CN116554153A - 叔酰胺类化合物及和医药用途 - Google Patents
叔酰胺类化合物及和医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116554153A CN116554153A CN202310448912.4A CN202310448912A CN116554153A CN 116554153 A CN116554153 A CN 116554153A CN 202310448912 A CN202310448912 A CN 202310448912A CN 116554153 A CN116554153 A CN 116554153A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- hydroxy
- halogen
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Tertiary amide compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 54
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 53
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- NQTRFDLUODRJKC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-1-yl)-N-[(3-chlorophenyl)methyl]-N-[4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound N1C=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N(C(CN1N=NC2=C1C=CC=C2)=O)CC1=CC(=CC=C1)Cl NQTRFDLUODRJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800004803 Papain-like protease Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 2
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KYAMYNWIAQNFEG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxoindol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C(=O)C(=O)C2=C1 KYAMYNWIAQNFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- PRMXVNBIVHMOHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enamide hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=N)C=CC1=CC=CC=C1 PRMXVNBIVHMOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC=N1 CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108700003471 Coronavirus 3C Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108700002673 Coronavirus M Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- YPZMPEPLWKRVLD-PJEQPVAWSA-N D-Glycero-D-gulo-Heptose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YPZMPEPLWKRVLD-PJEQPVAWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122277 RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请公开了一类如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，以及包含它们的药物组合物，和它们作为3CLpro抑制剂的用途及其使用方法。所述叔酰胺类衍生物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，具体而言，涉及一类叔酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，以及包含它们的药物组合物，和它们作为3CLpro抑制剂的用途及其使用方法。所述叔酰胺类衍生物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。
背景技术
新型冠状病毒肺炎是SARS-CoV-2引起的一种高度传染性疾病。有两种半胱氨酸蛋白酶作为SARS-CoV-2潜在的抗病毒治疗靶点，主蛋白酶(3CLpro或Mpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)(J.Med.Chem.2022,65,2940-2955)。3CLpro(主蛋白酶)是新型冠状病毒病毒复制和成熟过程中至关重要的蛋白，负责在冠状病毒多蛋白的11个不同裂解位点进行加工，PLpro负责在其他三个独特位点进行裂解。如果没有这些必需的蛋白酶，复制就会受到损害并关闭病毒的生命周期(JBiomol Struct Dyn 2021,39,7,2607-2616)。在人类新型冠状病毒中，3CLpro蛋白酶的序列同源性最高，存在于SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之间，其总序列同源性为96％，活性位点同源性为100％，因此产生了类似的底物特异性，而且人体缺乏与其同源的蛋白酶(nature,26(2022))。由此，3CLpro已成为新型广谱抗冠状病毒药物开发的理想的靶标之一，从而为SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂的开发提供了一个先进的起点。
总之，3CLpro靶向抑制剂在SARS-CoV-2的复制和成熟过程中具有至关重要的地位，靶向3CLpro的配体发现将为SARS-CoV-2以及未来有可能出现的冠状病毒等疾病寻找新的治疗方法。
在美国专利申请WO 2022/226203 Al中公开了人工合成的3CLpro靶向抑制剂CCF0058981
CCF0058981是一种靶向3CLpro的配体，具有潜在的抗新冠病毒的潜力(J.Med.Chem.2022,65,2880-2904)。CCF0058981具有低纳摩尔生物化学抑制作用，在细胞模型中的效力与FDA批准的RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦相当。CCF0058981在药物代谢和药代动力学还有待改善，以及对抗更广谱的冠状病毒活性有待研究。
发明内容
申请发明人经广泛、深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物，是强效的3CLpro抑制剂，具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物：
其中，R1选自取代的C6-14芳基、取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述C6-14芳基、五至十元杂芳环基上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-COORa、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1-6烷基；
L为连接键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
R2和R17各自独立地选自H、C1-10烷氧基、-CONRbRc含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C6-14芳基、-COORd、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中Rd选自H或C1-6烷基。
优选地，R1选自取代的C6-10芳基、取代的含有选自N和O的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述C6-10芳基、五至十元杂芳环基上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-COORa、C1-6烷基、C1-6烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1-3烷基；
优选地，L为连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基亚；
优选地，R2和R17各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONRaRb、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地选自H或C1-3烷基；
更优选地，R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、咪唑基、-CONRaRb、含有选自N和O的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地选自H或C1-3烷基；
更优选地，R2和R17各自独立地选自H、甲氧基、乙氧基、-CONH甲基、-CONH乙基、-CONH丙基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基，其中Ra和Rb各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COORc，其中Rc选自H或C1-6烷基。
更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-COORc，其中Rc选自H或C1-3烷基。
