CN112759593A - 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用 - Google Patents

桥环并醛基吡啶衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明一实施方式提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药,及其应用。本发明一实施方式的化合物，对FGFR4激酶活性以及FGFR4高表达的Hep 3B细胞增殖活性均具有很强的抑制作用。

Description

桥环并醛基吡啶衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及醛基吡啶衍生物，具体为一种具有FGFR4抑制活性的桥环并醛基吡啶衍生物。
背景技术
成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)是由二十余种结构相近但具有不同生物学活性的多肽所组成的家族。其在刺激细胞增殖、迁移、分化，以及在骨骼与肢体发育、组织修复、血管生成、肿瘤形成过程中发挥着重要作用。
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)属受体酪氨酸激酶家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4(Turner,N.,Grose,R.,Nat.Rev.Cancer,2010,10:116-129)。FGFR4由配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区组成。当配体与受体特异性结合后,诱导FGFR4自身磷酸化，进而二聚化，使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化的FGFR4又与胞内的激酶相互磷酸化，从而激活下游一系列的相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等，最终刺激细胞的增殖、分化，抑制细胞凋亡，调节细胞的增殖、分化和转移(Haugsten,E.M.等,Mol.Cancer Res.,2010,8:1439-1452；Carter,E.P.等,Trends CellBiol.,2015,25:221-233)。
FGFR4基因过表达、突变或其配体FGF19过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。FGF19能高度特异性与FGFR4结合并激活FGFR4(Harmer,N.J.等,Biochemistry,2004,43:629-640.)，该信号通路在肝癌中有非常重要的作用，大约50％的肝细胞癌患者存在FGFR4异常高表达且预后差(French,D.M.等,PLoS One,2012,7:e36713)。此外，FGFR4/FGF19过表达也被认为与其他癌症类型，如乳腺癌(Jaakko,S.等,Int.J.Cancer,1993,54:378-382)、神经胶母细胞瘤(Masica,D.L.等,Cancer Res.,2011,71:4550-4561)、前列腺癌(Wang,J.等,Clin.Cancer Res.,2004,10:6169-6178)、横纹肌肉瘤(Crose,L.E.S.等,Clin.Cancer Res.,2012,18:3780-3790)、胃癌(Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.,2010,17:3354-3361)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.Cancer Res.,2013,19:809-820)、肺癌(Fawdara,S.等,PNAS,2013,110:12426-12431)、结直肠癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)、皮肤癌的转移、侵袭性相关。
另外，FGFR4激酶区域突变在横纹肌肉瘤、非小细胞性肺癌、恶性胶质瘤等肿瘤中均有发现。7％～8％横纹肌肉瘤患者中存在FGFR4激酶活性持续激活的突变，其突变位点主要发生在K535和E550，增加了FGFR4激酶活性，与晚期肿瘤的转移有关(Taylor VI,J.G.等,J.Clin.Invest.,2009,119:3395-3407)。乳腺癌细胞MDA-MB453的FGFR4Y367C突变引起FGFR4自发形成二聚体，从而导致组成型活化ERK，增强MAPK信号通路，促进细胞增殖，诱发肿瘤的形成(Roidl,A.等,Oncogene,2010,29:1543-1552)。
尽管目前已公开了一系列的FGFR4抑制剂的专利申请，其中包括WO2014011900、WO2015061572、WO2016064960、WO2016134294、WO2016134314等，但现有专利化合物的FGFR4抑制活性仍存在很大提升空间，因此需开发新的活性更高，具有更好药效的化合物。
发明内容
本发明的一个主要目的在提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
Figure BDA0002258158790000021
其中，V、W分别独立地选自于C1～C4的亚烷基、环亚丙基，且V、W与连接R8基团的碳原子、连接R1基团的碳原子共同形成4～6元的碳环基团；
X选自C(RX)或N，Y选自C(RY)或N，Z选自CH或N，且X、Y、Z中至多一者为N；
RX选自：
1)氢、卤族原子、氰基、C3～C6环烷基、乙炔基；或
2)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自卤族原子、羟基的基团取代；
RY选自：
1)氢、卤族原子、氰基、C1～C3烷硫基；
2)未取代的、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C6烷基；
3)未取代的、任选地被一个或多个羟基取代的C3～C6环烷基；
4)C3～C6环烷氧基，其未被取代的或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、CH3OCH2-的基团取代；
5)C1～C6烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C3～C6环烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；或
6)-NRY1RY3、-O-(CH2)0-1-RY7或-CHRY8RY9；
RY1选自氢或C1～C6烷基；
RY2选自氢、未取代或羟基取代的C1～C3烷基；
RY3选自：
1)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-S(＝O)2RY5、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的环丙基、-NRY1RY2的基团取代；
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NHS(＝O)2CH3、-NRY1RY2的基团取代；
3)C5～C8二环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、羟甲基、C1～C3烷基的基团取代；或
4)-(CH2)0-1-RY4、-C(＝O)RY5、-S(＝O)2RY5；
或
RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个RY6取代的4～6元脂杂环基团；
RY4选自：
1)未取代的、任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、-S(＝O)2RY5、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团；
2)未取代的、任选地被一个或多个-S(＝O)2RY5取代的苯基；
RY5选自C1～C3烷基；
RY6选自：
1)羟基、C1～C3烷氧基；
2)未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；或
3)两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代的或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团；
RY7选自：
1)奎宁环基；或
2)4～6元饱和杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代；
RY8、RY9和与它们相连的碳原子一起形成6元饱和脂杂环基团；
或
RX、RY和与它们相连的碳原子共同形成未被取代或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的稠杂环基团，所述稠杂环基团包括两个相稠合的环状基团，所述稠杂环基团的环原子数为9～10；
R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、-N3、羧基、乙炔基；或
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子的基团取代；
3)-OR2、-(CH2)0-1NR2R3或-C(＝O)-NR2R3；
R2选自：
1)氢；或
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
3)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2或-C(＝O)-NRY1RY2的基团取代；或
4)-(CH2)0-1-RY4；
R3选自：
1)氢、C1～C3烷基；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2、RY4的基团取代；
3)-C(＝O)-R9、-S(＝O)2RY5；
或
R2、R3和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4～6元饱和杂环基团；
R4选自：
1)氢、卤族原子、-CH2CO2H、-C(＝O)H；
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；
3)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；
4)5元或6元杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、氧杂环丁烷基或氧代的基团取代；或
5)-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6、-C(CH3)2NR5R6；
R5选自C3～C6环烷基、未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；
R6选自：
1)C1～C3烷基、C4～C7环烷基甲酰基、-S(＝O)2RY5；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
或
R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4～7元饱和杂环基团；
R7选自：
1)C1～C4酰基、羟基、氧代、-NRY1RY2；或
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个羟基取代；
或
两个连接于同一碳原子上的R7和与它们相连的碳原子一起形成4～6元饱和杂环基团；
R8选自氢或C1～C3烷基；
R9选自未取代的、任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团或芳香杂环基团。
本发明一实施方式提供了一种药物组合物，包含上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体，以及上述药物组合物在预防或治疗由FGFR4、FGF19或KLB(β-Klotho)介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体，以及上述药物组合物在治疗良性、恶性肿瘤或肥胖症中的用途。
根据本发明一实施方式，所述恶性肿瘤包括肝细胞癌、胆管癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、食管鳞状细胞癌、恶性外周神经鞘膜瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了一种预防或治疗由FGFR4、FGF19或KLB(β-Klotho)介导的疾病的方法，包括向罹患FGFR4、FGF19或KLB(β-Klotho)介导的疾病的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明一实施方式的化合物，对FGFR4激酶活性以及FGFR4高表达的Hep 3B细胞增殖活性均具有很强的抑制作用。
具体实施方式
体现本发明特征与优点的典型实施方式将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施方式上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的说明在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。
本发明一实施方式提供了一种式(I)所示的桥环并醛基吡啶衍生物，具有FGFR4抑制活性，可用作FGFR4抑制剂。
Figure BDA0002258158790000061
其中，V、W、X、Y、Z、R1、R4、R8等适用前述说明。
于一实施方式中，V、W与连接R8基团的碳原子、连接R1基团的碳原子共同形成4元碳环基团、5元碳环基团或6元碳环基团。
于一实施方式中，V、W可以分别为直链或支链的含1～4个碳原子的亚烷基、环亚烷基，例如，V、W中的碳原子个数可以为2个、3个。
于一实施方式中，V、W可以分别为直链亚烷基-(CH2)n-，n的取值可以为1～2。
于一实施方式中，V、W可以分别为支链亚烷基，例如-HC(CH3)-、
Figure BDA0002258158790000062
-CH2(CH3)CH-、-CH2(CH3)2C-。
于一实施方式中，V、W可以分别为环亚丙基(C(CH2)2)。
于一实施方式中，X、Y、Z中仅一者为N；例如，X为N，Y为C(RY)，Z为CH；又如，X为C(RX)，Y为N，Z为CH；再如，X为C(RX)，Y为C(RY)，Z为N。
于另一实施方式中，X为C(RX)，Y为C(RY)，Z为CH。
于一实施方式中，RX中所含碳原子的个数可以为1～6个，例如2、3、4、5个。
于一实施方式中，RX的取代的C1～C6烷基可以是C1～C3卤代烷基，也可以是羟基取代的C1～C6烷基。
于一实施方式中，RX中取代基的个数可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个。
于一实施方式中，RY中所含碳原子的个数可以为1～20个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、14个、15个、16个、18个。
于一实施方式中，RY中取代基的个数可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个。
于一实施方式中，RY可以是C1～C3烷基、羟基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C3～C6环烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷氧基、同时经C1～C3烷氧基及卤族原子取代的C1～C3烷氧基、同时经羟基及卤族原子取代的C1～C6烷氧基。
于一实施方式中，RY3中所含碳原子的个数可以为1～20个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、14个、15个、16个、18个。
于一实施方式中，RY3、RY4、RY6中取代基的个数可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个。
于一实施方式中，RY3可以是羟基取代的C1～C6卤代烷基、羟甲基取代的C5～C8二环烷基。
于一实施方式中，RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或两个RY6取代的5元或6元脂杂环基团；
于一实施方式中，每个RY6基团可以相同，也可以不同。
于一实施方式中，RY1、RY3及N原子所形成的未取代或取代的5元或6元脂杂环基团可以包含一个O原子。
于一实施方式中，RY1、RY3及N原子所形成的5元或6元脂杂环基团可以是饱和的5元或6元脂杂环基团，也可以是不饱和的5元或6元脂杂环基团。
于一实施方式中，RY1、RY3及N原子所形成的不饱和的5元或6元脂杂环基团可以是四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基。
于一实施方式中，两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代的或任选地被一个或两个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团。
于一实施方式中，RX、RY和与它们相连的碳原子共同形成未被取代或取代的稠杂环基团，该稠杂环基团包括两个相稠合的环状基团，可以是两个杂环基团，也可以是一个碳环基团、一个杂环基团；杂环基团可以是芳杂环基团。
于一实施方式中，RX、RY和与它们相连的碳原子共同形成的稠杂环基团可以是咪唑并吡啶、异噻唑并吡啶。
于一实施方式中，RX、RY所形成的稠杂环基团包含一个或两个选自N、O或S的杂原子。
于一实施方式中，R2、R3和与它们相连的N原子一起形成的未取代或取代的5元或6元饱和杂环基团的环上可以包含一个或两个杂原子，两个杂原子包括第一杂原子和第二杂原子，第一杂原子为与R2、R3相连的N原子，第二杂原子选自N、O或S。
于一实施方式中，R2、R3和与它们相连的N原子一起形成的未取代或取代的5元或6元饱和杂环基团可以是吡咯烷基、噁唑烷基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
于一实施方式中，R2、R3和与它们相连的N原子一起形成的取代的5元或6元饱和杂环基团中的取代基R7的数目可以为1个、2个、3个或4个。
于一实施方式中，每个R7可以相同或不同。
于一实施方式中，R7可以连接于环上的碳原子上，也可以连接于环上的杂原子上。
于一实施方式中，R4可以为未取代或取代的5元或6元杂环基团，该5元或6元杂环基团可以是饱和杂环基团，也可以是芳杂环基团，其杂原子包括N、O或S中的一个或多个。例如，R4可以为吡咯烷基、噁唑烷基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
