KR102643558B1 - 인간 트레포일 인자 3을 억제하는데 유용한 화합물 - Google Patents

인간 트레포일 인자 3을 억제하는데 유용한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 인간 트레포일 인자 3을 억제하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

여기서, A, R1 내지 R6, 및 x 내지 z는 본원에 정의되어 있다.

Description

인간 트레포일 인자 3을 억제하는데 유용한 화합물
본 발명은 인간 트레포일 인자(trefoil factor) 3을 억제하는데 유용한 화합물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백하게 종래-공개된 문서의 목록 또는 논의가 반드시 해당 문서가 최신 기술의 일부이거나 통상의 일반적인 지식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
인간 트레포일 인자 3 (TFF3)은 42-43개 아미노산의 보존된 트레포일 도메인 내에서 다른 구성원, 즉 TFF1 및 TFF2와 상동성을 공유하는 단백질의 트레포일 인자 패밀리 (TFF)에 속하는 작은 시스테인-풍부 단백질이다. 구조 분석은 TFF3이 (Cys57에서 디설파이드 결합을 통해) 동종이량체를 형성하는 것으로 확인되었고 동종이량체가 TFF3의 단량체 형태와 비교하여 생체활성에 요구되는 것으로 입증되었다.
에스트로겐 반응성 TFF3은 종양학에서 임상적으로 가치있고 강력한 표적으로 등장하였다. 구체적으로, TFF3은 정상 조직에는 존재하지 않거나 상대적으로 낮지만, 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 (+) 아형과 관련된 유방 암종 (MC)을 포함하는 광범위한 인간 악성 종양에서는 상당히 현저하게 상승된다. 게다가, 증가된 수준의 TFF3 단백질은 종양 크기, 미세-혈관 밀도, 더 높은 질환 등급 및 전이와 같은 질환의 진행된 임상병리학적 특징과 관련되는 것으로 관찰되었다.
또한, 일변량 및 다변량 분석 둘 다에 의해, TFF3의 발현은 MC를 포함한 다양한 악성 종양을 가진 환자의 불량한 예후와 유의하게 관련되며, 독립적인 예후 인자이다. 수많은 다른 잠재적 표적들이 유사한 상관성을 나타내지만, 이러한 표적을 구별하는 것은 TFF3에 대한 연관성의 유의도이다. 예를 들면, TFF3 (및 TFF1)은 뼈로의 MC의 미세-전이성 확산과 가장 유의하게 관련된 유전자이고 TFF3은 타목시펜으로 치료된 ER + MC를 갖는 환자의 생존 결과와 가장 유의적으로 상관성이 있는 유전자이다. 기능적으로, 수많은 실험적 및 임상적 연구들은 다양한 암종 유래 세포의 발암성, 증식 및 생존, 혈관형성 및 전이성 전파에서 TFF3에 대한 매우 중요하고 강력한 역할을 나타낸다. 반대로, TFF3의 siRNA-매개된 고갈 또는 다클론 항체 기반 억제는 시험관내 및 생체내 모델 둘 다에서 세포 생존의 강력한 억제를 초래한다.
TFF3에 의해 이용되는 주요 생존 메카니즘 중 하나는 항-아폽토시스 단백질인 BCL2의 발현 증가, 및 프로-아폽토시스 BCL2-패밀리 구성원인 BAX의 발현 감소이다. TFF3 기능은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), 포스파티딜이노시톨-3-키나제-AKT (PI3K-AKT), STAT3 및 핵 인자 카파 B (NF-κB)를 포함하는 다중 생존 경로와 관련이 있는 것으로 보인다. 향상된 BCL2 발현은 증가된 TFF3 발현으로부터 야기되는 이러한 생존 경로의 조합된 활성화의 결과일 가능성이 높다. TFF3은 최근에 Src-STAT3 의존적 방식으로 ER+ MC 세포의 세포 침습 및 전이를 자극하는 것으로 입증되었다. 중요하게는, TFF3은 항-에스트로겐 (타목시펜 및 풀베스트란 트)에 대한 ER+ MC 세포의 감수성을 감소시키고 TFF3의 고갈 또는 억제는 타목시펜 내성 MC 세포주(cell lines)에서 타목시펜 감수성을 회복시킨다. 하나의 코호트에서, ER 음성 MC의 44%에서 TFF3 발현이 관찰되었으며, 이는 TFF3이 또한 MC의 이러한 저항성 서브타입에서 기능할 수 있음을 시사한다.
다수의 연구에서는 TFF3의 동종이량체 형태는 기능적으로 활성인 반면 단량체 형태는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. TFF3의 동종이량체는 TFF3의 C-말단 시스테인 잔기 (Cys57)의 사용에 의해 형성된다. TFF 패밀리의 구성원의 일차 서열의 현저한 유사성에도 불구하고, 이량체 TFF3의 3차 구조는 독특하다. TFF3 이량체는 다른 단백질과의 상호작용에 중요한 것으로 제안된 보존된 표면 소수성 잔기의 특정 클러스터를 나타낸다. 따라서, 이차 단백질 및 발암성 신호전달과의 상호작용을 방지하는 이량체 TFF3에 특이적으로 결합하거나 이를 방해하는 소분자 (SMIT: TFF3의 소분자 억제제)를 개발할 기회가 있다.
따라서, 이량체화 및 이의 기능을 억제함으로써 암을 관리하기 위한 보다 우수하고 효율적인 화합물/요법을 개발할 필요가 있다. 본 개시내용은 이러한 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 개시내용이 용이하게 이해되고 실제적인 효과를 발휘하기 위해, 이하에서는 첨부 도면을 참조하여 예시된 바와 같이 실시예를 참조할 것이다. 상세한 설명과 함께 도면은 본 발명의 실시양태를 추가로 예시하고 다양한 원리 및 장점을 설명하는 역할을 한다.
도 1: 화합물 43은 TFF3 -고 발현 유방 암종 (MC) 세포주에서 세포 생존력을 억제하고 아폽토시스를 자극한다
(A) MC 세포주에서 화합물 43에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값을 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같은 AlamarBlue™ 세포 생존력 분석을 사용하여 표로 작성한다. ( B) 이전에 기술된 바와 같은 (상기 참조) AlamarBlue™ 생존력 분석을 사용한 MC 세포의 생존력 (좌측, TFF3-고 및 우측, TFF3-저)에 대한 화합물 43의 측정된 용량-의존적 방식 효과. ( C) 문헌[Keerthy HK et al., PloS one. 2014; 9(9):e107118]에 이전에 기술된 바와 같이 24시간에 유세포 분석법을 사용하여 10μM 화합물 43으로 처리한 후 측정된 유방 암종 세포주의 아폽토시스 세포사멸. 아넥신 V-FITC 염색은 X-축에, PI 염색은 Y-축에 표시된다. 좌측 아래 사분면은 살아있는 세포를 나타내고, 우측 아래 사분면은 초기 아폽토시스 세포를 나타내고, 좌쪽 위 사분면은 괴사 세포를 나타내고 우측 위 사분면은 후기 아폽토시스 세포를 표시한다. 아넥신 V 및 PI 데이터의 획득은 각 사분면에서 백분율 (%)로 표시되었다. 주 : CM, 적응용(conditioned) 배지; MCF10A 및 MCF12A, 비-형질전환된 불멸화된 유방 상피 세포주. 포인트는 삼중 실험의 평균이다; 막대, ±SD. 통계적 유의성은 GraphPad Prism5를 사용하여 비쌍체 양측(two-tailed) 스튜던트 t 검정 (P<0.05는 유의적인 것으로 간주되었다)을 사용하여 평가하였다. 컬럼은 삼중 실험의 평균이다; 막대, ±SD. **P < 0.001, *P < 0.05.
도 2: 화합물 43 노출은 고- TFF3 발현 MC 세포에서 고유 아폽토시스를 자극한다.
고-TFF3 MC 세포주의 세포 생존력에 대한 화합물 43 (10μM)의 효과. (A) 세포 생존력 (B) 카스파제 3/7 활성 및 (C) 세포독성은 ApoTox-Glo™ Triplex 검정 키트 Promega (싱가포르)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 평가하였다. 세포 생존력 형광은 400Ex/505Em에서 측정되고, 세포독성 형광은 485Ex/520Em에서 측정되는 반면, 아폽토시스 (카스파제 3/7 활성)는 발광 측정에 의해 결정된다. ( D) 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 화합물 43으로 처리한 후 고-TFF3 발현 MC 세포에서 다양한 단백질 마커 및 단백질 활성의 수준을 평가하였다. 가용성 전체 세포 추출물을 SDS-PAGE에서 실행하고 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같이 면역블롯팅하였다. β-액틴 (ACTB)을 세포 용해물에 대한 입력 대조물 (input control)로서 사용하였다. kDa 단위의 검출된 단백질 밴드의 크기는 좌측에 나타내어져 있다. 통계적 유의성은 GraphPad Prism5를 사용하여 비쌍체 양측 스튜던트 t 검정 (P<0.05는 유의적인 것으로 간주되었다)을 사용하여 평가하였다. 컬럼은 삼중 실험의 평균이다; 막대, ±SD. **P < 0.001, *P < 0.05. 주석: RFU, 상대 형광 단위; RLU, 상대 발광 단위, #; 비-형질전환된, 불멸화된 상피 세포;
도 3: TFF3 발현의 siRNA - 매개된 고갈은 TFF3 -고 발현 MC 세포에서 화합물 43의 효과를 복귀시킨다.
(A) 웨스턴 블롯 분석을 사용하여, 5μM 화합물 43으로의 처리를 세포를 처리하는데 사용한 후 MC 세포에서 TFF3 단백질의 수준을 평가하였다. TFF3 발현의 고갈은 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같이 TFF3 전사체에 지시된 작은 간섭( si )-RNA (Invitrogen, Singapore)의 일시적-형질감염을 사용하여 달성하였다. 가용성 전체 세포 추출물을 SDS-PAGE에서 실행하고 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) 면역블롯팅하였다. β-액틴을 세포 용해물에 대한 입력 대조물로서 사용하였다. MC 세포에서 화합물 43 (5μM)의 효과. ( B) 세포 생존력 및 (C) 카스파제 3/7 활성은 ApoTox-Glo™ Triplex 검정 키트, Promega (Singapore)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 평가하였다. 세포 생존력 형광은 400Ex/505Em에서 측정되는 반면 아폽토시스 (카스파제 3/7 활성)는 발광 측정으로 결정된다. TFF3 발현의 고갈은 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) TFF3 전사체에 지시된 작은 간섭( si )-RNA (Invitrogen, Singapore)의 일시적-형질감염을 사용하여 달성하였다. 통계적 유의성은 GraphPad Prism5를 사용하여 비쌍체 양측 스튜던트 t 검정 (P<0.05는 유의적인 것으로 간주되었다)을 사용하여 평가하였다. 컬럼은 삼중 실험의 평균이다; 막대, ±SD. **P < 0.001, *P < 0.05. 주: RFU, 상대 형광 단위; RLU, 상대 발광 단위.
