RU2815432C2

RU2815432C2 - Композиция, применяемая для ингибирования людского фактора трилистника 3

Info

Publication number: RU2815432C2
Application number: RU2019142116A
Authority: RU
Inventors: Питер Эдвард ЛОБИ; Виджай Кумар ПАНДИ; СУББЕГОВДА Рангаппа КАНЧУГАРАКОППАЛ; Басаппа; ДХАНАНДЖАЙЯ Мохан ЧАКРАБХАВИ; Шобитх РАНГАППА
Original assignee: Национальный Университет Сингапура; УНИВЕРСИТЕТ г. МАЙСУРА; УНИВЕРСИТЕТ г. БАНГАЛОРА
Priority date: 2017-06-05
Filing date: 2018-06-05
Publication date: 2024-03-14

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, где R₁ представляет CN или Het^a; R₂ и R₃ представляют Н; или R₁ и R₂ и/или R₃ вместе с атомами, с которыми они соединяются, образуют гетероциклическую или гетероароматическую кольцевую систему, где она не замещается или замещается одним или несколькими группами, отобранными из числа =S и фенил, где финильная группа не замещается или замещается заместителями, отобранными из числа OR₈; каждое R₄ отдельно представляет галоген, С_1-6 алкил, OR₁₁ или NR₁₂R₁₃, каждое R₅ отдельно представляет галоген или OR₁₄; каждое R₆ отдельно представляет галоген, С_1-6 алкил или OR₁₇, где С_1-6 алкил не замещается или замещается одним, двумя или тремя заместителями, отобранными из числа галогена и =O; R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют Н или метил; R₁₂ и R₁₃ каждое по отдельности представляют Н; Het^a представляет 5-членную гетероароматическую группу, содержащую четыре атома N; А представляет 5-10-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему; х составляет от 0 до 1; х' составляет 2; у составляет от 0 до 1; и z составляет от 0 до 2, или его фармацевтически приемлемая соль, при этом не включая ряд соединений. Также изобретение относится к способу лечения рака и применению. Изобретение предлагает лучшие и эффективные средства/соединения для лечения раковых заболеваний. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 пр., 6 ил.

Description

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным при ингибировании человеческого фактора трилистника 3, и их использованию.

Уровень техники изобретения

Указание или обсуждение, по всей видимости, ранее опубликованного документа в контексте настоящего изобретения не должно обязательно восприниматься как подтверждение того, что документ относится к существующему уровню техники или представляет собой общедоступные сведения.

Человеческий фактор трилистника 3 (TFF3) - это небольшой богатый цистеином белок, относящийся к белкам из семейства факторов трилистника (TFF), имеющих общую гомологию в пределах консервативного домена трилистника из 42-43 аминокислот с другими членами, в частности, TFF1 и TFF2. Структурный анализ определил, что TFF3 образует гомодимер (посредством дисульфидной связи на Cys57), и было подтверждено, что этот гомодимер требуется для биоактивности в сравнении с мономерной формой TFF3.

Эстрогенозависимый TFF3 возник в клиническом аспекте как сильная мишень в онкологии. В частности, TFF3 отсутствует или его уровень относительно низкий в нормальных тканях, но значительно и заметно поднимается в широком диапазоне злокачественных новообразований человека, включая рак молочной железы (МС), ассоциирующийся с эстрогеновым рецептором (ER) положительного (+) подтипа. Кроме того, наблюдались повышенные уровни белка TFF3, ассоциированные с дополнительными клинико-патологическими особенностями заболевания, такими как размер опухоли, плотность микрососудистой сети, более высокая степень заболевания и метастазы.

В дополнение к этому, исходя из однократного и многократного анализа, экспрессия TFF3 в значительной степени ассоциируется с неблагоприятными прогнозами пациентов с различными злокачественными новообразованиями, включая МС, и является независимым прогностическим фактором. В то время как другие потенциальные мишени проявляют аналогичные взаимосвязи, именно значительная степень ассоциаций для TFF3 отличает данную мишень. Например, TFF3 (и TFF1) - это ген, который в наиболее значительной степени ассоциируются с микрометастазированием МС на кости, и TFF3 - это ген, который в наиболее значительной степени взаимосвязан с соотношением выживших пациентов с ER+MC, прошедших лечение тамоксифеном. С функциональной точки зрения различные экспериментальные и клинические исследования показывают высоко значимую и эффективную роль для TFF3 в онкогенности, пролиферации и выживаемости, ангиогенезе и метастатической диссеминации различных клеток, полученных из раковой опухоли. С другой стороны, миРНК-опосредованное истощение или поликлональное антитело на основании ингибирования TFF3 приводит к сильному ингибированию жизнестойкости клеток в моделях in vitro и in vivo.

Один из наиболее важных механизмов выживания, используемые TFF3, - повышенная экспрессия BCL2, являющегося антиапоптозным белком, и пониженная экспрессия ВАХ, являющегося проапоптозным членом семейства BCL2. Функция TFF3 по всей видимости является ассоциированной с рядом путей для выживания, включая митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), фосфатидилинозитол-3-киназу-AKT (PI3K-AJT), STAT3 и ядерный фактор каппа В (NF-κВ). Увеличенная BCL2 экспрессия вероятнее всего является последствием совместной активации этих путей выживания в результате повышенной экспрессии TFF3. В последнее время TFF3 показал стимулирование клеточной инвазии и метастаз клеток ER+MC с зависимостью от Src-STAT3. Важно, что TFF3 снижает чувствительность клеток ER+МС к антиэстрогенам (такмоксифену и фулвестранту) и истощение или ингибирование TFF3 восстанавливает чувствительность к тамоксифену в линиях клеток МС, устойчивых к нему. В одной группе экспрессия TFF3 наблюдалась в 44% МС с отрицательным ER, давая основание предполагать, что TFF3 может также функционировать в этом стойком подтипе МС.

Благодаря ряду исследований было определено, что гомодимерная форма TFF3 является активной с функциональной точки зрения, в то время как мономерная форма таковой не является. Гомодимеры TFF3 образуются посредством использования С-концевого цистеинового остатка (Cys57) TFF3. Несмотря на отмеченные сходства в первичной последовательности членов семейства TFF, третичная структура димерного TFF3 является уникальной. Димер TFF3 представляет определенные кластеры консервативных поверхностных гидрофобных остатков, которые предполагались как критичные для взаимодействия с другими белками. Следовательно, существует возможность развития малых молекул, определенным образом связывающих или разрывающих димерный TFF3 (SMIT: ингибитор малых молекул TFF3), что предотвратило бы взаимодействие с вторичными белками и онкогенным сигнализированием.

Таким образом, необходимо разработать лучшие и эффективные соединения/средства для контроля раковых заболеваний посредством ингибирования димеризации и соответствующих функций. Настоящее изобретение нацелено на обеспечение таких соединений.

Чертежи

Для обеспечения возможности полного понимания изобретения и его практической реализации примеры вариантов осуществления будут далее приводиться со ссылкой на фигуры. Фигуры вместе с описанием служат для дополнительного представления вариантов осуществления настоящего изобретения и объяснения различных принципов и преимуществ.

Фиг. 1: соединение 43 подавляет жизнеспособность клетки и стимулирует апоптоз в линиях клеток рака молочной железы (МС) с высокой экспрессией TFF3

(А) Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) соединения 43 в линии клеток МС внесены в таблицу с помощью анализа жизнеспособности клеток AlamarBlue™, как описывалось раннее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. (В) Измеренное дозозависимым образом воздействие соединения 43 на жизнеспособность клеток МС (слева - высокий уровень, справа - низкий уровень TFF3) с помощью анализа жизнеспособности AlamarBlue™, как описывалось ранее (там же). (С) Апоптическая смерть клеток линии клеток рака молочной железы, измеренная после применения соединения 43 10 мкМ с помощью проточного цитометрического анализа в течение 24 часов, как описывалось ранее в работе Кирти Х.К. и соавт., «PloS one». 2014 г.; 9(9):е107118. Окрашивание аннексином V-FITC показано на оси Х и окрашивание PI - на оси Y. Нижний левый сектор представляет живые клетки, нижний правый сектор - ранние апоптические клетки, верхний левый сектор - омертвевшие клетки и верхние правые секторы отображают поздние апоптические клетки. Получение данных посредством аннексина V и PI было представлено в процентном соотношении (%) в каждом секторе. Примечание: СМ, кондиционированная среда; MCF10A и MCF12A, нетрансформированная иммортализованная линия клеток молочной железы. Точки -средний показатель трех параллельных экспериментов; планки погрешности, ±SD. Статистическая значимость оценивалась с помощью непарного двустороннего t-критерия Стьюдента (значение Р < 0,05 считалось значимым) посредством ПО GraphPad Prism5. Столбцы - средний показатель трех параллельных экспериментов; планки погрешности, ±SD. **Р < 0,001, *Р < 0,05.

Фиг. 2: воздействие соединения 43 стимулирует внутренний апоптоз в экспрессии клеток МС с высоким уровнем TFF3.

Влияние соединения 43 (10 мкМ) на жизнеспособность линий клеток МС с высоким уровнем TFF3. (А) Жизнеспособность клеток, (В) активность каспаз 3/7 и (С) цитотоксичность оценивались с помощью набора триплексного теста ApoTox-Glo™ (Promega) (Сингапур) в соответствии с инструкциями производителя. Флуоресценция для определения жизнеспособности клеток измеряется при 400_Ех/505_Em, флуоресценция для измерения цитотоксичности измеряется при 485_Ех/520_Em, в то время как апоптоз (активность каспаз 3/7) определяется посредством люминесцентного измерения. (D) Вестерн-блоттинг использовался для оценки уровня различных белковых маркеров и активностей белков в клетках МС с высокой экспрессией TFF3 после применения соединения 43. Растворимые экстракты из целых клеток подвергались ДНС-ПААГ и иммуноблоттингу, как описывалось ранее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. β-АКТИН (АСТВ) использовался для входного контроля клеточного лизата. Размеры обнаруженных полос белка в кДа показаны с левой стороны. Статистическая значимость оценивалась с помощью непарного двустороннего t-критерия Стьюдента (значение Р < 0,05 считалось значимым) посредством ПО GraphPad Prism5. Столбцы - средний показатель трех параллельных экспериментов; планки погрешности, ±SD. **Р < 0,001, *Р < 0,05.

Примечание: RFU, относительная единица флуоресценции; RLU, относительная единица люминесценции, #; нетрансформированные, иммортализованные эпителиальные клетки;

Фиг. 3: миРНК-опосредованное истощение экспрессии TFF3 восстанавливает влияние соединения 43 в клетках МС с высокой экспрессией TFF3.

(А) Вестерн-блоттинг использовался для оценки уровней белка TFF3 в клетках МС после применения соединения 43 5 мкМ для обработки клеток. Истощение экспрессии TFF3 было достигнуто посредством временной трансфекции малой интерферирующей (ми)-РНК (Invitrogen, Сингапур), направленной на транскрипт TFF3, как описывалось ранее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. Растворимые экстракты из целых клеток подвергались ДНС-ПААГ и иммуноблоттингу, как описывалось ранее (там же). β-АКТИН использовался для входного контроля клеточного лизата. Влияния соединения 43 (5 мкМ) в клетках МС. (В) Жизнеспособность клеток и (С) активность каспаз 3/7 оценивались с помощью набора триплексного теста ApoTox-Glo™ (Promega) (Сингапур) в соответствии с инструкциями производителя. Флуоресценция для определения жизнеспособности клеток измеряется при 400_Ех/505_Em, в то время как апоптоз (активность каспаз 3/7) определяется посредством люминесцентного измерения. Истощение экспрессии TFF3 было достигнуто посредством временной трансфекции малой интерферирующей (ми)-РНК (Invitrogen, Сингапур), направленной на транскрипт TFF3, как описывалось ране (там же). Статистическая значимость оценивалась с помощью непарного двустороннего t-критерия Стьюдента (значение Р < 0,05 считалось значимым) посредством ПО GraphPad Prism5. Столбцы - средний показатель трех параллельных экспериментов; планки погрешности, ±SD. **P < 0,001, *Р < 0,05. Примечание: RFU, относительная единица флуоресценции; RLU, относительная единица люминесценции.

Фиг. 4: соединение 43 подавляет жизнеспособность клетки рака молочной железы с высокой экспрессией TFF3 в трехмерной модели культуры Matrigel.

Жизнеспособность клеток в колониях, состоящих из клеток MCF7, ВТ474 и MDA-MB-361, после воздействия соединения 43 или несущей среды (ДМСО) при культивации в течение 14 дней в трехмерной модели Matrigel посредством анализа жизнеспособности AlamarBlue™, как описывалось ранее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. Микроскопическое представление (с правой стороны) колоний, состоящих из клеток ВТ474 и MCF7 после воздействия соединения 43 или несущей среды (ДМСО) при культивации в течение 14 дней в трехмерной модели Matrigel. В 5, 8 и 11 дни колонии обрабатывались соединением 43 или ДМСО. Статистическая значимость оценивалась с помощью непарного двустороннего t-критерия Стьюдента (значение Р < 0,05 считалось значимым) посредством ПО GraphPad Prism5.

Фиг. 5: восстановление TFF3-стимулируемого влияния в клетках MCF7 после воздействия соединения 43.

(А) Вестерн-блоттинг использовался для оценки уровней белка pSTAT3, STAT3, BCL2 и CCND1 в клетках MCF7 с вынужденной экспрессией TFF3 после обработки клеток соединением 43 (5 мкМ) и ингибитором Stattic (2 мкМ). Истощение экспрессии STAT3 было достигнуто посредством временной трансфекции малой интерферирующей (ми)-РНК (Invitrogen, Сингапур), направленной на транскрипт STAT3, как описывалось ранее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. Использовалось анти-TFFS поликлональное антитело, как описывалось ранее (там же). Растворимые экстракты из целых клеток подвергались ДНС-ПААГ и иммуноблоттингу, как описывалось ранее (там же). β-АКТИН использовался для входного контроля клеточного лизата. Размеры обнаруженных полос белка в кДа показаны с правой стороны. (В) Жизнеспособность клеток (С) и активность каспаз 3/7 в клетках MCF7 с вынужденной экспрессией TFF3 после обработки клеток соединением 43 (5 мкМ) и ингибитором Stattic (2 мкМ). Истощение экспрессии STAT3 было достигнуто посредством временной трансфекции малой интерферирующей (ми)-РНК (Invitrogen, Сингапур), направленной на транскрипт STAT3, как описывалось ране (там же). Использовалось анти-TFF3 поликлональное антитело, как описывалось ранее (там же). Оценка выполнялась с помощью набора триплексного теста ApoTox-Glo™ (Promega) (Сингапур) в соответствии с инструкциями производителя. Флуоресценция для определения жизнеспособности клеток измеряется при 400_Ех/505_Em, в то время как апоптоз (активность каспаз 3/7) определяется посредством люминесцентного измерения. Истощение экспрессии TFF3 было достигнуто посредством временной трансфекции малой интерферирующей (ми)-РНК (Invitrogen, Сингапур), направленной на транскрипт TFF3, как описывалось ране (там же). Статистическая значимость оценивалась с помощью непарного двустороннего t-критерия Стьюдента (значение Р < 0,05 считалось значимым) посредством ПО GraphPad Prism5. Столбцы - средний показатель трех параллельных экспериментов; планки погрешности, ±SD. **Р < 0,001, *Р < 0,05. Примечание: RFU, относительная единица флуоресценции; RLU, относительная единица люминесценции.

