
中间体60B：制备2-溴-5-硝基苯基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸甲酯
中间体60B(250mg，0.91mmol)在DMF(25mL)中的溶液在0℃用氢化钠(43.6mg，1.1mmol)处理。将混合物温热至室温且保持10分钟，然后冷却回至0℃。混合物用3-溴-2-甲基丙烯(0.092mL，0.91mmol)处理并将反应混合物温热至室温且保持4小时。将混合物倒入EtOAc(50mL)中且用10%LiCl水溶液(3×25mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g柱，30分钟梯度)来纯化，得到中间体60B(248mg，83%)。HPLC:Rt=3.835分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=331.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(1H,d,J=2.52Hz),8.06-8.11(1H,m),8.00-8.05(1H,m),4.70-4.88(1H,m),4.41(1H,d,J=15.36Hz),3.88(1H,d,J=15.36Hz),3.57(3H,s),1.75(3H,s)。
中间体60C：制备3,3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸甲酯
中间体60B(248mg，0.75mmol)在脱气的DMF(3mL)中的溶液用二乙酸钯(II)(16.9mg，0.075mmol)、甲酸钠(64.6mg，0.95mmol)、乙酸钠(161mg，1.96mmol)及四乙基氯化铵(0.146mL，0.95mmol)处理。反应混合物用氩气净化，加热至90℃且保持1小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤且用EtOAc(25mL)稀释。溶液用10%LiCl水溶液(3×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，0%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g柱，30分钟梯度)来纯化，得到60C(196.1mg，99%)。HPLC:Rt=3.831分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=251.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.43(1H,s),7.90(1H,dd,J=8.31,2.27Hz),7.52(1H,d,J=8.31Hz),3.82(2H,s),3.78(3H,s),1.32(6H,s)。
制备6-氨基-3,3-二甲基二氢吲哚-1-羧酸甲酯
中间体60C(196mg，0.783mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液用10%Pd/C(20mg，0.19mmol)处理，在室温和氢气气氛下搅拌3小时，然后过滤且浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，己烷至40%乙酸乙酯/己烷，40g柱，30分钟梯度)来纯化，得到中间体60(112mg，64.9%)。HPLC:Rt=2.308分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=221.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.01(1H,s),6.81(1H,d,J=8.06Hz),6.17(1H,dd,J=7.93,2.14Hz),4.98(2H,s),3.70(3H,s),3.61(2H,s),1.18(6H,s)。中间体60用于合成实施例45。
中间体61
7-氨基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮
7-氨基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(530mg，3.04mmol)在DMF(40mL)中的溶液用氢化钠(146mg，3.65mmol)处理，接着用碘甲烷(0.23mL，3.65mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水(60mL)淬灭且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物用10%LiCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，0-10%MeOH/CH2Cl2，24g柱，30分钟梯度)来纯化，得到中间体61(124mg，21.7%)。HPLC:Rt=1.93分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=189.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42(1H,d,J=9.03Hz),6.53(1H,d,J=6.27Hz),6.52(1H,s),6.09(1H,d,J=1.00Hz),5.87(2H,s),3.45(3H,s),2.30(3H,d,J=0.75Hz)。中间体61用于合成实施例164。
中间体62
N-(4-氨基吡啶-2-基)乙酰胺
中间体62A：制备2-乙酰氨基吡啶-4-羧酸甲酯
在室温向2-氨基吡啶-4-羧酸甲酯(0.5g，3.29mmol)在AcOH(6.6mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.37mL，3.94mmol)且将混合物回流1小时。将混合物冷却且转移至100mL圆底烧瓶中，其中通过缓慢加入水(约6mL)使产物从溶液中沉淀出来。然后将混悬液过滤且用水洗涤。将固体真空干燥过夜，得到呈浅黄色固体的中间体62A(0.491g，76%收率)。HPLC:Rt=1.927分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=195.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.76(1H,s),8.57(1H,s),8.48(1H,d,J=5.04Hz),7.51(1H,dd,J=5.04,1.51Hz),3.88(3H,s),2.11(3H,s)。
中间体62B：制备2-乙酰氨基吡啶-4-甲酰基叠氮化物
在室温向中间体62A(0.250g，1.29mmol)在MeOH(2mL)中的混悬液中加入无水肼(0.048mL，1.55mmol)并将混合物加热至回流且保持1小时。将混悬液冷却，过滤且固体用MeOH洗涤。将固体真空干燥且立即使用。将酰肼在2NHCl(5mL)中混悬且冷却至0℃，此时在剧烈搅拌下分批缓慢加入亚硝酸钠(0.533g，7.72mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后反应混合物通过小心加入固体碳酸氢钠至pH6来淬灭，此时形成沉淀物。将固体过滤，用冷水洗涤且真空干燥过夜，得到呈白色固体的中间体62B(0.182g，68%收率)。HPLC:Rt=2.345分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.82(1H,s),8.58(1H,s),8.52(1H,d,J=5.29Hz),7.51(1H,dd,J=5.16,1.64Hz),2.11(3H,s)。
制备N-(4-氨基吡啶-2-基)乙酰胺
将2-乙酰氨基吡啶-4-甲酰基叠氮化物(0.180g，0.877mmol)在AcOH(2mL)及水(2mL)中的混悬液加热至100℃且保持30分钟。将混合物冷却且与甲苯共沸多次以除去水及AcOH。将所得白色固体真空干燥过夜，得到呈浅棕褐色固体的中间体62(0.178g，134%收率)(通过NMR分析确定残留有甲苯和乙酸)。HPLC:Rt=0.183分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=152.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.94(1H,s),7.69(1H,d,J=5.79Hz),7.28(1H,s),6.18(1H,dd,J=5.67,2.14Hz),6.03(2H,s),1.90(3H,s)。中间体62用于合成实施例69。
中间体63
1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮
将碳酸铯(1.38g，4.2mmol)、溴化亚铜(I)(0.029g，0.20mmol)及2-氧代环己烷羧酸乙酯(0.064mL，0.40mmol)加到25mL圆底烧瓶中。将混合物抽空/用氩气净化，如此进行三次，然后加入DMSO(1.0mL)。将混合物在室温和氩气下搅拌30分钟。然后加入1-碘-3-硝基苯(0.5g，2.0mmol)及吡咯烷-2-酮(0.20g，2.4mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌2天。将蓝色混悬液过滤通过且滤饼用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤且浓缩。将固体在少量DCM中溶解且加载至40g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%至30%EtOAc/DCM的20分钟梯度以40mL/min洗脱(在254nm进行检测)。收集合适的馏分且浓缩，得到0.22g呈浅黄色固体的产物。将物质在EtOAc中溶解，加入10%Pd/C(0.043g，0.402mmol)且在室温引入氢气气囊。将深色混悬液搅拌1小时。过滤除去催化剂且将滤液真空浓缩，得到呈浅黄色粘稠油状物的中间体63(0.190g，53%收率)。HPLC:Rt=0.543分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=177.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.89-7.00(2H,m),6.70(1H,dd,J=8.06,1.26Hz),6.31(1H,dd,J=8.06,1.26Hz),5.08(2H,s),3.72(2H,t,J=6.92Hz),2.39-2.47(2H,m),1.95-2.07(2H,m)。中间体63用于合成实施例73。
中间体64
1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-胺
中间体64A：制备1-(甲基磺酰基)-6-硝基-1H-吲哚
在-78℃和氮气下经由注射器向6-硝基-1H-吲哚(0.250g，1.54mmol)在无水THF(15.4mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.850mL，1.850mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌20分钟，接着经由注射器逐滴加入甲磺酰氯(0.14mL，1.85mmol)。加完后，移开冷却浴且将混合物温热至室温。1小时后，将混悬液过滤，将所得固体在10mLMeOH水溶液中吸收且加热至回流。将热混合物过滤，得到浅黄色固体，将其真空干燥，得到呈浅黄色固体的中间体64A(0.208g，56%收率)。HPLC:Rt=3.160分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=241.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.70(1H,d,J=2.01Hz),8.18(1H,dd,J=8.81,2.01Hz),7.98(1H,d,J=3.78Hz),7.92(1H,d,J=8.81Hz),7.05(1H,d,J=3.78Hz),3.55-3.66(3H,m)。
制备1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-胺
在氢化压力容器中将中间体64A(0.100g，0.42mmol)及二氧化铂(IV)(4.73mg，0.021mmol)在MeOH(4.16mL)中的混悬液在室温和40PSI氢化1小时。将混悬液过滤，真空浓缩且干燥，得到呈浅黄色固体的中间体64(0.095g，103%收率)。HPLC:Rt=1.167分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=211.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.27(1H,d,J=8.31Hz),7.16(1H,d,J=3.53Hz),7.03(1H,s),6.54-6.63(2H,m),5.26(2H,s),3.24(3H,s)。中间体64用于合成实施例64。
中间体65
N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)乙酰胺
在室温经由气囊将氢气引入到N-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酰胺(0.300g，1.39mmol)及10%Pd/C(0.052g，0.49mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混悬液中。将混悬液搅拌1.5小时。过滤除去催化剂且将滤液真空浓缩，得到呈灰白色固体的中间体65(0.240g，93%收率)。HPLC:Rt=0.442分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=187.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.45(1H,s),7.23(1H,dd,J=9.44,8.44Hz),7.04(1H,t,J=10.83Hz),5.02(2H,s),1.96-2.07(3H,m)。中间体65用于合成实施例76。
中间体66
3-氨基-4-氟苯基氨基甲酸甲酯
向4-氟-3-硝基苯胺(0.500g，3.20mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入DIEA(0.839mL，4.80mmol)及氯甲酸甲酯(0.248mL，3.20mmol)。将棕色溶液在室温搅拌过夜。溶液用水及EtOAc稀释且分离各层。水相用EtOAc萃取两次，将有机物合并，用水及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到浅棕褐色固体，将其在EtOAc(30mL)中吸收，用10%Pd/C(0.102g，0.961mmol)处理且引入氢气(气囊)。将所得黑色混悬液在室温剧烈搅拌2小时。然后将混合物过滤且经受相同反应条件。1.5小时后，将混悬液过滤，将棕色滤液真空浓缩且与甲苯共沸以除去残留的MeOH。将粗残留物在少量DCM中溶解且加载至24g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%至30%EtOAc/DCM的20分钟梯度以30mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将合适的馏分浓缩，得到呈浅黄色固体的中间体66(0.44g，74%收率)。HPLC:Rt=185.1分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=0.837[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.02(1H,s),6.87(1H,dd,J=10.58,8.81Hz),6.47-6.53(1H,m),6.41-6.47(1H,m),3.67-3.81(3H,m)。中间体66用于合成实施例78。
中间体67
