CN111410663B - 双靶点协同作用化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用 - Google Patents
双靶点协同作用化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用一类化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)，(II)，(III)所示的新的化合物及其可药用的盐或合有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在治疗和/或预防多发性骨髓瘤或其他炎症，肿瘤等疾病的药物中的应用。其中通式(I)，(II)，(III)的取代基X，Y同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用一类化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用。
本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在在治疗和/或预防肿瘤与炎症等尤其是多发性骨髓瘤疾病的药物中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，约2/3的初诊患者年龄超过65岁。在西方国家中，MM大约占所有恶性肿瘤的1％，占血液系统恶性肿瘤的10％。在美国MM已经上升成为仅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二大常见血液系统恶性肿瘤。迄今为止，MM仍然是无法治愈的恶性肿瘤，美国的流行病学数据显示美国MM患者的5年生存率仅为50％左右。一项来自MayoClinic的为期10年(2001年-2010年)的研究中，纳入了1038个病人，研究显示：由于在2006-2010年期间诊断的病人更多的接受新药(蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)治疗，中位OS显著高于2001-2005年期间诊断的病人。虽然新药在 MM治疗中的使用显著改善了患者的总生存(OS)，但这些病人的生存仍然显著低于年龄调整人群的预期生存期，这表明MM仍然是一种致死性疾病。
近年来MM治疗选择取得了非常大的进步。从2004年以来，已有10种新型疗法获美国 FDA批准。仅2015年，FDA就批准了ixazomib、daratumumab、elotuzumab和panobinostat4种新药。归纳起来，现有的MM治疗方案主要包括以下几类：烷化剂类；蛋白酶体抑制剂(PIs)，代表药物有硼替佐米，伊莎佐米；新型免疫调节剂(IMiDs)，代表药物有来那度胺；单克隆抗体(mAbs)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)
蛋白酶体抑制剂是众多的治疗选择中一类很重要的药物，它革命性的改变了MM的治疗和预后，已然成为MM治疗的基石。硼替佐米是首个上市的治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶抑制剂药物，但由于硼替佐米给药途径为静脉注射，病人需要多次住院接受治疗，而MM的病人又多为老人，病人的交通陪护等成本较高。另外硼替佐米用药治疗相关的毒性尤其是周围神经病变(PN)经常会导致治疗中断并需要额外的治疗。临床急需一种快速高效、副反应发生率又低、服用又方便的蛋白酶体抑制剂。在中国即将上市的口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米 (Ixazomib，MLN9708)就是一个非常好的选择。伊沙佐米是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。伊沙佐米的获批，是基于一项三期随机双盲临床研究，该研究纳入722例复发难治多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组(Rd)相比，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合治疗组(IRd)无进展生存期(PFS：20.6个月vs14.7个月)显著延长。IRd总缓解率高达78.3％。权威医药学会预测，将来的多发性骨髓瘤的一线用药方案将是蛋白酶抑制剂加免疫调节剂辅助激素类药物的联合用药更加确认了蛋白酶抑制剂靶点和免疫调节剂靶点在多发性骨髓瘤疾病治疗的有效性。而到目前为止，尚无文献报道具有蛋白酶抑制剂和免疫调节剂双靶点作用的药物或化合物。
本发明设计并合成了具有通式I，II，III所述的具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用类化合物，并发现具有此类结构的化合物在多发性骨髓瘤等基本领域表现出优异的效果和协同作用。
发明内容
如通式I，II，III所述的具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
X独立地选自H、O
Y独立地选自O、NH、NMe、CH2或无取代；
本发明还提供通式I、II、III所述化合物或其互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体，其混合物形式，及其可药用的盐
优选具有如下结构的化合物：
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
本发明还提供一种药物组合物，优选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
本发明还提供所属化合物及药物组合物在制备防治癌症或炎症类疾病药物方面的应用，其中优选多发性骨髓瘤疾病。
本发明提供了化合物的制备方法，其特征在于：取代修饰保护的边链与化合物来那度胺偶联后，脱除相应保护基与取代的氨基硼酸化合物在酸催化下反应得到氨基硼酸酯类目标化合物。
本发明所述的制备方法中，所述“碱”采用有机合成中公知的有机碱或无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、 N，N-二甲基吡啶等；所述“过渡金属”采用有机合成中公知的过渡金属催化剂，但不仅限于，钯、铂，铑等；所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
本发明提供所示式I，II，III化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。
本发明提供的口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。在这些固体制剂中，本发明式I，II，III化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素102、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
将本发明所述化合物进行蛋白酶体抑制试验和多发性骨髓瘤细胞抑制试验，实验结果表明本发明化合物对于蛋白酶体有良好的抑制作用，对多发性骨髓瘤细胞有良好的抑制作用。
具体实施方式
实施例1：化合物I-1的制备
步骤1：化合物L-A的制备
将来那度胺(26.0g，100mmol)置于二氯甲烷(200mL)中，4℃下加入三乙胺(111g，110mmol)，搅拌下，滴加氯甲酸苯酯(17.16g，110mmol)，保持温度不超过10℃。滴加完毕后，室温搅拌，TLC跟踪反应，4小时后，加热至40℃，继续TLC跟踪，2小时后反应完毕。向反应体系中加入水(200mL)，萃取，分层。水相用二氯甲烷萃取(200mLx2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，将有机相蒸干。将残留物用甲基叔丁基醚(200mL)溶解，室温下滴加正庚烷(1000mL)，降温至4℃，析出固体。固体在4℃打浆2小时，过滤，滤饼用正庚烷洗。收集固体，常温下减压干燥至恒重。得L-A(29.8g，78.6％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，380.1[M+H]+
步骤2：化合物I-1-A的制备
将L-A(760mg，2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温、搅拌下加入2-羟乙基丙二酸二苄酯(660mg，2mmol)，室温搅拌过夜。TLC确定反应完成。向反应体系中加入20mL 水，萃取，分层。水相用二氯甲烷萃取(20mLx2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，将有机相蒸干。残留物用柱层析分析(200-300目硅胶为固定相，甲醇/二氯甲烷＝0至5％为流动相)，得I-1-A(0.99g，80.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，614.2[M+H]+
步骤3：化合物I-1-B的制备
将I-1-A(610mg，1mmol)溶于20mL甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中(1/4，v/v)，加入10％Pd/C50mg，体系用氢气置换3次。在1atm氢气氛下搅拌5小时。TLC确定反应完成。过滤，滤除Pd/C催化剂，滤液蒸干。加入5％碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌1分钟，水相用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。水相用1N HCl调节pH至2，析出固体。过滤，固体用乙酸乙酯洗，常温减压干燥，得I-1-B(350mg，80.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，434.1[M+H]+