Фиг. 6: воздействие выбранных соединений (10 мкМ) на клетки MCF7 и экспрессию TFF3.

Вестерн-блоттинг использовался для оценки уровней белка TFF3 в клетках MCF7 после обработки различными соединениями (10 мкМ). Клетки культивировались в среде RPMI 1640 +2% FBS. Растворимые экстракты из целых клеток подвергались ДНС-ПААГ и иммуноблоттингу, как описывалось ранее в работе Пандея В. и соавт., «Исследования в области рака молочной железы». 2014 г.; 16(5):429. β-АКТИН (АСТВ) использовался для входного контроля клеточного лизата. Размеры обнаруженных полос белка в кДа показаны с левой стороны. Примечание: D, ДМСО.

Описание

Обнаружен ряд малых молекул, нацеленных на TFF3 (например, димерный TFF3), которые показали проапоптозную эффективность и снижение жизнестойкости раковых клеток. 2-амино-4-(4-(6-фпюоро-5-метиппиридин-3-ип)фенип)-5-оксо-4Н,5Н-пирано[3,2-с]хромен-3-карбонитрил (соединение 43) было определено как одно из соединений, ингибирующих TFF3 (например, димеризацию TFF3) и его функции. Ингибирующая активность in vitro и in vivo соединения 43 против TFF3 (например, димерный TFF3) также прошла оценку в условиях эксперимента согласно более подробной информации ниже.

Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предусмотрено соединение формулы I:

при этом:

R₁ представляет CN или Het^a, где последняя группа не заменяется или заменяется галогеном, C_1-6 алкилом, С_2-6 алкенилом, С_2-6 алкинилом или C_3-6 циклоалкилом, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

R₂ и R₃ по отдельности представляют Н, C(O)R₇, S(O)_x'R_7', C_1-6 алкил, С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂; или

R₁ и R₂ и/или R₃, вместе с атомами, с которыми они соединяются, образуют гетероциклическую или гетероароматическую кольцевую систему, включающую от 9 до 10 атомов, где она не заменяется или заменяется одним или несколькими группами, отобранными из числа =S, =O, галогена, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, арила или Het^b, где последние шесть групп не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, OR₈ и NR₉R₁₀;

каждое R₄ отдельно представляет галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-6 циклоалкил (где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₁, или NR₁₂R₁₃,

каждое R₅ отдельно представляет галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-6 циклоалкил, (где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₄, или NR₁₅R₁₆;

каждое R₆ отдельно представляет галоген, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-6 циклоалкил, (где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН, NH₂ и =O), OR₁₇, или NR₁₈R₁₉;

R₇ и R_7' по отдельности представляют Het^c, арил, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа арила (где группа не заменяется или заменяется одним или несколькими группами C_1-6 алкила, алкоксила, галогена, NO₂, ОН и NH₂), алкоксила, C_1-3 алкила, Het^d, галогена, ОН и NH₂;

R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляет, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₁₉ каждое по отдельности представляет, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или С_3-6циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

Het^a-Het^d по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, 5- или 6-членную гетероароматическую или гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, отобранных из числа О, S и N, где гетероциклические группы дополнительно заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа =O, =S, галогена, ОН, C_1-4 алкила и С C_1-4 алкоксила, где последние две группы дополнительно заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

А представляет 5 - 13-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, которая является ароматической или неароматической;

х составляет от 0 до 4;

х' составляет от 1 до 2;

у составляет от 0 до 5; и

z составляет от 0 до 5;

или фармацевтически приемлемую соль или сольват, или дейтерированное соединение формулы I или его фармацевтически функциональные производные.

Ссылки в настоящем документе (в любом аспекте или варианте осуществления изобретения) на соединения формулы I включают ссылки на соединения как таковые, таутомеры таких соединений, а также фармацевтически приемлемые соли или сольваты или фармацевтически функциональные производные таких соединений.

Фармацевтически приемлемые соли, которые могут упоминаться, включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут образовываться с помощью стандартных методов, например, реакции формы свободной кислоты и свободного основания соединения формулы I с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты или основания, дополнительно в растворителе или среде, в которой соль не растворяется, после удаления указанного растворителя или среды с помощью стандартной методики (например, в вакууме, посредством заморозки-осушения или фильтрации). Соли могут быть получены посредством замены противоионов соединения формулы I в форме соли другим противоионом, например, с помощью соответствующей ионообменной смолы.

К примерам фармацевтически допустимых солей относятся соли присоединения кислоты, полученные из минеральных и органических кислот, и соли, полученные из металлов, таких как натрий, магний или, предпочтительно, калий или кальций.

К примерам солей присоединения кислоты относятся соли, образованные с помощью уксусной, 2,2-дихлороуксусной, адипиновой, альгиновой, арилсульфоновой кислот (например, бензолсульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой и р-толуолсульфоновой), аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорно-сульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, симонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, глюконовая (например, D-глюконовой), глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлороводородной, йодистоводородной, изэтионовой, оксипропионовой (например, (+)-L-оксипропионовой и (±)-DL-оксипропионовой), лактобионовой, малеиновой, оксиянтарной (например, (-)-L-оксиянтарной), малоновой, (±)-DL-миндальной, метафосфорной, метансульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавельной, пальмитиновой, памоевой, метафосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, галлодубильной, винной (например, (+)-L-винной), тиоциановой, ундециленовой и валериановой кислот.

Отдельные примеры солей - соли, полученные из минеральных кислот, таких как хлороводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты; из органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, оксиянтарная, оксипропионовая, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая кислоты; и из металлов, таких как натрий, магний или, предпочтительно, калий или кальций.

Как указывалось выше, также формула I охватывает любые сольваты соединений и их соли. К предпочтительным сольватам относятся сольваты, образованные посредством включения в структуру соединений в твердом состоянии (например, кристаллическую структуру) по настоящему изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (далее - сольватирующий растворитель). К примерам таких растворителей относятся вода, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены посредством перекристаллизации соединений по настоящему изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Определить, образовался сольват или нет в конкретном случае, можно методом анализа кристаллов соединения с помощью хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеноструктурная кристаллография.

Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. В частности, предпочтительные сольваты - это гидраты, к примерам которых относятся полугидраты, моногидраты и дигидраты. Более подробное рассмотрение сольватов и методов, используемых для их получения и определения, см. в работе Брина и соавт., «Химия твердого состояния лекарственных препаратов», второе издание, опубликовано SSCI, Inc в Уэст-Лафейетте, шт. Индиана, США, 1999 г., ISBN 0-967-06710-3.

«Фармацевтически функциональные производные» соединений формулы I в соответствии с определением в настоящем документе включает сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обеспечивают биологическую функцию и/или активность, аналогичную соответствующему соединению по настоящему изобретению. Таким образом, для целей настоящего документа данный термин также включает пропрепараты соединения формулы I.

Термин «пропрепарат» соответствующего соединения формулы I включает любое соединение, которое после перорального или парентерального введения, распадается in vivo для образования такого соединения в экспериментально обнаруживаемом количестве и в пределах установленного времени (например, в пределах интервала дозирования от 6 до 24 часов (т.е. от одного до четырех раз ежедневно)).

Пропрепараты соединений формулы I могут быть получены методом изменения функциональных групп, присутствующих в соединении, так, чтобы такие изменения расщеплялись in vivo, когда такой пропрепарат вводится субъекту-млекопитающему. Изменения, как правило, достигаются посредством синтезирования исходного соединения с заместителем пропрепарата. Пропрепараты включают соединения формулы I, при этом гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связывается с любой группой, которая может расщепляться in vivo для генерирования свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы соответственно.

К примерам пропрепаратов относятся, помимо прочего, эфиры и карбаминаты гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы карбокслиьных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общую информацию по пропрепаратам можно найти, например, в работе Бундегарда X. «Разработка пропрепаратов», стр. 1-92, Elsevier, Нью-Йорк-Оксфорд (1985 г.). Соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически приемлемые производные таких соединений в интересах краткости далее именуются как «соединения формулы I».

Соединения формулы I могут включают двойные связи и, таким образом, могут существовать как E (встречные) и Z (совместные) геометрические изомеры относительно каждой двойной связи. Все такие изомеры и их смеси входят в объем изобретения.

Соединения формулы I могут существовать как региоизомеры или могут также демонстрировать таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем изобретения.

Соединения формулы I в определенных вариантах осуществления могут включать один или несколько атомов углерода и, таким образом, могут демонстрировать оптический и/или диастереоизомеризм. Диастереоизомеры могут быть разделены, используя общепринятые методики, например, хроматографию или дробную кристаллизацию. Большое число стереоизомеров может быть выделено разделением рацемической или другой смеси соединений, используя общепринятые методики, например, дробную кристаллизацию или HPLC. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть созданы посредством реакции подходящих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию (например, метод «хирального бассейна»), реакции подходящего исходного материала с «хиральным вспомогательным элементом», который в дальнейшем можно удалить на соответствующей стадии, дериватизации (т.е. разделение, включающее динамическое разделение), например, гомохиральной кислотой после выделения диастереоизомерных производных стандартными методами, такими как хроматография, или реакции с подходящим хиральным реагентом или хиральным катализатором в условиях, известных специалистам в области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем изобретения.

Соединение формулы I в вышеуказанном аспекте настоящего изобретения может использоваться в методе лечения. Таким образом, согласно дополнительным аспектам изобретения предусмотрено следующее:

(a) соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль или сольват или их фармацевтически функциональные производные для использования в медицине;

(b) соединение формулы I, или фармацевтически приемлемая соль или сольват или их фармацевтически функциональные производные для применения при лечении заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3;

(c) соединение формулы I, или фармацевтически приемлемая соль или сольват или их фармацевтически функциональные производные для получения медицинского препарата для лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3; и

(d) способ лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, который подразумевает введение эффективного количества соединения формулы I, фармацевтически приемлемой соли или сольвата или их фармацевтически функциональных производных.

Термин « заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3» будет пониматься специалистами в области техники как гиперпролиферативное заболевание или расстройство. Термин «гиперпролиферативное заболевание или расстройство» будет пониматься специалистами в области техники как гиперпролиферативное сосудистое заболевание (например, интимальная гиперплазия гладкомышечной клетки, рестеноз и закупорка сосудов), гиперпролиферативное заболевание кожи (например, псориаз) и раковое заболевание (например, рак надпочечника, рак анального канала, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак костей, опухоли головного мозга, опухоли ЦНС, рак молочно железы, болезнь Кастлемена, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак глаза, рак желчного пузыря, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО), гестационная трофобластическая болезнь, болезнь Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак гортани, гипофарингиальный рак, лейкоз (например, острый лимфоцитарный, острый миелоидный, хронический лимфоцитарный, хронический миелоидний, хронический миеломоноцитарный), рак печени, рак легких (например, мелкоклеточный или немелкоклеточный), арциноидная опухоль легкого, лимфома (например, кожи), злокачественная мезотелиома, множественная миелома, миелодиспластический синдром, рак носовой полости, рак придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеобластическая саркома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак полового члена, опухоли гипофиза, рак предстательной железы, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, саркома, рак кожи (базальная и плоская клетка, меланома, клетка Меркеля), рак тонкой кишки, рак желудка, тестикулярный рак, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, саркома матки, рак влагалища, рак наружных половых органов, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вильмса).

Конкретные гиперпролиферативные заболевания или расстройства, которые могут упоминаться в настоящем документе, включают солидные опухоли (например, рак надпочечника, рак анального канала, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак костей, опухоли головного мозга, опухоли ЦНС, рак молочно железы, болезнь Кастлемена, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак глаза, рак желчного пузыря, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО), гестационную трофобластическую болезнь, болезнь Ходжкина, саркому Капоши, рак почки, рак гортани, гипофарингиальный рак, рак печени, рак легких (например, мелкоклеточный или немелкоклеточный), карциноидную опухоль легкого, злокачественную мезотелиому, множественную миелому, миелодиспластический синдром, рак носовой полости, рак придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеобластическую саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак полового члена, опухоли гипофиза, рак предстательной железы, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому, рак кожи (базальная и плоская клетка, меланома, клетка Меркеля), рак тонкой кишки, рак желудка, тестикулярный рак, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, саркому матки, рак влагалища, рак наружных половых органов, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль Вильмса. Еще более конкретные гиперпролиферативные заболевания или расстройства, которые могут упоминаться в настоящем документе включают рак молочной железы, рак эндометрия, рак легких (например, мелкоклеточный или немелкоклеточный), карциноидную опухоль легкого, рак печени, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта и гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО).

Должно быть ясно, что для обеспечения эффективности соединений формулы I необходимо наличие сверхэкспрессии TFF3 в пределах субъекта (например, раковых клеток, подлежащих обработке). К примерам линий клеток с такой сверхэкспрессией относятся, помимо прочего, линии клеток молочной железы: MCF7, T47D, ВТ474, MDA-МВ-361; эндометриальные линии клеток: Ishikawa, ECC1; линии клеток легких: НСС-827, НСС-4006, NCI-H1975, NCI-H1299, PC-14; гепатоцеллюлярные линии клеток: Нер3В, Н2Р, Н2М; линии клеток толстой кишки: DLD-1, Сасо-2; линии клеток предстательной железы: РС3, DU145; линии клеток поджелудочной железы: AsPC-1, ВхРС-3; линии клеток щитовидной железы: НТН83, CAL62; и линии клеток желудка: AGS, MKN-45 и А2-528.

Для определения высокой или низкой экспрессии TFF3 в линии клеток внутренняя экспрессия TFF3 в линиях раковых клеток может измеряться с помощью кПЦР и вестерн-блоттинга. Экспрессия TFF3 в линии раковых клеток может нормализоваться с экспрессией бета-актина. С учетом проанализированных данных линии раковых клеток могут делиться на подкатегории: линии раковых клеток с высокой/нормальной и низкой/отрицательной экспрессией TFF3 на основании полученных результатов.

