CN101233146A - 癌细胞，t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂 - Google Patents

癌细胞，t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101233146A
CN101233146A CNA2006800278699A CN200680027869A CN101233146A CN 101233146 A CN101233146 A CN 101233146A CN A2006800278699 A CNA2006800278699 A CN A2006800278699A CN 200680027869 A CN200680027869 A CN 200680027869A CN 101233146 A CN101233146 A CN 101233146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkynyl
thiazolinyl
alkyl
sarcoma
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800278699A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·莱班
马丁·克拉利克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4SC AG
Original Assignee
4SC AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4SC AG filed Critical 4SC AG
Publication of CN101233146A publication Critical patent/CN101233146A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和生理学功能衍生物，其中Y是－NRaRb，－NRcC＝ONRaRb，－NRcC＝SNRaRb，－NRcC＝NRdNaRb，杂环，－C＝ONRaRb，杂环或芳基；n是0至8；m是0或1；r是0至3；t是0至3；X是O或N；Z是CH2，C＝O，C＝S或单键；Z1是CO－R2，CS－R2，(CH2)t－R2或天然氨基酸的侧链；Z2是CO－R2，CS－R2或(CH2)t－R3或天然氨基酸的侧链；Z3是CO－R2，CS－R2或(CH2)t－R4或天然氨基酸的侧链；Z4是H，烷基，烷氧基或环烷基；R1，R2，R3和R4彼此独立地为H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷氧基，羟基烷基，羟基烷基氨基，烷基氨基，烷基芳基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫代烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基或卤素。

Description

癌细胞，T细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂
技术领域
本发明涉及用作药物的通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或生理学功能衍生物或立体异构体。本发明的化合物可用于在哺乳动物，特别是人中治疗与细胞异常和过度增殖相关的疾病。具体而言，它们可用于治疗癌症和以细胞过度增殖为特征的疾病。此外，本发明的物质尤其用于治疗如下疾病，在所述疾病中，蛋白酶体，组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶S或其它蛋白酶的抑制导致有益的效果，所述疾病为例如，心肌梗塞，中风及其它再灌注损伤，关节炎，骨质疏松症，银屑病和其它炎性及自身免疫性疾病，神经性皮炎，银屑病等。另外，公开了制备所述化合物的方法。
背景技术
蛋白酶体在细胞功能的调节中起重要作用，在细胞蛋白的泛素依赖性降解途径中具有主要酶活性。导致过程，如细胞生长和分裂，细胞分化，细胞死亡，信号途径(例如，NF-κB途径)的增量和减量调节及许多其它细胞活性的蛋白质降解对细胞的生理功能起关键作用。人蛋白酶体是多功能蛋白酶，由三种不同催化活性，胰蛋白酶活性，糜蛋白酶活性和肽-谷氨酰肽水解酶(post-glutamyl)活性组成，包含在由28个不同亚基组成的复合体(20S蛋白酶体)内，所述复合体又是更大的蛋白水解酶复合体(26S蛋白酶体)的一部分，其也包括所有种类相关蛋白质。D.H.Lee，A.L.Goldberg；Trends in Cell Biology，8，1998，397-403.Groll M，Ditzel l，Lowe J，Stock D，Bochter M，Huber R；1997，Nature，386，463-471.Adams，J.Palobella，V.J.Elloitt，P.J.Invest.New Drugs 2000，18，109.Allmond，J.B.Cohen，G.M.Leukemia 2002，16.433.Weichhold FF，Bryant JL，Pati S，Barabitskaya，Gallo RC，andReitz Jr.MS；J.of Human Virology，2，5，1999，261-269.Spaltenstein A.Leban，J.J.Huang，J.J.Reinhardt，K.R.Viveros，O.H.Sigafoos，J.Crouch，R.Tetrahedron Lett.1996，37，1343。蛋白酶体还通过由免疫系统细胞表面的MHC复合体为显示加工入侵有机体的蛋白质而在免疫反应中起重要作用。免疫型蛋白酶体的蛋白水解活性由于交变催化活性亚基的表达而与组成型蛋白酶体的不同。
在制药工业已有许多目的为鉴定蛋白酶体活性调节剂的药物开发项目，然而，直到现在，仅肿瘤领域有一种物质(Velcade/Bortezomib)已经上市，并被批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前有其它物质处于临床开发的各个阶段，然而，这些化合物中大多数都是对蛋白酶体进行共价修饰的试剂，如Velcade，并且这可能是这些试剂的许多副作用的原因。
在WO 96/13266中，公开了可以用于降低动物细胞的蛋白水解活性的硼酸酯和酸性化合物。
Adams等人公开了类似的化合物(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，1998(8)，333-338.″Potent and selective inhibitors ofthe proteasome：dipeptidyl boronic acids″)。
在WO2004/014882中，公开了作为蛋白酶体抑制剂的肽类化合物。
Sandrine Aubin，Bénédicte Martin，Jean-Guy Delcros，YannickArlot-Bonnemains，and Michèle Baudy-Floc′h，Journal of medicinicalchemistry，第48卷，第1期，330-334公开了一系列设计为具有抗增殖特性的肼-氮杂拟肽(hydrazine-azapeptoid)的蛋白酶体抑制剂肽模拟物。
在WO2005/016859中，公开了一系列可以通过如抑制蛋白酶体活性调节细胞调亡的硼酸化合物，硼酸及其组合物。
Kalliopi Dodou，Rosaleen J.Anderson，W.John Lough，David A.P.Small，Michael D.Shelley and Paul W.Groundwater Bioorganic &Medicinal Chemistry，第13卷，第13期，4228-4237公开了一系列双和半希夫碱及棉酚，以及显示其抗增殖活性的试验。
木瓜蛋白酶家族的人半胱氨酸蛋白酶已被公认为治疗多种疾病，例如，肌骨骼疾病，各种炎性疾病，包括类风湿性关节炎，骨质疏松症，动脉粥样硬化和自身免疫性疾病的潜在药物靶点(Y.Yasuda，J.Kaleta，D.Bromme；Adv Drug Deliv Rev.57，2005，973-93)。组织蛋白酶S和其它溶酶体蛋白酶一起在主要组织相容性复合体II类抗原呈递，特别是在不变链，即与II类复合体结合的伴侣肽的降解中起重要作用(W.Liu，D.M.Spero；Drugs News Perspect.17，2004，357-63)。此外，组织蛋白酶S在癌症的传播中的作用尚在讨论中，即，已经显示其促进了星形细胞瘤中肿瘤细胞的侵入(T.Flannery et al.American Journalof Pathology，163，2003，175-82)。
待由本发明解决的问题是提供蛋白酶体，组织蛋白酶S和其它蛋白酶的备选抑制剂。
除了其在治疗癌症方面的活性外，本发明的化合物可以用于预防或治疗很多种疾病，特别是再灌注损伤(例如，心肌梗塞，中风等)和与T细胞和/或角质形成细胞过度增殖相关的疾病，以及由入侵有机体，如细菌和寄生物的无限制生长而导致的疾病。
目前，对于这些疾病的治疗仅存在一些令人不满意的疗法，其常常仅部分有效或者仅对患者亚群有效。另外，现有疗法往往伴有严重不良反应。因此，开发用于治疗这些疾病的优选无不良反应的新的药物是必然的。
本发明的目的通过独立权利要求的技术方案而被解决。本发明的其它有利特征，方面和细节在本申请的从属权利要求，说明书，附图和实施例中显而易见。
本发明涉及通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或立体异构体，
Figure S2006800278699D00041
其中，
Y是-NRaRb，-NRcC＝ONRaRb，-NRcC＝SNRaRb，-NRcC＝NRdNaRb，-C＝ONRaRb，杂环或芳基；
Ra，Rb，Rc，Rd独立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷基，烯基-或炔基硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-SO2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′(CH2)n杂环，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，羟基环烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基氨基，卤素，卤代烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或杂环；
R4′，R4″，R5′独立地为H，卤素，烷基、烯基或炔基，-C(NR7)NR7′R8，-(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基氨基烷基、-烯基或-炔基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
R7，R7′，R8独立地为H，卤素，烷基，-烯基或-炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基芳基，或芳基；
n是0至8；
m是0或1；
r是0至3；
t是0至3；
X是O或N；
Z是CH2，C＝O，C＝S或单键；
Z1，Z2，Z3彼此独立地为CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2或天然氨基酸的侧链，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸(asparatic acid)，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸或缬氨酸，并且在脯氨酸的情况下，各Z1，Z2或Z3，与其相连的碳原子及与所述碳原子相连的-NH基团都是所述脯氨酸侧链环体系的一部分；
Z4是H，烷基、烯基或炔基，烷氧基或环烷基、-烯基或-炔基；
R1，R2，R3，R4彼此独立地为H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，卤代烷基(烯基，炔基)氧基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基，卤素或下式的残基：
Figure S2006800278699D00061
其中，
W是N，CRe；
Re是H，卤素，烷基，-烯基或-炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基芳基，或芳基；