更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COORc，其中Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
优选地，根据本发明的所述酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物由以下式1-1、式1-2、式1-3和式1-4表示：
其中R1至R6的定义与式1中定义相同；
其中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、O和N；
R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R9和R10各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOC1-6烷基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R13选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R14、R15和R16各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
其中当X1、X2、X3均为N并且同时R2为时，R3、R4、R5和R16均不为卤素原子。
优选地，在式1-1中，结构选自/> 其中取代基R7至R10与式1-1中定义相同。
优选地，R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，R9和R10各自独立地选自H、羰基、C1-6烷基；
更优选地，R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
更优选地，R9和R10各自独立地选自H、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、-COOC1-3烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
更优选地，R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
优选地，R13选自H、卤素、羟基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R13为羰基；
优选地，R14、R15和R16各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R14、R15和R16各自独立地选自H或羟基。
优选地，根据本发明的下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物选自以下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物的制备方法，所述方法按照如下反应式进行：
/>
i)苯甲醛化合物2与苯胺化合物1/>在催化剂存在下在室温下经过亲核加成反应和在还原剂存在下在室温下还原胺化反应生成化合物1a；
ii)化合物1a与醛类化合物3采用酰氯法经过酰胺缩合反应生成式1所示的化合物；
在以上反应式中，取代基R1至R6和L的定义与式1中定义相同。
其中，在步骤i)中所述催化剂为对苯甲磺酸，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
在步骤ii)中，有机碱为缚酸剂，室温下进行所述酰胺缩合反应，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为3CLpro抑制剂的用途，所述3CLpro抑制剂可用于但不限于抗病毒。
优选地，所述病毒为冠状病毒，包括严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV-2)、中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)等。
更优选地，所述新型冠状病毒(SARS-COV-2)的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的由如式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一种与3CLpro相关的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的由式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物或者根据本发明的所述药物组合物。
优选地，所述与3CLpro相关的疾病或病症为病毒感染性疾病或病症，所述病毒为严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV-2)、中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)等。
更优选地，所述新型冠状病毒的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。
有益效果
本发明公开的涉及的一类结构新颖的酰胺类化合物。经过药理实验验证，本发明的化合物具有非常好的3CLpro抑制活性，而且在治疗病毒感染，特别是治疗新冠病毒感染中具有较好的活性，因此，可被广泛地应用于与3CLpro相关的疾病的治疗。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
定义
本文所用的表述“本发明化合物”是指由式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-05烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)，乙基(C2)，丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)，丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(C5)(例如正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)等。
“烷氧基”表示单价-O-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有1-10个碳原子(“C1-10烷氧基”)，例如包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。
“亚烯基”是指具有2至4个碳原子，一个或多个碳-碳双键且无三键的直链或支链亚烃基的基团(“C2-4亚烯基”)。在一些实施方案中，亚烯基具有2至3个碳原子(“C2-3亚烯基”)。在一些实施方案中，亚烯基具有2个碳原子(“C2亚烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-亚丁烯基)或末端(例如在1-亚丁烯基)。C2-4亚烯基的实例包括亚乙烯基(C2)、1-亚丙烯基(C3)、2-亚丙烯基(C3)、1-亚丁烯基(C4)、2-亚丁烯基(C4)、亚丁二烯基(C4)等。在某些实施方案中，在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键可以是(E)-或(Z)-双键。
“亚炔基”是指具有2至4个碳原子，一个或多个碳-碳三键和任选的一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-4亚炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3亚炔基”)。在一些实施方案中，亚炔基具有2个碳原子(“C2亚炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以在内部(例如在2-亚丁炔基中)或末端(例如在1-亚丁炔基中)。C2-4亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基(C2)、1-亚丙炔基(C3)、2-亚丙炔基(C3)、1-亚丁炔基(C4)、2-亚丁炔基(C4)等。
“环烷基”是指非芳族环系中具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基为单环(“单环环烷基”)或含有稠环、桥环或螺环系，如双环系(“双环环烷基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在碳环上的环系，并且在这种情况下，碳数继续指代碳环系中的碳数。除非另有说明，环烷基基团的每个实例独立地任选被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的四至八元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“四至八元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环烷基可以是单环(“单环杂环烷基基”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环烷基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环烷基”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基基团稠合的连接点在碳环基或杂环上的环系，或如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在杂环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。
“芳基”是指具有在芳族环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中基团或连接点在芳环上的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续指代芳族环系中的碳原子数目。
“杂芳基”是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的五至八元单环或双环4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“五至八元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中连接点在杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目指代稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