于一实施方式中，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成的未取代或取代的5元或6元饱和杂环基团的环上包含两个杂原子，第一杂原子和第二杂原子，第一杂原子为与R5、R6相连的N原子，第二杂原子选自N、O或S。
于一实施方式中，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成的未取代或取代的4元、5元、6元或7元饱和杂环基团可以是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
于一实施方式中，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成的取代的4～7元饱和杂环基团中的取代基R7的数目可以为1个、2个、3个或4个。
于一实施方式中，取代的C1～C6烷基中，取代基的个数可以是一个或多个，例如2个、3个等。
于一实施方式中，取代的C1～C6烷基可以是C1～C6卤代烷基、羟基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6卤代烷基、C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C3卤代烷氧基取代的C1～C6烷基。
于一实施方式中，C1～C3卤代烷基、C1～C6卤代烷基均可以是，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基(-CH2-CHF-CH2Br)及1-溴甲基-2-溴乙基。
于一实施方式中，羟基取代的C1～C6烷基可以是，例如羟甲基(-CH2OH)、2-羟基乙基(-CH2CH2OH)、2-羟基丙基(-CH2(OH)CHCH3)、3-羟基丙基(-CH2CH2CH2OH)及5-羟基戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2OH)。
于一实施方式中，羟基取代的C1～C6卤代烷基可以是，例如-CHClCH2OH、-CH2(OH)CH2CH2Cl。
于一实施方式中，羟基取代的-NRY1RY2取代的C1～C6烷基可以为-OCH3N(CH2OH)2、-OCH3N(CH3)(CH2OH)。
于一实施方式中，C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基可以是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基。
于一实施方式中，C1～C3卤代烷氧基取代的C1～C6烷基可以是-CH2OCF3、-CH2OCHF2、-CH2CH2OCF3。
于一实施方式中，取代的C1～C6烷氧基可以是羟基取代的C1～C3烷氧基，例如羟基甲氧基(-OCH2OH)、羟基乙氧基(-OCH2CH2OH)；可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3；可以是C3～C6环烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如环丙氧基甲氧基(-OCH2OC3H5)；可以是同时C1～C3烷氧、卤族原子取代的C1～C3烷氧基，例如甲氧基三氟丙氧基；还可以是-NRY1RY2取代的C1～C6烷氧基，例如，-OCH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2N(CH2CH3)2等；进一步可以是同时经羟基、卤族原子取代的C1～C6烷氧基，例如-OCH2CHClCH2OH。
于一实施方式中，羟基取代的C3～C6环烷基可以是3-羟基环丁基、3-羟基环戊基、4-羟基环己基。
于一实施方式中，卤族原子取代的C3～C6环烷基可以是一氯代环丙基(-C3H4-Cl)、一氟代环丁基(-C4H6-F)。
于一实施方式中，C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷基的取代基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，例如C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷基可以是甲氧基环丙基(-C3H4-OCH3)、甲氧基环丁基(-C4H6-OCH3)、甲氧基环戊基(-C5H8-OCH3)、甲氧基环己基(-C6H10-OCH3)、乙氧基环己基(-C6H10-OC2H5)。
于一实施方式中，C1～C3卤代烷氧基取代的C3～C6环烷基可以是三氟甲氧基环丙基(-C3H4-OCF3)、三氟甲氧基环戊基(-C5H8-OCF3)、三氟甲氧基环己基(-C6H10-OCF3)、二氟甲氧基环丙基(-C3H4-OCHF2)、二氟甲氧基环己基(-C6H10-OCHF2)。
于一实施方式中，在C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷氧基中，取代基C1～C3烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，例如C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷氧基可以是甲氧基环丙氧基(-OC3H4-OCH3)、甲氧基环丁氧基(-OC4H6-OCH3)、甲氧基环戊氧基(-OC5H8-OCH3)、甲氧基环己氧基(-OC6H10-OCH3)、乙氧基环己氧基(-OC6H10-OC2H5)。
于一实施方式中，饱和杂环基团中的杂原子可以是选自N、O或S中的一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。
于一实施方式中，4～6元饱和杂环基团表示环上含有4～6个原子的饱和杂环基团。4～6元饱和杂环基团可以是4元饱和杂环基团、5元饱和杂环基团、6元饱和杂环基团。
于一实施方式中，4～6元饱和杂环基团可以是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基。
于一实施方式中，5元或6元饱和杂环基团可以是吡咯烷基、噁唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。
于一实施方式中，6元不饱和脂杂环基团可以是四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基。
于一实施方式中，取代的4～6元饱和杂环基团的取代基可以是C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，也可以是氧代(＝O)。
于一实施方式中，稠杂环基团可以是含二环基团，例如，一个苯环与一个杂环稠和，或者两个杂环稠和。
于一实施方式中，C1～C4酰基中所含碳原子数为1～4个，C1～C4酰基进一步可以为C2～C3酰基或C2～C4酰基，例如C1～C4酰基可以是乙酰基(-C(＝O)CH3)、丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)、2-甲基丙酰基(-C(＝O)CH(CH3)2)等。
于一实施方式中，C4～C7环烷基甲酰基中所含碳原子数为4～7个，其中的环烷基为C3～C6环烷基，例如C4～C7环烷基甲酰基可以是环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基。
于一实施方式中，RX选自卤族原子、氰基(-CN)、乙炔基(-C≡CH)或C1～C3卤代烷基，例如-CN、-Cl、-CF3等。
于一实施方式中，RY可以是环丙氧基(-OC3H5)、异丙硫基(-SCH(CH3)2)。
于一实施方式中，RY可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷基，例如-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)CH2OCH3。
于一实施方式中，RY可以是C1～C3烷氧基，例如甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、异丙氧基((CH3)2CHO-)。
于一实施方式中，RY可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3。
于一实施方式中，RY可以是取代的C1～C6烷氧基，其取代基可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如RY可以是-OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
于一实施方式中，RY可以是-O-(CH2)0-1-RY7，RY7为未取代的4元、5元或6元饱和杂环，杂环上的杂原子为氧原子。
于一实施方式中，RY7可以是取代或未取代的4元、5元或6元饱和杂环基团，其可包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。
于一实施方式中，RY1可以是氢或C1～C3烷基。
于一实施方式中，RY3可以是C1～C3烷基，例如-CH(CH3)2。
于一实施方式中，RY3可以是卤族原子取代的C1～C3烷基，例如-CH2CH2F。
于一实施方式中，RY3可以是C1～C3卤代烷氧基取代的C1～C3烷基，例如-CH2CH2OCF3。
于一实施方式中，RY3可以是-S(＝O)2RY5取代的C1～C3烷基，例如-CH2CH2S(＝O)2CH3。
于一实施方式中，RY3可以是-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；RY1可以选自氢、C1～C3烷基，RY2可以为C1～C3烷基；例如，RY3可以是-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3。
于一实施方式中，RY3可以是取代的C1～C3烷基，取代基可以是被甲氧基取代的环丙基，例如RY3可以是-CH2C3H4OCH3。
于一实施方式中，RY3可以是取代的C1～C6烷基，其取代基可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如RY3可以是-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
于一实施方式中，RY3可以是取代或未被取代的C3～C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，取代基可以是C1～C3烷氧基(例如甲氧基)、羟基、-NHS(＝O)2CH3、-NRY1RY2。
于一实施方式中，-NRY1RY2可以为-N(CH3)2。
于一实施方式中，RY3可以是-NHS(＝O)2CH3取代的环丁基、羟基取代的环丁基、-N(CH3)2取代的环丁基、甲氧基取代的环丁基、甲氧基取代的环戊基、羟基取代的环戊基。
于一实施方式中，RY是-NRY1RY3，RY1为氢、RY3为取代的环戊基，环戊基上与N相连的环碳原子(手性碳原子)以及环戊基上与取代基相连的环碳原子(手性碳原子)可以分别独立地为R型或S型，其中，环戊基上的取代基可以是一个，例如甲氧基或羟基，与取代基相连的环碳原子可以位于与N相连的环碳原子的邻位。
于一实施方式中，RY3可以是取代或未被取代的C5～C8二环烷基，取代基可以是羟基取代的C1～C3烷基，例如-CH2OH。
于一实施方式中，RY3可以是-(CH2)0-1-RY4。
于一实施方式中，RY4可以是未取代或取代的4元、5元或6元饱和杂环基团，其可包含一个杂原子，例如氧原子或氮原子。
于一实施方式中，RY4的饱和杂环基团上的取代基可以是氧代、甲基、-S(＝O)2RY5(例如-S(＝O)2CH3)，取代基可以位于杂环原子的邻位碳上，也可以连接于杂环原子上。
于一实施方式中，RY4可以是取代或未取代的4元、5元或6元饱和杂环基团，该饱和杂环基团可以包含一个杂环原子，例如N、O或S，饱和杂环基团可以被C1～C3烷基(例如甲基)、氧代基团取代，取代基可以连接于环上的碳原子上，也可以连接于环上的杂原子上；其中，杂原子为S时，其可以被两个氧代基团取代，在环上形成硫酰-S(＝O)2-。
于一实施方式中，RY4可以是被取代的苯基，取代基可以是-S(＝O)2RY5，例如-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH(CH3)2。
于一实施方式中，RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未取代或被一个或两个RY6取代的4元、5元或6元饱和脂杂环基团，其可包含一个杂原子(N)。
于一实施方式中，RY1、RY3和与它们所连接的N原子所形成脂杂环基团上的取代基RY6可以是甲基、羟基、甲氧基中的一种或两种。
于一实施方式中，两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成被一个C1～C3烷基(例如甲基)取代的5元饱和杂环基团，该5元饱和杂环基团可以包含一个杂环原子，例如N，C1～C3烷基取代基可以连接于N上。
于一实施方式中，R1可以是氢原子、氟原子、羟基、-N3、乙炔基、氰基、氨基。
于一实施方式中，R1可以是-OR2，R2可以为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、被-NRY1RY2取代的C1～C3烷基，RY1、RY2分别可以为C1～C3烷基，例如-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2N(CH3)2。
于一实施方式中，R1可以是被羟基取代的C1～C3烷基，例如-CH2OH。
于一实施方式中，R1可以是-(CH2)0-1NR2R3或-C(＝O)-NR2R3。
于一实施方式中，R2可以是氢、C1～C3烷基(例如甲基)、C3～C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷基(例如-CH2CH2OCH3)、被-NRY1RY2取代的C1～C3烷基(例如-CH2CH2N(CH3)2)。
于一实施方式中，R2可以是取代的C1～C3烷基，其取代基可以是C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基，例如R2可以是-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
于一实施方式中，R2可以是被-NRY1RY2取代的C3～C6环烷基(例如环丁基、环戊基)，-NRY1RY2可以是-N(CH3)2。
于一实施方式中，R2可以是-(CH2)0-1-RY4。
于一实施方式中，R2可以是-C(＝O)NRY1RY2取代的C1～C3烷基，-NRY1RY2可以为-N(CH3)2，例如，R2可以是-CH2C(＝O)N(CH3)2。
于一实施方式中，R3可以是氢。
于一实施方式中，R3可以是取代或未取代的C1～C4酰基，进一步可以是取代或未取代的C2～C4酰基，取代基可以是-NRY1RY2，例如R3可以是-C(＝O)CH2N(CH3)2。
于一实施方式中，R2、R3和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4元、5元或6元饱和杂环基团，该饱和杂环基团可以包含一个或两个杂环原子，例如两个氮原子、一个氮原子和一个氧原子。
于一实施方式中，R7可以是羟基、甲基、乙基、氧代、-N(CH3)2、-C(＝O)CH2OH、C2～C4酰基(例如-C(＝O)CH3)。
于一实施方式中，R7可以连接于杂环原子的邻位碳上。
于一实施方式中，R9可以是未取代或取代的4元、5元或6元饱和杂环基团或芳香杂环基团，环上的杂原子数目可以是一个或两个，例如一个氮原子或两个氮原子，取代基可以是C1～C3烷基，例如甲基。
于一实施方式中，R4可以是未取代或取代的5元或6元杂环基团，其杂环原子可以包括一个或两个，例如两个氮原子、一个氮原子和一个氧原子、或者一个氮原子和一个硫原子。
于一实施方式中，R4的5元或6元杂环基团的取代基可以是氧代。
于一实施方式中，R4可以是氢或-CH2NR5R6。
于一实施方式中，R6可以是C2～C4酰基，例如-C(＝O)CH3。
于一实施方式中，R6可以是被-NRY1RY2取代的C2～C4酰基，RY1、RY2分别可以为C1～C3烷基，例如R6可以是-C(＝O)CH2N(CH3)2。
于一实施方式中，R6可以是被羟基取代的C2～C4酰基，例如-C(＝O)CH2OH。
于一实施方式中，R6可以是被C1～C3烷氧基取代的C2～C4酰基，例如-C(＝O)CH2OCH3。
于一实施方式中，R5可以是C1～C3烷基，例如甲基、乙基。
于一实施方式中，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4元、5元、6元或7元饱和杂环基团。
于一实施方式中，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成的杂环基团上的杂环原子可以包括一个或两个，例如两个氮原子、一个氮原子和一个氧原子、或者一个氮原子和一个硫原子。
于一实施方式中，R5、R6所形成的饱和杂环基团上的取代基R7可以是氧代(＝O)，氧代基团可与碳原子相连形成羰基，羰基可位于杂环原子的邻位；氧代基团还可以与杂环原子相连，例如两个氧代基团连接于同一硫原子上，形成硫酰基。
于一实施方式中，R5、R6所形成的饱和杂环基团上的取代基R7可以是C1～C3烷基(例如甲基、乙基)、C2～C4酰基(例如乙酰基CH3(C＝O)-)、羟基，取代基可位于杂环原子的邻位，或者，直接连接于杂环原子上。
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002258158790000131
其中，RX选自卤族原子、氰基(-CN)、C1～C3卤代烷基；R1、R4、RY的结构适用前述说明。
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002258158790000132
其中，R1、R4、RY的结构适用前述说明。
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002258158790000141
RX选自氢、卤族原子、氰基或C1～C3卤代烷基；
RY选自氢、卤族原子、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C6烷基、任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C6烷氧基、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2、-O-(CH2)0-1-RY3；
或
RX、RY和与它们相连的碳原子共同形成稠杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代；其中，稠杂环基团包含一个或两个选自N、O或S的杂原子。
R1、RY1、RY2、RY3、R4的结构适用前述说明。
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002258158790000142
其中，RX选自氢、卤族原子、氰基、C1～C3卤代烷基；
R1、R4的结构适用前述说明。