도 4: 화합물 43은 매트리겔 3D 배양에서 TFF3 -고 발현 유방 암종 세포에서 세포 생존력을 억제한다.
문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같은 AlamarBlue™ 생존력 분석을 사용하여 3D 매트리겔에서 14일간 배양된 화합물 43 또는 비히클 (DMSO)로의 노출 후 MCF7, BT474 및 MDA-MB-361 세포에 의해 생성된 콜로니의 세포 생존력. 3D 매트리겔에서 14일간 배양된 화합물 43 또는 비히클 (DMSO)로의 노출 후 BT474 및 MCF7 세포에 의해 생성된 콜로니의 현미경 시각화 (우측). 5일, 8일 및 11일에, 콜로니를 화합물 43 또는 DMSO로 처리하였다. 통계적 유의성은 GraphPad Prism5를 사용하여 비쌍체 양측 스튜던트 t 검정 (P<0.05는 유의적인 것으로 간주되었다)을 사용하여 평가하였다.
도 5: MCF7 세포에서 TFF3 -자극된 효과는 화합물 43으로의 노출 후 복귀되었다.
(A) 웨스턴 블롯 분석을 사용하여, 화합물 43 (5μM) 및 Stattic (2μM)으로의 처리를 사용하여 세포를 처리한 후 TFF3의 강제 발현에 의한 MCF7 세포에서의 pSTAT3, STAT3, BCL2, 및 CCND1 단백질의 수준을 평가하였다. STAT3 발현의 고갈은 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같이 STAT3 전사체에 지시된 작은 간섭( si )-RNA (Invitrogen, Singapore)의 일시적-형질감염을 사용하여 달성하였다. 항-TFF3 다클론성 항체를 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) 사용하였다. 가용성 전체 세포 추출물을 SDS-PAGE에서 실행하고 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) 면역블롯팅하였다. β-액틴을 세포 용해물에 대한 입력 대조물로서 사용하였다. kDa 단위의 검출된 단백질 밴드의 크기는 우측에 나타내어져 있다. 화합물 43 (5μM) 및 Stattic (2μM)으로의 처리를 사용하여 세포를 처리한 후 TFF3의 강제 발현에 의한 MCF7 세포에서의 (B) 세포 생존력 및 (C) 카스파제 3/7 활성. STAT3 발현의 고갈은 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) STAT3 전사체에 지시된 작은 간섭( si )-RNA (Invitrogen, Singapore)의 일시적-형질감염을 사용하여 달성하였다. 항-TFF3 다클론성 항체를 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) 사용하였다. ApoTox-Glo™ Triplex 검정 키트 Promega (싱가포르)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 평가하였다. 세포 생존력 형광은 400Ex/505Em에서 측정되는 반면, 아폽토시스 (카스파제 3/7 활성)는 발광 측정으로 결정된다. TFF3 발현의 고갈은 이전에 기술된 바와 같이 (상기 참조) TFF3 전사체에 지시된 작은 간섭(si)-RNA (Invitrogen, Singapore)의 일시적-형질감염을 사용하여 달성하였다. 통계적 유의성은 GraphPad Prism5를 사용하여 비쌍체 양측 스튜던트 t 검정 (P<0.05는 유의적인 것으로 간주되었다)을 사용하여 평가하였다. 컬럼은 삼중 실험의 평균이다; 막대, ±SD. **P < 0.001, *P < 0.05. 주: RFU, 상대 형광 단위; RLU, 상대 발광 단위.
도 6: MCF7 세포 및 TFF3의 발현에 대한 선택된 화합물 (10μM)의 효능.
웨스턴 블롯 분석을 사용하여 다양한 화합물 (10μM)로의 처리 후 MCF7 세포에서 TFF3의 단백질 수준을 평가하였다. 세포를 RPMI 1640 + 2%FBS에서 배양하였다. 가용성 전체 세포 추출물을 SDS-PAGE에서 실행하고 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같이 면역블롯팅하였다. β-액틴 (ACTB)을 세포 용해물에 대한 입력 대조물로서 사용하였다. kDa 단위의 검출된 단백질 밴드의 크기는 좌측에 나타내어져 있다. 주: D, DMSO.
본 발명자들은 TFF3 (예를 들어, 이량체성 TFF3)을 표적화하는 일련의 소분자를 발견하였고 프로-아폽토시스 효능 및 감소된 암세포 생존을 입증하였다. 2- 아 미노-4-(4-(6-플루오로-5- 메 틸피리딘-3-일)페닐)-5-옥소-4H,5H- 피 라노[3,2-c] 크 로멘-3-카보니트릴 (화합물 43)이 TFF3 (예를 들어, TFF3 이량체화) 및 이의 기능을 억제하는 화합물 중 하나로 확인되었다. TFF3 (예를 들어, 이량체성 TFF3)에 대한 화합물 43의 시험관내 및 생체내 억제 활성이 또한 아래에 보다 상세히 논의되는 바와 같이 실험적으로 검증되었다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 중수소화 화합물 또는 이의 약제학적 기능성 유도체가 제공된다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서:
R1은 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7 ', C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
R1 및 R2 및/또는 R3은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 환 시스템에 9 내지 10개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환 시스템을 형성하고, 여기서 환 시스템은 치환되지 않거나 =S, =O, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 또는 Hetb로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 후자의 6개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OR8 및 NR9R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11, 또는 NR12R13을 나타내고,
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14, 또는 NR15R16을 나타내고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17, 또는 NR18R19를 나타내고;
R7 및 R7'는 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 5개의 그룹은 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, C1-3 알킬, Hetd, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R8, R11, R14 및 R17은 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R9, R10, R12, R13, R15, R16, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Heta 내지 Hetd는 독립적으로, 각각의 발생시, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 =O, =S, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 후자의 2개의 그룹은 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
A는 방향족 및/또는 비-방향족인 5원 내지 13원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고;
x는 0 내지 4이고;
x'는 1 내지 2이고;
y는 0 내지 5이고;
z는 0 내지 5이다.
화학식 I의 화합물에 대한 (본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태에서) 본원의 언급은 이러한 화합물 그 자체, 이러한 화합물의 호변이성체 뿐만 아니라 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 기능성 유도체에 대한 언급을 포함한다.
언급될 수 있는 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 하나 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기를 임의로 용매에서 또는 염이 불용성인 매질에서 반응시킨 다음 표준 기술을 사용하여 (예를 들어, 진공에서, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 짝이온(counter-ion)을, 예를 들면, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 짝이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산 (예를 들어 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산 (예를 들어 D-글루콘산), 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산 (예를 들어 (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산 (예를 들어 (-)-L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, 타르타르산 (예를 들어 (+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
염의 특정한 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산으로부터; 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산과 같은 유기 산으로부터; 및 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염이다.
상기 언급된 바와 같이, 또한 화학식 I에 의해 포함되는 것은 화합물의 임의의 용매화물 및 이의 염이다. 바람직한 용매화물은 무독성의 약제학적으로 허용되는 용매 (이하에서는 용매화 용매라고 함)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예를 들어 결정 구조)에의 혼입에 의해 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알콜 (예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 용매화물이 임의의 주어진 경우에 형성되었는지의 여부는 열중량 분석 (TGE), 시차 주사 열량법 (DSC) 및 X-선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석에 적용함으로써 결정될 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물 및 이들을 제조하고 특성화하는데 사용되는 방법의 보다 상세한 논의에 대해서는, 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참고한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 "약제학적 기능성 유도체"는 본 발명의 임의의 관련 화합물과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 갖거나 제공하는 에스테르 유도체 및/또는 유도체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 용어는 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
용어 화학식 I의 관련 화합물의 "전구약물"은, 경구 또는 비경구 투여 후, 생체내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로 및 예정된 시간 내에 (예를 들어 6 내지 24시간의 투약 간격 내에 (즉, 매일 1 내지 4회) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 변형이 절단되도록 하는 방식으로 화합물 상에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 변형은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물에서 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복실 또는 카보닐 그룹이 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복실 또는 카보닐 그룹을 재생할 수 있는 임의의 그룹에 결합되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예는 하이드록실 관능 그룹의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 관능 그룹의 에스테르 그룹, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 약제학적 기능성 유도체가, 간결성을 위해, 이하 "화학식 I의 화합물"로 함께 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며 따라서 각각의 개별 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 위치 이성체로서 존재할 수 있고 또한 호변이성질화를 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 특정 실시양태에서, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 따라서 광학이성질화 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체이성체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성체는 통상적인, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로 목적하는 광학 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 (즉, '키랄 풀 (chiral pool)' 방법), 적절한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적합한 출발 물질과의 반응에 의해, 예를 들면, 호모키랄 산을 사용한 유도체화 (즉, 동적 분해를 포함한 분해)에 이은 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의한 부분입체이성체성 유도체의 분리에 의해, 또는 적합한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 모두 숙련가에게 공지된 조건하에서 제조될 수 있다. 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 상기-언급된 측면에서 의학적 치료의 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 다음이 제공된다:
(a) 약제에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 기능성 유도체;
(b) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 기능성 유도체;
(c) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 기능성 유도체의 용도; 및
(d) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 기능성 유도체의 투여를 포함하는, 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료 방법.
용어 "인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애"는 과증식성 질환 또는 장애를 포함하는 것으로 당업계의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 용어 "과증식성 질환 또는 장애"는 과증식성 혈관 질환 (예를 들어 내막 평활근 세포 과형성(intimal smooth muscle cell hyperplasia), 재협착(restenosis) 및 혈관 폐색(vascular occlusion)), 과증식성 피부 질환 (예를 들어 건선) 및 암 (예를 들어 부신암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 종양, CNS 종양, 유방암, 캐슬맨 질환(Castleman disease), 자궁경부암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 담낭암, 위장 유암종(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor) (GIST), 임신성 영양막 질환(gestational trophoblastic disease), 호지킨 질환(Hodgkin disease), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암, 후두암(laryngeal cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 백혈병 (예를 들어 급성 림프구성, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성, 만성 골수구성), 간암, 폐암 (예를 들어 소세포 또는 비-소세포), 폐 유암종, 림프종 (예를 들어 피부의 림프종), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 비강암, 부비동암(paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 구강암, 구강인두암(oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종, 피부암 (기저 및 편평 세포, 흑색종, 메르켈 세포), 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 빌름스 종양(Wilms tumour))을 포함하는 것으로 당업계의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
본원에 언급될 수 있는 특정 과증식성 질환 또는 장애는 고형 종양 (예를 들어 부신암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, CNS 종양, 유방암, 캐슬맨 질환(Castleman disease), 자궁경부암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 담낭암, 위장 유암종(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 간질 종양 (GIST), 임신성 영양막 질환, 호지킨 질환(Hodgkin disease), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암, 후두암(laryngeal cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 간암, 폐암 (예를 들어 소세포 또는 비-소세포), 폐 유암종, 악성 중피종(malignant mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 비강암, 부비동암(paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강암, 구강인두암(oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종, 피부암 (기저 및 편평 세포, 흑색종, 메르켈 세포), 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 빌름스 종양(Wilms tumour))을 포함한다. 본원에 언급될 수 있는 보다 특정한 특정 과증식성 질환 또는 장애는 유방암, 자궁내막암, 폐암 (예를 들어 소세포 또는 비-소세포), 폐 유암종, 간암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 위장 유암종, 및 위장관 간질 종양 (GIST)을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 효과적이기 위해, 대상체 내에서 (예를 들어 치료하고자 하는 암세포 내에서) TFF3의 과발현이 있음이 필요하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 과발현을 갖는 세포주의 예는 유방 세포주: MCF7, T47D, BT474, MDA-MB-361; 자궁내막 세포주: Ishikawa, ECC1; 폐 세포주: HCC-827, HCC-4006, NCI-H1975, NCI-H1299, PC-14; 간세포 세포주: Hep3B, H2P, H2M; 결장 세포주: DLD-1, Caco-2; 전립선 세포주: PC3, DU145; 췌장 세포주: AsPC-1, BxPC-3; 갑상선 세포주: HTH83, CAL62; 및 위 세포주: AGS, MKN-45 및 A2-528이지만, 이에 제한되지 않는다.