R6，R6′独立地为H，OH，SO3H，CO2H，N(CH3)2，OPO3H；
除非另有说明，烷基表示直链或支链C1-C6-烷基，优选为1至6个碳原子的直链或支链，
烯基表示直链或支链C2-C6-烯基，优选为1至6个碳原子的直链或支链，和炔基表示直链或支链C2-C6-炔基，优选为1至6个碳原子的直链或支链，其可以被一个或多个取代基R9取代；R9的定义如下；
R9独立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷基，烯基-或炔基硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-SO2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′(CH2)n杂环，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基，烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，羟基环烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基氨基，卤素，卤代烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或杂环；
所述C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基可以选自-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡H，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R9)3，-C2(R9)5，-CH2-C(R9)3，-C3(R9)7，-C2H4-C(R9)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
环烷基表示含有3至8个碳原子，优选4至8个碳原子的非芳香族环体系，其中一个或多个环碳原子可以被上文所定义的基团R9取代；所述C3-C8-环烷基可以选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H7，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15，吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基；
下列定义以烷基为例给出，但同样包括被置于烷基位置的烯基和炔基；
杂环烷基表示含有2至10个碳原子和至少一个杂原子，如O，N或S的非芳香族环体系，其中一个或多个环碳原子可以被R9取代；优选杂环烷基是环状胺，吗啉，环状脲，环状硫脲，环状胍，二酮哌嗪，内酰胺和咪唑烷-2，4-二酮；
烷氧基表示O-烷基(烯基，炔基)，所述烷基与上文定义的一致；所述烷氧基优选为甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基或戊氧基；
烷硫基表示S-烷基，所述烷基与上文定义的一致；
烷基亚磺酰基表示-S(O)Rf基团，其中Rf是上文所定义的烷基，例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基(包括所有异构形式)等。
烷基磺酰基表示-S(O)2Rf基团，其中Rf是上文所定义的烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基(包括所有异构形式)等。
烷基硫代烷基表示-(亚烷基)-SRf基团，其中Rf是上文所定义的烷基，例如，甲基硫代乙基，乙基硫代丙基(包括所有异构形式)等。
烷基亚磺酰基烷基表示-(亚烷基)-S(O)Rf基团，其中Rf是上文所定义的烷基，例如，甲基亚磺酰基乙基，乙基亚磺酰基丙基(包括所有异构形式)等。
烷基磺酰基烷基表示-(亚烷基)-S(O)2Rf基团，其中Rf是上文所定义的烷基，例如，甲基磺酰基乙基，乙基磺酰基丙基(包括所有异构形式)等。
烷氧基烷基表示被至少一个烷氧基，优选一个或两个烷氧基取代的含有1至6个碳原子的直链单价烃基或含有3至6个碳原子的支链单价烃基；
卤代烷基表示被1至5个卤素原子取代的烷基，所述烷基与上文定义的一致；所述卤代烷基优选为-C(R′)3，-CR′(R″)2，-CR′(R″)R，-C2(R′)5，  -CH2-C(R′)3，  -CH2-CR′(R″)2，  -CH2-CR′(R″)R，  -C3(R′)7或-C2H4-C(R′)3，其中R′，R″，R表示F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烷基表示HO-烷基，所述烷基与上文定义的一致；
卤代烷氧基表示被1至5个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基与上文定义的一致；所述卤代烷氧基优选为-OC(R′)3，-OCR′(R″)2，-OCR′(R″)R，-OC2(R′)5，-OCH2-C(R′)3，-OCH2-CR′(R″)2，-OCH2-CR′(R″)R，-OC3(R′)7或-OC2H4-C(R′)3，其中R′，R″，R表示F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烷基氨基表示“(HO-烷基)2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基与上文定义的一致；
烷基氨基表示“HN-烷基”或“N-二烷基”基团，所述烷基与上文定义的一致；
卤素基团是氟，氯，溴或碘；
芳基表示含有5至15个碳原子的芳香族基团，其可以被一个或多个取代基R9取代，其中R9与上文定义的一致，优选苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基表示含有至少一个杂原子，如O，N，S的5至10元杂环基。该杂环基可以被稠合至其它环。例如，该基团可以选自噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基(quinoxazolinyl)，9H-噻吨-10，10-二氧化物，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基或四氢异喹啉基。该杂环基可以被一个或多个取代基R9取代，其中R9与上文定义的一致；
杂环表示杂环烷基或杂芳基；
烷基芳基或芳基烷基表示通过单键与芳基片段(参见“芳基”的定义)结合的烷基(参见“烷基”的定义)。与中心部分的连接可能通过烷基部分或芳基部分，优选苄基发生；
芳氧基表示通过氧原子与中心部分结合的芳基(参见“芳基”的定义)，优选为苯氧基。
本发明的化合物可以作为不同旋光异构体存在，其性质将取决于各改性氨基酸残基是以其“S”手性形式还是以“R”手性形式存在。本发明将各个可能的异构体包括在其范围内。本发明的优选化合物包括所有手性中心都以其“S”手性形式存在的化合物。
本发明还提供药物组合物，其包括游离形式或药学上可接受的盐和生理学功能衍生物形式的式(I)和/或(VI)的化合物及药学上可接受的稀释剂或载体。
如本文中所用的，术语“生理学功能衍生物”指其本身无药学活性，但在体内，即在被给予该化合物的对象体内转化为其药学活性形式的化合物。生理学功能衍生物的例子为前药。
此外，本发明提供制备本发明的化合物，例如式(I)和/或(VI)的化合物的方法。
式(I)的化合物可以通过多种方法获得，例如，式(I)的化合物可以由市售的被保护的氨基酸开始制备。这些化合物可以通过标准肽偶联剂转化为它们各自的N，O-二甲基羟基酰胺衍生物(Nahm S.Weinreb S.Tet.Lett.22；3815-3818，1981)。通过用氢化铝锂还原，可以得到所述被保护的氨基酸的醛(Fehrentz J.A.CastroB.Synthesis，676-678，1983)。所述被保护的氨基酸的醛经标准条件，如在乙酸钠和适合的胺，酰肼氨基脲，氨基硫脲，环状氨基脲或氨基胍的存在下于乙醇水中加热，被转化以得到适合的被保护的氨基酸的亚胺。这些化合物可以通过标准肽去保护和与市售的氨基酸进行偶联反应而转化为式(I)的化合物。
在本发明的优选实施方案中，Y是式(II)的基团，
Figure S2006800278699D00111
其中，
S是1至3；
R12，R13独立地为H或烷基；
R14是H，烷基，SO3H或R1；
E是CH2，CO或CS；
Z是CO；X是O；t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z11是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苯基，苄基，3-苯并噻吩基，2-噻吩基，2-噻唑基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，乙基苯，2-萘基(naphtyl)，1-萘基(naphtyl)，对-氨基苄基，对-叠氮基苄基，对-溴苄基，对-羟基，对-叔丁基-苄基，对-羧基苄基，对-氯-苄基，对-氰基苄基，3，4-二氯苄基，对-氟苄基，对-碘苄基，对-硝基苄基，五氟苄基，对-苯基苄基，间-氟苄基，对-甲基-苄基，Tryptoline-3-羧酸，5-甲基-色氨酸，4-甲基-色氨酸，3-甲基-1H-吲哚基，2-甲基-1H-吲哚基，2-氨基-4-乙基-苯酚，2，6-二溴-4-乙基-苯酚，4-乙基-2，6-二碘-苯酚，1-乙氧基-4-乙基-苯，1-乙基-4-甲氧基-苯，4-乙基-2-碘-苯酚，(4-乙基-苯基)-苯基-甲酮，1-噻吩-2-基-乙醇，1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸，7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸，硫酸单-(4-乙基-苯基)酯，磷酸单-(4-乙基-苯基)酯，4-乙基-2-硝基-苯酚，1-叔丁氧基-4-乙基-苯和4-(4-乙基-苯氧基)-苯酚；
R1是任选被卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-苄-1-基。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(II)的基团，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的更优选实施方案中，Y是式(II)的基团，
s是1；R14是H或甲基；E是CH2；R12，R13独立地为H或甲基；
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的更优选实施方案中，Y是式(II)的基团，
s是1；R14是H或甲基；E是CH2；R12，R13独立地为H或甲基；
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是如式(III)中所例举的乙内酰脲残基，
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(III)的基团，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(III)的基团，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(III)的基团，
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(IV)的基团，
Figure S2006800278699D00141
其中，
R10，R11独立地为H，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基；
A是O，S或NR4′；
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4与上文为式(II)所定义的一致，
并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(IV)的基团，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个实施方案中，Y是式(IV)的基团，
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(IV)的基团，
R10，R11独立地为H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3；A是O，
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(IV)的基团，