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以具有如下结构：
Figure BDA0002258158790000151
其中，RY选自氢、卤族原子、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C6烷基、任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C6烷氧基、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2、-O-(CH2)0-1-RY3；
R1、RY1、RY2、RY3、R4的结构适用前述说明。
于一实施方式中，Y是C(RY)，RY选自-NHCH2CH2OCH3、-NHCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2F、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2OCF3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-SCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2OCH2CH2OCH3，以及下列结构中的一种，结构式中化学键末端的
Figure BDA0002258158790000152
表示通过该键与式(Ⅰ)结构上的其他原子相连。
Figure BDA0002258158790000153
R1选自-F、-OH、-OCH3、-CH2OH、-N3、-NH2、-CN、-H、-N(CH3)C(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-C≡CH、-CH3、-COOH、-NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2C(＝O)N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHCH2C(＝O)N(CH3)2，以及下列结构中的一种：
Figure BDA0002258158790000161
R4选自-H、-N(CH3)C(＝O)CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2N(CH3)C(＝O)CH2OH、-CH2N(CH3)C(＝O)CH2OCH3，以及下列结构中的一种：
Figure BDA0002258158790000162
于一实施方式中，式(I)所示化合物可以是：
Figure BDA0002258158790000171
Figure BDA0002258158790000181
Figure BDA0002258158790000191
Figure BDA0002258158790000201
Figure BDA0002258158790000211
Figure BDA0002258158790000221
本发明一实施方式提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，其反应方程式如下所示：
Figure BDA0002258158790000222
或者，
Figure BDA0002258158790000231
其中，V、W、X、Y、Z、R8适用于前述关于式(I)化合物的说明；
R11选自氢、卤族原子、氰基、-N3、-OR2、-OPg1、-NHPg2、-NR2Pg2、-NR3Pg2或-CO2Pg3；
R2选自：
1)C3～C6环烷基；或
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
R3选自：
1)C1～C3烷基；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
3)-S(＝O)2RY5；
Pg1为羟基保护基，可以是选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基；
Pg2为氨基保护基，可以是选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、邻苯二甲酰基、三氟乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基；
Pg3为羧基保护基，可以是选自C1～C6烷基、烯丙基、苄基、苯基、对硝基苄基；
R41选自：
1)氢、卤族原子；
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自-OPg1、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基取代；
3)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自-OPg1、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；
4)5元或6元杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、氧杂环丁烷基或氧代的基团取代；或
5)-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6、-C(CH3)2NR5R6、
R5选自C3～C6环烷基、未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；
R6选自：
1)C1～C3烷基、C4～C7环烷基甲酰基、-S(＝O)2RY5；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个-OPg1、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
或
R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的5元、6元或7元饱和杂环基团；
R7选自C1～C3烷基、C1～C4酰基、-OPg1、氧代；
或
两个连接于同一碳原子上的R7和与它们相连的碳原子一起形成4～6元饱和杂环基团。
Pg为羟基保护基，可以是选自C1～C6烷基、苄基、或两个Pg与其相连的-O-CH-O-基团形成5～7元的1,3-二氧杂环烷基。
术语定义与说明
本发明中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含这一基团的所有基团。例如，对于烷基的说明适用于C1～C6烷基、C1～C3烷基等；对于C1～C6烷基的说明或描述适用于“C1～C6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
“卤族原子”包括氟、氯、溴、碘。
Cm～Cn基团表示相应的基团中含m～n个碳原子，例如，C1～C6烷基表示含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”可以是直链或支链烷基。C1～C6直链烷基例如可以是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基。在支链烷基中，取代基可以是一个甲基，例如异丙基；也可以是两个甲基，例如叔丁基；还可以是一个乙基，例如1-乙基丙基；进一步可以是三个甲基；再进一步可以是一个甲基、一个乙基。支链的位置可以位于1位碳、2位碳、3位碳、4位碳、5位碳上，其中以待键结碳原子(C·)表示1位碳。
C1～C6烷基可以为含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。在C1～C6烷基中，碳原子的个数可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个。
C1～C6烷基进一步可以为C1～C3烷基，C1～C3烷基可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基团，其可以是两个价集中在同一个原子上，也可以是两个价分别连在两个原子上。例如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)。
“烷氧基”可以用-O-Ra表示，其中Ra为烷基，Ra的具体结构适用上述关于烷基的描述。“C1～C6烷氧基”是指含1～6个碳原子的烷氧基。C1～C6烷氧基中碳原子的个数可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个。例如，C1～C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基及正己氧基等。
C1～C3烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
“烷硫基”可以用-S-Ra表示，其中Ra为烷基，Ra的具体结构适用上述关于烷基的描述。C1～C3烷硫基可以是甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SCH2CH3)、正丙硫基(-SCH2CH2CH3)或异丙硫基(-SCH(CH3)2)。
“取代的烷基”表示烷基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一碳上，例如1位(以待键结碳原子(C·)表示1位碳)、2位、3位、4位、5位、末位碳上。多个取代基的种类可以相同，例如1-氟甲基-2-氟乙基，也可以不同，例如-CH2CHClCH2OH。
“取代的C1～C6烷基”中C1～C6烷基的结构适用上述关于C1～C6烷基的描述，取代基适用于上述“取代的烷基”中取代基的描述。取代的C1～C6烷基进一步可以为取代的C1～C3烷基。
“卤代烷基”表示烷基中的一个或多个氢原子为卤族原子取代，即，取代基为卤族原子的“取代的烷基”。
“烷氧基取代的烷基”可以用-Ra1O-Ra2表示，其中Ra1、Ra2均为烷基，Ra1、Ra2的具体结构适用上述关于烷基的说明。“C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基”表示C1～C6烷基中的一个或多个氢原子为C1～C3烷氧基所取代。
“羟基取代的-NRY1RY2”表示RY1和/或RY2的烷基中的一个或多个氢原子为羟基所取代，羟基的数目可以为1个、2个、3个、4个、5个、6个等。例如羟基取代的-NRY1RY2可以是-N(CH2OH)2、-NCH3(CH2OH)、-N(CH2CH3)(CH2CH2OH)。
“取代的烷氧基”表示烷氧基中的一个或多个氢原子为取代基所取代，其中的烷氧基的结构适用上述关于烷氧基的描述。取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一碳上，例如1位(以与氧原子相连的碳原子(C·)表示1位碳)、2位、3位、4位、5位、末位碳上。多个取代基的种类可以相同，例如三氟甲氧基(-OCF3)，也可以不同，例如甲氧基三氟丙氧基。
“取代的C1～C6烷氧基”表示C1～C6烷氧基中的一个或多个氢原子为取代基所取代，其中C1～C6烷氧基的结构适用上述关于C1～C6烷氧基的描述。
“卤代烷氧基”是指所含的烷基中的氢原子一个或多个卤族原子取代。取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一碳上，例如1位、2位、3位、4位、5位、末位碳上。例如，C1～C3卤代烷氧基可以是三氟甲氧基(-OCF3)、二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟乙氧基(例如-OCH2CF3)。
环状基团是指环状化合物位于环上的碳原子或杂原子失去一个或多个氢原子所形成的基团。根据环上原子的种类，环状基团包括碳环基团和杂环基团，碳环基团是指碳环化合物位于环上的碳原子失去一个或多个与之相连的氢原子所形成的基团。环状基团的环上含有几个原子(碳原子和杂原子)，该环就称“几元环”。例如，环丙基属于碳环基团，三元环基团。根据所包含环的个数，环状基团包括单环基团和多环基团，多环基团例如可以是二环基团，例如二环烷基。
“环烷基”是指环烷烃位于环上的碳原子失去一个或多个氢原子所形成的饱和单环基团。“C3～C6环烷基”表示含3～6个碳原子的环烷基。C3～C6环烷基中碳原子的个数可以为3个、4个、5个、6个。C3～C6环烷基可以是3～6元环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“环烷氧基”可以用-O-Rb表示，Rb的具体结构适用上述关于环烷基的描述，其中氧原子与环上的碳原子相连。C3～C6环烷氧基例如可以是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
“取代的环烷基”表示环烷基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。“取代的C3～C6环烷基”表示C3～C6环烷基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。
“取代的环烷氧基”表示环烷氧基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。“取代的C3～C6环烷氧基”表示C3～C6环烷氧基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。
“C3～C6环烷氧基”、“取代的C3～C6环烷基”、“取代的C3～C6环烷氧基”中的C3～C6环烷基的结构适用上述关于C3～C6环烷基的描述。
“取代的C3～C6环烷基”、“取代的C3～C6环烷氧基”中的取代基可与环上的碳原子相连，取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一碳上，例如1位(以待键结碳原子(C·)表示1位碳)、2位、3位、4位、5位、末位碳上，多个取代基的种类可以相同，也可以不同。
“二环烷基”表示二环烷烃中位于环上的碳原子失去一个氢原子形成的一价烃基。C5～C8二环烷基表示含5～8个碳原子的二环烷基；C5～C8二环烷基可以是5～8元的二环烷基，即，所含碳原子均位于环上；C5～C8二环烷基可以是桥环体系，例如，可以是二环[2.1.1]己基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基。
“取代的二环烷基”表示二环烷基中的一个或多个氢原子为取代基所取代。取代基可与环上的碳原子相连，取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一碳上，例如1位、2位、3位、4位、5位、末位碳上，多个取代基的种类可以相同，也可以不同。“取代的C5～C8二环烷基”中的C5～C8二环烷基适用前述说明。
“杂环基团”是指杂环化合物位于环上的碳原子或杂原子失去一个或多个氢原子所形成的基团。根据芳香特征，杂环基团包括脂杂环基团(没有芳香特征)和芳杂环基团。根据饱和程度，杂环基团包括饱和杂环基团和不饱和杂环基团，芳杂环基团属于不饱和杂环基团，脂杂环基团既包含饱和杂环基团，也包含不饱和杂环基团。杂环基团所包含的杂原子可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个等；杂原子可以是选自N、O、S。
“取代的杂环基团”是指杂环基团中的一个或多个氢原子为取代基所取代。取代基可与环上的碳原子或杂原子相连，取代基的数目可以是一个或多个，例如2个、3个、4个、5个、6个等。取代基可以连接于任一原子上，例如1位、2位、3位、4位、5位、末位碳上，多个取代基的种类可以相同，也可以不同。取代的杂环基团可以包括取代的饱和杂环基团、取代的芳杂环基团。
“芳杂环基团”包括单杂环基团和稠杂环基团，稠杂环基团可以是苯环与单杂环稠和，也可以是杂环与杂环稠和。
“酰基”的结构简式可以是-C(＝O)H或-C(＝O)Ra，其中Ra表示烷基，Ra的具体结构适用上述关于烷基的描述。
“环烷基甲酰基”的结构简式为-C(＝O)-Rb，其中Rb表示环烷基，Rb的具体结构适用上述关于烷基的描述。
“氧代”是指二价的氧原子，其与碳原子相连可形成羰基(>C＝O)，与硫原子相连可形成亚硫酰基(>S＝O)，两个氧代基团与一个硫原子相连形成硫酰基(-S(＝O)2-)。
本发明中，术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
可以用无机酸和有机酸来形成可药用的酸加成盐。无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸包括例如(但不限于)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱形成。无机碱包括例如(但不限于)钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜的碱性化合物；尤其适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺及叔胺；被取代的胺包括天然存在的被取代胺；环胺；碱离子交换树脂等。有机碱包括例如(但不限于)异丙胺、苄胺、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
术语“溶剂化物”是指本发明中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。本发明中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。
本发明中R4为醛基、三氟甲基的式(I)化合物(例如化合物(I-4)和(I-5)与水形成溶剂合物(化合物(I-4a)和(I-5a))的实例如下。
Figure BDA0002258158790000291
其中V、W、X、Y、Z及R1如式(I)化合物所定义。因此，本发明意欲包括化合物(I-4)、(I-5)及其溶剂合物(I-4a)、(I-5a)。溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴别。
本发明的可药用的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本发明化合物。例如本发明的化合物中的同位素可包括H,C,N,O,P,F,S、Cl及I等元素的各种同位素，如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F,36S,123I,124I和125I。本发明包括所定义的各种被同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(诸如3H及14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如2H及13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗。
