KR102542264B1 - 붕산염계 약물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로테아좀 억제제로서 사용하기에 적합한 붕산염 에스테르 화합물, 그의 제조방법 및 용도를 제공하고, 상기 화합물은 다음의 구조를 갖는다.
Figure 112021029229584-pct00103

식(I)
여기서 R1, R2는 파라 위치의 비대칭 치환기이며, R1 및 R2가 모두 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한 R1 이 F이면, R2는 Cl이 아니고; R1이 Cl이면, R2는 Br 또는 F가 아니며; 또한 R1이 Br이면, R2은 Cl이 아니고; X1, X2는 히드록실로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 X1 및 X2가 함께,O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 4원 내지 10원 고리를 형성한다.

Description

붕산염계 약물 및 그의 용도
본원은 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본원은 프로테아좀 억제제 같은 붕산염 에스테르 항종양 약물에 관한 것이다.
붕산 및 붕산염 에스테르 화합물은 그의 독특한 구조적 특징으로 인해 다양한 의학 및 약학적인 생체활성을 나타낸다. 프로테아좀은 우비퀴틴-프로테아좀 계통의 중요한 부분으로서, 대부분의 세포내 단백질의 조절과 분해 작용을 하며, 세포 주기, 세포 증식 및 사멸을 조절하는데 중추적인 역할을 한다. 보르테조밉 (상품명: Velcade®)은 붕산 약물로서, 2003년 FDA 승인을 받은 첫번째 표적화 프로테아좀 억제제이다. 이는 미국의 밀레니엄 제약사에서 개발한 새로운 항암제로서, 난치병이거나 재발하는 다발성 골수종의 치료에 사용되는 주사용 동결건조 분말이다. 보르테조밉은 프로테아좀의 활성 부위에서 트레오닌과 선택적으로 결합할 수 있고, 체내 조절 단백질의 분해 및 농도 변화, 세포 안정성 파괴 및 종양 세포의 사멸을 가져올 수 있다.
Figure 112021029229584-pct00001
익사조밉 시트르산염 (MLN9708, 상품명: Ninlaro®)은 보르테조밉에 근거하여 밀레니엄 제약사가 개발한 2차 발생 프로테아좀 억제제로서, 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)의 치료를 목적으로 2015년 11월 20일 미국 FDA의 승인을 받았다. 이는 20S 프로테아좀의 키모트립신 유사 단백질 분해 (β5) 부위와 우선적으로 결합하여 이를 억제할 수 있으며, 프로테아제를 차단하여 특발성 골수종 세포의 증식을 억제한다. 전구약물로서, 붕산염 에스테르 화합물 MLN9708은 체내 붕산 구조를 갖는 활성 MLN2238으로 급속 가수분해되어 약리학적 활성을 제공한다. 불안정한 붕산기가 안정한 붕산염 에스테르 구조로 변환되므로, MLN2238 및 보르테조밉에 비해 MLN9708의 가장 큰 장점은 주사투여 형태를 경구 캡슐 투여 형태로 바꿀 수 있는 것이며, 이는 환자의 약물 수용력을 크게 향상시킨다.
Figure 112021029229584-pct00002
또한, 특허문헌 CN103435638A는 실시예에서 다음의 구조를 가진 화합물(8I)을 개시한다.
Figure 112021029229584-pct00003
공지 기술에 있어서, 더 큰 항암 활성의 붕산염 에스테르 화합물의 개발이 여전히 요구되고 있다.
상술한 기술적 문제를 해결하기 위해서, 본 발명의 하나 이상의 구현예는 다음의 식(I)의 붕산염 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물(complexes) 또는 붕산 무수물을 제공한다.
Figure 112021029229584-pct00004
식(I)
여기서 R1, R2는 파라 위치의 비대칭 치환기이며, R1 및 R2가 모두 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한 R1 이 F이면, R2는 Cl이 아니고; R1이 Cl이면, R2는 Br 또는 F가 아니며; 또한 R1이 Br이면, R2은 Cl이 아니고;
X1, X2는 히드록실로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 X1 및 X2가 함께 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 4원 내지 10원 고리를 형성한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 X1 및 X2가 붕소 원자와 함께, 1 내지 2개의 O 원자 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
본원의 하나 이상의 구현예에서, X1 및 X2가 붕소 원자와 함께 형성한 5원 또는 6원 고리의 구조는 다음과 같이 나타낸다:
Figure 112021029229584-pct00005
여기서, n=1일 때, R3, R4 및 R5는 H, 자기(self)-치환 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 자기-치환 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 C3-C8 알콕시, 치환 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬-COOH, -COOH, 치환 또는 치환되지 않은 벤질, 치환 또는 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택되거나;
n=1일 때, R3 및 R4는 함께, 벤젠 고리, 0 내지 2개의 불포화 에틸렌 결합을 함유한 시클로헥실 및 0 내지 2개의 불포화 에틸렌 결합을 함유한 시클로펜틸로 이루어진 군에서 선택되는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하거나; 또는
n=0일 때, R3은 존재하지 않으며, R4 및 R5는 H, 치환 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 자기-치환 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 C3-C8 알콕시, 치환 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬-COOH, -CH2-COOH, -COOH, 치환 또는 치환되지 않은 벤질 및 치환 또는 치환되지 않은 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, R1이 Br이면, R2는 F 또는 I이고; R1이 F이면, R2는 Br 또는 I이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, R1이 F이고 R2가 Br인 경우,
n=1일 때, R3은 H이고, R4 및 R5는 H, -COOH, -CH2-COOH, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, R4 및 R5는 -COOH 및 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는, 대안적으로, R4 및 R5는 페닐과 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되며; 더욱 바람직하게는, 대안적으로, R4 및 R5는 -CH2-COOH 및 -COOH로 이루어진 군에서 선택되거나;
n=1일 때, R3 및 R4는 함께, 벤젠 고리 또는 0 내지 2개의 불포화 에틸렌 결합을 함유한 시클로헥실로 이루어진 군에서 선택된 치환 또는 치환되지 않은 6원 고리를 형성하고, R5는 존재하지 않으며; 또한 6원 고리는 바람직하게는, 벤젠 고리이거나; 또는
n=0일 때, R3은 존재하지 않으며, R4 및 R5는 H, -COOH 및 CH2-COOH, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되거나; 바람직하게는, R4 및 R5는 -COOH 및 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되고; 더 바람직하게는, R4 및 R5는 모두 -CH2-COOH이거나 또는, 대안적으로, R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되고, 또한 페닐에 연결된 5원 고리 상의 탄소 원자는 S 구성(configuration)에 존재한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, n=1일 때, 고리의 구조는
Figure 112021029229584-pct00006
이고, 여기서 R4 및 R5는 -COOH 및 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는, 대안적으로, R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되거나;
n=1일 때, R3 및 R4는 함께 다음의 구조를 갖는 6원 고리를 형성하거나
Figure 112021029229584-pct00007
; 또는
n=0일 때, 6원 고리는 다음의 구조를 갖고,
Figure 112021029229584-pct00008
, 여기서 R4 및 R5는 -COOH 및 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 식 (I')의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 붕산 무수물을 제공한다.
Figure 112021029229584-pct00009
식(I')
여기서 R1이 F이면, R2는 Br이고; R1이 Br이면, R2는 F이며;
X1 및 X2는 OH이거나; 또는
X1 및 X2는 이들이 연결된 붕산 원자와 함께 고리 구조를 형성하며, 이 고리는
Figure 112021029229584-pct00010
또는
Figure 112021029229584-pct00011
이고;
여기서 R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴, COOH, C1-C6 알킬-COOH, OH 또는 할로겐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬-COOH는 임의적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, 시아노, 아실, 카르복실, C1-C6 알킬-COOH, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 카르보닐, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된다.