R10，R11独立地为H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3，A是O，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(IV)的基团，
R10，R11独立地为H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3；A是O，
Z是CO，X是O，t＝1，r＝1，m＝1，n＝1，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(IV)的基团，
R10，R11独立地为H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3，A是O，
Z是CO，t＝1，r＝1，m＝0，n＝4，
Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；
R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且R1与上文为式(II)所定义的一致。
本发明的另一个优选实施方案是根据通式V的化合物：
其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re，如上文所定义的，彼此独立地进行选择。
本发明进一步涉及根据式(VI)的化合物或其盐或立体异构体，
Figure S2006800278699D00162
其中，
Y是-NRaRb，-NRcC＝ONRaRb，-NRcC＝SNRaRb，-NRcC＝NRdNaRb，-C＝ONRaRb，杂环或芳基；
Ra，Rb，Rc，Rd独立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基，-SO2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-卤代烷基，-NR4′-SO2-卤代烷基，-NR4′-SO2-烷基，-NR4′-CO-烷基，-NR4′(CH2)n杂环，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基，环烷基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羟基烷基，羟基环烷基，羟基烷基氨基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基或杂环；
R4′，R4″，R5′独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，-C(NR7)NR7′R8，-(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
R7，R7′，R8独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(-烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
n是0至8；
m是0或1；
X是O或N；
Z是H，CH2，C＝O，C＝S或单键；
Z3是CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2，天然氨基酸的侧链，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸(asparatic acid)，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸或缬氨酸，并且在脯氨酸的情况下，各Z1，Z2或Z3，与其相连的碳原子及与所述碳原子相连的-NH基团都是所述脯氨酸侧链环体系的一部分；
Z4是H，烷基，烯基，炔基，烷氧基或环烷基；
R1和R2独立地为H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，卤代烷基(烯基，炔基)氧基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基，卤素或下式的残基：
Figure S2006800278699D00181
其中，
W是N，CRe；
Re是H，卤素，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，羟基烷基，羟基烷基氨基，烷基氨基，杂芳基，烷基芳基或芳基；
R6，R6′独立地为H，OH，SO3H，CO2H，N(CH3)2，OPO3H。
根据本发明待使用的式(I)和/或(VI)的化合物可以与无机或有机酸或碱形成盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于无毒的无机或有机盐，例如由乙酸衍生的乙酸盐，由乌头酸衍生的乌头酸盐，由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐，由苯甲酸衍生的苯甲酸盐，由肉桂酸衍生的肉桂酸盐，由柠檬酸衍生的柠檬酸盐，由双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐，由庚酸衍生的庚酸盐，由甲酸衍生的甲酸盐，由延胡索酸衍生的延胡索酸盐，由谷氨酸衍生的谷氨酸盐，由羟基乙酸衍生的羟基乙酸盐，由盐酸衍生的氯化物，由氢溴酸衍生的溴化物，由乳酸衍生的乳酸盐，由马来酸衍生的马来酸盐，由丙二酸衍生的丙二酸盐，由扁桃酸衍生的扁桃酸盐，由甲磺酸衍生的甲磺酸盐，由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐，由硝酸衍生的硝酸盐，由高氯酸衍生的高氯酸盐，由磷酸衍生的磷酸盐，由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐，由水杨酸衍生的水杨酸盐，由山梨酸衍生的山梨酸盐，由硬脂酸衍生的硬脂酸盐，由琥珀酸衍生的琥珀酸盐，由硫酸衍生的硫酸盐，由酒石酸衍生的酒石酸盐，由对-甲苯-硫酸衍生的对-甲苯-硫酸盐等。这些盐可以通过本领域技术人员公知和在现有技术中描述的方法生产。
其它被认为药学上不可接受的盐，如由草酸衍生的草酸盐可以作为用于生产式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的中间体。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体按需要与适当的佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防肿瘤和癌症的药剂中的用途。
在优选实施方案中，可以使用本发明的化合物的疾病和病症包括但不限于癌症，如血液系统肿瘤(例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤等)或实体瘤(例如，乳腺，前列腺，肝，膀胱，肺，食管，胃，结直肠，泌尿生殖器，胃肠道，皮肤，胰腺，脑，子宫，结肠，头颈部，子宫颈和卵巢实体瘤，黑素瘤，星形细胞瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，基底和鳞状细胞癌，肉瘤，如卡波西肉瘤，骨肉瘤等)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体按需要与适当的佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防以角质形成细胞和/或T细胞过度增殖为特征的疾病的药剂中的用途。
此外，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括给药有效量的式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体按需要与适当的佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防皮肤疾病的药剂中的用途，在所述皮肤疾病中，角质形成细胞的过度增殖发挥了作用，特别优选所述皮肤疾病选自银屑病，特应性皮炎，光化性角化病，过度角化症，如表皮松解性角化过度症，持久性豆状角化过度症，毛发角化病和鱼鳞病。
根据本发明的“治疗”意思是指疾病的完全或部分治愈，或疾病的缓解，或指定疾病进展的停止。
此外，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。在优选实施方案中，所述疾病的特征在于角质形成细胞和/或T细胞的过度增殖，特别是炎性病症和免疫性病症，优选选自阿狄森氏病，斑秃，强直性脊柱炎，溶血性贫血，恶性贫血，口疮，口疮性口炎，关节炎，动脉硬化症，骨关节炎，类风湿性关节炎，aspermiogenese，支气管哮喘，自身免疫性哮喘，自身免疫性溶血，白塞病，伯克氏病，炎性肠病，伯基特淋巴瘤，克隆氏病，脉络膜炎，溃疡性结肠炎，腹部疾病，冷球蛋白血症，疱疹样皮炎，皮肌炎，胰岛素依赖性I型糖尿病，青少年糖尿病，特发性尿崩症，胰岛素依赖性糖尿病，自身免疫性脱髓鞘性病，杜普伊特伦挛缩，脑脊髓炎，过敏性脑脊髓炎，晶状体过敏性眼内炎，过敏性肠炎，自身免疫性肠病综合征，麻风结节性红斑，特发性面神经麻痹，慢性疲乏综合征，风湿性热病(febris rheumatica)，肾小球肾炎，古德帕斯彻综合征，格雷夫斯病，Harnman-Rich病，桥本氏病，桥本甲状腺炎，突发性听觉丧失，感觉神经性听力丧失，慢性肝炎，霍奇金病，阵发性血红蛋白尿，性腺功能减退症，区域性回肠炎，虹膜炎，白细胞减少症，白血病，播散性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，皮肤红斑狼疮，恶性淋巴肉芽肿，传染性单核细胞增多症，重症肌无力，横贯性脊髓炎，原发性特发性粘液性水肿，肾病，交感性眼炎(ophthalmia symphatica)，肉芽肿性睾丸炎，胰腺炎，天疱疮，寻常型天疱疮，结节性多动脉炎，原发性慢性多发性关节炎(polyarthritischronica primaria)，多肌炎，急性多发性神经根炎，银屑病，紫癜，坏疽性脓皮症，奎尔万氏甲状腺炎，莱特尔氏综合征，结节病，共济失调性硬化症(ataxic sclerosis)，进行性系统性硬化病，巩膜炎，硬皮病，多发性硬化症，播散性硬化症，获得性脾萎缩(acquired spenicatrophy)，由抗精子抗体引起的不孕，血小板减少症，特发性血小板减少性紫癜，胸腺瘤，急性前葡萄膜炎，白癜风，AIDS，HIV，SCID和EB病毒相关疾病，例如Sjorgren综合征，病毒(AIDS或EBV)相关B细胞淋巴瘤，寄生虫病，例如利什曼原虫及免疫抑制疾病状态，如同种异体移植术后病毒感染，AIDS，癌症，慢性活动性肝炎糖尿病，中毒性休克综合征和食物中毒。
在更优选实施方案中，所述疾病是T细胞在其中起作用的皮肤疾病，优选所述疾病选自银屑病，特应性皮炎，斑秃，全秃，亚全秃(alopeciasubtotalis)，普秃，弥漫型脱发(alopecia diffusa)，皮肤红斑狼疮，扁平苔藓，皮肌炎，特应性湿疹，硬斑病，硬皮病，寻常型银屑病，头银屑病(psoriasis capitis)，滴状银屑病，反常性银屑病(psoriasisinversa)，蛇形斑秃，雄激素性脱发，过敏性接触性湿疹，刺激性接触性湿疹，接触性湿疹，寻常型天疱疮，落叶型天疱疮，增殖性天疱疮，瘢痕性粘膜类天庖疮，大疱性类天疱疮，粘膜类天庖疮，皮炎，杜林疱疹样皮炎，荨麻疹，脂质渐进性坏死，结节性红斑，lichen vidal，单纯痒疹，结节性痒疹，急性氧疹(prurigo acuta)，线性IgA皮肤病，多形性日光性皮肤病，日光性红斑(erythema solaris)，硬化性萎缩性苔藓，皮疹，药疹，慢性进行性紫癜，出汗障碍性湿疹(dihidroticekzema)，湿疹(Ekzema)，固定药疹，光变应性皮肤反应，eriorale单纯苔癣，皮炎和“移植物抗宿主病”，痤疮，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜风。
在甚至更优选实施方案中，所述疾病是角质形成细胞的过度增殖在其中起作用的皮肤疾病。特别优选的疾病是银屑病，特应性皮炎，光化性角化病，过度角化症，如表皮松解性角化过度症，持久性豆状角化过度症，毛发角化病和鱼鳞病。
根据本发明的化合物和用其制备的药剂通常对细胞增殖性病症的治疗，免疫性疾病和病症(例如，炎性疾病，神经免疫性疾病，自身免疫性疾病等)的治疗或预防有效。