步骤4：化合物I-1的制备
将化合物I-1-B(210mg，0.5mmol)和化合物Ixazomib(180mg，0.5mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温搅拌过夜。抽滤，收集固体，用乙酸乙酯洗，得化合物I-1(268mg， 71％)，类白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.22(s，1H)，9.97(s，1H)，8.22(s，2H)，8.08(s，1H)， 7.56(d，1H)，7.33(d，1H)，6.43(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.08(d，J＝7.6Hz，1H)，5.96(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.17(m，1H)，3.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.11(m，1H)，3.01(m，1H)， 2.12(m，2H)，2.08(m，1H)，1.77(m，1H)，1.53(m，1H)，1.40(m，1H)，1.20(m，3H)，0.81(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.78(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，758.2，760.2(3：2)[M+H]+
实施例2：化合物I-2的制备
步骤1：化合物I-2-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-氨基乙基丙二酸二苄酯(660mg，2mmol)。得I-2-A(1.01g，82.5％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，613.2[M+H]+
步骤2：化合物I-2-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用I-2-A(610mg，1mmol)，得I-2-B(365mg，84.5％)，黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，432.2[M+H]+
步骤3：化合物I-2的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用I-2-B(215mg，0.5mmol)，得I-2(198mg，52.4％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.28(s，1H)，9.99(s，1H)，8.18(s，2H)，8.07(s，1H)， 7.54(d，1H)，7.35(d，1H)，6.38(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.00(m，1H)， 5.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.11(m，1H)，3.79(m，2H)，3.41(m，2H)，3.34(m，2H)，3.15 (m，1H)，2.99(m，1H)，2.18(m，2H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)，1.51(m，1H)，1.41(m，1H)，1.22 (m，3H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.76(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，757.2，739.2(3：2)[M+H]+
实施例3：化合物I-3的制备
步骤1：化合物I-3-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(甲基氨基)乙基丙二酸二苄酯(680mg，2mmol)。得I-3-A(964mg，77.0％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，627.2[M+H]+
步骤2：化合物I-3-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用I-3-A(630mg，1mmol)，得I-3-B(399mg，89.4％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，447.2[M+H]+
步骤3：化合物I-3的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用I-3-B(223mg，0.5mmol)，得I-3(299mg，77.7％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.27(s，1H)，9.91(s，1H)，8.16(s，2H)，8.03(s，1H)， 7.51(d，1H)，7.36(d，1H)，6.36(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(d，J＝ 7.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.13(m，1H)，3.80(m，2H)，3.47(m，2H)，3.34(m，5H)，3.14(m，1H)， 3.01(m，1H)，2.15(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.49(m，IH)，1.38(m，1H)，1.21(m，3H)， 0.78(d，J＝7.2Hz，3H)，0.74(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，771.2，773.2(3：2)[M+H]+
实施例4：化合物I-4的制备
步骤1：化合物I-4-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-((苄氧基)甲基)-4-羟基丁酸苄酯(640mg，2mmol)，得I-4-A(1.07g，89.2％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，600.2[M+H]+
步骤2：化合物I-4-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用I-4-A(600mg，1mmol)，得I-4-B(350mg，83.5％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，420.2[M+H]+
步骤3：化合物I-4的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用I-4-B(175mg，0.5mmol)，得I-4(234mg，64.6％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.22(s，1H)，9.97(s，1H)，8.20(s，2H)，8.09(s，1H)， 7.58(d，1H)，7.31(d，1H)，6.39(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.06(d，J＝7.6Hz，1H)，5.94(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.15(m，1H)，4.01(m，2H)，3.78(m，2H)，3.34(m，2H)，3.09(m，1H)， 2.25(m，1H)，1.66(m，2H)，2.04(m，1H)，1.71(m，1H)，1.50(m，1H)，1.33(m，1H)，1.16(m，3H)， 0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，744.2，746.2(3：2)[M+H]+
实施例5：化合物I-5的制备
步骤1：化合物I-5-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-((苄氧基)甲基)-4-氨基丁酸苄酯(640mg，2mmol)，得I-5-A(0.97g，81.1％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，599.2[M+H]+
步骤2：化合物I-5-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用I-5-A(600mg，1mmol)，得I-5-B(375mg，89.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，419.2[M+H]+
