BR112013032306B1 - derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais - Google Patents

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Chong Kgo Lee
Hae Soo Kim
Hee Chun Jeong
Pil Ho Kim
Soo Bong Han
Jin Soo Shin
Johan Neyts
Hendrik Jan Thibaut
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Abstract

DERIVADOS DE INDANONA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USO DOS MESMOS PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇAS VIRAIS. A presente invenção refere-se a derivados de indanona, sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros óticos dos mesmos, um método de preparação para os mesmos, e uma composição farmacêutica contendo os mesmos como ingrediente ativo para prevenção ou tratamento de doenças virais,compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo. Os derivados de indanona tem uma excelente atividade inibidora contra o picornavírus incluindo coxsackie-, entero-, eco-, pólio-, e os rinovírus, assim como, exibindo baixa citotoxidade, de modo que eles podem ser úteis como um ingrediente ativo de uma composição para a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomelite, paralisia viral, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doenças vesiculares, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, otite média.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a derivado de indanonas, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou enantiômeros dos mesmos, métodos de preparação dos mesmos, e composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de doenças virais, compreendendo o mesmo.
Antecedente da técnica
[0002] Picornaviroses são viroses de RNA de filamento único positivo, não envelopadocom um genoma de RNA 7,2 - 8,5 Kb de comprimento. Estas viroses são muito pequenas e de forma globular com um tamanho de cerca de 22 ~ 30 nm, e foram primeiro identificadas há muito tempo. Entre as viroses que pertencem à família Picornaviridaesão enteroviroses incluindo rinovírus, poliovírus, coxsackievírus A, coxsackievírus B, e ecovírus, e vírus da hepatite A.
[0003] As doenças que as picornaviroses causam são variadas, variando de doenças respiratórias à doenças digestivas, à doenças circulatórias e à doencas dérmicas, exemplos dos quais incluem poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, e doença de pé-e-boca. Contudo, não existe nenhum terapêutico para curar estas doenças. A maior parte dos fármacos sob desenvolvimento são inibidores não revestidos. Viroses pertencentes à família Picornaviridae causam varias doenças incluindo as acima mencionadas doenças respiratórias, que evocam questões higiênicas, sociais e econômicas. Picornaviroses são os principais agentes causais de doenças transmitidas pela água. Sendo muito estáveis e difíceis para desinfectar, as viroses de RNA incessantemente causam doenças relacionadas.
[0004] Rinoviroses humanas (hRV) foram recentemente associadas com a maioria das exacerbações de asma, e são conhecidas existirem ainda em tecidos bronquiais de muitos pacientes de asma estáveis. Comparação de respectivas amostras de biópsia da mucosa brônquica feitas a partir de pacientes de asma e não asma mostrou frequências significantemente maiores de detecção de rinoviroses humanas no trato respiratório inferior de pacientes de asma, comparados a pacientes de não asma. Foi também reportado que existe correlação entre a presença de rinovírus humanos e a severidade clínica de asma. Além disso, as rinoviroses causam doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, e otite média bem como asma.
[0005] Rinoviroses são as principais causas do resfriado comum ao mesmo tempo que doenças induzidas por enterovírus incluem meningite, infecção do trato respiratório, etc. Amplo esforço para fornecer vacinação contra poliovírus tem significantemente reduzido o aparecimento de poliomielite mundial, mas ainda há relatos de casos da doença em Níger, Nigéria, Egito, Índia, Paquistão, e Afeganistão. Hepatite A é agora possível controlar até certo ponto, graças às vacinas para viroses de hepatite A. Contudo, nenhuma vacina para coxsackieviroses, echoviroses, ou rinoviroses foi desenvolvida, até agora.
[0006] Particularmente, coxsackievírus B é a principal causa de miocardite, que pode desenvolver, em casos graves, em cardiomiopatia dilatada idiopática, que requer transplante de coração.
[0007] Derivados de enviroxima são considerados o candidato mais promissor com uma ampla atividade de antienterovírus e antirrinovírus. Enviroxima interfere com a síntese de RNA de filamento positivo por ligação à proteína 3A do vírus que é requerida para a formação de intermediários de RNA na reprodução de vírus (Heinz B A e Vance L M: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). Em estudos clínicos, contudo, o composto foi observado ter insignificantes ou poucos efeitos terapêuticos, com a detecção concomitante de farmacocinéticos ruins e efeitos colaterias indesejados (Miller FD e outro: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).
[0008] O inibidor de protease AG 7088 foi desenvolvido com base no conhecimento da função e estrutura fina da protease viral 2C. Na cultura celular na faixa de concentração nanomolar, AG 7088 tem um efeito contra 48 tipos de rinovírus e coxsackievírus A21, B3, enterovírus 70 e ecovírus 11 (Pattick A K e outro: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).
[0009] Graças ao esclarecimento da estrutura molecular das cápsides virais, as pré-condições para um projeto intencional de bloqueadores do capsídeo, as "substâncias WIN", foram obtidas (Diana G D: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). Elas inibem a adsorção e/ou o não revestimento de rinoviroses e enteroviroses. Algumas das substâncias WIN têm um efeito altamente específico somente contra tipos de gênero ou vírus individuais das picornaviroses. Outros derivados inibem a replicação tanto de rinoviroses quanto enteroviroses. Arildona, disoxarila e pirodavir pertencem, por exemplo, às substâncias WIN. Estes compostos mostraram efeitos antivirais muito bons na cultura celular. Contudo, uma pobre solubilidade (arildona), baixa biodisponibilidade (arildona e disoxarila), uma rápida metabolização e excreção (disoxarila e WIN 54954) bem como efeitos colaterais, tal como erupção cutânea (WIN 54954), fizeram uma aplicação clínica impossível.
[00010] Pleconarila, um tipo de substância WIN, tem uma biodisponibilidade oral muito boa e após sua ligação ao bolso hidrófobo no viruscapsídeo, inibe a penetração de rino-, echo- e coxsackieviroses (Pevear D C e outro: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay M A e outro: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). Portanto, pleconarila é potencialmente eficaz contra um amplo espectro de doenças viróticas, variando do resfriado comum à meningite viral ou miocardite. Resistências foram observadas para rinoviroses, enterovírus 71 e coxsackievírus B3 (Ledford R M e outro: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke J M e outro: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). Contudo, o comprovado efeito terapêutico não foi suficiente para o registro de pleconarila (Picovir, Viropharma, USA) como um agente para o tratamento de infecções por rinovírus nos EUA. Em março de 2002, uma aplicação correspondente foi recusada pela Food and Drug Administration (FDA) porque o sucesso da terapia foi muito baixo e efeitos colaterais foram observados.
[00011] BTA-798 foi descoberto ter maior atividade antiviral do que pleconarila, como avaliado in vitro e in vivo com rinoviroses, e está atualmente sob um teste clínico (Ryan, J. e outro Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (Abril 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11).
[00012] Contudo, nenhum fármaco antiviral que ganhou aprovação para uso no tratamento de entero- ou rinoviroses foi desenvolvido, até agora.
[00013] Liderando com a presente invenção, pesquisa profunda e intensiva em virustáticos eficazes contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses, culminou na constatação de que novos derivados de indanona exibem atividade altamente inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses.
Descrição Problema Técnico
[00014] É portanto um objetivo da presente invenção fornecer um novo derivado de indanona, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo.
[00015] É outo objetivo da presente invenção fornecer um método para a preparação do derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero.
[00016] É um outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença viral, compreendendo o derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero como um ingrediente ativo.
Solução Técnica
[00017] De acordo com um aspecto destes, a presente invenção fornece um derivado de indanona representado pela seguinte Fórmula química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo: Fórmula Química 1
Figure img0001
(em que, A1, A2, respectivamente como definidos na seguinte descrição da especificação.)
[00018] De acordo com outro aspecto destes, a presente invenção fornece um método para a preparação do derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero.
[00019] De acordo com um outro aspecto destes, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença viral, compreendendo o derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero como um ingrediente ativo.
Efeitos Vantajosos
[00020] Tendo excelente atividade inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio-, e rinoviroses, bem como exibindo baixa citotoxicidade, o derivado de indanona de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e- boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.
Melhor Modo
[00021] Abaixo, uma descrição detalhada será fornecida da presente invenção.
[00022] De acordo com um aspecto destes, a presente invenção diz respeito a um derivado de indanona representado pela seguinte Fórmula química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo: Fórmula Química 1
Figure img0002
em que, A1, A2, A3, e A4são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C10, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - NR1(C=O)-NR2R3, -NR1(SO2)R2, e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes adjacentes A1, A2, A3 e A4 possam formar um anel juntos; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, - O(CH2)nOH, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(O)R2, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR1R2, ou -NR1(C=S)- NR1R2; E é halogênio, -OH, -CN, -N=C=O, -N3, alcóxi de C1~C10, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - NR1(C=O)-NR1R2, -NR1(C=O)NR2OR3, -NR1(SO2)R2, -NR1(C=S)- NR1R2, -NR1(P=O)(OR2)2, ou ;
Figure img0003
- G1, G2, G3, e G4são independentemente ou opcionalmente selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, - OH, CN, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C20, arila de C6~C12, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -(CH2)n- (C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, e - NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes adjacentes G1, G2, G3, e G4 possam formar um anel juntos; X é hidrogênio, oxigênio, enxofre, hidróxi, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alquileno linear ou ramificado de C1~C10, =N- NR1R2, -NR1-OR2, ou =N-OR1;
Figure img0004
R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alquenil linear ou ramificado de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, cicloalquila de C3~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C6, R5, e alcóxi de C1~C6, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em fenila, halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, e -NHBoc, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, ou alcóxi substituída por fenila de C1~C6, a heterocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, Cl, Br, ou I, n é um número inteiro de 1 ~ 10, e '^' representa uma ligação simples ou dupla.
[00023] Em uma modalidade preferida, A1, A2, A3, e A4 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, alquila linear ou ramificada de C1~C5, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, -NO2, e -NR1R2; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C5, ou alcóxi de C1~C5 não substituído ou substituído com fenila; E é halogênio, -OH, alcóxi de C1~C5, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=O)OR2, ou -NR1(C=O)-NR1R2; G1, G2, G3, e G4 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, e alquila linear ou ramificada de C1~C16; X é oxigênio, hidroxila, ou alquila linear ou ramificada de C1~C5;
Figure img0005
R1, R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C3, e alcóxi de C1~C3, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10 , e fenila, a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em fenila, halogênio, e heteroarila de 5 a 7 membros, a fenila pode ser substituída com pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogênio, e fenila, a hetetrocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, ou Cl, e '—'representa uma ligação simples ou dupla.
[00024] Em uma modalidade mais preferida, A1, A2, A3, e A4 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H e -NR1R2;
Figure img0006
G1, G2, G3, e G4 são, independentemente ou opcionalmente, alquila linear ou ramificada de C1~C15;
Figure img0007
R1, R2, R3, e R4 são, independentemente, hidrogênio ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que, a heteroarila de 5 a 14 membros é monocíclica, bicíclica, ou tricíclica, e pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio e fenila, a heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, e o halogênio é F ou Cl, e '—'representa uma ligação simples ou dupla.
[00025] Em uma outra modalidade mais preferida,
Figure img0008
R1 é hidrogênio e R2 é heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heteroarila é furano, benzofurano, piridina, pirazolopiridina, pirimidina, pirazolopirimidina, pirazina, tiofeno, quinolina, isoquinolina, triazol, tiazol, indol, pirazol, indazol, tetrazol, benzotriazol, cromeno, pirano, pirrol, benzopirazol, isoxazol, xanteno, cinolina, imidazol, benzoimidazol, acridina, imidazopiridina, imidazopirimidina, quinoxalina, piridazina, tetrazolopiridina, triazolopiridina, triazolopirimidina ou indolizina, e pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, e o halogênio é F ou Cl, e '—' representa uma ligação dupla.
[00026] Exemplos concretos do composto representado pela Fórmula Química 1 incluem: 1) 4b,9b-di-hidróxi-7-metil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b] furan-10(9bH)-ona; 2) diacetato de 7-metil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila; 3) 2-(4b,9b-di-hidróxi-6-metóxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-8-il)acetato de etila; 4) 4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 5) 2-hidróxi-2-(2-hidróxifenil)-1H-indeno-1,3(2H)-diona; 6) 2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-1H-indeno-1,3(2H)- diona; 7) 4b,9b-di-hidróxi-7-metóxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 8) 6,7-dicloro-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 9) 7-etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona; 10) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 11) diacetato de 7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila; 12) 4b,9b-di-hidróxi-8-metóxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 13) 4b,9b-di-hidróxi-6-fenil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 14) 4b,9b-di-hidróxi-8-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 15) 4b,11b-di-hidróxi-4bH-indeno[1,2-b]nafto[2,3-d]furan- 12(11bH)-ona; 16)6b,11b-di-hidróxi-6bH-indeno[1,2-b]nafto[2,1-d]furan - 7(11bH)-ona; 17) 4b,9b-di-hidróxi-8-propil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 18) 8-etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona; 19) 8-sec-butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 20) 8-terc-butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 21) 6-terc-butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 22) 4b,9b-di-hidróxi-7,8,9-trimetil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 23) 4b,9b-di-hidróxi-8-terc-pentil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 24) 6,8-di-terc-butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 25) diacetato de 6,8-di-terc-butil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila; 26) 4b,9b-di-hidróxi-8-nonil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 27) 4b,9b-di-hidróxi-8-pentadecil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 28) 6,8-bis-(1,1-dimetil-propil)-4b,9b-di-hidróxi-4b, 9b-di- idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona; 29) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-ilcarbamato de isopropila; 30) 2,6'-di-hidróxi-2',3'-di-idro-1'H-[2,5']bi-indenil-1,3-diona; 31) 6b,11b-di-hidróxi-1,2,3,4,6b,11b-hexaidro-12-oxa- benzo[4,5]pentaleno[2,1-a]naftalen-7-ona; 32) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-metóxi-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona; 33) bis(2,2-dimetilpropanoato) de 7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b,9b-di-ila; 34) bis(3-fenilacrilato) de (2E,2'E)-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b,9b-di-ila; 35) acrilato de 9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 36) ácido furano-2-carboxílico de furano-2-carboxilato de 9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno- b]furan-4b-ila; 37) dicarbonato de 7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila de dietila; 38) carbonato de 9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila de etila; 39) 4b,9b-di-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-8-carboxilato de metila; 40) dietilcarbamato de 9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 41) dietilcarbamato de 4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ila; 42) 2,3-difluoro-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 43) 1,4b,9b-tri-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona; 44) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1H-ciclo-penta[b] naftaleno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 45) 9b-hidróxi-7-isopropil-4b-metóxi-1-nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 46) 1-amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 47) diacetato de 1-amino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila; 48) N-(4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida; 49) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-ilcarbamato de metila; 50) 1-amino-7-etil-4b,9b-di-hidróxi-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona; 51) 7-etil-4b,9b-di-hidróxi-1-nitro-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona; 52) 7-etil-2,4b,9b-tri-hidróxi-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1- a]inden-10-ona; 53) 4b-acetóxi-1-amino-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il éster de ácido acético; 54) 4b-acetóxi-7-isopropil-1-metanosulfonilamino-10-oxo- 4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il éster de ácido acético; 55) 1-(4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)-3-isopropilureia; 56) N-(9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida; 57) N,N'-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furano-1,9b-di-il)diacetamida; 58) N-(7-amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2-hidroxifenil)-1,3- dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-4-il)acetamida; 59) N-(2-amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida; 60) 1-amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-nitro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 61) 1,4-diamino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 62) 1,2-diamino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno [1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 63) dimetilcarbamato de 2-(2-hidróxi-4-isopropilfenil)-1,3- dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-2-ila; 64) 4b,9b-di-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona; 65) 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona; 66) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-9b-il)-acetamida; 67) 9b-hexilamino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona; 68) 9b-amino-4b-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona; 69) 4b-hidróxi-9b-isocianato-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona; 70) metil éster de ácido (9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-carbâmico; 71) (9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il)-amida de ácido pentanoico; 72) N-(9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il)-isobutilamida; 73) N-(1-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida; 74) N-(9b-hidróxi-6,8-di-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida; 75) N-(9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il)-N-metil-acetamida; 76) 1-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-4b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-3-isopropil-ureia; 77) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-isobutilamida; 78) (1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-amida de ácido pentanoico; 79) 9b-hidróxi-4b-(2-hidroxietóxi)-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 80) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 81) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2,3-dimetóxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 82) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2,3-dimetil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 83) uma mistura de 6:4 de (4bS,9bS)-2-bromo-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona e (4bS,9bS)-3-bromo-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 84) (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilcarbamato de metila; 85) (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilcarbamato de isopropila; 86) (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilcarbamato de etila; 87) N,N'-((4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-1,9b-di-il)diacetamida; 88) oxima de O-metila de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 89) 9b-butirilamino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido butírico; 90) [2-(2-hidróxi-4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-indan-2-il]- amida de ácido octanoico; 91) 9b-hexanoilamino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido hexanoico; 92) 9b-heptanoilamino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido heptanoico; 93) N-((4bS,9bS)-1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)octanamida; 94) propionato de (4bR,9bS)-1-amino-7-isopropil-10-oxo- 9b-propionamido-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila; 95) butirato de (4bR,9bS)-1-amino-9b-butiramido-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila; 96) pentanoato de 1-amino-7-isopropil-10-oxo-9b- pentanamido-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 97) hexanoato de 1-amino-9b-hexanamido-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 98) (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-9b-metóxi-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 99) heptanoato de 1-amino-9b-heptanamido-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 100) 1-((4bS,9bS)-7-isopropil-4b-metóxi-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia; 101) 1-((4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metilureia; 102) 1-etil-3-((4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia; 103) 1-((4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metoxiureia; 104) 5-acetil-4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-4b,5-di- idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona; 105) 4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-5-propionil-4b,5-di- idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona; 106) 4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-4b,5-di-idroindeno[1,2- b]indol-10(9bH)-ona; 107) diacetato de 5-acetil-7,8-dimetil-10-oxo-4b,5,9b,10- tetra-idroindeno[1,2-b]indol-4b,9b-di-ila; 108) 5-acetil-9b-amino-4b-hidróxi-5,9b-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]indol-10-ona; 109) N-(9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-1-il)-acetamida; 110) 1,9b-bis-acetilamino-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido acético; 111) carbonato de metila de 9b-acetamido-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila; 112) pentanoato de 9b-acetamido-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila; 113) carbonato de metila de 9b-acetamido-1-amino-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila; 114) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)pivalamida; 115) carbonato de butila de 9b-acetamido-1-amino-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 116) carbonato de etila de 9b-acetamido-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 117) pivalato de 9b-acetamido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 118) metilcarbamato de 9b-acetamido-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 119) N,N'-(7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)diacetamida; 120) 4b-(benzilóxi)-9b-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-ona; 121) fenil éster de 9b-acetilamino-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido carbônico; 122) O-(9b-azido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il) éster de ácido fenil-tiocarbâmico; 123) carbonato de etila de 9b-acetamido-1-amino-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila; 124) N,N'-(7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)dipropionamida; 125) N,N'-(7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)bis(2-metilpropanamida); 126) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzofuro[2',3':3,4]ciclo-penta[1,2-b]piridin-10(9bH)-ona; 127) diacetato de 10-hidróxi-7-isopropil-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-ila; 128) oxima de O-metila de 9b-hidróxi-7-isopropil-4b- (metoxiamino)-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 129) 7-isopropil-4b-metóxi-10-metilene-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-ol; 130) zzzz9b-hidróxi-7-isopropil-4b-metóxi-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-one O-metila oxime; 131) uma mistura de 1-bromo e 4-bromo-4b,9b-di-hidróxi- 7-isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 132) 1-(benzilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 133) 1-(etilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 134) 9b-hidróxi-7-isopropil-4b-metil-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-ona; 135) 4b,9b-di-hidróxi-5-isobutiril-7,8-dimetil-4b,5-di- idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona; 136) 7-isopropil-10-metil-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b,9b-diol; 137) N-(1-bromo-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)acetamida; 138) 4b,9b-di-hidróxi-5-isobutiril-7,8-dimetóxi-5,9b-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]indol-10-ona; 139) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-piperidinil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 140) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-morfolinil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 141) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-piperidinil-4bH- benzo[d]indeno-[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 142) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-morfolinil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 143) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)propionamida; 144) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)butiramida; 145) 4b,9b-di-hidróxi-5-isobutiril-7-isopropil-5,9b-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]indol-10-ona; 146)4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-(hidróxipiperidinil) -4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 147) 4b,9b-di-hidróxi-1-(4-hidróxipiperidin-1-il)-7-isopropil- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 148) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-(4-(4- metoxibenzil)piperazin-1-il)-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)- ona; 149) 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-(4-(4-metoxibenzil) piperazin-1-il)-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 150) 2-(dimetilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]-furan-10(9bH)-ona; 151) 1-(dimetilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]-furan-10(9bH)-ona; 152) 10-hidrazono-7-isopropil-9b,10-di-idro-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-4b,9b-diol; 153) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)benzamida; 154) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metoxibenzamida; 155) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-clorobenzamida; 156) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-nitrobenzamida; 157) 1-amino-4b,9b-di-hidróxi-6,8-di-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona; 158) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ciclopropanocarboxamida; 159) 1-(4b-hidróxi-6,8-di-isopropil-1-amino-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-(4- metoxifenil)tioureia; 160) 1-(4b-hidróxi-6,8-di-isopropil-1-amino-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-(fenil)tioureia; 161) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)thiophene-2-carboxamida; 162) 1-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(4-metoxifenil)ureia; 163) 1-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-butilureia; 164) 1-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(4-fluorofenil)ureia; 165) 1-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(terc-butil)ureia; 166) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida; 167) N-(1-formamido-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida; 168) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)metanossulfonamida; 169) (1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)fosfoamidato de dietila; 170) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-cianobenzamida; 171) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-naftamida; 172) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 173) 1-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-etilureia; 174) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)tetra-idrofurano-2- carboxamida; 175) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2,2,2-trifluoroacetamida; 176) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1,1,1- trifluorometanossulfonamida; 177) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida; 178) 1,1,1-trifluoro-N-(4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)metanossulfonamida; 179) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-fenilacetamida; 180) (E)-N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(3,4- diclorofenil)acrilamida; 181) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-(benzilóxi)benzamida; 182) 2-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)acetamida; 183) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-metoxibenzamida; 184) (2R)-1-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilamino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de terc-butila; 185) (2R)-1-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2- ilcarbamato de terc-butila; 186) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-metilbenzamida; 187) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-metilbenzamida; 188) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metilbenzamida; 189) metil-4-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilcarbamoil)benzoato; 190) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-clorobenzamida; 191) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3,5-dimetilbenzamida; 192) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2,4,6-triclorobenzamida; 193) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-fluoroacetamida; 194) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-cloroacetamida; 195) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2,2-dicloroacetamida; 196) 1-amino-9b-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4b-hidróxi-7- isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona; 197) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)picolinamida; 198) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida; 199) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)isonicotinamida; 200) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirazina-2-carboxamida; 201) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)furano-2-carboxamida; 202) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-8-carboxamida; 203) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-6-carboxamida; 204) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)benzofurano-2- carboxamida; 205) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-metilbenzofurano-2- carboxamida; 206) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; 207) (4R)-N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-oxotiazolidina-4- carboxamida; 208) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-2-carboxamida; 209) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-3-carboxamida; 210) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida; 211) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; 212) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-indazol-3- carboxamida; 213) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-(1H-tetrazol-1- il)acetamida; 214) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-3-carboxamida; 215) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-4-carboxamida; 216) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida; 217) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-metoxitiofeno-3- carboxamida; 218) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)picolinamida; 219) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirimidina-4-carboxamida; 220) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)acetamida; 221) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carboxamida; 222) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 223) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5-nitrotiofeno-2-carboxamida; 224) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- idropirimidina-4-carboxamida; 225) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamida; 226) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-oxo-2H-pirano-5-carboxamida; 227) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- carboxamida; 228) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5- metilisooxazol-4-carboxamida; 229) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-fenil-1H-ipirazol-5-carboxamida; 230) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida; 231) N-(1-amino4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-oxo-2-(tiofen-2- il)acetamida; 232) 5-amino-N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)furano-2- carboxamida; 233) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2-carboxamida; 234) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-metoxi-isonicotinamida; 235) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida; 236) 3-(2,6-diclorofenil)-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5-metilisooxazol- 4-carboxamida; 237) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-9H-xanteno-9- carboxamida; 238) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)cinolina-4-carboxamida; 239) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)cinolina-4-carboxamida; 240) N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxamida; 241) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acridina-9-carboxamida; 242) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-nitro-1H-pirazol-3- carboxamida; 243) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metilpicolinamida; 244) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4- (trifluorometil)picolinamida; 245) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5-cianopicolinamida; 246) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-cloropicolinamida; 247) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metoxiquinolina-2- carboxamida; 248) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)isoquinolina-3-carboxamida; 249) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-metilisonicotinamida; 250) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-fluoroisonicotinamida; 251) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-cloroisonicotinamida; 252) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H-imidazol-2- carboxamida; 253) 1-óxido de 2-((1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)carbamoil)piridina; 254) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-cloronicotinamida; 255) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-fluoronicotinamida; 256) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-hidroxinicotinamida; 257) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-hidroxipicolinamida; 258) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-metilnicotinamida; 259) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-metilnicotinamida; 260) N-(1-amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida; 261) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-metoxinicotinamida; 262) N-(1-amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-6-carboxamida; 263) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)quinolina-2-carboxamida; 264) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida; 265) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-indol-2-carboxamida; 266) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)isoquinolina-1- carboxamida; 267) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-6-fluoro-4-metoxiquinolina-3- carboxamida; 268) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida; 269) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-cloro-6- fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 270) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-cloro-6- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 271) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxamida; 272) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida; 273) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxamida; 274) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-2- carboxamida; 275) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinoxalina-2-carboxamida; 276) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)piridazina-4-carboxamida; 277) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinoxalina-6-carboxamida; 278) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tetrazolo[1,5-a]piridina-6- carboxamida; 279) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tetrazolo[1,5-a]piridina-8- carboxamida; 280) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina- 2-carboxamida; 281) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida; 282) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida; 283) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)indolizina-2-carboxamida; 284) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1,6-di-isopropil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxamida; 285) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxamida; 286) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-oxo-1,2-diidroisoquinolina- 3-carboxamida; 287) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-metilimidazo[1,5- a]piridina-1-carboxamida; 288) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2H-indazol-3- carboxamida; 289) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7-metilpirazolo[1,5- a]pirimidina-6-carboxamida; 290) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- carboxamida; 291) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-carboxamida; 292) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tetrazolo[1,5-a]piridina-5- carboxamida; 293) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H-indazol-3- carboxamida; 294) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-5-carboxamida; 295) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-3a,7a-di-idro-1H- indazol-3-carboxamida; 296) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H-imidazol-4- carboxamida; 297) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-3-carboxamida; 298) (terc-butoxicarbonilamino)(4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- ilamino)metilenocarbamato de terc-butila; 299) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indazol-5-caboxamida; 300) N-(1-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metil-1H-pirazol-5- carboxamida; 301) furano-2-carboxilato de 1-amino-9b-(furano-2- carboxamido)-7-metóxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b-ila; 302) N-(4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida; 303) N-(4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2-carboxamida; 304) N-(6-etil-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2-carboxamida; 305) N-(6-etil-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)furano-2-carboxamida; 306) N-(8-cloro-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-4-carboxamida; e 307) N-(8-cloro-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tetra-idrofurano-2-carboxamida. Exemplos preferidos do derivado de indanona representados por Fórmula química 1 são como segue: Compostos 29), 45) ~ 47), 49) ~ 63), 65) ~ 67), 70) ~ 75), 77) ~ 78), e 87) ~ 307).
[00027] Exemplos mais preferidos do derivado de indanona representados por Fórmula Química incluem: Compostos 196) ~ 207), 212) ~ 217), 228), 231) ~ 235), 237) ~ 238), e 241) ~ 307).
[00028] Os derivados de indanona, representados por Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção podem ser usados na forma de sais farmacêuticos aceitáveis. Úteis são sais de adição de ácido formados com ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a qualquer sal orgânico ou inorgânico dos compostos base de Fórmula Química 1, não exibindo um efeito colateral em que a atividade benéfica dos compostos base de Fórmula Química 1 é degradante quando estiver presente em uma concentração não causando nenhuma toxicidade e dano no corpo. Os ácidos livres podem ser inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos livres inorgânicos úteis incluem ácido hidroclórico, ácido brômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico. Como ácidos orgânicos, ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido metano sulfônico, ácido glucônico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido (D)- ou (L)-málico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido benzoico, ou ácido malônico podem ser usados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metal de álcali (sal de sódio, sal de potássio, etc.) e sais de metal alcalino terroso (sal de cálcio, sal de magnésio, etc.). sais de adição de ácido úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/ fosfato de diidrogênio, sacarato, estearato, sucinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, alamina, potássio, sódio, trometamina, e sal de zinco, com cloridrato ou trifluoroacetato sendo preferidos. Sais de adição de acordo com a presente invenção podem ser preparados por métodos típicos. Por exemplo, eles podem ser preparados dissolvendo o composto de Fórmula Química 1 em um solvente orgânico, tais como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno, ou acetonitrila, e adicionando um excesso de ácidos orgânicos ou um excesso de soluções de ácido inorgânico aquosas a fim de precipitar ou cristalizar os sais. Estes sais de adição podem ser obtidos por precipitação ou cristalização, ou por evaporação do solvente ou excesso de ácido e filtrando por sucção ou secagem o sal precipitado.
[00029] Também, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis formados com bases podem incluir-se na faixa de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção. Exemplos dos sais de metal úteis na presente invenção incluem sais de metal de álcali e sais de metal alcalino terroso. Por meio de exemplo, o composto da presente invenção pode ser dissolvido em excesso de hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso em água, e, após a filtragem da solução para remover sais de composto não dissolvidos, o filtrado pode ser secado para fornecer os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção. Adequados para uso em produtos farmacêuticos são sais de sódio, potássio ou cálcio. Correspondentes sais de prata podem ser obtidos reagindo os sais de metal alcalino terroso ou metal de álcali com adequado sal de prata (por exemplo, nitrato de prata).
[00030] Não somente os derivados de indanonas de composto de Fórmula Química 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, porém também solvatos, hidratos e isômeros preparados deles, se tiverem o mesmo efeito, incluem-se no escopo da presente invenção.
[00031] Também, a presente invenção é diz respeito a um método para a preparação do derivado de indanona de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o método compreende acilação ou alquilação do composto de Fórmula Química 1 com uma base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula química 1a (etapa 1), como ilustrado no seguinte Esquema de Reação 1: Esquema de Reação 1
Figure img0009
em que, o composto de Fórmula Química 1a é um derivado de Fórmula Química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou isômero ótico do mesmo, A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, G4, X, Y, e Z são como definidos na Fórmula Química 1, J e L são, independentemente ou opcionalmente, os mesmos como A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, ou G4.
[00032] Como o solvente útil no Esquema de Reação 1, diisopropiléter, dietiléter, dioxano, tetra-idrofurano (THF), dimetilformamida(DMF), dimetilacetamida(DMA), dimetilssulfóxido(DMSO), cloreto de metileno(MC), clorobenzeno, tolueno, ou benzeno podem ser empregados.
[00033] A base usada nesta reação pode ser piridina (PPTs), aminopiridina de 4-dimetila, trimetilamina, ou etilamina.
[00034] Em outra modalidade, o método compreende: reagir o composto de Fórmula química 1 com cloreto de tionila ou cloreto oxálico na presença de uma base em um solvente e, em seguida, reagir com amônia para fornecer um composto de Fórmula química 2 (etapa 1); e acilação ou alquilação do composto de Fórmula química 2 na presença de uma base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula Química 1b (etapa 2), como ilustrado no seguinte Esquema de Reação 2: Esquema de Reação 2
Figure img0010
em que, o composto de Fórmula Química 1b é um derivado de Fórmula Química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou isômero ótico do mesmo, A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, G4, X, Y, e Z são como definidos na Fórmula Química 1, J e L são, independentemente ou opcionalmente, os mesmos como A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, ou G4.
[00035] Os solventes usados nas etapas 1 e 2 no Esquema de Reação 2 deste método podem ser, independentemente, selecionados do grupo consistindo em diisopropiléter, dietiléter, dioxano, tetra- idrofurano(THF), dimetilformamida(DMF), dimetilacetamida(DMA), dimetilssulfóxido(DMSO), cloreto de metileno(MC), clorobenzeno, tolueno, e benzeno.
[00036] Como a base para a reação de acilação ou alquilação neste método, piridina (PPTs), trimetilamina, etilamina, ou trifosgênio podem ser usados.
[00037] Também contemplado de acordo com um aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da prevenção ou tratamento de uma doença viral, compreendendo um derivado de indanona representado pela Fórmula Química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou isômero ótico do mesmo como um ingrediente ativo.
[00038] A doença viral que a composição farmacêutica da presente invenção alveja é uma doença causada por picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, polio-, e rinoviroses. Exemplos de uma doença viral incluem poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, e doença de pé-e-boca.
