WO2021182457A1 - 新規３，５－ジアミノ安息香酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤及び炎症性疾患の治療剤 - Google Patents

新規３，５－ジアミノ安息香酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤及び炎症性疾患の治療剤 Download PDF

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知一郎 浅野
祐介 中津
久央 伊藤
岡部　隆義
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国立大学法人広島大学
学校法人東京薬科大学
国立大学法人東京大学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel low molecular weight organic compound of 3,5-diaminobenzoic acid system, and further, a Pin1 inhibitor using the compound, a pharmaceutical composition, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / inflammation.
  • the present invention relates to a therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases including genital bowel disease / pulmonary fibrosis, a therapeutic agent or preventive agent for steatohepatitis, and a therapeutic agent or preventive agent for obesity.
  • the present invention relates to viral diseases that infect humans using the compound, such as coronavirus infections, particularly coronavirus infections caused by ⁇ -coronavirus, especially SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2). ) Is a therapeutic or prophylactic agent for coronavirus infection (COVID-19).
  • Pin1 is a type of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes cis / trans conformational changes in proline, next to phosphorylated serine or threonine. It has the characteristic of changing the three-dimensional structure by acting specifically on the proline located. Therefore, Pin1 is a molecule that links protein phosphorylation to protein structural changes, and is considered to play an important role in intracellular signal transduction. Regarding Pin1, it has been reported that a Pin1 inhibitor suppresses the growth of cancer cells (Non-Patent Documents 1 and 2). We also previously reported that Pin1, a type of cis-trans isomerase, binds to IRS-1, which plays a central role in insulin signaling, and enhances its signal transduction. (Non-Patent Document 3).
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • Non-Patent Document 5 The present inventors have previously found that Pin1 knockout mice are resistant to the onset of NASH and obesity due to a high-fat diet. Then, the present inventors have found that when the compound Juglone having the following structure having Pin1 inhibitory activity is administered to mice in which NASH is induced, the onset of NASH is improved (Non-Patent Documents 6 and 7).
  • Non-Patent Document 8 oral administration of a known Pin1 inhibitor to mice that have induced inflammation of the large intestine suppresses the onset of inflammation of the large intestine.
  • the present inventors have developed novel ester-based compounds, amide-based compounds, and anthranylic acid-based compounds that can be Pin1 inhibitors, and these compounds are used for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and inflammatory bowel. It has been found that it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases including diseases, a therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis, a therapeutic or prophylactic agent for obesity, and a therapeutic or prophylactic agent for cancer. (Patent Documents 5 to 8).
  • coronavirus is a virus that infects not only humans but also animals and causes various diseases.
  • coronaviruses animal coronaviruses unique to each animal are detected in beluga whales, giraffes, ferrets, sunkus, bats, and sparrows.
  • coronavirus is highly species-specific and rarely crosses species barriers to infect other animals.
  • coronaviruses that infect humans are HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, and HCoV-HKU1 as four types of coronaviruses (HCoV) that are transmitted on a daily basis, and two types that are transmitted from animals.
  • HCoV coronaviruses
  • Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) have been known as severe pneumonia viruses.
  • SARS coronavirus 2 Severe AcuteRespiratory Syndrome CoronaVirus 2
  • SARS-CoV-2 Severe AcuteRespiratory Syndrome CoronaVirus 2
  • COVID-19 The infectious disease caused by SARS coronavirus 2 is predominantly spread by human-to-human transmission via air droplets scattered by coughing or sneezing of an infected person.
  • COVID-19 has fever, respiratory symptoms, headache, malaise, etc., and may cause olfaction disorder and dysgeusia.
  • Coronavirus is a type of RNA virus (single-stranded RNA virus) that has RNA as genetic information, and has a double membrane made of lipid called "envelope" on the outermost side of the particle. In addition, it is spherical with a diameter of about 100 nm, with protrusions on the surface, and its morphology resembles a crown.
  • Coronavirus cannot multiply on its own, but it attaches to cells such as human mucous membranes and invades and proliferates. Virally, it is classified into Nidovirales, Coronaviridae, and Coronaviridae, and is classified into 4 groups of ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ based on genetic characteristics.
  • HCoV-229E and HCoV-NL63 are classified as ⁇ -coronavirus
  • MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43, and HCoV-HKU1 are classified as ⁇ -coronavirus.
  • An object of the present invention is to develop a novel compound group having an activity of inhibiting the function of Pin1 in view of the above-mentioned conventional situation, and to use it as a candidate compound for a pharmaceutical product.
  • the present inventors have conducted diligent research and have developed a novel compound group by synthesizing a large number of derivatives of 3,5-diaminobenzoic acid. We have found that these novel compounds have an activity of inhibiting the function of Pin1 and can be used as therapeutic agents for inflammatory diseases such as non-alcoholic steatohepatitis, fatty liver diseases and obesity, and complete the present invention. Reached. Furthermore, as a result of diligent research, the present inventors have found that in COVID-19, the lethality rate of obese patients is high, and the Pin1 expression level is significantly increased in the liver of human subjects with fatty liver. The effect of Pin1 on SARS-CoV-2 growth was investigated, and it was found that SARS-CoV-2 growth could be suppressed by using a Pin1 inhibitor, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following first invention relating to a novel compound or a salt thereof, the following second invention relating to a Pin1 inhibitor, the following third invention relating to a pharmaceutical composition, and a therapeutic agent for an inflammatory disease.
  • the following fourth invention relating to a preventive agent
  • the following fifth invention relating to a therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease
  • the following sixth invention relating to a therapeutic agent or preventive agent for obesity
  • COVID- The following seventh invention relating to 19 therapeutic agents or preventive agents is provided.
  • the first invention provides a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • ring A represents a monocyclic or polycyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent.
  • R 1 represents a group represented by any of the following formulas (II) to (V).
  • ring B represents a monocyclic heterocycle which may have a substituent
  • ring C and ring D may independently have a substituent or a monocyclic or It represents a polycyclic aromatic ring, heterocycle or cyclic hydrocarbon, and ring B, ring C and ring D form a fused ring.
  • ring E represents a monocyclic heterocycle which may have a substituent
  • ring F is a monocyclic or polycyclic aromatic ring which may have a substituent. It represents a heterocyclic or cyclic hydrocarbon, and ring E and ring F form a fused ring.
  • ring G and ring H represent a monocyclic or polycyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent, respectively.
  • ring I represents a monocyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent
  • ring J is a monocyclic or polycyclic ring which may have a substituent. It represents an aromatic ring, a heterocyclic ring or a cyclic hydrocarbon, the ring I and the ring J form a fused ring, and R 6 contains a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent. Indicates a heterocyclic group that may have.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 represents the same or different 0-3 substituents linked to the benzene ring.
  • X is a single bond, an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, an -O- group, an -CH 2- O- group, an -CH 2- NH-CO- group or -CH 2- NH-CO-O-CH 2 -Show groups
  • Y represents a single bond or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • the ring A is a polycyclic aromatic ring or a heterocycle which may have a substituent.
  • the ring A is a ring represented by the following formula (VI).
  • a 1 , A 2 and A 3 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and ring K is a monocyclic or polycyclic aromatic ring which may have a substituent. , Heterocyclic or cyclic hydrocarbon.
  • ring K is a monocyclic or polycyclic aromatic ring which may have a substituent. , Heterocyclic or cyclic hydrocarbon.
  • R 1 is a group represented by the following formula (II).
  • ring B represents a monocyclic heterocycle which may have a substituent
  • ring C and ring D may independently have a substituent or a monocyclic or It represents a polycyclic aromatic ring, heterocyclic ring or cyclic hydrocarbon, and ring B, ring C and ring D form a fused ring.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • the X is a single bond.
  • Y is a single bond.
  • the second invention provides a Pin1 inhibitor containing any of the above compounds or salts thereof.
  • a third invention provides a pharmaceutical composition comprising any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth invention provides a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease, which comprises any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease of the fourth invention is selected from any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an agent classified as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease. It can be a combination of the active ingredients of at least one or more drugs.
  • the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases of the fourth invention can be used in combination with at least one or more agents selected from agents classified as therapeutic agents or preventive agents for other inflammatory diseases. ..
  • the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases of the fourth invention can target non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease or pulmonary fibrosis.
  • a fifth invention provides a therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis, which comprises any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the fifth invention is selected from any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an agent classified as a therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis. It can be combined with the active ingredients of at least one of the drugs to be treated.
  • the therapeutic agent or preventive agent for steatohepatitis of the fifth invention shall be used in combination with at least one agent selected from agents classified as therapeutic agents or preventive agents for other steatohepatitis diseases. Can be done.
  • the sixth invention provides a therapeutic or prophylactic agent for obesity, which comprises any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent for obesity of the sixth invention is at least one selected from any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an agent classified as a therapeutic or prophylactic agent for obesity. It can be combined with the active ingredients of more than one species of drug.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the sixth invention can be used in combination with at least one or more agents selected from other agents classified as therapeutic agents or preventive agents for obesity.
  • a seventh invention provides a therapeutic or prophylactic agent for COVID-19, which contains any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or prophylactic agent for COVID-19 of the seventh invention is selected from at least one of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an agent classified as a therapeutic or prophylactic agent for coronavirus. It can be a combination of the active ingredients of one or more drugs.
  • the therapeutic agent or preventive agent for COVID-19 of the seventh invention can be used in combination with at least one agent selected from the agents classified as the therapeutic agent or preventive agent for coronavirus.
  • the compound of the first invention or a salt thereof can be a compound having an activity of inhibiting the function of Pin1 or a precursor thereof, or a therapeutic agent, a preventive agent or a preventive agent for inflammatory disease, fatty liver disease or obesity. Since it can be a prodrug, it can be used for the development of Pin1 inhibitors, the development of pharmaceuticals, and the like.
  • the Pin1 inhibitor of the second invention exhibits an activity of inhibiting the function of Pin1.
  • the pharmaceutical composition of the third invention has an effect of treating or preventing a disease by using inhibition of the function of Pin1 as one mechanism of action.
  • the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases of the fourth invention reduces the symptoms of inflammatory diseases such as non-alcoholic fatty hepatitis, inflammatory bowel disease, and pulmonary fibrosis by suppressing inflammation, or It has the effect of preventing the onset of inflammatory diseases.
  • the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the fifth invention has an effect of reducing the symptoms of steatohepatitis or preventing the onset of steatohepatitis by suppressing the accumulation of fat.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the sixth invention has an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing the accumulation of fat.
  • the therapeutic or prophylactic agent for COVID-19 of the seventh invention can treat or prevent a coronavirus infection caused by SARS-CoV2.
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measuring the body weight of the mouse
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the result of measuring the liver weight of the mouse.
  • the bar graphs show the measurement results of the control mouse, the mouse given HFD, and the mouse given HFD and H-686 from the left, respectively.
  • FIG. 2 (A) is a graph showing the result of measuring the blood AST concentration of the mouse
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measuring the blood AST concentration of the mouse
  • FIG. 2 (B) is a graph showing the result of measuring the blood ALT concentration of the mouse.
  • the bar graphs show the measurement results of the control mouse, the mouse given HFD, and the mouse given HFD and H-686 from the left, respectively. It is a graph which shows the result of having measured the mRNA expression level of Col1a1 (type I collagen ⁇ 1 chain) and Col1a2 (type I collagen ⁇ 2 chain) in a NASH treatment experiment.
  • FIG. 3 (A) is a graph showing the results of measuring the mRNA expression level of Col1a1 (type I collagen ⁇ 1 chain), and FIG. 3 (B) shows the mRNA expression level of Col1a2 (type I collagen ⁇ 2 chain).
  • FIGS. 3A and 3B show the measurement results of the control mouse, the mouse given HFD, and the mouse given HFD and H-686 from the left.
  • the measured value shows the ratio when the expression level in the control is 1.
  • FIG. 4 (A) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the control mouse
  • FIG. 4 (B) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the mouse given HFD
  • FIG. 4 (C) Is a photograph showing the observation results of liver tissue of mice fed with HFD and H-686.
  • the results of Western blotting of intracellular SARS-CoV-2 nucleocapsid and actin when the Pin1 inhibitor H-688 was added at a final concentration of 5 or 10 ⁇ M are shown.
  • Ring A represents a monocyclic or polycyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent.
  • C in ring A represents a carbon atom, and ring A is linked to X via a carbon atom.
  • X is a single bond, ring A will be linked to a carbonyl group (-CO-) via a carbon atom.
  • the "aromatic ring” is a ring formed by an unsaturated carbon organic compound composed of carbon and hydrogen.
  • the monocyclic aromatic ring is not limited to these, and examples thereof include a benzene ring and a cyclopentadiene ring.
  • the polycyclic aromatic ring is not limited to these, but for example, a naphthalene ring, an indene ring, an azulene ring, a fluorene ring, a phenanthrene ring, an anthracene ring, a tetracene ring, a pentacene ring, and a benzopyrene ring. Examples thereof include a chrysene ring, a pyrene ring, and a triphenylene ring.
  • the "heterocycle” is an organic compound composed of carbon, hydrogen, and other atoms as one ring.
  • the monocyclic heterocycle is not limited to these, but for example, pyrrole ring, imidazole ring, pyrrolidine ring, furan ring, tetrahydrofuran ring, 1,3-dioxane ring, thiophene ring, pyridine ring, piperazine. Examples thereof include a ring, a pyrimidine ring, a piperazine ring, a pyran ring, and a 1,4-dioxane ring.
  • the polycyclic aromatic ring is not limited to these, but for example, an indole ring, a quinoline ring, a quinazoline ring, a quinazoline ring, a purine ring, an isobenzofuran ring, a chromane ring, a benzodioxane ring, and a benzo ring.
  • examples thereof include a dioxosol ring, a carbazole ring, an acridine ring, a phenoxazine ring, and a 4H-pyrido [2,3-c] carbazole ring.
  • the "cyclic hydrocarbon” is a ring formed by a saturated carbon organic compound composed of carbon and hydrogen.
  • the monocyclic cyclic hydrocarbon is not limited to these, and examples thereof include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.
  • the polycyclic cyclic hydrocarbon is not limited to these, and examples thereof include tricycloheptane, tricyclododecane, and perhydro-1,4-ethanoanthracene.
  • the "substituent” means a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec.
  • -C 1-6 alkyl group such as butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group ), cycloalkyl group (for example, C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group) Group), alkynyl group (eg, C 2-6 alkynyl group such as ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group), alkenyl group (eg, vinyl group, allyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group, etc.
  • cycloalkyl group for example, C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group
  • alkynyl group eg, C 2-6 alkyn
  • C 2-6 alkenyl group aralkyl group (eg, C 7-11 aralkyl group such as benzyl group, ⁇ -methylbenzyl group, phenethyl group), aryl group (eg, C 6-10 such as phenyl group, naphthyl group) C 1-6 alkoxy groups such as aryl groups, preferably phenyl groups), alkoxy groups (eg, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, butoxy groups, isobutoxy groups, sec-butoxy groups, tert-butoxy, etc.
  • aralkyl group eg, C 7-11 aralkyl group such as benzyl group, ⁇ -methylbenzyl group, phenethyl group
  • aryl group eg, C 6-10 such as phenyl group, naphthyl group
  • C 1-6 alkoxy groups such as aryl groups, preferably phenyl groups
  • Aryloxy group for example, C 6-10 aryloxy group such as phenoxy
  • alkanoyl group for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group and the like C 1-6 alkyl-carbonyl group
  • an arylcarbonyl group e.g., benzoyl group, C 6-10 aryl such as naphthoyl group - carbonyl group
  • alkanoyloxy groups e.g., formyloxy group or an acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryl C 1-6 alkyl-carbonyloxy group such as oxy group
  • arylcarbonyloxy group for example, C 6-10 aryl-carbonyloxy group such as benzoyloxy group and naphthoyloxy group
  • carboxyl group for example, methoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, methoxycarbony
  • alkylenedioxy group e.g., methylenedioxy group, C 1-3 alkyl such as ethylenedioxy group Rangeoxy group
  • hydroxy group cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkyl sulfamoyl group (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N -Mono-C 1-6 alkyl sulfamoyl groups such as propyl sulfamoyl, N-isopropyl sulfamoyl, N-butyl sulfamoyl), dialkyl sulfamoyl groups (eg, N
  • substituent means having or not having the above-mentioned substituent. If it has substituents, it can have two or more substituents, which may be the same or different substituents. In the compound of the present invention, when “may have substituents", the number of substituents is preferably 0 to 3, and more preferably 0. good. As the "substituent”, a substituent having 0 to 12 carbon atoms is preferable, and a substituent having 0 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • the "substituent” is preferably a substituent having 1 to 10 atoms, and such a substituent is not limited to these, but is, for example, a halogen atom, a methyl group, or an ethyl group. , Vinyl group, methoxy group, ethoxy group, acetyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, chloromethyl group, amino group, methylamino group, hydroxy group, sulfo group, methylthio group and the like.
  • the ring A in the formula (I) is a monocyclic or polycyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent, but may have a substituent. It is preferably a polycyclic aromatic ring or a heterocycle. More preferably, the ring A should be a group represented by the following formula (VI).
  • a 1 , A 2 and A 3 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and ring K is a monocyclic or polycyclic which may have a substituent. Indicates an aromatic ring, a heterocycle or a cyclic hydrocarbon.
  • the group represented by the formula (VI) is not limited to these, and examples thereof include a group having the following structure.
  • a group in which A 1 , A 2 and A 3 are all carbon atoms is preferable.
  • a group in which the ring K is a monocyclic or polycyclic aromatic ring which may have a substituent is preferable. More preferably, a naphthyl group is used as the group represented by the formula (VI).
  • R 1 represents a group represented by any of the formulas (II) to (V).
  • the group represented by the formula (II) is a group having the following structure.
  • ring B represents a monocyclic heterocycle which may have a substituent, and ring C and ring D may each independently have a substituent. Indicates a formula or polycyclic aromatic ring, heterocycle or cyclic hydrocarbon. Then, ring B, ring C and ring D form a fused ring.
  • N in ring B represents a nitrogen atom, and ring B is linked to Y via a nitrogen atom. When Y is a single bond, ring B will be linked to a carbonyl group (-CO-) via a nitrogen atom.
  • the group represented by the formula (II) is not limited to these, and examples thereof include a group having the following structure.
  • Rings C and D are preferably monocyclic aromatic rings or heterocycles which may have a substituent, and more preferably, both of which may have a substituent. It should be an aromatic ring.
  • the group represented by the formula (II) is a heterocycle having three rings. Further, the group represented by the formula (II) is preferably a carbazolyl group which may have a substituent.
  • the group represented by the formula (III) is a group having the following structure.
  • ring E represents a monocyclic heterocycle which may have a substituent
  • ring F is a monocyclic or polycyclic aromatic which may have a substituent. Indicates a ring, a heterocycle or a cyclic hydrocarbon. Then, the ring E and the ring F form a fused ring.
  • N in ring E represents a nitrogen atom
  • ring E is linked to Y via a nitrogen atom.
  • Y is a single bond
  • ring E will be linked to a carbonyl group (-CO-) via a nitrogen atom.
  • the group represented by the formula (III) is not limited to these, and examples thereof include a group having the following structure.
  • Ring F is preferably a monocyclic aromatic ring or a heterocycle which may have a substituent, and more preferably a monocyclic aromatic ring which may have a substituent. Is good. In these cases, the group represented by the formula (III) is a heterocycle having two rings.
  • the group represented by the formula (IV) is a group having the following structure.
  • ring G and ring H represent a monocyclic or polycyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent, respectively.
  • the group represented by the formula (IV) is not limited to these, and examples thereof include a group having the following structure.
  • the ring G and the ring H are preferably monocyclic aromatic rings or heterocycles which may have a substituent.
  • a diphenylamino group which may have a substituent is preferable.
  • the group represented by the formula (V) is a group having the following structure.
  • ring I represents a monocyclic aromatic ring or heterocycle which may have a substituent
  • ring J is a monocyclic or polycyclic which may have a substituent.
  • the aromatic ring, heterocycle or cyclic hydrocarbon of the formula is shown. Then, the ring I and the ring J form a fused ring.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the "hydrocarbon group” means a group of a compound made of a carbon atom and a hydrogen atom, and is not limited to these, for example, an aliphatic hydrocarbon group or a monocyclic saturated hydrocarbon. It can be a hydrogen group or an aromatic hydrocarbon group, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferable. Specific examples thereof include, but are not limited to, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and the like.
  • examples of the "alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group and the like.
  • examples of the "alkenyl group” include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, an isobutenyl group and the like.
  • alkynyl group examples include an ethynyl group, a propargyl group, a 1-propynyl group and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • aryl group examples include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, an anthryl group, a biphenylenyl group, a phenanthrenyl group, an as-indacenyl group, an s-indacenyl group, an acenaphthylenyl group, a phenalenyl group, a fluoransenyl group and a pyrenyl group.
  • Examples include a group, a naphthalsenyl group, a hexasenyl group and the like.
  • the "heterocyclic group” refers to a group of a cyclic compound composed of a carbon atom and an atom other than carbon.
  • the “heterocyclic group” is not limited to these, but includes, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom as one to four heteroatoms. It is a 5- to 14-membered ring and can be a monocyclic to 5-cyclic heterocyclic group.