本发明的化合物还可以用于在人和动物中由原生动物感染引起的疾病。这些兽和人病原性原生动物优选为顶复门或肉鞭虫门，特别是锥虫属，疟原虫，利什曼原虫属，巴贝虫属和泰勒虫属，隐孢子虫属，肉孢子虫科(Sacrocystida)，变形虫，球虫及毛滴虫目的细胞内活性寄生物。这些活性物质或相应药物特别适用于治疗由恶性疟原虫导致的热带性疟疾，由间日疟原虫或卵形疟原虫导致的三日性疟疾和由三日疟原虫导致的四日性疟疾。其还适用于治疗由弓形虫导致的弓形虫病，由例如贝氏等孢子球虫导致的球虫病，由猪人肉孢子虫导致的肠肉孢子虫病，由溶组织内阿米巴导致的痢疾，由小球隐孢子虫导致的隐孢子虫病，由克氏锥虫导致的查加斯病，由罗德西亚布氏锥虫或冈比亚锥虫导致的昏睡病，皮肤和内脏及其它形式的利什曼病。其还适用于治疗被兽病原性原生动物，如导致牛东海岸热的病原体小泰累尔梨浆虫，导致非洲那加那牛病的病原体刚果锥虫或活动锥虫，布氏锥虫，导致苏拉病的布氏锥虫伊氏亚种，导致牛和水牛发生德克萨斯热的病原体二联巴贝虫，导致欧洲牛巴贝虫病及狗，猫和羊的巴贝西虫病的病原体牛巴贝虫，导致羊，牛和猪肉孢子虫病的病原体羊肉孢子虫和Sarcocystis ovifelis，导致牛和鸟隐孢子虫病的病原体隐孢子虫，导致兔，牛，羊，山羊，猪和鸟，特别是鸡和火鸡球虫病的病原体艾美球虫属和等孢子球虫属感染的动物。本发明的化合物在球虫病或疟疾感染的治疗，或在用于治疗这些疾病的药物或饲料的制备中的用途是尤其优选的。该治疗可以是预防性的或治愈性的。在疟疾的治疗中，本发明的化合物可以与其它抗疟剂组合。
本发明的化合物还可以用于预防和/或治疗哺乳动物，包括人的由尤其是细菌和病毒导致的感染性疾病，包括机会性感染。所述方法包括向哺乳动物给药一定量的能有效预防和/或治疗所述感染性疾病和/或机会性感染的至少一种的通式(I)和/或(VI)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
式(I)和/或(VI)的化合物及其药学上可接受的盐可以本身作为治疗剂，作为与另一个化合物的混合物，或以药物制剂的形式向动物，优选哺乳动物，尤其人给药，所述药物制剂允许肠内或肠胃外应用，其含有作为活性组分的有效剂量的至少一种式(I)和/或(VI)的化合物或其盐，以及惯用的药学上无毒的赋形剂和添加剂。式(I)和/或(VI)的化合物还可以以其盐的形式给药，所述盐可以通过各化合物分别与生理学上可接受的酸和碱反应得到。
含有根据本发明的式(I)和/或(VI)的化合物的药剂的生产及其应用可以根据公知的药学方法进行。
虽然用于治疗的根据本发明的式(I)和/或(VI)的化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选在药物组合物中与一种或多种佐剂，赋形剂，载体，缓冲剂，稀释剂和/或其它惯用药用辅料一起，任选地以生理学上可接受的盐的形式引入该活性成分。
在优选实施方案中，本发明提供了包括根据本发明的式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和一种或多种其药学上可接受的载体，及任选的其它治疗性和/或预防性成分的药剂。一种或多种所述载体必须是“可接受的”意思是指载体与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。
本发明的药剂可以是适合于经口服，直肠，支气管，鼻，局部，含服，舌下，透皮，阴道或肠胃外(包括皮肤，皮下，肌内，腹膜内，静脉内，动脉内，脑内，眼球内注射或输注)给药的药剂，或者是适合于通过吸入或吹入给药，包括散剂和液体气雾剂给药，或通过缓释系统给药的形式的药剂。缓释系统的适合例子包括含有本发明的化合物的固体疏水聚合物的半透性骨架，该骨架可以是成形物品的形式，例如，薄膜或微囊。
因此，根据本发明的化合物可以与常规佐剂，载体或稀释剂一起配制成药剂及其单位剂量的形式。这些形式包括固体，尤其是片剂，填充胶囊剂，散剂和丸剂形式，及液体，尤其是水或非水溶液剂，混悬剂，乳剂，酏剂和填充有上述物质的胶囊剂，以上均口服使用，用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射液。这些药剂及其单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，含有或不含有额外活性化合物或物质，并且这些单位剂量形式可以包含任何与预期将应用的日剂量范围相称的适当有效量的活性成分。
根据本发明的可用化合物可以以各种各样的口服和肠胃外剂型给药。对本领域技术人员来说显而易见的是下列剂型可以包括作为活性组分的根据本发明的式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
为了由式(I)和/或(VI)的化合物制备药剂，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以起稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，助悬剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包囊材料的作用。
在散剂中，所述载体是微细固体，其与微细活性组分组成混合物。在片剂中，将活性组分以适当的比例与具有必需结合容量的载体混合，并压制成预期的形状和大小。适当的载体为碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包囊材料的制剂，在所述胶囊中，在有或没有载体的条件下，活性组分被载体包围，其因此与之相关。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂，散剂，胶囊剂，丸剂，扁囊剂和锭剂可以用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过例如搅拌使活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入适当尺寸的模具中，使其冷却，从而凝固。适于阴道给药的组合物可以作为除含有活性成分外还含有本领域公知的适当载体的阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂出现。液体制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，例如，水或水-丙二醇溶液剂。例如，肠胃外注射用液体制剂可以被配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液剂。
根据本发明的式(I)和/或(VI)的化合物因此可以被配制成用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如，快速推注或连续输注)的制剂，并且可以在安瓿，预装注射器，小体积输注剂中以单位剂量形式或在附加有防腐剂的多剂量容器中出现。所述组合物可以采用如在油性或水性介质中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，并且可以包含制剂用试剂，如助悬剂，稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或溶液冷冻干燥获得的，在使用前用适宜介质，例如，无菌无热原水复溶的粉末的形式。
适于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中，然后按照需要加入适当的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂而制得。适于口服使用的水性混悬剂可以通过将微细活性组分和粘稠材料，如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂一起分散在水中而制得。
还包括临用前转变为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液剂，混悬剂和乳剂。这些制剂除包含活性成分外还可以包含着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
在本发明的一个实施方案中，所述药剂被应用于局部或全身，或者通过这两种途径的组合应用。
在本发明的特别优选的实施方案中，所述药剂被应用于局部。这减少了可能存在的副作用，并将必需的治疗限制在患病区域。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，所述药剂被应用于全身。
优选所述药剂以软膏剂，凝胶剂，硬膏剂，乳剂，洗剂，泡沫剂，混合相或两亲乳化体系(油/水-水/油混合相)的乳膏剂，脂质体，传递体，糊剂或散剂的形式制备。
软膏剂和乳膏剂可以用例如，水或油性基质加入适宜增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，助悬剂，增稠剂或着色剂。
适用于口腔局部给药的组合物包括锭剂，所述锭剂在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包括活性剂；软锭剂(pastilles)，所述软锭剂在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖及阿拉伯胶中包括活性成分；和漱口剂，所述漱口剂在适宜的液体载体中包括活性成分。
溶液剂或混悬剂通过常规手段，例如，用滴管，吸量管或喷雾器直接施用于鼻腔。组合物可以以单或多剂量的形式提供。在滴管或吸量管的后一种情况下，给药可以通过给药患者适当预定体积的溶液来完成。在喷雾器的情况下，给药可以用例如计量雾化喷雾泵来完成。
向呼吸道的给药还可以用气雾剂来完成，在气雾剂中，活性成分在含有适宜抛射剂，如氯氟碳(CFC)，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜气体的加压包装中提供。气雾剂还可以适当地包含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
或者，活性成分可以以干燥粉末，例如，化合物在适宜粉末状基质，如乳糖，淀粉，淀粉衍生物，如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末状混合物的形式提供。方便的是，散剂载体将在鼻腔中形成凝胶。散剂组合物可以以单位剂量形式，例如，在所述散剂可以用吸入器从其中给药的明胶胶囊或药筒或泡罩包装中出现。
在用于向呼吸道给药的组合物，包括鼻内用组合物中，所述化合物通常具有小的粒径，例如，大约5μm或更小的量级。这样的粒径可以通过本领域已知的方法，例如，通过微粉化获得。
需要时，可以使用适合产生活性成分的缓释的组合物。
所述药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，所述制剂被细分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是已包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如已包装在小瓶或安瓿中的片剂，胶囊剂和散剂。并且，单位剂量形式可以是胶囊剂，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是已包装形式的适当数量的上述任何一种形式。
用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药及连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的其它细节可以在最新版本的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)中找到。
药物组合物还可以包含两种或两种以上的式(I)和/或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，以及其它治疗活性物质。
因此，本发明的化合物可以以一种化合物的形式单独或与其它活性化合物——例如，与已知用于治疗前述疾病的药剂组合使用，在后一种情况下，通过组合可以观察到有利的累加放大效应。适合向人给药的量是0.5-500mg。
为了制备药物制剂，可以使用药学上惰性的无机或有机赋形剂。为制备丸剂，片剂，包衣片剂和硬明胶胶囊剂，可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊剂和栓剂的赋形剂有例如，脂肪，蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化油等。适用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂有例如，水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多元醇等。适用于生产注射液的赋形剂有例如，水，醇，甘油，多元醇或植物油。
通常，在口服给药的情况下，约0.1mg-500mg/人，优选1-50mg/人的日剂量是适当的。在其它给药形式的情况下，日剂量也在类似的范围内。对于局部递送，根据皮肤渗透性，疾病的类型和严重度以及制剂的类型和应用频率的不同，足以通过局部应用产生疗效的药剂中的活性化合物的浓度也不同。优选活性化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在根据本发明的药剂中的浓度范围为1μmol/l-100mmol/l。
