JP2009504596A - 癌細胞、t細胞及びケラチノサイト増殖の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬剤として使用するための一般式(I)及び/又は(VI)で表される化合物、又はその塩若しくは生理学的機能性誘導体若しくは立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける細胞の異常及び過剰増殖に関連した疾患の治療に有用である。具体的には、それらは、癌、及び細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。さらに、本発明の薬物は、特に、プロテアソーム、カテプシン、とりわけカテプシンS、又は他のプロテアーゼの阻害が有利な効果をもたらす疾患、例えば、心筋梗塞、脳梗塞及び他の再灌流傷害、関節炎、骨粗鬆症、乾癬及び他の炎症性疾患及び自己免疫疾患、神経皮膚炎、乾癬などの治療に有用である。
プロテアーゼは、細胞のタンパク質に対するユビキチン依存性分解経路における中心的な酵素活性である細胞機能の制御において重要な役割を果たしている。細胞成長及び分裂、分化、細胞死、シグナル経路(例えば、NF−κB経路)のアップ及びダウンレギュレーション、及び多くの他の細胞活性のようなプロセスに関与するタンパク質の分解は、細胞の生理学的機能に極めて重要である。ヒトプロテアソームは、あらゆる種類の関連タンパク質も含むより大きなタンパク質分解複合体(26Sプロテアソーム)の部分でもある28個の異なったサブユニットの複合体(20Sプロテアソーム)に内在した3つの異なる触媒活性、トリプシン、キモトリプシン及び後期グルタミンからなる多機能プロテアーゼである。D.H.Lee,A.L.Goldberg;Trends in Cell Biology,8,1998,397−403.Groll M,Ditzel l,Lowe J,Stock D,Bochter M,Huber R;1997;Nature,386,463−471.Adams,J.;Palobella,V.J.;Elloitt,P.J.Invest.New Drugs 2000,18,109.Allmond,J.B.;Cohen,G.M.Leukemia 2002,16.433.Weichhold FF,Bryant JL,Pati S,Barabitskaya,Gallo RC,and Reitz Jr.,MS;J.of Human Virology,2,5,1999,261−269.Spaltenstein A.;Leban,J.J.;Huang,J.J.;Reinhardt,K.R.;Viveros,O.H.;Sigafoos,J.;Crouch,R.Tetrahedron Lett.1996,37,1343。プロテアソームはまた、免疫系の細胞表面上のMHC複合体による提示に関して侵入生物のタンパク質を加工することによる免疫応答において重要な役割を果たしている。免疫プロテアソームのタンパク質分解活性は、代替の触媒的に活性なサブユニットの発現に起因して構造的細胞プロテアソームのそれとは異なる。
Yは、−NRaRb、−NRcC=ONRaRb、−NRcC=SNRaRb、−RcC=NRdNaRb、−C=ONRaRb、複素環又はアリールであり;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、H;−CN;−OH;アルコキシ;−SH;アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルチオ;−CO2R4’;−C(O)R4’;−SO2NR4’;−SO2−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−SO2R4’;SO3R4’;−NO2;−NR4’R5’;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;−N=CR4’R5’;−NR4’C(O)R4’’;−NR4’−CO−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’−SO2−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル、−NR4’−SO2−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’−CO−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’(CH2)n複素環;−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンゾキサゾリル;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3;ヒドロキシアルキル(アルケニル、アルキニル)アミノ;ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ;ハロゲン;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルオキシ;アリール;アリールアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;又は複素環を表し:
R7、R7’、R8は、独立して、H;ハロゲン;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキルアリール;又はアリールであり;
mは、0又は1であり;
rは、0〜3であり;
tは、0〜3であり;
Xは、O又はNであり;
Zは、CH2、C=O、C=S又は単結合であり;
Z1、Z2、Z3は、互いに独立して、CO−R2、CS−R2、(CH2)t−R2、又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン若しくはバリンである天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり、プロリンである場合には、Z1、Z2若しくはZ3のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−NH基は、プロリン側鎖の環系の一部であり;
Z4は、H;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;アルコキシ;又はシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルであり;
Wは、N、CReであり;
Reは、H;ハロゲン;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−アルケニル若しくはアルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキルアリール;又はアリールであり;