세포주가 TFF3의 높은 발현 또는 낮은 발현을 갖는지를 결정하기 위해, 암 세포주에서 TFF3의 내인성 발현을 qPCR 및 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 암 세포주에서 TFF3의 발현은 베타-ACTIN 유전자 발현으로 정규화될 수 있다. 분석된 데이터에 기초하여, 암 세포주는 수득된 결과에 기초한 고/정상 및 저/음성 TFF3 발현 암 세포로서 하위분류될 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료"는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료적 또는 완화적 치료 뿐만 아니라 관련 질환 상태에 걸리기 쉬운 환자의 예방적 치료 및/또는 진단에 대한 언급을 포함한다.
용어 "환자" 및 "환자들"은 포유동물 (예를 들어 인간) 환자에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 당업계에 잘 인지되어 있으며, 개, 고양이, 래트, 마우스, 원숭이, 소, 말, 염소, 양, 돼지, 낙타, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 대상체는 정상 대상체일 수 있다. 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든 상관없이 성인 및 신생아 대상체를 망라하는 것으로 의도된다.
용어 "유효량"은 치료된 환자에게 대해 치료 효과를 부여하는 (예를 들어 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한) 화합물의 양을 의미한다. 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커로 측정 가능) 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 비분지(unbranched) 또는 분지(branched), 사이클릭, 포화 또는 불포화 (따라서 예를 들면 알케닐 또는 알키닐을 형성하는) 하이드로카빌 라디칼을 가리키며, 이것은 (예를 들면, 하나 이상의 할로 원자로) 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "알킬"이 비사이클릭 그룹을 가리키는 경우, 이것은 바람직하게는 C1-10 알킬 및, 보다 바람직하게는, C1-6 알킬 (예를 들어 에틸, 프로필, (예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (예를 들어 분지 또는 비분지 부틸), 펜틸 또는, 보다 바람직하게는, 메틸)이다. 용어 "알킬"이 사이클릭 그룹인 경우 (그룹 "사이클로알킬"이 명시된 경우일 수 있음), 이것은 바람직하게는 C3-12 사이클로알킬 및, 보다 바람직하게는, C5-10 (예를 들어 C5-7) 사이클로알킬이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 비분지 또는 분지 C1-10 (예를 들어 C1-6) 알킬렌 및, 바람직하게는 C1-3 알킬렌, 예를 들어 펜틸렌, 부틸렌 (분지 또는 비분지), 바람직하게는, 프로필렌 (n-프로필렌 또는 이소프로필렌), 에틸렌 또는, 보다 바람직하게는, 메틸렌 (즉, -CH2-)을 가리킨다.　
용어 "할로"는, 본원에서 사용되는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 언급을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 본원에서 사용되는 경우 C6-14 (예를 들어 C6-10) 아릴 그룹을 포함한다. 이러한 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있으며 6 내지 14개 환 탄소원자를 갖고, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴 그룹의 부착점은 환 시스템의 임의의 원자를 통해 있을 수 있다. 그러나, 아릴 그룹이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우, 이들은 방향족 환을 통해 분자의 나머지에 결합된다. C6 -14 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 등, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐을 포함한다. 언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는 아릴이 페닐인 것들을 포함한다.
헤테로사이클릭 (A 및 Heta 내지 Hetd) 그룹은 특성상 완전 포화, 부분 불포화, 전부 방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 A 그룹의 값은 아크리디닐, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[6]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조[c]푸라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[1,2-b]푸라닐, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는, 특히, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사진아닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[e]피리미딘, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오페네틸, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 크산테닐 등을 포함한다. 언급될 수 있는 A의 특정 값은 상기 목록으로부터의 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 또한, 언급될 수 있는 A의 값은 상기 목록으로부터의 5원 및 8원 (예를 들어 5원 내지 6원) 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 본원에 언급될 수 있는 A의 특정 값은 피리딜이다.
언급될 수 있는 Heta 내지 Hetd의 값은 상기 목록으로부터의 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 (및 헤테로방향족) 그룹을 포함한다. 특정 실시양태에서, Heta는 피롤릴일 수 있다.
헤테로사이클릭 (A 및 Heta 내지 Hetd) 그룹 상의 치환체는, 경우에 따라, 헤테로원자를 포함하는 환 시스템에서 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로사이클릭 (A 및 Heta 내지 Hetd) 그룹의 부착점은 (경우에 따라) 헤테로원자 (예를 들어 질소원자)를 포함하는 환 시스템의 임의의 원자, 또는 환 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보사이클릭 환 상의 원자를 통해 있을 수 있다. 헤테로사이클릭 (A 및 Heta 내지 Hetd) 그룹은 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화학식 1의 화합물에서 둘 이상의 치환체의 정체가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환체의 실제 정체는 어떠한 방식으로도 상호 의존적이지 않다.
언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는
R1가 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬로 치환되고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7 ', C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11, 또는 NR12R13을 나타내고,
각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14, 또는 NR15R16을 나타내고;
각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17, 또는 NR18R19를 나타내고;
R7 및 R7'가 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 그룹은 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, C1-3 알킬, Hetd, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R12, R13, R15, R16, R18, 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Heta, Hetc 및 Hetd가 독립적으로, 각각의 발생시, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 =O, =S, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 후자의 두 개의 그룹은 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
A가 방향족 및/또는 비-방향족인 5원 내지 13원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고;
x가 0 내지 4이고;
x'가 1 내지 2이고;
y가 0 내지 5이고;
z가 0 내지 5인 화학식 I의 화합물에 관한 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시양태는
(a) R1이 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(b) R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7 ', C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며 (예를 들어 R2 및 R3은 독립적으로 H, C(O)R7 및 S(O)2R7 '를 나타내고, 임의로 여기서 R2는 H를 나타내고 R3은 H 또는 C(O)R7을 나타낸다);
(c) 존재하는 경우, 각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), 또는 OR11을 나타내고;
(d) 존재하는 경우, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14, 또는 NR15R16을 나타내고;
(e) 존재하는 경우, 각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), 또는 OR17을 나타내고;
(f) 존재하는 경우, R7이 Hetc, 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 아릴-치환되고 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다) 달리 치환되지 않거나 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(g) 존재하는 경우, R7'가 Hetc, 아릴, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(h) 존재하는 경우, R8, R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(i) 존재하는 경우, R12, R13, R15, R16, R18, 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(j) Heta 내지 Hetd가 독립적으로, 각각의 발생시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹이 치환되지 않거나 =O, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
(k) A가 6원 내지 10원 방향족 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 (예를 들어 A가 페닐 또는 피리딜을 나타내고);
(l) x가 0 내지 2이고;
(m) x'가, 존재하는 경우, 2이고;
(n) y가 1 내지 3이고;
(o) z가 1 내지 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시양태는
(i) R1이 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 또는 C1-6 알킬로 치환되며, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 임의로 여기서 R1이 CN을 나타내고;
(ii) R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7 ', C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(iii) 존재하는 경우, 각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11, 또는 NR12R13을 나타내고;
(iv) 존재하는 경우, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), 또는 OR14를 나타내고;
(v) 존재하는 경우, 각각의 R6가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17, 또는 NR18R19를 나타내고;
(vi) 존재하는 경우, R7이 Hetc, 아릴, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(vii) 존재하는 경우, R7'가 Hetc, 또는 아릴을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 C1- 4 알콕시, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(viii) 존재하는 경우, R8, R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-4 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(ix) 존재하는 경우, R12, R13, R15, R16, R18, 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-4 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
(x) Heta 내지 Hetd가 독립적으로, 각각의 발생시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않으며;
(xi) A가 6원 방향족 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고 (예를 들어 A가 페닐 또는 피리딜을 나타내고);
(xii) x가 1 내지 2이고;
(xiii) x'가, 존재하는 경우, 2이고;
(xiv) y가 1 내지 2이고;
(xv) z가 2 내지 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것들을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 각각의 용어 (a) 내지 (o) 및 (i) 내지 (xv)는 별도의 실시양태들을 가리키며, 이것은 함께 혼합되고 매칭될 수 있다.
본원에 개시된 특정 실시양태에서 R1은 CN을 나타낼 수 있고/있거나 R2 및 R3은 각각 H를 나타낼 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는 화학식 I의 화합물이 목록으로부터 선택된 화합물인 것들을 포함한다:
상기 목록의 실시양태는, 특정 실시양태에서, 화합물 121 내지 171을 배제한다.
언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는 화학식 I의 화합물이 목록으로부터 선택된 화합물인 것들을 포함한다:
상기 목록의 실시양태는, 특정 실시양태에서, 화합물 127, 136, 138, 144 및 147을 배제한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 I의 화합물이 목록으로부터 선택된 화합물인 것들을 포함한다:
상기 목록의 실시양태는, 특정 실시양태에서, 화합물 127, 136, 138, 144 및 147을 배제한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 I의 화합물이 동위원소적으로(isotopically) 표지된 것들을 포함한다. 그러나, 언급될 수 있는 본 발명의 다른 특정한 실시양태는 화학식 I의 화합물이 동위원소적으로 표지되지 않은 것들을 포함한다.
