WO2019031470A1 - 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 - Google Patents

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祐介 中津
久央 伊藤
岡部　隆義
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学校法人東京薬科大学
国立大学法人 東京大学
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to a novel low molecular weight organic compound of an amide type, and further, a Pin 1 inhibitor using the compound, a pharmaceutical composition, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), inflammatory bowel disease and lung fiber
  • the present invention relates to a therapeutic agent or a preventive agent for inflammatory diseases including obesity, a therapeutic agent or a preventive agent for cancer and a therapeutic agent or a preventive agent for obesity.
  • Pin 1 is a kind of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes a cis / trans conformational change of proline in protein, and is next to phosphorylated serine or threonine. It is characterized by acting specifically on proline to change its steric structure.
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • Pin1 is a molecule that links protein phosphorylation to structural changes in proteins, and is considered to play an important role in intracellular signal transduction.
  • Pin1 knockout mice exhibit symptoms similar to Alzheimer's disease (Non-patent Document 1), and that Pin1 inhibitors suppress the growth of cancer cells (Non-patent documents 2 and 3).
  • the present inventors previously reported that Pin1, which is a type of cis-trans isomerase, binds to IRS-1 which plays a central role in insulin signal and enhances its signal transduction. (Non-Patent Document 4
  • Pin 1 Compounds that inhibit Pin 1 include phenylalaninol phosphate ester derivatives, indole or benzimidazole alanine derivatives, fredericamycin A compounds, phenylimidazole derivatives, naphthyl-substituted amino acid derivatives, glutamic acid or aspartic acid derivatives, etc. (patented) Documents 1 to 4 and Non-patent Documents 2, 3, 5 and 6).
  • Non-patent Document 7 It has been found that oral administration of these Pin1 inhibitors to mice in which inflammation of the large intestine has been induced suppresses the onset of inflammation in the large intestine.
  • the present invention aims to develop a novel compound group having an activity of inhibiting the function of Pin1 and to make it a candidate compound for pharmaceuticals.
  • the present inventors have synthesized novel compounds by synthesizing a large number of amide compounds in which a naphthyl group is linked to two or more rings via a carbon or amide bond. New compounds have been developed. These novel compounds have activity to inhibit the function of Pin 1 and have been found to be therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis, cancer and the like, leading to the completion of the present invention.
  • the present invention relates to the following first invention relating to a novel compound or a salt thereof, the following second invention relating to a Pin1 inhibitor, the following third invention relating to a pharmaceutical composition, and nonalcoholic steatohepatitis And the fourth invention described below for the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease, inflammatory disease involving fibrosis including pulmonary fibrosis, the fifth invention described below for the therapeutic agent or preventive agent for cancer, obesity
  • the following sixth invention relating to a therapeutic agent or prophylactic agent for
  • the first invention provides a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • R 2 is an aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent, a naphthyl group having a substituent, or the following formula (II), (III), (IV), or A group represented by (V),
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a divalent oxy group, or Represents a carbonyl group
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, and Y represents an —NH— group or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 3 is the same or different and 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, X is a single bond, a -CH 2 -group, or an -NH- group.
  • R 2 is preferably a group represented by the following formula (II).
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • n is 0.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • the X be a single bond.
  • the second invention provides a Pin1 inhibitor comprising any of the above-mentioned compounds or a salt thereof.
  • the third invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth invention provides a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease associated with fibrosis, which comprises a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • R 2 is an aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent, a naphthyl group having a substituent, or the following formula (II), (III), (IV), or A group represented by (V),
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a divalent oxy group, or Represents a carbonyl group
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, and Y represents an —NH— group or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 3 is the same or different and 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, X is a single bond, a -CH 2 -group, or an -NH- group.
  • the inflammatory disease with fibrosis is non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease or pulmonary fibrosis.
  • R 2 be a group represented by the following formula (II).
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • the m is 1 and the n is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • the aforementioned X is a single bond.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for any of the above-mentioned inflammatory diseases associated with fibrosis is at least one agent selected from agents classified into therapeutic agents or prophylactic agents for other inflammatory diseases associated with fibrosis. It can further contain an active ingredient.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for any of the above-mentioned inflammatory diseases associated with fibrosis is at least one or more selected from the agents classified into therapeutic agents or prophylactic agents for other inflammatory diseases associated with fibrosis. It can be used in combination with drugs.
  • the fourth invention also provides any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease associated with fibrosis.
  • the fourth invention also provides the use of any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing an inflammatory disease associated with fibrosis.
  • the fourth invention also provides a method for treating or preventing an inflammatory disease associated with fibrosis by administering any one of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • the fifth invention provides a therapeutic or preventive agent for cancer, which comprises a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • R 2 is an aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent, a naphthyl group having a substituent, or the following formula (II), (III), (IV), or A group represented by (V),
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a divalent oxy group, or Represents a carbonyl group
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, and Y represents an —NH— group or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 3 is the same or different and 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, X is a single bond, a -CH 2 -group, or an -NH- group.
  • the agent for treating or preventing cancer of the fifth invention can be suitably used when the cancer is colon cancer or prostate cancer.
  • R 2 be a group represented by the following formula (II).
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • any one of the therapeutic agent or prophylactic agent for cancer it is preferable that m is 1 and n is 0. In any one of the therapeutic agent or prophylactic agent for cancer, it is preferable that the R 1 is a hydrogen atom. In any of the above-mentioned therapeutic or preventive agents for cancer, it is preferable that the above-mentioned X is a single bond.
  • the therapeutic or prophylactic agent for any of the above-mentioned cancers can further contain an active ingredient of at least one or more agents selected from the agents classified into other therapeutic or preventive agents for cancer.
  • any of the above-mentioned therapeutic or prophylactic agents for cancer can be used in combination with at least one or more agents selected from among drugs classified as other therapeutic agents or preventive agents for cancer.
  • the fifth invention also provides any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for cancer.
  • the fifth invention also provides the use of any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer.
  • the fifth invention also provides a method of treating or preventing cancer by administering any one of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • a sixth invention provides a therapeutic or preventive agent for obesity, which comprises a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • R 2 is an aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent, a naphthyl group having a substituent, or the following formula (II), (III), (IV), or A group represented by (V),
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a divalent oxy group, or Represents a carbonyl group
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, and Y represents an —NH— group or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 3 is the same or different and 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, X is a single bond, a -CH 2 -group, or an -NH- group.
  • R 2 be a group represented by the following formula (II).
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • the m is 1 and the n is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • X is a single bond.
  • the therapeutic agent or preventive agent for any of the above-mentioned obesitys can further contain an active ingredient of at least one or more kinds of agents selected from agents classified into other therapeutic agents or preventive agents for obesity.
  • any of the aforementioned agents for treating or preventing obesity can be used in combination with at least one or more agents selected from the agents classified as other agents for treating or preventing obesity.
  • the sixth invention also provides any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for obesity.
  • the sixth invention also provides the use of any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing obesity.
  • the sixth invention also provides a method of treating or preventing obesity by administering any one of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • the novel compound of the first invention or the salt thereof is a compound having an activity of inhibiting the function of Pin1 or a precursor thereof, or a therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis, cancer, etc., a prophylactic agent or a prodrug thereof
  • the present invention is effective in that it can be used for the development of Pin1 inhibitors or for the development of pharmaceuticals used for inflammatory diseases, cancer and the like.
  • the Pin1 inhibitor of the second invention exerts an activity to inhibit the function of Pin1.
  • the pharmaceutical composition of the third invention exerts an effect of treating or preventing a disease by inhibiting the function of Pin1 as one action mechanism.
  • the agent for treating or preventing inflammatory diseases with fibrosis according to the fourth invention alleviates the symptoms of inflammatory diseases with fibrosis such as non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease, pulmonary fibrosis, etc. Or it exerts an effect of preventing the onset of an inflammatory disease accompanied by fibrosis.
  • the agent for treating or preventing cancer of the fifth invention exerts an effect of suppressing the growth of cancer or preventing the occurrence of cancer.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the sixth invention exerts an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing accumulation of fat.
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measuring the liver weight of the mouse
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the result of measuring the concentration of ALT (GPT) in the blood of the mouse
  • (C) is a graph showing the results of measurement of mouse fasting blood glucose concentration.
  • the bar graphs show, from the left, control mice, NASH mice, NASH mice to which H-163 was intraperitoneally administered, NASH mice to which H-163 was orally administered, and H-144 from left
  • the measurement results of NASH mice administered internally, NASH mice orally administered H-144, NASH mice intraperitoneally administered Juglone, and NASH mice orally administered Juglone are shown.
  • FIG. 2 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 2 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed HFDT.
  • FIG. 2 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given HFDT and H-163.
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed MCDD.
  • FIG. 3 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-163.
  • FIG. 4 (A) shows the distribution of the ratio (%) of the volume of the tumor after administration for 9 weeks, where the volume of the first tumor at the start of compound administration is 100, and from the left, the control mouse The size change distribution in H-163-administered mice and H-144-administered mice is shown by box-whiskers.
  • FIG. 4 (B) shows the distribution of the volume of the second tumor, and from the left, the distribution of the tumor volume in the control mouse, the mouse administered with H-163, and the mouse administered with H-144 is boxed Shown by a beard figure.
  • the compound of the present invention comprises a portion of a naphthyl group and a chain portion linked thereto.
  • the chain portion may have a structure linked to any position of the naphthyl group, but the structures thereof are a structure linked to the position 1 position of the naphthyl group and a structure linked to the position 2 position of the naphthyl group Divided into two.
  • the compound of the present invention is represented by the following formulas (VI) to (X) based on five combinations of (m, n) when the chain part is linked to the position 2 of the naphthyl group: Can have five types of chemical structures.
  • the compounds of the present invention are similarly represented by the following formulas (XI) to (XV) based on five combinations of (m, n) There can be five types of chemical structures represented.
  • R 1 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent It is an amino group which may be substituted.
