KR20080039895A - 암세포, ｔ-세포 및 각질세포 증식 억제제 - Google Patents

암세포, ｔ-세포 및 각질세포 증식 억제제 Download PDF

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KR20080039895A
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Abstract

본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것으로서, 여기서 Y는 -NRaRb, -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, 헤테로싸이클, -C=ONRaRb, 헤테로싸이클, 또는 아릴이며; n은 0 내지 8이고; m은 0 또는 1이며; r은 0 내지 3이고; t는 0 내지 3이며; X는 O 또는 N이고; Z는 CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합이며; Z1은 CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 또는 천연 아미노산 측쇄이고; Z2는 CO-R2, CS-R2 또는 (CH2)t-R3 또는 천연 아미노산 측쇄이며; Z3는 CO-R2, CS-R2 또는 (CH2)t-R4 또는 천연 아미노산 측쇄이고; Z4는 H, 알킬, 알콕시, 또는 싸이클로알킬이며; R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, OH, SH, NH2, CN, NO2, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아릴, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐이다.
<화학식 I>
Figure 112008009444991-PCT00037
억제제, 증식, 암세포, T세포, 각질세포, 프로테아좀

Description

암세포, Ｔ-세포 및 각질세포 증식 억제제{INHIBITORS OF CANCER CELL, T-CELL AND KERATINOCYTE PROLIFERATION}
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 일반 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 염 또는 생리학적으로 기능성인 유도체 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 포유류, 특히 인간에서 세포의 비정상적이고 과도한 증식과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 구체적으로, 이들은 암 및 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 물질은 프로테아좀, 카텝신, 특히 카텝신 S, 또는 다른 단백질분해효소의 억제가 유익한 효과로 귀결되는 질병, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중 및 다른 재관류 손상, 관절염, 골다공증, 건선 및 다른 염증성 및 자가면역 질병의 치료에 특히 유용하다. 또한, 상기 화합물의 제조 방법도 개시된다.
프로테아좀은 세포 단백질에 대한 유비퀴틴-의존성 분해 경로에서 중심적 효소 활성이 되는, 세포 기능 조절 상의 중요한 역할을 한다. 세포 성장 및 분열, 세포 분화, 세포 사멸, 신호전달 경로 (예, NF-κB-경로)의 상향- 및 하향-조절 및 많은 다른 세포 활성과 같은 과정을 담당하는 단백질의 분해는 세포의 생리학적 기능에 중추적이다. 인간 프로테아좀은, 그 조차도 더 큰 단백질분해 복합체 (26S 프로테아좀)의 일부인 28개의 상이한 소단위의 복합체 (20S 프로테아좀) (이것 역시 모든 종류의 관련 단백질을 포함한다) 내에 숨겨진, 3가지 상이한 촉매 활성인 트립틱, 키모트립틱 및 포스트-글루타밀로 구성된 다기능성의 단백질분해효소이다. 문헌 ([D. H. Lee, A. L. Goldberg; Trends jn Cell Biology, 8, 1998, 397-403], [Groll M, Ditzel l, Lowe J, Stock D, Bochter M, Huber R; 1997, Nature, 386, 463-471], [Adams, J.; Palobella, V. J.; Elloitt, P. J. Invest. New Drugs 2000, 18, 109], [Allmond, J. B.; Cohen, G. M. Leukemia 2002, 16. 433], [Weichhold FF, Bryant JL, Pati S, Barabitskaya, Gallo RC, and Reitz Jr., MS; J. of Human Virology, 2,5, 1999, 261-269], [Spaltenstein A.; Leban, J. J.; Huang, J. J.; Reinhardt, K. R.; Viveros, O. H.; Sigafoos, J.; Crouch, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1343]). 프로테아좀은 또한 면역 시스템 세포 표면 상의 MHC 복합체에 의한 제시를 위하여 침입 생물체의 단백질을 가공함으로써 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 면역 프로테아좀의 단백질분해 활성은, 상이한 촉매 활성의 소단위 발현으로 인하여, 구조성 세포 프로테아좀의 활성과는 다르다.
약학 업계에서는 프로테아좀 활성의 조절제를 발견하고자 하는 목표의 많은 약물 탐색 프로젝트들이 있어 왔는데, 그러나, 지금까지 종양 분야에서 오직 하나의 물질 (벨케이드(Velcade)/보르테조미브(Bortezomib)) 만이 시중에 나와 다발골수종 치료용으로 허가를 받았다. 현재 다른 물질들이 임상 개발의 다양한 단계에 있으나, 대부분의 이들 화합물들은, 벨케이드와 마찬가지로, 공유결합에 의해 프로테아좀을 변형시키는 제제들로서, 이것은 이들 제제들의 다수 부작용의 원인이 될 수 있다.
WO 96/13266호에, 동물 세포에서 단백질분해 활성을 감소시키는 데에 사용될 수 있는 보론 에스테르 및 산 화합물이 개시되어 있다. 유사한 화합물이 아담스(Adams) 등에 의해 개시되어 있다 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998 (8), 333-338. "Potent and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids"]). WO2004/014882호에는, 펩티드 화합물이 프로테아좀 억제제로서 개시되어 있다. 문헌 [Sandrine Aubin, Benedicte Martin, Jean-Guy Delcros, Yannick Arlot-Bonnemains, and Michele Baudy-Floc'h, Journal of medicinical chemistry, vol. 48, no. 1, 330-334]는 항증식성 특성을 가지는 프로테아좀 억제제 유사펩티드(peptidomimetics)로서 고안된 일련의 하이드라진-아자펩토이드를 개시하고 있다. WO2005/016859호에는, 프로테아좀 활성의 억제와 같은 것에 의해 세포소멸(apoptosis)을 조절할 수 있는 일련의 보론산 화합물, 보론산 및 그의 조성물이 개시되어 있다. 문헌 [Kalliopi Dodou, Rosaleen J. Anderson, W. John Lough, David A.P. Small, Michael D. Shelley and Paul W. Groundwater Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, no. 13, 4228-4237]는 일련의 비스 및 하프 쉬프 염기(Schiff's base) 및 고시폴(gossypol), 및 그들의 항증식성 활성을 나타내는 시험에 대해 개시하고 있다.
파파인 계열의 인간 시스테인 단백질분해효소는 수많은 질병, 예컨대 류머티스 관절염, 골다공증, 동맥경화증 및 자가면역 질병을 포함하는 근골격계 질병, 다양한 염증성 질병의 치료를 위한 잠재적인 약물 표적으로서 인식되어 왔다 (문헌 [Y. Yasuda, J. Kaleta, D. Bromme; Adv Drug Deliv Rev., 57, 2005, 973-93]). 다른 리소좀 단백질분해효소와 함께 카텝신 S는, 주조직적합복합체(major histocompatibility complex) 클래스 II-제한 항원 제시(antigen presentation), 특히 클래스 II 복합체에 결합된 샤페론(chaperone) 펩타이드인 불변 사슬의 분해에서, 중요한 역할을 한다 (문헌 [W. Liu, D.M. Spero; Drugs News Perspect, 17, 2004, 357-63.]). 또한, 암의 전파에서의 카텝신 S의 역할이 논의중인데, 다시 말하면 이것이 성상세포종에서 종양 세포 침입을 촉진하는 것으로 나타났다 (문헌 [T. Flannery et al.; American Journal of Pathology, 163, 2003, 175-82]).
본 발명에 의해 즉시 해결되는 문제는 프로테아좀, 카텝신 S 및 다른 단백질분해효소의 대안적 억제제를 제공하는 것이다.
