JP7184302B2 - ヒトトレフォイル因子3の阻害に有用な化合物 - Google Patents
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Description
R1は、CNまたはHetaを表し、この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、もしくはC3~6シクロアルキルにより置換されており、この後者の4基は、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R2およびR3は、H、C(O)R7、S(O)x’R7’、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の4基は、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;あるいは
R1およびR2および/またはR3は、それらが結合している原子と一緒に、環系内に9~10個の原子を有するヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系を形成し、前記環系は、非置換であるか、または=S、=O、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、アリールもしくはHetbから選択される1つもしくは複数の基により置換されており、この後者の6基は、非置換であるか、またはハロ、OR8およびNR9R10から選択される1つもしくは複数の基置換により置換されており;
各R4は、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル(この後者の4基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR11、またはNR12R13を独立して表し、
各R5は、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル(この後者の4基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR14、またはNR15R16を独立して表し;
各R6は、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル(この後者の4基は、非置換であるか、もしくはハロ、OH、NH2および=Oから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR17、またはNR18R19を独立して表し;
R7およびR7’は、Hetc、アリール、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の5基は非置換であるか、もしくはアリール(この基は、非置換であるか、もしくはC1~6アルキル、アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2のうちの1つもしくは複数により置換されている)、アルコキシ、C1~3アルキル、Hetd、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R8、R11、R14およびR17は、これらの各々の出現時に、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の4基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R9、R10、R12、R13、R15、R16、R18およびR19は、これらの各々の出現時に、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の4基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
Heta~Hetdは、各々の出現時に、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基は、=O、=S、ハロ、OH、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の2基は、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており;
Aは、芳香族および/または非芳香族である、5~13員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し;
xは、0~4であり;
x’は、1~2であり;
yは、0~5であり;ならびに
zは、0~5である)
あるいは前記式Iの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物、またはその薬学的機能性誘導体が、提供される。
(a)医学に使用するための、式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体;
(b)ヒトトレフォイル因子3の阻害により改善される状態または障害の処置における使用のための、式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体;
(c)ヒトトレフォイル因子3の阻害により改善される状態または障害の処置のための薬物の調製のための、式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体の使用;および
(d)ヒトトレフォイル因子3の阻害により改善される状態または障害を処置する方法であって、式Iの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体、の有効量を投与することを含む方法が、提供される。
R1が、CNまたはHetaを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C1~6アルキルにより置換されており、この後者の4基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R2およびR3が、H、C(O)R7、S(O)x’R7’、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
各R4が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR11、またはNR12R13を独立して表し、
各R5が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR14、またはNR15R16を独立して表し;
各R6が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OH、NH2および=Oから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR17、またはNR18R19を独立して表し;
R7およびR7’が、Hetc、アリール、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の2基が、非置換であるか、もしくはアリール(この基は、非置換であるか、もしくはC1~6アルキル、アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2のうちの1つもしくは複数により置換されている)、アルコキシ、C1~3アルキル、Hetd、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R11、R14およびR17が、これらの各々の出現時に、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の4基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
R12、R13、R15、R16、R18およびR17が、これらの各々の出現時に、H、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており;
Heta、HetcおよびHetdが、各々の出現時に、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、=O、=S、ハロ、OH、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の2基が、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており;
Aが、芳香族および/または非芳香族である、5~13員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し;
xが、0~4であり;
x’が、1~2であり;
yが、0~5であり;ならびに
zが、0~5である、
式Iの化合物に関する実施形態を含む。
(a)R1が、CNまたはHetaを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、もしくはC3~6シクロアルキルにより置換されており、この後者の4基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(b)R2およびR3が、H、C(O)R7、S(O)x’R7’、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6シクロアルキルを独立して表し、この後者の4基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている(例えば、R2およびR3が、H、C(O)R7およびS(O)2R7’を独立して表し、任意選択で、R2が、Hを表し、R3が、HまたはC(O)R7を表す);
(c)存在する場合、各R4が、ハロ、C1~3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、またはOR11を独立して表す;
(d)存在する場合、各R5が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR14、またはNR15R16を独立して表す;
(e)存在する場合、各R6が、ハロ、C1~3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、またはOR17を独立して表す。
(f)存在する場合、R7が、Hetc、またはC1~3アルキルを独立して表し、この後者の基が、アリール置換されており(この基は、非置換であるか、またはC1~3アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2のうちの1つもしくは複数により置換されており)、他の点では非置換であるか、またはハロから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている
(g)存在する場合、R7’が、Hetc、アリール、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の2基が、非置換であるか、もしくはアリール(この基は、非置換であるか、もしくはC1~6アルキル、アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2のうちの1つもしくは複数により置換されている)、アルコキシ、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(h)存在する場合、R8、R11、R14およびR17が、これらの各々の出現時に、H、またはC1~6アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(i)存在する場合、R12、R13、R15、R16、R18およびR19が、これらの各々の出現時に、H、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(j)Heta~Hetdが、各々の出現時に、OおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、非置換であるか、または=O、ハロ、OH、C1~4アルキルおよびC1~4アルコキシから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、この後者の2基が、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている;