发明包括其范围内的化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)，以及本发明化合物的所有可能的旋光异构体，例如非对映异构体和对映异构体。另外，本发明包括其范围内的单个异构体及其任意混合物，例如外消旋混合物。单个异构体可以应用原料的相应异构体形式得到，或者它们可以根据常规的分离方法在最终的化合物制备后进行分离。对于从其混合物中分离旋光异构体、例如对映异构体，可以应用常规的拆分方法，例如分步结晶或制备手性色谱法。
发明包括其范围内的化合物的所有可能的溶剂合物，此处的“溶剂合物”中的溶剂包括药典中规定的第三类溶剂及第三类溶剂和水的混合溶剂：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮，二甲基亚砜，异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。本发明化合物或其药学上可接受的盐可以存在为其水合物，溶剂化物或前药的形式。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐的水合物，溶剂化物或前药也包括在本发明的范围内。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&ffilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐(即药学上可接受的盐)，实例包括无机酸盐以及有机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括如苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛、反丁烯二酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚磷酸等；亚乙酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
典型的配方是通过混合本发明的式(I)表示的化合物及辅料、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定辅料、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
这些药物组合物也可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的发展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已发展或已被观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状的历史和/或根据暴露于病原体的情况)以延迟或预防疾病发生。例如为延迟或预防复发，症状消退后，也可以继续进行治疗。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。可以通过类似于或根据文献中已知方法的多种合成路线采用适当的起始原料。
实施例
实施例1：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
(Z)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1-(3-氯苯基)甲亚胺
将3-氯苯甲醛(562.28mg，4mmol)缓慢加入4-(1H-咪唑-4-基)苯胺(636.76mg，4mmol)的无水乙醇溶液中，搅拌3h，氮气保护，析出米白色固体，抽滤，干燥，得到黄色固体。
(Z)-4-(4-((3-氯亚苄基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(750mg，3.44mmol)缓慢加入化合物(Z)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1-(3-氯苯基)甲亚胺(1056mg，3.44mmol)的无水乙醇溶液中，搅拌3h，氮气保护，析出米白色固体，抽滤，干燥，得到黄色固体。
4-(4-((3-氯苄基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
将(Z)-4-(4-((3-氯亚苄基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯加入1,2-二氯乙烷溶液中，氮气保护，分四批将三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应体系中。室温搅拌24h后，使用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯(15ml*3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(1:3)，洗脱后旋干得到2a，化合物为米白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.28(dt,J＝7.2,2.1Hz,1H),6.65–6.52(m,2H),6.48(t,J＝6.2Hz,1H),4.31(d,J＝6.1Hz,2H),1.58(s,9H).
4-(4-(N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
将冰浴下靛红-1-乙酸(102.59，0.5mmol)加入DCM中，加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，加入草酰氯,(126.93，1mmol)，冰浴搅拌1h，室温搅拌2h，除去二氯甲烷，得到2-(1-苯并三氮唑)乙酰氯。将化合物2a(102.5mg，0.25mmol)加入冰浴至0℃的二氯甲烷中，滴加上述的2-(1-苯并三氮唑)乙酰氯的二氯甲烷溶剂，冰浴搅拌1h，25度搅拌24h。将化合物粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相使用石油醚/乙酸乙酯(1:2)，洗脱后旋干得到2b，为黄色固体产物。
N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧代吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
将盐酸的乙酸乙酯溶液(4M)加入化合物2b的乙酸乙酯溶液中，过夜15℃搅拌。抽滤，黄色粉末，113mg，收率96.35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.79–7.67(m,1H),7.60(dd,J＝12.2,7.7Hz,3H),7.48–7.25(m,4H),7.25–7.05(m,3H),4.96(s,2H),4.40(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:470.11。
实施例2：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-(2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，102mg，收率87.94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.66–7.52(m,3H),7.17(q,J＝8.1,7.5Hz,2H),6.38(s,3H),4.87(s,2H),4.40(s,2H),3.70(s,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:497.17.
实施例3：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5-甲基-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，112mg收率76.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(s,2H),4.37(s,2H),2.29(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:485.1374.
实施例4：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(7-溴-2,3-二氧吲哚啉-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，103mg，收率75.38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(dd,J＝13.3,7.7Hz,3H),7.33(d,J＝7.4Hz,3H),7.25–7.02(m,2H),4.95(s,2H),4.61(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:551.0304.
实施例5：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(6-氟-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，浅黄色粉末，132mg收率93.45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.18(m,4H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.90(td,J＝9.0,8.5,2.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.32(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:489.1124.
实施例6：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5-氟-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，浅橙色粉末，78mg，收率95.64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(ddt,J＝9.0,5.8,2.9Hz,3H),7.50(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),7.26(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.41(s,2H).ESI-MSm/z:[M+H]+:489.1124.
