CN106588913A - 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用。
本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。
BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，是BTK在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。至今为止，市场上还没有特异性的BTK抑制剂类药物，只有一种非特异性的BTK抑制剂，美国BMS公司与2006年上市的Dasatinib。但目前有几个正处于临床试验阶段的BTK抑制剂，其中有Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765，Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059等。Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765是一种非常可逆的小分子BTK抑制剂，已进入临床III其治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma，SLL)。临床结果显示Ibrutinib对两种淋巴瘤有非常明显的疗效，而且非常安全。在临床I期/IIb期中，81％的原发或继发性淋巴细胞瘤患者有应答；在临床II期中，67％的既往接受治疗的套细胞淋巴瘤或者有应答。其引起的不良反应主要是1和2级的，包括淋巴细胞增多症(2月后自愈)、恶心呕吐、腹泻、疲乏等，没有发现3和4级的不良反应以及死亡的案例。Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059也是非可逆的小分子BTK抑制剂，目前都处于临床一期阶段，前者针对淋巴瘤及自身免疫性疾病，后者针对非霍奇金淋巴瘤。
BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌至炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可以通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TCF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，B细胞可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus，SLE)、过敏性疾病(；ishi食道炎、eosoniphilic esophagitis)等药物靶点。
全球非霍奇金淋巴瘤的市场将从2007年的33亿美元增长到2017年的47亿美元(年均增长3.7％)。作为基于B细胞抗体的生物制剂，在NHL治疗领域的销售额将从2007年的28亿美元增长到2017年的32亿美元。但是作为一种生物制剂，和Lymphostat B，在大范围B细胞清除方面都有不足，也没有合适的口服剂量。针对自身免疫性疾病，如抗类风湿类口服药物的潜在市场更大。现在基于抗肿瘤坏死因子(TNF)的药物，市场是50亿美元，不过目前基于抗TNF的药物，例如和是特异性针对T细胞的，都采用皮下注射的方式。针对类风湿性关节炎治疗的市场，从2009年到2017年将增长约两倍，达到134亿美元。用于其他疾病治疗，如红斑狼疮等的潜在市场也非常大。因此BTK抑制剂具有十分广阔的前景。
尽管目前已公开了一系列的BTK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007087068、WO2010126960、WO2011019780、WO2011090760、WO2012135801、WO2012158764、WO2013060098、WO2013081016、WO2013010869、WO2013113097、WO2013155347、CN103113375，和WO2013118986等，但从中可以看出，BTK抑制剂的母核结构具有丰富的多样性，例如：
根据所报道的活性数据结果，不同母核化合物可能具有相同或相近的活性。因此，经过不断努力，本发明设计并合成了具有通式(I)所示的全新母核结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
如通式(I)所述的具有具有咪唑并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；
L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；
R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3和R4可形成化学键；
R5、R6和R7各自独立的选自H、C1-8烷基、杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
m为1或2。
本发明所述化合物，其中R1选自H、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基的取代基所取代；
“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S和O的杂原子的5-6元单环杂芳基或其与苯环稠合而成的双环杂芳基，“芳基”是指芳香族环烃基；
X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基任选被一个或多个-NR5R6取代，R5、R6各自独立的选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基。
本发明所述化合物，其中5-10元杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、1，2，4-三氮唑、四氮唑、噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、噻二唑、异噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、苯并噻吩、嘌呤；C6-10芳基选自苯环、萘环。
本发明所述化合物，其中R1优选自苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚，所述苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚任选被卤素取代，卤素优选氟；X独立地选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自氢、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基取代。
本发明还提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐。
优选具有如下结构的化合物：
本发明还提供所述化合物或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，水杨酸盐，乙酰水杨酸盐等。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
本发明还提供一种药物组合物，优选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
