JP7199742B2 - トリペプチドプロピレンオキシド誘導体およびその応用 - Google Patents
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Description
R2は、水素、重水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
R3は、水素、重水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Zは、次のフラグメントのいずれかから選択され、
R1は、水素、C1~10アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記C1~10アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
R2は、水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換され、
R3は、水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換され、
Pは、水素、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、2-メチルチアゾリル、2,5-ジクロロフェニル、ピラジニルから選択される。
R3は、水素またはC1~4ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~4ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換される。
P,R1,R2,R3,Zの定義は上記のとおりである。
1)式(II-1)の構造のアミノ酸と式(II-2)の構造のアミノ酸メチルエステルは、縮合剤の作用により反応して式(II-3)の構造の化合物を得る。
2)式(II-3)の構造の化合物をDCMに溶解した後、トリフルオロ酢酸を加えて反応させ、式(II-4)の構造の化合物を生成する。
3)(II-4)および化合物(II-5)は、縮合剤の作用により反応して式(II-6)の構造の化合物を生成する。
4)式(II-6)の構造の化合物を鹸化して、(II)の構造の化合物を得る。
報告によると、プロテアソーム阻害には細胞レベルでさまざまな生物学的効果がある。さまざまなプロテアソーム阻害剤で細胞を処理すると、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積、細胞形態の変化、アポトーシスが起こり、プロテアソームの阻害は可能な抗腫瘍治療戦略として推奨される。抗腫瘍化合物のスクリーニングでは、最初にエポキソマイシン(epoxomicin)が特定され、プロテアソームが抗腫瘍化学療法薬の標的であることを確認した。したがって、これらの化合物は癌の治療に使用できる。また、プロテアソームの阻害とNF-κBの活性化の阻害およびp53レベルの安定化を関連付ける。NF-κBは炎症の主要な調節因子であるため、抗炎症治療介入の魅力的なターゲットである。したがって、本発明の化合物は、COPD、乾癬、気管支炎、気腫および嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない慢性炎症関連疾患を治療するために使用することができる。
治療される疾患および患者の年齢、健康状態および体重に応じて、本明細書に記載される前記方法に従って調製される化合物は、当技術分野でよく知られている様々な形態で投与することができる。例えば、化合物が経口投与用に調製される場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップとして製剤化することができる。または非経口投与に使用される場合、それらは注射剤(静脈内、筋肉内または皮下)、注入製剤または坐剤として製剤化することができる。眼粘膜経路により投与される場合、それらは点眼剤または軟膏として処方され得る。これらの製剤は従来の方法で調製できる。必要に応じて、有効成分を従来の添加剤または賦形剤(結合剤、崩壊剤、潤滑剤、香料、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリンおよび/または緩衝液)と組み合わせることができる。投与量は、患者の症状、年齢、体重、治療または予防する疾患の性質と重症度、投与経路、および薬物の形態に依存するが、一般に、成人患者に対する本発明の化合物の推奨される1日量は0.01 mg-2000mgであり、単回投与または複数回投与として投与することができる。単回投与場合の剤形を調製するために担体と混合される有効成分の量は、通常、治療効果を生み出すことができる化合物の量である。
本発明の化合物の調製は、以下のプロセスに従って実施することができる。
化合物(II-1)とHOBtを無水DCMに溶解し、-5℃で10分間攪拌し、この温度でEDI・HClを追加して15-20分間攪拌し、次に化合物(II-2)を追加して15~20分間攪拌した後、DIPEAを加えて20分攪拌した後、室温に戻して反応させた。反応が完了したら、水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を合わせ、希HCl、NaHCO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物(II-3)を取得する。
