CN114790176A - 咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种咪唑类化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该咪唑类化合物具有较好的EP4受体拮抗作用，
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及一种咪唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是一种内源性生物活性脂质，PGE2通过激活前列腺素受体引起广泛的上下游依赖性生物应答(Legler,D.F.et al,hit.JBiochem.Cell Biol.2010,42,p.198-201)，参与调控包括炎症、疼痛、肾功能、心血管系统、肺功能以及癌症等诸多生理和病理过程。据报道，PGE2在各种癌症的癌变组织中高度表达，并且已证实PGE2与患者的癌症和疾病状况的发生、成长和发展相关。普遍认为，PGE2与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的激活相关，并且在癌细胞增殖、疾病进展和癌症转移的过程中起重要作用。
PGE2的受体中，存在EP1、EP2、EP3和EP4这4个种类的亚型，它们广泛分布于各种组织中。这些亚型之中，EP4受体干预炎症反应(包括免疫炎症反应)、平滑肌的松弛、发痛、淋巴细胞分化、血管系膜细胞的肥大或增殖、肠胃粘液的分泌等。因而，可以认为EP4受体拮抗剂有希望作为消炎和/或镇痛药治疗与PGE2-EP4通路相关的疾病，例如炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病等。
EP4是类风湿性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型中关节炎性疼痛中涉及的主要受体(参见例如J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425(2008))，其在活化后导致细胞内信号分子cAMP累积。已有研究在痛觉感受器的外周神经末梢、巨噬细胞及嗜中性球上检测到EP4受体的表达，经证实这些细胞类型对于子宫内膜异位症极其重要。有研究报道口服EP4拮抗剂可减轻2型糖尿病小鼠的蛋白尿，抑制糖尿病肾病的进展。另有研究报道膀胱粘膜中EP4的激活和PGE2的产生增加可能是前列腺炎引起膀胱过度活动的重要原因，膀胱内注射EP4拮抗剂可有效改善前列腺炎后的膀胱过度活动。因此，选择性EP4拮抗剂可用于治疗关节炎、包括关节炎疼痛以及子宫内膜异位症、糖尿病肾病、膀胱过度活动症。现有关节炎的治疗药以传统NSAID(非甾体抗炎药)或选择性COX-2抑制剂为主，它们可产生心血管和/或胃肠副作用。而选择性EP4拮抗剂产生心血管副作用的可能较小。
PGE2在肿瘤微环境中持续地激活肿瘤微环境中的EP受体(由肿瘤细胞大量产生)(Ochs et al,J Neurochem.2016,136,p.1142-1154；Zelenay,S.et al,Cell 2015,162,p.1257-1270)，会促进多种免疫抑制细胞的积累并增强其活性，包括2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)、Treg细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)。免疫抑制肿瘤微环境的主要特征之一是存在大量的MDSCs和TAM，它们反过来又与胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌和其他类型的癌症患者的总体生存率低密切相关。此外，据报道PGE2通过抑制抗原提呈树突状细胞(DC)在肿瘤中的积聚以及抑制肿瘤浸润性DC的激活来诱导免疫耐受(Wanget al,Trends in Molecular Medicine 2016,22,p.1-3)。所有这些PGE2介导的作用将共同帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。PGE2在促进肿瘤发生发展中发挥十分重要的作用。在包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、和头颈癌等各类恶性肿瘤中都发现PGE2及其相关受体EP2、EP4的表达水平升高，并往往和不良预后密切相关(Bhooshan,N.et al.Lung Cancer 101,88-91)。因此，选择性阻断EP2和EP4信号通路可以通过改变肿瘤微环境、调控肿瘤免疫细胞抑制肿瘤发生发展。
现有的临床前研究数据显示，EP2和EP4特异性拮抗剂在结肠癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等动物模型中可以不同程度的预防或抑制肿瘤的生长。在进入临床的PGE2受体药物中，辉瑞公司研发的EP4拮抗剂Grapiprant已被FDA批准用于狗的关节炎的治疗，同时于2015年进入抗肿瘤的临床II期研究，用于治疗前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种类型的实体肿瘤(De Vito,V.et al.J Pharm Biomed Anal 118,251-258)。卫材公司研发的EP4拮抗剂E7046也于2015年展开临床I期的相关研究，2017年开展联合放疗或放化疗治疗直肠癌的Ib期临床试验。Ono Pharmaceutical研发的ONO-4578于2017年开展晚期或转移性实体瘤的临床I期研究，2018年开展单药或联合nivolumab治疗晚期实体瘤的I/II期临床试验。
目前EP4拮抗剂在炎性疾病、疼痛、癌症等领域的治疗取得了一定的进展，但仍有待进一步开发新型的药物，以作为目前药物的改进或者替换。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明的第一方面，提供了一种咪唑类化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的C一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；
环A选自苯环、7至12元螺环。
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，L1选自-C(R1a)(R1b)-，且R1a和R1b其中之一为氢，另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；较佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个为-CH3。
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；较佳地，R2选自-CH3或-CF3。
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；较佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基。
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，环A选自
根据本发明的实施例，式I所示化合物中，R3与L2处于苯环上的对位。
根据本发明的实施例，式I所示的咪唑类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有式II所示结构：
其中，R1a选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；
R2为-CH3；
R3选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的苯基；
L2为-CH2-；
环A选自苯环、7至12元螺环。
根据本发明的实施例，式II所示化合物中，R1a为-CH3。
根据本发明的实施例，式II所示化合物中，R2为-CH3。
根据本发明的实施例，式II所示化合物中，R3选自氟、氯、氟代甲基、氟代甲氧基、苯基。
根据本发明的实施例，式II所示化合物中，L2为-CH2-。
根据本发明的实施例，式II所示化合物中，环A为苯环或
根据本发明的实施例，式I所示的咪唑类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有式III所示结构：
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；
环A选自苯环、7至12元螺环。
根据本发明的实施例，式III所示化合物中，L1不存在，或者为-CH(CH3)-。
根据本发明的实施例，式III所示化合物中，R2选自-F、-Cl、-CH3、氟代甲基。
根据本发明的实施例，式III所示化合物中，L2为-CH2-。
根据本发明的实施例，式III所示化合物中，环A选自
根据本发明的实施例，式I所示的咪唑类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有式IV所示结构：
其中，L1为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物中，L1为-CH(CH3)-。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物中，R2选自氟、氯、-CH3、氟代甲基。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物中，L2为-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为1、2或3。
根据本发明的实施例，所述咪唑类化合物包括：
本发明第二方面，提供一种如式M-1所示中间体，用于制备如本发明第一方面所述式I所示咪唑类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述中间体具有结构：
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的C一起形成环丙基环；较佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个为-CH3；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R4选自C1-C6烷基；较佳地，R4选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-；
环A选自苯环、7至12元螺环；较佳地，环A选自
根据本发明的实施例，所述式M-1所示中间体包括：
本发明第三方面，提供一种如式M-2所示中间体，其具有结构：
其中，
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R5选自C1-C6烷基；较佳地，R5选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
根据本发明的实施例，所述式M-2所示中间体包括：
本发明第四方面，提供一种如式M-3所示中间体，用于制备如本发明第二方面所述中间体M-1，所述中间体M-3具有结构：
其中，R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2、或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
根据本发明的实施例，所述式M-3所示中间体包括：
本发明第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的如式I所示咪唑类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使中间体M-3与中间体M-4接触，得到中间体M-1，
(2)使中间体M-1水解脱去基团R4，得到式(I)所示化合物，