  • the compound of the present invention has an activity of inhibiting the function of Pin1 when R 1 is a hydrogen atom and becomes a carboxyl group. Therefore, R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent
  • the compound represented by the formula (I) can be hydrolyzed to a carboxyl group since it forms an ester bond at R 1 . Therefore, even if R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent, The compounds of the invention can be used as prodrugs.
  • the “hydrocarbon group” used in R 1 and the like of the formula (I) means a group of a compound formed of a carbon atom and a hydrogen atom, and is not limited thereto, for example And an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group, preferably having 1 to 16 carbon atoms.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group etc. are mentioned.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • alkenyl group examples include vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group and the like.
  • alkynyl group for example, ethynyl group, propargyl group, 1-propynyl group and the like can be mentioned.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • aryl group include phenyl group, indenyl group, naphthyl group, fluorenyl group, anthryl group, biphenylenyl group, phenanthrenyl group, as-indacenyl group, s-indacenyl group, acenaphthyrenyl group, phenalenyl group, fluorancenyl group, pyrenyl group Groups, naphthacenyl group, hexacenyl group and the like.
  • aralkyl group for example, a benzyl group, a styryl group, a phenethyl group and the like can be mentioned.
  • the "heterocyclic group” used in R 1 and the like of the formula (I) refers to a group of a cyclic compound comprising a carbon atom and an atom other than carbon.
  • the “heterocyclic group” it is preferable to use an aromatic heterocyclic group.
  • the “heterocyclic group” is not limited to these, and for example, 1 to 4 of 1 type or 2 types selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than carbon atom A 5- to 14-membered, monocyclic to pentacyclic heterocyclic group which can be contained as a hetero atom.
  • Specific examples thereof include, but are not limited to, for example, 2- or 3-thienyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group, 2-, 4- or 5-oxazolyl group, 3-, 4- or 5-isoxazolyl group, 2-, 4- or 5-thiazolyl group, 3-, 4- or 5-isothiazolyl group, 3 -, 4- or 5-pyrazolyl group, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl group, 2-, 4- or 5-imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, Besides a carbon atom such as a 1H- or 2H-tetrazolyl group, a 5-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom can be used.
  • a carbon atom such as a 1H- or 2H-tetrazolyl group
  • carbon atoms such as piperazinyl group, triazinyl group, 3- or 4-pyridazinyl group, pyrazinyl group, N-oxide 3- or 4-pyridazinyl group, 1 hetero atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom To 6-membered ring group.
  • indolyl group benzofuryl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, xanthenyl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, indolizinyl group, quinolizinyl group, 1, 8 -Naphthyridinyl group, dibenzofuranyl group, carbazolyl group, acridinyl group, phenanthrizinyl group, perimidinyl group, phenazinyl group, chromanyl group, phenothiazinyl group, phenoxazinyl group, 7H-pyrazino [2,3-c] carbazolyl group, In addition to carbon atoms, etc., a bicyclic to tetracyclic fused ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen
  • the “optionally substituted amino group” used in R 1 and the like of the formula (I) means a primary amino group, a secondary amino group or a tertiary amino group. It is.
  • the primary amino group is an -NH 2 group.
  • the secondary amino group is an amino group having one substituent and is not limited thereto, and can be, for example, an alkylamino group, an arylamino group, an alkoxycarbonylamino group and the like.
  • the tertiary amino group is an amino group having two identical or different substituents, and is not limited thereto, and may be, for example, a dialkylamino group, a diarylamino group or the like.
  • R 2 is an aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent, a naphthyl group having a substituent, or (II), ( III) a group represented by (IV) or (V).
  • the portion of the naphthyl group, the portion of the carboxylic acid and the portion of R 2 are considered to be involved in the activity of inhibiting the function of Pin1.
  • the R 2 moiety can have a wide variation chemical structure having an aromatic ring or a heterocycle.
  • an aryl group containing a fused ring of three or more rings refers to a group of an aromatic compound containing a fused ring of three or more rings consisting only of carbon.
  • the “aryl group containing a fused ring of three or more rings” is preferably a tricyclic aryl group.
  • the “aryl group containing a fused ring of three or more rings” in the present invention is not limited to these, and examples thereof include a fluorenyl group, anthryl group, biphenylenyl group, indasenyl group, phenanthrenyl group, as-indasenyl group And s-indacenyl group, acenaphthylenyl group, phenalenyl group, fluorancenyl group, pyrenyl group, naphthacenyl group, hexacenyl group and the like.
  • Examples of the specific chemical structure of the “aryl group containing a fused ring of 3 or more rings which may have a substituent (s)” in the present invention include, but are not limited to, the following groups It can be done.
  • R 2 in the formula (I) can be a substituted naphthyl group, for example, but not limited to, 6-methoxycarbonyl-2-naphthyl group, 5-methyl-1-naphthyl group It can be a basis or the like.
  • R 2 in Formula (I) can be a group represented by Formula (II), and the structure of Formula (II) is as follows.
  • ring A represents a monocyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • the ring B and the ring C each have a monocyclic or multiple ring which may have a substituent
  • a cyclic aryl group or a heterocyclic group is shown, and ring A, ring B and ring C form a fused ring
  • ring B and ring C are preferably benzene rings.
  • Examples of specific chemical structures of the group represented by formula (II) include, but are not limited to, the following groups.
  • R 2 in Formula (I) can be a group represented by Formula (III), and the structure of Formula (III) is as follows.
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a divalent oxy group, or Represents a carbonyl group
  • R 2 in Formula (I) can be a group represented by Formula (IV), and the structure of Formula (IV) is as follows.
  • ring D and ring E each represent a monocyclic or polycyclic aryl group or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 in Formula (I) can be a group represented by Formula (V), and the structure of Formula (V) is as follows.
  • R 4 represents the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group, and Y represents an —NH— group or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 2 in Formula (I) representing the compound of the present invention a group represented by Formula (II), Formula (III), or Formula (IV) above is preferable. More preferably, R 2 is a group represented by the formula (II).
  • R 3 is the same or different 0 to 7 substituents linked to a naphthyl group.
  • R 3 may be provided at any position of 1 to 8 of the naphthyl group, but R 3 can not be provided at the position where the chain portion of the compound of the present invention is connected to the naphthyl group. Further, R 3 may not be provided to a naphthyl group, and may be a naphthyl group having no substituent.
  • R 3 is preferably a substituent having 1 to 10 atoms.
  • X is a single bond, a -CH 2 -group, or an -NH- group.
  • X is a single bond.
  • the formula (I) can be represented by the following formula (XVI).
  • the “substituent” used in the present invention is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group) And C 1-6 alkyl groups such as sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group), cycloalkyl groups (eg, C 3-6 such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group) Cycloalkyl group), alkynyl group (for example, C 2-6 alkynyl group such as ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group), alkenyl group (for example, vinyl group, allyl group, isopropenyl group, butenyl
  • an aralkyloxycarbonyl group e.g., C 7-11 aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group
  • a carbamoyl group e.g., a halogenoalkyl group (e.g., chloromethyl group Dichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a mono such 2,2,2-trifluoroethyl group, - di - or tri - halogeno -C 1-4 alkyl group), an oxo group, amidino group, an imino group, an amino group , Alkylamino group (eg, mono-C 1-4 alkylamino group such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, etc.), dialkylamino group (eg, dimethylamino group, diethylamino group) group, dipropyl
  • alkylsulfamoyl group alkylthio group (eg, C 1-6 alkylthio group such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, etc.), arylthio group (e.g., phenylthio group, C 6-10 arylthio group such as naphthylthio group), alkyl A sulfinyl group (e.g., methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propyl sulfinyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group such as butyl sulfinyl group), an alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group,
  • substituted is a substituent having 1 to 10 atoms, among the above-mentioned substituents, the number of atoms is 1 to 10, but, for example, although not necessarily, the halogen atom, methyl group, ethyl group, vinyl group, methoxy group, ethoxy group, acetyl group, acetyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, chloromethyl group, primary amino group, methylamino group, dimethyl An amino group, a hydroxy group, a sulfo group, a methylthio group or the like can be used.
  • substituent means having or not having the above-mentioned substituent.
  • substituent may have two or more substituents, and they may be the same or different substituents.
  • the number of substituents is preferably 0 to 3.
  • the salts of the compound of the present invention may be salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic or basic amino acids, etc. it can.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has an acidic functional group, it can be a salt with an inorganic base, an organic base, or a basic amino acid.
  • the compound of this invention represented by Formula (I) has a basic functional group, it can be set as a salt with an inorganic acid, an organic acid, and an acidic amino acid.
  • salts with inorganic bases include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, ammonium salts and the like.
  • salts with organic bases include, but are not limited to, salts with trimethylamine, ethanolamine, cyclohexylamine and the like.
  • salts with inorganic acids include, but are not limited to, salts with hydrochloric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include, but are not limited to, salts with acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid and the like.
  • salts with acidic amino acids include, but are not limited to, salts with aspartic acid and glutamic acid, and salts with basic amino acids include salts with arginine and lysine. It can be mentioned.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to a scheme shown by the following reaction scheme, using, as a raw material, a derivative of an amino acid having a naphthyl group, but not limited thereto.
  • the reaction (1) is carried out by reacting an alcohol having R 1 with a carboxylic acid of an amino acid derivative having a naphthyl group and dehydrating condensation to obtain an amino acid derivative having a naphthyl group via an ester bond. It is a reaction which connects 1 And, the reaction of (2) is carried out via an amide bond by reacting the carboxylic acid or acid chloride having R 2 and X with the amino group of the compound produced by the reaction of (1) to carry out dehydration condensation. Is a reaction of linking X and R 2 .
  • the compound of the present invention can also be synthesized according to the scheme shown in the following reaction formula, in the case where it is a compound having a urea bond, such as when X is a —NH— group.
  • the reaction (3) is a reaction in which the amino group of the amino acid derivative having a naphthyl group is reacted with phosgene to form an isocyanate group.
