WO2019031471A1 - 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 - Google Patents

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substituent
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fatty liver
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知一郎 浅野
祐介 中津
久央 伊藤
岡部　隆義
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国立大学法人広島大学
学校法人東京薬科大学
国立大学法人 東京大学
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for treating or preventing fatty liver disease, which comprises a specific compound that inhibits the function of Pin1 as an active ingredient, and an agent for treating or preventing obesity.
  • Fatty liver disease is also referred to as "fatty liver” and is a pathological condition in which neutral fat is excessively accumulated in the liver.
  • Fatty liver disease is typically alcoholic fatty liver due to excessive intake of alcohol, but despite the absence of alcohol consumption history sufficient to cause liver damage, non-lipidic deposits similar to alcoholic fatty liver are observed.
  • Alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has increased in recent years. Simple fatty liver, which is a mild condition among non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), develops into non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which is a severe condition accompanied by inflammation and fibrosis of liver tissue .
  • NAFLD non-alcoholic steatohepatitis
  • NASH has become apparent as a disease that eventually leads to liver cirrhosis and liver cancer, and has come to be regarded as clinically important.
  • obeticholic acid (6-ethyl-kenodeoxycholic acid), which is a ligand for the bile acid receptor, fanelsoid X receptor (FXR), located in the nucleus of liver cells (Patent Document 1)
  • FXR fanelsoid X receptor
  • Pin 1 knockout mice are resistant to NASH onset and obesity due to high fat diet (Non-patent Document 1).
  • Pin 1 is a kind of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) that catalyzes a cis / trans conformational change of proline in protein, and is next to phosphorylated serine or threonine. It has an activity of acting specifically on proline to change its steric structure.
  • PPIase peptidyl-prolyl cis-trans isomerase
  • Pin1 is a molecule that links protein phosphorylation to structural changes in proteins, and is considered to play an important role in intracellular signal transduction.
  • Pin1 inhibitor suppresses the growth of cancer cells (Non-patent Documents 2 and 3).
  • Pin 1 Compounds that inhibit Pin 1 include phenylalaninol phosphate ester derivatives, indole or benzimidazole alanine derivatives, fredericamycin A compounds, phenylimidazole derivatives, naphthyl-substituted amino acid derivatives, glutamic acid or aspartic acid derivatives, etc. (patented) Documents 2-5 and non-patent documents 2-5).
  • Juglone is a compound with the following structure, is a natural plant growth inhibitor that inhibits various enzymes, and also has an activity to inhibit Pin1, but has been reported to suppress liver fibrosis and inflammation (Non-Patent Documents 6 to 8). However, since Juglone inhibits various enzymes (non-patent document 6 and the like), the mechanism of suppressing liver fibrosis and inflammation has not been sufficiently elucidated because of multiple theories.
  • An object of the present invention is to develop novel therapeutic agents for fatty liver diseases and obesity such as NASH and NAFLD in view of the above-mentioned conventional situation.
  • Juglone has a serious side effect although it has an effect of suppressing inflammation in liver tissue.
  • a compound having a specific structure that specifically inhibits the function of Pin 1 instead of a compound that inhibits various enzymes such as Juglone, side effects are reduced and inflammation and fibrosis in liver tissue are suppressed They found that they could do it, and they found that they could suppress the accumulation of fat, and they came to complete the invention.
  • the present invention provides the following first invention relating to a therapeutic agent or prophylactic agent for fatty liver disease and the following second invention relating to a therapeutic agent or prophylactic agent for obesity.
  • the first invention provides a therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease, which comprises a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ring A is a monocyclic aromatic ring or heterocyclic ring which may have a substituent
  • X represents a single bond, -NH- group, -NH-CO- group, -O-CO- group, -CH 2 -S-CH 2 -group, -CH 2 -S- (CH 2 ) 2 -S- A group or an —NH—R 4 — group
  • R 4 is an alkylene group of 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group of 2 to 5 carbon atoms
  • Y is a single bond, -NH- group, -CO- group, -SO 2 -group, -O-CO- group, -CO-NR 5 -group
  • R 5 has a hydrogen atom or a substituent
  • an -O-R 6 -group R 6 is an alkylene group having 1 to 5 carbon
  • R 7 represents a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, carbon number which may have a substituent
  • R 8 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 -CO-R 8 -group, -O-R 8 -group, -SO 2 -R 8 -group, and any one of ring B, ring C and R 7 Connect with Y.
  • Is a group represented by R 3 is
  • the fatty liver disease is preferably nonalcoholic steatohepatitis.
  • m is 1 and n is 0.
  • X is -NH-CO- group or -O-CO- group.
  • the ring A is preferably a benzene ring.
  • the R 2 is a polycyclic aryl group which may have a substituent, or a polycyclic ring which may have a substituent. It is preferred that it is a heterocyclic group of the formula.
  • Z is a hydrogen atom.
  • Y is a single bond, a -CH 2 -group, or a -CH 2 -O- group.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • the therapeutic agent or preventive agent for any of the above-mentioned fatty liver diseases further comprises an active ingredient of at least one or more drugs selected from agents classified into other therapeutic agents or preventive agents for fatty liver diseases.
  • any one of the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease described above may be used in combination with at least one or more drugs selected from agents classified into other therapeutic agents or preventive agents for fatty liver disease it can.
  • the first invention also provides any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for fatty liver disease.
  • the first invention also provides the use of any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing fatty liver disease.
  • the first invention also provides a method for treating or preventing fatty liver disease by administering any one of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • a second invention provides a therapeutic or preventive agent for obesity, which comprises a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ring A is a monocyclic aromatic ring or heterocyclic ring which may have a substituent
  • X represents a single bond, -NH- group, -NH-CO- group, -O-CO- group, -CH 2 -S-CH 2 -group, -CH 2 -S- (CH 2 ) 2 -S- A group or an —NH—R 4 — group
  • R 4 is an alkylene group of 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group of 2 to 5 carbon atoms
  • Y is a single bond, -NH- group, -CO- group, -SO 2 -group, -O-CO- group, -CO-NR 5 -group
  • R 5 has a hydrogen atom or a substituent
  • an -O-R 6 -group R 6 is an alkylene group having 1 to 5 carbon
  • R 7 represents a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, carbon number which may have a substituent
  • R 8 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 is a carbon number of 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • An alkylene group of 2 -CO-R 8 -group, -O-R 8 -group, -SO 2 -R 8 -group, and any one of ring B, ring C and R 7 Connect with Y.
  • Is a group represented by R 3 is
  • the agent for treating or preventing obesity it is preferable that the m is 1 and the n is 0.
  • the above-mentioned X is -NH-CO- group or -O-CO- group.
  • the ring A is preferably a benzene ring.
  • R 2 is a polycyclic aryl group which may have a substituent, or a polycyclic ring which may have a substituent It is preferably a heterocyclic group.
  • Z is a hydrogen atom.
  • Y is a single bond, a -CH 2 -group, or a -CH 2 -O- group.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • the therapeutic agent or preventive agent for any of the above-mentioned obesitys can further contain an active ingredient of at least one or more kinds of agents selected from agents classified into other therapeutic agents or preventive agents for obesity.
  • any of the aforementioned agents for treating or preventing obesity can be used in combination with at least one or more agents selected from the agents classified as other agents for treating or preventing obesity.
  • the second invention also provides any of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a therapeutic or prophylactic agent for obesity.
  • the second invention also provides the use of any of the above-described compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing obesity.
  • the second invention also provides a method for treating or preventing obesity by administering any one of the above-mentioned compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease according to the first invention suppresses inflammation and fibrosis in the liver and suppresses fat accumulation in the liver, thereby treating fatty liver disease, or fatty liver It works to prevent disease.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the second aspect of the invention exerts an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing the accumulation of fat.
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measuring the liver weight of the mouse
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the result of measuring the concentration of ALT (GPT) in the blood of the mouse
  • (C) is a graph showing the results of measurement of mouse fasting blood glucose concentration.
  • the bar graphs show, from the left, control mice, NASH mice, NASH mice to which H-163 was intraperitoneally administered, NASH mice to which H-163 was orally administered, and H-144 from left
  • the measurement results of NASH mice administered internally, NASH mice orally administered H-144, NASH mice intraperitoneally administered Juglone, and NASH mice orally administered Juglone are shown.
  • FIG. 2 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 2 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed HFDT.
  • FIG. 2 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given HFDT and H-163. In the NASH treatment experiment, it is a photograph in place of a drawing showing the result of Aza staining and microscopic observation of a section of liver tissue of a mouse.
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed MCDD.
  • FIG. 3 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice fed MCDD and H-163, and FIG.
  • FIG. 3 (D) is a liver tissue of NASH mice fed MCDD and H-31. It is a photograph showing the observation result of It is a graph which shows the result of having measured the expression level of Collagen1a1 mRNA, the expression level of Collagen 1a2 mRNA, and the expression level of SMA mRNA in NASH treatment experiment.
  • FIG. 4 (A) is a graph showing the results of measuring the expression level of Collagen 1a1 mRNA
  • FIG. 4 (B) is a graph showing the results of measuring the expression level of Collagen 1a2 mRNA
  • FIG. 6 is a graph showing the results of measuring the expression level of SMA mRNA.
  • each bar shows, from the left, control mice fed a normal diet, NASH mice fed MCDD, NASH mice fed MCDD and H-31, NASH mice fed MCDD and H-163 The result of having measured the expression level of each mRNA is shown.
  • Therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease 1-1 Chemical Structure of Active Ingredient
  • the compound to be an active ingredient in the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention has a chemical structure represented by the following formula (I), and has an activity to inhibit the function of Pin1 It is a compound which it has.
  • m represents an integer of 0 to 2
  • n represents an integer of 0 to 1
  • m and n are integers satisfying the relationship of 0 ⁇ m + n ⁇ 2. That is, there are five combinations of (m, n): (0, 0), (0, 1), (1, 0), (1, 1), and (2, 0).
  • the compound to be an active ingredient in the present invention can have five types of chemical structures represented by the following formulas (III) to (VII) based on five types of combinations of (m, n).
  • the ring A is a monocyclic aromatic ring which may have a substituent or a monocyclic heterocycle which may have a substituent.
  • the "monocyclic aromatic ring” refers to an unsaturated organic compound consisting of carbon and hydrogen as one ring, and is not limited to these, for example, a benzene ring, cyclo It can be a pentadiene ring or the like.
  • the "monocyclic heterocyclic ring” is an unsaturated organic compound consisting of carbon, hydrogen and other atoms, which is a single ring, and is not limited thereto.
  • pyrrole ring imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, thiophene ring, isothiazole ring, isoxazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyran ring, pyrroline ring and the like.
  • the ring A forms a fused ring with an adjacent benzene ring to form a group containing a bicyclic fused ring.
  • a group containing a bicyclic fused ring is not limited to these, and examples thereof include a naphthyl group, an indenyl group, an indolyl group and a benzimidazolyl group which may have a substituent, for example.
  • the group containing a bicyclic fused ring has a naphthyl group which may have a substituent, an indolyl group which may have a substituent, or a substituent. It is preferable to use a benzimidazolyl group as well. More preferably, it is preferable to use a substituted naphthyl group, in which case ring A is a benzene ring.
  • the structure of the compound to be an active ingredient in the present invention is roughly divided into two parts, a cyclic portion consisting of a group containing a bicyclic fused ring containing a benzene ring and a ring A and a chain portion linked thereto .
  • a group (cyclic moiety) containing a bicyclic fused ring is a naphthyl group which may have a substituent
  • it is linked to the chain portion at the 2-position of the naphthyl group.
  • a chain moiety is present at the 1-, 2- or 3-position of the indolyl group It can be linked. Preferably, it is linked to the chain moiety at the 2- or 3-position of the indolyl group.
  • a group (cyclic moiety) containing a bicyclic fused ring is a benzimidazolyl group which may have a substituent
  • a chain moiety is present at the 1- or 2-position of the benzimidazolyl group It can be linked.
  • it is linked to the chain moiety at the 2-position of the benzindolyl group.
  • X represents a single bond, -NH- group, -NH-CO- group, -O-CO- group, -CH 2 -S-CH 2 - group, -CH 2 -S- ( CH 2 ) 2 —S— group or —NH—R 4 — group (R 4 is an alkylene group of 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group of 2 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is an alkylene group of 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group of 2 to 5 carbon atoms.
  • C1-C5 alkylene group in the present invention is not limited to these, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, and a pentamethylene group. And linear or branched alkylene groups.
  • the “C 2 -C 5 alkenylene group” is not limited to these, and examples thereof include vinylene group, 1-propenylene group, 1-methyl-1-propenylene group, 2-methyl group A straight chain of 2 to 5 carbon atoms having 1 to 3 double bonds such as -1-propenylene group, 2-butenylene group, 2-pentenylene group, 1, 3-butadienylene group, 3-dimethyl-1-propenylene group, etc. And branched or branched alkenylene groups can be mentioned.
  • Y is a single bond, -NH- group, -CO- group, -SO 2 -group, -O-CO- group, -CO-NR 5 -group
  • R 5 is a hydrogen atom Or an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent
  • -O-R 6 -group R 6 is an optionally substituted carbon having 1 to 5 carbon atoms
  • C1-C6 alkylene group in the present invention is not limited to these, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, a pentamethylene group and a hexamethylene group. And linear or branched alkylene groups such as 3-methylpentamethylene group.
  • C 2-6 alkenylene group in the present invention is not limited to these, and examples thereof include vinylene group, 1-propenylene group, 1-methyl-1-propenylene group, 2-methyl group Such as -1-propenylene group, 2-butenylene group, 2-pentenylene group, 1,3-butadienylene group, 3-dimethyl-1-propenylene group, 1,4-hexadienylene group, 4-methyl-3-pentenylene group, etc.
  • Examples thereof include a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 heavy bonds.
  • R 1 may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent It is an amino group.
  • the compound to be an active ingredient in the present invention has an activity of inhibiting the function of Pin 1 when R 1 is a hydrogen atom and becomes a carboxyl group. Therefore, R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • the compound represented by the formula (I) can be hydrolyzed to a carboxyl group since it forms an ester bond at R 1 .
  • R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • the “hydrocarbon group” used in R 1 and the like of the formula (I) means a group of a compound formed of a carbon atom and a hydrogen atom, and is not limited thereto, for example And an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group, preferably having 1 to 16 carbon atoms.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group etc. are mentioned.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • alkenyl group examples include vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group and the like.
  • alkynyl group for example, ethynyl group, propargyl group, 1-propynyl group and the like can be mentioned.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • aryl group include phenyl group, indenyl group, naphthyl group, fluorenyl group, anthryl group, biphenylenyl group, phenanthrenyl group, as-indacenyl group, s-indacenyl group, acenaphthyrenyl group, phenalenyl group, fluorancenyl group, pyrenyl group Groups, naphthacenyl group, hexacenyl group and the like.
  • aralkyl group for example, a benzyl group, a styryl group, a phenethyl group and the like can be mentioned.
  • the "heterocyclic group” used in R 1 and the like of the formula (I) refers to a group of a cyclic compound comprising a carbon atom and an atom other than carbon.
  • the “heterocyclic group” it is preferable to use an aromatic heterocyclic group.
  • the “heterocyclic group” in the present invention is not limited to these, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than carbon atom.
  • the 5- to 14-membered, monocyclic to pentacyclic heterocyclic group which can be contained as an atom.
  • Specific examples thereof include, but are not limited to, for example, 2- or 3-thienyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolyl group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl group, 2-, 4- or 5-oxazolyl group, 3-, 4- or 5-isoxazolyl group, 2-, 4- or 5-thiazolyl group, 3-, 4- or 5-isothiazolyl group, 3 -, 4- or 5-pyrazolyl group, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl group, 2-, 4- or 5-imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, Besides a carbon atom such as a 1H- or 2H-tetrazolyl group, a 5-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom can be used.
  • a carbon atom such as a 1H- or 2H-tetrazolyl group
  • carbon atoms such as piperazinyl group, triazinyl group, 3- or 4-pyridazinyl group, pyrazinyl group, N-oxide 3- or 4-pyridazinyl group, 1 hetero atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom To 6-membered ring group.
  • indolyl group benzofuryl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, xanthenyl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, indolizinyl group, quinolizinyl group, 1, 8 -Naphthyridinyl group, dibenzofuranyl group, carbazolyl group, acridinyl group, phenanthrizinyl group, perimidinyl group, phenazinyl group, chromanyl group, phenothiazinyl group, phenoxazinyl group, 7H-pyrazino [2,3-c] carbazolyl group, In addition to carbon atoms, etc., a bicyclic to tetracyclic fused ring group containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen
  • R 2 is an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or It is a group represented by formula (II).
  • the "aryl group” in the present invention is not limited to these, and examples thereof include phenyl group, indenyl group, naphthyl group, fluorenyl group, anthryl group, biphenylenyl group, phenanthrenyl group, as-indacenyl group.
  • cycloalkyl group in the present invention is not limited to these, and examples thereof include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like. it can.
  • R 2 in the formula (I) can be a group represented by the formula (II), the structure of the formula (II) is as follows.
  • ring B and ring C each may have an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent R 7 represents a cycloalkyl group, and R 7 may have a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, or a substituent
  • R 7 may have a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, or a substituent
  • CO-R 8 - a group - group, -O-R 8 - group, -SO 2 -R 8.
  • an alkylene group of 1 to 2 carbon atoms is a methylene group or an ethylene group
  • an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms is, for example, a trimethylene group etc.
  • an alkenylene group having a carbon number of 2 to 3 is, for example, a vinylene group, a 1-propenylene group and the like.
  • R 2 in the formula (I) is a group represented by the formula (II), it is linked to Y at any position of ring B, ring C or R 7 .
  • the structure in the case where Y is linked to ring B is shown in the following formula (VIII)
  • the structure in the case where Y is linked to ring C is shown in the following formula (IX)
  • the structure where Y is linked to R 7 Is shown in the following formula (X).
  • R 2 in the above-mentioned formula (I) is a polycyclic aryl group which may have a substituent, or a polycyclic which may have a substituent, in order to obtain a compound having high activity. It is preferable to use a heterocyclic group.
  • R 3 is the same or different substituents.
  • the “substituent” in the present invention is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group), sec- C 1-6 alkyl group such as butyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group; cycloalkyl group (eg, C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group) ), Alkynyl group (for example, C 2-6 alkynyl group such as ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group), alkenyl group
  • - C 1-6 alkoxycarbonyl amino such butoxycarbonylamino group Group
  • cyclic amino group (3 to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom and one nitrogen atom)
  • the substituent is preferably a low molecular weight substituent having 1 to 10 atoms, and such a substituent is not limited to these, for example.