[00039] Tendo excelente atividade antiviral contra picornaviroses tais como coxsackie-, entero-, echo-, polio- e rinoviroses bem como exibindo baixa citotoxicidade, o derivado de indanona de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de várias doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite, e otite média.
[00040] Clinicamente, o composto da presente invenção pode ser administrado na forma de várias formulações. Para isto, o composto é usualmente formulado em combinação com um diluente ou excipiente, tais como uma carga, um agente espessante, um aglutinante, um agente umectante, um desintegrante, um tensoativo, etc.
[00041] Preparações sólidas destinadas para administração oral do composto da presente invenção podem ter a forma de comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas, pastilhas, e similares. Estas preparações sólidas são formuladas em combinação com pelo menos um excipiente tais como amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose, ou gelatina. Além de um excipiente simples, um lubrificante tais como estearato de magnésio, talco, ou similares podem também ser adicionados. Preparações líquidas destinadas para administração oral incluem suspensões, soluções de uso interno, emulsão, xaropes, e similares. Além de um diluente simples tais como água ou parafina líquida, vários excipientes, tais como agentes umectantes, agentes adoçantes, aromáticos, preservativos, e similares podem ser contidos nas preparações líquidas para a administração oral do composto da presente invenção.
[00042] Também, o composto da presente invenção pode ser em uma forma de dosagem parenteral tais como soluções aquosas estéreis, solventes não aquosos, suspensões, emulsões, liofilizatos, supositórios, e similares. Propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como óleo de oliva, e ésters tais como oleato de etila podem ser adequados para os solventes não aquosos e suspensões. Os materiais básicos de supositórios incluem Witepsol, macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, e glicerogelatina.
[00043] O composto da presente invenção é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A dose eficaz do composto da presente invenção varia dependendo de vários fatores incluindo uma idade do paciente, peso, sexo, e condição de saúde, a rotina de administração, e a severidade de doença. Tipicamente, o composto da presente invenção pode ser administrado em uma dose diária de 0,001 a 100 mg/kg, e preferivelmente em uma dose diária de 0,01 a 35 mg/kg. Para um adulto com um peso de 70 kg, a dose do composto da presente invenção pode tipicamente variar de 0,07 a 7,000 mg/dia, e preferivelmente de 0,7 a 2,500 mg/dia. As formulações do composto podem ser administradas em uma dose simples ou podem ser divididas em doses múltiplas em intervalos regulares de tempo de acordo com as instruções de um médico ou farmacêutico que é responsável por monitorar ou observar a administração do fármaco.
Modo para Invenção
[00044] Uma melhor compreensão da presente invenção pode ser obtida através dos seguintes exemplos que são estabelecidos para ilustrar, porém não devem ser construídos como limitantes da presente invenção.
<EXEMPLO 1> 4b, 9b-Di-hidróxi-7-metil-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00045] Ninidrina (6,00 g, 33,6 mmol) e m-cresol (3,78 ml, 33,6 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (30 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco. 7,55 g (83 %). ponto de fusão: 145 a 147 °C. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2,26(s, 3H, CH3) 6,63(s, 1H, ArH) 6,75(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,34(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,54(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,74-7,81(m, 2H, ArH) 7,97-8,00(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS (EI): 268
<EXEMPLO 2> Diacetato de 7-metil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila
[00046] 4b,9b-Di-hidróxi-7-metil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (1,00 g, 3,7 mmol) foi completamente dissolvido em diclorometano anidroso (50 ml). Esta solução foi adicionada com ácido acético anidroso (0,7 ml, 7,4 mmol), piridina (0,3 ml, 3,7 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,1 g), e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Após a mistura reacional ser extraída com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 8) para fornecer o composto título. 0,04 g (3 %). ponto de fusão: 167 a 169 °C. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2,15(s, 3H, OAc) 2,16(s, 3H, OAc) 2,30(s, 3H, CH3) 6,69(s, 1H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,47(d, J=7,7Hz, 1H, ArH) 7,58(t, J=7,4Hz, 1H, ArH) 7,75-7,84(m, 2H, ArH) 8,14(d, J=7,7Hz, 1H, ArH). MS (EI): 352.
<EXEMPLO 3>2-(4b,9b-di-hidróxi-6-metóxi-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-8-il)acetato de etila
[00047] Ninidrina (2,54 g, 14,2 mmol) e etil-2-(4-hidróxi-3- metoxifenil)acetato (3,00 g, 14,2 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (15 ml) e aquecidos durante 21 h sob refluxo, seguidos por extração com etilacetato. O concentrado foi purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título. 1,46 g (29 %). ponto de fusão: 133 a 136 °C. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1,20(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 3,56(s, 2H, CH2) 3,82(s, 3H OCH3) 4,11-4,18(q, J=7,2Hz, 14,4H, 2H, OCH2) 6,89(s, 1H, ArH) 7,12(s, 1H, ArH) 7,56-8,14(m, 4H, ArH). MS (EI): 370.
<EXEMPLO 4> 4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00048] Ninidrina (4,37 g, 24,5 mmol) e 3,4-dimetilfenol (3,00 g, 24,5 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (15 ml) e aquecidos durante 23 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco. 5,43 g (78 %). ponto de fusão: 198-200 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,15(m, 6H, CH3) 6,55(s, 1H, ArH) 7,22(s, 1H, ArH), 7,70-7,88(m, 4H, ArH). MS (EI): 282. <EXEMPLO 5>2-Hidróxi-2-(2-hidroxifenil)-1H-indeno- 1,3(2H)-diona Ninidrina(1,00 g, 5,6 mmol) e fenol (0,53 g, 5,6 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 23 h sob refluxo. A mistura reacional foi resfriada, lavada com ácido acético e água, e em seguida recristalizada em diclorometano para fornecer o composto título como um sólido branco. 0,37 g (26 %). ponto de fusão: 155 a 159 °C. 1H-NMR (300MHz, acetona-d6) δ 5,87(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, OH) 6,78(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 6,95(t, J=6,6Hz, 1H, ArH) 7,27(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,48(d, J=7,3Hz, 1H, ArH) 7,64(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,75(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,91(t, J=13,4Hz, 1H, ArH) 8,01(d, J=4,8Hz, 1H, ArH). MS (EI): 254.
<EXEMPLO 6>2-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-1H- indeno-1,3(2H)-diona
[00049] Ninidrina (1,00 g, 5,6 mmol) e 4-fluoro-fenol (0,63 g, 5,6 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 23 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água, e recristalizado em diclorometano para fornecer um sólido branco. Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) e lavado com diclorometano para fornecer o composto título. 0,57 g (37 %). ponto de fusão: 189 a 193 °C. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 5,98(s, 1H, OH) 6,81(q, J=9,0Hz, 4,0Hz, 1H, ArH) 6,88(s, 1H, OH) 7,06(dt, J=9,0, 2,7Hz, 1H, ArH) 7,20(dd, J=7,8Hz, 3,0Hz, 1H, ArH) 7,66(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,77(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,92(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,00-8,03(m, 1H, ArH). MS (EI): 272.
<EXEMPLO 7> 4b,9b-Di-hidróxi-7-metóxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00050] 3-Metoxifenol (2,09 g, 16,8 mmol) e ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com etilacetato e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4), seguida por recristalização com etilacetato e hexano para fornecer o composto título. 1,25 g (26 %). ponto de fusão: 98 a 100 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,82(s, 3H, OCH3) 6,39(s, 1H, ArH) 6,52(d, 1H, J=9,0Hz, ArH) 7,37(d, 1H, J=9,0Hz, ArH) 7,57(t, 1H, J=9,0Hz, ArH) 7,78-7,81(m, 2H, ArH) 7,99(d, J=9,0Hz, 1H, ArH). MS (EI): 284.
<EXEMPLO 8> 6,7-Dicloro-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00051] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e 2,3-clorofenol (2,16 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 28 h sob refluxo. O precipitado desse modo formado foi lavado com diclorometano para fornecer o composto título como um sólido branco. 2,35 g (43 %). ponto de fusão: 142 a 150 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,06(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,61(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,80-7,88(m, 2H, ArH) 8,07(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS (EI): 323.
<EXEMPLO 9> 7-Etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00052] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e m-etilfenol (2,05 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com diclorometano para fornecer o composto título como um sólido branco. 2,80 g (59 %). ponto de fusão: 168 a 169 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15(t, J=7,8Hz, 3H, CH3) 2,53-2,60(q, J=15,3Hz, 7,5Hz, CH2) 3,93(s, 1H, OH) 4,75(s, 1H, OH) 6,68(s, 1H, ArH) 6,80(d, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,38(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,55(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,79(t, J=9,0Hz, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 282.
<EXEMPLO 10> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00053] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e m-isopropilfenol (2,29 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com diclorometano para fornecer o composto título como um sólido branco. 2,82 g (56 %). ponto de fusão: 195 a 198 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(d, J=8,1Hz, 6H, CH3) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 4,14(s, 1H, OH) 4,85(s, 1H, OH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,82(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,40(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,54(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,75-7,82(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 296.
<EXEMPLO 11> Diacetato de 7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila
[00054] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (2,00 g, 6,7 mmol) foi completamente dissolvido em tetra-idrofurano anidroso (20 ml), e misturado com ácido acético anidroso (1,38 g, 13,5 mmol), piridina (0,53 g, 6,7 mmol), aminopiridina de 4-dimetila (0,2 g) em temperatura ambiente durante 12 h ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi concentrada e extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,27 g (11 %). ponto de fusão: 138 a 140 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,14(s, 3H, OAc) 2,16(s, 3H, OAc) 2,83-2,87(m, 1H, CH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,94(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,51(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,59(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,75-7,85(m, 2H, ArH) 8,16(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380
<EXEMPLO 12> 4b,9b-Di-hidróxi-8-metóxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00055] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e p-metoxifenol (2,09 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 6 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido amarelo. 4,00 g (83 %). ponto de fusão: 186 a 189 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,72(s, 3H, OCH3) 6,59(d, J=8,8Hz, 1H, ArH) 6,70(dd, J=8,8Hz, 1H, ArH) 6,97(d, J=2,8Hz, 1H, ArH) 7,43(t, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,64-7,71(m, 2H, ArH) 7,84-7,87(d, J=7,7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 284.
<EXEMPLO 13> 4b,9b-Di-hidróxi-6-fenil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00056] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e m-fenilfenol (2,86 g, 16,8 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 20 h sob refluxo. Após a remoção do solvente por concentração em um vácuo, o concentrado foi extraído muitas vezes com diclorometano. A camada orgânica concentrada foi cristalizada com diclorometano e hexano para fornecer o composto título como um sólido branco. 4,10 g (73 %). ponto de fusão: 182 a 183 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,03(t, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,30-7,41(m, 1H, ArH) 7,42-7,48(m, 4H, ArH) 7,54(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,63(d, J=8,4Hz, 2H, ArH) 7,76-7,81(m, 2H, ArH) 8,01(d, J=8,1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 330.
<EXEMPLO 14> 4b,9b-Di-hidróxi-8-nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00057] Ninidrina (3,00 g, 16,8 mmol) e 4-nitrofenol (2,34 g, 16,8 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 5 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 3) para fornecer o composto título. Branco. 0,80 g (16 %). ponto de fusão: 206 a 207 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,94(d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 7,63(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,80-7,90(m, 2H, ArH) 8,03(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,24(d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 8,42(d, J=2,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 299.
<EXEMPLO 15> 4b,11b-Di-hidróxi-4bH-indeno[1,2- b]nafto[2,3-d]furan-12(11bH)-ona
[00058] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 2-naftol (0,81 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 6 h sob refluxo. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco. 1,31 g (77 %). ponto de fusão: 220 a 221 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,06(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,37(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,52-7,62(m, 2H, ArH) 7,76-7,83(m, 4H, ArH) 8,04(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,38(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 304.
<EXEMPLO 16> 6b,11b-Di-hidróxi-6bH-indeno[1,2- b]nafto[2,1-d]furan-7(11bH)-ona
[00059] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 1-naftol (0,81 g, 5,61 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 7 h sob refluxo. Após resfriar a mistura reacional, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco. 0,96 g (56 %). ponto de fusão: 216 a 218 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,57(m, 5H, ArH) 7,75- 7,83(m, 3H, ArH) 8,03-8,12(m, 2H, ArH). MS(EI): 304.
<EXEMPLO 17> 4b,9b-Di-hidróxi-8-propil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00060] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e p-propilfenol (0,76 g, 5,61 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 16 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 3 a 1 : 1) para fornecer o composto título. 1,10 g (66 %). ponto de fusão: 126 a 127 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,83-0,90(t, J=7,4Hz, 3H, CH3) 1,46-1,57(m, 2H, CH2) 2,45(t, J=7,8Hz, 2H, CH2) 6,74(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,08(dd, J=1,8, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,31(s, 1H, ArH) 7,55(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,77-7,82(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 296.
<EXEMPLO 18> 8-Etil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00061] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e p-etilfenol (0,68 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 15 h sob refluxo. Após resfriar a mistura reacional durante 12 h, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco amarelado. 1,10 g (69 %). ponto de fusão: 157 a 159 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(t, J=7,4Hz, 3H, CH3) 2,50-2,61(q, J=7,6Hz, 2H, CH2) 3H, OAc) 6,74(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,10(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,33(s, 1H, ArH) 7,54(t, J=8,0Hz, 1H, ArH) 7,76-7,83(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,6Hz, 1H, ArH). MS(EI): 282.
<EXEMPLO 19> 8-sec-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00062] Binidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e p-sec-butilfenol (0,84 g, 5,61 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 20 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,80 g (46 %). ponto de fusão: 134 a 136 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,77(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,16(d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 1,31-1,43(m, 2H, CH2) 2,49-2,56(m, 1H, CH) 6,75(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,09(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,33(s, 1H, ArH) 7,59(m, 1H, ArH) 7,79-7,83(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 310.
<EXEMPLO 20> 8-terc-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00063] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e p-terc-butilfenol (0,84 g, 5,61 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 16 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,60 g (34 %). ponto de fusão: 187 a 188 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,22(s, 9H, CH3) 6,78(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,27-7,28(m, 1H, ArH) 7,46(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,57(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,79-7,84(t, J=7,5Hz, 2H, ArH) 8,00(d, J=2,1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 310.
<EXEMPLO 21> 6-terc-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00064] Ninidrina (0,60 g, 5,6 mmol) e 2-terc-butilfenol (0,84 g, 5,6 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (10 ml) e aquecidos durante 7 h sob refluxo. Após resfriar a mistura reacional, o precipitado desse modo formado foi lavado com ácido acético e água naquela ordem para fornecer o composto título como um sólido branco. 1,09 g (62 %). ponto de fusão: 148 a 152 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,35(s, 9H, CH3) 6,93(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,23-7,37(m, 2H, ArH) 7,57(t, J=7,4Hz, 1H, ArH) 7,80(t, J=7,8Hz, 2H, ArH) 8,05(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 310.
<EXEMPLO 22> 4b,9b-Di-hidróxi-7,8,9-trimetil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00065] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 3,4,5-trimetilfenol (0,76 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 16 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 1,01 g (60 %). ponto de fusão: 212 a 214 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2,05(s, 3H, CH3) 2,19(s, 3H, CH3) 2,44(s, 3H, CH3) 6,53(s, 1H, ArH) 7,53(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,74-7,80(m, 2H, ArH) 7,96(d, J=7,2Hz, 1H, ArH). MS(EI): 296.
<EXEMPLO 23> 4b,9b-Di-hidróxi-8-terc-pentil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00066] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 4-terc-pentilfenol (0,92 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 32 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 1,28 g (70 %). ponto de fusão: 175 a 176 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,22(s, 6H, CH3) 1,53-1,60(q, J=15,0, 7,5Hz, 2H, CH2) 6,78(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,28(m, 1H, ArH 7,46(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,57(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,79-7,84(t, J=7,5Hz, 2H, ArH) 8,00(d, J=6,90Hz, 1H, ArH). MS(EI): 324.
<EXEMPLO 24> 6,8-di-terc-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH- benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00067] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 2,4-terc-butil-fenol (1,16 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 16 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada em um vácuo. O sólido desse modo formado foi lavado com hexano para fornecer o composto título. 0,60 g (34 %). ponto de fusão: 200 a 203 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,25(s, 9H, CH3) 1,33(s, 9H, CH3) 7,31(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,35(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,55(t, J=9,0Hz, 1H, ArH) 7,76-7,81(m, 2H, ArH) 8,01(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 366.
<EXEMPLO 25> Diacetato de 6,8-di-terc-butil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila
[00068] 6,8-di-terc-Butil-4b,9b-di-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (0,60 g, 0,60 mmol) foi completamente dissolvido em tetra-idrofurano anidroso (20 ml), e reagido durante a noite com ácido acético anidroso (0,33 g, 3,28 mmol), piridina (0,13 g, 1,64 mmol), e aminopiridina de 4-dimetila (0,06 g) em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 3) para fornecer o composto título. 0,61 g (61 %). ponto de fusão: 242 a 247 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,29(s, 18H, CH3) 2,13(s, 3H, OAc) 2,18(s, 3H, OAc) 7,31(d, J=2,1Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=1,8Hz, 1H, ArH) 7,57(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,73-7,84(m, 2H, ArH) 8,19(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 450.
<EXEMPLO 26> 4b,9b-Di-hidróxi-8-nonil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b] furan-10(9bH)-ona
[00069] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e nonilfenol (1,23 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 20 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 1,01 g (47 %). ponto de fusão: 108 a 110 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-1,28(m, 16H, CH2) 2,09(s, 3H, CH3) 6,76(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,38-7,44(m, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,81(t, J=7,5Hz, 2H, ArH) 8,01(t, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 380.
<EXEMPLO 27> 4b,9b-Di-hidróxi-8-pentadecil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00070] Ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) e 2-pentadecilfenol (1,70 g, 5,61 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 20 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 1,01 g (37 %). ponto de fusão: 105 a 110 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87(t, J=6,3Hz, 3H, CH3) 1,24(s, 24H, CH2) 1,52-1,54(m, 2H, CH2), 2,53(t, J=7,6Hz, 2H, CH2) 6,68(s, 1H, ArH) 6,81(d, J=7,6Hz, 1H, ArH) 7,40(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,58(t, J=7,0Hz, 1H, ArH) 7,83(t, J=6,80Hz, 2H, ArH) 8,02(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 464.
<EXEMPLO 28> 6,8-Bis-(1,1-dimetil-propil)-4b,9b-di- hidróxi-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[00071] Ninidrina (1,00 g, 5,6 mmol) e 2,4-di-terc-pentilfenol (1,31 g, 5,6 mmol) foram adicionados ao ácido acético (20 ml) e aquecidos durante 16 h sob refluxo. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 1,28 g (58 %). ponto de fusão: 195 a 222 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,44(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 0,62(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,23(s, 9H, CH3) 1,56(s, 3H, CH3) 1,58- 1,63(q, J=15,0Hz, 7,5Hz, 2H, CH2) 1,77-1,85(m, 2H, CH2) 7,11(s, 1H, ArH) 7,31(s, 1H, ArH) 7,57(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,74(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,81(t, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,96(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 394.
<EXEMPLO 29>4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-ilcarbamato de isopropila
[00072] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-1-isocyanato-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (70 mg, 0,2 mmol) em tetra- idrofurano anidroso foi adicionado gota a gota amônia a 2 M (0,21 ml em álcool de isopropila). A mistura reacional foi aquecida durante 4 h sob refluxo e concentrada em um vácuo, seguida por purificação usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 30 mg (38 %). ponto de fusão: 200 a 202 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=6,9, 1,8Hz, 6H, CH3) 1,27-1,34(m, 6H, CH3) 2,78-2,87(m, 1H, CH) 3,95(s, 1H, OH) 4,77(s, 1H, OH) 4,96-5,05(m, 1H, CH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,84(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,42(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,53(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,72(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,27(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 9,29(s, 1H, NH). MS(EI): 397.
<EXEMPLO 30>2,6'-Di-hidróxi-2',3'-di-idro-1'H-[2,5']bi- indenil-1,3-diona
[00073] À solução de ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado 1-(3-hidróxi-fenil)-etanona (0,75 g, 5,61 mmol), seguido por aquecimento durante 3 h a 110 °C. A mistura reacional foi extraída muitas vezes com diclorometano, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. Branco. 1,56 g (94 %). ponto de fusão: 214 a 217 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,90-2,08(m, 2H, CH2) 2,69- 2,82(m, 4H, CH2) 6,68(s, 1H, ArH) 7,28(d, J=12,0Hz, 1H, ArH) 7,54(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,75-7,81(m, 2H, ArH) 7,99(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 294.
<EXEMPLO 31> 6b,11b-Di-hidróxi-1,2,3,4,6b,11b- hexaidro-12-oxa-benzo[4,5]pentaleno[2,1-a]naftalen-7-ona
[00074] À solução de ninidrina (1,00 g, 5,61 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado 5,6,7,8-tetra-idro-naftalen-1-ol (0,83 g, 5,61 mmol), seguido por aquecimento durante 3 h a 110 °C. Após resfriar, o precipitado desse modo formado foi filtrado para fornecer o composto título como um sólido branco. 1,48 g (83 %). ponto de fusão: 252 a 254 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,72-1,81(m, 4H, CH2) 2,58- 2,67(m, 4H, CH2) 6,71(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,21(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,58-7,83(m, 2H, ArH) 8,02(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 308.
<EXEMPLO 32> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2-metóxi- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[00075] Isopropil fenol (0,065 g, 0,48 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-metóxi-ninidrina (0,10 g, 0,48 mmol) em ácido acético (20 ml) e aquecido durante 15 h a 110 °C. A mistura reacional foi extraída com muitas vezes com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. Branco. 0,12 g (77 %). ponto de fusão: 98 a 102 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,24(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,78-2,85(s, 1H, CH) 3,98(s, 3H, OCH3) 6,71(s, 1H, ArH) 6,82(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,04-7,08(dd, J=8,4Hz, 3,6Hz, 1H, ArH) 7,39- 7,42(m, 2H, ArH) 7,70(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 326.
<EXEMPLO 33> Bis(2,2-dimetilpropanoato) de 7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 4b,9b-di-ila
[00076] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em tetra- idrofurano anidroso foram adicionados cloreto de 2,2-dimetil-propionila (0,81 g, 6,7 mmol), trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), e 4- dimetilaminopiridina (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e lavada muitas vezes com diclorometano. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6) para fornecer o composto título. 0,10 g (6 %). ponto de fusão: 153 a 157 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,26(m, 24H, CH3) 2,80- 2,89(m, 1H, CH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,93(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,48(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,75-7,81(m, 2H, ArH) 8,09(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 464.
<EXEMPLO 34> Bis(3-fenilacrilato) de (2E, 2'E)-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 4b,9b-di-ila
[00077] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em tetra-idrofurano anidroso foram adicionados, cloreto de 3-fenil-acriloíla (1,12 g, 6,7 mmol), trimetilamina (0,40 g, 4,0 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 2 dias sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e lavada muitas vezes com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 8 a 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,08 g (9 %) ponto de fusão: 111 a 113 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20(dd, J=2,7Hz, 6,8Hz, 6H, CH3) 2,88-2,92(m, 1H, CH) 6,37(d, J=16,0Hz, 1H, CH) 6,52(d, J=16,0Hz, 1H, CH) 6,81(s, 1H, ArH) 6,99(d, J=7,3Hz, 1H, ArH) 7,17- 7,44(m, 10H, ArH) 7,59-7,91(m, 6H, CH, ArH) 8,25(d, J=7,8z, 1H, ArH). MS(EI): 556.
<EXEMPLO 35> Acrilato de 9b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila
[00078] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,37 mmol) em tetra- idrofurano anidroso foram adicionados cloreto de acriloíla (0,61 g, 6,74 mmol), trimetilamina (0,41 g, 4,0 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g), seguidos por aquecimento durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e lavada muitas vezes com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a 1 : 1) para fornecer o composto título. 0,02 g (1,7 %). ponto de fusão: 95 a 97 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,18(d, J=2,1Hz, 7,2Hz, 6H, CH3) 2,81-2,87(m, 1H, CH) 3,91(s, 1H, OH) 5,95(d, J=7,5Hz, 2H, CH2) 6,19-6,28(m, 1H, OH) 6,50(d, J=12,0Hz, 1H, ArH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,88(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,52(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,80-7,91(m, 2H, ArH). MS(EI): 350.
<EXEMPLO 36>Ácido furano-2-carboxilatofurano-2- carboxílico de 9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-4b-ila
[00079] Cloreto de furano-2-carbonila (0,88 g, 6,74 mmol), trimetilamina (0,34 g, 3,37 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di- idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,37 mmol) em tetra- idrofurano anidroso e aquecidos durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e lavada muitas vezes com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,07 g (5 %). ponto de fusão: 116 a 120 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=2,1Hz, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,78-2,88(m, 1H, CH) 4,77(s, 1H, OH) 6,46-6,48(s, 1H, CH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,24(s, 1H, ArH) 7,50- 7,56(m, 3H, CH, ArH) 7,73-7,82(m, 2H, ArH) 7,93(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 390.
<EXEMPLO 37> Dicarbonato de 7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila de dietila
[00080] Cloreto de carbonila de etóxi (0,81 g, 6,74 mmol), trimetilamina (0,34 g, 3,37 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,37 mmol) em tetra-idrofurano anidroso, e aquecidos durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e lavada muitas vezes com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,03 g (2 %). ponto de fusão: 150 a 153 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=6,8, 2,8Hz, 6H, CH3) 1,20-1,28(m, 6H, CH3) 2,78-2,85(m, 1H, CH) 4,14-4,30(m, 4H, OCH2) 6,77(s, 1H, ArH) 6,94(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,53-7,62(m, 2H, ArH) 7,76-7,87(m, 2H, ArH) 8,18(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 440.
<EXEMPLO 38> Carbonato de 9b-hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila de etila
[00081] Cloreto de carbonila de etóxi (0,81 g, 6,74 mmol), trimetilamina (0,34 g, 3,37 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,37 mmol) em tetra-idrofurano anidroso, e aquecidos durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e lavada muitas vezes com etilacetato, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,07 g (5 %). ponto de fusão: 144 a 147 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,25(t, J=7,1Hz, 3H, CH3) 2,78-2,85(m, 1H, CH) 4,12-4,19(q, J=14,3, 7,1Hz, 2H, OCH2) 4,60(s, 1H, OH) 6,69(s, 1H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,47-7,58(m, 2H, ArH) 7,75-7,83(m, 2H, ArH) 7,97(d, J=7,6Hz, 1H, ArH). MS(EI): 368.
<EXEMPLO 39>4b,9b-Di-hidróxi-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-8-carboxilato de metila
[00082] 3-Hidróxi-benzoato de metila (0,42 g, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de ninidrina (0,50 g, 2,8 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) e aquecido durante 27 h sob refluxo. A mistura reacional foi diluída em etilacetato e lavada muitas vezes com água, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,14 g (16 %). ponto de fusão: 220 a 223 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,87(s, 3H, OCH3) 4,05(s, 1H, OH) 4,79(s, 1H, OH) 6,87(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,59(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,80-7,86(m, 2H, ArH) 7,98-8,02(m, 2H, ArH) 8,20(s, 1H, ArH). MS(EI): 312.
<EXEMPLO 40> Dietilcarbamato de 9b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 4b-ila
[00083] Trietilamina (0,4 g, 4,0 mmol), cloreto de dietilcarbamoíla (0,91 g, 6,7 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em tetra-idrofurano anidroso e aquecidos sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, diluída em diclorometano e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,63 g (47 %). ponto de fusão: 127 a 130 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,08-1,29(m, 12H, CH3) 2,81- 2,86(m, 1H, CH) 3,22-3,45(m, 4H, NCH2) 4,73(s, 1H, OH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,91(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,53-7,61(m, 2H, ArH) 7,78-7,91(m, 3H, ArH). MS(EI): 395.
<EXEMPLO 41> Dietilcarbamato de 4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-ila
[00084] Trietilamina (0,4 g, 4,0 mmol), cloreto de dietilcarbamoíla (0,91 g, 6,7 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em tetra-idrofurano anidroso e aquecidos sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, diluída em diclorometano e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,02 g (1,5 %). ponto de fusão: 101 a 104 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,30(m, 12H, CH3) 2,79- 2,88(m, 1H, CH) 3,21-3,28(m, 2H, NCH2) 3,36-3,47(m, 2H, NCH2) 5,60(s, 1H, OH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,85(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,39(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,54(t, J=6,3Hz, 1H, ArH) 7,78-7,88(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 395.
<EXEMPLO 42> 2,3-Difluoro-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00085] m-Isopropil fenol (0,21 g, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,6-difluoro-2,2-di-hidróxi-1H-indeno-1,3(2H)-diona (0,33 g, 1,54 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) e aquecido durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi diluída em etilacetato e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,32 g (63 %). ponto de fusão: 134 a 136 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18(d, J=5,1Hz, 6H, CH3) 1,19(s, 3H, CH3) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 3,71(s, 1H, OH) 4,65(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,87(d, , J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,37(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,77(t, J=6,7Hz, 1H, ArH). MS(EI): 332.
<EXEMPLO 43>1,4b,9b-Tri-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno [1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00086] m-Isopropil fenol (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2,4-tri-hidróxi-1H-indeno-1,3(2H)-diona (0,50 g, 2,5 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) e aquecido durante 4 h sob refluxo. A mistura reacional foi diluída em etilacetato e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,33 g (41 %). ponto de fusão: 205-207 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(dd, J=1,8Hz, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 3,59(s, 1H, OH) 4,60(s, 1H, OH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,88(dd, J=1,5Hz, 7,8Hz, 1H, ArH) 6,95(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,45(d, J=7,2Hz, 2H, ArH) 7,69(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,40(s, 1H, OH). MS(EI): 312.
<EXEMPLO 44> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-1H-ciclo- penta[b] naftaleno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00087] m-Isopropil fenol (0,03 g, 0,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-di-hidróxi-1H-ciclo-penta[b]naftaleno-1,3(2H)-diona (50 mg, 0,2 mmol) em ácido acético glacial (5 ml) e aquecido durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 3) para fornecer o composto título. 0,07 g (92 %). ponto de fusão: 186 a 189 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,09(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,70-2,80(m, 1H, CH) 6,67(s, 1H, ArH) 6,76(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,41(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,48-7,61(m, 2H, ArH) 7,92(m, 2H, ArH) 8,26(s, 1H, ArH) 8,43(s, 1H, ArH). MS(EI): 346.
<EXEMPLO 45>9b-Hidróxi-7-isopropil-4b-metóxi-1- nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00088] Ferro (0,09 g, 1,6 mmol), HCl concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (80 mg, 0,2 mmol) em etanol absoluto (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após filtragem em temperatura elevada para remover o ferro, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna(etilacetato : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título. 80 mg (80 %). ponto de fusão: 181 a 183 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(dd, J=2,7Hz, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 3,73(s, 3H, OCH3) 5,56(s, 1H, OH) 6,59(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,86(dd, J=1,5Hz, 7,8Hz, 1H, ArH) 7,08(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,46(m, 2H, ArH). MS(EI): 326.
<EXEMPLO 46>1-Amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[00089] Ferro (0,48 g, 8,5 mmol), HCl concentrado (0,1 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 4b,9b-di-hidróxi- 7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,40 g, 1,1 mmol) em etanol absoluto (10 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após remover o ferro por filtragem em temperatura elevada, o restante foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,17 g (47 %). ponto de fusão: 180 a 182 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(dd, J=1,8Hz, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,79-2,89(m, 1H, CH) 3,57(s, 1H, OH) 4,57(s, 1H, OH) 5,55(s, 2H, NH2) 6,61(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,77(s, 1H, ArH) 6,85(dd, J=1,5Hz, 7,8Hz, 1H, ArH) 7,17(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,42-7,52(m, 2H, ArH). MS(EI): 311.
<EXEMPLO 47> Diacetato de 1-amino-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b-di-ila
[00090] Ferro (0,22 g, 3,8 mmol), HCl concentrado (0,05 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de diacetato de 7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano- 4b,9b-di-ila (0,23 g, 0,5 mmol) em etanol absoluto (10 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após remover o ferro por filtragem em temperatura elevada, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,15 g (71 %). ponto de fusão: 220 a 223 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18(dd, J=6,9Hz, 2,1Hz, 6H, CH3) 2,15(s, 6H, OAc) 2,81-2,90(m, 1H, CH) 5,57(s, 2H, NH2) 6,64(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,92(dd, J=7,8Hz, 1,2Hz, 1H, ArH) 7,29(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,43-7,51(m, 2H, ArH). 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 20,22, 21,40, 23,77, 23,82, 34,37, 87,36, 108,54, 110,02, 113,847, 116,11, 117,79, 118,03, 121,31, 124,89, 137,49, 145,40, 147,37, 154,38, 157,54, 167,18, 169,51, 194,17. MS(EI): 395.
<EXEMPLO 48>N-(4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida
[00091] Em metanol absoluto (2 ml), diacetato de 1-acetamido-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-4b,9b- di-ila (30 mg, 0,06 mmol) foi reagido com carbonato de potássio (0,05 g, 0,3 mmol) em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, diluída em etilacetato, e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 7 mg (35 %). ponto de fusão: 152 a 154 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18(dd, J=1,9Hz, 6,7Hz, 6H, CH3) 2,16(s, 3H, NHAc) 2,72-2,81(m, 1H, CH) 3,76(s, 1H, OH) 4,60(s, 1H, OH) 6,65(s, 1H, ArH) 6,79(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,35(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,53(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,66(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,44(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,88(s, 1H, NH). MS(EI): 353.