以下实施例和附图是为了说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该了解，以下实施例中所公开的技术代表着本发明的发明人发现的在本发明的实施中运行良好的技术，因此可以被认为是其实施的优选模式。
实施例
缩写：min，分钟；h，小时；r.t，室温，Phe，苯丙氨酸，Trp，色氨酸，TBTU，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯，2-Nal，L-2-萘基丙氨酸，Z，苄氧基羰基。
NMR光谱：Bruker Avance 300MHz。用残留溶剂峰作为内标(DMSO-d6，δH＝2.49；CD3OD，δH＝3.31；CDCl3，δH＝7.26；CD3CN，δH＝1.93；(CD3)2CO，δH＝2.05)，分别在305K和300.13MHz记录光谱(1H-NMR)。
分析型LC/ESI-MS：2台Waters 600多溶剂递送系统(MultisolventDelivery System)。50μl样品定量环。柱，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，带2μm预滤器(Merck)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。梯度，5min内由5％B变至100％B：流速，3ml/min。Waters LCZ单四极杆质谱仪，带电喷雾源。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/负离子模式扫描，1s内m/z 80-800：毛细管，3.5kV；锥孔电压，20Vt；倍增器电压，400V；探针和去溶剂化气体温度，分别为120℃和350℃。Waters 2487双波长吸光度检测器(Dual λAbsorbance Detector)，设置为254nm。
制备型HPLC-MS：Waters 600多溶剂递送系统(MultisolventDelivery System)，带制备泵头。2000μl或5000μl样品定量环。柱，Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，带X-Terra RP 18保护柱，7μm，19×10mm：在20ml/min的流速下使用，或者YMC ODS-A，120
Figure S2006800278699D00291
，40×150mm，带X-Terra RP18保护柱，7μm，19×10mm；在50ml/min的流速下使用。补充溶剂：MeCN-H2O-HCO2H(80∶20∶0.05，v∶v∶v)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。根据样品的不同采用5-100％洗脱液B的不同线性梯度。进样体积：根据样品的不同，为500μl-2000μl。Waters ZQ单四极杆质谱仪，带电喷雾源。正或负离子模式扫描，1s内m/z 80-800；毛细管，3.5kV或3.0kV；锥孔电压，20V；倍增器电压，400V；探针和去溶剂化气体温度，分别为120℃和350℃。Waters流分收集器(Fraction Collector)II，带质量触发流分收集器(mass-triggered fraction collection)。Waters 996光电二极管阵列检测器。
Phe-氨基己内酰脲的合成
将Boc-Phe-醛(2mmol)，氨基己内酰脲(2mmol)和乙酸钠(4mmol)溶解在20ml乙醇/水(1∶1)中。将该混合物回流4h。冷却至室温后，过滤固体产物(Boc-Phe-氨基己内酰脲)，并在真空下干燥。
将形成的Boc-Phe-氨基己内酰脲(0.25mmol)溶解在5ml 4M HCl/二氧杂环己烷中。将该溶液在室温下搅拌2h。然后除去溶剂，并将残留物用乙醚洗涤。将固体产物在真空下干燥。
(1-[(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基亚胺基)-甲基]-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的可另选的合成：
将Boc-L-Phe-醛(得自Bachem AG，Hauptstrasse 144，4416Bubendorf-Switzerland)(2mmol)，氨基己内酰脲(2mmol)溶解在50ml原甲酸三甲酯和2mmol二异丙基乙胺中。将该混合物室温下搅拌48h。在真空下除去溶剂，向该油状残留物中加水。残留物在置于寒冷条件下后变成固体。将该固体产物过滤，并真空干燥。
1-(2-氨基-3-苯基-亚丙基氨基)-咪唑烷-2，4-二酮
将{1-[(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基亚胺基)-甲基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25mmol)溶解在5ml 4M HCl/二氧杂环己烷中(可以采用其它浓度的HCl和不同反应时间来除去Boc基团。并且，还可以采用各种浓度的三氟乙酸来除去Boc基团。将该溶液室温下搅拌2h。然后除去溶剂，并将残留物用乙醚洗涤。将固体产物真空干燥。
化合物1
将Z-Trp-Trp-OH(0.1mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.1mmol)和TBTU(0.1mmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌。数分钟后，分批加入溶解在二甲基甲酰胺中的Phe-氨基己内酰脲(0.11mmol)，并使该反应物在18h内达到室温。除去溶剂，并将残留物重新溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用1mol/l HCl和10％Na2CO3洗涤，然后在MgSO4上干燥。将反应物过滤，并真空去除溶剂。并将该化合物通过制备型HPLC纯化。
化合物1的可另选的合成：
1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(a)
将10.00g(37.69mmol)N-t-BOC-L-苯丙氨酸，4.87g(37.69mmol)N，N-二异丙基乙胺和3.68g(37.69mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中。将该溶液在冰浴中冷却，并一边搅拌一边分批加入7.23g(37.69mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐。继续搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。有机相用饱和碳酸氢钠，5％柠檬酸和水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，真空去除溶剂，并将产物在高真空下干燥。产量10.00g。
2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(b)
将10.00g(32.43mmol)a溶解在100ml 4M HCl的二氧杂环己烷溶液中，并搅拌1h。真空去除溶剂，并将残留物在滤器上用乙醚洗涤，过滤，并真空干燥。得到8.85g白色固体。
(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-乙基氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄酯(c)
将8.85g(36.16mmol)b，18.97g(36.16mmol)Z-Trp-Trp-OH，4.89g(36.16mmol)1-羟基苯并三唑和9.35g(72.33mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解在200ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中。将该溶液在冰浴中冷却，并一边搅拌一边分批加入15.09g(39.78mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。将该溶液室温搅拌过夜。在真空下去除溶剂，溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠，5％柠檬酸洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到34.59g粗产物。将该粗品通过急骤层析在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝90∶10∶1作为洗脱液进行纯化。产量20g。
[1-[1-(1-甲酰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(d)
将1.00g(1.40mmol)(c)溶解在10ml干燥THF中，并在异丙醇/干冰浴中冷却。向该溶液中加入2ml 1M氢化铝锂的无水THF溶液，并将该溶液搅拌1-2小时。将该反应混合物温热至室温，并用水淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，并真空浓缩。在高真空下干燥后，得到1.03g黄色泡沫状物。该产物不用进一步纯化直接用于下一个步骤。
化合物1
将1.03g(1.57mmol)(d)溶解在5ml原甲酸三甲酯和5ml DMF的混合物中。然后加入0.24g(1.57mmol)1-氨基己内酰脲盐酸盐和0.20g(1.57mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将该反应混合物室温搅拌48h。真空去除溶剂，并向残留物中加水，得到固体产物。将该固体产物过滤，并真空干燥，得到0.73g粗产物。
通过急骤层析(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝90∶10)在硅胶上纯化，得到0.31g纯产物。
化合物1-D-Phe-L-Trp-L-Z-Trp
Figure S2006800278699D00331
化学位移 相关性 质子数 多重性(偶合常数)
11.732ppm NHHyd 1H
10.7442ppm H∈Trp1 1H d(4.2Hz)
10.7354ppm H∈Trp2 1H d(4.5Hz)
8.3376ppm NHPhe 1H d(8.4Hz)
7.908ppm NHTrp1 1H d(8.3Hz)
7.5629PPm HX2 Trp2 1H d(8.0Hz)
7.5332ppm HX2 Trp1 1H d(7.6Hz)
7.326-6.916ppm Trp1，Trp2，Z，Phe的芳HTrp1，Trp2的Hδ，NHTrp2 21H m
6.946ppm HHyd 1H d(4.5Hz)
4.9181ppm CH2Z 2H m
4.6868ppm HαPhe 1H dddd(9.1Hz-Hβ，5.9Hz-Hβ’，4.5Hz-HHyd，8.4Hz-NHPhe)
4.541ppm HαTrp1 1H m
4.2583ppm HαTrp2 1H m
4.1014ppm CH2Hyd 2H s
3.032-2.7229ppm Phe，Trp1，Trp2的Hβ，β’ 6H m
化合物1的L-异构体-L-Phe-L-Trp-L-Z-Trp
化学位移 相关性 质子数 多重性(偶合常数)
11.1431ppm NH Hyd 1H
10.7858ppm H∈Trp1 1H d(1.9Hz)
10.7514ppm H∈Trp2 1H d(2.1Hz)
8.1784ppm NHPhe 1H d(8.2Hz)
8.0274ppm NHTrp1 1H d(8.4Hz)
7.5982ppm HX2Trp2 1H d(7.4Hz)
7.5686ppm HX2Trp1 1H d(7.9Hz)
7.349-6.925ppm Trp1，Trp2，Z，Phe的芳HTrp1，Trp2的HδNHTrp2 19H m
6.7041ppm HHyd 1H D(4.9Hz)
4.9344ppm CH2Z 2H m
4.5686ppm HαTrp1 1H m
4.3093ppm HαTrp2 1H m
3.980ppm CH2Hyd 2H s
3.137-2.778ppm Phe，Trp1，Trp2的Hβ，β’ 6H m
化合物2和3