具体而言，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良。应当理解，在此情形下，将氘视为式(I)化合物的取代基，本发明也意欲包括式(I)化合物中任意一个或多个氢原子被氘取代的化合物。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明的化合物可以是可能的光学活性异构体、几何异构体、旋转异构体、互变异构体、异构体的内部加成产物或其混合物之一的形式，例如是基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物的形式。例如，对于光学异构体而言，可以通过手性拆分、手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。又如，可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。再例如，还可通过色谱柱进行分离。
本发明化合物可以含有不对称或手性中心、双键等结构；若化合物含有双键，则取代基可为顺式或反式构型；若化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基也可具有顺式或反式构型；若化合物含有由于受阻碍而不能自由旋转的单键，则可能出现不能轻易相互转换的构象异构体。
本发明中，式(I)化合物能够容易地形成如下所示的互变异构体和异构体的内部加成产物。举例而言，其中R4为羟甲基、-CH2CO2H、(甲基氨基)甲基的式(I)化合物(例如化合物(I-1)、(I-2)及(I-3))可以是如下所示的形式(化合物(I-1a)、(I-2a)及(I-3a))。
Figure BDA0002258158790000301
其中，V、W、X、Y、Z及R1如前述式(I)化合物所定义。因此，本发明的式(I)化合物包括化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)及其异构体(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)等所有互变异构体或异构体的内部加成产物。互变异构体或异构体的内部加成产物的存在可由本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴别。
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本发明的范围造成限制。
以下，结合具体实施例对本发明一实施方式的式(I)化合物的制备及性能做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。实施例中的“Pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯；“Pd(dppf)Cl2”是指(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯；“dppf”是指1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；“NaHMDS”是指双(三甲基硅基)氨基钠。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下、干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
本发明实施例的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR是用Bruker AVANCE-400核磁共振仪测定的，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1100Infinity Series质谱仪。
薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60F254硅胶板，薄层层析分离纯化(pre-TLC)产品使用安徽良臣硅源GF254硅胶板，规格是1.0mm。柱层析一般使用青岛海洋100～200目硅胶为载体。
实施例0-1
中间体1：6-氨基-4-氟烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000311
第一步：2-氨基-4-氟-5-碘吡啶的制备
Figure BDA0002258158790000312
在室温下，向2-氨基-4-氟吡啶(11.2g，100mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(24.8g，110mmol)的乙腈(400mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL，40mmol)，然后室温搅拌3小时。
之后，向所得混合液中加乙酸乙酯(400mL)进行稀释，并用饱和硫代硫酸钠溶液(500mL)和饱和碳酸钠溶液(500mL)依次进行洗涤，分液，得到水相和有机相。将所得水相合并后用饱和碳酸钠溶液调pH至10，再用乙酸乙酯(500mL)萃取，分液得到有机相；将所有有机相合并，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝4:1至2:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到产物2-氨基-4-氟-5-碘吡啶，其相关测试数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.24(d,J＝9.2Hz,1H),6.25(d,J＝9.2Hz,1H),4.70(s,2H)。
第二步：6-氨基-4-氟烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000321
氮气保护下，将2-氨基-4-氟-5-碘吡啶(15.6g，65.5mmol)，氰化锌(8.1g,69.0mmol)，Pd2(dba)3(1.5g，1.64mmol)，dppf(3.0g，5.4mmol)，锌粉(860mg，13.1mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(100mL)的混合物在100℃下搅拌4小时。
之后降至室温，向所得混合液中加饱和碳酸氢钠溶液(500mL)进行稀释，并用乙酸乙酯(500mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体1，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ8.12(d,J＝10.0Hz,1H),6.45(s,2H),6.30(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例0-2
中间体2：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000322
氮气保护下，将6-氨基-4-氟烟腈(中间体1，6.868g，50mmol)，2-甲氧基乙胺(13.0mL，150mmol)，N,N-二异丙基乙胺(25.0mL，152mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(120mL)溶液在50℃下搅拌16小时。
之后降至室温，通过柱色谱纯化所得混合物，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体2，其相关测试数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.03(s,1H),5.59(s,1H),5.05(s,1H),4.79(s,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.30-3.34(m,2H)。
实施例0-3
中间体3：(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000331
以中间体1和(R)-1-甲氧基-2-丙胺为起始原料，使用与制备中间体2相似的方式反应，得到中间体3，其相关测试数据如下：
ESI-MS：207.1[M+H]+。
实施例0-4
中间体4：6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000332
以中间体1和3-氨基四氢呋喃为起始原料，使用与制备中间体2相似的方式反应，得到中间体4，其相关测试数据如下：
ESI-MS：205.1[M+H]+。
实施例0-5
中间体5：6-氨基-4-(反式-(2-甲氧基环戊基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000333
第一步：反式-(2-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯的制备
Figure BDA0002258158790000334
在0℃下，向反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(1.37g，10mmol)和碳酸钠(3.4g，32mmol)的水(20mL)溶液中滴加氯甲酸苄酯(3.4g，20mmol)，然后室温搅拌16小时。
之后，向所得混合物中加水(40mL)进行稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到反式-(2-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：236.1[M+H]+。
第二步：反式-(2-甲氧基环戊基)氨基甲酸苄酯的制备
Figure BDA0002258158790000341
在0℃下，向反式-(2-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯(1.658g，7.055mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化钠(338mg，8.466mmol)，氮气保护下搅拌30分钟后向体系中缓慢滴加碘甲烷(1g，7.055mmol)，然后继续搅拌4小时。
之后，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(120mL)中淬灭反应，并用乙酸乙酯(120mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到反式-(2-甲氧基环戊基)氨基甲酸苄酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：250.1[M+H]+。
第三步：反式-2-甲氧基环戊胺的制备
Figure BDA0002258158790000342
在室温下，向反式-(2-甲氧基环戊基)氨基甲酸苄酯(900mg，3.614mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中加入10％钯/碳(195mg)，在氢气氛围下搅拌2小时。之后抽滤，滤液蒸发至干，得到反式-2-甲氧基环戊胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：116.1[M+H]+。
第四步：6-氨基-4-(反式-(2-甲氧基环戊基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000343
以中间体1和反式-2-甲氧基环戊胺为起始原料，使用与制备中间体2相似的方式反应，得到中间体5，其相关测试数据如下：
ESI-MS：233.1[M+H]+。
实施例0-6
中间体6：6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000351
氮气保护下，将乙二醇甲醚(152mg，2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(4mL)中，降温至0℃，在此温度下滴加NaHMDS(2M，2.5mL，5mmol)的四氢呋喃溶液，之后加入6-氨基-4-氟烟腈(中间体2，127mg,1mmol)，并继续搅拌反应16小时。
之后，用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体6，其相关测试数据如下：
ESI-MS：194.1[M+H]+。
实施例0-7
中间体7：2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯二盐酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000352
第一步：2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯的制备
Figure BDA0002258158790000353
在0℃下，向(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，28.9mmol)、三乙胺(12mL)的四氢呋喃(58mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(3.2mL，28.9mmol)。在室温下搅拌24h。
之后，向所得混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和二氯甲烷溶液(200mL)萃取，分液得到有机相，将有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，得到2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：261.2[M+H]+。
第二步：2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯二盐酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000361
在室温下向2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯(10.3g，28.9mmol)的四氢呋喃(48mL)和乙醇(240mL)的混合溶液中加入浓盐酸(32mL)。在室温下在搅拌3小时后，将反应混合物蒸发，添加乙醇(100mL)，蒸发至干，得到中间体7，其相关测试数据如下：
ESI-MS：161.2[M+H]+。
实施例0-8
中间体8：2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000362
第一步：2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸乙酯的制备
Figure BDA0002258158790000363
在氮气保护下，于0℃将(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(997mg,6.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到氢化钠(520mg,13.02mmol)，碘化钠(465mg,3.1mmol)和四氢呋喃(30mL)的混合物中，并在室温搅拌1小时。之后在0℃下，将溴乙酸乙酯(2.028g,12.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢地滴加到上述混合物中，然后常温搅拌反应16小时。
之后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取三次，分液得到三份有机相，将三份有机相合并后用饱和食盐水(40mL×2)洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝5:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸乙酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：270.1[M+Na]+。
第二步：2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000364
在0℃下，将2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸乙酯(323mg，1.3mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，2.5mL，10.0mmol)中，室温搅拌1.5小时。将所得溶液蒸发至干，得到中间体8，其相关测试数据如下：
ESI-MS：148.1[M+H]+。
实施例0-9
中间体9：4-氟-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000371
第一步：((1r,3s)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000372
在-65℃下，向2-溴-6-氟吡啶(185.3g，1.05mol)的四氢呋喃(1L)溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M，526mL，1.05mol)，并在该温度下继续搅拌1小时。之后在-65℃下向反应液中滴加(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(65.0g，0.35mol)的四氢呋喃(500mL)溶液，并在该温度下继续搅拌反应2小时。
在0℃下向反应混合物中加入水(1L)淬灭反应，并用乙酸乙酯(1L)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝50:1至5:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到((1r,3s)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ7.83(t,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.81(s,1H),3.78-3.84(m,1H),3.00-3.12(m,2H),2.57-2.60(m,2H),1.44(s,9H)。
ESI-MS:361.1[M+H]+。
第二步：(3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000373
在-78℃下，向((1r,3s)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.3g，42.4mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(7.0mL，52.2mmol)，滴加完毕后自然升温至室温，并在室温下继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩并利用石油醚/甲基叔丁基醚重结晶进一步纯化，得到(3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS:385.0[M+Na]+。