3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在室温向BOP(0.911g，2.06mmol)及3-氨基-5-硝基苯甲酸(0.25g，1.37mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(0.17g，1.65mmol)。将溶液在环境温度搅拌过夜，然后浓缩。将粗偶联产物在DCM(6.50mL)中混悬且用吡啶(0.22mL，2.75mmol)及氯甲酸甲酯(0.128mL，1.647mmol)处理。固体通过过滤来分离且干燥过夜。在室温向3-硝基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯(0.140g，0.433mmol)在MeOH(5mL)中的混悬液中加入10%Pd/C(9mg，0.085mmol)。引入氢气气氛。将反应混合物搅拌30分钟。过滤除去催化剂且将滤液减压浓缩，得到呈浅灰色固体的中间体67(0.134g，104%收率)。HPLC:Rt=1.583分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=294.1[M+H]+。中间体67用于合成实施例177。
中间体68
3-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在室温向3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯胺(0.026g，0.120mmol)及吡啶(0.016mL，0.192mmol)在DCM(3.00mL)中的混悬液中加入氯甲酸甲酯(0.010mL，0.129mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用水淬灭且分离各层。水相用5mLDCM洗涤一次。将有机物合并，用水及盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到深黄色固体。在环境温度将粗固体在MeOH(3mL)中溶解且加入10%Pd/C(2.56mg，0.024mmol)。引入氢气气氛(气囊)且将混悬液搅拌1小时。过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩且干燥，得到呈浅绿色固体的中间体68(0.025g，85%收率)。HPLC:Rt=1.370分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=245.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.73(1H,s),7.14(1H,t,J=1.76Hz),6.98(1H,t,J=1.88Hz),6.70(1H,t,J=1.88Hz),5.70(2H,s),3.65(3H,s),3.06(3H,s)。中间体68用于合成实施例182。
中间体69
N-(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
中间体69A：制备2-氨基-4-硝基苯甲酰氯
将2-氨基-4-硝基苯甲酸(15g，82mmol)与亚硫酰氯(sulfurousdichloride)(40mL，82mmol)一起回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温且浓缩，得到呈棕色油状物的中间体69A(19.7g，119%)。HPLC:Rt=2.323(甲酯形式)分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=197(甲酯形式)[M+H]+。
中间体69B：制备(2-氨基-4-硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在0℃向1-甲基哌嗪(2.5g，24.96mmol)在DCM(30mL)中的溶液中缓慢加入中间体69A(1.13g，5.63mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过快速色谱(SiO2，24g，0-10%MeOH/DCM)来纯化，得到呈黄色油状物的中间体69B(0.77g，52%)。HPLC:Rt=0.360分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=265[M+H]+。
中间体69C：制备2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-硝基苯基氨基甲酸甲酯
向中间体69B(540mg，2.04mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TEA(0.570mL，4.09mmol)、乙酸酐(0.289mL，3.06mmol)及DMAP(2mg，0.016mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥且浓缩。反应混合物通过快速色谱(SiO2，24g，0-10%MeOH/DCM)来纯化，得到呈黄色固体的中间体69C(600mg，96%)。HPLC:Rt=0.517分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=307[M+H]+。
制备N-(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
向中间体69C(600mg，1.96mmol)在EtOAc(25mL)及MeOH(5.0mL)中的溶液中加入10%Pd/C(208mg，0.196mmol)。将混合物脱气且在氢气气氛(气囊)下搅拌过夜。滤出催化剂且将滤液浓缩，得到呈白色固体的中间体69(505mg，93%)。HPLC:Rt=0.243分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=277[M+H]+。中间体69用于合成实施例93及实施例89。
中间体70
1-(3-氨基苯基)哌啶-4-醇
将1-氟-3-硝基苯(200mg，1.42mmol)及哌啶-4-醇(430mg，4.25mmol)在DMSO(1mL)中的溶液在80℃加热两天。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(两次)，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物通过快速色谱(SiO2，12g柱，0-100%EtOAc/DCM)来纯化，得到油状物。将残留物在MeOH中溶解且加入10%Pd/C。将混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌过夜。滤出催化剂且将滤液浓缩，得到呈黄色油状物的中间体70(400mg，146%)。HPLC:Rt=0.228分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=193[M+H]+。中间体70用于合成实施例154。
中间体71
3-氨基-5-氰基-N-甲基苯磺酰胺
中间体71A：制备3-氨基-5-硝基苯甲腈
向3,5-二硝基苯甲腈(4.5g，23.30mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入浓HCl(15mL)，接着加入铁粉(3.90g，69.9mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。残留物用水处理且所得固体产物通过过滤来收集，得到中间体71A(2.3g，61%)。HPLC:Rt=1.245分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.68(1H,s),7.64(1H,s),7.24(1H,s),6.33(2H,s)。
中间体71B：制备3-氰基-5-硝基苯-1-磺酰氯
向乙酸(7.5mL)及37%盐酸(1.5mL)的溶液中加入中间体71A(1.49g，9.13mmol)。将混悬液冷却至-5℃。逐滴加入亚硝酸钠(0.882g，12.79mmol)在水(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌2小时。二氯化铜(II)(0.31g，2.28mmol)在乙酸(15mL)中的混合物用二氧化硫通过鼓泡40分钟来饱和。将含有重氮鎓盐的反应混合物缓慢倒入二氯化铜(II)-SO2混合物中。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，用冰水稀释且用DCM萃取(三次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的中间体71B(1.9g，84%)。HPLC:Rt=1.622分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。
中间体71C：制备3-氰基-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
向中间体71B(150mg，0.61mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入甲胺(2.0M的THF溶液，1.5mL，3.0mmol)及TEA(0.424mL，3.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用DCM稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。残留物通过硅胶色谱(快速色谱，12g，EtOAC/己烷=0-100%)来纯化，得到呈白色固体的中间体71C(45mg，31%)。HPLC:Rt=1.112分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.90(1H,s),8.71(1H,s),8.46(1H,s),4.76(1H,宽单峰),2.81(3H,d,J=4.95Hz)。
制备3-氨基-5-氰基-N-甲基苯磺酰胺
中间体71按照在制备中间体70中使用的氢化条件由中间体71C制备。HPLC:Rt=0.84分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=212[M+H]+。中间体71用于合成实施例178。
中间体72
3-氨基-5-氰基-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺
中间体72按照在制备中间体71中描述的操作由中间体71B及(4-甲氧基苯基)甲胺制备。HPLC:Rt=1.932分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.13(1H,宽单峰),7.22(1H,s),7.08-7.16(3H,m),7.01(1H,s),6.83(2H,d,J=8.80Hz),6.12(2H,s),3.93(2H,s),3.72(3H,s)。中间体72用于合成实施例187。
中间体73
3-氨基-5-氰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
中间体73按照在制备中间体71中使用的操作由中间体71B及四氢-2H-吡喃-4-胺制备。HPLC:Rt=1.180分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.86(1H,宽单峰),7.26(1H,s),7.22(1H,s),7.03(1H,s),6.15(2H,s),3.73(2H,d,J=11.55Hz),3.06-3.28(3H,m),1.53(2H,d,J=10.45Hz),1.25-1.42(2H,m)。中间体73用于合成实施例185。
下表8中的中间体使用就制备中间体71所述的操作来制备。
表8
*=HPLC条件
柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测。
中间体76
N-(3-氨基-5-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
中间体76A：制备N-(3-氰基-5-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
向3-氨基-5-硝基苯甲腈(161mg，0.987mmol)在DCM(8mL)中的混悬液中加入TEA(0.55mL，3.95mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.165mL，2.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后用DCM稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。粗固体用DCM研磨且通过过滤来分离，得到呈白色固体的中间体76A(242mg，76%)。HPLC:Rt=1.198分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm8.65(1H,s),8.45(1H,s),7.98(1H,s),3.48(6H,s)。
中间体76：制备N-(3-氨基-5-氰基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将中间体76A(240mg，0.752mmol)及10%Pd/C(105mg，0.099mmol)在MeOH(30mL)及EtOAc(15mL)中的混悬液脱气，然后在氢气气氛(气囊)下搅拌1.5小时。滤出催化剂且将滤液浓缩，得到中间体76(215mg，99%)。HPLC:Rt=0.847分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.93(1H,s),8.82(1H,d,J=1.76Hz),7.43(1H,t,J=1.63Hz),7.23(1H,s),7.14(1H,t,J=2.01Hz),3.55(6H,s)。中间体76用于合成实施例179。
中间体77
3-氨基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
中间体77A：制备3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯甲酸
将3-(甲基磺酰基)苯甲腈(1.2g，6.62mmol)在30%发烟硫酸(6mL)中的混合物冷却至0℃且逐滴加入发烟HNO3(5mL)。将所得混合物在70℃加热30分钟。将反应混合物倒在冰水上。固体通过过滤来收集，用水淋洗且干燥，得到呈黄色固体的中间体77A(832mg，51%)。HPLC:Rt=1.088分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm14.24(1H,宽单峰),8.85(1H,s),8.82(1H,s),8.84(1H,d,J=11.55Hz),8.73(1H,s),3.41(3H,s)。
中间体77：制备3-氨基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
中间体77按照在制备中间体70中使用的氢化条件由中间体77A制备。HPLC:Rt=0.465分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=216[M+H]+。中间体77用于合成实施例188。
中间体78
N-(5-氨基-2-乙基苯基)甲磺酰胺
中间体78A：制备N-(2-乙基-5-硝基苯基)甲磺酰胺
向2-乙基-5-硝基苯胺(200mg，1.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.195mL，2.41mmol)及甲磺酰氯(0.11mL，1.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤且干燥，得到呈黄色固体的中间体78A(290mg，99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.35(1H,d,J=2.26Hz),8.04(1H,dd,J=8.53,2.26Hz),7.44(1H,d,J=8.53Hz),6.59(1H,宽单峰),3.15(3H,s),2.76(2H,q,J=7.53Hz),1.32(3H,t,J=7.53Hz)。
中间体78：制备N-(5-氨基-2-乙基苯基)甲磺酰胺
中间体78按照在制备中间体70中使用的氢化条件由中间体78A制备。HPLC:Rt=0.230分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=215[M+H]+。中间体78用于合成实施例235。
中间体79
N-(5-氨基-4-氯-2-甲基苯基)甲磺酰胺
中间体79A：制备N-(4-氯-2-甲基-5-硝基苯基)甲磺酰胺