암 치료에서의 그의 활성 이외에도, 본 발명의 화합물은 수많은 질병, 특히 재관류 손상 (예, 심근 경색, 뇌졸중 등) 및 T-세포 및/또는 각질세포의 과다증식과 관련된 질병, 및 또한 세균 및 기생체와 같은 침입 생물체의 비억제 성장에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
현재로는, 이러한 질병의 치료를 위한 불만족스러운 요법이 있을 뿐으로서, 이들은 종종 부분적으로만 효과적이거나 또는 일부 환자에게만 효과적이다. 또한, 현존 요법은 빈번하게 심각한 부작용을 동반한다. 따라서, 이러한 질병들을 위한, 바람직하게는 부작용이 없는, 새로운 약제의 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 독립 청구항의 주제에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적인 유리한 특성, 양태 및 세부사항은 본 출원의 종속 청구항, 상세한 설명, 그림, 및 실시예에서 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 일반 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112008009444991-PCT00001
여기서,
Y는 -NRaRb, -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, 헤테로싸이클, 또는 아릴이며;
Ra, Rb, Rc, Rd는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, -SH, 알킬, 알케닐- 또는 알키닐티오, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4'R5', 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-할로알킬, -알케 닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-CO-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'(CH2)n헤테로싸이클, -C(NR4 ")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤조티아졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤즈옥사졸릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 하이드록시싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 할로겐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐 옥시, 아릴, 아릴알킬, -알케닐 또는 -알키닐 또는 헤테로싸이클을 나타내고;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)n아릴, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐 아미노알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 또는 아릴이며;
R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알 킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
n은 0 내지 8이며;
m은 0 또는 1이고;
r은 0 내지 3이며;
t는 0 내지 3이고;
X는 O 또는 N이며;
Z는 CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합이고;
Z1, Z2, Z3는 서로 독립적으로 CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 이거나, 또는 천연 아미노산인 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 스레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린의 측쇄이며, 프롤린인 경우, Z1, Z2 또는 Z3 각각과 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 상기 탄소 원자에 결합된 -NH 기는 프롤린 측쇄의 고리 시스템의 일부이고;
Z4는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 알콕시, 또는 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐이며;
R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, OH, SH, NH2, CN, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오, 할로알킬 (알케닐, 알키닐) 옥시, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술피닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술포닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술피닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술포닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐 또는 하기 화학식의 잔기이고,
Figure 112008009444991-PCT00002
여기서,
W는 N, CRe이며;
Re는 H, 할로겐, 알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
R6, R6'는 독립적으로 H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2, OPO3H이며;
다르게 언급되지 않는 한, 알킬 기는 선형 또는 분지형의 C1-C6-알킬, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 나타내고, 알케닐은 선형 또는 분지형의 C2-C6-알케닐, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 나타내며, 알키닐은 선형 또는 분지형의 C2-C6-알키닐 기, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 나타내고, 이는 하나 이상의 치환체 R9로 치환될 수 있으며; R9는 하기와 같이 정의되고;
R9는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, -SH, 알킬, 알케닐- 또는 알키닐티오, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2--알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4'R5', 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-CO-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'(CH2)n헤테로싸이클, -C(NR4 ")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤조티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 하이드 록시싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 할로겐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐 옥시, 아릴, 아릴알킬, -알케닐 또는 -알키닐 또는 헤테로싸이클을 나타내며;
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐 잔기는 -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R9)3, -C2(R9)5, -CH2-C(R9)3, -C3(R9)7, -C2H4-C(R9)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH- CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5를 포함하는 군에서 선택될 수 있고;
싸이클로알킬 기는 3 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 중 탄소 원자는 상기 정의된 바와 같은 기 R9에 의해 치환될 수 있고; C3-C8-싸이클로알킬 잔기는 -싸이클로-C3H5, -싸이클로-C4H7, -싸이클로-C5H9, -싸이클로-C6H11, -싸이클로-C7H13, -싸이클로-C8H15, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1-알킬피페라진-4-일을 포함하는 군에서 선택될 수 있으며;
알킬의 예는 물론 알킬 위치에 대치되는 알케닐 및 알키닐도 포괄하여 하기의 정의가 부여되고;
헤테로싸이클로알킬 기는 2 내지 10 탄소 원자 및 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자 하나 이상을 함유하는 비-방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서 고리 중 탄소 원자 하나 이상은 R9에 의해 치환될 수 있고; 바람직한 헤테로싸이클로알킬 기는 싸이클릭 아민, 모르폴린, 싸이클릭 우레아, 싸이클릭 티오우레아, 싸이클릭 구아니딘, 디케토피페라진, 락탐 및 이미다졸리딘-2,4-디온이며;
알콕시 기는 O-알킬 (알케닐, 알키닐) 기, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고; 알콕시 기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시 기이며;
알킬티오 기는 S-알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같으며;
알킬술피닐 기는 -S(O)Rf 기를 나타내고 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 나타내며;
알킬술포닐 기는 -S(O)2Rf 기를 나타내고 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 나타내며;
알킬티오알킬 기는 -(알킬렌)-SRf 기를 나타내고 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 예컨대 메틸티오에틸, 에틸티오프로필 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 나타내며;
알킬술피닐알킬 기는 -(알킬렌)-S(O)Rf 기를 나타내고 여기서 Rf는 상기 정 의된 바와 같은 알킬로서, 예컨대 메틸술피닐에틸, 에틸술피닐프로필 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 나타내며;
알킬술포닐알킬 기는 -(알킬렌)-S(O)2Rf 기를 나타내고 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 예컨대 메틸술포닐에틸, 에틸술포닐프로필 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 나타내며;
알콕시알킬 기는 하나 이상의 알콕시 기, 바람직하게는 1 또는 2 알콕시 기로 치환된, 1 내지 6 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 기 또는 3 내지 6 탄소의 분지형 1가 탄화수소 기를 나타내고;
할로알킬 기는 1 내지 5 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬 기는 바람직하게는 -C(R')3, -CR'(R")2, -CR'(R")R'", -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -CH2-CR'(R")2, -CH2-CR'(R")R'", -C3(R')7, 또는 -C2H4-C(R')3이며, 여기서 R', R", R'"는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;
하이드록시알킬 기는 HO-알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고;
할로알킬옥시 기는 1 내지 5 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알킬옥시 기는 바람직하게는 -OC(R')3, -OCR'(R")2, -OCR'(R")R'", -OC2(R')5, -OCH2-C(R')3, -OCH2-CR'(R")2, -OCH2-CR'(R")R'", -OC3(R')7, 또는 -OC2H4-C(R')3이며, 여기서 R', R", R'"는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 나타내고;
하이드록시알킬아미노 기는 (HO-알킬)2-N- 기 또는 HO-알킬-NH- 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고;
알킬아미노 기는 HN-알킬 또는 N-디알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고;
할로겐 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
아릴 기는 5 내지 15 탄소 원자를 가지는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R9은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 1-안트라세닐, 또는 2-안트라세닐이며;
헤테로아릴 기는 하나 이상의 O, N, S와 같은 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-구성요소의 헤테로싸이클릭 기를 나타내고; 이 헤테로싸이클릭 기는 다른 고리에 융합될 수 있으며; 예를 들어 이 기는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2- 피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀸옥사졸리닐, 9H-티오크산텐-10,10-디옥사이드, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐 기에서 선택될 수 있고; 이 헤테로싸이클릭 기는 하나 이상의 치환체 R9에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R9은 상기 정의된 바와 같고;
헤테로싸이클은 헤테로싸이클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며;
알킬아릴 또는 아릴알킬 기는 단일 결합을 통하여 아릴 단편 ('아릴' 정의 참조)에 결합된 알킬 기 ('알킬' 정의 참조)를 나타내고; 중심 요소로의 결합은 알킬 부분 또는 아릴 부분을 통하여 발생할 수 있으며, 바람직하게는 벤질이고;
아릴옥시 기는 산소 원자를 통하여 중심 요소에 결합된 아릴 기 ('아릴' 정의 참조)를 나타내며, 바람직하게는 페녹시이다.
본 발명의 화합물은 각 변형 아미노산 잔기가 그의 "S" 또는 "R" 키랄 형태 중 어느 것으로 존재하는가에 그 성질이 달려 있는 상이한 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그 영역 내에 각각의 가능한 이성질체를 포함한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 모든 키랄 중심이 그의 "S" 키랄 형태로 존재하는 것들을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물을 유리 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체 형태로, 그의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
여기에서 사용된 "생리학적으로 기능성인 유도체"라는 용어는 그 자체로는 약학적으로 활성이 아니나 생체 내에서, 즉 화합물이 투여된 대상 내에서 그의 약학적으로 활성인 형태로 전환되는 화합물을 말한다. 생리학적으로 기능성인 유도체의 예는 전구약물이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물과 같은 본 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 방법을 통하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 시중에서 구입가능한 보호(protected) 아미노산으로부터 시작하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 표준 펩타이드 커플링(coupling) 시약에 의해 그 각각의 N,O-디메틸하이드록실아미드 유도체로 전환될 수 있다 (문헌 [Nahm S., Weinreb S., Tet . Lett . 22, 3815-3818, 1981]). 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시킴으로써 보호된 아미노산 알데하이드가 수득될 수 있다 (문헌 [Fehrentz J.A., CastroB. Synthesis, 676-678, 1983]). 보호 아미노산 알데하이드는 나트륨 아세테이트와 적당한 아민, 하이드라지드 세미카바지드, 티오세미카바지드, 싸이클릭 세미카바지드 또는 아미노구아니딘의 존재 하에 에탄올수에서 가열하는 것과 같은 표준 조건에 의해 전환되어 적당한 보호 아미노산 이민을 산출할 수 있다. 이러한 화합물은 시중에서 구입가능한 아미노산을 사용하는 표준 펩타이드 탈보호 및 커플링 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Y는 하기 화학식 (II)의 기이고,
Figure 112008009444991-PCT00003
(식 중, s는 1 내지 3이고; R12, R13은 독립적으로 H 또는 알킬이며; R14는 H, 알킬, SO3H, 또는 R1이고; E는 CH2, CO, 또는 CS임);
Z는 CO이고; X는 O이며; t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 페닐, 벤질, 3-벤조티에닐, 2-티에닐, 2-티아졸릴, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 2-퀴놀릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 에틸벤젠, 2-타프틸, 1-나프틸, p-아미노벤질, p-아지도벤질, p-브로모벤질, p-하이드록시, p-t부틸-벤질, p-카르복시벤질, p-클로로-벤질, p-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, p-플루오로벤질, p-요오도벤질, p-니트로벤질, 펜타플루오로벤질, p-페닐벤질, m- 플루오로벤질, p-메틸-벤질, 트립톨린-3-카르복실산, 5-메틸-트립토판, 4-메틸-트립토판, 3-메틸-1H-인돌릴, 2-메틸-1H-인돌릴, 2-아미노-4-에틸-페놀, 2,6-디브로모-4-에틸-페놀, 4-에틸-2,6-디요오도-페놀, 1-에톡시-4-에틸-벤젠, 1-에틸-4-메톡시-벤젠, 4-에틸-2-요오도-페놀, (4-에틸-페닐)-페닐-메탄온, 1-티오펜-2-일-에탄올, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산, 7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산, 황산 모노-(4-에틸-페닐) 에스테르, 인산 모노-(4-에틸-페닐) 에스테르, 4-에틸-2-니트로-페놀, 1-tert-부톡시-4-에틸-벤젠 및 4-(4-에틸-페녹시)-페놀이며;
R1은 임의로 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시에 의해 치환된, 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-테트라하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-2-온-일, 4-페녹시-벤즈-1-일이다.
