MX2007001131A - Inhibidores de hsp90. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de benzoimidazolona, y sales de los mismos, en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y para la fabricacion de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento de estas enfermedades, a preparaciones farmaceuticas que comprenden compuestos de benzoimidazolona, a compuestos de benzoimidazolona novedosos, y a un proceso para la preparacion de los compuestos de benzoimidazolona novedosos.

Description

INHIBIDORES DE HSP90 Campo de la Invención La invención se refiere a métodos de uso de derivados de benzoimídazolona en el tratamiento de enfermedades proliferativas, a preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de benzoimidazolona para el tratamiento de estas enfermedades, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades. La presente invención también se refiere a novedosos derivados de benzoimidazolona, a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos derivados de benzoimidazolona, a procesos para la fabricación de los novedosos derivados y preparaciones farmacéuticas de benzoimidazolona, y a un compuesto intermediario novedoso utilizado en la fabricación de los derivados de benzoimidazolona. Antecedentes de la Invención La familia de chaperonas Hsp90 está comprendida de cuatro miembros conocidos: Hsp90a y Hsp90ß ambos en el citosol, grp94 en el retículo endoplásmico, y trap-1 en la mitocondria. Hsp90 es una chaperona celular abundante requerida para el repliegue dependiente de ATP de las proteínas desnaturalizadas o "desplegadas", y para la maduración de conformación de una variedad de proteínas clave involucradas en la respuesta de crecimiento de la célula a los factores extracelulares. Estas proteínas, que se denominan como proteínas clientes, incluyen a los receptores de esteroídes, así como a diferentes quinasas de proteína. Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariótica, y se sobre-expresa en muchos tumores. Las células de cáncer parecen ser sensibles a la inhibición transitoria de la actividad de ATPasa de Hsp90, sugiriendo que los inhibidores de Hsp90 podrían tener un potencial como nuevos fármacos contra el cáncer. Cada miembro de la familia Hsp90 posee un sitio de enlace de ATP conservado en su dominio N-terminal, que se encuentra en otras cuantas proteínas de enlace de ATP. La débil actividad de ATPasa de Hsp90 es estimulada sobre su intereacción con diferentes proteínas co-chaperonas. Varios compuestos naturales, tales como geldanamicina o radicicol, se enlazan en el sitio de enlace de ATP de Hsp90, inhibiendo su actividad de ATPasa. En los sistemas celulares e in vivo, estos fármacos, al enlazarse con Hsp90, impiden el pliegue de las proteínas clientes, las cuales luego se degradan en el proteasoma. La 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), un derivado de geldanamicina, está actualmente en un estudio clínico en Fase I en varias instituciones. Las experiencias clínicas iniciales con la 17-AAG han ofrecido una evidencia preliminar de que se pueden alcanzar concentraciones del fármaco asociadas con la actividad en sistemas pre-clínicos en seres humanos con una toxicidad tolerable, y han proporcionado una primera evidencia de modulación objetiva en cuando menos ciertos compartimientos subrogados y tumorales. La toxicidad limitante de la dosis de la 17-AAG es hepática. La mala solubilidad de la 17-AAG la hace difícil de formular/administrar, y su síntesis es difícil (en general se obtiene mediante fermentación). Por consiguiente, en la clínica se necesitan compuestos sintéticos con mejores propiedades fisicoquímicas y tal vez una especificidad más alta (la 17-AAG inhibe todos estos cuatro parálogos de Hsp90). Hay una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que puedan inhibir la Hsp90, y por consiguiente, que desencadenen la apoptosis de las células proliferantes. Ahora hemos encontrado que el residuo de benzoimidazolona también se puede utilizar para el diseño de compuestos que actúan como inhibidores de Hsp90. Breve Descripción de la Invención De una manera sorprendente, se ha encontrado que la clase de compuestos de benzoimidazolona descritos en la presente, en especial los compuestos novedosos que caen bajo esta clase, tienen propiedades farmacéuticamente convenientes, entre otras cosas, como inhibidores de Hsp90. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere al uso de compuestos de benzoimidazolona de la Fórmula (I): en donde: R1 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, carboxilo, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2, ó C(R5)2R6; R3 es H, alquilo inferior sustituido o insustituido, halógeno, -SO2NH2, ó R4 es H ó hidroxilo; R5 es alquilo inferior; -(CH2)n-NR62; -YR6; -Y(CH2)m-NR62; n es 1 ó 2; m es 2 ó 3; X es halógeno; YT es alquileno, O, S, ó N; Y2 e Y3 son cada uno independientemente metileno, O, ó NR'; R6 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo fusionado, heterociclilo fusionado, o NR9R10 forman juntos un anillo heterocíclico con el átomo de N; forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), y benzoílo, o fenil-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), ciano, ciano-alquilo inferior, tal como ciano-metilo, amidino, N-hidroxí-amidino, amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, ó N-hidroxi-amidíno-alquilo inferior, tal como -metilo; R7 es alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o -Y?-(CH2)P-N(R8)(H); p es de 1 a 3; R8 es H ó alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas que dependen de la actividad de Hsp90, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a métodos de uso de los compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de las enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de estas enfermedades, y a compuestos de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas.

Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de benzoimidazolona de la Fórmula (IA): en donde: R1 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, carboxilo, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2, ó C(R5)2R6; R3 es H, alquilo inferior sustituido o insustituido, halógeno, -SO2NH2, ó Rs es alquilo inferior; -(CH2)n-NR62; -YRb; -Y(CH2)m-NR62; "(CH2)-N^Y2 -Y-{CH2)-N^Y3 -rN \- / _ • n es 1 ó 2; m es 2 ó 3; X es halógeno; Y es alquileno, O, S, ó N; Y2 e Y3 son cada uno independientemente metileno, O, ó NR'; R6 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo fusionado, heterociclilo fusionado, o NR9R10 forman juntos un anillo heterocíclico con el átomo de N; forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinílo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), y benzoílo, o fenil-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), ciano, ciano-alquilo inferior, tal como ciano-metilo, amidino, N-hidroxi-amidino, amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, ó N-hidroxi-amidino-alquílo inferior, tal como -metilo; R7 es alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o -Y?-(CH2)P-N(R8)(H); p es de 1 a 3; R7 es H ó alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas que dependen de la actividad de Hsp90, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a métodos de uso de los compuestos de la Fórmula (IA) en el tratamiento de las enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la Fórmula (IA) para el tratamiento de estas enfermedades, y a compuestos de la Fórmula (IA) para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: "Alquilo" incluye alquilo inferior, de preferencia alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 hasta e incluyen 5, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es metilo, etilo, propílo, tal como propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado, ó decilo recto o ramificado. De preferencia, alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, etilo, propilo, 2-metil-propilo, y butilo terciario. El grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior (tal como metoxilo), fenilo, ciclóalquilo (tal como ciclopropilo), alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido (tal como difenil-metílo). De una manera más preferible, el grupo alquilo es un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terbutilo, e isopropilo. De una manera más preferible, el grupo alquilo está sustituido con halógeno, ciclopropilo, o fenilo sustituido o insustituido.