(k)Aが、6~10員芳香族またはヘテロ環式の環系を表す(例えば、Aが、フェニルまたはピリジルを表す);
(l)xが、0~2である;
(m)x’が、存在する場合、2である;
(n)yが、1~3である;
(o)zが、1~3である、
式Iの化合物に関する実施形態を含む。
(i)R1が、CNまたはHetaを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロまたはC1~6アルキルにより置換されており、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、任意選択で、R1が、CNを表す;
(ii)R2およびR3が、H、C(O)R7、S(O)x’R7’、C1~6アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(iii)存在する場合、各R4が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR11、またはNR12R13を独立して表す;
(iv)存在する場合、各R5が、ハロ、C1~3アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、またはOR14を独立して表す;
(v)存在する場合、各R6が、ハロ、C1~6アルキル(この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、OH、NH2および=Oから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている)、OR17、またはNR18R19を独立して表す;
(vi)存在する場合、R7が、Hetc、アリール、C1~6アルキルを表し、この後者の2基が、非置換であるか、もしくはアリール(この基は、非置換であるか、もしくはC1~6アルキル、アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2のうちの1つもしくは複数により置換されている)、アルコキシ、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(vii)存在する場合、R7’が、Hetc、またはアリールを表し、この後者の基が、非置換であるか、もしくはC1~4アルコキシ、ハロ、NO2、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換により置換されている;
(viii)存在する場合、R8、R11、R14およびR17が、これらの各々の出現時に、H、またはC1~3アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C1~4アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(ix)存在する場合、R12、R13、R15、R16、R18およびR19が、これらの各々の出現時に、H、C1~3アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C1~4アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている;
(x)Heta~Hetdが、各々の出現時に、OおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、非置換である;
(xi)Aが、6員芳香族またはヘテロ環式環系を表す(例えば、Aが、フェニルまたはピリジルを表す);
(xii)xが、1~2である;
(xiii)x’が、存在する場合、2である;
(xiv)yが、1~2である;
(xv)zが、2~3である、
式Iの化合物に関する実施形態を含む。
(B)別の治療剤と
を含む、組合せ製品であって、
成分(A)および(B)の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で製剤化される、組合せ製品。
別々の医薬製剤(式Iの化合物を含有する1つの医薬製剤と、1つまたは複数の他の治療剤を含有する1つまたは複数の他の医薬製剤)の投与;および
式Iの化合物と他の治療剤とを含有する単一医薬製剤の投与
への言及を含む。
(I)本明細書の上文にて定義の式Iの化合物と、別の治療剤とを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む、医薬製剤(この製剤は、本明細書では、以降、「組み合わせた調製物」と呼ばれる);および
(II)構成要素:
(i)本明細書の上文にて定義の式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と、
(ii)別の治療剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と
を具備するキットであって、構成要素(i)および(ii)が、各々、他方と併せての投与に適している形態で備えられている、キット
が、さらに提供される。
細胞培養および試薬
ヒト不死化乳房上皮細胞株である、MCF10AおよびMCF12A;ならびに不死化肝細胞株であるLO2は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC、Rockville、MD)から入手し、ATCC増殖指示に従って培養した。MC細胞株である、MCF7、T47D、BT474、BT20、MDA-MB-361、MDA-MB-436、MDA-MB-468およびMDA-MB-231;子宮内膜癌細胞株である、Ishikawa、ECC1、RL95-2およびAN3;肝細胞癌細胞株である、Hep3B、H2PおよびH2M;結腸癌細胞株である、DLD-1およびCaco-2;ならびに前立腺癌細胞株である、PC3、LNCaPおよびDU145は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC、Rockville、MD)から入手した。膵臓癌細胞株である、AsPC-1およびBxPC-3;肺癌細胞株である、HCC-827、NCI-H1975、HCC-4006、PC-14およびNCI-H1299;ならびに甲状腺癌細胞株である、HTH83、CAL62、T238およびOGK-Mは、シンガポール国立大学、がん科学研究所(Cancer Science Institute of Singapore,National University of Singapore)(NUS)のH.Phillip Koeffler教授の研究室から入手した。胃癌細胞株である、AGS、MKN-28、MKN-45およびA2-528は、シンガポールがん科学研究所(Cancer Science Institute of Singapore)、NUS、の伊藤嘉明(Yohiaki Ito)教授の研究室から入手した。すべての細胞株を、ATCC増殖指示に従って培養した。
式Aの化合物の調製のための合成手順
式Aの化合物は、クネーフェナーゲル縮合に続いて環化を含む、4成分反応から得た。この方法は、置換4-ヒドロキシクロマン-2-オン(式Bの化合物)、マラノニトリル(malanonitrile)および置換アリール/ヘテロ環式アルデヒド(式Cの化合物)を利用して、式Aの化合物を形成する(ステップ1、スキーム1)。
式Eの化合物(式(I)の化合物のサブセット)を得るための合成手順
式Eの化合物は、式Aの化合物と様々な置換アリール/ヘテロ環式ボロン酸(式Dの化合物)の、テトラヒドロフラン溶媒、Pd(dppf)2Cl2触媒、TBABおよびナノBi2O3中での鈴木カップリング(上記スキーム1のステップ2)によって得た。この反応は、反応フラスコに式Aの臭化アリール化合物(1当量)を投入し、次いで、それを、溶媒としての1mlの水および4mlのテトラヒドロフラン中、触媒としてのPd(dppf)2Cl2(0.001当量)および塩基としてのナノBi2O3(0.5当量)の存在下で、8~10時間、様々なアリール/ヘテロボロン酸(1.2当量、式Dの化合物)とともに70℃に加熱して、粗生成物を得た。次いで、ヘキサン:酢酸エチル(ヘキサンと酢酸エチルの比を問題の化合物によって変えた)を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによってその粗生成物を精製した。
化合物1~96および121~171を上記一般合成実施手順2に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表2に示す。
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 134.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+393.
化合物2の同定:
IR νmax (cm-1): 3320, 2182, 1660,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.13 (m, 12H, Ar-H), 6.50 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, Methine), 2.43 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
化合物3の同定:
IR νmax (cm-1): 3315, 2191, 1665,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92-7.10 (m, 12H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, Methine), 2.89 (m, 2H, -CH2-), 1.20 (t, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
化合物4の同定:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89-6.90 (m, 12H, Ar-H), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.57 (s, 1H, Methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+423.
化合物5の同定:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.41 (s, 1H, -OH), 7.82-6.95 (m, 12H, Ar-H), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+419.
化合物6の同定:
IR νmax (cm-1): 3325, 2210, 1668,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 2H, -NH2), 7.86-7.02 (m, 12H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.25 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)-406.