  • Specific examples include, but are not limited to,, for example, as a 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom, 2-or 3-thienyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2- or 3-pyrrrolyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group, 2-, 4- or 5-oxazolyl group, 3-, 4 -Or 5-isooxazolyl group, 2-, 4- or 5-thiazolyl group, 3-, 4- or 5-isothiazolyl group, 3-, 4- or 5-pyrazolyl group, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl group , 2-, 4- or 5-imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1H- or 2H-tetrazolyl group and the like.
  • 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the carbon atom is not limited to these, but is limited to, for example, 2-, 3- or, for example.
  • the bicyclic to tetracyclic condensed ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom is not limited to these, but for example, for example.
  • the group represented by the formula (V) is not limited to these, and examples thereof include a group having the following structure.
  • the ring J is preferably a monocyclic aromatic ring or a heterocycle which may have a substituent.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • Each of the groups represented by the formulas (II) to (V) has two or more rings and is characterized in that it is linked to Y via a nitrogen atom.
  • the compound having the group represented by the formula (II) or the formula (IV) is used among the groups represented by the formulas (II) to (V).
  • the compound having the group represented by the formula (II) or the formula (IV) is used.
  • a compound having a group represented by the formula (II) is used.
  • R 2 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino which may have a substituent. Indicates a group.
  • the "amino group which may have a substituent" is a primary amino group, a secondary amino group, or a tertiary amino group.
  • the secondary amino group may be an amino group having one substituent, and is not limited to these, for example, an alkylamino group, an arylamino group, an alkoxycarbonylamino group and the like. Can be done.
  • the tertiary amino group can be an amino group having two identical or different substituents, and is not limited to these, for example, a dialkylamino group, a diarylamino group, or the like. Can be done.
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom and -CO 2 R 2 groups are carboxyl groups
  • R 2 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent or an amino group which may have a substituent, and even when the activity is low.
  • It may be easily replaced with a hydrogen atom by hydrolysis to form a carboxyl group, and the activity may be enhanced. Therefore, such compounds can also be used as prodrugs.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • a compound in which R 3 and R 4 are hydrogen atoms can be represented by the following general formula (VII).
  • rings A, R 1 , R 2 , R 5 , X and Y represent the same as those in formula (I).
  • R 5 represents the same or different 0-3 substituents linked to the benzene ring.
  • “different” also includes that only one of the three substituents is different.
  • compounds wherein R 5 is zero, i.e., the 2-position of the benzene ring it is preferable to use a compound having a hydrogen atom at the 4-position and 6-position.
  • X is a single bond, an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, -O- group, -CH 2 -O- group, -CH 2 -NH-CO- group, or - CH 2- NH-CO-O-CH 2 -group is shown.
  • X is a single bond, it is preferable to use a compound which is a -CH 2 -O- group or a -CH 2 -NH-CO- group, and more preferably, X It is preferable to use a compound in which is a single bond.
  • Y represents a single bond or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms.
  • a compound in which Y is a single bond or an alkylene group (methylene group) having 1 carbon atom it is preferable to use a compound in which Y is a single bond or an alkylene group (methylene group) having 1 carbon atom, and more preferably, a compound in which Y is a single bond is used. It is good to use.
  • the "single bond” indicates a state in which the groups on both sides of X (or Y) are directly linked without a linking group.
  • R 3 and R 4 are preferably hydrogen atoms, and X and Y are single bonds. More preferred.
  • Such a compound can be represented by the following general formula (VIII).
  • rings A, R 1 , R 2 , and R 5 represent the same as those in formula (I).
  • the salt of the compound of the present invention may be a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic or basic amino acid, or the like. can.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has an acidic functional group, it can be a salt with an inorganic base, an organic base or a basic amino acid.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has a basic functional group, it can be a salt with an inorganic acid, an organic acid or an acidic amino acid.
  • the salt with the inorganic base is not limited to these, and examples thereof include sodium salt, potassium salt, and ammonium salt.
  • the salt with the organic base is not limited to these, and examples thereof include salts with trimethylamine, ethanolamine, cyclohexylamine and the like.
  • the salt with the inorganic acid is not limited to these, and examples thereof include salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, and the like.
  • the salt with the organic acid is not limited to these, and examples thereof include salts with acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid and the like.
  • the salt with the acidic amino acid is not limited to these, and examples thereof include salts with aspartic acid and glutamic acid, and examples of the salt with the basic amino acid include salts with arginine and lysine. Can be mentioned.
  • the compound of the present invention is not limited to these, but can be synthesized, for example, by using a diaminobenzoic acid ester as a raw material and using the scheme represented by the following reaction formula (A).
  • rings A, R 1 to R 5 , X and Y represent the same as those in the formula (I). Further, W and Z independently represent a halogen atom or a hydroxyl group.
  • the reaction of (1) is carried out by reacting one amine of the diaminobenzoic acid ester with (Boc) 2 O (di-tert-butyl dicarbonate) in the presence of a base to form an amine. It is a reaction that causes Boc.
  • reaction (3) is a reaction in which the Boc group is eliminated under acidic conditions to perform deprotection.
  • reaction (4) is a reaction in which a deprotected amine is reacted with an acyl halide or a carboxylic acid having rings A and X, and a group having rings A and X is linked by an amide bond.
  • rings A, R 1 to R 5 , X and Y represent the same as those in the formula (I). Further, W and Z independently represent a halogen atom or a hydroxyl group.
  • the reaction of (1) is the same as the reaction of (1) in the reaction formula (A), and (Boc) 2 O (dicarbonate) is added to one amine of the diaminobenzoic acid ester. Di-tert-butyl) is reacted in the presence of a base to form an amine Boc.
  • an acyl halide having rings A and X or a carboxylic acid is reacted with the other unreacted amine of the diaminobenzoic acid ester to have rings A and X by an amide bond. It is a reaction that connects groups.
  • the reaction (6) is a reaction in which the Boc group is eliminated under acidic conditions to perform deprotection.
  • the reaction of (7) the amine was deprotected and reacted with acyl halide or carboxylic acids having R 1 and Y, is a reaction for coupling a group having R 1 and Y by an amide bond. While the reaction (A) is to be connected on the basis of previously having R 1 and Y, the reaction (B) in terms of linking the previously a group having a ring A and X, both reactions are different.
  • R 2 when R 2 is not hydrogen atom, further with desorbed with R 2 under basic conditions, R It can also be a compound of a carboxylic acid in which the part 2 is substituted with a hydrogen atom.
  • R 2 when R 2 is not a hydrogen atom, R 2 may be eliminated after the reaction (6) and then the reaction (7) may be carried out to obtain a carboxylic acid compound.
  • reaction formulas (A) and (B) are reactions involving protection and deprotection by a Boc group, but it is also possible to carry out the reaction without protection by a Boc group.
  • it can be synthesized by the scheme represented by the following reaction formula (C).
  • rings A, R 1 to R 5 , X and Y represent the same as those in the formula (I). Further, W and Z independently represent a halogen atom or a hydroxyl group.
  • Scheme (C) the reaction of (8), one of the amine-diaminobenzoic acid esters, by reacting an acyl halide or carboxylic acids having R 1 and Y, have R 1 and Y by an amide bond It is a reaction that connects groups.
  • Scheme (C) is a synthetic method for linking a group having the same R 1 and Y and the reaction formula (A) above. Although the purity is lowered by not protecting with the Boc group, it is possible to synthesize with sufficiently high purity by examining the reaction conditions.
  • Pin1 inhibitor Pin1 is a type of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes cis / trans conformational changes in proline in proteins, and is phosphorylated serine or It is an enzyme that specifically acts on proline, which is located next to threonin, to change its three-dimensional structure.
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • the Pin1 inhibitor of the present invention is a compound that inhibits the function of Pin1.
  • the compound represented by the formula (I) described in 1 or a salt thereof can be used as a Pin1 inhibitor.
  • inhibiting the function of Pin1 means inhibiting the isomerase activity (isomerase activity) of Pin1 and / or binding or interacting with other proteins such as IRS-1. It means to inhibit the activity.
  • the activity of the Pin1 inhibitor of the present invention to inhibit the function of Pin1 is not limited to these, but for example, phosphorylation of AMPK (AMP-activated protein kinase) is used as an index by an assay using cells. By doing so (see Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266), to measure the activity of the Pin1 inhibitor of the present invention to inhibit the function of Pin1. Can be done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a composition containing a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is described in 1-1.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat or prevent various diseases by using inhibition of the function of Pin1 as one mechanism of action.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is, for example, not limited to these, but when the compound has an acidic functional group, a sodium salt or a potassium salt is used. , Ammonium salt and the like.
  • the compound is not limited to these, but is, for example, a salt with hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid and the like. Can be done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by mixing a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier, for example. It can be, but is not limited to, tablets, granules, capsules, powders, solutions, injections, suppositories, patches, eye drops, inhalants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention various inorganic or organic carrier substances can be used.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation such as tablets and granules, excipients, lubricants, binders, disintegrants and the like can be used, and when it is a liquid preparation such as a liquid preparation and an injection preparation.
  • a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a buffering agent, or the like can be used.
  • additives such as antioxidants, preservatives, and colorants can be used.
  • lactose, D-mannitol, starch and the like can be used as the excipient
  • magnesium stearate, talc and the like can be used as the lubricant.
  • the binder for example, crystalline cellulose, gelatin or the like can be used
  • the disintegrant for example, carboxymethyl cellulose or the like can be used.
  • the solvent for example, distilled water, alcohol, propylene glycol or the like
  • the dissolution aid for example, polyethylene glycol, ethanol or the like
  • the suspending agent for example, Stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate and the like
  • the buffer for example, phosphate, acetate and the like can be used.
  • the therapeutic agent or preventive agent for inflammatory disease of the present invention contains the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is described in 1-1.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof refer to the above 3.
  • the inflammatory disease is a disease in which tissue is damaged due to continuous inflammation, and includes non-alcoholic steatohepatitis, inflammatory bowel disease, and pulmonary fibrosis.
  • non-alcoholic steatohepatitis is also called NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis), and although there is no history of alcohol intake enough to cause liver damage, fat deposition similar to alcoholic hepatitis Non-alcoholic steatohepatitis with inflammation of the liver tissue. Non-alcoholic steatohepatitis is known to cause cirrhosis in which hepatocytes die and are replaced by fibrous tissue.
  • inflammatory bowel disease is a general term for diseases that cause chronic inflammation and ulcers in the mucous membranes of the large intestine and the small intestine. Inflammatory bowel diseases include Ulcerative Colitis and Crohn's Disease as typical diseases.
  • Ulcerative colitis is a disease in which the large intestine is chronically inflamed and ulcers are formed
  • Crohn's disease is a disease in which inflammatory lesions such as ulcers and swellings occur in all parts of the digestive tract. .. If inflammatory bowel disease causes stenosis due to fibrosis of the intestinal tract, surgery is unavoidable.
  • pulmonary fibrosis is a disease in which chronic inflammation occurs in lung tissue, and the inflamed tissue becomes fibrotic and hard, and expansion and contraction of the lung are hindered.
  • the therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, whereby non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), It has the effect of reducing the symptoms of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and pulmonary fibrosis, or preventing the occurrence of inflammatory diseases.
  • NASH non-alcoholic fatty hepatitis
  • Such medicinal effect is considered to be based on the mechanism of action in which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • Patent Document 5 International Publication WO2018 / 1013219
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • the compound represented by the therapeutic agent or the formulas as an active ingredient in a preventive agent for inflammatory diseases of the present invention (I), in the ring A, R 1 ⁇ R 5, X and Y, and a wide chemical structure of variation can do. Therefore, the chemical structure of the therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease of the present invention can be changed so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion, etc. of the drug are suitable. ..
  • the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases of the present invention is not only for patients diagnosed with inflammatory diseases such as non-alcoholic fatty hepatitis, inflammatory bowel disease, and pulmonary fibrosis, but also for these diseases. It can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent to patients who may develop them or who may develop them.
  • the therapeutic agent or preventive agent for an inflammatory disease of the present invention is described in 3. above. As described in the above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. When used as a therapeutic or prophylactic agent for non-alcoholic steatohepatitis, it is not limited to these dosage forms, but is orally administered as, for example, tablets, granules, capsules, powders, liquids and the like. be able to. Further, from the viewpoint of directly acting on the liver in order to reduce side effects, it can be directly administered to the liver as an injection by a tube or the like.
  • these dosage forms When used as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease, it is not limited to these dosage forms, but from the viewpoint of directly acting on the intestine, tablets, granules, capsules, powders, liquids, etc. Alternatively, it is preferably used as a suppository. When used as a therapeutic or prophylactic agent for pulmonary fibrosis, these dosage forms are not limited, but from the viewpoint of directly acting on the lungs, inhalants and the like are preferable.
  • the therapeutic or prophylactic agent for the inflammatory disease of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg, in terms of the active ingredient thereof, per 1 kg of the body weight of the patient per day. It is better to administer.
  • the therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease of the present invention is selected from at least an agent classified as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may contain the active ingredient of one or more drugs. Such active ingredients are not limited to these, but for example, vitamin E as an active ingredient for a therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis and obeticholic acid (obeticholic acid, which is in the clinical trial stage at the time of filing the present application).
  • 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid
  • elafibranor elafibranor
  • selonsertib saroglitazar
  • lanifibranor semaglutide
  • pemafibrate e.g., 5-aminoacetyl acid, salazosulfapyridine and the like
  • 5-aminoacetyl acid, salazosulfapyridine and the like can be used as an active ingredient of a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • the therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases of the present invention can also be used in combination with at least one or more agents selected from the agents classified as therapeutic or prophylactic agents for inflammatory diseases.
  • therapeutic agent / preventive agent for steatohepatitis contains the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is described in 1-1. As described in 3. above, and the pharmaceutically acceptable salt thereof, refer to the above 3. As described in.
  • fatty liver disease is also called “fatty liver” and is a condition in which neutral fat is excessively accumulated in the liver.
  • Fatty liver disease includes alcoholic fatty liver and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a condition belonging to metabolic syndrome in which fat deposition similar to alcoholic fatty liver is observed even though there is no history of alcohol intake enough to cause liver damage.
  • Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) includes simple fatty liver, which is a mild condition, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which is a severe condition accompanied by inflammation of liver tissue.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • the compound as an active ingredient in the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for fatty liver diseases because it has a mechanism of action of inhibiting the function of Pin1 and can suppress fat accumulation.
  • the therapeutic or prophylactic agent for fatty liver disease of the present invention develops not only patients diagnosed with fatty liver disease but also patients who may have fatty liver disease and fatty liver disease. It can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent to patients at risk.
  • the therapeutic agent or preventive agent for steatohepatitis of the present invention suppresses liver inflammation, it can be suitably used particularly for the treatment or prevention of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • Therapeutic agents or compounds of the formula contained (I) as an active ingredient in a preventive agent for fatty liver disease of the present invention, Ring A, in R 1 ⁇ R 5, X and Y, broad chemical structure of variation Can be. Therefore, the chemical structure of the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the present invention can be changed so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion, etc. of the drug are suitable. be.
  • the therapeutic or prophylactic agent for fatty liver disease of the present invention is not limited to patients diagnosed with fatty liver disease, but also patients who may have these diseases and patients who may develop them. Can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic or prophylactic agent for fatty liver disease of the present invention is described in 3. above. As described in the above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, it can be orally administered as tablets, granules, capsules, powders, liquids and the like. Further, from the viewpoint of directly acting on the liver in order to reduce side effects, it can be directly administered to the liver as an injection by a tube or the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 100 mg, in terms of the active ingredient thereof, per 1 kg of the body weight of the patient per day. It is recommended to administer 10 mg.
  • the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the present invention is selected from agents classified as therapeutic or prophylactic agents for steatohepatitis, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may contain the active ingredient of at least one drug. Such active ingredients are not limited to these, for example, vitamin E, which is an active ingredient of a therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis, and obeticholic acid, which is in the clinical trial stage at the time of filing the present application.
  • 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid
  • elafibranor 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid
  • selonsertib saroglitazar
  • lanifibranor semaglutide
  • pemafibrate 6-Ethyl-chenodeoxycholic acid
  • the therapeutic or prophylactic agent for steatohepatitis of the present invention can also be used in combination with at least one or more agents selected from the agents classified as therapeutic or prophylactic agents for steatohepatitis.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention contains the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is described in 1-1.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof refer to the above 3.
  • the therapeutic or prophylactic agent for obesity of the present invention has an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing the accumulation of fat.
  • Such medicinal effect is considered to be based on the mechanism of action in which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • “obesity” is a disease in which fat is excessively accumulated in the viscera or subcutaneously, and can be diagnosed from the area of fat in an abdominal CT scan.
  • the therapeutic or prophylactic agent for obesity of the present invention is not only for patients diagnosed with obesity, but also for patients who may be obese or who may develop obesity. , Can be administered as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic or preventive agent for obesity of the present invention can be modified in chemical structure so that the absorbability, distribution, degradability, ease of excretion, etc. of the drug are suitable.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention is described in 3. above. As described in the above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, it can be orally administered as tablets, granules, capsules, powders, liquids and the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for obesity of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg, in terms of the active ingredient thereof, per 1 kg of the body weight of the patient per day. It is better to do it.
  • the therapeutic or prophylactic agent for obesity of the present invention is at least one selected from agents classified as therapeutic or prophylactic agents for obesity, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may contain the active ingredient of the above-mentioned drug. Such active ingredients are not limited to these, and for example, mazindol, cetilistat, sibutramine, orlistat, lorcaserin, Qsymia and the like can be used.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention can be used in combination with at least one or more agents selected from the agents classified as the therapeutic agent or preventive agent for obesity.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention may be used in combination with diet therapy, exercise therapy, behavior therapy and the like used for treating or preventing obesity.
  • the therapeutic agent or prevention agent for viral diseases (including COVID-19) of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Contains as.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is described in 1-1. As described in 3. above, and the pharmaceutically acceptable salt thereof, refer to the above 3. As described in.
  • the "viral disease” to which the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is applied is a disease caused by a virus, and includes, for example, a coronavirus infection caused by a coronavirus.
  • the coronaviruses that infect humans are ⁇ -coronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) and ⁇ -coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43, HCoV-HKU1).
  • HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 are the causes of common colds, many of which are mild but can also cause high fever.
  • SARS-CoV is thought to have caused severe pneumonia by infecting humans with the bat coronavirus, and MERS-CoV is a virus that causes cold symptoms in human cobra kuda, but beyond the species barrier. Infection of humans is thought to cause severe pneumonia. Infectious diseases caused by SARS-CoV-2 (COVID-19) are predominantly spread by human-to-human transmission via air droplets scattered by coughing or sneezing of infected individuals. COVID-19 has fever, respiratory symptoms, headache, malaise, etc., and may cause olfaction disorder and dysgeusia.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is particularly preferably applied to a coronavirus infection caused by ⁇ -coronavirus, and above all, a coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 (COVID-19). It is preferable to apply to.
  • the compound which is the active ingredient in the present invention can be used as a therapeutic agent or a preventive agent for viral diseases because it has a mechanism of action of inhibiting the function of Pin1 and can suppress the growth of a virus.