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；较佳地，R1a和R1b之一是氢，且另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R1a和R1b之一是氢，且另一个是-CH3；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R4选自C1-C6烷基；较佳地，R4选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2、或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-；
环A选自苯环、7至12元螺环；较佳地，环A选自
根据本发明的实施例，室温下将M-3加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入M-4、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙基胺，室温搅拌2h。加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经制备色谱得M-1。
根据本发明的实施例，室温下将M-1加入到醇溶液(例如甲醇)和水中，加入碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经制备色谱得式(I)所示化合物。
本发明第六方面，提供了一种如本发明第四方面所述的中间体M-3的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使中间体M-5、中间体M-6、甲醛接触得到中间体M-2，
(2)使中间体M-2水解脱去基团R5，得到所述中间体M-3，
其中，
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R5选自C1-C6烷基；较佳地，R5选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
根据本发明实施例，室温下将中间体M-5加入到有机溶剂(如乙腈)中，加入三乙胺，室温搅拌至反应液为红色，加入中间体M-6、乙醛，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经制备色谱制备得中间体M-2。
根据本发明实施例，室温下将中间体M-2加入到醇溶液(例如甲醇)和水中，加入碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得中间体M-3。
本发明第七方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：前面所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的赋形剂。
本发明第八方面，提供了前面所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第六方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：拮抗EP4受体，制备用于治疗或者预防EP4相关疾病药物。
根据本发明的实施例，所述疾病包括炎性疾病、疼痛、癌症、代谢疾病、泌尿系统疾病。
根据本发明的实施例，所述炎性疾病选自关节炎、类风湿关节炎，所述疼痛选自骨关节炎疼痛、子宫内膜异位导致的疼痛。
根据本发明的实施例，所述癌症选自实体癌。
根据本发明的实施例，选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和尿道癌。
根据本发明的实施例，所述代谢疾病为糖尿病。
根据本发明的实施例，所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症。
根据本发明的实施例，前面所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或本发明第六方面所述的药物组合物可与放射疗法和/或抗体疗法联合施用，其中所述抗体疗法选自CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法之一或其组合。
本发明还涉及治疗与EP4有关的疾病方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的药物制剂。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistryof Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994来定义。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C1-6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
术语“螺环”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至12元，更优选为7至8元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
有益效果
根据本发明的实施例，本发明所述化合物和/或其组合物能够有效拮抗EP4受体，具有优良的肝代谢稳定性和心脏安全优势，具有良好的药代动力学性质，在体内暴露量高，给药量低、顺应性好。在制备治疗与EP4相关疾病的药物方面具有广阔的应用前景。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，制备式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的化合物可以通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。如本发明第一方面所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述方法包括以下合成路线中的任一步骤：
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由Waters Acquity H-class Uplc-QDA质谱仪测定，使用ACQUITY UPLC BEH C18，2.1*50mm，1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，95—5％溶剂A1和5-95％溶剂B1，然后95％B1和5％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B1：0.1％甲酸的乙腈溶液。百分数为溶质占溶液的体积百分数。
本发明的缩写定义如下：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
MeOH：甲醇
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
试验或检测方法：
HPLC：高效液相色谱
SFC：超临界流体色谱
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
制备例1：中间体B的制备
(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)
中间体B的合成路线如下所示：
室温下将化合物2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16.4g，100mmol)加入到乙醚(200mL)中，加入肼基乙酸乙酯(10.4g，100mmol)，搅拌24h。浓缩，得黄色液体粗品(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(24.0g，产率96.0％)。
实施例1：目标化合物I-1的制备
(S)-4-(1-(1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-1)
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-1A)的制备
ethyl 1-(3-fluorobenzyl)-2,4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate(I-1A)
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(150mg，0.60mmol)加入到乙腈(2mL)中，加入三乙胺(60mg，0.60mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入3-氟苄胺(79mg，0.63mmol)，乙醛(53mg，1.20mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(酸性制备条件A：Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。流动相A为1‰的三氟醋酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～3分钟，流动相A保持90％，3～18分钟梯度洗脱，由90％变为5％，18～22分钟保持5％)制备得白色固体1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-1A)(80mg，产率48.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):277.5[M+H]+
第二步：1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-1B)的制备
室温下将化合物1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-1A)(80mg，0.29mmol)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(36mg，0.86mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-1B)(60mg，产率83.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):249.5[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-1C)的制备
室温下将化合物1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-1B)(100mg，0.40mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(72mg，0.40mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(144mg，0.44mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(154mg，1.29mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1第一步)得白色固体粗品(S)-4-(1-1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-1C)(40mg，产率24.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):410.2[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-1)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-1C)(37mg，0.09mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(11.0mg，0.26mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1第一步)得白色固体(S)-4-(1-1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-1)(15mg，产率41.9％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.08(d,1H),7.84(d,2H),7.37(dd,1H),7.33(d,2H),7.28(t,1H),6.96(d,2H),5.53(dd,2H),5.08(t,1H),2.61(d,3H),2.37(s,3H),1.39(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):396.2[M+H]+