本发明还提供所述化合物及药物组合物在制备防治癌症或炎症类疾病方面的应用。
本发明还提供了一种以化学式I为代表的化合物的合成方法，其特征是：溴化取代的苯甲酰乙酸乙酯生成α-溴代-β-羰基酯，随后与2，3-二氨基吡啶环合反应得到咪唑并吡啶化合物，然后氨解形成一级酰胺，最后与酰化试剂偶联生成式(I)化合物。
通用的化合物合成路线如下：
本发明所述的制备方法中，所述“溴化”采用有机合成中公知的常用溴化剂，包括但不仅限于，N-溴代丁二酰亚胺、溴水、单质溴；所述“碱”采用有机合成中公知的有机碱或无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶等；所述“过渡金属”采用有机合成中公知的过渡金属催化剂，但不仅限于，钯、铂，铑等。
所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
优选盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐，苹果酸盐，枸橼酸盐，乙酰水杨酸盐等。
本发明所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。
本发明所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。在这些固体制剂中，本发明式(I)化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素102、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
本发明所述注射剂包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液，如水针和大输液，以及可重溶的冻干粉针，所用辅料包括水、甘露醇、多元醇，磷酸氢钙、磷酸二氢钙等。
将本发明所述化合物进行BTK激酶抑制实验，实验结果表明本发明化合物对于防治癌症或炎症类相关疾病有良好的应用。
具体实施方式
实施例1：8-烯丙酰胺-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-01)的制备
步骤1：化合物A-01-A的合成
在250mL三口瓶中加入化合物SM(2.84g，10mmol)和氯仿80毫升，向其中加入NBS(1.96g，11mmol)和催化量的AIBN，回流反应6小时后冷至室温，转至分液漏斗中用20毫升饱和NaHCO3洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干。粗品经闪式柱层析(0-10％乙酸乙酯的正己烷溶液为流动相)得浅黄色固体A-01-A(2.91克，产率79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.48(d，2H)，7.34(m，1H)，7.10(d，2H)，7.01(d，2H)，5.88(s，1H)，4.23(q，2H)，1.33(t，3H).
步骤2：化合物A-01-B的制备
将化合物A-01-A(2.90g，8mmol)溶于50mL无水乙醇中，加入2，3-二氨基吡啶(1.74g，16mmol)，加热至回流，反应24小时。向反应液中加入100mL水，过滤，滤饼用50mL水洗。收集固体，加入50mL醋酸异丙酯和正庚烷(1∶2)的混合溶剂中，室温打浆3小时。过滤，40℃真空干燥2小时，得A-01-B(1.88g，63％)，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，1H)，7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，7.20(m，1H)，7.18(d，2H)，7.11(d，1H)，7.01(m，3H)，4.17(q，2H)，1.32(t，3H).
LCMS(ESI)，m/z 374.2(M+1)+
步骤3：化合物A-01-C的制备
将A-01-B(1.80g，4.82mmol)溶于50mL乙醇中，滴入10mL氨水。室温反应2天。蒸干溶剂，所得产品(1.6g，收率定量)不经纯化，直接用于下步反应。
步骤4：化合物A-01的制备
将A-01-C(100mg，0.3mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.14mL，1mmol)，0度下滴加烯丙酰氯(36mg，0.4mmol)。加毕，室温反应6小时。加水10mL，分液。水相用二氯甲烷萃取2次，每次10mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪蒸干。粗品用闪式柱层析(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液为流动相)纯化，得A-01(71mg，59％)，浅黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.33(br，2H)，8.11(d，1H)，7.59(d，2H)，7.38(m，2H)，7.31-7.20(m，5H)，7.01(dd，1H)，6.57(m，2H)，5.90(d，1H)，5.33(d，1H)。
LCMS(ESI)m/z，399.2(M+1)+
实施例2：8-烯丙酰胺-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-02)的制备
步骤1：化合物A-02-A的制备
将4-乙酰基苯酚(13.6g，100mmol)溶于DMF(100mL)，0度下加入NaH(60％in mineral oil，4.4g，110mmol)，0度搅拌30分钟，然后加入2-氟吡啶(9.7g，100mmol)的DMF(50mL)溶液，缓慢升至室温，搅拌2小时。向反应体系中加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗两次(500mL每次)，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(0-25％乙酸乙酯的正己烷溶液为流动相)，得A-02-A(15.5g，72％)，浅黄色油状液体。
LCMS(ESI)，m/z 214.1(M+1)+
步骤2：化合物A-02-B的合成
将碳酸二乙酯(17.7g，150mmol)、NaH(60％in mineral oil，6g，150mmol)加入甲苯(200mL)中，加热至90℃，然后加入A-02-A(10.7g，50mmol)的甲苯(50mL)溶液。反应液继续在90℃搅拌30分钟。冷却至室温，加入醋酸(10mL)和水(100mL)，搅拌5分钟。将甲苯在旋转蒸发仪上蒸出，向残留物中加入200mL水，二氯甲烷萃取(300mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪减压蒸干。残留物用闪式柱层析纯化(0-10％的乙酸乙酯正己烷溶液为流动相)，得A-02-B(10.8g，75％)，浅黄色油状液体。
LCMS(ESI)，m/z，286.1(M+1)+
步骤3：化合物A-02-C的制备
方法同实施例1步骤1，使用实施例2步骤2的产物A-02-B(1g，3.5mmol)，得A-02-C(840mg，66％)，类白色固体粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，8.02(d，1H)，7.35(d，2H)，7.18(d，2H)，6.72(dd，1H)，6.51(d，1H)，5.98(s，1H)，4.10(q，2H)，1.21(t，3H).