일부 구현예에서, 붕산(boric acid) 화합물은 붕산 부분을 탈수하여 무수물을 형성할 수 있다. "붕산 무수물(Boric anhydride)"은 2개 이상의 붕산 화합물 분자를 결합하는 한편, 하나 이상의 물 분자를 이탈시켜 형성되는 화합물을 말한다. 각각의 붕산염 에스테르 또는 붕산 착물이 가수분해되어 유리 붕산 화합물을 형성한 후, 붕산 무수물이 형성될 수도 있다. 물과 혼합시, 무수 붕산 화합물이 가수분해되어 유리 붕산 화합물을 방출한다. 다양한 구현예에서, 붕산 무수물은 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 붕산 단위를 함유할 수 있으며, 또한 고리형이나 선형 구조를 가질 수 있다. 본 발명의 붕산 무수물의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112021029229584-pct00012
또는
Figure 112021029229584-pct00013
여기서 n은 1 내지 100의 정수이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, R1이 F이면, R2는 Br이다,
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조는 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00014
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고; 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬-COOH는 임의적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, 시아노, 아실, 카르복실, C1-C6 알킬-COOH, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 카르보닐, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조는 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00015
여기서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고;
여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬-COOH는 임의적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, 시아노, 아실, 카르복실, C1-C6 알킬-COOH, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 카르보닐, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6은 H이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이며, 또한 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬-COOH는 임의적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, 시아노, 아실, 카르복실, C1-C6 알킬-COOH, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 카르보닐, 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, C5-C10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조는 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00016
여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬-COOH는 임의적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, 시아노, 아실, 카르복실, C1-C6 알킬-COOH, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00017
여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고; 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 페닐, COOH 또는 C1-3 알킬-COOH이거나;
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00018
여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 및 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고; 바람직하게는, R5 및 R6이 모두 H이고, 및 R7 및 R8은 각각 독립적으로 COOH 또는 C1-3 알킬-COOH이거나; 또는
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00019
여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, COOH 또는 C1-C6 알킬-COOH이고; 바람직하게는, R9는 수소, C1-C3 알킬, COOH 또는 C1-C3 알킬-COOH이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00020
여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 페닐, COOH 또는 CH2-COOH이거나;
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00021
여기서 R5 및 R6은 수소이고; 및 R7 및 R8은 독립적으로 COOH 또는 CH2-COOH이거나; 또는
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00022
여기서 R9 는 수소이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서,
R1이 F이면, R2는 Br이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00023
여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 페닐, COOH 또는 CH2-COOH이거나;
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00024
여기서 R5 및 R6은 수소이고; 및 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, COOH 또는 CH2-COOH이거나; 또는
고리 구조가 다음과 같고,
Figure 112021029229584-pct00025
여기서 R9 는 수소이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure 112021029229584-pct00026
Figure 112021029229584-pct00027
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 상기 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조제물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 상기 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 및 하나 이상의 또 다른 종양 예방 및 치료 약물을 포함하는 약학적 조성물 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한 종양 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용되는 것으로, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물, 또는 그의 붕산 무수물 또는 상기 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 종양 치료용 약물은 프로테아좀 억제용 약물이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 종양 치료용 약물은 프로테아좀 억제용 항암 약물로서, 이는: 다발성 골수종의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 등의 형질세포종 예방 및/또는 치료 약물; 비호지킨 림프종, 외투(mantle) 세포 림프종 및/또는 여포 림프종 등의 림프종 예방 및/또는 치료 약물; 백혈병 예방 및/또는 치료 약물; 또한 외투 세포 종양, 유방암, 간암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 백혈병, 흑색종, 갑상선암, 췌장암, 선암 및 편평세포암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 본원의 화합물은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 프로테아좀 억제제의 제조에 사용되는 것으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 프로테아좀 억제를 위해 사용되는 것으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 조제물을 제공한다. 예를 들어, 상술한 화합물은 순수한 형태로 투여하거나, 다른 활성 성분과 조합하여 투여하거나 또는 약학적으로 허용 가능한 무독성 부형제나 담체와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 프로테아좀 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 약물로서 사용되는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 암 또는 종양의 예방 및/또는 치료 방법에 사용되는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암으로 이루어진 군에서 선택된다
본 발명의 하나 이상의 구현예는 또한, 프로테아좀 억제 방법에 사용되는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 착물 또는 붕산 무수물, 또는 본 발명의 화합물이나 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 전구약물, 또는 상기 약학적 조제물이나 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 기술적 해결방안에서 사용되는 용어들을 하기에서 설명한다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용한 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 용어들을 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "화합물"은 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체를 모두 포함한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "화합물"은 비대칭형일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 입체 이성질체를 갖는다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 입체 이성질체, 예를 들어 각각의 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체, 그의 다른 입체 이성질체나 혼합물을 포함한다. 여기서 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적 활성의 순수 형태 또는 라세미체 형태로 분리될 수 있다. 임의로, 순수 활성 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나 키랄 원료 또는 키랄 시약을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, "화합물"은 또한 기하 이성질체도 포함하며, 이는 화합물의 이중 결합 또는 고리 상의 치환체가 키랄 특성이 없는 상이한 시스-트랜스 이성질을 갖는다. 본원에서 사용한 바와 같이, "화합물"은 또한 호변 이성질체를 포함한다. 호변 이성질체는 단일 결합이 양자 이동에 의해 인접한 이중 결합으로 교환됨에 따라 유래될 수 있다.
여기서, 식(I)의 화합물과 중간체를 포함하는 화합물은 하나 이상의 원자를 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체하여 동위원소 표지화될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 (즉, 방사선 표지된) 화합물 역시 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다. 여기서 화합물내 동위원소의 예를 들면, 동일한 양자수와 상이한 질량수를 갖는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 말한다.
용어 "시아노"는 -CN을 말한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 말한다.
용어 "히드록실"은 -OH를 말한다.
용어 "카르복실"은 -COOH를 말한다.
"메르캅토"기는 "-SH"기를 말한다.
"카르복실"기는 C=O기를 말한다.
"이소시아네이트기"는 "-NCO"기를 말한다.
"티오시아노"기는 "-CNS"기를 말한다.
"이소티오시아노"기는 "NCS"기를 말한다.
"CA 내지 CB" 또는 "CA-CB"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 탄소 원자수, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 탄소 원자수를 말하며, 여기서 "A" 및 "B"는 정수이다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 "A" 내지 "B"개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 알킬, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 말한다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소기를 말하며, 이 용어는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어, C1-C20 알킬, 바람직하게는, C1-C6 알킬을 포함한다. C1-C20 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자, 10개의 탄소 원자, 11개의 탄소 원자, 12개의 탄소 원자, 13개의 탄소 원자, 14개의 탄소 원자, 15개의 탄소 원자, 16개의 탄소 원자, 17개의 탄소 원자, 18개의 탄소 원자, 19개의 탄소 원자 또는 20개의 탄소 원자를 가진 알킬을 말한다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 제한되지 않으나, 알킬, 알콕시, 시아노, 히드록실, 카르보닐, 카르복실, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 할로겐, 술포닐, 술피닐, 포스포닐 등을 포함한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알케닐"은 직쇄나 분기쇄 탄화수소 사슬내 하나 이상의 이중 결합을 함유한 탄화수소기를 말한다. 알케닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알케닐은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이러한 "1 내지 20개"의 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 말한다. 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알케닐이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자, 10개의 탄소 원자, 11개의 탄소 원자, 12개의 탄소 원자, 13개의 탄소 원자, 14개의 탄소 원자, 15개의 탄소 원자, 16개의 탄소 원자, 17개의 탄소 원자, 18개의 탄소 원자, 19개의 탄소 원자 또는 20개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄화수소기를 말한다. 알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알키닐은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이러한 "1 내지 20개"의 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 말한다. 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알키닐이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자, 10개의 탄소 원자, 11개의 탄소 원자, 12개의 탄소 원자, 13개의 탄소 원자, 14개의 탄소 원자, 15개의 탄소 원자, 16개의 탄소 원자, 17개의 탄소 원자, 18개의 탄소 원자, 19개의 탄소 원자 또는 20개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 단일고리 또는 다중고리 (융합 고리, 가교 고리 및 스피로 고리 계통을 포함)을 갖는 고리형 알킬을 말하며, 이 고리형 알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자) 및 수소 원자로 구성된다. 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 스피로[3.4]옥틸, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[3.1.0]헥실 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 (가령, 1, 2, 3 또는 4개의) 헤테로원자를 함유하는 포화된 비방향족 단일고리형, 융합, 가교 또는 스피로고리형 고리를 말한다. 여기에서, 헤테로원자는 전형적으로 N, O, S 또는 SO2 (
Figure 112021029229584-pct00028
)이다. 헤테로시클로알킬은 3원 내지 10원 (가령, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는) 단일고리형, 이중고리형 또는 삼중고리형 고리일 수 있다. 헤테로고리 알킬은 제한되지 않으나, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로-2H-피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 제한되지 않으나, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아미노, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 임의로 C1-C3 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 등으로 치환된 술포닐을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "아릴"은 모든 탄소 단일고리 또는 완전 결합 π-전자 계통을 가진 모든 탄소 융합 고리를 말하며, 통상 5 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 제한되지 않으나, 알킬, 알콕시, 시아노, 히드록실, 카르복실, 아릴, 아랄킬, 아미노, 할로겐, 술포닐, 술피닐 및 포스포닐을 포함한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 아릴의 예는 제한되지 않으나, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개 (가령, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자(들)은 C인 6 내지 12개의 고리 원자 (가령, 6, 10, 12 또는 14개의 고리 원자)를 갖는 단일고리형 고리 또는 융합 고리를 말한다. 이는 완전 결합 π-전자 계통을 가지며, 제한되지 않으나, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴은 제한되지 않으나, 알킬, 알콕시, 시아노, 히드록실, 카르보닐, 카르복실, 아릴, 아랄킬, 아미노, 할로겐, 술포닐, 술피닐 및 포스포닐을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알콕시"는 -OR를 말하며, 여기서 R은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, l-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아실"은 치환기로서 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴과 연결된 카르보닐을 말한다. 그의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 및 아크릴로일을 포함한다. 아실은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬을 말한다 (예를 들어, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 트리할로알킬). 이러한 기는 제한되지 않으나, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸을 포함한다. 할로알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시를 말한다 (예를 들어, 모노할로알콕시, 디할로알콕시 및 트리할로알콕시). 이러한 기는 제한되지 않으나, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴티오"는 RS-를 말하며, 여기서 R은 아릴이고 제한되지 않으나, 페닐 등이다. 아릴티오는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"티오카르보닐"기는 "-C(=S)R"기를 말하며, 여기서 R은 O-카르복실에서의 R의 정의와 동일하다. 티오카르보닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"히드로카르보닐티오"기는 "-SR"기를 말하며, 여기서 R은 알킬 (이경우 알킬티오), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클릴)알킬일 수 있다. 히드로카르보닐티오는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"술피닐"기는 "-S(=O)-R"기를 말하며, 여기서 R은 알킬티오의 R과 동일한 정의를 갖는다. 술피닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"술포닐"기는 "SO2R"기를 말하며, 여기서 R은 알킬티오의 R과 동일한 정의를 갖는다. 술포닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드를 말한다.
"C-아미도"기는 "C(=O)N(RARB)"기를 말하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로알리시클릴)아릴일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-아미도"기는 "RC(=O)N(RA)"기를 말하며, 여기서 R 및 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"S-술폰아미도"기는 "-SO2N(RARB)"기를 말하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. S-술폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-술폰아미도"기는 "RSO2N(RA)-"기를 말하며, 여기서 R 및 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클릴)알킬일 수 있다. N-술폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-포름아밀"기는 "-OC(=O)N(RARB)"기를 말하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-포름아밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-포름아밀"기는 "ROC(=O)N(RA)-"기를 말하며, 여기서 R 및 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클릴)알킬일 수 있다. N-포름아밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-티오카르바모일"기는 "-OC(=S)-N(RARB)"기를 말하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-티오카르바모일은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-티오카르바모일"기는 "ROC(=S)N(RA)-"기를 말하며, 여기 R 및 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로시클릴)알킬일 수 있다. N-티오카르바모일은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "치환되는"은 단일치환 또는 다중치환 (동일한 부분에서의 다중치환을 포함)이 화학적으로 허용되는 정도까지 임의의 기가 특정 치환기로 딘일치환되거나 다중치환되는 것을 의미하며, 각 치환기는 상기 기 상의 임의의 유효 위치에 위치할 수 있고, 또한 상기 치환기에 임의의 유효 원자에 의해 연결될 수 있다. "임의의 유효 위치"는 종래 기술에서 공지되거나 본원에서 교시한 방법에 의해 화학적으로 수득될 수 있는 기 상의 임의의 위치를 말하며, 과도하게 불안정한 분자를 생성하지 않는다. 2개 이상의 치환기가 임의의 기에 존재하는 경우, 각 치환기는 임의의 다른 치환기에 대해 독립적으로 한정되며, 따라서 동일하거나 상이할 수 있다.