实施例7：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(7-氯-2,3-二氧吲哚啉-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，收率83.16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝25.1,7.6Hz,3H),7.25(d,J＝6.4Hz,3H),7.12(t,J＝7.7Hz,2H),4.89(s,2H),4.51(d,J＝8.5Hz,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:505.0827.
实施例8：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(7-氟-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，56mg，收率98.73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝11.8,8.3Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.33(dq,J＝9.8,7.4,6.8Hz,4H),7.19(dq,J＝7.8,4.1Hz,2H),4.96(s,2H),4.44(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:489.1123.
实施例9：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5,6-二氟-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，浅黄色粉末，104mg，收率92.36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35–9.08(m,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(t,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.52(m,3H),7.42–7.28(m,3H),7.22(s,1H),4.96(s,2H),4.38(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:507.1030.
实施例10：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(4,7-二甲基-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，154mg，收率99.01％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.25(m,4H),7.22–7.14(m,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.52(s,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:499.1531.
实施例11：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5,7-二甲基-2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，78mg，收率96.81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30–9.03(m,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.35–7.15(m,5H),7.11(d,J＝6.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,3H),2.16(s,3H).ESI-MSm/z:[M+H]+:499.15.
实施例12：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(7-甲基-2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，134mg，收率95.11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(t,J＝7.1Hz,2H),7.34(d,J＝6.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝6.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.54(s,2H),2.35(s,3H).ESI-MSm/z:[M+H]+:485.13。
实施例13：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(7-甲氧基-2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，86mg，收率98.68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.39–7.27(m,3H),7.25–7.17(m,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.46(s,2H),3.86(s,3H).ESI-MSm/z:[M+H]+:501.13。
实施例14：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(5-溴-2,3-二氧代吲哚-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，113mg，收率96.35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.89(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(tt,J＝8.6,5.1Hz,3H),7.21(dd,J＝10.4,7.2Hz,2H),4.95(s,2H),4.41(s,2H).ESI-MSm/z:[M+H]+:549.03。
实施例15：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(5-氯-2,3-二氧代吲哚-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺盐酸盐
/>
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，108mg，收率94.61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.18(m,5H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),4.87(d,J＝14.5Hz,2H),4.33(d,J＝8.1Hz,2H).ESI-MSm/z:[M+H]+:505.08。
实施例16：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5,7-二溴-2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，108mg，收率94.61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(t,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝12.4,8.3Hz,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝6.1Hz,4H),7.24–7.15(m,1H),4.93(d,J＝13.2Hz,2H),4.59(s,2H).ESI-MSm/z:[M+H]+:628.93。
实施例17：4-(N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
(Z)-4-((3-氯亚苄基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
室温搅拌将4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1500mg，10mmol)缓慢加入(3-氯苯基)甲醛(1400mg，10mmol)的1,2-二氯乙烷(25ml)溶液中。分四批将三乙酰氧基硼氢化钠(2968mg，14mmol)加入到反应体系中。室温搅拌24h后，使用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯(15ml*3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(1:3)，洗脱后旋干得到化合物3a，为浅黄色产物固体(，1639mg,59.80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(q,J＝4.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.47–7.18(m,4H),6.83(t,J＝6.2Hz,1H),6.67–6.45(m,2H),4.34(d,J＝6.2Hz,2H),2.72(d,J＝4.5Hz,3H).
4-(N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
将冰浴下2-(1-苯并三氮唑)乙酸(2mmol)加入DCM中，加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，加入草酰氯(4mmol)，冰浴搅拌1h，室温搅拌2h，除去二氯甲烷，得到2-(1-苯并三氮唑)乙酰氯。将化合物3a(1mmol)加入冰浴至0℃的二氯甲烷中，滴加上述的2-(1-苯并三氮唑)乙酰氯的二氯甲烷溶剂，冰浴搅拌1h，25℃搅拌24h。将化合物粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相使用石油醚/乙酸乙酯(1:2)，洗脱后旋干得到目标化合物4-(N-(3-氯苄基)-2-(2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺，白色粉末，105mg，收率45.57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61–7.49(m,3H),7.41–7.26(m,3H),7.22–7.09(m,3H),4.94(s,2H),4.35(s,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:462.1215.
实施例18：4-(N-(3-氯苄基)-2-(5-甲氧基-2,3-二氧吲哚啉-1-基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，116.92mg，收率51.43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–6.78(m,7H),4.94(s,2H),4.33(s,2H),3.78(s,3H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:492.1318.