步骤3：化合物I-5的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用I-5-B(210mg，0.5mmol)，得I-5(299mg，80.6％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.17(s，1H)，9.95(s，1H)，8.21(s，2H)，8.11(s，1H)， 7.61(d，1H)，7.35(d，1H)，6.42(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91(m，2H)， 4.18(m，2H)，4.01(m，1H)，3.73(m，2H)，3.41(m，2H)，3.21(m，2H)，3.11(m，1H)，2.26(m，1H)， 1.76(m，2H)，2.10(m，1H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.35(m，1H)，1.18(m，3H)，0.86(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，743.2，745.2(3：2)[M+H]+
实施例6：化合物I-6的制备
步骤1：化合物I-6-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-((苄氧基)甲基)-4-(甲基氨基)丁酸苄酯(660mg，2mmol)，得I-6-A(0.98g，80.1％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，613.3[M+H]+
步骤2：化合物I-6-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用I-6-A(612mg，1mmol)，得I-6-B(333mg，77.1％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，433.3[M+H]+
步骤3：化合物I-6的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用I-6-B(216mg，0.5mmol)，得I-6(288mg，76.2％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.20(s，1H)，10.00(s，1H)，8.19(s，2H)，8.18(s，1H)， 7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，6.33(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.01(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.11(m，1H)，3.67(m，2H)，3.38(m，2H)，3.25(m，5H)，3.15(m，1H)， 2.24(m，1H)，1.73(m，2H)，2.14(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54(m，1H)，1.33(m，1H)，1.19(m，3H)， 0.86(d，J＝7.2Hz，3H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，757.2，759.2(3：2)[M+H]+
实施例7：化合物II-1的制备
步骤1：化合物II-1-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(苄氧基)-4-羟基丁酸苄酯(600mg，2mmol)，得II-1-A(994mg，84.9％)，黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，586.2[M+H]+
步骤2：化合物II-1-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-1-A(585mg，1mmol)，得II-1-B(370mg，91.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，406.2[M+H]+
步骤3：化合物II-1的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-1-B(200mg，0.5mmol)，得II-1(266mg，72.8％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.20(s，1H)，9.97(s，1H)，8.18(s，2H)，7.99(s，1H)， 7.66(d，1H)，7.31(d，1H)，6.33(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.17(d，J＝7.6Hz，1H)，5.94(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.17(m，2H)，4.00(m，1H)，3.78(m，2H)，3.27(m，2H)，3.10(m，1H)， 2.10(m，2H)，2.05(m，1H)，1.74(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38(m，1H)，1.15(m，3H)，0.80(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.75(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，730.2，732.2(3：2)[M+H]+
实施例8：化合物II-2的制备
步骤1：化合物II-2-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(苄氧基)-4-氨基丁酸苄酯(600mg，2mmol)，得II-2-A(890mg，76.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，586.2[M+H]+
步骤2：化合物II-2-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-2-A(580mg，1mmol)，得II-2-B(356mg，88.1％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，405.2[M+H]+
步骤3：化合物II-2的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-2-B(202mg，0.5mmol)，得II-2(301mg，82.7％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.25(s，1H)，10.02(s，1H)，8.20(s，2H)，8.03(s，1H)， 7.70(d，1H)，7.33(d，1H)，6.38(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.01(m，2H)， 4.43(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(m，2H)，3.31(m，2H)，3.17(m，2H)，3.08(m，1H)，2.19(m，2H)，2.03(m，1H)，1.72(m，1H)，1.51(m，1H)，1.41(m，1H)，1.18(m，3H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H)，0.73 (d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，729.2，731.2(3：2)[M+H]+
实施例9：化合物II-3的制备
步骤1：化合物II-3-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(苄氧基)-4-(甲基氨基)丁酸苄酯(630mg，2mmol)，得II-3-A(500mg，83.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，599.2[M+H]+
步骤2：化合物II-3-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-3-A(600mg，1mmol)，得II-3-B(361mg，86.4％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，419.2[M+H]+
步骤3：化合物II-3的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-3-B(210mg，0.5mmol)，得II-3(276mg，74.4％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.32(s，1H)，10.12(s，1H)，8.19(s，2H)，8.05(s，1H)， 7.71(d，1H)，7.34(d，1H)，6.41(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，2H)，3.35(m，5H)，3.14(m，2H)，2.98(m，1H)， 2.10(m，2H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，1.16(m，3H)，0.87(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，743.2，745.2(3：2)[M+H]+
实施例10：化合物II-4的制备