  • the therapeutic or prophylactic agent for a viral disease of the present invention is not limited to patients diagnosed with a viral disease, but also patients who may have a viral disease or who may develop a viral disease. Can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic agent or preventive agent for viral diseases of the present invention suppresses the growth of SARS-CoV-2 virus, it is particularly suitable for the treatment or prevention of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2. Can be used for.
  • a therapeutically effective amount of a Pin1 inhibitor that functions as a therapeutic or prophylactic agent for viral diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a subject in need thereof, for example, a COVID-19 patient.
  • a method of treating COVID-19 can be provided, including the treatment of COVID-19.
  • the therapeutic or prophylactic agent for viral diseases of the present invention can be made into a pharmaceutical composition by mixing a compound as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. It can be, for example, but not limited to, tablets, granules, capsules, powders, solutions, injections, suppositories, patches, eye drops, inhalants. Suitable dosage forms include, for example, oral administration as tablets, granules, capsules, powders, liquids and the like, and transpulmonary administration as an inhalant.
  • Various inorganic or organic carrier substances can be used as the pharmaceutically acceptable carrier that can be used in the therapeutic or prophylactic agent for the viral disease of the present invention.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation such as tablets and granules, excipients, lubricants, binders, disintegrants and the like can be used, and when it is a liquid preparation such as a liquid preparation and an injection preparation.
  • a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a buffering agent, or the like can be used.
  • additives such as antioxidants, preservatives, and colorants can be used.
  • lactose, D-mannitol, starch and the like can be used as the excipient
  • magnesium stearate, talc and the like can be used as the lubricant.
  • the binder for example, crystalline cellulose, gelatin or the like can be used
  • the disintegrant for example, carboxymethyl cellulose or the like can be used.
  • the solvent for example, distilled water, alcohol, propylene glycol or the like
  • the dissolution aid for example, polyethylene glycol, ethanol or the like
  • the suspending agent for example, Stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate and the like
  • the buffer for example, phosphate, acetate and the like can be used.
  • the therapeutic or prophylactic agent for the viral disease of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1, in terms of the active ingredient thereof per 1 kg of the body weight of the patient per day. It is recommended to administer ⁇ 10 mg.
  • the therapeutic or prophylactic agent for coronavirus disease of the present invention is selected from agents classified as therapeutic or prophylactic agents for coronavirus disease, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may contain the active ingredient of at least one drug. Such active ingredients are not limited to these, and for example, remdesivir, favipiravir, chloroquine, hydroxychloroquine, nafamostat, interferon and the like can be used.
  • the therapeutic or prophylactic agent for viral diseases of the present invention can be used in combination with other therapeutic or prophylactic agents for viral diseases.
  • Example 1-2 Synthesis of H-591 2-naphthoyl chloride (32 mg, 0.167 mmol) was added to a solution of H-677 (50 mg, 0.139 mmol) synthesized in Example 1-1 in dichloromethane (3 mL). Pyridine (16 mg, 0.17 mL, 0.209 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1-3 Synthesis of H-594 A sodium hydroxide aqueous solution (2 mL) of H-591 (40 mg, 0.078 mmol) synthesized in Example 1-2 was added to a solution of methanol (1 mL) and THF (2 mL). 1M, 1 mL, 1 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-594 as a pale yellow powder (25 mg, 0.05 mmol, 64%).
  • Example 1-4 Synthesis of H-679 Benzoic acid (62 mg, 0.51 mmol) and EDCI (240 mg) were added to a solution of H-677 (150 mg, 0.42 mmol) synthesized in Example 1-1 in THF (5 mL). mg, 1.26 mmol) and DMAP (10 mg, 0.08 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-679 as a gray powder (175 mg, 0.378 mmol, 89%).
  • Example 1-5 Synthesis of H-681 An aqueous solution of lithium hydroxide in a solution of H-679 (100 mg, 0.163 mmol) in THF (3 mL) and methanol (1 mL) synthesized in Example 1-4. (1M, 2 mL, 2 mmol) was added at room temperature and stirred overnight at the same temperature. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-681 as a light gray powder (85 mg, 0.189 mmol, 88%).
  • Example 1-6 Synthesis of H-680 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and nicotinic acid (62 mg, 0.51 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-680 as a flesh-colored powder (120 mg, 0.258 mmol, 61%).
  • the NMR measurement spectrum for H-680 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1--7 Synthesis of H-682 H-680 (70 mg, 0.15 mmol) synthesized in Example 1-6 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681 to H-682. Was obtained as a brown powder (48.3 mg, 0.107 mmol, 71%).
  • the NMR measurement spectrum for H-682 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-8 Synthesis of H-684 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and quinaldic acid (90 mg, 0.51 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-684 as a flesh-colored powder (168 mg, 0.33 mmol, 79%).
  • the NMR measurement spectrum for H-684 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-9 Synthesis of H-688
  • the H-684 (90 mg, 0.17 mmol) synthesized in Example 1-8 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681 to H-688.
  • the NMR measurement spectrum for H-688 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-10 Synthesis of H-685 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and 2-quinoxaline carboxylic acid (90 mg, 0.51 mmol) synthesized in Example 1-1, H-679 was used. A dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis to obtain H-685 as a gray powder (185 mg, 0.36 mmol, 85%).
  • the NMR measurement spectrum for H-685 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-11 Synthesis of H-686 H-677 (150 mg, 0.42 mmol) synthesized in Example 1-1 and 1,4-benzodioxan-6-carboxylic acid (90 mg, 0.51 mmol) were added.
  • the dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of H-679 to obtain H-686 as a white powder (159 mg, 0.31 mmol, 73%).
  • the NMR measurement spectrum for H-686 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-12 Synthesis of H-692 H-686 (80 mg, 0.17 mmol) synthesized in Example 1-11 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-692. Was obtained as a white powder (56.2 mg, 0.11 mmol, 72%).
  • the NMR measurement spectrum for H-692 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-13 Synthesis of H-687 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and 4-acetamidobenzoic acid (90 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1, H-679 was used. A dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis to obtain H-687 as a flesh-colored powder (152 mg, 0.29 mmol, 69%).
  • the NMR measurement spectrum for H-687 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-14 Synthesis of H-694 H-687 (65 mg, 0.124 mmol) synthesized in Example 1-13 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-694 was subjected to a hydrolysis reaction. was obtained as a flesh-colored powder (47.2 mg, 0.093 mmol, 75%).
  • the NMR measurement spectrum for H-694 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-15 Synthesis of H-690 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and piperonyl acid (85 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-690 as a light gray powder (148 mg, 0.29 mmol, 70%).
  • the NMR measurement spectrum for H-690 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-16 Synthesis of H-695 H-690 (70 mg, 0.137 mmol) synthesized in Example 1-15 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-695 was synthesized. Was obtained as a light gray powder (51.8 mg, 0.105 mmol, 77%).
  • the NMR measurement spectrum for H-695 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-17 Synthesis of H-696 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and 4-acetoxybenzoic acid (90 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1, H-679 was used. A dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis to obtain H-696 as a white powder (85 mg, 0.162 mmol, 38%).
  • the NMR measurement spectrum for H-696 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-18 Synthesis of H-697 H-696 (40 mg, 0.077 mmol) synthesized in Example 1-17 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-697 was synthesized. Was obtained as a white powder (28.9 mg, 0.062 mmol, 81%).
  • the NMR measurement spectrum for H-697 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-19 Synthesis of H-699 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) synthesized in Example 1-1 and pyrazinoic acid (65 mg, 0.50 mmol), H-679 synthesis and The dehydration condensation reaction was carried out in the same manner to obtain H-699 as a white powder (89 mg, 0.191 mmol, 45%).
  • the NMR measurement spectrum for H-699 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-20 Synthesis of H-700 H-699 (65 mg, 0.14 mmol) synthesized in Example 1-19 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681 to H-700. Was obtained as a white powder (42 mg, 0.093 mmol, 66%).
  • the NMR measurement spectrum for H-700 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-21 Synthesis of H-728 2-naphthoic acid (78 mg, 0.452) was added to a solution of H-725 (150 mg, 0.377 mmol) synthesized in Example 1-1 in THF (3 mL) at room temperature. mmol), EDCI (215 mg, 1.13 mmol), triethylamine (58 mg, 0.8 mL, 0.57 mmol) and DMAP (10 mg, 0.08 mmol) were added and stirred overnight at the same temperature. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • H-728 as a skin-colored powder (126 mg, 0.244 mmol, 65%).
  • the NMR measurement spectrum for H-728 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-22 Synthesis of H-732 H-728 (80 mg, 0.155 mmol) synthesized in Example 1-21 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-732 was synthesized. Was obtained as a white powder (58 mg, 0.115 mmol, 75%).
  • the NMR measurement spectrum for H-732 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-23 Synthesis of H-729 Using H-725 (150 mg, 0.377 mmol) and quinaldic acid (78 mg, 0.452 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-728. Was dehydrated and condensed to give H-729 as a flesh-colored powder (158 mg, 0.306 mmol, 81%).
  • the NMR measurement spectrum for H-729 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-24 Synthesis of H-733 H-729 (80 mg, 0.154 mmol) synthesized in Example 1-23 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-733 was subjected to a hydrolysis reaction. Was obtained as a white powder (63 mg, 0.125 mmol, 81%).
  • the NMR measurement spectrum for H-733 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-25 Synthesis of H-730 H-725 (150 mg, 0.377 mmol) and 1,4-benzodioxan-6-carboxylic acid (81 mg, 0.425 mmol) synthesized in Example 1-1 were added. The dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of H-728 to obtain H-730 as a white powder (179 mg, 0.341 mmol, 90%).
  • the NMR measurement spectrum for H-730 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-26 Synthesis of H-734 H-730 (80 mg, 0.152 mmol) synthesized in Example 1-25 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-734 was synthesized. Was obtained as a white powder (65 mg, 0.128 mmol, 84%).
  • the NMR measurement spectrum for H-734 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-2-7 Synthesis of H-731 Using H-725 (150 mg, 0.377 mmol) and 2-quinoxaline carboxylic acid (78 mg, 0.425 mmol) synthesized in Example 1-1, H-728 was used. A dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis to obtain H-731 as a white powder (135 mg, 0.261 mmol, 69%).
  • the NMR measurement spectrum for H-731 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-28 Synthesis of H-735 H-731 (80 mg, 0.154 mmol) synthesized in Example 1-27 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-735 was synthesized. Was obtained as a flesh-colored powder (53 mg, 0.105 mmol, 68%).
  • the NMR measurement spectrum for H-735 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-29 Synthesis of H-609 1-naphtylisocyanate (69 mg, 0.373 mmol) was added to a solution of H-608 (100 mg, 0.312 mmol) synthesized in Example 1-1 in THF (5 mL) at room temperature. And stirred at the same temperature for 20 hours. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-609 as a white powder (121 mg, 0.247 mmol, 79%).
  • Example 1-31 Synthesis of H-744 2-naphthoic acid (82 mg, 0.476) was added to a solution of H-722 (150 mg, 0.40 mmol) synthesized in Example 1-1 in THF (3 mL) at room temperature. mmol), EDCI (150 mg, 0.785 mmol) and DMAP (9.8 mg, 0.08 mmol) were added and stirred overnight at the same temperature. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-32 Synthesis of H-745 H-744 (20 mg, 0.038 mmol) synthesized in Example 1-31 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-745 was subjected to the same hydrolysis reaction. Was obtained as a white powder (8.0 mg, 0.015 mmol, 41%).
  • the NMR measurement spectrum for H-745 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-33 Synthesis of H-746 Using H-722 (150 mg, 0.40 mmol) and quinaldic acid (82 mg, 0.48 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-744. Was subjected to a dehydration condensation reaction, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain H-746 as a white powder (30.3 mg, 0.057 mmol, 14%).
  • the NMR measurement spectrum for H-746 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-34 Synthesis of H-747 H-746 (20 mg, 0.038 mmol) synthesized in Example 1-33 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-747 was synthesized. Was obtained as a white powder (16 mg, 0.031 mmol, 82%).
  • the NMR measurement spectrum for H-747 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-35 Synthesis of H-748 H-722 (150 mg, 0.40 mmol) and 1,4-benzodioxane-6-carboxylic acid (82 mg, 0.48 mmol) synthesized in Example 1-1 were added.
  • the dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of H-744, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain H-748 as a white powder (25.7 mg, 0.048 mmol, 12%).
  • the NMR measurement spectrum for H-748 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-36 Synthesis of H-749 H-748 (20 mg, 0.037 mmol) synthesized in Example 1-35 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-749 was synthesized. Was obtained as a white powder (10 mg, 0.019 mmol, 52%).
  • the NMR measurement spectrum for H-749 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-3-7 Synthesis of H-818 Synthesis of H-679 using H-816 (100 mg, 0.266 mmol) and 2-naphthoic acid (55 mg, 0.32 mmol) synthesized in Example 1-1.
  • the dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the above to obtain H-818 as a white powder (136 mg, 0.256 mmol, 96%).
  • the NMR measurement spectrum for H-818 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-38 Synthesis of H-819 H-818 (60 mg, 0.113 mmol) synthesized in Example 1-37 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-819 was synthesized. Was obtained as a white powder (54 mg, 0.104 mmol, 92%).
  • the NMR measurement spectrum for H-819 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-39 Synthesis of H-820 Using H-816 (100 mg, 0.266 mmol) and quinaldic acid (55 mg, 0.32 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-820 as a yellow powder (126 mg, 0.238 mmol, 89%).
  • the NMR measurement spectrum for H-820 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-40 Synthesis of H-821
  • the H-820 (60 mg, 0.113 mmol) synthesized in Example 1-39 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-821 was subjected to a hydrolysis reaction.
  • the NMR measurement spectrum for H-821 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-41 Synthesis of H-822 H-816 (100 mg, 0.266 mmol) and 1,4-benzodioxan-6-carboxylic acid (58 mg, 0.32 mmol) synthesized in Example 1-1 were added. The dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of H-679 to obtain H-822 as a white powder (124 mg, 0.231 mmol, 87%).
  • the NMR measurement spectrum for H-822 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-42 Synthesis of H-823 H-822 (60 mg, 0.112 mmol) synthesized in Example 1-41 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-823 was subjected to a hydrolysis reaction. Was obtained as a white powder (45 mg, 0.087 mmol, 77%).
  • the NMR measurement spectrum for H-823 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-43 Synthesis of H-824 Using H-816 (100 mg, 0.266 mmol) and benzoic acid (39 mg, 0.32 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-824 as a white powder (127 mg, 0.263 mmol, 99%).
  • the NMR measurement spectrum for H-824 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-44 Synthesis of H-825 H-824 (60 mg, 0.112 mmol) synthesized in Example 1-43 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-825 was subjected to the same hydrolysis reaction. Was obtained as a white powder (52 mg, 0.112 mmol, 90%).
  • the NMR measurement spectrum for H-825 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-45 Synthesis of H-758 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) synthesized in Example 1-1 and phenoxyacetic acid (76 mg, 0.50 mmol), the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-758 as a white powder (170 mg, 0.346 mmol, 83%).
  • the NMR measurement spectrum for H-758 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-46 Synthesis of H-759 H-758 (80.0 mg, 0.16 mmol) synthesized in Example 1-45 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-759 was synthesized. Was obtained as a white powder (60.0 mg, 0.13 mmol, 77%).
  • the NMR measurement spectrum for H-759 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-4-7 Synthesis of H-760 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and 2-naphthyloxyacetic acid (102 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1, H-679 was used. A dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis to obtain H-760 as a white powder (225 mg, 0.41 mmol, 99%).
  • the NMR measurement spectrum for H-760 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-48 Synthesis of H-761 H-760 (100 mg, 0.18 mmol) synthesized in Example 1-47 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-761 was synthesized. Was obtained as a white powder (53.0 mg, 0.10 mmol, 56%).
  • the NMR measurement spectrum for H-761 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-50 Synthesis of H-763 H-762 (55.0 mg, 0.11 mmol) synthesized in Example 1-49 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-763 was subjected to a hydrolysis reaction. Was obtained as a white powder (37.0 mg, 0.077 mmol, 70%).
  • the NMR measurement spectrum for H-763 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-52 Synthesis of H-765 H-764 (80 mg, 0.144 mmol) synthesized in Example 1-51 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681 to H-765. Was obtained as a white powder (57.3 mg, 0.108 mmol, 75%).
  • the NMR measurement spectrum for H-765 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-53 Synthesis of H-766 Using H-677 (150 mg, 0.42 mmol) and hippuric acid (90.2 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1, the same as the synthesis of H-679. Was dehydrated and condensed to give H-766 as a flesh-colored powder (96.0 mg, 0.18 mmol, 44%).
  • the NMR measurement spectrum for H-766 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-54 Synthesis of H-767 H-766 (50.0 mg, 0.096 mmol) synthesized in Example 1-53 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681, and H-767 was subjected to a hydrolysis reaction. was obtained as a flesh-colored powder (33.0 mg, 0.065 mmol, 67%).
  • the NMR measurement spectrum for H-767 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-55 Synthesis of H-768 H-679 (150 mg, 0.42 mmol) and N-carbobenzoxiglycine (105 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 1-1 were used. The dehydration condensation reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of H-768 to obtain H-768 as a flesh-colored powder (227 mg, 0.41 mmol, 99%).
  • the NMR measurement spectrum for H-768 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-56 Synthesis of H-769 H-768 (100 mg, 0.18 mmol) synthesized in Example 1-55 was hydrolyzed in the same manner as in the synthesis of H-681 to H-769. Was obtained as a flesh-colored powder (12.0 mg, 0.022 mmol, 12%).
  • the NMR measurement spectrum for H-769 and the result of mass spectrometry by HR-ESI-MS are as follows.
  • the activity that inhibits the function of Pin1 is C1 ((R) -2- (5- (4-methoxyphenyl) -2-methylfuran-3-carboxamido) -3- (naphthalene-6-yl), which is a known Pin1 inhibitor. )
  • C1 ((R) -2- (5- (4-methoxyphenyl) -2-methylfuran-3-carboxamido) -3- (naphthalene-6-yl)
  • (+++) Promotes phosphorylation of AMPK more strongly than C1.
  • (+) Promotes phosphorylation of AMPK, but weaker than C1.
  • Pin1 final concentration 5 nM
  • the reaction was initiated by the addition of a substrate peptide (Suc-Ala-Glu-Pro-Phe-pNA) (final concentration 60 ⁇ M) dissolved in a solution of 0.5 M LiCl in trifluoroethanol. After the reaction was started, the change in absorbance at 330 nm was measured for 5 minutes. The reaction curve was applied to the first-order decay model and the reaction rate was calculated. The background rate was subtracted to obtain the catalytic reaction rate. The inhibition rate (%) was calculated from the catalytic reaction rate with and without the compound. The higher the inhibition rate, the higher the activity of inhibiting the function of Pin1.
  • NASH treatment experiment (Example 3-1)
  • NASH model mice A NASH model mouse (hereinafter referred to as "NASH mouse") is prepared by feeding an 8-week-old male individual of an animal laboratory mouse with a high-fat, high-cholesterol, palm oil-containing diet (HFD) for 8 weeks. bottom.
  • HFD palm oil-containing diet
  • animal experiments were conducted by dividing into a group in which the compound of the present invention (H-686) was orally administered at 5 mg / Kg / day three times a week and a group in which nothing was administered.
  • FIGS. 1 (A) and 1 (B) The results of measuring the body weight and liver weight of these mice are shown in FIGS. 1 (A) and 1 (B), respectively.
  • the results of measuring the blood AST (GOT) concentration and the blood ALT (GPT) concentration are shown in FIGS. 2 (A) and 2 (B), respectively.
  • the results of measuring the mRNA expression levels of Col1a1 (type I collagen ⁇ 1 chain) and Col1a2 (type I collagen ⁇ 2 chain) are shown in FIGS. 3 (A) and 3 (B), respectively.
  • FIG. 1A is a graph showing the results of measuring the body weight of the mice, and each bar graph shows the measurement results of the control mouse, the mouse given HFD, and the mouse given HFD and H-686 from the left. ..
  • FIG. 1B is a graph showing the results of measuring the liver weight of mice, and each bar graph shows the measurement results of a control mouse, a mouse given HFD, and a mouse given HFD and H-686 from the left. show.
  • FIG. 1 (A) the mice fed with HFD gained weight, but the weight gain was suppressed when H-686 was administered.
  • the liver weight as shown in FIG. 1 (B), in the mice fed with HFD, fat was accumulated in the liver and the liver weight increased, but when H-686 was administered, the liver was increased. The increase in weight was significantly suppressed.
  • FIG. 2A is a graph showing the results of measuring the blood AST (GOT) concentration (IU / ml), and each bar graph shows, from the left, a control mouse, a mouse given HFD, HFD and H-686. The measurement results of the mice given the above are shown.
  • FIG. 2B is a graph showing the results of measuring the blood ALT (GPT) concentration (IU / ml), and each bar graph shows, from the left, a control mouse, a mouse given HFD, HFD and H-686. The measurement results of the mice given the above are shown. As shown in FIG.
  • FIG. 3A is a graph showing the results of measuring the mRNA expression level of Col1a1 (type I collagen ⁇ 1 chain), and each bar graph shows control mice, HFD-fed mice, HFD and H- from the left. The measurement result of the mouse which gave 686 is shown. The measured value shows the ratio when the expression level in the control is 1.
  • FIG. 3B is a graph showing the results of measuring the mRNA expression level of Col1a2 (type I collagen ⁇ 2 chain), and each bar graph shows control mice, HFD-fed mice, HFD and H- from the left. The measurement result of the mouse which gave 686 is shown. The measured value shows the ratio when the expression level in the control is 1. As shown in FIG.
  • the expression level of Col1a1 (type I collagen ⁇ 1 chain) involved in the fibrosis of liver tissue was increased in the mice fed with HFD, but when H-686 was administered, the expression level was increased. , The expression level of Col1a1 was suppressed.
  • the expression level of Col1a2 (type I collagen ⁇ 2 chain) was also increased in the mice given HFD, but when H-686 was administered, the expression level was increased. Suppression was seen.
  • FIG. 4 (A) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the control mouse
  • FIG. 4 (B) is a photograph showing the observation result of the liver tissue of the mouse given HFD
  • FIG. 4 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of mice fed with HFD and H-686.
  • FIG. 4 (A) no fat accumulation was observed in the liver tissue in the control mice, but as shown in FIGS. 4 (B) and 4 (C), the liver in the mice fed with HFD. Accumulation of fat was seen in the tissue.
  • FIGS. 4 (B) and 4 (C) even in the mice fed with HFD, the accumulation of fat was suppressed by the administration of H-686.
  • SARS-CoV-2 growth suppression experiment (Examples 4-1 to 4-8) Table 15 shows the results of a confirmation test of the inhibitory effect on SARS-CoV-2 proliferation.
  • a Pin1 inhibitor was added to VeroE6 / TMPRSS2 cells at a final concentration of 20 ⁇ M, 2 hours later, SARS-CoV-2 was infected with a multiplicity of infection (MOI) of 10, and 8 hours after infection, cell lysate (cell). Lysate) was recovered, and intracellular SARS-CoV-2 nucleocapside, Pin1 and actin as an internal standard protein were detected by Western infection.
  • MOI multiplicity of infection
  • the inhibition rate was calculated by the ratio of the band area when the Pin1 inhibitor was added, assuming that the band area when the Pin1 inhibitor was not added, which was tested in the same system, was 0%. When the band area is 0 (when no band is observed), the inhibition rate is 100%.