实施例2：目标化合物I-2的制备
(S)-4-(1-(1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-2)
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
第一步：1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-2A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(4-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(1.0g，4.0mmol)加入到乙腈(10mL)中，加入三乙胺(400mg，4.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-氟苄胺(520mg，3.8mmol)，乙醛(352mg，8.0mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-2A)(287mg，产率25.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):277.3[M+H]+
第二步：1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-2B)的制备
室温下将化合物1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-2A)(287mg，1.03mmol)加入到乙醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钾(173mg，3.1mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，用1N盐酸调节pH＝7，浓缩，得白色固体粗品1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-2B)(395mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):249.3[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-2C)的制备
室温下将化合物1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-2B)(395mg，1.59mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(150mg，0.83mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(319mg，0.84mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(325mg，2.51mmol)，室温搅拌1h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得白色固体粗品(S)-4-(1-(1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-2C)(300mg，产率88.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):410.3[M+H]+
第四步：(S)-4-(1-(1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-2)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-2C)(564mg，1.37mmol)加入到甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(184mg，4.5mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH＝7，将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体(S)-4-(1-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(12mg，产率2.2％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.44(d,1H),7.85(d,2H),7.36(d,2H),7.09-7.01(m,4H),7.05(d,1H),5.32(dd,2H),5.09(t,1H),2.25(s,6H),1.41(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):396.3[M+H]+
实施例3：目标化合物I-3的制备
(S)-4-(1-(1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-3)
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
第一步：1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-3A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(500mg，2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，加入三乙胺(200mg，2.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入2-氯苄胺(280mg，2.1mmol)，乙醛(188mg，4.0mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-3A)(237mg，产率40.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):293.5[M+H]+
第二步：1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-3B)的制备
室温下将化合物1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-3A)(237mg，0.81mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(50mg，1.25mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-3B)(59.9mg，产率27.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.5[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-3C)
室温下将化合物1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-3B)(59.9mg，0.22mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(61mg，0.34mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(86mg，0.34mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(86mg，0.66mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经酸性制备得白色固体粗品(S)-4-(1-1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-3C)(60mg，产率62.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.5[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-3)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-3C)(60mg，0.14mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(18mg，0.42mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体(S)-4-(1-(1-(2-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-3)(31mg，产率53.4％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.40(d,1H),7.77(d,2H),7.47(d,1H),7.31(d,2H),7.29(d,2H),6.46(d,1H),5.42(dd,2H),5.02(t,1H),2.33(d,3H),2.19(s,3H),1.37(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):412.5[M+H]+
实施例4：目标化合物I-4的制备
(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-4)
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
第一步：1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-4A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(150mg，0.60mmol)加入到乙腈(2mL)中，加入三乙胺(60mg，0.60mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入3-氯苄胺(90mg，0.63mmol)，乙醛(53mg，1.20mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-4A)(80mg，产率42.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):293.5[M+H]+
第二步：1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-4B)的制备
室温下将化合物1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-4A)(80mg，0.26mmol)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(32mg，0.78mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-4B)(40mg，产率45.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.5[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-4C)的制备