<EXEMPLO 49>4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-ilcarbamato de metila
[00092] Uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-1-isocianato-7-isopropil- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (50 mg, 0,14 mmol) em metanol absoluto (5 ml) foi aquecida durante 40 min sob refluxo, concentrada em um vácuo, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 12 mg (22 %). ponto de fusão: 96 a 99 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=6,9, 1,8Hz, 6H, CH3) 2,77-2,87(m, 1H, CH) 3,80(s, 3H, OCH3) 6,70(s, 1H, ArH) 6,84(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,41(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,54(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,71(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,23(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 9,37(s, 1H, NH). MS(EI): 369.
<EXEMPLO 50>1-Amino-7-etil-4b,9b-di-hidróxi-4b,9b- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[00093] Ferro (0,31 g, 5,57 mmol) e HCl concentrado (0,05 ml) foram adicionados a uma solução de 7-etil-4b,9b-di-hidróxi-1-nitro- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,25 g, 0,76 mmol) em etanol (5 ml) e água (0,5 ml). Após 2 h de reação, a mistura reacional foi lavada com metanol, e o filtrado foi concentrado e purificado usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,05 g (22 %). ponto de fusão: 200 a 203 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 2,57(q, J=7,5Hz, 2H, CH2) 5,47(s, 2H, NH2) 6,61(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,66(s, 1H, ArH) 6,80(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,14(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,29-7,39(m, 2H, ArH). MS(EI): 297.
<EXEMPLO 51>7-Etil-4b,9b-di-hidróxi-1-nitro-4b,9b-di- idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[00094] Trietilamina (0,09 g, 0,96 mmol) e metil éster de ácido clorofórmico (0,09 g, 0,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1- a]inden-10-ona (0,10 g, 0,32 mmol) em tetra-idrofurano anidroso (15 ml), e aquecidos durante 14 h sob refluxo. A camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 80 mg (58 %). ponto de fusão: 110 a 120 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84-2,89(m, 1H, CH) 3,71(s, 3H, OCH3) 3,76(s, 3H, OCH3) 5,67(s, 2H, NH2) 6,88-6,93(m, 2H, ArH) 7,19(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,25(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,66(d, J=8,4Hz, 1H, ArH). MS(EI): 427.
<EXEMPLO 52>7-Etil-2,4b,9b-tri-hidróxi-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[00095] m-Etil fenol (0,60 g, 4,97 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2,5-tri-hidróxi-2H-indeno-1,3-diona (0,99 g, 4,97 mmol) em ácido acético (10 ml) e aquecido durante 10 h sob refluxo. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 1,02 g (69 %). ponto de fusão: 208 a 213 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,17(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 2,57(q, J=15,0Hz, 7,5Hz, 2H, CH2) 6,64(s, 3H, ArH) 6,79(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,97(dd, J=8,5Hz, 1,9Hz 1H, ArH) 7,28(s, 1H, ArH) 7,42(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,65(d, J=8,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 298,29.
<EXEMPLO 53>4b-Acetóxi-1-amino-7-isopropil-10- oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il éster de ácido acético
[00096] Trietilamina (0,11 g, 1,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,58 mmol) em clorofórmio anidroso (10 ml) em temperatura ambiente. A esta mistura reacional, uma diluição de 10 % de cloreto de acetila (1 ml) em clorofórmio foi lentamente adicionada a 0 °C e incubada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura reacional foi diluída em diclorometano e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 30 mg (12 %). ponto de fusão: 201 a 203 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,21(dd, J=8,4Hz, 2,0Hz, 6H, CH3) 2,16(s, 6H, OAc) 2,85-2,90(m, 1H, CH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,96(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,49(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,88-7,91(m, 2H, ArH) 8,39(dd, J=6,7Hz, 2,0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 425.
<EXEMPLO 54> 4b-Acetóxi-7-isopropil-1- metanossulfonilamino-10-oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1- a]inden-9b-il éster de ácido acético
[00097] Trietilamina (0,05 g, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 4b-acetóxi-1-amino-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-9b-il éster de ácido acético (0,10 g, 0,25 mmol) em clorofórmio anidroso (10 ml) em temperatura ambiente. A esta solução, 0°C, cloreto de metanossulfonila (0,05 g, 0,50 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e reagido em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi diluída em diclorometano e lavada muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação através de cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a 1 : 1) para fornecer o composto título. 10 mg (8 %). ponto de fusão: 96 a 100 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,07(s, 3H, OAc) 2,20(s, 3H, OAc) 2,83-2,88(m, 1H, CH) 3,16(s, 3H, CH3) 6,83(s, 1H, ArH) 7,14(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,59(q, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,67(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,86(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,98(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,23(s, 1H, NH). MS(EI): 473.
<EXEMPLO 55>1-(4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)-3- isopropilureia
[00098] Isopropilamina (0,012 ml) foi gota a gota adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-1-isocianato-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (40 mg, 0,11 mmol) em tetra- idrofurano anidroso. A mistura reacional foi aquecida durante 12 h sob refluxo, concentrada em um vácuo, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 10 mg (21 %). ponto de fusão: 81 a 85 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,98(t, J=7,4Hz, 6H, CH3) 1,15-1,32(m, 6H, CH3) 2,81-2,85(m, 1H, CH) 3,78(s, 1H, OH) 4,14(t, J=6,6Hz, 2H, NH, CH) 4,67(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,86(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,42(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,53(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,71(t, J=8,0Hz, 1H, ArH) 8,27(d, J=8,3Hz, 1H, ArH) 9,36(s, 1H, NH). MS(EI): 396.
<EXEMPLO 56>N-(9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida
[00099] À solução de N-(4b-cloro-9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida (0,53 g, 1,4 mmol) em tetra-idrofurano anidroso (10 ml) foi adicionado amônia a 2 M (1,42 ml em isopropilálcool) a 5 °C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após concentrar em um vácuo, a mistura reacional foi diluída em diclorometano, e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 40 mg (8 %). ponto de fusão: 152 a 156 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17(dd, J=1,8, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,23(s, 3H, CH3) 2,78-2,87(m, 1H, CH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,84(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,34(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,63(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,75(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,54(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,99(s, 1H, NH). MS(EI): 352.
<EXEMPLO 57>N,N'-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-1,9b-di- il)diacetamida
[000100] N-(9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-1-il)acetamida (400 mg, 0,11 mmol) dissolvido em ácido acético anidroso (3 ml) foi reagido com ácido acético anidroso (0,01 g, 0,11 mmol) durante 2 h a 80 °C. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 12 mg (27 %). ponto de fusão: 189 a 191 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=2,1, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,03(s, 3H, CH3) 2,20(s, 3H, CH3) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 5,40(s, 1H, OH) 6,52(s, 1H, NH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,84(dd, J=1,2, 8,1Hz, 1H, ArH) 7,29(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,57(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,72(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,54(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 10,00(s, 1H, NH). MS(EI): 394.
<EXEMPLO 58>N-(7-Amino-2-hidróxi-2-(4-isopropil-2- hidroxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-4-il)acetamida
[000101] Água (1,5 ml), ferro (0,71 g), e HCl concentrado (0,05 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 1-amino-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,70 g, 1,75 mmol) em etanol (15 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com metanol, concentrada em um vácuo, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título. 0,33 g (51 %). ponto de fusão: 278 a 280 °C. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 1,18(dd, J=6,3Hz, 6H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,78-2,86(m, 1H, CH) 6,38(m, 2H, NH, ArH) 6,65(s, 2H, ArH) 6,83(d, J=8,1Hz, 2H, ArH). MS(EI): 368.
<EXEMPLO 59> N-(2-Amino-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b, 10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 1-il)acetamida
[000102] Água (0,3 ml), ferro (0,10 g), e HCl concentrado (0,05 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-2-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 1-il)acetamida (0,10 g, 0,25 mmol) em etanol (3 ml) e aquecidos durante 90 min sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com metanol, concentrada em um vácuo e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 2 : 1) para fornecer o composto título. 22 mg (24 %). ponto de fusão: 177 a 181 °C. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 1,16(d, J=3,0, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,30(s, 3H, CH3) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 5,93(s, 2H, NH2) 6,62(s, 1H, ArH) 6,79(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,99(s, 1H, ArH) 7,29- 7,40(m, 2H, ArH) 8,86(s, 1H, NH).
<EXEMPLO 60>1-Amino-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 2-nitro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000103] N-(2,2-Di-hidróxi-7-nitro-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-4- il)acetamida (0,10 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em HCl a 6 M (1,4 ml) e metanol (1 ml) e aquecido durante 90 min a 90 °C. Esta solução foi adicionada com carbonato de sódio e NaOH a 2 N, e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto título. 87 mg (97 %). ponto de fusão: 12 a 116 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83-2,88(m, 1H, CH) 4,60(s, 1H, OH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,19(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,96(s, 2H, NH2) 8,56(d, J=9,0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 356.
<EXEMPLO 61> 1,4-diamino-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000104] Água (1,5 ml), ferro (0,68 g), e HCl concentrado (0,05 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 1-amino-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,60 g, 1,68 mmol) em etanol (15 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com metanol, concentrada em um vácuo, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,22 g (36 %). ponto de fusão: 223 a 231 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,78-2,82(m, 1H, CH) 6,56(s, 1H, ArH) 6,77(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,99(s, 2H, ArH) 7,43(d, J=8,1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 326.
<EXEMPLO 62> 1,2-Diamino-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-indeno [1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000105] Água (0,3 ml), ferro (0,08 g), e HCl concentrado (0,03 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 1-amino-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-2-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (75 mg, 0,21 mmol) em etanol (3 ml) e aquecidos durante 90 min sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com metanol, concentrada em um vácuo, e purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título. 12 mg (17 %). ponto de fusão: 163 a 166 °C. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 1,03(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,61-2,70(m, 1H, CH) 5,46(s, 1H, ArH) 6,01(s, 1H, ArH) 6,51- 6,58(m, 2H, ArH) 6,98(d, J=9,0Hz, 1H, ArH). MS(EI): 326.
<EXEMPLO 63> Dimetilcarbamato de 2-(2-hidróxi-4- isopropilfenil)-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-2-ila
[000106] Cloreto de carbamoíla de dimetila (0,72 g, 6,7 mmol) e trimetilamina (0,41 g, 4,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-dimetilaminopiridina (0,1 g), 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,3 mmol) em tetra- idrofurano anidroso (10 ml) e aquecidos durante 24 h sob refluxo. O produto reacional foi concentrado, e extraído com etilacetato. A camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,19 g (15 %). ponto de fusão: 114 a 118 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) & 1,19(d, J=6,8Hz, 6H, CH3) 2,78-2,91(m, 4H, CH, NCH3) 3,06(s, 3H, NCH3) 5,57(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,51(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,56-7,78(m, 3H, ArH) 7,99(d, J=7,8Hz, 1H, ArH). MS(EI): 367.
<EXEMPLO 64>4b,9b-Di-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[000107] À solução de ninidrina (0,30 g, 1,68 mmol) em ácido acético (10 ml) foi adicionado 2,4-diisopropilfenol (0,27 g, 1,51 mmol) que foi em seguida aquecido durante 12 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, recristalização em cloreto de metileno forneceu o composto título (0,40 g, 70 %). Ponto de fusão: 205 a 206 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,24 (m, 12H), 2,81 (q, J = 7,2Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,2Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 65> 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[000108] Cloreto de oxalila (0,69 ml, 8,15 mmol) e duas gotas de dimetilformamida foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (2,00 g, 6,79 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 3 h. Concentração em um vácuo forneceu 9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno- [2,1-a]inden-10-ona (2,33 g, 109 %).
[000109] 9b-Cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno- [2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,18 mmol) foi dissolvido em tetra- idrofurano (10 ml), resfriado para 5 °C, e misturado com amônia a 2,0 M em álcool de isopropila (3,18 ml, 6,36 mmol) em temperatura ambiente durante 4 h com agitação. Após concentrar em um vácuo, purificação através de cromatografia de coluna (etila acetato: hexano = 1 : 4) forneceu o composto título (0,75 g, 80 %). ponto de fusão: 151 a 152 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (dd, J = 1,9Hz, 7,0Hz, 6H), 2,81 (q, J = 7,2Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,3Hz, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 66> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-acetamida
[000110] Ácido acético anidroso (0,08 ml, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,26 g, 0,88 mmol) em ácido acético (5 ml) e aquecido durante 2 h sob refluxo. Concentração em um vácuo e recristalização em cloreto de metileno forneceram o composto título (0,25 g, 84 %). ponto de fusão: 183 a 184 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 3,0Hz, 3H), 1,17 (d, J = 3,0Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,1Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 6,70 (d, J = 1,1Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 1,4Hz, 7,9Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,2Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,7Hz, 1H).
<EXEMPLO 67>9b-Hexilamino-4b-hidróxi-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[000111] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,39 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (0,35 ml, 4,08 mmol) e duas gotas de dimetilformamida, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 3 h. Concentração em um vácuo forneceu 9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno- [2,1-a]inden-10-ona (1,33 g, 109 %).
[000112] 9b-Cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,18 mmol) foi dissolvido em tetra- idrofurano (10 ml), resfriado para 5 °C, e reagido com hexilamina (0,84 ml, 6,36 mmol) em temperatura ambiente durante 3 h ao mesmo tempo que agitando. Concentração em um vácuo e purificação através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1 : 4) forneceram o composto título (0,58 g, 48 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,8Hz, 3H), 1,15 (d, J = 2,5Hz, 3H), 1,17 (d, J = 2,7Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 6H), 1,421,52 (m, 2H), 2,45 (t, J = 8,3Hz, 2H), 2,81 (q, J = 7,7Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 1,0Hz, 7,9Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,6Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 68>9b-Amino-4b-hidróxi-6,8-di-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona
[000113] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 0,88 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (0,35 ml, 4,08 mmol) e duas gotas de dimetilformamida, seguidos por reação em temperatura ambiente durante 3 h ao mesmo tempo que agitando. Concentração em um vácuo forneceu 9b-cloro-4b-hidróxi-6,8-di- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,35 g, 111 %).
[000114] 9b-Cloro-4b-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,35 g, 0,98 mmol) foi dissolvido em tetra- idrofurano (10 ml), resfriado para 5 °C, e reagido com amônia a 2,0 M em álcool de isopropila (0,98 ml, 1,96 mmol) em temperatura ambiente durante 4 h. Concentração em um vácuo e purificação através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) forneceram o composto título (0,10 g, 30 %). ponto de fusão: 199 a 200 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,23 (m, 12H), 2,80 (q, J = 7,3Hz, 1H),3,06 (q, J = 7,3Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,00 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,51 (t, J = 9,0Hz, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,00 (d, J = 6,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 69>4b-Hidróxi-9b-isocianato-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona
[000115] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,50 g, 1,69 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,26 ml, 1,86 mmol) e trifosgênio (0,55 g, 1,86 mmol), seguidos por aquecimento durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, o concentrado foi purificado usando cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) para fornecer o composto título (0,40 g, 73 %). ponto de fusão: 150 a 152 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J = 3,1Hz, 3H), 1,18 (d, J = 3,1Hz, 3H), 2,85 (q, J = 7,4Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 1,0Hz, 7,9Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,6Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,0Hz, 1H).
<EXEMPLO 70> Metil éster de ácido (9b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)- carbâmico
[000116] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) em tetra- idrofurano (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,17 ml, 1,21 mmol) e cloroformiato de metila (0,07 ml, 1,01 mmol), seguidos por reação em temperatura ambiente durante 3 h ao mesmo tempo que agitando.
[000117] Após concentração a vácuo, o concentrado foi extraído com água e cloreto de metileno, e purificado usando cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) para fornecer o composto título (30 mg, 8 %). ponto de fusão: 150 a 152 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 3,0Hz, 3H), 1,17 (d, J = 3,1Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,8Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,7Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,9Hz, 1H).
<EXEMPLO 71>(9b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-amida de ácido pentanoico
[000118] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) em tetra- idrofurano (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,17 ml, 1,21 mmol) e cloreto de valeroíla (0,12 ml, 1,01 mmol), seguidos por reação em temperatura ambiente durante 1 h ao mesmo tempo que agitando.
[000119] Após concentração a vácuo, o concentrado foi extraído com água e cloreto de metileno, e purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título (0,21 g, 55 %). ponto de fusão: 110 a 112 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 8,0Hz, 3H), 1,15 (d, J = 3,3Hz, 3H), 1,17 (d, J = 3,1Hz, 3H), 1,28-1,38 (m, 2H), 1,54 1,64 (m, 2H), 2,30 (t, J = 9,1Hz, 2H), 2,82 (q, J = 7,8Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,71 (d, J = 1,3Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 1,1Hz, 7,9Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,7Hz, 1H).
<EXEMPLO 72> N-(9b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-isobutilamida
[000120] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 1,01 mmol) em tetra- idrofurano (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,17 ml, 1,21 mmol) e cloreto de isobutirila (0,10 ml, 1,01 mmol), seguidos por reação em temperatura ambiente durante 1 h ao mesmo tempo que agitando.
[000121] Após concentração a vácuo, o concentrado foi extraído com água e cloreto de metileno, e purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título (0,21 g, 54 %). ponto de fusão: 109 a 111 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,7Hz, 12H), 2,51 (q, J = 7,2Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,7Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 73>N-(1-Amino-9b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida
[000122] À solução de N-(9b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida (0,30 g, 0,78 mmol) em etanol/água (9 ml/0,9 ml) foram adicionados ferro (0,30 g, 5,46 mmol) e uma gota de HCl concentrado, seguidos por aquecimento durante 1 h sob refluxo. Após neutralizar com bicarbonato de sódio, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título (0,20 g, 72 %). ponto de fusão: 278 a 280 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J = 7,0Hz, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,0Hz, 1H), 6,61-6,68 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,41 (t, J = 9,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 74>N-(9b-Hidróxi-6,8-di-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida
[000123] Ácido acético anidroso (0,02 ml, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de 9b-amino-4b-hidróxi-6,8-di-isopropil-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (70 mg, 0,20 mmol) em ácido acético (5 ml), e aquecido durante 2 h sob refluxo. Após neutralizar com bicarbonato de sódio, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para fornecer o composto título (50 mg, 66 %). ponto de fusão: 217 a 219 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 7,0Hz, 3H), 1,19 (d, J = 3,6Hz, 3H), 1,21 (d, J = 2,4Hz, 3H), 1,23 (d, J = 5,7Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,85 (q, J = 6,7Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,6Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,3Hz, 1H), 7,747,82 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 75>N-(9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il)-N-metil-acetamida
[000124] Ácido acético anidroso (0,03 ml, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 4b-hidróxi-7-isopropil-9b-metilamino-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,10 g, 0,32 mmol) em ácido acético (5 ml), e aquecido durante 2 h sob refluxo. Após neutralizar com bicarbonato de sódio, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para fornecer o composto título (70 mg, 62 %). ponto de fusão: 216 a 217 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J = 6,7Hz, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,4Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,3Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 76> 1-(4b-Hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10- oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-3-isopropil- ureia
[000125] Trifosgênio (0,28 g, 0,97 mmol) foi adicionado a uma solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 0,88 mmol) em tetra-idrofurano (10 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. Concentração em um vácuo e purificação através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:2) forneceram 4b-hidróxi-9b-isocianato-7-isopropil-1- nitro-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 62 %). 4b-Hidróxi-9b-isocianato-7-isopropil-1-nitro-4b,9b-di-idro-5- oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,54 mmol) foi dissolvido em tetra-idrofurano (10 ml), adicionado com trietilamina (0,18 ml, 1,30 mmol) e isopropil amina (0,05 ml, 0,65 mmol), e aquecido durante 48 h sob refluxo.
[000126] Após concentração a vácuo, o concentrado foi extraído com água e cloreto de metileno, e purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título (40 mg, 17 %). ponto de fusão: 228 a 229 °C. 1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO-d6) δ 1,00 (d, J = 6,8Hz, 3H) 1,14 (d, J = 4,5Hz, 3H), 1,17 (d, J = 4,5Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,6Hz, 3H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,87 (q, J = 7,2Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,5Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,2Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9Hz, 1H).
<EXEMPLO 77>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-isobutilamida
[000127] Ferro (0,09 g, 1,70 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-isobutilamida (100 mg, 0,24 mmol) em etanol/água (3 ml/0,3 ml) e aquecidos durante 1 h sob refluxo. Após neutralizar com bicarbonato de sódio, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título (60 mg, 66 %). ponto de fusão: 141-143 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,7Hz, 12H), 2,51 (q, J = 7,2Hz, 1H), 2,83 (q, J = 7,7Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,676,72 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 78> (1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-amida de ácido pentanoico
[000128] À solução de (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-4b,10-di- idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b-il)-amida de ácido pentanoico (100 mg, 0,23 mmol) em etanol/água (3 ml:0,3 ml) foi adicionado ferro (0,09 g, 1,64 mmol). Após adição de uma gota de HCl concentrado, a solução foi refluxada durante 1 h. Após neutralizar com bicarbonato de sódio, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para fornecer o composto título (70 mg, 77 %). ponto de fusão: 165 a 168 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J = 8,1Hz, 3H), 1,17 (d, J = 1,0Hz, 3H), 1,20 (d, J = 1,0Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,521,63 (m, 2H), 2,28 (t, J = 8,6Hz, 2H), 2,84 (q, J = 7,1Hz, 1H), 6,656,72 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 1,1Hz, 7,9Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 79> 9b-Hidróxi-4b-(2-hidróxietóxi)-7- isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000129] Iodo (1,71 g, 6,74 mmol) foi adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)- ona(1 g, 3,37 mmol) em etileno glicol (20 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. Após água (100 ml) ser vertida a isso, a solução foi extraída com acetato de etila, e a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (40 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. 0,40 g(39 %). ponto de fusão: 100 a 105 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,12-1,25(m, 6H, CH3) 2,51(s, 1H, OH, D2O exchan gable) 2,82-2,86(septeto, 1H, CH), 3,83(t, 2H, CH2) 4,04-4,15(m, 3H, CH2 e OH, D2O exchan gable) 6,72(s, 1H, ArH) 6,87(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,42(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,57(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,92(t, J=7,5Hz, 2H, ArH) 7,94(d, J=7,8Hz, 2H, ArH). MS(EI): 340.
<EXEMPLO 80> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000130] Uma solução de 4-nitro-2,3-di-idro-1H-inden-1-ona (1,50 g, 8,4 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) e ácido acético glacial (3,5 ml) foi adicionada com dióxido de césio (1,87 g, 16,9 mmol), e refluxada a 110 °C durante 2 h. Após filtragem, o filtrado foi concentrado, misturado com água, e extraído com acetato de etila. A mistura reacional foi concentrada para fornecer 2,2-di-hidróxi-4-nitro-2H-indeno-1,3-diona (600 mg).
[000131] Em ácido acético glacial (5 ml), 2,2-di-hidróxi-4-nitro-2H- indeno-1,3-diona (0,50 g, 2,24 mmol) e 3-isopropil fenol (0,37 ml, 2,7 mmol) foram refluxados durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (20 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um sólido branco. 0,30 g (39 %). ponto de fusão: 186 a 188 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,18(m, 6H, CH3) 2,81- 2,86(septeto, 1H, CH) 3,53(s, 1H, OH) 6,24(s, 1H, OH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,92(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,48(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,79(t, J=8,6Hz, 1H, ArH) 8,19(d, J=7,7 Hz, 1H, ArH) 8,50(d, J=7,1Hz, 1H, ArH). MS(EI): 341.
<EXEMPLO 81> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2,3- dimetóxi-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000132] À solução de 5,6-dimetóxi-2,3-di-idro-1H-inden-1-ona (1,00 g, 5,2 mmol) em 1,4 dioxano (20 ml) e ácido acético glacial (2 ml) foi adicionado dióxido de césio (1,16 g, 10,4 mmol), seguido por reação a 110 °C durante 2 h ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi concentrada, diluída em água, e extraída com acetato de etila para fornecer 0,80 g de 2,2-di-hidróxi-5,6-dimetóxi-2H-indeno-1,3- diona.
[000133] Em ácido acético glacial (6 ml), 2,2-di-hidróxi-5,6-dimetóxi- 2H-indeno-1,3-diona (0,55 g, 2,30 mmol) e 3-isopropil fenol (1,10 ml, 2,76 mmol) foram refluxados durante 2 h. A mistura reacional concentrada foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. Branco 0,22 g (57 %). ponto de fusão: 127 a 129 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81-2,86(septeto, 1H, CH) 3,71(s, 1H, OH) 3,9(s, 3H, CH3) 4,1(s, 3H, CH3) 4,6(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,86(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,14(s, 1H, ArH) 7,37-7,43 (m, 2H, ArH). MS(EI): 356.
<EXEMPLO 82> 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2,3- dimetil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000134] À solução de 5,6-dimetil-2,3-di-idro-1H-inden-1-ona (0,50 g, 3,12 mmol) em 1,4-dioxano(10 ml) e ácido acético glacial (1 ml) foi adicionado dióxido de césio (0,69 g, 6,24 mmol), seguido por reação a 110 °C durante 2 h ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de celita, e a solução orgânica resultante foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (40 % de acetato de etila em hexano) para fornecer 2,2-di-hidróxi-5,6-dimetil-2H-indeno-1,3-diona. 0,40 g (63 %).
[000135] 2,2-Di-hidróxi-5,6-dimetil-2H-indeno-1,3-diona (0,35 g, 1,7 mmol) e 3-isopropil fenol(0,28 ml, 2,03 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (4 ml) e refluxados durante 4 h. A mistura reacional concentrada foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. Branco 0,39 g (71 %). ponto de fusão: 138 a 140 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,30(s, 3H, CH3) 2,40(s, 3H, CH3) 2,77-2,86(septeto, 1H, CH) 3,99(s, 1H, OH) 4,73(s, 1H, OH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,81(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,39(d, J=7,9Hz, 1H, ArH) 7,53(s, 1H, ArH) 7,8(s, 1H, ArH). MS(EI): 324.
<EXEMPLO 83> Mistura de 6:4 (4bS,9bS)-2-bromo- 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona e (4bS,9bS)-3-bromo-4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000136] À solução de 5-bromo-2,3-di-idro-1H-inden-1-ona (0,81 g, 3,83 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) e ácido acético glacial (1,5 ml) foi adicionado dióxido de césio (0,94 g, 8,44 mmol), seguido por reação a 110 °C durante 2,5 h ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila : hexano = 1 : 1) para fornecer 5-bromo-2,2-di-hidróxi- 2H-indeno-1,3-diona 0,80 g.
[000137] 5-Bromo-2,2-di-hidróxi-2H-indeno-1,3-diona (0,70 g, 2,7 mmol) e 3-isopropil fenol(0,45 ml, 3,3 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (8 ml) e refluxados durante 4 h. A mistura reacional concentrada foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel ( acetato de etila : hexano = 1:2) para fornecer os compostos títulos como uma mistura de 6:4. Branco 760 mg (75 %). ponto de fusão: 160 a 162 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,12(m, 6H, CH3) 2,72- 2,81(septeto, 1H, CH) 5,12(s, 1H, OH) 5,60(s, 1H, OH) 6,63(d, J=5,7Hz, 1H, ArH) 6,75(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,32(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,49-7,59(m, 1,3H, ArH) 7,76-7,81(m, 1H, ArH) 8,11(s, 0,6H, ArH). MS(EI): 341.
<EXEMPLO 84> (4bS,9bS)-4b-Hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- ilcarbamato de metila
[000138] Uma solução de 2,3-di-idro-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3- dioxo-1H-inden-2-ilcarbamato (120 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada a -78 °C durante 5 min à solução de tribrometo de boro (1,0 M, 0,71 ml, 0,71 mmol) em diclorometano (3 ml), e agitada a -10 °C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. 90 mg (78 %). ponto de fusão: 161 a 163 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,18(m, 6H, CH3) 2,82(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,64(s, 3H, OCH3) 5,49(s, 1H, OH) 5,93(s, 1H, NH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,82-6,85(m, 1H, ArH) 7,25-7,29(m, 1H, ArH) 7,53-7,59(m, 1H, ArH) 7,79-7,84(m, 2H, ArH) 8,00-8,03(m, 1H, ArH). MS(EI): 353.
<EXEMPLO 85> (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- ilcarbamato de isopropila
[000139] Tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 0,55 ml, 0,55 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e resfriado para -78 °C. A esta solução, 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H- inden-2-ilcarbamato de isopropila (100 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 ml) foi gota a gota adicionado durante 5 min, e agitado a 0 °C durante 4 h. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. 45 mg (47 %). ponto de fusão: 114 a 116 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,18(m, 12H, CH3) 2,82(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,83(septeto, J=6,3Hz, 1H, CH) 5,83(s, 1H, NH) 6,69(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,83(dd, J=1,5Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,29(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,52-7,58(m, 1H, ArH) 7,78-7,84(m, 2H, ArH) 8,01(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 395.
<EXEMPLO 86> (4bS,9bS)-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- ilcarbamato de etila
[000140] Tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 4,3 ml, 4,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml), e resfriado para -78 °C. A esta solução, 2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H- inden-2-ilcarbamato de etila (750 mg, 1,96 mmol) em diclorometano (20 ml) foi gota a gota adicionado durante 10 min, e agitado a 0 °C durante 4 h. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título. 500 mg (70 %). ponto de fusão: 115 a 118 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,17(m, 9H, CH3) 2,81(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,03-4,09(m, 2H, OCH2) 5,67(br, 1H, OH) 5,92(br, 1H, NH) 6,68(s, 1H, ArH) 6,83(dd, J=1,5Hz, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,29(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,51-7,56(m, 1H, ArH) 7,76- 7,81(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,5Hz, 1H, ArH). MS(EI): 367.
<EXEMPLO 87> N,N'-((4bS,9bS)-4b-Hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furano-1,9b-di- il)diacetamida
[000141] Tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 1,32 ml, 1,32 mmol) foi dissolvido em diclorometano(5 ml) e resfriado para -78°C. A esta solução, N,N'-(2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo-2,3-di-idro- 1H-inden-2,4-di-il)diacetamida (200 mg, 0,49 mmol) em diclorometano(10 ml) foi gota a gota adicionado durante 10 min, e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com diclorometano, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila : hexano = 2 : 1) para fornecer o composto título. 130 mg (67 %). ponto de fusão: 205 a 207 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,98(s, 3H, NAc) 2,19(s, 3H, NAc) 2,8(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 5,61(s, 1H, OH) 6,61(s, 1H, NH) 6,68(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,82(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,28(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,55(dd, J=0,6Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,66-7,72(m, 1H, ArH) 8,50(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 10,03(s, 1H, NH). MS(EI): 394.
Etapa 2: 4b,5,9b,10-tetra-idroindeno[2,1-a]inden-4b-ol
[000142] Cloreto de cromo (2,50 g, 16,00 mmol) e cloreto de níquel (130 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (25 ml), e agitados em temperatura ambiente durante 10 min. A solução resultante foi reagida com uma solução de 1-(2-bromobenzil)-1H- inden-2(3H)-ona (2,50 g, 0,83 mmol) em dimetilformamida (25 ml) a 120-125 °C durante 18 h. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com dietil éter, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (etilacetato : hexano = 1 : 10) para fornecer o composto título. 0,30 g (16 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2,05(s, 1H, OH) 3,05(dd, J=1,5Hz, J=16,2Hz, 1H) 3,56(d, J=2,4Hz, 2H) 3,59-3,67(m, 1H, CH) 3,87(d, J=7,8Hz, 1H) 7,11-7,26(m, 7H, ArH) 7,51-7,53(m, 1H, ArH)
Etapa 3: 5,10-di-idroindeno[2,1-a]indeno
[000143] 4b,5,9b,10-Tetra-idroindeno[2,1-a]inden-4b-ol (0,10 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em benzeno (5 ml) e adicionada uma pequena quantidade de ácido de sulfonila de paratolueno em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada 85 °C durante 12 h para evaporar completamente o benzeno, e o resíduo foi separado usando cromatografia de coluna de sílica gel (2 % de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um sólido. 45 mg (50 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3,63(s, 4H, CH2) 7,16-7,34(m, 4H, ArH) 7,42-7,53(m, 4H, ArH).
Etapa 4: (4b,9b)-4b,5,9b,10-tetra-idroindeno[2,1- a]indeno-4b,9b-diol
[000144] Tetróxido de ósmio (0,02 ml, 0,002 mmol, 2,5 % em t- butanol), ferricianeto de potássio (193 mg, 0,6 mmol), carbonato de potássio (81 mg, 0,6 mmol), e quinolidina (2,2 mg, 0,02 mmol) foram misturados em uma mistura de t-butanol e água (1 : 1, 3 ml) a qual uma solução de sulfonamida de metano (19 mg, 0,2 mmol) e 5,10-di- idroindeno[2,1-a]indeno (40 mg, 0,2 mmol) em 1 ml de uma mistura de t-butanol e água (1 : 1) foi em seguida adicionada.