中间体79A按照在制备中间体78A中使用的操作由4-氯-2-甲基-5-硝基苯胺制备。HPLC:Rt=1.618分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=265[M+H]+。
中间体79：制备N-(5-氨基-4-氯-2-甲基苯基)甲磺酰胺
将中间体79A(175mg，0.66mmol)、锌(432mg，6.61mmol)和氯化铵(354mg，6.61mmol)在乙醇(10mL)及水(5.0mL)中的混合物加热至回流且保持30分钟。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯中混悬且过滤。滤液用水、NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到呈白色固体的中间体79(149mg，96%)。HPLC:Rt=0.453分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=235[M+H]+。中间体79用于合成实施例243。
中间体80
2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸
中间体80A：制备2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸
在-20℃将2-邻甲苯基乙酸(3.54g，23.6mmol)在DCM(12mL)中的溶液加到浓硫酸(10mL，188mmol)和90%硝酸(1mL，22.4mmol)的预冷却混合物中。将反应混合物在-20℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中。白色固体通过过滤来收集，用水淋洗且浓缩。固体用乙醚研磨且过滤，得到呈白色固体的中间体80A(2.4g，42%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.62(1H,宽单峰),8.13(1H,d,J=2.51Hz),8.04(1H,dd,J=8.28,2.51Hz),7.47(1H,d,J=8.53Hz),3.80(2H,s),2.34(3H,s)。
中间体80：制备2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸
中间体80按照在制备中间体70中使用的氢化条件由中间体80A制备。HPLC:Rt=0.705分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=166[M+H]+。中间体80用于合成实施例224。
中间体81
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺
中间体81A：1-(2,4-二硝基苯基)-4-甲基哌嗪
向1-氟-2,4-二硝基苯(1g，5.37mmol)中缓慢加入1-甲基哌嗪(1.615g，16.12mmol)。加入稀NaHCO3水溶液且混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥，浓缩且通过ISCO硅胶色谱(24g，DCM至10%MeOH/DCM的逐步梯度)来纯化，得到呈黄色油状物的中间体81(1.4g，98%)。HPLC:Rt=1.032分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=267[M+H]+。
中间体81：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺
化合物81以与中间体70类似的方法由81A制备。HPLC:Rt=0.228分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=207[M+H]+。中间体81用于合成实施例92及94。
实施例1
N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
1A：制备4-溴-6-氯哒嗪-3-胺
向250mL圆底烧瓶中加入6-氯哒嗪-3-胺(3.92g，30.3mmol)、碳酸氢钠(5.08g，60.5mmol)及乙醇(20mL)。向所得溶液中逐滴加入溴(1.559mL，30.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将溶液过滤，然后真空浓缩。将残留物在水中溶解且产物用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到1A(4.5g，71.3%收率)。HPLC:Rt=1.25分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=207.88[M+H]+。
1B：制备2-氯-3-氧代丙酸乙酯
向烧瓶中加入钠(4.45g，194mmol)及乙醇(56.5mL，968mmol)且将混合物在室温搅拌4小时直到所有金属溶解。加入乙醚(100mL)，接着缓慢加入甲酸乙酯(17.2mL，213mmol)及氯乙酸乙酯(22.79mL，213mmol)在乙醚(100mL)中的溶液。将反应溶液在室温搅拌16小时。将形成的所得沉淀物过滤，用乙醚洗涤且在水中溶解。水层用HCl(1N)酸化至pH4且产物用乙醚萃取(3次)。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到1B(4.5g，15.4%收率)。
1C：制备8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
向250mL圆底烧瓶中加入1B(4.33g，28.8mmol)及1A(5g，24.0mmol)。将溶液加热至90℃且保持16小时。溶液用乙酸乙酯淬灭且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗物质通过快速色谱(SiO2，10%乙酸乙酯/DCM；80g柱)来纯化，得到1C-1和1C-2的混合物(2.1g，29%收率)。
1C-1：HPLC:Rt=2.54分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm)。含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=256.96[M+H]+。
1C-2：HPLC:Rt=2.63分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm)。含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=303.92[M+H]+。
1D：制备8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向小瓶中加入1C(300mg，0.98mmol)在甲醇(10mL)中的混合物。向该混合物中加入6NHCl(1.64mL，9.85mmol)。将溶液在90℃加热16小时。溶液用乙酸乙酯稀释且产物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。合并的水层用HCl(1N)酸化至pH4且用乙酸乙酯萃取(3次)。将乙酸乙酯萃取物合并，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到1D-1和1D-2的混合物(150mg，55%)。
1D-1：HPLC:Rt=1.67分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm)。含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=231.87[M+H]+。
1D-2：HPLC:Rt=1.81分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm)。含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=275.79[M+H]+。
1E：制备8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将1D-1和1D-2的混合物(10g，36.2mmol)及DCM(100mL)加到1L烧瓶中。加入DMF(0.280mL，3.62mmol)，接着逐滴加入草酰氯(72.3mL，145mmol)。将所得反应混合物加热至45℃且保持2小时，然后浓缩至干。将粗酰氯在1,4-二噁烷(100mL)中吸收且用氨在THF中的溶液(0.5N氨在THF中的溶液)(72.3mL，36.2mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时且再加入氨在THF中的溶液(72.3mL，36.2mmol)。将所得混悬液搅拌1小时，然后浓缩至干。将粗物质在水(100mL)中混悬且搅拌2小时。固体通过过滤来收集且减压干燥，得到1E-1和1E-2的混合物(8.7g，87%)。
1E-1：HPLC:Rt=2.08分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=231[M+H]+。
1E-2：HPLC:Rt=2.20分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=275[M+H]+。
1F：制备8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
1D-1和1D-2(8.7g，31.6mmol)在CHCl3(500mL)中的混悬液用POCl3(35.3mL，380mmol)处理并加热至回流且保持3天。将所得溶液冷却至室温且倒入冷饱和NaHCO3水溶液(1L)中。加入固体Na2CO3直到pH为中性。将所得各层分离且水层用CHCl3(1L)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干，得到1F-1和1F-2的混合物，其为黄色粉末(5.6g，68.9%)。
1F-1：HPLC:Rt=2.53分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=213[M+H]+。
1F-2：HPLC:Rt=2.67分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=258.9[M+H]+。
1G：制备6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在室温向1F-1、1F-2及N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(1，4.13g，23.30mmol)在THF(155mL)中的溶液中加入DIEA(4.1mL，23.3mmol)。将所得溶液加热至回流且保持5小时，然后冷却至室温且浓缩。将粗固体减压干燥过夜。在室温将粗固体在MeOH中搅拌1小时，过滤且用MeOH洗涤。将固体减压干燥，得到呈灰白色固体的1G(5.17g，14.03mmol，90%收率)。HPLC:Rt=4.26分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=354.0[M+H]+。
实施例1：制备N-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
将DMA(1.5mL)置于具有聚四氟乙烯内衬隔片盖的1打兰小瓶中且溶剂通过使氩气鼓泡通过其10分钟来脱气。一次性加入1G(0.15g，0.42mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(0.104g，0.636mmol)、碘化亚铜(I)(0.040g，0.212mmol)、Xantphos(0.049g，0.085mmol)及Pd2(dba)3(0.039g，0.042mmol)且将混悬液抽空/用氩气净化，如此进行三次。然后将容器加热至125℃且保持45分钟，然后冷却至室温。固体通过过滤通过来除去且用THF洗涤。然后滤液用水及EtOAc稀释。分离各层且水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机物合并，用水及盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到棕褐色固体，将其在DCM中研磨且冷却至0℃。将所得沉淀物过滤且用冷DCM洗涤。将滤液在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，0%EtOAc/DCM至60%EtOAc/DCM，24g柱，30mL/min，20分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化。将合适的馏分合并且减压浓缩。物质通过色谱来分离，将固体合并，在DCM(3mL)中混悬且用三乙基甲硅烷(0.68mL，4.24mmol)及TFA(0.3mL)处理。30分钟后，将混悬液在冰浴中冷却且过滤。将固体在EtOAc(20mL)中混悬且与饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)一起搅拌。30分钟后，固体通过过滤来分离，用水及EtOAc洗涤且真空干燥过夜，得到呈白色固体的实施例1(0.154g，0.422mmol，100%)。HPLC:Rt=3.496分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=362.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.24(1H,s),9.21(1H,s),8.10(1H,s),7.81(1H,s),7.64(2H,s),7.11(1H,d,J=8.03Hz),6.25(1H,s),2.52-2.55(1H,m),2.15(3H,s),2.06(3H,s),0.75-0.82(2H,m),0.61-0.68(2H,m)。
实施例2
N-(6-(3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
2A：制备6-(6-氨基吡啶-2-基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将DME(1.5mL)加到密封管中且用氩气净化。然后一次性将1G(0.050g，0.14mmol)、吡啶-2,6-二胺(0.039g，0.35mmol)、碳酸铯(0.184g，0.57mmol)、碘化亚铜(I)(0.013g，0.071mmol)、Xantphos(0.016g，0.028mmol)及Pd2(dba)3(0.013g，0.014mmol)加到容器中。将所得混悬液抽空/用氩气净化，如此进行三次。将盖置于容器上且将混悬液加热至125℃过夜。滤出固体且将滤液真空浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且加载至24g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%DCM至60%EtOAc/DCM的20分钟梯度以30mL/min洗脱(在254nm进行检测)，得到呈棕褐色固体的2A(0.014g，23%收率)。HPLC:Rt=3.62分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=427.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.19-8.28(1H,m),7.41(1H,s),7.03-7.12(3H,m),6.96-7.03(1H,m),6.79-6.86(2H,m),6.13(1H,s),5.49(2H,s),3.68(3H,s),3.49-3.65(3H,m),2.45(1H,d,J=3.78Hz),0.91-0.98(2H,m),0.74(2H,m)。
实施例2：制备N-(6-(3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