용어 "동위원소적으로 표지된"은, 본원에서 사용되는 경우, 화합물의 하나 이상의 위치에 비-천연 동위원소 (또는 동위원소의 비-천연 분포)가 존재하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 "화합물의 하나 이상의 위치"에 대한 언급은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원자를 가리키는 것으로 당업계의 숙련가들에 의해 이해될 것이다. 따라서, 용어 "동위원소적으로 표지된"은 화합물의 하나 이상의 위치에서 동위원소적으로 풍부한 화학식 I의 화합물에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 동위원소 표지 또는 풍부화는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 중 어느 것의 방사성 또는 비-방사성 동위원소로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 특정 동위원소는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 37CI, 77Br, 82Br 및 125I를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 방사성 또는 비방사성 동위원소로 표지되거나 풍부화될 경우, 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 화합물에서의 적어도 하나의 원자가 해당 원자의 방사성 또는 비-방사성 동위원소가 그 방사성 또는 비-방사성 동위원소의 천연 수준보다 적어도 10% (예를 들어 10% 내지 5000%, 특히 50% 내지 1000% 및 보다 특히 100% 내지 500%) 높은 수준으로 존재하는 동위원소 분포를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 특히 경구, 정맥내, 근육내, 피부, 피하, 경점막 (예를 들어 설하 또는 구강), 직장, 경피, 비강, 폐 (예를 들어 기관 또는 기관지), 국소적으로, 임의의 다른 비경구 경로에 의해, 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 화합물을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 언급될 수 있는 특정한 투여 방식은 경구, 정맥내, 피부, 피하, 비강, 근육내 또는 복강내 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 약제학적 제형으로 투여될 것이며, 이것은 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 화학적으로 불활성일 수 있고 사용 조건하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다. 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여를 위해, 파이로젠을 함유하지 않고 필요한 pH, 등장성, 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액이 사용될 수 있다. 적합한 용액은 숙련가들에게 잘 알려져 있으며, 수많은 방법이 문헌에 기술되어 있다. 약물 전달의 방법에 대한 간단한 검토를 또한 예를 들어 문헌[Langer, Science (1990) 249, 1527]에서 찾아볼 수 있다.
그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조는 일상적인 기술을 사용하여 및/또는 표준 및/또는 허용되는 약학 관행에 따라 숙련가들에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 임의의 약제학적 제형 중의 화학식 I의 화합물의 양은 치료하고자 하는 병태의 중증도, 치료하고자 하는 특정 환자, 및 사용되는 화합물(들)과 같은 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 임의의 경우에, 제형 중의 화학식 I의 화합물의 양은 숙련가들에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 조성물은 1 내지 99% (w/w) 활성 성분; 0 내지 99% (w/w) 희석제 또는 충전제; 0 내지 20% (w/w)의 붕해제; 0 내지 5% (w/w)의 윤활제; 0 내지 5% (w/w)의 유동 조제; 0 내지 50% (w/w)의 과립화제 또는 결합제; 0 내지 5% (w/w)의 산화방지제; 및 0 내지 5% (w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 제어 방출 정제는 게다가 0 내지 90 % (w/w)의 방출-제어 중합체를 함유할 수 있다.
비경구 제형 (예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액 또는 주입용 용액)은 1 내지 50% (w/w) 활성 성분; 및 50% (w/w) 내지 99% (w/w)의 액체 또는 반고체 담체 또는 비히클 (예를 들어 물과 같은 용매); 및 0-20% (w/w)의 하나 이상의 다른 부형제, 예를 들어 완충제, 산화방지제, 현탁 안정화제, 장성 조절제 및 보존제를 함유할 수 있다.
치료하고자 하는 장애 및 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 화학식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명의 맥락에서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 포유동물에서 치료 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 당업계의 숙련가는 정확한 용량 및 조성물 및 가장 적절한 전달 섭생의 선택이 특히 제형의 약리학적 특성, 치료되는 병태의 본질 및 중증도, 및 수용자의 신체 상태 및 예민한 정신 뿐만 아니라 특정 화합물의 효능, 치료하고자 하는 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 단계/중증도에 의해 영향을 받을 것임을 인식할 것이다.
투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다 (예를 들어, 볼루스 주사에 의해). 투여량은 또한 투여 시기 및 빈도에 의해 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 1일당 화학식 I의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
어쨌든, 의사 또는 다른 숙련가는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 상기 언급된 투여량은 평균 경우의 예시이다; 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 장점인 개별적인 사례가 있을 수 있으며, 이것은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 단독으로 (즉, 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 단일요법과 같은 단일요법으로서) 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제 (예를 들어 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료를 위한 또 다른 치료제)와 조합하여 투여될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가의 측면은 다음에 관한 것이다.
(a) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 치료제.
본 발명의 이러한 측면에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 순차적으로, 동시에 또는 부수적으로 투여될 수 있다.
(b) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 순차적으로, 동시에 또는 부수적으로 투여된다.
(c) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제의 용도, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 순차적으로, 동시에 또는 부수적으로 투여된다.
(d) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도, 여기서 약제는 또 다른 치료제와 조합하여 투여된다.
(e) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 치료제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 장애 또는 병태의 치료방법.
(f) (A) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(B) 또 다른 치료제를 포함하는 조합 생성물,
여기서 성분 (A) 및 (B) 각각은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제형화된다.
(g) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 (f)에 정의된 바와 같은 조합 생성물.
(h) 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 (f)에 정의된 바와 같은 조합 생성물의 용도.
(i) 유효량의 상기 (f)에 정의된 바와 같은 조합 생성물의 투여를 포함하는, 인간 트레포일 인자 3의 억제에 의해 개선되는 병태 또는 장애의 치료방법.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "또 다른 치료제"는 상기 정의된 바와 같은 과증식성 병태 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 (예를 들어 효과적인 것으로 알려진) 하나 이상의 (예를 들어 하나의) 치료제 (예를 들어 하나의 치료제)에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 치료제의 예는 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 콜히친, 포도필로톡신, 포도필린, 테니포시드, 그리세오풀빈, 할리콘드린 B, 에리불린, 에스트라무스틴, 에포틸론 (예를 들어 에포틸론 A-F, 익사베필론, 파투필론, 사고필론, BMS-310705, BMS-247550), PI3K 억제제 (예를 들어 3-메틸아데닌, 보르트만닌, LY294002 (2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-1(4H) 벤조피란-4-온)), 바필로마이신 A1, 탑시가르긴, 리소포스파티드산 나트륨 염, 스파우틴-1, 포르스콜린, 노코다졸, L-아스파라긴, 빈블라스틴, 디부티릴 cAMP, 하이드록시클로로퀸, 톨라자미드, 퀴닌, SP600125 (1,9-피라졸로안트론), AICAR (5-아미노이미다졸-4-카복스아미드 1-β-D-리보푸라노시드), 아니소마이신, SB-216763 (3-(2,4-디클로로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온), 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, Lys05, E64d ((2S,3S)-트랜스-에폭시석시닐-L-류실아미도-3-메틸부탄 에틸 에스테르), 류펩틴, 펩스타틴 A, 데스메틸클로미프라민 하이드로클로라이드, 롤리프람, PMSF (페닐메틸설포닐 플루오라이드), EHNA (에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌 하이드로클로라이드), 피피트린-μ, 클로미프라민, 사이클로헥시미드, N-아세틸-L-시스테인, GMX1778, p97 억제제 (예를 들어 DBeQ (N2,N4-디벤질퀴나졸린-2,4-디아민), MDBN (3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌)) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "순차적으로, 동시에 또는 부수적으로 투여되는"은 다음에 대한 언급을 포함한다:
별도의 약제학적 제형(하나의 제형은 화학식 I의 화합물을 함유하고 하나 이상의 다른 제형은 하나 이상의 다른 치료제를 함유함)의 투여; 및
화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여.
위에 기술된 조합 생성물은 성분 (B)와 함께 성분 (A)의 투여를 제공하고, 따라서 별도의 제형으로서 제공될 수 있으며, 여기서 이들 제형 중의 적어도 하나는 성분 (A)를 포함하고 적어도 하나는 성분 (B)를 포함하거나, 조합된 제제로서 제공(즉, 제형화) (즉, 성분 (A)와 성분 (B)를 포함하는 단일 제형으로서 제공)될 수 있다.
따라서, 다음이 추가로 제공된다:
(I) 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 제형 (이 제형을 이하에서는 "조합된 제제"라고 한다); 및
(II) 다음의 성분들을 포함하는 부품들의 키트:
(i) 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제형; 및
(ii) 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 제형,
여기서 성분 (i) 및 (ii)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
따라서 부품들의 키트의 성분 (i)은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 성분 (A)이다. 유사하게는, 성분 (ii)는 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 성분 (B)이다.
본원에 기술된 본 발명의 측면들 (예를 들어 상기한 화합물, 조합물, 방법 및 용도)은, 본원에 기술된 병태의 치료에 있어서, 이러한 병태의 치료에 사용하기 위해 선행 기술에 공지된 유사한 화합물, 조합물, 방법 (치료) 또는 용도보다 의사 및/또는 환자에게 더 편리하거나, 보다 효과가 있거나, 독성이 덜하거나, 보다 선택성이 우수하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 강력하거나, 더 적은 부작용을 생성하거나, 보다 능가하는 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체는 공지될 수 있고/있거나 상업적으로 이용 가능할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 (예를 들어 상업적으로 이용 가능하지 않은) 중간체는 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 기술에 따라, 예를 들면, (예를 들어 관련 저널 기사를 참조하는 경우) 이하에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술 (예를 들어 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 예비 HPLC 등)을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
상기 및 하기에 기술된 공정에서, 중간체 화합물의 관능 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다.
관능 그룹의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 반응식에서 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호 그룹은 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 기술에 따라 및 후술되는 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
관련된 화학 유형에 따라 보호 그룹의 필요성과 유형 뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서가 결정된다.
보호 그룹의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "관능 그룹"은, 비보호된 관능 그룹의 경우, 하이드록시-, 티올로-, 아미노관능기, 카복실산을 의미하고, 보호된 관능 그룹의 경우, 저급 알콕시, N-, O-, S- 아세틸, 카복실산 에스테르를 의미한다.
본 발명의 특정 측면을 구현하는 비제한적인 실시예가 이하에서 기술될 것이다.
실시예
본 개시내용의 생물학적 실시예에 도달하기 위해 사용되는 재료
세포 배양 및 시약
인간 불멸화된 유방 상피 세포주, MCF10A 및 MCF12A; 및 불멸화된 간세포 상피 세포주, LO2는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD)으로부터 입수하여 ATCC 증식 지침에 따라 배양하였다. MC 세포주, MCF7, T47D, BT474, BT20, MDA-MB-361, MDA-MB-436, MDA-MB-468, 및 MDA-MB-231; 자궁내막 암종 세포주, Ishikawa, ECC1, RL95-2 및 AN3; 간세포 암종 세포주, Hep3B, H2P, 및 H2M; 결장 암종 세포주, DLD-1, 및 Caco-2; 및 전립선 암종 세포주, PC3, LNCaP, 및 DU145는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD)으로부터 입수하였다. 췌장 암종 세포주, AsPC-1 및 BxPC-3; 폐 암종 세포주, HCC-827, NCI-H1975, HCC-4006, PC-14, 및 NCI-H1299; 및 갑상선 암종 세포주 HTH83, CAL62, T238, 및 OGK-M는 싱가포르 국립 대학교 (NUS), 싱가포르 암 과학 연구소의 H. Phillip Koeffler 교수 실험실로부터 입수하였다. 위 암종 세포주, AGS, MKN-28, MKN-45, 및 A2-528은 NUS, 싱가포르 암 과학 연구소의 Yoshiaki Ito 교수 실험실로부터 입수하였다. 모든 세포주는 ATCC 증식 지침에 따라 배양하였다.