化合物7の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.15 (s, 1H, methine), 3.32 (s, 2H, -NH2), 2.23 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 13.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
化合物8の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1670,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.18 (m, 11H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 2H, -NH2), 2.42 (s, 6H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
化合物9の同定:
IR νmax(cm-1): 3315, 2215, 1681,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.69-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 2.62 (m, 2H, -CH2-), 2.08 (t, 3H,-CH3), 1.58 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 433.
化合物10の同定:
IR νmax(cm-1): 3311, 2220, 1691,1058; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H,-OCH3), 2.28 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物11の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1696,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.59 (s, 1H, methine), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 423.
化合物12の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2221, 1688,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ , 7.76-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 5.70 (s, 2H, -NH2), 4.67 (s, 1H, methine), 2.23 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 420.
化合物13の同定:
IR νmax(cm-1): 3293, 2193, 1673,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.00-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.79-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.55-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.39 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 4.63 (s, 1H, Methine), 3.84 (s, 3H, Methoxy); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 162.52, 160.19, 143.72, 134.25, 131.56, 126.11, 125.87, 125.09, 124.35, 123.46, 122.92, 121.62, 120.95, 120.12, 117.57, 114.29, 112.52, 99.35, 57.28, 52.25, 35.28; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+423.
化合物14の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2219, 1675,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.70-7.09 (m, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.71 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物15の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1670,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.82-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.68 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.39 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物16の同定:
IR νmax(cm-1): 3322, 2211, 1665,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.06 (m, 11H, Ar-H), 6.48 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.85 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物17の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2211, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.15 (s, 1H, -OH), 7.81-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.64 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物18の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2220, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.08 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438.
化合物19の同定:
IR νmax: 3292cm-1 ν(NH2), 2199cm-1 ν(CN), 1669cm-1 ν(c-o),1033cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.26 (m, 12H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, Methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.57, 161.43, 159.27, 158.12, 143.29, 141.25, 135.04, 132.81, 128.77, 126.92, 126.03, 125.12, 124.69, 123.14, 121.20, 120.07, 118.77, 116.83, 110.32, 100.05, 58.23, 38.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 461.
化合物20の同定:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1686,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.75 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.22 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 475.
化合物21の同定:
IR νmax(cm-1): 3326, 2191, 1680,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.22 (m, 11H, Ar-H), 6.43 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, methine), 2.52 (m, 2H, -CH2-), 1.21 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 487.
化合物22の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2226, 1671,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.88-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.62 (s, 1H, methine), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
化合物23の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2198, 1660,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.79-6.95 (m, 11H, Ar-H), 6.56 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物24の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.85 (s, 2H, -NH2),5.62 (s, 2H, -NH2) 4.36 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
化合物25の同定:
IR νmax: 3293cm-1 ν(NH2), 2200cm-1 ν(CN), 1667cm-1 ν(c-o),1050cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.84-7.26 (m, 11H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, Methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.08, 160.50, 158.19, 141.89, 135.08, 132.50, 130.19, 128.11, 127.47, 126.09, 124.05, 123.74, 122.29, 121.08, 119.85, 117.64, 115.24, 111.48, 101.56, 60.15, 36.22; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 493.
化合物26の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1673,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.90-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.68 (s, 2H, -NH2), 4.44 (s, 1H, methine), 2.18 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 509.
化合物27の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2221, 1673,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.15 (m, 11H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 2.61 (m, 2H, -CH2-), 1.25 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 523.
化合物28の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2225, 1662,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.84 (s, 2H, -NH2), 4.39 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 525.
化合物29の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2222, 1655,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 7.62-6.91 (m, 11H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.
化合物30の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.15 (m, 10H, Ar-H), 6.25 (s, 2H, -NH2), 4.93 (s, 2H, -NH2) 4.38 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 510.
化合物31の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2195, 1668,1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.92-8.91 (s, 1H, Pyr-H), 8.68-8.67 (d, 1H, Pyr-H), 8.56-8.54 (d, 1H, Pyr-H), 7.99-7.96 (m, 2H, Ar-H), 7.86-7.84 (m, 1H, Ar-H), 7.58-7.57 (m, 3H, Ar-H), 7.42-7.37 (m, 3H, Ar-H), 4.74 (s, 1H, Methine), 1.566 (s, 2H, -NH2); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+394.
化合物32の同定:
IR νmax(cm-1): 3315, 2198, 1652,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.25-7.92 (m, 4H, Pyr-H), 7.85-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 408.
化合物33の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2221, 1671,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.87-8.05 (m, 4H, Pyr-H), 7.92-7.16 (s, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.82 (m, 2H, -CH2-), 1.32 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 422.
化合物34の同定:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1668,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.72-8.12 (m, 4H, Pyr-H), 7.83-7.09 (m, 7H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.39 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 424.
化合物35の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2219, 1642,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.52-8.02 (m, 4H, PyAr-H), 7.84-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.86 (s, 2H, -NH2), 4.53 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 410.
化合物36の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1668,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62-7.93 (m, 4H, Pyr-H), 7.81-7.24 (s, 7H, Ar-H), 6.38 (s, 2H, -NH2), 5.53 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 409.
化合物37の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2192, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Ar-N-H), 8.46 (s, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.59-7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.38-7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.89 (m, 3H, Ar-H), 3.72 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 463.
化合物38の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2199, 1661,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.76 (s. 1H, Pyr-H), 8.33 (s, 1H, Pyr-H), 7.92-7.64 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
化合物39の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53 (s, 1H, Pyr-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 488.
化合物40の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2217, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.61 (s, 1H, Pyr-H), 8.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.81-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 492.
化合物41の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1650,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.19 (s, 1H, Pyr-H), 7.96-7.33 (s, 7H, Ar-H), 6.78 (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 478.