步骤1：化合物II-4-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和3，4-双(苄氧基)丁-1-醇(580 mg，2mmol)，得II-4-A(887mg，77.6％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，572.2[M+H]+
步骤2：化合物II-4-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-4-A(570mg，1mmol)，得II-4-B(275mg，70.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，392.2[M+H]+
步骤3：化合物II-4的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-4-B(200mg，0.5mmol)，得II-4(202mg，56.5％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.32(s，1H)，9.87(s，1H)，8.15(s，2H)，8.03(s，1H)， 7.76(d，1H)，7.33(d，1H)，6.39(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.07(d，J＝7.6Hz，1H)，5.90(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.07(m，2H)，4.01(m，1H)，3.83(m，3H)，3.50(m，1H)，3.27(m，2H)， 3.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.77(m，3H)，1.51(m，1H)，1.36(m，1H)，1.13(m，3H)，0.85(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，716.2，718.2(3：2)[M+H]+
实施例11：化合物II-5的制备
步骤1：化合物II-5-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和3，4-双(苄氧基)丁-1-胺(570 mg，2mmol)，得II-5-A(884mg，77.5％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，571.2[M+H]+
步骤2：化合物II-5-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-5-A(570mg，1mmol)，得II-5-B(313mg，80.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，391.2[M+H]+
步骤3：化合物II-5的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-5-B(200mg，0.5mmol)，得II-5(281mg，78.7％)，类白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.29(s，1H)，10.15(s，1H)，8.10(s，2H)，8.00(s，1H)，7.69(d，1H)，7.31(d，1H)，6.39(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.77(m，1H)，3.65(m，2H)，3.41(m，1H)，3.20(m，5H)，2.84(m，1H)， 2.15(m，2H)，1.91(m，1H)，1.80(m，2H)，1.67(m，1H)，1.59(m，1H)，1.51(m，1H)，1.20(m，3H)， 0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.82(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，729.2，731.2(3：2)[M+H]+
实施例12：化合物II-6的制备
步骤1：化合物II-6-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和3，4-双(苄氧基)-N-甲基丁-1-胺(600mg，2mmol)，得II-6-A(833mg，71.3％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，585.2[M+H]+
步骤2：化合物II-6-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用II-6-A(400mg，1mmol)，得II-6-B(315mg，78.5％)，类白色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，405.2[M+H]+
步骤3：化合物II-6的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用II-6-B(200mg，0.5mmol)，得II-6(257mg，70.6％)，类白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.29(s，1H)，10.15(s，1H)，8.10(s，2H)，8.00(s，1H)， 7.69(d，1H)，7.31(d，1H)，6.39(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，3H)，3.82(m，1H)，3.70(m，2H)，3.45(m，1H)，3.32(m，5H)， 2.91(m，1H)，2.14(m，2H)，1.99(m，1H)，1.81(m，2H)，1.64(m，1H)，1.53(m，1H)，1.47(m，1H)， 1.18(m，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，729.2，731.2(3：2)[M+H]+
实施例13：化合物III-1的制备
步骤1：化合物III-1-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2，2′-((2-羟乙基)氮烷二基) 二乙酸二苄酯(720mg，2mmol)，得III-1-A(949mg，73.9％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，643.2[M+H]+
步骤2：化合物III-1-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-1A(640mg，1mmol)，得III-1-B(360mg，78.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，463.2[M+H]+
步骤3：化合物III-1的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-1-B(230mg，0.5mmol)，得III-1(301mg，76.6％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.20(s，1H)，9.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(s，1H)， 8.04(s，1H)，7.58(d，1H)，7.31(d，1H)，6.73(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.16(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.17(m，5H)，3.79(m，2H)，3.41(m，2H)，3.30(m，2H)，3.09 (m，1H)，2.07(m，1H)，1.75(m，1H)，1.57(m，1H)，1.38(m，1H)，1.21(m，3H)，0.90(d，J＝7.2Hz， 3H)，0.83(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，787.2，789.2(3：2)[M+H]+
实施例14：化合物III-2的制备
步骤1：化合物III-2-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2，2′-((2-氨基乙基)氮烷二基)二乙酸二苄酯(720mg，2mmol)，得III-2-A(861mg，67.1％)，黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，641.2[M+H]+
步骤2：化合物III-2-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-2-A(640mg，1mmol)，得III-2-B(414mg，89.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，462.2[M+H]+