第三步：3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-氟环丁胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000381
在室温下，向(3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9.0g，24.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将该混合物在室温下搅拌6小时，之后蒸发至干，得到中间体15，其相关测试数据如下：
ESI-MS：263.1[M+H]+。
第四步：4-氟-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000382
在140℃下，向N,N-二异丙基乙胺(25.0mL，151.2mmol)的N-甲基吡咯烷酮(400mL)溶液中缓慢滴加3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-氟环丁胺三氟乙酸盐(6.0g，16.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液，并在该温度下继续搅拌6小时。
之后降至室温，向所得混合物中加入乙酸乙酯(2L)进行稀释，并依次用水(1L×3)、饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至3:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体9，其相关测试数据如下：
ESI-MS：243.0[M+H]+。
实施例0-10
中间体10：4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000383
第一步：((1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000384
在-65℃下，向2-溴-6-氟吡啶(185.3g，1.05mol)的四氢呋喃(1L)溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M，526mL，1.05mol)，并在该温度下继续搅拌1小时。之后在-65℃下向反应液中滴加(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(65.0g，0.35mol)的四氢呋喃(500mL)溶液，并在该温度下继续搅拌反应2小时。
在0℃下向反应混合物中加入水(1L)淬灭反应，并用乙酸乙酯(1L)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝50:1至5:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到((1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ7.68(t,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(s,1H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),3.27(s,1H),2.75-2.80(m,2H),2.38-2.48(m,2H),1.42(s,9H)。
第二步：(1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0002258158790000391
在室温下，向((1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40.0g，110.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸(50mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，之后蒸发至干，得到(1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁胺三氟乙酸盐，其相关测试数据如下：
ESI-MS：261.1[M+H]+。
第三步：4-羟基-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000392
在140℃下，向N,N-二异丙基乙胺(232.2mL，1.33mol)的N-甲基吡咯烷酮(1200mL)溶液中缓慢滴加(1r,3r)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-羟基环丁胺三氟乙酸盐(50.0g，133.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液，并在该温度下继续搅拌12小时。
之后在120℃下减压浓缩，将残留物降至室温后加入水(500mL)进行稀释，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20:1至2:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到4-羟基-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶，其相关测试数据如下：
ESI-MS：241.3[M+H]+。
第四步：4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000401
在室温下，向4-羟基-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(18.0g,74.7mmol)和咪唑(15.3g,225.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(38.4mL,149.3mmol)，并在室温下继续搅拌反应10小时。
之后向反应所得混合物中加水(400mL)进行稀释，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取三次，分液得到三份有机相混合物，将三份有机相混合物合并后用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物用甲醇(200mL)漂洗，抽滤，再用甲醇(100mL×2)洗涤滤饼，干燥后得到中间体10，其相关测试数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ7.70-7.72(m,4H),7.54-7.57(m,1H),7.26-7.44(m,6H),6.80-6.82(m,1H),5.71(d,J＝4.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8Hz,J＝6.0Hz,1H),1.96-2.00(m,2H),1.45-1.47(m,1H),1.09(s,9H)。
ESI-MS：478.9[M+H]+。
实施例0-11
中间体11：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000402
第一步：4-氟-7-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000403
氮气保护下，将4-氟-7-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(中间体9，5.310g，21.9mmol)、乙烯基频哪醇硼酸酯(4.5mL，26.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.640g，0.87mmol)、磷酸钾(9.300g，43.9mmol)、1,4-二氧六环(75mL)和水(25mL)的混合物在100℃下搅拌14小时。
之后降至室温，向所得混合物中加水(200mL)进行稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1至3:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到4-氟-7-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶，其相关测试数据如下：
ESI-MS：191.1[M+H]+。
第二步：4-氟-7-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000411
在室温下，向4-氟-7-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(3.117g，16.4mmol)、三乙胺(20.0mL，144.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.400g，3.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入碳酸二叔丁酯(12.0mL，52.3mmol)，并继续搅拌反应14小时。
之后将反应所得溶液蒸发至干，将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到4-氟-7-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：291.1[M+H]+。
第三步：4-氟-7-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000412
在室温下，向4-氟-7-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.430g，15.3mmol)、锇酸钾(110mg，0.30mmol)、2,6-二甲基吡啶(3.6mL，31.0mmol)的1,4-二氧六环(120mL)和水(40mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(13.100g，61.2mmol)，并继续搅拌反应14小时。
向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠溶液(500mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(500mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝8:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到4-氟-7-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：293.1[M+H]+。
第四步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000413
将4-氟-7-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.226g，11.0mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(4.200g，16.7mmol)的甲醇(100mL)溶液加热回流16小时。
之后，将所得溶液浓缩并倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体11，其相关测试数据如下：
ESI-MS：239.1[M+H]+。
实施例0-12
中间体12：7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000421
以中间体10为起始原料，使用与制备中间体11相似的方式反应制得中间体12，其相关测试数据如下：
ESI-MS：475.1[M+H]+。
实施例0-13
中间体13：7-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000422
第一步：4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000423
在室温下，向7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(中间体12，1.0g，2.11mmol)、三乙胺(1.07g，10.55mmol)、4-二甲氨基吡啶(39mg，0.32mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碳酸二叔丁酯(1.84g，8.44mmol)，并继续搅拌反应3小时。
向反应混合物中加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：575.1[M+H]+。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000431
在0℃下，向4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.21g，2.11mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，4.22mL，4.22mmol)，并继续在室温下搅拌反应1小时。
向反应混合物中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：337.2[M+H]+。
第三步：7-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000432
在0℃下，向7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(653mg，1.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(194mg，4.96mmol)，氮气保护下搅拌30分钟后向体系中缓慢滴加碘甲烷(745mg，5.25mmol)，然后继续搅拌反应4小时。
将反应液倒入饱和氯化铵溶液(60mL)中淬灭反应，并用乙酸乙酯(60mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：351.1[M+H]+。
第四步：7-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000441
将7-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(415mg，1.18mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(447mg，1.78mmol)的甲醇(15mL)溶液加热回流6小时。
之后，将所得溶液倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，分液得到有机相，将有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20:1至3:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体13，其相关测试数据如下：
ESI-MS：251.2[M+H]+。
实施例0-14
中间体14：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000442
第一步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000443
在室温下，向7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(中间体11，2.395g，10.1mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.900g，10.7mmol)，并继续搅拌反应1小时。
向反应混合物中加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2:1和乙酸乙酯/二氯甲烷＝5:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶，其相关测试数据如下：
ESI-MS：317.1[M+H]+。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000451
氮气保护下，将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-溴-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(3.017g，9.5mmol)、乙烯基频哪醇硼酸酯(2.0mL，11.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.280g，0.38mmol)、磷酸钾(4.028g，19.0mmol)、1,4-二氧六环(36mL)和水(12mL)的混合物在100℃下搅拌14小时。
之后降至室温，向所得混合物中加水(200mL)进行稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2:1和乙酸乙酯梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶，其相关测试数据如下：
ESI-MS：265.1[M+H]+。
第三步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000452
在室温下，向7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(2.245g，8.5mmol)、三乙胺(7.0mL，50.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.250g，2.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入碳酸二叔丁酯(6.0mL，26.1mmol)，并继续搅拌3小时。
之后将所得溶液蒸发至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：365.1[M+H]+。
第四步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000453
在室温下，向7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-乙烯基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.905g，8.0mmol)、锇酸钾(60mg，0.16mmol)、2,6-二甲基吡啶(2.0mL，17.2mmol)的1,4-二氧六环(60mL)和水(20mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(6.850g，32.0mmol)，并继续搅拌反应14小时。