化合物42の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2218, 1670,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.64 (s, 1H, Pyr-H), 8.49 (s, 1H, Pyr-H), 7.90-7.35 (s, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 5.61 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物43の同定:
IR νmax(cm-1): 3256, 2196, 1680,1047;1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.00(s, 1H, Pyr-H), 7.83-7.81 (s, 1H, Pyr-H), 7.64-6.83 (m, 8H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, Methine), 2.29 (s, 3H, -CH3), 1.73 (s, 2H, -NH2); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.27, 158.52, 152.52, 135.28, 133.92, 131.25, 128.92, 125.58, 124.89, 124.51, 123.98, 123.03, 122.85, 120.50, 118.35, 116.15, 112.35, 60.20, 38.40, 15.81;LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 424.
化合物44の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2219, 1651,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.76 (s, 1H, Pyr-H), 8.51 (s, 1H, Pyr-H), 7.72-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.65 (s, 2H, -NH2), 4.48 (s, 1H, methine), 2.38 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 440.
化合物45の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79-8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53-7.48 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 2.51 (s, 3H, -CH3), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 454.
化合物46の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.65 (s, 1H, Pyr-H), 8.41 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.13 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.87 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 456.
化合物47の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1644,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 8.65 (s, 1H, Py-H), 8.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.85-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, methine), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 442.
化合物48の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.63 (s, 1H, Pyr-H), 8.25 (s, 1H, Pyr-H), 7.78-7.14 (s, 7H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 5.11 (s, 2H, -NH2), 4.45 (s, 1H, methine), 2.68 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物49の同定:
IR νmax(cm-1):3286, 2197, 1667,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.77-7.7.5 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.46 (m, 2H, Ar-H), 7.37-7.33 (m, 6H, Ar-H), 7.19-7.18 (m, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (m, 1H, Ar-H), 3.86 (s, 1H, Methine), 3.75-3.75 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 421.
化合物50の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.30 (s, 1H, methine), 3.71 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物51の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物52の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.13 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物53の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2222, 1651,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 7.85-7.11 (s, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, methine), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物54の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.12 (s, 11H, Ar-H), 6.26 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物55の同定:
IR νmax(cm-1): 3288, 2196, 1668,1057; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.35-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.03-6.90 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, Methine), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 435.
化合物56の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2225, 1670,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.17 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物57の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1670,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.69-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 465.
化合物58の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.83-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.71 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, methine), 3.56 (s, 6H, -OCH3), 2.67 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
化合物59の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2216, 1648, 1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.88-7.09 (m, 10H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物60の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2221, 1670,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.95-7.31 (m, 10H, Ar-H), 6.21 (s, 2H, -NH2), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 452.
化合物61の同定:
IR νmax(cm-1): 3287, 2197, 1669,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.61-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.33 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 1H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.93-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.84 (m, 11H, Ar-H), 3.81 (s, 1H, Methine), 3.77 (s, 6H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz): δ 161.52, 160.25, 154.12, 152.74, 132.13, 126.98, 126.17, 125.01, 124.45, 123.85, 123.11, 122.92, 121.51, 119.25, 116.52, 113.32, 110.59, 100.50, 60.15, 56.72, 55.91, 36.71; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 451.
化合物62の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1671,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.98-7.26 (m, 10H, Ar-H), 6.53 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, methine), 3.51 (s, 6H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
化合物63の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1671,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95-7.24 (m, 10H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 2.41 (m, 2H, -CH2-), 1.83 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 481.
化合物64の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1668,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78-7.11 (m, 10H, Ar-H), 6.67 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, methine), 3.76 (s, 9H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 481.
化合物65の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1651, 1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.58 (s, 1H, -OH), 7.76-7.15 (m, 10H, Ar-H), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.72 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
化合物66の同定:
IR νmax(cm-1): 3340, 2219, 1671,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.86-7.33 (m, 10H, Ar-H), 6.09 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.54 (s, 1H, methine), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 468
化合物67の同定
IR νmax(cm-1): 3301, 2198, 1671,1053;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, Ar-H), 7.65-7.55 (m, 2H, Ar-H), 7.45-7.32 (m, 3H, Ar-H), 7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, Methine), 3.30 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.19, 161.28, 159.14, 158.34, 133.65, 131.28, 129.52, 125.87, 125.19, 124.57, 124.01, 123.85, 123.08, 122.12, 117.12, 115.28, 103.52, 59.28, 55.71, 36.17;LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
化合物68の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2215, 1666,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87-7.33 (m, 10H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.26 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 505.
化合物69の同定:
IR νmax(cm-1): 3322, 2214, 1677,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.32 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.38 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 519.
化合物70の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2196, 1665,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.09 (m, 10H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine), 3.78 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+521.
化合物71の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1642, 1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.76-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.24 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
化合物72の同定:
IR νmax(cm-1): 3335, 2225, 1667,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.94-7.44(m, 10H, Ar-H), 6.15 (s, 2H, -NH2), 5.33 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.86 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 504.
化合物73の同定:
IR νmax(cm-1): 3288, 2198, 1671,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.79 (d, 1H, Ar-H), 7.63-7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.59-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.84 (s, 1H, Ar-H), 4.57 (s, 1H, Methine), 3.78 (s, 3H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 161.57, 160.16, 158.91, 144.15, 135.46, 133.48, 132.19, 125.45, 124.89, 124.25, 123.10, 122.59, 121.85, 121.41, 119.32, 116.28, 114.11, 113.42, 101.41, 59.12, 55.72, 36.29; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)-523.
化合物74の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2217, 1658,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76-7.18 (m, 9H, Ar-H), 6.12 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, methine), 3.78 (s, 3H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 539.
化合物75の同定:
IR νmax(cm-1): 3335, 2223, 1665,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72-7.05 (m, 9H, Ar-H), 6.35 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 2.12 (m, 2H, -CH2-), 1.57 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 553.
化合物76の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2226, 1671,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62-6.95 (m, 9H, Ar-H), 6.34 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, methine), 3.69 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 553.
