JP2021528366A - トリペプチドプロピレンオキシド誘導体およびその調製方法と応用 - Google Patents

Abstract

本発明は、トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩およびその調製方法ならびに適用を開示する。前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体構造は、式Ｉに示されるとおりである。従来技術と比べ、本発明は、プロテアソームを阻害する機能を有する、新規構造の、トリペプチドエポキシケトン化合物を提供する。２０Ｓプロテアソーム阻害剤として、腫瘍細胞の増殖を阻止し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導できるため、悪性腫瘍などのさまざまなヒトおよび動物の疾患の治療と予防に使用でき、その効果は非常に優れている。

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬化学の分野に属し、具体的には、新しいタイプのトリペプチドプロピレンオキシド誘導体、その調製方法、および医薬用途に関する。

現在、悪性腫瘍は依然として人々の生命を脅かす主要な病気の一つである。癌の治療は大きな進歩を遂げたが、根本的に癌を治療することはできなかった。現在市場に出ている抗癌剤は特定の治療効果があるが、それらのほとんどは深刻な副作用を伴う細胞毒性薬である。したがって、効果的な腫瘍標的から標的化された新しい抗癌薬物をどのように研究するかは、医療従事者にとって緊急の課題となっている。

ユビキチン−プロテアソーム経路（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｐａｔｈｗａ、ＵＰＰと略称）は、細胞周期の制御に関与するタンパク質のレベルを調節することができ、この経路は、癌、心血管疾患および脳血管疾患、ならびに神経変性疾患と重要な関係を持っている。いくつかの効果的な阻害剤を使用して、この経路が重要なタンパク質を過剰に分解するのを阻害すると、これらの疾患の治療に新しいアイデアがもたらされる。

本発明の目的は、プロテアソームを阻害する新規な構造および機能を有するトリペプチドエポキシケトン化合物を提供することである。２０Ｓプロテアソーム阻害剤として、腫瘍細胞の増殖を阻止し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導できるため、悪性腫瘍などのさまざまなヒトおよび動物の疾患の治療と予防に使用できる。

本発明の別の目的は、上記トリペプチドエポキシケトン化合物の調製方法を提供することである。

本発明の別の目的は、抗腫瘍薬の調製における上記化合物の適用を提供することである。

本発明の上記の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を採用する。

トリペプチドプロピレンオキシド（トリペプチドエポキシプロパン）誘導体またはその薬学的に許容される塩であって、前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体の構造を式Ｉに示す。

式中、Ｒ_１は、水素、重水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_２は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｚは、次のフラグメントのいずれかから選択され、

Ｐは、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ_１〜４アルキルに置換または非置換される。

好ましくは、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｐは、水素、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、２−メチルチアゾリル、２，５−ジクロロフェニル、ピラジニルから選択される。

さらに好ましくは、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ニトロまたはハロゲンに置換または非置換される。

Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換される。

用語「アルキル」は、飽和炭化水素基を示すために使用されＣ_１〜１０アルキルは、１−１０個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を指し、Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を指す。

用語「Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基」は、１〜１０個の炭素原子を有し、アルキル鎖中にＳ、ＯまたはＮ原子を含む飽和アルキルを指す。

用語「シクロアルキル」は、環化アルキル基を含む非芳香族炭素環式基を指す。基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。Ｃ_３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたは複数の環形成炭素原子がＯ、ＮまたはＳ原子などのヘテロ原子で置き換えられている環化アルキル基を含む非芳香族ヘテロ炭素環基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３、４、５、６または７個の環形成原子を有する。

用語「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、アクリジニルなどのヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを含む芳香族ヘテロ基を指す。

「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルで、１〜１０個の炭素原子を有する。 アルコキシの例はメトキシ、エトキシ基、プロポキシ基(例えば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基)、ｔ−ブトキシ基等を含む。

「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキルで、１〜１０個の炭素原子を有する。アルキルチオの例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(例えば、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基)、ｔ−ブチルチオ基を含む。

「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどの単環式または多環式芳香族炭化水素が含まれる芳香族炭素環式基を指す。

「アリールオキシ」は−Ｏ−アルキル基を指し、アリールの概念としては、上記のとおりであり、アルコキシの最も好ましい例はフェノキシである。

「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。

本発明の化合物においてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３基によって置換されたアミノ酸は、ラセミ化合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ラセミ体ｒａｃｅｍａｔｅ）または光学活性であり得る。本発明においＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３基によって置換されたアミノ酸は、好ましくはＳ構造である。

本発明の説明において、置換基により置換または非置換されている基とは、置換または非置換の基であることを意味する。置換の基である場合、上記の置換基のうちの１つまたは複数であり、たとえば、前記Ｃ_１〜１０アルキル基がＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換されることは、前記Ｃ_１〜１０アルキル基が置換または非置換されるＣ_１〜１０アルキルであることを意味する。置換されるＣ_１〜１０アルキルは、置換基がＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンのうちの１つまたは複数のＣ_１〜１０アルキルであることを意味する。

より好ましくは、前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体は、以下から選択される。

前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法は、以下の経路に従って合成される。

この反応式におけるＰ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｚの定義は上記の通りであり、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）は、縮合剤の作用により反応して式（ＩＩ−３）を得る。式（ＩＩ−３）は、トリフルオロ酢酸の作用により反応して式（ＩＩ−４）を得る。式（ＩＩ−４）は、ペプチド縮合剤の作用下においてＰ基で置換されたカルボン酸と反応して（ＩＩ−６）を得る。式（ＩＩ−６）は、ＬｉＯＨと水の作用下で式（ＩＩ）を生成する。

本発明の化合物の調製方法を以下に詳述する。
Ｐ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｚの定義は上記のとおりである。

化合物（ＩＩ）の調製は、以下のステップを含む。
１）式（ＩＩ−１）の構造のアミノ酸と式（ＩＩ−２）の構造のアミノ酸メチルエステルは、縮合剤の作用により反応して式（ＩＩ−３）の構造の化合物を得る。
２）式（ＩＩ−３）の構造の化合物をＤＣＭに溶解した後、トリフルオロ酢酸を加えて反応させ、式（ＩＩ−４）の構造の化合物を生成する。
３）（ＩＩ−４）および化合物（ＩＩ−５）は、縮合剤の作用により反応して式（ＩＩ−６）の構造の化合物を生成する。
４）式（ＩＩ−６）の構造の化合物を鹸化して、（ＩＩ）の構造の化合物を得る。

最後に、特定の縮合剤の存在下で化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を反応させて（Ｉ）を形成する。使用される縮合剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌと略される）、またはベンゾトリアゾール−１−イ−オキシトリピロリジニルリン（ＰＹＢＯＰと略される）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔと略される）である。

請求項１〜４のいずれか一項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

プロテアソーム阻害の医薬の調製における前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または前記組成物の使用。

炎症、癌または過剰増殖性疾患を治療するための医薬の調製における、前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または前記組成物の使用。

免疫関連疾患を治療するための薬物の調製における、前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または前記組成物の使用。

生物のプロテアソームによって生成される様々な抗原ペプチドを変化させるための医薬の調製における組成物の適用の医薬の調製における、前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または前記組成物の使用。