"Alquileno" incluye alquileno inferior, de preferencia alquileno con hasta 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 hasta e incluyendo 5, más preferiblemente metileno, etileno, o propileno. "Arilo" es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se describen más adelante. "Arilo" preferido es fenilo que puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia alquilo inferior (tal como metilo); alcoxilo inferior (tal como metoxilo); hidroxilo; o halógeno. Un grupo "cicloalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ó ciclo-octilo. De preferencia, cicloalquilo es ciclopropilo. El grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo, prefiriéndose más flúor, cloro, y bromo. Un grupo "heteroarilo" es mono-, bi-, ó tri-cíclico, y comprende de 3 a 24, de preferencia de 4 a 16 átomos de carbono del anillo, en donde cuando menos uno o más, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, ó S, tal como oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienílo, furilo, tetrahidrofurilo, indolilo, azetidinilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, p i rrol inilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolílo, pírazolílo, pirazinilo, pirazolídinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirímidinílo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tíomorfolínilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, y benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, tiacumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquínolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolílo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotio-fenilo, dibenzotio-fenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustítuido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir de la lista descrita más adelante. El radical de "heterociclílo" se refiere a un anillo heterocíclico que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo). Heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado, saturado, o parcialmente saturado en el anillo de enlace; tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo, en donde cuando menos en el anillo que enlaza al radical de la molécula de la Fórmula (I) ó (IA) uno o más, de preferencia de 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo de preferencia el anillo de enlace de 4 a 12, en especial de 4 a 7 átomos del anillo; heterociclilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituidos"; siendo en especial un radical de heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperídino, piperidílo, pirrolidinilo, y azetidinilo, prefiriéndose en especial piperazinilo. Cualquiera de arilo, alquilo, cicloalquilo anteriormente definidos, puede estar insustituido o independientemente sustituido por hasta cuatro, de preferencia uno, dos, ó tres sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno (tal como F, Cl, ó Br); hidroxilo; alquilo inferior (tal como alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono); alquilo inferior que puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente; alquenilo inferior; alquínilo inferior; alcanoílo inferior; alcoxilo (tal como metoxilo); arilo (tal como fenílo ó bencilo); arilo sustituido (tal como alquil-fenilo, alcoxi-fenilo, amino-alcoxí-fenilo, alquil-amino-alcoxi-fenilo, ó dialquil-amino-alcoxi-fenilo); amino; amino mono- ó disustituido; amino-alquilo (tal como dimetil-amino); acetil-amino; amino-alcoxilo (tal como amino-etoxilo); alquil-amino-alcoxilo; dialquil-amino-alcoxilo; alcoxi-amíno (tal como etoxi-amina); nitro; ciano; ciano-alquilo inferior; carboxilo; carboxilo esterificado (tal como alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonílo); N-propoxi-carbonilo ó iso-propoxi-carbonilo; alcanoílo; benzoílo; carbamoílo; carbamoílo N-mono-ó N,N-di-sustituido; carbamatos; esteres del ácido alquil-carbámico; amidino; guanidina; urea; ureido; mercapto; sulfo; tioalquilo inferior; sulfoamino; sulfonamída; benzosulfonamida; sulfonato; sulfanil-alquilo inferior (tal como metil-sulfanilo); sulfoamino; sulfonamida sustituida o insustituida (tal como benzo-sulfonamida); sulfonato sustituido o insustituido (tal como cloro-fenil-sulfonato); alquilo inferior-sulfinilo; fenil-sulfinilo; fenil-alquilo inferíor-sulfinilo; alquil-fenil-sulfinilo; alcano. inferior-sulfonilo; fenil-sulfonilo; fenil-alquilo inferior-sulfonilo; alquil-fenil-sulfonilo; halo-alquilo inferior-mercapto; halo-alquilo inferior-sulfonilo; tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo; fosfono (-P( = O)(OH)2); hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo, ó di-alcoxilo inferior-fosforilo; urea sustituida (tal como 3-trifluoro-metil-fenil-urea); éster o carbamatos del ácido alquil-carbámico (tal como etil-N-fenil-carbamato) ó -NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); ó R y R5, junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo piperazinilo, pirazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piridilo, indolilo, tiofenilo, tiazolilo, n-metil-piperazinilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo, piperidino, ó ¡midazolinilo), en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente.

Los sustituyentes preferidos para los grupos anteriores incluyen alquilo, fenilo, alcoxilo (tal como metoxilo), amino-alcoxilo, amino-etoxilo, alquil-amino-alcoxilo, halógeno (tal como flúor, cloro, o bromo).