室温下将化合物1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-4B)(100mg，0.38mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(68mg，0.38mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(158mg，0.42mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(147mg，1.14mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体粗品(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-4C)(40mg，产率24.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.2[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-4)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-4C)(28mg，0.066mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(8.0mg，0.19mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-4)(10mg，产率36.9％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.96(d,1H),7.85(d,2H),7.39(d,2H),7.30(d,2H),7.19(s,1H),7.05(d,1H),5.84(dd,2H),5.08(t,1H),2.54(d,3H),2.35(s,3H),1.40(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):412.2[M+H]+
实施例5：目标化合物I-5的制备
(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-5)
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
第一步：1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-5A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(4-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(150mg，0.60mmol)加入到乙腈(2mL)中，加入三乙胺(60mg，0.60mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-氯苄胺(90mg，0.63mmol)，乙醛(53mg，1.20mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-5A)(70mg，产率36.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):293.5[M+H]+
第二步：1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-5B)的制备
室温下将化合物1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-5A)(80mg，0.26mmol)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(32mg，0.78mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-5B)(40mg，产率45.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):265.5[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-5C)的制备
室温下将化合物1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-5B)(100mg，0.38mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(68mg，0.38mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(158mg，0.42mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(147mg，1.14mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体粗品(S)-4-(1-1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-5C)(40mg，产率24.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.1[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-5)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-5C)(54mg，0.127mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(8.0mg，0.19mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备得白色固体(S)-4-(1-1-(4-氯苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-5)(10mg，产率19.1％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.42(d,1H),7.86(d,2H),7.32(d,4H),7.03(d,2H),7.05(d,1H),5.32(dd,2H),5.08(t,1H),2.24(s,6H),1.40(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):412.1[M+H]+
实施例6：目标化合物I-6的制备
(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酰胺基)乙基)苯甲酸(目标化合物I-6)
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
第一步：(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(I-6A)的制备
在室温下，向(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(1g，3.99mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙胺(0.404g，3.99mmol)，反应液变红色，随后加入(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.769g，4.39mmol)，在室温下搅拌3小时，再向反应体系中加入乙醛(0.879g，19.95mmol)，并在150℃下微波反应20分钟。减压除去溶剂得到粗品，粗品通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10∶1(V/V))得到产物(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(I-6A)(550mg，产率42.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):327.1[M+H]+。
第二步：2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(I-6B)的制备
在室温下，向(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(I-6A)(1.1g，3.37mmol)的四氢呋喃(16mL)、水(4mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(0.283g，6.74mmol)，室温反应过夜。反应完后，加入2M盐酸调节pH至3～4。浓缩得到粗品2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(I-6B)(1.3g，产率100％)，其中包含氯化锂。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(I-6C)的制备
在冰浴下，向2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(I-6B)(1g，3.35mmol)，(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(0.661g，3.69mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.167g，16.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入T3P(2.77g，4.36mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，室温反应过夜。反应完后，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10∶1(V/V))得到产物(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(I-6C)(0.32g，产率20.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.2[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酰胺基)乙基)苯甲酸(I-6)的制备
在室温下，向(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(I-6C)(0.32g，0.696mmol)的四氢呋喃(8mL)、水(4mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(58.5mg，1.393mmol)，室温反应过夜。反应完后，加入2M盐酸调节pH至3～4。浓缩得到粗品，粗品通过硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3∶1(V/V))得到白色固体(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-5-羧酰胺基)乙基)苯甲酸(I-6)(100.2mg，产率32.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):446.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.46(d,1H),7.81(d,2H),7.64(d,1H),7.52(t,1H),7.43(s,1H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),5.39(q,2H),5.13–4.97(m,1H),2.26(d,6H),1.40(d,3H).
实施例7：目标化合物I-7的制备
(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-7)
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
第一步：2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-7A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(500mg，2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，加入三乙胺(200mg，2.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-三氟甲基苄胺(350mg，2.0mmol)，乙醛(188mg，4.27mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，制备得白色固体2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-7A)(226mg，产率69.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):327.6(M+1)
第二步：2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-7B)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-7A)(226mg，0.69mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(42mg，1.05mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-7B)(70.2mg，产率33.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.6(M+1)
第三步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-7C)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-7B)(70.2mg，0.24mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(80.5mg，0.45mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(116.1mg，0.90mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗品(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-7C)(180mg,产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.6(M+1)。
第四步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-7)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-7C)(180mg，0.39mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(48mg，1.20mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，将反应液浓缩，制备得白色固体(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-7)(46.4mg，产率26.5％)
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),8.42(d,1H),7.82(d,2H),7.60(d,2H),7.34(d,2H),7.18(d,2H),5.45(dd,2H),5.08(t,1H),2.26(s,6H),1.40(d,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):446.5(M+1)
实施例8：目标化合物I-8的制备
(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-8)
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
第一步：2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-8A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(500mg，2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，加入三乙胺(200mg，2.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-三氟甲氧基苄胺(380mg，2.0mmol)，乙醛(188mg，4.27mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，制备得白色固体2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-8A)(214mg，产率62.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):343.3(M+1)
第二步：2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-8B)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-8A)(214mg，0.62mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(42mg，1.05mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-8B)(81.1mg，产率41.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):315.3(M+1)
第三步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-8C)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-8B)(81.1mg，0.26mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(80.5mg，0.45mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(116.1mg，0.90mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗品(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-8C)(190mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):476.6(M+1)。
第四步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-8)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-8C)(190mg，0.40mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(48mg，1.20mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，将反应液浓缩，制备得白色固体(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-8)(39.1mg，产率21.2％)
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),8.44(d,1H),7.85(d,2H),7.37(d,2H),7.22(d,2H),7.10(d,2H),5.37(dd,2H),5.08(t,1H),2.26(s,6H),1.40(d,3H)。
LC-MS,M/Z(ESI):462.6(M+1)
实施例9：目标化合物I-9的制备
(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-9)
目标化合物I-9的合成路线如下所示：
第一步：2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-9A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(500mg，2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，加入三乙胺(200mg，2.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-甲基苄胺(254mg，2.10mmol)，乙醛(188mg，4.27mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，制备得白色固体2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-9A)(191mg，产率70.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):273.2(M+1)
第二步：2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-9B)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-9A)(191mg，0.70mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(42mg，1.05mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-9B)(72.4mg，产率42.2％)
LC-MS,M/Z(ESI):245.3(M+1)
第三步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-9C)的制备
室温下将化合物2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-9B)(72.4mg，0.30mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(80.5mg，0.45mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(116.1mg，0.90mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗品(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-9C)(200mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):406.6(M+1)。
第四步：(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-9)
室温下将原料(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-9C)(200mg，0.49mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(60mg，1.50mmol)，加热至50℃，搅拌16h。冷却至室温，将反应液浓缩，制备得白色固体(S)-4-(1-(2,4-二甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-9)(33.1mg，产率17.1％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),8.43(d,1H),7.84(d,2H),7.37(d,2H),7.04(d,2H),6.88(d,2H),5.30(dd,2H),5.09(t,1H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.42(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):392.6(M+1)
实施例10：目标化合物I-10制备
(S)-4-(1-1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-10)
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
第一步：1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-10A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(4-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(1.0g，4.0mmol)加入到乙腈(10mL)中，加入三乙胺(404mg，4.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-乙基苄胺(540mg，4.0mmol)，乙醛(352mg，12.0mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-10A)(166mg，产率14.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):287.2[M+H]+
第二步：1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-10B)的制备
室温下将化合物1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-10A)(166mg，0.58mmol)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(69mg，1.72mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，得白色固体粗品1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-10B)(150mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):259.2[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-10B)的制备
室温下将化合物1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-10B)(150mg，0.58mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(102mg，0.57mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(216mg，0.57mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(206mg，1.6mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗品(S)-4-(1-(1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-10B)(250mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.2[M+H]+
第四步：(S)-4-(1-1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-10)
室温下将原料(S)-4-(1-(1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-10B)(20mg，0.047mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(6.0mg，0.14mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体(S)-4-(1-1-(4-乙基苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-10)(3.3mg，产率17.0％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.55(d,1H),7.88(d,2H),7.37(d,2H),7.06(d,2H),6.91(d,2H),5.35(dd,2H),5.10(t,1H),2.58(q,2H),2.33(d,3H),2.25(d,3H),1.41(d,3H)1.16(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):406.2[M+H]+
实施例11：目标化合物I-11的制备
(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-11)
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-11B)的制备
ethyl 2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(I-11B)
室温下将化合物2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.25g，5.7mmol)加入到水(20mL)中，加入乙脒盐酸盐(2.5g，26.4mmol)，加热至100℃，搅拌4h。冷却至室温，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得白色固体粗品2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-11B)(55mg，产率4.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):223.2[M+H]+
第二步：1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-11C)的制备
室温下将化合物2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-11B)(55mg，0.25mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸铯(160mg，0.49mmol)，加入4-氯苄溴(76mg，0.37mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得白色固体1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-11C)(10mg，产率11.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):347.5[M+H]+
第三步：1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-11D)的制备
室温下将化合物1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(10mg，0.029mmol)加入到乙醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(10mg，0.25mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，得白色固体粗品1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(I-11D)(9.2mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):319.5[M+H]+
第四步：(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-11E)的制备
室温下将化合物1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(9.2mg，0.029mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(5.2mg，0.029mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(11mg，0.029mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(11mg，0.085mmol)，室温搅拌1h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗品(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-11E)(14mg，产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):480.2[M+H]+
第五步：(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-11)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-11E)(14mg，0.029mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(3.5mg，0.083mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备得白色固体(S)-4-(1-1-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-11)(4.4mg，产率32.3％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.27(d,1H),7.83(d,2H),7.38(d,2H),7.26(d,2H),7.11(d,2H),5.18(dd,2H),5.06(t,1H),2.33(d,3H),1.34(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):466.2[M+H]+
实施例12：目标化合物I-12的制备
(S)-4-(1-(1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-12)
目标化合物I-12的合成路线如下所示：
第一步：1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-12A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(500mg，2.0mmol)加入到乙腈(3mL)中，加入三乙胺(200mg，2.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入2-(4-氯苯氧基)乙烷-1-胺(350mg，2.1mmol)，乙醛(188mg，4.0mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)制备得白色固体1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-12A)(193mg，产率29.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):323.6[M+H]+
第二步：1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-12B)的制备
室温下将化合物1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-12A)(193mg，0.60mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(50mg，1.25mmol)，室温搅拌1h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-12B)(69.3mg，产率39.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):295.2[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-12C)的制备
室温下将化合物1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-12B)(69.3mg，0.23mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(61mg，0.34mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(86mg，0.34mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(86mg，0.66mmol)，室温搅拌2h。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体粗品(S)-4-(1-1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-12C)(60mg，产率55.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):456.5[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-12)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-12C)(60mg，0.13mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(18mg，0.42mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体(S)-4-(1-(1-(2-(4-氯苯基)乙基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-12)(25.5mg，产率43.8％)。
1H NMR(400m Hz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.44(d,1H),7.91(d,2H),7.50(d,2H),7.28(d,2H),6.78(d,2H),5.14(t,1H),4.42-4.35(m,2H),4.10-3.97(m,2H),2.32(d,3H),2.23(s,3H),1.46(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):442.5[M+H]+
实施例13：目标化合物I-13的制备
(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(目标化合物I-13)
目标化合物I-13的合成路线如下所示：
第一步：1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-13A)的制备
室温下将化合物(E)-2-(3-氯-4-乙氧基-4-氧代丁基-2-亚甲基)肼-1-甲酸乙酯(中间体B)(3.2g，12.8mmol)加入到乙腈(30mL)中，加入三乙胺(1.3g，13.0mmol)，室温搅拌1h，至反应液为红色，加入4-苯基苄胺(2.36g，12.8mmol)，乙醛(1.69g，38.4mmol)，微波加热至150℃，搅拌0.5h。将反应液浓缩，经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-13A)(350mg，产率8.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):335.6[M+H]+
第二步：1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-13B)的制备
室温下将化合物1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-13A)(150mg，0.45mmol)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(57mg，1.35mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH＝3，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)得白色固体粗品1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-13B)(120mg，产率87.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):307.6[M+H]+
第三步：(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-13C)的制备
室温下将化合物1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-13B)(60mg，0.20mmol)加入到二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(35mg，0.20mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(90mg，0.24mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(76mg，0.59mmol)，室温搅拌16h。加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得白色固体粗品(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-13C)(50mg，产率54.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):468.2[M+H]+。
第四步：(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-13)的制备
室温下将原料(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(I-13C)(20mg，0.107mmol)加入到甲醇(5mL)、THF(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(12.1mg，0.50mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，经酸性制备得白色固体(S)-4-(1-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)乙基)苯甲酸(I-13)(11mg,产率22.6％)
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.51(d,1H),7.85(d,2H),7.83(d,2H),7.61(d,2H),7.50-7.35(m,5H),7.08(d,2H),5.41(dd,2H),5.09(t,1H),2.31(d,3H),2.25(d,3H),1.42(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):454.2[M+H]+
实施例14：目标化合物I-14的制备
6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸(目标化合物I-14)
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
第一步：6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(I-14A)的制备
室温下将化合物1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸(I-13B)(60mg，0.20mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入6-氨基螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(47mg，0.20mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(90mg，0.24mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(126mg，0.98mmol)，室温搅拌16h。加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝10:1)得白色固体粗品6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(I-14A)(60mg，产率66.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):458.2[M+H]+。
第二步：6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸(I-14)的制备
室温下将原料6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(I-14A)(60mg，0.13mmol)加入到甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(60mg，2.50mmol)，室温搅拌16h。将反应液浓缩，用3N盐酸调节pH＝3，过滤，固体粗品经酸性制备方法A(参见实施例1)得白色固体6-(1-([1,1’二苯基]-4-基甲基)-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸(I-14)(35mg，产率22.6％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.05(d,1H),7.61-7.56(m,4H),7.44(dd,2H),7.35(t,1H),7.12(d,2H),5.32(s,2H),4.14(q,1H),2.90(q,1H),2.23(d,3H),2.19(d,3H),2.19-2.17(m,4H),2.14-2.03(m,2H),1.97-1.86(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):444.2[M+H]+
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：对EP4受体钙流抑制效果测定
化合物对EP4钙流抑制效果的测定在过表达人EP4受体的293细胞中进行。在37℃水浴中迅速解冻细胞，离心、重悬、计数。将细胞悬浮液以20μL/孔接种于2块384孔板(20,000个细胞/孔)，置于37℃，5％CO2培养箱中过夜。准备2X Fluo-4 DirectTM(Invitrogen,Cat#F10471)上样缓冲液：向1mL FLIPR缓冲液中加入77mg丙磺舒，浓度为250mM。每管Fluo-4 DirectTM crystals(F10471)加入10mL FLIPR缓冲液，和0.2mL、250mM的丙磺舒。
从培养箱中取出一块细胞板并去除培养基，加入20μL分析缓冲液和2X Fluo-4DirectTM免洗上样缓冲液至384孔细胞培养板，最终体积为40μL。在37℃，5％CO2培养箱中孵育50分钟，室温孵育10分钟，放入FLIPR。将10μL缓冲液转移至细胞板，读取荧光信号。将激动剂PGE2在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，使用缓冲液梯度稀释10个浓度点的6X工作液。将10μL激动剂PGE2转移至细胞板，读取荧光信号，计算EC80值。
准备6X EC80浓度的激动剂PGE2，并将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，使用缓冲液梯度稀释10个浓度点6X化合物工作液。
另取一块细胞板去除培养基，加入20μL分析缓冲液和2X Fluo-4 DirectTM免洗上样缓冲液。在37℃，5％CO2培养箱中孵育50分钟，室温孵育10分钟，放入FLIPR。将10μL化合物工作液、DMSO、EP4完全拮抗剂转移至细胞板，读取荧光信号。将10μL 6X EC80浓度的激动剂PGE2转移至细胞板，读取荧光信号，计算抑制率：
抑制率(％)＝100-(测试组-EP4完全拮抗剂组)/(DMSO组-EP4完全拮抗剂组)*100
根据化合物不同浓度的抑制率，计算化合物对EP4钙流抑制的IC50值。
表1测试化合物对EP4钙流抑制作用
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| I-1 | 281 |
| I-2 | 29 |
| I-3 | >500 |
| I-4 | 168 |
| I-5 | 16 |
| I-6 | 325 |
| I-7 | 34 |
| I-8 | 35 |
| I-9 | 51 |
| I-10 | 45 |
| I-11 | 175 |
| I-12 | 51 |
| I-13 | 5.1 |
| I-14 | 5.4 |
实验结果表明，本发明化合物对EP4钙流显示较好抑制作用，特别是化合物I-13和I-14，显示出更优异的EP4钙流抑制作用。
测试例2：放射性配体-EP4受体结合测定
使用重组人EP4受体膜蛋白(从过表达人EP4受体的293细胞制备)进行放射性配体-EP4结合测定。将待测化合物和PGE2在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，然后使用缓冲液(50mM HBSS,0.1％BSA,500mM NaCl)梯度稀释8个浓度点的4×工作液。将1μL化合物工作液、DMSO、PGE2工作液分别加到测定板中，加入100μL的EP4受体膜蛋白(20μg/孔)和100μL放射性配体[3H]-PGE2(PerkinElmer,Cat:NET428250UC,Lot:2469552)(终浓度1.5nM)，密封室温下孵育1小时。在室温下，用0.5％BSA，50μL/每孔浸泡Unifilter-96GF/C滤板(PerkinElmer)至少30min。结合完成后，使用Perkin Elmer Filtermate Harvester通过GF/C板过滤反应混合物，然后清洗滤板，在50℃下将滤板干燥1小时。干燥后，使用Perkin ElmerUnifilter-96密封胶带密封滤板孔的底部，加入50μL的MicroScintTM-20cocktail(PerkinElmer)，密封滤板顶部。使用Perkin Elmer MicroBeta2 Reader读取过滤器上捕获的3H计数。
使用GraphPad Prism 5分析数据，按以下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝100-(测试组-PGE2组)/(DMSO组-PGE2组)*100
通过放射性配体[3H]-PGE2结合EP4受体测定化合物抑制PGE2结合EP4受体的IC50和Ki值。
表2通过放射性配[3H]-PGE2结合EP4受体测定化合物抑制PGE2结合EP4受体的IC50和Ki值
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | Ki(nM) |
| I-5 | 26 | 14 |
| I-13 | 18 | 10 |
| I-14 | 156 | 86 |
实验结果表明，本发明化合物与EP4受体具有良好的亲和力。
测试例3：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药5mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血；取另外3只小鼠，静脉注射给药1mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin7.0软件非房室模型分析。
表3小鼠药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物的静脉给药清除率低，口服给药暴露量高，表现出更为优良的药代动力学性质，成药性好。
Claims (23)
1.一种化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；
环A选自苯环、7至12元螺环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
L1选自-C(R1a)(R1b)-，且R1a和R1b其中之一为氢，另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；较佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个为-CH3；
R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；较佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；较佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-；
环A选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3与L2处于苯环上的对位。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为式II所示化合物：
其中，
R1a选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；
R2为-CH3；
R3选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的苯基；
L2为-CH2-；
环A选自苯环、7至12元螺环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R1a为-CH3；R2为-CH3；R3选自氟、氯、氟代甲基、氟代甲氧基、苯基；L2为-CH2-；环A为苯环或
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，为如下式III所示化合物：
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；
环A选自苯环、7至12元螺环。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
L1不存在，或者为-CH(CH3)-；
R2选自氟、氯、-CH3、氟代甲基；
L2为-CH2-；
环A选自
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为式IV所示化合物，
其中，L1为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，L1为-CH(CH3)-；
R2选自氟、氯、-CH3、氟代甲基；
L2为-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为1、2或3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为下列任一化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
11.如下所示的中间体M-1：
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的C一起形成环丙基环；较佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R1a和R1b其中之一为氢，且另一个为-CH3；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R4选自C1-C6烷基；较佳地，R4选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-；环A选自苯环、7至12元螺环；较佳地，环A选自
12.根据权利要求11所示的中间体M-1，其选自下列任一化合物：
13.如下所示的中间体M-2：
其中，
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R5选自C1-C6烷基；较佳地，R5选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
14.根据权利要求13所示的中间体M-2，其选自下列任一化合物：
15.如下所示的中间体M-3：
其中，
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
16.根据权利要求15所示的中间体M-3，其选自下列任一化合物：
17.一种制备权利要求1～10任一项所述化合物的方法，其包括：
(1)使中间体M-3与中间体M-4接触，得到中间体M-1，
(2)使中间体M-1水解脱去基团R4，得到式(I)所示化合物，
其中，
L1不存在，或者为-C(R1a)(R1b)-；
R1a和R1b各自独立地选自氢、-CH3、卤素取代的甲基；或者R1a和R1b连同它们所连接的碳一起形成环丙基环；较佳地，R1a和R1b之一是氢，且另一个选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R1a和R1b之一是氢，且另一个是-CH3；
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R4选自C1-C6烷基；较佳地，R4选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2、或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-；环A选自苯环、7至12元螺环；较佳地，环A选自
18.一种制备权利要求15所述中间体M-3的方法，其包括：
(1)使中间体M-5、中间体M-6、甲醛接触得到中间体M-2，
(2)使中间体M-2水解脱去基团R5，得到所述中间体M-3，
其中，
R2选自卤素、-CH3、卤素取代的甲基；较佳地，R2选自-CH3、-CHF2或-CF3；更佳地，R2选自-CH3或-CF3；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、被卤素取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、被卤素取代的C3-C6环烷基、被卤素取代的苯基；较佳地，R3选自氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-OCHF2、-OCF3、苯基；更佳地，R3选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、苯基；
R5选自C1-C6烷基；较佳地，R5选自甲基、乙基、丙基；
L2选自-CH2-或-(CH2)n-O-，其中n为0、1、2或3；较佳地，L2选自-CH2-或-(CH2)2-O-。
19.一种药物组合物，其特征在于包含药学上可接受的赋形剂以及权利要求1～10所述任意化合物。
20.权利要求1～10任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药、或者如权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗或者预防EP4相关疾病药物中的用途。
21.权利要求1～10任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药、或者如权利要求19所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防选自下列的至少之一的疾病：炎性疾病、疼痛、癌症、代谢疾病、泌尿系统疾病。
22.权利要求21所述的用途，其中所述炎性疾病选自关节炎、类风湿关节炎，所述疼痛选自骨关节炎疼痛、子宫内膜异位导致的疼痛，任选地，所述癌症选自实体癌，优选地，选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和尿道癌，任选地，所述代谢疾病为糖尿病，任选地，所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症。
23.权利要求21所述的用途，其中所述药物与放射疗法和/或抗体疗法联合施用，其中所述抗体疗法选自CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法之一或其组合。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023030492A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 一种ep4拮抗剂化合物及其盐、多晶型和用途 |
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2022
- 2022-01-24 CN CN202210081628.3A patent/CN114790176A/zh active Pending
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| WO2023030492A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 一种ep4拮抗剂化合物及其盐、多晶型和用途 |
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