在室温将2A(0.014g，0.033mmol)在乙酸(3mL)中混悬且加入乙酸酐(3.72μL，0.039mmol)。将所得澄清黄色溶液回流30分钟。将溶液冷却至室温且缓慢加入水直到形成沉淀物。将所得固体过滤，用水洗涤，然后在THF中溶解且与甲苯共沸三次以除去残留的AcOH/H2O。将所得中间体真空干燥1小时，然后在TFA(0.4mL)中溶解且立即加入三乙基甲硅烷(0.021mL，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。挥发物通过氮气气流来除去，将固体在DMF中溶解且通过制备性HPLC使用YMCODSC-18柱(30×250mm)和0%-100%B来纯化。溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)。溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)。梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间30分钟(总运行时间：37分钟)，流速25mL/min，在254nm进行检测。Rt=27.582分钟。将馏分浓缩且冻干过夜，得到呈白色固体的实施例2(0.005g，32%收率)。HPLC:Rt=3.14分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=349.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.00(1H,s),9.65(1H,s),8.16(1H,s),7.96(1H,d,J=1.51Hz),7.68(1H,d,J=7.81Hz),7.58(2H,d,J=8.06Hz),6.93(1H,s),2.55-2.64(1H,m),2.10(3H,s),0.74-0.82(2H,m),0.60-0.70(2H,m)。
实施例3
N-(3-(3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)苯基)甲磺酰胺
3A：制备6-(3-氨基苯基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1.5mL)加到1打兰小瓶中且用氩气净化10分钟。然后一次性将1G(0.100g，0.28mmol)、苯-1,3-二胺(0.037g，0.34mmol)、碳酸铯(0.368g，1.13mmol)、碘化亚铜(I)(0.027g，0.14mmol)、Xantphos(0.033g，0.057mmol)及Pd2(dba)3(0.026g，0.028mmol)加到容器中。将所得混悬液加热至125℃过夜。将混悬液过滤通过中号多孔垂熔漏斗且固体用THF洗涤。滤液用EtOAc及水稀释且分离各层。水相用EtOAc萃取三次。然后将有机物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将粗残留物在DMF中溶解且通过制备性HPLC使用YMCODSC-18柱(30×250mm)和0%-100%B来纯化。溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)。溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)。梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间60分钟，流速25mL/min，在220nm进行检测。Rt=53.697分钟。将合适的馏分浓缩且冻干，得到3A(11mg，9%收率)。HPLC:Rt=3.68分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=426.0[M+H]+。
实施例3：制备N-(3-(3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)苯基)甲磺酰胺
在0℃向3A(0.011g，0.026mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入吡啶(6.27μL，0.078mmol)及甲磺酰氯(2.2μL，0.028mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水及EtOAc稀释且水层用EtOAc萃取两次。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将粗物质在TFA(0.5mL)中溶解且加入三乙基甲硅烷(0.041mL，0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物在氮气气流下除去，将粗物质在DCM/EtOAc(1:1)中溶解且加载至12g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%DCM至40%EtOAc/DCM的15分钟梯度以30mL/min洗脱。得到呈浅黄色固体的实施例3(5mg，52%收率)。HPLC:Rt=3.52分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=383.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.71(1H,s),9.35(1H,s),8.12(1H,s),7.86(1H,d,J=1.76Hz),7.69(1H,dd,J=8.18,1.38Hz),7.33(1H,t,J=2.01Hz),7.24(1H,t,J=8.06Hz),6.77(1H,dd,J=7.55,1.76Hz),6.26(1H,s),3.00(3H,s),2.51-2.56(1H,m),0.75-0.83(2H,m),0.62-0.68(2H,m)。
实施例4
8-(环丁基氨基)-6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
4A：制备N-(4-甲氧基苄基)环丁胺
将4-甲氧基苯甲醛(5.63mL，46.4mmol)及环丁胺(3.3g，46.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液在室温搅拌。45分钟后，加入高氯酸镁(0.231g，2.320mmol)且将反应混合物在室温搅拌。16小时后，反应混合物用Na2SO4(2g)处理，在室温搅拌2小时，过滤且浓缩至干。将反应混合物在甲醇(40mL)中溶解，冷却至0℃且加入NaBH4(1.6g，69.6mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温。2小时后，反应混合物用1NNaOH(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈澄清油状物的4A(8.5g，82%收率)。HPLC:Rt=0.82分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=192.6[M+H]+。
4B：制备6-氯-8-(环丁基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将1F(500mg，1.94mmol)、4A(464mg，2.43mmol)及DIEA(0.509mL，2.91mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物浓缩至干且用甲醇研磨，得到呈黄色固体的4B(582mg，77%收率)。HPLC:Rt=2.02分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=367.98[M+H]+。
实施例4：制备8-(环丁基氨基)-6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
4B(79mg，0.22mmol)、中间体36(50mg，0.20mmol)及二叔丁基(1-甲基-2,2-二苯基环丙基)膦(14.3mg，0.041mmol)在甲苯(1mL)中的混悬液用氮气净化且加入烯丙基氯化钯(II)二聚物(7.4mg，0.020mmol)及叔丁醇钠(23.4mg，0.244mmol)。将反应混合物在100℃加热45分钟。将反应混合物浓缩，然后在水(50mL)中吸收，用DCM(3×25mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将反应混合物在二氯乙烷(4mL)中溶解且用三乙基甲硅烷(0.5ml)及TFA(1mL)处理。15分钟后，将反应混合物浓缩，然后通过反相HPLC来纯化且从1NHCl中冻干，得到呈黄色固体的实施例4(8mg，7.1%收率)。HPLC:Rt=1.38分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=458.17[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm9.77(2H,s),8.26(1H,d,J=2.75Hz),8.10(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.94,2.52Hz),7.10(1H,d,J=8.71Hz),5.91(1H,s),4.11(1H,t,J=7.79Hz),3.58(2H,t,J=5.96Hz),3.41(2H,t,J=5.96Hz),2.87-3.01(6H,m),2.39-2.65(2H,m),2.02-2.21(2H,m),1.84-2.00(2H,m)。
实施例5
N-(5-(3-氰基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
5A：制备5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
5A按照就制备4A所使用的操作由4-甲氧基苯甲醛及5-甲氧基吡啶-2-胺制备。HPLC:Rt=1.30分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液；流速4mL/min)。MS(ES):m/z=244.9[M+H]+。
5B：制备6-氯-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在0℃向1F(100mg，0.47mmol)和5A(138mg，0.56mmol)在DMF(3mL)中的混合物中逐滴加入KHMDS(1.13mL，浓度为0.5M的溶液)。10分钟后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将所得残留物在DCM中溶解且通过硅胶色谱(梯度=历时12分钟0%至100%己烷/乙酸乙酯)来纯化，得到5B(156mg，63.2%收率)。HPLC:Rt=1.13分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液；流速4mL/min)。MS(ES):m/z=421.0[M+H]+。
5C：制备N-(5-(3-氰基-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
5B(60mg，0.14mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(46.8mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(13.1mg，0.014mmol)、Xantphos(18.2mg，0.031mmol)、碘化亚铜(I)(13.6mg，0.071mmol)及Cs2CO3(186mg，0.57mmol)在DMA(1mL)中的混合物用氮气净化且在125℃加热。1.5小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用15%NH4OH洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩至干。所得油状物通过硅胶柱色谱(梯度=历时12分钟0%-100%己烷/乙酸乙酯)来纯化，得到5C(47.5mg，60.7%收率)。HPLC:Rt=3.805分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=549.2[M+H]+。
实施例5：制备N-(5-(3-氰基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
5C(60mg，0.11mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用三乙基甲硅烷(0.03mL，0.19mmol)处理，接着用TFA(0.06mL，0.78mmol)处理。将反应混合物在45℃搅拌1.5小时，浓缩，通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到实施例5(21.9mg，37.1%收率)。MS(ES):m/z=429.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.88(1H,s),9.42(1H,s),9.22(1H,s),8.19(1H,s),8.04(1H,s),8.02(1H,dd,J=2.38,1.13Hz),7.60-7.69(2H,m),7.44-7.47(2H,m),7.10(1H,d,J=8.28Hz),3.80(3H,s),2.12(3H,s),2.03(3H,s)。
实施例6
N-(5-((8-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
6A：制备3-(4-甲氧基苄基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
6A按照就制备4A所使用的操作由4-甲氧基苯甲醛及3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备。HPLC:Rt=3.0分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液；流速4mL/min)。MS(ES):m/z=293.9[M+H]+。
6B：制备3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
1F(100mg，0.47mmol)在THF(5mL)中的溶液用6A(274mg，0.94mmol)及DIEA(0.246mL，1.41mmol)处理且在70℃加热。18小时后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残留物通过快速色谱(12g硅胶柱，梯度=12分钟，100%己烷至70%乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到呈棕褐色固体的6B(142.8mg，0.305mmol，64.9.0%收率)。HPLC:Rt=4.55分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时5分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液；流速4mL/min)。MS(ES):m/z=469.0[M+H]+。
实施例6：制备N-(5-((8-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
6B(50mg，0.11mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(35.0mg，0.213mmol)、Pd2(dba)3(9.76mg，10.7μmol)、Xantphos(13.6mg，0.023mmol)、碘化亚铜(I)(10.2mg，0.053mmol)及Cs2CO3(139mg，0.43mmol)在DMA(1mL)中的混合物用氮气净化且在125℃加热。2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用15%NH4OH洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将所得油状物在DCM(1mL)中溶解，用Et3SiH(三乙基甲硅烷)(0.1mL)及TFA(0.1mL)处理且在60℃加热。10分钟后，将反应混合物浓缩，通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到实施例6(18.0mg，37.6%)。HPLC:Rt=9.610分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，15分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=377.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.25(1H,s),9.24(1H,s),9.10(1H,宽单峰),8.89(1H,宽单峰),8.17(1H,s),7.57-7.63(2H,m),7.11(1H,d),5.91(1H,s),4.56(1H,宽单峰),4.19-4.27(2H,m),4.09-4.18(2H,m),2.14(3H,s),2.05(3H,s)。