  • the reaction of (4), (3) and isocyanate groups of the compounds formed by the reaction of, by reacting the amino group with R 2, is a reaction to link a R 2 via a urea bond .
  • Pin1 inhibitor Pin1 is a kind of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes the cis / trans conformational change of proline in proteins, and it is a phosphorylated serine or It is an enzyme that acts specifically on proline located next to threonine to change its steric structure.
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • the Pin1 inhibitor of the present invention is a compound that inhibits the function of Pin1 and is characterized by the above 1-1.
  • the compound represented by the formula (I) described in or the salt thereof can be used as a Pin1 inhibitor.
  • “inhibits Pin1 function” means inhibiting Pin1 isomerase activity (isomerase activity), and / or Pin1 binds or interacts with other proteins such as IRS-1. It means to inhibit the activity.
  • the activity of the Pin1 inhibitor of the present invention to inhibit the function of Pin1 is not limited to these, but for example, by using phosphorylation of AMPK (AMP activated protein kinase) as an indicator (Yusuke Nakatsu et al. , Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol. 290, No. 40, pp. 24255-24266), the activity of inhibiting Pin1 function by the Pin1 inhibitor of the present invention can be measured.
  • AMPK AMP activated protein kinase
  • composition of the present invention is a composition comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat or prevent various diseases by inhibiting the function of Pin1 as one action mechanism.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the formula (I) include, but are not limited to, sodium salts and potassium salts when they have an acidic functional group in the compound. , Ammonium salts and the like. Moreover, when it has a basic functional group in a compound, it is not necessarily limited to these, but, for example, salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc. Can.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by mixing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, although it does not limit, it can be set as a tablet, a granule, a capsule, a powder, a liquid, an injection, a suppository, a patch, an eye drop, an inhalant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention various inorganic or organic carrier substances can be used.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation such as tablets and granules, an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant and the like can be used, and a liquid preparation such as a liquid preparation and an injection preparation
  • solvents, solubilizers, suspending agents, buffers and the like can be used.
  • additives such as antioxidants, preservatives and coloring agents can also be used, if necessary.
  • lactose, D-mannitol, starch and the like can be used as an excipient, and as a lubricant, for example, magnesium stearate, talc and the like can be used.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, talc and the like can be used.
  • the binder for example, crystalline cellulose, gelatin and the like can be used, and as the disintegrant, carboxymethyl cellulose and the like can be used, for example.
  • the solvent for example, distilled water, alcohol, propylene glycol and the like
  • the solubilizer for example, polyethylene glycol, ethanol and the like
  • the suspending agent for example Stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate and the like
  • a buffer for example, phosphate, acetate and the like
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for an inflammatory disease associated with fibrosis comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof It contains as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof as described in 3. above.
  • the inflammatory disease accompanied by fibrosis is a disease that causes fibrosis by continuing inflammation of a tissue, and includes non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease, and pulmonary fibrosis.
  • non-alcoholic steatohepatitis is also called NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis), and fat deposition similar to alcoholic hepatitis despite having no history of alcohol consumption to cause liver damage It is a severe form of non-alcoholic fatty liver disease in which Non-alcoholic steatohepatitis is known to cause liver cirrhosis in which the liver cells are killed and replaced by fibrous tissue.
  • inflammatory bowel disease is a generic term for diseases causing chronic inflammation and ulcers in the mucosa of the large and small intestines.
  • Inflammatory bowel disease includes ulcerative colitis (Ulcerative Colitis) and Crohn's disease (Crohn's Disease) as representative diseases. Ulcerative colitis is a disease in which the large intestine is chronically inflamed and ulcerated, and Crohn's disease is a disease in which inflammatory lesions such as ulcers and swelling occur in any part of the digestive tract. . If inflammatory bowel disease causes narrowing due to intestinal fibrosis, surgery is required.
  • pulmonary fibrosis is a disease in which chronic inflammation occurs in the tissues of the lungs, and the inflamed tissues become fibrosed and hardened, thereby preventing expansion and contraction of the lungs.
  • the therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases associated with fibrosis of the present invention comprises non-alcoholic steatohepatitis by containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis by containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis by containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis by containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Such efficacy is considered to be based on the action mechanism by which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • the compound represented by the formula (I) which is contained as an active ingredient in the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases with fibrosis of the present invention has a wide variation of chemical structure in R 1 , R 2 and R 3 etc. It can be done. For this reason, the agent for treating or preventing inflammatory disease with fibrosis according to the present invention is to change the chemical structure so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion, etc. of the drug become suitable. Is possible.
  • the agent for treating or preventing inflammatory disease with fibrosis is only for patients diagnosed with inflammatory disease with fibrosis such as non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease, pulmonary fibrosis and the like. Also, it can be administered as a therapeutic or prophylactic agent to patients who may have these diseases or who are at risk of developing them.
  • the therapeutic agent or preventive agent for an inflammatory disease associated with fibrosis of the present invention is the above 3. As described above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. When used as a therapeutic or preventive agent for non-alcoholic steatohepatitis, it is not limited to these dosage forms, but is orally administered as, for example, tablets, granules, capsules, powders, solutions, etc. be able to. In addition, from the viewpoint of directly acting on the liver to reduce side effects, it can also be directly administered to the liver as an injection by a tube or the like.
  • a therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease it is not limited to these dosage forms, but from the viewpoint of direct action on the intestine, tablets, granules, capsules, powders, solutions, Or it is preferable to set it as a suppository.
  • a therapeutic agent or a preventive agent for pulmonary fibrosis it is not limited to these dosage forms, but from the viewpoint of acting directly on the lung, it is preferable to use an inhalant or the like.
  • the agent for treating or preventing inflammatory diseases associated with fibrosis of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0, in terms of the active ingredient, per kg of the patient's body weight per day. It is recommended to administer 1 to 10 mg.
  • the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases associated with fibrosis of the present invention is classified into the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases associated with fibrosis, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof It may contain an active ingredient of at least one or more drugs selected from the drugs.
  • active ingredients include, but are not limited to, for example, corticosteroids, anti-TNF ⁇ antibodies, 5-ASA (5-aminosalicylic acid; melasazine), obeticholic acid (6-ethyl- kenodeoxycholic acid) Etc. can be used.
  • the agent for treating or preventing inflammatory diseases with fibrosis of the present invention can be used in combination with the agent for treating or preventing inflammatory diseases with other fibrosis.
  • the therapeutic agent or preventive agent for cancer of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • the therapeutic agent or preventive agent for cancer of the present invention exerts an effect of suppressing the growth of cancer or preventing the occurrence of cancer. Such efficacy is considered to be based on the action mechanism by which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • the agent for treating or preventing cancer of the present invention includes colon cancer, prostate cancer, brain cancer, laryngeal cancer, lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, pancreatic cancer, kidney cancer It can be used for ovarian cancer, cervical cancer, bladder cancer, testicular cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma and the like.
  • the agent for treating or preventing cancer of the present invention can be suitably used as an agent for treating or preventing colon cancer or prostate cancer.
  • the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the agent for treating or preventing cancer of the present invention can have a wide variation of chemical structure in R 1 , R 2, R 3 and the like. Therefore, the therapeutic or preventive agent for cancer of the present invention can change the chemical structure so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion and the like of the drug become suitable.
  • the agent for the treatment or prevention of cancer of the present invention is not only for patients diagnosed as having cancer, but also for patients who may have cancer or who are at risk of developing cancer. It can be administered as a preventive agent.
  • administration as a preventive agent to patients who may develop colon cancer is effective.
  • patients who may develop colon cancer include, but are not limited to, for example, familial colorectal polyposis, Lynch syndrome, MUTYH-related colorectal polyposis, Peutz-Jeghers syndrome, juvenile polyposis, Cowden Patients include Crohn's disease, ulcerative colitis, Cronkhite-Canada syndrome and the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for cancer of the present invention is the above 3. As described above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the agent for treating or preventing cancer of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg, per kg of the patient's body weight, in terms of the active ingredient. That's good.
  • the agent for the treatment or prevention of cancer of the present invention is at least one or more selected from agents classified into the agent for the treatment or prevention of cancer, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof It may contain an active ingredient of a drug.
  • active ingredients include, but are not limited to, oxaliplatin, cisplatin, cyclophosphamide, fluorouracil, irinotecan, doxorubicin, bevacimumab, cetuximab and the like.
  • the agent for treating or preventing cancer of the present invention can be used in combination with another agent for treating or preventing cancer.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof as described in 3. above.
  • the agent for treating or preventing obesity of the present invention exerts an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing the accumulation of fat. Such efficacy is considered to be based on the action mechanism by which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • the compound represented by the formula (I) contained as an active ingredient in the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention can have a wide variation of chemical structure in R 1 , R 2 and R 3 etc. .
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention can change the chemical structure so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion and the like of the drug become suitable.
  • “obesity” is a disease in which fat is accumulated excessively in visceral or subcutaneous sites, and can be diagnosed from the area of fat or the like in an abdominal CT scan.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is applicable not only to patients diagnosed with obesity but also to patients who may be obese or who may develop obesity. Can be administered as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention is the above 3. As described above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg, per kg of the patient's body weight, in terms of the active ingredient. It is good to do.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is at least one selected from drugs classified into the agent for treating or preventing obesity, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an active ingredient although it is not necessarily limited to these, for example, cetilistat, orlistat, lorlucerin etc. can be used.
  • the agent for treating or preventing obesity of the present invention can be used in combination with another agent for treating or preventing obesity.
  • Example 1-1 Synthesis of Intermediates Intermediates (H-34, H-47, and H-48) used to synthesize a compound of the present invention were produced.
  • Thionyl chloride (4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol) was added to a solution of D-naphthylalanine (5.0 g, 23.2 mmol) in methanol (100 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue and concentrated several times under reduced pressure to remove thionyl chloride to obtain H-34 represented by the following structural formula as a white powder (6.2 g, 23.2 mmol, 100%).