  • Halogen atom methyl group, ethyl group, vinyl group, methoxy group, ethoxy group, acetyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, chloromethyl group, amino group, methylamino group, hydroxy group, sulfo group, methylthio group etc. It can be used.
  • "optionally having a substituent” means having or not having the above-mentioned substituent.
  • the number of substituents is preferably 0 to 3.
  • Z is a hydrogen atom, an amino group which may have a substituent, or an amine which may have a substituent.
  • the “amino group which may have a substituent” in the present invention is a primary amino group, a secondary amino group, or a tertiary amino group.
  • the primary amino group is an -NH 2 group.
  • the secondary amino group is an amino group having one substituent and is not limited thereto, and can be, for example, an alkylamino group, an arylamino group, an alkoxycarbonylamino group and the like.
  • the tertiary amino group is an amino group having two identical or different substituents, and is not limited thereto, and may be, for example, a dialkylamino group, a diarylamino group or the like.
  • X and Z form a ring.
  • R represents a substituent
  • the ring formed by X and Z is, for example, but not limited to, X is —CH 2 —S—CH 2 — or —CH 2 —S— (CH 2 ) 2 —S—
  • X may be a tetramethylene group
  • Z may be -NH-
  • Patent Document 2 A large number of compounds represented by the above formula (XI) have been synthesized in Patent Document 2 (WO2006 / 040646), and it has been confirmed that those compounds have an activity of inhibiting Pin1.
  • the specific chemical structures of some of these compounds are as follows.
  • X is a —CH 2 —S— (CH 2 ) 2 —S— group
  • X and Z form a dihydrothiazole ring, It can be represented by the following formula (XII).
  • Patent Document 2 A large number of compounds represented by the above-mentioned formula (XII) are synthesized in Patent Document 2 (WO2006 / 040646), and it has been confirmed that those compounds have an activity of inhibiting Pin1.
  • the specific chemical structures of some of these compounds are as follows.
  • Y in the formula (XII) is a single bond, -CH 2 -CH 2 -group (alkylene group), -CH 2 -CO-NH- group (-NR 5 -CO-R 6- Group).
  • X can be —NH—CO— group.
  • the formula (I) can be represented by the following formula (XIII).
  • the lower compound, Y are each, -CH (CH 2 CH (CH 3) 2) -NH-CO- group (-R 6 -NR 5 -CO- group), - CH (CH 3) - O- group (-O-R 6 - group), - CH 2 -CH 2 -CO -N (CH 3) - is a - group (group -NR 5 -CO-R 6).
  • Non-Patent Document 3 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, Vol. 20, No. 2, pp. 586 to 590
  • Those compounds are confirmed to have an activity to inhibit Pin1.
  • the specific chemical structures of some of these compounds are as follows.
  • a compound represented by said Formula (XIII) the compound newly synthesized by the present inventors in Example 1 of a postscript can be used.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom and has a carboxyl group has an activity of inhibiting the function of Pin 1.
  • R 1 is a methyl group or a benzyl group
  • Y in Formula (XIII) is a single bond, a —CH 2 — group (alkylene group), or an —NH— group.
  • the compounds represented by the above formula (XIII) can be synthesized according to the scheme shown in the following reaction scheme, for example, using, as a starting material, a derivative of amino acid, but not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y are the same as described above, and Z is a hydroxyl group or a chlorine atom
  • the reaction (1) is a reaction in which R 1 is linked to an amino acid derivative via an ester bond by reacting the alcohol having R 1 with the carboxyl group of the amino acid derivative and subjecting it to dehydration condensation.
  • the reaction of (2) is carried out via an amide bond by causing a carboxylic acid or acid chloride having R 2 and Y to react with the amino group of the compound produced by the reaction of (1) for dehydration condensation. It is a reaction which connects Y and R 2 .
  • R 1 when the synthesis of compounds R 1 is H, by leaving the R 1, R 1 is H by hydrolysis or the like after the reaction of (1) and (2) A compound can be obtained, and an amino acid derivative in which R 1 is a hydrogen atom is directly reacted with a carboxylic acid having R 2 and Y, and dehydration condensation is performed, without performing the reaction of (1), It is also possible to obtain compounds in which R 1 is H.
  • X can be —O—CO—.
  • the formula (I) can be represented by the following formula (XIV).
  • the compound represented by the above formula (XIV) is easy to be decomposed due to having an ester bond, and can be a therapeutic agent or a preventive agent with few side effects.
  • the chemical structure may be designed to be a therapeutic agent or a preventive agent for fatty liver diseases which are easily absorbed after being absorbed from the digestive tract and reaching the liver through the portal vein and acting mainly on the liver. Become.
  • Y in Formula (XIV) is a single bond, a -CH 2 -group (alkylene group), a -CH 2 -O- group (-O-R 6 -group), or- It is a CH (NHBoc) -CH 2 -group (an alkylene group having a substituent).
  • the compounds represented by the above-mentioned formula (XIV) can be synthesized according to the scheme represented by the following reaction formula, for example, using derivatives of amino acids as raw materials, but not limited thereto.
  • the reaction (1) is a reaction using an amino acid derivative as a raw material and converting the amino group into a hydroxyl group in a substitution reaction.
  • the alcohol having R 1 is reacted with the carboxylic acid of the hydroxycarboxylic acid derivative to cause dehydration condensation, whereby R 1 is linked to the hydroxycarboxylic acid derivative through an ester bond. is there.
  • reaction of (3) makes Y and R 2 connect via an ester bond by making it react with the carboxylic acid which has R 2 and Y, and the hydroxyl group produced by reaction of (1), and carrying out dehydration condensation. It is a reaction.
  • X can be —NH— group.
  • a large number of compounds of the above formula (I) in which X is an -NH- group have been synthesized in Patent Document 2 (WO2006 / 040646), and those compounds have an activity to inhibit Pin1. It has been confirmed.
  • the specific chemical structures of some of these compounds are as follows.
  • X represents a —NH—R 4 — group (R 4 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms).
  • R 4 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms.
  • X and Y in the formula (I) are compounds in the upper left, X is -NH-CH 2 -group (-NH-R 4 -group) and Y is -CO-N (CH 3) -C (CH 3) 2 -CH 2 - is a compound which is based on (-R 6 -NR 5 -CO- group).
  • the compound in the upper center is X is -NH- (CH 2 ) 4 -group (-NH-R 4 -group) and Y is -O-CH 2 -group (-O-R 6 -group) It is a compound.
  • the compound on the upper right is a compound in which X is a -NH- (CH 2 ) 2 -group and Y is a -O-CO- group.
  • X is -NH-CH 2 -group (-NH-R 4 -group)
  • Y is -CO-NH-CH 2 -group (-R 6 -NR 5 -CO- group)
  • X is -NH-CH 2 -group (-NH-R 4 -group)
  • Y is -CO-NH-CH 2 -group (-CO-NR 5 -group)
  • X is -NH-CH 2 -group (-NH-R 4 -group)
  • Y is -CO-NH- (CH 2 ) 2 -group (-R 6 -NR 5 -CO) A -group).
  • both X and Y can be single bonds.
  • a large number of compounds of the above formula (I) in which X and Y are both single bonds have been synthesized in Patent Document 2 (WO2006 / 040646), and those compounds have an activity to inhibit Pin1. That has been confirmed.
  • Patent Document 2 WO2006 / 040646
  • the specific chemical structures of some of these compounds are as follows.
  • R 2 in the formula (I) can be a group represented by the formula (II), the structure of the formula (II) is as follows.
  • ring B and ring C each may have an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent R 7 represents a cycloalkyl group, and R 7 may have a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, or a substituent
  • R 7 may have a single bond, -O- group, -CO- group, -NH- group, -SO 2 -group, -CO-NH- group, or a substituent
  • R 7 linking the two rings of the formula (II) is a single bond, a —CO— group, or a —CO—NH— group from the left, for the upper compounds, respectively.
  • R 7 is -O-CH 2 -group (-O-R 8 -group) and -CH 2 -SO 2 -group (-SO 2 -R 8- group) from the left respectively ).
  • the compound which is a group which R ⁇ 2 > is represented by Formula (II) in said Formula (I) can also use the compound newly synthesized by the present inventors in Example 1 of a postscript.
  • R 7 is —O—, —CO— or —NH—.
  • the compounds wherein R 2 is a group represented by the formula (II) in formula (I) can also be used compounds which the present inventors have newly synthesized in Example 2 below.
  • R 7 is a single bond, an —O— group, a —CH 2 — group (alkylene group), or a —CH (OH) — group (an alkylene group having a substituent) .
  • the compound to be an active ingredient in the present invention is a compound having a chemical structure represented by the formula (I) and having an activity to inhibit the function of Pin1.
  • the activity to inhibit the function of Pin1 means to inhibit the isomerase activity (isomerase activity) of Pin1 and / or the activity of Pin1 to bind or interact with other proteins such as IRS-1. It means to inhibit.
  • the compound having the chemical structure represented by the formula (I) is not a compound that inhibits various enzymes like Juglone but has a compound having the basic skeleton of the formula (I) as having specificity for Pin 1 It is clear also from the result etc. of the X-ray crystallographic analysis about binding with Pin1 (non-patent document 3 etc.).