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Abstract

【課題】Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。 【解決手段】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、並びに、それらを用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、肥満症の治療剤又は予防剤及びＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

新規３，５－ジアミノ安息香酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤及び炎症性疾患の治療剤
　本発明は、３，５－ジアミノ安息香酸系の新規な低分子有機化合物に関するものであり、さらに、当該化合物を用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）・炎症性腸疾患・肺線維症を含む炎症性疾患の治療剤又は予防剤、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤及び肥満症の治療剤又は予防剤に関する。さらに、本発明は、当該化合物を用いたヒトに感染するウィルス性疾患、例えば、コロナウィルス感染症、特にβコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症、中でもＳＡＲＳコロナウィルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を原因とするコロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療剤又は予防剤に関する。
　Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献１及び２）が報告されている。
　また、本発明者らは、以前に、シス－トランス異性化酵素の一種であるＰｉｎ１が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすＩＲＳ－１と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることについて報告している（非特許文献３）。
　Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されていた（特許文献１～４並びに非特許文献１、２及び４）。
　本発明者らは、以前に、Ｐｉｎ１のノックアウトマウスが、ＮＡＳＨ発症や高脂肪食による肥満に抵抗性を示すことを見出した（非特許文献５）。そして、本発明者らは、Ｐｉｎ１阻害活性を有する下記構造の化合物Ｊｕｇｌｏｎｅを、ＮＡＳＨを誘導したマウスに投与したところ、ＮＡＳＨの発症が改善することを見出した（非特許文献６及び７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　また、本発明者らは、大腸の炎症を誘導したマウスに公知のＰｉｎ１阻害剤を経口投与したところ、大腸の炎症の発症が抑制されることを見出した（非特許文献８）。
　さらに、本発明者らは、Ｐｉｎ１阻害剤となり得る新規なエステル系化合物、アミド系化合物、及びアントラニル酸系化合物を開発し、これらの化合物が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）や炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の治療剤又は予防剤、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、肥満症の治療剤又は予防剤、そして、癌の治療剤又は予防剤として用いることができることを見出した（特許文献５～８）。
　ところで、コロナウィルスは、ヒトだけではなく動物にも感染し、様々な疾患を引き起こすウィルスである。イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ニワトリ、ウマ、アルパカ、ラクダなどの家畜に加え、シロイルカ、キリン、フェレット、スンクス、コウモリ、スズメからも、それぞれの動物に固有のコロナウィルス（動物コロナウィルス）が検出されている。コロナウィルスの種特異性は高く、種の壁を越えて他の動物に感染することは殆どない。ヒトに感染するコロナウィルスは、日常的に感染する４種類のコロナウィルス（Human Coronavirus：ＨＣｏＶ）として、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１と、動物から感染する２種類の重症肺炎ウィルスとして、重症急性呼吸器症候群コロナウィルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と、中東呼吸器症候群コロナウィルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）とが知られていた。
　２０１９年１２月頃、新型コロナウィルスとして、ＳＡＲＳコロナウィルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Severe AcuteRespiratory Syndrome CoronaVirus 2）の感染が確認され、瞬く間に世界中に拡大し、世界的大流行となっており、未だ終息の兆しが見えない。ＳＡＲＳコロナウィルス２により引き起こされる感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、主に、感染者のせきやくしゃみで飛散した空気中の飛沫を介したヒトーヒト感染によって広がる。ＣＯＶＩＤ－１９は、発熱、呼吸器症状、頭痛、倦怠感などがみられ、嗅覚障害や味覚障害を引き起こすこともある。特に、高齢者、基礎疾患（心血管疾患、糖尿病、慢性呼吸器疾患、慢性腎臓病、高血圧、肥満）のある患者でＣＯＶＩＤ－１９の致死率が高くなっている。かかる状況下において、ＣＯＶＩＤ－１９に有効な治療薬及び予防薬が強く望まれている。
　コロナウィルスは、遺伝情報としてＲＮＡをもつＲＮＡウィルスの一種（一本鎖ＲＮＡウィルス）であり、粒子の一番外側に「エンベロープ」という脂質からできた二重の膜を持っている。また、直径約１００ｎｍの球形で、表面には突起が見られ、形態が王冠に似ている。コロナウィルスは、自分自身で増えることはできないが、ヒトの粘膜などの細胞に付着して入り込んで増殖する。ウィルス学的には、ニドウィルス目・コロナウィルス亜科・コロナウィルス科に分類され、遺伝学的特徴からα、β、γ、δの４グループに分類される。ＨＣｏＶ－２２９ＥとＨＣｏＶ－ＮＬ６３はαコロナウィルスに、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１はβコロナウィルスに分類されている。
国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報 国際公開第２０１８／１０１３２９号公報 国際公開第２０１９／０３１４７０号公報 国際公開第２０１９／０３１４７１号公報 国際公開第２０１９／０３１４７２号公報
Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem.Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem.Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Yusuke Nakatsu（中津祐介）、Tomoichiro Asano（浅野知一郎）外21名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J. Biol. Chem.）、2011年6月10日発行（2011年3月17日オンライン版発行）、Vol.286、No.23、pp.20812～20822 Liming Dong外11名著、Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem.Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Yusuke Nakatsu（中津祐介）外20名著、The Journal of BiologicalChemistry誌（J Biol Chem.）、2012年12月28日発行（2012年10月29日オンライン版発行）、vol.287、No.53、pp.44526～44535 浅野知一郎著、日本応用酵素協会誌、2014年3月1日発行、No.48、pp.39～40 山崎広貴ら著、糖尿病（Journal of the Japan DiabetesSociety）誌、2014年4月25日発行、Vol.57 Supplement1、S-456 浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行
　本発明は、前記従来の状況に鑑み、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、３，５－ジアミノ安息香酸の誘導体を多数合成することにより、新規な化合物群を開発した。これらの新規化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するとともに、非アルコール性脂肪性肝炎等の炎症性疾患、脂肪性肝疾患及び肥満症の治療剤となることを見出し、本発明を完成するに到った。さらに、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ＣＯＶＩＤ－１９においては、肥満の患者の致死率が高く、脂肪肝のヒト被験者の肝臓でＰｉｎ１発現レベルが著しく増加していること等から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖に対するＰｉｎ１の効果を調査し、Ｐｉｎ１阻害剤を用いることにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、新規化合物又はその塩に関する下記の第１の発明と、Ｐｉｎ１阻害剤に関する下記の第２の発明と、医薬組成物に関する下記の第３の発明と、炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第４の発明と、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第５の発明と、肥満症の治療剤又は予防剤に関する下記の第６の発明と、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤に関する下記の第７の発明とを提供する。
　第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

（式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示し、
　Ｒ１は、次の式（II）～（Ｖ）のいずれかで表される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

（式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

（式中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

（式中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

（式中、環Ｉは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成しており、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。）
　Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
　Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
　Ｒ５は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示し、
　Ｘは、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ２－Ｏ－基、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－基を示し、
　Ｙは、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
　第１の発明の化合物又はその塩においては、前記環Ａが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。
　この場合には、前記環Ａが、次の式（VI）で表される環であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。）
　前記式（VI）においては、前記Ａ１、Ａ２及びＡ３が、いずれも炭素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｒ１が、次の式（II）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015