  • H-47 represented by the following structural formula as a white powder (4.59 g, 13.5 mmol, 97%).
  • Example 1-2 Synthesis of H-53
  • N-methylmorpholine 178 mg, 0.19 mL, 1.76 mmol
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 146 mg, 0.763 mmol
  • Example 1-3 Synthesis of H-62 To a solution of H-53 (63 mg, 0.122 mmol) in THF (2 mL) was added 5% Pd / C (50 mg), and stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. did. The reaction mixture was filtered using celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-62 as a white powder (48 mg, 0.112 mmol, 92%). The NMR measurement spectrum for H-62 and the results of mass analysis by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-4 Synthesis of H-85 N-methylmorpholine in a solution of H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) and 9-fluorenecarboxylic acid (174 mg, 0.83 mmol) in DMF (2 mL) (229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol) is added at room temperature, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (188 mg, 0.98 mmol) is further added at the same temperature, and the mixture is heated at the same temperature. Stir for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 1-5 Synthesis of H-101 To a solution of H-85 (130 mg, 0.31 mmol) in THF (4 mL) was added lithium hydroxide aqueous solution (1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol) at room temperature, It stirred at the same temperature for 4 hours. The mixture was neutralized by the addition of 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-101 as a pale yellow powder (110 mg, 0.26 mmol, 84%).
  • the NMR measurement spectrum for H-101 and the result of mass analysis by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-6 Synthesis of H-91 N-methylmorpholine (H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) and 9-fluoreneacetic acid (202 mg, 0.904 mmol) in DMF (2 mL) solution) 229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol) was added at room temperature, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (188 mg, 0.98 mmol) was further added at the same temperature, and the mixture was heated at 2 Stir for days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Example 1-8 Synthesis of H-105 N-methylmorpholine in a solution of H-47 hydrochloride (280 mg, 0.82 mmol) and 9-fluorenecarboxylic acid (190 mg, 0.90 mmol) in DMF (2 mL) (332 mg, 0.36 mL, 3.28 mmol) is added at room temperature, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (204 mg, 1.07 mmol) is further added at the same temperature, and the mixture is heated at the same temperature. Stir for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with chloroform.
  • Example 1-10 Synthesis of H-129 To a solution of H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added triethylamine (183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol) at room temperature, A solution of diphenylcarbamoyl chloride (209 mg, 0.904 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added warm and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-11 Synthesis of H-161 To a solution of H-129 (154 mg, 0.363 mmol) in THF (4 mL) was added an aqueous lithium hydroxide solution (1 M, 1.6 mL, 1.57 mmol) at room temperature, It stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was neutralized by the addition of 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-161 as an amorphous (145 mg, 0.354 mmol, 97%).
  • the NMR measurement spectrum for H-161 and the results of mass analysis by HR-ESI-MS are as follows.
  • the confirmed chemical structure of H-161 is as follows.
  • Example 1-12 Synthesis of H-138 N-methylmorpholine (H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) and 2-naphthaleneacetic acid (168 mg, 0.904 mmol) in DMF (2 mL) solution) 305 mg, 0.33 mL, 3.0 mmol) was added at room temperature, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (188 mg, 0.98 mmol) was further added at the same temperature, and the mixture was Stir for days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • HRESIMS calcd for C 27 H 22 N 2 O 4 Na [M + Na] + 461.1477, found 461.1473.
  • the confirmed chemical structure of H-143 is as follows.
  • Example 1-16 Synthesis of H-144 To a solution of H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added triethylamine (183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol) at room temperature, At room temperature, 9H-carbazole-9-carbonyl chloride (207 mg, 0.904 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • H-144 HRESIMS calcd for C 27 H 22 N 2 O 3 Na [M + Na] ⁇ +> 445.1528, found 445.1530.
  • the confirmed chemical structure of H-144 is as follows.
  • Example 1-18 Synthesis of H-156 Dichloromethane (6) of H-34 hydrochloride (300 mg, 1.13 mmol) and 5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carbonyl chloride (346 mg, 1.36 mmol) To the solution was added triethylamine (366 mg, 0.50 mL, 3.62 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-21 Synthesis of H-287 A solution of H-48 (200 mg, 0.784 mmol) and o-phenoxyaniline (160 mg, 0.863 mmol) in dichloromethane (2 mL) was stirred at room temperature for 8 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, 1 M hydrochloric acid was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • H-287 The confirmed chemical structure of H-287 is as follows.
  • Example 1-22 Synthesis of H-334 To a solution of H-287 (187 mg, 0.43 mmol) in THF (5 mL) was added an aqueous lithium hydroxide solution (1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) at room temperature, It stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was neutralized by the addition of 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-334 as white crystals (150 mg, 0.35 mmol, 82%).
  • the NMR measurement spectrum for H-334 and the results of mass analysis by HR-ESI-MS are as follows.
  • HRESIMS calcd for C 26 H 22 N 2 O 4 Na [M + Na] + 449.1477, found 449.1475.
  • the confirmed chemical structure of H-334 is as follows.
  • Example 1-23 Synthesis of H-291 A solution of H-48 (200 mg, 0.784 mmol) and 4-aminobenzophenone (170 mg, 0.863 mmol) in dichloromethane (2 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was added with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to give H-291 as a yellow oil (300 mg, 0.664 mmol, 85%).
  • Example 1-25 Synthesis of H-521 N-methylmorpholine (H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) and 9-carbazole acetic acid (205 mg, 0.91 mmol) in DMF (2 mL) solution) 306 mg, 0.33 mL, 3.02 mmol) was added at room temperature, and further 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (217 mg, 1.13 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was heated at the same temperature 1 Stir for days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Comparative Example 1-1 Synthesis of Compound (H-65) as Comparative Example A compound (H-65) as a comparative example to the compound of the present invention was produced.
  • a solution of D-naphthylalanine (200 mg, 0.93 mmol) in aqueous sodium hydroxide solution (45 mg NaOH / 0.5 mL) add Z-Cl (239 mg, 0.20 mL, 1.4 mmol) at 0 ° C, and then add the same temperature
  • the solution of sodium hydroxide aqueous solution 45 mg NaOH / 0.5 mL was added and stirred at the same temperature for 5 hours.
  • the mixture was added with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the result of having evaluated by said method is as follows.
  • H-85 has not been determined, but it is an ester in which a methyl group is bonded to the carboxylic acid of H-109, and is a compound having an activity that is easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • Can be H-105 was a result of absence of Pin1 inhibitory activity in cell experiments, but it is an ester in which a benzyl group is bonded to the carboxylic acid of H-109, and is easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • NASH treatment experiment Example 3-1
  • a NASH model mouse (hereinafter referred to as "NASH mouse") was prepared by feeding a male animal of the animal experimental mouse (C57BL / 6J) with a high-fat diet containing trans fatty acid (HFDT) for 8 weeks.
  • HFDT trans fatty acid
  • the animals were divided into a group orally administered three times a week at mg / Kg / day and a group not administered anything.
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measurement of liver weight of mice, and each bar shows, from the left, a control mouse, a NASH mouse, an NASH mouse intraperitoneally administered H-163, and an oral H-163 Hepatic weights of NASH mice administered intraperitoneally, H-144 administered orally, NASH mice administered orally with H-144, NASH mice administered intraperitoneally with Juglone, NASH mice administered orally with Juglone are shown. .
  • FIG. 1 (A) in NASH mice, fat accumulated in the liver and the liver weight increased, but when the compounds of the present invention (H-163 and H-144) were administered, the liver was The increase in weight was significantly suppressed.
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the result of measuring the concentration of ALT (GPT) in blood (IU / ml), and each bar graph shows intraperitoneal administration of control mouse, NASH mouse and H-163 from the left NASH mice, NASH mice orally administered H-163, NASH mice intraperitoneally administered H-144, NASH mice orally administered H-144, NASH mice intraperitoneally administered Juglone, NASH mice orally administered Juglone Shows the results of measurement of blood ALT.
  • FIG. 1 (C) is a graph showing the results of measurement of fasting blood glucose concentration (mg / dl), and each bar shows, from the left, a control mouse, a NASH mouse, an NASH mouse intraperitoneally administered with H-163, Fasting of NASH mice orally administered with H-163, NASH mice intraperitoneally administered with H-144, NASH mice orally administered with H-144, NASH mice intraperitoneally administered with Juglone, NASH mice orally administered with Juglone The measurement results of blood glucose are shown. As shown in FIG. 1 (C), NASH mice intraperitoneally administered Juglone died all within 8 weeks, and NASH mice orally administered Juglone did not die, but their blood glucose levels increased abnormally. It was observed.
  • FIG. 2 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 2 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed HFDT
  • FIG. 2 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given HFDT and H-163.
  • FIG. 2 (A) no accumulation of fat was found in liver tissue in control mice, but as shown in FIG. 2 (B), in NASH mice given HFDT, fat was found in liver tissue An accumulation of was seen. However, as shown in FIG. 2 (C), even in NASH mice, fat accumulation was significantly suppressed by administering H-163.
  • NASH mice in which fat was accumulated in the liver by feeding a methionine choline-deficient diet (MCDD) were prepared as NASH mice, and animal experiments were conducted. NASH mice were generated by feeding a methionine choline deficient diet (MCDD) for 8 weeks to male animals of animal testing mice (C57BL / 6J).
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the control mouse
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the NASH mouse given MCDD
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the NASH mouse given MCDD
  • FIG. 3 (A) shows a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-163.
  • FIG. 3 (B) no accumulation of fat was found in liver tissue in control mice, but as shown in FIG. 3 (B), in NASH mice given MCDD, fat was found in liver tissue An accumulation of was seen.
  • FIG. 3 (C) even in the NASH mice, the administration of H-163 significantly suppressed the accumulation of fat.
  • FIG. 3 (B) when H-163 was not administered, fibrosis of liver tissue was observed by Aza staining (the colored portion shown at the tip of the white arrow).