步骤3：化合物III-2的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-2-B(230mg，0.5mmol)，得III-2(318mg，81.1％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.22(s，1H)，10.01(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)， 8.01(s，1H)，7.56(d，1H)，7.28(d，1H)，6.69(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.20(m，1H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，4.11(m，5H)，3.75(m，2H)，3.38(m，4H)，3.25(m，2H)，2.99 (m，1H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.51(m，1H)，1.41(m，1H)，1.25(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz， 3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，786.2，788.2(3：2)[M+H]+
实施例15：化合物III-3的制备
步骤1：化合物III-3-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2，2′-((2-(甲基氨基)乙基) 氮烷二基)二乙酸二苄酯(740mg，2mmol)，得III-3-A(1.04g，79.4％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，656.2[M+H]+
步骤2：化合物III-3-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-3-A(655mg，1mmol)，得III-3-B(375mg，78.9％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，476.2[M+H]+
步骤3：化合物III-3的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-3-B(240mg，0.5mmol)，得III-3(328mg，82.0％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.30(s，1H)，10.11(s，1H)，8.15(s，2H)，7.98(s，1H)， 7.58(d，1H)，7.30(d，1H)，6.71(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.10(m，5H)，3.73(m，2H)，3.33(m，4H)，3.19(m，5H)，2.81(m，1H)，1.99(m，1H)， 1.70(m，1H)，1.45(m，1H)，1.36(m，1H)，1.21(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz， 3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，800.2，802.2(3：2)[M+H]+
实施例16：化合物III-4的制备
步骤1：化合物III-4-A的制备
将4-(双(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)氨基)丁酸(800mg，2mmol)置于15mL二氯亚砜中， 60℃搅拌3小时。减压浓缩反应液，将二氯亚砜蒸干，随后加入30mL二氯甲烷，再次减压蒸干，重复两次。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中，加入1mL三乙胺和来那度胺(520mg，2mmol)。室温搅拌2小时。向反应体系中加水(30mL)，萃取，分液。水相用二氯甲烷萃取(20mLx2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。将残留物溶于5mL 甲醇中，搅拌下，常温滴加叔丁基甲基醚(5mL)，析出固体，4℃打浆2小时。抽滤分离固体，用叔丁基甲基醚洗，常温减压干燥，得III-4-A(851mg，66.5％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，641.2[M+H]+
步骤2：化合物III-4-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-4-A(640mg，1mmol)，得III-4-B(320mg，69.6％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，461.2[M+H]+
步骤3：化合物III-4的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-4-B(230mg，0.5mmol)，得III-4(248mg，63.6％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.25(s，1H)，10.06(s，1H)，8.11(s，2H)，7.94(s，1H)， 7.61(d，1H)，7.35(d，1H)，6.66(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.01(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.12(m，5H)，3.75(m，2H)，3.31(m，2H)，3.12(m，5H)，2.77(m，1H)，2.10(m，2H)， 1.96(m，1H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.44(m，1H)，1.29(m，1H)，1.18(m，3H)，0.91(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，785.2，787.2(3：2)[M+H]+
实施例17：化合物III-5的制备
步骤1：化合物III-5-A的制备
合成步骤同实施例16，步骤1，使用4-(双(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙酸(770mg，2 mmol)和来那度胺(520mg，2mmol)，得III-5-A(1.14g，91.1％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，627.2[M+H]+
步骤2：化合物III-5-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-5-A(630mg，1mmol)，得III-5-B(338mg，75.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，447.2[M+H]+
步骤3：化合物III-5的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-5-B(223mg，0.5mmol)，得III-5(228mg，59.2％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.31(s，1H)，10.16(s，1H)，8.18(s，2H)，7.90(s，1H)， 7.71(d，1H)，7.25(d，1H)，6.69(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.11(m，5H)，3.68(m，2H)，3.27(m，2H)，3.08(m，5H)，2.75(m，3H)，1.89(m，1H)， 1.55(m，1H)，1.40(m，1H)，1.21(m，1H)，1.12(m，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz， 3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，771.2，773.2(3：2)[M+H]+
实施例18：化合物III-6的制备
步骤1：化合物III-6-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和N-(2-(苄氧基)乙基)-N-(2- 羟乙基)甘氨酸苄酯(680mg，2mmol)，得III-6-A(964mg，76.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，629.2[M+H]+
步骤2：化合物III-6-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-6-A(630mg，1mmol)，得III-6-B(400mg，89.1％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，449.2[M+H]+
步骤3：化合物III-6的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-6-B(250mg，0.5mmol)，得III-6(287mg，74.4％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.24(s，1H)，9.99(s，1H)，8.21(s，2H)，8.00(s，1H)， 7.62(d，1H)，7.31(d，1H)，6.71(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.06(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.35(m，2H)，4.17(m，5H)，3.89(m，2H)，3.40(m，4H)，3.25(m，2H)，3.01(m，1H)， 2.18(m，1H)，1.85(m，1H)，1.67(m，1H)，1.39(m，1H)，1.26(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80 (d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，773.2，775.2(3：2)[M+H]+