（式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｒ２が水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｒ３が水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｒ４が水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｘが単結合であることが好ましい。
　前記いずれかの化合物又はその塩においては、前記Ｙが単結合であることが好ましい。
　第２の発明は、前記いずれかの化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤を提供する。
　第３の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物を提供する。
　第４の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
　第４の発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせたものとすることができる。
　また、第４の発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第４の発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症を対象とすることができる。
　第５の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
　第５の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせたものとすることができる。
　また、第５の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第６の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。
　第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせたものとすることができる。
　また、第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第７の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤を提供する。
　第７の発明のＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、コロナウィルスの治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせたものとすることができる。
　また、第７の発明のＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤は、コロナウィルスの治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第１の発明の化合物又はその塩は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物若しくはその前駆体となり得るものであり、又は炎症性疾患、脂肪性肝疾患若しくは肥満症の治療剤、予防剤若しくはそのプロドラッグとなり得るため、Ｐｉｎ１阻害剤の開発、又は医薬品の開発等に用いることができる。
　第２の発明のＰｉｎ１阻害剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を奏する。
　第３の発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
　第４の発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症を抑制することにより、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の炎症性疾患の症状を軽減し、又は炎症性疾患の発症を予防する効果を奏する。
　第５の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、脂肪性肝疾患の症状を軽減し、又は脂肪性肝疾患の発症を予防する効果を奏する。
　第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
　第７の発明のＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を原因とするコロナウィルス感染症を治療又は予防することができる。
ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの体重と肝重量を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）は、マウスの体重を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｂ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）及び（Ｂ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験における血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）及び血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフである。図２（Ａ）は、マウスの血中ＡＳＴの濃度を測定した結果を示すグラフであり、図２（Ｂ）は、マウスの血中ＡＬＴの濃度を測定した結果を示すグラフである。図２（Ａ）及び（Ｂ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験におけるCol1a1（Ｉ型コラーゲンα１鎖）及びCol1a2（Ｉ型コラーゲンα２鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を示すグラフである。図３（Ａ）は、Col1a1（Ｉ型コラーゲンα１鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を示すグラフであり、図３（Ｂ）は、Col1a2（Ｉ型コラーゲンα２鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を示すグラフである。図３（Ａ）及び（Ｂ）において、棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。測定値は、コントロールでの発現量を１とした場合の比を示している。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図４（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図４（Ｂ）は、ＨＦＤを与えたマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図４（Ｃ）は、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 Ｐｉｎ１阻害剤Ｈ－６８８を終濃度５又は１０μＭで添加した場合の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及びアクチンのＷｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果を示す。
１．　化合物又はその塩
１－１．　化合物の構造
１－１－１．　化合物の一般式
　本発明の化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
１－１－２．　環Ａについて
　式（Ｉ）中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。
　環Ａ中のＣは炭素原子を示しており、環Ａは、炭素原子を介してＸと連結する。Ｘが単結合である場合は、環Ａは、炭素原子を介してカルボニル基（－ＣＯ－）に連結することになる。
　本発明において、「芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和炭素有機化合物が環となったものである。単環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等が挙げられる。また、多環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフタレン環、インデン環、アズレン環、フルオレン環、フェナントレン環、アントラセン環、テトラセン環、ペンタセン環、ベンゾピレン環、クリセン環、ピレン環、トリフェニレン環等が挙げられる。
　本発明において、「複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる有機化合物が１つの環となったものである。単環式の複素環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ピロール環、イミダゾール環、ピロリジン環、フラン環、テトラヒドロフラン環、1,3-ジオキソラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピペラジン環、ピラン環、1,4-ジオキサン環等が挙げられる。また、多環式の芳香環としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドール環、キノリン環、キノキサリン環、キナゾリン環、プリン環、イソベンゾフラン環、クロマン環、ベンゾジオキサン環、ベンゾジオキソール環、カルバゾール環、アクリジン環、フェノキサジン環、4H-ピリド[2,3-c]カルバゾール環等が挙げられる。
　本発明において、「環式炭化水素」とは、炭素と水素からなる飽和炭素有機化合物が環となったものである。単環式の環式炭化水素としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。また、多環式の環式炭化水素としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリシクロヘプタン、トリシクロドデカン、ペルヒドロ-1,4-エタノアントラセン等が挙げられる。
　本発明において、「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２－６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２－６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７－１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ１－６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６－１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１－６アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１－３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ１－６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６－１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１－６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１－６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－１０アリールスルホニル基）である。
　本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記の置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましく、より好ましくは、置換基の数を０とするのがよい。
　「置換基」としては、炭素数が０～１２の置換基が好ましく、より好ましくは、炭素数が０～６の置換基がよい。
　また、「置換基」としては、原子の数が１～１０個の置換が好ましく、このような置換基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等が挙げられる。
　前記式（Ｉ）中における環Ａは、前記のとおり、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環であるが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環とすることが好ましい。
　より好ましくは、環Ａは、次の式（VI）で表される基とするのがよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（VI）中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。
　式（VI）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式（VI）で表される基としては、Ａ１、Ａ２及びＡ３がいずれも炭素原子である基が好ましい。また、式（VI）で表される基としては、環Ｋが、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環である基が好ましい。
　より好ましくは、式（VI）で表される基として、ナフチル基を用いるのがよい。
１－１－３．　Ｒ１について
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、式（II）～（Ｖ）のいずれかで表される基を示す。
　式（II）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式（II）中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成している。
　環Ｂ中のＮは窒素原子を示しており、環Ｂは、窒素原子を介してＹと連結する。Ｙが単結合である場合は、環Ｂは、窒素原子を介してカルボニル基（－ＣＯ－）に連結することになる。
　式（II）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　環Ｃ及び環Ｄは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましく、より好ましくは、いずれも置換基を有していてもよい単環式の芳香環であるのがよい。これらの場合には、式（II）で表される基は、３つの環を有する複素環となる。
　また、式（II）で表される基としては、置換基を有していてもよいカルバゾリル基とするのが好ましい。
　式（III）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式（III）中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成している。
　環Ｅ中のＮは窒素原子を示しており、環Ｅは、窒素原子を介してＹと連結する。Ｙが単結合である場合は、環Ｅは、窒素原子を介してカルボニル基（－ＣＯ－）に連結することになる。
　式（III）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましく、より好ましくは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環であるのがよい。これらの場合には、式（III）で表される基は、２つの環を有する複素環となる。
　式（IV）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　式（IV）中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。
　式（IV）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式（IV）中、環Ｇ及び環Ｈは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。式（IV）で表される基として、好ましいのは、置換基を有していてもよいジフェニルアミノ基である。
　式（Ｖ）で表される基は、次の構造を有する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式（Ｖ）中、環Ｉは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。そして、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成している。
　式（Ｖ）中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
　本発明において、「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基等が挙げられる。
　ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。
　また、本発明において、「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基として、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等を挙げることができる。また、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基として、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等を挙げることができる。また、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基として、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基等を挙げることができる。
　式（Ｖ）で表される基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、次の構造を有する基を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（Ｖ）中、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であることが好ましい。また、Ｒ６は、水素原子であることが好ましい。
　前記式（II）～（Ｖ）で表される基は、いずれも２以上の環を有し、窒素原子を介してＹと連結することを特徴とする基となっている。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、式（II）～(Ｖ)で表される基のうち、式（II）又は式（IV）で表される基を有する化合物を用いるのが好ましく、より好ましくは、式（II）で表される基を有する化合物を用いるのがよい。
１－１－４．　Ｒ２～Ｒ５について、
　前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
　本発明において、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第２級アミノ基としては、置換基を１つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基としては、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、Ｒ２が水素原子又はメチル基である化合物を用いるのが好ましく、特に、Ｒ２が水素原子であり、－ＣＯ２Ｒ２基がカルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）となっている化合物を用いることが好ましい。しかしながら、Ｒ２が置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、活性が低い場合でも、加水分解により容易に水素原子に置換してカルボキシル基となり、活性が高まることがある。したがって、そのような化合物は、プロドラッグとして使用することも可能となる。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
　また、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、Ｒ３及びＲ４が水素原子である化合物を用いることが好ましい。このような化合物は、次の一般式（VII）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　式（VII）中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ及びＹは、前記式（Ｉ）中のものと同じものを示す。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ５は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示す。ここで「異なる」とは、３つの置換基のうち１つのみが異なっていることも含む。本発明においては、Ｒ５が０個である化合物、すなわち、ベンゼン環の２位、４位及び６位に水素原子を有する化合物を用いることが好ましい。
１－１－５．　Ｘ及びＹについて
　前記式（Ｉ）中、Ｘは、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ２－Ｏ－基、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－基を示す。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、Ｘが、単結合、－ＣＨ２－Ｏ－基又は－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－基である化合物を用いることが好ましく、より好ましくは、Ｘが単結合である化合物を用いるのがよい。
　前記式（Ｉ）中、Ｙは、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、Ｙが、単結合又は炭素数１のアルキレン基（メチレン基）である化合物を用いることが好ましく、より好ましくは、Ｙが単結合である化合物を用いるのがよい。
　ここで、「単結合」とは、Ｘ（又はＹ）の両隣の基が、連結基を介せず、直接連結している状態を示す。
　本発明においては、化合物の活性の観点からは、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３及びＲ４が水素原子であることが好ましく、さらに、Ｘ及びＹが単結合であることがより好ましい。このような化合物は、次の一般式（VIII）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（VIII）中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は、前記式（Ｉ）中のものと同じものを示す。
１－２．　化合物の塩
　本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
　無機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリメチルアミン、エタノールアミン、シクロヘキシルアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられ、塩基性のアミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジンとの塩が挙げられる。
１－３．　化合物の製造方法
　本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアミノ安息香酸エステルを原料として用い、次の反応式（Ａ）で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　反応式（Ａ）において、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹは、前記式（Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
　反応式（Ａ）において、（１）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、(Boc)２O（二炭酸ジ－tert-ブチル）を塩基の存在下に反応させて、アミンのBoc化を行う反応である。次に、（２）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、Ｒ１及びＹを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ１及びＹを有する基を連結する反応である。（３）の反応は、酸性条件下にBoc基を脱離させて、脱保護を行う反応である。そして、（４）の反応は、脱保護されたアミンに、環Ａ及びＸを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸを有する基を連結する反応である。
　反応式（Ａ）により得られる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であるが、Ｒ２が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ２を脱離させて、Ｒ２の部分が水素原子に置換されたカルボン酸とすることもできる。
　また、Ｒ２が水素原子でない場合、（３）の反応の後にＲ２を脱離させてから、（４）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
　ジアミノ安息香酸エステルを原料として用いて本発明の化合物を合成する方法としては、次の反応式（Ｂ）で示されるスキームにより合成することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　反応式（Ｂ）において、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹは、前記式（Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
　反応式（Ｂ）において、（１）の反応は、前記反応式（Ａ）中の（１）の反応と同一であり、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、(Boc)２O（二炭酸ジ－tert-ブチル）を塩基の存在下に反応させて、アミンのBoc化を行う反応である。次に、（５）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、環Ａ及びＸを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸを有する基を連結する反応である。（６）の反応は、酸性条件下にBoc基を脱離させて、脱保護を行う反応である。そして、（７）の反応は、脱保護されたアミンに、Ｒ１及びＹを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ１及びＹを有する基を連結する反応である。
　反応（Ａ）がＲ１及びＹを有する基を先に連結させる一方、反応（Ｂ）は環Ａ及びＸを有する基を先に連結させる点で、両反応は異なっている。
　反応式（Ｂ）により得られる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であるが、Ｒ２が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ２を脱離させて、Ｒ２の部分が水素原子に置換されたカルボン酸の化合物とすることもできる。
　また、Ｒ２が水素原子でない場合、（６）の反応の後にＲ２を脱離させてから、（７）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
　前記反応式（Ａ）及び（Ｂ）は、Boc基による保護及び脱保護を伴う反応であるが、Boc基による保護を行わず反応を行うことも可能である。例えば、次の反応式（Ｃ）で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　反応式（Ｃ）において、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹは、前記式（Ｉ）中のものと同じものを示す。また、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
　反応式（Ｃ）において、（８）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの一方のアミンに、Ｒ１及びＹを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合によりＲ１及びＹを有する基を連結する反応である。（９）の反応は、ジアミノ安息香酸エステルの未反応のもう一方のアミンに、環Ａ及びＸを有するアシルハロゲン化物又はカルボン酸を反応させて、アミド結合により環Ａ及びＸを有する基を連結する反応である。
　反応式（Ｃ）は、前記反応式（Ａ）と同じくＲ１及びＹを有する基を先に連結させる合成方法である。Boc基による保護を行わないことにより純度が低くなるものの、反応条件を検討することにより十分に高い純度で合成することが可能である。
　反応式（Ｃ）により得られる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であるが、Ｒ２が水素原子でない場合には、さらに、塩基性条件下にＲ２を脱離させて、Ｒ２の部分が水素原子に置換されたカルボン酸とすることもできる。
　また、Ｒ２が水素原子でない場合、（８）の反応の後にＲ２を脱離させてから、（９）の反応を行って、カルボン酸の化合物を得てもよい。
２．　Ｐｉｎ１阻害剤
　Ｐｉｎ１とは、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤は、このＰｉｎ１の機能を阻害する化合物であり、前記１．に記載した式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ｐｉｎ１阻害剤として用いることができる。
　本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
　本発明のＰｉｎ１阻害剤がＰｉｎ１の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、細胞を用いたアッセイにより、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal ofBiological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40,pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、細胞を使用しない（セルフリー）アッセイで測定することもでき、例えば、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（B. Janowskiet al., AnalyticalBiochemistry, 1997, Vol.252, Issue 2,pp.299-307参照）、又はプロテアーゼとカップリングさせて基質の分解で（Hailong Zhao etal., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24,pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al.,Nature Medicine, 2015,Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
３．　医薬組成物
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりである。
　本発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより得ることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
　本発明の医薬組成物で使用する、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
　また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
　これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
　また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
４．　炎症性疾患の治療剤・予防剤
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明において、炎症性疾患とは、炎症が継続することにより組織にダメージを与えてしまう疾患であり、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
　本発明において、「非アルコール性脂肪性肝炎」とは、ＮＡＳＨ（Non-Alcoholic SteatoHepatitis）とも呼ばれ、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性肝炎に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、肝臓組織の炎症を伴うものをいう。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝細胞が死滅して線維組織により置換されてしまう肝硬変を引き起こす原因となることが知られている。
　本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
　本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することにより、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患、肺線維症等の炎症性疾患の症状を軽減し、又は炎症性疾患の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序により、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と炎症性腸疾患の双方について治療効果があることについては、特許文献５（国際公開ＷＯ２０１８／１０１３２９）においても実証されている。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹにおいて、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の炎症性疾患であると診断された患者のみならず、これらの疾患である可能性がある患者や、これらを発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
　炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
　肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型の限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤の有効成分として、ビタミンＥや、本件出願時点において臨床試験段階にあるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等を用いることができる。また、炎症性腸疾患の治療剤の有効成分として、５－アミノアセチル酸、サラゾスルファピリジン等を用いることができる。
　本発明の炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することもできる。
５．　脂肪性肝疾患の治療剤・予防剤
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明において、「脂肪性肝疾患」とは、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患には、アルコール性脂肪肝と、非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）が含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められるメタボリックシンドロームに属する病態である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）には、軽度の病態である単純性脂肪肝と、肝臓組織の炎症を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
　本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害することを作用機序とし、脂肪の蓄積を抑制することができるため、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患であると診断された患者のみならず、脂肪性肝疾患である可能性がある患者や、脂肪性肝疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓の炎症を抑制するため、特に、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防に好適に用いることができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹにおいて、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患であると診断された患者のみならず、これらの疾患である可能性がある患者や、これらを発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤の有効成分であるビタミンＥや、本件出願時点において臨床試験段階にあるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等を用いることができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することもできる。
６．　肥満症の治療剤又は予防剤
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
　本発明において「肥満症」とは、内臓あるいは皮下に脂肪が過剰に蓄積した状態となった疾患であり、腹部ＣＴスキャンにおける脂肪の面積等から診断することが可能である。本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症であると診断された患者のみならず、肥満症である可能性がある患者や、肥満症を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、環Ａ、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＹにおいて、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、マジンドール、セチリスタット、シブトラミン、オルリスタット、ロルカセリン、Ｑｓｙｍｉａ等を用いることができる。
　また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することもできる。
　また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症の治療又は予防に用いられる食事療法、運動療法、行動療法等と併用してもよい。
７．　ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤
　本発明のウィルス性疾患（ＣＯＶＩＤ－１９を含む）の治療剤又は予防は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
　本発明の治療剤又は予防剤の適用疾患である「ウィルス性疾患」とは、ウィルスによって引き起こされる疾患であり、例えば、コロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症を含む。
　ヒトに感染するコロナウィルスは、αコロナウィルス（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）及びβコロナウィルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）である。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１は、一般の風邪の原因であり、多くは軽症であるが、高熱を引き起こすこともある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶは、コウモリのコロナウィルスがヒトに感染して重症肺炎を引き起こすようになったと考えられており、ＭＥＲＳ－ＣｏＶは、ヒトコブラクダに風邪症状を引き起こすウィルスであるが、種の壁を超えてヒトに感染すると重症肺炎を引き起こすと考えられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、主に、感染者のせきやくしゃみで飛散した空気中の飛沫を介したヒトーヒト感染によって広がる。ＣＯＶＩＤ－１９は、発熱、呼吸器症状、頭痛、倦怠感などがみられ、嗅覚障害や味覚障害を引き起こすこともある。本発明の治療剤又は予防剤は、特に、βコロナウィルスを原因とするコロナウィルス感染症に適用することが好ましく、中でも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）に適用することが好ましい。
　本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害することを作用機序とし、ウィルスの増殖を抑制することができるため、ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、ウィルス性疾患であると診断された患者のみならず、ウィルス性疾患である可能性がある患者や、ウィルス性疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。また、本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウィルスの増殖を抑制するため、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を原因とするコロナウィルス感染症の治療又は予防に好適に用いることができる。すなわち、本発明では、ウィルス性疾患の治療剤又は予防剤として機能するＰｉｎ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象、例えばＣＯＶＩＤ－１９患者に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療方法を提供できる。
　本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、有効成分となる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより医薬組成物とすることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。好適な剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与してもよいし、吸入剤として経肺投与してもよい。
　本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤で使用できる、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
　これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
　本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、例えば、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明のコロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、コロナウィルス性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、レムデシビル、ファビピラビル、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ナファモスタット、インターフェロン等を用いることができる。また、本発明のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤は、他のウィルス性疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（化合物の合成）
（実施例１－１）　中間体の合成
　本発明の化合物を合成するために用いる各種中間体（Ｈ－６７５，Ｈ－６７６，Ｈ－６７７，Ｈ－６０８，Ｈ－７２０，Ｈ－７２１，Ｈ－７２２，Ｈ－７２４，Ｈ－７２５，Ｈ－８１４，Ｈ－８１６）を合成した。
（Ｈ－６７５の合成）
　3,5-ジアミノ安息香酸メチルエステル（3.0 g,18.0 mmol）のジオキサン（60 mL）と水（30 mL）混合溶液にトリエチルアミン（5.48 g, 7.52 mL, 54 mmol）を加えて0 °Cに冷却し、同温で(Boc)２O（4.32 g, 19.7 mmol）を加え、同温で１時間撹拌したのち室温でさらに２０時間撹拌した。ジオキサンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，８：１）、Ｈ－６７５を白色粉末として得た（3.78 g, 14.2 mmol, 79%）。
　Ｈ－６７５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.45 (9H, s), 3.76 (3H, s), 5.33 (2H,s),6.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, bs), 7.25 (1H,bs), 9.26 (1H, s); HRESIMS calcd for C１３H１８N２O４Na [M+Na]＋ 289.1164, found289.1160.
　確認されたＨ－６７５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032

　　　Ｈ－６７５
（Ｈ－６７６の合成）
　Ｈ－６７５（5.0 g, 18.7 mmol）のTHF（60 mL）溶液に、室温でピリジン（2.2 g,2.3 mL, 28.2 mmol）と9H-carbazole-9-carbonyl chloride（5.15 g,22.4 mmol）を加え同温で３時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのちTHFを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６７６を白色粉末として得た（8.12 g, 17.6 mmol, 95%）。
　Ｈ－６７６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.48 (9H, s), 3.86 (3H, s), 7.38 (2H, t,J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.99 (1H, t, J =1.9 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (2H, d, J =7.8 Hz), 9.72 (1H, s), 10.76(1H, s); HRESIMS calcdfor C２６H２５N３O５Na [M+Na]＋ 482.1692, found482.1684.
　確認されたＨ－６７６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033

　　　Ｈ－６７６
（Ｈ－６７７の合成）
　Ｈ－６７６（8.0 g, 17.4 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（10 mL）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下留去し、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６７７を白色粉末として得た（5.93 g, 16.5 mmol, 95%）。
　Ｈ－６７７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.81 (3H, s), 5.56 (2H, bs), 7.00 (1H,t, J = 1.8 Hz), 7.22 (1H, t, J =1.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t,J = 1.8 Hz), 7.52 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J= 7.8 Hz), 10.50 (1H, s); HRESIMS calcd for C２１H１７N３O３Na [M+Na]＋ 382.1168, found382.1161.
　確認されたＨ－６７７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034