  • the compound serving as the active ingredient has an activity to inhibit the function of Pin1, it is not limited to these, for example, the phosphorylation of AMPK (AMP activated protein kinase) is an indicator (See Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol. 290, No. 40, pp. 24255-24266) to inhibit the activity of Pin1 by the Pin1 inhibitor of the present invention. It can be measured.
  • AMP activated protein kinase is an indicator to inhibit the activity of Pin1 by the Pin1 inhibitor of the present invention. It can be measured.
  • isomerase activity by Pin 1 using a peptide substrate as a change in absorbance (see Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol. 24, pp.
  • the activity which inhibits the function of Pin1 by a Pin1 inhibitor can also be measured.
  • the method of the present invention The activity which inhibits the function of Pin1 by a Pin1 inhibitor can also be measured.
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable salts are, for example, but not limited to, sodium salts, potassium salts, ammonium salts and the like when they have an acidic functional group in the compound. can do.
  • salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid and the like can be used.
  • Fatty liver disease which is a disease to which the therapeutic agent or preventive agent of the present invention is applied, is also referred to as “fatty liver” and is a pathological condition in which neutral fat is excessively accumulated in the liver.
  • Fatty liver disease includes alcoholic fatty liver and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a pathological condition belonging to the metabolic syndrome in which fat deposition similar to alcoholic fatty liver is observed despite the absence of alcohol consumption history sufficient to cause liver damage.
  • Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) includes mild fatty liver, simple fatty liver, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), severe disease accompanied by inflammation and fibrosis of liver tissue. .
  • the compound to be an active ingredient in the present invention can be used as a therapeutic agent or a preventive agent for fatty liver disease, since the action mechanism is to inhibit the function of Pin1 and accumulation of fat can be suppressed.
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention develops not only patients diagnosed as fatty liver disease but also patients who may have fatty liver disease or fatty liver disease It can also be administered as a therapeutic or prophylactic agent to patients at risk. Further, the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention can be suitably used particularly for the treatment or prevention of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in order to suppress inflammation and fibrosis of the liver. .
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention can be obtained by mixing a compound to be an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, but not limited to, tablets, granules, capsules, powders, solutions, injections, suppositories, patches, eye drops, inhalants.
  • Suitable dosage forms can be orally administered, for example, as tablets, granules, capsules, powders, solutions and the like.
  • it can also be directly administered to the liver as an injection by a tube or the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier which can be used as the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention
  • various inorganic or organic carrier substances can be used.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation such as tablets and granules, an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant and the like can be used, and a liquid preparation such as a liquid preparation and an injection preparation
  • solvents, solubilizers, suspending agents, buffers and the like can be used.
  • additives such as antioxidants, preservatives and coloring agents can also be used, if necessary.
  • lactose, D-mannitol, starch and the like can be used as an excipient, and as a lubricant, for example, magnesium stearate, talc and the like can be used.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, talc and the like can be used.
  • the binder for example, crystalline cellulose, gelatin and the like can be used, and as the disintegrant, carboxymethyl cellulose and the like can be used, for example.
  • the solvent for example, distilled water, alcohol, propylene glycol and the like
  • the solubilizer for example, polyethylene glycol, ethanol and the like
  • the suspending agent for example Stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate and the like
  • a buffer for example, phosphate, acetate and the like
  • the therapeutic or prophylactic agent for fatty liver disease of the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 100 mg, per kg of the patient's body weight, in terms of the active ingredient. 10 mg should be administered.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for fatty liver disease of the present invention is selected from agents classified into therapeutic agent or prophylactic agent for fatty liver disease in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof May contain an active ingredient of at least one or more drugs.
  • active ingredients include, but are not limited to, for example, vitamin E, obeticholic acid (6-ethyl-chenodeoxycholic acid), elafibranor, selonsertib, saroglitazar, which are in clinical trials at the time of filing of the present application. lanifibranor, semaglutide, pemafibrate etc. can be used.
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention can be used in combination with other therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the structure of the compound represented by the formula (I) is as described in 1-1.
  • the pharmaceutically acceptable salts thereof are described in the above 1-3.
  • the agent for treating or preventing obesity of the present invention exerts an effect of treating obesity or preventing obesity by suppressing the accumulation of fat. Such efficacy is based on the action mechanism by which the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the function of Pin1.
  • “obesity” is a disease in which fat is accumulated excessively in visceral or subcutaneous sites, and can be diagnosed from the area of fat or the like in an abdominal CT scan.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is applicable not only to patients diagnosed with obesity but also to patients who may be obese or who may develop obesity. Can be administered as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic agent or preventive agent for obesity according to the present invention is characterized in the above 1-5. As described above, it can be formulated into various dosage forms by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is preferably administered in an amount of 0.01 to 100 mg, more preferably 0.1 to 10 mg, per kg of the patient's body weight, in terms of the active ingredient. It is good to do.
  • the agent for treating or preventing obesity according to the present invention is at least one selected from drugs classified into the agent for treating or preventing obesity, in addition to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an active ingredient although it is not necessarily limited to these, for example, cetilistat, orlistat, lorlucerin etc. can be used.
  • the agent for treating or preventing obesity of the present invention can be used in combination with another agent for treating or preventing obesity.
  • H-47 represented by the following structural formula as a white powder (4.59 g, 13.5 mmol, 97%).
  • Example 1-2 Synthesis of H-144 To a solution of H-34 hydrochloride (200 mg, 0.753 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added triethylamine (183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol) at room temperature, At room temperature, 9H-carbazole-9-carbonyl chloride (207 mg, 0.904 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • H-144 HRESIMS calcd for C 27 H 22 N 2 O 3 Na [M + Na] ⁇ +> 445.1528, found 445.1530.
  • the confirmed chemical structure of H-144 is as follows.
  • Example 1-3 Synthesis of H-163 To a solution of H-144 (177 mg, 0.42 mmol) in THF (5 mL) was added lithium hydroxide aqueous solution (1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) at room temperature, It stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was neutralized by the addition of 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give H-163 as yellow crystals (158 mg, 0.386 mmol, 92%).
  • the NMR measurement spectrum for H-163 and the results of mass analysis by HR-ESI-MS are as follows.
  • Example 1-4 Evaluation of the activity of inhibiting Pin1
  • a method previously developed by the present inventors Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological According to Chemistry, 2015, Vol. 290, No. 40, pp. 24255-24266
  • AMP-activated protein kinase AMP-activated protein kinase
  • the cell-based assay was performed. Briefly, 293T cells were seeded on collagen-coated 24 well plates. After 48 hours, each compound (100 ⁇ M) synthesized in the example was added and allowed to stand in an incubator for 30 minutes.
  • H-163 synthesized in Example 1-3 was evaluated by this method, the result was that it promoted the phosphorylation of AMPK to the same extent as (++): C1.
  • H-144 is an ester in which a methyl group is bonded to the carboxylic acid of H-163, and is a compound having an activity that is easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • Example 1-5 Synthesis of Other Amide-Based Compound
  • a plurality of amide-based compounds were synthesized using the intermediate synthesized in Example 1-1 according to the same synthesis method as in Examples 1-2 and 1-3. . Then, for the synthesized compound, the activity of inhibiting Pin1 was evaluated by the same evaluation method as in Example 1-4.
  • the chemical structures of the synthesized compounds and the evaluation results of the activity are shown in the following table.
  • H-53, H-91, H-129, H-138, H-143, H-144, H-156, H-287, and H-291 are respectively An ester in which a methyl group or a benzyl group is bonded to a carboxylic acid of H-62, H-103, H-161, H-158, H-162, H-163, H-164, H-334, and H-341 It can be easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis to become a compound having activity.
  • H-85 has not been determined, but it is an ester in which a methyl group is bonded to the carboxylic acid of H-109, and is a compound having an activity that is easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • Can be H-105 was a result of absence of Pin1 inhibitory activity in cell experiments, but it is an ester in which a benzyl group is bonded to the carboxylic acid of H-109, and is easily converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • Example 2-2 Synthesis of H-31 H-26 (150 mg, 0.49 mmol), fluoren-9-carboxylic acid (124 mg, 0.588 mmol), 4-dimethylaminopyridine (6.0 mg, 0.049 mmol)
  • dichloromethane 5 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 122 mg, 0.64 mmol
  • H-31 5% Pd / C (100 mg) was added to a solution of H-22 (188 mg, 0.377 mmol) in THF (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered using celite, the residue was washed with ethyl acetate, and the solution was concentrated under reduced pressure to give H-31 as a white gel (140 mg, 0.343 mmol, 91%) (> 99% ee, AD) -H column, hexane: isopropanol, 5: 1).
  • the results of specific rotation, IR spectrum, NMR measurement spectrum and mass analysis by HR-ESI-MS for H-31 are as follows.
  • Example 2-3 Synthesis of Other Ester-Based Compound
  • a plurality of ester-based compounds were synthesized by the same synthesis method as in Example 2-2, using the intermediate synthesized in Example 2-1 or a derivative thereof. Then, for the synthesized compound, the activity of inhibiting Pin1 was evaluated by the same evaluation method as in Example 1-4.
  • the chemical structures of the synthesized compounds and the evaluation results of the activity are shown in the following table.
  • NASH treatment experiment Example 3-1
  • a NASH model mouse (hereinafter referred to as "NASH mouse") was prepared by feeding a male animal of the animal experimental mouse (C57BL / 6J) with a high-fat diet containing trans fatty acid (HFDT) for 8 weeks.