酵素阻害剤の適用
報告によると、プロテアソーム阻害には細胞レベルでさまざまな生物学的効果がある。さまざまなプロテアソーム阻害剤で細胞を処理すると、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積、細胞形態の変化、アポトーシスが起こり、プロテアソームの阻害は可能な抗腫瘍治療戦略として推奨される。抗腫瘍化合物のスクリーニングでは、最初にエポキソマイシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）が特定され、プロテアソームが抗腫瘍化学療法薬の標的であることを確認した。したがって、これらの化合物は癌の治療に使用できる。また、プロテアソームの阻害とＮＦ−κＢの活性化の阻害およびｐ５３レベルの安定化を関連付ける。ＮＦ−κＢは炎症の主要な調節因子であるため、抗炎症治療介入の魅力的なターゲットである。したがって、本発明の化合物は、ＣＯＰＤ、乾癬、気管支炎、気腫および嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない慢性炎症関連疾患を治療するために使用することができる。

本発明で開示される化合物は、プロテアソームのタンパク質分解機能（たとえば筋肉の不使用）によって直接媒介されるか、またはプロテアソームによって処理されるタンパク質（たとえばＮＦ−κＢ）によって間接的に媒介される疾患を治療するために使用できる。プロテアソームは、細胞調節（細胞周期、遺伝子転写および代謝経路など）、細胞間コミュニケーションおよび免疫応答（たとえば抗原提示）に関与するタンパク質（たとえば酵素）の迅速な除去および翻訳後処理に関与している。以下に説明する特定の例には、サイクリン、ＴＧＦ−β、転写因子ＮＦ−κＢなどのβ−アミロイドとおよび調節タンパク質が含まれる。

本発明の他の実施形態は、悪液質および筋ジストロフィーに関する。プロテアソームは、成熟した網状赤血球および成長している線維芽細胞の多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清を欠く細胞では、タンパク質分解の速度がほぼ２倍になる。プロテアソームの阻害はタンパク質分解を減少させ、それにより筋肉タンパク質の損失と腎臓または肝臓の窒素負荷を減少させることができる。本発明の阻害剤は、癌、慢性感染症、発熱、筋肉の廃用（萎縮）および脱神経、神経損傷、断食、アシドーシス関連腎不全、糖尿病、および肝不全などの疾患を治療するために使用できる。たとえば、ゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）の米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。したがって、本発明の実施形態は、細胞における筋肉タンパク質分解の速度の減少、細胞内タンパク質分解の速度の減少、細胞におけるｐ５３タンパク質分解の速度の減少、およびｐ５３関連癌の成長の阻害、との方法を含む。上記の方法はすべて、細胞（患者の筋肉などの生体内または生体外）に有効量の本発明の化合物を接触させることを含む。

プロテアソームによって処理される別のタンパク質は、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーであるＮＦ−κＢである。Ｒｅｌファミリーの転写活性化タンパク質は、２つのグループに分類できる。最初のグループは、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）およびｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含むタンパク質分解処理を必要とする。２番目のグループは、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）およびＲｅｌＢ）を含むタンパク質分解処理を必要としない。ホモ二量体とヘテロ二量体はどちらもＲｅｌファミリーのメンバーから形成できる。たとえば、ＮＦ−κＢはｐ５０−ｐ６５ヘテロ二量体である。ＩκＢおよびｐ１０５のリン酸化およびユビキチン化の後、これら２つのタンパク質はそれぞれ分解および処理されて、細胞質から細胞核に輸送される活性ＮＦ−κＢを生成する。ユビキチン化ｐ１０５も精製プロテアソームによって処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。活性化ＮＦ−κＢは、他の転写活性化因子やＨＭＧＩ（Ｙ）などと特定の遺伝子の選択的発現を誘導する立体特異的なエンハンサー複合体を形成する。

ＮＦ−κＢは、免疫、炎症、および有糸分裂イベントに関与する遺伝子を調節する。たとえば、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩの主要組織適合遺伝子、およびＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＦＮ−βなどのコーディング多くのサイトカイン遺伝子の発現にはＮＦ−κＢが必要である（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または任意の他の前述のタンパク質の発現レベルに影響を与える方法を含む。各方法は、患者に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。ｐ５０を含む複合体は、急性の炎症反応および免疫反応の迅速なメディエーターである（Ｔｈａｎｏｓ、Ｄ．およびＭａｎｉａｔｉｓ、Ｔ．，Ｃｅｌｌ（１９９５）８０：５２９−５３２）。

ＮＦ−κＢは、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭ−１をコーディングする細胞接着遺伝子の発現（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）６８：４９９−５０８）にも関与している。本発明の一実施形態は、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭまたはＶＣＡＭ−１媒介細胞接着）を阻害する方法であり、この方法は、細胞を本発明の化合物（または医薬組成物）に接触させるか、または患者に本発明の有効量の化合物（または医薬組成物）の有効量を与える。

細胞内タンパク質分解は、Ｔリンパ球に提示するための小さなペプチドを生成し、それによってクラスＩ ＭＨＣを介した免疫応答を誘導する。免疫システムは、ウイルスに感染した、または癌化した自己細胞をスクリーニングする。一実施形態は、細胞による抗原提示を阻害する方法であり、この方法は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む。本発明の化合物は、アレルギー、喘息、臓器／組織拒絶反応（移植片対宿主病）、およびループス、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症および炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患などの免疫関連疾患を治療するために使用できる。したがって、別の実施形態は、患者の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶、アレルギー、自己免疫疾患、および喘息を抑制する）方法であり、この方法は、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。

別の実施形態は、プロテアソームまたは複数の触媒活性を有する他のＮｔｎによって生成される抗原ペプチドのライブラリーを変更する方法である。たとえば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性が選択的に阻害される場合、プロテアソームによって生成され、ＭＨＣ分子とともに細胞表面に提示される抗原ペプチドのグループは、酵素阻害が全くないか、または、例えば、プロテアソームのキモトリプシン様活性が選択的に阻害される、これら２つの状況のいずれかで生成および提示される抗原ペプチドのグループと異なる。

特定のプロテアソーム阻害剤は、体外および体内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ）でユビキチン化されたＮＦ−κＢの分解とプロセシングを阻害する。プロテアソーム阻害剤は、ＩκＢ−α分解とＮＦ−κＢ活性化も阻害する（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５；Ｔｒａｅｎｃｋｎｅｒ）など、（ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９４）１３：５４３３−５４４１）。本発明の一実施形態は、ＩκＢ−α分解を阻害する方法であり、この方法は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む。別の実施形態は、細胞、筋肉、器官、または患者におけるＮＦ−κＢの細胞含有量を減少させるための方法であり、この方法は、細胞、筋肉、器官、または患者を本発明の化合物と接触させることを含む。

タンパク質分解処理を必要とする他の真核生物の転写因子には、ユニバーサル転写因子ＴＦＩＩＡ、単純ヘルペスウイルスＶＰ１６アクセサリータンパク質（宿主サイトカイン）、ウイルス誘導性ＩＦＮ調節因子２タンパク質、膜結合ステロール調節要素結合タンパク質１などがある。