　　　Ｈ－６７７
（Ｈ－６０８の合成）
　Ｈ－６７５（100 mg, 0.375 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、室温でピリジン（45 mg, 0.45 mL, 0.563 mmol）と2-naphthoylchloride（85 mg, 0.45 mmol）を加え同温で３時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（10 mL）とトリフルオロ酢酸（5 mL）を室温で加え、同温で３時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下留去したのち、残渣に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8～9としたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６０８を肌色粉末として得た（114 mg, 0.356 mmol, 95%）。
　Ｈ－６０８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, bs), 6.97 (1H,t, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, t, J =1.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.59-7.66(2H, m),7.98-8.08 (4H, m), 8.57 (1H, bs), 10.32 (1H, s); HRESIMS calcd for C１９H１６N２O３Na [M+Na]＋ 343.1059, found 343.1052.
　確認されたＨ－６０８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035

　　　Ｈ－６０８
（Ｈ－７２０の合成）
　Ｈ－６７５（1.45 g, 5.44 mmol）のTHF（50 mL）溶液に、室温でカルバゾール酢酸（1.47 g, 6.5 mmol）、EDCI（2.08 g, 10.1 mmol）とDMAP（130 mg, 1.1 mmol）を加え同温で一晩撹拌した。THFを減圧下留去したのち残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２０を白色粉末として得た（2.27g, 4.79 mmol, 88%）。
　Ｈ－７２０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.46 (9H, s), 3.79 (3H, s), 5.26 (2H,s),7.21 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (2H, d, J =8.2 Hz),7.77 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, t, J =1.8 Hz),8.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.64 (1H, s), 10.70 (1H, s); HRESIMScalcdfor C２７H２７N３O５Na [M+Na]＋ 496.1848, found496.1847.
　確認されたＨ－７２０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036

　　　Ｈ－７２０
（Ｈ－７２１の合成）
　Ｈ－７２０（35 mg, 0.074 mmol）のTHF（3 mL）とメタノール（1 mL）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1M, 2 mL, 2 mmol）を室温で加え、同温で一晩撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２１を薄赤色粉末として得た（26.7 mg, 0.058 mmol, 78%）。
　Ｈ－７２１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.46 (9H, s), 5.26 (2H, s), 7.21 (2H, t,J = 7.8 Hz), 7.44 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, bs),7.89(1H, bs), 8.05 (1H, bs), 8.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.59(1H, s), 10.66 (1H,s); HRESIMS calcd for C２６H２５N３O５Na [M+Na]＋ 482.1692, found 482.1686.
　確認されたＨ－７２１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037

　　　Ｈ－７２１
（Ｈ－７２２の合成）
　Ｈ－７２１（160 mg, 0.279 mmol）のジクロロメタン（8 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（3 mL）を加え同温で２時間撹拌した。反応混合物を0 °Cに冷却後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを8～9としたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２０を白色粉末として得た（98.6 mg, 0.264 mmol, 95%）。
　Ｈ－７２２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.75 (3H, s), 5.22 (2H, bs), 5.44(2H,bs), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 7.21 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.38 (1H, bs), 7.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.56(2H, d, J = 8.2 Hz),8.16 (2H, d,J = 7.8 Hz), 10.42 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２２H１９N３O３Na [M+Na]＋ 396.1324, found396.1315.
　確認されたＨ－７２２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038

　　　Ｈ－７２２
（Ｈ－７２４の合成）
　Ｈ－６７５（1.0 g, 3.76 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、室温でピリジン（450 mg, 0.45 mL, 3.44 mmol）とdiphenylcarbamoylchloride（1.3 g, 5.63 mmol）を加え同温で１７時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２４を淡赤色粉末として得た（1.59 g,3.44 mmol, 92%）。
　Ｈ－７２４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.45 (9H, s), 3.79 (3H, s),7.17-7.25(6H, m), 7.34-7.40 (4H, m), 7.64 (1H, t, J = 1.8 Hz),7.73 (1H, t, J =1.8 Hz), 7.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.71 (1H, s), 9.51 (1H, s); HRESIMS calcd for C２６H２７N３O５Na [M+Na]＋ 484.1848, found 484.1848.
　確認されたＨ－７２４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039

　　　Ｈ－７２４
（Ｈ－７２５の合成）
　Ｈ－７２４（1.4 g, 3.03 mmol）のジオキサン（30mL）溶液に、室温で濃塩酸（10 mL）を加え同温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２５を白色粉末として得た（970 mg, 2.44 mmol, 80%）。
　Ｈ－７２５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.80 (3H, s), 7.18-7.26 (7H, m),7.38(4H, t, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, bs), 7.71 (1H, bs),8.73; HRESIMS calcd for C２１H１９N３O３Cl [M+Cl]－ 396.1115, found396.1106.
　確認されたＨ－７２５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040

　　　Ｈ－７２５
（Ｈ－８１４の合成）
　Ｈ－６７５（615 mg, 2.31 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液に、室温でN,N-ジフェニルグリシン（525 mg, 2.31 mmol）、EDCI（1.32 g, 6.93 mmol）とDMAP（56.4 mg, 0.46 mmol）を加え同温で一晩撹拌した。混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－８１４を肌色粉末として得た（1.01 g, 2.12 mmol, 92%）。
　Ｈ－８１４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 1.46 (9H, s), 3.81 (3H, s), 4.54 (2H,s),6.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (4H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (4H, t, J =7.8 Hz),7.74 (1H, bs), 7.96 (1H, bs), 8.01 (1H, bs), 9.62 (1H, bs), 10.34 (1H,bs);HRESIMS calcd for C２７H２９N３O５Na [M+Na]＋ 498.2005, found498.2004.
　確認されたＨ－８１４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041

　　　Ｈ－８１４
（Ｈ－８１６の合成）
　Ｈ－８１４（1.0 g, 2.10 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え同温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下留去後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを8～9としたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－８１６を淡黄色粉末として得た（720 mg, 1.92 mmol, 90%）。
　Ｈ－８１６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.77 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.42(2H,bs), 6.88 (1H, bs), 6.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.02(4H, d, J = 7.8 Hz), 7.13(1H, bs), 7.25 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, bs), 10.04 (1H, bs); HRESIMS calcdfor C２２H２１N３O３Na [M+Na]＋ 398.1481, found398.1474.
　確認されたＨ－８１６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042

　　　Ｈ－８１６
（実施例１－２）　Ｈ－５９１の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（50 mg, 0.139 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に2-naphthoyl chloride（32 mg,0.167 mmol）とピリジン（16 mg, 0.17 mL, 0.209mmol）を室温で加え、同温で３時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－５９１を白色粉末として得た（70 mg, 0.136 mmol, 97%）。
　Ｈ－５９１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.91 (3H, s), 7.39 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.54 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 7.93-8.12 (6H, m), 8.13 (1H, t,J = 1.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, bs),8.63(1H, bs), 8.65 (1H, bs), 10.75 (1H, s), 10.87 (1H, s); HRESIMS calcd for C３２H２３N３O４Na [M+Na]＋ 536.1586, found 536.1588.
　確認されたＨ－５９１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043

　　　Ｈ－５９１
（実施例１－３）　Ｈ－５９４の合成
　実施例１－２で合成したＨ－５９１（40 mg, 0.078 mmol）のメタノール（1 mL）とTHF（2 mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（1M, 1 mL, 1 mmol）を室温で加え、同温で１７時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－５９４を淡黄色粉末として得た（25 mg, 0.05 mmol, 64%）。
　Ｈ－５９４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.39 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.54 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.60-7.68 (2H,m), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99-8.12 (5H, m),8.24(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, bs), 8.60 (1H, bs), 8.64 (1H, bs), 10.71(1H, s), 10.83(1H, s); HRESIMS calcd for C３１H２１N３O４Na [M+Na]＋ 522.1430, found522.1428.
　確認されたＨ－５９４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044

　　　Ｈ－５９４
（実施例１－４）　Ｈ－６７９の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）のTHF（5 mL）溶液に安息香酸（62mg,0.51 mmol）、EDCI（240 mg,1.26mmol）とDMAP（10 mg, 0.08mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６７９を灰色粉末として得た（175 mg, 0.378 mmol, 89%）。
　Ｈ－６７９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.90 (3H, s), 7.39 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.50-7.64 (5H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.11 (1H,bs), 8.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, bs), 8.58 (1H, bs),10.59 (1H, s),10.86 (1H, s); HRESIMS calcd for C２８H２１N３O４Na [M+Na]＋ 486.1430, found 486.1425.
　確認されたＨ－６７９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045

　　　Ｈ－６７９
（実施例１－５）　Ｈ－６８１の合成
　実施例１－４で合成したＨ－６７９（100 mg, 0.163 mmol）のTHF（3 mL）とメタノール（1 mL）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1M, 2mL, 2 mmol）を室温で加え、同温で一晩撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６８１を淡灰色粉末として得た（85 mg, 0.189 mmol, 88%）。
　Ｈ－６８１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.39 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.50-7.64 (5H,m), 7.95 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, bs), 8.21(1H,bs), 8.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.54 (1H, s), 10.81(1H, s); HRESIMS calcdfor C２７H１９N３O４Na [M+Na]＋ 472.1273, found472.1267.
　確認されたＨ－６８１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046

　　　Ｈ－６８１
（実施例１－６）　Ｈ－６８０の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とニコチン酸（62 mg, 0.51mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６８０を肌色粉末として得た（120 mg, 0.258 mmol, 61%）。
　Ｈ－６８０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.90 (3H, s), 7.39 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.54 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.95 (2H, d,J = 8.2 Hz), 8.13 (1H, bs), 8.24 (2H, d, J = 7.8 Hz),8.26(1H, bs), 8.34 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.57 (1H, t,J= 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 9.15 (1H, d,J= 1.8 Hz), 10.77 (1H, s), 10.87 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２７H２０N４O４Na [M+Na] ＋ 487.1382, found 487.1378.
　確認されたＨ－６８０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047

　　　Ｈ－６８０
（実施例１－７）　Ｈ－６８２の合成
　実施例１－６で合成したＨ－６８０（70 mg, 0.15 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６８２を褐色粉末として得た（48.3 mg, 0.107 mmol, 71%）。
　Ｈ－６８２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.39 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.54 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J =7.8, 4.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H,bs),8.22 (1H, bs), 8.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, dt,J= 7.8, 1.8 Hz), 8.55 (1H, bs), 8.77 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 9.14 (1H, d, J =1.8 Hz), 10.73 (1H, s), 10.83 (1H, s); HRESIMS calcdforC２６H１８N４O４Na [M+Na]＋ 473.1226, found 473.1224.
　確認されたＨ－６８２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048

　　　Ｈ－６８２
（実施例１－８）　Ｈ－６８４の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とキナルジン酸（90 mg, 0.51 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６８４を肌色粉末として得た（168 mg, 0.33 mmol, 79%）。
　Ｈ－６８４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.92 (3H, s), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.55 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, bs),8.24 (2H, d,J = 7.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, d,J= 8.2 Hz), 8.42 (1H, bs), 8.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, t, J = 2.3 Hz),10.88 (1H, s),11.10 (1H, s); HRESIMS calcd for C３１H２２N４O４Na [M+Na]＋ 537.1539, found537.1535.
　確認されたＨ－６８４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049

　　　Ｈ－６８４
（実施例１－９）　Ｈ－６８８の合成
　実施例１－８で合成したＨ－６８４（90 mg, 0.17 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６８８を肌色粉末として得た（70 mg, 0.14 mmol, 82%）。
　Ｈ－６８８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.39 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.55 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, t, J =7.3 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 8.13(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20-8.31 (4H, m), 8.37 (1H, bs),8.65(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.68 (1H, t,J = 1.8 Hz), 10.85(1H, s), 11.05 (1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２０N４O４Na [M+Na]＋ 523.1382, found 523.1384.
　確認されたＨ－６８８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050

　　　Ｈ－６８８
（実施例１－１０）　Ｈ－６８５の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と2-キノキサリンカルボン酸（90 mg, 0.51 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６８５を灰色粉末として得た（185 mg, 0.36 mmol, 85%）。
　Ｈ－６８５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.92 (3H, s), 7.40 (2H, t, J = 7.4 Hz),7.55 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.01-8.06 (2H, m),8.17 (1H,bs), 8.22-8.26 (3H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.42 (1H, bs), 8.72 (1H, t, J = 1.8Hz), 9.57 (1H, s), 10.90 (1H, s), 11.21 (1H, s);HRESIMS calcdfor C３０H２１N５O４Na [M+Na]＋ 538.1491, found538.1492.
　確認されたＨ－６８５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051

　　　Ｈ－６８５
（実施例１－１１）　Ｈ－６８６の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸（90 mg, 0.51 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６８６を白色粉末として得た（159 mg, 0.31 mmol, 73%）。
　Ｈ－６８６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.89 (3H, s), 4.28-4.34 (4H, m),7.00(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, t,J = 7.4 Hz),7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.09 (1H, bs), 8.21-8.25 (3H, m),8.56 (1H, t, J= 1.8 Hz), 10.38 (1H, s), 10.83 (1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２３N３O６Na [M+Na]＋ 544.1485, found544.1487.
　確認されたＨ－６８６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052

　　　Ｈ－６８６
（実施例１－１２）　Ｈ－６９２の合成
　実施例１－１１で合成したＨ－６８６（80 mg, 0.17 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６９２を白色粉末として得た（56.2 mg, 0.11 mmol, 72%）。
　Ｈ－６９２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.27-4.34 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.38 (2H, t, J =7.4 Hz), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz),8.05(1H, bs), 8.19 (1H, bs), 8.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.53 (1H,bs), 10.34 (1H, s),10.79 (1H, s); HRESIMS calcd for C２９H２１N３O６Na [M+Na]＋ 530.1328, found 530.1324.
　確認されたＨ－６９２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053

　　　Ｈ－６９２
（実施例１－１３）　Ｈ－６８７の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と4-アセトアミド安息香酸（90 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６８７を肌色粉末として得た（152 mg, 0.29 mmol, 69%）。
　Ｈ－６８７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.08 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.39 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.54 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J =8.2 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.7 Hz), 8.10 (1H, t,J = 1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J =7.8 Hz), 8.24 (1H, bs), 8.56 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.24(1H, s), 10.44 (1H, s),10.84 (1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２４N４O５Na [M+Na]＋ 543.1644, found543.1647.
　確認されたＨ－６８７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054

　　　Ｈ－６８７
（実施例１－１４）　Ｈ－６９４の合成
　実施例１－１３で合成したＨ－６８７（65 mg, 0.124 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６９４を肌色粉末として得た（47.2 mg, 0.093 mmol, 75%）。
　Ｈ－６９４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.08 (3H, s), 7.38 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.54 (2H, t, J =8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, bs), 8.20 (1H, bs), 8.23 (2H, d,J = 7.8 Hz), 8.53 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.23 (1H, s),10.40 (1H, s), 10.80 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２９H２２N４O５Na [M+Na]＋ 529.1488, found529.1487.
　確認されたＨ－６９４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055

　　　Ｈ－６９４
（実施例１－１５）　Ｈ－６９０の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とピペロニル酸（85 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６９０を淡灰色粉末として得た（148 mg, 0.29 mmol, 70%）。
　Ｈ－６９０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.89 (3H, s), 6.14 (2H, s), 7.07 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H,bs), 8.21-8.25 (3H, m), 8.56 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.38(1H, s), 10.83 (1H, s);HRESIMS calcd for C２９H２１N３O６Na [M+Na]＋ 530.1328, found 530.1325.
　確認されたＨ－６９０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056

　　　Ｈ－６９０
（実施例１－１６）　Ｈ－６９５の合成
　実施例１－１５で合成したＨ－６９０（70 mg, 0.137 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６９５を淡灰色粉末として得た（51.8 mg, 0.105 mmol,77%）。
　Ｈ－６９５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 6.13 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.38 (2H, t, J =7.8 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.63 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, bs), 8.19(1H, bs), 8.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, t,J =1.8 Hz), 10.35 (1H, s), 10.80 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２８H１９N３O６Na [M+Na]＋ 516.1172, found 516.1170.
　確認されたＨ－６９５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057

　　　Ｈ－６９５
（実施例１－１７）　Ｈ－６９６の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と4-アセトキシ安息香酸（90 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６９６を白色粉末として得た（85 mg, 0.162 mmol, 38%）。
　Ｈ－６９６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.31 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.31 (2H, d,J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.05 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 8.21-8.25 (3H, m), 8.57 (1H,bs), 10.60 (1H, s), 10.85(1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２３N３O６Na [M+Na]＋ 544.1485, found544.1486.
　確認されたＨ－６９６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058

　　　Ｈ－６９６
（実施例１－１８）　Ｈ－６９７の合成
　実施例１－１７で合成したＨ－６９６（40 mg, 0.077 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－６９７を白色粉末として得た（28.9 mg, 0.062 mmol, 81%）。
　Ｈ－６９７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 6.87 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.38 (2H, t, J= 7.4 Hz), 7.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.94 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.03 (1H, bs), 8.18(1H, bs), 8.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.51 (1H,bs),10.15 (1H, bs), 10.27 (1H, s), 10.77 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２７H１９N３O５Na [M+Na]＋ 488.1222, found 488.1219.
　確認されたＨ－６９７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059

　　　Ｈ－６９７
（実施例１－１９）　Ｈ－６９９の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とピラジンカルボン酸（65 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－６９９を白色粉末として得た（89 mg, 0.191 mmol, 45%）。
　Ｈ－６９９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.90 (3H, s), 7.39 (2H, t, J = 7.4 Hz),7.54 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, t, J = 1.8 Hz),8.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.63 (1H, t, J = 1.8 Hz),8.83 (1H, dd, J = 2.3, 1.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.31(1H, d, J = 1.4Hz), 10.87 (1H, s), 11.09 (1H, s); HRESIMS calcd forC２６H１９N５O４Na [M+Na]＋ 488.1335, found488.1334.
　確認されたＨ－６９９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060

　　　Ｈ－６９９
（実施例１－２０）　Ｈ－７００の合成
　実施例１－１９で合成したＨ－６９９（65 mg, 0.14 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７００を白色粉末として得た（42 mg, 0.093 mmol, 66%）。
　Ｈ－７００についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.39 (2H, t, J= 7.4 Hz), 7.54 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.11 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J =7.4 Hz), 8.30 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.60 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.83 (1H, dd, J =2.3, 1.4 Hz), 8.94 (1H, d,J = 2.3 Hz), 9.31 (1H, d, J= 1.3 Hz), 10.83 (1H, s),11.03 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２５H１７N５O４Na [M+Na]＋ 474.1178, found474.1173.
　確認されたＨ－７００の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061