  • HFDT trans fatty acid
  • the compound (H-144) synthesized in Example 1-2 or the compound (H-163) synthesized in Example 1-3 was given at 2.5 mg / Kg / day three times a week
  • the animals were divided into an intraperitoneal group, a group orally administered with 5.0 mg / kg / day of Juglone three times a week, and a group without any administration.
  • FIG. 1 (A) is a graph showing the result of measurement of liver weight of mice, and each bar shows, from the left, a control mouse, a NASH mouse, an NASH mouse intraperitoneally administered H-163, and an oral H-163 Hepatic weights of NASH mice administered intraperitoneally, H-144 administered orally, NASH mice administered orally with H-144, NASH mice administered intraperitoneally with Juglone, NASH mice administered orally with Juglone are shown. .
  • FIG. 1 (A) in NASH mice, fat accumulated in the liver and the liver weight increased, but when H-163 and H-144 were administered, the increase in liver weight was remarkable It was suppressed.
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the result of measuring the concentration of ALT (GPT) in blood (IU / ml), and each bar graph shows intraperitoneal administration of control mouse, NASH mouse and H-163 from the left NASH mice, NASH mice orally administered H-163, NASH mice intraperitoneally administered H-144, NASH mice orally administered H-144, NASH mice intraperitoneally administered Juglone, NASH mice orally administered Juglone Shows the results of measurement of blood ALT.
  • FIG. 1 (C) is a graph showing the results of measurement of fasting blood glucose concentration (mg / dl), and each bar shows, from the left, a control mouse, a NASH mouse, an NASH mouse intraperitoneally administered with H-163, Fasting of NASH mice orally administered with H-163, NASH mice intraperitoneally administered with H-144, NASH mice orally administered with H-144, NASH mice intraperitoneally administered with Juglone, NASH mice orally administered with Juglone The measurement results of blood glucose are shown. As shown in FIG. 1 (C), NASH mice intraperitoneally administered Juglone died all within 8 weeks, and NASH mice orally administered Juglone did not die, but their blood glucose levels increased abnormally. It was observed.
  • FIG. 2 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a control mouse fed a normal diet
  • FIG. 2 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of a NASH mouse fed HFDT
  • FIG. 2 (C) is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given HFDT and H-163.
  • FIG. 2 (A) no accumulation of fat was found in liver tissue in control mice, but as shown in FIG. 2 (B), in NASH mice given HFDT, fat was found in liver tissue An accumulation of was seen. However, as shown in FIG. 2 (C), even in NASH mice, fat accumulation was significantly suppressed by administering H-163.
  • NASH mice in which fat was accumulated in the liver by feeding a methionine choline-deficient diet (MCDD) were prepared as NASH mice, and animal experiments were conducted.
  • NASH mice were generated by feeding a methionine choline deficient diet (MCDD) for 8 weeks to male animals of animal testing mice (C57BL / 6J).
  • MCDD methionine choline deficient diet
  • the compound (H-163) synthesized in Example 1-3 or the compound (H-31) synthesized in Example 2-2 was twice weekly at 2.5 mg / kg / day
  • the animals were divided into an intraperitoneal administration group and a group without any administration.
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the control mouse
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the NASH mouse given MCDD
  • FIG. ) Is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-163
  • FIG. 3 (D) shows the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-31 It is a photograph.
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the control mouse
  • FIG. 3 (B) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the NASH mouse given MCDD
  • FIG. ) Is a photograph showing the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-163
  • FIG. 3 (D) shows the observation results of liver tissue of NASH mice given MCDD and H-31 It is a photograph.
  • FIG. 3 (A) is a photograph showing the observation result of liver tissue of the control mouse
  • FIG. 3 (A) no accumulation of fat was found in liver tissue in control mice, but as shown in FIG. 3 (B), in NASH mice given MCDD, fat was found in liver tissue An accumulation of was seen.
  • FIG. 3 (C) even in the NASH mouse, fat accumulation was suppressed by administering H-163.
  • FIG. 3 (B) when H-163 was not administered, fibrosis of liver tissue was observed by Aza staining (the colored portion shown at the tip of the arrow).
  • FIG. 3 (C) and FIG. 3 (D) when H-163 or H-31 was administered, fibrosis of liver tissue was significantly suppressed.
  • Example 3-4 Next, for the control mice fed a normal diet, NASH mice fed with MCDD, NASH mice fed with MCDD and H-31, and NASH mice fed with MCDD and H-163, the expression amount of Collagen 1a1 mRNA, and Collagen The expression level of 1a2 mRNA and the expression level of SMA mRNA were measured. The results are shown in FIG. FIG. 4 (A) is a graph showing the results of measuring the expression level of Collagen 1a1 mRNA, and FIG. 4 (B) is a graph showing the results of measuring the expression level of Collagen 1a2 mRNA, and FIG. 6 is a graph showing the results of measuring the expression level of SMA mRNA.
  • each bar graph shows a control mouse fed a normal diet, a NASH mouse fed MCDD, a NASH mouse fed MCDD and H-31, and a NASH mouse fed MCDD and H-163
  • MCDD increased the expression levels of Collagen 1a1, Collagen 1a2, and SMA, which are indicators of tissue fibrosis.
  • H-31 or H-163 has revealed that the expression levels of these genes are reduced, and fibrosis is suppressed.
  • the therapeutic agent or preventive agent for fatty liver disease of the present invention and the therapeutic agent or preventive agent for obesity are all useful in the pharmaceutical industry.

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Abstract

【課題】ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤ等の脂肪性肝疾患に対する新規の治療薬を開発することを目的とする。 【解決手段】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤を提供する。また、本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤
　本発明は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する特定の化合物を有効成分として含有する脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤に関する。
　脂肪性肝疾患は、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患は、アルコールの過剰摂取によるアルコール性脂肪肝が典型であるが、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）が近年増加している。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうち軽度の病態である単純性脂肪肝は、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）へと進展する。ＮＡＳＨは、治療をせずに放置すれば、最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることが明らかとなり、臨床的にも重要視されるようになっている。
　しかしながら、ＮＡＳＨの確立した治療法はなく、食事・運動療法が第一とされている。ＮＡＳＨの薬物療法としては、肝臓細胞の核内にある胆汁酸受容体であるファネルソイドＸ受容体（ＦＸＲ）のリガンドであるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）に効果が認められ（特許文献１）、現時点で臨床試験が進められている。先進国におけるＮＡＳＨ患者数の増加は顕著であり、ＮＡＳＨは最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることから、ＮＡＳＨやその前段階である単純性脂肪肝を含むＮＡＦＬＤに対する新規の治療薬開発が強く望まれている。
　本発明者らは以前に、Ｐｉｎ１のノックアウトマウスが、ＮＡＳＨ発症や高脂肪食による肥満に抵抗性を示すことを見出した（非特許文献１）。
　Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる活性を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献２及び３）が報告されている。
　Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献２～５並びに非特許文献２～５）。
　Jugloneは、下記の構造を有する化合物であり、様々な酵素を阻害する天然の植物生育阻害剤であり、Ｐｉｎ１を阻害する活性も有するが、肝臓の線維化や炎症を抑制することが報告されている（非特許文献６～８）。しかしながら、Jugloneは様々な酵素を阻害するため（非特許文献６等）、肝臓の線維化や炎症を抑制するメカニズムについては、複数の説があり十分に解明されていなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
国際公開第２００５／０８９３１６号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報
Yusuke Nakatsu外20名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J Biol Chem.）、2012年12月28日発行（2012年10月29日オンライン版発行）、Vol.287、No.53、pp.44526～44535 Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619～5624 De-Jiang Zhou外7名著、Molecular Medicine Reports誌（Mol Med Rep.）、2015年9月12日発行（2015年6月24日オンライン版発行）、Vol.12、No.3、pp.4095～4102 Jin Won Yang外7名著、Journal of Hepatology誌（J Hepatol.）、2014年6月発行、Vol.60、No.6、pp.1235～1241 Xiaohui Peng外4名、Biochemical and Biophysical Research Communications誌（Biochem Biophys Res Commun.）、2015年7月3日発行（2015年5月9日オンライン版発行）、Vol.462、No.3、pp.245～250
　本発明は、前記従来の状況に鑑み、ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤ等の脂肪性肝疾患や肥満症に対する新規の治療薬を開発することを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、Jugloneは肝臓組織の炎症を抑制する効果が認められるものの重度の副作用をもたらすことが明らかとなった。そして、Jugloneのような様々な酵素を阻害する化合物ではなく、Ｐｉｎ１の機能を特異的に阻害する特定の構造を有する化合物を用いることにより、副作用を低減して肝臓組織における炎症と線維化を抑制できることを見出し、さらには脂肪の蓄積を抑制できることを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第１の発明と、肥満症の治療剤又は予防剤に関する下記の第２の発明を提供する。
　第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
　Ｘは、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基、－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
　Ｙは、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ２－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ５－基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ６－基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ５－Ｒ６－基、－Ｓ－Ｒ６－基、－ＣＯ－Ｒ６－基、－ＳＯ２－Ｒ６－基、－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基、－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
　Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
　前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ８－基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ８－基、－Ｏ－Ｒ８－基、－ＳＯ２－Ｒ８－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
　Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
　第１の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｚが、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｙが、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＣＨ２－Ｏ－基であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
　また、前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第１の発明は、脂肪性肝疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第１の発明は、脂肪性肝疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第１の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第２の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