实施例19：化合物III-7的制备
步骤1：化合物III-7-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和N-(2-(苄氧基)乙基)-N-(2- 氨基乙基)甘氨酸苄酯(680mg，2mmol)，得III-7-A(1.15g，91.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，628.2[M+H]+
步骤2：化合物III-7-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-7-A(630mg，1mmol)，得III-7-B(351mg，78.5％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，448.2[M+H]+
步骤3：化合物III-7的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-7-B(250mg，0.5mmol)，得III-7(276mg，71.6％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.10(s，1H)，9.89(s，1H)，8.11(s，2H)，7.98(s，1H)， 7.52(d，1H)，7.36(d，1H)，6.61(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.27(m，3H)，3.61(m，2H)，3.45(m，6H)，3.25(m，2H)，3.09(m，1H)， 2.11(m，1H)，1.78(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81 (d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，772.2，774.2(3：2)[M+H]+
实施例20：化合物III-8的制备
步骤1：化合物III-8-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和N-(2-(苄氧基)乙基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)甘氨酸苄酯(680mg，2mmol)，得III-8-A(882mg，68.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，642.3[M+H]+
步骤2：化合物III-8-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-8-A(640mg，1mmol)，得III-8-B(374mg，81.1％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，462.2[M+H]+
步骤3：化合物III-8的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-8-B(230mg，0.5mmol)，得III-8(313mg，79.7％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.11(s，1H)，9.90(s，1H)，8.12(s，2H)，8.00(s，1H)， 7.52(d，1H)，7.36(d，1H)，6.59(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.13(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.40(m，2H)，4.31(m，3H)，3.65(m，2H)，3.45(m，6H)，3.29(m，5H)，3.13(m，1H)， 2.14(m，1H)，1.79(m，1H)，1.52(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80 (d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，785.2，788.2(3：2)[M+H]+
实施例21：化合物III-9的制备
步骤1：化合物III-9-A的制备
合成步骤同实施例16，步骤1，使用4-((2-(苄氧基)-2-氧代乙基)(2-(苄氧基)乙基)氨基)丁酸(770mg，2mmol)和来那度胺(520mg，2mmol)，得III-9-A(1.08g，86.3％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，627.3[M+H]+
步骤2：化合物III-9-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-9-A(630mg，1mmol)，得III-9-B(356mg，79.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，447.2[M+H]+
步骤3：化合物III-9的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-9-B(220mg，0.5mmol)，得III-9(254mg，66.0％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.28(s，1H)，10.07(s，1H)，8.16(s，2H)，7.90(s，1H)， 7.63(d，1H)，7.28(d，1H)，6.67(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.16(d，J＝7.6Hz，1H)，5.98(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.22(m，3H)，4.00(m，2H)，3.77(m，2H)，3.22(m，4H)，3.01(m，5H)，2.81(m，1H)， 2.15(m，2H)，1.97(m，1H)，1.71(m，2H)，1.54(m，1H)，1.41(m，1H)，1.21(m，1H)，1.22(m，3H)， 0.90(d，J＝7.2Hz，3H)，0.86(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，771.2，773.2(3：2)[M+H]+
实施例22：化合物III-10的制备
步骤1：化合物III-10-A的制备
合成步骤同实施例16，步骤1，使用3-((2-(苄氧基)-2-氧代乙基)(2-(苄氧基)乙基)氨基)丙酸(740mg，2mmol)和来那度胺(520mg，2mmol)，得III-10-A(1.04g，85.0％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，613.3[M+H]+
步骤2：化合物III-10-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-10-A(610mg，1mmol)，得III-10-B(324mg，75.0％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，433.2[M+H]+
步骤3：化合物III-10的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-10-B(220mg，0.5mmol)，得III-10(284mg，75.1％)，浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.31(s，1H)，10.17(s，1H)，8.14(s，2H)，7.95(s，1H)， 7.68(d，1H)，7.35(d，1H)，6.54(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.18(m，3H)，4.02(m，2H)，3.75(m，2H)，3.31(m，4H)，3.11(m，5H)，2.93(m，1H)， 2.18(m，2H)，2.01(m，1H)，1.64(m，1H)，1.49(m，1H)，1.22(m，1H)，1.11(m，3H)，0.91(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.87(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，757.2，759.2(3：2)[M+H]+
实施例23：化合物III-11的制备
步骤1：化合物III-11-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(双(2-(苄氧基)乙基)氨基)乙-1-醇(660mg，2mmol)，得III-11-A(947mg，75.4％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，629.2[M+H]+