实施例7
N-(3-(3-氰基-8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)苯基)乙酰胺
7A：制备6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将1F(0.200g，0.94mmol)及N-(4-甲氧基苄基)苯胺(0.210g，0.99mmol)在THF(9.4mL)中的溶液冷却至0℃。然后经由注射器逐滴加入叔丁醇钾(浓度为1.0M的溶液，1.03mL，1.03mmol)。将所得溶液在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物用水淬灭且用EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取两次，将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且加载至24g硅胶快速色谱(SiO2)上，所述色谱用100%己烷至15%EtOAc/己烷的20分钟梯度以30mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将合适的馏分浓缩，得到呈浅棕色固体的7A(0.13g，33%收率)。HPLC:Rt=4.5分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.41(1H,s),7.45(2H,t,J=7.68Hz),7.36(1H,t,J=7.43Hz),7.22-7.30(2H,m),7.17(2H,d,J=8.81Hz),6.77-6.84(2H,m),5.91(1H,s),5.78(2H,s),3.68(3H,s)。
实施例7：制备N-(3-(3-氰基-8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)苯基)乙酰胺
将DME(1.5mL)加到密封管中且用氩气净化10分钟。一次性加入7A(0.046g，0.31mmol)、碳酸铯(0.209g，0.641mmol)、碘化亚铜(I)(0.012g，0.064mmol)、Xantphos(0.015g，0.026mmol)及Pd2(dba)3(0.012g，0.013mmol)且将容器抽空/用氩气净化，如此进行三次。然后将容器密封且加热至125℃过夜。滤出固体且将滤液真空浓缩。将粗产物在少量DCM中溶解且加载至12g硅胶柱上，所述硅胶柱用100%DCM至50%EtOAc/DCM的15分钟梯度以30mL/min洗脱(在254nm进行检测)。将馏分浓缩，在TFA(0.4mL)中溶解且立即加入三乙基甲硅烷(0.082mL，0.513mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。20分钟后，形成灰色沉淀物且将反应混合物过滤，得到呈灰色固体的实施例7(0.047g，73%收率)。HPLC:Rt=3.928分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=384.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.88(1H,s),9.49(1H,s),9.28(1H,s),8.23(1H,s),7.81(1H,d,J=6.29Hz),7.73(1H,s),7.40-7.47(4H,m),7.15-7.25(2H,m),6.97(1H,s),6.57(1H,s),2.04(3H,s)。
实施例8
(5-((3-氰基-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氟苯基)氨基甲酸甲酯
8A：制备6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
8A按照就制备5B所使用的操作由1F和N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的混合物制备。HPLC:Rt=3.881分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=391.0[M+H]+。
8B：制备6-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
中间体59(70.7mg，0.384mmol)在脱气的DME(5mL)中的溶液用8A(75mg，0.192mmol)、Xantphos(24.4mg，0.042mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(11.03mg，0.019mmol)、碳酸铯(250mg，0.768mmol)及碘化亚铜(I)(18.3mg，0.096mmol)处理。反应混合物用氩气净化并在密封管中加热至125℃且保持8小时。将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，DCM至50%乙酸乙酯/DCM，40g柱，40分钟梯度)来纯化，得到8B(82mg，89%收率)。HPLC:Rt=3.71分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=481.1[M+H]+。
8C：制备5-(3-氰基-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯
8B(82mg，0.17mmol)在THF(3mL)中的溶液用DIEA(0.039mL，0.22mmol)处理，接着用氯甲酸甲酯(0.048mL，0.62mmol)处理。将所得溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩至干。将粗产物在少量DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，DCM至20%乙酸乙酯/DCM，24g柱，40分钟梯度)来纯化，得到8C(15mg，16.3%)。HPLC:Rt=3.98分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=539.2[M+H]+。
实施例8：制备(5-((3-氰基-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氟苯基)氨基甲酸甲酯
将8C(15mg，0.028mmol)在三乙基甲硅烷(0.044mL，0.279mmol)及TFA(0.5mL，0.028mmol)中的溶液在45℃加热2小时。将反应混合物浓缩至干。将粗反应产物在少量MeOH中溶解且通过反相HPLC(YMCODS-A5μm30×250mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，25mL/min，40分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化，得到实施例8(3.2mg，20.3%)。HPLC:Rt=4.04分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)；MS(ES):m/z=419.1[M+H]+。
实施例9
6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
9A：制备6-氯-8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
9A按照就制备4A所使用的操作由1F和2,2,2-三氟乙胺的混合物制备。HPLC:Rt=0.88分钟(BEHC182.1×50mm1.7μ，历时1分钟0-100%B，保持时间为0.5分钟，流速=1mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=276.1[M+H]+。
实施例9：制备6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
9A(100mg，0.36mmol)、3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(108mg，0.73mmol)及二叔丁基(1-甲基-2,2-二苯基环丙基)膦(25.6mg，0.073mmol)在甲苯(1mL)中的混合物用氮气净化。加入烯丙基氯化钯(II)二聚物(13.3mg，0.036mmol)及叔丁醇钠(41.8mg，0.435mmol)，反应混合物用氮气净化且在100℃加热。20分钟后，将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释且过滤通过将滤液减压浓缩，在DMSO/甲醇中溶解且通过反相HPLC(LunaAxia5微米30×250mm，历时15分钟20%B(溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA)至100%B/A(溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA))来纯化，得到呈浅黄色固体的实施例9(9.9mg，0.020mmol，5.4%收率)。HPLC:Rt=0.95分钟(BEHC182.1×50mm1.7μ，历时1分钟0-100%B，保持时间为0.5分钟，流速=1mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=388.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.76(1H,d,J=1.94Hz),8.67(1H,s),8.23(1H,s),8.03-8.12(1H,m),7.41-7.55(1H,m),7.24(1H,d,J=8.32Hz),6.75(1H,s),4.06-4.17(2H,m),4.00(3H,s)。
实施例10
6-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
10A：制备6-氯-8-(异丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
10A按照就制备1G所使用的操作由1F和N-(4-甲氧基苄基)丙-2-胺的混合物制备。HPLC:Rt=4.27分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=356.1[M+H]+。
实施例10：制备6-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-8-(异丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(0.078g，0.42mmol)在DMA(1mL)中的溶液置于具有聚四氟乙烯内衬隔片盖的1打兰小瓶中且溶剂用氩气净化。一次性加入10A(0.100g，0.281mmol)、碳酸铯(0.366g，1.124mmol)、碘化亚铜(I)(0.027g，0.141mmol)、Xantphos(0.033g，0.056mmol)及Pd2(dba)3(0.026g，0.028mmol)且将混悬液抽空/用氩气净化，如此进行三次。然后将容器加热至125℃且保持45分钟。固体通过过滤通过来除去且用THF洗涤。将深棕色滤液减压浓缩，然后用水及乙酸乙酯稀释。分离各层且水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机物合并，用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且残留物通过快速色谱(SiO2，己烷至40%EtOAc/己烷，12g柱，30mL/min，20分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化。将馏分浓缩，在DCM(1mL)中溶解且在室温用三乙基甲硅烷(0.45mL，2.8mmol)及TFA(0.3mL)处理。20分钟后，挥发物通过氮气气流来除去。残留物用MeOH研磨，形成白色沉淀物。固体通过过滤来分离，用MeOH洗涤，在1:11NHCl/MeCN中混悬且冻干，得到呈白色固体的实施例10(0.081g，68.3%收率)。HPLC:Rt=4.35分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=386.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.98(1H,s),8.52(1H,s),8.24(1H,s),8.19(1H,s),7.82(1H,s),7.48(1H,d,J=8.03Hz),5.94(1H,s),2.52-2.55(1H,m),1.28(6H,d,J=6.27Hz)。
实施例11
N-(5-(3-氰基-8-(2-羟基乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
11A：制备6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
11A按照就制备4A所使用的操作由2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙醇和1F的混合物制备。HPLC:Rt=3.64分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=358.0[M+H]+。
实施例11：制备N-(5-(3-氰基-8-(2-羟基乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
11A(50mg，0.14mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(45.9mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(12.80mg，0.014mmol)、Xantphos(17.79mg，0.031mmol)、碘化亚铜(I)(13.31mg，0.070mmol)及碳酸铯(182mg，0.56mmol)在DMA(1.0mL)中的混合物用氮气净化，冷却至室温，然后在密封小瓶中将反应混合物在125℃搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用20%NH4OH洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。所得固体用乙醚研磨且通过过滤来分离。将所得固体在DCM(2mL)中混悬，用三乙基甲硅烷(0.1mL，0.63mmol)及TFA(0.1mL，1.3mmol)处理且在室温搅拌20分钟。将反应混合物浓缩，通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到实施例11(15.0mg，26,7%收率)。HPLC:Rt=11.424分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，15分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=366.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.24(1H,s),9.15(1H,s),8.13(1H,s),7.62(2H,s),7.26-7.37(1H,m),7.12(1H,d,J=8.03Hz),5.99(1H,s),4.92(1H,t,J=5.40Hz),3.65(2H,q,J=5.77Hz),3.22-3.42(2H,m),2.15(3H,s),2.01-2.13(3H,m)。
实施例12
8-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
12A：制备8-((1-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