R6、R6’は、独立して、H、OH、SO3H、CO2H、N(CH3)2、OPO3Hである)
で表される残基である}
で表される化合物、又はその塩若しくは立体異性体に関する。
アルケニルは、直鎖又は分岐C2〜C6−アルケニル、好ましくは1〜6個の炭素原子を示し、アルキニルは、直鎖又は分岐C2〜C6−アルキニル基、好ましくは1〜6好ましくはの炭素原子の直鎖又は分岐鎖を示し、1以上の置換基R9で置換され得て、R9は上記で定義される通りであり;
R9は、独立して、H、−CN、−OH、アルコキシ、−SH、アルキル、アルケニル又はアルキニルチオ、−CO2R4’、−C(O)R4’、−SO2NR4’、−SO2−−アルキル、−アルケニル又はーアルキニル、−SO2R4’、SO3R4’、−NO2、−NR4’R5’、アルキル−、アルケニル−又はアルキニルアミノ、−N=CR4’R5’、−NR4’C(O)R4’’、−NR4’−CO−ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−NR4’−SO2−ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−NR4’−SO2−アルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−NR4’−CO−アルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−NR4’(CH2)n複素環、−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンゾチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンゾキサゾリル、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、−O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3、ヘドロキシアルキル(アルケニル、アルキニル)アミノ、ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、ヒドロキシアルキル、−アルケニル又は−アルキニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニル、ハロアルキル、−アルケニル又は−アルキニルオキシ、アリール、アリールアルキル、−アルケニル又は−アルキニル又は複素環を表し;
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子、及びO、N又はSのような少なくとも1つのヘテロ原子を含有する非芳香族環系を示し、環内の少なくとも1つの炭素原子は、R9によって置換され得て、好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、環状アミン、モルホリン、環状ウレア、環状チオウレア、環状グアニジン、ジケトピペラジン、ラクタム及びイミダゾリジン−2,4−ジオンであり;
アルキルスルフィニル基は、−S(O)Rf基を示し、Rfは、上記で定義されるアルキルであり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル(全ての異性形態を含む)などであり;
アルキル基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を示し、1以上の置換基R9によって置換され得て、R9は、上記で定義される通りであり、好ましくはフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニル、1−アントラセニル又は2−アントラセニルであり;
アルキルアリール又はアリールアルキル基は、アルキル基(「アルキル」の定義を参照)を示し、単結合を介してアリールフラグメント(「アリール」の定義を参照)に結合する。中心部分への連結は、アルキル部分又はアリール部分を介して起ってもよく、好ましくはベンジルである。
sは、1〜3であり;
R12、R13は、独立して、H又はアルキルであり;
R14は、H、アルキル、SO3H又はR1であり;
Eは、CH2、CO又はCSであり;
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、フェニル、ベンジル、3−ベンゾチエニル、2−チエニル、2−チアゾリル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、2−キノリル、2−インドリル、3−インドリル、エチルベンゼン、2−ナフチル、1−ナフチル、p−アミノベンジル、p−アジドベンジル、p−ブロモベンジル、p−ヒドロキシ、p−tブチル−ベンジル、p−カルボキシベンジル、p−クロロ−ベンジル、p−シアノベンジル、3,4−ジクロロベンジル、p−フルオロベンジル、p−ヨードベンジル、p−ニトロベンジル、ペンタフルオロベンジル、p−フェニルベンジル、m−フルオロベンジル、p−メチル−ベンジル、トリプトリン−3−カルボン酸、5−メチル−トリプトファン、4−メチル−トリプトファン、3−メチル−1H−インドリル、2−メチル−1H−インドリル、2−アミノ−4−エチル−フェニル、2,6−ジブロモ−4−エチル−フェノール、4−エチル−2,6−ジヨード−フェノール、1−エトキシ−4−エチル−ベンゼン、1−エチル−4−メトキシ−ベンゼン、4−エチル−2−ヨード−フェノール、(4−エチル−フェニル)−フェニル−メタノン、1−チオフェン−2−イル−エタノール、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸、7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸、硫酸モノ−(4−エチル−フェニル)エステル、リン酸モノ−(4−エチル−フェニル)エステル、4−エチル−2−ニトロ−フェノール、1−tert−ブトキシ−4−エチル−ベンゼンおよび4−(4−エチル−フェノキシ)−フェノールであり;
R1は、場合によりハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシによって置換される、フェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−インドリル、3−インドリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−テトラヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン−イル、4−フェノキシ−ベンズ−1−イルである)
で表される基である。
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
sは、1であり;R14は、H又はメチルであり;Eは、CH2であり;R12、R13は、独立して、H又はメチルであり;