Чтобы избежать сомнений, в контексте настоящего изобретения, термит «лечение» включает ссылки на терапевтическое или паллиативное лечение пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также профилактическое лечение и/или диагностика пациентов, которые не подвержены соответствующим болезненным состояниям.

Термины «пациент» и «пациенты» включает ссылки на пациентов, относящихся к млекопитающим (например, людям). Термины «субъект» или «пациент», использующиеся в настоящем документе, являются широко известными в области техники и используются синонимически для млекопитающих, включая собак, кошек, крыс, мышей, обезьян, коров, лошадей, коз, овец, свиней, верблюдов и, более предпочтительно, людей. В некоторых вариантах осуществления субъектом является субъект, нуждающийся в лечении, или субъект, имеющий заболевание или расстройство. Однако в других вариантах осуществления субъектом может быть нормальный субъект. Термин не обозначает конкретный возраст или пол. Таким образом, охватываются взрослые и новорожденные субъекты, будь то особи мужского или женского пола.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект пациента, проходящего лечение (например, подходит для лечения или профилактики заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. измеряемым с помощью испытаний или маркера) или субъективным (т.е. субъект указывает на признак или ощущение эффекта).

Если не указано иное, термин «алкил» относится к разветвленному или неразветвленному, насыщенному или ненасыщенному (образующему, таким образом, например, алкенил или алкинил) гидрокарбильному радикалу, который может заменяться или не заменяться (например, одним или несколькими атомами галогена).

В случая, когда термин «алкил» относится к ациклической группе, он предпочтительно означает C_1-10 алкил и, более предпочтительно, C_1-6 алкил (например, этил, пропил (например, n-пропил или изопропил), бутил (например, разветвленный и неразветвленный бутил), пентил или, более предпочтительно, метил). В случаях когда термин «алкил» относится к циклической группе (в случае указания группы «циклоаклик»), он предпочтительно означает С_3-12 циклоалкил и, более предпочтительно, C_5-10 (например, C_5-7) циклоалкил.

Если не указано иное, термин «алкилен» относится к разветвленному и неразветвленному C_1-10 (например, C_1-6) алкилену и предпочтительно к C_1-3 алкилену, например, пентилену, бутилену (разветвленному или неразветвленному), предпочтительно пропилену (n-пропилену или изопропилену), этилену или, более предпочтительно, метилену (например, -CH₂-).

Термин «галоген» в контексте настоящего документа включает ссылки на фтор, хлор, бром и иод.

Если не указано иное, термин «арил» в контексте настоящего документа включает С_6-14 (например, С_6-10) арильные группы. Такие группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими и могут включать от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, при это как минимум одно кольцо является ароматическим. Соединение арильных групп может быть через любой атом кольцевой системы. Однако когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связываются с остальными молекулами через ароматическое кольцо. С_6-14 арильные группы включают фенил, нафтил и др., например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, инденил и флюоренил. Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых арил представлен фенилом.

Гетероциклические (от А и Het^a до Het^d) группы могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ароматическими или частично ароматическими по своему характеру. Значения группы А, которые могут быть упомянуты, включают акридинил, 1-азабицикло[2.2.2]октанил, бензимидазонил, бензизотоиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксепинил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазалил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензо[6]фуранил, 1,3-дигидробензо[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, индазолил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазиоли, изотиохроманил, изоксазолидинил, изоксазолил, малеиимид, морфолинил, нафто[1,2-b]фуранил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, в частности, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пуранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, сульфоланил, 3-сульфолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[е]пиримидин, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил), тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тинил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, ксантенил и т.д. Конкретные значения А, которые могут упоминаться, включают 5 - 10-членные гетероциклические группы из перечня выше. Кроме того, значения А, которые могут упоминаться, включают 5- и 8-членные (например, 5 - 6-членные) гетероциклические группы из перечня выше. Конкретное значение А, которое может упоминаться в настоящем документе, -пиридил.

Значения Het^a-Het^d, которые могут упоминаться в настоящем документе, включают 5-или 6-членные гетероциклические (и гетероароматические) группы из перечня выше. В определенных вариантах осуществления значение Het^a может быть представлено пирролилом.

Заместители в гетероциклических (А и Het^a-Het^d) группах могут, где это применимо, размещаться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Соединение гетероциклических (А и Het^a-Het^d) групп может быть через любой атом в кольцевой системе, включая (где это применимо) гетероатом (например, атом азота) или атом на любом сочлененном каброциклическом кольце, которое может являться частью кольцевой системы. Гетероциклические (А и Het^a-Het^d) группы могут также быть в N- или S-окисленной форме.

Во избежание разночтений, в случаях, когда идентификационные характеристики двух или нескольких заместителей в соединении формулы I могут быть одинаковыми, фактические идентификационные характеристики соответствующих заместителей ни в коем случае не являются взаимозависимыми.

Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, которые связаны с соединениями формулы I, где:

R₁ представляет CN или Het^a, где последняя группа не заменяется или заменяется галогеном, C_1-6 алкилом, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

R₂ и R₃ по отдельности представляют Н, C(O)R₇, S(O)_x'R_7', C_1-6 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

каждое R₄ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₁, или NR₁₂R₁₃;

каждое R₅ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₄, или NR₁₅R₁₆;

каждое R₆ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН, NH₂, и =O), OR₁₇ или NR₁₈R₁₉;

R₇ и R_7' по отдельности представляют Het^c, арил, C_1-6 алкил, где последние две группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа арила (где группа не заменяется или заменяется несколькими или одним C_1-6 алкилом, алкоксилом, галогеном, NO₂, ОН и NH₂), алкоксила, C_1-3 алкила, Het^d, галогена, ОН и NH₂;

R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₁₉ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-6 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

Het^a, Het^c и Het^d по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, 5- или 6-членную гетероароматическую или гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, отобранных из числа О, S и N, где гетероциклические группы дополнительно заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа =O, =S, галогена, ОН, C_1-4 алкила и C_1-4 алкоксила, где последние две группы дополнительно заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

х составляет от 0 до 4;

х' составляет от 1 до 2;

у составляет от 0 до 5; и

z составляет от 0 до 5.

Дополнительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, которые связаны с соединениями формулы I, где:

(a) R₁ представляет CN или Het^a, где последняя группа не заменяется или заменяется галогеном, C_1-6 алкилом, С_2-6 алкенилом, С_2-6 алкинилом или С_3-6 циклоалкилом, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

(b) R₂ и R₃ по отдельности представляют Н, C(O)R₇, S(O)_x'R_7', C_1-6 алкил, С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где последние четыре группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂ (например, R₂ и R₃ по отдельности представляют Н, С(O)R₇ и S(O)₂R_7', при этом дополнительно R₂ представляет Н, а R₃ представляет Н или C(O)R₇);

(c) при наличии, каждое R₄ по отдельности представляет галоген, C_1-3 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂) или OR₁₁;

(d) при наличии, каждое R₅ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₄ или NR₁₅R₁₆;

(e) при наличии, каждое R₆ по отдельности представляет галоген, C_1-3 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂) или OR₁₇;

(f) при наличии, R₇ представляет Het^c или C_1-3 алкил, где последняя группа заменяется арилом (где группа не заменяется или заменяется несколькими или одним C_1-3 алкилом, C_1-4 алкоксилом, галогеном, NO₂, ОН и NH₂) и в ином случае не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена;

(g) при наличии, R_7' представляет Het^c, арил, C_1-6 алкил, где последние две группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа арила (где группа не заменяется или заменяется несколькими или одним C_1-6 алкилом, алкоксилом, галогеном, NO₂, ОН и NH₂), алкоксила, галогена, ОН и NH₂;

(h) при наличии, R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н или C_1-6 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

(i) при наличии, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₁₉ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-6 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, алкоксила, ОН и NH₂;

(j) Het^a - Het^d по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, 5- или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, отобранных из числа О и N, где гетероциклические группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа =O, галогена, ОН, C_1-4 алкила и C_1-4 алкоксила, где последние две группы дополнительно заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

(k) А представляет 6 - 10-членную ароматическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, А представляет фенил или пиридил);

(l) х составляет от 0 до 2;

(m) x', при наличии, составляет 2;

(n) у составляет от 1 до 3;

(о) z составляет от 1 до 3.

Кроме того, дополнительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, которые связаны с соединениями формулы I, где:

(i) R₁ представляет CN или Het^a, где последняя группа не заменяется или заменяется галогеном или C_1-6 алкилом, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂, при этом дополнительно R₁ представляет CN;

(ii) R₂ и R₃ по отдельности представляют Н, C(O)R₇, S(O)_x'R_7', C_1-6 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂;

(iii) при наличии, каждое R₄ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂), OR₁₁ или NR₁₂R₁₃;

(iv) при наличии, каждое R₅ по отдельности представляет галоген, C_1-3 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН и NH₂) или OR₁₄;

(v) при наличии, каждое R₆ по отдельности представляет галоген, C_1-6 алкил (где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, ОН, NH₂, а также =O), OR₁₇ или NR₁₈R₁₉;

(vi) при наличии, R_7' представляет Het^c, арил, C_1-6 алкил, где последние две группы не заменяются или заменяются одним или несколькими заместителями, отобранными из числа арила (где группа не заменяется или заменяется несколькими или одним C_1-6 алкилом, алкоксилом, галогеном, NO₂, ОН и NH₂), алкоксила, галогена, ОН и NH₂;

(vii) при наличии, R_7' представляет Het^c или арил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа C_1-4 алкоксила, галогена, ОН и NH₂;

(viii) при наличии, R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н или C_1-3 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, C_1-4 алкоксила, ОН и NH₂;

(ix) при наличии, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₁₉ каждое по отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, Н, C_1-3 алкил, где последняя группа не заменяется или заменяется одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена, C_1-4 алкоксила, ОН и NH₂;

(x) Het^a - Het^d no отдельности представляют, в каждом соответствующем случае, 5- или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, отобранных из числа О и N, где гетероциклические группы не заменяются;

(xi) А представляет 6-членную ароматическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, А представляет фенил или пиридил);

(xii) x составляет от 1 до 2;

(xiii) x', при наличии, составляет 2;

(xiv) у составляет от 1 до 2;

(xv) z составляет от 2 до 3.

Во избежание разночтений, каждый из терминов в подпунктах (а) - (о) и (i) - (xv) относится к отдельным вариантам осуществления, которые могут быть объединены или сопоставлены.

В некоторых вариантах осуществления, которые описываются в настоящем документе, R₁ может представлять CN и/или R₂ и R₃ каждое могут представлять Н.

Варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых соединение формулы I представляет собой соединение, отобранное из перечня:

Варианты осуществления из перечня выше, в некоторых случаях, исключают соединения 121-171.

Варианты осуществления из перечня выше, в некоторых случаях, исключают соединения 127, 136, 138, 144 и 147.

Дополнительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых соединение формулы I представляет собой соединение, отобранное из перечня:

Дополнительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых соединение формулы I имеет изотопную маркировку. При этом конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых соединение формулы I не имеет изотопную маркировку.

Термин «имеет изотопную маркировку», когда используется в настоящем документе, предполагает соединения формулы I, в котором присутствует искусственный изотоп (или искусственное распределение изотопов) в одном или нескольких положениях в соединении. Ссылки в настоящем документе на «одно или несколько положений в соединении» будут пониматься специалистами в настоящей области техники как один или несколько атомов соединения формулы I. Таким образом, термин «имеет изотопную маркировку» предполагает соединения формулы I, которые имеют изотопное обогащение в одном или нескольких положения соединения.

Изотопная маркировка или обогащение соединения формулы I может иметь нерадиоактивный изотоп или радиоактивный изотоп водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора, хлора, брома и/или йода. К конкретным изотопам, которые могут быть упомянуты в данном случае, относятся ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷О, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁷Cl, ⁷⁷Br, ⁸²Br и ¹²⁵I).

Если соединение формулы I имеет маркировку или обогащение радиоактивным или нерадиоактивным изотопом, соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых как минимум на одном атоме отмечается распределение изотопов, в котором рассматриваемый радиоактивный или нерадиоактивный изотоп атома находится на уровнях как минимум на 10% (например, от 10% до 5000%, в частности от 50% до 1000%, а также от 100% до 500%) выше естественного уровня радиоактивного или нерадиоактивного изотопа.

Соединения формулы I могут быть введены любым подходящим путем, в частности перорально, внутривенно, внутримышечно, кожно, подкожно, чресслизисто (например, сублингвально или буккально), ректально, трансдермально, назально, ингаляционно (например, через трахею или бронх), местно, любым другим парентеральным путем, в форме фармацевтического препарата, включающего в себя соединение в фармацевтически приемлемой дозируемой форме. К конкретным способам введения, которые могут быть упомянуты, относятся пероральное, внутривенное, кожное, подкожное, назальное, внутримышечное и внутрибрюшинное введение.

Соединения формулы I, главным образом, будут вводиться в качестве фармацевтической композиции в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, который может быть отобран, принимая во внимание предполагаемый путь введения и стандартную фармацевтическую практику. Такие фармацевтически приемлемые носители могут быть химически инертными к активным соединениям и могут не иметь негативные побочные действия или токсичность в условиях использования. Подходящие фармацевтические композиции можно найти, например, в Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19-е изд., Mack Printing Company, Истон, шт. Пенсильвания (1995 г.). В случае парентерального введения можно использовать парентерально приемлемый водный раствор, не содержащий пирогенов, имеющий рН в необходимом объеме, а также отличающийся изотоничностью и стабильностью. Подходящие растворы будут известны специалистам в настоящей области техники, как и множество методов, описываемых в литературе. С кратким обзором методов введения препаратов можно ознакомиться в, например, работе Лангера, журнал Science (1990 г.) том 249, с. 1527.

В ином случае специалист в настоящей области техники может в обычном порядке приготовить подходящие композиции, используя обычные техники и/или в соответствии со стандартом и/или принятой фармацевтической практикой.

Объем соединения формулы I в любой фармацевтической композиции, используемой по настоящему изобретению, будет зависеть от различных факторов, таких, как степень тяжести заболевания, подлежащего лечению, конкретный пациент, подлежащий лечению, а также соединение(-я) в использовании. В любом случае объем соединения формулы I в композиции может быть в обычном порядке определен специалистом в настоящей области техники.