化合物77の同定:
IR νmax(cm-1): 3316, 2223, 1650, 1044; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.75 (s, 1H, -OH), 7.59-6.98 (m, 9H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.37 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.
化合物78の同定:
IR νmax(cm-1): 3327, 2217, 1663,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.35 (m, 9H, Ar-H), 6.08 (s, 2H, -NH2), 5.84 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, methine), 3.76 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 540.
化合物79の同定:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.60 (s, 1H, Pyr-H), 8.11-7.94 (m, 2H, Pyr-H), 7.81-7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.60-7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.31 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, Methine), 3.65 (s, 3H -OCH3)LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 422.
化合物80の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1647,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H, Pyr-H), 8.47-8.25 (m, 3H, Pyr-H),7.87-7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.44 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine), 3.80 (s, 3H, -OCH3),2.44 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438.
化合物81の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1663,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H, Pyr-H), 8.38-8.21 (m, 3H, Pyr-H),7.89-7.11 (m, 6H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.25 (m, 2H, -CH2-), 1.62 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 452.
化合物82の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.33-8.15 (m, 3H, Pyr-H),7.99-7.20 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.26 (s, 1H, methine), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 454.
化合物83の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.32 (s, 1H, -OH), 8.67 (s, 1H, Pyr-H), 8.41-8.26 (m, 3H, Pyr-H), 7.84-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 439.
化合物84の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2214, 1670,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H), 8.39-8.11 (m, 3H, Pyr-H), 7.92-7.21 (m, 6H, Ar-H), 6.24 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, methine), 3.59 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物85の同定:
IR νmax: 3228cm-1 ν(NH2), 2193 cm-1 ν(CN), 1671cm-1ν(c-o),1051cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.60 (s, 1H, Ar-N-CH), 7.71-7.18 (m, 8H, Ar-H), 4.11 (s, 1H, Methine), 3.60 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 493.
化合物86の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2222, 1639,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.67 (s, 1H, Pyr-H),7.72-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.56 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3),2.39 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 506.
化合物87の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1658,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72 (s, 1H, Pyr-H), 8.48 (s, 1H, Pyr-H),7.48-7.05 (m, 6H, Ar-H), 6.11 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 2.42 (m, 2H, -CH2-), 1.77 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 518.
化合物88の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2226, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H, Pyr-H), 8.56 (s, 1H, Pyr-H),7.84-7.37 (m, 6H, Ar-H), 6.70 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.84 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 522.
化合物89の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.50 (s, 1H, -OH), 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.57 (s, 1H, Pyr-H), 7.75-7.06 (m, 6H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.69 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 508.
化合物90の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.45 (s, 1H, Pyr-H), 7.89-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.30 (s, 2H, -NH2), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
化合物91の同定:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 2H, -NH2), 8.015-7.043 (m, 9H, Ar-H), 4.688 (s, 1H, Methine), 3.855 (s, 3H, -CH3), 2.251 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75 MHz) δ 161.21, 160.45, 158.51, 157.28, 155.19, 135.28, 134.91, 132.36, 129.85, 128.71, 125.26, 124.92, 123.31, 122.82, 120.85, 117.28, 115.11, 113.28, 105.21, 59.28, 51.11, 35.12, 15.86; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+456.
化合物92の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1640,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.57 (s, 1H, Pyr-H),7.83-7.29 (m, 6H, Ar-H), 6.82 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 470.
化合物93の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1663,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H)7.68-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.23 (s, 2H, -NH2), 4.85 (s, 1H, methine), 3.59 (s, 3H, -OCH3), 2.33 (m, 2H, -CH2-), 1.86 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 484.
化合物94の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2229, 1669,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H),7.58-7.22 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.48 (s, 1H, methine), 3.72 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 486
化合物95の同定:
IR νmax(cm-1): 3318, 2221, 1662, 1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.41 (s, 1H, -OH), 8.59 (s, 1H, Pyr-H) 7.66-7.03 (m, 6H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, methine), 3.74 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 470.
化合物96の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1670,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H), 7.76-7.33 (m, 6H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, -NH2), 5.21 (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, methine), 3.80 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 471.
式Gの化合物(式(I)の化合物のサブセット)を得るための合成手順
化合物97~106を上記一般合成実施手順3に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表3に示す。
IR νmax(cm-1): 3280, 2210, 1662, 1055; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.36 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.41-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.30-7.20 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.77 (m, 4H, Ar-H), 3.96 (s, 1H, Methine), 2.47 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) δ 167.54, 166.19, 163.88, 163.64, 153.90,143.81, 135.99, 135.96, 131.59, 131.41, 129.51, 129.42, 129.32, 129.24, 124.76, 124.65, 124.47, 124.28, 116.54, 116.17, 116.05, 115.94, 115.84, 110.72, 110.60, 110.53, 58.35, 43.51, 14.45; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 596.
化合物98の同定:
IR νmax(cm-1): 3291, 2225, 1658, 1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.56 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.15-7.98 (m, 2H, Ar-H), 7.87-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.11 (m, 3H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 6.98-6.75 (m, 4H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, Mathine), 3.87 (s, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 578.
化合物99の同定:
IR νmax(cm-1): 3310, 2210, 1665, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.63 (s, 1H, -NH-), 8.58 (s, 1H, Py-H), 8.40 (s, 1H, Py-H), 8.33-8.19 (m, 2H, Ar-H), 8.06-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.61-7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 4.97 (s, 1H, Methine), 3.85 (s, 2H, Methylene), 3.76 (s, 6H, Methoxy), 2.44 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+604.
化合物100の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1665, 1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.02-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.81-7.50 (m, 4H, Ar-H), 7.38-7.04 (m, 4H, Ar-H), 5.08 (s, 1H, Methine), 2.31 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 599.