将化合物1(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。加入10mg Pd/C，并将该反应混合物在氢气氛下搅拌3h。将该催化剂过滤，并真空去除溶剂。将残留物和适当的羧酸(0.1mmol)溶解在1ml无水二甲基甲酰胺中。在0℃加入羟基苯并三唑，TBTU和二异丙基乙胺(各0.1mmol)，并在室温下搅拌12h。除去溶剂，并将残留物重新溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用1mol/l HCl和10％Na2CO3洗涤，并然后在MgSO4上干燥。过滤，真空去除溶剂。将该化合物通过制备型HPLC纯化。
化合物4
将化合物1(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。加入10mg Pd/C，并将该混合物在氢气氛下搅拌3h。将该催化剂过滤，并真空去除溶剂。将残留物和碳酸4-硝基-苯基酯吡啶-3-基甲基酯(0.1mmol)溶解在1ml无水DMF中，并在0℃加入二异丙基乙胺(0.1mmol)，并继续在室温下搅拌12h。除去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释。将该溶液用1mol/lHCl和10％Na2CO3洗涤，并然后在MgSO4上干燥。将该反应物过滤，并真空去除溶剂。将该化合物通过制备型HPLC纯化。
化合物5
将Z-对溴Phe-2-Nal-OH(0.1mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.1mmol)和TBTU(0.1mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌。数分钟后，分批加入溶解在二甲基甲酰胺和二异丙基乙胺(0.1mmol)中的Phe-氨基己内酰脲(0.11mmol)，并将该反应物在室温下搅拌18h。除去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释。将该溶液用1mol/l HCl和10％Na2CO3洗涤，并然后在MgSO4上干燥。将该反应物过滤，并真空去除溶剂。将该化合物通过制备型HPLC纯化。
化合物6
将化合物5(0.13mmol)溶解在5ml甲醇中。加入10mg Pd/C，并将该混合物在氢气氛下搅拌3h。将该催化剂过滤，并真空去除溶剂。将残留物和碳酸4-硝基-苯基酯吡啶-3-基甲基酯(0.1mmol)溶解在1ml无水二甲基甲酰胺中，并在0℃加入二异丙基乙胺(0.1mmol)，并继续在室温下搅拌12h。除去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释。将该溶液用1mol/l HCl和10％Na2CO3洗涤，并然后在MgSO4上干燥。将该反应物过滤，并真空去除溶剂。将该化合物通过制备型HPLC纯化。
本发明的式(I)和/或(VI)(1-9)及式(VI)(10-16)的例示性化合物包括但不限于以下化合物：
Figure S2006800278699D00361
Figure S2006800278699D00371
Figure S2006800278699D00381
Figure S2006800278699D00391
生物活性：
用Tecan Ultra plate reader，以Suc-LLVT-AMC作为底物(Bachem)测定20S蛋白酶体(Immatics，Tübingen)的糜蛋白酶活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，将2μl溶解在DMSO中的各抑制剂与50μl底物溶液(20℃，25mM HEPES(pH7.5)，0.5mM EDTA和Suc-LLVT-AMC(适当的浓度))混合，并通过加入150μl蛋白酶体溶液(20℃，1.3μg/ml20S蛋白酶体的25mM HEPES(pH7.5)，0.5mM EDTA，0.033％(w/v)SDS溶液)引发反应。底物水解后，在30℃进行20min的荧光光谱分析(激发波长：360nm；发射波长：465nm)，并计算初速度，并表示为每秒相对荧光单位(RFU)的变化。
用Tecan Ultra plate reader，以Z-Val-Arg-Arg-AMC作为底物(Bachem)测定组织蛋白酶S(Biomol)的活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，将1μl溶解在DMSO中的各抑制剂与90μl酶溶液(0.09nM组织蛋白酶S，25mM HEPES，pH7.4，100mM NaCl，1mM DTT)混合。通过加入10μl底物(400μM，25mM HEPES，pH7.4，100mMNaCl，1mM DTT)启动反应。底物水解后，在室温(22℃)进行10min的荧光光谱分析(激发波长：360nm；发射波长：465nm)，计算初速度，并表示为每秒相对荧光单位(RFU)的变化。活性化合物显示200nM至10μM的抑制。
根据本发明的化合物对角质形成细胞增殖的影响
将96孔组织培养微量滴定板(Greiner)的各孔接种100μl含有14000个细胞的培养基。该培养基是Earle′s MEM+10％FCS(完全培养基)。将板孵育24h，以使细胞能够附着。之后，除去培养基，并分别向所述细胞重新提供100μl处理培养基，其含有不同浓度化合物，阴性(细胞培养物和培养基(Earle′s MEM+10％FCS))和阳性对照提取物(3.13-250μg/ml SDS的Earle′s MEM溶液及10％FCS和10％去离子水)及溶剂对照(细胞培养物和培养基(Earle′s MEM+10％FCS)及用于化合物的1％(v/v)DMSO或用于SDS的10％(v/v)去离子水)。将供试化合物溶解在DMSO中，并然后用培养基进一步稀释至DMSO的最终浓度为1％。
所有孵育都在37℃，含5％CO2的加湿空气中进行。孵育24小时后，向每孔中各加入50μl XTT标记混合物。该混合物由XTT标记试剂(5ml)和电子耦合试剂(100μl)组成。将细胞孵育约1小时40分钟，并随后转移至装备有450nm滤光片的酶标仪中，以读取吸光度。化合物在低于50μM的浓度时显示了对角质形成细胞的抑制作用。
因此，式I的化合物适用于治疗皮肤疾病或与异常细胞增殖相关的皮肤疾病。
对受刺激的外周血单核细胞(PBMC)的抑制作用
在ACCUSPINTM系统Histopaque-1077管的帮助下从健康志愿者的血液中分离出PBMC，洗涤，并用含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的Dulbecco′s改良eagles培养基再悬浮至106个细胞/ml。
用2μg/ml植物血细胞凝集素在供试化合物或空白介质存在下刺激细胞72h。在孵育期结束前4h，加入5-溴-2′-脱氧尿苷(BrdU)，以标记增殖细胞。孵育后，通过离心分离细胞，并除去培养上清液。
用酶联免疫吸附测定法对并入的BrdU定量。
为测定IC50值(达到50％抑制所必需的抑制剂的浓度)，至少使用4种不同的抑制剂浓度。各数据点重复记录三次。曲线用适宜的程序拟合。化合物在低于50μM的浓度时显示了对PBMC增殖的抑制作用。
因此，式(I)和/或(VI)的化合物适用于治疗炎性疾病或与T细胞相关的疾病。
对U266细胞增殖(多发性骨髓瘤)的抑制作用
为测定化合物的抗增殖/细胞毒活性，使用了U266细胞(人多发性骨髓瘤细胞)。
将细胞以约50000-100000个细胞/孔的量接种于无菌96孔平底Multiplate(Corning，Netherlands)中。孵育在37℃，5％CO2，90％相对湿度的条件下，在不同浓度化合物的存在下进行。所有细胞均用浓度范围为0.05-100μM的一种前述化合物(1-6)孵育72小时，最终体积为100μl/孔。孵育后，用MTS测定法(加入10μM CellTiter 96AQuerousOne Solution(Promega U.S.A.)，并孵育2h)测定活细胞数。所用培养基是RPMI 1640，其含有10％热灭活胎牛血清，100units/ml青霉素G和100μg/ml硫酸链霉素。反应产物通过用ELISA reader测量各自波长处的吸光度来定量。用拟合功能确定EC50值。化合物在低于20μmol的浓度时抑制增殖。
因此，式(I)和/或(VI)的化合物适用于治疗多发性骨髓瘤。

Claims (19)

1.通式(I)的化合物，其盐或立体异构体，
Figure S2006800278699C00011
其中，
Y是-NRaRb，-NRcC＝ONRaRb，-NRcC＝SNRaRb，-NRcC＝NRdNaRb，-C＝ONRaRb，杂环或芳基；
Ra，Rb，Rc，Rd独立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷基，烯基-或炔基硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-SO2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基-、烯基-或炔基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-卤代烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-SO2-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′-CO-烷基、-烯基或-炔基，-NR4′(CH2)n杂环，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，羟基环烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基氨基，卤素，卤代烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基氧基，芳基，芳基烷基、-烯基或-炔基，或杂环；
R4′，R4″，R5′独立地为H，卤素，烷基、烯基或炔基，-C(NR7)NR7′R8，-(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基氨基烷基、-烯基或-炔基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
R7，R7′，R8独立地为H，卤素，烷基，-烯基或-炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基芳基，或芳基；
n是0至8；
m是0或1；
r是0至3；
t是0至3；
X是O或N；
Z是CH2，C＝O，C＝S或单键；
Z1，Z2，Z3彼此独立地为CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2或天然氨基酸的侧链，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸或缬氨酸，并且在脯氨酸的情况下，各Z1，Z2或Z3，与其相连的碳原子及与所述碳原子相连的-NH基团都是所述脯氨酸侧链环体系的一部分；
Z4是H，烷基、烯基或炔基，烷氧基或环烷基、-烯基或-炔基；
R1，R2，R3，R4彼此独立地为H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，卤代烷基(烯基，炔基)氧基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基，卤素或下式的残基：
Figure S2006800278699C00031
其中，
W是N，CRe；
Re是H，卤素，烷基，-烯基或-炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，-烯基或-炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基芳基，或芳基；
R6，R6′独立地为H，OH，SO3H，CO2H，N(CH3)2，OPO3H。
2.权利要求1的化合物，其中Y是式(III)的基团：
Figure S2006800278699C00032
Z是CO；X是O；t＝1；r＝1；m＝1；n＝1；Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且
R1是任选被卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基取代的下列基团：苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-苄-1-基。
3.权利要求1的化合物，其中Y是式(III)的基团：
Figure S2006800278699C00041