步骤2：化合物III-11-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-11-A(630mg，1mmol)，得III-11-B(386mg，88.9％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，435.2[M+H]+
步骤3：化合物III-11的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-11-B(215mg，0.5mmol)，得III-11(311mg，82.0％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.20(s，1H)，9.99(s，1H)，8.14(s，2H)，8.01(s，1H)， 7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，6.58(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.48(m，2H)，4.17(m，5H)，3.51(m，2H)，3.48(m，6H)，3.29(m，2H)，3.00(m，1H)， 2.10(m，1H)，1.76(m，1H)，1.54(m，1H)，1.35(m，1H)，1.20(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80 (d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，759.2，761.2(3：2)[M+H]+
实施例24：化合物III-12的制备
步骤1：化合物III-12-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(双(2-(苄氧基)乙基)氨基)乙-1-胺(660mg，2mmol)，得III-12-A(917mg，74.8％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，613.3[M+H]+
步骤2：化合物III-12-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-12-A(610mg，1mmol)，得III-12-B(333mg，76.9％)，黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，434.2[M+H]+
步骤3：化合物III-12的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-12-B(215mg，0.5mmol)，得III-12(246mg，65.0％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.15(s，1H)，9.90(s，1H)，8.10(s，2H)，7.92(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(d，1H)，6.70(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.41(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.23(m，5H)，3.54(m，2H)，3.48(m，8H)，3.22(m，2H)，3.04(m，1H)，2.15(m，1H)， 1.79(m，1H)，1.50(m，1H)，1.33(m，1H)，1.18(m，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)，0.83(d，J＝7.2Hz， 3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，758.2，760.2(3：2)[M+H]+
实施例25：化合物III-13的制备
步骤1：化合物III-13-A的制备
合成步骤同实施例1，步骤2，使用L-A(760mg，2mmol)和2-(双(2-(苄氧基)乙基)甲基氨基)乙-1-胺(680mg，2mmol)，得III-13-A(1.05g，83.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，627.3[M+H]+
步骤2：化合物III-13-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-13-A(630mg，1mmol)，得III-13-B(407mg，91.0％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，448.2[M+H]+
步骤3：化合物III-13的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-13-B(225mg，0.5mmol)，得III-13(271mg，70.3％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.19(s，1H)，9.91(s，1H)，8.15(s，2H)，7.88(s，1H)， 7.61(d，1H)，7.31(d，1H)，6.72(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.24(m，5H)，3.59(m，2H)，3.42(m，8H)，3.25(m，5H)，3.14(m，1H)，2.18(m，1H)， 1.71(m，1H)，1.42(m，1H)，1.30(m，1H)，1.19(m，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz， 3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，772.2，774.2(3：2)[M+H]+
实施例26：化合物III-14的制备
步骤1：化合物III-14-A的制备
合成步骤同实施例16，步骤1，使用4-(双(2-(苄氧基)乙基)氨基)丁酸(740mg，2mmol) 和来那度胺(520mg，2mmol)，得III-14-A(1.11g，90.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，613.3[M+H]+
步骤2：化合物III-14-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-14-A(612mg，1mmol)，得III-14-B(381mg，88.2％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，433.3[M+H]+
步骤3：化合物III-14的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-14-B(215mg，0.5mmol)，得III-14(305mg，80.7％)。黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.21(s，1H)，10.00(s，1H)，8.13(s，2H)，7.96(s，1H)， 7.55(d，1H)，7.41(d，1H)，6.65(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.85(m，4H)，3.38(m，6H)，3.11(m，3H)，2.81(m，1H)，2.40(m，2H)， 2.12(m，2H)，1.95(m，1H)，1.62(m，1H)，1.47(m，IH)，1.31(m，1H)，1.18(m，3H)，0.91(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，757.3，759.3(3：2)[M+H]+
实施例27：化合物III-15的制备
步骤1：化合物III-15-A的制备
合成步骤同实施例16，步骤1，使用4-(双(2-(苄氧基)乙基)氨基)丙酸(710mg，2mmol) 和来那度胺(520mg，2mmol)，得III-15-A(962mg，80.2％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，599.3[M+H]+
步骤2：化合物III-15-B的制备
合成步骤同实施例1，步骤3，使用III-15-A(600mg，1mmol)，得III-15-B(360mg，85.7％)，浅黄色固体。
ESI-MS，正离子模式，m/z，419.2[M+H]+
步骤3：化合物III-15的制备
合成步骤同实施例1，步骤4，使用III-15-B(210mg，0.5mmol)，得III-15(319mg，86.0％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.22(s，1H)，9.89(s，1H)，8.15(s，2H)，7.91(s，1H)， 7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，6.67(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.85(m，4H)，3.43(m，6H)，3.10(m，3H)，2.76(m，1H)，2.62(m，2H)， 2.35(m，2H)，1.92(m，1H)，1.58(m，1H)，1.37(m，1H)，1.21(m，1H)，1.06(m，3H)，0.92(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H).