本発明の別の実施形態は、細胞を（体外または体内）本発明の化合物と接触させることを含む、サイクリン依存性真核細胞周期に影響を与える方法である。サイクリンは細胞周期の調節に関与している。プロテアソームはサイクリンの分解に関与している。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、およびサイクリンＢが含まれる。サイクリンの分解により、細胞は細胞周期の１つの段階（有糸分裂など）から出て、別の段階（分裂など）に入る。すべてのサイクリンは、ｐ３４ ｃｄｃ２プロテインキナーゼまたは関連キナーゼと関連していると考えられている。タンパク質分解ターゲティングシグナルは、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（分解ボックス）にある。サイクリンがユビキチンリガーゼによって容易に破壊される形に変換される、または有糸分裂中にサイクリン特異的リガーゼが活性化されるという証拠がある（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ、Ａ．，Ｃｅｌｌ、（１９９４）７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害することができ、それにより、例えば、サイクリン関連癌における細胞増殖を阻害することができる（Ｋｕｍａｔｏｒｉなど、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５）。本発明の一実施形態は、患者の増殖性疾患（癌、乾癬または再狭窄など）を治療する方法であり、その方法は、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。本発明はまた、患者のサイクリン関連炎症を治療する方法を含み、この方法は、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む。

他の実施形態は、癌遺伝子タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を与える方法、および癌の成長を治療または阻害する方法であり、各方法は、細胞を（患者などの体内または体外で）本発明の化合物と接触させることを含む。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８由来のＥ６タンパク質は、粗網状赤血球溶解物におけるｐ５３のＡＴＰ依存性およびユビキチン依存性の抱合および分解を刺激する。劣性癌遺伝子ｐ５３は、変異熱不安定性Ｅ１を有する細胞系の許容されない温度で蓄積することが確認されている。高レベルのｐ５３は細胞アポトーシスを引き起こす可能性がある。ユビキチン系によって分解される癌原タンパク質の例には、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎがある。一実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを治療する方法であり、この方法は、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。

最後に、本発明の化合物は、Ｎｔｎヒドロラーゼ（プロテアソームを含む）によって処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）をスクリーニングするための診断試薬（例えば、診断キットまたは臨床検査室）としても使用できる。本発明の化合物はまた、Ｘ／ＭＢ １サブユニットまたはα鎖に特異的に結合し、それに関連するタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬として使用することができる。例えば、プロテアソームの他のサブユニット（およびそれらの特異性阻害剤）の活性を測定することができる。

ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化中にタンパク質分解処理を受ける。本明細書に開示される酵素阻害剤は、細胞、発生または生理学的プロセスまたは出力が特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性によって調節されるかどうかを決定するために使用することができる。そのような方法の１つは、生物、全細胞調製物または細胞抽出物を得ることと、前記生物、細胞調製物または細胞抽出物を本発明の化合物と接触させることと、本発明の化合物と接触された生物、細胞調製物をシグナリングさせて、その後、前記プロセスまたは出力を監視する。本発明の化合物の高い選択性により、特定の細胞、発生または生理学的プロセスにおけるＮｔｎ（２０Ｓプロテアソームなど）の迅速かつ正確な排除または影響が可能になる。

投薬
治療される疾患および患者の年齢、健康状態および体重に応じて、本明細書に記載される前記方法に従って調製される化合物は、当技術分野でよく知られている様々な形態で投与することができる。例えば、化合物が経口投与用に調製される場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップとして製剤化することができる。または非経口投与に使用される場合、それらは注射剤（静脈内、筋肉内または皮下）、注入製剤または坐剤として製剤化することができる。眼粘膜経路により投与される場合、それらは点眼剤または軟膏として処方され得る。これらの製剤は従来の方法で調製できる。必要に応じて、有効成分を従来の添加剤または賦形剤（結合剤、崩壊剤、潤滑剤、香料、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリンおよび／または緩衝液）と組み合わせることができる。投与量は、患者の症状、年齢、体重、治療または予防する疾患の性質と重症度、投与経路、および薬物の形態に依存するが、一般に、成人患者に対する本発明の化合物の推奨される１日量は０．０１ ｍｇ−２０００ｍｇであり、単回投与または複数回投与として投与することができる。単回投与場合の剤形を調製するために担体と混合される有効成分の量は、通常、治療効果を生み出すことができる化合物の量である。

特定の患者に対する治療効果に関して、最良の治療効果を得るための正確な投与時間および／または組成物投与量は、特定の化合物の活性、薬物動態およびバイオアベイラビリティ、ならびに患者の生理的状態（年齢、性別、疾患の種類と病期、一般的な健康状態、特定の用量と薬物の種類に対する反応）、投与経路などに依存する。いずれの場合も、上記の基準は、最適な投与時間および／または投与量の決定など、患者のモニタリングと投与量および／または投与時間の調整を含む日常的な実験のみを必要とする、治療の正確な調整の基礎として使用できる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギーまたはその他の問題または合併症なしにヒト組織および動物組織との接触に適したリガンド、原材料、組成物および／または剤形を指し、一方で妥当な利益／リスク比がある。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される原材料、成分またはビヒクルを指す。すべての担体は「許容可能」でなければならず、すなわち、製剤の他の製剤成分と適合性があり、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換または非置換β−シクロデキストリンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどの繊維およびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐剤用のワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどの二価アルコール；（１１）グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝液、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、（１９）エタノール、（２０）リン酸緩衝ソリューション；（２１）薬物製剤に使用される他の非毒性で互換性のある物質。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非発熱性であり、すなわち、患者への投与後に体温の有意な上昇を引き起こさない。

「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤の比較的無毒の無機酸付加塩および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤の最終的な単離および精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基形態の精製された阻害剤を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、それにより形成される塩を単離することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、アミノ酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。

他の場合では、本発明の方法で使用される阻害剤は、１つ以上の酸性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成し得る。これらの場合において、「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤の比較的非毒性の無機塩基付加塩および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤の最終的な単離および精製中にその場で調製することもできる。または、遊離酸の形の精製された阻害剤を適切な塩基（たとえば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、アンモニアまたは薬学的に許容される有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するために使用できる代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照）。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、調味剤、香味剤、保存剤および抗酸化剤も組成物に添加することができる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤と、（２）パルミチン酸ビタミンＣ、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤と、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤と、が含まれる。

経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントなどの味付けした基剤を使用する）、粉末、顆粒であるか、または水性またや非水性液体の溶液または懸濁液であるか、または水中油型または油中水型液体乳濁液、またはエリキシルまたはシロップ、またはソフトロゼンジ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する）および／またはうがい薬などである。すべての剤形は、活性成分として所定量の阻害剤を含む。組成物は、ボーラス、顆粒剤またはペーストとして投与することもできる。

経口固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、粉末、顆粒など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下などの１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される。任意の担体としては、（１）たとえば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアラビアゴムなどの結合剤、（３）例えば、グリセリンなどの保湿剤、（４）たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）たとえば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセトールおよびモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、（８）例えば、カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、（９）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）着色剤である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。

錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助剤を用いて、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウムやクロスカルメロースナトリウムなど）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することはできる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末阻害剤混合物を成形することによって調製することができる。

錠剤および他の固体剤形（ロゼンジ、カプセル、丸剤、および顆粒など）は、場合により、腸溶性コーティングおよび製薬業界でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルでスコアリングまたは調製することができる。それらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基剤、リポソーム、および／またはミクロスフェアを様々な比率で使用して、所望の放出速度を提供する、活性成分の持続または制御放出のために処方され得る。それらは、例えば、細菌フィルターを通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固形形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意で日焼け止め剤を含んでもよく、これは、胃腸管の特定の部分でのみまたは優先的に活性成分を放出し、任意で遅延放出モードを採用する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマーおよびワックスが含まれる。有効成分はまた、適切な場合、１つ以上の上記の賦形剤を具備するマイクロカプセルの形態であり得る。