Например, твердый состав для перорального приема, такой, как таблетка или капсула, может содержать от 1 до 99% (массовая доля) действующего ингредиента; от 0 до 99% (массовая доля) разбавителя или наполнителя; от 0 до 20% (массовая доля) разрыхлителя; от 0 до 5% (массовая доля) скользящего вещества; от 0 до 5% (массовая доля) агента для повышения текучести; от 0 до 50% (массовая доля) гранулирующего средства или связующего вещества; от 0 до 5% (массовая доля) антиоксиданта; и от 0 до 5% (массовая доля) пигмента. Таблетка с контролируемым высвобождением может, кроме того, содержать от 0 до 90% (массовая доля) полимера, контролирующего высвобождение.

Парентеральная композиция (например, раствор или суспензия для ввода или раствор для инфузий) может содержать от 1 до 50% (массовая доля) действующего ингредиента; от 50% (массовая доля) до 99% (массовая доля) жидкого или полутвердого носителя или несущей среды (например, растворитель, такой, как вода); и 0-20% (массовая доля) одного или нескольких других эксципиентов, таких, как буферные агенты, антиоксиданты, стабилизаторы суспензии, консерванты и вещества, регулирующие тоничность.

В зависимости от расстройства и пациента на лечении, а также пути введения, соединения формулы I могут вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, в различных терапевтически эффективных дозах.

При этом доза, вводимая млекопитающему, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для осуществления терапевтического ответа у млекопитающего в течение разумного периода времени. Специалисту в настоящей области техники будет ясно, что на выбор точной дозы, состава и наиболее подходящего способа введения также повлияют, среди прочего, фармакологические свойства композиции, характер и степень тяжести расстройства, подлежащего лечению, физическое состояние и ясность ума пациента, а также удельная активность конкретного соединения, возраст, состояние, масса тела, пол и реакция пациента, подлежащего лечению, и стадия/степень тяжести заболевания.

Введение может быть постоянным или прерывистым (например, внутривенное струйное введение). Дозировка также может определяться сроками и частотой введения. Для перорального или парентерального введения дозировка может варьироваться от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в день соединения формулы I.

В любом случае, врач или другой специалист в настоящей области техники сможет в обычном порядке определить фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента. Вышеупомянутые дозировки являются примером среднего случая; разумеется, могут быть отдельные случаи, когда необходимы более высокие или более низкие диапазоны доз, и они находятся в пределах объема данного изобретения.

Согласно настоящему изобретению, соединения формулы I можно вводить отдельно (т.е. в качестве монотерапии, например, монотерапии заболевания или расстройства, интенсивность которого улучшается путем ингибирования человеческого фактора трилистника 3). При этом, в альтернативных вариантах осуществления изобретения, соединения формулы I могут вводиться в сочетании с другим терапевтическим агентом (например, другим терапевтическим агентом для лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого улучшается путем ингибирования человеческого фактора трилистника 3).

Таким образом, дополнительные аспекты изобретения покрывают нижеследующее. (а) Соединение формулы I, в соответствии с определением выше, и другой терапевтический агент для применения при лечении заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3.

В данном аспекте настоящего изобретения соединение формулы I, в соответствии с определением выше, может вводиться последовательно, одновременно или сопутствующим образом вместе с другим терапевтическим агентом.

(b) Соединение формулы I, в соответствии с определением выше, для применения при лечении заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, при этом соединение формулы I вводится последовательно, одновременно или сопутствующим образом вместе с другим терапевтическим агентом.

(c) Использование соединения формулы I, в соответствии с определением выше, и другого терапевтического агента для приготовления препарата для лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, при этом соединение формулы I вводится последовательно, одновременно или сопутствующим образом вместе с другим терапевтическим агентом.

(d) Использование соединения формулы I, в соответствии с определением выше, для приготовления препарата для лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, при этом препарат вводится в сочетании с другим терапевтическим агентом.

(e) Метод лечения расстройства или заболевания, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, который подразумевает введение эффективного количества соединения формулы I, в соответствии с определением выше, и другого терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

(f) Комбинированный лекарственный препарат, который включает в себя

(A) соединение формулы I, в соответствии с определением выше, и

(B) другой терапевтический агент,

при этом каждый из компонентов (А) и (В) сочетается в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

(g) Комбинированный лекарственный препарат, в соответствии с определением в подпункте (f) выше, для использования при лечении заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3.

(h) Использование комбинированного лекарственного препарата, в соответствии с определением в подпункте (f) выше, для изготовления препарата для лечения заболевания или расстройства, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3.

(i) Метод лечения расстройства или заболевания, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, который подразумевает введение эффективного количества комбинированного лекарственного препарата, в соответствии с определением в подпункте (f) выше.

Термин «другой терапевтический агент», когда используется в настоящем документе, предполагает один или несколько терапевтических агентов (например, один терапевтический агент), которые, как известно, используются (являются эффективными) для лечения гиперпролиферативного заболевания или расстройства, в соответствии с определением выше.

К примерам подходящих терапевтических агентов, которые могут использоваться в сочетании с соединениями формулы I, относятся, без ограничения, таксаны (например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел), алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин), колхицин, подофиллотоксин, подофиллин, тенипозид, гризеофульвин, галихондрин В, эрибулин, эстрамустин, эпотилоны (например, эпотилоны A-F, иксабепилоны, патупилоны, сагопилон, BMS-310705, BMS-247550), ингибиторы PI3K (например, 3-метиладенин, вортманнин, LY294002 (2-(4-морфолинил)-8-фенил-1(4Н) бензопиран-4-он)), бафиломицин А1, тапсигаргин, натриевая соль лизофосфатидиловой кислоты, спаутин-1, форсколин, нокодазол, L-аспарагин, винбластин, дибутирил-цАМФ, гидроксихлорохин, толазамид, хинин, SP600125 (1,9-пиразолоантрон), АИКАР (5-аминоимидазол-4-карбоксамид 1-β-D-рибофуранозид), анисомицин, SB-216763 (3-(2,4-дихлорфенил)-4-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион), хлорохин, гидроксихлорохин, Lys05, E64d ((2S, 3S)-транс-эпоксисукцинил-L-лейциламидо-3-метилбутан этиловый эфир), леупептин, пепстатин А, десметилкломипрамин гидрохлорид, ролипрам, ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), ЭГНА (гидрохлорид эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил) аденина), пифитрин-μ, кломипрамин, циклогексимид, N-ацетил-L-цистеин, GMX1778, ингибиторы р97 (например, ДБеХ (N2,N4-дибензилхиназолин-2,4-диамин), МДН (3,4-метилендиокси-β-нитростирол)) и фармацевтически приемлемые соли или растворители и аналогичные вещества.

Термин «вводится последовательно, одновременно или сопутствующим образом», когда используется в настоящем документе, предполагает:

введение отдельных фармацевтических композиций (одна, содержащая соединение формулы I, и одна или несколько других, содержащих один или несколько других терапевтических агентов); а также

введение одной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и другого терапевтического агента(-ов).

Комбинированный лекарственный препарат, который описывается выше, предусматривает введение компонента (А) в сочетании с компонентом (В) и, таким образом, может быть представлен в виде отдельных композиций, при это как минимум одна из этих композиций включает компонент (А) и как минимум одна включает компонент (В), или может быть представлена (т.е. составлена) в виде комбинированного препарата (т.е. в виде единой композиции, которая включает компонент (А) и компонент (В)).

Таким образом, дополнительно предусматривается:

(I) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, в соответствии с определением выше, и другой терапевтический агент, в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем (данная композиция именуется далее «комбинированный препарат»); а также

(II) набор из частей, включающий компоненты:

(i) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, в соответствии с определением выше, в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; а также

(ii) фармацевтическая композиция, включающая другой терапевтический агент, в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,

при этом каждый из компонентов (i) и (ii) представляются в форме, подходящей для введения сопутствующим образом вместе с другими.

Таким образом, компонент (i) набора из частей представляет собой компонент (А) в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Аналогично, компонент (ii) представляет собой компонент (В) в примеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Аспекты изобретения (например, вышеупомянутые соединения, сочетания, методы и области применения), описываемые в настоящем изобретении, могут иметь преимущество, заключающееся в том, что при лечении заболеваний, как это описывается в настоящем документе, они могут быть более удобными для врача и/или пациента, более эффективными, менее токсичными, могут иметь лучшую селективность, более широкий диапазон активности, могут быть более действенными, могут иметь меньше побочных действий или другие полезные фармакологические свойства по сравнению с аналогичными соединениями, сочетаниями, методами (лечения) или областями применения, известными из предыдущего уровня техники для лечения этих заболеваний или иным образом.

Промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы I, могут быть известны и/или могут быть коммерчески доступными. Промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы I (например, которые не являются коммерчески доступными), могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в настоящей области техники, например, как это описывается ниже (например, когда делается ссылка на соответствующие статьи в научных журналах).

Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием традиционных методик (например, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.д.).

В процессах, которые описываются выше и далее, для функциональных групп промежуточных соединений могут потребоваться защитные группы. Защита и снятие защиты с функциональных групп могут иметь место до или после реакции в вышеупомянутых схемах.

Защитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в настоящей области техники и описанными ниже. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, которые описываются в настоящем документе, могут пройти химическую конверсию в незащищенные соединения с использованием стандартных методов снятия защиты.

Тип используемого химического вещества определит необходимость и тип защитных групп, а также последовательность для выполнения синтеза.

Использование защитных групп в полном объеме описывается в «Защитные группы в органической химии», под редакцией Дж.У.Ф. Макоми, Plenum Press (1973 г.) и «Защитные группы в органическом синтезе», 3-е издание, Т.У. Грин и П.Г.М. Вутц, Wiley-Interscience (1999 г.).

Термин «функциональные группы», который используется в настоящем документе, для незащищенных функциональных групп предполагает гидрокси-, тиоло-, аминофункцию, карбоновую кислоту, а для защищенных функциональных групп предполагает низший алкоксил, N-, O-, S-ацетил, сложный эфир карбоновой кислоты.

Далее описываются неограничивающие примеры, в которых выражаются определенные аспекты изобретения.

ПРИМЕРЫ

Материалы, задействованные для получения биологических примеров осуществления настоящего изобретения

Клеточная культура и реагенты

Из американской коллекции типовых культур (АТСС, Роквилл, Мэриленд) были получены линии человеческих иммортализированных клеток эпителия молочной железы, MCF10A и MCF12A; а также линия иммортализированных гепатоцеллюлярных клеток эпителия, LO2, которые были культивированы согласно инструкциям АТСС по наращиванию. Из американской коллекции типовых культур АТСС, Роквилл, Мэриленд) были получены линии клеток МС, MCF7, T47D, ВТ474, ВТ20, MDA-MB-361, MDA-MB-436, MDA-MB-468, и MDA-MB-231; линии клеток карциномы эндометриального рака, Ishikawa, ECC1, RL95-2 и AN3; линии клеток гепатоцеллюлярной карциномы, Нер3В, Н2Ри Н2М; линии клеток карциномы толстой кишки, DLD-1 и Сасо-2; а также линии клеток карциномы предстательной железы, РС3, LNCaP и DU145. Из лаборатории профессора X. Филлипа Кеффлера в Институте исследования рака Сингапура при Национальном университете Сингапура (НУС) были получены линии клеток карциномы поджелудочной железы, AsPC-1 и ВхРС-3; линии клеток карциномы легкого, НСС-827, NCI-H1975, НСС-4006, PC-14 и NCI-H1299; а также линии клеток карциномы щитовидной железы, НТН83, CAL62, Т238 и OGK-M. Из лаборатории профессора Йосиаки Ито в Институте исследований рака Сингапура при НУС были получены линии клеток карциномы желудка, AGS, MKN-28, MKN-45 и А2-528. Все линии клеток были культивированы согласно инструкциям АТСС по наращиванию.

Схема синтеза 1

Схема 1: соединения формулы Е были получены с помощью реакций сочетания Сузуки соединений по формуле А с бороновыми кислотами по формуле D. Х означает Br, I и Cl; R₄, R₅, R₆, (А), х, у и z соответствуют группам, указанным в соединении по формуле (I), приведенным в настоящем документе ранее.

Общая технология синтеза 1

Процедура синтеза для получения соединений по формуле А

Соединения по формуле А были получены с помощью 4-компонентной реакции, включающей конденсацию Кневенагеля с последующей циклизацией. В этом методе используется замещенный 4-гилдроксихроман-2-он (соединения по формуле В), маланонитрил и замещенный арил/гетероциклический альдегид (соединения по формуле С) для получения образования соединений по формуле А (этап 1, схема 1).

Арил/гетероциклические альдегиды по формуле С (эквивалент 1,0) сначала прореагировали с маланонитрилом при (эквивалент 1, 2) наличии растворителя ПЭГ-400 (3 объема), нано-Bi2O3 (эквивалент 1,0) и каталитической концентрацией тетрабутиламмония бромида (ТБАБ) в качестве слабоосновного катализатора при температуре 90°С в течение 20 мин для получения продукта, конденсированного по способу конденсации Кневенагеля. К продукту, конденсированному способом Кневенагеля, в ту же реакционную смесь были добавлены замещенные 4-гидроксихроман-2-оны по формуле В, и был продолжен нагрев в течение одного часа для образования необходимого соединения, получение которого было подтверждено посредством ТСХ с применением системы с элюентом гексанэтилацетата (7:3). Затем реакционная смесь была обработана дистиллированной водой (15 мл) для растворения ПЭГ-400 и профильтрована. Продукт в фильтрате был экстрагирован в дихлорметан с помощью разделительной воронки. Слой дихлорметана был испарен в вакууме для получения сырой смеси А, которая далее была очищена посредством колоночной хроматографии с применением системы элюирования гексан : этилацетат для получения соединения А.

Синтезированные соединения по формуле А (а также их соответствующие исходные материалы) приведены в таблице 1 ниже.

Общая технология синтеза 2

Процедура синтеза для получения соединений по формуле Е (разновидность соединений по формуле (I))

Соединения по формуле Е были получены посредством реакции сочетания Сузуки соединений по формуле А с различными замещенными арил/гетероциклическими бороновыми кислотами (соединения по формуле D) в растворителе в виде тетрагидрофурана, с катализатором в виде Pd(дифенилфосфиноферроцен)₂Cl₂, ТБАБ и нано-Bi₂O₃ (этап 2 на схеме 1 выше). Эта реакция была спровоцирована посредством загрузки соединения арилбромида по формуле А (1 экв.) в реакционную колбу, которая впоследствии была нагрета до 70°C с различными арил/гетероциклическими бороновыми кислотами (1,2 экв.; соединения по формуле D), при наличии Pd(дифенилфосфиноферроцен)₂Cl₂ в качестве катализатора (0,001 экв.) и нано-Bi2₂O₃(0,5 экв.) в качестве основания в 1 мл воды и 4 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя в течение 8-10 часов для получения сырой смеси. Затем сырая смесь была очищена посредством колоночной хроматографии с применением в качестве элюента гексан : этилацетата (пропорции гексана и этилацетата изменялись в зависимости от рассматриваемого соединения).Пример 1: соединения 1-96 и 121-171

Соединения 1-96 и 121-171 были получены согласно общей технологии синтеза 2, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 2 ниже.