化合物(II-3)を無水DCMに溶解し、TFAを-5℃でゆっくり滴下し、0.5時間攪拌後、室温まで昇温し、3時間攪拌して検出した。反応終了後、反応液を濃縮して茶褐色の油状物を得、メチルtert-ブチルエーテルをゆっくりと加え激しく攪拌して白色固体を得、ろ過して化合物(II-4)を得た。
将P基で置換されたカルボン酸、すなわち、化合物(II-5)、HOBtを無水DCMに溶解し、-5℃で10分間攪拌し、EDI・HClをこの温度で添加し、15-20分間攪拌してから、化合物(II-4)を添加して15~20分間撹拌し、次にDIPEAを加えて20分間撹拌し、次に反応のために室温に移した。反応が完了したら、水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を合わせ、希HCl、NaHCO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、化合物(II-6)を取得する。
化合物(II-6)をMeOH/H2Oに溶解し、LiOH水溶液を0℃で滴下し、2時間攪拌し、室温まで温めて一定時間反応させ、水を加えて塩酸でpHを6-7に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物(II)を得た。
化合物(III-1)とHOBtをDCMに溶解し、EDC・HClを加え、-5℃で15分間攪拌し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、15分後にDIPEAを加え、低温で25分間反応させる。室温での反応後、DCMを使用する抽出後、有機相を1N HCl、5%NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて化合物(III-2)を得た。
化合物(III-2)をテトラヒドロフランに溶解し、-20℃で臭化エチルマグネシウムを滴下し、滴下終了後室温まで昇温し、1N HClをゆっくり滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水でで洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物(III-3)を得た。
化合物(III-3)をテトラヒドロフランに溶解し、酢酸ピペリジンとピペリジンを加え、パラホルムアルデヒドをバッチ別で加え、3時間還流し、適切な量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、それぞれ1N HClと飽和食塩水で洗浄する。有機相を乾燥および濃縮して、化合物(III-4)を得た。
化合物(III-4)をトルエンに溶解し、アルミニウムイソプロポキシドとイソプロパノールを加え、50℃で反応させた後、水、酢酸エチルで抽出し、1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物(III-5)を得た。
化合物(III-5)をDCMに溶解し、次にバナジウムアセチルアセトネートを加え、窒素の保護下で、氷浴で0℃に冷却し、t-ブタノールペルオキシをゆっくりと滴下した。反応終了後、適量の水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、有機相を乾燥、濃縮して化合物(II-6)を得た。
化合物(III-6)をジメチルスルホキシドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴下でピリジン三酸化硫黄をバッチ別で加え、反応を室温まで上げ、反応を完了する。適量の水を加え、酢酸エチルを使用して抽出した後、1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して化合物(III-7)を得た。
化合物(II-7)を無水DCMに溶解し、-5℃でTFAをゆっくり滴下し、0.5時間攪拌後、室温まで昇温し、3時間攪拌して検出した。反応終了後、反応液を濃縮して赤褐色のオイルを得、メチルtert-ブチルエーテルをゆっくりと加えて激しく攪拌し、白色固体を得て、ろ過して化合物(III)を得た。
化合物(II)とHOBtを無水DCMに溶解し、-5℃で10分間撹拌し、EDI・HClをこの温度で加え、15-20分間撹拌し、化合物(III)を加えて15-20分間撹拌し、次にDIPEAを加え、20分間攪拌し、次に反応のために室温に移した。反応が完了したら、水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を合わせ、希HCl、NaHCO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物(I)を取得する。
例として、N-2,5-ジクロロベンゼン-2-ホルミル-O-メチル-L-セリン-S-メチル-L-システインの調製を例とする。
化合物(S)-2-アミノ-4-メチル-1-((R)-2-メチルオキシラン-2オキシラン--イル)ペンタン-1-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(28)の調製を例にする。