　環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
　Ｘは、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基、－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
　Ｙは、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ２－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ５－基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ６－基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、－ＮＲ５－Ｒ６－基、－Ｓ－Ｒ６－基、－ＣＯ－Ｒ６－基、－ＳＯ２－Ｒ６－基、－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基、－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
　Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
　前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
　Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ８－基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ８－基、－Ｏ－Ｒ８－基、－ＳＯ２－Ｒ８－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
　Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
　第２の発明の肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｚが、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｙが、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＣＨ２－Ｏ－基であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
　前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
　また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。
　第２の発明は、肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
　第２の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
　また、第２の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
　第１の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓における炎症や線維化を抑制するとともに、肝臓における脂肪の蓄積を抑制するため、脂肪性肝疾患を治療し、又は脂肪性肝疾患となることを予防する効果を奏する。
　第２の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの肝重量と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｂ）は、マウスの血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｃ）は、マウスの空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）～（Ｃ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図３（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｄ）は、ＭＣＤＤとＨ－３１を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 ＮＡＳＨ治療実験において、Collagen 1a1 mRNAの発現量と、Collagen 1a2 mRNAの発現量と、SMA mRNAの発現量を測定した結果を示すグラフである。図４（Ａ）は、Collagen 1a1 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｂ）は、Collagen 1a2 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｃ）は、SMA mRNAの発現量を測定した結果示すグラフである。それぞれのグラフにおいて、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスについての各mRNAの発現量を測定した結果を示す。
１．　脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤
１－１．　有効成分の化学構造
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（Ｉ）中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示すが、ｍとｎは０≦ｍ＋ｎ≦２の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，０）、（０，１）、（１，０）、（１，１）、（２，０）の５種類である。
　本発明において有効成分となる化合物は、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき、次の式（III）～（VII）に表される５種類の化学構造を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（III）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（IV）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（Ｖ）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
　式（VI）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
　式（VII）は、式（Ｉ）において、ｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
　本発明において有効成分となる化合物は、ｍ＝１かつｎ＝０である、式（Ｖ）で表される化合物とすることが好ましい。
　前記式（Ｉ）において、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は置換基を有していてもよい単環式の複素環とする。
　本発明において「単環式の芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等とすることができる。
　また、本発明において「単環式の複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラン環、ピロリン環等とすることができる。
　前記環Ａは、隣接するベンゼン環と縮合環を形成して、２環式の縮合環を含む基を形成する。このような２環式の縮合環を含む基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、イソインドリル基、３Ｈ－インドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、クロメニル基等とすることができる。
　２環式の縮合環を含む基としては、前記の基のうち、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインドリル基、又は置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とすることが好ましい。より好ましくは、置換基を有するナフチル基とするのがよく、この場合には、環Ａはベンゼン環である。
　本発明において有効成分となる化合物の構造は、大きく２つに分けると、ベンゼン環と環Ａを含む２環式の縮合環を含む基からなる環状部分と、それと連結する鎖状部分とからなる。
　２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいナフチル基とする場合には、ナフチル基の１位又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ナフチル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
　２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいインドリル基とする場合には、インドリル基の１位、２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、インドリル基の２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
　２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とする場合には、ベンズイミダゾリル基の１位、又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ベンズインドリル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
　２環式の縮合環を含む基（環状部分）の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　前記式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基、－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）である。
　これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＹと連結していてもよい。例えば、Ｘが－ＮＨ－ＣＯ－である場合には、ＣＯ－の側でＹと連結していてもよく、また、－ＮＨの側でＹと連結していてもよい。
　ここで、本発明における「炭素数１～５のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２－メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
　また、本発明における「炭素数２～５のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～５の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）において、Ｙは、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ２－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ５－基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ６－基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ５－Ｒ６－基、－Ｓ－Ｒ６－基、－ＣＯ－Ｒ６－基、－ＳＯ２－Ｒ６－基、－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基、－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基である。
　これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＲ２と連結していてもよい。例えば、Ｙが－Ｏ－ＣＯ－基である場合には、ＣＯ－の側でＲ２と連結していてもよく、また、－Ｏの側でＲ２と連結していてもよい。
　本発明における「炭素数１～６のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２－メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、３－メチルペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
　また、本発明における「炭素数２～６のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基、１、４－ヘキサジエニレン基、４－メチル－３－ペンテニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
　本発明において有効成分となる化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
　しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明において有効成分となる化合物をプロドラッグとして使用することができる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
　ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
　本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
　本発明における「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子　、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は式（II）で表される基である。
　ここで、本発明における「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
　また、本発明における「シクロアルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等とすることができる。
　前記式（Ｉ）におけるＲ２は、式（II）で表される基とすることができるが、式（II）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ7は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ8－基（Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ8－基、－Ｏ－Ｒ8－基、－ＳＯ２－Ｒ8－基を示す。
　ここで、「炭素数１～２のアルキレン基」とは、メチレン基又はエチレン基であり、「炭素数１～３のアルキレン基」とは、前記のアルキレン基に加えて、例えば、トリメチレン基等を挙げることができる。
　また、「炭素数２～３のアルケニレン基」とは、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基等である。
　前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である場合には、環Ｂ、環Ｃ又はＲ7のいずれかの部位でＹと連結する。
　Ｙが環Ｂと連結する場合の構造を次の式（VIII）に示し、Ｙが環Ｃと連結する場合の構造を次の式（IX）に示し、ＹがＲ7と連結する場合の構造を次の式（Ｘ）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　前記式（Ｉ）におけるＲ２は、活性の高い化合物とするためには、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることが好ましい。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる置換基である。
　本発明における「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２－６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２－６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７－１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ１－６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６－１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１－６アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１－３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ１－６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６－１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１－６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１－６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－１０アリールスルホニル基）である。
　置換基としては、前記の置換基のうち、原子の数が１～１０の低分子の置換基とすることが好ましく、そのような置換基としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
　本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
　前記式（Ｉ）において、Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンである。
　ここで、本発明における「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第１級アミノ基とは、－ＮＨ２基である。第２級アミノ基とは、置換基を１つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
　Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、ＸとＺは環を形成する。環を形成するとは、Ｚが、－ＮＨ－、－Ｎ＝、又は－ＮＲ－（Ｒは置換基を示す。）であり、Ｘ内のいずれかの原子と連結して環を形成することをいう。
　ＸとＺが形成する環は、例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｘが－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基又は－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基であり、Ｚが－Ｎ＝であって、ＺがＸ内の炭素原子と二重結合により連結して形成する、ジヒドロチアゾール環とすることができる。また、Ｘがテトラメチレン基であり、Ｚが－ＮＨ－であってＸ内の炭素原子と連結して形成するピペリジン環とすることができる。
　前記式（Ｉ）において、Ｘが－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基であり、Ｚが－Ｎ＝であり、ＸとＺがジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（XI）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。）
　前記式（XI）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　これらの化合物は、式（XI）におけるＹが、いずれも－Ｏ－ＣＨ２－基（－Ｏ－Ｒ６－基）である化合物である。
　前記式（Ｉ）において、Ｘが－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基であり、Ｚが－Ｎ＝基であり、ＸとＺがジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（XII）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。）
　前記式（XII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　これらの化合物は、式（XII）におけるＹが、それぞれ、単結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－基（アルキレン基）、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ－基（－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基）である。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－ＮＨ－ＣＯ－基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺを水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するための好ましい。
　この場合に、前記式（Ｉ）は、次の式（XIII）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