　　　Ｈ－７００
（実施例１－２１）　Ｈ－７２８の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２５（150 mg, 0.377 mmol）のTHF（3 mL）溶液に、室温で2-ナフトエ酸（78 mg, 0.452 mmol）、EDCI（215 mg, 1.13 mmol）、トリエチルアミン（58 mg, 0.8 mL,0.57 mmol）とDMAP（10 mg, 0.08mmol）を加え同温で一晩撹拌した。混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－７２８を肌色粉末として得た（126 mg, 0.244 mmol, 65%）。
　Ｈ－７２８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.84 (3H, s), 7.21-7.27 (6H, m), 7.36-7.42 (4H, m), 7.59-7.67 (2H,m), 7.89 (1H, bs), 7.98-8.10 (5H, m), 8.33 (1H, bs), 8.60 (1H,bs), 8.78 (1H,bs), 10.55 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３２H２５N３O４Na [M+Na]＋ 538.1743, found 538.1743.
　確認されたＨ－７２８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062

　　　Ｈ－７２８
（実施例１－２２）　Ｈ－７３２の合成
　実施例１－２１で合成したＨ－７２８（80 mg, 0.155 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７３２を白色粉末として得た（58 mg, 0.115 mmol, 75%）。
　Ｈ－７３２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.21-7.27 (6H, m), 7.36-7.42 (4H,m),7.59-7.67 (2H, m), 7.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.98-8.08(5H, m), 8.30 (1H, t,J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, bs), 8.74(1H, bs), 10.53 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３１H２３N３O４Na [M+Na]＋ 524.1586, found 524.1587.
　確認されたＨ－７３２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063

　　　Ｈ－７３２
（実施例１－２３）　Ｈ－７２９の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２５（150 mg, 0.377 mmol）とキナルジン酸（78 mg, 0.452 mmol）を用い、Ｈ－７２８の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７２９を肌色粉末として得た（158 mg, 0.306 mmol, 81%）。
　Ｈ－７２９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.85 (3H, s), 7.15-7.27 (6H,m),7.34-7.43 (4H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8,1.4 Hz), 7.88-7.93 (2H, m),8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, d,J = 8.2 Hz), 8.23-8.27 (2H, m), 8.38 (1H, t, J = 1.8Hz),8.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.80 (1H, bs), 10.87 (1H, bs);HRESIMS calcd for C３１H２４N４O４Na [M+Na]＋ 539.1695, found539.1698.
　確認されたＨ－７２９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064

　　　Ｈ－７２９
（実施例１－２４）　Ｈ－７３３の合成
　実施例１－２３で合成したＨ－７２９（80 mg, 0.154 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７３３を白色粉末として得た（63 mg, 0.125 mmol, 81%）。
　Ｈ－７３３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.15-7.27 (6H, m), 7.34-7.43 (4H,m),7.75 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz), 7.87 (1H, t,J =1.8 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.4 Hz),8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J =8.2 Hz),8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, d, J =8.3 Hz),8.75 (1H, bs), 10.82 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２２N４O４Na [M+Na]＋ 525.1539, found 525.1539.
　確認されたＨ－７３３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065

　　　Ｈ－７３３
（実施例１－２５）　Ｈ－７３０の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２５（150 mg, 0.377 mmol）と1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸（81 mg, 0.425 mmol）を用い、Ｈ－７２８の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７３０を白色粉末として得た（179 mg, 0.341 mmol, 90%）。
　Ｈ－７３０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.82 (3H, s), 4.26-4.32 (4H, m),6.97(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.26 (6H, m), 7.36-7.41 (4H,m), 7.50 (1H, dd, J =8.7, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J =2.3 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, t, J= 1.8 Hz), 8.26 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.75 (1H, bs), 10.19 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２５N３O６Na [M+Na]＋ 546.1641, found 546.1644.
　確認されたＨ－７３０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066

　　　Ｈ－７３０
（実施例１－２６）　Ｈ－７３４の合成
　実施例１－２５で合成したＨ－７３０（80 mg, 0.152 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７３４を白色粉末として得た（65 mg, 0.128 mmol, 84%）。
　Ｈ－７３４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.26-4.32 (4H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.19-7.26 (6H, m), 7.35-7.41 (4H, m), 7.50(1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.54(1H, d, J = 2.3 Hz),7.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.98 (1H, t,J= 1.8 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, bs), 10.15 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２９H２３N３O６Na [M+Na]＋ 532.1485, found 532.1481.
　確認されたＨ－７３４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067

　　　Ｈ－７３４
（実施例１－２７）　Ｈ－７３１の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２５（150 mg, 0.377 mmol）と2-キノキサリンカルボン酸（78 mg, 0.425 mmol）を用い、Ｈ－７２８の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７３１を白色粉末として得た（135 mg, 0.261 mmol, 69%）。
　Ｈ－７３１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.85 (3H, s), 7.22-7.27 (6H, m), 7.37-7.42 (4H, m), 7.92 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.99-8.04 (2H, m), 8.20-8.24(1H, m), 8.23 (1H, t, J = 1.8 Hz),8.26-8.31 (1H, m),8.40 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, s), 9.52 (1H, s),10.98(1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２３N５O４Na [M+Na]＋ 540.1648, found540.1652.
　確認されたＨ－７３１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068

　　　Ｈ－７３１
（実施例１－２８）　Ｈ－７３５の合成
　実施例１－２７で合成したＨ－７３１（80 mg, 0.154 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７３５を肌色粉末として得た（53 mg, 0.105 mmol, 68%）。
　Ｈ－７３５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.22-7.27 (6H, m), 7.36-7.42 (4H,m),7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.99-8.04 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 1.8Hz),8.20-8.24 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 8.37 (1H, t,J =1.8 Hz), 8.77 (1H, s), 9.52 (1H, s), 10.93 (1H, bs); HRESIMS calcd for C29H21N5O4Na[M+Na]+ 526.1491, found 526.1494.
　確認されたＨ－７３５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069

　　　Ｈ－７３５
（実施例１－２９）　Ｈ－６０９の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６０８（100 mg, 0.312 mmol）のTHF（5 mL）溶液に1-naphtylisocyanate（69 mg, 0.373 mmol）を室温で加え、同温で２０時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６０９を白色粉末として得た（121 mg, 0.247 mmol, 79%）。
　Ｈ－６０９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.89 (3H, s), 7.46-7.68 (6H, m), 7.95 (1H, d,J= 7.8 Hz), 8.00-8.15 (8H, m), 8.34 (1H, bs), 8.63 (1H, bs), 8.78 (1H, s),9.43(1H, s), 10.65 (1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２３N３O４Na [M+Na]＋ 512.1586, found512.1585.
　確認されたＨ－６０９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070

　　　Ｈ－６０９
（実施例１－３０）　Ｈ－６１３の合成
　実施例１－２９で合成したＨ－６０９（80 mg, 0.163 mmol）のメタノール（4 mL）とTHF（10 mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（1M, 2 mL, 2 mmol）を室温で加え、同温で１７時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮し、Ｈ－６１３を淡灰色粉末として得た（61.3mg, 0.129 mmol, 79%）。
　Ｈ－６１３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 7.48 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.52-7.68 (5H,m), 7.94 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.99-8.15 (8H, m), 8.33 (1H, bs), 8.62 (1H, bs),8.77 (1H, s), 9.38 (1H,s), 10.61 (1H, s); HRESIMS calcdfor C２９H２１N３O４Na [M+Na]＋ 498.1430, found498.1430.
　確認されたＨ－６１３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071

　　　Ｈ－６１３
（実施例１－３１）　Ｈ－７４４の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２２（150 mg, 0.40 mmol）のTHF（3 mL）溶液に、室温で2-ナフトエ酸（82 mg, 0.476 mmol）、EDCI（150 mg, 0.785 mmol）とDMAP（9.8 mg, 0.08 mmol）を加え同温で一晩撹拌した。混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン，８：１）で精製し、Ｈ－７４４を白色粉末として得た（48 mg, 0.091 mmol, 23%）。
　Ｈ－７４４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.84 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.22 (2H, t,J = 7.8 Hz), 7.45 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.67 (3H,m),7.96-8.08 (4H, m), 8.14-8.18 (3H, m), 8.52 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.59 (1H,bs), 10.64 (1H, s), 10.83 (1H, s); HRESIMS calcd forC３３H２５N３O４Na [M+Na]＋ 550.1743, found 550.1740.
　確認されたＨ－７４４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072

　　　Ｈ－７４４
（実施例１－３２）　Ｈ－７４５の合成
　実施例１－３１で合成したＨ－７４４（20 mg, 0.038 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７４５を白色粉末として得た（8.0 mg, 0.015 mmol,41%）。
　Ｈ－７４５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 5.30 (2H, s), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.60 (2H, d,J = 8.2 Hz), 7.59-7.66 (3H, m), 7.96-8.10(5H, m), 8.17 (2H, d,J = 7.4 Hz), 8.48 (1H, bs), 8.59(1H, bs), 10.55 (1H, s), 10.74 (1H, s); HRESIMS calcdfor C３２H２３N３O４Na [M+Na]＋ 536.1586, found536.1589.
　確認されたＨ－７４５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073

　　　Ｈ－７４５
（実施例１－３３）　Ｈ－７４６の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２２（150 mg, 0.40 mmol）とキナルジン酸（82 mg, 0.48 mmol）を用い、Ｈ－７４４の合成と同様に脱水縮合反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、Ｈ－７４６を白色粉末として得た（30.3 mg, 0.057mmol, 14%）。
　Ｈ－７４６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.85 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.22 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.45 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J =7.8 Hz), 7.90 (1H, t, J =8.3 Hz), 8.08 (1H, bs), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz),8.21 (1H, d, J =8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, bs), 8.59 (1H, t,J = 1.8 Hz), 8.62 (1H, d,J = 8.7 Hz), 10.85 (1H, s),10.99 (1H, s); HRESIMS calcd for C３２H２４N４O４Na [M+Na]＋ 551.1695, found 551.1690.
　確認されたＨ－７４６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074

　　　Ｈ－７４６
（実施例１－３４）　Ｈ－７４７の合成
　実施例１－３３で合成したＨ－７４６（20 mg, 0.038 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７４７を白色粉末として得た（16 mg, 0.031 mmol, 82%）。
　Ｈ－７４７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.31 (2H, s), 7.22 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.45 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.2 Hz),7.90 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, bs), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz),8.17 (2H, d,J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, bs), 8.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz),8.55 (1H, bs),8.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.78 (1H, s), 10.89 (1H,s); HRESIMS calcd for C３１H２２N４O４Na [M+Na]＋ 537.1539, found537.1541.
　確認されたＨ－７４７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075

　　　Ｈ－７４７
（実施例１－３５）　Ｈ－７４８の合成
　実施例１－１で合成したＨ－７２２（150 mg, 0.40 mmol）と1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸（82 mg, 0.48 mmol）を用い、Ｈ－７４４の合成と同様に脱水縮合反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、Ｈ－７４８を白色粉末として得た（25.7 mg, 0.048 mmol, 12%）。
　Ｈ－７４８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.82 (3H, s), 4.26-4.32 (4H, m),5.29(2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d,J= 2.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.17 (2H, d, J =7.8 Hz), 8.45 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s),10.78(1H, s); HRESIMS calcd for C３１H２５N３O６Na [M+Na]＋ 558.1641, found558.1642.
　確認されたＨ－７４８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076

　　　Ｈ－７４８
（実施例１－３６）　Ｈ－７４９の合成
　実施例１－３５で合成したＨ－７４８（20 mg, 0.037 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７４９を白色粉末として得た（10 mg, 0.019 mmol,52%）。
　Ｈ－７４９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.26-4.32 (4H, m), 5.29 (2H, s),6.96(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, t,J = 7.8 Hz),7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, bs), 8.04 (1H, bs), 8.16 (2H, d, J =7.3 Hz), 8.42(1H, bs), 10.20 (1H, s), 10.71 (1H, s); HRESIMS calcd for C３０H２３N３O６Na [M+Na]＋ 544.1485, found 544.1487.
　確認されたＨ－７４９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077

　　　Ｈ－７４９
（実施例１－３７）　Ｈ－８１８の合成
　実施例１－１で合成したＨ－８１６（100 mg, 0.266 mmol）と2-ナフトエ酸（55 mg, 0.32 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－８１８を白色粉末として得た（136 mg, 0.256 mmol, 96%）。
　Ｈ－８１８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.86 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.94 (2H, t,J = 7.3 Hz), 7.05 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.59-7.67 (2H,m),7.98-8.09 (5H, m), 8.18 (1H, bs), 8.53 (1H, t, J = 1.8Hz), 8.61 (1H, bs),10.47 (1H, s), 10.65 (1H, s); HRESIMS calcd for C３３H２７N３O４Na [M+Na]＋ 552.1899, found 552.1898.
　確認されたＨ－８１８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078

　　　Ｈ－８１８
（実施例１－３８）　Ｈ－８１９の合成
　実施例１－３７で合成したＨ－８１８（60 mg, 0.113 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－８１９を白色粉末として得た（54 mg, 0.104 mmol, 92%）。
　Ｈ－８１９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.59 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.06 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.59-7.68 (2H, m),7.97-8.09(5H, m), 8.15 (1H, bs), 8.51 (1H, bs), 8.61 (1H, bs), 10.42 (1H, s),10.61 (1H,s); HRESIMS calcd for C３２H２５N３O４Na [M+Na]＋ 538.1743, found538.1742.
　確認されたＨ－８１９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079

　　　Ｈ－８１９
（実施例１－３９）　Ｈ－８２０の合成
　実施例１－１で合成したＨ－８１６（100 mg, 0.266 mmol）とキナルジン酸（55 mg, 0.32 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－８２０を黄色粉末として得た（126 mg, 0.238 mmol, 89%）。
　Ｈ－８２０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.94 (2H, t,J = 7.3 Hz), 7.06 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.91 (1H, t, J =7.3 Hz), 8.08 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz),8.22(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, bs), 8.59 (1H,bs),8.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.49 (1H, bs), 11.00 (1H, bs);HRESIMS calcd for C３２H２６N４O４Na [M+Na]＋ 553.1852, found553.1852.
　確認されたＨ－８２０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080

　　　Ｈ－８２０
（実施例１－４０）　Ｈ－８２１の合成
　実施例１－３９で合成したＨ－８２０（60 mg, 0.113 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－８２１を白色粉末として得た（53 mg, 0.103 mmol, 91%）。
　Ｈ－８２１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.59 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.06 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz),8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz),8.23 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.56 (1H, bs), 8.63 (1H, d, J = 8.7Hz),10.44 (1H, bs), 10.94 (1H, bs); HRESIMS calcd forC３１H２４N４O４Na [M+Na]＋ 539.1695, found 539.1697.
　確認されたＨ－８２１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081

　　　Ｈ－８２１
（実施例１－４１）　Ｈ－８２２の合成
　実施例１－１で合成したＨ－８１６（100 mg, 0.266 mmol）と1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸（58 mg, 0.32 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－８２２を白色粉末として得た（124 mg, 0.231 mmol, 87%）。
　Ｈ－８２２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.84 (3H, s), 4.26-4.33 (4H, m),4.57(2H, s), 6.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J =8.3, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d,J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, bs), 8.11 (1H, bs), 8.44 (1H, t, J =1.8 Hz), 10.27 (1H,bs), 10.43 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３１H２７N３O６Na [M+Na]＋ 560.1798, found 560.1797.
　確認されたＨ－８２２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082

　　　Ｈ－８２２
（実施例１－４２）　Ｈ－８２３の合成
　実施例１－４１で合成したＨ－８２２（60 mg, 0.112 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－８２３を白色粉末として得た（45 mg, 0.087 mmol, 77%）。
　Ｈ－８２３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.26-4.33 (4H, m), 4.56 (2H, s),6.93(2H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d,J = 8.2 Hz),7.04 (4H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, bs), 8.06 (1H, bs), 8.41 (1H, bs),10.22 (1H, bs), 10.36 (1H, bs); HRESIMScalcd for C３０H２５N３O６Na [M+Na]＋ 546.1641, found546.1646.
　確認されたＨ－８２３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083

　　　Ｈ－８２３
（実施例１－４３）　Ｈ－８２４の合成
　実施例１－１で合成したＨ－８１６（100 mg, 0.266 mmol）と安息香酸（39 mg, 0.32 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－８２４を白色粉末として得た（127 mg, 0.263 mmol, 99%）。
　Ｈ－８２４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.93 (2H, t,J = 7.3 Hz), 7.04 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J =7.8 Hz), 7.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, bs),8.13(1H, bs), 8.46 (1H, bs), 10.44 (1H, bs), 10.47 (1H,bs); HRESIMS calcd for C２９H２５N３O４Na [M+Na]＋ 502.1743, found502.1740.
　確認されたＨ－８２４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084

　　　Ｈ－８２４
（実施例１－４４）　Ｈ－８２５の合成
　実施例１－４３で合成したＨ－８２４（60 mg, 0.112 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－８２５を白色粉末として得た（52 mg, 0.112 mmol, 90%）。
　Ｈ－８２５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.57 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.04 (4H, d, J =7.8 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.8 Hz),7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (1H, bs),8.08 (1H,bs), 8.44 (1H, bs), 10.38 (1H, bs), 10.42 (1H, bs); HRESIMS calcdforC２８H２３N３O４Na [M+Na]+ 488.1586,found488.1582.
　確認されたＨ－８２５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085

　　　Ｈ－８２５
（実施例１－４５）　Ｈ－７５８の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とフェノキシ酢酸（76 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７５８を白色粉末として得た（170 mg, 0.346 mmol, 83%）。
　Ｈ－７５８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.87 (3H, s), 4.74 (2H, s),6.94-7.02(3H, m), 7.32 (2H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.38 (2H, t,J= 7.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, bs),8.12 (1H,bs), 8.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, bs), 10.46 (1H, bs), 10.83(1H, bs); HRESIMS calcd for C２９H２３N３O５Na[M+Na]＋ 516.1535, found 516.1530.
　確認されたＨ－７５８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086

　　　Ｈ－７５８
（実施例１－４６）　Ｈ－７５９の合成
　実施例１－４５で合成したＨ－７５８（80.0 mg, 0.16 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７５９を白色粉末として得た（60.0 mg, 0.13 mmol, 77%）。
　Ｈ－７５９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.73 (2H, s), 6.94-7.02 (3H, m),7.31(2H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.93 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.03 (1H, bs), 8.07 (1H, bs), 8.23 (2H, d, J= 7.3Hz), 8.34 (1H, bs), 10.40 (1H, bs), 10.78(1H, bs); HRESIMS calcdfor C２８H２１N３O５Na [M+Na]＋ 502.1379, found 502.1375.
　確認されたＨ－７５９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087