본 발명의 다른 구현예에서, Y는 화학식 (II)의 기이며,
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (II)의 기이며,
s는 1이고; R14는 H 또는 메틸이며; E는 CH2이고; R12, R13은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (II)의 기이며,
s는 1이고; R14는 H 또는 메틸이며; E는 CH2이고; R12, R13은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구현예에서, Y는 화학식 (III)에 예시된 바와 같은 하이단토인 잔기이고,
Figure 112008009444991-PCT00004
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Y는 화학식 (III)의 기이며,
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Y는 화학식 (III)의 기이며,
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Y는 화학식 (III)의 기이며,
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
Figure 112008009444991-PCT00005
(식 중, R10, R11은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시이고, A는 O, S, 또는 NR4임);
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이고; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
R10, R11은 독립적으로 H, 메틸, OCH3, OC2H5, F, 또는 CF3이고; A는 O이며;
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
R10, R11은 독립적으로 H, 메틸, OCH3, OC2H5, F, 또는 CF3이고; A는 O이며;
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이고; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
R10, R11은 독립적으로 H, 메틸, OCH3, OC2H5, F, 또는 CF3이고; A는 O이며;
Z는 CO이고, X는 O이며, t=1, r=1, m=1, n=1이고;
Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, Y는 화학식 (IV)의 기이며,
R10, R11은 독립적으로 H, 메틸, OCH3, OC2H5, F, 또는 CF3이고; A는 O이며;
Z는 CO이고, t=1, r=1, m=0, n=4이며;
Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며;
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이고; R1은 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는 하기 일반 화학식 V에 따른 화합물이다.
Figure 112008009444991-PCT00006
Figure 112008009444991-PCT00007
Figure 112008009444991-PCT00008
Figure 112008009444991-PCT00009
Figure 112008009444991-PCT00010
Figure 112008009444991-PCT00011
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 같이 선택된다.
본 발명은 추가적으로 하기 화학식 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112008009444991-PCT00012
여기서,
Y는 -NRaRb, -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, 헤테로싸이클, 또는 아릴이며;
Ra, Rb, Rc, Rd는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, -SH, 알킬티오, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4'R5', 알킬아미노, -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)n헤테로싸이클, -C(NR4 ")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤조티아졸릴, -C(NR4")NR4'벤즈옥사졸릴, 알킬, 싸이클로알킬, -O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3, 하이드록시알킬, 하이드록시싸이클로알킬, 하이드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로싸이클을 나타내고;
R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)n아릴, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐 또는 -알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 또는 아릴이며;
R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (-알케닐 또는 -알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아릴, 또는 아릴이고;
n은 0 내지 8이며;
m은 0 또는 1이고;
X는 O 또는 N이며;
Z는 H, CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합이고;
Z3는 CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 이거나, 또는 천연 아미노산인 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 스레오닌, 트립토 판, 티로신, 또는 발린의 측쇄이며, 프롤린인 경우, Z1, Z2 또는 Z3 각각과 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 상기 탄소 원자에 결합된 -NH 기는 프롤린 측쇄의 고리 시스템의 일부이고;
Z4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 싸이클로알킬이며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, CN, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오, 할로알킬 (알케닐, 알키닐) 옥시, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술피닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술포닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술피닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술포닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐 또는 하기 화학식의 잔기이고,
Figure 112008009444991-PCT00013
여기서,
W는 N, CRe이며;
Re는 H, 할로겐, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
R6, R6'는 독립적으로 H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2, OPO3H이다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물은 무기 또는 유기의 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는, 비제한적으로, 아세트산으로부터 유도되는 아세테이트, 아코니트산으로부터 유도되는 아코니테이트, 아스코르브산으로부터 유도되는 아스코르베이트, 벤조산으로부터 유도되는 벤조에이트, 신남산으로부터 유도되는 신나메이트, 시트르산으로부터 유도되는 시트레이트, 엠본산으로부터 유도되는 엠보네이트, 헵타노산으로부터 유도되는 에난테이트, 포름산으로부터 유도되는 포르미에이트, 푸마르산으로부터 유도되는 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유도되는 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유도되는 글리콜레이트, 염산으로부터 유도되는 클로라이드, 하이드로브롬산으로부터 유도되는 브로마이드, 락트산으로부터 유도되는 락테이트, 말레산으로부터 유도되는 말레에이트, 말론산으로부터 유도되는 말로네이트, 만델산으로부터 유도되는 만델레이트, 메탄술폰산으로부터 유도되는 메탄술포네이트, 나프탈린-2-술폰산으로부터 유도되는 나프탈린-2-술포네이트, 니트르산으로부터 유도되는 니트레이트, 퍼클로르산으로부터 유도되는 퍼클로레이트, 인산으로부터 유도되는 포스페이트, 프탈산으로부터 유도되는 프탈레이트, 살리실산으로부터 유도되는 살리실레이트, 소르브산으로부터 유도되는 소르베이트, 스테아르산으로부터 유도되는 스테아레이트, 숙신산으로부터 유도되는 숙시네이트, 황산으로부터 유도되는 술페이트, 타르타르산으로부터 유도되는 타르트레이트, p-톨루엔-술폰산으로부터 유도되는 톨루엔-p-술페이트 및 그 밖의 것들과 같은 비-독성의 무기 또는 유기 염이 포함된다. 이와 같은 염들은 업계 숙련자에게 알려져 있으며 선행 기술에 개시되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
옥살산으로부터 유도되는 옥살레이트와 같이 약학적으로 허용가능한 것으로 여겨지지 않는 다른 염도 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체의 제조를 위한 중간체로서 적합할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, 경우에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 종양 또는 암의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 질병 및 이상에는, 비제한적으로 혈액학적이거나 (예, 백혈병, 림프종, 골수종 및 기타) 또는 고형인 종양 (예컨대 유방, 전립선, 간, 방광, 폐, 식도, 위, 직장결장, 비뇨생식기, 위장관, 피부, 췌장, 뇌, 자궁, 결장, 두부 및 경부, 자궁경부, 및 난소, 흑색종, 성상세포종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교종, 기저 및 폐포 세포 암종, 카포시 육종과 같은 육종, 골육종 및 기타)과 같은 암이 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, 경우에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 각질세포 및/또는 T 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또 는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의, 경우에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 각질세포의 과다증식이 역할을 하는 피부 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것으로서, 특히 바람직하게는 피부 질병은 건선, 아토피 피부염, 광선 각화증, 각화과다증, 예컨대 표피융해성 각화과다증, 지속성 렌즈형 각화과다증, 모공 각화증 및 비늘증으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 "치료"는 질병의 완전하거나 또는 부분적인 치유, 또는 질병의 경감 또는 해당 질병의 전파 중지를 의미하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 질병은 각질세포 및/또는 T 세포의 과다증식을 특징으로 하며, 특히, 바람직하게는 애디슨병, 원형탈모증, 강직척추염, 용혈성 빈혈 (용혈빈혈), 악성 빈혈 (악성빈혈), 아프타, 아프타 구내염, 관절염, 동맥경화 장애, 골관절염, 류머티스 관절염, 무정액증 (aspermiogenese), 기관지 천식, 자가-면역 천식, 자가-면역 용혈, 베체병, 뵈크병, 염증성 창자병, 버킷 림프종, 크론병, 맥락막염, 궤양 대장염, 복강 질병, 한랭글로뷸린혈증, 포진피부염, 피부근육염, 인슐린-의존성 유형 I 당뇨병, 소아 당뇨병, 특발성 요붕증, 인슐린-의존성 당뇨병, 자가면역 말이집탈락병, 뒤퓌트렌 구축, 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 수정체과민안내염, 알레르기성 장염, 자가면역 창자병 증후군, 나병결절홍반, 특발얼굴마비, 만성피로 증후군, 열성 루머티스, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 그레이브병, 한만-리치병, 하시모토병, 하시모토 갑상선염, 급성 청력 상실, 감각신경성 청력 상실, 만성 간염, 호지킨병, 발작성 혈색소뇨증, 생식샘기능저하증, 국소 회장염, 홍채염, 백혈구감소증, 백혈병, 파종상홍반성 루푸스, 전신홍반 루푸스, 피부홍반 루푸스, 악성 림프육아종, 전염단핵구증, 중증근육무력증, 횡단 척수염, 원발 특발 점액부종, 신장증, 교감성 안염, 고환염 육아종증, 췌장염, 천포창, 보통천포창, 결절다발동맥염, 원발성 만성 다발관절염, 다발근육염, 급성 다발신경근염, 건선, 자색반증, 괴저농피증, 쿼베인 갑상선염, 라이터 증후군, 사르코이드증, 실조성 경화증, 진행성 전신 경화증, 공막염, 경피증, 다중 경화증, 파종성 경화증, 후천성 스펜(spenic) 위축증, 항정자 항체로 인한 불임증, 저혈소판증, 특발성 저혈소판 자색반증, 가슴샘종, 급성 앞포도막염, 백반증, AIDS, HIV, SCID 및 엡스타인 바르 바이러스 관련 질병, 예컨대 쉬조그렌 증후군, 바이러스 (AIDS 또는 EBV) 관련 B 세포 림프종, 기생성 질병, 예컨대 레이쉬만편모충증, 및 면역억제 질병 상태, 예컨대 동종 이식 후 바이러스 감염, AIDS, 암, 만성 활동 간염 당뇨병, 독성 폐색 증후군 및 식중독으로 구성되는 군에서 선택되는 염증성 장애 및 면역 장애이다.