1개의 기가 "임의적으로 치환된" 것으로서 설명하는 경우, 이 기는 다음과 같은 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다: 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메톡시, 아실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록실, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바모일, N-카르바모일, O-티오카르바모일, N-티오카르바모일, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술포닐아미노, 카르복실, 이소시아네이트기, 티오시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 실릴, 히드로카르빌티오, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시 및 아미노 등이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "치환되거나 치환되지 않은"은 단일치환 또는 다중치환 (동일한 부분의 다중치환 포함)이 화학적으로 허용되는 정도까지 임의의 기가 특정 치환기에 의해 단일치환 또는 다중치환되는 것을 의미하며, 각 치환기는 상기 기의 임의의 유효 위치에 위치할 수 있고 또한 상기 치환기 상의 임의의 원자에 의해 연결될 수 있다. "임의의 유효 위치"는 종래 기술에서 공지되거나 본원에서 교시한 방법에 의해 화학적으로 수득될 수 있는 기 상의 임의의 위치를 말하며, 과도하게 불안정한 분자를 생성하지 않는다. 2개 이상의 치환기가 임의의 기에 존재하는 경우, 각 치환기는 임의의 다른 치환기에 대해 독립적으로 한정되며, 따라서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기는: 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 질소, 트리플로오메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시, 알킬, 아실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 기를 말하며, 여기서 기는 본원에서 정의한 바와 같다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (별도의 언급이 없는 한) 특허청구의 범위에 기술된 화합물 및 이 화합물의 모든 순수한 질소 산화물, 황 산화물, 용매화물, 동위원소 표지화된 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염류를 말한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 화합물 또는 이와 용매화물, 예컨대, 수화물, 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물 등이 화학량론적으로 및 비-화학량론적으로 조합된 염류를 말한다. 이 화합물은 또한 하나 이상의 결정 상태, 즉, 공결정형 또는 다정질 형태로 존재할 수 있으며, 또는 비정질 고체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태가 특허청구 범위에 포함된다.
본 발명의 붕산염 에스테르 화합물은 염류, 예컨대, 무기산이나 유기산으로부터 유래된 "약학적으로 허용 가능한 염류"를 추가로 형성할 수 있다. 이들은 제한되지 않으나, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 도데실 술페이트, 에탄술페이트, 글루코스 헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 카프로에이트, 푸마레이트 락테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 트리메틸 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 카프레이트를 포함한다. 추가로, 염기성 질소-함유기는 다음의 시약으로 4차화하여, 4차 암모늄염을 생성할 수 있으며, 이들 염은: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 저급알킬 할로겐화물로서 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디펜틸의 황산염을 포함하는 디알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 포함하는 장쇄 할로겐화물; 벤질 및 페네틸의 브롬화물 같은 아랄킬 할로겐화물 등이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 동위원소 표지화된 화합물, 즉 상술한 바와 같은 동일한 구조를 갖는 반면, 구조에 하나 이상의 원자가 동일한 양자수와 상이한 중성자수를 갖는 원자로 대체된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 산소, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소들을 포함하며, 예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl 및 131I 등이 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 조제물 및/또는 이것으로 치료할 포유동물을 구성하는 다른 성분들과 화학적 및/또는 독성학적으로 조화될 수 있는 것을 의미한다.
다음의 화합물 역시 본 발명의 하나 이상의 구현예에 포함된다:
2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(5R)-4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드; 및
2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(5S)-4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤조일; 등, 또는 그의 염, 붕산 착물, 붕산염 에스테르 또는 붕산 무수물 등이다.
본 발명에서 "약학적 조제물"은 약학적 조성물로부터 직접 또는 이를 다른 활성 성분 및 약학적 보조제나 담체와 조합함으로써 제조할 수 있다. 이 조제물은 정제, 환제, 캡슐, 과립, 현탁제, 에멀젼 등을 포함한다. 약학적 보조제나 담체는: 미세결정 셀룰로오스, 트라가칸스 또는 젤라틴 같은 결합제; 전분 또는 락토스같은 부형제; 알긴산, 프리모갈 또는 옥수수 전분 같은 분산제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 콜로이드성 실리카 같은 활택제; 자당이나 사카린 같은 감미제; 페퍼민트 오일, 살리실산 메틸 또는 오렌지 향료 같은 향제; 디메틸 술폭시드, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 등의 식물성 오일, 및 올레인산 에틸 등의 주사용 유기 에스테르 같은 비수용성 용매; 알코올과 물의 혼합물, 완충 매질 및 염수 같은 수용성 담체; 방부제; 항균제; 항산화제; 킬레이트제; 염료; 및 착색제와 향신료 등을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서 설명한 암은 특정의 조직세포 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐 선암, 폐 편평세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 위암, 결장암, 직장암, 난소암, 자궁경부암, 뇌암, 식도암, 골암, 고환암, 흑색종, 피부암, 상피세포암, 전립선암, 비인두암, 구강암, 백혈병, 형질세포종 또는 외투 세포 종양, 임의의 하나 이상의 뇌종양, 생식기계 종양, 림프계 종양, 소화기계 종양, 호흡기계 종양 및 피부 종양 등을 포함한다
약학적 조성물과 본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 다른 항종양 약물은 세포독성 약물, 호르몬 약물, 항대사성 약물, 종양 표적 약물, 및 보조 요법 약물 등을 포함한다. 세포독성 약물은 카르보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 시타라빈, 레라다민 및 레티노산 등이 있으며; 호르몬 약물은 덱사메타손, 풀베스트란트 및 타목시펜 등이 있고; 항대사성 약물은 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 푸라플루오로우라실 및 시타라빈 등이 있으며; 분자 표적화 약물은 이마티닙, 에을로티닙, 랍타닙 등이 있고, 또한 PARP 억제 약물은 올라파립, 루브라카, 제줄라 등이 있으며; 보조 약물은 재조합 인간 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 파미드로네이트 디소듐, 졸레드론산 등이 있다. 또한, 항종양성 생물학적 약물은 키트루다, 오프디브, 테센트리크, 임핀지 및 바벤시오 등도 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 화합물은 프로테아좀 억제제로 사용된 기존의 붕산염 에스테르 화합물보다 더 강한 활성을 갖는다. 예를 들어, 종래의 화합물(화합물 6a, 6c, MLN9708 등)과 비교시, 본 발명의 화합물은 종양 조직에 대한 더 강한 억제 효과 및 종양 조직 증식에 대한 더 우수한 억제 효과를 갖는다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 화합물은 높은 안전성을 갖는다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 화합물은 우수한 물리화학적 성질 및 약학적 측면을 갖는다. 예를 들어, 안정성 시험에서 고온 및 고습도의 가속화 시험 조건하에 본 발명의 화합물은 약물 주성분의 함량을 거의 변화시키지 않으며, 불순물을 거의 생성하지 않고, 안정성의 변화도 거의 없다. 용해 실험에서, 본 발명의 화합물은 우수한 용해도를 나타낸다.
도 1은 SCID 마우스에 인간 다발성 골수종 MM.1S를 이식한 종양 이식 모델에서 다양한 프로테아좀 억제제 투여시 평균 종양 부피의 변화를 보여준다.
도 2는 SCID 마우스에 인간 다발성 골수종 MM.1S를 이식한 종양 이식 모델에서 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 하기의 실시예에서 추가로 설명하며, 본 발명을 구현하는 세부 내용을 제공한다. 그러나 하기의 실시예가 예시를 위한 것이며, 이는 본원을 설명하기 위한 것에 불과하고 본 발명을 한정하지 않음을 이해해야 한다. 당업자라면 종래 기술에 근거한 본 발명의 변형 또는 치환은 본 발명의 보호 범위 내에 속하는 것임을 이해할 것이다. 본 발명의 실시예에 사용된 시약들은 모두 시중에서 구할 수 있다.
제조 실시예 1
화합물(3b)의 제조: 2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00029
250 mL의 둥근바닥 플라스크에, 8.28g의 [(2-플루오로-5-브로모벤조일)아미노]아세트산 (화합물(1b), 30.0 mmol) 및 70 mL의 DMF(N,N-디메틸포름아미드)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 얼음조의 조건하에 10분간 교반한 다음, 10.60g의 TBTU (33.0 mmol, 1.10 eq)를 첨가하여 15분간 교반하고, 다시 12.0g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 31.5 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하고 얼음조의 조건하에 10분간 교반했다. 13.06 mL의 DIPEA (75.0 mmol, 2.50 eq.) 및 15 mL의 DMF를 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에 도달할 때까지 점차 가온하고 약 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료(1b)가 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 150 mL의 에틸 아세테이트를 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 분산시킨 다음, 150 mL의 물을 첨가하여 추출 및 액상 분리했다. 수성상을 50 mL의 에틸 아세테이트로 1회 역상 추출하고, 에틸 아세테이트상은 모두 혼합하고 100 mL의 3% K2CO3 용액, 100 mL의 3% H3PO4 용액 및 100 ml의 50% 염화나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 에틸 아세테이트 유기상을 수집하여 50g 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공하에 농축 건조함으로써 백색 고체 산물, 즉 화합물(3b)을 수득했다: 2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드. 총중량: 14.0g; 수율: 89.0%.