Zは、COであり;Xは、COであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
sは、1であり;R14は、H又はメチルであり;Eは、CH2であり;R12、R13は、独立して、H又はメチルであり;
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである)
に例示される。
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Aは、O、S又はNR4’であり;
Zは、COであり;Xは、COであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、式(II)について上記で定義される通りであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである)
で表される基である。
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
R10、R11は、独立して、H、メチル、OCH3、OC2H5、F又はCF3であり;Aは、Oであり;
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
R10、R11は、独立して、H、メチル、OCH3、OC2H5、F又はCF3であり;Aは、Oであり;
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、H又はメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
R10、R11は、独立して、H、メチル、OCH3、OC2H5、F又はCF3であり;Aは、Oであり;
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1、r=1、m=1、n=1;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
R10、R11は、独立して、H、メチル、OCH3、OC2H5、F又はCF3であり;Aは、Oであり;
Zは、COであり;t=1、r=1、m=0、n=4;
Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、Hまたはメチルであり;
R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、式(II)について上記で定義される通りである。
Yは、−NRaRb、−NRcC=ONRaRb、−NRcC=SNRaRb、−NRcC=NRdNaRb、−C=ONRaRb、複素環又はアリールであり;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、H;−CN;−OH;アルコキシ;−SH;アルキルチオ;−CO2R4’;−C(O)R4’;−SO2NR4’;−SO2−アルキル;−SO2R4’;SO3R4’;−NO2;−NR4’R5’;アルキルアミノ;−N=CR4’R5’;−NR4’C(O)R4’’;−NR4’−CO−ハロアルキル;−NR4’−SO2−ハロアルキル;−NR4’−SO2−アルキル;−NR4’−CO−アルキル;−NR4’(CH2)n複素環;−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾチアゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾキサゾリル;アルキル;シクロアルキル;−O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3;ヒドロキシアルキル;ヒドロキシシクロアルキル;ヒドロキシアルキルアミノ;ハロゲン;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;アリール;アリールアルキル;又は複素環を表し:
mは、0又は1であり;
Xは、O又はNであり;
Zは、H、CH2、C=O、C=S又は単結合であり;
Z3は、CO−R2、CS−R2、(CH2)t−R2、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンである天然に存在しているアミノ酸又はノルロイシンの側鎖であり、プロリンである場合には、Z1、Z2、Z3のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−NH基は、プロリン側鎖の環系の一部であり;
Z4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルであり;
Wは、N、CReであり;
Reは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアリールであり;
R6、R6’は、独立して、H、OH、SO3H、CO2H、N(CH3)2、OPO3Hである)
に係る化合物又はその塩若しくは立体異性体に関する。
好ましくは、薬剤は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、泡、混合相又は両親媒性エマルジョン系(油/水−水/油混合相)のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末の形態で調合される。
所望により、有効成分の持続放出を与えるように適合される組成物が採用されてもよい。
省略形:min、分;h、時間;r.t.、室温;Phe、フェニルアラニン;Trp、トリプトファン;TBTU、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;2−Nal、L−2−ナフチルアラニン;Z、ベンジルオキシカルボニル。
Boc−Phe−アルデヒド(2mmol)、アミノヒダントイン(2mmol)及び酢酸ナトリウム(4mmol)を20mlのエタノール/水(1:1)に溶解させた。混合物は、4時間還流した。室温まで冷却後、固体生成物(Boc−Phe−アミノヒダントイン)をろ過し、真空乾燥させた。
Boc−L−Phe−アルデヒド(Bachem AG,Hauptstrasse 144,4416 Bubendorf−Switzerland)(2mmol)、アミノヒダントイン(2mmol)を50mlのトリメチルオルトギ酸塩及び2mmolのジイソプロピルエチルアミンに溶解させた。混合物を室温で48時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、水を油性残渣に添加した。残渣は、冷却中に立たせて固体となる。固体生成物をろ過し、真空乾燥させた。