12A按照就制备4A所使用的操作由1F和1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺的混合物制备。HPLC:Rt=4.26分钟(WatersSunfireC18柱(4.6×50mm)。含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，流速=4mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=418.2[M+H]+。
实施例12：制备8-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
12A(39mg，0.093mmol)、3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺(28.7mg，0.14mmol)及二叔丁基(1-甲基-2,2-二苯基环丙基)膦(6.58mg，0.019mmol)在甲苯(0.75mL)中的混悬液用氮气净化。加入烯丙基氯化钯(II)二聚物(3.41mg，9.3μmol)及叔丁醇钠(10.76mg，0.11mmol)，反应混合物用氮气净化且在100℃加热。15分钟后，将反应混合物浓缩，在水(50mL)中混悬，用10%异丙醇/二氯甲烷(3×25mL)萃取，经Na2SO4干燥且浓缩。粗物质通过硅胶色谱(20%至50%乙酸乙酯/己烷至纯乙酸乙酯的逐步梯度)来纯化。将馏分浓缩，在二氯甲烷(2mL)中溶解且用TFA(2mL)处理。3小时后，将反应混合物浓缩，通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到呈棕褐色固体的实施例12(2.1mg，3.84%收率)。HPLC:Rt=1.65分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=473.06[M+H]+。1HNMR(500MHz,甲醇-d3)δppm8.03(1H,s),7.86(1H,s),7.61(1H,d,J=1.83Hz),7.51(1H,s),7.47(1H,s),6.68-6.89(1H,m),6.13(1H,d,J=2.29Hz),4.23(2H,t,J=5.27Hz),3.97(2H,t,J=5.27Hz),3.94(3H,s),2.69(3H,s)。
实施例13
8-(乙基氨基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
13A：制备6-氯-8-(乙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
13A按照就制备4A所使用的操作由N-(4-甲氧基苄基)乙胺和1F的混合物制备。HPLC:Rt=1.88分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=341.9[M+H]+。
实施例13：制备8-(乙基氨基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
13A(100mg，0.29mmol)、中间体1(100mg，0.44mmol)、Pd2(dba)3(26.8mg，0.029mmol)、碳酸铯(381mg，1.17mmol)、碘化亚铜(I)(27.9mg，0.15mmol)及Xantphos(33.9mg，0.059mmol)在DMA(2mL)中的混合物用氮气净化且在125℃加热1小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞且用30%甲醇/氯仿洗涤。将滤液浓缩，在二氯乙烷(4mL)中溶解且用三乙基甲硅烷(0.3ml)及TFA(1mL)处理。30分钟后，将反应混合物浓缩至干，在DMSO(1mL)及甲醇(1mL)中溶解，通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到呈棕褐色固体的实施例13(20mg，15.2%收率)。HPLC:Rt=1.9分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=414.98[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.26(1H,s),8.71(1H,s),7.41-7.87(4H,m),7.14(1H,s),5.27(1H,s),2.87-3.50(2H,m),2.57-2.79(1H,m),0.58(3H,t,J=7.10Hz)。
实施例14
8-氨基-6-((3-氯-5-氰基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
14A：制备8-(二(4-甲氧基苄基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
14A按照就制备4A所使用的操作由1F和N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺的混合物制备。HPLC:Rt=1.13分钟(BEHC182.1×50mm1.7μ，历时1分钟0-100%B，保持时间为0.5分钟，流速=1mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=434.2[M+H]+。
实施例14：制备8-氨基-6-((3-氯-5-氰基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
14A(100mg，0.23mmol)、碳酸铯(225mg，0.69mmol)、碘化亚铜(I)(21.95mg，0.12mmol)、3-氨基-5-氯苯甲腈(38.7mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3(21.10mg，0.023mmol)及Xantphos(29.3mg，0.051mmol)在DMA(2mL)中的混合物用氮气净化且在125℃加热。13小时后，反应混合物用DCM稀释，过滤通过硅胶塞(20g)且用10%MeOH/DCM洗涤。将滤液浓缩，用水研磨且过滤收集固体。将固体减压干燥，在DCM(2mL)中溶解且用三乙基甲硅烷(0.64mL)及TFA(1.3mL)处理。1小时后，将反应混合物浓缩，在MeOH/DMSO中重新溶解且通过HPLC(LunaAxia5微米30×100mm，历时15分钟30%B(溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA)至100%B/A(溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA))来纯化，得到呈浅棕色固体的实施例14(9mg，0.029mmol，12.61%收率)。HPLC:Rt=0.88分钟(Luna5微米C184.6×30mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，2分钟梯度，流速=5mL/min，在254nm进行检测)。MS(ES):m/z=310.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.71(1H,s),8.19(1H,s),8.14(1H,t,J=2.01Hz),7.97-8.07(1H,m),7.46-7.57(1H,m),7.28(2H,宽单峰),6.04(1H,s)。
实施例15
6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-8-((2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
15A：制备6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
15A按照就制备1G所使用的操作由2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)乙胺和1F制备。HPLC:Rt=3.20分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=372.1[M+H]+。
实施例15：制备6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-8-((2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(0.075g，0.40mmol)在DMA(1mL)中的溶液置于具有聚四氟乙烯内衬隔片盖的1打兰小瓶中且溶剂用氩气净化。一次性加入15A(0.100g，0.269mmol)、碳酸铯(0.351g，1.076mmol)、碘化亚铜(I)(0.026g，0.134mmol)、Xantphos(0.031g，0.054mmol)及Pd2(dba)3(0.025g，0.027mmol)且将混悬液抽空/用氩气净化，如此进行三次。将容器加热至125℃且保持45分钟，然后冷却至室温。固体通过过滤通过来除去且用THF洗涤。将滤液减压浓缩且用水及EtOAc稀释。分离各层且水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机物合并，用水及盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗产物在DCM中溶解且通过快速色谱(SiO2，己烷至40%EtOAc/己烷，12g柱，30mL/min，20分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化。将馏分浓缩，在DCM(1mL)中溶解且在室温用三乙基甲硅烷(0.430mL，2.7mmol)及TFA(0.3mL)处理。20分钟后，挥发物通过氮气气流来除去且残留物用MeOH研磨。固体通过过滤来分离，在1:11NHCl/MeCN中混悬且冻干过夜，得到呈灰色固体的实施例15(0.080g，0.181mmol，67.3%收率)。HPLC:Rt=4.160分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=402.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.98(1H,s),8.52(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,s),7.82(1H,s),7.68(1H,s),5.99(1H,s),3.54-3.62(2H,m),3.40-3.52(2H,m),3.30(3H,s)。
实施例16
6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
16A：制备6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
16A按照就制备1G所使用的操作由1F和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺制备。HPLC:Rt=3.12分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=328.1[M+H]+。
实施例16：制备6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
16A(80mg，0.24mmol)、3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(68.1mg，0.37mmol)、Pd2(dba)3(22.35mg，0.024mmol)、Xantphos(28.2mg，0.049mmol)、碘化亚铜(I)(23.2mg，0.12mmol)及碳酸铯(318mg，0.976mmol)在DMA(0.8mL)中的混合物用N2净化，然后在120℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温且用DCM(5mL)稀释。将混合物加载至短硅胶塞上且用10%MeOH/DCM洗脱。将滤液浓缩且通过反相制备性HPLC(C-820×100mm，含有0.1%TFA的40-90%乙腈水溶液，15分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化。将所需馏分浓缩。将残留物在DCM(2mL)中溶解且用Et3SiH(200μL)及TFA(2mL)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。残留物用DMF及甲醇研磨，过滤且用DCM和2N氨/MeOH的混合溶剂洗涤。将固体在乙酸乙酯中溶解且过滤通过硅胶。将滤液浓缩，得到实施例16(47mg，53%)。HPLC:Rt=3.268分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=358[M+H]+。
实施例17
8-((2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
17A：制备6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
17A按照就制备1G所使用的操作由1F和N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)乙胺制备。HPLC:Rt=2.95分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=427.1[M+H]+。
17B：制备6-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(2-吗啉代乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
17A(56mg，0.131mmol)在DMA(2mL)中的溶液用中间体30(64.1mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(12.0mg，0.013mmol)、碘化亚铜(I)(12.49mg，0.066mmol)、Xantphos(15.2mg，0.026mmol)及碳酸铯(214mg，0.66mmol)处理。反应混合物用氩气净化，加热至125℃且保持2小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤且浓缩。将残留物在EtOAc(10mL)中吸收且用10%LiCl溶液(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。将粗产物在少量CH2Cl2中溶解且通过快速色谱(SiO2，DCM至10%MeOH/DCM，24g柱，30分钟梯度)来纯化，得到17B(73mg，88%收率)。HPLC:Rt=3.441分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=635.2[M+H]+。
实施例17：制备8-((2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
17B(73mg，0.12mmol)在DCM(3mL)中的混悬液用三乙基甲硅烷(0.092mL，0.58mmol)处理，接着用TFA(0.1mL，1.298mmol)处理。将所得溶液在室温搅拌2小时且浓缩。将粗反应产物在少量MeOH及DMF中溶解，通过反相HPLC(YMCODS-A5μm30×250mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度，在254nm进行检测)来纯化且与1:11NHCl:ACN一起冻干，得到实施例17(8mg，11.3%)。HPLC:Rt=2.995分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=515.2[M+H]+。
以下化合物通过与就实施例1至17所用类似的合成操作来制备。
表9
*=HPLC条件
a=YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测。
柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测。
Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟0-100%B，保持时间为1分钟，流速=5mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA。