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA). Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA) con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílícos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metilbencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúríco, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina ó tri-(2-hidroxi-etil)-amina, ó bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N,N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA) también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos, tautómeros o mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier referencia a los compuestos anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), debe entenderse para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, en especial de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), a mezclas tautoméricas de estos compuestos, en especial de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), o a sales de cualquiera de éstos, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Cuando se menciona "un compuesto..., un tautómero del mismo; ó un sal del mismo", o similar, esto significa "un compuesto..., un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o del tautómero". Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un anillo en los átomos con enlaces saturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (=Z-) ó trans ( = E-). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros, preferiblemente como diaestereómeros puros de enantiómeros, o enantiómeros puros. Modalidades Preferidas de Acuerdo a la Invención En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general puede ser reemplazada por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, produciendo de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención. Se prefiere el USO de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad prolíferativa. Se prefiere en especial el USO de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad dependiente de Hsp90 y/o de una proteína cliente de hp90, o de un tumor que sobreexprese Hsp90. También se prefiere el USO de los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades proliferativas, y vehículos farmacéuticamente aceptables opcionales. La invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (IA). En otra modalidad, la invención se refiere además a un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, o para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, en donde: R1 es H; halógeno (tal como cloro), alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, o propenilo); alquilo inferior sustituido (tal como alquil-alquilo inferior o trifluoro-metílo); cicloalquil-alquílo (tal como cíclopropil-metilo ó ciclopropil-etilo); aril-alquilo (tal como bencilo ó fenil-etilo), aril-alquílo sustituido (tal como alquil-bencílo, fluoro-bencilo, cloro-bencilo, bromo-bencilo, ó alquiloxi-bencilo); R2 es H, alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, o propenilo); alquilo inferior sustituido (tal como alquil-alquilo inferior ó trifluoro-metilo); carboxilo, -C--alquilo inferior; SO2-alquilo inferior (tal como SO2-metilo); dialquil-amíno-alquil-carbamoílo (tal como (2-dímetil-amino-etil)-metil-carbamoílo); carbonilo, ó carbonilo sustituido (tal como piperidin-1-carbonilo, 4-metil-piperidin-l-carbonilo, y 4-etil-piperidin-1-carbonilo); R3 es H, alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, ó propenilo); ó SO2NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos del compuesto dentro del alcance de la Fórmula (I) incluyen 1-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzo imidazo I -2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimídazol-2-ona; amida del ácido 3-(5-cloro-2,4-dihidroxi-feníl)-2-oxo-2,3-díhídro-1 H-benzoimídazol-5-sulf ónico; 1-(5-bencil-2,4-d ¡hidroxi -fe nil)-5-trifluoro-met¡ 1-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-bencil-2,4-díhidroxi-fenil)-5-metansulfonil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihídroxi-fenil)-5-metansulfonil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; ácido 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-dimetil-amino-etil)-metil-amida del ácido 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- benzo-imidazol-5-carboxílico; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-piperazin-1-carbonil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidrox¡-feni l)-5-(4-metil-piperazin-1 -carbón ¡I)- 1 ,3-d ihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidroxí-fenil)-5-(4-et¡l-piperaz¡n-1-carbonil)-1 , 3-d i h id robe nzo imid azol-2-ona; 1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Subsecuentemente, cuando se mencione el término "USO", éste incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial aquéllas que dependen de la actividad de Hsp90, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de benzoímidazolona para el tratamiento de las enfermedades, y derivados de benzoimidazolona para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el USO de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), se seleccionan a partir de enfermedades prolíferativas, más especialmente enfermedades que dependan de la actividad de Hsp90. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa incluye condiciones hiperproliferativas, tales como leucemias, hiperplasias, fibrosis, en especial (pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. También hay un vínculo entre hsp90 y NFkB, y esto podría conducir al tratamiento de artritis. Es muy preferido un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de preferencia un tumor benigno o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón (en especial SCLC), vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, míeloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasía de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. Se prefieren más los tumores que contienen proteínas clientes de hsp90 activas y/o sobre-expresadas (por ejemplo, ErbB-2, Braf, etcétera). Los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA) son capaces de provocar la regresión de tumores, y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro) metástasis. En adición, se pueden utilizar en hiperproliferación epidérmica (por ejemplo, psoriasis), en hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario.

Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden utilizar para tratar o prevenir desórdenes fibrogénicos, tales como esclerodermia (esclerosis sistémica); enfermedades asociadas con acumulación de proteína y formación amiloide, tales como enfermedad de Huntington; inhibición de la réplica del virus de hepatitis C, y tratamiento de virus de hepatitis C; tratamiento de tumores asociados con infección viral, tales como virus de papilloma humano; e inhibición de virus dependientes de proteínas de choque por calor. Los compuestos de la Fórmula (I) ó (IA) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. La inhibición de Hsp90 se mide empleando el procedimiento, con modificaciones menores, descrito en Shilb y colaboradores, Development and Implementation of a Highiy Miniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human Heat Schock Protein 90ß, J. of Biomolecular Screeninq.2003, en impresión. El procedimiento se repite para diferentes concentraciones del compuesto de prueba seleccionado, para cubrir el intervalo de inhibición del 0 por ciento al 100 por ciento, y se determina la concentración en la cual se presenta una inhibición del 50 por ciento de Hsp90 (CI o) para cada compuesto, a partir de curvas de concentración-inhibición, de una manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores Cl50 del orden de 50 a 1,000 nM o menos en el ensayo FIDA anteriormente mencionado, específicamente <100 nM. Los compuestos en donde R4 es H, tienen valores Cl50 del orden de 10,000 nM o menos en el ensayo FIDA anteriormente mencionado. Procedimiento Sintético Las síntesis de las anilinas sustituidas (I) y (II) utilizadas como material de partida, se llevan a cabo como se describe en el Esquema de reacción 1. Los derivados de 2,4-dimetoxi-1-nitro-bencenos de las Fórmulas (iíi) y (iv) se obtienen medíante nitración de los derivados correspondientes de alquil-resorcinol (v) ó de 2,4-dimetoxi-acetofenona (vi). Los reactivos de nitración pueden ser ácido nítrico en vaporización, nitrato cúprico en anhídrido acético, como se da a conocer en K. K. Weinhardt, Bioor. Med. Chem. Lett. 6, 2687, 1996, o nitrato de tetrametil-amonio/anhídrido tríflico en diclorometano, como se da a conocer en S. A. Shackelford, J. Org. Chem. 68, 267, 2003. Las reacciones de acilacíón de Friedel-Crafts con 2,4-dimetoxí-1-nitro-benceno (vii) se llevan a cabo de preferencia con triflato cúprico como catalizador, como se da a conocer en R. P. Singh, Tetrahedron 57, 241 2001. Las anilinas 2,4-dimetoxi-5-sustituidas (i) y (ii) se obtienen mediante la reducción de los derivados de nitro correspondientes (iii) y (iv). La reducción de preferencia se hace mediante hidrogenación sobre Pd(C) de cualquiera de los derivados de 2,4-dimetoxi-5-nitro-alquíl-benceno (iii), ó de 2,4-dimetoxi-5-nitro-acetofenona (iv). Puede ser necesaria una adición de ácido clorhídrico para la hidrogenación simultánea del grupo nitro y ceto para la reducción completa del (iv).

Los 2,4-dimetoxi-1-alquil-bencenos (v) se obtienen mediante la hidrogenación de la 2,4-dimetoxí-acetofenona (vi) correspondiente. Esquema de reacción 1 Las síntesis de los derivados de 1-(2,4-dihidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona de la Fórmula (I) ó (IA), se llevan a cabo empleando procedimientos convencionales, como se dan a conocer en el Esquema de reacción 2 más adelante. Una 2,4-dimetoxi-anilina 5-sustituida (i) y un 2-fluoro-nítrobenceno sustituido (ix) se ponen a reflujo en tetrahidrofurano (de 18 a 22 horas) en la presencia de trietilamina, para proporcionar el aducto de nitrofenil-anilina (x), el cual se aisla mediante cristalización o mediante cromatografía por evaporación (del 55 al 96 por ciento). Esta reacción de SNAr también se puede catalizar con un complejo de Pd-fosfina: en donde el residuo X de (ix) es halógeno, por ejemplo flúor, la reacción de sustitución se puede llevar a cabo en dimetil-formamída en la presencia de trietilamina a 110°C (de 1 a 17 horas), utilizando tetraquis-trifeníl-fosfina-Pd (0) como catalizador. Si el residuo X es una freacción de éster del ácido trifluoro-metansulfónico (OTf), por ejemplo, la reacción de sustitución se puede llevar a cabo en dimetil-formamida en la presencia de trietil-amina a 110°C (4 horas), bajo condiciones de Hartwig-Buchwald, por ejemplo utilizando Pd2(dba)3 [tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O)] como catalizador, y rac-Binap [R( + )-2,2'-bis-(difenil)-fosfino)-1 ,1 '-binaftaleno] como el ligando.