[000145] A mistura resultante foi agitada durante 4,5 h em temperatura ambiente e em seguida adicionada com sulfito de sódio (0,2 g) e agitada durante mais 15 min. A mistura reacional foi vertida com água, extraída com dietil éter, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila : hexano = 1 :2) para fornecer o composto título. Branco 25 mg (54 %). ponto de fusão: 157 a 159 °C. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2,89(s, 2H, OH) 3,40(q, J=16,8Hz, J=8,4Hz, 4H, CH2) 7,13-7,28(m, 6H, ArH) 7,50-7,53(m, 2H, ArH). MS(EI): 238.
<EXEMPLO 88> Oxima de O-metila de 4b,9b-di-hidróxi- 7-isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000146] À solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-ona (1,00 g, 3,37 mmoels) em piridina anidrosa (1 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina de O-metila (564 mg, 6,75 mmoles), seguido por reação em temperatura ambiente durante 3 h ao mesmo tempo que agitando. Após remoção da piridina solvente, extração com DCM e água foi conduzida, e a camada orgânica concentrada foi separada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) para fornecer o composto título. 70 mg (30 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,79(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,9(s, 3H, N-OCH3), 6,44(s, 1H, ArH/OH), 6,64(s, 1H, ArH) 6,75(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,54(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,71-7,76(m, 1H, ArH) 7,84-7,88(m, 2H, ArH) 8,40(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 9,25(s, 1H, OH/NH).
<EXEMPLO 89> 9b-Butirilamino-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido butírico
[000147] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de butirila (0,18 g, 1,69 mmol) em temperatura ambiente, seguidos por reação durante 3 h em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. O produto reacional foi concentrado, e extraído com etilacetato, após o que a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 50 mg (17 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,90-1,00(m, 6H, CH3) 1,18(dd, J=2,7, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,50-1,72(m, 4H, CH2) 2,02-2,30(m, 2H, CH2) 2,33-2,54(m, 2H, CH2) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 6,00(s, 1H, NH) 6,67(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,76(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,85(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,93(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 90> [2-(2-Hidróxi-4-isopropil-fenil)-1,3- dioxo-indan-2-il]-amida de ácido octanoico
[000148] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol) e cloreto de octanoíla (0,27 g, 1,67 mmol), seguidos reagindo em temperatura ambiente durante 28 h ao mesmo tempo que agitando. O produto reacional foi concentrado, e extraído com etilacetato, após o que a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 ^ 1 : 4) para fornecer o composto título como um xarope. 0,13 g (45 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,88(m, 3H, CH3) 1,17(dd, J=3,0, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,26-1,29(m, 12H, CH2) 1,58-1,65(m, 4H, CH2) 2,31(t, J=7,2Hz, 2H, CH2) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 5,71(s, 1H, OH) 6,62(s, 1H, NH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,81(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,24(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,55(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,78-7,84(m, 2H, ArH) 8,00(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 91> 9b-Hexanoilamino-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido hexanoico
[000149] À solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol), e cloreto de hexanoíla (0,22 g, 1,69 mmol), seguidos por reação durante 5 h em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. O produto reacional foi concentrado, e extraído com etilacetato, após o que a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto título. 15 mg (4 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,89(m, 6H, CH3) 1,17(dd, J=2,7, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,22-1,33(m, 8H, CH2) 1,40-1,65(m, 4H, CH2) 2,04-2,55(m, 4H, CH2) 2,82-2,91(m, 1H, CH) 6,00(s, 1H, NH) 6,67(s, 1H, ArH) 6,91(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,74-7,89(m, 2H, ArH) 7,93(d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 92> 9b-Heptanoilamino-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido heptanoico
[000150] Trietilamina (0,20 g, 2,01 mmol), e cloreto de heptanoíla (0,25 g, 1,69 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente à solução de 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,67 mmol) em cloreto de metileno anidroso (10 ml), e agitados durante 3 h. O produto reacional foi concentrado, e extraído com etilacetato, após o que, a camada orgânica concentrada foi purificada usando cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,14 g (40 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,88(m, 6H, CH3) 1,17(dd, J=2,4, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,25-1,44(m, 14H, CH2) 1,59-1,64(m, 2H, CH2) 2,06-2,52(m, 4H, CH2) 2,79-2,86(m, 1H, CH) 5,98(s, 1H, NH) 6,74(s, 1H, ArH) 6,91(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,76(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,85(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,92(d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 93> N-((4bS,9bS)-1-Amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)octanamida
[000151] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)octanamida (130 mg, 0,28 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (9:1, 13 mL), adicionado com pó de ferro (118 mg, 2,12 mmoles) e HCl concentrado (3 gotas), e aquecido durante 3 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e isolado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato, 1 % de trietilamina em hexano) para fornecer o composto título. 115 mg (96 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,86(t, J=6,6Hz, 3H, CH3) 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,25(m, 8H, CH2) 1,59(t, J=6,9Hz, 2H, CH2) 2,51(t, J=6,9Hz, 2H, CH2) 2,81(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 5,66(br, 2H, NH2) 6,62(m, 2H, ArH) 6,73-6,79(m, 2H, ArH) 7,13- 7,16(m, 1H, ArH) 7,39-7,45(t, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 94> Propionato de (4bR,9bS)-1-amino-7- isopropil-10-oxo-9b-propionamido-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b-ila
[000152] Propionato de (4bR,9bS)-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b- propionamido-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (130 mg, 0,29 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (9:1, 10 mL), adicionado com pó de ferro (122 mg, 2,18 mmoles), e HCl concentrado (3 gotas), e aquecido durante 1h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e isolado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato, 1 % de trietilamina em hexano) para fornecer o composto título. 60 mg (50 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,20(m, 12H, CH3) 2,10- 2,51(m, 4H, CH2) 2,85(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,41(br, 2H, NH2) 5,99(br, 1H, NH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,89-6,96(m, 2H, ArH) 7,22-7,34(m, 2H, ArH) 7,43(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 95> Butirato de (4bR,9bS)-1-amino-9b- butiramido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b-ila
[000153] Butirato de (4bR,9bS)-9b-butiramido-7-isopropil-1-nitro-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (220 mg, 0,46 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (9:1, 10 mL), adicionado com pó de ferro (195 mg, 3,48 mmoles) e HCl concentrado (5 gotas), e aquecido durante 1h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e isolado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato, 1 % de trietilamina em hexano) para fornecer o composto título. 100 mg (49 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,90-0,99(m, 6H, CH3) 1,16- 1,19(m, 6H, CH3) 1,50-1,77(m, 4H, CH2) 2,04-2,50(m, 4H, CH2) 2,85(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,40(br, 2H, NH2) 5,97(br, 1H, NH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,71-6,97(m, 2H, ArH) 7,22-7,35(m, 2H, ArH) 7,41(d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 96> Pentanoato de 1-amino-7-isopropil-10- oxo-9b-pentanamido-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-4b-ila
[000154] À solução de pentanoato de 7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b- pentanamido-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,287 g, 0,55 mmol) em etanol (10 ml) foram adicionados 1 ml de água, pó de ferro (0,22 g, 4,01 mmol), e HCl concentrado (0,05 ml), seguidos por aquecimento durante 1,5 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e isolado e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 a 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,12 g (46 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,89(m, 6H, CH3) 1,17(dd, J=2,4, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,23-1,48(m, 4H, CH2) 1,50-1,65(m, 4H, CH2) 2,04-2,37(m, 2H, CH2) 2,40-2,54(m, 2H, CH2) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 4,39(s, 2H, NH2) 5,91(s, 1H, NH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,88-6,96(m, 2H, ArH) 7,22-7,34(m, 2H, ArH) 7,46(d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 97> Hexanoato de 1-amino-9b- hexanamido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila
[000155] Hexanoato de 9b-hexanamido-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,17 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml), adicionado com 1,5 ml de água, pó de ferro (0,13 g, 2,3 mmol), e HCl concentrado (0,05 ml), e aquecido durante 1 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e isolado e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,15 g (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,77-0,93(m, 6H, CH3) 1,20(dd, J=3,6, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,23-1,39(m, 8H, CH2) 1,50-1,62(m, 4H, CH2) 2,04-2,51(m, 4H, CH2) 2,80-2,86(m, 1H, CH) 4,40(s, 2H, NH2) 5,97(s, 1H, NH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,88-7,06(m, 2H, ArH) 7,22- 7,34(m, 2H, ArH) 7,43(d, J=7,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 98> (4bS,9bS)-4b-Hidróxi-7-isopropil-9b- metóxi-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000156] Metanol anidroso (0,1 mL) foi lentamente adicionado a 0 °C durante 5 min à solução de (4bS,9bS)-9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,30 g, 0,95 mmoles) em THF anidroso (10 ml). Após reagir durante 3 h, a mistura reacional foi concentrada, e isolada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato em 20 % de hexano) para fornecer o composto título. 50 mg (17 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,18(dd, J=2,4Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,70(s, 3H, OCH3) 4,51(s, 1H, OH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,85(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,49(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,52-7,58(m, 1H, ArH) 7,77-7,82(m, 2H, ArH) 7,98(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 99> Heptanoato de 1-amino-9b- heptanamido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila
[000157] Heptanoato de 9b-heptanamido-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,28 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml), adicionado com 1 ml de água, pó de ferro (0,20 g, 3,7 mmol), e HCl concentrado (0,05 ml), e aquecido durante 1 h sob refluxo. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 6 a 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,15 g (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,97(m, 6H, CH3) 1,19(dd, J=3,7, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,25-1,39(m, 12H, CH2) 1,59-1,68(m, 2H, CH2) 2,08-2,30(m, 4H, CH2) 2,36-2,54(m, 2H, CH2) 2,84-2,89(m, 1H, CH) 4,42(s, 2H, NH2) 5,98(s, 1H, NH) 6,74(s, 1H, ArH) 6,91- 6,98(m, 2H, ArH) 7,24-7,37(m, 2H, ArH) 7,43(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 100> 1-((4bS,9bS)-7-Isopropil-4b-metóxi- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia
[000158] HCl concentrado (1 mL) foi adicionado a uma solução de (4bS,9bR)-7-isopropil-10H-4b,9b-(epiminomethanoimino)indeno [1,2- b]benzofurano-10,12-diona (0,20 g, 0,625 mmoles) em metanol (10 mL) e agitado em temperatura ambiente. Após reagir durante 2,5 h, a mistura reacional foi concentrada, extraída com etilacetato e água, e em seguida concentrada em um vácuo até a secura. Purificação através de cromatografia de coluna de sílica gel (5 % de MeOH em DCM, 1 % de TEA) forneceu o composto título. (80 mg, 38 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,75(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,68(s, 3H, CH3) 6,50(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,68(s, 1H, ArH) 6,76(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,35- 7,53(m, 3H, ArH) 7,83(d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 101> 1-((4bS,9bS)-4b-Hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- metilureia
[000159] À solução de (4bS,9bS)-9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,10 g, 0,34 mmoles) em THF anidroso (2 ml) foi adicionado isocianato de metila (32 μL, 0,51 mmoles). Após reagir durante 1 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel(5 % de MeOH em DCM, 1 % de TEA) para fornecer o composto título. 50 mg (42 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,78-2,89(m, 4H, NMe, CH) 6,63(s, 1H, ArH) 6,86(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(br, 2H, ArH) 7,81(br, 2H, ArH).
<EXEMPLO 102> 1-Etil-3-((4bS,9bS)-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)ureia
[000160] À solução de (4bS,9bS)-9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,10 g, 0,34 mmoles) em THF anidroso (5 ml) foi adicionado isocianato de etila (45 μL, 0,85 mmoles). Após reagir durante 1 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (5 % de MeOH em DCM, 1 % de TEA) para fornecer o composto título. 60 mg (19 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,04(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,20(dd, J=2,4Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,36-3,51(m, 2H, CH2) 6,62(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,85(dd, J=1,2Hz, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,46(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,52-7,62(m, 2H, ArH) 7,68-7,70(m, 1H, ArH), 7,77-7,98(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 103> 1-((4bS,9bS)-4b-Hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- metoxiureia
[000161] Tribrometo de boro (1,0 M solução em DCM, 1,72 mL, 1,72 mmoles) foi dissolvido em DCM anidroso(10 ml) e resfriado para -80 °C. A isto, uma solução de 1-(2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-1,3-dioxo- 2,3-di-idro-1H-inden-2-il)-3-metoxiureia (300 mg, 0,78 mmoles) em DCM anidroso (15 ml) foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi mantida durante 10 min a -80 °C e agitada durante 3 h a 0 °C. Depois disso, a mistura reacional foi extraída com DCM e água, secada, e concentrada em um vácuo. Purificação através de cromatografia de coluna de sílica gel (5 % de MeOH em DCM, 1 % de TEA) forneceu o composto título. 110 mg (38 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,88(s, 3H, OCH3) 6,64(d, J=1,2Hz, 1H, ArH) 6,85(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,37(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,55-7,60(m, 1H, ArH) 7,66-7,71(m, 1H, ArH), 7,78-7,84(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 104> 5-Acetil-4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil- 4b,5-di-idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona
[000162] N-(3,4-dimetilfenil)acetamida (300 mg, 1,84 mmol) e ninidrina (328 mg, 1,84 mmol) foram dissolvidos em ácido sulfúrico diluído (6 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5,5 h. A reação foi paralisada retardando o despejamento da solução em 150 g de gelo e agitando. A mistura reacional foi lavada duas vezes com etilacetato (70 ml), e a camada orgânica foi lavada novamente com água e salmoura. Ela foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um vácuo, e purificada através de cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1), seguida por rescristalização em etilacetato/hexano para fornecer o composto título. 60 mg (10 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 2,13(s, 6H, CH3) 2,74(s, 3H, NAc) 6,84(s, 1H, ArH) 7,16(s, 1H, ArH) 7,49(br, 1H, ArH) 7,56- 7,61(m, 1H, ArH) 7,63-7,71(m, 1H, ArH) 7,80-7,89(m, 2H, ArH) 8,01- 8,05(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 105> 4b,9b-Di-hidróxi-7,8-dimetil-5- propionil-4b,5-di-idroindeno [1,2-b]indol-10(9bH)-ona
[000163] Dez gotas de HCl concentrado foram adicionadas a uma solução de N-(2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-2-il)-4,5- dimetilfenil)propionamida (0,20 g) em THF anidroso (10 ml) e agitadas. Após reagir durante 5 h, água gelada foi vertida para paralisar a reação. Extração com etilacetato e água foi conduzida antes de concentração em um vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 50 % de hexano) para fornecer o composto título. 40 mg (20 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 1,26(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 2,14(s, 6H, CH3) 3,06-3,58(m, 2H, CH2) 6,84(s, 1H, ArH/OH) 7,16(s, 1H, ArH/OH) 7,48(s, 1H, ArH/OH) 7,56-7,61(m, 1H, ArH) 7,70(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,80-7,86(m, 2H, ArH) 7,95-8,01(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 106>4b,9b-Di-hidróxi-7,8-dimetil-4b,5-di- idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona
[000164] HCl concentrado (1 ml) foi adicionado a uma solução de N- (2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-2-il)-4,5- dimetilfenil)acetamida (0,10 g) em metanol (10 ml) e agitado durante a noite para concentrar. O concentrado foi lavado com NaHCO3 sat., extraído com etilacetato e água, e concentrado em um vácuo para fornecer o composto título (50 mg, 58 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 2,33(s, 3H, CH3) 2,36(s, 3H, CH3) 7,30(s, 1H, ArH) 7,49(s, 1H, ArH) 7,55(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,94(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,03(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,25(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 11,70(br, 1H, NH).
<EXEMPLO 107> Diacetato de 5-acetil-7,8-dimetil-10- oxo-4b,5,9b,10-tetra-idroindeno[1,2-b]indol-4b,9b-di-ila
[000165] Cloreto de acetila (0,33 mL, 4,64 mmoles), e trietilamina (0,65 mL, 4,64 mmoles) foram lentamente adicionados em temperatura ambiente à solução de 5-acetil-4b,9b-di-hidróxi-7,8-dimetil-4b,5-di- idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona (300 mg, 0,93 mmol) em THF anidroso (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 24 h, o sólido desse modo formado foi lavado com THF e filtrado. Após remoção de THF, purificação através de cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) forneceu o composto título como um sólido amarelado. 150 mg (40 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 2,06(s, 3H, OAc) 2,10(s, 3H, OAc) 2,22-2,23(s, 6H, CH3) 2,47(s, 3H, NAc) 7,23(s, 1H, ArH) 7,37(s, 1H, ArH) 7,64-7,69(t, 1H, ArH) 7,75(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,87- 7,92(m, 1H, ArH), 8,33(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 108>5-Acetil-9b-amino-4b-hidróxi-5,9b-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]indol-10-ona
[000166] AIBN (0,1 g) e SO2Cl2 (0,72 g, 5,3 mmol) foram adicionados a uma solução de N-[2-(1,3-dioxo-indan-2-il)-fenil]-acetamida (1,00 g, 3,5 mmol) em CCl4 (20 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A solução foi concentrada em um vácuo, extraída com CH2Cl2, secada, filtrada, e concentrada em um vácuo. Purificação através de cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4 ^ 1 : 2) forneceu o composto título. 0,60 g (53 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2,64(s, 3H, CH3) 7,19(t, J=1,5, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,37(t, J=1,5, 8,4Hz, 1H, ArH) 7,55(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,73-7,83(m, 3H, ArH) 8,20(d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 109> N-(9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4- nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-1-il)- acetamida
[000167] À solução de N-(9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-1-il)-acetamida (3,90 g, 9,3 mmol) em THF anidroso (40 ml) foi adicionado NH3 a 2 M em IPA (9,36 ml) a 5 °C, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Após remoção do solvente por concentração em um vácuo, o resíduo foi diluído em cloreto de metileno e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa para ajustar o pH em 8,0. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada em um vácuo para fornecer o composto título. 3,98 g (107 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J= 6,9, 2,7Hz, 6H, CH3) 2,29(s, 3H, CH3) 2,78-2,87(sept, 1H, CH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,88(dd, J=8,1, 2,1Hz, 1H, ArH) 7,37(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,48(d, J=9,3Hz, 1H, ArH) 8,75(d, J=9,3Hz, 1H, ArH) 10,67(s, 1H, NH).
<EXEMPLO 110> 1,9b-Bis-acetilamino-7-isopropil-4- nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido acético
[000168] À solução de N-(9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-1-il)-acetamida (0,55 g, 1,38 mmol) em cloreto de metileno anidroso (20 ml) foram adicionados trietilamina (0,21 g, 2,76 mmol) e AcCl (0,20 g, 2,07 mmol) a 0 °C, seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,17 g (26 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,19(dd, J=3,6, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,00(s, 3H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,25(s, 3H, CH3) 2,83-2,92(m, 1H, CH) 6,15(s, 1H, NH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,98(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,43(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,50(d, J=9,0Hz, 1H, ArH) 8,83(d, J=9,3Hz, 1H, ArH) 10,72(s, 1H, NH).
<EXEMPLO 111> Carbonato de metila de 9b- acetamido-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b-ila
[000169] À N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) foram adicionados 10 ml de THF, Et3N (0,24 ml, 1,77 mmol), e cloroformiato de metila (0,11 ml, 1,48 mmol) naquela ordem, após o que a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.
[000170] A mistura reacional foi concentrada, extraída com H2O e CH2Cl2, e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 1:2) para fornecer o composto título. 20 mg (3 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J = 2,6Hz, 3H), 1,18 (d, J = 2,6Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,84 (q, J = 7,8Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,5Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1Hz, 1H).
<EXEMPLO 112> Pentanoato de 9b-acetamido-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b- ila
[000171] À N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) foram adicionados 10 ml de THF, Et3N (0,24 ml, 1,77 mmol), e cloreto de valeroíla (0,18 ml, 1,48 mmol) naquela ordem, seguidos agitando a solução em temperatura ambiente durante 12 h. Após concentrar, o concentrado foi extraído com H2O e CH2Cl2 e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 1:2) para fornecer o composto título. (30 mg, 5 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, J = 7,4Hz, 3H), 1,16 (d, J = 2,6Hz, 3H), 1,18 (d, J = 2,6Hz, 3H), 1,33-1,40 (m, 2H), 1,561,64 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,84 (q, J = 7,6Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,68 (d, J = 0,9Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 1,3Hz, 7,8Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,2Hz, 1H) 7,84 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 113> Carbonato de metila de 9b- acetamido-1-amino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila
[000172] Ao carbonato de metila de 9b-acetamido-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (50 mg, 0,11 mmol) foram adicionados EtOH:H2O=2 ml:0,2 ml, Fe (40 mg, 0,79 mmol), e uma gota de HCl concentrado, seguidos por refluxo durante 1h.
[000173] Após neutralização com NaHCO3, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 1:1) para fornecer o composto título. (25 mg, 55 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 2,6Hz, 3H), 1,19 (d, J = 2,6Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,85 (q, J = 7,7Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9Hz, 1H).
<EXEMPLO 114>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)pivalamida
[000174] Pó de ferro (0,04 g, 0,85 mmol), HCl concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)pivalamida (50 mg, 0,11 mmol) em etanol absoluto (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 2 h sob refluxo. Após o pó de ferro ser filtrado, o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. (40 mg, 86 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,19(m, 15H, CH3) 2,71- 2,92(m, 1H, CH) 6,66(s, 1H, ArH) 6,81(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 6,93- 7,01(m, 2H, ArH) 7,11-7,25(m, 1H, ArH) 7,38-7,47(m, 1H, ArH). <EXEMPLO 115> Carbonato de butila de 9b-acetamido- 1-amino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila Pó de ferro (0,09 g, 1,66 mmol), HCl concentrado (0,05 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de carbonato de butila de 9b-acetamido-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,11 g, 0,22 mmol) em etanol absoluto (5 ml). A mistura reacional foi aquecida durante 1,5h sob refluxo. Após o pó de ferro ser filtrado, o filtrado foi concentrado em um vácuo, e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título (50 mg, 50 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,89(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,18(dd, J=2,4Hz, 6,9Hz, 3H, CH3) 1,28-1,43(m, 2H, CH2) 1,56- 1,68(m, 2H, CH2) 1,96(s, 3H, CH3) 2,81-2,90(m, 1H, CH) 4,07- 4,20(m, 2H, OCH2) 6,11(s, 1H, NH) 6,76(s, 1H, ArH) 6,94(t, J=7,8Hz, 2H, ArH) 7,22-7,35(m, 2H, ArH) 7,46(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 116> Carbonato de etila de 9b-acetamido- 7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 4b-ila
[000175] Cloroformiato de etila (0,32 g, 3,11 mmol) e trimetilamina (0,25 g, 2,48 mmol) foram adicionados a uma solução de 9b-cloro-4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,70 g, 2,07 mmol) em THF anidroso (15 ml), e agitados durante 4 h. Após THF ser removido por concentração em um vácuo, o concentrado foi diluído em cloreto de metileno e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 14 mg (1,6 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,18(m, 9H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,82-2,86(m, 1H, CH) 4,05-4,13(m, 2H, OCH2) 5,34(s, 1H, NH) 6,68(s, 1H, ArH) 6,91(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,58(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,79-7,86(m, 2H, ArH) 7,98(d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 117> Pivalato de 9b-acetamido-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila
[000176] Cloreto de pivaroli (0,26 g, 2,22 mmol) e trimetilamina (0,18 g, 1,77 mmol) foram adicionados a uma solução de 9b-cloro-4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,48 mmol) em THF anidroso (15 ml), e aquecidos durante 18 h sob refluxo. Após remoção de THF por concentração a vácuo, o resíduo foi diluído em cloreto de metileno e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,13 g (20 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,19(m, 15H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 6,11(s, 1H, NH) 6,68(s, 1H, ArH) 6,92(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,45(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,76(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,86(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,94(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 118> Metilcarbamato de 9b-acetamido-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 4b-ila
[000177] Isocianato de metila (0,12 g, 2,22 mmol) e trimetilamina (0,18 g, 1,77 mmol) foram adicionados a uma solução de 9b-cloro-4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,48 mmol) em THF anidroso (15 ml) e aquecidos durante 5 h sob refluxo. Após remoção de THF por concentração a vácuo, o resíduo foi diluído em cloreto de metileno e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,10 g (17 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17(dd, J=2,4, 6,9Hz, 6H, CH3) 1,96(s, 3H, CH3) 2,77-2,88(m, 4H, CH, CH3) 5,14(s, 1H, NH) 6,26(s, 1H, NH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,45(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,56(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,75(t, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,83-7,90(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 119> N,N'-(7-Isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)diacetamida
[000178] 4b,9b-Diazido-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (2,50 g, 7,2 mmol) foi dissolvido em 50 ml de EtOH e agitado durante a noite na presença de 10 % de Pd/C (0,38 g) em uma atmosfera de hidrogênio.
[000179] A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de celita e concentrada em um vácuo para fornecer 4b,9b-diamino-7- isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (1,60 g, 5,4 mmol). Este composto foi dissolvido em 50 ml de THF, e Et3N (3,02 ml, 21,7 mmol) e cloreto de acetila (1,16 ml, 16,3 mmol) foram adicionados à solução e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Após concentrar em um vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 2:1) para fornecer o composto título. 0,28 g (10 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,14 (d, J = 3,1Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,1Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,6Hz, 1H), 6,62-6,68 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,7Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,7Hz, 1H), 7,82 (t, J = 9,5Hz, 1H).
<EXEMPLO 120>4b-(Benzilóxi)-9b-hidróxi-7-isopropil- 4bH-indeno [1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000180] Ácido p-tolueno sulfúrico (65 mg, 0,33 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,68 mmoles) em álcool de benzila (5 mL), e agitado a 60 °C durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 10 % de hexano) para fornecer o composto título. 20 mg (3 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(dd, J=3Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,86(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,42(br, 1H, OH) 5,03(d, J=11,4Hz, 1H, CH2) 5,12(d, J=11,4Hz, 1H, CH2) 6,76(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,29-7,37(m, 3H, ArH) 7,42-7,47(m, 3H, ArH) 7,54-7,59(m, 1H, ArH) 7,77-7,82(m, 2H, ArH) 7,98(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 121> Fenil éster de 9b-acetilamino-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il éster de ácido carbônico
[000181] Cloroformiato de fenila (0,35 g, 2,22 mmol), e trimetilamina (0,18 g, 1,77 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(4b- Hidróxi-7-isopropil-10-oxo-4b,10-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-9b- il)-acetamida (0,50 g, 1,48 mmol) em THF anidroso, e aquecidos durante 24 h sob refluxo. Após remoção de THF por concentração a vácuo, o resíduo foi diluído em etilacetato e lavado muitas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi secada, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) para fornecer o composto título,10 mg (1,5 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1,17(dd, J=3,9, 6,9Hz, 6H, CH3) 2,04(s, 3H, CH3) 2,78-2,87(m, 1H, CH) 6,13(s, 1H, NH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,16(d, J=7,8Hz, 2H, ArH) 7,36- 7,46(m, 4H, ArH) 7,61(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,81(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,88(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 8,07(d, J=9,0Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 122> O-(9b-azido-7-isopropil-10-oxo-9b,10- di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-4b-il) éster de ácido fenil- tiocarbâmico
[000182] Isotiocianato de fenila (0,62 g, 4,66 mmol) e trimetilamina (0,37 g, 3,73 mmol) foram adicionados a uma solução de 9b-azido-4b- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (1,00 g, 3,11 mmol) em THF anidroso, e aquecidos durante 24h sob refluxo. Após remoção de THF por concentração a vácuo, o resíduo foi diluído em etilacetato e lavado muitas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi secada, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) para fornecer o composto título. 0,15 g (10 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,86-2,95(sept, 1H, CH) 6,84(s, 1H, NH) 6,95-7,05(m, 3H, ArH) 7,29(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,36(d, J=8,1Hz, 2H, ArH) 7,46-7,61(m, 3H, ArH) 7,71(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,91(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 123> Carbonato de etila de 9b-acetamido- 1-amino-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila
[000183] Pó de ferro (0,45 g, 8,0 mmol) e HCl concentrado (0,03 ml) foram adicionados a uma solução de carbonato de etila de 9b- acetamido-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-4b-ila (0,50 g, 1,1 mmol) em etanol (10 ml) e água (1 ml), e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com MeOH, filtrada, e concentrada em um vácuo. Purificação através de cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) forneceu o composto título. 0,32 g (69 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,19(m, 9H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 4,05-4,15(m, 2H, OCH2) 4,44(s, 3H, NCH2) 5,33(s, 1H, NH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,96(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,23-7,25(m, 1H, ArH) 7,32(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,41(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 124> N,N'-(7-Isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)dipropionamida
[000184] Ao 4b,9b-diamino-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,70 mmol) foram adicionados 10 ml de THF. Esta solução foi agitada durante a noite, juntamente com Et3N (0,94 ml, 6,79 mmol) e cloreto de propionila (0,44 ml, 5,09 mmol), em temperatura ambiente. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 2:1) forneceu o composto título (0,27 g, 39 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,17 (m, 12H), 2,08-2,39 (m, 4H), 2,82 (q, J = 7,6Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,4Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,4Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8Hz, 2H).
<EXEMPLO 125> N,N'-(7-isopropil-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno [1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-il)bis(2- metilpropanamida)
[000185] Ao 4b,9b-diamino-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,70 mmol) foram adicionados 10 ml de THF. Esta solução foi agitada durante a noite, juntamente com Et3N (0,94 ml, 6,79 mmol) e cloreto de isobutirila (0,53 ml, 5,09 mmol), em temperatura ambiente. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 1:1) forneceu o composto título. 0,27 g (39 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,20 (m, 18H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,80 (q, J = 6,9Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,5Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,5Hz, 2H).
<EXEMPLO 126> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4bH- benzofuro [2',3':3,4]ciclo-penta[1,2-b]piridin-10(9bH)-ona
[000186] Ao 5H-ciclo-penta[b]piridin-7(6H)-ona (1,50 g, 11,26 mmol) foram adicionados 10 ml de dioxano e 1 ml de AcOH. A solução foi agitada durante a noite, juntamente com SeO2 (3,75 g, 33,79 mmol), em um refluxador. Neutralização com uma solução de NaHCO3 foi seguida por extração com etilacetato. O extrato foi concentrado em um vácuo para fornecer 6,6-di-hidróxi-5H-ciclo-penta[b]piridina- 5,7(6H)-diona (1,50 g, 8,37 mmol). Isto foi dissolvido em 10 ml de AcOH e agitado durante a noite, juntamente com isopropilfenol (1,14 g, 8,37 mmol), em um refluxador. Concentração em um vácuo e purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: hexano = 2:1) forneceram o composto título (0,70 g, 21 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 4,1Hz, 3H), 1,19 (d, J = 4,1Hz, 3H), 2,85 (q, J = 7,2Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,2Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,9Hz, 1H).
<EXEMPLO 127> Diacetato de 10-hidróxi-7-isopropil- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-ila
[000187] A solução de diacetato de 7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]benzofurano-4b,9b-di-ila (0,10 g, 0,26 mmoles) em MeOH absoluto (5 mL) foi agitada, juntamente com boroidreto de sódio (20 mg, 0,53 mmoles), em temperatura ambiente durante 7 h. Acetona (5 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada durante 10 min até a reação paralisar. Em seguida, o solvente foi removido. A mistura reacional foi extraída com DCM e água, secada, concentrada em um vácuo, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) para fornecer o composto título. 30 mg (30 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15(dd, J=3,6Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,10(s, 3H, OAc) 2,16(s, 3H, OAc) 2,81(septeto, J=6,9Hz, 1H, CH) 4,38(d, J=3Hz, 1H, OH) 5,93(d, J=3Hz, 1H, CH) 6,72(s, 1H, ArH) 6,81(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,36-7,50(m, 3H, ArH) 7,57(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 128> Oxima de O-metila de 9b-hidróxi-7- isopropil-4b-(metoxiamino)-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran- 10(9bH)-ona
[000188] Cloridrato de hidroxilamina de O-metila (564 mg, 6,75 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil- 4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona (1,00 g, 3,37 mmoels) em piridina anidrosa (10 ml) e agitado em temperatura ambiente. Após 3 h, o solvente foi removido e a mistura reacional foi lavada com DCM e HCl a 1 N. A camada orgânica foi lavada novamente com água e salmoura, concentrada em um vácuo, e separada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 10 % de hexano) para fornecer o composto título. 100 mg (9 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81(septeto, J=6,9Hz 1H, CH) 3,98(s, 3H, N-OCH3), 4,09(s, 3H, N- OCH3), 4,46(s, 1H, OH) 6,57(dd, J=1,8Hz, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,82(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,88(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 7,44-7,55(m, 2H, ArH) 7,87(dd, J=1,2Hz, 6,9Hz, 1H, ArH) 8,20(dd, J=1,2Hz, J=6,9Hz, 1H, ArH) 8,73(s, 1H, NH).