ESI-MS，正离子模式，m/z，743.3，745.3(3：2)[M+H]+
实施例28：化合物制剂制备实施例
化合物I-1 10g
甘露醇 10g
将化合物I-1(10g)溶于800mL注射用水中，加入10g甘露醇，搅拌，使所有物料完全溶解，加入注射用水至1000mL。通过0.22μm滤膜过滤，灌装入10mL西林瓶中，每瓶装量5mL，加氯丁基橡胶塞，冻干。完全盖塞，轧盖，得III-1的注射用冻干粉，规格50mg/ 支。
实施例29：化合物制剂制备实施例
化合物II-1 10g
乳糖 10g
将化合物I-1(10g)溶于800mL注射用水中，加入10g注射用乳糖，搅拌，使所有物料完全溶解，加入注射用水至1000mL。通过0.22μm滤膜过滤，灌装入10mL西林瓶中，每瓶装量5mL，加氯丁基橡胶塞，冻干。完全盖塞，轧盖，得III-1的注射用冻干粉，规格50mg/ 支。
实施例30：化合物制剂制备实施例
将化合物III-1 10g与微晶纤维素20g和羟丙甲纤维素1g混合，干法制粒得中间体颗粒，过80目筛整粒，加入5g微晶纤维素，混合5分钟，加入硬脂酸镁，混合1分钟，填充入2号硬明胶胶囊中，制成200粒胶囊。
实施例31：蛋白酶体活性抑制测试
用荧光多肽测定蛋白酶体糜蛋白样活性(ChT-L)，多肽结构为Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC (Suc为琥珀酰基，AMC为7-酰胺-4-甲基香豆素，Sigma公司)。在100μl 20mM Tris-Hcl (pH＝7.8)中，将1μg纯化自人血红蛋白细胞的20S蛋白酶体与各种浓度的供试化合物和 100μM荧光多肽共浴1小时，温度为37℃。用荧光分光光度计测定荧光多肽的激发荧光，激发/发射波长为380/440nm。使用对ChT-L活性有抑制作用的MG-132为阳性对照，以0.1％DMSO溶液为溶剂对照。0.5μM MG132的抑制率为78％。扣除溶剂对照响应值，计算供试化合物的抑制率，重复三次测定。化合物结果如下：
实施例32：人多发性骨髓瘤细胞抑制测试：
用标准MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四氮唑)或SRB(磺酰罗丹明B) 闭塞法测定待测化合物抑制肿瘤细胞增殖的作用。使用MTT对悬浮细胞染色。在96孔板的每个孔上，加入100个悬浮的人多发性骨髓瘤细胞(RPMI8226细胞，上海酶联生物)。18-24 小时后，将生长的细胞与待测化合物(1-100μM)接触48小时，以0.1％DMSO为空白对照。然后加入5mg/ml MTT的PBS(磷酸盐缓冲生理盐水)溶液20μl。孵育4小时后，丢弃培养基，在空气中干燥，然后加入200μl酸性异丙醇，溶解晶体。用读数仪在570nm测定MTT 的吸收度，用计算机处理数据，重复试验3次。
各化合物对RPMI8226细胞的抑制活性的IC50值如下：
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(ChT-L) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(ChT-L) |
| I-1 | 2.38μM | III-3 | 2.25μM |
| I-2 | 1.34μM | III-4 | 3.56μM |
| I-3 | 1.22μM | III-5 | 3.67μM |
| I-4 | 5.17μM | III-6 | 8.11μM |
| I-5 | 3.48μM | III-7 | 2.56μM |
| I-6 | 6.22μM | III-8 | 7.12μM |
| II-1 | 7.62μM | III-9 | 7.71μM |
| II-2 | 1.14μM | III-10 | 8.12μM |
| II-3 | 1.67μM | III-11 | 5.12μM |
| II-4 | 1.93μM | III-12 | 2.78μM |
| II-5 | 3.01μM | III-13 | 3.67μM |
| II-6 | 3.06μM | III-14 | 2.34μM |
| III-1 | 6.61μM | III-15 | 1.67μM |
| III-2 | 3.78μM |
Claims (4)
1.蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用类化合物，选自如下结构：
2.一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
3.根据权利要求2所述药物组合物，所述药物制剂选自片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂。
4.权利要求1所述化合物或权利要求2-3中任一项所述药物组合物在制备防治多发性骨髓瘤疾病药物方面的应用。
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