化合物101の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2225, 1669, 1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.01 (s, 1H, -NH-), 8.45(s, 1H, Py-H), 8.22 (s, 1H, Py-H), 8.13-7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 3H, Ar-H), 7.52-7.34 (m, 2H, Pyl-H), 7.19-6.92 (m, 3H, Ar-H), 6.77 (m, 1H, Ar-H), 5.19 (s, 1H, Methine), 3.94 (s, 3H, Pyl-Methyl), 2.36 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
化合物102の同定:
IR νmax: 3290, 2195, 1670, 1068; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.76 (s, 1H, -NH-), 8.05 (s, 1H, Py-H), 7.69 (s, 1H, Py-H), 7.48-7.43 (m, 3H, Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.23-7.19 (m, 4H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Pyl-H), 6.32 (s, 1H, Ar-H), 4.32 (s, 1H, Methine), 3.87 (s, 3H, Pyl-Methyl), 2.47 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) 167.08, 164.00, 161.30, 158.17, 152.95, 148.80, 147.32, 145.58, 143.23, 138.38, 137.09, 134.50, 128.27, 129.10, 125.01, 124.80, 123.73, 123.67, 122.08, 121.99, 121.01, 120.36, 115.91, 113.11, 111.00, 108.31, 62.13, 43.99, 36.11, 17.35; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
化合物103の同定:
IR νmax: 3320, 2225, 1670, 1068;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.86 (s, 1H, -NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s,1H, Ar-H), 7.95-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.60-7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.22-7.03 (m, 2H, Ar-H), 4.87 (s, 1H, Methine), 3.82 (s, 2H, Methylene), 3.76 (s, 3H, Methoxy), 2.36 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 609.
化合物104の同定:
IR νmax: 3321, 2229, 1668, 1055;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s,1H, Ar-H), 7.98-7.70 (m, 4H, Ar-H), 7.35-7.19 (m, 2H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, Ar-H), 4.91 (s, 1H, Methine), 3.90 (s, 2H, Methylene), 3.84 (s, 3H, Methoxy), 3.79 (s, 3H, Methoxy), 2.40 (s, 3H, Methyl).
化合物105の同定:
IR νmax: 3330, 2221, 1670, 1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.08 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.74-7.59 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 4.89 (s, 1H, Methine), 3.81 (s, 3H, Methoxy), 2.35 (s, 3H, Methyl).
化合物106の同定:
IR νmax: 3329, 2225, 1665, 1049;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.75 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.26 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.95-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.63-7.41 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.06 (m, 3H, Ar-H), 5.12 (s, 1H, Methine), 3.89 (s, 3H, N-Methyl), 3.76 (s, 3H, Methoxy), 2.46 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 563.
式Jの化合物(式(I)の化合物のサブセット)を得るための合成手順
化合物107~112を上記一般合成実施手順4に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表4に示す。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.69 (s, 1H, Py-H), 8.37 (s, 1H, Py-H), 8.11-7.98 (m, 4H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 5H, Ar-H), 7.51-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, -NH-), 5.12 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 163.25, 159.12, 158.69, 153.48, 149.62, 145.59, 139.54, 136.39, 134.11, 131.97, 130.05, 129.15, 128.68, 127.16, 126.02, 125.95, 125.18, 123.88, 123.32, 122.76, 122.05, 120.15, 118.91, 116.52, 113.86, 106.91, 60.51, 43.17, 14.55; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+566.
化合物108の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.53 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s, 1H, Py-H), 8.07-7.83 (m, 4H, Ar-H), 7.70-7.49 (m, 4H, Ar-H), 7.31-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, -NH-), 4.97 (s, 1H, Methine), 3.85 (s, 3H, Methoxy), 2.31 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+596.
化合物109の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Py-H), 7.96-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.27-7.03 (m, 4H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, -NH-), 4.99 (s, 1H, Methine), 2.48 (s, 3H, Methyl).
化合物110の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.91-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.62-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.25-7.12 (m, 3H, Ar-H), 7.08-6.93 (m, 2H, Ar-H), 6.87 (s, 1H, -NH-), 5.10 (s, 1H, Methine), 3.80 (s, 3H, Methoxy), 2.35 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 596
化合物111の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.33 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.01 (s, 1H, Ar-H), 7.93-7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.67-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.26-7.11 (m, 2H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, -NH-), 4.91 (s, 1H, Methine), 3.83 (s, 3H, Methoxy), 2.56 (s, 3H, Methyl).
化合物112の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.47 (s, 1H, Py-H), 8.23 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Ar-H), 7.90-7.76 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.31 (m, 4H, Ar-H), 7.20-7.05 (m, 2H, Ar-H), 6.93 (s, 1H, -NH-), 5.17 (s, 1H, Methine), 3.78 3.79 (s, 6H, Methoxy), 2.46 (s, 3H, Methyl).
式K、MおよびNの化合物(式(I)の化合物のサブセット)を得るための合成手順
合成スキーム4の詳細を下に示す。式K、MおよびNの化合物は、スキーム4における手順を使用して、示すとおりの一連の反応によって得た。R4、R5、R6、(A)、x、yおよびzは、本明細書の上文にて開示の式(I)の化合物に関して言及した基に対応する。R*(存在する場合)は、式(I)の対応する化合物に関連して開示したような置換基(単数)または置換基(複数)に対応する。
式Kの化合物は、式Eの化合物(1当量)とアジ化ナトリウム(1.2当量)およびTBAB(0.8当量)の水中での反応によって調製した。反応混合物を10~12時間環流させた。生成物の形成をTLCによってモニターした。反応が完了したと見なした後、反応混合物を冷却し、沈殿物を得、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
式Mの化合物は、式Kの化合物(1.0当量)を芳香族アルデヒド(1.0eg、式Lの化合物)とともに、濃塩酸およびメタノール溶媒の存在下で16時間環流させることによって得た。生成物の形成をTLCによってモニターした。反応が完了したと見なした後、反応混合物を冷却し、沈殿物を得、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
式Nの化合物は、化合物K(1.0当量)を二硫化炭素(1.2当量)とともにピリジン中で16時間加熱することによって得た。反応の(TLCによってモニターして)完了後、反応混合物を冷却し、次いで、氷水に注入し、希HClで中和し、すると直ぐに沈殿が得られ、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
化合物113~114を上記一般合成実施手順5に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表5に示す。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.11 (s, 1H, Tet-NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.03-7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.77-7.41 (m, 4H, Ar-H), 6.33 (s, 2H, -NH2), 5.04 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.38, 160.19, 159.01, 156.74, 151.25, 145.64, 141.22, 138.94, 135.69, 133.42, 132.34, 128.95, 127.83, 126.74, 124.54, 122.33, 118.97, 114.54, 113.49, 104.51, 88.70, 34.26, 13.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
化合物114の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.83 (s, 1H, Tet-NH-), 8.28(s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.59 (m, 4H, Ar-H), 7.30-7.14 (m, 2H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, NH2), 4.05 (s, 1H, Methine), 3.79 (s, 3H, -CH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 499.