<EXEMPLO 129> 7-Isopropil-4b-metóxi-10-metileno- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-ol
[000189] Uma diluição de butóxido terciário de potássio a 1 M (1,25 mL, 1,25 mmol) em THF foi lentamente adicionada a 0 °C à solução de brometo de trifenilfosfônio de metila (415 mg, 1,16 mmol) em THF anidroso (5 mL), e agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida em temperatura ambiente durante 3 h. A isto, a solução de 9b-hidróxi-7- isopropil-4b-metóxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,30 g, 0,97 mmoles) em THF anidroso (5 mL) foi lentamente adicionada a 0 °C, e aquecida durante 24 h sob refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um vácuo, e lavada com água (50 mL) e DCM (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada novamente com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 10 % de hexano) forneceu o composto título. 30 mg (10 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=3Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 2,97(br, 1H, OH) 3,67(s, 3H, OMe) 5,71(d, J=9,9Hz, 2H, olefinic CH2) 6,69(s, 1H, ArH) 6,80(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,35-7,40(m, 3H, ArH) 7,46-7,51(m, 1H, ArH) 7,66- 7,68(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 130> Oxima de O-metila de 9b-hidróxi-7- isopropil-4b-metóxi-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000190] Cloridrato de hidroxilamina de O-metila (269 mg, 3,20 mmoles) foi adicionado a uma solução de 9b-hidróxi-7-isopropil-4b- metóxi-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,61 mmoels) em piridina anidrosa (10 ml) e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi lavado com DCM e HCl a 1 N. A camada orgânica foi lavada novamente com água e salmoura, concentrada em um vácuo, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) para fornecer o composto título. 60 mg (11 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(dd, J=2,4Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,40(s, 3H, CH3), 1,46(s, 3H, CH3), 2,87(septeto, 1H, CH) 6,76(d, J=0,9Hz, 1H, ArH) 6,92(dd, J=1,2Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,55- 7,60(m, 2H, ArH) 7,77-7,82(m, 2H, ArH) 7,90(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 131> Mistura de 1-bromo e 4-bromo-4b,9b- di-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000191] À solução de 4-bromo-1-indanona (10,0 g, 47,4 mmol) em AcOH (4,0 mL) e dioxano (40 mL) foi adicionado SeO2 (11,5 g, 104 mmol), seguido por aquecimento durante 4 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para fornecer um óleo marrom escuro. m-Isopropilfenol (6,81 g, 50,0 mmol) e AcOH (10 mL) foram adicionados ao óleo marrom escuro e agitados durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (eluída com EtOAc/hexano = 1/4-1/2) para fornecer o composto título como um sóldo marrom. 9,28 g (52 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,84 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,07 (s, br, 1H), 4,81 (s, br, 1H), 6,71 (s, 0,34H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 0,66H), 6,85 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 1,64H), 7,57-7,62 (m, 0,36H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,917,97 (m, 1H).
<EXEMPLO 132> 1-(Benzilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000192] Benzaldeído (0,30 g, 2,88 mmol) e NaCNBH3 (0,12 g, 1,92 mmol) foram adicionados a 0 °C à solução de 1-amino-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,30 g, 0,96 mmol) em MeOH absoluto (3 ml), seguidos por reação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido por concentração a vácuo, e purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) forneceu o composto título. 80 mg (15 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 4,50(d, J=6,0Hz, 2H, CH2) 6,57(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,73(s, 1H, ArH) 6,83(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,11(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,31-7,39(m, 5H, ArH) 7,47-7,53(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 133> 1-(Etilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000193] Acetaldeído (0,08 g, 1,92 mmol) e NaCNBH3 (0,08 g, 1,28 mmol) foram adicionados a 0 °C à solução de 1-amino-4b,9b-di- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]inden-10-ona (0,20 g, 0,64 mmol) em MeOH absoluto (3 ml), e reagidos em temperatura ambiente durante 2 dias. Após remoção do solvente por concentração a vácuo, cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) foi realizada para fornecer o composto título. 40 mg (18 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 1,26(t, J=6,9Hz, 3H, CH3) 2,77-2,88(m, 1H, CH) 3,16-3,25(m, 2H, CH2) 6,57(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,65(s, 1H, NH) 6,80(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 6,94(s, 1H, ArH) 7,07(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,39(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,54(t, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 134>9b-Hidróxi-7-isopropil-4b-metil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona
[000194] 7-Isopropil-4b-metóxi-10-metileno-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-ol (50 mg, 0,16 mmoles) foi dissolvido em THF: HCl conc. (1:1, 1 mL) e aquecido durante 30 min sob refluxo. Após remoção do solvente, o resíduo foi lavado com DCM (50 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi lavada novamente com água e salmoura, e concentrada em um vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 15 % de hexano) para fornecer o composto título. 20 mg (40 %) 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(dd, J=2,7Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,79(s, 3H, CH3) 2,82(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,29(s, 1H, OH) 6,67(d, J=1Hz, 1H, ArH) 6,80(dd, J=1Hz, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,35(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,50(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,72-7,78(m, 2H, ArH) 7,83(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 135> 4b,9b-Di-hidróxi-5-isobutiril-7,8- dimetil-4b,5-di-idroindeno[1,2-b]indol-10(9bH)-ona
[000195] HCl concentrado (5 ml) foi adicionado a uma solução de N- (2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-2,3-di-idro-1H-inden-2-il)-4,5- dimetilfenil)isobutiramida (200 mg, 0,57 mmoles) em THF (5 ml) e agitado durante 8 h. Um excesso de água (50 ml) foi adicionado para terminar a reação, seguido por extração com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) para fornecer o composto título. 120 mg (6 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 1,25(d, J=6,9Hz, 3H, CH3) 2,16(s, 3H, CH3) 2,17(s, 3H, CH3) 2,74(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,91(s, 1H, OH) 4,90(s, 1H, OH) 6,48(s, 1H, ArH) 7,30(s, 1H, ArH) 7,46-7,54(m, 1H, ArH) 7,72-7,83(m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 136> 7-Isopropil-10-metil-9b,10-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-4b,9b-diol
[000196] 7-Isopropil-10-metileno-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-4b,9b-diol (50 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em MeOH absoluto (5 mL) e agitado durante 24 h na presença de Pd/C (10 %, 10 mg) em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi lavada com DCM, filtrada através de um filtro de celita, e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) forneceu o composto título. 30 mg (60 %) 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,19(m, 6H+3H, CH3) 2,73-2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,66-3,74(m, 1H, CH) 3,82(s, 1H, OH) 6,34(d, J=8,1Hz, 0,8H, ArH) 6,52(dd, J=1,5Hz, J=8,1Hz, 0,8H, ArH) 6,78(d, J=1,5Hz, 0,8H, ArH) 7,46-7,51(m, 1,6H, ArH) 7,70- 7,75(m, 0,8H, ArH) 8,50(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 137>N-(1-Bromo-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)acetamida
[000197] Cloreto de oxalila (0,60 mL, 6,88 mmol) e DMF (3 gotas) foram adicionados a uma solução de 1-bromo-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona (1,98 g, 5,28 mmol) em DCM (20 mL), e agitados em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi terminada por adição de água, seguida por extração com DCM e água. A camada orgânica foi secada e concentrada em um vácuo para fornecer 1-bromo-9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona como um sólido. 1,81 g.
[000198] À solução de 1-bromo-9b-cloro-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona (1,81 g) em THF (15 mL) foi adicionado NH3 a 2,0 M em i-PrOH (8,0 mL, 16 mmol) a 0 °C. Após 30 min, a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 1 h. A reação foi terminada por adição de água, seguida por extração com etilacetato e água. A camada orgânica foi secada e concentrada em um vácuo para obter 1,57 g de 9b-amino-1- bromo-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)- ona como um sólido marrom escuro.
[000199] Este composto (1,55 g) foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e aquecido durante 30 min na presença de Ac2O (390 mg, 3,82 mmol) sob refluxo. A mistura reacional foi extraída com etilacetato e água, e a camada orgânica foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (eluída com EtOAc/hexano = 1/1-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo. 510 mg (23 %). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) (maior : menor = 58:42 de mistura regioisomérica) δ 1,16-1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 1,7H de maior), 2,08(s, 1,3H de menor), 2,81-2,85 (m, 1H), 6,44 (s, br, 0,58H), 6,70 (d, br, J = 1,4 Hz, 0,84H), 6,78 (d, J = 1,4 Hz, 0,58H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 0,42H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 0,58H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 0,58H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 0,42H), 7,69 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 0,42H), 7,75 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 0,58H), 7,91 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 0,58H), 7,95 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 0,48H).
<EXEMPLO 138> 4b,9b-Di-hidróxi-5-isobutiril-7,8- dimetóxi-5,9b-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]indol-10-ona
[000200] HCl concentrado (5 ml) foi adicionado a uma solução de N- [2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-4,5-dimetóxi-fenil]-isobutiramida (500 mg, 1,30 mmol) em THF anidroso (5 ml), e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi lavada muitas vezes com etilacetato e água, e a camada orgânica foi secada, filtrada, e concentrada em um vácuo, seguida por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título, 100 mg (20 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,19-1,37(m, 6H, CH3) 2,70- 2,80(m, 1H, CH), 3,10(s, 1H, CH) 3,78(s, 3H, OMe) 3,84(s, 3H, OMe) 4,87(s, 1H, OH) 6,25(s, 1H, ArH), 6,97(s, 1H, ArH), 7,51(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,73-7,82(m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 139> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2- piperidinil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000201] Piperidina (136 mg, 1,60 mmol), e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-2-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e reagidos a 110 °C durante 10 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (50 mg, 8 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 6H), 1,68 (s, 8H), 2,82 (sep, J=6,9H, 1H), 3,49 (s, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,07 (d, J=9Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6Hz, 1H).
<EXEMPLO 140> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2- morfolinil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000202] Morfolina (140 mg, 1,60 mmol), e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-2-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e reagidos a 110 °C durante 10 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (60 mg, 10 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,15 (t, J=5,8Hz, 6H), 2,80 (sep, J=6,9H, 1H), 3,32 (t, J=1,5Hz, 4H), 3,76 (t, J=4,5Hz, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 141> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-1- piperidinil-4bH-benzo[d]indeno-[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000203] Piperidina (140 mg, 1,60 mmol), e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b, 9b-di-hidróxi-7- isopropil-1-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 10 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo fluorescente (110 mg, 18 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (dd, J=6,9Hz, 4,9Hz, 6H), 1,59 (quin, J=5,8Hz, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,81 (sep, J=6,9H, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 142> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-1- morfolinil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000204] Morfolina (140 mg, 1,60 mmol), e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b, 9b-di-hidróxi-7- isopropil-1-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 10 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo fluorescente (80 mg, 13 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,14 (t, J=6,25Hz, 6H), 2,79 (sep, J=6,8H, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,83 (s, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 143>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)propionamida
[000205] Anidrido acético de trimetila (0,27 g, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 9b-cloro-4b-hidróxi-5,9b-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]indol-10-ona (0,50 g, 1,46 mmol) em ácido piválico (5 ml), e aquecido a 100 °C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída em etilacetato, e lavada muitas vezes com NaHCO3 aq.. A camada orgânica foi secada, filtrada, concentrada em um vácuo, e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 50 mg (14 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,07(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,24-2,32(m, 2H, CH2) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 6,64-6,65(m, 2H, ArH) 6,82(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 6,98(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,33(m, 1H, ArH) 7,38-7,43(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 144>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)butiramida
[000206] H2O (0,5 ml), Fe (0,28 g, 5,14 mmol), e HCl concentrado (0,03 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)butiramida (0,30 g, 0,70 mmol) em EtOH (5 ml) e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 0,20 g (75 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0,95(t, J=7,5Hz, 3H, CH3) 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,56-1,63(m, 1H, CH2) 2,23(t, J=7,5Hz, 2H, CH2) 2,79-2,83(m, 1H, CH) 6,64(s, 2H, ArH) 6,82(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,98(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 7,33(s, 1H, ArH) 7,40(t, J=6,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 145> 4b,9b-Di-hidróxi-5-isobutiril-7- isopropil-5,9b-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]indol-10-ona
[000207] HCl concentrado (2 ml) foi adicionado a uma solução de N- [2-(2-hidróxi-1,3-dioxo-indan-2-il)-5-isopropil-fenil]-isobutiramida (80 mg, 0,21 mmol) em THF anidroso (2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi lavada muitas vezes com etilacetato e água, e a camada orgânica foi secada, filtrada, e concentrada em um vácuo, seguida por purificação através de cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) para fornecer o composto título. 33 mg (41 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,25(m, 12H, CH3) 2,68- 2,84(m, 2H, CH) 3,08(s, 1H, OH) 5,02(s, 1H, OH) 6,51(s, 1H, ArH) 6,76(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,44(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,51(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,73-7,84(m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 146> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2- (hidróxipiperidinil) -4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000208] Hidroxipiperidina (162 mg, 1,60 mmol), e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi- 7-isopropil-2-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 5 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (65 mg, 10 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (dd, J=6,9Hz, 1,4Hz, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,80 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,6Hz ,1H), 7,56 (d, J=8,0Hz, 1H).
<EXEMPLO 147> 4b,9b-Di-hidróxi-1-(4- hidróxipiperidin-1-il)-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona
[000209] Hidroxipiperidina (162 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi- 7-isopropil-1-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 5 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo fluorescente (60 mg, 10 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,74 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,79 (m, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,76 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,9Hz, 1H,) 6,98 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,5Hz 2H), 7,63 (t, J=7,4Hz, 1H).
<EXEMPLO 148>4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-2-(4-(4- metoxibenzil) piperazin-1-il)-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona
[000210] 1-(4-Metoxibenzil)piperazina (136 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 5 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (70 mg, 9 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, 6,8Hz), 2,60 (s, 4H), 2,80 (sep, J=6,8Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,78 (Br, 1H), 6,87 (d, J= 7,8Hz, 2H), 6,93 (s,1H), 7,23 (m, 3H), 7,40 (br, 1H), 7,60 (br, 1H).
<EXEMPLO 149> 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-1-(4-(4- metoxibenzil) piperazin-1-il)-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona
[000211] 1-(4-Metoxibenzil)piperazina (140 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-fluoro-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml), e reagidos a 110 °C durante 5 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo fluorescente (84 mg, 11 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ1,16 (d, J=6,9Hz, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,81 (sep, J=6,9Hz, 1H), 3,18 (t, J=4,6Hz, 4H), 3,53 (d, 2,6Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,79 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,43 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,8Hz).
<EXEMPLO 150> 2-(Dimetilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan-10(9bH)-ona
[000212] Cloridrato de dimetilamina (136 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (400 mg, 3,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-2-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 5 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (73 mg, 10 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H), 2,82 (sep, J=6,9Hz, 1H), 3,14 (s, 6H), 6,71 (s, 1H), 6,80 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,05 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8Hz, 1H).
<EXEMPLO 151> 1-(Dimetilamino)-4b,9b-di-hidróxi-7- isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]-furan-10(9bH)-ona
[000213] Cloridrato de dimetilamina (140 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (400 mg, 3,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-1-fluoro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (250 mg, 0,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) e reagidos a 110 °C durante 10 min por micro-ondas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido amarelo (168 mg, 31 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ1,17 (dd, J=6,9, 2,8Hz, 6H), 2,82 (sep, J=6,9Hz, 1H), 2,95 (s, 6H), 6,71 (d, J=1,25Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,9Hz, 2H), 7,57 (t, J=7,4Hz, 1H).
<EXEMPLO 152> 10-Hidrazono-7-isopropil-9b,10-di- idro-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-4b,9b-diol
[000214] 4b,9b-Di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,69 mmol) e monoidrato de hidrazina (125 mg, 2,50 mmol) foram dissolvidos em tolueno (5 ml) em um reator, e agitados durante a noite em temperatura ambiente. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido branco (7 mg, 1 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 1,15 (d, J=6,9Hz, 6H), 2,80 (sep, J=6,8Hz, 1H), 5,83 (br, 1H), 6,72~6,76 (m, 2H), 7,48 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,64~7,70 (m, 2H), 7,75 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,7Hz, 1H), 11,24 (s, 1H).
<EXEMPLO 153> N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)benzamida
[000215] Pó de ferro (38 mg, 0,68 mmoles) foi adicionado a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)benzamida (0,10 g, 0,23 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecido durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 80 mg (86 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,67(br, 2H, ArH) 6,87-6,89(m, 1H, ArH) 7,01-7,03(m, 1H, ArH) 7,40-7,54(m, 5H, ArH) 7,83-7,86(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 154>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- metoxibenzamida
[000216] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metoxibenzamida (0,10 g, 0,21 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecido durante 3 h na presença de pó de ferro (36 mg, 0,63 mmoles) sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 85 mg (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,82(s, 3H, OCH3) 6,67-6,72(m, 2H, ArH) 6,89(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 7,03-7,09(m, 2H, ArH) 7,31-7,36(m, 1H, ArH) 7,43-7,49(m, 4H, ArH).
<EXEMPLO 155>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- clorobenzamida
[000217] 4-Cloro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)benzamida (0,08 g, 0,17 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecido durante 3 h na presença de pó de ferro (28 mg, 0,50 mmoles) sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um vácuo, e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 60 mg (80 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,66-6,75(m, 2H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,41-7,46(m, 4H, ArH) 8,83(d, J=8,4Hz, 2H, ArH).
<EXEMPLO 156>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- nitrobenzamida
[000218] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4-nitrobenzamida (0,075 g, 0,15 mmoles) foi dissolvido em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecido durante 6 h na presença de pó de ferro (52 mg, 0,92 mmoles) sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 50 mg (76 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,60-6,69(m, 4H, ArH) 6,86-6,88(m, 1H, ArH) 6,99-7,01(m, 1H, ArH) 7,40-7,46(m, 2H, ArH) 7,60-7,63(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 157> 1-Amino-4b,9b-di-hidróxi-6,8-di- isopropil-4bH-benzo [d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona
[000219] 4b,9b-Di-hidróxi-6,8-di-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d] indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (300 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em etanol:água (10 ml:1 ml). A esta solução, Fe (319 mg, 5,7 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram adicionados, seguidos por aquecimento durante 1 h sob refluxo. Após neutralizar com uma solução de NaHCO3, concentração em um vácuo e purificação por cromatografia de coluna (20 % de metanol em cloreto de metileno) forneceram o composto título (90 mg, 33 %). 1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 1,09~1,17 (m, 12H), 2,81 (sep, J=6,8Hz, 1H), 2,93 (sep, J=6,8Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,64~6,68 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,08 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,50 (s, 1H).
<EXEMPLO 158>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)ciclopropanocarboxamida
[000220] A solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ciclopropanocarboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) em etanol:água (10:1, 20 mL) foi aquecida durante 3 h na presença de pó de ferro (82 mg, 1,47 mmoles) sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 150 mg (81 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0,74-0,76(m, 4H, CH2) 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,72-1,75(m, 1H, CH) 2,82(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,64(m, 2H, ArH) 6,84-6,86(m, 1H, ArH) 6,97-6,99(m, 1H, ArH) 7,42(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 159> 1-(4b-Hidróxi-6,8-di-isopropil-1- amino-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan-9b- il)-3-(4-metoxifenil)tioureia
[000221] 1-(4b-Hidróxi-6,8-di-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-(4-metoxifenil)tioureia (100 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em etanol: água (10 ml:1 ml). A esta solução, Fe (319 mg, 5,7 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram adicionados, e aquecidos durante 1 h sob refluxo. Concentração em um vácuo e purificação por cromatografia de coluna (20 % de metanol em cloreto de metileno) forneceram o composto título (60 mg, 64 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,22 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,88 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 6,64~6,67 (m, 2H, ArH), 6,85~6,89 (m, 3H, ArH), 6,98~7,01 (m, 2H, ArH), 7,16 (t, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,43 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 160> 1-(4b-Hidróxi-6,8-di-isopropil-1- amino-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan-9b- il)-3-(fenil)tioureia
[000222] 1-(4b-Hidróxi-6,8-di-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-(fenil)tioureia (100 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em etanol:água (10 ml:1 ml). A esta solução, Fe (319 mg, 5,7 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram adicionados e aquecidos durante 1 h sob refluxo. Concentração em um vácuo e purificação por cromatografia de coluna (20 % de metanol em cloreto de metileno) forneceram o composto título (40 mg, 43 %). 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6) δ 1,21 (dd, J=6,9Hz, 1,0Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 5,79 (s, 1H, OH),5,86 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 6,43 (s, 2H, NH2), 6,71 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 6,74 (d, J=1,4Hz, 1H, ArH), 6,85 (dd, J=8,0Hz, 1,4Hz, 1H, ArH), 7,12~7,22 (m, 3H, ArH), 7,32~7,35 (m, 3H, ArH), 7,45 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 8,73 (s, 1H, NH), 8,78(s, 1H, NH).
<EXEMPLO 161>N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tiofeno-2- carboxamida
[000223] Ácido tiofeno carboxílico (0,13 g, 1,01 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno anidroso (10 ml) e agitado durante a noite a 0 °C na presença de EDCI (0,19 g, 1,01 mmol), e HOBt(0,13 g, 1,01 mmol) (0,30 g, 1,01 mmol). Uma vez que a reação não foi concluída apesar de um tal longo período de tempo, EDCI (0,19 g, 1,01 mmol) e HOBt (0,13 g, 1,01 mmol) foram também adicionados. Contudo, a conclusão da reação não foi detectada. A mistura reacional foi diluída em cloreto de metileno, e lavada com água. A camada orgânica foi secada e filtrada. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) forneceu o composto título. 0,12 g (29 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,15(m, 6H, CH3) 2,76- 2,85(m, 1H, CH) 6,71(s, 1H, NH) 6,80(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,05(s, 1H, ArH) 7,20(s, 1H, ArH) 7,33(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,50-7,55(m, 2H, ArH) 7,61(d, J=2,4Hz, 1H, ArH) 7,76-7,87(m, 2H, ArH) 8,01(d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 162>1-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(4- metoxifenil)ureia
[000224] 1-(4b-Hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(4-metoxifenil)ureia (93 mg, 0,19 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarelada pálida a qual pó de Fe (39 mg, 0,70 mmol) e duas gotas de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 1,5 h sob refluxo. Uma nova mancha foi observada exatamente abaixo do material de partida, como monitorado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/2-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo pálido (65 mg, 0,14 mmol, 74 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3 + 2 gotas de CD3OD) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,38 (s, br, 5H), 2,82 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
<EXEMPLO 163>1-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-butilureia
[000225] 1-Butil-3-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia (100 mg, 0,228 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarelada pálida a qual pó de Fe (38 mg, 0,680 mmol) e duas gotas de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2,5 h sob refluxo. Uma nova mancha foi observada exatamente abaixo do material de partida, como monitorado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/2-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo pálido (66 mg, 0,16 mmol, 71 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3 + a drop de CD3OD) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (dd, J = 6,9, 0,8 Hz, 6H), 1,27 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,36-1,65 (m, 2H), 2,10 (s, br, 3H), 2,79 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H).
<EXEMPLO 164>1-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(4- fluorofenil)ureia
[000226] 1-(4-Fluorofenil)-3-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia (187 mg, 0,392 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarelada pálida a qual pó de Fe (66 mg, 1,18 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 1 h sob refluxo. Uma nova mancha foi observada exatamente abaixo do material de partida, como monitorado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/2-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo pálido (107 mg, 0,239 mmol, 61 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,85 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 5,87 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
<EXEMPLO 165>1-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(terc- butil)ureia
[000227] 1-(terc-Butil)-3-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)ureia (99 mg, 0,23 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O(10:1) para formar uma solução turva amarelada pálida a qual pó de Fe (38 mg, 0,688 mmol) e duas gotas de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 1,5 h sob refluxo. Uma nova mancha foi observada (PK344) exatamente abaixo do material de partida, como monitorado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/2-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (84 mg, 0,21 mmol, 91 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 6H), 1,23 (s, 9H), 2,73-2,88 (m, 1H), 6,58-6,72 (m, 2H), 6,81 (d, br, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, br, J = 6,9 Hz, 1H), 7,31 (d, br, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38-7,52 (m, 1H).
<EXEMPLO 166>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida
[000228] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)acetamida (123 mg, 0,334 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarelada pálida a qual pó de Fe (46 mg, 0,83 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2 h sob refluxo. Uma nova mancha foi observada exatamente abaixo do material de partida, como monitorado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/2-1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (72 mg, 0,21 mmol, 64 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 6H), 2,83 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,68-6,76 (m, 1H), 6,84 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
<EXEMPLO 167> N-(1-Formamido-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]-indeno[1,2-b]furan- 9b-il)acetamida
[000229] Uma mistura de ácido fórmico (5 ml) e anidrido acético (10 ml) foi agitada a 80 °C durante 30 min e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionada uma solução de N-(1-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-5-oxa- indeno[2,1-a]inden-4b-il)-acetamida (200 mg, 0,57 mmol) em cloreto de metileno, seguida por agitação em temperatura ambiente. Após remoção do solvente, a adição de uma pequena quantidade de cloreto de metileno formou um precipitado branco. Isto foi filtrado para fornecer o composto título (170 mg, 79 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (dd, J=6,9Hz, 1,6Hz, 6H, CH3), 1,99 (s, 3H, CH3), 2,82 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,65 (s, 1H, CH3), 6,88 (dd, J=7,9Hz, 1,0Hz, 1H, ArH), 7,38 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,59 (d, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,75 (t, J=8,0Hz, 1H, ArH), 8,46 (s, 1H), 8,50 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 168> N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)metanossulfonamida
[000230] À N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)metanossulfonamida (150 mg, 0,36 mmol) foram adicionados uma mistura de etanol: água (10 ml:1 ml), Fe (80 mg, 1,43 mmol), e duas gotas de HCl concentrado naquela ordem. Após aquecer durante 2 h sob refluxo, a mistura reacional foi concentrada em um vácuo e purificada por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:2) para fornecer o composto título (60 mg, 43 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,34 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 3,09 (sep, J==6,9Hz, 1H, CH), 3,34 (s, 3H, SCH3), 7,11 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 7,28~7,35 (m, 2H, ArH), 7,56 (s, 1H, ArH), 7,73 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,81 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 169>(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)fosfoamidato de dietila
[000231] (4b-Hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)fosfoamidato de dietila (0,050 g, 0,11 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de etanol:água (10:1, 10 mL). A esta solução, pó de ferro (20 mg, 0,36 mmoles) e 2 a 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados antes de aquecer durante 2,5 h sob refluxo. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi lavada com etilacetato, filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada, seguida por separação e purificação por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 50 % de hexano) para fornecer o composto título. 6 mg (13 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,13(t, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,26(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,88(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,65-3,89(m, 4H, CH2) 6,69(d, J= 7,8Hz, 1H, ArH) 6,83-6,86(m, 2H, ArH) 7,03(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,30(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,40(t, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 170>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- cianobenzamida
[000232] Pó de ferro (30 mg, 0,38 mmoles) e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 4-ciano-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)benzamida (0,06 g, 0,13 mmoles) em etanol:água (10:1, 20 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi lavada com etilacetato, filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada, seguida por separação e purificação por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) para fornecer o composto título. 50 mg (89 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,67(br, 2H, ArH) 6,86-6,88(m, 1H, ArH) 7,00-7,02(m, 1H, ArH) 7,43-7,45(m, 2H, ArH) 7,77-7,80(m, 2H, ArH) 7,96-7,99(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 171>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-naftamida
[000233] Pó de ferro (35 mg, 0,60 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)-2-naftamida (0,10 g, 0,20 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi lavada com etilacetato, filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada, seguida por separação e purificação por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 40 % de hexano) para fornecer o composto título. 85 mg (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,86(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,68-6,72(m, 2H, ArH) 6,90(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,03(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,44-7,59(m, 4H, ArH) 7,89- 7,97(m, 4H, ArH) 8,45(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 172>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida
[000234] Pó de ferro (33 mg, 0,58 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (0,10 g, 0,19 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi lavada com etilacetato, filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada, seguida por separação e purificação por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) para fornecer o composto título. 85 mg (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,85(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,68-6,76(m, 2H, ArH) 6,89(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,34=7,45(m, 5H, ArH) 7,53- 7,59(m, 4H, ArH) 7,92-7,94(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 173>1-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- etilureia
[000235] Fe (61 mg, 1,09 mmol) e 2 gotas de HCl con. foram adicionados a uma solução de 1-(1-nitro-4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-etilureia (150 mg, 0,36 mmol) em uma mistura de etanol:água (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido branco (50 mg, 36 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,08 (t, J=7,1Hz, 3H, CH3), 1,19 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 3,32~3,43 (m, 2H, CH2), 6,60 (d, J=1,3Hz, 1H, ArH), 6,70 (d, J=8,2Hz, 1H, ArH), 6,79 (dd, J=8,0Hz, 1,3Hz, 1H, ArH), 6,91 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,36~7,44 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 174>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)tetra- idrofurano-2-carboxamida
[000236] Fe (38 mg, 0,68 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 2N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)tetra- idrofurano-2-carboxamida (100 mg, 0,23 mmol) em uma mistura de etanol:água (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido branco (70 mg, 75 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,14 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 1,78~2,08 (m, 3H, CH2), 2,11~2,23 (m, 1H, CH2), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 3,75~3,87 (m, 1H, OCH2), 3,91~4,04 (m, 1H, OCH2), 4,30~4,34 (m, 1H, OCH), 6,63~6,67 (m, 2H, ArH), 6,83 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 6,98 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,32~7,43 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 175>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2,2,2- trifluoroacetamida
[000237] Pó de ferro (0,10 g, 1,8 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 2,2,2- trifluoro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)acetamida (0,11 g, 0,25 mmol) em etanol absoluto (8 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo, e submetido durante 30 min à cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) empacotado com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 90 mg (90 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,85(m, 1H, CH) 6,66-6,72(m, 2H, ArH) 6,86(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,98(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,33-7,36(m, 1H, ArH) 7,45(t, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 176>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1,1,1- trifluorometanossulfonamida
[000238] Fe (60 mg, 1,08 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil- 1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)metanossulfonamida (170 mg, 0,36 mmol) em etanol: água (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentrar em um vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido branco (140 mg, 88 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (dd, J=6,9Hz, 1,6Hz, 6H, CH3), 2,82 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,64 (s, 1H, ArH), 6,67 (d, J=8,2Hz, 1H, ArH), 6,85 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 7,00 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,45 (t, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 177>N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida
[000239] Uma mistura de ácido fórmico (2,5 mL) e anidrido acético (5,0 mL) foi agitada a 80 °C durante 30 min, e em seguida resfriada para temperatura ambiente antes da solução de 9b-amino-4b-hidróxi- 7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (400 mg, 1,35 mmol) em DCM ser adicionada a issoo. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, concentrada, extraída com etilacetato e água, e concentrada novamente em um vácuo. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) para fornecer o composto título. 140 mg (32 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (dd, J = 6,9 Hz, J=2,4, 6H, CH3) 2,82 (hept, J = 6,9 Hz, 1H, CH) 6,65 (s, 1H, ArH/NH/OH) 6,87 (d, J = 7,8 1H, ArH) 7,35 (d, J = 7,8, 1H, ArH.) 7,65 - 7,80 (m, 2H, ArH) 7,81 - 7,9 (m, 2H, ArH) 8,10 (s, 1H, NH/CHO).
<EXEMPLO 178>1,1,1-Trifluoro-N-(4b-hidróxi-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)metanossulfonamida
[000240] Anidrido metanossulfônico (229 mg, 0,81 mmol) e trietilamina (123 mg, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]- inden-10-ona (200 mg, 0,68 mmol) em cloreto de metileno (10 ml), e agitados em temperatura ambiente durante 4 h. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido vermelho (220 mg, 32 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,81 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,68 (s, 1H, ArH)), 6,81 (d, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,54 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,51 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,75~7,82 (m, 2H, ArH), 8,01 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 179>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2- fenilacetamida
[000241] Pó de ferro (61 mg, 1,09 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-2-fenilacetamida (0,10 g, 0,22 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL) e aquecidos durante 12 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada em um vácuo, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (50 % de etilacetato em hexano) para fornecer o composto título. 75 mg (81 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,59(s, 2H, CH2) 6,64(br, 2H, ArH) 6,83(br, 1H, ArH) 6,96-6,98(br, 1H, ArH) 7,19-7,41(m, 6H, ArH).