합성 반응식 1
반응식 1: 화학식 E의 화합물은 화학식 A의 화합물과 화학식 D의 보론산의 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응으로부터 수득하였다. X는 Br, I 및 Cl을 나타내고; R4, R5, R6, (A), x, y 및 z는 이전에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 언급된 그룹에 상응한다.
일반적인 합성 프로토콜 1
화학식 A의 화합물의 제조를 위한 합성 과정
화학식 A의 화합물은 크네베나겔 축합(Knoevenagel condensation)에 이은 고리화를 포함하는 4-성분 반응으로부터 수득하였다. 이 방법은 치환된 4-하이드록시크로만-2-온 (화학식 B의 화합물), 말라노니트릴 및 치환된 아릴/헤테로사이클릭 알데히드 (화학식 C의 화합물)을 사용하여 화학식 A의 화합물을 형성한다 (단계 1, 반응식 1).
화학식 C의 아릴/헤테로사이클릭 알데히드 (1.0 당량)를 먼저 PEG-400 용매 (3 용적), 나노-Bi2O3 (1.0 당량) 및 약염기 촉매로서의 촉매량의 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB)의 존재하에서 말라노니트릴 (1.2 당량)과 90℃에서 20분 동안 반응시켜 크네베나겔 축합 생성물을 수득하였다. 화학식 B의 치환된 4-하이드록시크로만-2-온을 동일 반응 혼합물에서 크네베나겔 축합 생성물에 첨가하고 1시간 동안 가열을 계속하여 목적하는 화합물을 형성하고, 이를 헥산-에틸아세테이트(7:3) 용리제 시스템을 사용하여 TLC에 의해 확인하였다. 그후 반응 혼합물을 증류수 (15mL)로 처리하여 PEG-400을 용해시키고 여과하였다. 여액 중의 생성물을 분별 깔대기를 사용하여 디클로로메탄에 추출하였다. 디클로로메탄 층을 진공 증발시켜 조 화합물 A를 제공하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 용리제 시스템을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 A를 수득하였다.
합성된 화학식 A의 화합물 (및 이들의 각각의 출발 물질)이 아래 표 1에 상세하게 기술되어 있다.
일반적인 합성 프로토콜 2
화학식 E의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위세트)을 제공하는 합성 과정
화학식 E의 화합물은 테트라하이드로푸란 용매, Pd(dppf)2Cl2 촉매, TBAB 및 나노-Bi2O3 중에서 화학식 A의 화합물과 각종 치환된 아릴/헤테로사이클릭 보론산 (화학식 D의 화합물)의 스즈키 커플링에 의해 수득하였다 (상기 반응식 1의 단계 2). 이 반응은 반응 플라스크에 화학식 A의 아릴브로마이드 화합물 (1 eq)을 충전함으로써 수행하였으며, 그후 이를 촉매로서의 Pd(dppf)2Cl2 (0.001 eq) 및 염기로서의 나노-Bi2O3 (0.5 eq)의 존재하에서, 용매로서의 1 ml 물 및 4 ml 테트라하이드로푸란 중에서 8-10시간 동안 각종 아릴/헤테로 보론산 (1.2 eq; 화학식 D의 화합물)과 70℃로 가열하여 조 생성물을 수득하였다. 그후 조 생성물을 헥산: 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산과 에틸 아세테이트의 비는 해당 화합물에 따라 달리하였다).
실시예 1: 화합물 1-96 및 121-171
화합물 1-96 및 121-171은 상기 일반적인 합성 프로토콜 2에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 2에 요약되어 있다.
화합물 1의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, 메틴); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 134.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 393.
화합물 2의 특성화:
IR νmax (cm-1): 3320, 2182, 1660,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.13 (m, 12H, Ar-H), 6.50 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 2.43 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
화합물 3의 특성화:
IR νmax (cm-1): 3315, 2191, 1665,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92-7.10 (m, 12H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 2.89 (m, 2H, -CH2-), 1.20 (t, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
화합물 4의 특성화:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89-6.90 (m, 12H, Ar-H), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.57 (s, 1H, 메틴), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+423.
화합물 5의 특성화:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.41 (s, 1H, -OH), 7.82-6.95 (m, 12H, Ar-H), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+419.
화합물 6의 특성화:
IR νmax (cm-1): 3325, 2210, 1668,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 2H, -NH2), 7.86-7.02 (m, 12H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.25 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)-406.
화합물 7의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.15 (s, 1H, 메틴), 3.32 (s, 2H, -NH2), 2.23 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 13.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
화합물 8의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1670,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.18 (m, 11H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, 메틴), 3.82 (s, 2H, -NH2), 2.42 (s, 6H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
화합물 9의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3315, 2215, 1681,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.69-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, 메틴), 2.62 (m, 2H, -CH2-), 2.08 (t, 3H,-CH3), 1.58 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 433.
화합물 10의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3311, 2220, 1691,1058; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, 메틴), 3.68 (s, 3H,-OCH3), 2.28 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
화합물 11의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1696,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.59 (s, 1H, 메틴), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 423.
화합물 12의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2221, 1688,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ, 7.76-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 5.70 (s, 2H, -NH2), 4.67 (s, 1H, 메틴), 2.23 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 420.
화합물 13의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3293, 2193, 1673,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.00-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.79-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.55-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.39 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 4.63 (s, 1H, 메틴), 3.84 (s, 3H, 메톡시); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 162.52, 160.19, 143.72, 134.25, 131.56, 126.11, 125.87, 125.09, 124.35, 123.46, 122.92, 121.62, 120.95, 120.12, 117.57, 114.29, 112.52, 99.35, 57.28, 52.25, 35.28; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 423.
화합물 14의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2219, 1675,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.70-7.09 (m, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.71 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
화합물 15의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1670,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.82-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.68 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.39 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
화합물 16의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3322, 2211, 1665,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.06 (m, 11H, Ar-H), 6.48 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 3.85 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
화합물 17의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3329, 2211, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.15 (s, 1H, -OH), 7.81-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.64 (s, 1H, 메틴), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
화합물 18의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2220, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.08 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, 메틴), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438.
화합물 19의 특성화:
IR νmax: 3292cm-1 ν(NH2), 2199cm-1 ν( CN ), 1669cm-1 ν(c-o),1033cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.26 (m, 12H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, 메틴); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.57, 161.43, 159.27, 158.12, 143.29, 141.25, 135.04, 132.81, 128.77, 126.92, 126.03, 125.12, 124.69, 123.14, 121.20, 120.07, 118.77, 116.83, 110.32, 100.05, 58.23, 38.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 461.
화합물 20의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1686,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.75 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 2.22 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 475.
화합물 21의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3326, 2191, 1680,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.22 (m, 11H, Ar-H), 6.43 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, 메틴), 2.52 (m, 2H, -CH2-), 1.21 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 487.
화합물 22의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2226, 1671,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.88-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.62 (s, 1H, 메틴), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
화합물 23의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2198, 1660,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.79-6.95 (m, 11H, Ar-H), 6.56 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
화합물 24의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.85 (s, 2H, -NH2),5.62 (s, 2H, -NH2) 4.36 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
화합물 25의 특성화:
IR νmax: 3293cm-1 ν (NH2), 2200cm-1 ν ( CN ), 1667cm-1 ν (c-o),1050cm-1 ν (C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.84-7.26 (m, 11H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, 메틴); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.08, 160.50, 158.19, 141.89, 135.08, 132.50, 130.19, 128.11, 127.47, 126.09, 124.05, 123.74, 122.29, 121.08, 119.85, 117.64, 115.24, 111.48, 101.56, 60.15, 36.22; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 493.
화합물 26의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1673,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.90-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.68 (s, 2H, -NH2), 4.44 (s, 1H, 메틴), 2.18 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 509.
화합물 27의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2221, 1673,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.15 (m, 11H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, 메틴), 2.61 (m, 2H, -CH2-), 1.25 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 523.
화합물 28의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2225, 1662,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.84 (s, 2H, -NH2), 4.39 (s, 1H, 메틴), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 525.
화합물 29의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2222, 1655,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 7.62-6.91 (m, 11H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.
화합물 30의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.15 (m, 10H, Ar-H), 6.25 (s, 2H, -NH2), 4.93 (s, 2H, -NH2) 4.38 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 510.
화합물 31의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2195, 1668,1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.92-8.91 (s, 1H, Pyr-H), 8.68-8.67 (d, 1H, Pyr-H), 8.56-8.54 (d, 1H, Pyr-H), 7.99-7.96 (m, 2H, Ar-H), 7.86-7.84 (m, 1H, Ar-H), 7.58-7.57 (m, 3H, Ar-H), 7.42-7.37 (m, 3H, Ar-H), 4.74 (s, 1H, 메틴), 1.566 (s, 2H, -NH2); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+394.
화합물 32의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3315, 2198, 1652,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.25-7.92 (m, 4H, Pyr-H), 7.85-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 408.
화합물 33의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2221, 1671,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.87-8.05 (m, 4H, Pyr-H), 7.92-7.16 (s, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 2.82 (m, 2H, -CH2-), 1.32 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 422.
화합물 34의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1668,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.72-8.12 (m, 4H, Pyr-H), 7.83-7.09 (m, 7H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.39 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 424.
화합물 35의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3332, 2219, 1642,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.52-8.02 (m, 4H, PyAr-H), 7.84-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.86 (s, 2H, -NH2), 4.53 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 410.
화합물 36의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1668,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62-7.93 (m, 4H, Pyr-H), 7.81-7.24 (s, 7H, Ar-H), 6.38 (s, 2H, -NH2), 5.53 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 409.
화합물 37의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2192, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Ar-N-H), 8.46 (s, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.59-7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.38-7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.89 (m, 3H, Ar-H), 3.72 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 463.
화합물 38의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2199, 1661,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.76 (s. 1H, Pyr-H), 8.33 (s, 1H, Pyr-H), 7.92-7.64 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
화합물 39의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53 (s, 1H, Pyr-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 488.
화합물 40의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2217, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.61 (s, 1H, Pyr-H), 8.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.81-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, 메틴), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 492.
화합물 41의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1650,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.19 (s, 1H, Pyr-H), 7.96-7.33 (s, 7H, Ar-H), 6.78 (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 478.
화합물 42의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3329, 2218, 1670,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.64 (s, 1H, Pyr-H), 8.49 (s, 1H, Pyr-H), 7.90-7.35 (s, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 5.61 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, 메틴); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
화합물 43의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3256, 2196, 1680,1047;1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.00(s, 1H, Pyr-H), 7.83-7.81 (s, 1H, Pyr-H), 7.64-6.83 (m, 8H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, 메틴), 2.29 (s, 3H, -CH3), 1.73 (s, 2H, -NH2); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.27, 158.52, 152.52, 135.28, 133.92, 131.25, 128.92, 125.58, 124.89, 124.51, 123.98, 123.03, 122.85, 120.50, 118.35, 116.15, 112.35, 60.20, 38.40, 15.81;LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 424.