  • FIG. 3C when H-163 was administered, fibrosis of liver tissue was significantly suppressed.
  • Example 4-1 In order to test the therapeutic effect of cancer by the compound of the present invention, animal experiments were performed using mice transplanted with cancer cells. Using Matrigel in nude mice (BALB / c-slc-nu / numice), the first tumor (DU145 cells) was transplanted in the upper middle of the back. Subsequently, after 5 weeks, a second tumor (DU145 cells) was implanted around the center of the left and right back.
  • FIG. 4 (A) shows the distribution of the ratio (%) of the volume of the tumor after administration for 9 weeks, where the volume of the first tumor at the start of compound administration is 100, and from the left, the control mouse
  • the size change distribution in H-163-administered mice and H-144-administered mice is shown by box-whiskers.
  • mice to which H-163 or H-144 had been administered had tumor size growth suppressed as compared to control mice.
  • FIG. 4 (B) shows the distribution of the volume of the second tumor, and from the left, the distribution of the tumor volume in the control mouse, the mouse administered with H-163, and the mouse administered with H-144 is boxed Shown by a beard figure.
  • the volume (mm 3 ) is shown instead of the ratio because the tumor volume at the start of compound administration was too small to measure.
  • the mice to which H-163 or H-141 was administered had suppression of tumor size growth as compared to control mice.
  • Example 4-2 Intraperitoneal administration of azoxymethane (AOM) 12 mg / kg on the first day to animal experimental mice, followed by 5 days oral administration of dextran sodium sulfate (DSS) 3% and DSS non-administration period of 16 days from day 6 The above procedure was repeated four times to create a colon cancer model mouse in which cancer occurred due to inflammation of the large intestine.
  • a group to which the compound of the present invention (H-163) is administered and a group to which the compound of the present invention is not administered (control) are given, and from the sixth day 1.25 to the group to which the compound (H-163) of the present invention is administered
  • Oral administration was continued three times a week at mg / kg / day.
  • FIG. 5 is a graph showing the distribution of tumor area per colon cancer for each individual, and from the left, a colon cancer model mouse (control) not treated with the compound of the present invention, a colon cancer model administered with H-163 The distribution of tumor area in mice is shown by box and beard figure. Colorectal cancer occurred in any group, and there was no significant difference in the number, but as shown in FIG. 5, in colon cancer model mice treated with H-163, control colon cancer model mice In comparison with, the reduction of the area of the tumor was confirmed, and a large difference was observed especially in the median.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, a Pin1 inhibitor, a pharmaceutical composition, an agent for treating or preventing an inflammatory disease associated with fibrosis, an agent for treating or preventing a cancer, and an agent for treating or preventing obesity Is also useful in the pharmaceutical industry.

Abstract

【課題】Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。 【解決手段】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、並びに、それらを用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
　本発明は、アミド系の新規な低分子有機化合物に関するものであり、さらに、当該化合物を用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）・炎症性腸疾患・肺線維症を含む炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤に関する。
　Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスがアルツハイマー病様の症状を呈することや（非特許文献１）、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献２及び３）が報告されている。
　また、本発明者らは、以前に、シス－トランス異性化酵素の一種であるＰｉｎ１が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすＩＲＳ－１と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることについて報告している（非特許文献４）。
　Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献１～４並びに非特許文献２、３、５及び６）。
　本発明者らは、以前に、Ｐｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有するJugloneと、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　同じくＰｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有する(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid（以下、Ｃ１と称す）を用い、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　大腸の炎症を誘導したマウスにこれらのＰｉｎ１阻害剤を経口投与したところ、大腸の炎症の発症が抑制されることを見出した（非特許文献７）。
国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報
Yih-Cherng Liou外11名著、Nature誌、2003年7月31日発行、Vol.424、pp.556～561 Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Yusuke Nakatsu（中津 祐介）、Tomoichiro Asano（浅野 知一郎）外21名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J. Biol. Chem.）、2011年6月10日発行（2011年3月17日オンライン版発行）、Vol.286、No.23、pp.20812～20822 Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619～5624 浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行
　本発明は、前記従来の状況に鑑み、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ナフチル基が炭素やアミド結合を介して２以上の環と連結しているアミド系化合物を多数合成することにより、新規な化合物群を開発した。これらの新規化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するとともに、非アルコール性脂肪性肝炎や癌等の治療剤となることを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、新規化合物又はその塩に関する下記の第１の発明と、Ｐｉｎ１阻害剤に関する下記の第２の発明と、医薬組成物に関する下記の第３の発明と、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症を含む線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第４の発明と、癌の治療剤又は予防剤に関する下記の第５の発明と、肥満症の治療剤又は予防剤に関する下記の第６の発明を提供する。
　第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
　Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。）
　第１の発明の化合物又はその塩においては、前記Ｒ２が、次の式（II）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｘが単結合であることが好ましい。
　第２の発明は、前記いずれかの化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤を提供する。
　第３の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物を提供する。
　第４の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
　Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。）
　第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤において、前記線維化を伴う炎症性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症である。
　前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、次の式（II）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
　前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが単結合であることが好ましい。
　前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
　また、前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第４の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第５の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
　Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。）
　第５の発明の癌の治療剤又は予防剤は、前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である場合に好適に用いることができる。
　前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、次の式（II）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
　前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが単結合であることが好ましい。
　前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
　また、前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第５の発明は、癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第５の発明は、癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第５の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第６の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
　Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。）
　第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、次の式（II）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが単結合であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
　また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第６の発明は、肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第６の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第６の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第１の発明の新規な化合物又はその塩は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物若しくはその前駆体となり、又は、非アルコール性脂肪性肝炎、癌等の治療剤、予防剤若しくはそのプロドラッグとなるため、Ｐｉｎ１阻害剤の開発、又は、炎症性疾患や癌等に用いる医薬品の開発に用いることができるという効果を奏する。
　第２の発明のＰｉｎ１阻害剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を奏する。
　第３の発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
　第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患の症状を軽減し、又は線維化を伴う炎症性疾患の発症を予防する効果を奏する。
　第５の発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。
　第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの肝重量と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｂ）は、マウスの血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｃ）は、マウスの空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）～（Ｃ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図３（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 癌の治療実験における第１の腫瘍及び第２の腫瘍の体積変化を測定した結果を示すグラフである。図４（Ａ）は、化合物投与開始時点での第１の腫瘍の体積を１００とし、９週間投与後の腫瘍の体積の比（％）の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ－１６３を投与したマウス、Ｈ－１４４を投与したマウスにおけるサイズ変化分布を箱ヒゲ図により示す。図４（Ｂ）は、第２の腫瘍の体積の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ－１６３を投与したマウス、Ｈ－１４４を投与したマウスにおける腫瘍体積の分布を箱ヒゲ図により示す。 大腸癌モデルマウスを用いた治療実験における大腸癌１個あたりの腫瘍面積を測定した結果を示すグラフである。左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）の腫瘍面積の分布と、Ｈ－１６３を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を、それぞれ箱ヒゲ図により示す。
１．　化合物又はその塩
１－１．　化合物の構造
　本発明の化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　式（Ｉ）中、ｍが０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示すが、ｍとｎは０≦ｍ＋ｎ≦２の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，０）、（０，１）、（１，０）、（１，１）、（２，０）の５種類である。
　本発明の化合物は、ナフチル基の部分と、それと連結した鎖状部分からなる。鎖状部分はナフチル基の任意の箇所に連結した構造をとることができるが、それらの構造は、ナフチル基の１位の箇所に連結した構造と、ナフチル基の２位の箇所に連結した構造の２つに分けられる。
　本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき、次の式（VI）～（Ｘ）に表される５種類の化学構造を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　式（VI）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（VII）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（VIII）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（IX）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（Ｘ）は、式（Ｉ）において、ｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
　本発明の化合物としては、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した前記式（VI）～（Ｘ）で表される化合物とすることが好ましく、特に、ｍ＝１かつｎ＝０である式（VIII）で表される化合物とすることが好ましい。
　本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の１位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき同様に、次の式（XI）～（XV）に表される５種類の化学構造とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
　本発明の化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明の化合物をプロドラッグとして使用することができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
　ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
　本発明において、「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子　、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第１級アミノ基とは、－ＮＨ２基である。第２級アミノ基とは、置換基を１つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基である。
　本発明の化合物については、特に、ナフチル基の部分と、カルボン酸の部分と、Ｒ２の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ２の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
　本発明において、「３以上の環の縮合環を含むアリール基」とは、炭素のみからなる３つ以上の環の縮合環を含む芳香族化合物の基をいう。
　「３以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、３環式のアリール基とすることが好ましい。
　本発明における「３以上の環の縮合環を含むアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
　本発明における「置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　式（Ｉ）におけるＲ２は、置換基を有するナフチル基とすることができるが、例えば、これらに限定するわけではないが、６－メトキシカルボニル－２－ナフチル基、５－メチル－１－ナフチル基等とすることができる。
　式（Ｉ）におけるＲ２は、式（II）で表される基とすることができるが、式（II）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
　式（II）において、環Ｂ及び環Ｃは、ベンゼン環とすることが好ましい。
　式（II）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　式（Ｉ）におけるＲ２は、式（III）で表される基とすることができるが、式（III）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
　式（III）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　　式（Ｉ）におけるＲ２は、式（IV）で表される基とすることができるが、式（IV）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
　式（IV）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　式（Ｉ）におけるＲ２は、式（Ｖ）で表される基とすることができるが、式（Ｖ）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　式（Ｖ）で表される基の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）におけるＲ２としては、前記式（II）、前記式（III）、又は前記式（IV）で表される基とすることが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ２を、前記式（II）で表される基とするのがよい。
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基である。