2,5-ジクロロベンゾイル-L-メチルセリングループ-S-メチル-L-システイル-ロイシル-メチルオキシラン(30)の調製を例にする。
(あ)プロテアソーム阻害活性
本発明は、蛍光ペプチド基質Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(Suc-LLVY-AMCと略称、Sucはスクシニル基を表し、AMCは7-アミド-4-メチルクマリンを表す)を使用してプロテアソームのキモトリプシン様酵素活性を測定する。
薬を計量し、DMSOを加えて10-2Mの濃度に溶解する。ピペットで2μLをとって98μLのDMSOに加え、2×10-4Mを得て、2×10-4M濃度の薬物から8μLを取り、198μL H2Oに加えて8×10-6Mを得る。同様な方法で、2×10-6M、5×10-7M、1.25×10-7M、3.12×10-8M、7.8×10-9M、1.95×10-9M濃度の薬物を得る。最後0 Mの濃度は、薬剤が添加されていないことを意味する。
25mgの蛍光ペプチド基質を654μLのDMSOに溶解して50mMのストック溶液を取得し、-20℃で保存し、使用のときに500倍に希釈し、各サンプルに8μLを追加して、反応シ系の最終基質濃度を50μMとする。
20Sプロテアソームを緩衝液で8ng/μLから2ng/μLの濃度に希釈し、それを384ウェル蛍光酵素マイクロプレートに追加し、各ウェルに4μLを追加してから、各ウェルに4μLの試験サンプルを追加する。ポジティブコントロールとして市販のカーフィルゾミブを用い、37℃で15分間反応させた。反応終了後、各ウェルに8μLの蛍光基質を加え、37℃、暗所で1時間反応させる。360nm/460nm蛍光酵素マイクロプレートリーダー(BMG LABTECH POLARstar OPTIMAマイクロプレートリーダー)を使用して、蛍光値を検出する。
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下で製品の蛍光値を計算し、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、薬物kらのプロテアソームに阻害するIC50濃度を計算する。
本発明で使用される試験溶液は、プロメガ(Promega)社からの単一溶液細胞増殖検出キットであり、使用される細胞は、U266およびRPMI8226である。実験系は110μLで、細胞懸濁液90μL、試験溶液10μL、薬物(阻害剤)10μLを含み、最後濃度は4.54×10-8M~1.77×10-9M、最後濃度は0M、実際の濃度は5×10-7M~1.95×10-8M、最後の濃度は0Mである。具体的な実験プロセスは次のとおりである。
薬を正確に計量し、DMSOを加えて10-2Mに溶解する。ピペットで1μLを取って199μLのDMSOに加えて5×10-5Mを取得し、5×10-5M濃度の薬物から3.3μLを取って326.7μLの無血清RPMI1640培地をピペッティングして5×10-7Mを取得する。1.5倍勾配希釈し、3.3×10-7M、2.2×10-7M、1.48×10-7M、9.87×10-8M、6.58×10-8M、4.38×10-8M、2.92×10-8M、1.95×10-8M濃度の薬物を得、最後の濃度0 Mは薬物なしのことを意味する。
細胞を個別にカウントした後、希釈したU266は1×104細胞/ウェルであり、RPMI8226は1×104細胞/ウェルである。
96ウェル蛍光酵素マイクロプレートの各ウェルに90μLの細胞懸濁液を加え、24時間インキュベートする。次に、10μLの試験サンプルを各ウェルに加え、薬物Oprazomibを陽性対照薬として使用し、24時間インキュベートする。反応が完了したら、各ウェルに10μLの試験溶液を加え、2~3時間インキュベートし、490nm蛍光酵素マイクロプレートリーダー(BMG LABTECH POLARstar OPTIMAマイクロプレートリーダー)で吸光度を検出する。
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下での製品の吸光度を計算し、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、薬物の細胞毒性のIC50濃度(nM)を計算する。
本発明は、多発性骨髄腫患者の血球と健康なボランティアの血球を使用して、候補化合物の毒性を検出する。試験溶液は、プロメガ者の単一溶液細胞増殖検出キットであり、使用される細胞は多発性骨髄腫患者のCD138 +細胞と健康なボランティアの血液中の単球から選択される。。実験系は110μLで、細胞懸濁液90μL、試験溶液10μL、薬物(阻害剤)10μLを含み、最終濃度は4.54×10-8M~1.77×10-9M、最後1つの濃度は0M、実際の濃度は5×10-7M~1.95×10-8M、最後の濃度は0 Mである。具体的な実験プロセスは次のとおりである。
薬を正確に計量し、DMSOを加えて10-2Mに溶解する。ピペットで1μLを199μLのDMSOに加えて5×10-5Mを取得し、5×10-5M濃度の薬物から3.3μLを取って326.7μLの無血清RPMI1640培地をピペッティングして5×10-7Mを取得する。1.5倍勾配希釈し、3.3×10-7M、2.2×10-7M、1.48×10-7M、9.87×10-8M、6.58×10-8M、4.38×10-8M、2.92×10-8M、1.95×10-8M濃度の薬物を得、最後の濃度0 Mは薬物なしのことを意味する。