화합물 44의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2219, 1651,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.76 (s, 1H, Pyr-H), 8.51 (s, 1H, Pyr-H), 7.72-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.65 (s, 2H, -NH2), 4.48 (s, 1H, 메틴), 2.38 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 440.
화합물 45의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79-8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53-7.48 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 2.51 (s, 3H, -CH3), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 454.
화합물 46의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.65 (s, 1H, Pyr-H), 8.41 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.13 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.87 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 456.
화합물 47의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1644,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 8.65 (s, 1H, Py-H), 8.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.85-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, 메틴), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 442.
화합물 48의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.63 (s, 1H, Pyr-H), 8.25 (s, 1H, Pyr-H), 7.78-7.14 (s, 7H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 5.11 (s, 2H, -NH2), 4.45 (s, 1H, 메틴), 2.68 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
화합물 49의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3286, 2197, 1667,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.77-7.7.5 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.46 (m, 2H, Ar-H), 7.37-7.33 (m, 6H, Ar-H), 7.19-7.18 (m, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (m, 1H, Ar-H), 3.86 (s, 1H, 메틴), 3.75-3.75 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 421.
화합물 50의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.30 (s, 1H, 메틴), 3.71 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
화합물 51의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
화합물 52의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.13 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
화합물 53의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2222, 1651,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 7.85-7.11 (s, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, 메틴), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
화합물 54의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.12 (s, 11H, Ar-H), 6.26 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, 메틴), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
화합물 55의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3288, 2196, 1668,1057; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.35-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.03-6.90 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, 메틴), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 435.
화합물 56의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2225, 1670,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.17 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
화합물 57의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1670,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.69-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 465.
화합물 58의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.83-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.71 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, 메틴), 3.56 (s, 6H, -OCH3), 2.67 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
화합물 59의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2216, 1648, 1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.88-7.09 (m, 10H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, 메틴), 3.77 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
화합물 60의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2221, 1670,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.95-7.31 (m, 10H, Ar-H), 6.21 (s, 2H, -NH2), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, 메틴), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 452.
화합물 61의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3287, 2197, 1669,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.61-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.33 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 1H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.93-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.84 (m, 11H, Ar-H), 3.81 (s, 1H, 메틴), 3.77 (s, 6H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz): δ 161.52, 160.25, 154.12, 152.74, 132.13, 126.98, 126.17, 125.01, 124.45, 123.85, 123.11, 122.92, 121.51, 119.25, 116.52, 113.32, 110.59, 100.50, 60.15, 56.72, 55.91, 36.71; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 451.
화합물 62의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1671,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.98-7.26 (m, 10H, Ar-H), 6.53 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, 메틴), 3.51 (s, 6H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
화합물 63의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1671,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95-7.24 (m, 10H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, 메틴), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 2.41 (m, 2H, -CH2-), 1.83 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 481.
화합물 64의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1668,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78-7.11 (m, 10H, Ar-H), 6.67 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, 메틴), 3.76 (s, 9H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 481.
화합물 65의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1651, 1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.58 (s, 1H, -OH), 7.76-7.15 (m, 10H, Ar-H), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.72 (s, 1H, 메틴), 3.83 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
화합물 66의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3340, 2219, 1671,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.86-7.33 (m, 10H, Ar-H), 6.09 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.54 (s, 1H, 메틴), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 468
화합물 67의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3301, 2198, 1671,1053;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, Ar-H), 7.65-7.55 (m, 2H, Ar-H), 7.45-7.32 (m, 3H, Ar-H), 7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, 메틴), 3.30 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.19, 161.28, 159.14, 158.34, 133.65, 131.28, 129.52, 125.87, 125.19, 124.57, 124.01, 123.85, 123.08, 122.12, 117.12, 115.28, 103.52, 59.28, 55.71, 36.17;LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
화합물 68의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2215, 1666,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87-7.33 (m, 10H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.26 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 505.
화합물 69의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3322, 2214, 1677,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.32 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, 메틴), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.38 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 519.
화합물 70의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2196, 1665,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.09 (m, 10H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, 메틴), 3.78 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+521.
화합물 71의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1642, 1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.76-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.24 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, 메틴), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
화합물 72의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3335, 2225, 1667,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.94-7.44(m, 10H, Ar-H), 6.15 (s, 2H, -NH2), 5.33 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, 메틴), 3.86 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 504.
화합물 73의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3288, 2198, 1671,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.79 (d, 1H, Ar-H), 7.63-7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.59-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.84 (s, 1H, Ar-H), 4.57 (s, 1H, 메틴), 3.78 (s, 3H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 161.57, 160.16, 158.91, 144.15, 135.46, 133.48, 132.19, 125.45, 124.89, 124.25, 123.10, 122.59, 121.85, 121.41, 119.32, 116.28, 114.11, 113.42, 101.41, 59.12, 55.72, 36.29; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 523.
화합물 74의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3332, 2217, 1658,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76-7.18 (m, 9H, Ar-H), 6.12 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, 메틴), 3.78 (s, 3H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 539.
화합물 75의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3335, 2223, 1665,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72-7.05 (m, 9H, Ar-H), 6.35 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, 메틴), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 2.12 (m, 2H, -CH2-), 1.57 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 553.
화합물 76의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2226, 1671,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62-6.95 (m, 9H, Ar-H), 6.34 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, 메틴), 3.69 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 553.
화합물 77의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3316, 2223, 1650, 1044; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.75 (s, 1H, -OH), 7.59-6.98 (m, 9H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.37 (s, 1H, 메틴), 3.82 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.
화합물 78의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3327, 2217, 1663,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.35 (m, 9H, Ar-H), 6.08 (s, 2H, -NH2), 5.84 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, 메틴), 3.76 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 540.
화합물 79의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.60 (s, 1H, Pyr-H), 8.11-7.94 (m, 2H, Pyr-H), 7.81-7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.60-7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.31 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, 메틴), 3.65 (s, 3H -OCH3)LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 422.
화합물 80의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1647,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H, Pyr-H), 8.47-8.25 (m, 3H, Pyr-H),7.87-7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.44 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, 메틴), 3.80 (s, 3H, -OCH3),2.44 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438.
화합물 81의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1663,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H, Pyr-H), 8.38-8.21 (m, 3H, Pyr-H),7.89-7.11 (m, 6H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, 메틴), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.25 (m, 2H, -CH2-), 1.62 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 452.
화합물 82의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.33-8.15 (m, 3H, Pyr-H),7.99-7.20 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.26 (s, 1H, 메틴), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 454.
화합물 83의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.32 (s, 1H, -OH), 8.67 (s, 1H, Pyr-H), 8.41-8.26 (m, 3H, Pyr-H), 7.84-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, 메틴), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 439.
화합물 84의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3325, 2214, 1670,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H), 8.39-8.11 (m, 3H, Pyr-H), 7.92-7.21 (m, 6H, Ar-H), 6.24 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, 메틴), 3.59 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
화합물 85의 특성화:
IR νmax: 3228cm-1 ν (NH2), 2193 cm-1 ν ( CN ), 1671cm- 1ν (c-o),1051cm-1 ν (C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.60 (s, 1H, Ar-N-CH), 7.71-7.18 (m, 8H, Ar-H), 4.11 (s, 1H, 메틴), 3.60 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 493.
화합물 86의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2222, 1639,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.67 (s, 1H, Pyr-H),7.72-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.56 (s, 1H, 메틴), 3.77 (s, 3H, -OCH3),2.39 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 506.
화합물 87의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1658,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72 (s, 1H, Pyr-H), 8.48 (s, 1H, Pyr-H),7.48-7.05 (m, 6H, Ar-H), 6.11 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, 메틴), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 2.42 (m, 2H, -CH2-), 1.77 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 518.
화합물 88의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3329, 2226, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H, Pyr-H), 8.56 (s, 1H, Pyr-H),7.84-7.37 (m, 6H, Ar-H), 6.70 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 3.84 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 522.
화합물 89의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.50 (s, 1H, -OH), 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.57 (s, 1H, Pyr-H), 7.75-7.06 (m, 6H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, 메틴), 3.69 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 508.
화합물 90의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.45 (s, 1H, Pyr-H), 7.89-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.30 (s, 2H, -NH2), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, 메틴), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
화합물 91의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 2H, -NH2), 8.015-7.043 (m, 9H, Ar-H), 4.688 (s, 1H, 메틴), 3.855 (s, 3H, -CH3), 2.251 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75 MHz) δ 161.21, 160.45, 158.51, 157.28, 155.19, 135.28, 134.91, 132.36, 129.85, 128.71, 125.26, 124.92, 123.31, 122.82, 120.85, 117.28, 115.11, 113.28, 105.21, 59.28, 51.11, 35.12, 15.86; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 456.
화합물 92의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1640,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.57 (s, 1H, Pyr-H),7.83-7.29 (m, 6H, Ar-H), 6.82 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, 메틴), 3.81 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 470.
화합물 93의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1663,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H)7.68-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.23 (s, 2H, -NH2), 4.85 (s, 1H, 메틴), 3.59 (s, 3H, -OCH3), 2.33 (m, 2H, -CH2-), 1.86 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 484.
화합물 94의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2229, 1669,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H),7.58-7.22 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.48 (s, 1H, 메틴), 3.72 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 486
화합물 95의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3318, 2221, 1662, 1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.41 (s, 1H, -OH), 8.59 (s, 1H, Pyr-H) 7.66-7.03 (m, 6H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, 메틴), 3.74 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 470.
화합물 96의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1670,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H), 7.76-7.33 (m, 6H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, -NH2), 5.21 (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, 메틴), 3.80 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 471.
일반적인 합성 프로토콜 3
화학식 G의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위세트)을 제공하는 합성 과정
합성 반응식 2
반응식 2: 화학식 G의 화합물은 화학식 E의 화합물과 화학식 F의 각종 치환된 아릴/헤테로 아릴 카복실산의 산-아민 커플링 반응으로부터 수득하였다. R4, R5, R6, R7, (A), x, y 및 z는 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 언급된 그룹들에 상응한다.
화학식 G의 화합물은 화학식 E의 화합물 (1 eq)을 각종 치환된 아릴/헤테로 아릴 카복실산 (1 eq; 화학식 F의 화합물)과 반응시켜 제조하였다. 반응을 톨루엔 및 삼염화인(1 eq) 중에서 8-10시간 동안 110℃에서 수행하였다. 생성물의 형성을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 10% NaHCO3 (2x10ml), 증류수 (15 ml)로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트 층에 추출하고 이러한 유기 층을 진공 증발시켜 추가로 정제할 필요 없는 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 2: 화합물 97-106
화합물 97-106은 상기 일반적인 합성 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 3에 요약되어 있다.
화합물 97의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3280, 2210, 1662, 1055; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.36 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.41-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.30-7.20 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.77 (m, 4H, Ar-H), 3.96 (s, 1H, 메틴), 2.47 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) δ 167.54, 166.19, 163.88, 163.64, 153.90,143.81, 135.99, 135.96, 131.59, 131.41, 129.51, 129.42, 129.32, 129.24, 124.76, 124.65, 124.47, 124.28, 116.54, 116.17, 116.05, 115.94, 115.84, 110.72, 110.60, 110.53, 58.35, 43.51, 14.45; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 596.