实施例19：N-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，120mg，收率26.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.91(s,1H),7.78–7.56(m,4H),7.44–7.18(m,4H),6.63–6.44(m,3H),6.37(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.06(s,2H),3.71(d,J＝3.4Hz,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:459.15
实施例20：N-(3-氯苄基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，110mg，收率69.51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝9.6Hz,2H),7.67(td,J＝22.8,19.7,7.9Hz,4H),7.50–7.06(m,8H),5.14(s,2H),2.25(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:447.11
实施例21：N-(3,5-二甲氧基苄基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代-2H-铬烯-3-甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，107mg，收率66.52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝6.5Hz,2H),7.81–7.49(m,4H),7.43–7.14(m,4H),6.53(s,2H),6.39(s,1H),5.06(s,2H),3.72(s,6H),2.70(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MSm/z:[M+H]+:473.17
实施例22：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，35mg，收率56.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,2H),9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.87–7.64(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.54(s,2H),6.40(dd,J＝20.4,2.3Hz,3H),5.04(s,2H),3.70(s,7H).ESI-MS m/z:[M+H]+:461.18.
实施例23：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末86mg，收率61.23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.83–7.70(m,3H),7.67–7.54(m,1H),7.51–7.25(m,8H),5.14(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:456.11.
实施例24：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-氧代-2H-色烯-3-羧酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末180mg，收率80.88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.73(td,J＝6.3,5.7,3.0Hz,3H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dt,J＝15.1,7.6Hz,4H),6.54(d,J＝2.3Hz,2H),6.39(s,1H),5.05(s,2H),3.72(s,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:482.17.
实施例25：(E)-4-(N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，85mg，收率40.12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(q,J＝4.5Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.55(d,J＝15.4Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.36(q,J＝2.1Hz,3H),5.00(s,2H),3.73(s,3H),3.68(s,6H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:477.19.
实施例26：(E)-4-(N-(3-氯苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，175mg，收率83.32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.50(q,J＝4.4Hz,1H),7.96–7.79(m,2H),7.58(d,J＝15.4Hz,1H),7.43–7.28(m,5H),7.21(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝15.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.75(s,3H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:451.14.
实施例27：(E)-4-(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，78mg，收率33.14％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.87(s,1H),8.46(t,J＝4.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝15.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.77–6.48(m,4H),6.25(s,1H),4.95(s,2H),3.70(d,J＝26.2Hz,6H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:463.1864.
实施例28：(E)-4-(3-((4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基乙酸酯
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，黄色粉末，409mg，收率74.89％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.63(d,J＝15.4Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.25(s,1H),7.08–6.91(m,4H),6.80(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.08(s,2H),3.85(d,J＝6.1Hz,1H),3.78–3.68(m,6H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.31–2.21(m,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:547.20.
实施例29：(E)-4-(3-(3,4-二羟基苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)丙烯酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，黄色粉末，56mg，收率56.02％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(q,J＝4.5Hz,1H),7.96–7.76(m,2H),7.46(d,J＝15.3Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),6.81–6.61(m,3H),6.35(s,3H),6.15(d,J＝15.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.67(s,6H),2.79(d,J＝4.3Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:463.18.
实施例30：(E)-4-(N-(3-氯苄基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，26mg，收率61.45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝92.6Hz,2H),8.50(q,J＝4.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝15.4Hz,1H),7.31(dt,J＝13.6,4.9Hz,5H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),6.96–6.37(m,3H),6.12(d,J＝15.4Hz,1H),5.05(s,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:437.12.
实施例31：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，35mg，收率32.39％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.21(d,J＝1.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.99–7.90(m,2H),7.56(d,J＝15.4Hz,1H),7.43–7.30(m,2H),7.13–6.98(m,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.37(dd,J＝11.9,2.3Hz,4H),5.02(s,2H),3.72(s,3H),3.68(s,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:486.20.
实施例32：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，灰白色粉末，40mg，收率60.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39–9.09(m,2H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.83(m,2H),7.51(d,J＝15.4Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.35–7.27(m,3H),7.21(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.1Hz,2H),6.82(s,1H),6.23(d,J＝15.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.76(s,4H).ESI-MS m/z:[M+H]+:460.14.
实施例33：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末,25mg，收率87.35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.8Hz,2H),8.25–8.17(m,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝15.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,2H),6.82(s,1H),6.37(dd,J＝7.4,2.2Hz,3H),6.27(s,1H),5.00(s,2H),3.75(s,3H),3.68(s,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:486.28.
实施例34：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末，78mg，收率87.25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.59–7.14(m,7H),6.85–6.60(m,3H),6.18(d,J＝15.4Hz,1H),5.07(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:446.13.
实施例35：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，黄色粉末60mg，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.24(d,J＝1.3Hz,1H),9.13(s,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝15.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.87–6.67(m,3H),6.37(dd,J＝7.3,2.2Hz,3H),6.20(d,J＝15.7Hz,1H),5.00(s,2H),3.68(s,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:472.19.