더 바람직한 구현예에서, 질병은 T 세포가 역할을 하는 피부 질병이며, 바람직하게는 상기 질병은 건선, 아토피 피부염, 원형탈모증, 전두탈모증, 대부분탈모증, 범발성 탈모증, 확산성 탈모증, 피부의 홍반성 루푸스, 편평 태선, 피부의 피부근육염, 아토피성 습진, 국소피부경화증, 경피증, 심상성 건선, 두부 건선, 적상 건선, 역건선, 원형탈모증 사행성-유형, 안드로겐유전성 탈모증, 알레르기성 접촉 습진, 자극성 접촉 습진, 접촉 습진, 보통 천포창, 낙엽 천포창, 증식 천포창, 흉 터형성 점막 유사천포창, 수포성 유사천포창, 점막성 유사천포창, 피부염, 포진상 피부염, 두드러기, 지방성 괴사, 결절 홍반, 비달 태선, 단순 가려움발진, 결절성 가려움발진, 급성 가려움발진, 선상 IgA 피부병, 다형 광 피부병, 일광 홍반, 경피성 위축성 태선, 피부의 피진, 약물 피진, 진행성 만성 자색반증, 땀흘림이상습진, 습진, 고정 약물 발진, 광알레르기성 피부 반응, 단순 태선 미세수포(eriorale), 피부염 및 "이식편 대 숙주 병", 여드름, 장미증, 흉터형성, 켈로이드 및 백반증으로 구성되는 군에서 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 질병은 각질세포의 과다증식이 역할을 하는 피부 질병이다. 특히 바람직한 질병은 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 각화과다증, 예컨대 표피융해성 각화과다증, 지속성 렌즈형 각화과다증, 모공 각화증 및 비늘증이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그것으로 제조되는 약제는 세포 증식 장애의 치료, 면역학적 질병 및 이상 (예컨대 염증성 질병, 신경면역학적 질병, 자가면역 질병 또는 기타)의 치료 또는 예방에 일반적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 원생동물의 감염에 의해 야기되는 질병에도 추가적으로 사용될 수 있다. 이와 같은 수의과적 및 인간 병원성 원생동물은 바람직하게는 아피콤플렉사(Apicomplexa) 또는 사르코마스티고포라(Sarcomastigophora) 문의 세포내 활성 기생체로서, 특히 트리파노소마(Trypanosoma), 플라스모디아(Plasmodia), 레이쉬마니아(Leishmania), 바베시아(Babesia) 및 테일레리아(Theileria), 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 사크 로시스티다(Sacrocystida), 아뫼비아(Amoebia), 콕시다(Coccidia) 및 트리코모나디아(Trichomonadia)이다. 본 활성 물질 또는 해당 약물은 플라스모디움 팔시파 룸( Plasmodium falciparum )에 의해 야기되는 열대 말라리아, 플라스모디움 비박스( Plasmodium vivax ) 또는 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale)에 의해 야기되는 삼일열 말라리아의 치료, 및 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae)에 의해 야기되는 사일열 말라리아의 치료에 특히 적합하다. 이들은 또한, 톡소플라 스마 곤디이(Toxoplasma gondii)에 의해 야기되는 톡소포자충증, 이소스포라 벨리( Isospora belli )에 의해 야기되는 콕시디아증, 사르코시스티스 쉬호미니스( Sarcocystis suihominis)에 의해 야기되는 창자 육포자충병, 엔트아뫼바 히스톨리티카( Entamoeba histolytica)에 의해 야기되는 이질, 크립토스포리디움 파르붐( Cryptosporidium parvum )에 의해 야기되는 와포자충증, 트리파노소마 크루지( Trypanosoma cruzi )에 의해 야기되는 샤가스병, 트리파노소마 브루세이 로데지엔세( Trypanosoma brucei rhodesiense ) 또는 감비엔세(gambiense)에 의해 야기되는 수면병, 피부성 및 내장성은 물론 다른 형태의 레이쉬만편모충증의 치료에도 적합하다. 이들은 또한, 소 동연안열을 야기하는 병원체인 테일레리아 파르바(Theileria parva), 아프리카에서 나가나 축우병을 야기하는 병원체인 트리파노소마 콩골렌세 콩골렌세 ( Trypanosoma congolense congolense ) 또는 트리파노소마 비박스 비박스( Trypanosoma vivax vivax ), 트리파노소마 브루세이 브루세이( Trypanosoma brucei brucei ), 수라(Surra)를 야기하는 트리파노소마 브루세이 에반시( Trypanosoma brucei evansi ), 축우 및 버팔로에서 텍사스열을 야기하는 병 원체인 바베시아 비게미나 ( Babesia bigemina ), 유럽의 소 바베스열원충증은 물론 개, 고양이 및 양에서 바베스열원충증을 야기하는 병원체인 바베시아 보비 스( Babesia bovis ), 양, 축우 및 돼지에서 근육포자충증을 야기하는 병원체인 사 르코시스티스 오비카니스 ( Sarcocystis ovicanis ) 및 오비펠리스 ( ovifelis ), 축우 및 새에서 와포자충증을 야기하는 병원체인 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 토끼, 축우, 양, 염소, 돼지 및 새, 특히 닭 및 칠면조에서 콕시디아증을 야기하는 병원체인 에이메리아(Eimeria) 및 이소스포라(Isospora) 종과 같은 수의과적 병원성 원생동물에 의해 감염된 동물의 치료에도 적합하다. 본 발명의 화합물을 사용하는 것은 콕시디아증 또는 말라리아 감염의 치료, 또는 이러한 질병을 치료하기 위한 약물 또는 사료의 제조에 특히 바람직하다. 이러한 치료는 예방적이거나 또는 치유적일 수 있다. 말라리아 치료시, 본 발명의 화합물은 다른 항-말라리아제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 무엇보다도 인간을 포함한 포유류에서의 기회성 감염을 포함하여 세균 및 바이러스에 의해 야기되는 감염성 질병 예방 및/또는 치료에도 추가적으로 사용될 수 있다. 상기 방법은 일반 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 상기 감염성 질병 및/또는 기회성 감염을 예방 및/또는 치료하기에 효과적인 양으로 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체의 요법으로서, 상호 간의 혼합물로서, 또는 경구적 또는 비경구적 사용을 가 능케 하며 통상의 약학적으로 무해한 부형제 및 첨가제에 더하여 활성 성분으로서 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 염 중 하나 이상의 유효 투여량을 함유하는 약학적 조제약의 형태로, 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물은 그의 염 형태로 투여될 수도 있는데, 이는 해당 화합물을 생리학적으로 허용가능한 산 및 염기와 반응시킴으로서 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물을 함유하는 약제의 제조 및 그의 적용은 잘-알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화학식 (I) 및/또는 (VI) 화합물이 그대로의 화학적 화합물 형태로 투여될 수 있다 할지라도, 약학적 조성물에는 하나 이상의 보강제, 부형제, 담체, 버퍼, 희석제, 및/또는 다른 통상적인 약학적 보조제와 함께, 임의로 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로, 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하다. 그러한 화합물의 염은 무수형태이거나 또는 용매화된 것일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 그의 담체 및 임의로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 융화성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명의 약제는 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소, 구강, 설하, 경피, 질 또는 비경구 (피부, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입 포함) 투여에 적합한 것, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하여 흡입 또는 취입에 의하거나 또는 지속 방출 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 것일 수 있다. 지속 방출 시스템의 적합한 예에는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되는데, 이 매트릭스는 형상화된 물품, 예컨대 막 또는 미세캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이렇게 하여 통상적인 보강제, 담체 또는 희석제와 함께 약제 및 그의 단위 투여량 형태를 갖출 수 있다. 그러한 형태에는 고체, 특히 정제, 충전 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 및 모두 경구용으로서 이들로 충전된 캡슐, 직장 투여를 위한 좌약, 및 비경구 사용을 위한 살균 주사 용액이 포함된다. 이와 같은 약제 및 그의 단위 투여량 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이것 없이 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 그러한 단위 투여량 형태는 원하는 하루 투여량 사용 범위에 알맞은 활성 성분의 어떠한 적합한 유효량도 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용가능한 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여량 형태로 투여될 수 있다. 업계 숙련자에게라면, 하기의 투여량 형태가 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체 중 하나를 포함할 수 있다는 것이 분명할 것이다.
화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물로부터 약제를 제조함에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 중 어느 것일 수 있다. 고체 형태의 조제약 에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤셰, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 바인더, 방부제, 정제 분해제, 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 능력을 가지는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압축되어 있다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융해 왁스, 코코아 버터 등이다. "조제약"이라는 용어는 그 내부에서 활성 성분이, 담체와 함께 또는 담체 없이, 담체에 의해 둘러싸이고 이에 따라 활성 성분과 접촉하는 캡슐을 제공하는 캡슐화 재료를 담체로서 가지는 활성 성분의 제제를 포함하고자 하는 것이다. 유사하게, 샤셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 샤셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체의 형태로 사용될 수 있다.