Характеризация соединения 1:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2194, 1673, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 7,91-7,20 (м, 13Н, Ar-Н), 4,85 (с, 1Н, метин); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 161,13, 160,57, 158,53, 156,08, 148,44, 145,95, 134,46, 130,35, 129,75, 128,17, 126,57, 125,46, 124,53, 123,48, 117,66, 112,60, 103,83, 60,20, 35,13; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺393.

Характеризация соединения 2:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2182, 1660,1052; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,85-7,13 (м, 12Н, Ar-Н), 6,50 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 2,43 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД (М+Н)⁺407.

Характеризация соединения 3:

ИК V_макс.(см^-1): 3315, 2191, 1665, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,92-7,10 (м, 12Н, Ar-Н), 6,79 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 2,89 (м, 2Н, -СН₂-), 1,20 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺421. Характеризация соединения 4:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2205, 1670, 1053; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,89-6,90 (м, 12Н, Ar-Н), 5,98 (с, 2Н, -NH₂), 4,57 (с, 1Н, метин), 3,68 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺423.

Характеризация соединения 5:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2205, 1670, 1053; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 9,41 (с, 1Н, -ОН), 7,82-6,95 (м, 12Н, Ar-Н), 5,64 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺419.

Характеризация соединения 6:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2210, 1668, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 9,08 (с, 2Н, -NH₂), 7,86-7,02 (м, 12Н, Ar-Н), 6,81 (с, 2Н, -NH₂), 4,25 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-406.

Характеризация соединения 7:

ИК V_макс.(см-¹): 3323, 2194, 1673, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,91-7,20 (м, 13Н, Ar-Н), 4.15 (с, 1Н, метин), 3,32 (с, 2Н, -NH₂), 2,23 (с, 3Н, -СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 161,13, 160,57, 158,53, 156,08, 148,44, 145,95, 13,46, 130,35, 129,75, 128,17, 126,57, 125,46, 124,53, 123,48, 117,66, 112,60, 103,83, 60,20, 35.13; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺407.

Характеризация соединения 8:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2195, 1670, 1055; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,83-7,18 (м, 11Н, Ar-Н), 4,29 (с, 1Н, метин), 3,82 (с, 2Н, -NH₂), 2,42 (с, 6Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺421.

Характеризация соединения 9:

ИК V_макс.(см^-1): 3315, 2215, 1681, 1060; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,69-7,05 (м, 11Н, Ar-Н), 6,72 (с, 2Н, -NH₂), 4,81 (с, 1Н, метин), 2,62 (м, 2Н, -СН₂-), 2,08 (т, 3Н, -СН₃), 1,58 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-433.

Характеризация соединения 10:

ИК V_макс.(см^-1): 3311, 2220, 1691, 1058; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,89-7,11 (м, 11Н, Ar-Н), 6,51 (с, 2Н, -NH₂), 4,81 (с, 1Н, метин), 3,68 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,28 (с, 3Н,-СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺437.

Характеризация соединения 11:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2218, 1696, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,65 (с, 1Н, -ОН), 7,89-7,11 (м, 11Н, Ar-Н), 6,79 (с, 2Н, -NH₂), 4,59 (с, 1Н, метин), 2,19 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺423.

Характеризация соединения 12:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2221, 1688, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ, 7,76-7,20 (м, 11Н, Ar-Н), 6,81 (с, 2Н, -NH₂), 5,70 (с, 2Н, -NH₂), 4,67 (с, 1Н, метин), 2,23 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-420.

Характеризация соединения 13:

ИК V_макс.(см^-1): 3293, 2193, 1673, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,00-7,97 (м, 3Н, Ar-Н), 7,79-7,74 (м, 2Н, Ar-Н), 7,55-7,52 (м, 2Н, Ar-Н), 7,43-7,39 (м, 4Н, Ar-Н), 7,27 (с, 1Н, Ar-Н), 4,63 (с, 1Н, метин), 3,84 (с, 3Н, метокси); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 75 МГц) δ 162,52, 160,19, 143,72, 134,25, 131,56, 126,11, 125,87, 125,09, 124,35, 123,46, 122,92, 121,62, 120,95, 120,12, 117,57, 114,29, 112,52, 99,35, 57,28, 52,25, 35,28; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺423.

Характеризация соединения 14:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2219, 1675, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,70-7,09 (м, 11Н, Ar-Н), 6,59 (с, 2Н, -NH₂), 4,71 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,19 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺437.

Характеризация соединения 15:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2221, 1670, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,82-7,19 (м, 11Н, Ar-Н), 6,81 (с, 2Н, -NH₂), 4,68 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,77 (м, 2Н, -СН₂-), 1,39 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺451.

Характеризация соединения 16:

ИК V_макс.(см^-1): 3322, 2211, 1665, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,91-7,06 (м, 11Н, Ar-Н), 6,48 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 3,85 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺453.

Характеризация соединения 17:

ИК V_макс.(см^-1): 3329, 2211, 1670, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,15 (с, 1Н, -ОН), 7,81-7,11 (м, 11Н, Ar-Н), 6,88 (с, 2Н, -NH₂), 4,64 (с, 1Н, метин), 3,83 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺439.

Характеризация соединения 18:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2220, 1665, 1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,89-7,08 (м, 11Н, Ar-Н), 6,88 (с, 2Н, -NH₂), 5,65 (с, 2Н, -NH₂), 4,34 (с, 1Н, метин), 3,85 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺438.

Характеризация соединения 19:

ИК V_макс.: 3292 см^-1 v_(NH2), 2199 см^-1 v_(CN), 1669 см^-1 v_(C-O), 1033 см^-1 v_(C=O); ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,83-7,26 (м, 12Н, Ar-Н), 4,71 (с, 1Н, метин); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 162,57, 161,43, 159,27, 158,12, 143,29, 141,25, 135,04, 132,81, 128,77, 126,92, 126,03, 125,12, 124,69, 123,14, 121,20, 120,07, 118,77, 116,83, 110,32, 100,05, 58,23, 38,48; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺461.

Характеризация соединения 20:

ИК V_макс.(см^-1): 3317, 2220, 1686, 1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,81-7,05 (м, 11Н, Ar-Н), 6,75 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 2,22 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺475.

Характеризация соединения 21:

ИК V_макс.(см^-1): 3326, 2191, 1680, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,96-7,22 (м, 11Н, Ar-Н), 6,43 (с, 2Н, -NH₂), 4,29 (с, 1Н, метин), 2,52 (м, 2Н, -СН₂-), 1,21 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-487.

Характеризация соединения 22:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2226, 1671, 1053; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,88-7,12 (м, 11Н, Ar-Н), 6,77 (с, 2Н, -NH₂), 4,62 (с, 1Н, метин), 3,85 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺491.

Характеризация соединения 23:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2198, 1660, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,65 (с, 1Н, -ОН), 7,79-6,95 (м, 11Н, Ar-Н), 6,56 (с, 2Н, -NH₂), 4,34 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺477.

Характеризация соединения 24:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2218, 1670, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,81-7,10 (м, 11Н, Ar-Н), 6,85 (с, 2Н, -NH₂), 5,62 (с, 2Н, -NH₂) 4,36 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺476.

Характеризация соединения 25:

ИК Vмакс.: 3293 см^-1 v_(NH2), 2200 см^-1 v_(CN), 1667 см^-1 v_(C-O), 1050 см^-1 v_(C=O); ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,84-7,26 (м, 11Н, Ar-Н), 4,85 (с, 1Н, метин); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 161,08, 160,50, 158,19, 141,89, 135,08, 132,50, 130,19, 128,11, 127,47, 126,09, 124,05, 123,74, 122,29, 121,08, 119,85, 117,64, 115,24, 111,48, 101,56, 60,15, 36,22; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 493.

Характеризация соединения 26:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2218, 1673, 1041; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,90-7,12 (м, 11Н, Ar-Н), 6,68 (с, 2Н, -NH₂), 4,44 (с, 1Н, метин), 2,18 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺509.

Характеризация соединения 27:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2221, 1673, 1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,87-7,15 (м, 11Н, Ar-Н), 5,95 (с, 2Н, -NH₂), 4,51 (с, 1Н, метин), 2,61 (м, 2Н, -СН₂-), 1,25 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺523.

Характеризация соединения 28:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2225, 1662, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,96-7,20 (м, 11Н, Ar-Н), 6,84 (с, 2Н, -NH₂), 4,39 (с, 1Н, митин), 3,81 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺525.

Характеризация соединения 29:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2222, 1655, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,12 (с, 1Н, -ОН), 7,62-6,91 (м, 11Н, Ar-Н), 5,86 (с, 2Н, -NH₂), 4,41 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺511.

Характеризация соединения 30:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2218, 1670, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,92-7,15 (м, 10Н, Ar-Н), 6,25 (с, 2Н, -NH₂), 4,93 (с, 2Н, -NH₂) 4,38 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺510.

Характеризация соединения 31:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2195, 1668, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,92-8,91 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,68-8,67 (д, 1Н, Pyr-Н), 8,56-8,54 (д, 1Н, Pyr-Н), 7,99-7,96 (м, 2Н, Ar-Н), 7,86-7,84 (м, 1Н, Ar-Н), 7,58-7,57 (м, 3Н, Ar-Н), 7,42-7,37 (м, 3Н, Ar-Н), 4,74 (с, 1Н, метин), 1,566 (с, 2Н, -NH₂); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺394.

Характеризация соединения 32:

ИК V_макс.(см^-1): 3315, 2198, 1652, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,25-7,92 (м, 4Н, Pyr-Н), 7,85-7,21 (м, 7Н, Ar-Н), 6,72 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 2,48 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺408.

Характеризация соединения 33:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2221, 1671, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 8,87-8,05 (м, 4Н, Pyr-Н), 7,92-7,16 (с, 7Н, Ar-Н), 6,76 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 2,82 (м, 2Н, -СН₂-), 1,32 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺422.

Характеризация соединения 34:

ИК V_макс.(см^-1): 3317, 2220, 1668, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,72-8,12 (м, 4Н, Pyr-H), 7,83-7,09 (м, 7Н, Ar-Н), 6,61 (с, 2Н, -NH₂), 4,39 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺424.

Характеризация соединения 35:

ИК V_макс.(см^-1): 3332, 2219, 1642, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,12 (с, 1Н, -ОН), 8,52-8,02 (м, 4Н, PyAr-Н), 7,84-7,21 (с, 7Н, Ar-Н), 6,86 (с, 2Н, -NH₂), 4,53 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺410.

Характеризация соединения 36:

ИК V_макс.(см^-1): 3332, 2215, 1668, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,62-7,93 (м, 4Н, Pyr-Н), 7,81-7,24 (с, 7Н, Аr-Н), 6,38 (с, 2Н, -NH₂), 5,53 (с, 2Н, -NH₂), 4,61 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺409.

Характеризация соединения 37:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2192, 1665, 1046; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,62 (с, 1Н, Ar-N-H), 8,46 (с, 1Н, Ar-Н), 7,77 (м, 1Н, Ar-Н), 7,59-7,50 (м, 1Н, Ar-Н), 7,38-7,32 (м, 2Н, Ar-Н), 7,00-6,89 (м, 3Н, Ar-Н), 3,72 (с, 1Н, метин; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺463.

Характеризация соединения 38:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2199, 1661, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,76 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,33 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,92-7,64 (м, 7Н, Ar-Н), 6,72 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 2,48 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺476.

Характеризация соединения 39:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2219, 1668, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,71 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,53 (с, 1Н, Pyr-Н), 6,76 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 2,77 (м, 2Н, -СН₂-), 1,65 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-488.

Характеризация соединения 40:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2217, 1670, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,61 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,35 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,81-7,22 (м, 7Н, Ar-Н), 6,58 (с, 2Н, -NH₂), 4,61 (с, 1Н, метин), 3,81 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺492.

Характеризация соединения 41:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2221, 1650, 1047; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,12 (с, 1Н, -ОН), 8,31 (с, 1Н, Ру-Н), 8,19 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,96-7,33 (с, 7Н, Ar-Н), 6,78 (с, 2Н, -NH₂), 4,38 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)+478.

Характеризация соединения 42:

ИК V_макс.(см^-1): 3329, 2218, 1670, 1046; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,64 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,49 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,90-7,35 (с, 7Н, Ar-Н), 6,72 (с, 2Н, -NH₂), 5,61 (с, 2Н, -NH₂), 4,55 (с, 1Н, метин); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)+477.

Характеризация соединения 43:

ИК V_макс.(см^-1): 3256, 2196, 1680, 1047; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,00 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,83-7,81 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,64-6,83 (м, 8Н, Ar-Н), 4,71 (с, 1Н, метин), 2,29 (с, 3Н, -СН₃), 1,73 (с, 2Н, -NH₂); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 160,27, 158,52, 152,52, 135,28, 133,92, 131,25, 128,92, 125,58, 124,89, 124,51, 123,98, 123,03, 122,85, 120,50, 118,35, 116,15, 112,35, 60,20, 38,40, 15,81; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-424.

Характеризация соединения 44:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2219, 1651, 1060; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,76 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,51 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,72-7,21 (м, 7Н, Ar-Н), 6,65 (с, 2Н, -NH₂), 4,48 (с, 1Н, метин), 2,38 (с, 6Н,-СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺440.

Характеризация соединения 45:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2219, 1668, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,79-8,71 (, 1Н, Pyr-Н), 8,53-7,48 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,69-7,21 (м, 7Н, Ar-Н), 6,76 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 2.64 (м, 2Н, -СН₂-), 2,51 (с, 3Н, -СН₃), 1,59 (т, 3Н,-СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 454.

Характеризация соединения 46:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2219, 1665, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,65 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,41 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,69-7,13 (м, 7Н, Ar-Н), 6,58 (с, 2Н, -NH₂), 4,61 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,87 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺456.

Характеризация соединения 47:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2218, 1644, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,99 (с, 1Н, -ОН), 8.65 (с, 1Н, Ру-Н), 8,28 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,85-7,21 (с, 7Н, Ar-Н), 6,59 (с, 2Н, -NH₂), 4,23 (с, 1Н, метин), 2,59 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺442.

Характеризация соединения 48:

ИК V_макс.(см^-1): 3332, 2215, 1667, 1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,63 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,25 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,78-7,14 (с, 7Н, Ar-Н), 5,96 (с, 2Н, -NH₂), 5,11 (с, 2Н, -NH₂), 4,45 (с, 1Н, метин), 2,68 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺477.