向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相依次用1M枸橼酸溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体14，其相关测试数据如下：
ESI-MS：367.1[M+H]+。
实施例0-15
中间体15：7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000461
以中间体12为起始原料，使用与制备中间体14相似的方式反应制得中间体15，其相关测试数据如下：
ESI-MS：603.1[M+H]+。
实施例0-16
中间体16：1-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0002258158790000462
第一步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000463
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体14，1.500g，4.1mmol)、2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯二盐酸盐(中间体7，2.500g，10.8mmol)和三乙胺(7.0mL，50.6mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液在室温下搅拌1小时。之后向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.600g，12.3mmol)，并在室温下继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝50:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：464.8[M+H]+。
第二步：1-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0002258158790000471
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.232g，2.7mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(1.000g，4.0mmol)的甲醇(15mL)溶液加热回流16小时。
将所得溶液倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝20:1至10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体16，其相关测试数据如下：
ESI-MS：333.2[M+H-MeOH]+。
实施例0-17
中间体17：1-((7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0002258158790000472
以中间体15和中间体7为起始原料，使用与制备中间16相似的方式反应制得中间体17，其相关测试数据如下：
ESI-MS：601.2[M+H]+。
实施例0-18
中间体18：1-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)吗啉-3-酮的制备
Figure BDA0002258158790000481
以中间体14和中间体8为起始原料，使用与制备中间体16相似的方式反应制得中间体18，其相关测试数据如下：
ESI-MS：352.4[M+H]+。
实施例0-19
中间体19：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000482
第一步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000483
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体14，100mg，0.27mmol)，4-甲基哌嗪(40mg，0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液在室温下搅拌1小时。之后向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)，并在室温下继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝50:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：451.2[M+H]+。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0002258158790000491
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(112mg，0.25mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(100mg，0.40mmol)的甲醇(5mL)溶液加热回流3小时。
将所得溶液倒入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝20:1至10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体19，其相关测试数据如下：
ESI-MS：351.2[M+H]+。
实施例0-20
中间体20：3-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮的制备
Figure BDA0002258158790000492
第一步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-(((4-羟基丁基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000501
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体14，150mg，0.41mmol)，4-氨基-1-丁醇(65mg，0.73mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。之后向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(215mg，1.01mmol)，并在室温下继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，再用用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇＝10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-(((4-羟基丁基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：440.2[M+H]+。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-氧代-1,3-氧氮杂环庚烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000502
向7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-(((4-羟基丁基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(147mg，0.33mmol)和二(三氯甲基)碳酸酯(40mg，0.13mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.2mL，1.45mmol)，并在室温下搅拌1小时。之后将该混合物加热至80℃继续反应5小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-氧代-1,3-氧氮杂环庚烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：466.2[M+H]+。
第三步：3-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮的制备
Figure BDA0002258158790000511
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-氧代-1,3-氧氮杂环庚烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(59mg，0.13mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(50mg，0.20mmol)的甲醇(5mL)溶液加热回流3小时。
将所得溶液倒入饱和碳酸钠溶液(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体20，其相关测试数据如下：
ESI-MS：334.2[M+H-MeOH]+。
实施例0-21
中间体21：N-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000512
第一步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000513
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体14，150mg，0.41mmol)，甲胺(32％乙醇溶液，90mg，0.93mmol)和甲胺盐酸盐(60mg，0.89mmol)的甲醇(3mL)溶液在室温下搅拌2小时。之后向该溶液中加入氰基硼氢化钠(105mg，1.66mmol)，并加热至70℃继续搅拌反应2小时。
冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇＝10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：382.1[M+H]+。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002258158790000521
在0℃下，向7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)和三乙胺(0.2mL，1.45mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-(二甲基氨基)乙酰氯(83mg，0.68mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，其相关测试数据如下：
ESI-MS：467.2[M+H]+。
第三步：N-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-二氮杂萘-6-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000522
将7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(113mg，0.24mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(90mg，0.36mmol)的甲醇(5mL)溶液加热回流3小时。
将所得溶液倒入饱和碳酸钠溶液(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到中间体21，其相关测试数据如下：
ESI-MS：335.2[M+H-MeOH]+。
实施例0-22
中间体22：N-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-二氮杂萘-6-基)甲基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000531
以中间体14为起始原料，使用与制备中间体21相似的方式反应制得中间体22，其相关测试数据如下：
ESI-MS：292.1[M+H-MeOH]+。
实施例0-23
中间体23：6-氨基-4-(顺式-(2-甲氧基环戊基)氨基)烟腈的制备
Figure BDA0002258158790000532
以顺式-2-氨基环戊醇盐酸盐为起始原料，使用与制备中间体5相似的方式反应制得中间体23，其相关测试数据如下：
ESI-MS：233.1[M+H]+。
实施例1
化合物1：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000533
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000541
在0℃下，向二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(340mg，2.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体2，400mg，2.07mmol)，并在室温下搅拌2小时。之后向该溶液中加入7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(中间体11，200mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液和三乙胺(0.5mL,3.61mmol)并继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：457.2[M+H]+。
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000542
在室温下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(106mg，0.232mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入盐酸(3M，4mL)，并继续搅拌反应2小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到化合物1，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.91(s,1H),9.95(s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H)，7.03(t,J＝5.6Hz,1H),5.60(dt,J＝20.4Hz,J＝6.8Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(dd,J＝11.4Hz,5.8Hz,2H),3.29(s,3H),2.81-2.86(m,2H),2.00-2.02(m，2H)。
ESI-MS：411.2[M+H]+。
实施例2
化合物2：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000551
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000552
在0℃下，向二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(170mg，1.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体2，200mg，1.04mmol)，并在室温下搅拌2小时。之后向该溶液中加入7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶(中间体12，200mg，0.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液和三乙胺(0.5mL,3.61mmol)并继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝2:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：693.3[M+H]+。
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000561
在0℃下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(60mg，0.09mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，0.18mL，0.18mmol)，并继续在室温下搅拌反应1小时。
向反应混合物中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，该该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：455.2[M+H]+。
第三步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000562
在室温下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(32mg，0.07mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入盐酸(3M，2mL)，并继续搅拌反应2小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到化合物2，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.12(s,1H),9.94(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H)，7.00(t,J＝5.6Hz,1H),6.88(s,1H)，5.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(dd,J＝11.4Hz,5.8Hz,2H),3.29(s,3H),2.45-2.47(m,2H),1.72-1.74(m，2H)。
ESI-MS：409.2[M+H]+。
实施例3
化合物3：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-甲氧基-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000571