経口液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、油脂（特に綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール、ソルバス多糖類の脂肪酸エステルおよびそれらの混合物も含み得る。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、調味剤、着色剤、香味剤、および保存剤などのアジュバントも含み得る。

活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントとそれらの混合物も含み得る。

直腸または膣投与用の製剤は、１つまたは複数の阻害剤を、１つまたは複数の非刺激性の適切な賦形剤または担体と混合することによって調製できる坐剤であり得る。前記賦形剤または担体は、例えばココア、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス、サリチル酸塩を含む。それらは、常温では固体、体温では液体であるため、直腸や膣内で溶けて活性成分を放出する。

膣投与に適した製剤には、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーも含まれ、これらの製剤は、当技術分野で既知の適切な担体を含む。

阻害剤の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合することができる。

阻害剤に加えて、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルには、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛またはそれらの混合物も含まれる。

阻害剤に加えて、粉末およびスプレーはまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーはまた、クロロフルオロカーボンおよび、プロパンおよびブタンなどの揮発性非置換炭化水素などの一般的に使用される噴射剤を含み得る。

阻害剤はエアロゾルによって投与することもできる。これは、前記組成物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成することができる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）の懸濁液を使用することができる。ソニックネブライザーは、化合物の分解を引き起こす可能性のあるせん断力を最小化できるため、好ましい。

一般に、水性エアロゾルは、薬物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に処方することにより調製される。担体および安定剤は、特定の組成物の要件によって異なるが、通常、非イオン性界面活性剤（トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ソルビタンエステル、レシチン、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ））、薬学的に許容される共溶媒（ポリエチレングリコールなど）が含まれる）、無害なタンパク質（血清アルブミンなど）、オレイン酸、アミノ酸（グリシンなど）、緩衝剤、塩、糖、糖アルコール。エアロゾルは通常、等張液で調製される。

身体への阻害剤の投与を制御することに関して、経皮パッチはより多くの利点を有する。そのような剤形は、適切なメディエーターに薬物を溶解または分散させることによって調製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通る阻害剤の流入を増加させることもできる。そのような移動速度は、速度調節膜によって、または阻害剤をポリマー基剤またはゲルに分散させることによって制御することができる。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の阻害剤および１つまたは複数の薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または使用前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成できる無菌粉末を含む。それらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁剤または増粘剤を含むことができる。

本発明の医薬組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、コーティング材料（レシチンなど）を使用したり、必要な分散液の粒子サイズを維持したり、界面活性剤を使用したりすることで維持できる。

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。さまざまな抗菌剤および抗真菌剤（パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）の添加により、微生物の作用を防ぐことができる。砂糖、塩化ナトリウムなどの張度調節剤も組成物中に必要とされる場合がある。さらに、注射用医薬品の吸収は、吸収を遅らせる薬剤（モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど）を追加することによって延長できる。

場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内に注射された薬物の吸収速度を遅くする必要がある。例えば、非経口投与された薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより遅延される。

注射可能なデポ製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に阻害剤のマイクロカプセル基剤を形成することによって調製される。薬物とポリマーの比率および使用する特定のポリマー特性に応じて、薬物放出速度を調整できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、薬物をリポソームまたは体組織と適合性のあるマイクロエマルションにカプセル化することによっても調製することができる。

医薬製剤は、経口、非経口、局所または直腸投与することができる。もちろん、様々な投与経路に適した剤形で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態で、注射剤、吸入剤、洗眼剤、軟膏、坐剤、注入を用いた投与、ローションまたは軟膏を用いた局所投与、および坐剤を用いた直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。

本明細書で使用される「非経口投与」という用語は、経腸および局所投与以外の投与方法を指し、通常は注射および注入投与を指す。注射には、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「全身投与」および「末梢投与」という用語は、リガンド、薬物または他の物質が中枢神経系に直接投与されないため、それらが患者の体内に入り、代謝または皮下投与などの他の同様のプロセスを受けることを意味する。

これらの阻害剤は、経口、経鼻（たとえばスプレー）、直腸、膣内、非経口、大槽内および局所（たとえば、口腔内および舌下投与を含む、粉末、軟膏またはドロップを使用する）などの適切な経路で、治療目的で、ヒトまたは他の動物に投与することができる。

どの投与経路を選択しても、本発明の阻害剤（適切な水和形態で使用することができる）および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に処方することができる。

本発明の医薬組成物の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式で患者を中毒することなく所望の治療反応を達成する有効量の有効成分を得るために変更することができる。

薬学的に許容される混合物中の本発明の化合物の濃度は、投与される化合物の用量、使用される化合物の薬物動態学的特徴、および投与経路を含む様々な要因に応じて変化する。一般的に言えば、本発明の組成物は、非経口投与のために、本発明の化合物を約０．１〜１０％ｗ／ｖ含む水溶液として提供することができる。典型的な投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１〜４回投与される。各部分用量は、本発明の同じまたは異なる化合物を含有し得る。投与される用量は有効用量でなければならず、有効用量は、患者の一般的な健康、選択された化合物の製剤、および投与経路を含む多くの要因に依存する。

本発明の別の態様は、１つまたは複数の他の治療薬が本発明のプロテアソーム阻害剤と共に投与される併用療法を提供する。このような併用療法は、治療の各成分を同時に、連続して、または別々に投与することによって達成することができる。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与される。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。適切な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、パクリタキセル、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プラカマイシン（マイトマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを体系的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成できない細胞を排除するＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板薬、例えば、窒素マスタード（クロラムブシル、シクロホスファミドおよびその類似体、メルファラン、クロラムブシル）、アジリジンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオール）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびその類似体、ストレプトシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フルオロウリジン、シタラビン）、プリン類似体および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニンペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アルミナイド；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ））、ホルモン（エストロゲンなど）および黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、ロイプロリド、トリプトレリン）などのホルモンアゴニストなどの天然産物を含み得る。他の化学療法薬には、ナイトロジェンマスタード、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前述の薬物の類似体または誘導体が含まれる。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、サイトカインと組み合わせて投与される。サイトカインには、インターフェロン−γ、−α、−β、インターロイキン１−８、１０、１２、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−αおよび−β、ＴＧＦ−βが含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、ステロイドと組み合わせて投与される。適切なステロイドとしては、２１−プレグネノロンアセテート、アクロメタゾン、アルゲストロール、アンシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロプレドニゾン、クロベタゾール、クロルコトロロン、クロロプレドニゾロン、コルチコステロン、コルチゾン、コルタバゾール、ジフコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルラゾン、ジフルオロコルチゾン、２フルプレドニゾロン（ジフプレドネート、ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、グリチルレチン酸、フルザコート、フルクロキソニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、酢酸フルオシノロン、フルコブチレート、フルオコノロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロン、酢酸フルプレドニジン、フルプレドニゾロン、フルドロロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコート、ハシノニド、プロピオン酸ハベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、クロチジン炭酸プレドニゾン、マルプレドン、メタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−２エチルグリシン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、吉草酸プレドニゾロン、プレドニリジン、リメキソロン、チコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドおよびそれらの塩および／または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、免疫療法剤と組み合わせて投与される。適切な免疫療法剤は、ＭＤＲモジュレーター（ベラパミル、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダ、タリキダール、ラニキダール）、シクロスポリン、サリドマイドおよびモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、裸のモノクローナル抗体または共役モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エパリズマブ、イブリツズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブおよびトラスツズマブであり得る。

従来技術と比較して、本発明は、プロテアソームを阻害する機能を有する、新規構造の、トリペプチドエポキシケトン化合物を提供し、２０Ｓプロテアソーム阻害剤として、腫瘍細胞の増殖を阻止し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導できるため、悪性腫瘍などのさまざまなヒトおよび動物の疾患の治療と予防に使用でき、その効果は非常に優れている。

ＩＣＲマウスにおける本発明の化合物の薬力学の結果を示す図である。 ヌードマウスにおける本発明の化合物の結果の結果を示す図である。 本発明の化合物をヌードマウスに連続投与した後の体重変化の結果を示す図である。

本発明の技術的解決策は、特定の実施形態を通じて以下でさらに説明される。

パート１ 化合物の合成
本発明の化合物の調製は、以下のプロセスに従って実施することができる。

（あ）化合物（ＩＩ）の調製

１．化合物（ＩＩ−３）の調製：
化合物（ＩＩ−１）とＨＯＢｔを無水ＤＣＭに溶解し、−５℃で１０分間攪拌し、この温度でＥＤＩ・ＨＣｌを追加して１５−２０分間攪拌し、次に化合物（ＩＩ−２）を追加して１５〜２０分間攪拌した後、ＤＩＰＥＡを加えて２０分攪拌した後、室温に戻して反応させた。反応が完了したら、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（ＩＩ−３）を取得する。

２．化合物（ＩＩ−４）の調製：
化合物（ＩＩ−３）を無水ＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを−５℃でゆっくり滴下し、０．５時間攪拌後、室温まで昇温し、３時間攪拌して検出した。反応終了後、反応液を濃縮して茶褐色の油状物を得、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをゆっくりと加え激しく攪拌して白色固体を得、ろ過して化合物（ＩＩ−４）を得た。

３.化合物（ＩＩ−６）の調製：
将Ｐ基で置換されたカルボン酸、すなわち、化合物（ＩＩ−５）、ＨＯＢｔを無水ＤＣＭに溶解し、−５℃で１０分間攪拌し、ＥＤＩ・ＨＣｌをこの温度で添加し、１５−２０分間攪拌してから、化合物（ＩＩ−４）を添加して１５〜２０分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡを加えて２０分間撹拌し、次に反応のために室温に移した。反応が完了したら、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、化合物（ＩＩ−６）を取得する。

４、化合物（ＩＩ）の調製：
化合物（ＩＩ−６）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解し、ＬｉＯＨ水溶液を０℃で滴下し、２時間攪拌し、室温まで温めて一定時間反応させ、水を加えて塩酸でｐＨを６−７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物（ＩＩ）を得た。

（い）化合物（ＩＩＩ）の調製

１．化合物（ＩＩＩ−２）の調製：
化合物（ＩＩＩ−１）とＨＯＢｔをＤＣＭに溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌを加え、−５℃で１５分間攪拌し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、１５分後にＤＩＰＥＡを加え、低温で２５分間反応させる。室温での反応後、ＤＣＭを使用する抽出後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて化合物（ＩＩＩ−２）を得た。

２．化合物（ＩＩＩ−３）の調製：
化合物（ＩＩＩ−２）をテトラヒドロフランに溶解し、−２０℃で臭化エチルマグネシウムを滴下し、滴下終了後室温まで昇温し、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水でで洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物（ＩＩＩ−３）を得た。

３．化合物（ＩＩＩ−４）の調製：
化合物（ＩＩＩ−３）をテトラヒドロフランに溶解し、酢酸ピペリジンとピペリジンを加え、パラホルムアルデヒドをバッチ別で加え、３時間還流し、適切な量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、それぞれ１Ｎ ＨＣｌと飽和食塩水で洗浄する。有機相を乾燥および濃縮して、化合物（ＩＩＩ−４）を得た。

４．化合物（ＩＩＩ−５）の調製：
化合物（ＩＩＩ−４）をトルエンに溶解し、アルミニウムイソプロポキシドとイソプロパノールを加え、５０℃で反応させた後、水、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物（ＩＩＩ−５）を得た。

５．化合物（ＩＩＩ−６）の調製：
化合物（ＩＩＩ−５）をＤＣＭに溶解し、次にバナジウムアセチルアセトネートを加え、窒素の保護下で、氷浴で０℃に冷却し、ｔ−ブタノールペルオキシをゆっくりと滴下した。反応終了後、適量の水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、有機相を乾燥、濃縮して化合物（ＩＩ−６）を得た。

６．化合物（ＩＩＩ−７）の調製：
化合物（ＩＩＩ−６）をジメチルスルホキシドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴下でピリジン三酸化硫黄をバッチ別で加え、反応を室温まで上げ、反応を完了する。適量の水を加え、酢酸エチルを使用して抽出した後、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物（ＩＩＩ−７）を得た。

７．化合物（ＩＩＩ）の調製：
化合物（ＩＩ−７）を無水ＤＣＭに溶解し、−５℃でＴＦＡをゆっくり滴下し、０．５時間攪拌後、室温まで昇温し、３時間攪拌して検出した。反応終了後、反応液を濃縮して赤褐色のオイルを得、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをゆっくりと加えて激しく攪拌し、白色固体を得て、ろ過して化合物（ＩＩＩ）を得た。

（う）化合物（Ｉ）の調製

化合物（Ｉ）の調製：
化合物（ＩＩ）とＨＯＢｔを無水ＤＣＭに溶解し、−５℃で１０分間撹拌し、ＥＤＩ・ＨＣｌをこの温度で加え、１５−２０分間撹拌し、化合物（ＩＩＩ）を加えて１５−２０分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡを加え、２０分間攪拌し、次に反応のために室温に移した。反応が完了したら、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（Ｉ）を取得する。

以下は、特定の化合物の合成を伴う本発明の化合物の調製プロセスを記載する。

（あ）酸フラグメントの調製：
例として、Ｎ−２，５−ジクロロベンゼン−２−ホルミル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン−Ｓ−メチル−Ｌ−システインの調製を例とする。

化合物１（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ ｍＬ）に溶解し、−５℃で１０分間攪拌し、ＥＤＩ・ＨＣｌ（１．３１ｇ 、６．８４ｍｍｏｌ）を加えて１５−２０分間撹拌してから、化合物２（０．８５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えて１５−２０分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌してから、室温に戻して反応させる。反応が完了した後、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、０．４Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物３を得た。

化合物３（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．１３ｍＬ）を−５℃でゆっくりと滴下し、０．５時間攪拌後、室温まで昇温して３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して茶褐色の油状物を得、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをゆっくりと加えて激しく攪拌し、白色固体を得て、ろ過して化合物４を得た。

化合物５（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、−５℃で１０分間撹拌した。この温度で、ＥＤＩ・ＨＣｌ（１．５０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えて１５−２０分間撹拌してから、化合物４（１．９１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えて１５−２０分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（２．４７ｍＬ、１５．７２ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌してから、室温に戻して反応させる。反応が完了した後、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、０．４Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物６を得た。

化合物６（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、２時間撹拌する室温に上げて一定時間反応させた後、水を加えて塩酸でｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物７を収率９０％で得た。ｍ．ｐ．：４２．３−４３．７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．７８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

本発明におけるすべての酸フラグメント化合物の合成方法は、７と類似する。

合成した具体的な化合物とその名称は以下の通りである。

（い）アミンフラグメントの調製：
化合物（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２オキシラン−−イル）ペンタン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２８）の調製を例にする。