化合物115~118を上記一般合成実施手順6に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表6に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.55 (s, 1H, Py-H), 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.65-7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.42-7.23 (m, 11H, Ar-H) 6.11 (s, 1H, Meyhine), 5.14 (s, 1H, Methyne ), 2.41 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 161.9, 157.4, 152.5, 146.4, 142.2, 139.4, 138.6, 136.9, 134.2, 133.4, 129.5, 128.5, 128.3, 128.3, 126.9, 126.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 87.0, 78.2, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 557.8.
化合物116の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.61 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.34 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.84 (d, 1H, Ar-H), 7.64-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.43-7.23 (m, 10H, Ar-H) 6.14 (s, 1H, Meyhine), 5.16 (s, 1H, Methyne ), 3.84 (s,3H,Metoxy), 2.42(s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH).: LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.2.
化合物117の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.64 (s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H) , 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.40-7.21 (m, 7H, Ar-H) , 7.08-7.05 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.10 (s, 1H, Meyhine), 5.11 (s, 1H, Methyne ), 3.84( S, 3H), 2.39 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 160.1, 157.4, 152.1, 145.9, 139.4, 139.1, 136.2, 134.1, 132.9, 130.0, 128.5, 128.3, 126.9, 125.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 86.8, 78.6, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.8.
化合物118の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 8.63 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H) , 7.83-7.81 (d, 1H, Ar-H), 7.67-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.21 (m, 7H, Ar-H) , 7.07-7.03 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.12 (s, 1H, Meyhine), 5.14 (s, 1H, Methyne ), 3.84( S, 3H), 3.83(s, 3H, Methoxy), 2.38 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH):LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+617.2.
化合物115~118を上記一般合成実施手順7に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表7に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 11.03 (s, 1H, Tet-NH-), 8.60(s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.84-7.83 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.39(m, 2H, Ar-H), 7.08-7.06 (d, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (d, 1H, Ar-H), 4.90 (s, 1H, Methine), 3.83(s, 3H, -OCH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 182.1, 163.3, 161.9, 157.4, 154.3, 152.5, 146.4, 139.4, 136.9, 135.0, 134.2, 131.4, 130.0, 128.3, 125.4, 123.3, 119.9, 115.3, 105.3, 87.0, 56.1, 32.9, 13.6. LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.8.
化合物120の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 10.04 (s, 1H, Tet-NH-), 8.61(s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H), 7.83-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.06-7.04 (d, 1H, Ar-H), 6.92-6.90 (d, 1H, Ar-H), 4.95 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.2.
選択化合物の生物学的活性
発癌性アッセイ
上で合成した化合物を、最初に、AlamarBlue(商標)細胞生存率アッセイを使用して(上で論じたプロトコールを使用して)様々な癌細胞に対して評価した。試験した化合物は、様々な癌細胞の生存率を低下させる点で、ビヒクル(DMSO)処置細胞と比較して一般に効果的であった。表8は、ここで合成した化合物のいくつかについてのMCF-7に対する選択IC50データを提供するものである。
Claims (23)
- 式Iの化合物、あるいは前記式Iの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物の、癌の治療に使用するための医薬の製造においての使用;
R1は、CNまたはHetaを表し;
R2およびR3は、H、C(O)R 7 、またはS(O) 2 R 7’ を独立して表し;あるいは
R1およびR2および/またはR3は、それらが結合している原子と一緒に、環系内に9個の原子を有するヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系を形成し、前記環系は、非置換であるか、または=S、およびフェニルであり、このフェニルは、非置換または1つ以上のOR 8 置換基により置換されており;
各R4は、ハロ、C1~6アルキル、OR11、またはNR12R13を独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており、
各R5は、ハロ、C1~6アルキル、OR14、またはNR15R16を独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
各R6は、ハロ、C1~6アルキル、OR17、またはNR18R19を独立して表し、ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、OH、NH 2 、および=Oから選択される1つ以上の置換基により置換されており;
R7およびR7’は、Hetc、アリール、またはC1~6アルキルを独立して表し、
ここで、アリール基およびC 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはアリール、アルコキシ、ハロ、OH、CF 3 およびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基で置換されているものであり、
ここで、アリール基は、非置換またはC 1~6 アルキル、アルコキシ、ハロ、NO 2 、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