화합물 98의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3291, 2225, 1658, 1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.56 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.15-7.98 (m, 2H, Ar-H), 7.87-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.11 (m, 3H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 6.98-6.75 (m, 4H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, 메틴), 3.87 (s, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 578.
화합물 99의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3310, 2210, 1665, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.63 (s, 1H, -NH-), 8.58 (s, 1H, Py-H), 8.40 (s, 1H, Py-H), 8.33-8.19 (m, 2H, Ar-H), 8.06-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.61-7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 4.97 (s, 1H, 메틴), 3.85 (s, 2H, 메틸렌), 3.76 (s, 6H, 메톡시), 2.44 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 604.
화합물 100의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1665, 1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.02-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.81-7.50 (m, 4H, Ar-H), 7.38-7.04 (m, 4H, Ar-H), 5.08 (s, 1H, 메틴), 2.31 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 599.
화합물 101의 특성화:
IR νmax(cm-1): 3330, 2225, 1669, 1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.01 (s, 1H, -NH-), 8.45(s, 1H, Py-H), 8.22 (s, 1H, Py-H), 8.13-7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 3H, Ar-H), 7.52-7.34 (m, 2H, Pyl-H), 7.19-6.92 (m, 3H, Ar-H), 6.77 (m, 1H, Ar-H), 5.19 (s, 1H, 메틴), 3.94 (s, 3H, Pyl-메틸), 2.36 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
화합물 102의 특성화:
IR νmax: 3290, 2195, 1670, 1068; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.76 (s, 1H, -NH-), 8.05 (s, 1H, Py-H), 7.69 (s, 1H, Py-H), 7.48-7.43 (m, 3H, Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.23-7.19 (m, 4H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Pyl-H), 6.32 (s, 1H, Ar-H), 4.32 (s, 1H, 메틴), 3.87 (s, 3H, Pyl-메틸), 2.47 (s, 3H, 메틸); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) 167.08, 164.00, 161.30, 158.17, 152.95, 148.80, 147.32, 145.58, 143.23, 138.38, 137.09, 134.50, 128.27, 129.10, 125.01, 124.80, 123.73, 123.67, 122.08, 121.99, 121.01, 120.36, 115.91, 113.11, 111.00, 108.31, 62.13, 43.99, 36.11, 17.35; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
화합물 103의 특성화:
IR νmax: 3320, 2225, 1670, 1068;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.86 (s, 1H, -NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s,1H, Ar-H), 7.95-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.60-7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.22-7.03 (m, 2H, Ar-H), 4.87 (s, 1H, 메틴), 3.82 (s, 2H, 메틸렌), 3.76 (s, 3H, 메톡시), 2.36 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 609.
화합물 104의 특성화:
IR νmax: 3321, 2229, 1668, 1055;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s,1H, Ar-H), 7.98-7.70 (m, 4H, Ar-H), 7.35-7.19 (m, 2H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, Ar-H), 4.91 (s, 1H, 메틴), 3.90 (s, 2H, 메틸렌), 3.84 (s, 3H, 메톡시), 3.79 (s, 3H, 메톡시), 2.40 (s, 3H, 메틸).
화합물 105의 특성화:
IR νmax: 3330, 2221, 1670, 1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.08 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.74-7.59 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 4.89 (s, 1H, 메틴), 3.81 (s, 3H, 메톡시), 2.35 (s, 3H, 메틸).
화합물 106의 특성화:
IR νmax: 3329, 2225, 1665, 1049;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.75 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.26 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.95-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.63-7.41 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.06 (m, 3H, Ar-H), 5.12 (s, 1H, 메틴), 3.89 (s, 3H, N-메틸), 3.76 (s, 3H, 메톡시), 2.46 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 563.
일반적인 합성 프로토콜 4
화학식 J의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위세트)을 제공하는 합성 과정
합성 반응식 3
반응식 3: 화학식 E의 화합물과 각종 치환된 아릴/헤테로 아릴 설포닐클로라이드 (화학식 H의 화합물)의 설포닐 클로라이드-아민 커플링 반응으로 화학식 J의 화합물을 형성하였다. R4, R5, R6, R7, (A), x, y 및 z는 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 언급된 그룹에 상응한다.
화학식 J의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위세트)은 화학식 E의 화합물 (1 eq)을 각종 치환된 아릴 설포닐 클로라이드 (1.2 eq; 화학식 H의 화합물)와 반응시켜 제조하였다. 반응은 디클로로메탄 용매 및 트리에틸 아민 중에서 8-10시간 동안 실온에서 수행하였다. 생성물의 형성을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 10% HCl (2x10ml), 증류수 (15 ml)로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트 층에 추출하고 유기 층을 진공 증발시켜 정제를 추가로 필요로 하지 않는 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 3: 화합물 107-112
화합물 107-112는 상기 일반적인 합성 프로토콜 4에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 4에 요약되어 있다.
화합물 107의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.69 (s, 1H, Py-H), 8.37 (s, 1H, Py-H), 8.11-7.98 (m, 4H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 5H, Ar-H), 7.51-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, -NH-), 5.12 (s, 1H, 메틴), 2.41 (s, 3H, 메틸); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 163.25, 159.12, 158.69, 153.48, 149.62, 145.59, 139.54, 136.39, 134.11, 131.97, 130.05, 129.15, 128.68, 127.16, 126.02, 125.95, 125.18, 123.88, 123.32, 122.76, 122.05, 120.15, 118.91, 116.52, 113.86, 106.91, 60.51, 43.17, 14.55; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 566.
화합물 108의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.53 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s, 1H, Py-H), 8.07-7.83 (m, 4H, Ar-H), 7.70-7.49 (m, 4H, Ar-H), 7.31-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, -NH-), 4.97 (s, 1H, 메틴), 3.85 (s, 3H, 메톡시), 2.31 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 596.
화합물 109의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Py-H), 7.96-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.27-7.03 (m, 4H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, -NH-), 4.99 (s, 1H, 메틴), 2.48 (s, 3H, 메틸).
화합물 110의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.91-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.62-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.25-7.12 (m, 3H, Ar-H), 7.08-6.93 (m, 2H, Ar-H), 6.87 (s, 1H, -NH-), 5.10 (s, 1H, 메틴), 3.80 (s, 3H, 메톡시), 2.35 (s, 3H, 메틸); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 596
화합물 111의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.33 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.01 (s, 1H, Ar-H), 7.93-7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.67-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.26-7.11 (m, 2H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, -NH-), 4.91 (s, 1H, 메틴), 3.83 (s, 3H, 메톡시), 2.56 (s, 3H, 메틸).
화합물 112의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.47 (s, 1H, Py-H), 8.23 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Ar-H), 7.90-7.76 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.31 (m, 4H, Ar-H), 7.20-7.05 (m, 2H, Ar-H), 6.93 (s, 1H, -NH-), 5.17 (s, 1H, 메틴), 3.78 3.79 (s, 6H, 메톡시), 2.46 (s, 3H, 메틸).
일반적인 합성 프로토콜 5-7
화학식 K, M 및 N의 화합물 (화학식 I의 화합물의 하위세트)을 제공하는 합성 과정
합성 반응식 4는 아래에 상세하게 나타내어져 있다. 화학식 K, M 및 N의 화합물은 반응식 4의 과정을 사용하여 나타낸 바와 같은 일련의 반응에 의해 수득하였다. R4, R5, R6, (A), x, y 및 z는 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 언급된 그룹에 상응한다. R* (존재하는 경우)는 상응하는 화학식 I의 화합물과 관련하여 개시된 바와 같은 치환체 또는 치환체들에 상응한다.
반응식 4.
일반적인 프로토콜 5
화학식 K의 화합물은 화학식 E의 화합물 (1 eq)을 물 중에서 나트륨 아지드 (1.2 eq) 및 TBAB (0.8 eq)와 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 10-12시간 동안 환류시켰다. 생성물의 형성을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 수득하여 이를 여과 제거하고, 세척하고 건조시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적인 프로토콜 6
화학식 M의 화합물은 화학식 K의 화합물 (1.0 eq)을 진한 염산 및 메탄올 용매의 존재하에서 16시간 동안 방향족 알데히드 (1.0 eg; 화학식 L의 화합물)와 환류시킴으로써 수득하였다. 생성물의 형성을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 수득하여 이를 여과 제거하고, 세척하고 건조시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적인 프로토콜 7
화학식 N의 화합물은 화합물 K (1.0 eq)를 피리딘 중에서 16시간 동안 이황화탄소 (1.2 eq)와 함께 가열하여 수득하였다. (TLC로 모니터링하여) 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 빙수에 붓고 dil. HCl로 중화시키며, 이때 침전물이 수득되고, 이를 여과 제거하고, 세척하고 건조시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
실시예 4: 화합물 113-114
화합물 113-114는 상기 일반적인 합성 프로토콜 5에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 5에 요약되어 있다.
화합물 113의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.11 (s, 1H, Tet-NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.03-7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.77-7.41 (m, 4H, Ar-H), 6.33 (s, 2H, -NH2), 5.04 (s, 1H, 메틴), 2.41 (s, 3H, 메틸); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.38, 160.19, 159.01, 156.74, 151.25, 145.64, 141.22, 138.94, 135.69, 133.42, 132.34, 128.95, 127.83, 126.74, 124.54, 122.33, 118.97, 114.54, 113.49, 104.51, 88.70, 34.26, 13.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
화합물 114의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.83 (s, 1H, Tet-NH-), 8.28(s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.59 (m, 4H, Ar-H), 7.30-7.14 (m, 2H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, NH2), 4.05 (s, 1H, 메틴), 3.79 (s, 3H, -CH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 499.
실시예5 : 화합물 115-118
화합물 115-118은 상기 일반적인 합성 프로토콜 6에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 6에 요약되어 있다.
화합물 115의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.55 (s, 1H, Py-H), 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.65-7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.42-7.23 (m, 11H, Ar-H) 6.11 (s, 1H, 메틴), 5.14 (s, 1H, 메틴), 2.41 (s, 3H, 메틸), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 161.9, 157.4, 152.5, 146.4, 142.2, 139.4, 138.6, 136.9, 134.2, 133.4, 129.5, 128.5, 128.3, 128.3, 126.9, 126.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 87.0, 78.2, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 557.8.
화합물 116의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.61 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.34 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.84 (d, 1H, Ar-H), 7.64-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.43-7.23 (m, 10H, Ar-H) 6.14 (s, 1H, 메틴), 5.16 (s, 1H, 메틴), 3.84 (s,3H,메톡시), 2.42(s, 3H, 메틸), 2.1 (s,1H, NH).: LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.2.