제조 실시예 2
화합물(4d)의 제조: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00030
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 70 mL의 메탄올을 첨가하고 상기에서 수득한 14.0g (26.75 mmol)의 화합물(3b)을 교반하에 용해했다. 다음에, 70 mL의 n-헵탄 및 5.45g의 이소부틸 붕산 (53.5 mmol, 2.0 eq)을 교반하에 실온에서 첨가했다. 15분간 교반한 후, 40.1 mL (40.12 mmol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 20분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온하에 하룻밤 강하게 교반하고 TLC를 사용하여 원료(3b)가 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치시켜 2개의 상을 형성했다. 메탄올상을 50 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척한 다음, 이 메탄올상을 수집하여 1/4 부피로 농축했다. 50 mL의 염화메틸렌 및 50 mL의 물을 얼음조의 조건하에 상기 메탄올상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 2N NaOH 용액으로 교반하에 염기성이 되도록 중화하고 (약 pH 10), 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화 메틸렌으로 2회 세척한 후 수집했다. 얼음조의 조건하에, 80 mL의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 1N HCl 용액으로 약산성이 되도록 중화하고 (약 pH 4), 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌상은 모두 혼합하여 100 mL의 50% 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 60 mL의 n-헵탄을 교반하에 농축된 잔류 염화메틸렌상에 첨가한 결과, 다량의 백색 고체가 반응기 내에 생성되었다. 흡입 여과후 필터 케이크를 건조하여 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4b)를 수득했다: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸 붕산. 총중량: 7.80 g, 수율: 75.0%.
제조 실시예 3
화합물(6b)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00031
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기에서 수득한 1.56g (4.0 mmol)의 화합물(4b)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 0.84g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 4.0 mmol, 1.0 eq.)를 교반하에 첨가했다. 0.5시간 동안 가열한 후 백색 고체가 반응기 내에 생성되고, 혼합물은 추가로 가열 조건하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6b)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산. 총중량:1.75 g, 수율: 80.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42- 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44-1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: [C20H23BBrFN2O9-H], 계산값: 544.12, 측정값: 544.66; [C20H23BBrFN2O9+Na+], 계산값: 568.11; 측정값: 568.69.
제조 실시예 4
화합물(6d)의 제조: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-플루오로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산
Figure 112021029229584-pct00032
둥근바닥 플라스크에서, 시트르산 모노히드레이트(citric acid monohydrate)를 무수 시트르산으로 대체하고 그외의 단계는 제조 실시예 3의 방법과 동일하게 수행하여 화합물을 제조했으며, 결과로서 화합물(6d)를 수득했다: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-플루오로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산.
또는, 시트르산 모노히드레이트를 무수 시트르산으로 대체하고 반응후 처리 방식을 이에 상응하게 조정한 것을 제외하고 제조 실시예 3의 방법에 따라 화합물(6d)을 제조할 수 있다.
100 mL 둥근바닥 플라스크에 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.56g (4.0 mmol)의 화합물(4b)를 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 용액을 70℃로 가온한 다음 0.77g의 무수 시트르산 (4.0 mmol, 1.0 eq.)을 교반하에 첨가했다. 0.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도가 약 60℃에 도달할 때까지 천천히 냉각하고 (약 0.33℃/분), 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 다음에, 결과로 얻은 슬러리를 내부 온도가 약 25℃에 도달할 때까지 천천히 냉각하고 (약 0.12℃/분) 계속해서 하룻밤 교반했다. 다량의 백색 고체가 반응기 내에 침전되었으며 이를 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6d)을 수득했다: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-플루오로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산.총중량: 1.85g, 수율: 85.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42- 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44-1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: [C20H23BBrFN2O9-H], 계산값: 544.12, 측정값: 544.66; [C20H23BBrFN2O9+Na+], 계산값: 568.11; 측정값: 568.88.
제조 실시예 5
화합물(6e)의 제조: 2-플루오로-5-브로모-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00033
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 23 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.17 g (3.0 mmol)의 화합물(4b)를 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 여기에 0.44g의 살리실산 (3.15 mmol, 1.05 eq.)을 교반하에 첨가했다. 5분간 반응후 다량의 백색 고체가 반응기 내에 생성되었고, 혼합물은 가열 조건에서 1시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크는 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6e)을 수득했다: 2-플루오로-5-브로모-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드. 총중량: 1.22 g, 수율: 83.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 15.4,8.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 176.44, 163.41, 160.46, 158.96, 157.95, 136.28, 135.60, 133.33, 129.73, 124.72, 120.30, 119.46, 119.22, 118.62, 116.56, 116.19, 39.01, 38.81, 26.01, 23.32, 22.71.
제조 실시예 6
화합물(6f)의 제조: 2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00034
100 mL 둥근바닥 플라스크에 23 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.17g (3.0 mmol)의 화합물(4b)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 여기에 0.48g의 만델산 (3.15 mmol, 1.05 eq.)을 교반하에 첨가했다. 1시간 동안 반응후, 반응기내 고체 침전물은 없었으며 혼합물을 실온으로 냉각하여 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물에 30 mL의 n-헵탄을 가한 후 다량의 백색 고체를 수득했으며, 혼합물은 0.5시간 동안 계속 교반했다. 다음에, 혼합물을 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크는 15 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척하고 진공 건조하여 백색 고체 산물(6f)을 수득했다: 2-플루오로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드. 총중량: 1.42 g, 수율: 93.4%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.23 (m, 6H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56-1.26 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ =176.75, 163.36, 160.54, 158.03, 139.77, 136.36, 133.31, 128.42, 127.91, 126.53, 124.73, 119.53, 119.29, 116.66, 76.62, 75.67, 39.06, 26.20, 25.92, 23.38, 22.51.
제조 실시예 7
화합물(6g)의 제조: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모벤조일)아미노]-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일}아세트산
Figure 112021029229584-pct00035
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 23 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.17 g (3.0 mmol)의 화합물(4b)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 0.40g의 L-말릭산 (3.0 mmol, 1.0 eq.)을 교반하에 첨가했다. 가열 조건에서 1시간 동안 반응 후, 반응기내 고체 침전은 없었으며 혼합물을 실온으로 냉각 및 2시간 동안 반응시켰다. 마지막으로, 혼합물을 농축 건조하고 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 다량의 발포형 고체를 수득했으며, 이를 15 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6g)을 수득했다: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모벤조일)아미노-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일}아세트산. 총중량: 1.34g, 수율: 92.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.34 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 2H), 1.01-0.75 (m, 6H).
제조 실시예 8
화합물(6h)의 제조: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-브로모-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산
Figure 112021029229584-pct00036
[(2-플루오로-5-브로모벤조일)아미노]아세트산을 [(2-브로모-5-플루오로벤조일)아미노]아세트산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 1의 방법에 따라 화합물(4d)를 제조했다.
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 4의 방법에 따라 화합물(6h)를 제조했다.
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.56g (4.0 mmol)의 화합물(4d)를 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 용액을 70℃로 가열한 다음 0.77g의 시트르산 (4.0 mmol, 1.0 eq.)을 교반하에 첨가했다. 0.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도가 약 60℃에 도달할 때까지 혼합물을 천천히 냉각한 다음, 이를 2시간 동안 교반했다. 다음에, 결과로 얻은 슬러리를 내부 온도가 약 25℃에 도달할 때까지 천천히 냉각하고 하룻밤 동안 계속 교반했다. 다량의 백색 고체가 반응기 내에 침전되었고 이를 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6h)을 수득했다: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-브로모-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산. 총중량: 1.70g, 수율: 78.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (t, 10.0 Hz, 1H), 4.42- 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44-1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 9
화합물(6i)의 제조: 2-브로모-5-플루오로-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00037
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸붕산을 [(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 5의 방법에 따라 화합물(6i)을 제조했다.
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 23 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.17 g (3.0 mmol)의 화합물(4d)를 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 0.44g의 살리실산 (3.15 mmol, 1.05 eq.)을 교반하에 첨가했다. 5분간 반응후, 다량의 백색 고체가 반응기 내에 생성되었고 혼합물을 가열 조건하에 1시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6i)을 수득했다: 2-브로모-5-플루오로-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드. 총중량: 1.20 g, 수율: 81.6 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 15.4,8.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
제조 실시예 10
화합물(6j)의 제조: 2-브로모-5-플루오로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00038
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 6의 방법에 따라 화합물(6j)을 제조했다.
백색 고체 산물(6j)을 수득할 수 있다: 2-브로모-5-플루오로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71-7.25 (m, 7H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56-1.26 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 11
화합물(6k)의 제조: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일} 아세트산
Figure 112021029229584-pct00039
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 7의 방법에 따라 화합물(6k)을 제조했다.
백색 발포형 고체 산물(6k)을 수득할 수 있다: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일}아세트산: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.34 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 2H), 1.01-0.75 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 12
화합물(6l)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-브로모-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00040
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-브로모-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 3의 방법에 따라 화합물(6l)을 제조했다.
백색 고체 산물(6l)을 수득할 수 있다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-브로모-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.42- 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.44-1.08 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 13
화합물(6m)의 제조: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-플루오로-5-클로로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산
Figure 112021029229584-pct00041
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고, 제조 실시예 4의 방법에 따라 화합물(6m)을 제조했다.
백색 고체 산물(6m)을 수득할 수 있다: 4-(R,S)-(카르복실메틸)-2-((R)-1-(2-(2-플루오로-5-클로로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-포름산: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.16 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 4H), 1.67 (s, 1H), 1.41-1.12 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 14
화합물(6n)의 제조: 2-플루오로-5-클로로-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00042
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 5의 방법에 따라 화합물(6n)을 제조했다.
백색 고체 산물(6n)을 수득할 수 있다: 2-플루오로-5-클로로-N-(2-{[(1R)-3-메틸-1-(4-옥소-4H-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.89 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 15
화합물(6o)의 제조: 2-플루오로-5-클로로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00043
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 6의 방법에 따라 화합물(6o)을 제조했다.
백색 고체 산물(6o)을 수득할 수 있다: 2-플루오로-5-클로로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[4-옥소-5-페닐-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 10.88 (s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.28 (m, 7H), 5.19 (m, J = 27.7 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56-1.26 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 16
화합물(6p)의 제조: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일}아세트산
Figure 112021029229584-pct00044
[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산으로 대체한 것을 제외하고 제조 실시예 7의 방법에 따라 화합물(6p)을 제조했다.