{1−[(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルイミノ)−メチル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.25mmol)を5mlの4M HCl/ジオキサンに溶解させた(他の濃度のHCl及び異なる反応j巻を採用してBoc基を除去することができる)。また、種々の濃度のトリフルオロ酢酸は、BOC基を除去するために採用することができる。溶液を室温で2時間撹拌させた。後に、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。固体生産物を真空乾燥させた。
Z−Trp−Trp−OH(0.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.1mmol)、及びTBTU(0.1mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、室温で乾燥させた。数分後、ジメチルホルムアミド中に溶解させたPhe−アミノヒダントイン(0.11mmol)を部分的に添加し、反応は、室温で18時間以上達成させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で再溶解させた。溶液を1mol/l HCl、10% Na2CO3で洗浄し、次に、MgSO4上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を精製用HPLCによって精製した。
tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート(a)
10.00g(37.69mmol)のN−t−BOC−L−フェニルアラニン、4.87g(37.69mmol)N,N−ジイソプロピルエチルアミン及び3.68g(37.69mmol)N,O−ジメチルヒドロキシアミン−ヒドロクロリドを50ml N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、7.23g(37.69mmol)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド−ヒドロクロリドを撹拌しながら断続的に添加した。撹拌は、一夜連続して行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、5%クエン酸及び水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、生成物を高真空中で乾燥させる。収量10.00g。
10.00g(32.43mmol)aをジオキサン中の100ml 4M HClに溶解させ、1時間撹拌させる。溶媒を真空中で除去し、残渣をフィルター上でエーテルで洗浄し、ろ過し、真空中で乾燥させる。収量8.85g、白色固体。
8.85g(36.16mmol)b、18.97g(36.16mmol)Z−Trp−Trp−OH、4.89g(36.16mmol)1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び9.35g(72.23mmol)N,N−ジイソプロピルエチルアミンを200mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液を氷浴中で冷却させ、15.09g(39.78mmol)O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを撹拌しながら断続的に添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル中で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、5%クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、34.59gの粗製生成物を得る。粗製生成物は、溶離液(溶離液として、ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=90:10:1)を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収量20g。
1.00g(1.40mmol)(c)を10mlの乾燥THFに溶解させ、イソプロパノール/乾燥氷浴中で冷却する。乾燥THF中の2ml 1Mリチウムアルミニウムヒドリド溶液を添加し、溶液を1〜2時間撹拌する。反応混合物は、室温まで加温し、水で反応を停止させる。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。高真空中で乾燥後、1.03gの黄色泡状物を得る。生成物は、さらに精製することなしに次の工程で使用される。
1.03g(1.57mmol)(d)を5mlトリメチルオルトギ酸塩及び5ml DMFの混合物中に溶解させる。次に、0.24g(1.57mmol)1−アミノヒダントイン塩酸塩及び0.20g(1.57mmol)N,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣に水を添加して、固体生成物を得る。固体生成物をろ過し、真空中で乾燥させて、0.73gの粗製生成物を得る。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=90:10)による精製によって0.31gの精製生産物を得る。
化合物1(0.13mmol)を5mlメタノール中に溶解させる。10mg Pd/Cを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び適切なカルボン酸(0.1mmol)を1mlジメチルホルムアミドに溶解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール、TBTU及びジイソプロピルエチルアミン(各0.1mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を1mol/lHCl、10% Na2CO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用HPLCによって精製した。
化合物1(0.13mmol)を5mlメタノール中で溶解させる。10mg Pd/Cを添加し、混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び炭酸4−ニトロ−フェニルエステルピリジン−3−イルメチルエステル(0.1mmol)を1ml乾燥DMFに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mmol)を0℃で添加し、室温で12時間連続して撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶液を1mol/l HCl、10% Na2CO3で洗浄し、次に、MgSO4上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用HPLCによって精製した。