LCMS(ESI)，m/z，364.1，366.1(M+1)+
步骤4：A-02-D的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-02-C(800mg，2.20mmol)，得A-02-D(576mg，70％)，浅黄色固体粉末。
步骤5：A-02-E的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-02-D(500mg，1.34mmol)，得A-02-E(480mg，定量)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
LCMS(ESI)，m/z，346.2(M+1)+
步骤6：A-02的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-02-E(345mg，1mmol)，得A-02(171mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.30(br，2H)，8.08(d，1H)，7.61(m，1H)，7.51(d，2H)，7.15(d，1H)，7.07(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.63-6.51(m，3H)，6.45(t，1H)，5.90(d，1H)，5.30(d，1H)
LCMS(ESI)m/z，400.2(M+1)+
实施例3：8-烯丙酰胺-2-(4-(4-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-03)的制备
步骤1：化合物A-03-A的制备
将4-氟苯硼酸(7.7g，55mmol)、4-乙酰基苯酚(6.8g，50mmol)、醋酸铜(11g，55mmol)、4A分子筛(10g)、三乙胺(25.25g，250mmol)加入二氯甲烷(250mL)中，室温搅拌过夜，过滤，用旋转蒸发仪将滤液减压蒸干，残留物用闪式柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯正己烷溶液为流动相)，得A-03-A(3.22g，28％)，浅黄色油状液体。
步骤2：化合物A-03-B的制备
方法同实施例2步骤2，使用A-03-A(3g，13.04mmol)，得A-03-B(3g，76％)，浅黄色固体粉末。
步骤3：化合物A-03-C的制备
方法同实施例1步骤1，使用A-03-B(3g，9.93mmol)，得A-03-C(3.05g，81％)，黄色蜡状固体。
LCMS(ESI)m/z，381.2，383.2(M+1)+
步骤4：化合物A-03-D的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-03-C(2.9g，7.6mmol)，得A-03-D(2.23g，75％)，黄棕色固体。
LCMS(ESI)m/z，392.2(M+1)+
步骤5：化合物A-03-E的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-03-D(2.0g，5.12mmol)，得A-03-E(2.0g，收率定量)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
步骤6：化合物A-03的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-03-E(362mg，1mmol)，得A-03(161mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，8.29(br，2H)，8.10(d，1H)，7.59(d，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，6.99(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.51(d，1H)，5.99(d，1H)，5.33(d，1H)
LCMS(ESI)m/z，417.1(M+1)+
实施例4：7-烯丙酰基-2-[4-(3-氟)-苯氧苯基]-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡嗪-3-酰胺(A-04)的制备
步骤1：化合物A-04-A的制备
方法同实施例3步骤1，使用3-氟苯硼酸(7.7g，55mmol)，得A-04-A(3.4g，30％)，浅黄色油状液体。
步骤2：化合物A-04-B的制备
方法同实施例2步骤2，使用A-04-A(3g，13.04mmol)，得A-04-B(2.76g，70％)，浅黄色固体粉末。
步骤3：化合物A-04-C的制备
方法同实施例1步骤1，使用A-04-B(2.7g，8.94mmol)，得A-04-C(2.51g，74％)，黄色蜡状固体。
LCMS(ESI)m/z，381.2，383.2(M+1)+
步骤4：化合物A-04-D的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-04-C(2.2g，5.80mmol)，得A-04-D(1.45g，64％)，浅棕色固体。
LCMS(ESI)m/z，392.2(M+1)+
步骤5：化合物A-04-E的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-04-D(1.0g，2.56mmol)，得A-04-E(900mg，收率定量)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
步骤6：化合物A-04的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-04-E(362mg，1.00mmol)，得A-04(220mg，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.36(br，2H)，8.12(d，1H)，7.77(m，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.31(d，1H)，7.18(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.44(d，1H)，5.88(d，1H)，5.29(d，1H)
LCMS(ESI)m/z，417.1(M+1)+
实施例5：8-烯丙酰胺-2-(4-(2-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-05)的制备
步骤1：化合物A-05-A的制备
方法同实施例3步骤1，使用2-氟苯硼酸(7.7g，55mmol)得A-05-A(3.08g，27％)，浅黄色油状液体。
步骤2：化合物A-05-B的制备
方法同实施例2步骤2，使用A-05-A(3g，13.04mmol)，得A-05-B(2.4g，61％)，浅黄色固体粉末。
步骤3：化合物A-05-C的制备
方法同实施例1步骤1，使用A-05-B(2g，6.62mmol)，得A-05-C(2g，80％)，黄色蜡状固体。
LCMS(ESI)m/z，381.2，383.2(M+1)+