細胞を個別にカウントした後、希釈されたCD138+細胞は1×104細胞/ウェルであり、単球は1×104細胞/ウェルであった。
96ウェルの蛍光酵素マイクロプレートの各ウェルに90μLの細胞懸濁液を加え、24時間インキュベートする。次に、10μLの試験サンプルを各ウェルに加え、薬物Oprazomibを陽性対照薬として使用し、24時間インキュベートする。反応が完了したら、各ウェルに10μLの検出溶液を加え、2~3時間インキュベートし、490nm蛍光酵素マイクロプレートリーダー(BMG LABTECH POLARstar OPTIMAマイクロプレートリーダー)で吸光度を検出する。
基質を差し引いた後、さまざまな濃度の薬物の作用下での製品の吸光度を計算し、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、薬物の細胞毒性のIC50濃度(nM)を計算する。
胃内投与液の調製方法は以下のとおりである。一定量の被験物質をガラス瓶に正確に量り取り、一定量のDMSOを正確に加えて濃度20.0mg・mL-1のストック溶液を調製し、ポリエチレングリコール400(PEG400)を使用する:クエン酸緩衝液(pH =2.7)(1:1,v:v)で希釈し、超音波で溶解して1.00mg・mL-1の濃度の投薬溶液にする。18-20gの体重の24匹のICRマウスを4つのグループにランダムに分け、それぞれ1.00mg・mL-1の候補化合物とオプラゾミブ(Oprozomib)の用量で10.00mg・kg-1を与える。投与前(0分間)と投与2分後、5分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、12時間後に採血し、眼窩から約0.200mL採血した。EDTA-K2を備えた試験管で、高速(7800×g)で5分間遠心し、血漿を分離し、-15℃~-35℃で保存する。Technical Bulletin 社のProteasome-Gloテストキットのマニュアルに従って分析およびテストする。BMG LABTECHソフトウェアはデータを収集し、GraphPad Prism 5分析およびグラフ化を行う。
1.各マウスから全血100μLを取り、500μLのPBSを加えて細胞を洗浄し、遠心分離(3000rpm、5分、4℃)して血漿を除去し、2回繰り返し、洗浄して500μLのPBSで再懸濁する。
1×107個の多発性骨髄腫RPMI-8226-leu細胞をヌードマウスの脇の下に注入し、腫瘍の平均体積が50~100mm3に成長した後、腫瘍体積に応じてランダムに群分けして投薬した。24匹のヌードマウスを7つのグループに分けた:溶媒対照グループ(コントロール)、陽性対照オプラゾミブ50mg/kg(1日1回)グループ、化合物50 100mg/kg b.i.d.(1日1回)グループ、化合物51 50mg/kg(1日1回)グループ。各グループに5匹の動物がいた。各グループには、10mL/kgの用量で尾静脈に対応する濃度の被験物質が与えられた。オプラゾミブと化合物50および51は、21日間、d1、d2、d8、d9、d15、およびd16の順で投薬した。
(2)RTV(相対腫瘍体積)=Vt/V0、ここでV0はグループ別で投薬する場合に測定された腫瘍体積(すなわちd0)であり、Vtは各測定での腫瘍体積である。
(3)T/C(%)=TRTV/CRTV×100%。ここで、TRTVは処理グループのRTVであり、CRTVは溶媒対照グループのRTVである。
(4)IR(%)=100%T/C。
5%スルホブチル-β-シクロデキストリンの調製:
2.500gのスルホブチル-β-シクロデキストリン粉末をビーカーに量り入れ、50mLのクエン酸緩衝液をビーカーにピペットで入れ、溶解して容器に移す。
4mLの遠沈管に10mgの化合物50粉末を量り取り、5%スルホブチル-β-シクロデキストリンを1mLに加えて、10mg/mLの化合物50試験物質溶液を得る。一定量の10mg/mL化合物50試験物質溶液を5%スルホブチル-β-シクロデキストリンで5mg/mL試験物質溶液に希釈した。
4mLの遠心チューブに10mgの化合物51粉末を量り取り、5%スルホブチル-β-シクロデキストリンを1mLに加え、超音波処理して10mg/mLの化合物51試験物質溶液を完全に溶解する。一定量の10mg/mLの化合物51試験物質溶液を5%スルホブチル-β-シクロデキストリンで5mg/mLの試験物質溶液に希釈した。
4mLの遠沈管に10mgのオプラゾミブ粉末を量り取り、5%スルホブチル-β-シクロデキストリンを1mLに加えて、10mg/mLのオプラゾミブ試験物質溶液を取得する。10mg/mLのオプラゾミブ被験物質溶液の一定量を5%スルホブチル-β-シクロデキストリンで5mg/mL被験物質溶液に希釈した。
(付記1)
トリペプチドプロピレンオキシド誘導体構造は、式Iに示される、
R2は、水素、重水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
R3は、水素、重水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
Zは、次のフラグメントのいずれかから選択され、