　前記式（XIII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　これらの化合物は、式（XIII）におけるＹが、上段の化合物についてはそれぞれ左から、－ＣＨ＝ＣＨ－基（アルケニレン基）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－基（－ＣＯ－Ｒ６－基）、－ＣＨ（ＣＨ３）－基（置換基を有するアルキレン基）である。
　また、中段の化合物について、Ｙは、左からそれぞれ、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、－ＣＨ２－ＳＯ２－基（－ＳＯ２－Ｒ６－基）、－ＣＨ２－Ｓ－基（－Ｓ－Ｒ６－基）である。
　そして、下段の化合物について、Ｙは、それぞれ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）－ＮＨ－ＣＯ－基（－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基）、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－基（－Ｏ－Ｒ６－基）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）－基（－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基）である。
　前記式（XIII）で表される化合物は、非特許文献３（Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、Vol.20、No.2、pp.586～590）においても多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　これらの化合物は、式（XIII）におけるＹが、いずれも単結合である化合物である。これらの３つの化合物のうち中央の化合物は、(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acidと命名される化合物であるが、以下「Ｃ１」という。
　前記式（XIII）で表される化合物としては、後記実施例１で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることができる。これらの化合物においては、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ１がメチル基又はベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
　後記実施例１で合成した化合物は、式（XIII）におけるＹが、単結合、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、又は－ＮＨ－基である。
　前記式（XIII）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、前記したものと同一のものを示し、Ｚは、水酸基又は塩素原子を示す。）
　上記スキームにおいて、（１）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、アミノ酸誘導体のカルボキシル基と反応させて脱水縮合することにより、アミノ酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（２）の反応は、Ｒ２及びＹを有するカルボン酸又は酸塩化物と、（１）の反応により生じた化合物のアミノ基とを反応させて脱水縮合することにより、アミド結合を介してＹ及びＲ２を連結する反応である。
　上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）及び（２）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができ、また、Ｒ１が水素原子であるアミノ酸誘導体に、直接Ｒ２及びＹを有するカルボン酸を反応させて、脱水縮合することにより、（１）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－Ｏ－ＣＯ－基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺを水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するための好ましい。
　この場合に、前記式（Ｉ）は、次の式（XIV）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
　前記式（XIV）で表される化合物は、エステル結合を有するため分解されやすく、副作用の少ない治療剤又は予防剤とすることが可能である。例えば、消化管から吸収されて門脈を通じて肝臓に到達した後に分解されやすく、主に肝臓で作用する脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤となるように、化学構造を設計することも可能となる。
　前記式（XIV）で表される化合物としては、後記実施例２で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることができる。これらの化合物においては、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ１がベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
　後記実施例１で合成した化合物は、式（XIV）におけるＹが、単結合、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、－ＣＨ２－Ｏ－基（－Ｏ－Ｒ６－基）、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－ＣＨ２－基（置換基を有するアルキレン基）である。
　前記式（XIV）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一のものを示す。）
　上記スキームにおいて、（１）の反応は、アミノ酸誘導体を原料として用い、そのアミノ基を、置換反応にて、水酸基とする反応である。また、（２）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、ヒドロキシカルボン酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ヒドロキシカルボン酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（３）の反応は、Ｒ２及びＹを有するカルボン酸と、（１）の反応により生じた水酸基と反応させて脱水縮合することにより、エステル結合を介してＹ及びＲ２を連結する反応である。
　上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）～（３）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接Ｒ２及びＹを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（２）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－ＮＨ－基とすることができる。前記式（Ｉ）においてＸが－ＮＨ－基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　これらの化合物は、式（Ｉ）におけるＹが、それぞれ左から、単結合、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、－ＣＨ２－ＣＨ２－基（アルキレン基）である化合物である。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）とすることができる。
　前記式（Ｉ）においてＸが－ＮＨ－Ｒ４－基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　これらの化合物は、式（Ｉ）におけるＸ及びＹが、上段左の化合物は、Ｘが－ＮＨ－ＣＨ２－基（－ＮＨ－Ｒ４－基）であり、Ｙが－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－基（－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基）である化合物である。上段中央の化合物は、Ｘが－ＮＨ－（ＣＨ２）４－基（－ＮＨ－Ｒ４－基）であり、Ｙが－Ｏ－ＣＨ２－基（－Ｏ－Ｒ６－基）である化合物である。上段右の化合物は、Ｘが－ＮＨ－（ＣＨ２）２－基であり、Ｙが－Ｏ－ＣＯ－基である化合物である。
　下段左の化合物は、Ｘが－ＮＨ－ＣＨ２－基（－ＮＨ－Ｒ４－基）であり、Ｙが－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－基（－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基）である化合物である。下段中央の化合物は、Ｘが－ＮＨ－（ＣＨ２）２－基（－ＮＨ－Ｒ４－基）であり、Ｙが－ＣＯ－ＮＨ－基（－ＣＯ－ＮＲ５－基）である化合物である。下段右の化合物は、Ｘが－ＮＨ－ＣＨ２－基（－ＮＨ－Ｒ４－基）であり、Ｙが－ＣＯ－ＮＨ－（ＣＨ２）２－基（－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基）である化合物である。
　前記式（Ｉ）で表される化合物において、ＸとＹは、両方とも単結合とすることができる。
　前記式（Ｉ）においてＸとＹがどちらも単結合である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　前記式（Ｉ）におけるＲ２は、式（II）で表される基とすることができるが、式（II）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　式（II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ7は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ8－基（Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ8－基、－Ｏ－Ｒ8－基、－ＳＯ２－Ｒ8－基を示す。
　前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　これらの化合物においては、式（II）の２つの環を連結するＲ７が、上段の化合物については、それぞれ左から、単結合、－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＨ－基である。
　また、中段の化合物については、Ｒ７は、左からそれぞれ、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、－Ｃ＝Ｃ－基（アルケニレン基）、－ＣＨ２－Ｓ－基（－Ｓ－Ｒ８－基）である。
　そして、下段の化合物については、Ｒ７は、左からそれぞれ、－Ｏ－ＣＨ２－基（－Ｏ－Ｒ８－基）、－ＣＨ２－ＳＯ２－基（－ＳＯ２－Ｒ８－基）である。
　前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、後記実施例１で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることもできる。
　後記実施例１で合成した化合物は、Ｒ７が、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、又は－ＮＨ－基である。
　前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、後記実施例２で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることもできる。
　後記実施例２で合成した化合物は、Ｒ７が、単結合、－Ｏ－基、－ＣＨ２－基（アルキレン基）、又は－ＣＨ（ＯＨ）－基（置換基を有するアルキレン基）である。
１－２．　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性
　本発明において有効成分となる化合物は、式（Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
　ここで、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
　式（Ｉ）で表される化学構造を有する化合物が、Jugloneのように様々な酵素を阻害する化合物ではなく、Ｐｉｎ１に対する特異性を有することについては、式（Ｉ）の基本骨格を有する化合物とＰｉｎ１との結合についてのＸ線結晶解析の結果等からも明らかである（非特許文献３等）。
　有効成分となる化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するかどうかを試験するためには、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
１－３．　薬学的に許容できる塩
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　ここで、「薬学的に許容される塩」とは、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
１－４．　適用疾患
　本発明の治療剤又は予防剤の適用疾患である「脂肪性肝疾患」とは、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患には、アルコール性脂肪肝と、非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）が含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められるメタボリックシンドロームに属する病態である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）には、軽度の病態である単純性脂肪肝と、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
　本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害することを作用機序とし、脂肪の蓄積を抑制することができるため、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患であると診断された患者のみならず、脂肪性肝疾患である可能性がある患者や、脂肪性肝疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓の炎症や線維化を抑制するため、特に、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防に好適に用いることができる。
１－５．　剤型
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、有効成分となる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより医薬組成物とすることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
　好適な剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤で使用できる、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
　また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
　これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
　また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビタミンＥや、本件出願時点において臨床試験段階にあるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等を用いることができる。
　また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
２．　肥満症の治療剤又は予防剤
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
　式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記１－３．に記載したとおりである。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づく。
　本発明において、「肥満症」とは、内臓あるいは皮下に脂肪が過剰に蓄積した状態となった疾患であり、腹部ＣＴスキャンにおける脂肪の面積等から診断することが可能である。本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症であると診断された患者のみならず、肥満症である可能性がある患者や、肥満症を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記１－５．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
　本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
　このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
　また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（アミド系化合物の合成）
（実施例１－１）　中間体の合成
　本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ－３４、Ｈ－４７、及びＨ－４８）を製造した。
　D-ナフチルアラニン（5.0 g, 23.2 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に、塩化チオニル（4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて数回減圧下濃縮して塩化チオニルを除去して、次の構造式に示されるＨ－３４を白色粉末として得た（6.2 g, 23.2 mmol, 100%）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　　　Ｈ－３４
　Ｈ－３４塩酸塩（400 mg,1.4 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、0 °Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、同温でトリホスゲン（178 mg, 0.6 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示されるＨ－４８を得た。このものを精製せず，次の工程に用いた．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　　　Ｈ－４８
　D-ナフチルアラニン（3.0 g, 13.9 mmol）、ベンジルアルコール（22.5 g, 21 mL, 209 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（4.0 g, 20.9 mmol）のベンゼン（180 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら３日間撹拌した。室温に冷却後混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣に1M塩酸を加え、得られた粉末をエーテルで懸濁し、減圧下ろ過した。固体を数回エーテルで洗浄し、次の構造式に示されるＨ－４７を白色粉末として得た（4.59 g, 13.5 mmol, 97%）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　　　Ｈ－４７
（実施例１－２）　Ｈ－１４４の合成
　Ｈ－３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリエチルアミン（183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol）を室温で加え、同温で9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド（207 mg, 0.904 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、Ｈ－１４４を白色結晶として得た（210 mg, 0.381 mmol, 66%）。
　Ｈ－１４４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 7.4, 6.5, 5.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.79 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O３Na [M+Na]＋ 445.1528, found 445.1530.
　確認されたＨ－１４４の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　　　Ｈ－１４４
（実施例１－３）　Ｈ－１６３の合成
　Ｈ－１４４（177 mg, 0.42 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ－１６３を黄色結晶として得た（158 mg, 0.386 mmol, 92%）。
　Ｈ－１６３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 4.5 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２６H２０N2O3Na [M+Na]+ 431.1372, found 431.1369.