화합물 117의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.64 (s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H) , 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.40-7.21 (m, 7H, Ar-H) , 7.08-7.05 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.10 (s, 1H, 메틴), 5.11 (s, 1H, 메틴), 3.84( S, 3H), 2.39 (s, 3H, 메틸), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 160.1, 157.4, 152.1, 145.9, 139.4, 139.1, 136.2, 134.1, 132.9, 130.0, 128.5, 128.3, 126.9, 125.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 86.8, 78.6, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.8.
화합물 118의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.63 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.83-7.81 (d, 1H, Ar-H), 7.67-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.21 (m, 7H, Ar-H), 7.07-7.03 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.12 (s, 1H, 메틴), 5.14 (s, 1H, 메틴), 3.84( S, 3H), 3.83(s, 3H, 메톡시), 2.38 (s, 3H, 메틸), 2.1 (s,1H, NH):LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 617.2.
실시예 6: 화합물 119-120
화합물 115-118은 상기 일반적인 합성 프로토콜 7에 따라 제조하였다. 제조된 화합물, 및 이들의 출발 물질이 아래 표 7에 요약되어 있다.
화합물 119의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 11.03 (s, 1H, Tet-NH-), 8.60(s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.84-7.83 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.39(m, 2H, Ar-H), 7.08-7.06 (d, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (d, 1H, Ar-H), 4.90 (s, 1H, 메틴), 3.83(s, 3H, -OCH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 182.1, 163.3, 161.9, 157.4, 154.3, 152.5, 146.4, 139.4, 136.9, 135.0, 134.2, 131.4, 130.0, 128.3, 125.4, 123.3, 119.9, 115.3, 105.3, 87.0, 56.1, 32.9, 13.6. LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.8.
화합물 120의 특성화:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 10.04 (s, 1H, Tet-NH-), 8.61(s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H), 7.83-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.06-7.04 (d, 1H, Ar-H), 6.92-6.90 (d, 1H, Ar-H), 4.95 (s, 1H, 메틴), 2.41 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.2.
대표적인 화합물 및 이들의 합성을 실시예 1 내지 7에 나타내었고 기술되어 있지만, 본 개시내용의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 개질 및 치환이 이에 이루어질 수 있다. 따라서, 실시예 1에서 합성된 화합물은 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물이고, 당업계의 일반 숙련가는 본 개시내용의 설명/실시예에 기초하여 상응하는 합성 과정을 통해 화학식 I의 화합물의 가능한 모든 다른 화합물에 도달할 수 있음을 이해해야 한다. 화학식 I의 화합물의 이러한 신규 화합물에 도달하는 것은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
실시예 8
선택된 화합물의 생물학적 활성
발암성 분석
상기 합성된 화합물을 AlamarBlueTM 세포 생존력 분석 (상기 논의된 프로토콜 사용)을 사용하여 광범위한 암종 세포에 대해 초기에 평가하였다. 시험된 화합물은 일반적으로 비히클 (DMSO) 처리된 세포에 비해 다양한 암종 세포의 생존력을 감소시키는데 효과적이었다. 표 8은 MCF-7에 대한 본원에서 합성된 특정 화합물의 선택된 IC50 데이터를 제공한다.
주: NV는 값 없음을 의미한다. 화합물 43은 3.21±1.84 μM 및 4.51±1.24 μM의 IC50 값을 갖는 것으로 보고되며, 이것은 평균값 및 표준 편차이다. 시스템 오류 또는 수동 오류로 인해 생물학적 실험 또는 반복 간에 평균값 및 표준 편차가 변하며, IC50 값 둘 다는 표준 편차 범위 내에 있다.
광범위한 암 세포주에 걸쳐 생성된 데이터의 예로서, 도 1-5 및 표 9-10은 특히 세포주가 TFF3을 발현하는 경우 광범위한 세포주에 대한 화합물 43의 효능을 보여준다.
표 9에는 문헌[Pandey V et al., Breast Cancer Res. 2014; 16(5):429]에 이전에 기술된 바와 같은 AlamarBlue® 세포 생존력 분석을 사용하여 몇몇 암 세포주에서의 화합물 43 화합물 라이브러리의 IC50 값이 표로 작성되어 있다. 통계 분석은 GraphPad Prism5를 사용하여 평가하였다. 주 : NV, 값 없음.
주: NV, 값 없음; #, 정상 세포; GraphPad Prism 소프트웨어 (버전 5.0)를 사용하여 계산된 ^IC50 값. AlamarBlue® 세포 생존력 분석을 사용하여 측정된 세포 생존력
표 10은 화합물 43 (10μM)으로 노출된 후 MC 세포의 발암 진행과 관련된 다양한 유전자의 mRNA 수준에 대한 qPCR 분석을 보여준다. 총 RNA는 문헌[Pandey V et al., Endocrinology. 2010; 151(3):909-920]에 전술한 바와 같이 TRIzol Plus RNA 정제 시스템을 사용하여 세포로부터 단리하였다. qPCR 분석은 문헌[Pandey V et al., Endocrinology. 2010; 151(3):909-920; 및 Pandey V et al., Endocrinology. 2008; 149(8):3909-3919]에서 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다. 유전자 발현 분석은 문헌[Pandey V et al., Endocrinology. 2010; 151(3):909-920; 및 Pandey V et al., Endocrinology. 2008; 149(8):3909-3919]에서 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다.
각주 : 유전자 발현의 변화는 각각 배수 차이(fold difference)로 표현된다. 배수 변화 값은 3가지 독립적인 생물학적 실험을 대표한다. 마커들 간의 잠재적인 차이를 보상하기 위해, 하우스키핑 유전자의 패널, β-액틴, HPRT, 및 GAPDH에 의해 정규화된 효율 (E)에 기초하여 상대 발현을 계산하였다. 볼드체로 표시된 유전자는 비히클 대조군 세포에 비해 세포주 둘 다에서 mRNA 수준의 유사한 방향성 변화를 입증하였다.
도 6은 MCF7 세포에 대한 선택된 화합물 (10μM)의 효능 및 TFF3을 발현하는 이들의 능력을 보여준다. 이들 실험에 대한 추가의 세부사항은 상기 "도면" 섹션내에 포함되어 있다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 중수소화 화합물을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 I

    위의 화학식 I에서,
    R1은 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7', C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11 또는 NR12R13을 나타내고,
    각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14 또는 NR15R16을 나타내고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17 또는 NR18R19를 나타내고;
    R7 및 R7'는 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 5개의 그룹은 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, C1-3 알킬, Hetd, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R11, R14 및 R17은 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R12, R13, R15, R16, R18 및 R19는 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Heta 내지 Hetd는 독립적으로, 각각의 발생시, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 =O, =S, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 후자의 2개의 그룹은 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    A는 방향족 및/또는 비-방향족인 5원 내지 13원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고;
    x는 0 내지 4이고;
    x'는 1 내지 2이고;
    y는 0 내지 5이고;
    z는 0 내지 5이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로 또는 C1-6 알킬로 치환되며, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 임의로 여기서 R1이 CN을 나타내는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7', C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7', C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7 및 S(O)2R7'를 나타내고, 임의로 여기서 R2가 H를 나타내고 R3이 H 또는 C(O)R7을 나타내는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 존재하는 경우,
    각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11 또는 NR12R13을 나타내고, 임의로 여기서, 존재하는 경우, 각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서, 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다) 또는 OR11을 나타내고/내거나;
    각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14 또는 NR15R16을 나타내고, 임의로 여기서, 존재하는 경우, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다) 또는 OR14를 나타내는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 존재하는 경우, 각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17 또는 NR18R19를 나타내고, 임의로 여기서, 존재하는 경우, 각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-3 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다) 또는 OR17을 나타내는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 존재하는 경우,
    R7 및 R7'가 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 임의로 여기서:
    R7이 Hetc 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 아릴-치환되고(당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다) 달리 치환되지 않거나 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고/되거나;
    R7'가 Hetc 또는 아릴을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 C1-4 알콕시, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 존재하는 경우,
    R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 임의로 여기서 R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H 또는 C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-4 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고/되거나;
    R12, R13, R15, R16, R18 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 임의로 여기서 R12, R13, R15, R16, R18 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-3 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-4 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, Heta 내지 Hetd가 독립적으로, 각각의 발생시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹이 치환되지 않거나 =O, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, A가 6원 내지 10원 방향족 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고, 임의로 여기서 A가 6원 방향족 또는 헤테로사이클릭 환 시스템 (예를 들어 A는 페닐 또는 피리딜을 나타낸다)을 나타내는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    x가 0 내지 2이고/이거나;
    x'가, 존재하는 경우, 2이고/이거나;
    y가 1 내지 3이고/이거나;
    z가 1 내지 3인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1이 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬로 치환되고, 여기서 후자의 네 개의 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R3이 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7', C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    각각의 R4가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11 또는 NR12R13을 나타내고,
    각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14 또는 NR15R16을 나타내고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로, C1-6 알킬 (여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17 또는 NR18R19를 나타내고;
    R7 및 R7'가 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, C1-3 알킬, Hetd, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R11, R14 및 R17이 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R12, R13, R15, R16, R18 및 R19가 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹이 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Heta, Hetc 및 Hetd가 독립적으로, 각각의 발생시, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹이 =O, =S, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 후자의 두 개의 그룹이 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    A가 방향족 및/또는 비-방향족인 5원 내지 13원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고;
    x가 0 내지 4이고;
    x'가 1 내지 2이고;
    y가 0 내지 5이고;
    z가 0 내지 5인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 CN을 나타내는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 각각 H를 나타내는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:













  18. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:

  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:

  20. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 중수소화 화합물:
    화학식 I

    위의 화학식 I에서,
    R1은 CN 또는 Heta를 나타내고, 여기서 후자 그룹은 치환되지 않거나 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C(O)R7, S(O)x'R7', C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR11 또는 NR12R13을 나타내고,
    각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR14 또는 NR15R16을 나타내고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, OH, NH2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다), OR17 또는 NR18R19를 나타내고;
    R7 및 R7'는 독립적으로 Hetc, 아릴, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 5개의 그룹은 치환되지 않거나 아릴 (당해 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 알콕시, 할로, NO2, OH 및 NH2 중의 하나 이상으로 치환된다), 알콕시, C1-3 알킬, Hetd, 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R11, R14 및 R17은 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R12, R13, R15, R16, R18 및 R19는 각각 독립적으로 이의 각각의 발생시 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내고, 여기서, 후자의 4개의 그룹은 치환되지 않거나 할로, 알콕시, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Heta 내지 Hetd는 독립적으로, 각각의 발생시, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 그룹을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 =O, =S, 할로, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 후자의 2개의 그룹은 할로, OH 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    A는 방향족 및/또는 비-방향족인 5원 내지 13원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내고;
    x는 0 내지 4이고;
    x'는 1 내지 2이고;
    y는 0 내지 5이고;
    z는 0 내지 5이고;
    단, 하기 화합물 및 2-아미노-4-(4-메톡시-[1,1-바이페닐l]-4-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라노[3,2-c]크로멘-3-카보니트릴은 포함하지 않는다:
  21. 제20항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:











    .
  22. 제20항 또는 제21항에 정의된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제형.
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