d=YMCS5ODS,4.6×50mm，1mL/min，历时15分钟0-100%水-甲醇(0.2%H3PO4)梯度。
e=BEHC182.1×50mm1.7μ，历时1分钟0-100%B，保持时间为0.5分钟，流速=1mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA。
LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液；4mL/min流速。
g=WatersSunfireC184.6×150mm5微米。1mL/min，历时4分钟0-100%水-甲醇(0.2%H3PO4)梯度。
h=Sunfire-S5-C184.6×50mm，4分钟梯度，历时4分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，4mL/min，在220nm进行检测。
Luna4.6×50mmS10，溶剂A=5%ACN-95%H2O-10mMNH4Ac，溶剂B=95%ACN-5%H2O-10mMNH4Ac，流速=4mL/min，在220nm进行检测，4分钟梯度。
Luna3.0×50mmS10，历时2分钟10-90%水-甲醇(0.1%TFA)梯度，在254nm进行检测。
实施例244
8-(环丙基氨基)-6-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
244A：8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(4-(二乙基氨基)苯基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将1G(30mg，0.085mmol)、N1,N1-二乙基苯-1,4-二胺(139mg，0.85mmol)及NMP(1mL)加到微波管中。将混合物在微波(300W和120℃)中照射三个15分钟周期。将粗反应混合物在少量MeOH中溶解且通过反相HPLC(YMCODS-A5μm30×250mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度，在220nm进行检测)来纯化，得到244A(5mg，9.0%收率)。HPLC:Rt=3.896分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=482.1[M+H]+。
实施例244：8-(环丙基氨基)-6-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
244A(5mg，10.38μmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(1mL，12.9mmol)处理且在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，在少量MeOH中溶解且通过反相HPLC(YMCODS-A5μm30×250mm，含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，25mL/min，20分钟梯度，在220nm进行检测)来纯化，得到实施例244(1.2mg，22.12%收率)。HPLC:Rt=3.178分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=362.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.09-11.33(1H,m),9.70(1H,s),8.15(1H,s),7.82-8.05(2H,m),7.51-7.67(2H,m),6.24(1H,s),1.01(6H,t,J=6.80Hz),0.72-0.86(2H,m,J=5.54Hz),0.53-0.72(2H,m,J=2.77Hz)。
实施例245
8-(环丙基氨基)-6-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在微波中将实施例36(30mg，0.090mmol)和1-甲基哌嗪(100μL)在NMP(1mL)中的混合物在160℃加热1小时15分钟。反应混合物通过制备性HPLC来纯化。将馏分浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱(4g，100%二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷的逐步梯度)来纯化，得到呈白色固体的实施例245(8.0mg，21%收率)。HPLC:Rt=2.608分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=414[M+H]+。
实施例246
6-((3-氰基-5-(吗啉-4-基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
实施例246按照就制备实施例245所使用的操作由实施例36及吗啉制备。HPLC:Rt=3.466分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=401[M+H]+。
实施例247
6-((3-氰基-4-(吗啉-4-基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
实施例247按照就制备实施例245所使用的操作由实施例25和吗啉制备。HPLC:Rt=3.188分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=401[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.52(1H,s),8.21(1H,d,J=2.77Hz),8.14(1H,s),7.93(1H,s),7.77(1H,dd,J=8.94,2.64Hz),7.20(1H,d,J=9.07Hz),6.18(1H,s),3.70-3.82(4H,m),3.03-3.11(4H,m),2.51-2.59(1H,m),0.76-0.86(2H,m),0.62-0.71(2H,m)。
实施例248
6-((3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
实施例248按照就制备实施例245所使用的操作由实施例25和1-甲基哌嗪制备。HPLC:Rt=3.188分钟(柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=401[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.47(1H,s),8.19(1H,d,J=2.77Hz),8.13(1H,s),7.92(1H,s),7.74(1H,dd,J=9.06,2.52Hz),7.18(1H,d,J=9.06Hz),6.17(1H,s),3.01-3.13(4H,m),2.42-2.60(5H,m),2.25(3H,s),0.74-0.87(2H,m),0.61-0.71(2H,m)。
实施例249
N-(3-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯基)硫酰胺
在氮气下将氨磺酰氯(0.017mL，0.034mmol；浓度为2M的MeCN溶液)加到3A(0.0073g，0.017mmol)及DIEA(6.59μL，0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的冰冷溶液中。将所得溶液搅拌30分钟。反应混合物用水淬灭且在水和DCM之间分配，此时形成沉淀物。将反应混合物过滤且将滤液浓缩。将残留物在DCM(0.2mL)中溶解，用三乙基甲硅烷(10.9μL，0.069mmol)及TFA(0.2mL)处理且在室温搅拌20分钟。挥发物通过氮气气流来除去，将固体在DMF中溶解且通过制备性HPLC使用YMCODSC-18柱(30×250mm)和0%-100%B来纯化。溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA)。溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA)。梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间180分钟(总运行时间200分钟)，流速25mL/min(在254nm进行检测)。将合适的馏分真空浓缩，将所得残留物在2mL1:1MeCN/1NHCl中混悬且冻干过夜，得到呈浅黄色固体的实施例249(0.002g，28%收率)。HPLC:Rt=3.390分钟(YMCS5ODS-A柱(4.6×50mm)，0%-100%B，溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4)，溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4)，梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间4分钟，在100%保持1分钟，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=385.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(1H,s),7.57(1H,s),7.44(1H,d,J=1.76Hz),7.23(1H,d,J=8.06Hz),6.84(1H,d,J=1.51Hz),6.36(1H,s),3.68-3.74(1H,m),2.86(1H,s),2.62(1H,s),1.82-1.89(1H,m),1.39(1H,s),1.27-1.34(1H,m),0.85-0.94(2H,m),0.67(2H,s)。
实施例250
1-(3-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯基)-3-甲基脲
在0℃向3A(0.065g，0.153mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入异氰酸甲酯(9.15mg，0.16mmol)。将反应混合物缓慢温热至22℃且搅拌过夜。将反应混合物过滤且固体用冷DCM洗涤。然后将固体在THF中溶解且真空浓缩，得到浅棕褐色固体，将其在含有1:1TFA/DCM及0.1mL三乙基甲硅烷的溶液中溶解。将混合物在22℃搅拌30分钟。挥发物通过氮气气流来除去且将残留物在EtOAc/DCM中吸收，此时形成沉淀物。将固体过滤，用DCM洗涤且干燥过夜。将所得固体在1NHCl(2mL)中吸收且冻干过夜，得到呈白色固体的实施例250(0.041g，67%收率)。HPLC:Rt=3.573分钟(YMCS5ODS-A柱(4.6×50mm)，0%-100%B，溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4)，溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4)。梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间4分钟，在100%保持1分钟，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=363.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.24(1H,s),8.45(1H,s),8.11(1H,s),7.81(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.06,1.26Hz),7.50(1H,d,J=1.76Hz),7.12(1H,t,J=8.18Hz),6.82-6.92(1H,m),6.29(1H,s),5.95-6.13(1H,m),2.60-2.67(3H,m),2.43-2.55(1H,m),0.73-0.83(2H,m),0.58-0.69(2H,m)。
实施例251
N-(5-((3-氰基-8-((5-羟基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
在室温和氮气下向实施例5(65mg，0.15mmol)在DCM(4mL)中的混悬液中逐滴加入BBr3(浓度为1.0M的溶液，1.52mL，1.52mmol)且将所得混悬液在环境温度搅拌1小时。再加入BBr3(浓度为1.0M的溶液，0.5mL，0.5mmol)且将混合物在环境温度搅拌18小时。反应混合物用水淬灭且用1NNaOH中和至pH8。将所得混合物在环境温度搅拌40分钟，固体通过过滤来收集，用水淋洗且风干。残留物通过反相HPLC来纯化且与1.0NHCl一起冻干，得到实施例251(34.5mg，0.083mmol，54.8%收率)。HPLC:Rt=3.428分钟(YMCS5ODS(4.6×50mm)，0%-100%B，溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4)，溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4)，梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间4分钟，在100%保持1分钟，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=415.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.74(1H,s),9.37(1H,s),9.20(1H,s),8.16(1H,s),7.95(1H,s),7.91(1H,d,J=2.76Hz),7.59-7.67(2H,m),7.32(1H,d,J=9.04Hz),7.19(1H,dd,J=8.78,3.01Hz),7.07(1H,d,J=8.28Hz),6.88-6.95(1H,m)。
实施例252
N-(5-((3-氰基-8-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
向实施例251(15mg，0.036mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(0.013mL，0.18mmol)，接着加入K2CO3(20.01mg，0.145mmol)且将所得混悬液在100℃搅拌过夜。滤出不溶物且母液通过反相HPLC来纯化。将合适的馏分浓缩。将残留物在少量CH3CN中溶解，用0.5NHCl稀释且冻干，得到实施例252(6.86mg，0.012mmol，33.2%)。HPLC:Rt=3.481分钟(YMCS5ODS柱(4.6×50mm)，0%-100%B，溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4)，溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4)，梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间4分钟，在100%保持1分钟，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=459.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.94(1H,s),9.49(1H,s),9.29(1H,s),8.25(1H,s),8.05-8.12(2H,m),7.71(2H,s),7.50(2H,d,J=1.76Hz),7.15(1H,d,J=8.28Hz),4.06-4.10(2H,m),3.74(2H,t,J=4.89Hz),3.51(1H,s),2.17(3H,s),2.07(3H,s)。
实施例253
3-(6-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基氨基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
253A：3-(4-甲氧基苄基氨基)苯甲酸叔丁酯
253A按照就4A所述的操作由4-甲氧基苯甲醛和3-氨基苯甲酸叔丁酯制备。HPLC:Rt=3.82分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=314.0[M+H]+。