<EXEMPLO 180> (E)-N-(1-Amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)-3-(3,4-diclorofenil)acrilamida
[000242] Pó de ferro (42 mg, 0,74 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de (E)-3-(3,4- diclorofenil)-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acrilamida (0,08 g, 0,15 mmoles) em etanol: água (10:1, 10 mL) e aquecidos durante 12 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em um vácuo. Uma pequena quantidade de metanol foi adicionada ao concentrado para formar um precipitado que foi em seguida filtrado para fornecer o composto título. 30 mg (80 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,66-6,79(m, 3H, ArH) 6,86-6,88(m, 1H, ArH) 6,99-7,01(m, 1H, ArH) 7,34-7,54(m, 5H, ArH) 7,74(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 181>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- (benzilóxi)benzamida
[000243] Pó de ferro (26 mg, 0,47 mmoles) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 4-benzil-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)benzamida (0,05 g, 0,094 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 6 h sob refluxo. Após remoção do pó de ferro por filtragem, a mistura reacional foi extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em um vácuo. Uma pequena quantidade de metanol foi adicionada ao concentrado para formar um precipitado que foi em seguida filtrado para fornecer o composto título. 15 mg (32 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 5,12(s, 2H, CH2) 6,67(s, 2H, ArH) 6,85(s, 1H, ArH) 7,00-7,03(s, 3H, ArH) 7,18-7,43(m, 7H, ArH) 7,80- 7,83(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 182> 2-([1,1'-Bifenil]-4-il)-N-(1-amino-4b- hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)acetamida
[000244] Pó de ferro (31,3 mg, 0,56 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)bifenil-4-carboxamida (0,1 g, 0,18 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após remoção do pó de ferro por filtragem, a mistura reacional foi extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em um vácuo. Uma pequena quantidade de metanol foi adicionada ao concentrado para formar um precipitado que foi em seguida filtrado para fornecer o composto título. 50 mg (54 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,64(s, 2H, CH2) 6,65(s, 2H, ArH) 6,83- 6,86(br, 1H, ArH) 6,98(br, 1H, ArH) 7,27-7,43(m, 7H, ArH) 7,53- 7,60(m, 4H, ArH). <EXEMPLO 183>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2- metoxibenzamida Pó de ferro (0,13 g, 2,46 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N- (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-2-metoxibenzamida (0,16 g, 0,33 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi purificado durante 30 minutos por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) empacotado com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título (80 mg, 54 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,22-1,23(m,, 6H, CH3) 2,81- 2,90(sept, 1H, CH) 4,00(s, 3H, OCH3) 6,71(s, 1H, ArH) 6,86(s, 1H, ArH) 7,04-7,07(m, 2H, ArH) 7,12-7,15(m, 2H, ArH) 7,50-7,55(m, 3H, ArH) 7,94(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 184>(2R)-1-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilamino)-1- oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila
[000245] EDCI (233 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de Boc-L-alanina (231 mg, 1,22 mmol) em cloreto de metileno (20 ml). 20 min depois, 4b-amino-9b- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) foi adicionado à solução, e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno e água, e a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:2) forneceu o composto título (368 mg, 77 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 1,33~1,47 (m, 9H, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3), 2,81 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 4,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H, ArH), 6,79~6,83 (m, 1H, ArH), 7,28 (m, 1H, ArH), 7,54 (t, J=7,4Hz, 1H, ArH) 7,76~7,81 (m, 2H, ArH), 7,99 (d, J=7,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 185>(2R)-1-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilamino)-1-oxo- 3-fenilpropan-2-ilcarbamato de terc-butila
[000246] EDCI (233 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de Boc-L-fenilalanina (324 mg, 1,22 mmol) em cloreto de metileno (20 ml). 20 min depois, 4b-amino-9b- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) foi adicionado à solução, e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno e água, e a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:2) forneceu o composto título (480 mg, 87 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,13 9m,, 6H, CH3), 1,40 (m, 1H, CH), 2,99'3,12 (m, 2H,CH2), 4,29~4,42 (m, 1H, CH), 4,90~5,01 (m, 1H, CH), 6,68 (s, 1H, ArH), 6,76~6,84 (m, 1H, ArH), 7,10~7,21 (m, 3H, ArH), 7,27~7,34 (m, 3H, ArH), 7,48~7,55 (m, 1H, ArH), 7,75~7,80 (m, 2H, ArH), 7,96~8,01 (m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 186>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2- metilbenzamida
[000247] Fe (66 mg, 1,18 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-metilbenzamida (180 mg, 0,39 mmol) em etanol:H2O (20 ml:2 ml) e aquecidos durante 2,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (134 mg, 80 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,45 (s, 3H, ArH), 2,82 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,64 (s, 1H, ArH), 6,68 (d, J=8,3Hz, 1H, ArH), 6,85 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,18~7,22 (m, 2H, ArH), 7,30 (t, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,41~7,46 (m, 2H, ArH), 7,51 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 187>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- metilbenzamida
[000248] Fe (66 mg, 1,18 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3-metilbenzamida (1800 mg, 0,39 mmol) em etanol:H2O (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato:n- hexano = 1:3) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (88 mg, 52 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,18 (dd, J=6,9Hz, 1,4Hz, 6H, CH3), 2,36 (s, 3H, ArH), 2,84 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,67~6,70 (m, 2H, ArH), 6,87~6,88 (m, 1H, ArH), 7,02~7,03 (m, 1H, ArH), 7,28~7,35 (m, 2H, ArH), 7,45 (m, 1H, ArH), 7,63 (d, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,67(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 188>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4- metilbenzamida
[000249] Fe (59 mg, 1,05 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metilbenzamida (160 mg, 0,35 mmol) em etanol:H2O (20 ml:2 ml) e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (106 mg, 71 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,35 (s, 3H, ArH), 2,81 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,65~6,69 (m, 2H, ArH), 6,86 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,00 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,22 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,41~7,46 (m, 2H, ArH), 7,74 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 189> Metil-4-(1-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-ilcarbamoil)benzoato
[000250] Fe (93 mg, 1,67 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 4-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-ilcarbamoil)benzoato de metila (280 mg, 0,56 mmol) em etanol:H2O (20 ml:2 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato:n- hexano = 1:3) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (186 mg, 71 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,5Hz, 6H, CH3), 2,81 (sep, J=6,5Hz, 1H, CH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 6,65~6,68 (m, 2H, ArH), 6,86 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=6,9Hz, 1H, ArH), 7,41~7,46 (m, 2H, ArH), 7,93 (d, J=8,1Hz, 2H, ArH), 8,04 (d, J=8,0Hz, 2H, ArH).
<EXEMPLO 190>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- clorobenzamida
[000251] Pó de ferro (0,17 g, 3,04 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 3-cloro- N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)benzamida (0,20 g, 0,41 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água, e a camada orgânica foi secada, filtrada, e submetida durante 30 min à cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) empacotada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 90 mg (93 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(dd, J=6,9, 2,1Hz, 6H, CH3) 2,85-2,87(sept, 1H, CH) 6,68-6,78(m, 2H, ArH) 6,82-6,86(m, 1H, ArH) 6,95-7,03(m, 1H, ArH) 7,38-7,60(m, 4H, ArH) 7,77-7,79(m, 1H, ArH) 7,87-7,90(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 191>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3,5- dimetilbenzamida
[000252] Pó de ferro (0,04 g, 0,77 mmol), HCl concentrado (0,01 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-3,5-dimetilbenzamida (50 mg, 0,10 mmol) em etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água, e a camada orgânica foi secada, filtrada, e submetida durante 30 min à cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 30 mg (68 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18-1,20(m, 6H, CH3) 2,33(s, 6H, CH3) 2,81-2,87(sept, 1H, CH) 6,67-6,70(m, 2H, ArH) 6,84- 6,86(m, 1H, ArH) 7,03-7,05(m, 1H, ArH) 7,18(s, 1H, ArH) 7,46(s, 4H, ArH).
<EXEMPLO 192>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2,4,6- triclorobenzamida
[000253] Pó de ferro (37 mg, 0,66 mmoles) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 2,4,6-tricloro-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)benzamida (0,12 g, 0,22 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após conclusão da reação, a mistura reacional foi lavada com etilacetato, filtrada para remover o pó de ferro, e extraída com etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) para fornecer o composto título. 85 mg (75 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83 (sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,62-6,75 (m, 2H, ArH) 6,83 (m, 1H, ArH) 7,05 (m, 1H, ArH) 7,36-7,54 (m, 3H, ArH) 7,89 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 193>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2- fluoroacetamida
[000254] Fe (63 mg, 1,12 mmol) e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 2-fluoro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1- nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)acetamida (150 mg, 0,37 mmol) em etanol:H2O (20 ml:2 ml), e aquecidos durante 2,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (63 mg, 46 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,3Hz, 6H, CH3), 2,82 (sep, J=6,3Hz, 1H, CH), 4,84 (d, J=45Hz, 2H, CH2F), 6,65~6,68 (m, 2H, ArH), 6,84~6,87 (m, 1H, ArH), 6,97~6,99 (m, 1H, ArH), 7,35~7,45 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 194>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2- cloroacetamida
[000255] Fe (45 mg, 0,79 mmol) e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 2-cloro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acetamida (110 mg, 0,26 mmol) em etanol:H2O (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (98 mg, 97 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,81 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 4,10 (d, J=4,0Hz, 2H, CH2Cl), 6,64~6,67 (m, 2H, ArH), 6,83~6,87 (m, 1H, ArH), 6,98 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,35~7,42 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 195>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2,2- dicloroacetamida
[000256] Fe (36 mg, 0,65 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de 2,2-dicloro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1- nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)acetamida (90 mg, 0,22 mmol) em etanol:H2O (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:2) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (62 mg, 74 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,6Hz, 6H, CH3), 2,81 (sep, J=6,6Hz, 1H, CH), 6,06 (t, J=5,4Hz, 1H, CHF2), 6,65~6,68 (m, 2H, ArH), 6,84~6,87 (m, 1H, ArH), 6,97~6,99 (m, 1H, ArH), 7,35~7,45 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 196> 1-Amino-9b-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1- il)-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)- ona
[000257] Uma solução de 9b-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4b-hidróxi- 7-isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,080 g, 0,18 mmol) em etanol:água (10:1, 10 mL) foi aquecida durante 23 h no presente de pó de ferro (38 mg, 0,68 mmol) sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato e filtrada para remover o pó de ferro, seguido por extração com etilacetato e água. Separação e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 50 % de hexano) forneceram o composto título. 50 mg (67 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 0,93(t, J=7,2Hz, 3H, CH3) 1,23(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 1,33-1,41(m, 2H, CH2) 1,58-1,68(m, 2H, CH2) 2,69(t, J=7,2Hz, 2H, CH2) 2,90(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,79(br, 2H, ArH) 6,98-7,03(m, 2H, ArH) 7,22-7,41(m, 2H, ArH) 7,50-7,55(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 197>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)picolinamida
[000258] Pó de ferro (0,18 g, 3,2 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)picolinamida (0,20 g, 0,44 mmol) em etanol absoluto (8 ml), e aquecidos durante 4 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a cloreto de metileno : MeOH = 20 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 80 mg (43 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83-2,87(m, 1H, CH) 6,70(s, 2H, ArH) 6,89(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,45-7,48(m, 2H, ArH) 7,55(t, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,90-7,97(m, 2H, ArH) 8,62(d, J=3,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 198>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)nicotinamida
[000259] Pó de ferro (0,18 g, 3,2 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)nicotinamida (0,20 g, 0,44 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2 a cloreto de metileno : MeOH = 20 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 140 mg (75 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,79-2,88(m, 1H, CH) 6,67-6,70(m, 2H, ArH) 6,88(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,43-7,51(m, 3H, ArH) 8,25(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,65(d, J=3,9Hz, 1H, ArH) 9,00(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 199>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)isonicotinamida
[000260] Pó de ferro (0,09 g, 16,3 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)isonicotinamida (0,10 g, 0,22 mmol) em etanol absoluto(10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 62 mg (68 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) & 1,18(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,82-2,86(m, 1H, CH) 6,67-6,71(s, 2H, ArH) 6,89(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,43-7,48(m, 2H, ArH) 7,79-7,80(m, 2H, ArH) 8,64-8,66(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 200>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirazina-2- carboxamida
[000261] Pó de ferro (0,09 g, 1,63 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)pirazina-2-carboxamida (0,10 g, 0,22 mmol) em etanol absoluto (8 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 90 mg (98 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,80-2,89(m, 1H, CH) 6,69-6,72(m, 2H, ArH) 6,89(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,43-7,49(m, 2H, ArH) 8,66(s, 1H, ArH) 8,78(s, 1H, ArH) 9,14(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 201>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)furano-2- carboxamida
[000262] Pó de ferro (0,09 g, 1,68 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)furano-2-carboxamida (0,10 g, 0,23 mmol) em etanol absoluto (8 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 52 mg (56 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) & 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,79-2,85(m, 1H, CH) 6,56(d, J=1,5Hz, 1H, ArH) 6,67(s, 2H, ArH) 6,87(d, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,00(d, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,12(d, J=3,3Hz, 1H, ArH) 7,43-7,51(m, 2H, ArH) 7,64(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 202>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-8- carboxamida
[000263] Pó de Fe (35 mg, 0,60 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)quinolina-8-carboxamida(0,10 g, 0,20 mmoles) em etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (30 % de etilacetato misturados com 40 % de hexano) para fornecer o composto título. 80 mg (85 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,23(dd, J=1,5Hz, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,69(s, 2H, ArH) 6,89(s, 1H, ArH) 7,01(s, 1H, ArH) 7,45-7,67(m, 3H, ArH) 7,72(s, 1H, ArH) 8,14- 8,17(m, 1H, ArH) 8,46-8,58(m, 2H, ArH) 8,86(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 203>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-6- carboxamida
[000264] Pó de Fe (68 mg, 1,21 mmoles), e 3 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)quinolina-6-carboxamida (0,20 g, 0,40 mmoles) em etanol:água (10:1, 20 mL) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo, e recristalizado em 30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano para fornecer o composto título. 130 mg. 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,85(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 6,70(br, 2H, ArH) 6,88-6,90(m, 1H, ArH) 7,03-7,06(m, 1H, ArH) 7,48(br, 2H, ArH) 7,58-7,62(m, 1H, ArH) 8,05- 8,08(m, 1H, ArH) 8,10-8,19(m, 1H, ArH) 8,43-8,51(m, 2H, ArH) 8,91- 8,93(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 204>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)benzofurano-2-carboxamida
[000265] Fe (69 mg, 1,24 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b] furan-9b- il)benzofurano-2-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol) em etanol: água (10 ml:1 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) para fornecer o composto título como um sólido branco (118 mg, 63 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,12 (d, J=6,7Hz, 6H, CH3), 2,77 (sep, J=6,7Hz, 1H, CH), 6,65~6,67 (m, 2H, ArH), 6,85 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,24 (t, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,35~7,43 (m, 2H, ArH), 7,46~7,53 (m, 3H, ArH), 7,63 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 205>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- metilbenzofurano-2-carboxamida
[000266] Fe (67 mg, 1,2 mmol), e 2 gotas de HCl concentrado foram adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- metilbenzofurano-2-carboxamida (200 mg, 0,40 mmol) em um solvente de etanol:água (10 ml : 1 ml), e aquecidos durante 23 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) para fornecer o composto título como um sólido branco (162 mg, 86 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,70 (m, 2H, ArH), 6,89 (m, 1H, ArH), 7,03 (m, 1H, ArH), 7,31 (t, J=7,1Hz, 1H, ArH), 7,42~7,55 (m, 4H, ArH), 7,66 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 206>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- metiltiazol-5-carboxamida
[000267] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida (81 mg, 0,17 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarela pálida a qual pó de Fe (29 mg, 0,51 mmol) e uma gota de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por TLC preparativa de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (54 mg, 0,12 mmol, 73 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) parece ser uma mistura de 2 isômeros) δ 1,17-1,21 (m, 6H), 2,71 (s, 1H), 2,77 (2H), 2,78-2,89 (m, 1H), 5,56 (s, br, 1H), 5,58 (s, 0,6H), 5,75 (s, br, 0,8H), 6,63 (dd, J = 8,2, 0,5 Hz, 0,6H), 6,71-6,85 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,4, 0,5 Hz, 0,6H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 8,72 (s, 0,4H), 8,75 (d, J = 3,9 Hz, 1H).
<EXEMPLO 207> (4R)-N-(1-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)-2-oxotiazolidina-4-carboxamida
[000268] (4R)-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro- 4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-oxotiazolidina-4-carboxamida (100 mg, 0,213 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarela pálida a qual pó de Fe (36 mg, 0,64 mmol) e duas gotas de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por TLC preparativa de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (47 mg, 0,11 mmol, 50 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,170 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,173 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,83 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,49-3,78 (m, 2H), 4,46-4,53 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,70 (s, br, 1H), 6,85 (d, br, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (s, br, 1H), 7,39-7,51 (m, 1H).
<EXEMPLO 208> N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-2- carboxamida
[000269] Uma solução de ácido indol-2-carboxílico (130 mg, 0,806 mmol) em DCM anidroso foi agitada, juntamente com cloreto de oxalila (0,08 mL, 0,967 mmol) e um catalisador, em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada para obter cloreto de indol-2-acila. 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (190 mg, 0,643 mmol), cloreto de indol-2-acila (130 mg, 0,707 mmol), e trietilamina (0,13 mL, 0,964 mmol) foram dissolvidos em DCM anidroso (2 ml), e agitados em temperatura ambiente durante 2 h. Após extração com DCM e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em um vácuo. Separação e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 20 % de hexano) forneceram o composto título. 50 mg (38 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,18 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 6H, CH3) 2,85 (hept, J = 6,9 Hz, 1H, CH) 6,68 (s, 1H, ArH/NH/OH) 6,92 (d, J = 8,1, 1H, ArH) 7,01 - 7,06 (m, 1H, ArH) 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH) 7,22 (s, 1H, ArH) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH) 7,74 - 7,88 (m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 209> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-3- carboxamida
[000270] Trietilamina (0,35 mL, 2,53 mmol) e cloreto de indol-3-acila (330 mg, 0,186 mmol) foram adicionados a uma solução de 9b-amino- 4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,69 mmol) em DCM anidroso (5 ml), seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi extraída com DCM e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em um vácuo. Separação e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 30 % de hexano) forneceram o composto título. 60 mg (9 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15 (dd, J = 6,8 Hz, J = 2,4, Hz 6H, CH3) 2,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H, CH) 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,21 (s, 1H, ArH) 7,37-7,58 (m, 2H, ArH) 7,55 - 7,58 (m, 1H, ArH) 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H, ArH) 7,813 - 7,850 (m, 2H, ArH) 7,99 - 8,07 (m, 2H, ArH), 8,95 (s, 1H, NH/ArH).
<EXEMPLO 210>N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)formamida
[000271] 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (300 mg, 1,01 mmol) e ácido 5-nitro-3- pirazolcarboxílico (175 mg, 1,11 mmol) foram juntos dissolvidos em DCM anidroso (3 ml) a qual EDCI.HCl (290 mg, 1,52 mmol) e HOBt (205 mg, 1,52 mmol) foram em seguida adicionados, seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com DCM e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em um vácuo. Separação e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 40 % de hexano) forneceram o composto título. 150 mg (34 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (dd, J = 6,9 Hz, J=2,4 Hz, 6H, CH3) 2,84 (hept, J = 6,9 Hz, 1H, CH) 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH) 6,68 (s, 1H, ArH/NH/OH) 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH.) 7,60 (s, 2H, ArH.) 7,71 - 7,9 (m, 2H, ArH) 7,9 - 7,93 (m, H, ArH) 7,93 (s, Br, 1H, ArH).
<EXEMPLO 211>N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-fenil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
[000272] 9b-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno [1,2- b]furan-10(9bH)-ona (200 mg, 0,677 mmol) e ácido 1-H-fenil-5- (trifluorometil)-1-H-pirazol-4-carboxílico (190 mg, 0,744 mmol) foram dissolvidos em DCM anidroso (2 ml) a qual EDCI.HCl (190 mg, 1,015 mmol) e HOBt (137 mg, 1,015 mmol) foram em seguida adicionados, seguidos por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com DCM e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em um vácuo. Separação e purificação da mistura marrom escuro por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 40 % de hexano) forneceram o composto título. 50 mg (14 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (dd. J = 6,9 Hz, J= 2,4 Hz, 6H, CH3) 2,84 (hept, 1H, CH) 6,68 (s, 1H, ArH/NH/OH) 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH) 7,42 - 7,46 (m, 3H, ArH) 7,54 - 7,62 (m, 4H, ArH) 7,75 - 7,90 (m, 2H, ArH) 7,90 - 8,10 (m, 1H, ArH) 8,10 (s, 1H, ArH/NH).
<EXEMPLO 212>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- indazol-3-carboxamida
[000273] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-indazol-3-carboxamida (190 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em um solvente de etanol: água (10 ml:1 ml), e adicionado com Fe (66 mg, 1,17 mmol) e em seguida duas gotas de HCl concentrado. A mistura reacional foi aquecida durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (92 mg, 52 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67~6,72 (m, 2H, ArH), 6,88 (dd, J=7,9Hz, 1,0Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,19 (t, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,38 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,43~7,57 (m, 3H, ArH), 8,09 (d, J=8,2Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 213>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-(1H- tetrazol-1-il)acetamida
[000274] N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida (200 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em um solvente de etanol: água (10 ml : 1 ml), e adicionado com Fe (74 mg, 1,32 mmol) e em seguida com duas gotas de HCl conc.. A mistura reacional foi aquecida durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (104 mg, 56 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (dd, J=6,9Hz, 1,2Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 5,36 (m, 2H, CH2), 6,62~6,66 (m, 2H, ArH), 6,87 (dd, J=7,9Hz, 1,1Hz, 1H, ArH), 6,96 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,38~7,43 (m, 2H, ArH), 9,11 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 214>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-3- carboxamida
[000275] Pó de ferro (0,11 g, 1,9 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)quinolina-3-carboxamida (0,13 g, 0,27 mmol) em etanol absoluto (8 ml), e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 82 mg (65 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,90(sept, 1H, CH) 6,70-6,74(m, 2H, ArH) 6,89(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,04(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,48(t, J=7,2Hz, 2H, ArH) 7,68(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,87(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,02-8,08(m, 2H, ArH) 8,86(s, 1H, ArH) 9,23(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 215>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-4- carboxamida
[000276] Pó de ferro (0,12 g, 2,20 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)quinolina-4-carboxamida (0,15 g, 0,30 mmol) em etanol absoluto (10 ml) e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,12 g (92 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,77-2,86(sept, 1H, CH) 6,66(s, 1H, NH) 6,74-6,87(m, 2H, ArH) 7,08(d, J=7,4Hz, 1H, ArH) 7,40-7,54(m, 2H, ArH) 7,65-7,72(m, 2H, ArH) 7,81(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,06(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 8,40(d, J=8,4Hz, 1H, ArH) 8,90(d, J=4,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 216>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5- metiltiofeno-2-carboxamida
[000277] Pó de ferro (0,06 g, 1,24 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida (0,08 g, 0,17 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 67 mg (90 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,53(s, 3H, Me) 2,75-2,84(sept, 1H, CH) 6,57(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 6,64-6,71(m, 2H, ArH) 6,76(s, 1H, ArH) 6,87(d, J=3,0Hz, 1H, ArH) 7,24(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,32(t, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,68(d, J=3,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 217>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2- metoxitiofeno-3-carboxamida
[000278] Pó de Fe (0,06 g, 1,24 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-metoxitiofeno-3-carboxamida (0,28 g, 0,58 mmol), e aquecidos durante 1 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N, seguida por recristalização em cloreto de metileno para fornecer o composto título. 77 mg (29 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,75-2,84(sept, 1H, CH) 3,89(s, 3H, OMe) 6,62-6,69(m, 3H, ArH) 6,82-6,90(m, 1H, ArH) 6,96-7,05(m, 1H, ArH) 7,38-7,47(m, 2H, ArH) 7,95(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 218> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)picolinamida
[000279] Uma solução de ácido picolínico (0,26 g, 2,1 mmol) em MeCN anidroso (30 ml) foi agitada juntamente com EDCI (0,45 g, 2,3 mmol) e HOBt (0,25 g, 1,8 mmol) em temperatura ambiente durante 10 min, e em seguida juntamente com 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-1- nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,52 g, 1,76 mmol) em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi diluída em cloreto de metileno, e lavada muitas vezes com água, e a camada orgânica foi secada e filtrada. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) forneceu o composto título. 0,53 g (76 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,83(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 5,69(s, 1H) 6,75(s, 1H) 6,83(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,36(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,44-7,48(m, 1H, ArH) 7,55- 7,60(m, 1H, ArH) 7,80-7,86(m, 3H, ArH) 8,02-8,09(m, 2H, ArH) 8,60- 8,61(m, 1H, ArH) 9,17(s, 1H).
<EXEMPLO 219> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirimidina-4- carboxamida
[000280] Uma solução de ácido isonicotínico (0,26 g, 2,1 mmol) em cloreto de metileno anidroso (20 ml) e dimetilformamida (10 ml) foi agitada juntamente com EDCI (0,45 g, 2,3 mmol) e HOBt (0,25 g, 1,8 mmol) durante 10 min em temperatura ambiente, e em seguida juntamente com 9b-amino-4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,46 g, 1,56 mmol) durante 24 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída em cloreto de metileno, e lavada muitas vezes com água, e a camada orgânica foi secada e filtrada. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) forneceu o composto título. 0,20 g (32 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81-2,90(m, 1H, CH) 6,70(brs, 1H, ArH) 6,91-6,93(m, 1H, ArH) 7,42- 7,47(m, 1H, ArH) 7,72-7,82(m, 6H) 8,66-8,68(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 220>N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-(1H- tetrazol-5-il)acetamida
[000281] Uma solução de ácido 1H-tetrazol-5-acético (131 mg, 1,02 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml) foi agitada juntamente com EDCI (196 mg, 1,02 mmol) e HOBt (138 mg, 1,02 mmol) durante 20 min, e em seguida juntamente com 4b-amino-9b- hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (20 % de metanol em cloreto de metileno) forneceu o composto título como um sólido branco (136 mg, 33 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 3,97 (s, 2H, ArH), 6,66 (s, 1H, ArH), 6,88 (dd, J=8,0Hz, 1,1Hz, 1H, ArH), 7,36 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,68~7,79 (m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 221> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida
[000282] Uma solução de ácido benzotriazol-5-carboxílico (166 mg, 1,02 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml) foi reagida com EDCI (196 mg, 1,02 mmol) e HOBt (138 mg, 1,02 mmol) durante 20 min, e em seguida agitada juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 2:1) forneceu N-(4b-hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida como um sólido branco (210 mg, 47 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,69 (d, J=1,2Hz, 1H, ArH), 6,91 (dd, J=7,9Hz, 1,2Hz, 1H, ArH), 7,48 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,62 (m, 1H, ArH), 7,79~7,97 (m, 5H, ArH), 8,49 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 222> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida
[000283] Ácido 1,2,4-triazol-3-carboxílico (116 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (196 mg, 1,02 mmol) e HOBt (138 mg, 1,02 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (10 % de metanol em cloreto de metileno) forneceu o composto título como um sólido branco. (141 mg, 35 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,68 (s, 1H, ArH), 6,90 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,45 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,60~7,97 (m, 4H, ArH), 8,40 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 223> N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5- nitrotiofeno-2-carboxamida
[000284] Ácido 5-nitrotiofeno-2-carboxílico (212 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (234 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,22 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu N-(4b-hidróxi-7-isopropil- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5- nitrotiofeno-2-carboxamida como um sólido amarelo (80 mg, 17 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67 (s, 1H, ArH), 6,90 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,43 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,71~7,73 (m, 2H, ArH), 7,73~7,93 (m, 4H, ArH).
<EXEMPLO 224>N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-idropirimidina-4-carboxamida
[000285] Ácido Orótico (190 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (233 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (10 % de metanol em cloreto de metileno) forneceu N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetra-idropirimidina-4-carboxamida como um sólido branco (91 mg, 21 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,30 (s, 1H, ArH), 6,67 (s, 1H, ArH), 6,90 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,39 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,60~7,93 (m, 4H, ArH).
<EXEMPLO 225>N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-oxo-2H- cromeno-3-carboxamida
[000286] Ácido cumarina-3-carboxílico (232 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (234 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido branco (377 mg, 79 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,86 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,70 (s, 1H, ArH), 6,92 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,41~7,45 (m, 3H, ArH), 7,72~7,81 (m, 4H, ArH), 7,88~7,89 (m, 2H, ArH), 8,74 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 226> N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-oxo-2H- pirano-5-carboxamida
[000287] Ácido cumárico (171 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (234 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n- hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (60 mg, 14 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (dd, J=6,9Hz, 2,8Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 5,61 (d, J=9,3Hz, 1H, ArH), 6,78 (s, 1H, ArH), 6,93 (dd, J=7,9Hz, 1,0Hz, 1H, ArH), 7,44 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,49 (d, J=9,3Hz, 1H, ArH), 7,63 (t, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,81 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 7,87~7,92 (m, 2H, ArH), 8,01 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 227> N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-carboxamida
[000288] Ácido 1H-benzimidazol-2-carboxílico (183 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (5 ml), reagido com EDCI (195 mg, 1,02 mmol) e HOBt (138 mg, 1,02 mmol) durante 20 min, e agitado juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil- 4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (250 mg, 0,85 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-carboxamida como um sólido branco (210 mg, 56 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,86 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,69 (s, 1H, ArH), 6,93 (dd, J=7,9Hz, 1,2Hz, 1H, ArH), 7,32~7,35 (m, 2H, ArH), 7,49 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,63~7,64 (m, 4H, ArH), 7,89~7,91 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 228>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-(2-cloro- 6-fluorofenil)-5-metilisooxazole-4-carboxamida
[000289] 5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2- metilciclopenta-1,4-dienecarboxamida (100 mg, 0,173 mmol) foi adicionado aos 5 ml de EtOH:H2O (10:1) para formar uma solução turva amarela pálida a qual pó de Fe (41 mg, 0,73 mmol) e três gotas de HCl concentrado foram em seguida adicionados em temperatura ambiente, seguidos por agitação durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por TLC preparativa de sílica gel usando EtOAc/Hx (1/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (26,7 mg, 0,487 mmol, 28 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,73-2,88 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,63-6,82 (m, 2H), 6,93-7,17 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H).
<EXEMPLO 229>N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-fenil-1H- pirazol-5-carboxamida
[000290] Ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (116 mg, 0,616 mmol), HOBt (316 mg, 2,34 mmol), e EDCI.HCl(441 mg, 2,30 mmol) foram dissolvidos juntos em CH2Cl2 (10 mL) a qual uma diluição de 9b-amino- 4b-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,69 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi em seguida adicionada, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional amarela resultante foi misturada com água, e em seguida extraída duas vezes com CH2Cl2. A camada orgânica foi desidratada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando EtOAc/Hx(1/3-1/2) para fornecer o composto título como um sólido branco (144,7 mg, 0,311 mmol, 50 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,13-1,23 (m, 6H), 2,77-2,92 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93-7,09 (m, 2H), 7,31-7,52 (m, 4H), 7,52-8,07 (m, 6H).
<EXEMPLO 230>N-(4b-Hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida
[000291] A 0°C, EDCI (0,48 g, 2,53 mmol), 9b-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,46 mmol), e HOBt (0,34 g, 2,53 mmol) foram adicionados naquela ordem à solução de ácido nicotínico (0,31 g, 2,53 mmol) em THF anidroso (10 ml) e DMF (3 ml), seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 dias. Durante a reação, os produtos sólidos foram lavados com THF e água, filtrados, e secados para obter o composto título. 0,33 g (49 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) & 1,14(d, J=6,3Hz, 6H, CH3) 2,71-2,82(sept, 1H, CH) 6,67(s, 1H, NH) 6,80(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,30(t, J=6,0Hz, 1H, ArH) 7,38(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,53(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,63(s, 1H, ArH) 7,73-7,82(m, 2H, ArH) 7,91(s, 1H, OH) 7,97(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 8,10(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 8,56(d, J=3,9Hz, 1H, ArH) 8,96(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 231>N-(1-Amino4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-oxo-2- (tiofen-2-il)acetamida
[000292] Pó de Fe (0,30 g, 5,47 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)tiofeno-2-carboxamida (0,36 g, 0,75 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,28 g (83 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) & 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81-2,86(sept, 1H, CH) 6,61-6,72(m, 2H, ArH) 6,88(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,20(t, J=5,1Hz, 1H, ArH) 7,40(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,46(t, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,96(d, J=4,5Hz, 1H, ArH) 8,25(d, J=2,7Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 232> 5-amino-N-(1-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)furano-2-carboxamida
[000293] Pó de Fe (0,32 g, 5,78 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 5-amino- N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)furano-2-carboxamida (0,38 g, 0,79 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 61 mg (48 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) & 1,25(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,84-2,86(sept, 1H, CH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,88-6,94(m, 2H, ArH) 7,08- 7,11(m, 1H, ArH) 7,25(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,34-7,38(m, 1H, ArH) 7,38-7,50(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 233>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2- carboxamida
[000294] Pó de Fe(0,09 g, 1,6 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,8 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,10 g, 0,23 mmol) em etanol (8 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 90 mg (96 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) & 1,18(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,82-2,86(sept, 1H, CH) 6,16(d, J=2,7Hz, 1H, ArH) 6,88(s, 1H, ArH) 6,70-6,74(m, 1H, ArH) 6,85-6,90(m, 3H, ArH) 7,03(d, J=5,1Hz, 1H, ArH) 7,30-7,46(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 234>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2-metoxi- isonicotinamida
[000295] Pó de Fe (0,12 g, 2,30 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-metoxi-isonicotinamida (0,15 g, 0,31 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,10 g (71 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) & 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,78-2,87(sept, 1H, CH) 3,91(s, 3H, OMe) 6,67(s, 1H, ArH) 6,74(m, 1H, ArH) 6,85(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,19(s, 1H, ArH) 7,29(d, J=5,4Hz, 1H, ArH) 7,39-7,48(m, 2H, ArH) 8,20(d, J=4,8Hz, 1H, ArH) .