Z−pBromPhe−2−Nal−OH(0.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.1mmol)、及びTBTU(0.1mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で撹拌した。数分後、ジメチルホルムアミドに溶解したPhe−アミノヒダントイン(0.11mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mmol)を断続的に添加し、反応物を室温で18時間以上撹拌した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶液を1mol/l HCl及び10% Na2CO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用HPLCによって精製した。
化合物5(0.13mmol)を5mlメタノールに溶解させる。10mg Pd/Cを添加し、混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を真空下で除去した。残渣及び炭酸4−ニトロ−フェニルエステルピリジン−3−イルメチルエステル(0.1mmol)を1ml乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mmol)を0℃で添加し、室温で12時間連続して撹拌した。溶液を1mol/l HCl及び10% Na2CO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。反応物をろ過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を調製用HPLCによって精製した。
20Sプロテアソーム(Immatics、Tubingen)のキモトリプシン活性は、Tecan Ultraプレートリーダー及び基質としてSuc−LLVT−AMC(Bachem)を用いて測定した。ブラック96ウェルポリプロピレンプレートのウェルに、DMSOに溶解した2μlのそれぞれの阻害剤を50μlの基質溶液(25mM HEPES pH7.5、20℃、0.5mM EDTA及びSuc−LLTV−AMC(適切な濃度))と混合し、反応は、150μlのプロテアソーム溶液(1.3μg/ml 20S プロテアソーム(25mM HEPES pH7.5、20℃)、0.5mM EDTA、0.033%(w/v)SDS)を添加することによって開始した。基質加水分解は、30℃で20分間、蛍光顕微鏡(励起波長:360nm;発光波長:465nm)で従い、初速度を計算し、相対的な蛍光ユニット(RFU)の変化/秒として表した。
96ウェル組織培養マイクロタイタープレート(Greiner)の個々のウェルに、14000個の細胞を含む100μlの培地を注入した。培地は、イーグルMEN+10% FCS(完全培地)であった。プレートを24時間インキュベートし、細胞接着を可能にした。その後、培地を除去し、細胞は、それぞれ、種々の濃度の化合物、負の対照抽出物(細胞培地(10% FCSを含むイーグルMEM)での細胞培養)、正の対照抽出物(10% FCS及び10%脱イオン水を含むイーグル培地中の3.13〜250μg/ml SDS)、及び溶媒対照(細胞培地(10% FCSを含むイーグルMEM)、化合物に対して1%(v/v)DMSO又はSDSに対して10%(v/v)脱イオン水での細胞培養)を含む100μl処理培地で再度播種した。試験化合物をDMSOに溶解させ、次に、さらに、最終濃度が1% DMSOである細胞培地に希釈した。
PBMCは、ACCUSPIN(商標)System Histopaque(登録商標)−1077チューブの手助けで健常なボランティアの血液から分離し、洗浄し、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地で106細胞/mlで再懸濁させた。細胞は、試験化合物又はブランクベヒクルの存在下で、2μg/mlフィトヘモアグルチニンで72時間刺激した。インキュベーション期間の終了4時間前に、5−ブロモ−2’−デソキシウリジン(BrdU)を添加し、増殖中の細胞を標識した。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、培養上清を除去した。取り込まれたBrdUは、酵素連結免疫吸着アッセイを用いて定量した。
化合物の抗増殖/細胞毒性活性の測定については、U266細胞(ヒト多発性骨髄腫細胞)を使用した。細胞は、無菌の96ウェルの平底マルチプレート(Corning,Netherlands)で約50,000〜100,000細胞/ウェルに播種した。37℃、5%CO2、90%相対湿度でのインキュベーションが、種々の濃度の化合物の存在下で行った。全ての細胞は、最終容積100μl/ウェルで前述の化合物(1〜6)の1つを用いて、72時間、0.05〜100μMの範囲の濃度でインキュベートした。インキュベーション後、MTSアッセイ(10μM CellTiter 96(登録商標)、AQuerous One Solution(Promega、U.S.A.)を添加し、2時間インキュベートした)を用いて、生存細胞の数を測定した。採用した培地は、RPMI1640であり、10%熱不活性化ウシ胎児血清、100ユニット/mlのペニシリンG、及び100μg/ml硫酸ストレプトマイシンを含む。反応生産物は、ELISAリーダーを用いた相対的波長での吸光度を測定することによって定量した。EC50値は、フィッティング関数を用いて決定した。化合物は、20μMの濃度で増殖を阻害した。したがって、式(I)及び/又は(VI)で表される化合物は、多発性骨髄腫の治療に適している。
Claims (19)
- 一般式(I):
Yは、−NRaRb、−NRcC=ONRaRb、−NRcC=SNRaRb、−NRcC=NRdNaRb、−C=ONRaRb、複素環又はアリールであり;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、H;−CN;−OH;アルコキシ;−SH;アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルチオ;−CO2R4’;−C(O)R4’;−SO2NR4’;−SO2−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−SO2R4’;SO3R4’;−NO2;−NR4’R5’;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;−N=CR4’R5’;−NR4’C(O)R4’’;−NR4’−CO−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’−SO2−ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル、−NR4’−SO2−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’−CO−アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−NR4’(CH2)n複素環;−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾチアゾリル、−C(NR4’’)NR4’ベンゾキサゾリル;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3;ヒドロキシアルキル(アルケニル、アルキニル)アミノ;ヒドロキシシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ;ハロゲン;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルオキシ;アリール;アリールアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;又は複素環を表し:
R4’、R4’’、R5’は、独立して、H;ハロゲン;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;−C(NR7)NR7’R8;−(CH2)nアリール;−(CH2)nNR7R8;−C(O)NR7R8、−N=CR7R8、−NR7C(O)R8;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロアリール;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール;又はアリールであり;
R7、R7’、R8は、独立して、H;ハロゲン;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキルアリール;又はアリールであり;
nは、0〜8であり;
mは、0又は1であり;
rは、0〜3であり;
tは、0〜3であり;
Xは、O又はNであり;
Zは、CH2、C=O、C=S又は単結合であり;
Z1、Z2、Z3は、互いに独立して、CO−R2、CS−R2、(CH2)t−R2、又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン若しくはバリンである天然に存在しているアミノ酸の側鎖であり、プロリンである場合には、Z1、Z2若しくはZ3のそれぞれ、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−NH基は、プロリン側鎖の環系の一部であり;
Z4は、H;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;アルコキシ;又はシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルであり;
R1、R2、R3、R4は、互いに独立して、H;OH;SH;NH2;CN;NO2;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ、ハロアルキル(アルケニル、アルキニル)オキシ;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル(アルケニル、アルキニル)アミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル(アルケニル、アルキニル);アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル(アルケニル、アルキニル);アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル(アルケニル、アルキニル);アルコキシアルキル(アルケニル、アルケニル);アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリール;アリール;ハロゲン;又は下記の式:
Wは、N、CReであり;
Reは、H;ハロゲン;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;−アルケニル若しくはアルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキルアリール;又はアリールであり;
R6、R6’は、独立して、H、OH、SO3H、CO2H、N(CH3)2、OPO3Hである)
で表される残基である}
で表される化合物、その塩(複数)若しくは塩又は立体異性体。 - Yは、式(III):
Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1;r=1;m=1;n=1;Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、H又はメチルであり;R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、又はハロゲンによって場合により置換されるインドリルであり;
R1は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−インドリル、3−インドリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−テトラヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン−イル、4−フェノキシ−ベンズ−1−イルである、請求項1に記載の化合物。 - Yは、式(III):
Zは、COであり;t=1;r=1;m=0;n=4;Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、H又はメチルであり;R2、R3、R4は、互いに独立いして、H、ベンジル、又はハロゲンで場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−インドリル、3−インドリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−テトラヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン−イル、4−フェノキシ−ベンズ−1−イルである、請求項1に記載の化合物。 - Yは、式(IV):
R10、R11は、独立して、H、メチル、OCH3、OC2H5、F又はCF3を表し;Aは、Oであり;Zは、COであり;Xは、Oであり;t=1;r=1;m=1;n=1;Z1は、(CH2)t−R2であり;Z2は、(CH2)t−R3であり;Z3は、(CH2)t−R4であり;Z4は、H又はメチルであり;R2、R3、R4は、互いに独立して、H、ベンジル、またはハロゲンで場合により置換されるインドリルであり;及び