백색 발포형 고체 산물(6p)을 수득할 수 있다: {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]-아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4-일}아세트산: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.38 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 2H), 1.05-0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 17: 화합물(6q)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-클로로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
단계 1: 화합물(3q)의 제조: 2-플루오로-5-클로로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00045
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 5.79g [(2-플루오로-5-클로로벤조일)아미노]아세트산 (화합물 1q, 25.0 mmol) 및 29 mL의 DMF (N, N-디메틸포름아미드)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 10분간 얼음조의 조건하에 교반하고, 9.63g of TBTU (30.0 mmol, 1.20 eq)을 첨가 및 15분간 교반한 다음, 9.95g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 26.25 mmol, 1.05 eq.)를 첨가 및 얼음조의 조건하에 10분간 교반했다. 10.89 mL의 DIPEA (62.50 mmol, 2.50 eq.)를 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온까지 점차 가온했고 약 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료(1q)가 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 60 mL의 에틸 아세테이트를 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 분산시킨 다음, 40 mL의 물을 가해 추출 및 액상 분리를 수행했다. 수성상을 50 mL의 에틸 아세테이트로 역상 추출하고, 에틸 아세테이트상은 모두 혼합했다. 결과로 얻은 에틸 아세테이트상은 80 mL의 3% K2CO3 용액, 80 mL의 3% H3PO4 용액 및 80 ml의 50% 염화나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 에틸 아세테이트 유기상을 수집하여 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공하에 농축 건조하여 백색 고체 산물, 즉, 화합물(3q)을 수득했다: 2-플루오로-5-클로로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드, 이 화합물은 정제 없이 후속의 반응에 직접 사용했다.
화합물(4e)의 제조: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00046
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 58 mL의 메탄올을 첨가하여 상술한 바와 같이 수득된 화합물(3q)의 조(crude) 산물을 교반하에 용해시켰다. 다음에, 48 mL의 n-헵탄 및 3.82g의 이소부틸 붕산(37.50 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 15분간 교반후, 37.50 mL (37.50 mmol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 강하게 교반하고, TLC를 사용하여 원료 물질(3q)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치한 결과 2개의 상이 형성되었다. 메탄올상을 50 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척한 다음, 이 메탄올상을 수집 및 1/4 부피로 농축했다. 50 mL의 염화메틸렌 및 50 mL의 물을 얼음조의 조건하에 메탄올상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 염기성이 되도록 (약 pH 10) 2N NaOH 용액으로 교반하에 중화시킨 뒤 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하여 수집했다. 얼음조의 조건하에, 80 mL의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 약산성이 되도록 (약 pH 4) 1N HCl 용액으로 중화시킨 뒤, 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌상은 모두 혼합하고, 10 mL의 50% 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조한 뒤 상기 염화메틸렌상을 진공 농축하여 부피를 크게 감소시켰다. 다음에, 60 mL의 n-헵탄을 농축된 잔류 염화메틸렌상에 교반하에 첨가한 결과, 다량의 백색 고체가 반응기 내에 생성되었다. 흡입 여과후, 여과 케이크를 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4e)를 수득했다: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-클로로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산을 수득했다. 총중량: 6.26g, 수율: 72.7%.
단계 3: 화합물(6q)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-클로로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00047
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 35 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 1.72g (5.0 mmol)의 화합물(4e)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 1.07g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 5.10 mmol, 1.02 eq.)을 교반하에 첨가했다. 약 5분간 반응 후, 백색 고체가 반응기 내에 생성되었으며, 상기 혼합물을 가열 조건하에 2시간 동안 더 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6q)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-클로로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산. 총중량: 1.69g, 수율: 67.6%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.16 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.41-1.12 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: [C20H23BClFN2O9-H], 계산값: 499.67, 측정값: 498.98; [C20H23BClFN2O9+Na+], 계산값: 523.11; 측정값: 522.97.
제조 실시예 18
화합물(6a)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-클로로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
단계 1: 화합물(3a)의 제조: 2-클로로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00048
20L의 반응기에, 990.0g의 [(2-클로로-5-브로모벤조일)아미노]아세트산 (화합물(1a), 3.38 mol)을 넣고 8.4L의 염화메틸렌으로 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 얼음조의 조건하에 10분간 교반하고, 712.8g의 EDCl (3.72 mol, 1.10 eq.)과 502.9g의 HOBT (3.72 mol, 1.10 eq.)를 첨가하여 15분간 교반한 다음, 1347.7g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 3.55 mol, 1.05 eq.)를 첨가하고 얼음조의 조건하에 10분간 교반했다. 1471.9 mL의 DIPEA (8.45 mol, 2.50 eq.) 및 1.5L의 염화메틸렌의 혼합물을 약 1.5시간에 걸쳐점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 점차 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료 물질(1a)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 5.0L의 물, 5.0L의 3% K2CO3 용액, 5.0L의 3% H3PO4 용액, 5.0L의 물 및 5.0L의 50% NaCl 용액으로 연속 세척했다. 염화메틸렌 유기상을 수집하고, 500g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 5.0L의 n-헵탄을 농축된 잔류 염화메틸렌상에 첨가한 결과, 다량의 백색 고체가 생성되었다. 혼합물을 흡입 여과하고 여과 케이크를 건조하여 백색 고체 산물, 즉, 화합물(3a)를 수득했다: 2-클로로-5-브로모-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드. 총중량: 1510.0g; 수율: 82.8%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.11-8.87 (m, 2H), 7.77-7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.43-1.18 (m, 10H), 0.94-0.70 (m, 10H).
단계 2: 화합물(4a)의 제조: [(1R)-1-({[(2-클로로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00049
20L의 반응기에 6.5L의 메탄올을 첨가하여 상기와 같이 수득한 1300.0g (2.41 mol)의 화합물(3a)을 교반하여 용해시켰다. 다음에, 6.5L의 n-헵탄 및 491.4g의 이소부틸 붕산 (4.82 mol, 2.0 eq)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 15분간 교반후, 3.62L (3.62 mol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 약 1.5시간에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 강하게 교반하고, TLC를 사용하여 원료 물질(3a)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치시킨 결과 2개의 상이 형성되었다. 메탄올 상을 2.6L x 2 n-헵탄으로 2회 세척한 다음, 이 메탄올상을 수집 및 1/4 부피로 농축시켰다. 2.6L의 염화메틸렌과 1.0L의 물을 얼음조의 조건하에 메탄올상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 염기성이 되도록 (약 pH 10) 2N NaOH 용액으로 교반하에 중화시키고, 추출 및 분리했다. 수성상을 2.6L x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하여 수집했다. 다음에, 얼음조의 조건하에 5.2L의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 약산성이 되도록 (약 pH 4) 1N HCl 용액으로 교반하에 중화시키고), 추출 및 분리했다. 수성상을 2.6L x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌상은 모두 혼합한 다음 2.6L의 50% 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 1000g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 교반하에 6.0L의 n-헵탄을 농축된 잔류 염화메틸렌상에 첨가한 결과, 다량의 백색 고체가 반응기 내에 침전되었다. 흡입 여과후 여과 케이크를 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4a)을 수득했다: [(1R)-1-({[(2-클로로-5-브로모-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산. 총중량: 752.0 g, 수율: 77.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.03- 8.93 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.83-7.76 (d, J = 4.8, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 6.4, 2.0Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 171.85, 168.16, 165.65, 138.07, 134.19, 132.22, 130.08, 120.18, 55.37, 25.66, 23.43, 23.35, 22.57; 용융점: 118-120oC.
단계 3: 화합물(6a)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-클로로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00050
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 120 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기에서 수득한 12.16g (30 mmol)의 화합물(4a)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 6.30g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 30 mmol, 1.0 eq.)을 교반하에 첨가했다. 약 0.5시간 동안 반응 후, 반응기 내에 백색 고체가 생성되었고, 혼합물을 가열 조건하에 추가로 1시간 동안 더 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6a)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-클로로-5-브로모-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산. 총중량: 14.0g, 수율: 83.1%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.16 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.02-1.26 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: [C20H23BBrClN2O9+Na+], 계산값: 583.03, 측정값: 583.10.
제조 실시예 19
화합물(6c)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
단계 1: 화합물(3c)의 제조: 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00051
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 10.60g [(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)아미노]아세트산 (화합물(1c), 40.0 mmol)과 100 mL의 DMF (N,N-디메틸포름아미드)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 얼음조의 조건하에 10분간 교반하고, 14.13g의 TBTU (44.0 mmol, 1.10 eq)를 첨가하여 15분간 교반한 다음, 15.93g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 42.0 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 얼음조의 조건 하에 10분간 교반했다. 19.16 mL의 DIPEA (110.0 mmol, 2.50 eq.)와 20 mL의 DMF의 혼합물을 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온까지 점차 가온하고 약 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료 물질(1c)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 150 mL의 에틸 아세테이트를 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 분산시키고, 다시 150 mL의 물을 첨가하여 여과 및 액상 분리를 수행했다. 수성상을 50 mLL의 에틸 아세테이트로 1회 역상 추출하고, 에틸 아세테이트상은 모두 혼합하여 100 mLL의 3% K2CO3 용액, 100 mL의 3% H3PO4 용액 및 100 ml의 50% 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 다시 에틸 아세테이트 유기상을 수집하여 1시간 동안 50g의 무수 황산나트륨으로 건조 및 진공하에 농축 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(3c)을 수득했다: 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드. 총중량: 18.0 g; 수율: 87.8%.
단계 2: 화합물(4c)의 제조: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00052
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 70 mL의 메탄올을 첨가하고 상기에서 수득한 13.7g (26.75 mmol)의 화합물(3c)을 교반하에 용해시켰다. 다음에, 70 mL의 n-헵탄과 5.45g의 이소부틸 붕산 (53.5 mmol, 2.0 eq)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 15분간 교반 후, 40.1 mL (40.12 mmol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 약 20분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 강하게 교반하고, TLC를 사용하여 원료 물질(3c)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치시킨 결과 2개의 상이 형성되었다. 메탄올 상은 50 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척하고, 이 메탄올상을 수집 및 1/4 부피로 농축시키고, 50 mL의 염화메틸렌과 50 mL의 물을 얼음조의 조건하에 상기 메탄올상에 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 염기성이 되도록 (약 pH 10) 2N NaOH 용액으로 교반하에 중화시키고, 농축 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척한 후 수집했다. 얼음조의 조건하에, 80 mL의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 약산성이 되도록 (약 pH 4) 1N HCl 용액으로 교반하에 중화시키고, 농축 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌상은 모두 혼합한 다음 100 mL의 50% 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 60 mL의 n-헵탄을 농축된 잔류 염화메틸렌상에 교반하에 첨가한 결과, 다량의 백색 고체가 반응기 내에 생성되었다. 흡입 여과후 여과 케이크를 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4c)을 수득했다: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산. 총중량: 7.50 g, 수율: 74.1%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.83-7.76 (d, J = 4.8, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4, 6H).ESI-MS: [C15H19BF4N2O4-H], 계산값: 377.14; 측정값: 377.14.