Характеризация соединения 49:

ИК V_макс.(см^-1): 3286, 2197, 1667, 1052; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,79-7,77 (с, 1Н, Ar-Н), 7,77-7,75 (м, 1Н, Ar-Н), 7,49-7,46 (м, 2Н, Ar-Н), 7,37-7,33 (м, 6Н, Ar-Н), 7,19-7,18 (м, 1Н, Ar-Н), 6,93-6,91 (м, 1Н, Ar-Н), 3,86 (с, 1Н, метин), 3,75-3,75 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 421.

Характеризация соединения 50:

ИК V_макс.(см^-1): 3319, 2195, 1665, 1046; ¹Н ЯСР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,88-7,19 (м, 11Н, Ar-Н), 6,61 (с, 2Н, -NH₂), 4,30 (с, 1Н, метин), 3,71 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,42 (с, 6Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺437.

Характеризация соединения 51:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2219, 1668, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,71-7,10 (м, 11Н, Ar-Н), 6,76 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 3,56 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,64 (м, 2Н, -СН₂-), 1,59 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺451.

Характеризация соединения 52:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2219, 1665, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,79-7,13 (м, 11Н, Ar-Н), 6,88 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺453.

Характеризация соединения 53:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2222, 1651, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,99 (с, 1Н, -ОН), 7,85-7,11 (с, 11Н, Ar-Н), 6,59 (с, 2Н, -NH₂), 4,23 (с, 1Н, метин), 2,59 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺439.

Характеризация соединения 54:

ИК V_макс.(см^-1): 3332, 2215, 1667, 1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,89-7,12 (с, 11Н, Ar-Н), 6,26 (с, 2Н, -NH₂), 5,81 (с, 2Н, -NH₂), 4,32 (с, 1Н, метин), 3,68 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺437.

Характеризация соединения 55:

ИК V_макс.(см^-1): 3288, 2196, 1668, 1057; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,77-7,75 (м, 1Н, Ar-Н), 7,35-7,34 (м, 3Н, Ar-Н), 7,26 (м, 3Н, Ar-Н), 7,03-6,90 (м, 4Н, Ar-Н), 4,62 (с, 1Н, метин), 3,73 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,06 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 435.

Характеризация соединения 56:

ИК Vмакс.(см^-1): 3325, 2225, 1670, 1041; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,77-7,17 (м, 10Н, Ar-Н), 6,52 (с, 2Н, -NH₂), 4,41 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,42 (с, 6Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺451.

Характеризация соединения 57:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2220, 1670, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,69-7,14 (м, 10Н, Ar-Н), 6,76 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 3,56 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,64 (м, 2Н, -СН₂-), 1,59 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺465.

Характеризация соединения 58:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2219, 1665, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,83-7,14 (м, 10Н, Ar-Н), 6,71 (с, 2Н, -NH₂), 4,84 (с, 1Н, метин), 3,56 (с, 6Н, -ОСН₃), 2,67 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺467.

Характеризация соединения 59:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2216, 1648, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,61 (с, 1Н, -ОН), 7,88-7,09 (м, 10Н, Ar-Н), 5,86 (с, 2Н, -NH₂), 4,38 (с, 1Н, метин), 3,77 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,24 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺453.

Характеризация соединения 60:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2221, 1670, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,95-7,31 (м, 10Н, Ar-Н), 6,21 (с, 2Н, -NH₂), 5,64 (с, 2Н, -NH₂), 4,81 (с, 1Н, метин), 3,68 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,24 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-452.

Характеризация соединения 61:

ИК V_макс.(см^-1): 3287, 2197, 1669, 1053; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,79-7,77 (с, 1Н, Ar-Н), 7,61-7,57 (м, 2Н, Ar-Н), 7,35-7,33 (м, 3Н, Ar-Н), 7,26 (м, 1Н, Ar-Н), 7,06-7,03 (м, 2Н, Ar-Н), 6,93-6,90 (м, 2Н, Ar-Н), 6,84 (м, 11Н, Ar-Н), 3,81 (с, 1Н, метин), 3,77 (с, 6Н -ОСН₃); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 75 МГц): δ 161,52, 160,25, 154,12, 152,74, 132,13, 126,98, 126,17, 125,01, 124,45, 123,85, 123,11, 122,92, 121,51, 119,25, 116,52, 113,32, 110,59, 100,50, 60,15, 56,72, 55,91, 36,71; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 451.

Характеризация соединения 62:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2221, 1671, 1052; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,98-7,26 (м, 10Н, Ar-Н), 6,53 (с, 2Н, -NH₂), 4,84 (с, 1Н, метин), 3,51 (с, 6Н, -ОСН₃), 2,31 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺467.

Характеризация соединения 63:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2218, 1671, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,95-7,24 (м, 10Н, Ar-Н), 6,88 (с, 2Н, -NH₂), 4,41 (с, 1Н, метин), 3,78 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,41 (м, 2Н, -СН₂-), 1,83 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺481.

Характеризация соединения 64:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2221, 1668, 1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,78-7,11 (м, 10Н, Ar-Н), 6,67 (с, 2Н, -NH₂), 4,84 (с, 1Н, метин), 3,76 (с, 9Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 481.

Характеризация соединения 65:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2218, 1651, 1053; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,58 (с, 1Н, -ОН), 7,76-7,15 (м, 10Н, Ar-Н), 5,98 (с, 2Н, -NH₂), 4,72 (с, 1Н, метин), 3,83 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺469.

Характеризация соединения 66:

ИК V_макс.(см^-1): 3340, 2219, 1671, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,86-7,33 (м, 10Н, Ar-Н), 6,09 (с, 2Н, -NH₂), 5,81 (с, 2Н, -NH₂), 4,54 (с, 1Н, метин), 3,71 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺468

Характеризация соединения 67:

ИК V_макс.(см^-1): 3301, 2198, 1671, 1053;1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,92-7,88 (м, 2Н, Ar-Н), 7,81 (с, 1Н, Ar-Н), 7,65-7,55 (м, 2Н, Ar-Н), 7,45-7,32 (м, 3Н, Ar-Н), 7,25 (м, 2Н, Ar-Н), 6,98 (с, 1Н, Ar-Н), 4,29 (с, 1Н, метин), 3,30 (с, 3Н, -ОСН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 162,19, 161,28, 159,14, 158,34, 133,65, 131,28, 129,52, 125,87, 125,19, 124,57, 124,01, 123,85, 123,08, 122,12, 117,12, 115,28, 103,52, 59,28, 55,71, 36,17; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺491.

Характеризация соединения 68:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2215, 1666, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,87-7,33 (м, 10Н, Ar-Н), 5,96 (с, 2Н, -NH₂), 4,55 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,26 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺505.

Характеризация соединения 69:

ИК V_макс.(см^-1): 3322, 2214, 1677, 1052; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,88-7,32 (м, 10Н, Ar-Н), 6,52 (с, 2Н, -NH₂), 4,51 (с, 1Н, метин), 3,67 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,38 (м, 2Н, -СН₂-), 1,65 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺519.

Характеризация соединения 70:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2196, 1665, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,85-7,09 (м, 10Н, Ar-Н), 6,77 (с, 2Н, -NH₂), 4,61 (с, 1Н, метин), 3,78 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺521.

Характеризация соединения 71:

ИК V_макс.(см^-1): 3321, 2220, 1642, 1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,61 (с, 1Н, -ОН), 7,76-7,14 (м, 10Н, Ar-Н), 6,24 (с, 2Н, -NH₂), 4,51 (с, 1Н, метин), 3,77 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺507.

Характеризация соединения 72:

ИК V_макс.(см^-1): 3335, 2225, 1667, 1041; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,94-7,44 (м, 10Н, Ar-Н), 6,15 (с, 2Н, -NH₂), 5,33 (с, 2Н, -NH₂), 4,33 (с, 1Н, метин), 3,86 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-504.

Характеризация соединения 73:

ИК V_макс.(см^-1): 3288, 2198, 1671, 1055; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 7,81-7,79 (д, 1Н, Ar-Н), 7,63-7,61 (м, 2Н, Ar-Н), 7,59-7,57 (м, 2Н, Ar-Н), 7,50 (м, 2Н, Ar-Н), 7,39-7,51 (м, 2Н, Ar-Н), 6,86-6,84 (с, 1Н, Ar-Н), 4,57 (с, 1Н, метин), 3,78 (с, 3Н -ОСН₃); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 75 МГц) δ 161,57, 160,16, 158,91, 144,15, 135,46, 133,48, 132,19, 125,45, 124,89, 124,25, 123,10, 122,59, 121,85, 121,41, 119,32, 116,28, 114,11, 113,42, 101,41, 59,12, 55,72, 36,29; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 523.

Характеризация соединения 74:

ИК V_макс.(см^-1): 3332, 2217, 1658, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,76-7,18 (м, 9Н, Ar-Н), 6,12 (с, 2Н, -NH₂), 4,90 (с, 1Н, метин), 3,78 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,31 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)+539.

Характеризация соединения 75:

ИК V_макс.(см^-1): 3335, 2223, 1665,1041; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,72-7,05 (м, 9Н, Ar-Н), 6,35 (с, 2Н, -NH₂), 4,33 (с, 1Н, метин), 3,81 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,12 (м, 2Н, -СН₂-), 1,57 (т, 3Н,-СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)+553.

Характеризация соединения 76:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2226, 1671,1047; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,62-6,95 (м, 9Н, Ar-Н), 6,34 (с, 2Н, -NH₂), 4,29 (с, 1Н, метин), 3,69 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)- 553.

Характеризация соединения 77:

ИК V_макс.(см^-1): 3316, 2223, 1650, 1044; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,75 (с, 1Н, -ОН), 7,59-6,98 (м, 9Н, Ar-Н), 5,86 (с, 2Н, -NH₂), 4,37 (с, 1Н, метин), 3,82 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺541.

Характеризация соединения 78:

ИК V_макс.(см^-1): 3327, 2217, 1663, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 7,87-7,35 (м, 9Н, Ar-Н), 6,08 (с, 2Н, -NH₂), 5,84 (с, 2Н, -NH₂), 4,29 (с, 1Н, метин), 3,76 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺540.

Характеризация соединения 79:

ИК V_макс.(см^-1): 3292, 2199, 1674, 1066; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,71 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,60 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,11-7,94 (м, 2Н, Pyr-Н), 7,81-7,76 (м, 1Н, Ar-Н), 7,60-7,58 (м, 2Н, Ar-Н), 7,51-7,31 (м, 4Н, Ar-Н), 4,62 (с, 1Н, метин), 3,65 (с, 3Н -ОСН₃) ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 422.

Характеризация соединения 80:

ИК V_макс.(см^-1): 3329, 2217, 1647,1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,52 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,47-8,25 (м, 3Н, Pyr-Н), 7,87-7,28 (м, 6Н, Ar-Н), 6,44 (с, 2Н, -NH₂), 4,34 (с, 1Н, метин), 3,80 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,44 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺438.

Характеризация соединения 81:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2219, 1663,1046; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,55 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,38-8,21 (м, 3Н, Pyr-Н), 7,89-7,11 (м, 6Н, Ar-Н), 5,95 (с, 2Н, -NH₂), 4,61 (с, 1Н, метин), 3,67 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,25 (м, 2Н, -СН₂-), 1,62 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺452.

Характеризация соединения 82:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2219, 1665,1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,62 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,33-8,15 (м, 3Н, Pyr-Н), 7,99-7,20 (м, 6Н, Ar-Н), 6,52 (с, 2Н, -NH₂), 4,26 (с, 1Н, метин), 3,71 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺454.

Характеризация соединения 83:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2217, 1651, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,32 (с, 1Н, -ОН), 8,67 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,41-8,26 (м, 3Н, Pyr-Н), 7,84-7,16 (м, 6Н, Ar-Н), 6,41 (с, 2Н, -NH₂), 4,51 (с, 1Н, метин), 3,77 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-439.

Характеризация соединения 84:

ИК V_макс.(см^-1): 3325, 2214, 1670, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,59 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,39-8,11 (м, 3Н, Pyr-Н), 7,92-7,21 (м, 6Н, Ar-Н), 6,24 (с, 2Н, -NH₂), 5,65 (с, 2Н, -NH₂), 4,31 (с, 1Н, метин), 3,59 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺439.

Характеризация соединения 85:

ИК V_макс.: 3228 см^-1 v_(NH2), 2193 см^-1 v_(CN), 1671 см^-1 v_(C-O), 1051 см^-1 v_(C=O); ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,60 (с, 1Н, Ar-N-CH), 7,71-7,18 (м, 8Н, Ar-Н), 4,11 (с, 1Н, метин), 3,60 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД)⁺493.

Характеризация соединения 86:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2222, 1639,1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,88 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,67 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,72-7,25 (м, 6Н, Ar-Н), 6,61 (с, 2Н, -NH₂), 4,56 (с, 1Н, метин), 3,77 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,39 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺506.

Характеризация соединения 87:

ИК V_макс.(см^-1): 3329, 2217, 1658,1045; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,72 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,48 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,48-7,05 (м, 6Н, Ar-Н), 6,11 (с, 2Н, -NH₂), 4,90 (с, 1Н, метин), 3,82 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,42 (м, 2Н, -СН₂-), 1,77 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-518.

Характеризация соединения 88:

ИК V_макс.(см^-1): 3329, 2226, 1670,1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,90 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,56 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,84-7,37 (м, 6Н, Ar-Н), 6,70 (с, 2Н, -NH2), 4,35 (с, 1Н, метин), 3,84 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺522.

Характеризация соединения 89:

ИК V_макс.(см^-1): 3320, 2217, 1651, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,50 (с, 1Н, -ОН), 8,88 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,57 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,75-7,06 (м, 6Н, Ar-Н), 5,92 (с, 2Н, -NH₂), 4,33 (с, 1Н, метин), 3,69 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺508.

Характеризация соединения 90:

ИК V_макс.(см^-1): 3323, 2219, 1668, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,62 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,45 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,89-7,25 (м, 6Н, Ar-Н), 6,30 (с, 2Н, -NH₂), 5,98 (с, 2Н, -NH₂), 4,31 (с, 1Н, метин), 3,83 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺507.

Характеризация соединения 91:

ИК V_макс.(см^-1): 3292, 2199, 1674, 1066; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,79 (с, 2Н, -NH₂), 8,015-7,043 (м, 9Н, Ar-Н), 4,688 (с, 1Н, метин), 3,855 (с, 3Н, -СН₃), 2,251 (с, 3Н, -СН₃); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 75 МГц) δ 161,21, 160,45, 158,51, 157,28, 155,19,, 135,28, 134,91, 132,36, 129,85, 128,71, 125,26, 124,92, 123,31, 122,82, 120,85, 117,28, 115,11, 113,28, 105,21, 59,28, 51,11, 35,12, 15,86; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺456.