　確認されたＨ－１６３の化学構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　　　Ｈ－１６３
（実施例１－４）　Ｐｉｎ１を阻害する活性の評価
　合成した化合物がＰｉｎ１の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Ｐｉｎ１によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
　簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
　常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
　Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性は、公知のＰｉｎ１阻害剤であるＣ１による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
（+++）：　Ｃ１より強くAMPKのリン酸化を促進する。
（++） ：　Ｃ１と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
（+）　：　AMPKのリン酸化は促進するが、Ｃ１よりは弱い。
（-）　：　AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
　実施例１－３で合成したＨ－１６３をこの方法により評価したところ、（＋＋）：Ｃ１と同程度のAMPKのリン酸化を促進するという結果であった。
　Ｈ－１４４の活性については未測定であるが、Ｈ－１４４はＨ－１６３のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
（実施例１－５）　その他のアミド系化合物の合成
　実施例１－１で合成した中間体を用い、実施例１－２及び１－３と同様の合成方法により、アミド系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例１－４と同じ評価方法によりＰｉｎ１を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　Ｈ－５３、Ｈ－９１、Ｈ－１２９、Ｈ－１３８、Ｈ－１４３、Ｈ－１４４、Ｈ－１５６、Ｈ－２８７、及びＨ－２９１の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、Ｈ－６２、Ｈ－１０３、Ｈ－１６１、Ｈ－１５８、Ｈ－１６２、Ｈ－１６３、Ｈ－１６４、Ｈ－３３４、及びＨ－３４１のカルボン酸にメチル基又はベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　また、Ｈ－８５の活性については未測定であるが、これはＨ－１０９のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
　Ｈ－１０５については、細胞実験ではＰｉｎ１阻害活性がないとの結果であったが、Ｈ－１０９のカルボン酸にベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
（エステル系化合物の合成）
（実施例２－１）　中間体の合成
　本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ－２６）を製造した。
　D-ナフチルアラニン（10.3 g, 47.9 mmol）の水（40 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（60 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後，亜硝酸ナトリウム（9.9 g, 144 mmol）の水（40 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（Ｈ－１８）を得た。この化合物は精製せず、次の工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　　　Ｈ－１８
　Ｈ－１８の粗生成物、ベンジルアルコール（5.18 g, 4.9 mL, 47.9 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（912 mg, 4.8 mmol）のベンゼン（150 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、次の構造式で示される化合物（Ｈ－２６）を白色結晶として得た（11.7 g, 38.3 mmol, 80%）。結晶をエーテルに溶解して静置し、結晶析出後ろ過してヘキサン：エーテル（４：１）混合溶媒で結晶を洗浄した。
　Ｈ－２６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.4, 4.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl３) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C２０H１８O３Na [M+Na]＋ 329.1154, found 329.1151.  
　確認されたＨ－２６の化学構造は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　　　Ｈ－２６
（実施例２－２）　Ｈ－３１の合成
　Ｈ－２６（150 mg, 0.49 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（124 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、Ｈ－２２を淡黄色結晶として得た（191 mg, 0.384 mmol, 78%）。
　Ｈ－２２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
　１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.85 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C３４H２６O４Na [M+Na]＋ 521.1729, found 521.1732.  
　確認されたＨ－２２の化学構造は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　　　Ｈ－２２
　Ｈ－２２（188 mg, 0.377 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、Ｈ－３１を白色ゲルとして得た（140 mg, 0.343 mmol, 91%）（>99% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１)。
　Ｈ－３１についての比旋光度、IRスペクトル、NMR測定スペクトル及びHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
[α]Ｄ ２５ = -63.6 (c 0.38, CHCl3); IR (KBr) 3449, 1760, 1719 cm－１; １H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.1, 3.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl３) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C２７H２０O４Na [M+Na]＋ 431.1259, found 431.1264.
　確認されたＨ－３１の化学構造は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　　　Ｈ－３１
（実施例２－３）　その他のエステル系化合物の合成
　実施例２－１で合成した中間体やその誘導体を用い、実施例２－２と同様の合成方法により、エステル系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例１－４と同じ評価方法によりＰｉｎ１を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例３－１）
　実施例で合成した化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
　ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食（ＨＦＤＴ）を８週間与えることにより作製した。８週間のHFDTの摂取期間中に、実施例１－２で合成した化合物（Ｈ－１４４）又は実施例１－３で合成した化合物（Ｈ－１６３）を2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、Ｈ－１４４又はＨ－１６３を5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、公知のＰｉｎ１阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、Jugloneを5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常食を８週間与えた。
　これらのマウスの肝重量の変化と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖を測定した結果を、それぞれ、図１（Ａ）～（Ｃ）に示す。
　図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの肝重量の測定結果を示す。
　図１（Ａ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、Ｈ－１６３及びＨ－１４４を投与した場合には、肝重量の増加が顕著に抑制された。また、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、肝重量の増加が顕著に抑制されたが、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
　図１（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの血中ＡＬＴの測定結果を示す。
　図１（Ｂ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、Ｈ－１６３及びＨ－１４４を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
　図１（Ｃ）は、空腹時血糖の濃度（mg/dl）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ－１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの空腹時血糖の測定結果を示す。
　図１（Ｃ）に示されるように、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡し、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、死亡はしなかったものの血糖値の異常な上昇が見られた。一方、Ｈ－１６３及びＨ－１４４を投与したＮＡＳＨマウスでは、空腹時血糖の大きな異常は見られなかった。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生ずるものであり、それに対し、本発明の化合物は副作用が顕著に小さいことが確認された。
（実施例３－２）
　次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図２に示す。
　図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図２（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図２（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。しかしながら、図２（Ｃ）に示すように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ－１６３を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。
（実施例３－３）
　次にＮＡＳＨマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたＮＡＳＨマウスを作製し、動物実験を行った。
　ＮＡＳＨマウスは、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与えることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、実施例１－３で合成した化合物（Ｈ－１６３）又は実施例２－２で合成した化合物（Ｈ－３１）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
　これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を図３に示す。
　図３（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｄ）は、ＭＣＤＤとＨ－３１を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
　図３（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図３（Ｂ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。また、図３（Ｃ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ－１６３を投与することにより脂肪の蓄積が抑制された。そして、図３（Ｂ）に示されるように、Ｈ－１６３を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａ染色により観察された（矢印の先に示される着色された部分）。一方、図３（Ｃ）及び図３（Ｄ）に示されるように、Ｈ－１６３やＨ－３１を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
（実施例３－４）
　次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、Collagen 1a1 mRNAの発現量と、Collagen 1a2 mRNAの発現量と、SMA mRNAの発現量を測定した。その結果を図４に示す。
　図４（Ａ）は、Collagen 1a1 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｂ）は、Collagen 1a2 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｃ）は、SMA mRNAの発現量を測定した結果示すグラフである。
　それぞれのグラフにおいて、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ－１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、各mRNAの発現量を測定した結果を示す。
　図４（Ａ）～（Ｃ）に示されるように、ＭＣＤＤを投与することにより、組織の線維化の指標となるCollagen 1a1、Collagen 1a2、及びSMAの発現量が増大した。しかしながら、Ｈ－３１やＨ－１６３を投与することにより、これらの遺伝子の発現量が低下しており、線維化が抑制されることが明らかとなった。
　本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (21)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
    　環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
    　Ｘは、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基、－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
    　Ｙは、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ２－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ５－基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ６－基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５アルケニレン基を示す。）、－ＮＲ５－Ｒ６－基、－Ｓ－Ｒ６－基、－ＣＯ－Ｒ６－基、－ＳＯ２－Ｒ６－基、－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基、－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
    　Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
    　前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
    　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    　Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ８－基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ８－基、－Ｏ－Ｒ８－基、－ＳＯ２－Ｒ８－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
    で表される基であり、
    　Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  2. 　前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  3. 　前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１又は２に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  4. 　前記Ｘが、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  5. 　前記環Ａが、ベンゼン環である、請求項１～４のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  6. 　前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１～５のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  7. 　前記Ｚが、水素原子である、請求項１～６にいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  8. 　前記Ｙが、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＣＨ２－Ｏ－基である、請求項１～７のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  9. 　前記Ｒ１が、水素原子である、請求項１～８のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  10. 　脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  11. 　脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して脂肪性肝疾患を治療又は予防するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
  12. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ｍは０～２の整数を示し、ｎは０～１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
    　環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
    　Ｘは、単結合、－ＮＨ－基、－ＮＨ－ＣＯ－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－基、－ＣＨ２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－基、又は－ＮＨ－Ｒ４－基（Ｒ４は、炭素数１～５のアルキレン基、又は炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）であり、
    　Ｙは、単結合、－ＮＨ－基、－ＣＯ－基、－ＳＯ２－基、－Ｏ－ＣＯ－基、－ＣＯ－ＮＲ５－基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）、－Ｏ－Ｒ６－基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、－ＮＲ５－Ｒ６－基、－Ｓ－Ｒ６－基、－ＣＯ－Ｒ６－基、－ＳＯ２－Ｒ６－基、－ＮＲ５－ＣＯ－Ｒ６－基、－Ｒ６－ＮＲ５－ＣＯ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基であり、
    　Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
    　前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは、環を形成し、
    　Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    　Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、－Ｏ－基、－ＣＯ－基、－ＮＨ－基、－ＳＯ２－基、－ＣＯ－ＮＨ－基、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、－Ｓ－Ｒ８－基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１～２のアルキレン基を示す。）、－ＣＯ－Ｒ８－基、－Ｏ－Ｒ８－基、－ＳＯ２－Ｒ８－基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
    で表される基であり、
    　Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０～４個の置換基である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
  13. 　前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１２に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  14. 　前記Ｘが、－ＮＨ－ＣＯ－基、又は－Ｏ－ＣＯ－基である、請求項１２又は１３に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  15. 　前記環Ａが、ベンゼン環である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  16. 　前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  17. 　前記Ｚが水素原子である、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  18. 　前記Ｙが、単結合、－ＣＨ２－基、又は－ＣＨ２－Ｏ－基である、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  19. 　前記Ｒ１が水素原子である。請求項１２～１８のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  20. 　肥満症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１２～１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
  21. 　肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項１２～１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
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