　　　Ｈ－７５９
（実施例１－４７）　Ｈ－７６０の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と2-ナフチルオキシ酢酸（102 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７６０を白色粉末として得た（225 mg, 0.41 mmol, 99%）。
　Ｈ－７６０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.87 (3H, s), 4.87 (2H, s),7.30-7.41(5H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.90(3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.52 (1H,bs),10.83 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３３H２５N３O５Na [M+Na]＋ 566.1692, found566.1691.
　確認されたＨ－７６０の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088

　　　Ｈ－７６０
（実施例１－４８）　Ｈ－７６１の合成
　実施例１－４７で合成したＨ－７６０（100 mg, 0.18 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７６１を白色粉末として得た（53.0 mg, 0.10 mmol, 56%）。
　Ｈ－７６１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.86 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m),7.46(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (2H, t,J = 7.3 Hz),7.78-7.90 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.04 (1H, bs), 8.08 (1H, bs), 8.22(2H, d, J =7.3 Hz), 8.37 (1H, bs), 10.45 (1H, bs), 10.78 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３２H２３N３O５Na [M+Na]＋ 552.1535, found 552.1535.
　確認されたＨ－７６１の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089

　　　Ｈ－７６１
（実施例１－４９）　Ｈ－７６２の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と2-ピリジニルオキシ酢酸
（76.6 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７６２を肌色粉末として得た（42.0 mg, 0.085 mmol, 21%）。
　Ｈ－７６２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.87 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.25 (1H,td,J = 6.9, 1.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H,ddd, J = 9.2, 6.8, 1.8 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.68 (1H,dd, J = 6.4, 1.8 Hz),7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06(1H, bs), 8.09 (1H, bs), 8.23 (2H, d, J = 7.8Hz),8.30 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 10.83 (1H, bs); HRESIMS calcdfor C２８H２２N４O５Na [M+Na]+ 517.1488, found517.1490.
　確認されたＨ－７６２の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090

　　　Ｈ－７６２
（実施例１－５０）　Ｈ－７６３の合成
　実施例１－４９で合成したＨ－７６２（55.0 mg, 0.11 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７６３を白色粉末として得た（37.0 mg, 0.077 mmol, 70%）。
　Ｈ－７６３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.76 (2H, s), 6.22-6.28 (1H, m),6.40(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, t,J = 7.3 Hz),7.46 (1H, ddd, J = 9.2, 6.8, 1.8 Hz), 7.53 (2H, t,J = 7.3 Hz), 7.68 (1H, bd, J = 6.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.02 (1H, bs), 8.03 (1H, bs), 8.22 (2H, d,J= 7.8 Hz), 8.30 (1H, bs), 10.65 (1H, bs), 10.78 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２７H２０N４O５Na [M+Na]＋ 503.1331, found 503.1331.
　確認されたＨ－７６３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091

　　　Ｈ－７６３
（実施例１－５１）　Ｈ－７６４の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（100 mg, 0.278 mmol）と2-キノリニルオキシ酢酸（85 mg, 0.417 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７６４を白色粉末として得た（146 mg, 0.268 mmol, 97%）。
　Ｈ－７６４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.67 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, t, J =7.3 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.62 (4H,m),7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (2H, d,J = 8.2 Hz),7.99 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (1H, bs),8.09 (1H, bs), 8.22 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.32 (1H,bs), 10.81 (2H, bs); HRESIMS calcd forC３２H２４N４O５Na [M+Na]+567.1644, found 567.1642.
　確認されたＨ－７６４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092

　　　Ｈ－７６４
（実施例１－５２）　Ｈ－７６５の合成
　実施例１－５１で合成したＨ－７６４（80 mg, 0.144 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７６５を白色粉末として得た（57.3 mg, 0.108 mmol, 75%）。
　Ｈ－７６５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.17 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.6 Hz),7.26 (1H, t, J =7.3 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.54 (3H, m),7.59 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, d,J = 7.8 Hz), 7.91 (2H, d,J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, bs), 8.02 (1H, bs), 8.22 (2H, d,J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, bs), 10.76 (1H, bs), 10.77 (1H,bs); HRESIMS calcd for C３１H２２N４O５Na [M+Na]＋ 553.1488, found553.1492.
　確認されたＨ－７６５の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093

　　　Ｈ－７６５
（実施例１－５３）　Ｈ－７６６の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）と馬尿酸（90.2 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７６６を肌色粉末として得た（96.0 mg, 0.18 mmol, 44%）。
　Ｈ－７６６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.9 Hz),7.38 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.46-7.57 (5H, m), 7.88-7.94 (4H, m), 8.06 (1H, t,J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J =7.8 Hz), 8.33 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.88 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.41 (1H,bs),10.82 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２４N４O５Na [M+Na]＋ 543.1644, found543.1644.
　確認されたＨ－７６６の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094

　　　Ｈ－７６６
（実施例１－５４）　Ｈ－７６７の合成
　実施例１－５３で合成したＨ－７６６（50.0 mg, 0.096 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７６７を肌色粉末として得た（33.0 mg, 0.065 mmol, 67%）。
　Ｈ－７６７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.08 (2H, d, J= 5.9 Hz), 7.38 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.46-7.57 (5H,m), 7.88-7.94 (4H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz),8.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.88 (1H, t, J =5.9 Hz), 10.37 (1H, bs), 10.78 (1H, bs); HRESIMS calcdfor C２９H２２N４O５Na [M+Na]＋ 529.1488, found 529.1492.
　確認されたＨ－７６７の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095

　　　Ｈ－７６７
（実施例１－５５）　Ｈ－７６８の合成
　実施例１－１で合成したＨ－６７７（150 mg, 0.42 mmol）とN-カルボベンゾキシグリシン（105 mg, 0.50 mmol）を用い、Ｈ－６７９の合成と同様に脱水縮合反応を行い、Ｈ－７６８を肌色粉末として得た（227 mg, 0.41 mmol, 99%）。
　Ｈ－７６８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.83 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.87 (3H, s),5.05 (2H, s), 7.29-7.41 (7H, m), 7.53 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J =5.9Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, t, J =1.8Hz), 8.23 (2H, d, J = 7.8 Hz),8.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, bs), 10.82(1H,bs); HRESIMS calcd for C３１H２６N４O６Na [M+Na]＋ 573.1750, found573.1757.
　確認されたＨ－７６８の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096

　　　Ｈ－７６８
（実施例１－５６）　Ｈ－７６９の合成
　実施例１－５５で合成したＨ－７６８（100 mg, 0.18 mmol）に対し、Ｈ－６８１の合成と同様に加水分解反応を行い、Ｈ－７６９を肌色粉末として得た（12.0 mg, 0.022 mmol, 12%）。
　Ｈ－７６９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.05 (2H, s),7.28-7.40 (7H, m), 7.53 (2H,t, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H,t, J = 6.4 Hz), 7.92 (2H, d,J= 8.2 Hz), 7.98 (2H, bs), 8.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27(1H, bs), 10.22 (1H,bs), 10.73 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２４N４O６Na [M+Na]＋ 559.1594, found 559.1597.
　確認されたＨ－７６９の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097

　　　Ｈ－７６９
（Ｐｉｎ１を阻害する活性の評価）
　実施例１で合成した化合物がＰｉｎ１の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（YusukeNakatsu et al., Journal of Biological Chemistry,2015,Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Ｐｉｎ１によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標
として、細胞を用いたアッセイを行った。
　簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（50μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
　常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3%BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPKantibody(Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linkedanti rabbit IgG(GE healthcare1:4000、Can get signalsolution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性は、公知のＰｉｎ１阻害剤であるＣ１（(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoicacid）による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
（+++）：　Ｃ１より強くAMPKのリン酸化を促進する。
（++） ：　Ｃ１と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
（+）　：　AMPKのリン酸化は促進するが、Ｃ１よりは弱い。
（-）　：　AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性の測定方法としては、細胞を用いず（セルフリー）にペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を測定するアッセイも存在することから、実施例１で合成した化合物の一部について、Janowskiら（AnalyticalBiochemistry, 1997,Vol.252, Issue 2, pp.299-307）の方法に基づき、セルフリーアッセイを行った。
　簡潔に説明すると、アッセイバッファー（35mM HEPES pH7.8、50μM DTT 及び0.0025%NP40を含有）を、攪拌機能を備えた石英セル内で10度に平衡化させた。この溶液にDMSOに溶解した化合物（10μM）を加え、この状態でのUVスペクトルを測定した。次いでPin1（終濃度　5nM）を加えた。反応はトリフルオロエタノール中　0.5M　LiClの溶液に溶解させた基質ペプチド（Suc-Ala-Glu-Pro-Phe-pNA）(終濃度60μM)を添加することにより開始した。反応開始後330nmの吸光度変化を5分間測定した。反応曲線を1次減衰モデルに当てはめ、反応速度を計算した。バックグラウンド速度を引いて触媒反応速度とした。阻害率（％）を化合物あるなしの触媒反応速度から算出した。阻害率が高いほど、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性が高いことを意味する。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性について、細胞を用いたアッセイ及びセルフリーアッセイの結果を表に整理すると、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111


（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例３－１）
　本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
　ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウスの８週齢のオスの個体に、高脂肪・高コレステロール・パームオイル含有食（ＨＦＤ）を８週間与えることにより作製した。８週間のＨＦＤの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ－６８６）を5mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウスの８週齢のオスの個体に、通常食を８週間与えた。
　これらのマウスの体重と肝重量を測定した結果を、それぞれ図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に示す。また、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度と血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を、それぞれ、図２（Ａ）及び図２（Ｂ）に示す。そして、Col1a1（Ｉ型コラーゲンα１鎖）及びCol1a2（Ｉ型コラーゲンα２鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を、それぞれ、図３（Ａ）及び図３（Ｂ）に示す。
　図１（Ａ）は、マウスの体重を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。
　図１（Ｂ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。
　図１（Ａ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、体重が増加していたが、Ｈ－６８６を投与した場合には、体重の増加が抑制されていた。また、肝重量についても、図１（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、Ｈ－６８６を投与した場合には、肝重量の増加が有意に抑制されていた。
　図２（Ａ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。
　図２（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。
　図２（Ａ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＳＴの数値が上昇したが、Ｈ－６８６を投与した場合には、ＡＳＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。また、ＡＬＴについても、図２（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、Ｈ－６８６を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
　図３（Ａ）は、Col1a1（Ｉ型コラーゲンα１鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。測定値は、コントロールでの発現量を１とした場合の比を示している。
　図３（Ｂ）は、Col1a2（Ｉ型コラーゲンα２鎖）のmRNAの発現量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの測定結果を示す。測定値は、コントロールでの発現量を１とした場合の比を示している。
　図３（Ａ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、肝臓組織の線維化に関わるCol1a1（Ｉ型コラーゲンα１鎖）の発現量が上昇したが、Ｈ－６８６を投与した場合には、Col1a1の発現量が抑制された。また、Col1a2（Ｉ型コラーゲンα２鎖）についても、図３（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは発現量が上昇したが、Ｈ－６８６を投与した場合には、発現量の抑制が見られた。
（実施例３－２）
　次に、コントロールマウス、ＨＦＤを与えたマウス、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図４に示す。
　図４（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図４（Ｂ）は、ＨＦＤを与えたマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図４（Ｃ）は、ＨＦＤとＨ－６８６を与えたマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図４（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図４（Ｂ）及び（Ｃ）に示されるように、ＨＦＤを与えたマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。そして、図４（Ｂ）と図４（Ｃ）の比較から明らかなように、ＨＦＤを与えたマウスでも、Ｈ－６８６を投与することにより脂肪の蓄積が抑制された。
（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖抑制実験）
（実施例４－１～４－８）
　表１５は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果の確認試験の結果である。確認試験は、Ｐｉｎ１阻害剤を終濃度２０μＭでＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞に添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染８時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ　ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド、Ｐｉｎ１及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。同一系で実験したＰｉｎ１阻害剤を添加しなかった場合のバンド面積を阻害率０％として、Ｐｉｎ１阻害剤を添加した時のバンド面積の比で阻害率を算出した。バンド面積が０の場合（バンドが観察されなかった場合）は阻害率１００％となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　さらに、表１５において阻害率が高いＰｉｎ１阻害剤Ｈ－６８８（実施例４－４）について、添加量を５μＭと１０μＭとしたときのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖の抑制効果を確認した。１×１０5細胞／ウェルのＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞に、終濃度が５又は１０μＭとなるようにＰｉｎ１阻害剤を添加し、２時間後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、感染８時間後に細胞溶解物（ｃｅｌｌ　ｌｙｓａｔｅ）を回収し、Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇにて細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシド及び内部標準タンパク質としてアクチンを検出した。図５は、Ｐｉｎ１阻害剤Ｈ－６８８を添加した結果である。
　本発明の化合物又はその塩、Ｐｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、肥満症の治療剤又は予防剤及びＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (25)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    （式中、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示し、
    　Ｒ１は、次の式（II）～（Ｖ）のいずれかで表される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

    （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

    （式中、環Ｅは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｆは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｅ及び環Ｆは縮合環を形成する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    （式中、環Ｇ及び環Ｈは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環又は複素環を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    （式中、環Ｉは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環を示し、環Ｊは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｉ及び環Ｊは縮合環を形成しており、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。）
    　Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
    　Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
    　Ｒ５は、ベンゼン環に連結する同一又は異なる０～３個の置換基を示し、
    　Ｘは、単結合、炭素数１若しくは２のアルキレン基、－Ｏ－基、－ＣＨ２－Ｏ－基、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－基又は－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－基を示し、
    　Ｙは、単結合又は炭素数１若しくは２のアルキレン基を示す。）
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　前記環Ａが、置換基を有していてもよい多環式の芳香環又は複素環であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　前記環Ａが、次の式（VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

    （式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、環Ｋは、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示す。）
    で表される環である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　前記Ａ１、Ａ２及びＡ３が、いずれも炭素原子である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 　前記Ｒ１が、次の式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

    （式中、環Ｂは、置換基を有していてもよい単環式の複素環を示し、環Ｃ及び環Ｄは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい単環式又は多環式の芳香環、複素環又は環式炭化水素を示し、環Ｂ、環Ｃ及び環Ｄは縮合環を形成する。）
    で表される基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　前記Ｒ２が水素原子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. 　前記Ｒ３が水素原子である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. 　前記Ｒ４が水素原子である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. 　前記Ｘが単結合である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. 　前記Ｙが単結合である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物。
  13. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  15. 　炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項１３に記載の炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  16. 　前記炎症性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  17. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  18. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  19. 　脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して脂肪性肝疾患を治療又は予防するための、請求項１７に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  20. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
  21. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる肥満症の治療剤又は予防剤。
  22. 　肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項２０に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  23. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤。
  24. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、コロナウィルスの治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなるＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤。
  25. 　コロナウィルスの治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用してＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための、請求項２３に記載のＣＯＶＩＤ－１９の治療剤又は予防剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022107745A1 (ja) * 2020-11-17 2022-05-27 国立大学法人広島大学 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060436A2 (en) 2000-12-22 2002-08-08 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Use of fredericamycin a and its derivatives in the treatment of pin1-associated states
DE10309005A1 (de) * 2003-03-01 2004-09-09 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Dipetidyl Peptidase (DPPIV) und Neurale Endopeptidase (NEP) inhibieren
WO2004087720A1 (en) 2003-03-10 2004-10-14 Pfizer Inc. Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1)
WO2005007123A2 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
WO2006040646A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
WO2018101329A1 (ja) 2016-11-29 2018-06-07 国立大学法人広島大学 新規エステル体化合物並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤
WO2019031472A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
WO2019031471A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤
WO2019031470A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022080079A (ja) * 2020-11-17 2022-05-27 国立大学法人広島大学 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060436A2 (en) 2000-12-22 2002-08-08 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Use of fredericamycin a and its derivatives in the treatment of pin1-associated states
DE10309005A1 (de) * 2003-03-01 2004-09-09 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Dipetidyl Peptidase (DPPIV) und Neurale Endopeptidase (NEP) inhibieren
WO2004087720A1 (en) 2003-03-10 2004-10-14 Pfizer Inc. Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1)
WO2005007123A2 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
WO2006040646A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
WO2018101329A1 (ja) 2016-11-29 2018-06-07 国立大学法人広島大学 新規エステル体化合物並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤
WO2019031472A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
WO2019031471A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤
WO2019031470A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW POTTER, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, no. 2, 22 November 2009 (2009-11-22), pages 586 - 590
ANDREW POTTER, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, no. 22, 17 September 2010 (2010-09-17), pages 6483 - 6488
HAILONG ZHAO ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 24, 2016, pages 5911 - 5920
HIROKI YAMAZAKI ET AL., JOURNAL OF THE JAPAN DIABETES SOCIETY, vol. 57, 25 April 2014 (2014-04-25)
JANOWSKI ET AL., ANALYTICALBIOCHEMISTRY, vol. 252, 1997, pages 299 - 307
LIMING DONG, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 20, no. 7, 14 February 2010 (2010-02-14), pages 2210 - 2214
See also references of EP4119165A4
SHUO WEI ET AL., NATURE MEDICINE, vol. 21, no. 5, 2015, pages 457 - 466
TOMOICHIRO ASANO, JOURNAL OF JAPAN FOUNDATION FOR APPLIED ENZYMOLOGY, no. 48, 1 March 2014 (2014-03-01), pages 39 - 40
TOMOICHIRO ASANO: "Novel treatment of inflammatory bowel diseases by Pin1 inhibitors", PRESENTATION FOR THE DSANJ BIZ MEETING CATEGORIZED BY TARGET DISEASES (GASTROINTESTINAL DISEASES, 30 January 2015 (2015-01-30)
YUSUKE NAKATSU ET AL., JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 290, no. 40, 2015, pages 24255 - 24266
YUSUKE NAKATSU, THE JOURNAL OF BIOLOGICALCHEMISTRY (J BIOL CHEM., vol. 287, no. 53, 29 October 2012 (2012-10-29), pages 44526 - 44535
YUSUKE NAKATSUTOMOICHIRO ASANO, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (J. BIOL. CHEM., vol. 286, no. 23, 17 March 2011 (2011-03-17), pages 20812 - 20822

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022107745A1 (ja) * 2020-11-17 2022-05-27 国立大学法人広島大学 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤

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