实施例36：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末100mg，收率80.37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.69(m,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.96–7.81(m,2H),7.56(d,J＝15.4Hz,1H),7.40–7.25(m,5H),7.20(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.31(d,J＝15.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.72(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:460.14.
实施例37：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)肉桂酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末，40mg，收率51.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.88(m,2H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.52–7.13(m,11H),6.50(s,1H),5.10(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:414.14.
实施例38：(E)-4-(3-((4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苄基)(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基乙酸酯
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，218mg，收率68.33％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(q,J＝4.4Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.64(d,J＝15.5Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.04(d,J＝4.4Hz,2H),6.59(d,J＝4.5Hz,2H),6.42(s,1H),5.08(s,2H),3.75(s,3H),3.69(d,J＝3.3Hz,6H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.30–2.19(m,6H).ESI-MS m/z:[M+H]+:577.2182.
实施例39：(E)-N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末42mg，收率85.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.12(s,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.02–7.90(m,2H),7.50(d,J＝15.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),7.34–7.27(m,3H),7.20(dt,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.89(s,2H),6.81(s,1H),6.22(d,J＝15.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.75(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:460.10.
实施例40：4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，为黄色固体产物301mg，收率65.57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(q,J＝4.8,4.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.85–7.79(m,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.2,6.9,1.0Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,6.9,1.0Hz,1H),7.33(dq,J＝6.3,4.2,3.5Hz,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.97(s,2H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:434.13.
实施例41：4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)乙酰胺)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，213mg，收率98.01％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.40(ddd,J＝8.0,6.9,0.9Hz,1H),6.38(s,3H),5.50(s,2H),4.88(s,2H),3.69(s,6H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:460.20
实施例42：4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)乙酰胺)苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，103mg收率23.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.00(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.67–7.47(m,4H),7.41(ddd,J＝8.2,7.0,1.0Hz,1H),6.38(s,3H),5.52(s,2H),4.89(s,2H),3.70(s,7H).ESI-MS m/z:[M+H]+:446.18
实施例43:2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(恶唑-5-基)苯基)乙酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，浅黄色粉末，80mg，收率63.95％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝24.3,8.3Hz,2H),7.64–7.50(m,2H),7.45–7.35(m,1H),7.21(s,1H),7.11–7.00(m,1H),6.84–6.57(m,3H),5.52(s,2H),4.84(s,2H),3.95(s,3H),3.70(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:486.17
实施例44：4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，黄色粉末，100mg，收率23.21％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.49–7.44(m,1H),7.37–7.29(m,3H),7.27–7.17(m,3H),4.97(d,J＝24.1Hz,4H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:433.1426.
实施例45：4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)-N-甲基苯甲酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，白色粉末，56mg，收率26.73％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.52–8.48(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.49(m,3H),7.41(ddd,J＝8.1,6.8,1.0Hz,1H),6.74–6.65(m,2H),6.58(s,1H),5.44(s,2H),4.83(s,2H),3.69(s,3H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:446.18
实施例46：4-((2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯基乙酸酯
/>
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，黄色粉末，386mg，收率77.01％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.04(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.72–7.48(m,3H),7.41(ddd,J＝8.2,6.9,1.0Hz,1H),7.11–6.69(m,3H),5.50(s,2H),4.95(s,2H),3.71(s,3H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.24(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:488.1928.
实施例47：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，得到白色固体。68mg，收率75.03％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39–9.15(m,1H),8.25(s,1H),8.04(t,J＝8.4Hz,3H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.46–6.33(m,3H),5.55(s,2H),4.89(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+:469.19.
实施例48：4-((2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰氨基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基乙酸酯
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，黄色粉末，181mg，收率63.17％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.48–7.32(m,1H),6.59(s,2H),5.53(s,2H),4.94(s,2H),3.71(s,6H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),2.23(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:518.2034.
实施例49：4-((N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯基乙酸酯盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末，50mg，收率56.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J＝8.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.08–6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),5.54(s,2H),4.96(s,2H),3.73(s,3H),2.24(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:497.1932.
实施例50：2-甲氧基-4-((N-(3-甲氧基-4-(恶唑-5-基)苯基)-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺基)甲基)乙酸苯酯
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，浅黄色粉末，245mg，收率54.16％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.15–7.05(m,5H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.90–6.75(m,1H),4.92(s,2H),4.57(s,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.30(s,3H),2.24(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:557.2031.