Z是CO；t＝1；r＝1；m＝0；n＝4；Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基；并且
R1是任选被卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基取代的下列基团：苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-苄-1-基。
4.权利要求1的化合物，其中Y是式(IV)的基团：
Figure S2006800278699C00042
R10，R11独立地表示H，甲基，OCH3，OC2H5，F或CF3；A是O；Z是CO；X是O；t＝1；r＝1；m＝1；n＝1；Z1是(CH2)t-R2；Z2是(CH2)t-R3；Z3是(CH2)t-R4；Z4是H或甲基；R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或被任选卤素取代的吲哚基；并且
R1是任选被卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基取代的下列基团：苯基，4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮-基，4-苯氧基-苄-1-基。
5.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其中手性中心的构型为“S”。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物按需要与适当佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防以细胞过度增殖为特征的疾病的药剂中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述疾病选自银屑病，特应性皮炎，斑秃，全秃，亚全秃，普秃，弥漫型脱发，皮肤红斑狼疮，扁平苔藓，皮肌炎，特应性湿疹，硬斑病，硬皮病，寻常型银屑病，头银屑病，滴状银屑病，反常性银屑病，蛇形斑秃，雄激素性脱发，过敏性接触性湿疹，刺激性接触性湿疹，接触性湿疹，寻常型天疱疮，落叶型天疱疮，增殖性天疱疮，瘢痕性粘膜类天庖疮，大疱性类天疱疮，粘膜类天庖疮，皮炎，杜林疱疹样皮炎，荨麻疹，脂质渐进性坏死，结节性红斑，lichen vidal，单纯痒疹，结节性痒疹，急性氧疹，线性IgA皮肤病，多形性日光性皮肤病，日光性红斑，硬化性萎缩性苔藓，皮疹，药疹，慢性进行性紫癜，出汗障碍性湿疹，湿疹，固定药疹，光变应性皮肤反应，eriorale单纯苔癣，皮炎和“移植物抗宿主病”，痤疮，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜风。
8.根据权利要求6的用途，其用于治疗癌症，其中种类(癌，淋巴瘤，肉瘤)选自下列例子：腺癌，腺泡细胞腺癌，肾上腺皮质癌，肺泡细胞癌，未分化癌，基底细胞样癌，基底细胞癌，细支气管癌，支气管癌，renaladinol癌，胚胎性癌，anometroid癌，纤维板层肝细胞癌，巨细胞癌，滤泡性癌，肝细胞癌，表皮内癌，上皮内癌，leptomanigio癌，髓样癌，黑色素癌，脑膜癌，mesometonephric癌，燕麦细胞癌，鳞状细胞癌，汗腺癌，移行细胞癌，肾小管细胞癌，成釉细胞肉瘤，免疫母细胞肉瘤，血管结石性肉瘤，葡萄状肉瘤，子宫内膜间质肉瘤，尤因氏肉瘤，梭细胞肉瘤，巨细胞肉瘤，粒细胞肉瘤，juxaccordial骨肉瘤，coppices肉瘤，白血病性肉瘤(白血病)，淋巴肉瘤，髓样肉瘤，髓细胞肉瘤(粒细胞肉瘤)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，网状细胞肉瘤(组织细胞性淋巴瘤)，圆细胞肉瘤，滑膜肉瘤，telangiectaticaudiogenic肉瘤，霍奇金病，淋巴细胞性淋巴瘤，例如伯基特淋巴瘤，NPDL，NML，NH和弥漫性淋巴瘤。
9.根据权利要求7的用途，其中所述疾病选自银屑病，特应性皮炎，光化性角化病，过度角化症，如表皮松解性角化过度症，持久性豆状角化过度症，毛发角化病和鱼鳞病。
10.根据权利要求1至5中任一项的化合物按需要与适当佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防以角质形成细胞过度增殖为特征的疾病的药剂中的用途。
11.通式V的根据权利要求1的化合物：
其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re，如权利要求1所定义的，彼此独立地进行选择。
12.通式(VI)的化合物及其盐或立体异构体，
Figure S2006800278699C00071
其中，
Y是-NRaRb，-NRcC＝ONRaRb，-NRcC＝SNRaRb，-NRcC＝NRdNaRb，-C＝ONRaRb，杂环或芳基；
Ra，Rb，Rc，Rd独立地表示H，-CN，-OH，烷氧基，-SH，烷硫基，-CO2R4′，-C(O)R4′，-SO2NR4′，-SO2-烷基，-8O2R4′，SO3R4′，-NO2，-NR4′R5′，烷基氨基，-N＝CR4′R5′，-NR4′C(O)R4″，-NR4′-CO-卤代烷基，-NR4′-SO2-卤代烷基，-NR4′-SO2-烷基，-NR4′-CO-烷基，-NR4′(CH2)n杂环，-C(NR4″)NR4′苯并咪唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噻唑基，-C(NR4″)NR4′苯并噁唑基，烷基，环烷基，-O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3，羟基烷基，羟基环烷基，羟基烷基氨基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基或杂环；
R4′，R4″，R5′独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，-C(NR7)NR7′R8，-(CH2)n芳基，-(CH2)nNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
R7，R7′，R8独立地为H，卤素，烷基，烯基，炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(-烯基或-炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，杂芳基，烷基-、烯基-或炔基芳基，或芳基；
n是0至8；
m是0或1；
X是O或N；
Z是H，CH2，C＝O，C＝S或单键；
Z3是CO-R2，CS-R2，(CH2)t-R2，天然氨基酸的侧链，所述天然氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸或正亮氨酸，并且在脯氨酸的情况下，Z3，与其相连的碳原子及与所述碳原子相连的-NH基团都是所述脯氨酸侧链环体系的一部分；
Z4是H，烷基，烯基，炔基，烷氧基或环烷基；
R1和R2独立地为H，OH，SH，NH2，CN，NO2，烷基、烯基或炔基，环烷基、-烯基或-炔基，杂环烷基、-烯基或-炔基，卤代烷基、-烯基或-炔基，烷基-、烯基-或炔基硫基，卤代烷基(烯基，炔基)氧基，羟基烷基、-烯基或-炔基，羟基烷基(烯基，炔基)氨基，烷基-、烯基-或炔基氨基，烷基-、烯基-或炔基芳基，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基，烷基-、烯基-或炔基磺酰基，烷基-、烯基-或炔基硫代烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基亚磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷基-、烯基-或炔基磺酰基烷基(烯基，炔基)，烷氧基烷基(烯基，炔基)，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基，卤素或下式的残基：
Figure S2006800278699C00081
其中，
W是N，CRe；
Re是H，卤素，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，羟基烷基，羟基烷基氨基，烷基氨基，杂芳基，烷基芳基或芳基；
R6，R6′独立地为H，OH，SO3H，CO2H，N(CH3)2，OPO3H。
13.根据权利要求12的通式(VI)的化合物，其中手性中心的构型为“S”。
14.根据权利要求12-13中任一项的化合物按需要与适当佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防以细胞过度增殖为特征的疾病的药剂中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述疾病选自银屑病，特应性皮炎，斑秃，全秃，亚全秃，普秃，弥漫型脱发，皮肤红斑狼疮，扁平苔藓，皮肌炎，特应性湿疹，硬斑病，硬皮病，寻常型银屑病，头银屑病，滴状银屑病，反常性银屑病，蛇形斑秃，雄激素性脱发，过敏性接触性湿疹，刺激性接触性湿疹，接触性湿疹，寻常型天疱疮，落叶型天疱疮，增殖性天疱疮，瘢痕性粘膜类天庖疮，大疱性类天疱疮，粘膜类天庖疮，皮炎，杜林疱疹样皮炎，荨麻疹，脂质渐进性坏死，结节性红斑，lichen vidal，单纯痒疹，结节性痒疹，急性氧疹，线性IgA皮肤病，多形性日光性皮肤病，日光性红斑，硬化性萎缩性苔藓，皮疹，药疹，慢性进行性紫癜，出汗障碍性湿疹，湿疹，固定药疹，光变应性皮肤反应，eriorale单纯苔癣，皮炎和“移植物抗宿主病”，痤疮，酒渣鼻，瘢痕，瘢痕疙瘩及白癜风。
16.根据权利要求14的用途，其用于治疗癌症，其中种类(癌，淋巴瘤，肉瘤)选自下列例子：腺癌，腺泡细胞腺癌，肾上腺皮质癌，肺泡细胞癌，未分化癌，基底细胞样癌，基底细胞癌，细支气管癌，支气管癌，renaladinol癌，胚胎性癌，anometroid癌，纤维板层肝细胞癌，巨细胞癌，滤泡性癌，肝细胞癌，表皮内癌，上皮内癌，leptomanigio癌，髓样癌，黑色素癌，脑膜癌，mesometonephric癌，燕麦细胞癌，鳞状细胞癌，汗腺癌，移行细胞癌，肾小管细胞癌，成釉细胞肉瘤，免疫母细胞肉瘤，血管结石性肉瘤，葡萄状肉瘤，子宫内膜间质肉瘤，尤因氏肉瘤，梭细胞肉瘤，巨细胞肉瘤，粒细胞肉瘤，juxaccordial骨肉瘤，coppices肉瘤，白血病性肉瘤(白血病)，淋巴肉瘤，髓样肉瘤，髓细胞肉瘤(粒细胞肉瘤)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，网状细胞肉瘤(组织细胞性淋巴瘤)，圆细胞肉瘤，滑膜肉瘤，telangiectaticaudiogenic肉瘤，霍奇金病，淋巴细胞性淋巴瘤，例如伯基特淋巴瘤，NPDL，NML，NH和弥漫性淋巴瘤。
17.根据权利要求14的用途，其中所述疾病选自银屑病，特应性皮炎，光化性角化病，过度角化症，如表皮松解性角化过度症，持久性豆状角化过度症，毛发角化病和鱼鳞病。
18.根据权利要求14的用途，其中所述疾病选自阿狄森氏病，斑秃，强直性脊柱炎，溶血性贫血，恶性贫血，口疮，口疮性口炎，关节炎，动脉硬化症，骨关节炎，类风湿性关节炎，aspermiogenese，支气管哮喘，自身免疫性哮喘，自身免疫性溶血，白塞病，伯克氏病，炎性肠病，伯基特淋巴瘤，克隆氏病，脉络膜炎，溃疡性结肠炎，腹部疾病，冷球蛋白血症，疱疹样皮炎，皮肌炎，胰岛素依赖性I型糖尿病，青少年糖尿病，特发性尿崩症，胰岛素依赖性糖尿病，自身免疫性脱髓鞘性病，杜普伊特伦挛缩，脑脊髓炎，过敏性脑脊髓炎，晶状体过敏性眼内炎，过敏性肠炎，自身免疫性肠病综合征，麻风结节性红斑，特发性面神经麻痹，慢性疲乏综合征，风湿性热病，肾小球肾炎，古德帕斯彻综合征，格雷夫斯病，Harnman-Rich病，桥本氏病，桥本甲状腺炎，突发性听觉丧失，感觉神经性听力丧失，慢性肝炎，霍奇金病，阵发性血红蛋白尿，性腺功能减退症，区域性回肠炎，虹膜炎，白细胞减少症，白血病，播散性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，皮肤红斑狼疮，恶性淋巴肉芽肿，传染性单核细胞增多症，重症肌无力，横贯性脊髓炎，原发性特发性粘液性水肿，肾病，交感性眼炎，肉芽肿性睾丸炎，胰腺炎，天疱疮，寻常型天疱疮，结节性多动脉炎，原发性慢性多发性关节炎，多肌炎，急性多发性神经根炎，银屑病，紫癜，坏疽性脓皮症，奎尔万氏甲状腺炎，莱特尔氏综合征，结节病，共济失调性硬化症，进行性系统性硬化病，巩膜炎，硬皮病，多发性硬化症，播散性硬化症，获得性脾萎缩，由抗精子抗体引起的不孕，血小板减少症，特发性血小板减少性紫癜，胸腺瘤，急性前葡萄膜炎，白癜风，AIDS，HIV，SCID和EB病毒相关疾病，例如Sjorgren综合征，病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤，寄生虫病，例如利什曼原虫，以及免疫抑制疾病状态，例如同种异体移植术后病毒感染，AIDS，癌症，慢性活动性肝炎糖尿病，中毒性休克综合征和食物中毒。