단계 3: 화합물(6c)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00053
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.51g (4.0 mmol)의 화합물(4c)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 0.84g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 4.0 mmol, 1.0 eq.)를 교반하에 첨가했다. 약 0.5시간 동안 반응 후, 반응기에 백색 고체가 생성되고 혼합물은 가열 조건하에 1시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이트를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6c)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산. 총중량:1.75g, 수율: 82.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.12 (s, 2H), 10.64 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82-2.51 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H).ESI-MS: [C21H23BF4N2O9-H], 계산값: 533.23, 측정값: 532.99; [C21H23BF4N2O9+Na+], 계산값: 557.13; 측정값: 557.03.
제조 실시예 20
화합물(6r)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
단계 1: 화합물(3r)의 제조: 2-플루오로-5-메틸-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00054
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 5.28g [(2-플루오로-5-메틸-벤조일)아미노]아세트산 (화합물(1r), 25.0 mmol)과 29 mL의 DMF (N,N-디메틸포름아미드)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 얼음조의 조건하에 10분간 교반한 다음, 9.63g의 TBTU (30.0 mmol, 1.20 eq)을 첨가하여 15분간 교반하고 다시 9.95g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 26.25 mmol, 1.05 eq.)을 첨가 및 얼음조의 조건하에 10분간 교반했다. 10.89 mL의 DIPEA (62.50 mmol, 2.50 eq.)을 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온까지 점차 가온하고 약 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료 물질(1r)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 60 mL의 에틸 아세테이트를 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 분산시키고, 다시 40 mL의 물을 첨가하여 추출 및 액상 분리를 수행했다. 수성상을 50 mL의 에틸 아세테이트로 1회 역상 추출하고, 에틸 아세테이트 상은 모두 혼합했다. 결과로 얻은 에틸 아세테이트 상을 80 mL의 3% K2CO3 용액, 80 mL의 3% H3PO4 용액 및 80 ml의 50% 염화나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 에틸 아세테이트 유기상을 수집하고, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공하에 농축 건조하여 백색 고체 산물, 즉, 화합물(3r)을 수득했다: 2-플루오로-5-메틸-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드로서, 이 화합물은 정제없이 후속 반응에 직접 사용했다.
단계 2: 화합물(4f)의 제조: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-메틸-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00055
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 58 mL의 메탄올을 첨가하고 상기에서 수득한 화합물(3r)의 조(crude) 산물을 교반하에 용해시켰다. 다음에, 48 mL의 n-헵탄과 3.82g의 이소부틸 붕산 (37.50 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 15분간 교반 후, 37.50 mL (37.50 mmol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 강하게 교반하고, TLC를 사용하여 원료 물질(3r)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치시켜 2개의 상을 얻었다. 메탄올 상은 50 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척하고 이 메탄올 상을 수집 및 1/4 부피로 농축했다. 50 mL의 염화메틸렌과 50 mL의 물을 얼음조의 조건하에 메탄올상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 염기성이 되도록 (약 pH 10) 2N NaOH 용액으로 교반하에 중화시키고, 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척한 다음 수집했다. 얼음조의 조건하에 80 mL의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 약산성이 되도록 (약 pH 4) 1N HCl 용액으로 교반하에 중화시키고, 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌상은 모두 혼합하여 100 mL의 50% 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 60 mL의 n-헵탄을 교반하에 농축된 잔류 염화메틸렌상에 첨가한 결과, 다량의 백색고체가 반응기에 생성되었다. 흡입 여과후, 여과 케이크를 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4f)를 수득했다: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-메틸-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산. 총중량: 5.95g, 수율: 73.5%.
단계 3: 화합물(6r)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
Figure 112021029229584-pct00056
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 35 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.62g (5.0 mmol)의 화합물(4f)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 1.07g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 5.10 mmol, 1.02 eq.)를 교반하에 첨가했다. 약 5분간 반응 후, 반응기에 백색 고체가 생성되었고 혼합물은 가열 조건하에 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6r)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-메틸-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산. 총중량: 2.15g, 수율: 89.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =11.98 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.42-1.04 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: [C21H26BFN2O9-H], 계산값: 479.25, 측정값: 479.47; [C21H26BFN2O9+Na+], 계산값: 503.24; 측정값: 502.99.
제조 실시예 21
화합물(6s)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일)디아세트산
단계 1: 화합물(3s)의 제조: 2-플루오로-5-플루오로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112021029229584-pct00057
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 5.38g [(2-플루오로-5-플루오로-벤조일)아미노]아세트산 (화합물(1s), 25.0 mmol)과 29 mL의 DMF (N,N-디메틸포름아미드)를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 얼음조의 조건하에 10분간 교반한 다음, 9.63g of TBTU (30.0 mmol, 1.20 eq)을 첨가 및 15분간 교반하고, 다시 9.95g의 (R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]-3-메틸-1-부틸아미노-2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물(2), 26.25 mmol, 1.05 eq.)를 첨가 및 얼음조의 조건하에 10분간 교반했다. 10.89 mL의 DIPEA (62.50 mmol, 2.50 eq.)를 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온까지 점차 가온하고 약 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 사용하여 원료 물질(1s)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 60 mL의 에틸 아세테이트를 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 분산시키고, 다시 40 m의 물을 첨가하여 추출 및 액상 분리를 수행했다. 수성상을 50 mL의 에틸 아세테이트로 1회 역상 추출하고, 에틸 아세테이트 상은 모두 혼합했다. 결과로 얻은 에틸 아세테이트 상은 80 mL의 3% K2CO3 용액, 80 mL의 3% H3PO4 용액 및 80 ml의 50% 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 에틸 아세테이트 유기상을 수집한 다음 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공하에 농축 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(3s)을 수득했다: 2-플루오로-5-플루오로-N-[2-({(1R)-3-메틸-1-[(3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-엔도-메틸렌-1,3,2-벤조디옥사보롤란-2-일]부틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드로서, 이 화합물은 정제없이 후속 반응에 직접 사용했다.
단계 2: 화합물(4g)의 제조: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-메틸-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산
Figure 112021029229584-pct00058
250 mL의 둥근바닥 플라스크에 58 mL의 메탄올을 첨가하고 상기에서 수득한 화합물(3s)의 조(crude) 산물을 교반하에 용해시켰다. 다음에, 48 mL의 n-헵탄과 3.82g의 이소부틸 붕산 (37.50 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 교반하에 첨가했다. 15분간 교반한 후, 37.50 mL (37.50 mmol, 1.5 eq.)의 1N HCl 용액을 약 15분에 걸쳐 점적 첨가했다. 점적이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 강하게 교반하고, TLC를 사용하여 원료 물질(3s)이 완전히 소비될 때까지 반응을 관찰했다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 정치시켜 2개의 상을 얻었다. 메탄올상은 50 mL x 2 n-헵탄으로 2회 세척하고 이 메탄올 상을 수집 및 1/4 부피로 농축했다. 50 mL의 염화메틸렌과 50 mL의 물을 얼음조의 조건하에 메탄올 상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 염기성이 되도록 (약 pH 10) 2N NaOH 용액으로 교반하에 중화시키고, 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척한 다음 수집했다. 얼음조의 조건하에 80 mL의 염화메틸렌을 수성상에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 약산성이 되도록 (약 pH 4) 1N HCl 용액으로 교반하에 중화시키고, 추출 및 분리했다. 수성상을 50 mL x 2 염화메틸렌으로 2회 세척하고, 염화메틸렌 상은 모두 혼합하여 100 mL의 50% 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 50g의 무수 황산나트륨으로 1시간 동안 건조 및 진공 농축하여 부피를 대폭 감소시켰다. 다음에, 60 mL의 n-헵탄을을 교반하에 농축된 잔류 염화메틸렌상에 첨가한 결과, 다량의 백색고체가 반응기에 생성되었다. 흡입 여과후, 여과 케이크를 건조시켜 백색 고체 산물, 즉, 화합물(4g)를 수득했다: [(1R)-1-({[(2-플루오로-5-플루오로-벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]붕산. 총중량: 5.48 g, 수율: 66.8%.
단계 3: 화합물(6s)의 제조: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일]디아세트산
Figure 112021029229584-pct00059
100 mL의 둥근바닥 플라스크에 35 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 1.64g (5.0 mmol)의 화합물(4f)을 교반하에 용해시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 70℃로 가온하고 1.07g의 시트르산 모노히드레이트 (화합물(5), 5.10 mmol, 1.02 eq.)를 교반하에 첨가했다. 약 10분간 반응 후, 반응기에 백색 고체가 생성되었고 혼합물은 가열 조건하에 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 흡입 여과했다. 결과로 얻은 백색 고체 여과 케이크를 15 mL x 2 에틸 아세테이트로 2회 세척 및 오일 펌프로 진공하에 흡입 건조하여 백색 고체 산물(6s)을 수득했다: (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2-플루오로-5-플루오로-벤조일아미노)아세틸아미노)-3-메틸부틸)-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일]디아세트산. 총중량:1.95g, 수율: 80.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.12 (s, 2H), 10.73 (s, 1H), 8.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50-7.23 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.02-2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.46-1.04 (m, 2H), 0.85 (d, J = 5.6 Hz, 6H). ESI-MS: [C20H23BF2N2O9-H], 계산값: 483.22, 측정값: 483.50; [C20H23BF2N2O9+Na+], 계산값: 507.22; 측정값: 507.03.