Характеризация соединения 92:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2218, 1640,1039; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,57 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,83-7,29 (м, 6Н, Ar-Н), 6,82 (с, 2Н, -NH₂), 4,35 (с, 1Н, метин), 3,81 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,42 (с, 3Н,-СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺470.

Характеризация соединения 93:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2220, 1663,1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,59 (с, 1Н, Pyr-Н) 7,68-7,16 (м, 6Н, Ar-Н), 6,23 (с, 2Н, -NH₂), 4,85 (с, 1Н, метин), 3,59 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,33 (м, 2Н, -СН₂-), 1,86 (т, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺484.

Характеризация соединения 94:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2229, 1669,1051; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 8,78 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,58-7,22 (м, 6Н, Ar-Н), 6,52 (с, 2Н, -NH₂), 4,48 (с, 1Н, метин), 3,72 (с, 6Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺486

Характеризация соединения 95:

ИК V_макс.(см^-1): 3318, 2221, 1662, 1050; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,41 (с, 1Н, -ОН), 8,59 (с, 1Н, Pyr-Н) 7,66-7,03 (м, 6Н, Ar-Н), 6,41 (с, 2Н, -NH₂), 4,52 (с, 1Н, метин), 3,74 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^-470.

Характеризация соединения 96:

ИК V_макс.(см^-1): 3331, 2220, 1670, 1052; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,78 (с, 1Н, Pyr-Н), 7,76-7,33 (м, 6Н, Ar-Н), 5,91 (с, 2Н, -NH₂), 5,21 (с, 2Н, -NH₂), 4,52 (с, 1Н, метин), 3,80 (с, 3Н, -ОСН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺471.

Общая технология синтеза 3

Процедура синтеза для получения соединений по формуле G (разновидность соединений по формуле (I))

Схема синтеза 2

Схема 2: соединения формулы G были получены с помощью реакций кислотно-аминного сочетания соединений по формуле Е с различными замещенными арил/гетероарильными карбоновыми кислотами по формуле F. R₄, R₅, R₆, R₇, (А), х, у и z соответствуют группам, указанным в соединении по формуле (I), приведенным в настоящем документе ранее.

Соединения по формуле G были получены посредством реакции соединений по формуле Е (1 экв.) с различными замещенными арил/гетероарильными карбоновыми кислотами (1 экв.; соединения по формуле F). Реакция была проведена в толуоле и трихлориде фосфора (1 экв.) в течение 8-10 ч при температуре 110°С. Образование продукта контролировалось посредством ТСХ. После определения реакции как завершенной реакционная смесь была обработана NаНСО₃ 10% (2×10 мл), дистиллированной водой (15 мл), а продукт был экстрагирован в слой этилацетата, и этот органический слой был испарен в вакууме для получения чистого продукта без необходимости дальнейшей очистки.

Пример 2: соединения 97-106

Соединения 97-106 были получены согласно общей технологии синтеза 3, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 3 ниже.

Характеризация соединения 97:

ИК V_макс.(см^-1): 3280, 2210, 1662, 1055; ¹Н ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): - δ 9,36 (с, 1Н, -NH-), 8,35 (с, 1Н, Ру-Н), 7,98 (с, 1Н, Ar-Н), 7,41-7,38 (м, 2Н, Ar-Н), 7,30-7,20 (м, 4Н, Ar-Н), 7,11-6,97 (м, 2Н, Ar-Н), 6,86-6,77 (м, 4Н, Ar-Н), 3,96 (с, 1Н, метин), 2,47 (с, 3Н, -СН₃); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 100 МГц) δ 167,54, 166,19, 163,88, 163,64, 153,90,143,81, 135,99, 135,96, 131,59, 131,41, 129,51, 129,42, 129,32, 129,24, 124,76, 124,65, 124,47, 124,28, 116,54, 116,17, 116,05, 115,94, 115,84, 110,72, 110,60, 110,53, 58,35, 43,51, 14,45; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М-Н)^- 596.

Характеризация соединения 98:

ИК V_макс.(см^-1): 3291, 2225, 1658, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,56 (с, 1Н, -NH-), 8,38 (с, 1Н, Ру-Н), 8,29 (с, 1Н, Ру-Н), 8,15-7,98 (м, 2Н, Ar-Н), 7,87-7,65 (м, 2Н, Ar-Н), 7,50-7,11 (м, 3Н, Ar-Н), 7,03 (с, 1Н, Ar-Н), 6,98-6,75 (м, 4Н, Ar-Н), 5,03 (с, 1Н, метин), 3,87 (с, 2Н, -СН₂-), 2,46 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺578.

Характеризация соединения 99:

ИК V_макс.(см^-1): 3310, 2210, 1665, 1048; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГЦ): - δ 9,63 (с, 1Н, -NH-), 8,58 (с, 1Н, Ру-Н), 8,40 (с, 1Н, Ру-Н), 8,33-8,19 (м, 2Н, Ar-Н), 8,06-7,88 (м, 2Н, Ar-Н), 7,61-7,33 (м, 4Н, Ar-Н), 7,21 (с, 1Н, Ar-Н), 7,09 (с, 1Н, Ar-Н), 4,97 (с, 1Н, метин), 3,85 (с, 2Н, метилен), 3,76 (с, 6Н, метокси), 2,44 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺604.

Характеризация соединения 100:

ИК V_макс.(см^-1): 3328, 2221, 1665, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,79 (с, 1Н, -NH-), 8,38 (с, 1Н, Ру-Н), 8,11 (с, 1Н, Ру-Н), 8,02-7,97 (м, 3Н, Ar-Н), 7,81-7,50 (м, 4Н, Ar-Н), 7,38-7,04 (м, 4Н, Ar-Н), 5,08 (с, 1Н, метин), 2,31 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺599.

Характеризация соединения 101:

ИК V_макс.(см^-1): 3330, 2225, 1669, 1043; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 10,01 (с, 1Н, -NH-), 8,45 (с, 1Н, Ру-Н), 8,22 (с, 1Н, Ру-Н), 8,13-7,97 (м, 2Н, Ar-Н), 7,85-7,63 (м, 3Н, Ar-Н), 7,52-7,34 (м, 2Н, Pyl-H), 7,19-6,92 (м, 3Н, Ar-Н), 6,77 (м, 1Н, Ar-Н), 5,19 (с, 1Н, метин), 3,94 (с, 3Н, Pyl-метил), 2,36 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺533.

Характеризация соединения 102:

ИК V_макс.: 3290, 2195, 1670, 1068; ¹Н ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): - δ 9,76 (с, 1Н, -NH-), 8,05 (с, 1Н, Ру-Н), 7,69 (с, 1Н, Ру-Н), 7,48-7,43 (м, 3Н, Ar-Н), 7,34 (м, 1Н, Ar-Н), 7,23-7,19 (м, 4Н, Ar-Н), 7,06-7,03 (м, 2Н, Pyl-H), 6,32 (с, 1Н, Ar-Н), 4,32 (с, 1Н, метин), 3,87 (с, 3Н, Pyl-метил), 2,47 (с, 3Н, метил); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆, 100 МГц) 167,08, 164,00, 161,30, 158,17, 152,95, 148,80, 147,32, 145,58, 143,23, 138,38, 137,09, 134,50, 128,27, 129,10, 125,01, 124,80, 123,73, 123,67, 122,08, 121,99, 121,01, 120,36, 115,91, 113,11, 111,00, 108,31, 62,13, 43,99, 36,11, 17,35; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺533.

Характеризация соединения 103:

ИК V_макс.: 3320, 2225, 1670, 1068; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,86 (с, 1Н, -NH-), 8,55 (с, 1Н, Ру-Н), 8,39 (с, 1Н, Ру-Н), 8,12 (с, 1Н, Ar-Н), 7,95-7,74 (м, 4Н, Ar-Н), 7,60-7,35 (м, 4Н, Ar-Н), 7,22-7,03 (м, 2Н, Ar-Н), 4,87 (с, 1Н, метин), 3,82 (с, 2Н, метилен), 3,76 (с, 3Н, метокси), 2,36 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺609.

Характеризация соединения 104:

ИК V_макс.: 3321, 2229, 1668, 1055; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,79 (с, 1Н, -NH-), 8,49 (с, 1Н, Ру-Н), 8,31 (с, 1Н, Ру-Н), 8,21 (с, 1Н, Ar-Н), 7,98-7,70 (м, 4Н, Ar-Н), 7,35-7,19 (м, 2Н, Ar-Н), 6,89 (с, 1Н, Ar-Н), 6,51 (с, 2Н, Ar-Н), 4,91 (с, 1Н, метин), 3,90 (с, 2Н, метилен), 3,84 (с, 3Н, метокси), 3,79 (с, 3Н, метокси), 2,40 (с, 3Н, метил).

Характеризация соединения 105:

ИК V_макс.: 3330, 2221, 1670, 1042; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 10,08 (с, 1Н, -NH-), 8,35 (с, 1Н, Ру-Н), 8,11 (с, 1Н, Ру-Н), 8,03 (с, 1Н, Ar-Н), (м, 2Н, Ar-Н), 7,85 (с, 1Н, Ar-Н), 7,74-7,59 (м, 2Н, Ar-Н), 7,43-7,22 (м, 4Н, Ar-Н), 7,11-6,97 (м, 2Н, Ar-Н), 4,89 (с, 1Н, метин), 3,81 (с, 3Н, метокси), 2,35 (с, 3Н, метил).

Характеризация соединения 106:

ИК V_макс.: 3329, 2225, 1665, 1049; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 9,75 (с, 1Н, -NH-), 8,49 (с, 1Н, Ру-Н), 8,26 (с, 1Н, Ру-Н), 8,12 (с, 1Н, Ar-Н), 7,95-7,78 (м, 3Н, Ar-Н), 7,63-7,41 (м, 3Н, Ar-Н), 7,20-7,06 (м, 3Н, Ar-Н), 5,12 (с, 1Н, метин), 3,89 (с, 3Н, N-метил), 3,76 (с, 3Н, метокси), 2,46 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺563.

Общая технология синтеза 4

Процедура синтеза для получения соединений по формуле J (разновидность соединений по формуле (I))

Схема синтеза 3

Схема 3: сульфонилхлоридаминная реакция сочетания соединений по формуле Е с различными замещенными арил/гетероарильными сульфонилхлоридами (соединения по формуле Н) привела к образованию соединений по формуле J. R₄, R₅, R₆, R₇, (А), х, у и z соответствуют группам, указанным в соединении по формуле (I), приведенным в настоящем документе ранее.

Соединения по формуле J (разновидность соединений по формуле (I)) были получены посредством реакции соединений по формуле Е (1 экв.) с различными реагирующими замещенными арилсульфонилхлоридами (1,2 экв.; соединения по формуле Н). Реакция проводилась в дихлорметановом растворителе и триэтиламине в течение 8-10 часов при комнатной температуре. Образование продукта контролировалось посредством ТСХ. После определения реакции как завершенной посредством ТСХ реакционная смесь была обработана HCI 10% (2×10 мл), дистиллированной водой (15 мл), а продукт был экстрагирован в слой этилацетата, и этот органический слой был испарен в вакууме для получения чистого продукта без необходимости дальнейшей очистки.

Пример 3: соединения 107-112

Соединения 107-112 были получены согласно общей технологии синтеза 4, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 4 ниже.

Характеризация соединения 107:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 8,69 (с, 1Н, Ру-Н), 8,37 (с, 1Н, Ру-Н), 8,11-7,98 (м, 4Н, Ar-Н), 7,85-7,63 (м, 5Н, Ar-Н), 7,51-7,22 (м, 4Н, Ar-Н), 7,03 (с, 1Н, -NH-), 5,12 (с, 1Н, метин), 2,41 (с, 3Н, метил); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 163,25, 159,12, 158,69, 153,48, 149,62, 145,59, 139,54, 136,39, 134,11, 131,97, 130,05, 129,15, 128,68, 127,16, 126,02, 125,95, 125,18, 123,88, 123,32, 122,76, 122,05, 120,15, 118,91, 116,52, 113,86, 106,91, 60,51, 43,17, 14,55; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺566.

Характеризация соединения 108:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,53 (с, 1Н, Ру-Н), 8,21 (с, 1Н, Ру-Н), 8,07-7,83 (м, 4Н, Ar-Н), 7,70-7,49 (м, 4Н, Ar-Н), 7,31-7,10 (м, 4Н, Ar-Н), 6,98 (с, 1Н, -NH-), 4,97 (с, 1Н, метин), 3,85 (с, 3Н, метокси), 2,31 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺596.

Характеризация соединения 109:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,29 (с, 1Н, Ру-Н), 8,08 (с, 1Н, Ру-Н), 7,96-7,74 (м, 4Н, Ar-Н), 7,61-7,38 (м, 4Н, Ar-Н), 7,27-7,03 (м, 4Н, Ar-Н), 6,89 (с, 1Н, -NH-), 4,99 (с, 1Н, метин), 2,48 (с, 3Н, метил).

Характеризация соединения 110:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,35 (с, 1Н, Ру-Н), 8,18 (с, 1Н, Ру-Н), 8,03 (с, 1Н, Ar-Н), 7,91-7,78 (м, 3Н, Ar-Н), 7,62-7,44 (м, rН, Ar-Н), 7,25-7,12 (м, 3Н, Ar-Н), 7,08-6,93 (м, 2Н, Ar-Н), 6,87 (с, 1Н, -NH-), 5,10 (с, 1Н, метин), 3,80 (с, 3Н, метокси), 2,35 (с, 3Н, метил); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺596

Характеризация соединения 111:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,33 (с, 1Н, Ру-Н), 8,18 (с, 1Н, Ру-Н), 8,01 (с, 1Н, Ar-Н), 7,93-7,80 (м, 4Н, Ar-Н), 7,67-7,38 (м, 4Н, Ar-Н), 7,26-7,11 (м, 2Н, Ar-Н), 7,05 (с, 1Н, -NH-), 4,91 (с, 1Н, метин), 3,83 (с, 3Н, метокси), 2,56 (с, 3Н, метил).

Характеризация соединения 112:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): - δ 8,47 (с, 1Н, Ру-Н), 8,23 (с, 1Н, Ру-Н), 8,08 (с, 1Н, Ar-Н), 7,90-7,76 (м, 4Н, Ar-Н), 7,61-7,31 (м, 4Н, Ar-Н), 7,20-7,05 (м, 2Н, Ar-Н), 6,93 (с, 1Н, -NH-), 5,17 (с, 1Н, метин), 3,78 3,79 (с, 6Н, метокси), 2,46 (с, 3Н, метил).