좌약 제조를 위해서는, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융해 왁스가 우선 융해되고, 교반과 같은 것에 의해 활성 성분이 그 속에 균질하게 분산된다. 다음에, 융해된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 주형에 부어져 냉각됨으로써 고체화된다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분에 더하여 적합한 것으로 업계에 알려진 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무제로서 주어질 수 있다. 액체 조제약에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예컨대 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액 체 조제약은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물은 비경구 투여 (예, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의한) 용으로 제제화될 수 있으며, 앰플, 사전-충전 주사기, 소부피 주입물 내의 단위 투여량 형태로, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여량 용기로 주어질 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 운반체 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁용, 안정화용 및/또는 분산용 제제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 살균 고체의 무균 분리에 의해, 또는 용액으로부터의 진공동결건조에 의해 수득되는, 사용 전에 적합한 운반체, 예컨대 살균된 무-발열원수와 조합되기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미세하게 분쇄된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 조제약으로 전환되도록 되어 있는 고체 형태의 조제약 역시 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다. 이러한 조제약은 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제는 국소적으로 또는 전신적으로 또는 이 두 경로의 조합을 통하여 적용된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 약제는 국소적으로 적용된다. 이것은 가능한 부작용을 감소시키고 치료의 필요성을 환부 영역으로 제한한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 약제는 전신적으로 적용된다.
바람직하게는, 약제는 연고, 겔, 고약, 에멀젼, 로션, 거품, 혼합 상 또는 양친매성 에멀젼 시스템 (유/수-수/유 혼합 상)의 크림, 리포좀, 트랜스퍼좀, 페이스트 또는 분말의 형태로 제조된다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성의 주재료(base)로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성의 주재료로 제제화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제도 함유하게 된다.
구강 국소 투여에 적합한 조성물에는 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 향미된 주재료 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 주재료 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예컨대 점적기, 피펫 또는 분무기로 비강에 직접 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중-투여량 형태로 제공될 수 있다. 후자에서 점적기 또는 피펫을 사용하는 경우, 이것은 환자가 적당한 예정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 분무기의 경우, 이것은 예컨대 계량 분무식 분무 펌프를 이용함으로써 달성될 수 있다.
기도에 대한 투여는 활성 성분이 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등의 클로로플루오로카본 (CFC), 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체와 같은 적당한 추진제와 함께 가압 팩 중에 제공되는 에어로졸 제제를 이용함으로써도 달성될 수 있다. 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면활성도 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 장착에 의해 조절될 수 있다.
다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 적합한 분말 주재료 중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게도, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성하게 된다. 예를 들어, 분말 조성물은 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 이용하여 투여될 수 있는 발포 팩 중의 단위 투여량 형태로 주어질 수 있다.
비내 조성물을 포함하여 기도에 투여하고자 하는 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예컨대 5 마이크로미터 이하 수준의 작은 입자 크기를 가지게 된다. 이러한 입자 크기는 업계에 알려진 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 얻어질 수 있다.
필요에 따라, 활성 성분의 지속 방출이 실현되도록 개조된 조성물이 사용될 수 있다.
약학적 조제약은 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에서, 조제약은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여량 형태는 팩화된 조제약일 수 있으며, 팩키지는 바이알 또는 앰플 중에 팩화된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 분리량의 조제약을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤셰, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 이들 중 어느 것이 팩화된 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여 및 연속 주입을 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
제제화 및 투여에 대한 기술 상의 추가적인 세부사항은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)]의 최근판에서 찾을 수 있다.
약학적 조성물은 또한, 2 이상의 화학식 (I) 및/또는 (VI) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료적으로 활성인 물질도 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하나의 화합물 단독의 형태로, 또는 다른 활성 화합물-예컨대 상기언급된 질병들의 치료용으로 이미 알려진 약제와의 조합으로 사용될 수 있으며, 후자의 경우 그에 의해 바람직한 부가적이고 증폭적인 효과가 기대된다. 인간에의 적합한 투여량은 0.5 내지 500 mg 범위이다.
약학적 조제약을 제조하기 위하여, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기의 부형제가 사용될 수 있다. 환약, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 예컨대 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 부형제는 예컨대 지방, 왁스, 반-고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 슈크로스, 전화당(invert sugar), 글루코오스, 폴리올 등이다. 주사 용액의 제조를 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물유이다.
일반적으로, 인간 개체 당 대략 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg의 하루 투여량이 경구 투여의 경우 적당하다. 다른 투여 형태의 경우에도, 하루 투여량은 유사한 범위이다. 국소 적용을 위해서는, 피부의 투과도, 질병의 유형 및 심각성에 따라, 그리고 제제의 유형 및 적용 빈도에 따라, 상이한 농도의 약제 내 활성 화합물이 국소 적용에 의한 치료적 효과를 이끌어내기에 충분할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 내에서의 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체의 농도는 1 μmol/l 내지 100 mmol/l 사이의 범위이다.
하기의 실시예 및 그림들은 본 발명의 바람직한 구현예를 증명하기 위하여 포함되었다. 업계 숙련자라면, 본 발명자들에 의해 발견된 본 발명의 기술에 이어서 실시예에서 개시되는 기술이 본 발명의 실제 구현시에 잘 맞으며, 이에 따라 그의 실현을 위한 바람직한 양태로서 간주될 수 있다는 것을 통찰해야 할 것이다.
약어: min, 분; h, 시간; r.t., 실온, Phe, 페닐알라닌, Trp, 트립토판, TBTU, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-Nal, L-2-나프틸알라닌, Z, 벤질옥시카르보닐.
NMR 스펙트럼: 브루커 어드밴스(Bruker Acvance) 300 MHz. 스펙트럼은 잔류 용매 피크를 내부 표준 (DMSO-d 6, δH = 2.49; CD3OD, δH = 3.31; CDCl3, δH = 7.26; CD3CN, δH = 1.93; (CD3)2CO, δH = 2.05)으로 사용하여 각각 305 K 및 300.13 MHz (1H-NMR)에서 기록되었다.
분석 LC/ESI-MS: 2 × 워터스(Waters) 600 멀티솔벤트 델리버리 시스템(Multisolvent Delivery System). 50 ㎕ 샘플 루프(loop). 컬럼, 크로몰리트 스피드(Chromolith Speed) ROD RP18e (다름슈타트의 머크(Merck) 사), 50×4.6 mm, 2 ㎛ 예비필터 (머크 사) 구비. 용리액 A, H2O + 0.1 ％ HCO2H; 용리액 B, MeCN. 구배, 5분 내 5 ％ B에서 100 ％ B까지; 유속, 3 ml/분. 전기분무원이 구비된 워터스 LCZ 단일 사중극 질량 분광계. MS법, MS8minPM-80-800-20V; 양/음 이온 모드 스캐닝, m/z 1초 내 80 - 800; 모세관, 3.5 kV; 피크(cone) 전압, 20 V; 배율기(multiplier) 전압, 400 V; 프로브 및 해용매화 기체 온도, 각각 120 ℃ 및 350 ℃. 워터스 2487 듀얼(Dual)λ압소번스 디텍터(Abforbance Detecter), 254 nm로 설정.
분취용 HPLC-MS: 분취용 펌프 헤드가 구비된 워터스 600 멀티솔벤트 델리버리 시스템. 2000 ㎕ 또는 5000 ㎕ 샘플 루프. 컬럼, X-테라(Terra) RP18 보호 카트리지 7 ㎛, 19×10 mm가 구비된 워터스 X-테라 RP18, 7 ㎛, 19×150 mm; 유속 20 ml/분으로 사용, 또는 X-테라 RP18 보호 카트리지 7 ㎛, 19×10 mm가 구비된 YMC ODS-A, 120 Å, 40×150 mm; 유속 50 ml/분으로 사용. 조제 용매: MeCN-H2O-HCO2H 80:20:0.05 (v:v:v). 용리액 A, H2O + 0.1 ％ HCO2H; 용리액 B, MeCN. 샘플에 따라 5 - 100 ％ 용리액 B까지의 상이한 직선 구배. 주입 부피: 샘플에 따라 500 ㎕ - 2000 ㎕. 전기분무원이 구비된 워터스 ZQ 단일 사중극 질량 분광계. 양 또는 음 이온 모드 스캐닝 m/z 1초 내 80 - 800; 모세관, 3.5 kV 또는 3.0 kV; 피크 전압, 20 V; 배율기 전압, 400 V; 프로브 및 해용매화 기체 온도, 각각 120 ℃ 및 350 ℃. 질량-인발 분획 수집의 워터스 프랙션 컬렉터(Fraction Collector) II. 워터스 996 광 다이오드 어레이 검출기.
Phe-아미노하이단토인의 합성
Boc-Phe-알데하이드 (2 mmol), 아미노하이단토인 (2 mmol) 및 나트륨아세테이트 (4 mmol)를 20 ml의 에탄올/물 (1:1)에 용해시켰다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체 생성물 (Boc-Phe-아미노하이단토인)을 여과하고 진공에서 건조하였다.
생성된 Boc-Phe-아미노하이단토인 (0.25 mmol)을 5 ml의 4 M HCl/디옥산에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체 생성물을 진공에서 건조하였다.
{1-[(2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일이미노)-메틸]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르의 대안적 합성
Boc-L-Phe-알데하이드 (스위스 부벤도르프 4416, 하웁츠트라쎄 144의 바켐(Bachem) AG 사로부터 구입) (2 mmol) 및 아미노하이단토인 (2 mmol)을 50 ml의 트리메틸오르소포르메이트 및 2 mmol의 디이소프로필에틸아민에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 유성 잔류물에 물을 첨가하였다. 냉기에 방치하여 잔류물을 고체화하였다. 고체 생성물을 여과하고, 진공에서 건조하였다.
1-(2-아미노-3-페닐-프로필리덴아미노)-이미다졸리딘-2,4-디온
{1-[(2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일이미노)-메틸]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.25 mmol)을 5 ml의 4 M HCl/디옥산에 용해시켰다 (Boc 기를 제거하기 위하여 다른 농도의 HCl 및 상이한 반응 시간이 사용될 수 있다). 또한, 다양한 농도의 트리플루오로아세트산이 BOC 기를 제거하기 위하여 사용될 수 있다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체 생성물을 진공에서 건조하였다.
화합물 1
Z-Trp-Trp-OH (0.1 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 (0.1 mmol) 및 TBTU (0.1 mmol)을 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 수분 후, 디메틸포름아미드에 용해된 Phe-아미노하이단토인 (0.11 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 실온이 되도록 18시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 용액을 1 mol/l의 HCl 및 10 ％의 Na2CO3로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취용 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
화합물 1의 대안적 합성:
tert -부틸 1-( 메톡시(메틸)아미노 )-1-옥소-3- 페닐프로판 -2- 일카바메이트 (a)
10.00 g (37.69 mmol)의 N-t-BOC-L-페닐알라닌, 4.87 g (37.69 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.68 g (37.69 mmol)의 N,O-디메틸하이드록실아민-하이드로클로라이드를 50 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 용액을 얼음 배스에서 냉각하고, 교반하면서 7.23 g (37.69 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드-하이드로클로라이드를 일부분씩 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 포화 나트륨비카보네이트, 5 ％ 시트르산 및 물로 세척하였다. 용액을 마그네슘설페이트로 건조하고, 용매를 진공에서 제거한 후, 생성물을 고진공에서 건조하였다. 산출 10.00 g.
2-아미노-N- 메톡시 -N- 메틸 -3- 페닐프로판아미드 - 하이드로클로라이드 (b)
10.00 g (32.43 mmol)의 a를 100 ml의 디옥산 중 4 M HCl에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 필터 상에서 에테르로 세척하여 여과하고 진공에서 건조하였다. 산출 8.85 g의 백색 고체.
(2-(1H-인돌-3-일)-1-{2-(1H-인돌-3-일)-1-[1-( 메톡시 - 메틸 - 카바모일 )-2- 페닐 - 에틸 카바모일]- 에틸카바모일 }-에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르 (c)
8.85 g (36.16 mmol)의 b, 18.97 g (36.16 mmol)의 Z-Trp-Trp-OH, 4.89 g (36.16 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 및 9.35 g (72.33 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 200 ml의 건조 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 용액을 얼음 배스에서 냉각하고, 교반하면서 15.09 g (39.78 mmol)의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 일부분씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 포화 나트륨비카보네이트, 5 ％ 시트르산으로 세척하여 마그네슘설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 34.59 g의 조생성물을 수득하였다. 용리액으로서 디클로르메탄:메탄올:농축.암모니아 = 90:10:1을 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다. 산출 20 g.
[1-[1-(1- 포르밀 -2- 페닐 - 에틸카바모일 )-2-(1H-인돌-3-일)- 에틸카바모일 ]-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르 (d)
1.00 g (1.40 mmol)의 (c)를 10 ml의 건조 THF에 용해시키고, 이소프로판올/건조 얼음 배스에서 냉각하였다. 이 용액에 2 ml의 건조 THF 중 1 M 리튬알루미늄하이드라이드를 첨가하고, 용액을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 물로 식혔다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트상을 마그네슘설페이트로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 고진공에서 건조한 후, 1.03 g의 황색 거품을 수득하였다. 생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
화합물 1
1.03 g (1.57 mmol)의 (d)를 트리메틸오르소포르메이트 5 ml와 DMF 5 ml의 혼합물에 용해시켰다. 다음에, 0.24 g (1.57 mmol)의 1-아미노하이단토인-하이드로클로라이드 및 0.20 g (1.57 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반 응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 고체 생성물을 수득하였다. 고체 생성물을 여과하고 진공에서 건조하여 0.73 g의 조생성물을 수득하였다.
실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액:디클로르메탄:메탄올 = 90:10)에 의한 정제로 0.31 g의 순수 생성물을 산출하였다.
화합물 1 - D- Phe -L- Trp -L-Z- Trp
Figure 112008009444991-PCT00014
Figure 112008009444991-PCT00015
Figure 112008009444991-PCT00016
화합물 1의 L-이성질체 - L- Phe -L- Trp -L-Z- Trp
Figure 112008009444991-PCT00017
Figure 112008009444991-PCT00018
화합물 2 및 3
화합물 1 (0.13 mmol)을 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 10 mg의 Pd/C를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소환경 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물과 적당한 카르복실산 (0.1 mmol)을 1ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 하이드록시벤조트리아졸, TBTU 및 디이소프로필에틸아민 (각각 0.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 1 mol/l의 HCl, 및 10 ％ Na2CO3로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취용 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
화합물 4
화합물 1 (0.13 mmol)을 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 10 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 수소환경 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물과 카본산 4-니트로-페닐 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르 (0.1 mmol)를 1 ml의 건조 DMF에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 1 mol/l의 HCl, 및 10 ％ Na2CO3로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취용 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
화합물 5
Z-p브롬Phe-2-Nal-OH (0.1 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 (0.1 mmol) 및 TBTU (0.1 mmol)를 디메틸포름아미드에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 수분 후, 디메틸포름아미드에 용해된 Phe-아미노하이단토인 (0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 1 mol/l의 HCl, 및 10 ％ Na2CO3로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취용 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
화합물 6
화합물 5 (0.13 mmol)를 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 10 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 수소환경 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물과 카본산 4-니트로-페닐 에스테르 피리딘-3-일메틸 에스테르 (0.1 mmol)를 1 ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 1 mol/l의 HCl, 및 10 ％ Na2CO3로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 반응물 을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취용 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
본 발명의 화학식 (I) 및/또는 (VI) (1-9) 및 화학식 (VI) (10-16)의 예시적 화합물에는 비제한적으로 하기가 포함된다:
Figure 112008009444991-PCT00019
Figure 112008009444991-PCT00020
Figure 112008009444991-PCT00021
Figure 112008009444991-PCT00022
Figure 112008009444991-PCT00023
생물학적 활성
테칸 울트라(Tecan Ultra) 플레이트 해독기 및 기질로서의 Suc-LLVT-AMC (바켐(Bachem) 사)를 사용하여 20S 프로테아좀 (튀빙겐의 이매틱스(Immatics) 사)의 키모트립틱 활성을 측정하였다. 흑색 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에서, DMSO에 용해된 각각의 억제제 2 ㎕를 50 ㎕의 기질 용액 (25 mM의 HEPES, 20 ℃에서 pH 7.5, 0.5 mM의 EDTA 및 Suc-LLVT-AMC (적당 농도))과 혼합하고, 150 ㎕의 프로테아좀 용액 (25 mM의 HEPES, 20 ℃에서 pH 7.5, 0.5 mM의 EDTA, 0.033 ％ (w/v) SDS 중 1.3 ㎍/ml의 20S 프로테아좀)을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 기질 가수분해 후, 30 ℃에서 20분 동안의 형광 분광법 (여기 파장: 360 nm; 방출 파장: 465 nm)이 이어졌으며, 최초 속도를 계산한 후 초당 상대 형광 단위 (RFU)의 변화 로 나타내었다.
테칸 울트라 플레이트 해독기 및 기질로서의 Z-Val-Arg-Arg-AMC (바켐 사)를 사용하여 카텝신 S (바이오몰(Biomol) 사)의 활성을 측정하였다. 흑색 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에서, DMSO에 용해된 각각의 억제제 1 ㎕를 90 ㎕의 효소 용액 (25 mM의 HEPES, pH 7.4, 100 mM의 NaCl, 1 mM의 DTT 중 0.09 nM의 카텝신 S)과 혼합하였다. 10 ㎕의 기질 (25 mM의 HEPES, pH 7.4, 100 mM의 NaCl, 1 mM의 DTT 중 400 μM)을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 기질 가수분해 후, 실온 (22 ℃)에서 10분 동안의 형광 분광법 (여기 파장: 360 nm; 방출 파장: 465 nm)이 이어졌으며, 최초 속도를 계산한 후 초당 상대 형광 단위 (RFU)의 변화로 나타내었다. 활성 화합물은 200 nM 내지 10 μM의 억제를 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 각질세포 증식에 대한 영향
96-웰 조직-배양 미세적정 플레이트 (그레이너(Greiner) 사)의 각 웰에 14000 세포를 함유하는 100 ㎕의 배지를 접종하였다. 배지는 얼스(Earle's) MEM + 10 ％ FCS (완전 배지)이었다. 세포 부착이 가능하도록 플레이트를 24시간 동안 배양하였다. 이후, 배지를 제거하고, 세포에 각각 상이한 농도의 화합물, 네거티브 (배양 배지 (10 ％ FCS가 들어 있는 얼스 MEM)를 이용한 세포 배양) 및 포지티브 대조구 추출물 (10 ％ FCS 및 10 ％ 탈염수가 들어 있는 얼스 MEM 중 3.13-250 ㎍/ml의 SDS), 및 용매 대조구 (배양 배지 (10 ％ FCS가 들어 있는 얼스 MEM) 및 화합물에 대한 1 ％ (v/v) DMSO 또는 SDS에 대한 10 ％ (v/v) 탈염수를 이용한 세포 배양)를 함유하는 100 ㎕의 처리 배지를 재공급하였다. 시험 화합물은 DMSO에 용해시킨 다음 1 ％ DMSO의 최종 농도로 배양 배지에 더 희석하였다.