实施例51：N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(恶唑-5-基)苯基)-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例17的方法制备目标化合物，浅黄色粉末，178mg，收率80.64％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.46(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.17–7.13(m,2H),7.11–7.04(m,3H),6.99(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,2H),4.52(s,2H),3.93(s,3H),3.70(s,3H),3.30(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:515.19
实施例52：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末，34mg，收率74.56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.92(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.59–7.51(m,1H),7.48–7.32(m,3H),6.79–6.53(m,3H),5.43(s,2H),4.79(s,2H),3.68(s,3H),1.91(s,1H),1.75(s,0H).ESI-MS m/z:[M+H]+:455.18.
实施例53：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末，20mg，收率60.60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.27(m,4H),7.23–7.02(m,6H),4.94(s,2H),4.52(s,2H),3.31(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:472.15.
实施54：4-((N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯基乙酸酯盐酸盐
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，白色粉末，60mg，收率57.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29–9.12(m,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.21–6.90(m,7H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(s,2H),4.53(s,2H),3.73(s,3H),3.32(s,4H),2.24(s,3H).ESI-MS m/z:[M+H]+:526.2086.
实施55：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-(5-溴-2,3-二氧代吲哚-1-基)-N-(3-氯苄基)乙酰胺盐酸盐二氧六环合物
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，103mg，收率75.80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.89(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(tt,J＝8.6,5.1Hz,3H),7.21(dd,J＝10.4,7.2Hz,2H),4.95(s,2H),4.41(s,2H),3.57(s,4H).
实施56：N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(5,7-二甲基-2,3-二氧代吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐二氧六环合物
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，橙色粉末，82mg，收率93.01％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28–9.14(m,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.27–7.16(m,5H),7.11(d,J＝6.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.44(s,2H),3.50(s,4H).
测试实施例1：3CLpro蛋白水平酶抑制活性筛选
测试材料和方法：
试剂盒：新型冠状病毒Mpro/3CLpro抑制剂筛选试剂盒，碧云天生物技术有限公司(产品编号:P0312M)。
阳性对照药：依布硒啉(Ebselen)，碧云天生物技术有限公司(产品编号:P0312M)。
样品处理：样品临用前DMSO配成母液。
测试方法：配置的3CLpro/Assay Buffer(1:92)溶液，加入含有不同浓度样品及阳性对照药的DMSO溶液(样品设置的梯度为25μM，6.25μM，1.56μM，0.39μM，0.097μM，阳性药浓度为1μM)，同时设Ebselen对照孔和空白对照孔。各孔快速加入Substrate2μL，37℃避光孵育5分钟，使用多功能酶标进行荧光测定。激发波长为340nm，发射波长为490nm。
计录每个样品孔和空白对照孔的平均荧光值，可分别记录为RFU空白对照、RFU100％酶活性对照、RFU阳性对照和RFU样品。RFU，Relative Fluorescence Unit。用抑制率(％)＝(RFU100％酶活性对照-RFU样品)/(RFU100％酶活性对照-RFU空白对照)×100％进行计算并得到样品的半数抑制浓度(IC50)。测试结果见下表1。
测试实施例2：化合物细胞毒性实验
受试细胞：vero(非洲绿猴的肾脏上皮细胞)，购自ATCC。
测试方法：含有10％胎牛血清(10091148,Gibco)的高糖MEM培养基(I1522M1，MACGENE)，将细胞消化、重悬，并铺于96孔板，20000个/孔，在37℃，5％ CO2的培养箱中培养12小时。待细胞贴壁后弃掉旧培养基，每孔加入200μL相应的100μM，80μM，60μM，40μM，20μM的含药培养基，设3个复孔，同时设置溶剂对照组。37℃条件下培养72小时后，弃掉上清液，每孔加入新配的每100μL含10μL的培养基，同时设置背景对照组，将96孔板置于培养箱中培养1小时后取出，用酶标仪测定450nm处的OD值，酶标仪所测得的数值为自动减去背景值后的数值。细胞活力(％)＝(药物实验组的OD值/溶剂对照组的OD值)×100％。抑制率(％)＝100％-细胞活力(％)。测试结果见下表1。
表1：
/>
/>
注：
(1)表中“-”表示样品在最大剂量无细胞毒性或最大剂量无抗病毒活性
(2)CC50:药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝CC50/IC50。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物：
其中，R1选自取代的C6-14芳基、取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述C6-14芳基、五至十元杂芳环基上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-COORa、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1-6烷基；
L为连接键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
R2和R17各自独立地选自H、C1-10烷氧基、-CONRbRc含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C6-14芳基、-COORd、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中Rd选自H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，其特征在于：
优选地，R1选自取代的C6-10芳基、取代的含有选自N和O的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述C6-10芳基、五至十元杂芳环基上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-COORa、C1-6烷基、C1-6烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1-3烷基；
优选地，L为连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基亚；
优选地，R2和R17各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONRaRb、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地选自H或C1-3烷基；
更优选地，R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、咪唑基、-CONRaRb、含有选自N和O的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地选自H或C1-3烷基；
更优选地，R2和R17各自独立地选自H、甲氧基、乙氧基、-CONH甲基、-CONH乙基、-CONH丙基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基，其中Ra和Rb各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COORc，其中Rc选自H或C1-6烷基；
更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-COORc，其中Rc选自H或C1-3烷基；
更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COORc，其中Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