ことを特徴とする、トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素、C1~10アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記C1~10アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノまたはハロゲンに置換または非置換され、
R2は、水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換され、
R3は、水素またはC1~10ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~10ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換され、
Pは、水素、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、2-メチルチアゾリル、2,5-ジクロロフェニル、ピラジニルから選択される、
ことを特徴とする、付記1に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素、C1~4アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルから選択され、前記C1~4アルキル、フェニル、インドリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリまたはベンジルは、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ニトロまたはハロゲンに置換または非置換され、
R2は、水素またはC1~4ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~4ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換され、
R3は、水素またはC1~4ヘテロアルキル基から選択され、前記C1~4ヘテロアルキル基は、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオに置換または非置換される、
ことを特徴とする、付記1に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
付記1から4のいずれか1つに記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
以下の経路に従って合成され、
ことを特徴とする、付記1から4のいずれか1つに記載の前記トリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
医薬組成物であって、
前記組成物は、付記1から4のいずれか1つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、
ことを特徴とする、医薬組成物。
プロテアソーム阻害剤の調製における、付記1から4のいずれか1つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記6に記載の組成物の使用。
炎症、癌または過剰増殖性疾患の治療のための薬物の調製における、付記1から4のいずれか1つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記6に記載の組成物の使用。
免疫関連疾患の治療のための薬物の調製における、付記1から4のいずれか1つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記6に記載の組成物の使用。
生体内でプロテアソームにより生成される様々な抗原ペプチドを変化させる薬物の調製における、付記1から4のいずれか1つに記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または付記6に記載の組成物の使用。
Claims (7)
- 医薬組成物であって、
前記組成物は、請求項1又は2に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、
ことを特徴とする、医薬組成物。 - プロテアソーム阻害剤の調製における、請求項1又は2に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項3に記載の組成物の使用。
- 炎症、癌または過剰増殖性疾患の治療のための薬物の調製における、請求項1又は2に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項3に記載の組成物の使用。
- 免疫関連疾患の治療のための薬物の調製における、請求項1又は2に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項3に記載の組成物の使用。
- 生体内でプロテアソームにより生成される様々な抗原ペプチドを変化させる薬物の調製における、請求項1又は2に記載のトリペプチドプロピレンオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、または請求項3に記載の組成物の使用。
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