步骤4：化合物A-05-D的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-05-C(2g，5.26mmol)，得A-05-D(810mg，39％)，黄棕色固体。
LCMS(ESI)m/z，392.2(M+1)+
步骤5：化合物A-05-E的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-05-D(780mg，2mmol)，得A-05-E(710mg，收率定量)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
步骤6：化合物A-05的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-05-E(362mg，lmmol)，得A-05(255mg，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.38(br，2H)，8.11(d，1H)，7.60(d，2H)，7.45(m，1H)，7.19-7.10(m，5H)，6.99(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.41(d，1H)，5.87(d，1H)，5.33(d，1H)
LCMS(ESI)m/z，417.1(M+1)+
实施例6：8-烯丙酰胺-2-(4-苄基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-06)的制备
步骤1：化合物A-06-A的制备
方法同实施例1步骤1，使用SM(2.82g，10mmol)为起始原料，得A-06-A(2.7g，75％)，黄色固体。
LCMS(ESI)，m/z 361.1，363.1(M+1)+
步骤2：化合物A-06-B的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-06-A(2g，5.54mmol)，得A-06-B(1.49g，72％)，黄色固体。
LCMS(ESI)，m/z 372.2(M+1)+
步骤3：化合物A-06-C的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-06-B(740mg，2mmol)，得A-06-C(670mg)，收率定量，产品直接用于下步反应。
步骤4：化合物A-06的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-06-C(342mg，1mmol)，得A-06(212mg，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，8.35(br，2H)，8.14(d，1H)，7.66(d，2H)，7.33-7.21(m，7H)，7.04(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.94(d，1H)，5.33(d，1H)，4.00(s，2H)
LCMS(ESI)m/z，397.2(M+1)+
实施例7：(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯氨基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-07)的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-01-C(100mg，0.3mmol)和(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯羰酰氯(50mg，0.34mmol)，得A-07(82mg，60％)，浅黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.34(br，2H)，8.10(d，1H)，7.59(d，2H)，7.40(m，2H)，7.25-7.15(m，5H)，7.00(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.33(d，1H)，5.99(d，1H)，5.33(d，1H)，3.02(d，2H)，2.75(s，6H)
LCMS(ESI)m/z，456.2(M+1)+
实施例8：(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯氨基)-2-(4-(4-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-08)的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-03-E(200mg，0.57mmol)，得A-08(178mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.74(s，1H)，8.38(br，2H)，8.11(d，1H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.21(m，4H)，7.01(dd，1H)，6.57(dd，1H)，6.29(d，1H)，5.91(d，1H)，5.30(d，1H)，2.99(d，2H)，2.69(s，6H)
LCMS(ESI)m/z，474.2(M+1)+
实施例9：8-(2-氰基烯丙酰胺)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-09)的制备
步骤1：2-氰基烯丙酰氯的制备
将2-氰基丙烯酸(97mg，1mmol)置于5mL无水二氯甲烷中，滴加50μDMF，0度下，向反应体系中加入0.5mL草酰氯，0度反应30分钟。将溶剂用旋转蒸发仪蒸发至干，加入5mL二氯甲烷，再次蒸干，重复两次。所得产品直接用于下步反应。
步骤2：A-09的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-01-C(100mg，0.33mmol)和实施例9步骤1所得的2-氰基烯丙酰氯，得A-09(104mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.30(br，2H)，8.08(d，1H)，7.60(d，2H)，7.45(m，2H)，7.19-7.00(m，6H)，6.66(s，1H)，6.28(m，2H)，
LCMS(ESI)m/z，433.2(M+1)+
实施例10：(E)-8-(2-氰基-3-环丙基烯丙酰胺)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-10)的制备
步骤1：(E)-2-氰基-3-环丙基烯丙酰氯的制备
方法同实施例9步骤1，使用(E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酸(137mg，1mmol)，所得粗品直接用于下步反应。