Entonces se hidrogena el grupo nitro del compuesto (x) sobre Pd(C) ó Pt(C) ó Níquel de Raney, ya sea en metanol o etanol, se filtra el catalizador sobre Celite®, y se utiliza el producto (xi) sin mayor purificación en el siguiente paso. Por consiguiente, el intermediario de N-fenil-bencen-1 ,2-diamina crudo (xi), se trata con trifosgeno o fosgeno (solución al 20 por ciento en tolueno) en tetrahidrofurano, en la presencia de trietil-amina. Luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente ó a 50°C (de 30 minutos a 2 horas), o se pone a reflujo después de la adición a temperatura ambiente de fosgeno (2 horas), para proporcionar la benzoímidazolona (xii), la cual se aisla ya sea medíante cristalización o bien mediante cromatografía por evaporación (del 44 al 85 por ciento). La desprotección del dimetoxílo de (xii) se hace en diclorometano con tribromuro de boro (solución 1M en díclorometano), el cual se agrega a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente (de 18 a 48 horas), para proporcionar los compuestos de la Fórmula (viii) después de la cromatografía por evaporación. La desmetilación también se puede hacer en clorhidrato de piridinio de 170°C a 190°C. Esquema de Reacción 2 La derivación de los ácidos benzoimidazol-5-carboxílicos se lleva a cabo como se muestra en el siguiente Esquema de reacción 3: Esquema de Reacción 3 El derivado del ácido benzoimídazol-5-carboxílíco desprotegido (xiii) se condensa con una amina secundaria utilizando HATU [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio], u otros agentes formadores de enlace tales como TBTU [tetraf luoro borato de 2-(1 H-benzotriazol-1-íl)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio] ó TPTU [tetra-fluoroborato de 2-(2-oxo-1(2H)-piridil-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio], como reactivo de acoplamiento, como se ilustra en el Esquema de reacción 3. La purificación mediante cromatografía de líquidos a presión media proporcionó la sal de ácido trifluoroacético del compuesto (iv). Esquema de Reacción 4 El compuesto (xv) obtenido de una manera similar al compuesto (x) se puede derivar adicionalmente mediante SNAr en la posición de cloro (R3) como se ilustra en el Esquema de reacción 4. Por consiguiente, el compuesto (xv) se hace reaccionar con un derivado de fenol (xvi), de una manera análoga al procedimiento dado a conocer en R. F. Pellón Lomdom, Synth. Commun. 33, 921 2003, en la presencia de carbonato de potasio, cobre, yoduro de cobre, y trazas de piridina en dimetil-formamida a 140°C (1 hora), para proporcionar el compuesto (xvii) (96 por ciento), que es un ejemplo específico de un compuesto de la Fórmula (x), que se puede modificar adicionalmente como se ilustra en el Esquema de reacción 2. Esquema de Reacción 5 Los compuestos de la Fórmula (ix) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se pueden sintetizar mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo (Esquema de reacción 5), un derivado apropiado de 2-nitro-fenol (xviii) se transforma en el 2-nitro-fenil-éster del ácido trifluoro-metansulfónico (xíx), utilizando cloruro de trifluorometan-sulfonilo, en la presencia de trietil-amina en dimetilformamida (86 por ciento). Por consiguiente, el compuesto (xix), un ejemplo específico de un compuesto de la Fórmula (ix), se puede utilizar como material de partida para la secuencia de síntesis ilustrada en el Esquema de reacción 2. Cualquiera de los Esquemas de reacción 2, 3, 4, ó 5 anteriores, si se desea, puede involucrar además la transformación de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula (I) ó (IA) en un compuesto diferente de la Fórmula (I) ó (IA), o en una sal de los mismos, o viceversa, desde una sal hasta el compuesto libre, de una manera convencional; y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de compuestos de la Fórmula (I) ó (IA) en los isómeros individuales; en donde, para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales de los materiales de partida que no vayan a tomar parte en la reacción, sí se requieren, están presentes en una forma protegida por grupos protectores fácilmente removibles, y subsecuentemente se remueven cualesquiera grupos protectores. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Las sales del compuesto de la Fórmula (I) ó (IA) se pueden preparar de la manera acostumbrada a partir de los compuestos libres, y viceversa. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención, se pueden separar de una manera conocida por se misma en los isómeros individuales; los diaestereoísómeros se pueden separar, por ejemplo, dividiendo entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros, y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia de, o por costumbre en la presencia de, solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.