253B：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸叔丁酯
253B按照就1G所述的操作由253A和1F的混合物制备。HPLC:Rt=4.99分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=490.1[M+H]+。
253C：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)苯甲酸
253B(100mg，0.20mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用碘(15.54mg，0.061mmol)及水(50μL，2.78mmol)处理。将反应混合物在80℃搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。水层用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。残留物用DCM研磨且过滤。将滤液浓缩，在DCM中溶解且通过快速色谱(12g硅胶柱，历时15分钟己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱)来纯化。将合适的馏分减压浓缩且真空干燥，得到呈黄色固体的253C(57.5mg，64.9%收率)。HPLC:Rt=4.23分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=434.0[M+H]+。
253D：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
253C(55mg，0.127mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(0.021mL，0.190mmol)、BOP(72.9mg，0.165mmol)及TEA(0.035mL，0.254mmol)处理且将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水研磨且所得白色固体通过过滤来收集，得到253D(60.0mg，93.7%收率)。HPLC:Rt=3.47分钟(LunaC184.6×30mm3μ，历时2分钟含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=504.1[M+H]+。
实施例253：3-(6-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基氨基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
实施例253按照就实施例6所述的操作由253D和N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺制备。HPLC:Rt=3.110分钟(YMCS5ODS(4.6×50mm)，0%-100%B，溶剂B：(90%MeOH，10%H2O，0.2%H3PO4)，溶剂A：(10%MeOH，90%H2O，0.2%H3PO4)，梯度：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间4分钟，在100%保持1分钟，流速4mL/min)。MS(ES):m/z=512.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.04(1H,宽单峰),9.52-9.58(2H,m),9.21(1H,s),8.94(1H,t,J=5.52Hz),8.18(1H,s),7.87(1H,s),7.59-7.63(2H,m),7.44-7.54(2H,m),7.06(1H,d,J=8.28Hz),6.81-6.85(1H,m),3.59(3H,q,J=5.69Hz),3.24(2H,q,J=5.86Hz),2.73-2.84(6H,m),2.08(3H,s),1.98(3H,s)。
实施例254
3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
254A：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
253C(500mg，1.152mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液用N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(0.217mL，1.73mmol)、BOP(663mg，1.5mmol)及TEA(0.32mL，2.30mmol)处理且将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用水研磨，固体通过过滤来收集且真空干燥，得到呈浅灰色固体的254A(337mg，0.636mmol，55.2%收率)。HPLC:Rt=1.56分钟(Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟0-100%B，保持时间为1分钟，流速=5mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=531.97[M+H]+。
实施例254：3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
实施例254通过使用就实施例6所述的操作由254A和3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺制备。HPLC:Rt=1.53分钟(Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟0-100%B，保持时间为1分钟，流速=5mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=579.13[M+H]+。
实施例255
3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
实施例255按照就实施例6所述的操作由253D和3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺制备。HPLC:Rt=3.11分钟(YMCS5ODS4.6×50mm，含有0.2%H3PO4的10-90%甲醇水溶液，4分钟梯度，在220nm进行检测)。MS(ES):m/z=512.2[M+H]+。
实施例256
2-(5-((3-氰基-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺
1G(50mg，0.14mmol)、2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸(46.7mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(12.9mg，0.014mmol)、Xantphos(16.4mg，0.028mmol)、碘化亚铜(I)(13.5mg，0.071mmol)及Cs2CO3(184mg，0.56mmol)在DMA(1mL)中的混合物用氮气净化且在125℃加热。5小时后，反应混合物用10%甲醇/氯仿稀释，过滤通过短硅胶柱且用10%甲醇/二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩且通过反相HPLC来纯化。将馏分浓缩，在DCM(0.5mL)中溶解且用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(31.2mg，0.19mmol)、TEA(0.043m，0.31mmol)及HATU(47.3mg，0.12mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，然后在DCM(0.5mL)中溶解，用三乙基甲硅烷(0.2mL)及TFA(1mL)处理且在60℃加热40分钟。将反应混合物浓缩且通过反相HPLC来纯化，得到呈白色固体的实施例256(6.2mg，12%收率)。HPLC:Rt=2.77分钟(BEHC182.1×50mm1.7μ，历时1分钟0-100%B，保持时间为0.5分钟，流速=1mL/min，在254nm进行检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=362[M+H]+。
Claims (12)
1.化合物或其盐，所述化合物具有式(II)：
其中
R2选自取代有0-4个R2a的苯基及取代有0-4个R2a的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基和噻唑基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-(CR2bR2c)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-NRaS(O)2Rc、-(CR2bR2c)rC(＝O)ORb、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CR2bR2c)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CR2bR2c)r-杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基；
R2b在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R2c在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R4选自H、NRaRa、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-4个R4a的C3-6环烷基及取代有0-4个R4a的杂环基，其中所述杂环基为吡啶基；
R4a在每次出现时独立选自F、Cl、Br、取代有0-3个Re的C1-6烷基、-ORb；
Ra在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环，其中所述杂环为哌嗪基；
Rb在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立为H；且
r在每次出现时独立选自0、1、2和3。
2.权利要求1的化合物，其中
R2选自取代有1-4个R2a的苯基及取代有0-4个R2a的4至7元单环或7至12元二环杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基和噻唑基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基；
R4选自H、NRaRa、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基及取代有0-3个R4a的杂环基，其中所述杂环基为吡啶基；
R4a在每次出现时独立选自-ORb。
3.权利要求2的化合物或其盐，所述化合物具有式(III)：
其中
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-6碳环基及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基；
R4选自H、NRaRa、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基及取代有0-3个R4a的杂环基，其中所述杂环基为吡啶基；
R4a在每次出现时独立选自-ORb；
Ra在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环，其中所述杂环为哌嗪基；
Rb在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立为H；且
n在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。
4.权利要求3的化合物，其中
R4选自H、NRaRa、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基及取代有0-3个R4a的杂环基，其中所述杂环基为吡啶基；
R4a在每次出现时独立选自-ORb；
Ra在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；且
Rf在每次出现时独立为H。
5.权利要求3的化合物，其中
R2a在每次出现时独立选自：
H、F、Cl、Br、CN、＝O、取代有0-3个Re的-O-C1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rC(＝O)NH2；
-C(＝O)-杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基；
-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(＝O)OH、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、取代有0-3个Re的C3-6碳环基；和
取代有0-3个Re的杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基。
6.权利要求2的化合物，其中
R2选自：
----表示任选的键；
R2ab在每次出现时独立选自取代有0-3个Re的C1-4烷基、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORb以及取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基；且
m在每次出现时独立选自0、1、2和3。
7.权利要求6的化合物，其中
R4选自H、NRaRa、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基及取代有0-3个R4a的杂环基，所述杂环基为吡啶基。
8.权利要求1的化合物，其中
R2选自取代有1-3个R2a的苯基及取代有0-3个R2a的杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基和噻唑基；
R2a在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-NHS(O)2Rc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的杂环基，其中所述杂环基选自三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、噁唑并吡啶基、噻唑基或吡啶基；
R4选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-3个R4a的C3-6环烷基及取代有0-3个R4a的杂环基，其中所述杂环基为吡啶基；
R4a在每次出现时独立选自-ORb；
Ra在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；或Ra及Ra与它们所共同连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环，其中所述杂环为哌嗪基；
Rb在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基及取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基；
Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立为H；以及
r在每次出现时独立选自0、1、2和3。
9.化合物或其药用盐，所述化合物选自：
10.一种药物组合物，其包含权利要求1的一种或多种化合物及药用载体。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1的一种或多种化合物及药用载体和一种或多种其它抗癌药或细胞毒性药物。
12.权利要求1的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤和/或急性骨髓性白血病。
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