　Ｒ３は、ナフチル基の１～８位のいずれの箇所に設けてもよいが、本発明の化合物の鎖状部分がナフチル基に連結する箇所については、Ｒ３を設けることはできない。また、Ｒ３は、ナフチル基に設けなくともよく、置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ３をナフチル基に設ける場合には、１～７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。Ｒ３は、原子の数が１～１０の置換基とすることが好ましい。
　本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。
　Ｘは、単結合とすることが好ましい。Ｘが単結合である場合には、前記式（Ｉ）は、次の式（XVI）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一。）
　本発明において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２－６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２－６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７－１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ１－６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６－１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１－６アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１－３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ１－６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６－１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１－６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１－６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－１０アリールスルホニル基）である。
　本発明において、「置換基」を原子の数が１～１０の置換基とする場合には、前記の置換基のうち原子の数が１～１０個のものとするが、例えば、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、第１級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
　本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
１－２．　化合物の塩
　本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
　無機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリメチルアミン、エタノールアミン、シクロヘキシルアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられ、塩基性のアミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジンとの塩が挙げられる。
１－３．　化合物の製造方法
　本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフチル基を有するアミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、前記したものと同一のものを示し、Ｚは、水酸基又は塩素原子を示す。）
　上記スキームにおいて、（１）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（２）の反応は、Ｒ２及びＸを有するカルボン酸又は酸塩化物と、（１）の反応により生じた化合物のアミノ基とを反応させて脱水縮合することにより、アミド結合を介してＸ及びＲ２を連結する反応である。
　上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）及び（２）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができ、また、Ｒ１が水素原子であるナフチル基を有するアミノ酸誘導体に直接Ｒ２及びＸを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（１）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
　また、本発明の化合物は、Ｘが－ＮＨ－基である場合等、ウレア結合を有する化合物とする場合には、次の反応式で示されるスキームにより合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一のものを示す。）
　上記スキームにおいて、（３）の反応は、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体のアミノ基を、ホスゲンと反応させてイソシアナート基とする反応である。そして、（４）の反応は、（３）の反応により生じた化合物のイソシアナート基と、Ｒ２を有するアミノ基とを反応させることにより、ウレア結合を介してＲ２を連結させる反応である。
　また、ウレア結合を有する化合物を合成する場合には、次の反応式に示すスキームのように、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体のアミノ基に、Ｒ２と連結したイソシアナート基を反応させてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一のものを示す。）
２．　Ｐｉｎ１阻害剤
　Ｐｉｎ１とは、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置にするプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤は、このＰｉｎ１の機能を阻害する化合物であり、前記１－１．に記載した式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ｐｉｎ１阻害剤として用いることができる。
　本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤がＰｉｎ１の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
３．　医薬組成物
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりである。
　本発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより得ることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
　本発明の医薬組成物で使用する、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
　また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
　これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
　また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
４．　線維化を伴う炎症性疾患の治療剤・予防剤
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明において、線維化を伴う炎症性疾患とは、組織の炎症が継続することにより線維化を引き起こす疾患であり、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
　本発明において、「非アルコール性脂肪性肝炎」とは、ＮＡＳＨ（Non-Alcoholic SteatoHepatitis）とも呼ばれ、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性肝炎に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、重度のものをいう。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝細胞が死滅して線維組織により置換されてしまう肝硬変を引き起こす原因となることが知られている。
　本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
　本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することにより、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患の症状を軽減し、又は線維化を伴う炎症性疾患の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患であると診断された患者のみならず、これらの疾患である可能性がある患者や、これらを発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
　炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
　肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、副腎皮質ステロイド、抗ＴＮＦα抗体、５－ＡＳＡ（５－アミノサリチル酸；メラサジン）、オベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）等を用いることができる。
　また、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
５．　癌の治療剤又は予防剤
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、大腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、喉頭癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頸部癌、膀胱癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫等に用いることができる。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、大腸癌又は前立腺癌の治療剤又は予防剤として好適に用いることができる。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の癌の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌であると診断された患者のみならず、癌である可能性がある患者や、癌を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　特に、大腸癌を発症する恐れのある患者に対して予防剤として投与することが有効である。ここで、大腸癌を発症する恐れのある患者とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、家族性大腸ポリポーシス、リンチ症候群、MUTYH関連大腸ポリポーシス、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシス、Cowden病、クローン病、潰瘍性大腸炎、Cronkhite-Canada症候群等の患者を挙げることができる。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の癌の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、イリノテカン、ドキソルビシン、ベバシスマブ、セツキシマブ等を用いることができる。
　また、本発明の癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤と併用することができる。
６．　肥満症の治療剤又は予防剤
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明において、「肥満症」とは、内臓あるいは皮下に脂肪が過剰に蓄積した状態となった疾患であり、腹部ＣＴスキャンにおける脂肪の面積等から診断することが可能である。本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症であると診断された患者のみならず、肥満症である可能性がある患者や、肥満症を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
　また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（化合物の合成）
（実施例１－１）　中間体の合成
　本発明の化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ－３４、Ｈ－４７、及びＨ－４８）を製造した。
　D-ナフチルアラニン（5.0 g, 23.2 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に、塩化チオニル（4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて数回減圧下濃縮して塩化チオニルを除去して、次の構造式に示されるＨ－３４を白色粉末として得た（6.2 g, 23.2 mmol, 100%）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　　　Ｈ－３４
　Ｈ－３４塩酸塩（400 mg,1.4 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、0 °Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、同温でトリホスゲン（178 mg, 0.6 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示されるＨ－４８を得た。このものを精製せず，次の工程に用いた．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　　　Ｈ－４８
　D-ナフチルアラニン（3.0 g, 13.9 mmol）、ベンジルアルコール（22.5 g, 21 mL, 209 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（4.0 g, 20.9 mmol）のベンゼン（180 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら３日間撹拌した。室温に冷却後混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣に1M塩酸を加え、得られた粉末をエーテルで懸濁し、減圧下ろ過した。固体を数回エーテルで洗浄し、次の構造式に示されるＨ－４７を白色粉末として得た（4.59 g, 13.5 mmol, 97%）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　　　Ｈ－４７
（実施例１－２）　Ｈ－５３の合成
　Ｈ－４７塩酸塩（200 mg, 0.587 mmol）と6-メトキシカルボニル-2-ナフタレンカルボン酸（149 mg, 0.646 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（178 mg, 0.19 mL, 1.76 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（146 mg, 0.763 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ－５３を白色粉末として得た（63 mg, 0.338 mmol, 21%）。
　Ｈ－５３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.99 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.24-5.31 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, bs), 7.63-7.68 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.62 (1H, s); HRESIMS calcd for C３３H２７NO５Na [M+Na]＋ 540.1787, found 540.1787.
　確認されたＨ－５３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　　　Ｈ－５３
（実施例１－３）　Ｈ－６２の合成
　Ｈ－５３（63 mg, 0.122 mmol）のTHF（2 mL）溶液に5% Pd/C（50 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、Ｈ－６２を白色粉末として得た（48 mg, 0.112 mmol, 92%）。
　Ｈ－６２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.47 (1H, dd, J = 13.7, 6.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.98 (3H, s), 5.23 (1H, ddd, J = 7.3, 6.0, 5.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, bs), 7.70-7.82 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 8.54 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２６H２１NO５Na [M+Na]＋ 450.1317, found 450.1317.
　確認されたＨ－６２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　　　Ｈ－６２
（実施例１－４）　Ｈ－８５の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）と9-フルオレンカルボン酸（174 mg, 0.83 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（188 mg, 0.98 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，２０：１）、Ｈ－８５を淡黄色粉末として得た（137 mg, 0.325 mmol, 43%）。
　Ｈ－８５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 6.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.75 (1H, s), 4.88 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.5 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.13-7.26 (3H, m), 7.34-7.48 (5H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70-7.79 (3H, m); HRESIMS calcd for C２８H２３NO３Na [M+Na]＋ 444.1576, found 444.1575.
　確認されたＨ－８５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　　　Ｈ－８５
（実施例１－５）　Ｈ－１０１の合成
　Ｈ－８５（130 mg, 0.31 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を室温で加え、同温で４時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１０１を淡黄色粉末として得た（110 mg, 0.26 mmol, 84%）。
　Ｈ－１０１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.23-3.37 (2H, m), 4.61 (1H, td, J = 8.7, 5.0 Hz), 6.63 (1H, bs), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.57 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.7 Hz); HRESIMS calcd for C２７H２１NO４Na [M+Na]＋ 446.1368, found 446.1365.
　確認されたＨ－１０１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　　　Ｈ－１０１
（実施例１－６）　Ｈ－９１の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）と9-フルオレン酢酸（202 mg, 0.904 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（229 mg, 0.25 mL, 2.26 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（188 mg, 0.98 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）、Ｈ－９１を白色粉末として得た（182mg, 0.418 mmol, 56%）。
　Ｈ－９１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.54 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 6.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.49 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 7.7, 6.4, 6.0 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.24-7.39 (4H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.67-7.84 (5H, m); HRESIMS calcd for C２９H２５NO３Na [M+Na]＋ 458.1732, found 458.1732.
　確認されたＨ－９１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　　　Ｈ－９１
（実施例１－７）　Ｈ－１０３の合成
　Ｈ－９１（174 mg, 0.40 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol）を室温で加え、同温で３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１０３を淡黄色結晶として得た（160 mg, 0.38 mmol, 95%）。
　Ｈ－１０３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.49-2.57 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 13.7, 10.0 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 4.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.76-4.83 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.51 (4H, m), 7.75-7.92 (6H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.3 Hz); HRESIMS calcd for C２８H２３NO３Na [M+Na]＋ 444.1576, found 444.1572.
　確認されたＨ－１０３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　　　Ｈ－１０３
（実施例１－８）　Ｈ－１０５の合成
　Ｈ－４７塩酸塩（280 mg, 0.82 mmol）と9-フルオレンカルボン酸（190 mg, 0.90 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（332 mg, 0.36 mL, 3.28 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（204 mg, 1.07 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，１０：１）、Ｈ－１０５を白色結晶として得た（213 mg, 0.429 mmol, 52%）。
　Ｈ－１０５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.07 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 4.74 (1H, s), 4.93 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.09-7.18 (5H, m), 7.26-7.52 (10H, m), 7.68-7.76 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２７NO３Na [M+Na]＋ 520.1889, found 520.1887.