En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales como se describe anteriormente. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, ó éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol ó 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácidos, tales como dimetilformamida ó dimetíl-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridína ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano ó isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. Composiciones Farmacéuticas La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), a su uso en el tratamiento terapéutico (en un sentido más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para el uso, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, en especial para estos usos. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ((I) ó (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento, o en un aspecto más amplio de la invención, para la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de Hsp90, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para la inhibición, en especial junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención se refiere también a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de Hsp90; el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA) de acuerdo con ia invención, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera tal tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se va a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo a seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, de una manera más preferible de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, para que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítíco, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3,5-diterbutíl-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- ó poli-hidróxico, por ejemplo un alcohol mono-, di-, ó tri-hidróxico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, ó pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de los esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropílo, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxíetileno, Gattefossé, París), "Migiyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículo sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos plásticos que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto, metíl-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polívínil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboximetilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otros, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pírrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Combinaciones Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes contra el cáncer, tales como otros agentes anti-proliferativos y compuestos que inhiban la angiogénesis tumoral, por ejemplo los inhibidores de proteasa; los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico; los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y similares; fármacos citotóxicos, tales como antimetabolitos, como los antimetabolitos de análogos de purina y pirimidina; antimetabolitos antineoplásticos; agentes antimitóticos como fármacos estabilizantes de microtúbulos y alcaloides antimitóticos; complejos de coordinación de platino; antibióticos antitumorales; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas; agentes endocrinos, tales como corticosteroides, andrógenos, anti-andrógenos, estrógenos, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, agonistas de hormonas de liberación de gonadotropina, y análogos de somatostatina y compuestos que dirijan una enzima o receptor que se sobreexprese y/o se involucre de otra manera en una senda metabólíca específica que aumente en la célula tumoral, por ejemplo los inhibidores de fosfodiestearato de ATP y GTP, los inhibidores de desacetilasa de histona, bisfosfonatos; inhibidores de quinasa de proteína, tales como inhibidores de quinasa de serina, treonina y tirosina, por ejemplo, quinasa de proteína tirosina de Abelson, y los diferentes factores de crecimiento, sus receptores e inhibidores de quinasa, y por consiguiente, tales como, los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, los inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, los inhibidores del receptor del factor de crecimiento tipo insulina, y los inhibidores de quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares; compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora Axl, el receptor c-Met o la quinasa de tirosina receptora de Kit/SCFR; los inhibidores de aminopeptidasa de metionina; los inhibidores de metaloproteinasa de matriz ("MMP"); los agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; los inhibidores de los receptores de quinasa de tirosina tipo FMS (FU-3R); otros inhibidores de Hsp90; anticuerpos antiproliferativos tales como trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituximab®), PRO64553 (anti-CD40), y el Anticuerpo 2C4; anticuerpos tales como los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales; otros compuestos anti-angiogénicos tales como talidomida y TNP-470; compuestos que dirigen, reducen o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o lípido; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de heparanasa; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo inhibidores de farnesil-transferasa; inhibidores de telomerasa, inhibidores de aminopeptidasa de metionina; inhibidores de proteasoma; e inhibidores de ciclooxigenasa, por ejemplo inhibidores de ciclo-oxigenasa-1 ó -2. También se incluyen temozolomida, bengamidas, e inhibidores de m-Tor. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial radiación. Un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA), se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una pobre sensibilidad a la radioterapia. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Condiciones Generales de las Síntesis: Se lleva a cabo cromatografía por evaporación mediante la utilización de gel de sílice (Merck 60). Se lleva a cabo cromatografía de líquidos a presión media con material de fase inversa (Merck LíChroprep® RP-18), utilizando un sistema de bombeo Büchi. Para la cromatografía de capa delgada, se utilizan placas de gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254). La detección de los componentes se hace mediante luz ultravioleta (254 nanómetros). Los análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento se llevan a cabo con el método (1) instrumento Agilent HP 1100, columna Nucleosil 100-3 C18 HD 125 x 4, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto, gradiente (a): del 20 por ciento al 100 por ciento de B en 7 minutos, gradiente(b): del 0 por ciento al 20 por ciento de B en 3 minutos, luego el 20 por ciento de B durante 4 minutos. O el método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) Thermo Finnigan Spectra SYSTEM, Chromolith Performance RP-18e 100 x 4.6, velocidad de flujo de 2.0 mililitros/minuto; gradiente: del 2 por ciento al 100 por ciento de B en 8 minutos, luego el 100 por ciento de B durante 2 minutos. Tanto para el método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento como para la cromatografía de líquidos a presión media, el sistema de solvente es A = ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento en agua, solvente B = ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento en acetonitrilo. Los espectros de masas por electropulverización se obtienen con una Plataforma II de Fisons Instruments VG. Las mediciones de 1RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varian Gemini 400, utilizando tetraetil-sílano como el estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresan en ppm bajando desde tetraetil-sílano, y las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hertz. Para todas las síntesis descritas, se utilizan los solventes y productos químicos comercialmente disponibles. Ejemplo 1 Las síntesis de las anilinas sustituidas se llevan a cabo como sigue: se obtienen los derivados de 2,4-dimetoxi-1-nitro-bencenos de las Fórmulas (iii) y (iv) medíante nitración del alquil-resorcinol correspondiente, Fórmula (v), ó los derivados de 2,4-dimetoxi-acetofenona, Fórmula (vi). Las reacciones de acilación de Friedel-Crafts con 2,4-dimetoxi-1-nitro-benceno (vii) se llevan a cabo con triflato cúprico como catalizador. Las anilinas 2,4-dimetoxi-5-sustituidas se obtienen mediante la reducción de los derivados de nitro correspondientes (iii) y (iv) mediante hidrogenación sobre Pd(C) ya sea del 2,4-dimetoxi-5-nitro-alquil-benceno (iii) ó bien de los derivados de 2,4-dimetoxi-5-nitro-acetofenona (iv). Se agrega ácido clorhídrico para la hidrogenacíón simultánea del grupo nitro y del grupo ceto. Se obtienen los dos 2,4-dimetoxi-1-alquil-bencenos (v) mediante la hidrogenación de la 2,4-dimetoxi-acetofenona correspondiente (vi). Paso 1.1: 5-etil-2,4-dímetoxi-fenil-amina. Una solución de 1-etil-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno (Paso 1.2) (6.1 gramos, 29 milimoles) en etanol (200 mililitros) se hidrogena sobre Pd(C) (600 miligramos) durante 1 hora. El catalizador se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se cristaliza a partir de hexano, para proporcionar la 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amina (Paso 1.1) (4.1 gramos, 79 por ciento): método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) tR: 3.1, [M + H]+ = 182. Paso 1.2: 1-etil-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno. A una solución de nitrato de tetrametil-amonio (8.6 gramos, 66 milimoles) en diclorometano (300 mililitros), se le agrega anhídrido tríflico (18.6 gramos, 66 milimoles), y la solución se agita durante 1 hora. Después de enfriarse la solución de nitración a -70°C, se agrega por goteo una solución de 1-etil-2,4-dimetoxi-benceno (obtenido a partir de la hidrogenación con Pd(C) de 2,4-dimetoxi-acetofenona) (10 gramos, 60 milimoles) en diclorometano (20 mililitros). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La solución se extrae con una solución de carbonato de hidrógeno al 10 por ciento y diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:4), para proporcionar el 1-etil-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno (Paso 1.2) (6.1 gramos, 48 por ciento): método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) tR: 5.2, [M + H]+ = 212.

Ejemplo 2 El compuesto del Ejemplo 2 se sintetiza de una manera análoga a los procedimientos descritos en la sección de Procedimiento Sintético, empezando a partir de 5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil-amina y 1-f I uoro-2-nitro-4-trif I uoro-meti I-benceno.