步骤2：化合物A-10的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-01-C(100mg，0.33mmol)和实施10步骤1所得的(E)-2-氰基-3-环丙基烯丙酰氯，得A-10(99mg，64％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.29(br，2H)，8.15(d，1H)，7.38(d，2H)，7.47(m，2H)，7.35-7.29(m，5H)，6.95(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.11(d，1H)，0.89(m，1H)，0.67(m，2H)，0.40(m，2H)
LCMS(ESI)m/z，464.2(M+1)+
实施例11：(E)-8-(2-氰基丁-2-烯氨基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-11)的制备
步骤1：(E)-2-氰基丁-2-烯羰酰氯的制备
方法同实施例9步骤1，使用(E)-2-氰基丁-2-烯酸(111mg，1mmol)，所得产物直接用于下步反应。
步骤2：A-11的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-01-C(100mg，0.33mmol)和实施例11步骤1所得的(E)-2-氰基丁-2-烯羰酰氯，得A-11(77mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.30(br，2H)，8.09(d，1H)，7.58(d，2H)，7.39(m，2H)，7.10-7.00(m，6H)，6.77(s，1H)，6.15(d，1H)，2.16(S，3H)
LCMS(ESI)m/z，438.2(M+1)+
实施例12：2-(4-苯氧苯基)-8-(乙烯基磺酰胺基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-12)的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-01-C(100mg，0.33mmol)和乙烯基磺酰氯(45mg，0.36mmol)，得A-12(117mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.31(br，2H)，8.12(d，1H)，7.64(d，2H)，7.40(m，2H)，7.20-7.08(m，6H)，6.90(dd，1H)，6.06(d，1H)，5.98(d，1H)，5.16(d，1H)，
LCMS(ESI)m/z，435.1(M+1)+
实施例13：8-烯丙酰胺-2-(4-苯并咪唑苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-13)的制备
步骤1：A-13-A的制备
将对氨基苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)溶于DCM(250mL)中，加入三乙胺(20g，200mmol)，将反应瓶置于冰水浴中，待内温降低至5℃时，滴加苯甲酰氯(16.8g，120mmol)的DCM(50mL)溶液，加毕，混合物于室温搅拌2小时，TLC确定反应完成。向反应混合物中加入300mL水，萃取，分液。有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤除干燥剂。所得混合物不经纯化，直接用于下步反应。
步骤2：A-13-B的制备
将实施例13步骤1所得产品置于200mL甲醇中，向其中加入1N NaOH水溶液(110mL，110mmol)，室温搅拌2小时。蒸干甲醇，用200mL乙酸乙酯萃取水相，重复两次。用2N盐酸将剩余水相的pH值调节至2-3。用乙酸乙酯萃取(300mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪减压蒸干，得类白色固体，所得产物不经纯化，直接用于下步反应。
LCMS(ESI)m/z，240.0(M-1)-
步骤3：A-13-C的制备
将实施例13步骤2所得产品加入二氯亚砜(200mL)中，加热至90摄氏度，反应体系溶清，继续搅拌1小时。降温，待反应体系降至室温后，将未反应的二氯亚砜减压蒸干，加入100mLDCM，再次蒸干，重复两次，除去残留的二氯亚砜。向残留物中加入DCM(300mL)和三乙胺(150g，15mmol)，然后加入Medrum’s acid(144g，100mmol)，室温搅拌过夜。向反应体系中加水(400mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤除干燥剂。所得滤液用旋转蒸发仪减压蒸发至干，向所得残留物中加入无水乙醇(200mL)和三氟乙酸(1mL)，50摄氏度反应8小时。降温，向反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，在旋转蒸发仪上将乙醇蒸干，向残留物中加入300mL纯化水，乙酸乙酯萃取(300mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时。过滤，滤除干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸干，残留油状液体用闪式柱层析(0-50％乙酸乙酯正己烷溶液为流动相)纯化，得A-13-C(14g，45％)，类白色粉末。
LCMS(ESI)m/z，312.2(M+1)+
步骤4：A-13-D的制备
方法同实施例1步骤1，使用A-13-D(1g，3.21mmol)，得A-13-D(802mg，64％)，浅黄色粉末。
LCMS(ESI)m/z，390.2，392.2(M+1)+
步骤5：A-13-E的制备
方法同实施例1步骤2，使用A-13-D(390mg，1mmol)，得A-13-E(324mg，81％)。
步骤6：A-13-F的制备
方法同实施例1步骤3，使用A-13-E(300mg，0.75mmol)，得A-13-F粗品(270mg，收率定量)，不经纯化，直接用于下步反应。
步骤8：A-13的制备
方法同实施例1步骤4，使用A-13-F(100mg，0.28mmol)和烯丙酰氯(33mg，0.36mmol)，得A-13(100mg，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，9.11(br，1H)，8.30(br，2H)，8.14(d，1H)，8.02(d，2H)，7.90-7.71(m，7H)，7.01(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.90(d，1H)，5.33(d，1H)，
LCMS(ESI)m/z，426.2(M+1)+
实施例14：2-(4-((1H-苯并[d]咪唑并-2-基)氨基)苯基)-8-烯丙酰胺咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(A-14)的制备
步骤1：A-14-A的合成
将4-氰基苯胺(1.18g，10mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.2g，22mmol)降至0℃，向其中加入硫代光气(1.26g，11mmol)，加毕，室温反应1小时。将溶剂用旋转蒸发仪蒸发至干，所得产品直接用于下一步反应。