按照与制备实施例1类似的方法，以中间体13为起始原料进行反应制得化合物3，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.06(s,1H),9.95(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H)，7.00(t,J＝5.8Hz,1H),5.50(t,J＝6.4Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.47(s,3H),3.40(dd,J＝11.6Hz,5.6Hz,2H),3.29(s,3H),2.79-2.83(m,2H),1.60-1.63(m，2H)。
ESI-MS：423.2[M+H]+。
实施例4
化合物4：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000572
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000581
在0℃下，向二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(168mg，1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体2，197mg，1.03mmol)，并在室温下搅拌1小时。之后向该溶液中加入1-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体16，149mg，0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液并继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇＝10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：583.3[M+H]+。
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000582
在室温下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(107mg，0.18mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入盐酸(3M，4mL)，并继续搅拌反应30分钟。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩得到化合物4，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.90(s,1H),10.13(s,1H),8.31(s,1H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),7.03(t,J＝5.2Hz,1H),5.55-5.65(m,1H),4.98(s,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.41(m,2H),3.30(s,3H),3.29(m,2H),3.07(s,2H),2.86(qd,J＝6.8Hz,2.0Hz,2H),2.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.45(qd,J＝6.8Hz,2.0Hz,2H)。
ESI-MS：537.3[M+H]+。
实施例5
化合物5：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000591
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000592
在0℃下，向二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(317mg，1.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体2，372mg，1.94mmol)，并在室温下搅拌1小时。之后向该溶液中加入1-((7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体17，465mg，0.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液并继续搅拌反应16小时。
向反应混合物中加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇＝10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：820.2[M+H]+。
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000601
在0℃下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(250mg，0.31mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，0.6mL，0.60mmol)，并继续在室温下搅拌反应1小时。
向反应混合物中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：581.2[M+H]+。
第三步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000611
在室温下，向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(55mg，0.095mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入盐酸(3M，4mL)，并继续搅拌反应30分钟。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩得到化合物5，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.10(s,1H),10.11(s,1H),8.29(s,1H),7.72(s,1H),7.53(s,1H),6.99(t,J＝5.4Hz,1H),6.89(s,1H)，5.46(t,J＝6.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(dd,J＝11.0Hz,5.8Hz,2H),3.29(s,3H),3.27(m,2H),3.05(s,2H),2.61(t,J＝5.2Hz,2H),2.48(m，2H),2.24(s,3H),1.72-1.74(m，2H)。
ESI-MS：535.3[M+H]+。
实施例6
化合物6：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000612
按照实施例4中制备化合物4类似的方法，以中间体16和中间体3为起始原料进行反应制得化合物6，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.90(s,1H)，10.13(s，1H)，8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.59(dt，J＝20.4Hz，6.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.95-4.02(m，1H)，3.83-4.90(m，1H)，3.50(dd，J＝9.6Hz，6.4Hz,1H)，3.39(dd，J＝9.6Hz，5.6Hz,1H)，3.31(s，2H)，3.30(s，3H)，3.06(s，2H)，2.85(m，2H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.01-2-03(m，2H),1.20(d，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS：551.2[M+H]+。
实施例7
化合物7：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000621
按照实施例4中制备化合物4类似的方法，以中间体19和中间体2为起始原料进行反应制得化合物7，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.90(s,1H)，10.20(s，1H)，8.30(s，1H)，7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.02(t，J＝5.8Hz，1H)，5.59(dt，J＝20.4Hz，6.6Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝11.0Hz，5.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.81-2.87(m，2H)，2.47-2.48(m，4H)，2.33-2.34(m，4H)，2.18(s，3H)，2.02-2.04(m，2H)。
ESI-MS：523.3[M+H]+。
实施例8
化合物8：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000622
按照实施例4中制备化合物4类似的方法，以中间体21和中间体2为起始原料进行反应制得化合物8，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.91(s,1H)，10.11(s，1H)，8.30(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，7.05(t，J＝5.4Hz，1H)，5.54-5.63(m，1H)，4.94(s，2H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40(dd，J＝11.2Hz，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.06(s，2H)，2.85-2.87(m，2H)，2.31(s，6H)，2.00-2.02(m，2H)。
ESI-MS：539.3[M+H]+。
实施例9
化合物9：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000631
第一步：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000632
在室温下，向二(三氯甲基)碳酸酯(33mg，0.110mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入三乙胺(89mg，0.879mmol)和1-((7-(二甲氧基甲基)-4-氟-1,2,3,4-四氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-6-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体16，100mg，0.275mmol)，然后在氮气保护下搅拌1小时得中间体4。之后向该体系中加入6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(中间体6，64mg，0.330mmol)，并继续搅拌反应2小时。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:1和乙酸乙酯/甲醇＝10:1梯度洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩，得到N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，其相关测试数据如下：
ESI-MS：584.3[M+H]+。
第二步：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000641
在室温下，向N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-氟-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(20mg，0.034mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入盐酸(3M，3mL)，并继续搅拌反应30分钟。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分液得到有机相，将该有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，将含有产物的洗脱份浓缩得到化合物9，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.25(s,1H)，10.16(s，1H)，8.64(s，1H)，7.94(s，1H)，7.66(s，1H)，5.58(dt，J＝20.4Hz，6Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.36(t，J＝4Hz，2H)，3.75(t，J＝4Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.29-3.31(m，2H),3.05(s，2H)，2.84-2.89(m，2H)，2.61(t，J＝5.2Hz，2.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.01-2.06(m，2H)。
ESI-MS：538.2[M+H]+。
实施例10
化合物10：N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000651
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体16和中间体4为起始原料进行反应制得化合物10，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.93(s，1H)，10.13(s，1H)，8.34(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(s，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，5.59(dt，J＝20Hz，6.8Hz,1H)，4.98(s，2H)，3.85-3.93(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.31(s，3H)，3.06(s，2H)，2.83-2.88(m，2H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.02(m，2H)。
ESI-MS：549.2[M+H]+。
实施例11
化合物11：N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000652
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体16和中间体5为起始原料进行反应制得化合物11，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)，δ12.89(s，1H)，10.12(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，5.58(dt，J＝20.4Hz，6.6Hz,1H)，4.97(s，2H)，3.75-3.82(m，2H)，3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.05(s，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.61(t，J＝5.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.00-2.02(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，1.58-1.73(m，4H)。
ESI-MS：577.2[M+H]+。
手性拆分条件：设备SFC，色谱柱：chiralpak-AS，流动相：CO2-EtOH。在SFC机器上保留时间短的命名P1，保留时间长的命名P2。P1和P2中一个为化合物11A，另一个为化合物11B。
实施例12
化合物12：N-(5-氰基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000661
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体16和中间体23为起始原料进行反应制得化合物12，其相关测试数据如下：
ESI-MS：577.2[M+H]+。
手性拆分条件：设备SFC，色谱柱：chiralpak-AS，流动相：CO2-EtOH。在SFC机器上保留时间短的命名P1，保留时间长的命名P2。P1和P2中一个为化合物12A，另一个为化合物12B。
实施例13
化合物13：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000662
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体18和中间体2为起始原料进行反应制得化合物13，其相关测试数据如下：
ESI-MS：524.5[M+H]+。
实施例14
化合物14：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((2-氧代-1,3-氧氮杂环庚-3-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000671
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体20和中间体2为起始原料进行反应制得化合物14，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ12.91(s，1H)，10.10(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.05(t，J＝5.8Hz，1H)，5.60(m，1H)，4.85(s，2H)，4.07(s，2H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，3.39(m，4H)，3.29(s，3H)，2.86(m，2H)，2.02-2.03(m，2H)，1.78-1.79(m，2H)，1.62(m，2H)。
ESI-MS：538.3[M+H]+。
实施例15
化合物15：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000672
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体22和中间体2为起始原料进行反应制得化合物15，其相关测试数据如下：
ESI-MS：495.2[M+H]+。
实施例16