Общие технологии синтеза 5-7

Процедура синтеза для получения соединений по формулам K, М и N (разновидность соединений по формуле (I))

Схема синтеза 4 приведена ниже. Соединения по формулам K, М и N были получены посредством серии реакций по процедурам, приведенным на схеме 4. R₄, R₅, R₆, (А), х, у и z соответствуют группам, указанным в соединении по формуле (I), приведенным в настоящем документе ранее. R* (при наличии) соответствует заместителю или заместителям, приведенным относительно соответствующих соединений по формуле (I).

Общая технология 5

Соединения по формуле K были получены посредством реакции соединения по формуле Е (1 экв.) с азидом натрия (1,2 экв.) и ТБАБ (0,8 экв.) в воде. Реакционная смесь была подвержена нагреву в сосуде с обратным холодильником в течение 10-12 ч. Образование продукта контролировалось посредством ТСХ. После определения реакции как завершенной реакционная смесь была охлаждена, и был получен осадок, который был отфильтрован, промыт и высушен для получения необходимого соединения.

Общая технология 6

Соединения по формуле М были получены посредством нагрева соединения по формуле K в сосуде с обратным холодильником (1,0 экв.) с ароматическим альдегидом (1,0 экв.; соединения по формуле L) при наличии концентрированной соляной кислоты и метанолового растворителя в течение 16 часов. Образование продукта контролировалось посредством ТСХ. После определения реакции как завершенной реакционная смесь была охлаждена, и был получен осадок, который был отфильтрован, промыт и высушен для получения необходимого соединения.

Общая технология 7

Соединения по формуле N были получены посредством нагрева соединения К (1,0 экв.) с дисульфидом углерода (1,2 экв.) в пиридине в течение 16 ч. После завершения реакции (контроль посредством ТСХ) реакционная смесь была охлаждена и влита в ледяную воду, а также нейтрализована разбавителем. Осадок, полученный на HCI, был отфильтрован, промыт и высушен для получения необходимого продукта.

Пример 4: соединения 113-114

Соединения 113-114 были получены согласно общей технологии синтеза 5, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 5 ниже.

Характеризация соединения 113:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 10,11 (с, 1Н, Tet-NH-), 8,55 (с, 1Н, Ру-Н), 8,38 (с, 1Н, Ру-Н), 8,03-7,82 (м, 4Н, Ar-Н), 7,77-7,41 (м, 4Н, Ar-Н), 6,33 (с, 2Н, -NH2), 5,04 (с, 1Н, метин), 2,41 (с, 3Н, метил); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 75 МГц) δ 162,38, 160,19, 159,01, 156,74, 151,25, 145,64, 141,22, 138,94, 135,69, 133,42, 132,34, 128,95, 127,83, 126,74, 124,54, 122,33, 118,97, 114,54, 113,49, 104,51, 88,70, 34,26, 13,48; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 469.

Характеризация соединения 114:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):- δ 9,83 (с, 1Н, Tet-NH-), 8,28 (с, 1Н, Ру-Н), 8,11 (с, 1Н, Ру-Н), 7,98 (с, 1Н, Ar-Н), 7,86-7,59 (м, 4Н, Ar-Н), 7,30-7,14 (м, 2Н, Ar-Н), 6,41 (с, 2Н, NH2), 4,05 (с, 1Н, метин), 3,79 (с, 3Н, -СН₃), 2,46 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 499.

Пример 5: соединения 115-118

Соединения 115-118 были получены согласно общей технологии синтеза 6, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 6 ниже.

Характеризация соединения 115:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 8,55 (с, 1Н, Ру-Н), 7,84-7,82 (д, 1Н, Ar-Н), 7,65-7,61 (м, 1Н, Ar-Н), 7,42-7,23 (м, 11Н, Ar-Н) 6,11 (с, 1Н, метин), 5,14 (с, 1Н, метин), 2.41 (с, 3Н, метил), 2,1 (с,1Н, NH); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 163,8, 161,9, 157,4, 152,5, 146,4, 142,2, 139,4, 138,6, 136,9, 134,2, 133,4, 129,5, 128,5, 128,3, 128,3, 126,9, 126,7, 125,4, 123.3, 120,8, 119,1, 116,4, 105,3, 87,0, 78,2, 32,9, 13,8.; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 557,8.

Характеризация соединения 116:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 8,61 (с, 1Н, Ру-Н), 8,39 (с, 1Н, Ру-Н), 8,34 (с, 1Н, Ar-Н), 7,86-7,84 (д, 1Н, Ar-Н), 7,64-7,60 (м, 1Н, Ar-Н), 7,43-7,23 (м, 10Н, Ar-Н) 6,14 (с, 1Н, метин), 5,16 (с, 1Н, метин), 3,84 (с, 3Н, метокси), 2,42 (с, 3Н, метил), 2,1 (с, 1Н, NH): ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 587,2.

Характеризация соединения 117:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 8,64 (с, 1Н, Ру-Н), 8,32 (с, 1Н, Ar-Н), 7,84-7,82 (д, 1Н, Ar-Н), 7,68-7,65 (м, 2Н, Ar-Н), 7,40-7,21 (м, 7Н, Ar-Н), 7,08-7,05 (м, 1Н, Ar-Н), 6,93-6,89 (м, 1Н, Ar-Н), 6,10 (с, 1Н, метин), 5,11 (с, 1Н, метин), 3,84 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н, метил), 2,1 (с, 1Н, NH); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 163,8, 160,1, 157,4, 152,1, 145,9, 139,4, 139,1, 136,2, 134,1, 132,9, 130,0, 128,5, 128,3, 126,9, 125,7, 125,4, 123,3, 120,8, 119,1, 116,4, 105,3, 86,8, 78,6, 32,9, 13,8.; ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 587,8.

Характеризация соединения 118:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 8,63 (с, 1Н, Ру-Н), 8,31 (с, 1Н, Ar-Н), 7,83-7,81 (д, 1Н, Ar-Н), 7,67-7,64 (м, 2Н, Ar-Н), 7,39-7,21 (м, 7Н, Ar-Н), 7,07-7,03 (м, 1Н,Ar-Н), 6,93-6,89 (м, 1Н, Ar-Н), 6,12 (с, 1Н, метин), 5,14 (с, 1Н, метин), 3,84 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н, метокси), 2,38 (с, 3Н, метил), 2,1 (с, 1Н, NH): ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 617,2.

Пример 6: соединения 119-120

Соединения 115-118 были получены согласно общей технологии синтеза 7, приведенной выше. Полученные соединения и их исходные материалы приведены в таблице 7 ниже.

Характеризация соединения 119:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 11,03 (с, 1Н, Tet-NH-), 8,60 (с, 1Н, Ру-Н), 8,31 (с, 1Н, Ar-Н), 7.84-7,83 (д, 1Н, Ar-Н), 7,68-7,65 (м, 2Н, Ar-Н), 7,42-7,39 (м, 2Н, Ar-Н), 7,08-7,06 (д, 1Н, Ar-Н), 6,93-6,91 (д, 1Н, Ar-Н), 4,90 (с, 1Н, метин), 3,83 (с, 3Н, -ОСН₃), 2,46 (с, 3Н, -СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 182,1, 163,3, 161,9, 157,4, 154,3, 152,5, 146,4, 139,4, 136,9, 135,0, 134,2, 131,4, 130,0, 128,3, 125,4, 123,3, 119,9, 115,3, 105,3, 87,0, 56,1, 32,9, 13,6. ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 541,8.

Характеризация соединения 120:

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):- δ 10,04 (с, 1Н, Tet-NH-), 8,61 (с, 1Н, Ру-Н), 8,32 (с, 1Н, Ar-Н), 7,83-7,82 (д, 1Н, Ar-Н), 7,68-7,64 (м, 2Н, Ar-Н), 7,41-7,37(м, 2Н, Ar-Н), 7,06-7,04 (д, 1Н, Ar-Н), 6,92-6,90 (д, 1Н, Ar-Н), 4,95 (с, 1Н, метин), 2,41 (с, 3Н, -СН₃); ЖХМСМ (МРЭИ+ХИАД) (М+Н)⁺ 511,2.

В то время как в примерах 1-7 были приведены и описаны типичные соединения и их синтез, в них также могут быть внесены различные изменения и может быть выполнено их замещение без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, необходимо понимать, что соединения, синтезированные в примере 1, являются типичными соединениями по формуле (I), и специалист в этой области техники может получить все другие возможные соединения по формуле (I) посредством соответствующей процедуры синтеза, основанной на описании/примерах, приведенных в настоящем изобретении. Получение таких новых соединений по формуле (I) находится в рамках объема настоящего изобретения.

Пример 8

Биологическая активность выбранных соединений

Анализы онкогенности

Синтезированные соединения, приведенные выше, изначально были оценены относительно ряда клеток карциномы с применением анализа жизнеспособности клеток AlamarBlue™ (с применением технологии, описанной выше). Испытуемые соединения преимущественно были эффективны при снижении жизнеспособности различных клеток карциномы в сравнении с клетками, обработанными несущей средой (ДМСО). В таблице 8 приведены данные о выбранных IC₅₀ в отношении соединений, синтезированных по настоящему изобретению, в сопоставлении с MCF-7.

Примечание: БЗ - без значения. Указывается, что значение IC₅₀ в соединении 43 составляет 3,21±1,84 мкМ и 4,51±1,24 мкМ, что представляет собой среднее значение и среднеквадратическое отклонение. Среднее значение и среднеквадратическое отклонение в процессе биологических экспериментов изменяются или повторяются вследствие системной или ручной ошибки, и оба значения IC₅₀ укладываются в диапазон среднеквадратичных отклонений.

Таблица 8

В качестве примера данных, генерируемых в диапазоне линий раковых клеток, на фигурах 1-5 и в таблицах 9 и 10 приведена эффективность соединения 43 против ряда линий клеток, в частности, когда линией клеток экспрессируется TFF3.

В таблице 9 значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) библиотеки соединений касательно соединения 43 в нескольких линиях раковых клеток внесены в таблицу с помощью анализа жизнеспособности клеток AlamarBlue®, как описывалось ранее в работе Пандея В и соавт. «Исследования в области рака молочной железы». 2014; 16(5):429. Статистический анализ был проведен посредством ПО GraphPad Prism5. Примечание: БЗ - без значения.

В таблице 10 приведен анализ кПЦР относительно уровней мРНК различных генов, связанных с онкогенным прогрессированием клеток МС после воздействия на них соединения 43 (10 мкМ). Суммарная РНК была изолирована от клеток с помощью системы очистки РНК TRIzol Plus RNA Purification, ранее приведенной в работе Пандея В и соавт. «Эндокринология», 2010; 151(3):909-920. Анализы кПЦР были проведены, как было ранее описано в работе Пандея В и соавт. «Эндокринология», 2010; 151(3):909-920; и в работе Пандея В и соавт. «Эндокринология», 2008; 149(8):3909-3919. Анализ экспрессии генов был проведен, как было ранее описано в работе Пандея В и соавт. «Эндокринология», 2010; 151(3):909-920; и в работе Пандея В и соавт. «Эндокринология», 2008; 149(8):3909-3919.

В то же время, на фигуре 6 приведена эффективность выбранных соединений (10 мкМ) на клетках MCF7 и их способность экспрессировать TFF3. Дополнительные подробные сведения этих экспериментов находятся в разделе «Чертежи», приведенном в настоящем документе ранее.

Claims

1. Соединение по формуле I

отличающееся тем, что:

R₁ представляет CN или Het^a;

R₂ и R₃ представляют Н; или

R₁ и R₂ и/или R₃ вместе с атомами, с которыми они соединяются, образуют гетероциклическую или гетероароматическую кольцевую систему, где она не замещается или замещается одним или несколькими группами, отобранными из числа =S и фенил, где финильная группа не замещается или замещается заместителями, отобранными из числа OR₈;

каждое R₄ отдельно представляет галоген, С_1-6 алкил, OR₁₁ или NR₁₂R₁₃,

каждое R₅ отдельно представляет галоген или OR₁₄;

каждое R₆ отдельно представляет галоген, С_1-6 алкил или OR₁₇, где С_1-6 алкил не замещается или замещается одним, двумя или тремя заместителями, отобранными из числа галогена и =O;

R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют Н или метил;

R₁₂ и R₁₃ каждое по отдельности представляют Н;

Het^a представляет 5-членную гетероароматическую группу, содержащую четыре атома N;

А представляет 5-10-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

х составляет от 0 до 1;

х' составляет 2;

у составляет от 0 до 1; и

z составляет от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль, при этом не включая следующие соединения:

и 2-амино-4-(4-метокси-[1,1-дифенил]-4-ил)-5-окси-4,5-дигидропирано[3,2-с]хромено-3-карбонитрил.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ представляет CN.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₂ представляет Н и R₃ представляет Н.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что при наличии каждое R₄ по отдельности представляют галоген, С_1-3 алкил или OR₁₁.

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что при наличии каждое R₆ по отдельности представляют галоген, С_1-3 алкил или OR₁₇, где С_1-3 алкильная группа не замещается или замещается одним или несколькими заместителями, отобранными из числа галогена и =O.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А представляет 6-членную карбоциклическую кольцевую систему или 6-членную гетероциклическую кольцевую систему.

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А представляет фенил или пиридил.

8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что у составляет 1.

9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что z составляет от 1 до 2.

10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что:

R₁ представляет CN;

R₂ представляет Н;

R₃ представляет Н или C(O)R₇;

каждое R₄ по отдельности представляет галоген, С_1-3 алкил или OR₁₁,

каждое R₅ по отдельности представляет галоген или OR₁₄,

каждое R₆ по отдельности представляет галоген, С_1-3 алкил или OR₁₇, где С_1-3алкильная группа не замещается или замещается одним или более заместителями, выбранными из галогена и =O,

R₈, R₁₁, R₁₄ и R₁₇ каждое по отдельности представляют H;

А представляет 6-членную карбоциклическую ароматическую кольцевую систему или 6-членную гетероциклическую кольцевую систему;

х составляет от 0 до 1;

х' составляет 2;

у составляет от 0 до 1; и

z составляет от 0 до 2.

11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что оно отбирается из числа:

12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что оно отбирается из числа:

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что оно отбирается из числа:

14. Соединение по пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии рака, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3.

15. Способ лечения рака, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, который включает введение в количестве от 0.01 до 1000 мг в день соединения в соответствии с любым из пп. 1-13 или фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

16. Применение соединения по п. 1 при лечении рака, интенсивность которого уменьшается ингибированием человеческого фактора трилистника 3, где соединение представлено:

или его фармацевтически приемлемой солью.