Ejemplo 3 A una solución de 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-5-trifluorometil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (Paso 3.1) (53 miligramos, 0.145 milimoles) en diclorometano (6 mililitros), enfriada a -70°C, se le agrega una solución de tribromuro de boro (1 N en diclorometano, 1 mililitro). La solución se deja entonces llegar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 24 horas. La solución se trata con una solución de carbonato de hidrógeno al 10 por ciento, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 19:1), para proporcionar la 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona (Ejemplo 3) (34 miligramos, 69 por ciento). Paso 3.1 : 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. A una solución de N*1*-(5-etil-2,4-dimetoxi-feníl)-4-trifluoro-metil-bencen-1 ,2-díamina (Paso 3.2) (98.7 miligramos, 0.29 milimoles) y trietil-amina (0.145 mililitros, 1 milimol) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega trifosgeno (34 miligramos, 0.12 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 horas, se trata con una solución de carbonato de hidrógeno al 10 por ciento, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza a partir de dietil- éter/hexano, para proporcionar la 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (Paso 3.1) (82 miligramos, 77 por ciento): método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) tR: 6.0, [M + H]+ = 367. Paso 3.2: N*1 *-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-4-trifluoro-metil-bencen-1 ,2-diamina 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-(2-nitro-4-trifluoro-metil-feníl)-amina. Una solución de (5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-(2-nitro-4-trifluoro-metil-fenil)-amina (Paso 3.3) (375 miligramos, 1.1 milimoles) en etanol (50 mililitros) se hidrogena sobre un catalizador de Níquel de Raney (6 miligramos) durante 10 horas. El catalizador se filtra sobre Celite®, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza a partir de hexano, para proporcionar la N*1*-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-4-trifluoro-metil-bencen-1 ,2-diamina (Paso 3.2) (153 miligramos, 41 por ciento): método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) tR: 6.0, [M + H]+ = 341.1. Paso 3.3: (5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-(2-nitro-4-tr¡fluoro-metil-fenil)-amina. Una solución de 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amína (Paso 1.1) (380 miligramos, 2.1 milimoles), 1-fluoro-2-nitro-4-trifluoro-metil-benceno (439 miligramos, 2.1 milimoles), y trietil-amina (0.23 mililitros, 2.1 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se calienta a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se recupera en dietil-éter, y se lava con agua. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se cristaliza a partir de hexano, para proporcionar la (5-etíl-2,4-dimetoxi-fenil)-(2-nitro-4-trifluoro-metil-fenil)-amina (Paso 3.3) (333 miligramos, 96 por ciento): método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (2) tR: 7.3, [M + H]+ = 369. Ejemplos 4-7 Los compuestos de los Ejemplos 4 a 7 se sintetizan de una manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 3, utilizando los materiales de partida correspondientes apropiados. Ejemplo 8 El metil-éster del ácido 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (Paso 8.1) (340 miligramos, 0.955 milimoles), se agita con clorhidrato de piridina (1.3 gramos) a 180°C durante 4 horas bajo argón. La mezcla de reacción se recupera en una solución acuosa de ácido cítrico (5 por ciento, 30 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran bajo presión reducida. El compuesto del Ejemplo 8 se purifica mediante cristalización a partir de acetato de etílo/hexano, para dar un sólido blanco (216 miligramos, 72 por ciento). Paso 8.1: Metil-éster del ácido 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. El compuesto del Paso 8.1 se sintetiza de una manera análoga a los procedimientos descritos en la sección de Procedimiento Sintético, empezando a partir de 5-etíl-2,4-dimetoxi-fenil-amína (Paso 1.1) y metil-éster del ácido 3-nitro-4-fluoro-benzoico (Paso 8.2).