　確認されたＨ－１０５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　　　Ｈ－１０５
（実施例１－９）　Ｈ－１０９の合成
　Ｈ－１０５（177 mg, 0.356 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、Ｈ－１０９を白色結晶として得た（142 mg, 0.346 mmol, 98%）。
　Ｈ－１０９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 10.1 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59-4.67 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.70-6.77 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78-7.95 (5H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２７H２１NO３Na [M+Na]＋ 430.1419, found 430.1422.
　確認されたＨ－１０９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　　　Ｈ－１０９
（実施例１－１０）　Ｈ－１２９の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリエチルアミン（183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol）を室温で加え、同温でジフェニルカルバモイルクロリド（209 mg, 0.904 mmol）のジクロロメタン（１ mL）溶液を加え，混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，１０：１）、Ｈ－１２９を無色油状物質として得た（184 mg, 0.434 mmol, 58%）。
　Ｈ－１２９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.74 (3H, s), 4.84-4.94 (2H, m), 7.08-7.22 (11H, m), 7.41 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H２４N２O３Na [M+Na]＋ 447.1685, found 447.1687.
　確認されたＨ－１２９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　　　Ｈ－１２９
（実施例１－１１）　Ｈ－１６１の合成
　Ｈ－１２９（154 mg, 0.363 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.6 mL, 1.57 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１６１をアモルファスとして得た（145 mg, 0.354 mmol, 97%）。
　Ｈ－１６１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.14 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 4.78 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 5.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.09-7.16 (6H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.48-7.54 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82-7.87 (1H, m); HRESIMS calcd for C２６H２２N２O３Na [M+Na]＋ 433.1528, found 433.1525.
　確認されたＨ－１６１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　　　Ｈ－１６１
（実施例１－１２）　Ｈ－１３８の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）と2-ナフタレン酢酸（168 mg, 0.904 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（305 mg, 0.33 mL, 3.0 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（188 mg, 0.98 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，１０：１）、Ｈ－１３８を白色結晶として得た（174 mg, 0.438 mmol, 58%）。
　Ｈ－１３８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.96 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.36-7.53 (6H, m), 7.61 (1H, s), 7.65-7.74 (3H, m), 7.78-7.84 (1H, m); HRESIMS calcd for C２６H２３NO２Na [M+Na]＋ 420.1576, found 420.1577.
　確認されたＨ－１３８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　　　Ｈ－１３８
（実施例１－１３）　Ｈ－１５８の合成
　Ｈ－１３８（152 mg, 0.383 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.53 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１５８を白色アモルファスとして得た（139 mg, 0.363 mmol, 95%）。
　Ｈ－１５８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.05 (1H, dd, J = 13.7, 10.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.56 (1H, ddd, J = 10.0, 8.2, 4.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.49 (4H, m), 7.56 (1H, s), 7.58-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.70-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２５H２１NO３Na [M+Na]＋ 406.1419, found 406.1422.
　確認されたＨ－１５８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　　　Ｈ－１５８
（実施例１－１４）　Ｈ－１４３の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリエチルアミン（183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol）を室温で加え、同温で10H-フェノキサジン-10-カルボニルクロリド（221 mg, 0.904 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、Ｈ－１４３を黄色油状物質として得た（167 mg, 0.381 mmol, 51%）。
　Ｈ－１４３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.23 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.88 (1H, ddd, J = 7.3, 6.4, 5.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, td, J = 6.9, 2.3 Hz), 7.01-7.10 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.70-7.86 (3H, m); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O４Na [M+Na]＋ 461.1477, found 461.1473.
　確認されたＨ－１４３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　　　Ｈ－１４３
（実施例１－１５）　Ｈ－１６２の合成
　Ｈ－１４３（141 mg, 0.322 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.3 mL, 1.3 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１６２をアモルファスとして得た（133 mg, 0.314 mmol, 97%）。
　Ｈ－１６２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.24 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 4.87 (1H, ddd, J = 6.8, 7.3, 5.5 Hz), 5.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.84 (2H, td, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.01-7.08 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.70-7.85 (3H, m); HRESIMS calcd for C２６H２０N２O４Na [M+Na]＋ 447.1321, found 447.1320.
　確認されたＨ－１６２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　　　Ｈ－１６２
（実施例１－１６）　Ｈ－１４４の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリエチルアミン（183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol）を室温で加え、同温で9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド（207 mg, 0.904 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、Ｈ－１４４を白色結晶として得た（210 mg, 0.381 mmol, 66%）。
　Ｈ－１４４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 7.4, 6.5, 5.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.79 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O３Na [M+Na]＋ 445.1528, found 445.1530.
　確認されたＨ－１４４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　　　Ｈ－１４４
（実施例１－１７）　Ｈ－１６３の合成
　Ｈ－１４４（177 mg, 0.42 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１６３を黄色結晶として得た（158 mg, 0.386 mmol, 92%）。
　Ｈ－１６３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 4.5 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２６H２０N2O3Na [M+Na]+ 431.1372, found 431.1369.
　確認されたＨ－１６３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　　　Ｈ－１６３
（実施例１－１８）　Ｈ－１５６の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（300 mg, 1.13 mmol）と5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニルクロリド（346 mg, 1.36 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、トリエチルアミン（366 mg, 0.50 mL, 3.62 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１～１：１）、Ｈ－１５６をアモルファスとして得た（310 mg, 0.692 mmol, 61%）。
　Ｈ－１５６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.10 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.78 (1H, ddd, J = 7.3, 6.4, 5.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.39 (9H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C２９H２４N２O３Na [M+Na]＋471.1685, found 471.1685.
　確認されたＨ－１５６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　　　Ｈ－１５６
（実施例１－１９）　Ｈ－１６４の合成
　Ｈ－１５６（295 mg, 0.659 mmol）のTHF（6 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.6 mL, 2.6 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１６４を白色結晶として得た（242 mg, 0.558 mmol, 85%）。
　Ｈ－１６４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.34 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 4.51-4.60 (2H, m), 6.57 (1H, bs), 6.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.97-7.37 (10H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 7.84-7.91 (1H, m); HRESIMS calcd for C２８H２２N２O３Na [M+Na]＋ 457.1528, found 457.1528.
　確認されたＨ－１６４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　　　Ｈ－１６４
（実施例１－２０）　Ｈ－１７８の合成
　Ｈ－１６４（146 mg, 0.336 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、Ｈ－１７８をアモルファスとして得た（138 mg, 0.316 mmol, 94%）。
　Ｈ－１７８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.40-3.30 (4H, m), 3.07 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 4.69 (1H, ddd, J = 9.2, 6.4, 5.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.86-7.25 (9H, m), 7.35 (1H, s), 7.47-7.75 (2H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C２８H２４N２O３Na [M+Na]＋ 459.1685, found 459.1684.
　確認されたＨ－１７８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　　　Ｈ－１７８
（実施例１－２１）　Ｈ－２８７の合成
　Ｈ－４８（200 mg, 0.784 mmol）とo-フェノキシアニリン（160 mg, 0.863 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液を室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ－２８７をアモルファスとして得た（228 mg, 0.518 mmol, 66%）。
　Ｈ－２８７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.12 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.89 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 5.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.90 (1H, td, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.93-7.04 (4H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, bs), 7.68-7.73 (2H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz); HRESIMS calcd for C２７H２４N２O４Na [M+Na]＋ 463.1634, found 463.1631.
　確認されたＨ－２８７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　　　Ｈ－２８７
（実施例１－２２）　Ｈ－３３４の合成
　Ｈ－２８７（187 mg, 0.43 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－３３４を白色結晶として得た（150 mg, 0.35 mmol, 82%）。
　Ｈ－３３４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 4.55 (1H, ddd, J = 7.7, 7.3, 5.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.86 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, td, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31-7.41 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, bs), 7.75-7.88 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.41 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２６H２２N２O４Na [M+Na]＋ 449.1477, found 449.1475.
　確認されたＨ－３３４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　　　Ｈ－３３４
（実施例１－２３）　Ｈ－２９１の合成
　Ｈ－４８（200 mg, 0.784 mmol）と4-アミノベンゾフェノン（170 mg, 0.863 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）、Ｈ－２９１を黄色油状物質として得た（300 mg, 0.664 mmol, 85%）。
　Ｈ－２９１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.08 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.92 (1H, ddd, J = 7.8, 6.8, 5.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.74 (14H, m), 8.32 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２８H２４N２O４Na [M+Na]＋ 475.1634, found 475.1631.
　確認されたＨ－２９１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　　　Ｈ－２９１
（実施例１－２４）　Ｈ－３４１の合成
　Ｈ－２９１（263 mg, 0.58 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.3 mL, 2.3 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－３４１を黄色アモルファスとして得た（194 mg, 0.443 mmol, 76%）。
　Ｈ－３４１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 5.0 Hz), 4.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 5.0 Hz), 6.58-6.65 (3H, m), 7.38-7.70 (11H, m), 7.73 (1H, bs), 7.79-7.89 (3H, m), 9.20 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O４Na [M+Na]＋ 461.1477, found 461.1474.
　確認されたＨ－３４１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　　　Ｈ－３４１
（実施例１－２５）　Ｈ－５２１の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）と9-カルバゾール酢酸（205 mg, 0.91 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（306 mg, 0.33 mL, 3.02 mmol）を室温で加え、さらに同温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（217 mg, 1.13 mmol）を加え、混合物を同温で１日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，５：１−１：１）、Ｈ－５２１を白色粉末として得た（187 mg, 0.429 mmol, 57%）。
　Ｈ－５２１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 2.96 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.63 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.12 (1H, bs), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.42-7.52 (4H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C２８H２４N２O３Na [M+Na]＋ 459.1685, found 459.1682.