R8、R11、R14およびR17は、これらの各々の出現時に、H、またはC1~6アルキルを独立して表し、
ここで、このC 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
R 12 、R13、R15、R16、R18およびR19は、これらの各々の出現時に、H、またはC1~6アルキルを独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
Heta およびHet c は、各々の出現時に、OおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、
ここで、ヘテロ環式基は、非置換であるか、または=O、ハロ、OH、C 1~4 アルキルおよびC 1~4 アルコキシから選ばれる1以上の置換基により任意選択で置換されており;
Aは、芳香族および/または非芳香族である、5~10員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し;
xは、0~2であり;
x’は、存在する場合は2であり;
yは、0~3であり;ならびに
zは、0~3である)。 - R1が、CNを表す、請求項1に記載の使用。
- R 2 が、Hを表し、R3が、H、またはC(O)R7を表す、請求項1に記載の使用。
- 各R4が、ハロ、C1~3アルキル、またはOR11を独立して表し;
ここで、C 1~3 アルキル基は、非置換であるか、ハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されている、
請求項1に記載の使用。 - 各R 6 が、ハロ、C 1~3 アルキル、またはOR 14 を独立して表し、
ここで、C 1~3 アルキル基は、非置換であるか、ハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されている、
請求項1に記載の使用。 - 存在する場合、
各R6が、ハロ、C1~3アルキル、またはOR17を独立して表し、
ここで、C 1~3 アルキル基は、非置換であるか、ハロ、OH、NH 2 、および=Oから選ばれる1つ以上の置換基により置換されている、
請求項1に記載の使用。 - 存在する場合、
R 7 が、Hetc、またはC1~6アルキルを表し、この後者の基が、アリール置換されており、他の点では非置換であるか、またはハロから選択される1つもしくは複数の置換基により置換されており、
ここで、アリール基は、非置換であるか、またはC 1~3 アルキル、C 1~4 アルコキシ、ハロ、NO 2 、OHおよびNH 2 のうちの1つ以上によって置換されており;および/または
R7’が、Hetc、またはアリールを表し、この後者の基が、非置換であるか、もしくはC1~4アルコキシ、ハロ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている、
請求項1に記載の使用。 - 存在する場合、
R8、R11、R14およびR17が、これらの各々の出現時に、H、またはC1~3アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C1~4アルコキシ、OHおよびNH2から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている、
請求項1に記載の使用。 - R 12 、R 13 、R 15 、R 16 、R 18 およびR 19 が、これらの各々の出現時に、H、C 1~6 アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、C 1~4 アルコキシ、OHおよびNH 2 から選択される1つもしくは複数の置換基により置換されている気を表す、
請求項1に記載の使用。 - Aが、6~10員芳香族またはヘテロ環式環系を表す、請求項1に記載の使用。
- Aが、6員芳香族またはヘテロ環式環系を表す、請求項10に記載の使用。
- yが、1~3であり;および/または
zが、1~3である、
請求項1~11のいずれか一項に記載の使用。 - 各R6が、ハロ、C1~6アルキル、OR17、またはNR18R19を独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、ハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基で置換されている、
請求項1に記載の使用。 - R2およびR3が、各々、Hを表す、請求項1に記載の使用。
- 請求項1~17のいずれか一項に定義された式Iの化合物または前記式Iの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物と、別の治療剤とを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む、医薬製剤。
- (A)請求項1~17のいずれか一項に定義された式Iの化合物と
(B)別の治療剤と
を含む、組合せ製品であって、
成分(A)および(B)の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で製剤化される、組合せ製品。 - 癌の治療に使用する医薬品の製造に使用する、請求項19に記載の組合せ製品の使用。
- 構成要素:
(i)請求項1~17のいずれか一項に定義された式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と、
(ii)別の治療剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と
を具備するキットであって、
構成要素(i)および(ii)が、各々、他方と併せての投与に適している形態で備えられている、キット。 - 式Iの化合物
R 1 は、CNまたはHet a を表し;
R 2 およびR 3 は、H、C(O)R 7 、またはS(O) 2 R 7’ を独立して表し;あるいは
R 1 およびR 2 および/またはR 3 は、それらが結合している原子と一緒に、環系内に9個の原子を有するヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系を形成し、前記環系は、非置換であるか、または=Sおよびフェニルから選択される1つもしくは複数の基により置換されており、
ここで、フェニルは、非置換であるか、または1つ以上のOR 8 置換基により置換されており;
各R 4 は、ハロ、C 1~6 アルキル、OR 11 、またはNR 12 R 13 を独立して表し、
ここで、ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、ハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基によりで置換されており、
各R 5 は、ハロ、C 1~6 アルキル、OR 14 、またはNR 15 R 16 を独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、OH、およびNH 2 から選ばれる1以上の置換基により置換されており;
各R6は、ハロ、C1~6アルキル、OR17、またはNR18R19を独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、OH、NH 2 および=Oから選ばれる1以上の置換基により置換されており;
R 7 およびR 7’ は、Het c 、アリール、C 1~6 アルキルを独立して表し、
ここで、アリール基およびC 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはアリール、アルコキシ、ハロ、OH、CF 3 およびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基で置換されており、
ここで、アリール基は、非置換であるか、またはC 1~6 アルキル、アルコキシ、ハロ、NO 2 、OHおよびNH 2 のうちの1つ以上によって置換されており;
R 8 、R 11 、R 14 およびR 17 は、これらの各々の出現時に、H、またはC 1~6 アルキルを独立して表し、
ここで、このC 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
R 12 、R 13 、R 15 、R 16 、R 18 およびR 19 は、これらの各々の出現時に、H、またはC 1~6 アルキルを独立して表し、
ここで、C 1~6 アルキル基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、OHおよびNH 2 から選ばれる1つ以上の置換基により置換されており;
Het a およびHet c は、各々の出現時に、OおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、
ここで、ヘテロ環式基は、非置換であるか、または=O、ハロ、OH、C 1~4 アルキルおよびC 1~4 アルコキシから選ばれる1以上の置換基に置換されており、後者2つの基はハロ、OHおよびNH 2 から選ばれる1以上の置換基で任意選択で置換されており;
Aは、芳香族および/または非芳香族である、5~10員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し;
xは、0~2であり;
x’は、存在する場合は2であり;
yは、0~3であり;ならびに
zは、0~3である)、
あるいは前記式Iの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物、
ただし、以下を除く、
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