步骤2：A-14-B的合成
将步骤1所得产品溶于甲醇(50mL)，加入邻苯二胺(1.1g，11mmol)，室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪将甲醇蒸干，所得粗品直接用于下一步反应。
步骤3：A-14-C的合成
将步骤2所得粗品溶于30mL THF中，加入EDC盐酸盐(1.91g，10mmol)和三乙胺(1.1g，11mol)。室温搅拌过夜。向反应体系中加入5％柠檬酸(100mL)，萃取，分液，有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪蒸干，粗品用闪式柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯正己烷溶液为流动相)，得A-14-C(1.61g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.88(br s，1H)，9.01(br s，1H)，7.56(d，2H)，7.33(d，2H)，7.18-7.01(m，4H)
LCMS(ESI)m/z，235.1(M+H)+
步骤4：A-14-D的合成
将A-14-C(1.6g，6.8mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，氮气保护下，滴加甲基格氏试剂(1M in THF，6.8mL，6.8mmol)。加毕，0℃反应2小时，室温反应3.5小时。冷却至0℃，向反应体系中加入1N HCl至pH为3-4。继续搅拌2小时，用1N NaOH将混合物pH调节至7-8。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并有机相，用饱和食盐水洗(200mL x 1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(0-25％乙酸乙酯正己烷溶液为流动相)，得A-14-D(1.17g，68％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.09(br s，1H)，9.11(br s，1H)，7.66(d，2H)，7.57(d，2H)，7.33-7.09(m，4H)
LCMS(ESI)m/z，252.2(M+H)+
步骤5：A-14-E的合成
方法同实施例2步骤3，使用A-14-D(1.1g，43.8mmol)，得A-14-E(1g，73％)。
LCMS(ESI)m/z，323.2(M+1)+
步骤6：A-14-F的合成
方法同实施例1步骤1，使用A-14-E(1g，31mmol)，得A-14-F(0.98g，78％)。
LCMS(ESI)m/z，402.1，404.1(M+1)+
步骤7：A-14-G的合成
方法同实施例1步骤2，使用A-14-F(800mg，2mmol)，得A-14-G(415mg，50％)
LCMS(ESI)m/z，413.2(M+1)+
步骤8：A-14-H的合成
方法同实施例1步骤3，使用A-14-G(410mg，1mmol)，所得粗品(383mg，收率定量)直接用于下步反应。
步骤9：A-14的合成
方法同实施例1步骤4，使用A-14-H(383mg，1mmol)和烯丙酰氯(90mg，1mmol)，得A-14(95mg，21％)。黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.31(br，2H)，8.10(d，1H)，7.50(d，2H)，7.19(d，2H)，7.08(m，3H)，6.87(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.13(d，1H)，5.96(d，1H)，5.33(d，1H)，5.12(br，1H)，4.12(br，1H)
LCMS(ESI)m/z，438.2(M+1)+
实施例15：化合物制剂制备实施例
化合物A-01 5g
淀粉 100g
微晶纤维素 30g
照常规方法，将上述物质混合均匀，装入红色硬明胶胶囊，得500粒胶囊。
照类似方法，分别制得含其它实施例化合物的胶囊。
实施例16：BTK的酶活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)活性的影响。
实验方法概述如下：
使用Promega公司的ADP-GloTM激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定BTK的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP将底物磷酸化，同时产生ADP。ADP-Glo试剂将终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗，最后加入激酶检测试剂，将ADP转化为新的ATP。检测试剂中的荧光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生氧化性的荧光素、AMP并且产生光量子，从而将化学信号转为光信号(Luminecence)。光信号的强度与激酶反应中ADP产生量呈正相关，从而能够定量检测激酶BTK的活性。
所有检测实验均在23℃恒温进行，使用Corning3674白色384孔检测板，激酶BTK(全长His-Tag)由公司内部表达纯化，激酶底物为多肽(4∶1Glu，Tyr)(购自SignalChem)和ATP(Sigma)；使用酶标仪Envision(Perkin Elmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mM Tris-HC(pH7.5)、10mM MgCl2(Sigma)、2nMMnCl2(Sigma)、0.05mM DTT(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)；将激酶BTK使用检测缓冲液配制为1.6ng/μL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.2mg/mL多肽底物和50μmATP。
化合物IC50由10个浓度点通过以下公式计算。先将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为0.05μm，每个浓度点再使用检测缓冲液稀释40倍。向384孔检测板中先添加1μL系列浓度的化合物溶液和2μL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育30分钟；随后加入2μL底物反应溶液，反应总体积为5μL，将反应混合物在室温避光反应60分钟；随后加入与反应等体积的5μLADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40分钟；最后加入10μL激酶检测试剂，室温避光放置30分钟，然后在Envision上读取数值。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制％＝[1-(RLU化合物-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)×100