　確認されたＨ－５２１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　　　Ｈ－５２１
（実施例１－２６）　Ｈ－５３６の合成
　Ｈ－５２１（100 mg, 0.229 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 0.69 mL, 0.69 mmol）を室温で加え、同温で５時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－５３６を淡黄色結晶として得た（85 mg, 0.201 mmol, 87%）。
　Ｈ－５３６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.08 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 16.9 Hz), 7.11 (2H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.16 (2H, td, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.87 (2H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.76 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O３Na [M+Na]＋ 445.1528, found 445.1525.
　確認されたＨ－５３６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　　　Ｈ－５３６
（比較例１－１）　比較例となる化合物（Ｈ－６５）の合成
　本発明の化合物に対する比較例となる化合物（Ｈ－６５）を製造した。
　D-ナフチルアラニン（200 mg, 0.93 mmol）の水酸化ナトリウム水溶液（45 mg NaOH/0.5 mL）溶液に、0 °CでZ-Cl（239 mg, 0.20 mL, 1.4 mmol）を加え、さらに同温で水酸化ナトリウム水溶液（45 mg NaOH/0.5 mL）溶液を加え、同温で５時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をエーテルとヘキサンの混合液で懸濁し、吸引ろ過した後固体をヘキサンで洗浄し、Ｈ－６５を白色結晶として得た（200 mg, 0.573 mmol, 62%）。
　Ｈ－６５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.99 (1H, dd, J = 14.2, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.17-7.26 (5H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.69-7.89 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78-7.95 (5H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２１H１９NO４Na [M+Na]＋ 372.1212, found 372.1212.
　確認されたＨ－６５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　　　Ｈ－６５
（Ｐｉｎ１を阻害する活性の評価）
　実施例１で合成した化合物がＰｉｎ１の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Ｐｉｎ１によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
　簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
　常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性は、公知のＰｉｎ１阻害剤であるＣ１による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
（+++）：　Ｃ１より強くAMPKのリン酸化を促進する。
（++） ：　Ｃ１と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
（+）　：　AMPKのリン酸化は促進するが、Ｃ１よりは弱い。
（-）　：　AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
　実施例１で合成した化合物の一部について、前記の方法により評価を行った結果は以下のとおりである。
（+++）：　Ｈ－１０３（実施例１－７）、Ｈ－１０９（実施例１－９）、
　　　　Ｈ－１７８（実施例１－２０）、Ｈ－３３４（実施例１－２２）
（++） ：　Ｈ－１０１（実施例１－５）、Ｈ－１６１（実施例１－１１）
　　　　Ｈ－１５８（実施例１－１３）、Ｈ－１６２（実施例１－１５）、
　　　　Ｈ－１６３（実施例１－１７）、Ｈ－３４１（実施例１－２４）
（+）　：　Ｈ－６２（実施例１－３）、Ｈ－１６４（実施例１－１９）、
　　　　Ｈ－５２１（実施例１－２５）、Ｈ－５３６（実施例１－２６）
（-）　：　Ｈ－１０５（実施例１－８）、Ｈ－６５（比較例１－１）
　Ｈ－５３、Ｈ－９１、Ｈ－１２９、Ｈ－１３８、Ｈ－１４３、Ｈ－１４４、Ｈ－１５６、及びＨ－２９１の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、Ｈ－６２、Ｈ－１０３、Ｈ－１６１、Ｈ－１５８、Ｈ－１６２、Ｈ－１６３、Ｈ－１６４、及びＨ－３４１のカルボン酸にメチル基又はベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　また、Ｈ－８５の活性については未測定であるが、これはＨ－１０９のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　Ｈ－１０５については、細胞実験ではＰｉｎ１阻害活性がないとの結果であったが、Ｈ－１０９のカルボン酸にベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　結果を表に整理すると、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例３－１）
　本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
　ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食（ＨＦＤＴ）を８週間与えることにより作製した。８週間のHFDTの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ－１６３又はＨ－１４４）を2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、本発明の化合物（Ｈ－１６３又はＨ－１４４）を5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、公知のＰｉｎ１阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、Jugloneを5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常食を８週間与えた。
　これらのマウスの肝重量の変化と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖を測定した結果を、それぞれ、図１（Ａ）～（Ｃ）に示す。
　図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの肝重量の測定結果を示す。
　図１（Ａ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、本発明の化合物（Ｈ－１６３及びＨ－１４４）を投与した場合には、肝重量の増加が顕著に抑制された。また、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、肝重量の増加が顕著に抑制されたが、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
　図１（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの血中ＡＬＴの測定結果を示す。
　図１（Ｂ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、本発明の化合物（Ｈ－１６３及びＨ－１４４）を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
　図１（Ｃ）は、空腹時血糖の濃度（mg/dl）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの空腹時血糖の測定結果を示す。
　図１（Ｃ）に示されるように、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡し、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、死亡はしなかったものの血糖値の異常な上昇が見られた。一方、本発明の化合物（Ｈ－１６３及びＨ－１４４）を投与したＮＡＳＨマウスでは、空腹時血糖の大きな異常は見られなかった。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生ずるものであり、それに対し、本発明の化合物は副作用が顕著に小さいことが確認された。
（実施例３－２）
　次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図２に示す。
　図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図２（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図２（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。しかしながら、図２（Ｃ）に示すように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ－１６３を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。
（実施例３－３）
　次にＮＡＳＨマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたＮＡＳＨマウスを作製し、動物実験を行った。
　ＮＡＳＨマウスは、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与えることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ－１６３）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
　これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を図３に示す。
　図３（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図３（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図３（Ｂ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。また、図３（Ｃ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ－１６３を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。そして、図３（Ｂ）に示されるように、Ｈ－１６３を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａ染色により観察された（白色矢印の先に示される着色された部分）。一方、図３（Ｃ）に示されるように、Ｈ－１６３を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
（癌の治療実験）
（実施例４－１）
　本発明の化合物による癌の治療効果を試験するため、癌細胞を移植したマウスを用いた動物実験を行った。
　ヌードマウス（BALB/c-slc-nu/nu mice）にマトリゲルを使用して、第１の腫瘍（DU145細胞）を背部中央の上部に移植した。
　続けて、５週間後、第２の腫瘍（DU145細胞）を、背部左右の中央部あたりに移植した。
　第１の腫瘍が計測可能となった６週目（この時点で第２の腫瘍は非常に小さく測定不能のサイズ）から、本発明の化合物であるＨ－１６３又はＨ－１４４を、2.5mg/kg/dayで週５日、腹腔内投与を９週間継続した。コントロールマウスとして、化合物を投与しない群を設けた。
　９週間後の第１の腫瘍及び第２の腫瘍の体積変化を測定した結果を図４に示す。図４（Ａ）は、化合物投与開始時点での第１の腫瘍の体積を１００とし、９週間投与後の腫瘍の体積の比（％）の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ－１６３を投与したマウス、Ｈ－１４４を投与したマウスにおけるサイズ変化分布を箱ヒゲ図により示す。
　図４（Ａ）に示されるように、Ｈ－１６３又はＨ－１４４を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
　図４（Ｂ）は、第２の腫瘍の体積の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ－１６３を投与したマウス、Ｈ－１４４を投与したマウスにおける腫瘍体積の分布を箱ヒゲ図により示す。第２の腫瘍については、化合物投与開始時点での腫瘍体積が極めて小さく測定ができなかったことから、比ではなく体積（ｍｍ３）で示している。
　図４（Ｂ）に示されるように、Ｈ－１６３又はＨ－１４１を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
（実施例４－２）
　動物実験用マウスに対し、アゾキシメタン（AOM）12mg/kgの腹腔内投与を初日に行い、その後6日目より、5日間のデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）3%経口投与と16日間のDSS無投与期間を４コース繰り返して、大腸の炎症により癌が発生した大腸癌モデルマウスを作成した。本発明の化合物（Ｈ－１６３）を投与する群と、本発明の化合物を投与しない群（コントロール）を設け、本発明の化合物（Ｈ－１６３）を投与する群には、６日目より1.25mg/kg/日で週3回経口投与を継続した。
　初日から89日経過後、大腸癌モデルマウスを解剖し、発生した大腸癌の数と大腸癌１個あたりの腫瘍面積（腫瘍面積総和／腫瘍個数）を測定した。
　図５は、個体ごとの大腸癌１個あたりの腫瘍面積の分布を示すグラフであり、左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）、Ｈ－１６３を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を箱ヒゲ図により示す。
　いずれの群でも大腸癌が発生し、その個数には有意な差はみられなかったが、図５に示されるように、Ｈ－１６３を投与した大腸癌モデルマウスでは、コントロールの大腸癌モデルマウスと比較して、腫瘍の面積の縮小が確認され、特に中央値において大きな差が認められた。
　本発明の化合物又はその塩、Ｐｉｎ１阻害剤、医薬組成物、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (26)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
    　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    　Ｒ２は、置換基を有していてもよい３以上の環の縮合環を含むアリール基、置換基を有するナフチル基、又は、次の式（II）、（III）、（IV）、若しくは（Ｖ）で表される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、２価のオキシ基、又はカルボニル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、環Ｄ及び環Ｅは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ４は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基を示し、Ｙは、－ＮＨ－基、又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
    　Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であり、
    　Ｘは、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＮＨ－基である。）
    で表される化合物、又はその塩。
  2. 　前記Ｒ２が、次の式（II）で表される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の複素環基を示し、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは縮合環を形成する。）
    である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　前記Ｒ１が、水素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. 　前記Ｘが単結合である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  9. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  10. 　線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項８に記載の線維化を伴う炎症疾患の治療剤又は予防剤。
  11. 　線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 　線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法。
  14. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤。
  15. 　前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である、請求項１２に記載の癌の治療剤又は予防剤。
  16. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる癌の治療剤又は予防剤。
  17. 　癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して癌を治療又は予防するための、請求項１４又は１５に記載の癌の治療剤又は予防剤。
  18. 　癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 　癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法。
  21. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
  22. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる肥満症の治療剤又は予防剤。
  23. 　肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項２１に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  24. 　肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 　肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法。
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