활성도 실험 실시예 1: 인간 다발성 골수종 세포 RPMI-8226 및 인간 다발성 골수종 세포 MM.1S에 대한 활성도 시험
세포 RPMI-8226 ((미국 미생물 기탁기관(American type culture collection, ATCC)에서 입수한 인간 다발성 골수종 세포, ATCC CCL-155) 및 세포 MM.1S (미국 미생물 기탁기관(ATCC)에서 입수한 인간 다발성 골수종 세포, ATCC CRL-2974)를 10% 태아소 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지 내에서 37℃ 및 5% CO2 하에 로그 성장상으로 배양했다. 세포를 96-웰 배양 플레이트에 웰당 적정량으로 접종했다. 37℃ 및 5% CO2 하에 24시간 동안 배양 후, 용매 대조군 DMSO 또는 DMSO에 용해된 시험 화합물을 웰에 첨가했으며, 여기서 시험 화합물의 초기 농도는 0.3μM이고 각 회마다 3배씩 총 6회 희석하여 6개의 농도 구배를 얻었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에 시험 화합물과 함께 48시간 동안 배양했다. 각 웰에 CCK-8 시약을 첨가하고 시약 사용설명서에 따라 상기 세포를 37℃에서 2시간 동안 배양하였으며, 각 웰의 광학밀도를 450 nm 파장에서 분광광도계로 판독했다.
약물이 세포에 아무런 영향을 주지 않을 때의 세포의 광학밀도를 Tz 값으로 설정했으며, 이는 약물 첨가시의 세포값을 나타낸다. 세포가 용매 대조군 DMSO에서 48시간 동안 작용한 후의 세포의 광학밀도를 C로 설정했으며; 또한 세포가 시험 화합물에서 48시간 동안 작용한 후의 세포의 광학밀도를 Ti로 설정했다. 미국의 NIH-NCI에서 제안한 방법에 따라, 약물에 대한 세포 반응을 다음과 같이 계산했다: 즉, Ti≥Tz일 때 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100; Ti<Tz일 때 [(Ti-Tz)/Tz] × 100. 상기 계산에 따라 G150 값 (세포 성장 억제율이 50%일 때 요구되는 시험 화합물의 농도)를 XLfit 소프트웨어의 4-파라미터 로그 모델을 이용하여 계산했다. 활성도 데이터는 하기의 표 1에 보는 바와 같다:
화합물 RPMI 8226 세포
GI50값 (μM)		 MM.1S 세포
GI50값 (μM)
.
Figure 112021029229584-pct00060
 0.010674 0.013313
Figure 112021029229584-pct00061
 0.012021 0.011212
Figure 112021029229584-pct00062
 0.018229 0.025983
Figure 112021029229584-pct00063

MLN9708		 0.012235 0.012773
Figure 112021029229584-pct00064
 0.013412 0.012047
활성도 실험 실시예 2: CB17-SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 세포 MM.1S의 종양 이식 모델에 대한 시험
본 실험에 사용된 모델은 CB17-SCID 마우스 (베이징 WeitongLihua 실험동물 기술사에서 구입) 내의 인간 다발성 골수종 세포주 MM.1S의 종양 이식 모델이었다. 저온보존된 MM.1S 세포를 회복후 종래의 방식대로 시험관내 배양했다. 로그 성장상에서 세포를 수집하고 혈청 무함유 배양액 또는 PBS로 희석하여 5 x 107/ml 농도의 종양 세포 현탁액을 형성했다. 상술한 바와 같이 제조한 종양 세포 현탁액을 1 ml의 주사기로 취하여 마우스의 좌측 겨드랑이 등측에 피하주사하고, 0.2 ml을 각 접종 부위에 주입했다. 배양된 세포를 CB17-SCID 마우스에 주사한 뒤 1 내지 2주후, 겨드랑이 아래로 종양이 만져졌다. 종양 부피가 100 mm3를 초과하면, 종양 부피를 측정 및 계산하고, 복수의 마우스를 종양 부피에 따라 그룹으로 나누었다.
각각의 시험 시료의 투여 용량은 몰 기준으로 등가량이며 0.00831 mmol/kg 정량에 해당했다.
투여 방식과 횟수: 경구식 위관 영양법으로 10 ml/kg의 시험 시료를 투여했다. 모델군에게는 동일 부피의 용매를 공급했다. 시험 시료는 주당 2회씩 19일간 총 5차레 투여했다 (투여 용량: 0.00831 mmol/kg, 즉, MLN9708 용량은 4.30 mg/kg, 화합물(6a)의 용량은 4.67 mg/kg, 및 화합물(6b)의 용량은 4.53 mg/kg 이다). 각각 제1일, 4일, 8일, 11일 및 15일에 투여하였으며 제19일에 실험을 종료했다.
생쥐의 정신상태, 활성도, 먹이섭취 및 기타 일반적인 상태를 매일 관측하고, 주당 2회씩 체중을 측정했다. 각 마우스의 종양의 단직경(a)과 장직경(b)을 버니어캘리퍼로 주당 2회씩 측정하고, 종양 부피를 식 (a2 × b)/2 에 따라 계산했다. 상대 종양 부피(relative tumor volume, RTV)는 종양 부피 측정값을 기초로 계산했으며, 이는 RTV = Vt/V0과 같다. 여기서 V0 는 무작위 그룹화 (즉, d0)일 때의 종양 부피이고 Vt 는 각 측정시 (즉, dn)의 종양 부피이다. 다음의 식에 따라, 항종양 활성의 평가지수로서 상대적 종양 증식율 T/C(%)을 계산했다:
T/C % =
Figure 112021029229584-pct00065
×100%
주: TRTV는 치료군의 RTV이고, CRTV는 모델 대조군의 RTV이다. 효능 평가기준은 T/C%≤40%이며, 통계처리후 p<0.05는 유의미한 것으로 판단된다.
제19일에 종양을 칭량 및 측정한 후, 각 그룹의 마우스를 희생시키고 종양을 절제하여 칭량했다.
종양의 중량에 따라 종양 억제율(tumor inhibition rate, TGI)를 계산했다. TGI = ((모델군의 평균 종양 중량 - 투여군의 평균 종양 중량)/모델군의 평균 종양 중량) × 100%.
SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 종양 이식 모델에서 종양에 대한 각 시험시료의 효과를 도 1과 더불어 하기의 표 2 및 3에 나타냈다.
Figure 112021029229584-pct00066
주:
▲: 동일한 기간에 MLN9708 군의 RTV 초기 데이터와 비교시 p<0.05 T
▲▲: p<0.01
(RTV 초기 데이터는 각 실험 동물에서 종양 조직 부피 측정값을 이용하여 계산한 RTV이다)
Figure 112021029229584-pct00067
주:
★: 모델군과 비교시, p<0.05; ★★: 모델군과 비교시, p<0.01
▲: 6b군과 비교시, p<0.05, ▲▲: 6b군과 비교시, P<0.01;
상기 실험 결과는 화합물(6b)이 0.00831 mmol/kg의 저용량으로 SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 이식 종양의 성장을 유의미하게 억제할 수 있음을 보여준다. 화합물(6b)은 MLN9708 (p<0.01) 및 화합물(6a) (p<0.01) 보다 종양 성장에 대해 유의미하게 더욱 높은 억제 효과를 가지며, 또한 그 차이는 통계학적으로 유의미하다.
또한, 동일한 방법 및 절차에 따른 CB17-SCID 마우스내 종양 이식 모델에 대한 활성도 시험에서. 실험 데이터는 SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 이식 종양의 성장에 있어서 화합물(6b)이 화합물(6c)보다 유의미하게 더욱 높은 억제 효과를 갖는 것을 보여주며, 이 차이는 통계학적으로 유의미하다.
활성도 실험 실시예 3: 인간 다발성 골수종 세포 KMS-11에 대한 활성도 시험
세포 KMS-11 (일본 미생물 연구 미생물 자원 은행(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank, JCRB)에서 입수한 인간 다발성 골수종 세포, AJCRB179)를 10% 태아소 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지내에서 37℃ 및 5% CO2 하에 로그 성장상으로 배양했다. 세포를 96-웰 배양 플레이트에 웰당 적정량으로 접종했다. 37℃ 및 5% CO2 하에 24시간 동안 배양 후, 용매 대조군 DMSO 및 DMSO에 용해된 시험 화합물을 웰에 첨가했으며, 여기서 시험 화합물의 초기 농도는 0.3μM이고 각 회마다 3배씩 총 6회 희석하여 6개의 농도 구배를 얻었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에 시험 화합물과 함께 48시간 동안 배양했다. 각 웰에 CCK-8 시약을 첨가하고 시약 사용설명서에 따라 상기 세포를 37℃에서 2시간 동안 배양하였으며, 각 웰의 광학밀도를 450 nm 파장에서 분광광도계로 판독했다.
약물이 세포에 아무런 영향을 주지 않을 때의 세포의 광학밀도를 Tz 값으로 설정했으며, 이는 약물 첨가시의 세포값을 나타낸다. 세포가 용매 대조군 DMSO에서 48시간 동안 작용한 후의 세포의 광학밀도를 C로 설정했으며; 또한 세포가 시험 화합물에서 48시간 동안 작용한 후의 세포의 광학밀도를 Ti로 설정했다. 미국의 NIH-NCI에서 제안한 방법에 따라, 약물에 대한 세포 반응을 다음과 같이 계산했다: 즉, Ti≥Tz일 때 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100; Ti<Tz일 때 [(Ti-Tz)/Tz] × 100. 상기 계산에 따라 G150 값 (세포 성장 억제율이 50%일 때 요구되는 시험 화합물의 농도)를 XLfit 소프트웨어의 4-파라미터 로그 모델을 이용하여 계산했다. 활성도 데이터는 하기의 표 4에 보는 바와 같다:
화합물 KMS-11 세포: GI50 값 (nM)
Figure 112021029229584-pct00068
 35.69
Figure 112021029229584-pct00069
 39.72
Figure 112021029229584-pct00070
 57.83
Figure 112021029229584-pct00071
 34.06
Figure 112021029229584-pct00072
 29.88
Figure 112021029229584-pct00073
 35.69
Figure 112021029229584-pct00074
 58.98
Figure 112021029229584-pct00075
 90.45
Figure 112021029229584-pct00076
 87.76
활성도 실험 실시예 4: CB17-SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 세포 MM.1S의 종양 이식 모델에 대한 시험
본 실험에 사용된 모델은 CB17-SCID 마우스내의 인간 다발성 골수종 세포주 MM.1S의 종양 이식 모델이었다. 저온보존된 MM.1S 세포를 회복 후 종래의 방식대로 시험관내 배양했다. 로그 성장상에서 세포를 수집하고 혈청 무함유 배양액 또는 PBS로 희석하여 5 × 107/ml 농도의 종양 세포 현탁액을 형성했다. 상술한 바와 같이 제조한 종양 세포 현탁액을 1 ml의 주사기로 취하여 마우스의 좌측 겨드랑이 등측에 피하주사하고, 0.2 ml을 각 접종 부위에 주입했다. 배양된 세포를 CB17-SCID 마우스에 주사한 뒤 1 내지 2주후, 겨드랑이 아래로 종양이 만져졌다. 종양 부피가 100 mm3를 초과하면, 종양 부피를 측정 및 계산하고 복수의 마우스를 종양 부피에 따라 그룹으로 나누었다.