3.根据权利要求1所述的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，其特征在于：
优选地，所述酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物由以下式1-1、式1-2、式1-3和式1-4表示：
其中R1至R6的定义与权利要求1的式1中定义相同；
其中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、O和N；
R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R9和R10各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOC1-6烷基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R13选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R14、R15和R16各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
其中当X1、X2、X3均为N并且同时R2为时，R3、R4、R5和R16均不为卤素原子。
4.根据权利要求3所述的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，其特征在于：
优选地，在式1-1中，结构选自/> 其中取代基R7至R10与式1-1中定义相同；
优选地，R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，R9和R10各自独立地选自H、羰基、C1-6烷基；
更优选地，R7和R8各自独立地选自H、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
更优选地，R9和R10各自独立地选自H、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、-COOC1-3烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
更优选地，R11和R12各自独立地选自H、卤素、羟基、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
优选地，R13选自H、卤素、羟基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R13为羰基；
优选地，R14、R15和R16各自独立地选自H、卤素、羟基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R14、R15和R16各自独立地选自H或羟基。
5.根据权利要求1所述的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，其特征在于：酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物选自以下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物的制备方法，所述方法按照如下反应式进行：
/>
i)苯甲醛化合物2与苯胺化合物1/>在催化剂存在下在室温下经过亲核加成反应和在还原剂存在下在室温下还原胺化反应生成化合物1a；
ii)化合物1a与醛类化合物3采用酰氯法经过酰胺缩合反应生成式1所示的化合物；
在以上反应式中，取代基R1至R6和L的定义与权利要求1中式1中定义相同；
优选地，在步骤i)中所述催化剂为对苯甲磺酸，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤ii)中，有机碱为缚酸剂，室温下进行所述酰胺缩合反应，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为3CLpro抑制剂的用途，所述3CLpro抑制剂可用于但不限于抗病毒；
优选地，所述病毒为冠状病毒，包括严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV-2)、中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)等；
更优选地，所述新型冠状病毒(SARS-COV-2)的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
9.一种与3CLpro相关的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物或者根据权利要求8所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的治疗方法，其特征在于，所述与3CLpro相关的疾病或病症为病毒感染性疾病或病症，所述病毒为严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV)、新型严重急性呼吸道综合症病毒(SARS-COV-2)、中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)等；
更优选地，所述新型冠状病毒的病毒亚型为奥密克戎或德尔塔。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310448912.4A CN116554153A (zh) | 2023-04-24 | 2023-04-24 | 叔酰胺类化合物及和医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310448912.4A CN116554153A (zh) | 2023-04-24 | 2023-04-24 | 叔酰胺类化合物及和医药用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116554153A true CN116554153A (zh) | 2023-08-08 |
Family
ID=87487153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310448912.4A Pending CN116554153A (zh) | 2023-04-24 | 2023-04-24 | 叔酰胺类化合物及和医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116554153A (zh) |
-
2023
- 2023-04-24 CN CN202310448912.4A patent/CN116554153A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110041327B (zh) | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 | |
| EP3088397B1 (en) | Compounds that abrogate the cell cycle g2 checkpoint for use in the treatment of cancer | |
| JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| KR101828187B1 (ko) | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
| CZ299812B6 (cs) | 2,6-Dioxopiperidin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem | |
| CN101790527A (zh) | Rho激酶的苯并噻吩抑制剂 | |
| KR20090088430A (ko) | 술폰아미드 및 약제로서 이들의 용도 | |
| EP3630759B1 (fr) | Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
| CN108794487A (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
| CN112521386B (zh) | 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 | |
| WO2011084970A1 (en) | Anti-heparin compounds | |
| WO2024040768A1 (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
| JP2022510351A (ja) | バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 | |
| JP2021531344A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| BR112013032306B1 (pt) | derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais | |
| JP7301856B2 (ja) | インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用 | |
| AU2009330131A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| WO2008068170A1 (en) | Hdac inhibitors | |
| JP2009504596A (ja) | 癌細胞、ｔ細胞及びケラチノサイト増殖の阻害剤 | |
| CN116554153A (zh) | 叔酰胺类化合物及和医药用途 | |
| EP2299996A1 (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| CA3230542A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
| WO2014012467A1 (zh) | 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN107311933B (zh) | 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途 | |
| CN112724156B (zh) | 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |