KR20240042482A - Ep4 길항제 화합물, 이의 염, 다형체 및 용도 - Google Patents
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Abstract
구체적으로 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형, 및 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 관련 화합물의 의학적 용도를 포함하는 식(I)로 표시되는 EP4 길항제에 관한 것이다. 여기서, 식(I) 구조는 다음과 같다.
Description
본 발명은 출원인이 2021년 9월 3일 중국 국가지식재산권국에 제출한 특허 출원 번호가 202111034159.1이고, 발명의 명칭이 “EP4 길항제 화합물, 이의 염, 다형체 및 용도”인 선출원의 우선권을 주장한다. 상기 선출원의 모든 내용은 본 발명에 참조로서 인용된다.
본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, EP4 길항제 화합물 및 이의 염, 다형체 및 이들의 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2)는 내인성 생물학적 활성 지질로, PGE2는 프로스타글란딘 수용체를 활성화시켜 광범위한 업스트림 및 다운스트림 의존성 생물학적 반응을 유발하며(Legler, D. F. et al, hit. J Biochem. Cell Biol. 2010, 42, p. 198-201), 염증, 통증, 신장 기능, 심혈관계, 폐 기능 및 암을 비롯한 많은 생리학적 및 병리학적 과정의 조절에 관여한다. PGE2는 다양한 암의 암성 조직에서 높게 발현되는 것으로 보고되고 있으며, PGE2는 환자의 암 및 질병 상태의 발생, 성장 및 진행과 관련이 있음이 입증되었다. PGE2는 세포 증식 및 세포 사멸(아폽토시스)의 활성화와 관련이 있으며 암세포 증식, 질병 진행 및 암 전이 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 널리 알려져 있다.
PGE2의 수용체에는 EP1, EP2, EP3 및 EP4인 4가지 아형이 존재하고, 이들은 다양한 조직에 널리 분포되어 있다. 이러한 아형에서, PGE2는 EP4 수용체를 통해 염증 반응(면역 염증 반응을 포함), 평활근 이완, 통증 유발, 림프구 분화, 혈관간막세포 비대 또는 증식, 위장 점액 분비에 개입한다. 따라서, EP4 수용체 길항제는 염증성 질병, 다양한 통증을 동반하는 질병 등과 같은 PGE2-EP4 경로와 관련된 질병의 치료를 위한 소염제 및/또는 진통제로 유망하다고 간주할 수 있다.
EP4는 류마티스 관절염 및 골관절염의 설치류 동물 모델에서 관절염 통증에 관여하는 주요 수용체이고(예를 들어, J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425(2008) 참조), 이는 활성화된 후 세포내 신호전달 분자 cAMP의 축적을 야기한다. 통각 수용기의 말초신경 말단, 대식세포 및 호중구에서 EP4 수용체의 발현이 검출되었는데, 이러한 유형의 세포는 자궁내막증에 매우 중요한 것으로 입증되었다. 연구에 따르면, EP4 길항제를 경구 투여하면 제2형 당뇨병 마우스에서 단백뇨를 완화하고 당뇨병성 신병증의 진행을 억제할 수 있다고 보고되었다. 또 다른 연구에 따르면, 방광 점막에서 EP4의 활성화와 PGE2의 생성 증가가 전립선염으로 인한 과민성 방광의 중요한 원인일 수 있고, EP4 길항제를 방광 내 주사하면 전립선염 후 과민성 방광을 효과적으로 개선할 수 있다고 보고되었다. 따라서 선택적 EP4 길항제는 관절염 통증을 비롯한 관절염, 자궁내막증, 당뇨병성 신병증 및 과민성 방광의 치료에 사용될 수 있다. 기존의 관절염의 치료제는 심혈관 및/또는 위장 부작용을 일으킬 수 있는 전통적인 NSAID(비스테로이드성 항염증제) 또는 선택적 COX-2 억제제가 주를 이루고 있다. 선택적 EP4 길항제는 심혈관 부작용을 일으킬 가능성이 적다.
PGE2는 종양 미세 환경에서 종양 미세 환경에서의 EP 수용체(종양 세포에 의해 대량으로 생성됨)를 지속적으로 활성화함으로써(Ochs et al, J Neurochem. 2016, 136, p. 1142-1154; Zelenay, S. et al, Cell 2015, 162, p. 1257-1270), 2형 종양 관련 대식세포(TAMS), Treg 세포 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 비롯한 다양한 면역 억제 세포의 축적을 촉진하고 활성을 향상시킨다. 면역 억제 종양 미세 환경의 주요 특징 중 하나는 대량의 MDSCs 및 TAM이 존재하는 것이고, 이들은 오히려 위암, 난소암, 유방암, 방광암, 간세포암(HCC), 두경부암 및 다른 유형의 암 환자의 전반적인 생존율 저하와 밀접한 관련이 있다. 이 밖에, PGE2는 종양에서 항원 제시 수지상 세포(DC)의 축적을 억제하고 종양 침윤성 DC의 활성화를 억제함으로써 면역 관용을 유도하는 것으로 보고되었다(Wang et al, Trends in Molecular Medicine 2016, 22, p. 1-3). 이러한 모든 PGE2 매개 작용은 종양 세포가 면역 감시를 회피하는데 총체적으로 도움이 된다. PGE2는 종양 발생 및 발달을 촉진하는데 매우 중요한 역할을 한다. PGE2 및 관련 수용체 EP2 및 EP4의 발현 수준은 결장암, 폐암, 유방암 및 두경부암을 포함한 다양한 악성 종양에서 상승하는 것으로 밝혀졌으며 종종 불량한 예후와 밀접한 관련이 있다(BhooshaN,N .et al. Lung Cancer 101,88-91). 따라서, EP2 및 EP4 신호전달 경로를 선택적으로 차단하면 종양 미세 환경을 변경하고 종양 면역 세포를 조절하여 종양 발생 및 발달을 억제할 수 있다.
기존의 전임상 연구 데이터는 EP2 및 EP4 특이적 길항제가 결장암, 식도암, 폐암 및 유방암 등과 같은 동물 모델에서 다양한 정도로 종양 성장을 예방하거나 억제할 수 있음을 보여준다. 임상에 진입한 PGE2 수용체 약물 중 화이자에서 개발한 EP4 길항제인 그라피프란트(Grapiprant)가 개 관절염 치료에서의 사용으로 FDA 승인을 받았고, 동시에 전립선암, 비소세포폐암, 유방암 등 다양한 유형의 고형종양 치료를 위해 2015년에 항종양 임상 2상 연구에 진입하였다(De Vito, V .et al .J Pharm Biomed Anal 118, 251-258). 에자이에서 개발한 EP4 길항제인 E7046도 2015년에 임상 1상 연구를 시작하였으며, 2017년에 직장암에 대한 방사선 요법 또는 화학방사선 요법과 병용하는 1b상 임상 시험을 시작하였다. Ono Pharmaceutical에서 개발한 ONO-4578은 2017년에 진행성 또는 전이성 고형종양에 대한 1상 임상 시험이 시작되었으며, 2018년에는 진행성 고형종양 치료를 위한 단일 제제 요법 또는 니볼루맙(nivolumab) 병용 용법의 I/II상 임상 시험이 시작되었다.
중국 특허 출원 CN202110240347.3에는 다음과 같은 식 I 구조가 개시되어 있다.
상기 식 I 화합물은 EP4 수용체 활성을 효과적으로 길항할 수 있고, EP4 관련 질병 치료용 약물의 제조에 있어서 광범위한 응용 전망을 가지고 있으므로, 식 I 화합물 및 이의 염형, 결정형에 대한 추가 연구는 효과적인 치료 약물 개발에 있어서 중요한 의미가 있다.
종래 기술에 존재하는 문제를 해결하기 위해, 일 양태에서, 본 발명은 식 I 화합물의 결정형을 제공하며, 여기서, 식 I 구조는 다음과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 제공하며, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 11.00, 12.13, 16.10, 19.75, 20.65, 21.04, 22.92, 23.53, 26.69 에서 회절 피크를 갖거나; 또는 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 11.00, 12.13, 16.10, 19.75, 20.65, 23.53에서 회절 피크를 갖고; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 11.00, 12.13, 13.59, 15.50, 16.10, 19.44, 19.75, 20.65, 21.04, 22.92, 23.53, 25.32, 26.44, 26.69, 27.67에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 10.31, 10.49, 11.00, 11.46, 12.13, 12.82, 13.59, 15.29, 15.50, 15.72, 16.10, 18.27, 18.70, 19.04, 19.44, 19.75, 20.65, 21.04, 21.62, 21.97, 22.27, 22.92, 23.53, 24.22, 25.32, 25.81, 26.21, 26.44, 26.69, 27.67, 28.99, 29.35, 30.17, 31.12, 31.65, 32.18, 33.44, 33.97, 35.78, 36.84, 37.18, 37.99에서 회절 피크를 갖고; 보다 더 나아가, 상기 유리산 결정형 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 유리산 결정형 A는,
(1) 유리산 결정형 A의 TGA 곡선은 150.0±3℃에서 약 0~2%, 바람직하게는 약 0~1%(예를 들어, 0.84%)의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 134.0±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 136.8±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 유리산 결정형 A는,
(1) 유리산 결정형 A의 TGA 곡선은 150.0±3℃에서 약 0.84%의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 134.0±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 136.8±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 유리산 결정형 A의 TGA 다이어그램은 도 2에 도시된 바와 같고; 상기 유리산 결정형 A의 DSC 다이어그램은 도 3에 도시된 바와 같으며; 상기 유리산 결정형 A의 1H NMR 다이어그램은 도 4에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 B를 제공하며, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 7.38, 8.91, 11.07, 17.85, 18.52, 19.38, 23.05, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 7.38, 8.91, 11.07, 12.01, 17.85, 18.52, 19.38, 23.05, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 5.56, 6.00, 7.38, 8.91, 11.07, 11.58, 12.01, 13.58, 14.16, 14.78, 17.85, 18.52, 19.38, 22.33, 23.05, 24.64, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 갖고; 보다 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 5.56, 6.00, 7.38, 8.27, 8.91, 11.07, 11.58, 12.01, 13.58, 14.16, 14.78, 15.73, 17.85, 18.52, 19.38, 22.33, 23.05, 24.64, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 나아가, 상기 유리산 결정형 B는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이는 식 I 화합물이 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와 형성한 염, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연, 베타인, 모노에탄올아민, 카페인, 요소, 니코틴아미드, 이소니코틴, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 글루코사민, 메글루민, 라이신, 아르기닌, 콜린, 암모니아수, 디시클로헥실아민, 1,6-헥산디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 사르코신, 세리놀, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노프로필렌글리콜, 트로메타민, 디에틸아민, 이미다졸과 형성한 염으로부터 선택되고;
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I 화합물의 트로메타민염, 디에틸아민염 및 라이신염이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 당업자는 상기 식 I 화합물이 염기와 염을 형성할 때, 상기 식 I 화합물 대 염기의 몰비는 5:1~1:5, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3일 수 있음을 이해할 수 있다. 바람직하게는, 상기 식 I 화합물 대 염기의 몰비는 1:1이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 트로메타민염 결정형 A를 제공하며, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 트로메타민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 6.03, 9.01, 13.50, 15.06, 18.09, 24.27에서 회절 피크를 갖고; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 트로메타민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 6.03, 9.01, 13.50, 15.06, 16.03, 18.09, 24.27, 27.28, 30.39, 36.72에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 상기 트로메타민염 결정형 A는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 트로메타민염 결정형 A는,
(1) 트로메타민염 결정형 A의 TGA 곡선은 120.0±3℃에서 약 1.0~3.5%, 바람직하게는 약 2.0~3.0%(예를 들어, 2.41%)의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 트로메타민염 결정형 A의 DSC 곡선은 124.5±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 139.2±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 트로메타민염 결정형 A는,
(1) 트로메타민염 결정형 A의 TGA 곡선은 120.0±3℃에서 약 2.41%의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 트로메타민염 결정형 A의 DSC 곡선은 124.5±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 139.2±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 트로메타민염 결정형 A의 TGA 다이어그램은 도 7에 도시된 바와 같고; 상기 트로메타민염 결정형 A의 DSC 다이어그램은 도 8에 도시된 바와 같으며; 상기 트로메타민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램은 도 9에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 디에틸아민염 결정형 A를 제공하며, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 디에틸아민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.29, 9.79, 10.53, 18.30, 19.61, 19.99, 21.10, 25.33, 26.45에서 회절 피크를 갖고; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 디에틸아민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.29, 9.79, 10.53, 11.20, 12.52, 14.85, 15.20, 16.22, 16.86, 18.30, 19.61, 19.99, 21.10, 22.12, 22.47, 24.57, 24.85, 25.33, 26.45, 27.39, 28.01, 29.61, 32.13, 35.00, 37.44에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 상기 디에틸아민염 결정형 A는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 디에틸아민염 결정형 A는,
(1) 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 곡선은 100.0±3℃에서 약 0.50~3.00%, 바람직하게는 약 1.00~2.50%(예를 들어, 1.80%)의 중량 손실을 갖고; 210.0±3℃에서 약 2.00~5.00%, 바람직하게는 약 3.00~4.50(예를 들어, 3.99%)의 중량 손실을 갖는 특징; 및
(2) 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±10℃및 121.5±10℃에서 2개의 흡열 피크를 갖고; 특히, 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±5℃및 121.5±5℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개 또는 2개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 디에틸아민염 결정형 A는,
(1) 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 곡선은 100.0±3℃에서 약 1.80%의 중량 손실을 갖고, 210.0±3℃에서 약 3.99%의 중량 손실을 갖는 특징; 및
(2) 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±10℃및 121.5±10℃에서 2개의 흡열 피크를 갖고; 특히, 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±5℃및 121.5±5℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개 또는 2개를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 다이어그램은 도 11에 도시된 바와 같고; 상기 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 다이어그램은 도 12에 도시된 바와 같으며; 상기 디에틸아민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램은 도 13에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 라이신염 결정형 A를 제공하며, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 라이신염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.12, 10.44, 15.56, 18.07, 19.61, 21.10에서 회절 피크를 갖고; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 라이신염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.12, 10.44, 15.56, 18.07, 19.61, 21.10, 24.22, 32.97에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 상기 라이신염 결정형 A는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 제조 방법을 제공하며, 이는,
식 I 화합물을 유기 용매 I에 첨가하고, 실온에서 휘발시키되; 상기 유기 용매 I는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올, 물 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 1;
식 I 화합물을 유기 용매 II에서 반용매 첨가를 통해 결정화시키고; 교반 중에 침전이 석출되지 않으면, 시스템에 반용매를 첨가하되; 상기 유기 용매 II는 메탄올, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메틸아세트아미드 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있으며; 상기 반용매는 물, 이소프로필 에테르, 톨루엔, m-자일렌, 4-메틸쿠멘, n-펜탄, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 2;
식 I 화합물을 실온에서 유기 용매 III에 현탁시키고 교반하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 III은 n-펜탄, 톨루엔, m-자일렌, 이소프로필 에테르, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 물, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 3;
식 I 화합물을 40~60℃(예를 들어, 50℃)에서 유기 용매 IV에 현탁시키고 교반하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 IV는 메틸시클로헥산, 쿠멘, 물, 1,4-디옥산, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, n-헥산, 2-메틸테트라히드로푸란, n-펜탄, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 이소부탄올, 클로로포름, m-자일렌 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 4; 및
식 I 화합물을 유기 용매 V에서 습식 밀링하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 V는 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 5를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 B의 제조 방법을 제공하며, 이는 식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 유기 용매 B1에 용해시킨 후 유기 용매 B2의 분위기에서 기체-액체 확산시켜 얻는 단계를 포함하고; 상기 유기 용매 B1은 케톤계, 예를 들어 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 아세톤, 디에틸케톤, 디프로필케톤, 디이소프로필케톤, 디부틸케톤, 디이소부틸케톤으로부터 선택되며; 상기 유기 용매 B2는 알칸계 유기 화합물, 바람직하게는 C1-C7알칸계 유기 화합물, 예를 들어 n-펜탄, n-헵탄, 시클로헥산으로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, 식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 MIBK(메틸이소부틸케톤)에 용해시킨 후 n-펜탄 분위기에서 기체-액체 확산시켜 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 B를 얻는다.
본 발명은 또한 상기 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 이는 식 I 화합물과 염 형성 시약(예를 들어, 상응한 염기)을 적합한 용매에서 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 에탄올, 헵탄, 에틸 아세테이트, MTBE, 아세토니트릴, 물, 아세톤 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 EP4 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 EP4 관련 질병은 염증성 질병, 통증, 암, 대사성 질병, 비뇨기계 질병으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하고; 상기 염증성 질병은 관절염, 류마티스관절염으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하며; 상기 통증은 골관절염 통증, 자궁내막증으로 인한 통증을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 또는 상기 약학적 조성물은 방사선 요법 및/또는 항체 요법과 병용하여 투여될 수 있되, 여기서 상기 항체 요법은 CTLA4항체 요법, PDL1항체 요법 및 PD1항체 요법 중 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 암은 고형암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 자국경부암, 대장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요로암을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 대사성 질병은 당뇨병을 포함하고, 상기 비뇨기계 질병은 과민성 방광을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 또는 상기 약학적 조성물을 이용하여 필요한 환자에게 보다 바람직하고, 보다 효과적인 임상 치료 약물 또는 해결수단을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 EP4 관련 질병의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 또는 상기 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어의 정의 및 해석
달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 기재된 기 및 용어의 정의는 구현예로서의 정의, 예시적인 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예에서의 구체적인 화합물의 정의 등을 포함하고, 이들은 임의로 서로 조합 및 결합될 수 있다. 이렇게 조합 및 결합된 기의 정의 및 화합물의 구조는 본 발명의 명세서에 기재된 범위 내에 속해야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 수치 범위는 적어도 그 중 각각의 구체적인 정수 수치를 기재한 것에 해당된다. 예를 들어, 2종 이상은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상을 나타낸다. 해당 수치 범위가 "수"로 정의되거나 이해될 경우, 해당 범위의 두 끝점 및 해당 범위 내의 각 정수 및 해당 범위 내의 각 소수가 기재된 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 ~ 10의 수"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 각 정수가 기재되었을 뿐만 아니라 그 중 각 정수와 각각 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9의 합이 기재된 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에 "약" 특정 수치로 기재된 경우, 해당 수치 그 자체, 및 당업계에서 허용 가능한 해당 수치 전후 범위 내의 수치, 예를 들어 해당 수치±15% 범위 내의 수치, 해당 수치±10% 범위 내의 수치, 해당 수치±5% 범위 내의 수치 등이 포함된다. 예를 들어, 약 10은 10±1.5 범위 내, 즉 8.5~11.5 범위 내의 수치; 10±1.0 범위 내, 즉 9.0~11.0 범위 내의 수치; 및 10±0.5 범위 내, 즉 9.5~10.5 범위 내의 수치가 포함됨을 나타낸다.
"환자"라는 용어는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 모든 동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에게서 찾은 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약물의 양을 의미하며, 이는 (1) 감염성 질환, 장애 또는 병증, 또는 질병 병리 또는 증상을 겪지 않은 개체에서 질병, 장애 또는 병증을 예방하는 것과 같은 질병 예방; (2) 질병, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하거나 발생시키고 있는 개체의 질병, 장애 또는 질병의 억제(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 진행 예방)와 같은 질병의 억제; 및 (3) 질병, 장애 또는 병증의 병리 또는 증상을 경험하거나 발생시키고 있는 개체의 질병, 장애 또는 병증의 완화(즉, 병리 및/또는 증상의 역전)와 같은 질병 완화 중 하나 이상을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 처방 성분 또는 활성 성분이 일반적으로 치료 대상 환자의 건강에 과도한 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체"라는 용어는 인간이 사용하기에 적합하고 순도가 충분하며 독성이 충분히 낮아야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기서 "상용성"은 조성물 중의 각 성분이 본 발명의 화합물 및 이들 사이에 혼입되어 화합물의 약효를 현저히 저하시키지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체의 일부 예로는 셀룰로오스 및 그 유도체(예: 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스나트륨, 셀룰로오스아세테이트 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예: 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 오일(예: 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제, 습윤제(라우릴황산나트륨 등), 착색제, 향료 , 안정제, 항산화제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
1) 본 발명은 양호한 약용 특성을 갖는 식 I 화합물의 결정형을 제공한다. 여기서, 유리산 결정형 A는 낮은 흡습성 및 양호한 물리화학적 안정성을 가져 약물의 보관, 품질 안정성 및 추가 약물 제조에 유리하다.
2) 본 발명은 최적화 시험 스크리닝을 통해 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻고, 추가로 트로메타민염 결정형 A, 디에틸아민염 결정형 A, 라이신염 결정형 A와 같은 염 결정형 제품을 얻었으며, 여기서, 트로메타민 결정형 A는 낮은 흡습성 및 양호한 물리화학적 안정성을 가지며, 생물학적 용매에 대한 용해도가 더 높고, 더 좋은 약물 제조 가치를 갖는다.
도 1은 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 2는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 3은 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 4는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 5는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 B의 XRPD 패턴이다.
도 6은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 7은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 8은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 9는 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 10은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 11은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 12는 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 13은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 14는 식 Ⅰ 화합물의 라이신염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 15는 37℃에서의 동적 용해도 그래프이다.
도 16은 H2O에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 17은 SGF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 18은 FaSSIF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 19는 FeSSIF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 20은 SGF에서 트로메타민염 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 21은 FeSSIF에서 트로메타민염 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 22는 유리산 결정형 A의 DVS 패턴이다.
도 23은 DVS 테스트 전후 유리산 결정형 A의 XRPD 오버레이이다.
도 24는 트로메타민염 결정형 A의 DVS 패턴이다.
도 25는 DVS 테스트 전후 트로메타민염 결정형 A의 XRPD 오버레이이다.
도 26은 유리산 결정형 A의 안정성 평가 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 27은 트로메타민염 결정형 A의 안정성 평가 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 2는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 3은 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 4는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 5는 식 Ⅰ 화합물의 유리산 결정형 B의 XRPD 패턴이다.
도 6은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 7은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 8은 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 9는 식 Ⅰ 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 10은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 11은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 다이어그램이다.
도 12는 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 다이어그램이다.
도 13은 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램이다.
도 14는 식 Ⅰ 화합물의 라이신염 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 15는 37℃에서의 동적 용해도 그래프이다.
도 16은 H2O에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 17은 SGF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 18은 FaSSIF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 19는 FeSSIF에서 유리산 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 20은 SGF에서 트로메타민염 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 21은 FeSSIF에서 트로메타민염 결정형 A의 용해도 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 22는 유리산 결정형 A의 DVS 패턴이다.
도 23은 DVS 테스트 전후 유리산 결정형 A의 XRPD 오버레이이다.
도 24는 트로메타민염 결정형 A의 DVS 패턴이다.
도 25는 DVS 테스트 전후 트로메타민염 결정형 A의 XRPD 오버레이이다.
도 26은 유리산 결정형 A의 안정성 평가 샘플의 XRPD 오버레이이다.
도 27은 트로메타민염 결정형 A의 안정성 평가 샘플의 XRPD 오버레이이다.
이하, 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명의 기술적 해결수단을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하고 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점을 이해해야 한다. 본 발명의 상기 내용을 기반으로 구현된 기술은 모두 본 발명이 보호하고자 하는 범위에 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 원료 및 시약은 모두 시판 제품이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 기기 및 검출 방법은 다음과 같다.
1. X선 분말 회절(XRPD)
XRPD 패턴은 PANalytacal에서 생산한 X선 분말 회절 분석기에서 수집되었으며, 스캔 파라미터는 하기 표 A-1에 나타내었다.
2. 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 분석(DSC)
TGA 및 DSC 다이어그램은 각각 TA Q5000/5500열중량 분석기 및 TA Q2000/2500 시차 주사 열량계에서 수집되었으며, 하기 표 A-2에 테스트 파라미터를 나열하였다.
3. 동적 수분 흡착(DVS)
동적 수분 흡착(DVS) 곡선은 SMS(Surface Measurement Systems)의 DVS IntrInsic에서 수집되었다. 25℃에서 상대 습도를 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 용해점으로 보정하였다. DVS 테스트 파라미터를 하기 표 A-3에 나열하였다.
4. 액상 핵자기(1H NMR)
액상 핵자기 패턴은 Bruker 400M 핵자기 공명기에서 수집되었으며, CD3OD를 용매로 사용하였다.
5. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
시험 중의 순도 테스트, 동적 용해도 및 안정성 테스트는 Agilent 1260고성능 액체 크로마토그래피로 테스트하였으며, 분석 조건은 하기 표 A-4에 나타내었다.
본 발명에 사용된 시약은 하기 표 A-5에 나타내었다.
실시예 1: 중간체 A의 제조
실온에서 원료인 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(5g, 23.8mmol)(특허 출원 WO2011151369A1을 참조하여 합성함)을 DCM(디클로로메탄)(200 mL)에 첨가하고, (S)-4-(1-아미노에틸)메틸 벤조에이트(5.1g, 28.6mmol), HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트)(10.9g, 28.6mmol), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(4.6g, 35.7mmol)를 첨가하여 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 물(200 mL)을 첨가하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하였으며, 액체를 분리하고, 유기상을 합하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=3:1)으로 정제하여 백색 고체 (S)-4-(1-(5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)메틸 벤조에이트(중간체 A)(5.6g, 수율 63.3%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 372.5 [M+H]+
실시예 2: 식 I 화합물의 제조
제1 단계: 2-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피나콜보레이트(화합물 I-B)
실온에서 1-브로모-3-(1,1-디플루오로에틸)벤젠(800 mg, 3.62 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)에 첨가하고, 피나콜 디보레이트(17.0 g, 156.3 mmol), 요오드화 구리(2.5 g, 13.0 mmol), L-프롤린(2.76 g, 10.86 mmol), 아세트산칼륨(710 mg, 7.24 mmol), [1,1-비스(디페닐포스포러스)페로센]이염화팔라듐(295 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여 질소 보호 하에 90℃로 가열하고, 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(200 mL)을 첨가하여 희석한 후, 디클로로메탄(80 mL×3)으로 추출하였으며, 액체를 분리하고, 유기상을 합하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 석유 에테르)으로 정제하여 무색 액체 조 생성물 2-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피나콜보레이트(화합물 I-B)(900 mg, 수율 92.7%)를 얻었다.
제2 단계: 3-(1,1-디플루오로에틸)페놀(화합물 I-C)
실온에서 2-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피나콜보레이트(화합물 I-B)(900 mg, 3.36mmol)을 THF(15 mL) 및 물(15 mL)에 첨가하고, 과붕산나트륨 일수화물(1.01 g, 10.07mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하여 희석하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하였으며, 액체를 분리하고, 유기상을 합하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트(V/V)=8:1)으로 정제하여 무색 액체 3-(1,1-디플루오로에틸)페놀(화합물 I-C)(280 mg, 수율 52.7%)을 얻었다.
제3 단계: (S)-4-(1-(5-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)메틸 벤조에이트(화합물 I-D)
실온에서 화합물 (S)-4-(1-(5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)메틸 벤조에이트(중간체 A)(650 mg, 1.75mmol)을 DMF(12 mL)에 첨가하고, 3-(1,1-디플루오로에틸)페놀(I-C)(360 mg, 2.27 mmol), 수산화칼륨(147 mg, 2.62 mmol)을 첨가하여 120℃로 가열한 후, 2 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물(200 mL)을 첨가하여 희석한 후, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였으며, 액체를 분리하고, 유기상을 합하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하여 무색 액체 조 생성물 (S)-4-(1-(5-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)메틸 벤조에이트(화합물 I-D)(1.2g, 조 생성물)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 494.6 [M+H]+.
제4 단계: (S)-4-(1-(5-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)벤젠카르복실산(화합물 I)
실온에서 원료 (S)-4-(1-(5-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)메틸 벤조에이트(화합물 I-D)(1.0g, 2.03mmol)를 THF(5 mL)에 첨가하고, 물(4 mL), 수산화리튬 일수화물(340 mg, 8.11 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 백색 고체 (S)-4-(1-(5-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카로복스아미드)에틸)벤젠카르복실산(화합물 I)(88 mg, 수율 7.9%)을 제조하였다.
LCMS(ESI) m/z: 480.5 [M+H]+
1H NMR(400m Hz, DMSO-d6) δ12.8(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.53(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.11(d, 2H), 7.07(dd, 1H), 4.88(t, 1H), 3.74(s, 3H), 1.96(t, 3H), 1.96(d, 3H).
실시예 3: 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 제조
실시예 2의 방법에 따라 제조된 식 I 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산(1:10, v/v)의 혼합 용매에 용해시키고, 농축한 후, 식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 얻었다.
얻어진 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 XRPD는 도 1에 나타내었다. TGA/DSC 결과(도 2-3)는 샘플이 150℃로 가열될 때 0.84%의 중량 손실이 있고, 136.8±3℃에서 하나의 흡열 피크를 가짐을 보여준다. 유리산 결정형 A의 1H NMR 결과는 도 4에 나타내었다. 유리산 결정형 A의 TGA 중량 손실이 낮고 DSC가 단일 용융 흡열 신호만을 갖는다는 점을 감안하면 이는 무수 결정형인 것으로 추측된다.
얻어진 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 XRPD 분석 데이터는 하기 표 3-1에 나타내었다.
실시예 4: 식 I 화합물의 유리산 결정형 B의 제조
유리산 결정형 A를 MIBK(메틸이소부틸케톤)에 용해 및 정제시킨 후 n-펜탄 분위기에서 기체-액체 확산시켜 얻었다(이의 XRPD 패턴은 도 5에 나타냄).
유리산 결정형 B는 실온에서 건조된 후 유리산 결정형 A로 전환된다.
얻어진 식 I 화합물의 유리산 결정형 B의 XRPD 분석 데이터는 하기 표 4-1에 나타내었다.
실시예 5: 식 I 화합물 염형의 제조 및 스크리닝
약 20 mg의 출발 유리산 결정형 A 샘플과 등몰량의 염 형성 제제(즉, 유리산과 염을 형성하는 염기)를 칭량하여 HPLC 바이알에 넣고, 0.5 mL의 용매를 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었으며, 염 형성 제제를 먼저 상응한 용매로 희석한 후 출발 샘플과 혼합하였다. 실온에서 약 3일 동안 현탁 교반한 후, 고체를 원심분리하고 실온에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 실온 겔 시스템의 경우, 50℃ ~5℃로 옮겨 온도 상승 및 하강을 순환시켜 결정 전환을 유도하고, 실온 정화 시스템의 경우, 5℃ 또는 -20℃로 옮겨 교반시켜 결정 석출을 유도하였다. 얻어진 고체 XRPD 특성화 결과는 염형 스크리닝 시험에서 총 3가지 염형이 얻어짐을 보여준다(하기 표 5-1에 나타냄).
#: 산/염기 투입 몰비는 1:1임.
**: 2일 동안 슬러리화 후 샘플에서 고체 석출이 관찰되지 않았으며, 이후 온도 사이클로 전환하여 고체 석출이 관찰됨.
^: 2일 동안 슬러리화 후 샘플에서 고체 석출이 관찰되지 않았으며, 이후 온도 사이클로 전환하고 -20℃ 조건에 방치한 후 여전히 고체 석출이 관찰되지 않았으며, 이 후 0.5 mL n-heptane(A 및 E열)/MTBE(B열)을 첨가하고 실온에서 밤새 슬러리화하여 고체 석출이 관찰됨.
*: 2일 동안 슬러리화 후 샘플에서 고체 석출이 관찰되지 않았고, 이후 온도 사이클로 전환하고 -20℃ 조건에 방치한 후 여전히 고체 석출이 관찰되지 않았으며, 이 후 0.5 mL n-heptane(A 및 E열)/MTBE(B열)을 첨가하고 실온에서 밤새 슬러리화한 후에도 여전히 고체 석출이 관찰되지 않았으며, 실온으로 옮겨 휘발시켰다.
실시예 6: 식 I 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 제조
유리산 결정형 A와 등몰량의 트로메타민을 MTBE에서 3일 동안 실온에서 슬러리화한 후, 고체를 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 식 I 화합물의 트로메타민염 결정형 A를 얻었다.
트로메타민염 결정형 A 샘플의 XRPD 패턴은 도 6에 나타내었다. TGA/DSC 결과는 도 7~8에 나열하였다. TGA 결과는 샘플을 120℃로 가열했을 때 2.41%의 중량 손실이 있음을 보여주고; DSC 결과는 샘플이 139.2℃피크값 온도)에서 하나의 흡열 피크를 가짐을 보여준다. 1H NMR은 CD3OD에서 측정되고, 결과는 도 9에 나열하였다. 결과는 트로메타민염 결정형 A에서 트로메타민 대 유리산의 몰비는 1:1이고, MTBE 용매 잔류물이 관찰되지 않음을 보여준다.
얻어진 식 I 화합물의 트로메타민염 결정형 A의 XRPD 분석 데이터는 하기 표 6-1에 나타내었다.
실시예 7: 식 I 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 제조
유리산 결정형 A 샘플과 등몰량의 디에틸아민을 MTBE에서 3일 동안 실온에서 슬러리화한 후, 고체를 원심분리하고 실온에서 진공 건조시켜 식 Ⅰ 화합물의 디에틸아민염 결정형 A를 얻었다.
디에틸아민염 결정형 A 샘플의 XRPD 패턴은 도 10에 나타내었다. TGA/DSC 결과는 도 11~12에 자세히 나타내었다. TGA 결과는 샘플을 100.0℃로 가열했을 때 1.80%의 중량 손실이 있고, 100.0℃에서 210.0℃로 가열했을 때 샘플이 3.99%의 중량 손실이 있음을 보여주며; DSC 결과는 샘플이 104.3℃ 및 121.5℃(피크값 온도)에서 2개의 흡열 피크를 가짐을 보여준다. 1H NMR은 CD3OD에서 측정되고, 결과는 도 13에 나타내었다. 결과는 디에틸아민염 결정형 A에서 디에틸아민 대 유리산의 몰비는 1:1이고, MTBE 용매 잔류물이 관찰되지 않음을 보여준다.
얻어진 식 I 화합물의 디에틸아민염 결정형 A의 XRPD 분석 데이터는 하기 표 7-1에 나타내었다.
실시예 8: 식 I 화합물의 라이신염 결정형 A의 제조
유리산 결정형 A 샘플과 등몰량의 라이신을 EtOAc에서 3일 동안 실온에서 슬러리화한 후, 고체를 원심분리하고, 실온에서 진공 건조시켜 식 Ⅰ 화합물의 라이신염 결정형 A를 얻었다. 해당 샘플에 대해 XRPD 특성화(도 14 참조)를 수행하였다.
얻어진 식 Ⅰ 화합물의 라이신염 결정형 A의 XRPD 분석 데이터는 하기 표 8-1에 나타내었다.
실시예 9: 동적 용해도 실험
10 mg/mL의 고체 투여 농도(유리산 기준으로, 40 mg의 고체를 4 mL의 용매에 투입함)로 37℃에서 회전 혼합하고, 상이한 시점(1, 2, 4 및 24시간)에 물, SGF, FaSSIF 및 FeSSIF 이 4가지 시스템에서 샘플의 용해도를 측정하였다. 각 시점에 샘플링 후 원심분리(10000 rpm) 및 여과(0.45 μm PTFE 필터)하고, 여액의 HPLC 농도 및 pH값을 측정하였으며, 원심분리된 고체 샘플의 XRPD를 테스트하였다. 용해도 시험 결과를 표 9-1에 요약하고, 용해도 곡선을 도 15에 나타내었으며, 용해도 테스트 후 샘플의 XRPD 결과를 도 16~21에 나타내었다. 결과는 상이한 용매에서 트로메타민염 결정형 A의 용해도가 모두 유리산 결정형 A보다 우수하고, 유리산 결정형 A의 결정형은 용매 용해도 테스트 후 변하지 않았으며, 트로메타민염 결정형 A는 SGF 및 FeSSIF 용해도 테스트 후 유리산 결정형 A로 전환되었음을 보여준다.
S: 용해도(mg/mL); ―: 고체 잔류량이 적어 XRPD가 테스트되지 않음; a : 유리산 결정형 A로 전환됨.
생물학적 용매의 조제 설명:
모의 위액의 조제(SGF)
200.3 mg 의 NaCl 및 105.0 mg의 트라이톤 X-100을 칭량하여 50~mL의 용량 플라스크에 넣고, 정체수를 첨가하여 용해 및 정제시켰다. 136 μL의 진한 염산(12M)을 첨가하고, 1M의 염산 또는 1M의 NaOH 용액으로 pH를 1.8로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 정용화하였다.
공복 상태 모의 장액의 조제(FaSSIF)
0.34 g의 무수 NaH2PO4, 0.44 g의 NaOH 및 0.62 g의 NaCl를 칭량하여 50~mL의 용량 플라스크에 넣었다. 정체수를 첨가하여 용해 및 정제시키고, 1M의 염산 또는 1M의 NaOH 용액으로 pH를 6.5로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 정용화하고, 0.11 g의 SIF 분말을 첨가하여 용해 및 정제시켰다.
섭식 상태 모의 장액의 조제(FeSSIF)
0.82 mL의 빙초산, 0.40 g의 NaOH 및 1.19 g의 NaCl를 칭량하여 50~mL의 용량 플라스크에 넣었다. 약 48 mL의 정제수를 첨가하여 용해 및 정제시키고, 1M의 염산 또는 1M의 NaOH 용액으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 정제수를 첨가하여 정용화하고, 0.56 g의 SIF 분말을 첨가하여 용해 및 정제시켰다.
실시예 10: 흡습성
동적 수분 흡착기(DVS)로 유리산 결정형 A 및 트로메타민염 결정형 A의 흡습성을 평가하였다. 0% RH로부터 시작하여 25℃ 항온 조건에서 습도 변화(0%RH-95%RH-0%RH)에 따른 샘플의 질량 변화 비율을 테스트를 통해 수집하였다. DVS 테스트 결과 및 DVS 테스트 전후의 XRPD 결과를 도 22~25에 나타내었다. 결과는 25℃/80% RH에서 유리산 결정형 A 샘플의 수분 흡착량이 0.07%로, 흡습성이 거의 없으며; 25℃/80% RH에서 트로메타민염 결정형 A 샘플의 중량이 0.6%로, 약간 흡습성이 있음을 보여준다. 유리산 결정형 A 및 트로메타민염 결정형 A의 샘플은 DVS 테스트 후 결정형이 변하지 않았다.
실시예 11: 고상 안정성
유리산 결정형 A 및 트로메타민염 결정형 A를 각각 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 조건에서 1/4주 동안 개방된 상태로 방치한 후, XRPD 및 HPLC로 샘플의 물리적, 화학적 안정성을 검출하였다. 순도 데이터를 표 11-1에 나열하고, XRPD 결과를 도 26~27에 나열하였다. 결과는 유리산 결정형 A 및 트로메타민염 결정형 A가 대응되는 조건에 방치된 후 HPLC 순도에 큰 변화가 없었으며, 결정형도 변하지 않음을 보여준다.
실시예 12: 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 상이한 제조 공정
실시예 2의 공정 방법에 따라 식 I 화합물을 제조하고, 다음 방법에 따라 모두 유리산 결정형 A(XRPD로 동정됨)를 제조할 수 있다.
12.1: 5 mL 바이알에 20 mg의 식 I 화합물을 첨가하고, 각각 0.4~1.0 mL의 용매를 첨가하여 용해 후 여과하고, 바이알을 밀봉 필름으로 밀봉한 후, 위에 2개의 핀홀을 뚫어 실온에서 천천히 휘발시켜 얻은 고체를 수집하였다. 상기 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올/물(3:1) 중 하나로부터 선택된다.
12.2: 20 mL 바이알에 20 mg의 식 I 화합물을 첨가하고, 각각 0.4~1.0 mL의 용매를 첨가하여 교반(1000 rpm)하면서 맑은 용액에 반용매(약 5ML, 맑은 용액에 교반(1000 rpm)를 첨가하면서 고체가 석출될 때까지 반용매를 적가하거나, 반용매의 총 부피가 5 mL에 도달한 후, 고체가 석출되지 않은 샘플을 5℃에서 현탁 및 교반하여 여전히 고체가 석출되지 않으면, -20℃에서 현탁 및 교반하고, 최종 맑은 샘플을 실온에서 휘발시킴)를 고체가 석출될 때까지 적가하여 얻은 고체를 수집하였다. 상기 용해 용매로서 메탄올이 사용된 경우, 반용매로서 물이 사용되고; 상기 용해 용매로서 메틸에틸케톤이 사용된 경우, 반용매로서 4-이소프로필톨루엔 또는 n-헵탄이 사용되며; 용해 용매로서 이소프로필 아세테이트가 사용된 경우, 반용매로서 시클로헥산 또는 m-자일렌이 사용되고; 용해 용매가 테트라히드로푸란으로부터 선택된 경우, 반용매로서 물 또는 톨루엔이 사용되며; 용해 용매가 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된 경우, 반용매는 메틸시클로헥산으로부터 선택되고; 용해 용매가 디메틸아세트아미드로부터 선택된 경우, 반용매는 물로부터 선택된다.
12.3: 20 mg의 식 I 화합물을 0.4~0.6 mL의 용매로 완전히 용해시켰다. 상기 맑은 용액을 교반(1000 rpm)하면서 5 mL의 반용매에 적가하여 석출된 고체를 수집하였다. 상기 용해 용매로서 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 2-메틸테트라히드로푸란 중 하나가 사용된 경우, 반용매로서 n-헵탄이 사용되고; 용해 용매로서 아세톤, tert-부틸 아세테이트 또는 클로로포름 중 하나가 사용된 경우, 반용매로서 톨루엔이 사용되며; 용해 용매로서 아세토니트릴이 사용된 경우, 반용매로서 물이 사용된다.
12.4: 약 20~90 mg의 식 I 화합물을 칭량하여 HPLC 유리 바이알에 넣고, 각각 0.5 mL의 용매를 첨가하여 얻은 혼탁액을 실온에서 약 4일 동안 자기 교반(1000 rpm)한 후, 원심분리(10000rpm, 2min)하여 고체를 수집하였다. 상기 용매는 n-펜탄, m-자일렌, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 물, 메탄올/물(1:5), N,N-디메틸포름아미드/물(1:4), 2-메틸테트라히드로푸란/n-헥산(1:5), 아세톤/n-헵탄(1:4), 아니솔/n-헵탄(1:4), 메틸아세테이트/시클로헥산(1:4), 메탄올/4-이소프로필톨루엔(1:4), 디클로로메탄/메틸 n-헥산(1:5), 아세토니트릴/톨루엔(1:4) 중 하나로부터 선택된다.
12.5: 약 20~50 mg의 식 I 화합물을 칭량하여 HPLC 유리 바이알에 넣고, 각각 0.5 mL의 용매를 첨가하여 얻은 현탁액을 50℃에서 약 3일 동안 자기 교반(1000 rpm)한 후, 원심분리(10000 rpm, 2min)하여 고체를 수집하였다. 상기 용매는 메틸시클로헥산, 쿠멘, 물, 1,4-디옥산/물(1:9), 디메틸아세트아미드/물(1:9), 테트라히드로푸란/n-헥산(1:9), 2-메틸테트라히드로푸란/시클로헥산(1:4), 시클로펜틸 메틸 에테르/n-펜탄(1:4), 메틸에틸케톤/쿠멘(1:7), 이소프로필 아세테이트/톨루엔(1:9), 이소부탄올/4-이소프로필톨루엔(1:4), 클로로포름/m-자일렌(1:4) 중 하나로부터 선택된다.
12.6: 약 20 mg의 식 I 화합물을 칭량하여 HPLC 유리 바이알에 넣고, 각각 0.5 mL의 용매를 첨가하여 얻은 현탁액을 온도 사이클(50℃~5℃, 0.1℃/min, 2 사이클)에서 자기 교반(1000 rpm)하고, 원심분리(10000 rpm, 2min)하여 고체를 수집하였다. 상기 용매는 톨루엔, n-헵탄, 4-이소프로필톨루엔, 에탄올/물(1:4), 에틸 아세테이트/메틸시클로헥산(1:9), 시클로펜틸 메틸 에테르/n-헥산(1:3), 클로로포름/n-헵탄(1:7), 메틸에틸케톤/m-자일렌(1:9) 중 하나로부터 선택된다.
12.7: 약 20 mg의 식 I 화합물을 칭량하여 모르타르에 넣고, 각각 0.2 mL의 용매를 첨가하였으며, 샘플을 2~3분 동안 연마하여 고체를 수집하였다. 상기 용매는 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 중 하나로부터 선택된다.
이상, 본 발명의 실시형태를 설명하였다. 그러나, 본 발명은 상기 전술한 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상과 원칙을 벗어나지 않는 범위에서 이루어지는 모든 수정, 균등 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (16)
- 식 I 화합물의 결정형으로서,
상기 식 I 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 결정형:
- 제1항에 있어서,
상기 결정형은 식 I 화합물의 유리산 결정형 A이고, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 11.00, 12.13, 16.10, 19.75, 20.65, 21.04, 22.92, 23.53, 26.69 에서 회절 피크를 갖거나; 또는 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 11.00, 12.13, 16.10, 19.75, 20.65, 23.53에서 회절 피크를 가지며; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 11.00, 12.13, 13.59, 15.50, 16.10, 19.44, 19.75, 20.65, 21.04, 22.92, 23.53, 25.32, 26.44, 26.69, 27.67에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 7.88, 8.08, 10.31, 10.49, 11.00, 11.46, 12.13, 12.82, 13.59, 15.29, 15.50, 15.72, 16.10, 18.27, 18.70, 19.04, 19.44, 19.75, 20.65, 21.04, 21.62, 21.97, 22.27, 22.92, 23.53, 24.22, 25.32, 25.81, 26.21, 26.44, 26.69, 27.67, 28.99, 29.35, 30.17, 31.12, 31.65, 32.18, 33.44, 33.97, 35.78, 36.84, 37.18, 37.99에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 나아가, 상기 유리산 결정형 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖고;
바람직하게는, 상기 유리산 결정형 A는,
(1) 유리산 결정형 A의 TGA 곡선은 150.0±3℃에서 약 0~2%, 바람직하게는 약 0~1%(예를 들어, 0.84%)의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 134.0±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 136.8±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 갖는 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 결정형. - 제1항에 있어서,
상기 결정형은 식 I 화합물의 유리산 결정형 B이고, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 7.38, 8.91, 11.07, 17.85, 18.52, 19.38, 23.05, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 가지며; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 7.38, 8.91, 11.07, 12.01, 17.85, 18.52, 19.38, 23.05, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 5.56, 6.00, 7.38, 8.91, 11.07, 11.58, 12.01, 13.58, 14.16, 14.78, 17.85, 18.52, 19.38, 22.33, 23.05, 24.64, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 유리산 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 5.56, 6.00, 7.38, 8.27, 8.91, 11.07, 11.58, 12.01, 13.58, 14.16, 14.78, 15.73, 17.85, 18.52, 19.38, 22.33, 23.05, 24.64, 26.01, 26.76에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 나아가, 상기 유리산 결정형 B는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 결정형. - 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형으로서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I 화합물이 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와 형성한 염, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연, 베타인, 모노에탄올아민, 카페인, 요소, 니코틴아미드, 이소니코틴, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 글루코사민, 메글루민, 라이신, 아르기닌, 콜린, 암모니아수, 디시클로헥실아민, 1,6-헥산디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 사르코신, 세리놀, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노프로필렌글리콜, 트로메타민, 디에틸아민, 이미다졸과 형성한 염으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I 화합물의 트로메타민염, 디에틸아민염 및 라이신염이며; 상기 식 I 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형:
- 제4항에 있어서,
상기 결정형은 식 I 화합물의 트로메타민염 결정형 A이고, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 트로메타민염 결정형 A의 X선 분말회절 패턴은 6.03, 9.01, 13.50, 15.06, 18.09, 24.27에서 회절 피크를 가지며; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 트로메타민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 6.03, 9.01, 13.50, 15.06, 16.03, 18.09, 24.27, 27.28, 30.39, 36.72에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 상기 트로메타민염 결정형 A는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며; 바람직하게는, 상기 트로메타민염 결정형 A는,
(1) 트로메타민염 결정형 A의 TGA 곡선은 120.0±3℃에서 약 1.0~3.5%, 바람직하게는 약 2.0~3.0%(예를 들어, 2.41%)의 중량 손실을 갖는 특징;
(2) 트로메타민염 결정형 A의 DSC 곡선은 124.5±3℃에서 하나의 흡열 피크 시작점을 갖는 특징; 및
(3) 유리산 결정형 A의 DSC 곡선은 139.2±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개, 2개 또는 3개를 가지며,
더 바람직하게는, 상기 트로메타민염 결정형 A의 TGA 다이어그램은 도 7에 도시된 바와 같고; 상기 트로메타민염 결정형 A의 DSC 다이어그램은 도 8에 도시된 바와 같으며; 상기 트로메타민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램은 도 9에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형. - 제4항에 있어서,
상기 결정형은 식 I 화합물의 디에틸아민염 결정형 A이고, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 디에틸아민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.29, 9.79, 10.53, 18.30, 19.61, 19.99, 21.10, 25.33, 26.45에서 회절 피크를 가지며; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 디에틸아민염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.29, 9.79, 10.53, 11.20, 12.52, 14.85, 15.20, 16.22, 16.86, 18.30, 19.61, 19.99, 21.10, 22.12, 22.47, 24.57, 24.85, 25.33, 26.45, 27.39, 28.01, 29.61, 32.13, 35.00, 37.44에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 상기 디에틸아민염 결정형 A는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며;
바람직하게는, 상기 디에틸아민염 결정형 A는,
（1） 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 곡선은 100.0±3℃에서 약 0.50~3.00%, 바람직하게는 약 1.00~2.50%(예를 들어, 1.80%)의 중량 손실을 갖고; 210.0±3℃에서 약 2.00~5.00%, 바람직하게는 약 3.00~4.50(예를 들어, 3.99%)의 중량 손실을 갖는 특징; 및
（2） 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±10℃및 121.5±10℃에서 2개의 흡열 피크를 갖고; 특히, 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 곡선은 104.3±5℃및 121.5±5℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 특징; 중 1개 또는 2개를 가지며,
더 바람직하게는, 상기 디에틸아민염 결정형 A의 TGA 다이어그램은 도 11에 도시된 바와 같고; 상기 디에틸아민염 결정형 A의 DSC 다이어그램은 도 12에 도시된 바와 같으며; 상기 디에틸아민염 결정형 A의 1H NMR 다이어그램은 도 13에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형. - 제4항에 있어서,
상기 결정형은 식 I 화합물의 라이신염 결정형 A이고, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 라이신염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.12, 10.44, 15.56, 18.07, 19.61, 21.10에서 회절 피크를 가지며; 나아가, 2θ±0.2°의 회절각으로 표시되는 상기 라이신염 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 5.12, 10.44, 15.56, 18.07, 19.61, 21.10, 24.22, 32.97에서 회절 피크를 갖고; 더 나아가, 상기 라이신염 결정형 A는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형. - 제2항에 따른 식 I 화합물의 유리산 결정형 A의 제조 방법으로서,
식 I 화합물을 유기 용매 I에 첨가하고, 실온에서 휘발시키되; 상기 유기 용매 I는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올, 물 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 1;
식 I 화합물을 유기 용매 II에서 반용매 첨가를 통해 결정화시키고; 교반 중에 침전이 석출되지 않으면, 시스템에 반용매를 첨가하되; 상기 유기 용매 II는 메탄올, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메틸아세트아미드 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있으며; 상기 반용매는 물, 이소프로필 에테르, 톨루엔, m-자일렌, 4-메틸쿠멘, n-펜탄, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 2;
식 I 화합물을 실온에서 유기 용매 III에 현탁시키고 교반하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 III은 n-펜탄, 톨루엔, m-자일렌, 이소프로필 에테르, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 물, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 3;
식 I 화합물을 40~60℃(예를 들어, 50℃)에서 유기 용매 IV에 현탁시키고 교반하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 IV는 메틸시클로헥산, 쿠멘, 물, 1,4-디옥산, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, n-헥산, 2-메틸테트라히드로푸란, n-펜탄, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 이소부탄올, 클로로포름, m-자일렌 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 4; 및
식 I 화합물을 유기 용매 V에서 습식 밀링하여 결정화시키되; 상기 유기 용매 V는 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방법 5를 포함하는 제조 방법. - 제3항에 따른 식 I 화합물의 유리산 결정형 B의 제조 방법으로서,
식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 유기 용매 B1에 용해시킨 후 유기 용매 B2의 분위기에서 기체-액체 확산시켜 얻는 단계를 포함하고; 상기 유기 용매 B1은 케톤계, 예를 들어 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 아세톤, 디에틸케톤, 디프로필케톤, 디이소프로필케톤, 디부틸케톤, 디이소부틸케톤으로부터 선택되며; 상기 유기 용매 B2는 알칸계 유기 화합물, 바람직하게는 C1-C7알칸계 유기 화합물, 예를 들어 n-펜탄, n-헵탄, 시클로헥산으로부터 선택되며; 바람직하게는, 식 I 화합물의 유리산 결정형 A를 MIBK(메틸이소부틸케톤)에 용해시킨 후 n-펜탄 분위기에서 기체-액체 확산시켜 상기 식 I 화합물의 유리산 결정형 B를 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형의 제조 방법으로서,
식 I 화합물과 염 형성 시약(예를 들어, 상응한 염기)을 적합한 용매에서 혼합하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 용매는 에탄올, 헵탄, 에틸 아세테이트, MTBE, 아세토니트릴, 물, 아세톤 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물의 결정형, 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - EP4 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물의 결정형, 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형, 또는 제11항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 EP4 관련 질병은 염증성 질병, 통증, 암, 대사성 질병, 비뇨기계 질병으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하고; 상기 염증성 질병은 관절염, 류마티스관절염으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하며; 상기 통증은 골관절염 통증, 자궁내막증으로 인한 통증을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 식 I 화합물의 결정형, 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형 또는 약학적 조성물은 방사선 요법 및/또는 항체 요법과 병용하여 투여될 수 있되, 상기 항체 요법은 CTLA4항체 요법, PDL1항체 요법 및 PD1항체 요법 중 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도. - EP4 관련 질병의 치료 또는 예방 방법으로서,
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물의 유리산 결정형(예를 들어, 유리산 결정형 A, 유리산 결정형 B), 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(이의 결정형 형태 포함) 또는 제11항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제15항에 있어서,
상기 EP4 관련 질병은 염증성 질병, 통증, 암, 대사성 질병, 비뇨기계 질병으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하고; 상기 염증성 질병은 관절염, 류마티스관절염으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하며; 상기 통증은 골관절염 통증, 자궁내막증으로 인한 통증을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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