모든 배양은 37 ℃의 가습 환경에서 5 ％의 CO2로 수행되었다. 24시간의 배양 기간 후, 50 ㎕의 XTT 표지 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. 이 혼합물은 XTT 표지 시약 (5 ml)과 전자 커플링 시약 (100 ㎕)으로 구성된다. 세포를 대략 1시간 40분 동안 배양하고, 이어서 450 nm 필터가 장착된 미세플레이트 해독기로 이동시켜 흡광도를 해독하였다. 화합물은 50 μM 미만의 농도에서 각질세포 증식의 억제를 나타내었다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 피부 질병 또는 비정상적 세포 증식과 관련된 피부 질병의 치료에 적합하다.
자극된 말초 혈액 단핵구 (PBMC)의 억제
아큐스핀(ACCUSPIN)TM 시스템 히스토패크(System Histopaque)®-1077 튜브를 사용하여 건강한 지원자의 혈액으로부터 PBMC를 분리하고, 세척하여 10 ％ 소 태아 혈청 및 2 mM의 글루타민을 함유하는 둘베코(Dulbecco's) 변형 이글 배지에 106 세포/ml로 재현탁하였다. 시험 화합물 또는 블랭크 운반체의 존재 하에 72시간 동안 2 ㎍/ml의 파이토헤모아글루티닌으로 세포를 자극하였다. 배양 기간 종료 4시간 전에, 5-브로모-2'-데스옥시유리딘 (BrdU)을 첨가하여 증식 세포를 표지하였다. 배양 후, 원심분리에 의해 세포를 분리하고 배양 상청액을 제거하였다. 효소-연관 면역흡착 검정을 사용하여 결합된 BrdU를 정량하였다.
IC50 값 (50 ％ 억제에 필요한 억제제의 농도)의 측정을 위하여, 4 이상의 상이한 억제제 농도가 적용되었다. 각 데이터점은 3반복으로 기록되었다. 적합한 프로그램으로 곡선을 조정(fitted)하였다. 화합물은 50 μM 미만의 농도에서 PBMC 증식의 억제를 나타내었다.
따라서, 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물은 염증성 질병 또는 T 세포와 관련된 질병의 치료에 적합하다.
U266 세포 증식 (다발골수종)의 억제
화합물의 항-증식/세포독성 활성을 측정하기 위하여, U266 세포 (인간 다발골수종 세포)를 사용하였다.
살균된 96-웰 편평저 멀티플레이트(Multiplate) (네델란드 코닝(Corning) 사)에 대략 50 000-100 000 세포/웰로 세포를 도말하였다. 상이한 농도의 화합물 존재 하에 37 ℃, 5 ％ CO2, 90 ％ 상대습도에서 배양이 이루어졌다. 모든 세포를 웰 당 100 ㎕의 최종 부피로 전기한 화합물들 (1-6) 중 하나를 사용하여 0.05-100 μM의 농도 범위에 걸쳐 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, MTS 검정 (10 μM의 셀타이터(CellTiter) 96® AQuerous 원 솔루션(One Solution) (미국 프로메가(Promega) 사)를 첨가하고 2시간 동안 배양하였다)을 사용하여 생존 세포의 수를 확인하였다. 사용된 배양 배지는 10 ％의 열 불활성화 소 태아 혈청, 100 단위/ml의 페니실린G 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 이었다. ELISA 해독기를 사용하여 각각의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 반응 생성 물을 정량하였다. EC50 값은 조정 함수를 사용하여 측정하였다. 화합물은 20 마이크로몰 미만의 농도에서 증식을 억제하였다.
따라서, 화학식 (I) 및/또는 (VI)의 화합물은 다발골수종의 치료에 적합하다.

Claims (19)

  1. 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체:
    <화학식 I>
    Figure 112008009444991-PCT00024
    여기서,
    Y는 -NRaRb, -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, 헤테로싸이클, 또는 아릴이며;
    Ra, Rb, Rc, Rd는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, -SH, 알킬, 알케닐- 또는 알키닐티오, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4'R5', 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-SO2-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'-CO-알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -NR4'(CH2)n헤테로싸이클, -C(NR4 ")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤조티아졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤즈옥사졸릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 하이드록시싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 할로겐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐 옥시, 아릴, 아릴알킬, -알케닐 또는 -알키닐 또는 헤테로싸이클을 나타내고;
    R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)n아릴, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐 아미노알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 또는 아릴이며;
    R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 8이며;
    m은 0 또는 1이고;
    r은 0 내지 3이며;
    t는 0 내지 3이고;
    X는 O 또는 N이며;
    Z는 CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합이고;
    Z1, Z2, Z3는 서로 독립적으로 CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 이거나, 또는 천연 아미노산인 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 스레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린의 측쇄이며, 프롤린인 경우, Z1, Z2 또는 Z3 각각과 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 상기 탄소 원자에 결합된 -NH 기는 프롤린 측쇄의 고리 시스템의 일부이고;
    Z4는 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 알콕시, 또는 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐이며;
    R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, OH, SH, NH2, CN, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또 는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오, 할로알킬 (알케닐, 알키닐) 옥시, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술피닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술포닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술피닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술포닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐 또는 하기 화학식의 잔기이고,
    Figure 112008009444991-PCT00025
    여기서,
    W는 N, CRe이며;
    Re는 H, 할로겐, 알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, -알케닐 또는 -알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
    R6, R6'는 독립적으로 H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2, OPO3H이다.
  2. 제 1항에 있어서, Y는 하기 화학식 (III)의 기이며,
    <화학식 III>
    Figure 112008009444991-PCT00026
    Z는 CO이고; X는 O이며; t=1, r=1, m=1, n=1이고; Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고; R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며;
    R1은 임의로 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시에 의해 치환된, 페 닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-테트라하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-2-온-일, 4-페녹시-벤즈-1-일인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y는 하기 화학식 (III)의 기이며,
    <화학식 III>
    Figure 112008009444991-PCT00027
    Z는 CO이고; t=1, r=1, m=0, n=4이며; Z1은 (CH2)t-R2이고; Z2는 (CH2)t-R3이며; Z3는 (CH2)t-R4이고; Z4는 H 또는 메틸이며; R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이고;
    R1은 임의로 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시에 의해 치환된, 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-테트라하이드로-티에노[3,4- d]이미다졸-2-온-일, 4-페녹시-벤즈-1-일인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Y는 하기 화학식 (IV)의 기이며,
    <화학식 IV>
    Figure 112008009444991-PCT00028
    (식 중, R10, R11은 독립적으로 H, 메틸, OCH3, OC2H5, F, 또는 CF3를 나타내고; A는 O임);
    Z는 CO이고; X는 O이며; t=1, r=1, m=1, n=1이고; Z1은 (CH2)t-R2이며; Z2는 (CH2)t-R3이고; Z3는 (CH2)t-R4이며; Z4는 H 또는 메틸이고; R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 벤질 또는 인돌릴이며;
    R1은 임의로 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시에 의해 치환된, 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-테트라하이드로-티에노[3,4- d]이미다졸-2-온-일, 4-페녹시-벤즈-1-일인 화합물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 중심의 배열이 "S"인 일반 화학식 (I)의 화합물.
  6. 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 필요에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 질병이 건선, 아토피 피부염, 원형탈모증, 전두탈모증, 대부분탈모증, 범발성 탈모증, 확산성 탈모증, 피부의 홍반성 루푸스, 편평 태선, 피부의 피부근육염, 아토피성 습진, 국소피부경화증, 경피증, 심상성 건선, 두부 건선, 적상 건선, 역건선, 원형탈모증 사행성-유형, 안드로겐유전성 탈모증, 알레르기성 접촉 습진, 자극성 접촉 습진, 접촉 습진, 보통 천포창, 낙엽 천포창, 증식 천포창, 흉터형성 점막 유사천포창, 수포성 유사천포창, 점막성 유사천포창, 피부염, 포진상 피부염, 두드러기, 지방성 괴사, 결절 홍반, 비달 태선, 단순 가려움발진, 결절성 가려움발진, 급성 가려움발진, 선상 IgA 피부병, 다형 광 피부병, 일광 홍반, 경피성 위축성 태선, 피부의 피진, 약물 피진, 진행성 만성 자색반증, 땀흘림이상습진, 습진, 고정 약물 발진, 광알레르기성 피부 반응, 단순 태선 미세수포(eriorale), 피부염 및 "이식편 대 숙주 병", 여드름, 장미증, 흉터형성, 켈로이 드 및 백반증으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
  8. 제 6항에 있어서, 선암종, 선방세포 선암종, 부신 피질 암종, 폐포 세포 암종, 역형성 암종, 기저양 암종, 기저 세포 암종, 세기관지성 암종, 기관지원성 암종, 콩팥성(renaladinol) 암종, 배아 암종, 아노메트로이드(anometroid) 암종, 섬유라멜라 간세포 암종, 거대 세포 암종, 소포 암종, 간세포 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 연수막(leptomanigio) 암종, 수질 암종, 멜라닌 암종, 뇌막성(menigual) 암종, 중간콩팥(mesometonephric) 암종, 귀리 세포 암종, 비늘 세포 암종, 땀샘 암종, 이행 세포 암종, 관상 세포 암종, 무지아세포(amelioblastic) 육종, 면역아세포 육종, 맥관결석 육종, 포도 육종, 자궁내막 기질 육종, 유잉 육종, 다발성 육종, 거대 세포 육종, 과립계(granulositic) 육종, 연골(juxaccordial) 경화골 육종, 카피세스(coppices) 육종, 백혈구 육종 (백혈병), 림프계 육종 (림프 육종), 수질 육종, 골수성 육종 (과립성 육종), 오스티오젠시(austiogenci) 육종, 골막 육종, 세망 세포 육종 (조직구 림프종), 원형 세포 육종, 윤활막 육종, 모세혈관확장 청각 육종, 호지킨병, 림프성 림프종, 예컨대 버킷 림프종, NPDL, NML, NH 및 확산성 림프종으로부터 선택되는 범주 (암종, 림프종, 육종)의 암의 치료를 위한 용도.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 질병이 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 각화과다증, 예컨대 표피융해성 각화과다증, 지속성 렌즈형 각화과다증, 모공 각화증 및 비늘증으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
  10. 각질세포의 과다증식을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 필요에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제 1항에 있어서, 하기 일반 화학식 V인 화합물:
    <화학식 V>
    Figure 112008009444991-PCT00029
    Figure 112008009444991-PCT00030
    Figure 112008009444991-PCT00031
    Figure 112008009444991-PCT00032
    Figure 112008009444991-PCT00033
    Figure 112008009444991-PCT00034
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 제 1항에 정의된 바와 같이 서로 독립적으로 선택된다.
  12. 하기 일반 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체:
    <화학식 VI>
    Figure 112008009444991-PCT00035
    여기서,
    Y는 -NRaRb, -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, 헤테로싸이클, 또는 아릴이며;
    Ra, Rb, Rc, Rd는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, -SH, 알킬티오, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-알킬, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4'R5', 알킬아미노, -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-할로알킬, -NR4'-SO2-할로알킬, -NR4'-SO2-알킬, -NR4'-CO-알킬, -NR4'(CH2)n헤테로싸이클, -C(NR4 ")NR4'벤즈이미다졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤조티아졸릴, -C(NR4 ")NR4'벤즈옥사졸릴, 알킬, 싸이클로알킬, -O(CH2)n[O(CH2)n]rOCH3, 하이드록시알킬, 하이드록시싸이클로알킬, 하이드록시알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로싸이클을 나타내고;
    R4', R4 ", R5'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(NR7)NR7'R8, -(CH2)n아릴, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐 또는 -알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 또는 아릴이며;
    R7, R7', R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (-알케닐 또는 -알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 헤테로아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아릴, 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 8이며;
    m은 0 또는 1이고;
    X는 O 또는 N이며;
    Z는 H, CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합이고;
    Z3는 CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 이거나, 또는 천연 아미노산인 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 스레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린의 측쇄이며, 프롤린인 경우, Z3, 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 상기 탄소 원자에 결합된 -NH 기는 프롤린 측쇄의 고리 시스템의 일부이고;
    Z4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 싸이클로알킬이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, SH, NH2, CN, NO2, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 헤테로싸이클로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 할로알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오, 할로알킬 (알케닐, 알키닐) 옥시, 하이드록시알킬, -알케닐 또는 -알키닐, 하이드록시알킬 (알케닐, 알키닐) 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 아미노, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐아릴, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술피닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐술포닐, 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 티오알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술피닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 술포닐알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시알킬 (알케닐, 알키닐), 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐 또는 하기 화학식의 잔기이고,
    Figure 112008009444991-PCT00036
    여기서,
    W는 N, CRe이며;
    Re는 H, 할로겐, 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
    R6, R6'는 독립적으로 H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2, OPO3H이다.
  13. 제 12항에 있어서, 키랄 중심의 배열이 "S"인 일반 화학식 (VI)의 화합물.
  14. 세포의 과다증식을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 필요에 따라 적당한 보강제 및 첨가제와 함께, 제 12항 또는 13항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 질병이 건선, 아토피 피부염, 원형탈모증, 전두탈모증, 대부분탈모증, 범발성 탈모증, 확산성 탈모증, 피부의 홍반성 루푸스, 편평 태선, 피부의 피부근육염, 아토피성 습진, 국소피부경화증, 경피증, 심상성 건선, 두부 건선, 적상 건선, 역건선, 원형탈모증 사행성-유형, 안드로겐유전성 탈모증, 알레르기성 접촉 습진, 자극성 접촉 습진, 접촉 습진, 보통 천포창, 낙엽 천포창, 증식 천포창, 흉터형성 점막 유사천포창, 수포성 유사천포창, 점막성 유사천포창, 피 부염, 포진상 피부염, 두드러기, 지방성 괴사, 결절 홍반, 비달 태선, 단순 가려움발진, 결절성 가려움발진, 급성 가려움발진, 선상 IgA 피부병, 다형 광 피부병, 일광 홍반, 경피성 위축성 태선, 피부의 피진, 약물 피진, 진행성 만성 자색반증, 땀흘림이상습진, 습진, 고정 약물 발진, 광알레르기성 피부 반응, 단순 태선 미세수포, 피부염 및 "이식편 대 숙주 병", 여드름, 장미증, 흉터형성, 켈로이드 및 백반증으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
  16. 제 14항에 있어서, 선암종, 선방세포 선암종, 부신 피질 암종, 폐포 세포 암종, 역형성 암종, 기저양 암종, 기저 세포 암종, 세기관지성 암종, 기관지원성 암종, 콩팥성 암종, 배아 암종, 아노메트로이드 암종, 섬유라멜라 간세포 암종, 거대 세포 암종, 소포 암종, 간세포 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 연수막 암종, 수질 암종, 멜라닌 암종, 뇌막성 암종, 중간콩팥 암종, 귀리 세포 암종, 비늘 세포 암종, 땀샘 암종, 이행 세포 암종, 관상 세포 암종, 무지아세포 육종, 면역아세포 육종, 맥관결석 육종, 포도 육종, 자궁내막 기질 육종, 유잉 육종, 다발성 육종, 거대 세포 육종, 과립계 육종, 연골 경화골 육종, 카피세스 육종, 백혈구 육종 (백혈병), 림프계 육종 (림프 육종), 수질 육종, 골수성 육종 (과립성 육종), 오스티오젠시 육종, 골막 육종, 세망 세포 육종 (조직구 림프종), 원형 세포 육종, 윤활막 육종, 모세혈관확장 청각 육종, 호지킨병, 림프성 림프종, 예컨대 버킷 림프종, NPDL, NML, NH 및 확산성 림프종으로부터 선택되는 범주 (암종, 림프종, 육종)의 암의 치료를 위한 용도.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 질병이 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 각화과다증, 예컨대 표피융해성 각화과다증, 지속성 렌즈형 각화과다증, 모공 각화증 및 비늘증으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 질병이 애디슨병, 원형탈모증, 강직척추염, 용혈성 빈혈 (용혈빈혈), 악성 빈혈 (악성빈혈), 아프타, 아프타 구내염, 관절염, 동맥경화 장애, 골관절염, 류머티스 관절염, 무정액증 (aspermiogenese), 기관지 천식, 자가-면역 천식, 자가-면역 용혈, 베체병, 뵈크병, 염증성 창자병, 버킷 림프종, 크론병, 맥락막염, 궤양 대장염, 복강 질병, 한랭글로뷸린혈증, 포진피부염, 피부근육염, 인슐린-의존성 유형 I 당뇨병, 소아 당뇨병, 특발성 요붕증, 인슐린-의존성 당뇨병, 자가면역 말이집탈락병, 뒤퓌트렌 구축, 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 수정체과민안내염, 알레르기성 장염, 자가면역 창자병 증후군, 나병결절홍반, 특발얼굴마비, 만성피로 증후군, 열성 루머티스, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 그레이브병, 한만-리치병, 하시모토병, 하시모토 갑상선염, 급성 청력 상실, 감각신경성 청력 상실, 만성 간염, 호지킨병, 발작성 혈색소뇨증, 생식샘기능저하증, 국소 회장염, 홍채염, 백혈구감소증, 백혈병, 파종상홍반성 루푸스, 전신홍반 루푸스, 피부홍반 루푸스, 악성 림프육아종, 전염단핵구증, 중증근육무력증, 횡단 척수염, 원발 특발 점액부종, 신장증, 교감성 안염, 고환염 육아종증, 췌장염, 천포창, 보통천포창, 결절다발동맥염, 원발성 만성 다발관절염, 다발근육염, 급성 다발신경 근염, 건선, 자색반증, 괴저농피증, 쿼베인 갑상선염, 라이터 증후군, 사르코이드증, 실조성 경화증, 진행성 전신 경화증, 공막염, 경피증, 다중 경화증, 파종성 경화증, 후천성 스펜(spenic) 위축증, 항정자 항체로 인한 불임증, 저혈소판증, 특발성 저혈소판 자색반증, 가슴샘종, 급성 앞포도막염, 백반증, AIDS, HIV, SCID 및 엡스타인 바르 바이러스 관련 질병, 예컨대 쉬조그렌 증후군, 바이러스 (AIDS 또는 EBV) 관련 B 세포 림프종, 기생성 질병, 예컨대 레이쉬만편모충증, 및 면역억제 질병 상태, 예컨대 동종 이식 후 바이러스 감염, AIDS, 암, 만성 활동 간염 당뇨병, 독성 폐색 증후군 및 식중독으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 질병이 원발성 만성 다발관절염, 패혈 쇼크, 진행성 전신 경화증, 공막염, 경피증, 다중 경화증, 다발성 경화증으로 구성되는 군에서 선택되는 용도.
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