R1は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで場合により置換される、フェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−インドリル、3−インドリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−テトラヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−オン−イル、4−フェノキシ−ベンズ−1−イルである、請求項1に記載の化合物。 - キラル中心の立体配置が「S」である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項1〜5のいずれか1抗に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、完全脱毛症、亜完全脱毛症、全身性脱毛症、広汎性脱毛症、皮膚の紅斑性狼瘡、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強膜皮膚疾患、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、デューリング疱疹状皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ヴィダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状IgA皮膚疾患、多形日光皮膚疾患、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬疹、進行性慢性紫班、異汗性湿疹、湿疹、固定薬疹、光アレルギー性皮膚反応、エリオラル単純性苔癬、皮膚炎及び「移植片対宿主病」、皰、酒さ、瘢痕、ケロイド、白斑症からなる群から選択される、請求項6記載の使用。
- カテゴリー(癌腫、リンパ腫、肉腫)が、下記の例:腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌、未分化癌、類基底細胞癌 、基底細胞癌 、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌、胎生期癌、類内膜癌、線維層板肝細胞癌、巨細胞癌、濾胞状癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌、髄様癌、黒色癌、髄膜癌腫症、中腎腫、燕麦細胞癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、移行上皮癌、管状腺細胞癌、エナメル上皮肉腫、免疫芽球性肉腫、砂腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、皮質近接部骨原性肉腫、カポジ肉腫、白血球性肉腫(白血病)、リンパ性肉腫(リンパ肉腫)、髄様肉腫、骨髄性肉腫(顆粒球性肉腫)、骨原性肉腫、骨膜性骨肉腫、細網肉腫(組織球性リンパ腫)、円形細胞肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、NDPL、NML、NH及びびまん性リンパ腫から選択される、癌の治療のための請求項6に記載の使用。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- ケラチノサイトの過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項1〜5のいずれか1抗に記載の化合物の使用。
- 一般式(VI):
Yは、−NRaRb、−NRcC=ONRaRb、−NRcC=SNRaRb、−NRcC=NRdNaRb、−C=ONRaRb、複素環又はアリールであり;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、H;−CN;−OH;アルコキシ;−SH;アルキルチオ;−CO2R4’;−C(O)R4’;−SO2NR4’;−SO2−アルキル;−SO2R4’;SO3R4’;−NO2;−NR4’R5’;アルキルアミノ;−N=CR4’R5’;−NR4’C(O)R4’’;−NR4’−CO−ハロアルキル;−NR4’−SO2−ハロアルキル;−NR4’−SO2−アルキル;−NR4’−CO−アルキル;−NR4’(CH2)n複素環;−C(NR4’’)NR4’ベンズイミダゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾチアゾリル;−C(NR4’’)NR4’ベンゾキサゾリル;アルキル;シクロアルキル;−O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3;ヒドロキシアルキル;ヒドロキシシクロアルキル;ヒドロキシアルキルアミノ;ハロゲン;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;アリール;アリールアルキル;又は複素環を表し:
R4’、R4’’、R5’は、独立して、H;ハロゲン;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;−C(NR7)NR7’R8;−(CH2)nアリール;−(CH2)nNR7R8;−C(O)NR7R8;−N=CR7R8;−NR7C(O)R8;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル(−アルケニル若しくは−アルキニル)アミノ;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール;又はアリールであり;
R7、R7’、R8は、独立して、H;ハロゲン;アルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル(−アルケニル若しくは−アルキニル)アミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;ヘテロアリール;アルキル、アルケニル−若しくはアルキニルアリール;又はアリールであり;
nは、0〜8であり;
mは、0又は1であり;
Xは、O又はNであり;
Zは、H、CH2、C=O、C=S又は単結合であり;
Z3は、CO−R2、CS−R2、(CH2)t−R2、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンである天然に存在しているアミノ酸又はノルロイシンの側鎖であり、プロリンである場合には、Z3、それが結合する炭素原子、及び該炭素原子に結合する−NH基は、プロリン側鎖の環系の一部であり;
Z4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり;