19.根据权利要求18的用途，其中所述疾病选自原发性慢性多发性关节炎，脓毒性休克，进行性系统性硬化病，巩膜炎，硬皮病，多发性硬化症，播散性硬化症。
CNA2006800278699A 2005-08-10 2006-08-10 癌细胞，t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂 Pending CN101233146A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05017391A EP1752467A1 (en) 2005-08-10 2005-08-10 Inhibitors of cancer cell, t-cell and keratinocyte proliferation
EP05017391.3 2005-08-10

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010572404XA Division CN102174074A (zh) 2005-08-10 2006-08-10 癌细胞,t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101233146A true CN101233146A (zh) 2008-07-30

Family

ID=34981872

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800278699A Pending CN101233146A (zh) 2005-08-10 2006-08-10 癌细胞，t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂
CN201010572404XA Pending CN102174074A (zh) 2005-08-10 2006-08-10 癌细胞,t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010572404XA Pending CN102174074A (zh) 2005-08-10 2006-08-10 癌细胞,t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂

Country Status (14)

Country Link
EP (4) EP1752467A1 (zh)
JP (1) JP2009504596A (zh)
KR (1) KR20080039895A (zh)
CN (2) CN101233146A (zh)
AU (1) AU2006278150B2 (zh)
BR (1) BRPI0614902A2 (zh)
CA (1) CA2618750A1 (zh)
EA (1) EA014688B1 (zh)
IL (1) IL189413A0 (zh)
MX (1) MX2008001900A (zh)
NO (1) NO20080858L (zh)
NZ (1) NZ565793A (zh)
WO (1) WO2007017284A2 (zh)
ZA (1) ZA200801359B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100292298A1 (en) * 2006-02-21 2010-11-18 Agency For Science, Technology And Research Method and reagents for treating hepatic fibrosis and inflammation
US20090286968A1 (en) 2008-04-25 2009-11-19 Auburn University 2-Quinoxalinol Salen Compounds and Uses Thereof
WO2011089167A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Virologik Gmbh Kombination of proteasome inhibitors and anti -hepatitis medication for treating retroviral diseases
CN103588761B (zh) * 2013-10-22 2015-05-27 湖南大学 N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]苯并吡喃-4-酰胺的制备与应用
JP6768270B2 (ja) * 2015-08-03 2020-10-14 学校法人神戸学院 ビオチン直接結合型タンパク質活性調節物質
WO2018050656A2 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Hsf Pharmaceuticals Inhibitors of heat shock factors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05140063A (ja) * 1991-11-19 1993-06-08 Suntory Ltd ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
GB9300048D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
JP3466614B2 (ja) * 1993-02-12 2003-11-17 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 血栓症のインヒビター
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2293651T3 (es) * 1995-11-28 2008-03-16 Cephalon, Inc. Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d.
WO2004014882A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Axys Pharmaceuticals Proteasome inhibitors : peptide derivatives having c-terminal heteroaryl groups
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007017284A2 (en) 2007-02-15
AU2006278150B2 (en) 2012-03-08
WO2007017284A3 (en) 2007-07-26
EP1922327A2 (en) 2008-05-21
EA200800210A1 (ru) 2008-08-29
ZA200801359B (en) 2009-02-25
EP2284179A3 (en) 2011-08-31
EP1752467A1 (en) 2007-02-14
EP2284178A3 (en) 2011-09-14
EP2284179A2 (en) 2011-02-16
NZ565793A (en) 2011-06-30
EA014688B1 (ru) 2010-12-30
MX2008001900A (es) 2008-03-26
CN102174074A (zh) 2011-09-07
CA2618750A1 (en) 2007-02-15
JP2009504596A (ja) 2009-02-05
AU2006278150A1 (en) 2007-02-15
NO20080858L (no) 2008-04-10
EP2284178A2 (en) 2011-02-16
KR20080039895A (ko) 2008-05-07
IL189413A0 (en) 2008-06-05
BRPI0614902A2 (pt) 2011-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101987847B (zh) 新型杂环NF-κB抑制剂
CN101031567B (zh) 新型杂环NF-κB抑制剂
CA2691442C (en) Antiviral compounds
TWI480272B (zh) 藉由５，６－二氫－１ｈ－吡啶－２－酮與一或多種其他抗病毒化合物的組合物抑制ｃ型肝炎病毒的方法
JP4416501B2 (ja) ２−｛［ｎ−（２−アミノ−３−（ヘテロアリールまたはアリール）プロピオニル）−アミノアシル］−アミノ｝−アルキルボロン酸誘導体
JP2017101086A (ja) Ｈｃｖ感染症を治療するのに有用な置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン
CN101233146A (zh) 癌细胞，t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂
JP2019206531A (ja) ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤
CN103796992A (zh) 胍基苯甲酸化合物
CA3145109A1 (en) Cannabinoid conjugate molecules
TWI453201B (zh) 可作為Hsp90之抑制劑之異吲哚衍生物
CN109310679A (zh) 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合
Kumar et al. Discovery of indoximod prodrugs and characterization of clinical candidate NLG802
KR102145649B1 (ko) 구아니디노벤조산 에스테르 화합물
KR20220106801A (ko) 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법
CN104114537A (zh) 取代的苄胺化合物、它们在医学中、特别是治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染的用途
CN114126616A (zh) Bcl-2抑制剂的纳米颗粒制剂
US7531517B2 (en) Inhibitors of cancer cell, T-cell and keratinocyte proliferation
JP5909495B2 (ja) スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
JP2021528366A (ja) トリペプチドプロピレンオキシド誘導体およびその調製方法と応用
KR20190065315A (ko) Trh 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물, 그리고 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염
TW202330539A (zh) 用於治療、預防或管理過度增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法
WO2020152462A1 (en) Pyrrolobenzodiazepine derivatives as inhibitors of nf-kappa b for the treatment of proliferative diseases
EP4155296A1 (en) Macrocyclic compounds as proteasome subunit beta type-5 inhibitors
TW201406377A (zh) 抗癌劑之抗性克服劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1117847

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20080730

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1117847

Country of ref document: HK