각각의 시험 시료의 투여 용량은 몰 기준으로 등가량이며 0.00554 mmol/kg 정량에 해당했다.
동일한 실험 모델에 0.00831 mmol/g의 용량을 1회 사용했다. 이 실험에서, 각 화합물의 활성을 저용량으로 추가 시험했다. MLN9708 (즉, NIINLARO®)의 임상적 용도에 있어서, 약물의 부작용으로 인해, 지침에 따라 용량을 감소시키거나 투약을 중지할 필요가 있다. 고역가의 화합물을 저용량으로 투여할 수 있으며, 이는 내성을 개선하고 부작용을 감소시키는데 도움을 준다.
투여 방식과 횟수: 경구식 위관 영양법으로 10 ml/kg의 시험 시료를 투여했다. 모델군에게는 동일 부피의 용매를 공급했다. 시험 시료는 주당 2회씩 17일간 총 5차레 투여했으며, 이때의 투여 용량은 0.00554 mmol/kg으로, 즉, MLN9708 용량은 2.86 mg/kg, 화합물(6q)의 용량은 2.77 mg/kg, 화합물(6f)의 용량은 2.80 mg/kg, 및 화합물(6b)의 용량은 3.02 mg/kg이다). 각각 제1일, 5일, 8일, 12일 및 15일에 투여하였으며 제17일에 실험을 종료했다.
생쥐의 정신상태, 활성도, 먹이섭취 및 기타 일반적인 상태를 매일 관측하고, 주당 2회씩 체중을 측정했다. 각 마우스의 종양의 단직경(a)과 장직경(b)을 버니어캘리퍼로 주당 2회씩 측정하고, 종양 부피를 식 (a2 × b)/2 에 따라 계산했다. 상대 종양 부피(RTV)는 종양 부피 측정값을 기초로 계산했으며, 이는 RTV=Vt/V0과 같다. 여기서 V0는 무작위 그룹화 (즉, d0)일 때의 종양 부피이고 Vt 는 각 측정시 (즉, dn)의 종양 부피이다. 다음의 식에 따라, 항종양 활성의 평가지수로서 상대적 종양 증식율 T/C(%)을 계산했다:
T/C %=
Figure 112021029229584-pct00077
Х100%
주: TRTV는 치료군의 RTV이고, CRTV는 모델 대조군의 RTV이다. 중국 식품의약국에서 발행한 "세포독성 항종양 약물의 비임상적 연구에 대한 기술적 가이드라인"에 따라, 효능 평가기준은 T/C%≤40%이며 통계처리후 p<0.05는 유의미한 것으로 판단된다.
제19일에 종양을 칭량 및 측정한 후, 각 그룹의 마우스를 희생시키고 종양을 절제하여 칭량했다.
종양의 중량에 따라 종양 억제율(TGI)를 계산했다. TGI=((모델군의 평균 종양 중량 - 투여군의 평균 종양 중량)/모델군의 평균 종양 중량) × 100%.
SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 종양 이식 모델에서 종양에 대한 각 시험시료의 효과를 도 2와 더불어 하기의 표 5 및 6에 나타냈다.
Figure 112021029229584-pct00078
주:
▲: 동일한 기간에 MLN9708군의 RTV 초기 데이터와 비교시 p<0.05
▲▲: p<0.01
●: 동일한 기간에 6b군의 RTV 초기 데이터와 비교시 p<0.05
●●: p<0.01;
(RTV 초기 데이터는 각 실험 동물에서 종양 조직부피 측정값을 이용하여 계산한 RTV 이다)
Figure 112021029229584-pct00079
주:
★: 모델군과 비교시, p<0.05; ★★: 모델군과 비교시, p<0.01
▲: MLN9708군과 비교시, p<0.05; ▲▲: MLN9708군과 비교시, p<0.01
●: 6b군과 비교시, p<0.05, ●●: 6b군과 비교시, P<0.01.
상기 실험 결과는 화합물(6b)이 0.00554 mmol/kg의 저용량으로도 SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 이식 종양의 성장을 유의미하게 억제할 수 있고; MLN9708은, 이 용량일 때 종양 성장 억제효과가 없었음을 보여준다.
화합물(6b)은 MLN9708 (p<0.01)보다 종양 성장에 대해 유의미하게 더욱 높은 억제 효과를 가지며, 또한 그 차이는 통계학적으로 유의미하다.
0.00554 mmol/kg의 저용량일 때, 화합물(6f) 및 화합물(6q) 역시 유의미하게 종양 성장을 억제할 수 있으나, 억제효과는 화합물(6b)보다 약했다.
이와 동시에, 약물을 통한 억제에 의한 종양 성장의 개시 시점 측면에서, 종양 성장이 조기에 및 신속하게 억제되는 효과는 정상의 신체에 대한 종양 조직의 각종 손상을 효과적으로 늦추는 한편, 생존율을 향상시키는데 도움을 줄 수 있다. 실험 데이터는 투여 제5일에, 6b군의 상대적 종양 증식율이 18%인 반면, 6f군의 상대적 종양 증식율은 60%를 초과했으며; 투여 제12일에, 6b군의 상대적 종양 증식율이 9.04%에 불과한 반면, 6f군의 상대적 종양 증식율은 31.17%이었고 또한 6q군의 상대적 종양 증식율은 67.42%에 달했음을 보여준다. 또한, 실험 데이터는 화합물(6b)이 종양 성장에 가장 빠른 효과 및 가장 우수한 억제활성을 갖고; 화합물(6f)은 화합물(6b)보다 종양성장 제어에 있어 더 긴 개시 시점 (즉, 시차)를 가지며, 억제활성은 화합물(6b)보다 더 낮은 것을 보여준다. 비록 6q군의 상대적 종양 증식율은 최종일인 제17일에 29.00%로 감소했으나, 종양 성장을 제어하는 유효 시간은 6f군보다 더 길고 또한 6b군보다는 유의미하게 길었다.
또한, 중국 식품의약국에서 발행한 "세포독성 항종양 약물의 비임상적 연구에 대한 기술적 가이드라인"에서의 T/C%≤40%의 평가기준에 따라 (통계 처리후, p<0.05는 유의미한 것으로 판단한다), 화합물(6b)이 상기 기준에 도달하는 시간은 실험 제5일로서, 이는 화합물(6f)의 제12일보다 빠르며 (유의미한 차이), 또한 화합물(6q)의 제17일보다는 유의미하게 빠르다 (유의미한 차이).
한편, 도 2에 도시한 SCID 마우스내 인간 골수종 MM.1S의 종양 이식 모델에서 종양 부피를 나타낸 그래프에 따르면, 종양 부피 곡선 대 화합물(6b, 6f 및 6q)의 시간 곡선 아래의 면적은 오름차순으로 나타나며, 화합물(6b)<화합물(6f)<화합물(6q)의 순서이다. 곡선 아래의 면적은 전체 실험 동안의 종양의 크기를 반영한다.
상술한 바와 같이, SCID 마우스내 인간 다발성 골수종 MM.1S의 이식 종양 성장에 대한 각 시험 시료의 억제효과는 높은 것에서 낮은 순서대로 열거하면 다음과 같다: 6b>6f>6q>MLN9708.

Claims (22)

  1. 다음의 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물:
    Figure 112023049524878-pct00106

    식(I)
    여기서 R1이 Br이면 R2는 F ; R1이 F이면 R2는 Br이며,
    X1, X2는 히드록실로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 X1 및 X2는 붕소 원자와 함께 다음과 같은 구조를 형성하며;
    Figure 112023049524878-pct00107

    여기서, n=1일 때, R 3, R4 및 R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 벤질, 페닐, C1-C6 알킬-COOH 및 -COOH로 이루어진 군에서 선택되거나;
    또는, n=1일 때, R3 및 R4는 함께, 벤젠 고리로 이루어진 군에서 선택되는 불포화 6원 고리를 형성하거나;
    n=0일 때, R3은 존재하지 않으며, R4, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C 6 알콕시, C1-C 6 알킬-COOH, 벤질, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
  2. 제1항에 있어서,
    n=0일 때, C1-C6 알킬-COOH는 -CH2-COOH인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
  3. 제1항에 있어서,
    여기서 R1이 F, R2 가 Br;
    여기서 n=1일 때, R3은 H이고, R4 및 R5는 -COOH, -CH2-COOH, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는, n=1일 때, R3 및 R4는 함께, 벤젠 고리로 이루어진 군에서 선택된 6원 고리를 형성하거나; 또는, n=0일 때, R4 및 R5는 H, -CH2-COOH, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
  4. 제3항에 있어서,
    n=1일 때, 고리의 구조는
    Figure 112023049524878-pct00108
    이고, 여기서 R4 및 R5는 -COOH 및 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는, 대안적으로, R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되거나;
    n=1일 때, R3 및 R4는 함께 다음의 구조를 갖는 6원 고리를 형성하거나
    Figure 112023049524878-pct00109
    ; 또는
    n=0일 때, 6원 고리는 다음의 구조를 갖고,
    Figure 112023049524878-pct00110
    , 여기서 R4 및 R5는 -CH2-COOH로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 페닐 및 수소 원자로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
  5. 다음과 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure 112023049524878-pct00111

    Figure 112023049524878-pct00112
    .
  6. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료용 약학적 조제물.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물, 및 하나 이상의 또 다른 종양 예방 또는 치료 약물을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 종양 예방 및/또는 치료용으로 사용되는, 제1항에 따른 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 종양은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약학적 조제물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 종양은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 종양은 형질세포종, 외투 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암, 구강암, 식도암, 편평세포암 및 결장암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 붕산 무수물.
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