<EXEMPLO 235>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[000296] Fe (50 mg, 0,90 mmol) e 2 gotas de HCl con. foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (150 mg, 0,30 mmol) em um solvente de etanol:H2O (10 ml:1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) forneceu o composto título como um sólido amarelo (76 mg, 54 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,19 (dd, J=6,9Hz 1,2Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67~6,70 (m, 2H, ArH), 6,90 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,01 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,39~7,48 (m, 4H, ArH), 7,87 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 236>3-(2,6-diclorofenil)-N-(4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-5-metilisooxazol-4-carboxamida
[000297] A solução de 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi agitada durante a noite juntamente com cloreto de 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isooxazolcarbonila (355 mg, 1,22 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 1,83 mmol) em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, concentração em um vácuo e purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) forneceram o composto título (109 mg, 19 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,14 (dd, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 2,78 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,02 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6680 (s, 1H, ArH), 6,75 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 6,88 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,48 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,51~7,68 (m, 4H, ArH), 7,76 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,98(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 237>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-9H- xanteno-9-carboxamida
[000298] Fe (37 mg, 0,66 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-9H-xanteno-9-carboxamida (120 mg, 0,22 mmol) em um solvente de etanol:água (10 ml : 1 ml) , e aquecidos durante 1,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (65 mg, 57 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,18 (dd, J=6,9Hz, 2,3Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 5,09 (s, 1H, CH), 6,59 (s, 1H, ArH), 6,66 (s, 1H, ArH), 6,88~6,94 (m, 2H, ArH), 7,01~7,06 (m, 3H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 7,22 (m, 1H, ArH), 7,28 (t, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,36 (m, 1H, ArH), 7,42~7,45 (m, 2H, ArH), 7,54 (m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 238>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)cinolina- 4-carboxamida
[000299] Fe (85 mg, 1,51 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)cinolina-4-carboxamida (250 mg, 0,50 mmol) em um solvente de etanol:água (20 ml:2 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (230 mg, 99 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,82 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,68 (s, 1H, ArH), 6,72 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 6,86 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 7,07 (d, J=7,1Hz, 1H, ArH), 7,44~7,51 (m, 2H, ArH), 7,90~8,01 (m, 2H, ArH), 8,44~8,51 (m, 2H, ArH), 9,46 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 239>N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)cinolina-4- carboxamida
[000300] Uma solução de ácido cinolina-4-carboxílico (183 mg, 1,02 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi reagida com EDCI (195 mg, 1,02 mmol) e HOBt (138 mg, 1,02 mmol) durante 20 min e em seguida agitada, juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7-isopropil-4b,9b-di-idro- 5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (250 mg, 0,85 mmol), durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato: n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido branco (290 mg, 63 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,82 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,69 (s, 1H, ArH), 6,89 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,45 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,65 (m, 1H, ArH), 7,85~8,03 (m, 5H, ArH) 8,42 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 8,51 (d, J=8,4Hz, 1H, ArH), 9,45 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 240> N-(4b-hidróxi-7-isopropil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxamida
[000301] Ácido 5-benzimidazolcarboxílico (198 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e DMF (3 ml), reagido com, EDCI (233 mg, 1,22 mmol) e HOBt (165 mg, 1,22 mmol) durante 20 min, e em seguida agitado, juntamente com 4b-amino-9b-hidróxi-7- isopropil-4b,9b-di-idro-5-oxa-indeno[2,1-a]-inden-10-ona (300 mg, 1,02 mmol), durante a noite em temperatura ambiente. Após extração com cloreto de metileno e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (MC em MeOH 10 %) forneceu o composto título como um sólido branco (207 mg, 46 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,68 (s, 1H, ArH), 6,92 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,49 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 7,61~7,64 (m, 2H, ArH), 7,78~7,83 (m, 3H, ArH), 7,96 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, ArH), 8,26 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 241>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)acridina- 9-carboxamida
[000302] Fe (46 mg, 0,82 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)acridina-9-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em um solvente de etanol:água (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (90 mg, 65 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,14 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67 (s, 1H, ArH), 6,74 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 6,81 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,13 (d, J=6,8Hz, 1H, ArH), 7,42 (d, J=7,0Hz, 1H, ArH), 7,51 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,62 (t, J=7,1Hz, 1H, ArH), 7,80 (t, J=7,0Hz, 1H, ArH), 7,84 (t, J=6,8Hz, 1H, ArH), 8,13~8,18 (m, 2H, ArH), 8,56 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 8,72 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 242>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-nitro- 1H-pirazol-3-carboxamida
[000303] Fe (76 mg, 1,36 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (217 mg, 0,45 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml:2 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (metanol em cloreto de metileno 5 %) forneceu o composto título como um sólido amarelo (134 mg, 71 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,66~6,68 (m, 2H, ArH), 6,87~6,89 (m, 1H, ArH), 7,01~7,03 (m, 1H, ArH), 7,44~7,48 (m, 2H, ArH), 8,48 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 243>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4- metilpicolinamida
[000304] Fe (109 mg, 1,96 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-4-metilpicolinamida (300 mg, 0,65 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) forneceu o composto título como um sólido amarelo (113 mg, 40 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,14 (d, J=6,7Hz, 6H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,79 (sep, J=6,7Hz, 1H, CH), 6,65~6,66 (m, 2H, ArH), 6,83 (d, J=5,9Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=6,2Hz, 1H, ArH), 7,30 (d, J=4,1Hz, 1H, ArH), 7,42~7,45(m, 2H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 8,40 (d, J=4,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 244>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4- (trifluorometil)picolinamida
[000305] Fe (104 mg, 1,87 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-4-(trifluorometil)picolinamida (320 mg, 0,62 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (127 mg, 42 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,79 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,65~6,75 (m, 2H, ArH), 6,85 (d, J=6,7Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=6,7Hz, 1H, ArH), 7,43~7,51 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J=4,6Hz, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,82 (d, J=4,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 245>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-5- cianopicolinamida
[000306] Fe (107 mg, 1,91 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 5-ciano-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)picolinamida (300 mg, 0,64 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (40 mg, 14 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,68~6,73 (m, 2H, ArH), 6,86 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=6,8Hz, 1H, ArH), 8,11 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 8,31 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 8,92 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 246>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- cloropicolinamida
[000307] Fe (157 mg, 2,81 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 3-cloro-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)picolinamida (450 mg, 0,94 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 2,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (168 mg, 40 %). 1H-NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1,18 (dd, J=6,9Hz, 2,2Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67 (m, 2H, ArH), 6,85~6,86 (m, 1H, ArH), 7,02~7,03 (m, 1H, ArH), 7,44~7,51 (m, 3H, ArH), 7,93 (dd, J=8,1Hz, 1,1Hz, 1H, ArH), 8,51 (d, J=4,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 247>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4- metoxiquinolina-2-carboxamida
[000308] Fe (140 mg, 2,51 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxamida (440 mg, 0,84 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:n-hexano = 1:3) forneceu o composto título como um sólido amarelo (52 mg, 12 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,22 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,87 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 4,11 (s, 3H, OCH3), 6,72~6,74 (m, 2H, ArH), 6,90~6,93 (m, 1H, ArH), 7,03~7,06 (m, 1H, ArH), 7,45~7,55 (m, 3H, ArH), 7,61 (t, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,77 (t, J=7,8Hz, 1H, ArH), 8,05 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 8,24 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 248>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)isoquinolina-3-carboxamida
[000309] Pó de Fe (0,16 g, 2,92 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)isoquinolina-3-carboxamida (0,20 g, 0,40 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada. Este filtrado foi purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 90 mg (50 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,20(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,81-2,88(sept, 1H, CH) 6,70-6,80(m, 2H, ArH) 6,85-6,90(m, 1H, ArH) 7,07-7,10(m, 1H, ArH) 7,45-7,52(m, 2H, ArH) 7,77-7,87(m, 2H, ArH) 8,05(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 8,17(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 8,43(s, 1H, ArH) 9,27(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 249>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-2- metilisonicotinamida
[000310] Pó de Fe (0,17 g, 3,17 mmol), HCl concentrado (0,04 ml) e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2-metilisonicotinamida (0,20 g, 0,43 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada. O filtrado foi purificado durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,13 g (72 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,56(s, 3H, CH3) 6,67-6,70(m, 2H, ArH) 6,87(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 7,42-7,44(m, 2H, ArH) 7,58(d, J=5,1Hz, 1H, ArH) 7,67(s, 1H, ArH) 8,49(d, J=5,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 250>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- fluoroisonicotinamida
[000311] Pó de Fe (0,26 g, 4,72 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 3-fluoro-N- (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)isonicotinamida (0,30 g, 0,64 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,16 g (84 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,84(m, 1H, CH) 6,67-6,72(m, 2H, ArH) 6,86(d, J=5,7Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 7,43-7,46(m, 2H, ArH) 7,66(t, J=5,1Hz, 1H, ArH) 8,46(d, J=4,5Hz, 1H, ArH) 8,56(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 251>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- cloroisonicotinamida
[000312] Pó de Fe (0,16 g, 3,04 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 3-cloro-N- (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)isonicotinamida (0,20 g, 0,41 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,15 g (83 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,77-2,86(m, 1H, CH) 6,66-6,71(m, 2H, NH, ArH) 6,84(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,03(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,41-7,49(m, 2H, ArH) 7,57(d, J=4,8Hz, 1H, ArH) 8,52(d, J=4,8Hz, 1H, ArH) 8,62(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 252>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida
[000313] Pó de Fe (0,10 g, 1,95 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida (0,12 g, 0,26 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 20 mg (18 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,79-2,87(m, 1H, CH) 3,89(m, 3H, CH3) 6,67(s, 1H, ArH) 6,73(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 6,86(d, J=7,1Hz, 1H, ArH) 7,00-7,02(m, 2H, ArH) 7,20(s, 1H, ArH) 7,39-7,48(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 253>1-Óxido de 2-((1-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)carbamoil)piridina
[000314] Fe (109 mg, 1,95 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 1-óxido de 2- ((4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)carbamoil)piridina (300 mg, 0,65 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (110 mg, 39 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,68~6,76 (m, 2H, ArH), 6,87 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=7,2Hz, 1H, ArH), 7,39~7,50 (m, 2H, ArH), 7,62~7,64 (m, 2H, ArH), 8,20~8,23 (m, 1H, ArH), 8,39~8,40 (m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 254>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- cloronicotinamida
[000315] Fe (24 mg, 0,44 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 4-cloro-N-(4b-hidróxi- 7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran- 9b-il)nicotinamida (70 mg, 0,15 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (10 % de MeOH em CH2Cl2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (50 mg, 74 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,83 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,56 (d, J=7,2Hz, 1H, ArH), 6,66~6,68 (m, 2H, ArH), 6,86 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 7,00 (d, J=7,1Hz, 1H, ArH), 7,40~7,46 (m, 2H, ArH), 7,77 (d, J=7,1Hz, 1H, ArH), 8,40 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 255>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5- fluoronicotinamida
[000316] Fe (72 mg, 1,29 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 5-fluoro-N-(4b-hidróxi- 7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran- 9b-il)nicotinamida (200 mg, 0,43 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml), e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (50 mg, 27 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,67~6,71 (m, 2H, ArH), 6,88 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,01 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,42~7,45 (m, 2H, ArH), 8,03 (d, J=8,7Hz, 1H, ArH), 8,60 (s, 1H, ArH), 8,86 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 256>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5- hidroxinicotinamida
[000317] Uma solução de 5-hidróxi-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida (50 mg, 0,11 mmol) em metanol (5 ml) foi misturada com 20 peso% de sulfeto de amônio (0,2 ml), e aquecida durante 3,5 h sob refluxo. Após remoção do solvente, a mistura reacional foi extraída com CH2Cl2, desidratada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (3 % de MeOH em CH2Cl2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (168 mg, 40 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,66~6,71 (m, 2H, ArH), 6,88 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,00 (d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 8,05 (br, 1H, ArH), 8,24 (br, 1H, ArH).
<EXEMPLO 257>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- hidroxipicolinamida
[000318] Uma solução de 3-hidróxi-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro- 10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)picolinamida (190 mg, 0,41 mmol) em metanol (5 ml) foi misturada com 20 peso% de sulfeto de amônio (0,2 ml), e aquecida durante 2 h sob refluxo. Após remoção do solvente, a mistura reacional foi extraída com CH2Cl2, desidratada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (47 mg, 27 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,79 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,50~6,74 (m, 2H, ArH), 6,80 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,00~7,02 (m, 1H, ArH), 7,33~7,55 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 258>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-4- metilnicotinamida
[000319] Pó de Fe (0,17 g, 3,17 mmol), HCl concentrado (0,01 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-4-metilnicotinamida (0,20 g, 0,43 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,11 g (53 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,49(s, 3H, CH3) 2,77-2,87(sept, 1H, CH) 6,66-6,80(m, 2H, ArH) 6,85(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,04(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,32(d, J=5,1Hz, 1H, ArH) 7,44-7,49(m, 2H, ArH) 8,41(d, J=5,4Hz, 1H, ArH) 8,63(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 259>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5- metilnicotinamida
[000320] Pó de Fe (0,23 g, 4,28 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-5-metilnicotinamida (0,27 g, 0,58 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,13 g (52 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,37(s, 3H, CH3) 2,78-2,87(sept, 1H, CH) 6,67-6,74(m, 2H, ArH) 6,86(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,03(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,40-7,48(m, 2H, ArH) 8,07(s, 1H, ArH) 8,49(s, 1H, ArH) 8,79(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 260>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)nicotinamida
[000321] Pó de Fe (0,15 g, 2,70 mmol), HCl concentrado (0,04 ml) e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7,8-dimetil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)nicotinamida (0,15 g, 0,34 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo.
[000322] A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 2 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 70 mg (50 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,56(s, 3H, CH3) 6,67-6,70(m, 2H, ArH) 6,87(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 7,42-7,44(m, 2H, ArH) 7,58(d, J=5,1Hz, 1H, ArH) 7,67(s, 1H, ArH) 8,49(d, J=5,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 261>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5- metoxinicotinamida
[000323] Pó de Fe (0,12 g, 2,30 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-5-metoxinicotinamida (0,15 g, 0,31 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 80 mg (57 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,81-2,86(sept, 1H, CH) 3,89(s, 3H, OMe) 6,67-6,70(m, 2H, ArH) 6,88(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 7,43-7,45(m, 2H, ArH) 7,82(s, 1H, ArH) 8,34(s, 1H, ArH) 8,58(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 262>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-6- carboxamida
[000324] Pó de Fe (0,16 g, 3,03 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7,8-dimetil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)quinolina-6-carboxamida (0,20 g, 0,41 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 2 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,16 g (86 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2,22(d, J=8,4Hz, 6H, CH3) 6,61(s, 1H, ArH) 6,70(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,01(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 7,34(s, 1H, ArH) 7,46-7,48(m, 1H, ArH) 7,78-7,79(m, 1H, ArH) 8,10- 8,14(m, 1H, ArH) 8,20-8,28(m, 1H, ArH) 8,62(s, 1H, ArH) 8,74(d, J=6,9Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 263>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)quinolina-2-carboxamida
[000325] Fe (135 mg, 2,42 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)quinolina-2-carboxamida (400 mg, 0,81 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 1,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo (132 mg, 35 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,21 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,87 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,70~6,73 (m, 2H, ArH), 6,92 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,44~7,51 (m, 2H, ArH), 7,66 (t, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,80 (t, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,97 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 8,07~8,13 (m, 2H, ArH), 8,44 (d, J=8,4Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 264>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[000326] Fe (87 mg, 1,56 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 3-bromo-N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (250 mg, 0,52 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:4) forneceu o composto título como um sólido amarelo (130 mg, 46 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,66~6,80 (m, 2H, ArH), 6,89~6,92 (m, 1H, ArH), 7,01~7,05 (m, 1H, ArH), 7,46~7,55 (m, 4H, ArH), 7,88~7,93 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 265>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-indol- 2-carboxamida
[000327] Fe (35 mg, 0,62 mmol) e 2 gotas de HCl con. foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-1H-indol-2-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol) em um solvente de etanol:H2O (15 ml : 1 ml) e aquecidos durante 4 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:3) forneceu o composto título como um sólido amarelo (80 mg, 84 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,84 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,69~6,80 (m, 2H, ArH), 6,88 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 7,02~7,07 (m, 2H, ArH), 7,18~7,23 (m, 2H, ArH), 7,37~7,50 (m, 3H, ArH), 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 266>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b- il)isoquinolina-1-carboxamida
[000328] Fe (68 mg, 1,21 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)isoquinolina-1-carboxamida (200 mg, 0,40 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml) e aquecidos durante 3,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:4) forneceu o composto título como um sólido amarelo (155 mg, 81 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,14 (dd, J=6,9Hz, 1,5Hz, 6H, CH3), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,67 (s, 1H, ArH), 6,70 (d, J=8,3Hz, 1H, ArH), 6,85 (dd, J=8,0Hz, 1,0Hz, 1H, ArH), 7,05 (d, J=7,1Hz, 1H, ArH), 7,43~7,50 (m, 2H, ArH), 7,64 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,73 (t, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,87~7,92 (m, 2H, ArH), 8,44 (d, J=5,6Hz, 1H, ArH), 8,94 (d, J=8,4Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 267>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-6-fluoro-4- metoxiquinolina-3-carboxamida
[000329] Pó de Fe (46,2 mg, 0,82 mmoles) e 5 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de 6- fluoro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-4-metoxiquinolina-3-carboxamida (0,15 g, 0,28 mmoles) em um solvente de etanol:água (10:1, 10 mL:1 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi extraído com etilacetato e água, seguido por separação e purificação por cromatografia de coluna para fornecer o composto título. 15 mg (11 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,21(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,87(sept, J=6,9Hz, 1H, CH) 3,85(s, 3H, OCH3) 6,69(s, 2H, ArH) 6,82(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,44-7,46(m, 2H, ArH) 7,56(br, 1H, ArH) 7,66(br, 1H, ArH) 8,0(m, 1H, ArH) 8,67(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 268>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida
[000330] Pó de Fe (0,12 g, 2,20 mmol), HCl conc. (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0,15 g, 0,31 mmol) em etanol absoluto(10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 50 mg (35 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,86(sept, 1H, CH) 3,89(s, 3H, CH3) 6,68(s, 1H, ArH) 6,87- 6,88(m, 1H, ArH) 7,03-7,13(m, 2H, ArH) 7,18(s, 1H, ArH) 7,24- 7,29(m, 2H, ArH) 7,39-7,47(m, 3H, ArH) 7,60(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 269>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-cloro-6- fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[000331] Pó de Fe (0,05 g, 1,05 mmol), HCl conc. (0,02 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 3-cloro-6- fluoro-N-(4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (80 mg, 0,14 mmol) em um etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 50 mg (68 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15(d, J=6,6Hz, 6H, CH3) 2,76-2,85(sept, 1H, CH) 6,69(s, 1H, ArH) 6,75(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 6,84(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,03(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,28(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,43-7,48(m, 2H, ArH) 7,66(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,83- 7,88(m, 1H, ArH).
<EXEMPLO 270>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-cloro-6- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[000332] Pó de Fe (0,11 g, 1,97 mmol), HCl concentrado (0,05 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de 3-cloro-N- (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2- carboxamida (0,15 g, 0,27 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 21 mg (15 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,16-1,18(m, 6H, CH3) 2,45(s, 3H, CH3) 2,80-2,86(sept, 1H, CH) 6,70(s, 1H, ArH) 6,72- 6,80(m, 1H, ArH) 6,84-6,95(m, 1H, ArH) 7,00-7,05(m, 1H, ArH) 7,33(d, J=8,1Hz, 1H, ArH) 7,37-7,52(m, 2H, ArH) 7,66(s, 1H, ArH) 7,75(d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 271>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1,3-dimetil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[000333] Pó de Fe (137 mg, 2,45 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (1 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carboxamida (180 mg, 0,35 mmol) em etanol absoluto (10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título (25 mg, 16 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
<EXEMPLO 272>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxamida
[000334] Fe (80 mg, 1,42 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (230 mg, 0,47 mmol) em um solvente de etanol:H2O (10 ml : 1 ml), e aquecidos durante 4,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (5 % de metanol em cloreto de metileno) forneceu o composto título como um sóldo marrom (50 mg, 23 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,03-1,42 (m, 6H), 3,05-3,30 (m, 1H), 6,61-6,75 (m, 2H), 6,81-6,92 (m, 1H), 6,96-7,05 (m, 1H), 7,31-8,32 (m, 6H), 9,05-9,30 (m, 1H).
<EXEMPLO 273>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-2-carboxamida
[000335] Fe (97 mg, 1,73 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (280 mg, 0,58 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml), e aquecidos durante 3,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (80 mg, 30 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,81 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,63~6,72 (m, 2H, ArH), 6,83~6,87 (m, 1H, ArH), 7,00~7,12 (m, 3H, ArH), 7,43~7,51 (m, 2H, ArH), 8,55~8,57 (m, 1H, ArH), 8,96 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 274>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
[000336] Pó de Fe (0,04 g, 0,85 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (60 mg, 0,11 mmol) em etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 4) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 30 mg (53 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,00-1,27 (m, 6H), 2,53-2,64 (m, 3H), 2,70-2,84 (m, 1H), 6,54-6,87 (m, 3H), 6,96-7,10 (m, 1H), 7,25-7,52 (m, 4H), 7,69-7,86 (m, 2H).
<EXEMPLO 275>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinoxalina- 2-carboxamida
[000337] Pó de Fe (0,16 g, 2,92 mmol), HCl concentrado (0,03 ml) e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)quinoxalina-2-carboxamida (0,20 g, 0,40 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 68 mg (37 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,21(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,91(sept, 1H, CH) 6,71(s, 1H, ArH) 6,91(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,04(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,47-7,49(m, 2H, ArH) 7,90-7,98(m, 3H, ArH) 8,15-8,28(m, 2H, ArH) 9,40(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 276>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)piridazina-4- carboxamida
[000338] Pó de Fe (0,03 g, 0,55 mmol), HCl concentrado (0,01 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)piridazina-4-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 26 mg (56 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17(d, J=6,7Hz, 6H, CH3) 2,78-2,87(sept, 1H, CH) 6,68-6,74(m, 2H, ArH) 6,87(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,02(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,40-7,48(m, 2H, ArH) 8,04(s, 2H, ArH) 9,32(d, J=5,0Hz, 1H, ArH) 9,51(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 277>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinoxalina- 6-carboxamida
[000339] Pó de Fe (0,028 g, 0,50 mmol), HCl concentrado (0,01 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)quinoxalina-6-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato 100 %) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 38 mg (81 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,8Hz, 6H, CH3) 2,83-2,89(sept, 1H, CH) 6,75(s, 1H, ArH) 6,96d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 7,47-7,54(m, 3H, ArH) 8,08-8,24(m, 3H, ArH) 8,63(s, 1H, ArH) 8,93(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 278>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)tetrazolo[1,5-a]piridina-6-carboxamida
[000340] Fe (121 mg, 2,16 mmol) e 4 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)tetrazolo[1,5-a]piridina-6-carboxamida (350 mg, 0,72 mmol) em um solvente de etanol:H2O (15 ml : 1,5 ml), e aquecidos durante 2,5 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (269 mg, 80 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,85 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,69~6,71 (m, 2H, ArH), 6,90 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=7,2Hz, 1H, ArH), 7,43~7,46 (m, 2H, ArH), 8,07~8,18 (m, 2H, ArH), 9,65 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 279>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)tetrazolo[1,5-a]piridina-8-carboxamida
[000341] Fe (55 mg, 0,99 mmol) e 3 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)tetrazolo[1,5-a]piridina-8-carboxamida (160 mg, 0,33 mmol) em um etanol:H2O (15 ml:1,5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo (117 mg, 76 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,23 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,89 (sep, J=6,9Hz, CH), 6,70~6,74 (m, 2H, ArH), 6,95 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,44~7,55 (m, 3H, ArH), 8,41 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 9,29 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 280>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7- metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
[000342] Pó de Fe (0,27 g, 4,91 mmol), HCl concentrado (0,04 ml) e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)quinoxalina-6-carboxamida (0,49 g, 0,98 mmol) em etanol absoluto (10 ml). A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 80 mg (17 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0,62-1,84 (m, 6H), 2,90-3,00 (m, 1H), 6,43-6,84 (m, 8H), 6,98-7,58 (m, 3H), 7,72-8,17 (m, 3H).
<EXEMPLO 281>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida
[000343] Pó de Fe (0,23 g, 4,22 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxamida (0,29 g, 0,57 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato 100 %) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,17 g (62 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,82-2,85(m, 4H, CH, CH3) 6,67-6,74(m, 2H, ArH) 6,87-6,94(m, 1H, ArH) 7,00-7,04(m, 1H, ArH) 7,30(d, J=4,7Hz, 1H, ArH) 7,44-7,51(m, 2H, ArH) 8,81(d, J=4,6Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 282>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5,7- dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[000344] Pó de Fe (0,06 g, 1,16 mmol), HCl concentrado (0,04 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,12 g, 0,23 mmol) em etanol absoluto (5 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato 100 %) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 60 mg (54 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,20(dd, J=6,9, 2,3Hz, 6H, CH3) 2,53(s, 3H, CH3) 2,76(s, 3H, CH3) 2,84-2,88(m, 1H, CH) 6,71- 6,80(m, 2H, ArH) 6,90(d, J=7,8Hz, 1H, ArH) 6,99(s, 1H, ArH) 7,04(d, J=7,4Hz, 1H, ArH) 7,42-7,51(m, 2H, ArH) 8,39(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 283>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)indolizina-2- carboxamida
[000345] Pó de Fe (76 mg, 1,37 mmol), HCl concentrado (0,02 ml, e água (1,5 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)indolizina-2-carboxamida (220 mg, 0,46 mmol) em etanol absoluto (15 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (43 mg, 21 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,84 (sept, J=6,8 Hz, 1H), 6,50-6,56 (m, 2H), 6,65-6,72 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,0 Hz, 1H).
<EXEMPLO 284>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1,6-di- isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxamida
[000346] Pó de Fe (78 mg, 1,39 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (1,5 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1,6-di-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4- carboxamida (264 mg, 0,46 mmol) em etanol absoluto (15 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido branco (79,5 mg, 32 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,54 (d, J=4,4 Hz, 6H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,173,30 (m, 1H), 5,23-5,35 (m, 1H), 6,60-6,75 (m, 2H), 6,85-6,93 (m, 1H), 6,97-7,10 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
<EXEMPLO 285>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxamida
[000347] Pó de Fe (137 mg, 2,45 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (1 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida (110 mg, 0,23 mmol) em etanol absoluto (10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (DCM:MeO = 10:1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (31 mg, 30 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,03-1,10 (m, 6H), 2,67-2,76 (m, 1H), 5,57-5,62 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,91-6,67 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,467,52 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,34-8,39 (m, 1H), 8,63 (s, 1H).
<EXEMPLO 286>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-oxo-1,2- diidroisoquinolina-3-carboxamida
[000348] Pó de Fe (47 mg, 0,83 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (0,9 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1-oxo-1,2-diidroisoquinolina-3-carboxamida (142 mg, 0,28 mmol) em etanol absoluto (9 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (58 mg, 43 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,84 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 6,69-6,74 (m, 2H), 6,89 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,31 (d, J=7,9 Hz, 1H).
<EXEMPLO 287>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamida
[000349] Fe (77 mg, 1,38 mmol) e 4 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamida (230 mg, 0,46 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:1) forneceu N-(1-amino-4b-hidróxi-7- isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-3- metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamida como um sólido amarelo (90 mg, 42 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,85 (sep, J=6,8Hz, 1H, CH), 6,67~6,74 (m, 2H, ArH), 6,81~6,89 (m, 2H, ArH), 7,00~7,09 (m, 2H, ArH), 7,42~7,49 (m, 2H, ArH), 7,93~7,96 (m, 1H, ArH), 8,09 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 288>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-2H- indazol-3-carboxamida
[000350] Fe (35 mg, 0,62 mmol) e 3 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-2H-indazol-3-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol) em um solvente de etanol:H2O (10 ml : 1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 1:1) forneceu o composto título N-(1-amino-4b- hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-9b-il)-2H-indazol-3-carboxamida como um sólido amarelo (63 mg, 66 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J=6,9Hz, 6H, CH3), 2,80 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,66~6,72 (m, 2H, ArH), 6,86 (d, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,04 (d, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,16~7,21 (m, 1H, ArH), 7,34~7,56 (m, 4H, ArH), 8,09 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 289>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-7- metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida
[000351] Pó de Fe (62 mg, 1,12 mmol), HCl concentrado (0,02 ml) e água (1,2 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida (186 mg, 0,37 mmol) em etanol absoluto (12 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (EA:hexano = 1:1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (125 mg, 72 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,83 (sept, J=7,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,34-7,51 (m, 2H), 8,25-8,26 (m, 1H), 8,63 (s, 1H).
<EXEMPLO 290>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-carboxamida
[000352] Pó de Fe (54 mg, 0,96 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (1,0 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (155 mg, 0,32 mmol) em etanol absoluto (10 mL) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (EA:hexano = 1:1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (67 mg, 46 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,84 (sept, J=6,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
<EXEMPLO 291>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-5-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
[000353] Pó de Fe (76 mg, 1,36 mmol), HCl concentrado (0,02 ml), e água (1,5 mL) foram adicionados naquela ordem à solução de 5-fluoro- N-(4b-hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (227 mg, 0,45 mmol) em etanol absoluto (15 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (EA:hexano = 1:1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título como um sólido amarelo (144 mg, 68 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,85 (sept, J=6,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,69 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,457,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H).
<EXEMPLO 292>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b- il)tetrazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida
[000354] Pó de Fe (0,17 g, 3,08 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)tetrazolo[1,5-a]piridina-5-carboxamida (0,30 g, 0,61 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 2 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,11 g (40 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18-1,23(m, 6H, CH3) 2,83- 2,92(sept, 1H, CH) 6,74(m, 1H, ArH) 6,93(d, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,05(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,47-7,56(m, 2H, ArH) 7,89(s, 1H, ArH) 7,99(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 8,08(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 8,36(d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 293>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H- indazol-3-carboxamida
[000355] Pó de Fe (0,16 g, 2,92 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1-metil-3a,7a-di-idro-1H-indazol-3-carboxamida (0,27 g, 0,54 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 0,13 g (52 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,88(sept, 1H, CH) 4,12(s, 1H, CH3) 6,69-6,80(m, 2H, ArH) 6,88(d, J=6,9Hz, 1H, ArH) 7,04(d, J=6,6Hz, 1H, ArH) 7,20-7,25(m, 1H, ArH) 7,40-7,48(m, 3H, ArH) 7,59(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 8,07(d, J=8,4Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 294>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-5- carboxamida
[000356] Pó de Fe (0,04 g, 0,82 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (0,5 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1H-indol-5-carboxamida (80 mg, 0,16 mmol) em etanol absoluto (5 ml) e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 2) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 35 mg (47 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19(d, J=7,2Hz, 6H, CH3) 2,80-2,88(sept, 1H, CH) 6,50-6,53(m, 1H, ArH) 6,69-6,72(m, 2H, ArH) 6,80-6,85(m, 1H, ArH) 7,03-7,12(m, 2H, ArH) 7,29-7,31(m, 1H, ArH) 7,37-7,47(m, 2H, ArH) 7,60-7,63(m, 1H, ArH) 8,16(s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 295>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil- 3a,7a-di-idro-1H-indazol-3-carboxamida
[000357] Pó de Fe (0,08 g, 1,46 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-carboxamida (0,13 g, 0,20 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 23 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato 100 %) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 44 mg (46 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,21(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,77(s, 3H, CH3) 2,84-3,30(sept, 1H, CH) 6,71-6,79(m, 2H, ArH) 6,90(d, J=8,7Hz, 1H, ArH) 7,03(d, J=5,7Hz, 1H, ArH) 7,13(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,46-7,48(m, 2H, ArH) 8,04(d, J=6,3Hz, 1H, ArH) 8,48(d, J=7,2Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 296>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H- imidazol-4-carboxamida
[000358] Pó de Fe (0,09 g, 1,62 mmol), HCl concentrado (0,03 ml), e água (1 ml) foram adicionados naquela ordem à solução de N-(4b- hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,10 g, 0,22 mmol) em etanol absoluto (10 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada para remover pó de Fe. O filtrado foi alcalificado com NaHCO3, e lavado muitas vezes com água. A camada orgânica foi secada e filtrada, seguida por purificação durante 30 min por cromatografia de coluna (etilacetato 100 %) embalada com sílica gel tratada por Et3N para fornecer o composto título. 29 mg (31 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,80-2,86(sept, 1H, CH) 6,66-6,69(m, 2H, ArH) 6,87(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 6,99(d, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,41-7,45(m, 2H, ArH) 7,57-7,61(m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 297>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
[000359] Pó de Fe (31 mg, 0,55 mmoles) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N- (4b-hidróxi-7-isopropil-4-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (0,08 g, 0,18 mmoles) em um solvente de etanol:água (10:1, 10 mL), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. A mistura reacional foi lavada com etilacetato, e filtrada quente para remover pó de Fe. O filtrado foi concentrado em um vácuo e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30 % de etilacetato misturados com 60 % de hexano) para fornecer o composto título. 35 mg (47 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,18(d, J=6,9Hz, 6H, CH3) 2,84(sept, 1H, CH) 6,53-6,58(m, 1H, ArH) 6,64-6,76(m, 3H, ArH) 6,86-6,90(m, 1H, ArH) 6,98-7,01(m, 1H, ArH) 7,36-7,46(m, 3H, ArH).