化合物２１（１０．０ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．８ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１．６５ｇ、６４．８５ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で１５分間撹拌し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２１ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）を加える、１５分後にＤＩＰＥＡ（１３．９７ｇ、１０８．０８ｍｍｏｌ）を加え、低温で２５分間反応させ、室温で反応させた後、ＤＣＭで抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、化合物２２を得る。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−ホルムアミド２２（０．５ｍｏｌ）を反応フラスコに量り入れ、５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。−２０℃で臭化エチルマグネシウム（２．０Ｍ、７５０ｍＬ）を滴下し、室温まで上昇させして一晩おく。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮して、２３を得た。

２３（０．４ｍｏｌ）の重量を量り、４００ｍＬのテトラヒドロフランで溶解し、ピペリジンアセテート（１．５ｍｏｌ）、ピペリジン（１．０ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．０ｍｏｌ）を加え、３時間還流してから、パラホルムアルデヒド（２．０ｍｏｌ）を加える。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、適切な量の水を添加した後酢酸エチルで抽出し、それぞれ１Ｎ ＨＣｌと飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮して２４を得た。

アルミニウムイソプロポキシド（０．３ｍｏｌ）とイソプロパノール（３ｍｏｌ）の重さを量り、２００ｍＬのトルエンと２４（０．３ｍｏｌ）を加え、１００ｍＬのトルエンで溶解し、室温で反応システムに滴下する。反応が完了する。滴下後に５０℃で反応させる。反応完全までＴＬＣで反応を検出し、適量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して２５を得た。

２５（０．２ｍｏｌ）の重量を量り、溶解するために２００ｍＬのジクロロメタンを追加し、次にバナジウムアセチルアセトネート（０．０４ｍｏｌ）を追加し、窒素保護下において氷浴で０℃に冷却し、ゆっくりとｔ−ブタノールペルオキシを滴下し、一晩激しく撹拌する。ＴＬＣは原料の消失を検出し、適量の水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して２６を得た。

２６（０．１２ｍｏｌ）を１００ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｏｌ）を加え、ピリジン三酸化硫黄（０．２４ｍｏｌ）を氷浴下でバッチ別で加え、室温まで温めて反応させ、ＴＬＣで反応が完了するまでに検出し、反応が完了したら、適切な量の水を追加し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮して２７を取得する。

化合物２７（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を−５℃でゆっくりと滴下した。０．５時間撹拌した後、室温まで加熱して混合物を３時間撹拌してから検出した。反応終了後、反応液を濃縮して茶褐色の油状物を得、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをゆっくりと加えて激しく攪拌し、白色固体を得て、ろ過して化合物２８を得た。収率は８５％、ｍ．ｐ．：８３−８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（−ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（−ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．６４（−ＣＨ，ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（−ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），２．９３（−ＣＨ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（−ＣＨ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（−ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

本発明における化合物２９の合成方法は、２８のそれと類似する。

合成した具体的な化合物とその名称は以下の通りである。

（う）式（Ｉ）化合物の調製
２，５−ジクロロベンゾイル−Ｌ−メチルセリングループ−Ｓ−メチル−Ｌ−システイル−ロイシル−メチルオキシラン（３０）の調製を例にする。

化合物７（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で１５分間攪拌した後、２８（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を１５分後に追加、低温で２５分間反応、室温で反応後、ＤＣＭで抽出、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３、飽和食塩水、無水硫酸で洗浄ナトリウムで乾燥、溶媒を蒸発させて化合物３０を得る、収率６０％、ｍ．ｐ．：６０．８−６２．３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）， １．５２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ， ３Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５．９４，１６．６８，２１．１７，２３．２９，２５．１５，３５．９１，３９．８７，５０．５０，５２．０８，５２．３４，５３．５７，５９．０６，５９．３２，７１．１９，１２９．０４，１３０．１７，１３１．４５，１３１．６９，１３３．３１，１３５．３７，１６５．２４，１６９．１２，１６９．９５，２０８．０６；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６ＳＮａ， ［Ｍ＋Ｎａ］^＋５８４．１３５９，ｆｏｕｎｄ ５８４．１３０３．

本発明におけるすべての化合物の合成方法は、３０のものと類似する。

合成した具体的な化合物とその名称は以下の通りである。

パートＩＩ プロテアソーム阻害活性の測定
（あ）プロテアソーム阻害活性
本発明は、蛍光ペプチド基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣと略称、Ｓｕｃはスクシニル基を表し、ＡＭＣは７−アミド−４−メチルクマリンを表す）を使用してプロテアソームのキモトリプシン様酵素活性を測定する。

本発明で使用されるプロテアソームはヒト赤血球２０Ｓプロテアソームであり、酵素、蛍光基質および試験緩衝液はすべてＥｎｚｏ会社から購入される。実験系は１６μＬで、そのうち基質は８μＬ、プロテアソームは４μＬ（０．８ｎｇ）、最終濃度は５０μＭ、薬物（阻害剤）は４μＬ、最終濃度は２×１０^−６Ｍ〜４．８８×１０^−１０Ｍ、最終濃度は０ Ｍ、実際の製剤濃度は８×１０^−６Ｍ〜１．９５×１０^−９Ｍ、最終濃度は０Ｍである。

具体的な実験プロセスは次のとおりである。

１．薬物の準備：
薬を計量し、ＤＭＳＯを加えて１０^−２Ｍの濃度に溶解する。ピペットで２μＬをとって９８μＬのＤＭＳＯに加え、２×１０^−４Ｍを得て、２×１０^−４Ｍ濃度の薬物から８μＬを取り、１９８μＬ Ｈ_２Ｏに加えて８×１０^−６Ｍを得る。同様な方法で、２×１０^−６Ｍ、５×１０^−７Ｍ、１．２５×１０^−７Ｍ、３．１２×１０^−８Ｍ、７．８×１０^−９Ｍ、１．９５×１０^−９Ｍ濃度の薬物を得る。最後０ Ｍの濃度は、薬剤が添加されていないことを意味する。

２．基質調製：
２５ｍｇの蛍光ペプチド基質を６５４μＬのＤＭＳＯに溶解して５０ｍＭのストック溶液を取得し、−２０℃で保存し、使用のときに５００倍に希釈し、各サンプルに８μＬを追加して、反応シ系の最終基質濃度を５０μＭとする。

３．反応系調製：
２０Ｓプロテアソームを緩衝液で８ｎｇ／μＬから２ｎｇ／μＬの濃度に希釈し、それを３８４ウェル蛍光酵素マイクロプレートに追加し、各ウェルに４μＬを追加してから、各ウェルに４μＬの試験サンプルを追加する。ポジティブコントロールとして市販のカーフィルゾミブを用い、３７℃で１５分間反応させた。反応終了後、各ウェルに８μＬの蛍光基質を加え、３７℃、暗所で１時間反応させる。３６０ｎｍ／４６０ｎｍ蛍光酵素マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダー）を使用して、蛍光値を検出する。

４．データ処理
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下で製品の蛍光値を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、薬物ｋらのプロテアソームに阻害するＩＣ５０濃度を計算する。

（い）細胞株阻害活性
本発明で使用される試験溶液は、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社からの単一溶液細胞増殖検出キットであり、使用される細胞は、Ｕ２６６およびＲＰＭＩ８２２６である。実験系は１１０μＬで、細胞懸濁液９０μＬ、試験溶液１０μＬ、薬物（阻害剤）１０μＬを含み、最後濃度は４．５４×１０^−８Ｍ〜１．７７×１０^−９Ｍ、最後濃度は０Ｍ、実際の濃度は５×１０^−７Ｍ〜１．９５×１０^−８Ｍ、最後の濃度は０Ｍである。具体的な実験プロセスは次のとおりである。

１．薬物の準備：
薬を正確に計量し、ＤＭＳＯを加えて１０^−２Ｍに溶解する。ピペットで１μＬを取って１９９μＬのＤＭＳＯに加えて５×１０^−５Ｍを取得し、５×１０^−５Ｍ濃度の薬物から３．３μＬを取って３２６．７μＬの無血清ＲＰＭＩ１６４０培地をピペッティングして５×１０^−７Ｍを取得する。１．５倍勾配希釈し、３．３×１０^−７Ｍ、２．２×１０^−７Ｍ、１．４８×１０^−７Ｍ、９．８７×１０^−８Ｍ、６．５８×１０^−８Ｍ、４．３８×１０^−８Ｍ、２．９２×１０^−８Ｍ、１．９５×１０^−８Ｍ濃度の薬物を得、最後の濃度０ Ｍは薬物なしのことを意味する。

２．細胞懸濁液の準備：
細胞を個別にカウントした後、希釈したＵ２６６は１×１０^４細胞／ウェルであり、ＲＰＭＩ８２２６は１×１０^４細胞／ウェルである。

３．反応系の調製：
９６ウェル蛍光酵素マイクロプレートの各ウェルに９０μＬの細胞懸濁液を加え、２４時間インキュベートする。次に、１０μＬの試験サンプルを各ウェルに加え、薬物Ｏｐｒａｚｏｍｉｂを陽性対照薬として使用し、２４時間インキュベートする。反応が完了したら、各ウェルに１０μＬの試験溶液を加え、２〜３時間インキュベートし、４９０ｎｍ蛍光酵素マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダー）で吸光度を検出する。

４．データ処理
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下での製品の吸光度を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、薬物の細胞毒性のＩＣ５０濃度（ｎＭ）を計算する。

一部の化合物の結果は次のとおりである。

（う）多発性骨髄腫患者の原発性細胞毒性
本発明は、多発性骨髄腫患者の血球と健康なボランティアの血球を使用して、候補化合物の毒性を検出する。試験溶液は、プロメガ者の単一溶液細胞増殖検出キットであり、使用される細胞は多発性骨髄腫患者のＣＤ１３８ ＋細胞と健康なボランティアの血液中の単球から選択される。。実験系は１１０μＬで、細胞懸濁液９０μＬ、試験溶液１０μＬ、薬物（阻害剤）１０μＬを含み、最終濃度は４．５４×１０^−８Ｍ〜１．７７×１０^−９Ｍ、最後１つの濃度は０Ｍ、実際の濃度は５×１０^−７Ｍ〜１．９５×１０^−８Ｍ、最後の濃度は０ Ｍである。具体的な実験プロセスは次のとおりである。

１．薬物の準備：
薬を正確に計量し、ＤＭＳＯを加えて１０^−２Ｍに溶解する。ピペットで１μＬを１９９μＬのＤＭＳＯに加えて５×１０^−５Ｍを取得し、５×１０^−５Ｍ濃度の薬物から３．３μＬを取って３２６．７μＬの無血清ＲＰＭＩ１６４０培地をピペッティングして５×１０^−７Ｍを取得する。１．５倍勾配希釈し、３．３×１０^−７Ｍ、２．２×１０^−７Ｍ、１．４８×１０^−７Ｍ、９．８７×１０^−８Ｍ、６．５８×１０^−８Ｍ、４．３８×１０^−８Ｍ、２．９２×１０^−８Ｍ、１．９５×１０^−８Ｍ濃度の薬物を得、最後の濃度０ Ｍは薬物なしのことを意味する。

２．細胞懸濁液の準備：
細胞を個別にカウントした後、希釈されたＣＤ１３８＋細胞は１×１０^４細胞／ウェルであり、単球は１×１０４細胞／ウェルであった。

３．反応系の調製：
９６ウェルの蛍光酵素マイクロプレートの各ウェルに９０μＬの細胞懸濁液を加え、２４時間インキュベートする。次に、１０μＬの試験サンプルを各ウェルに加え、薬物Ｏｐｒａｚｏｍｉｂを陽性対照薬として使用し、２４時間インキュベートする。反応が完了したら、各ウェルに１０μＬの検出溶液を加え、２〜３時間インキュベートし、４９０ｎｍ蛍光酵素マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダー）で吸光度を検出する。

４．データ処理
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下での製品の吸光度を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、薬物の細胞毒性のＩＣ_５０濃度（ｎＭ）を計算する。

一部の化合物の結果は次のとおりである。

（え）候補化合物の薬力学（ＰＤ）の測定
胃内投与液の調製方法は以下のとおりである。一定量の被験物質をガラス瓶に正確に量り取り、一定量のＤＭＳＯを正確に加えて濃度２０．０ｍｇ・ｍＬ^−１のストック溶液を調製し、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を使用する：クエン酸緩衝液（ｐＨ ＝２．７）（１：１，ｖ：ｖ）で希釈し、超音波で溶解して１．００ｍｇ・ｍＬ^−１の濃度の投薬溶液にする。１８−２０ｇの体重の２４匹のＩＣＲマウスを４つのグループにランダムに分け、それぞれ１．００ｍｇ・ｍＬ^−１の候補化合物とオプラゾミブ（Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）の用量で１０．００ｍｇ・ｋｇ^−１を与える。投与前（０分間）と投与２分後、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後に採血し、眼窩から約０．２００ｍＬ採血した。ＥＤＴＡ−Ｋ２を備えた試験管で、高速（７８００×ｇ）で５分間遠心し、血漿を分離し、−１５℃〜−３５℃で保存する。Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 社のＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏテストキットのマニュアルに従って分析およびテストする。ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨソフトウェアはデータを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５分析およびグラフ化を行う。

測定方法：
１．各マウスから全血１００μＬを取り、５００μＬのＰＢＳを加えて細胞を洗浄し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５分、４℃）して血漿を除去し、２回繰り返し、洗浄して５００μＬのＰＢＳで再懸濁する。

２．再懸濁した原液を２つの平行勾配のＰＢＳで５倍に希釈し、３８４ウェルプレート、２０μＬ／ウェルに加える。

３．各ウェルに２０μＬのプロテアソームＧｌｏ検出緩衝液（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ，ＣＨＴＬ）を追加した後、マイクロプレートリーダーでプロテアソームＧｌｏ Ｋｉｎｅｔ（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ Ｋｉｎｅｔ）プログラムを実行し、１分ごとに１回、合計６０分間検出する。

４．１００μＬの再懸濁した血球を取り、１００μＬのＲＩＰＡ溶解液（１％プロテアーゼ阻害剤を含む）を加え、氷上で血球を分解し（５分ごとにボルテックス）、２０分後に遠心分離する（１２５００ｒｐｍ、３０分、４℃）。

５．遠心分離後、上清（４μＬ）を取り、ＲＩＰＡ溶解液（プロテアーゼ阻害剤を含まない）で５倍（１６μＬ）に希釈して、ＢＣＡ法で総タンパク質を定量する。つまり、９６ウェルプレートの各ウェルに５μＬのテスト溶液と１００μＬの調製済みＢＣＡ溶液を加える。各サンプルを２つの平行グループで作成し、ボルテックスして混合し、３７℃で３０分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーでＢＣＡタンパク質プログラムを実行して直接検出する。