Paso 8.2: Metil-éster del ácido 3-nitro-4-fluoro-benzoico. El compuesto del Paso 8.2 se sintetiza de una manera análoga al procedimiento dado a conocer en J. G. Avila-Zarraga, Synth. Commun. 31, 2177, 2001, mediante la esterificación del ácido 3-nítro-4-fluoro-benzoico por medio de yoduro de metilo/hidróxido de potasio en sulfóxido de dimetilo. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía por evaporación (acetato de etilo/hexano = 1:1): Rendimiento: 68 por ciento; EI-MS: M+ = 199, p.f. = 58-62°C. Ejemplos 9-12 Los compuestos de los Ejemplos 9 a 12 se sintetizan a partir de su precursor de ácido carboxílico (compuesto del Ejemplo 8), mediante la reacción de amidación con las aminas correspondientes: el compuesto del Ejemplo 8 (70 miligramos, 0.22 milimoles), HATU [hexaf luoro-f osf ato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio] (89 miligramos, 0.23 milimoles), trietil-amina (0.04 mililitros) disuelta en dimetil-formamida/diclorometano (2:3; 3.3 mililitros), se agitan durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de agregar la amina correspondiente (0.7 milimoles) disuelta en diclorometano (1 mililitro), la mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de evaporar el solvente, la mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en fase inversa de preparación utilizando el sistema de cromatografía de líquidos a presión media de Büchi (Flawil) (bomba B-688, formador de gradiente B-687), y una columna de 2.6 x 2.6 centímetros cargada con Lichroprep RP18 (de 15 a 25 mieras) de E. Merck (Darmstadt): 0 ? 24 por ciento de B en 10 minutos/restante al 24 por ciento de B durante 15 minutos/? 100 por ciento de B en 10 minutos. Las fracciones correspondientes se concentran bajo presión reducida, y luego se liofilizan adicionalmente. Rendimientos de los compuestos de los Ejemplos 9 a 12: 34, 83, 70, 60 por ciento, respectivamente. Ejemplo 13 El compuesto del Ejemplo 13 se sintetiza de una manera análoga a los procedimientos descritos en la sección de Procedimiento Sintético, empezando a partir de 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amina (Paso 1.1) y 4-terbutil-2-nitro-fenil-éster del ácido trifluoro-metansulfónico (Paso 13.1). Paso 13.1 : 4-terbutil-2-nitro-fenil-éster del ácido trifluoro-metansulfónico. A una solución de 4-terbutil-2-nitrofenol (0.893 mililitros, 5.12 milimoles), disuelta en dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó trietil-amina (0.785 mililitros, 5.63 milimoles) a 4°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agrega cloruro de trifluorometan-sulfonilo (1.138 mililitros, 1.075 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de agregar una solución concentrada de cloruro de amonio (70 mililitros), la solución de reacción resultante se extrae con acetato de etilo (80 mililitros, 2 veces). Las soluciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.6 x 18 centímetros, acetato de etílo/hexano = 1:9), para dar el 4-terbutil-2-nitro-fenil-éster del ácido trifluoro-metansulfónico (Paso 13.1) como un sólido incoloro (1.44 gramos, 86 por ciento): [M + H]+ = 328.0, método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (1), gradiente (a) tR: 7.68 minutos. Ejemplos 14a v b (Esquema de Modificación 4) 1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-6-fenoxi-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona (Paso 14a.1). N*2*-(5-etíl-2,4-dimetoxí-fenil)-4-fenoxi-5-trifluoro-met¡l-bencen-1,2-diamina (Paso 14a.2), (93 miligramos, 0.215 milimoles), se disuelven fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 0.20 mililitros, 0.40 milimoles), y NEt3 (0.13 mililitros) en tetrahidrofurano (9 mililitros) a 0°C. Después de agitar a 55°C durante 2.5 horas bajo Ar, el solvente se evapora, y el residuo crudo resultante se purifica mediante recristalización a partir de CH2CI2/hexano, y además cromatografía de capa delgada de preparación: dos placas de gel de sílice de 20 x 20 centímetros (AcOEt/hexano = 1:1), para dar cristales blancos: 75 miligramos (0.164 milimoles, 76 por ciento), [M + H]+ = 459.1, p.f. >240°C, RF (AcOEt/hexano = 1:1) = 0.40. N*2*-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-4-fenoxi-5-trifluoro-metil-bencen-1 ,2-diamina (Paso 14a.2). Se genera a partir de 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-(2-nitro-5-fenoxi-4-trifluoro-metil-fenil)-amina (Paso 14a.3), mediante hidrogenación (Pt/C, 10 por ciento, etanol, 30 minutos): sólido blanco, rendimiento cuantitativo, [M + H]+ = 433.0, (AcOEt/hexano = 1:1) = 0.50. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.31 (t, 8.5 Hz, 1H, fenilo), 7.11 (s, 1H), 7.04 (t, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 6.97 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 6.80/6.71/6.49 (s/s/s, 1H/1H/1H), 3.84/3.82 (s/s, 3H/3H, OMe/OMe), 2.45 (q, 8.0 Hz, 2H, CH2-etilo), 1.02 (t, 8.0 Hz, 3H, CH3-etilo). 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-(2-nitro-5-fenoxi-4-trifluoro-metil-fenil)-amina (Paso 14a.3). Se sintetiza en analogía al procedimiento descrito por R. F. Pellón Lomdom y M. L. Decampo Palacios (Synth. Commun. 2003, 33(6), 921-926), mediante la agitación de (5-cloro-2-nitro-4-trifluoro-metil-fenil)-(5-etíl-2,4-dimetox¡-fenil)-amina (Paso 14a.4) (100 miligramos, 0.247 milimoles) y fenol (34.4 miligramos, 0.366 milimoles); se disuelve en dimetil-formamida (7 mililitros) en la presencia de K2CO3 (450 miligramos) y de cantidades catalíticas de piridina, Cu, y Cul a 140°C durante 60 minutos. Después de la filtración de la mezcla de reacción, el solvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto del Paso 14a.3 se aisla mediante precipitación a partir de CH2CI2/hexano como un sólido blanco (110 miligramos, 0.238 milimoles, 96 por ciento), [M + H]+ = 463.1, RF (CH2CI2/hexano = 1:1) = 0.32. (5-cloro-2-nitro-4-trifluoro-metil-fenil)-(5-et¡l-2,4-dimetoxi-fenil)-amina (Paso 14a.4). 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amina (Paso 1.1) (600 miligramos, 3.32 milimoles), 1 ,5-dicloro-2-nitro-4-trifluoro-metíl-benceno (862 miligramos, 3.32 milimoles), NEt3 (0.4 mililitros), y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (6 miligramos) disuelto en dimetil-formamida (10 mililitros), se agitan a 90°C durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación (6.5 x 16.5 centímetros, gel de sílice, CH2CI2/hexano = 1:1), para dar el compuesto del Paso 14a.4 como un sólido naranja: 1.24 gramos (307 milimoles, 92.5 por ciento), [M + H]+ = 403.0/405.0 (AcOEt/hexano = 1:1) = 0.37, p.f. = 161-162°C. 5-acetil-1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-benzo imida zol-2-ona (14b). Una mezcla de 5-acetil-1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (Paso 14b.1) (0.1 gramos, 0.294 milimoles), y clorhidrato de piridina (173 miligramos, 1.47 milimoles), se agitan a 180°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H2O (5 mililitros), y la solución resultante se acidifica por medio de una solución acuosa de ácido cítrico (al 5 por ciento, 3 mililitros). La solución así resultante se extrae con AcOEt (20 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4), y el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto se aisla mediante cromatografía por evaporación utilizando un Combi Flash Companion de Isco Teledyne (columna de gel de sílice RediSept de 12 gramos, CH2CI2/MeOH = 95:5): 25 miligramos (0.80 milímoles, 27 por ciento), [M + H]+ = 313.1, cromatografía de líquidos de alto rendimiento: tR = 4.17 minutos (método B, gradiente b), 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 11.18 (s, 1H, NH), 9.56/9.48 (s/s, 1H/1H, OH/OH), 7.69 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.50 (s, 3H, acetilo), 2.44 (q, 7.5 Hz, 2H, CH2-etilo), 1.10 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3-etilo). 5-acetil-1-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil)-1 ,3-dihidro-benzo-imidazol- 2-ona (Paso 14b.1). Se disuelven 1-[3-amino-4-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amino)-fenilj-etanona (Paso 14b.2) (1.31, 4.17 milimoles), fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 3.09 mililitros, 4.16 milimoles), y NEt3 (2.09 mililitros, 15 milimoles), en tetrahidrofurano (60 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar a 66°C durante 1 hora bajo Ar, se evapora el solvente, y el residuo crudo resultante se recristaliza a partir de AcOEt/hexano, para dar cristales beiges: 922 miligramos (2.71 milimoles, 65 por ciento), [M + H]+ = 341.1, cromatografía de líquidos de alto rendimiento: tR = 8.04 minutos (método B, gradiente b). 1-[3-amino-4-(5-etil-2,4-dimetoxí-fenil-amíno)-fenil]-etanona (Paso 14b.2). 1-[4-(5-etil-2,4-dimetoxí-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanona (Paso 14b.3) (1.67 gramos, 4.85 milimoles) disuelta en MeOH/tetrahídrofurano (3:1, 40 mililitros) se hidrogena en la presencia de Níquel de Raney (0.4 gramos) durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto se aisla mediante cromatografía por evaporación utilizando un Combi Flash Companion de Isco Teledyne (columna de gel de sílice RediSept de 120 gramos, CH2CI2/MeOH = 98:2): 1.32 gramos (4.17 moles, 87 por ciento), [M + H]+ = 315.2, cromatografía de líquidos de alto rendimiento: tR = 4.97 minutos (método B, gradiente b). 1-[4-(5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanona (Paso 14b.3). 5-etil-2,4-dimetoxi-fenil-amina (Paso 1.1) (990 miligramos, 5.46 milimoles), 1-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanona (1 gramo, 5.46 mílimoles), NEt3 (1.06 mililitros, 7.46 milimoles), y tetraquis-trifenil-fosfína-paladio (12 miligramos) disuelto en dimetil-formamida (10 mililitros), se agitan a 90°C durante 16 horas. Cuando se enfría la mezcla de reacción por medio de un baño de hielo, se precipita el compuesto del Paso 14b.3 como un sólido blanco, el cual se lava con MeOH y se seca al vacío a 50°C durante 12 horas: 1.69 gramos (4.91 mílimoles, 90 por ciento), [M + H]+ = 345.0, cromatografía de líquidos de alto rendimiento: tR = 7.41 minutos (método B, gradiente b). 1Método de CLAR (1), gradiente (a). 2Método de CLAR (2). 3Gel de sílice de TLC, MeOH/DCM 15:85. 4Gel de sílice de TLC, MeOH/DCM/NH320:80:0.5. 5Método de CLAR (1), gradiente (b). Ejemplo 15 Tabletas 1 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas, que comprenden, como ingrediente activo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 2 a 14 anteriores, de la siguiente composición, empleando métodos de rutina: Composición: Ingrediente activo 50 mg Almidón de trigo 60 mg Lactosa 50 mg Sílice coloidal 5 mg Talco 9 mg Estearato de magnesio 1 mg Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte del almidón de trigo, la lactosa, y la sílice coloidal, y la mezcla se comprime a través de un tamiz. Se mezcla una parte adicional del almidón de trigo con 5 veces la cantidad de agua en un baño de agua, para formar una pasta, y la mezcla que se hizo primero se amasa con esta pasta hasta que se forme una masa débilmente plástica. Los granulos secos se comprimen a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 3 milímetros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) del almidón de maíz restante, estearato de magnesio, y talco, y se comprime para formar tabletas ligeramente biconvexas. Ejemplo 16 Tabletas 2 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas, que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) de los Ejemplos 2 a 14, con la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales: Composición: Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Stempeldurchmesser, 10 milímetros). Ejemplo 16 Cápsulas Se preparan cápsulas, que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) dados en los Ejemplos 2 a 14, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Composición: Ingrediente activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 318.5 mg La fabricación se hace mezclando los componentes, y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. El uso de compuestos de la Fórmula (I): en donde: R1 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, carboxilo, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2, ó C(R5)2R6; R3 es H, alquilo inferior sustituido o insustituido, halógeno, -SO2NH2, ó R4 es hidroxilo; R5 es alquilo inferior; -(CH2)n-NR62; -YR6; -Y(CH2)m-NR62; "(CH^-N^^Y, -Y-ÍCHJ-N^, TN Y2 n es 1 ó 2; m es 2 ó 3; X es halógeno; Y es alquileno, O, S, ó N; Y2 e Y3 son cada uno independientemente metileno, O, ó NR'; R6 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo fusionado, heterociclilo fusionado, o NR9R10 forman juntos un anillo heterocíclico con el átomo de N; forman un anillo heterocíclíco de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinílo, imidazolinilo, píperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), y benzoílo, o fenil-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), ciano, ciano-alquílo inferior, tal como ciano-metilo, amidino, N-hidroxi-amidino, amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, ó N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, tal como -metilo; R7 es alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o -Y1-(CH2)P-N(R8)(H); p es de 1 a 3; R8 es H ó alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad que depende de Hsp90 y/o de una proteína cliente de hsp90, o de un tumor que sobreexprese Hsp90.