R1及びR2は、互いに独立して、H;OH;SH;NH2;CN;NO2;アルキル、アルケニル若しくはアルキニル;シクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヘテロシクロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ハロアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオ、ハロアルキル(アルケニル、アルキニル)オキシ;ヒドロキシアルキル、−アルケニル若しくは−アルキニル;ヒドロキシアルキル(アルケニル、アルキニル)アミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアミノ;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルアリール;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニル;アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルチオアルキル(アルケニル、アルキニル);アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルフィニルアルキル(アルケニル、アルキニル);アルキル−、アルケニル−若しくはアルキニルスルホニルアルキル(アルケニル、アルキニル);アルコキシアルキル(アルケニル、アルケニル);アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリール;アリール;ハロゲン;又は下記の式:
Wは、N、CReであり;
Reは、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアリールであり;
R6、R6’は、独立して、H、OH、SO3H、CO2H、N(CH3)2、OPO3Hである)
で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。 - キラル中心の立体配置が「S」である、請求項12に記載の一般式(VI)で表される化合物。
- 細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するための、必要に応じて適切なアジュバント及び添加物を有する、請求項12又は13に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、完全脱毛症、亜完全脱毛症、全身性脱毛症、広汎性脱毛症、皮膚の紅斑性狼瘡、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強膜皮膚疾患、尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、デューリング疱疹状皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ヴィダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状IgA皮膚疾患、多形日光皮膚疾患、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬疹、進行性慢性紫班、異汗性湿疹、湿疹、固定薬疹、光アレルギー性皮膚反応、エリオラル単純性苔癬、皮膚炎及び「移植片対宿主病」、皰、酒さ、瘢痕、ケロイド、白斑症からなる群から選択される、請求項14記載の使用。
- カテゴリー(癌腫、リンパ腫、肉腫)が、下記の例:腺癌、腺房細胞腺癌、副腎皮質細胞癌、腺胞細胞癌、未分化癌、類基底細胞癌 、基底細胞癌 、細気管支癌、気管支原生癌、腎腺癌、胎生期癌、類内膜癌、線維層板肝細胞癌、巨細胞癌、濾胞状癌、肝細胞癌、表皮内癌、上皮内癌、軟髄膜癌、髄様癌、黒色癌、髄膜癌腫症、中腎腫、燕麦細胞癌、鱗状細胞癌、汗腺癌、移行上皮癌、管状腺細胞癌、エナメル上皮肉腫、免疫芽球性肉腫、砂腫、ブドウ状肉腫、子宮内膜間質部肉腫、ユーイング肉腫、線維束状肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、皮質近接部骨原性肉腫、カポジ肉腫、白血球性肉腫(白血病)、リンパ性肉腫(リンパ肉腫)、髄様肉腫、骨髄性肉腫(顆粒球性肉腫)、骨原性肉腫、骨膜性骨肉腫、細網肉腫(組織球性リンパ腫)、円形細胞肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、NDPL、NML、NH及びびまん性リンパ腫から選択される、癌の治療のための請求項14に記載の使用。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化亢進様表皮剥離性角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、角化症及び魚鱗癬からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記疾患が、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血(haemolytic anemia)(溶血性貧血(anemia haemolytica))、悪性貧血(pernicious anemia)(悪性貧血(anemia perniciosa))、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、骨関節炎、関節リウマチ、アスペルミオゲネーゼ、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性I型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作、性機能低下、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、AIDSウイルス、HIVウイルス、SCIDウイルス、エプスタイン・バーウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス(AIDS又はEBV )関連B細胞リンパ腫、リーシュマニアなどの寄生虫症、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、AIDS、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、毒素ショック症候群、及び食中毒からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記疾患が、慢性一次多発性関節炎、敗血症性ショック、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症からなる群から選択される、、請求項18に記載の使用。
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