候補化合物ＩＣＲマウスの薬力学的結果を図１に示す。

パートＩＩＩ ヌードマウス体内の候補化合物の有効性の評価
１×１０^７個の多発性骨髄腫ＲＰＭＩ−８２２６−ｌｅｕ細胞をヌードマウスの脇の下に注入し、腫瘍の平均体積が５０〜１００ｍｍ^３に成長した後、腫瘍体積に応じてランダムに群分けして投薬した。２４匹のヌードマウスを７つのグループに分けた：溶媒対照グループ（コントロール）、陽性対照オプラゾミブ５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）グループ、化合物５０ １００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．（１日１回）グループ、化合物５１ ５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）グループ。各グループに５匹の動物がいた。各グループには、１０ｍＬ／ｋｇの用量で尾静脈に対応する濃度の被験物質が与えられた。オプラゾミブと化合物５０および５１は、２１日間、ｄ１、ｄ２、ｄ８、ｄ９、ｄ１５、およびｄ１６の順で投薬した。

腫瘍体積を計量し、週に２回測定し、相対腫瘍体積（ＲＴＶ）と相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）を計算し、ＳＰＳＳ １９．０ソフトウェアを統計分析に使用した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）、腫瘍阻害率（ＩＲ）を計算し、統計的検定を行う。次のように計算される。

（１）ＴＶ（腫瘍体積）＝１／２×ａ×ｂ^２。ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅を表す。
（２）ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０、ここでＶ_０はグループ別で投薬する場合に測定された腫瘍体積（すなわちｄ０）であり、Ｖ_ｔは各測定での腫瘍体積である。
（３）Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％。ここで、Ｔ_ＲＴＶは処理グループのＲＴＶであり、Ｃ_ＲＴＶは溶媒対照グループのＲＴＶである。
（４）ＩＲ（％）＝１００％Ｔ／Ｃ。

化合物溶液の調製方法
５％スルホブチル−β−シクロデキストリンの調製：
２．５００ｇのスルホブチル−β−シクロデキストリン粉末をビーカーに量り入れ、５０ｍＬのクエン酸緩衝液をビーカーにピペットで入れ、溶解して容器に移す。

化合物５０の調製：
４ｍＬの遠沈管に１０ｍｇの化合物５０粉末を量り取り、５％スルホブチル−β−シクロデキストリンを１ｍＬに加えて、１０ｍｇ／ｍＬの化合物５０試験物質溶液を得る。一定量の１０ｍｇ／ｍＬ化合物５０試験物質溶液を５％スルホブチル−β−シクロデキストリンで５ｍｇ／ｍＬ試験物質溶液に希釈した。

化合物５１の調製：
４ｍＬの遠心チューブに１０ｍｇの化合物５１粉末を量り取り、５％スルホブチル−β−シクロデキストリンを１ｍＬに加え、超音波処理して１０ｍｇ／ｍＬの化合物５１試験物質溶液を完全に溶解する。一定量の１０ｍｇ／ｍＬの化合物５１試験物質溶液を５％スルホブチル−β−シクロデキストリンで５ｍｇ／ｍＬの試験物質溶液に希釈した。

オプラゾミブの調製：
４ｍＬの遠沈管に１０ｍｇのオプラゾミブ粉末を量り取り、５％スルホブチル−β−シクロデキストリンを１ｍＬに加えて、１０ｍｇ／ｍＬのオプラゾミブ試験物質溶液を取得する。１０ｍｇ／ｍＬのオプラゾミブ被験物質溶液の一定量を５％スルホブチル−β−シクロデキストリンで５ｍｇ／ｍＬ被験物質溶液に希釈した。

ヌードマウスにおける候補化合物の生体内有効性の結果を図２に示し、連続投与後のヌードマウス体内の候補化合物の体重変化の結果を図３に示す。

（付記）
（付記１）
トリペプチドプロピレンオキシド誘導体構造は、式Ｉに示される、

（式中、Ｒ_１は、水素、重水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_２は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｚは、次のフラグメントのいずれかから選択され、

Ｐは、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ_１〜４アルキルに置換または非置換される。）
ことを特徴とする、トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

（付記２）
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｐは、水素、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、２−メチルチアゾリル、２，５−ジクロロフェニル、ピラジニルから選択される、
ことを特徴とする、付記１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

（付記３）
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ニトロまたはハロゲンに置換または非置換され、
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換される、
ことを特徴とする、付記１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

（付記４）
前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体は、

から選択される、
ことを特徴とする、付記１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

（付記５）
付記１から４のいずれか１つに記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
以下の経路に従って合成され、

ここで、各基Ｐ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｚの定義は、付記１に記載の通りである、
ことを特徴とする、付記１から４のいずれか１つに記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法。

（付記６）
医薬組成物であって、
前記組成物は、付記１から４のいずれか１つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、
ことを特徴とする、医薬組成物。

（付記７）
プロテアソーム阻害剤の調製における、付記１から４のいずれか１つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記６に記載の組成物の使用。

（付記８）
炎症、癌または過剰増殖性疾患の治療のための薬物の調製における、付記１から４のいずれか１つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記６に記載の組成物の使用。

（付記９）
免疫関連疾患の治療のための薬物の調製における、付記１から４のいずれか１つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記６に記載の組成物の使用。

（付記１０）
生体内でプロテアソームにより生成される様々な抗原ペプチドを変化させる薬物の調製における、付記１から４のいずれか１つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記６に記載の組成物の使用。

Claims (10)

1. トリペプチドプロピレンオキシド誘導体構造は、式Ｉに示される、
   

   

   （式中、Ｒ_１は、水素、重水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
   Ｒ_２は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
   Ｒ_３は、水素、重水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
   Ｚは、次のフラグメントのいずれかから選択され、
   

   

   Ｐは、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ_１〜４アルキルに置換または非置換される。）
   ことを特徴とする、トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜１０アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
   Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜１０ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
   Ｐは、水素、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、２−メチルチアゾリル、２，５−ジクロロフェニル、ピラジニルから選択される、
   ことを特徴とする、請求項１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ニトロまたはハロゲンに置換または非置換され、
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換され、
   Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜４ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１〜４ヘテロアルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオに置換または非置換される、
   ことを特徴とする、請求項１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
4. 前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体は、
   

   

   

   

   から選択される、
   ことを特徴とする、請求項１に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
5. 請求項１から４のいずれか１項に記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
   以下の経路に従って合成され、
   

   

   ここで、各基Ｐ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｚの定義は、請求項１に記載の通りである、
   ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
6. 医薬組成物であって、
   前記組成物は、請求項１から４のいずれか１項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、
   ことを特徴とする、医薬組成物。
7. プロテアソーム阻害剤の調製における、請求項１から４のいずれか１項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項６に記載の組成物の使用。
8. 炎症、癌または過剰増殖性疾患の治療のための薬物の調製における、請求項１から４のいずれか１項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項６に記載の組成物の使用。
9. 免疫関連疾患の治療のための薬物の調製における、請求項１から４のいずれか１項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項６に記載の組成物の使用。
10. 生体内でプロテアソームにより生成される様々な抗原ペプチドを変化させる薬物の調製における、請求項１から４のいずれか１項に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項６に記載の組成物の使用。

Images