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLUmin为不加入激酶的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
Claims (10)
1.如通式(I)所述的具有咪唑并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；
L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；
R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3和R4可形成化学键；
R5、R6和R7各自独立的选自H、C1-8烷基、杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
m为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自H、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述5-10元杂芳基或C6-10芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-8烷基 的取代基所取代；
“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S和O的杂原子的5-6元单环杂芳基或其与苯环稠合而成的双环杂芳基，“芳基”是指芳香族环烃基；
X独立地选自-C(O)-、-S(O)m-；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自H、氰基、C1-8烷基，C3-8环烷基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基任选被一个或多个-NR5R6取代，R5、R6各自独立的选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中5-10元杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、1，2，4-三氮唑、四氮唑、噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、噻二唑、异噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、苯并噻吩、嘌呤；芳基选自苯环、萘环。
4.权利要求1-3任一项所述化合物，其中R1优选自苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚，所述苯环、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚任选被卤素取代，卤素优选氟；X独立地选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-；L独立地选自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自独立的选自氢、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基取代。
5.权利要求1-4任一项所述化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐，其中优选的化合物为：
8-烯丙酰胺-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-(4-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-(3-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-(2-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-苄基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯氨基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺(E)-8-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯氨基)-2-(4-(4-氟苯基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-(2-氰基烯丙酰胺)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
(E)-8-(2-氰基-3-环丙基烯丙酰胺)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
(E)-8-(2-氰基丁-2-烯氨基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
2-(4-苯氧苯基)-8-(乙烯基磺酰胺基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
8-烯丙酰胺-2-(4-苯并咪唑苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺
2-(4-((1H-苯并[d]咪唑并-2-基)氨基)苯基)-8-烯丙酰胺咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰胺。
6.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，水杨酸盐，乙酰水杨酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
8.权利要求7所述药物组合物，优选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
9.权利要求1-8任一项所述化合物及药物组合物在制备防治癌症或炎症类疾病药物方面的应用。
10.权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：溴化取代的苯甲酰乙酸乙酯生成α-溴代-β-羰基酯，随后与2，3-二氨基吡啶环合反应得到咪唑并吡啶化合物，然后氨解形成一级酰胺，最后与酰化试剂偶联生成式(I)化合物。
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| WO2010022049A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | The derivatives of 8-epiblechnic acid and their effects on down-regulation of endothelin (eta) receptor mrna |
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