<EXEMPLO 298> (terc-Butoxicarbonilamino)(4b- hidróxi-7-isopropil-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-9b-ilamino)metilenocarbamato de terc-butila
[000360] 4b,9b-di-hidróxi-7-isopropil-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 10(9bH)-ona (0,30 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF, e agitado, juntamente com DEAD (0,24 ml, 1,56 mmol) e PPh3(0,41 g, 1,56 mmol), durante 5 min, e em seguida juntamente com, Boc- guanidina (0,40 g, 1,56 mmol) durante 3 h em temperatura ambiente. Depois disso, concentração a vácuo foi realizada, seguida por purificação por cromatografia de coluna (etilacetato:hexano = 1:2) para fornecer o composto título. 40 mg (7 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,8Hz, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,81 (q, J = 7,3Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,7Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,73-7,82 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,9Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).
<EXEMPLO 299>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-indazol- 5-carboxamida
[000361] Pó de Fe (104 mg, 1,86 mmol) e 4 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N- (4b-hidróxi-7-isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- benzo[d]indeno[1,2-b]furan-9b-il)-1H-indazol-5-carboxamida (300 mg, 0,62 mmol) em um solvente de etanol:H2O (20 ml : 2 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:Hexano = 2:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo. 90 mg (32 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,19 (d, J=6,8Hz, 6H, CH3), 2,85 (m, 1H, CH), 6,67-6,74 (m, 2H, ArH), 6,89 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 7,02 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,43-7,56 (m, 3H, ArH), 7,85-7,88 (m, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,38 (s, 1H, ArH).
<EXEMPLO 300>N-(1-Amino-4b-hidróxi-7-isopropil-10- oxo-9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-3-metil-1H- pirazol-5-carboxamida
[000362] Pó de Fe (36 mg, 0,65 mmol) e 2 gotas de HCl concentrado foram sequencialmente adicionados a uma solução de N-(4b-hidróxi-7- isopropil-1-nitro-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan- 9b-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (90 mg, 0,22 mmol) em um solvente de etanol:H2O (10 ml : 1 ml), e aquecidos durante 3 h sob refluxo. Após concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna (EtOAc:Hexano = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo. 62 mg (74 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,18 (d, J=6,9Hz, 1H, CH3), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,84 (sep, J=6,9Hz, 1H, CH), 6,42 (s, 1H, ArH), 6,66-6,70 (m, 2H, ArH), 6,87 (d, J=8,0Hz, 1H, ArH), 6,99 (d, J=7,4Hz, 1H, ArH), 7,41-7,47 (m, 2H, ArH).
<EXEMPLO 301> Furano-2-carboxilato de 1-amino-9b- (furano-2-carboxamido)-7-metóxi-10-oxo-9b,10-di-idro-4bH- indeno[1,2-b]benzofuran-4b-ila
[000363] HATU (0,35 g, 3,52 mmol) foi adicionado a 0 °C à solução de ácido furano-2-carboxílico (0,20 g, 1,85 mmol) em dimetilformamida anidroso (3 ml) que foi em seguida agitado, juntamente com Et3N (0,70 g, 1,85 mmol) e 9b-amino-4b-hidróxi-7- metóxi-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-10(9bH)-ona (0,50 g, 1,76 mmol), em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reacional foi diluída em etilacetato e lavada muitas vezes com uma solução de K2CO3 aquosa e salmoura, e a camada orgânica foi secada e filtrada. Purificação por cromatografia de coluna (etilacetato : hexano = 1 : 1) forneceu o composto título. 13 mg (1,5 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3,76(m, 3H, OMe), 6,39- 6,50(m, 2H, ArH), 6,65(m, 1H, ArH), 6,93-6,95(m, 2H, ArH), 7,12(d, J=3,9Hz, 1H, ArH) 7,38(s, 1H, ArH), 7,47(s, 1H, ArH), 7,51-7,54(m, 1H, ArH), 7,63(t, J=7,5Hz, 1H, ArH) 7,84(t, J=7,2Hz, 1H, ArH) 7,93(d, J=7,5Hz, 1H, ArH), 8,09(t, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 302> N-(4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)nicotinamida
[000364] A solução de ácido nicotínico (409 mg, 2,14 mmol) em DCM foi resfriada para 0 °C. Ela foi agitada, juntamente com EDCI (332 mg, 2,14 mmol), durante 10 min, em seguida juntamente com DMF (3 mL) durante mais 10 min, e finalmente juntamente com HOBt (289 mg, 2,14 mmol) e 9b-amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-ona (500 mg, 1,78 mmol) durante 15 h em temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura reacional foi misturada com DCM, lavada com água, e desidratada com Na2SO4. Após filtragem e concentração, purificação por cromatografia de coluna forneceu o composto título como um sólido. 178 mg (26 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,66-7,88 (m, 4H), 8,25 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H).
<EXEMPLO 303>N-(4b-hidróxi-7,8-dimetil-10-oxo- 9b,10-di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2- carboxamida
[000365] 9b-Amino-4b-hidróxi-7,8-dimetil-4bH-indeno[1,2- b]benzofuran-10(9bH)-ona (500 mg, 1,78 mmol) e ácido 1H-pirrol-2- carboxílico (238 mg, 2,14 mmol) foram dissolvidos em DCM (17,8 mL, 0,1 M), misturados com DCC (442 mg, 2,14 mmol) em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. A mistura reacional foi lavada com água, desidratada com Na2SO4, filtrada, e concentrada, seguida por purificação por cromatografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido. 40 mg (6 %). 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 6,3-6,15 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,92 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H).
<EXEMPLO 304> N-(6-etil-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)-1H-pirrol-2-carboxamida
[000366] Ácido pirrol-2-carboxílico (133 mg, 1,96 mmol) e 9b-amino- 6-etil-4b-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2-b]furan-10(9bH)-ona (500 g, 1,78 mmol) foram juntos dissolvidos em cloreto de metileno (10 ml), e misturados com DCC (367 mg, 1,78 mmol) em temperatura ambiente durante 20 h ao mesmo tempo que agitando. Após extração com CH2Cl2 e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (EA:Hex = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo. 151 mg (23 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3), 2,64 (q, J=7,5Hz, 2H, CH2), 5,93 (s, 1H, OH), 6,26 (s, 1H, ArH), 6,79 (s, 1H, ArH), 6,85-6,98 (m, 3H, ArH), 7,21-7,26 (m, 1H, ArH), 7,56 (t, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,80-7,85 (m, 2H, ArH), 8,04 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 305>N-(6-etil-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)furano-2-carboxamida
[000367] Ácido furano-2-carboxílico (239 mg, 2,13 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), e misturado com EDCI (406 mg, 2,13 mmol) e HOBt (288 mg, 2,13 mmol) durante 10 min, e em seguida com 9b-amino-6-etil-4b-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,78 mmol) durante a noite em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. Após extração com CH2Cl2 e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (EA:Hex = 1:2) forneceu o composto título como um sólido amarelo. 180 mg (27 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3), 2,63 (q, J=7,5Hz, 2H, CH2), 5,63 (br, 1H, OH), 6,51 (q, 1,7Hz, 1H, ArH), 6,89 (t, J=7,6Hz, 1H, ArH), 7,09-7,14 (m, 2H, ArH), 7,23-7,26 (m, 1H, ArH), 7,46 (s, 1H, NH), 7,52 (s, 1H, ArH), 7,56 (t, J=7,5Hz, 1H, ArH), 7,79-7,85 (m, 2H, ArH), 8,04 (d, J=7,8Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 306>N-(8-cloro-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10-di- idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)quinolina-4-carboxamida
[000368] Ácido quinolina-4-carboxílico (361 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), e misturado com EDCI (397 mg, 2,08 mmol) e HOBt (281 mg, 2,08 mmol) durante 10 min e em seguida com 9b-amino-6-etil-4b-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,74 mmol) durante a noite em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. Após extração com CH2Cl2 e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (EA:Hex = 1:1) forneceu o composto título como um sólido branco. 112 mg (15 %). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 6,86 (d, J=8,6Hz, 1H ArH), 7,19 (s, 1H, NH), 7,27~7,29 (m, 1H, ArH), 7,43 (d, J=2,1Hz, 1H, ArH), 7,53 (d, J=4,2Hz, 1H, ArH), 7,60-7,65 (m, 2H, ArH), 7,78 (t, J=7,9Hz, 1H, ArH), 7,87-7,91 (m, 2H, ArH), 8,06-8,11 (m, 2H, ArH), 8,16 (d, J=8,1Hz, 1H, ArH), 8,98 (d, J=4,2Hz, 1H, ArH).
<EXEMPLO 307> N-(8-Cloro-4b-hidróxi-10-oxo-9b,10- di-idro-4bH-indeno[1,2-b]benzofuran-9b-il)tetra-idrofurano-2- carboxamida
[000369] Ácido tetra-idrofurano-2-carboxílico (242 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), e misturado com EDCI (397 mg, 2,08 mmol) e HOBt (281 mg, 2,08 mmol) durante 10 min e em seguida com 9b-amino-6-etil-4b-hidróxi-4bH-benzo[d]indeno[1,2- b]furan-10(9bH)-ona (500 mg, 1,74 mmol) durante a noite em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. Após extração com CH2Cl2 e água, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em um vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (EA:Hex = 1:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo. 183 mg (27 %). 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,88-1,95 (m, 3H, CH2), 2,172,30 (m, 1H, CH2), 3,88-3,95 (m, 1H, OCH2), 3,98-4,09 (m, 1H, OCH2), 4,29-4,40 (m, 1H, OCH), 6,75-6,77 (m, 1H, ArH), 7,19-7,21 (m, 1H, ARH), 7,30-7,34 (m, 1H, ArH), 7,57 (t, J=7,3Hz, 1H, ArH), 7,79-7,84 (m, 2H, ArH), 7,97-7,99 (m, 1H, ArH).
[000370] Na tabela 1, as fórmulas químicas de compostos de Exemplos 1 a 307 são mostradas. TABELA 1
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<EXEMPLO EXPERIMENTAL 1> Ensaio de Inibição de Efeito Citopático (CPE) para Atividade Antiviral contra Picornaviroses
[000371] No ensaio, células HeLa (células de câncer cervical humanas), MRC-5 (células de fibroblasto de pulmão fetal humano), e RD (derivadas de rabdomiosarcoma humano) foram empregadas. Para comparação, ribavirina (Riv), pleconarila (pleco), e BTA-798 (BTA) foram usados como controles. Reagentes foram dissolvidos em uma concentração de 10 ~ 40 mg/ml em 100 % de dimetilssulfóxido (DMSO). Reagentes solúveis em água foram dissolvidos em solução de PBS (-)e armazenados a -20 °C. No dia do experimento, eles foram usados em 3x a 5x concentrações de uma tal maneira que a concentração de dimetilssulfóxido em cada cavidade foi entre 0,5 % e 1 %.
[000372] Efeitos farmacêuticos foram determinados usando um ensaio de inibição de efeito citopático induzido por vírus (CPE). A este respeito, após as células adequadas para viroses serem desenvolvidas em placas de 96 cavidades, as diluições de viroses em DME suplementadas com 2 % de FBS (DME/2 % de FBS) ou MEM suplementadas com 2 % de FBS (MEM/2 % de FBS) foram inoculadas em uma quantidade de 100 μl com uma concentração correspondendo a 100 CCID50 (50 % de dose infectante de cultura celular) em cada cavidade das placas, e incubadas durante 30 min ~ 1 h a 33 °C ou 37 °C para permitir as viroses adsorverem para as células. O meio de cultura foi removido antes das alíquotas de diluições de fármaco com várias concentrações adicionadas em uma quantidade de 100 μl em cada cavidade. Ao mesmo tempo que HRV foi desenvolvido a 33 °C, as outras viroses foram incubadas em um incubador de CO2 a 37 °C durante 2~3 dias. Alternativamente, as células foram cultivadas durante 2 ~ 3 dias sem remoção do meio após elas serem adicionadas com 50 μl de cada diluição de fármaco tendo uma concentração 2 vezes maior e em seguida com 50 μl da diluição de vírus. Condições de teste para cada vírus são sumarizadas na Tabela 2, abaixo. TABELA 2
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[000373] Para células HeLa, os fármacos foram medidos para EC50 (50 % de concentração eficaz máxima), que é a concentração de um fármaco induzindo uma resposta equidistante entre uma referência e máximo, usando um ensaio MTT. Com respeito à células RD e MRC- 5, CPE foi determinado usando FDA (diacetato de fluoresceína). Para que os resultados da avaliação de potência de fármaco reflitam o efeito tóxico do fármaco, as células infectadas por simulação que foram preparadas adicionando um meio livre de vírus a uma cultura celular foram tratadas da mesma maneira. Isto é, o meio foi removido após uma hora de incubação, e diluições de fármacos no meio foram adicionadas mais uma vez. Seguindo a incubação durante 2 ~ 3 dias, as células foram observadas sob um microscópio e os fármacos foram determinados para CC50 (50 % de concentração citotóxica), usando um ensaio MTT em que as contagens de células viáveis em cavidades infectadas por simulação contendo fármacos foram comparadas àquelas de células viáveis em cavidades de controle não contendo nenhum fármaco. Em um ensaio de hidrólise de FDA, FDA foi adicionado a cada cavidade após remoção do meio, e incubado durante 20 ~ 30 min antes de intensidade de fluorescência ser medida usando um espectrofluorômetro para determinar CPE da mesma maneira como em MTT.
[000374] Taxa de sobrevivência (% de sobrevivência) de células infectadas por simulação foi calculada usando a seguinte fórmula matemática 1: Fórmula matemática 1
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[000375] Ao mesmo tempo que 100 % de sobrevivência celular não significa nenhuma citotoxicidade do fármaco, a maior citotoxicidade é refletida por 0 % de sobrevivência celular. Os 50 % de concentração citotóxica (CC50) foram definidos como a concentração requerida para reduzir o número de célula por 50 % comparado àquele para os controles não tratados. Valores de CC50 maiores significa menor citotoxicidade. Além disso, os efeitos antivirais podem ser calculados usando a seguinte fórmula matemática 2: Fórmula matemática 2
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[000376] Uma taxa de sobrevivência de 100 % significa um efeito antiviral perfeito (100 %) enquanto que os fármacos são considerados ser desprovidos de efeitos antivirais em uma taxa de sobrevivência de 0 %. O efeito citopático viral (CPE) foi registrado, e a concentração eficaz de 50 % (EC50) foi definida como a concentração de composto requerida para reduzir o CPE viral por 50 % comparado àquele para o controle não tratado. Valores de EC50 menores significam maiores atividades antivirais.
[000377] Valores de CC50 e EC50 dos compostos que consideram a citotoxicidade e atividade antiviral contra picornaviroses, respectivamente, são fornecidos nas Tabelas 3 e 4. TABELA 3
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TABELA 4
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[000378] Como é entendido de dados de Tabelas 3 e 4, a maior parte dos derivados de indanonas da presente invenção exibiu baixa citotoxicidade porque eles tiveram valores de CC50 altos. além disso, a maior parte dos derivados de indanona da presente invenção foi descoberta ser altamente inibitória de coxsackie-, polio- e rinoviroses porque seus valores de EC50 foram 0,01 μg/mL ou menos.
[000379] Conformemente, os derivados de indanona representados por Fórmula química 1 de acordo com a presente invenção exibem baixa citotoxicidade e alta atividade inibitória contra um amplo espectro de picornaviroses, e desse modo podem ser utilmente aplicados a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças causadas por picornavírus.
<EXEMPLO EXPERIMEMTAL 2> Ensaio de Redução de Efeito Citopático Multiciclo (CPE) para Efeito Antiviral contra Picornaviroses
[000380] Os compostos testes foram avaliados para atividade de anti-picornavírus por um Ensaio de Redução de Efeito Citopático Multiciclo (CPE). A atividade antiviral foi inicialmente determinada usando um ensaio de redução de CPE com base em MTS [3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio].
[000381] A este respeito, as células desenvolvidas para confluência em placas de 96 cavidades foram infectadas com 100 doses infectantes de cultura celular a 50 % (CCID50) de vírus. Após um período de adsorção de 2h a 37 °C, o vírus foi removido e diluições seriais dos compostos foram adicionadas. As culturas foram também incubadas a 37 °C durante 3 dias, até CPE completo ser observado no controle de vírus não tratados e infectados (VC). Após remoção do meio, 90 μl de um meio de cultura e 10 μl de metossulfato de MTS- fenazina (Promega, Leiden, The Netherlands) foram adicionados a cada cavidade. Após um período de incubação de 2h a 37 °C, a densidade óptica (OD) de cada cavidade foi lida a 498 nm em uma leitora de microplaca.
[000382] Os valores de CPE para avaliar atividade antiviral foram calculados usando a seguinte fórmula matemática 3: Fórmula matemática 3
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[000383] Os valores de CPE para avaliar citotoxicidade foram calculados usando a seguinte Fórmula Matemática 4: Fórmula matemática 4
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Nas Fórmulas 3 e 4, ODCC corresponde ao OD das culturas celulares de base não infectadas e não tratadas, ODVC representa o OD das culturas celulares de controle não tratadas e infectadas, ODvirus+Composto representa o OD das culturas celulares infectadas por vírus tratadas com uma dada concentração de composto, e ODBlank representa o OD da cavidade adicionado com o meio de cultura celular sozinho.
[000384] A concentração eficaz de 50 % (EC50) e a concentração citotóxica de 50 % (CC50) foram definidas como as concentrações de composto que ofereceram 50 % de proteção contra CPE induzido por vírus e que mataram células em 50 %, respectivamente, e foram calculadas usando interpolação logarítmica.
[000385] CC50 e EC50 contra várias viroses de alguns compostos são fornecidos na Tabela 3, abaixo. TABELA 5
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[000386] Na tabela 5, o sobrescrito c representa incubação a 37 °C em células Vero, o sobrescrito d representa incubação a 37 °C em células MRC-5, o sobrescrito e representa incubação a 37 °C em células RD, o sobrescrito f representa incubação a 37 °C em células BGM, o sobrescrito g representa incubação a 37 °C em células HeLa, e o sobrescrito i representa 100 % de inibição de replicação viral com compostos de 0,078 μM ou maiores.
[000387] Como pode ser visto na tabela 5, os derivados de indanona de acordo com a presente invenção são baixos em citotoxicidade porque seu CC50 foi medido a 100 μM ou mais. Além disso, os derivados de indanona foram observados ter um EC50 de 1,1 μM ou menos contra coxsackieviroses B3, A16, A9, e A21. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de Exemplo 46 com um EC50 de tão baixo quanto 0,0017 μM.
[000388] Com respeito a enterovírus 71, os derivados de indanona de acordo com a presente invenção mostraram um EC50 de 0,025 μM ou menos. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de Exemplo 46 com um EC50 de tão baixo quanto 0,0031 μM.
[000389] Os derivados de indanona de acordo com a invenção mostraram um EC50 de 0,025 μM ou menos contra ecovírus 9 e ecovírus 11, ao mesmo tempo que a atividade antiviral mais alta foi detectada no composto de Exemplo 46 como demonstrado pelo EC50 de 0,0035 μM.
[000390] No caso de polioviroses 1, 2 e 3, os valores de EC50 dos derivados de indanona de acordo com presente invenção foram medidos para serem 1,0 μM ou menos. Particularmente alta atividade antiviral foi detectada no composto de Exemplo 46 com um EC50 de tão baixo quanto 0,068 μM.
[000391] Também, os derivados de indanona de acordo com a invenção foram altamente inibitórios de rinoviroses. Por exemplo, o composto de Exemplo 46 tem um EC50 de 0,078 μM ou menos contra rinoviroses 45 e 70.
[000392] Consequentemente, os derivados de indanona da presente invenção são de baixa citotoxicidade e exibem excelente atividade antiviral contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, polio- e rinoviroses, de modo que eles possam ser utilmente aplicados à prevenção ou tratamento de doenças do sistema respiratório, cardiocirculatório e nervoso causadas por picornavírus, incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e-boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite e otite média.
< EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1>Preparação de Formulações Farmacêuticas < 1-1>Preparação de Pó Derivado de indanona de Fórmula Química 1: 2 g Lactose:1 g
[000393] Os ingredientes acima foram misturados e carregados em um saco hermético para produzir um agente em pó.
< 1-2>Preparação de Comprimido Derivado de indanona de Fórmula Química 1:100 mg Amido de milho:100 mg Lactose:100 mg Estearato de Mg:2 mg
[000394] Estes ingredientes foram misturados e preparados em comprimidos usando um método de formação de comprimido típico.
< 1-3>Preparação de Cápsula Derivado de indanona de Fórmula Química 1:100 mg Amido de milho:100 mg Lactose:100 mg Estearato de Mg:2 mg
[000395] Estes ingredientes foram misturados e carregados em cápsulas de gelatina de acordo com um método típico para produzir cápsulas.
< 1-4>Preparação de Injeção Derivado de indanona de Fórmula Química 1: 10 μg/ml Ácido hidroclórico diluído BP : para ter pH 3,5 Cloreto de sódio BP para injeção : máximo 1 ml
[000396] O derivado de indanona da presente invenção foi dissolvido em um volume apropriado de cloreto de sódio BP para injeção. O pH da solução resultante foi regulado para ter pH 3,5 com HCl dil. BP, e em seguida seu volume foi regulado com cloreto de sódio BP para injeção e a solução foi misturada completamente. A solução foi em seguida carregada em ampola tipo 1 de 5 ml que é feita de vidro transparente. O ar foi selado em treliça superior por fusão do vidro. A solução contida na ampola foi colocada na autoclave a 120 °C durante 15 min ou mais para ser esterilizada e assim para obter uma injeção.
Aplicabilidade Industrial
[000397] Tendo excelente atividade inibitória contra picornaviroses incluindo coxsackie-, entero-, echo-, Polio-, e rinoviroses, bem como exibindo baixa citotoxicidade, como descrito até agora, o derivado de indanona de Fórmula Química 1 pode ser útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças virais incluindo poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hapatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e- boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.

Claims (37)

1. Derivado de indanona representado pela seguinte Fórmula química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo: Fórmula Química 1
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caracterizado pelo fato de que, A1, A2, A3, e A4 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C10, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - NR1(C=O)-NR2R3, -NR1(SO2)R2, e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes adjacentes de A1, A2, A3 e A4 possam formar um anel juntos; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, - O(CH2)nOH, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(O)R2, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR1R2, ou -NR1(C=S)- NR1R2; E é halogênio, -CN, -N=C=O, -N3, alcóxi de C1~C10, - O(C=O)R1, -O(C=O)OR1, O(C=O)NR1R2, , -, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR1R2, - NR1(C=O)NR2OR3, -NR1(SO2)R2, -NR1(C=S)-NR1R2, - NR1(P=O)(OR2)2, ou
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G1, G2, G3, e G4são independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, CN, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C20, arila de C6~C12, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes adjacentes de G1, G2, G3, e G4 possam formar um anel juntos ; X é hidrogênio, oxigênio, enxofre, hidróxi, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alquileno linear ou ramificado de C1~C10, =N- NR1R2, -NR1-OR2, ou =N-OR1;
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R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alquenila linear ou ramificado de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, cicloalquila de C3~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C6, R5, e alcóxi de C1~C6, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10 , e fenila, a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em fenila, halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, e - NHBoc, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, ou alcóxi substituído por fenila de C1~C6, a heterocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, Cl, Br, ou I, n é um número inteiro de 1 ~ 10, e '^-'representa uma ligação simples ou dupla.
2. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiômero do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3, e A4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, alquila linear ou ramificada de C1~C5, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, -NO2, e - NR1R2; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C5, ou alcóxi de C1~C5 não substituído ou substituído com fenila; E é halogênio, alcóxi de C1~C5, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=O)OR2, ou -NR1(C=O)-NR1R2; G1, G2, G3, e G4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, e alquila linear ou ramificada de C1~C16; X é oxigênio, hidroxila, ou alquila linear ou ramificada de C1~C5;
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R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C3, e alcóxi de C1~C3, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10 , e fenila, a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em fenila, halogênio, e heteroarila de 5 a 7 membros, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio, e fenila, a hetetrocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, ou Cl, e '—'representa uma ligação simples ou dupla.
3. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3, e A4 são, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -NR1R2;
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G1, G2, G3, e G4são, independentemente, alquila linear ou ramificada de C1~C15;
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R1, R2, R3, e R4são, independentemente, hidrogênio ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que, a heteroarila de 5 a 14 membros é monocíclica, bicíclica, ou tricíclica, e pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio e fenila, a heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, e o halogênio é F ou Cl, e '-—'representa uma ligação simples ou dupla.
4. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
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R1 é hidrogênio e R2 é heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heteroarila é furano, benzofurano, piridina, pirazolopiridina, pirimidina, pirazolopirimidina, pirazina, tiofeno, quinolina, isoquinolina, triazol, tiazol, indol, pirazol, indazol, tetrazol, benzotriazol, cromeno, pirano, pirrol, benzopirazol, isoxazol, xanteno, cinolina, imidazol, benzoimidazol, acridina, imidazopiridina, imidazopirimidina, quinoxalina, piridazina, tetrazolopiridina, triazolopiridina, triazolopirimidina ou indolizina, e pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, e o halogênio é F ou Cl, e ' 'representa uma ligação dupla.
5. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de indanona é selecionado do grupo consistindo em:
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fato de que o derivado de indanona é selecionado do grupo consistindo em:
6. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de indanona é selecionado do grupo consistindo em:
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7. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de indanona é selecionado
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8. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A1, A2, A3, e A4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em -H, e NR1R2; D é -OH; E é NR1 (C=O)R2; G1, G2, G3, e G4 são, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, e alquila linear ou ramificada de C1~C15; X é oxigênio; Y é -O; Z é C; R1, R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heteroarila de 5 a 14 membros é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10 , e fenila, a fenila pode ser substituída com pelo menos um selecionado do grupo consistindo em halogênio, e fenila, a heteroarila contém um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, e o halogênio é F, ou Cl, e ' 'representa uma ligação simples ou dupla.
9. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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10. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em :
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11. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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12. Derivado de indanona, representado pela seguinte Fórmula química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiômero do mesmo: [Fórmula Química 1]
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caracterizado pelo fato de que, A1, A2, e A3são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, -CN, -N3, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C10, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, -O(C=O)R1, - (C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, - NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, - NR1(SO2)R2, e -NR1(C=S)-NR2R3, ou dois ou mais substituintes adjacentes A1, A2, e A3 possam formar um anel juntos; A4é -NR1R2; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, - O(CH2)nOH, -O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(O)R2, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR1R2, ou -NR1(C=S)- NR1R2; E é halogênio, -OH, -CN, -N=C=O, -N3, alcóxi de C1~C10, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, -O(C=O)NR1R2, - NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, -NR1(C=O)OR2, - NR1(C=O)-NR1R2, -NR1(C=O)NR2OR3, -NR1(SO2)R2, -NR1(C=S)- X^N(C=O)OR4 NR1R2, -NR1(P=O)(OR2)2, ou
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; G1, G3, e G4são independentemente ou opcionalmente selecionados do grupo consistindo em -H, halogênio, -OH, CN, alcóxi de C1~C10, alquila linear ou ramificada de C1~C20, arila de C6~C12, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, e -NR1(C=S)-NR2R3; G2é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, CN, alcóxi de C1~C10, alquila ramificada de C3~C20, arila de C6~C12, - O(C=O)R1, -(C=O)R1, -(C=O)OR1, -(CH2)n-(C=O)OR1, -O(C=O)OR1, - O(C=O)NR1R2, -NO2, -NR1R2, -NR1(C=O)R2, -NR1(C=S)R2, - NR1(C=O)OR2, -NR1(C=O)-NR2R3, e -NR1(C=S)-NR2R3; X é hidrogênio, oxigênio, enxofre, hidróxi, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alquileno linear ou ramificado de C1~C10, =N- NR1R2, -NR1-OR2, ou =N-OR1;
Figure img0156
R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C10 ou alquenil linear ou ramificado de C1~C10 não substituído ou substituído com fenila, cicloalquila de C3~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C6, R5, e alcóxi de C1~C6, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila; a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em fenila, halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, e - NHBoc, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, ou alcóxi substituída por fenila de C1~C6, a heterocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, Cl, Br, ou I, n é um número inteiro de 1 ~ 10, e '—'representa uma ligação simples ou dupla, em que Z é N, e A4 não está presente.
13. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: A1, A2, e A3 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, alquila linear ou ramificada de C1~C5, heterocicloalquila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída com -OH ou metoxifenilalquila, arila de C6~C12, -NO2, e -NR1R2; D é -OH, halogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C5, alcóxi de C1~C5 não substituído ou substituído com fenila; E é halogênio, -OH, alcóxi de C1~C5, -NR1(C=O)R2, - NR1(C=O)OR2, ou -NR1(C=O)-NR1R2; G1, G3, e G4 são independentemente ou opcionalmente selecionados do grupo consistindo em -H, alcóxi de C1~C5, alquila linear ou ramificada de C1~C16; G2 é alcóxi de C1~C5, ou isopropila; X é hidrogênio, oxigênio, ou alquila linear ou ramificada de C1~C5; Z é C ou N; R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio, alquila linear ou ramificada de C1~C7, heterocicloalquila de C3~C7, arila de C6~C12, ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heterocicloalquila pode ser substituída com um ou mais átomos de oxigênio por meio de uma ligação dupla, a arila é mono- ou bicíclica e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, fenila, alquila linear ou ramificada de C1~C3, e alcóxi de C1~C3, a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila; a alquila linear ou ramificada pode ser não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em fenila, halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, a fenila pode ser substituída com um ou mais selecionados do grupo consistindo em halogênio, e fenila, a heterocicloalquila ou heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, o halogênio é F, Cl, e, '—'representa uma ligação simples ou dupla.
14. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: A1, A2, e A3 são, independentemente ou opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em -H e -NR1R2; D é -OH; E é -OH ou -NR1(C=O)R2; G1, G3, e G4são independentemente ou opcionalmente alquila linear ou ramificada de C1~C15;
Figure img0157
R1, R2, R3, e R4são independentemente hidrogênio ou heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heteroarila é mono-, bi- ou tricíclica, e pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C1~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila; a fenila pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, e fenila, a heteroarila contém um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, e S, e o halogênio é F, Cl, e, '—'representa uma ligação simples ou dupla.
15. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0158
R1 é hidrogênio e R2 é heteroarila de 5 a 14 membros; em que a heteroarila é furano, benzofurano, piridina, pirazolopiridina, pirimidina, pirazolopirimidina, pirazina, tiofeno, quinolina, isoquinolina, triazol, tiazol, indol, pirazol, indazol, tetrazol, benzotriazol, cromeno, pirano, pirrol, benzopirazol, isoxazol, xanteno, cinolina, imidazol, benzoimidazol, acridina, imidazopiridina, imidazopirimidina, quinoxalina, piridazina, tetrazolopiridina, triazolopiridina, triazolopirimidina ou indolizina, e pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NO2, -NH2, -CN, =O ou -O-, alquila linear ou ramificada de C3~C10, alcóxi linear ou ramificado de C1~C10, e fenila, e o halogênio é F ou Cl, e '—'representa uma ligação dupla.
16. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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17. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0172
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18. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente acei- tável, ou enantiômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0185
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19. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou um enantiômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: D é -OH; E é -OH ou -NR1(C=O)R2; G2é isopropila; e Z é C.
20. Derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou um enantiômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: E é -OH; e G2é isopropila.
21. Método para preparar um derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: acilação ou alquilação do composto de Fórmula Química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, como definido na reivindicação 1, com uma base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula química 1a:
Figure img0193
1a , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, em que, A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, G4, X, Y, e Z são como definidos na reivindicação 1, respectivamente, e J e L são, independentemente, os mesmos como A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, ou G4.
22. Método para preparar um derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou um enantiômero como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir o composto de Fórmula química 1, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, como definido na reivindicação 1, com cloreto de tionila ou cloreto oxálico na presença de uma base em um solvente e em seguida reagir com amônia para fornecer um composto de Fórmula química 2 :
Figure img0194
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, em que: A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, G4, X, Y, e Z são como definidos na reivindicação 1, respectivamente, e acilação ou alquilação do composto de Fórmula química 2 na presença de uma base em um solvente para fornecer um composto de Fórmula Química 1b:
Figure img0195
; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um enantiômero do mesmo, em que:A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, G4, X, Y, e Z são como definidos na na reivindicação 1, respectivamente, e J e L são, independentemente os mesmos como A1, A2, A3, A4, D, E, G1, G2, G3, ou G4.
23. Uso de um derivado de indanona, sal farma- ceuticamente aceitável, ou enantiomero, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença viral causada por rinovírus em um paciente.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença viral é um resfriado.
25. Uso de um derivado de indanona, um sal farma- ceuticamente aceitável ou enantiomero, como definido na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença viral em um paciente.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por coxsackieviroses.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por polioviroses.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por echoroviroses.
29. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por enteroviroses.
30. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por rinoviroses.
31. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é causada por picornavirus.
32. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença viral é poliomielite, paralisia, conjuntivite hemorrágica aguda, meningite viral, doença mão-pé-boca, doença vesicular, hepatite A, miosite, miocardite, pancreatite, diabetes, mialgia epidêmica, encefalite, resfriado, herpangina, doença de pé-e- boca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia, sinusite ou otite média.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiomero como definido na reivindicação 1, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiomero do mesmo como definido na reivindicação 5, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiomero do mesmo como definido na reivindicação 9, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de indanona, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou enantiomero do mesmo como definido na reivindicação 11, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de indanona, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou enantiomero do mesmo como definido na reivindicação 12, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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