3. El uso de compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

4. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): en donde: R1 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituído, carboxilo, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2, ó C(R5)2R6; R3 es H, alquilo inferior sustituido o insustituido, halógeno, -SO2NH2, ó R4 es OH; R5 es alquilo inferior; -(CH2)n-NRb2; -YR ; -Y(CH2)m-NR 2; -<CH2)-N Y2 -Y-ÍCH2)-N^Y3 N Y> n es 1 ó 2; m es 2 ó 3; X es halógeno; Yi es alquileno, O, S, ó N; Y2 e Y3 son cada uno independientemente metileno, O, ó NR'; R6 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo fusionado, heterociclilo fusionado, o NR9R10 forman juntos un anillo heterocíclico con el átomo de N; forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinílo, pirrolidinílo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazínilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), y benzoílo, o fenil-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), ciano, ciano-alquilo inferior, tal como ciano-metilo, amidino, N-hidroxi-amidíno, amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, ó N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, tal como -metilo; R7 es alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o -Y?-(CH2)P-N(R8)(H); p es de 1 a 3; R7 es H ó alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es H; halógeno (tal como cloro), alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, o propenilo); alquilo inferior sustituido (tal como alquil-alquilo inferior o trifluoro-metílo); cicloalquil-alquilo (tal como ciclopropíl-metilo ó ciclopropil-etilo); aril-alquílo (tal como bencilo ó fenil-etilo), aril-alquilo sustituido (tal como alquil-bencilo, fluoro-bencilo, cloro-bencilo, bromo-bencilo, ó alquiloxi-bencilo); R2 es H, alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, isobutilo, butilo terciario, o propenilo); alquilo inferior sustituido (tal como alquil-alquilo inferior ó trifluoro-metilo); carboxilo, -C--alquilo inferior; SO2-alquilo inferior (tal como SO2-metílo); dialquíl-amino-alquíl-carbamoílo (tal como (2-dimetil-amino-etil)-metil-carbamoílo); carbonilo, ó carbonilo sustituido (tal como piperidin-1-carbonílo, 4-metil-piperidin-1-carbonilo, y 4-etil-píperidin-l-carbonilo); R3 es H, alquilo inferior (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, ó propenilo); ó SO2NH2; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferatíva, el cual comprende administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): en donde: R1 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido; R2 es H, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, carboxilo, COR5, SO2R5, CX2R5, CXHR5, CH2R5, CHR5R6, CR5(R6)2, ó C(R5)2R6; R3 es H, alquilo inferior sustituido o insustituido, halógeno, -SO2NH2, ó R4 es hidroxilo; R5 es alquilo inferior; -(CH2)n-NRb2; -YRb; -Y(CH2)m-NRb2; / — \ . 9~ "(CH2)- -Y-(CH2)-N \— rN ?^ n es 1 ó 2; m es 2 ó 3; X es halógeno; YT es alquileno, O, S, ó N; Y2 e Y3 son cada uno independientemente metileno, O, ó NR'; R6 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo fusionado, heterociclilo fusionado, o NR9R10 forman juntos un anillo heterocíclico con el átomo de N; forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperídino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo ¡nferior-píperazinilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), y benzoílo, o feníl-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas), ciano, cíano-alquilo inferior, tal como ciano-metilo, amidino, N-hídroxi-amidino, amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, ó N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, tal como -metilo; R7 es alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o -Y?-(CH2)P-N(R8)(H); p es de 1 a 3; R8 es H ó alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor benigno o maligno, un carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, hiperplasia de próstata, una neoplasia, o una leucemia.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, y un vehículo farmacéutico aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; amida del ácido 3-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo imida zol-5-sulf ónico; 1-(5-bencil-2,4-dihídroxi-fenil)-5-trifluoro-metil-1 ,3-d i h id robe nzoimidazol-2-ona; 1-(5-bencil-2,4-dihídroxi-fenil)-5-metansulfon¡l-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-feníl)-5-metansulfonil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; ácido 1-(5-etil-2,4-díhidrox¡-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimídazol-5-carboxílico; (2-dimetil-amíno-etil)-metil-amida del ácido 1-(5-etil-2,4- dihidroxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-piperazin-1-carbonil)-1,3-dihidro-benzoímidazol-2-ona; 1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1,3-dihidro- benzo imidazo l-2-ona; 1-(5-etil-2, 4-d i hidroxi-fenil)-5-(4-etil-píperazin-1 -carbón il)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 5-acetil-1-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual comprende desproteger el demetoxilo de un derivado de benzoimidazolona.