化合物16：N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2,4-亚甲基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002258158790000681
按照实施例9中制备化合物9类似的方法，以中间体16和2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶为起始原料进行反应制得化合物16，其相关测试数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.25(s，1H)，10.19(s，1H)，8.79(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8Hz，2Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.51(dt，J＝20.4Hz,6.4Hz,1H)，4.99(s，2H)，3.31(s，2H)，3.07(s，2H)，2.85-2.90(m，2.0Hz，2H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.02-2.08(m，2H)。
ESI-MS：507.2[M+H]+。
生物学测试评价
FGFR4的体外生物化学激酶分析
FGFR4蛋白激酶检测试剂盒购自Cisbio(HTRF KinEASE-TK kit)，首先制备1x激酶反应缓冲液，用Echo 550向反应板(784075,Greiner)每孔转移10nL稀释好的化合物，用封板膜封反应板，1000g离心1分钟。使用1X的酶反应缓冲液配制2X FGFR4，向反应板中每孔加入5μL激酶，封板膜封板，1000g离心30秒，室温孵育10分钟。用1X的酶反应缓冲液配制2xTK-substrate-biotin和ATP混合液，向反应板中加入5μL TK-substrate-biotin/ATP混合液，封板膜封板，1000g离心30秒，室温反应40分钟。用HTRF检测缓冲液配制2X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，每孔加入10μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g离心30秒，室温反应1小时。Envision2104读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50。
FGFR4的体外细胞增殖实验(CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay,CTG法)
Hep 3B肝癌细胞购自北京协和细胞资源中心，将细胞浓度调整为3×104/mL，向96孔透明平底黑壁板每孔都加入100μL，使每孔含细胞数为3000个。在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。将化合物稀释后加入细胞孔中，再加入细胞培养液，至每孔200μL。放入CO2培养箱中继续培养。96h后，分别从每个细胞孔中移出100μL培养液，再加入100μL CTG，将96孔板放置摇床振荡10min，室温遮光放置45min。应用MD公司的SoftMax Pro i3X微孔板检测仪读出数据，再通过软件GraphPad Prism 5.0分析数据，绘制出S型剂量-效应曲线，并由此计算EC50。
将实施例1-16制得的化合物1-16按照上述方法进行测试，相关结果参见表1。
表1
Figure BDA0002258158790000691
从表1所示的实施例化合物酶学活性数据、细胞活性数据来看，本发明实施例化合物对FGFR4激酶活性以及FGFR4高表达的Hep 3B细胞增殖活性均具有很强的抑制作用。
此外，FGFR4在肝脏中高度表达，并参与脂肪储存，能量消耗和体重的调节，尤其被证实在脂质代谢中发挥重要作用(Huang,X.等,Diabetes,2007,56:2501-2510)。实验证明，肥胖小鼠的肝脏FGFR4表达被抑制后，会出现明显的体重降低，以及葡萄糖代谢和脂质水平的改善(WO2009046141)。由此可以合理推测，通过抑制FGFR4的生理活性应该也能促进脂质代谢，因而成为肥胖症的潜在治疗药物。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
Figure FDA0002258158780000011
其中，V、W分别独立地选自于C1～C4的亚烷基、环亚丙基，且V、W与连接R8基团的碳原子、连接R1基团的碳原子共同形成4～6元的碳环基团；
X选自C(RX)或N，Y选自C(RY)或N，Z选自CH或N，且X、Y、Z中至多一者为N；
RX选自：
1)氢、卤族原子、氰基、C3～C6环烷基、乙炔基；或
2)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自卤族原子、羟基的基团取代；
RY选自：
1)氢、卤族原子、氰基、C1～C3烷硫基；
2)未取代的、任选地被一个或多个羟基取代的C1～C6烷基；
3)未取代的、任选地被一个或多个羟基取代的C3～C6环烷基；
4)C3～C6环烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、-CH2OCH3的基团取代；
5)C1～C6烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C3～C6环烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；或
6)-NRY1RY3、-O-(CH2)0-1-RY7或-CHRY8RY9；
RY1选自氢或C1～C6烷基；
RY2选自氢、未取代或羟基取代的C1～C3烷基；
RY3选自：
1)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-S(＝O)2RY5、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的环丙基、-NRY1RY2的基团取代；
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NHS(＝O)2CH3、-NRY1RY2的基团取代；
3)C5～C8二环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、羟甲基、C1～C3烷基的基团取代；或
4)-(CH2)0-1-RY4、-C(＝O)RY5、-S(＝O)2RY5；
或
RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个RY6取代的4～6元脂杂环基团；
RY4选自：
1)未取代的、任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、-S(＝O)2RY5、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团；
2)未取代的、任选地被一个或多个-S(＝O)2RY5取代的苯基；
RY5选自C1～C3烷基；
RY6选自：
1)羟基、C1～C3烷氧基；
2)未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；或
3)两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代的或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团；
RY7选自：
1)奎宁环基；或
2)4～6元饱和杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代；
RY8、RY9和与它们相连的碳原子一起形成6元饱和脂杂环基团；
或
RX、RY和与它们相连的碳原子共同形成未被取代或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的稠杂环基团，所述稠杂环基团包括两个相稠合的环状基团，所述稠杂环基团的环原子数为9～10；
R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、-N3、羧基、乙炔基；或
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子的基团取代；
3)-OR2、-(CH2)0-1NR2R3或-C(＝O)-NR2R3；
R2选自：
1)氢；或
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
3)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2或-C(＝O)-NRY1RY2的基团取代；或
4)-(CH2)0-1-RY4；
R3选自：
1)氢、C1～C3烷基；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C3～C6环烷基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2、RY4的基团取代；
3)-C(＝O)-R9、-S(＝O)2RY5；
或
R2、R3和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4～6元饱和杂环基团；
R4选自：
1)氢、卤族原子、-CH2CO2H、-C(＝O)H；
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；
3)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；
4)5元或6元杂环基团，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、氧杂环丁烷基或氧代的基团取代；或
5)-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6、-C(CH3)2NR5R6；
R5选自C3～C6环烷基、未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；
R6选自：
1)C1～C3烷基、C4～C7环烷基甲酰基、-S(＝O)2RY5；或
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
或
R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的4～7元饱和杂环基团；
R7选自：
1)C1～C4酰基、羟基、氧代、-NRY1RY2；或
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个羟基取代；
或
两个连接于同一碳原子上的R7和与它们相连的碳原子一起形成4～6元饱和杂环基团；
R8选自氢或C1～C3烷基；
R9选自未取代的、任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团或芳香杂环基团。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述式(I)化合物具有如下结构：
Figure FDA0002258158780000041
其中，
RX选自卤族原子、氰基或C1～C3卤代烷基；
RY选自：
1)氢、卤族原子、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
2)C3～C6环烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基的基团取代；
3)C1～C6烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C3～C6环烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；或
4)-NRY1RY3或-O-(CH2)0-1-RY7；
RY2选自C1～C3烷基；
RY3选自：
1)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；或
3)-(CH2)0-1-RY4、-C(＝O)RY5、-S(＝O)2RY5；
或
RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个RY6取代的6元脂杂环基团；
RY6选自：
1)羟基、C1～C3烷基；或
2)两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代的或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团；
R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基；或
2)-OR2、-(CH2)0-1-NR2R3或-C(＝O)-NR2R3；
R4选自：
1)氢、卤族原子、C3～C6环烷基；
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基的基团取代；或
3)-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6；
R6选自：
1)C1～C3烷基；
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
或
R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的5～7元饱和杂环基团。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述式(I)化合物具有如下结构：
Figure FDA0002258158780000051
RX选自卤族原子、氰基、乙炔基或C1～C3卤代烷基；
RY选自：
1)未取代的、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基；
2)被-CH2OCH3取代的环丙氧基；
3)氢、C1～C3烷硫基、-NRY1RY3或-O-(CH2)0-1-RY7；
RY1为氢或C1～C3烷基；
RY3选自：
1)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷氧基、卤族原子、-S(＝O)2RY5、C1～C3卤代烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的环丙基、-NRY1RY2的基团取代；
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷氧基、-NRY1RY2、-NHS(＝O)2CH3、羟基的基团取代；
3)C5～C8二环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个羟甲基取代；
4)-(CH2)0-1-RY4；
RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成被一个或两个RY6取代的4～6元脂杂环基团，所述脂杂环基团为饱和杂环基团，包含一个杂环原子；
RY6选自羟基、甲基、甲氧基中的一个或两个；或者，两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代或被一个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团，所述5元饱和杂环基团包含一个杂环原子；
RY7为4～6元饱和杂环基团，杂环上的杂原子为氧原子；
R1选自：
1)氢、氟原子、羟基、氰基、乙炔基、羧基、-N3、氨基、-CH2OH、C1～C3烷基；
2)-OR2，其中，R2选自未取代的、任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；
3)-(CH2)0-1NR2R3或-C(＝O)-NR2R3；其中，R2选自氢，未取代的或任选地被一个或多个选自C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代的C1～C3烷基，C3～C6环烷基，-(CH2)0-1-RY4；R3选自氢，-C(＝O)-R9，任选地被一个或多个选自RY4、-NRY1RY2的基团取代的C2～C4酰基；
R4选自氢、-CH2NR5R6；
R5选自C1～C3烷基；
R6选自C2～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自-NRY1RY2、羟基、C1～C3烷氧基的基团取代；RY1、RY2分别独立地选自C1～C3烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的5～7元饱和杂环基团，所述5～7元饱和杂环基团包含一个或两个杂环原子；
R7选自-CH2OH、氧代、羟基、C1～C3烷基或C2～C4酰基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
Y是C(RY)，RY选自-NHCH2CH2OCH3、-NHCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2F、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2OCF3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-SCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2OCH2CH2OCH3，以及下列结构中的一种：
Figure FDA0002258158780000071
R1选自-F、-OH、-OCH3、-CH2OH、-N3、-NH2、-CN、-H、-N(CH3)C(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-C≡CH、-CH3、-COOH、-NHCH2CH2OCH3、-C(＝O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-N(CH3)CH2C(＝O)N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHCH2C(＝O)N(CH3)2，以及下列结构中的一种：
Figure FDA0002258158780000072
R4选自-H、-N(CH3)C(＝O)CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2N(CH3)C(＝O)CH2OH、-CH2N(CH3)C(＝O)CH2OCH3，以及下列结构中的一种：
Figure FDA0002258158780000081
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，所述式(I)化合物具有如下结构：
Figure FDA0002258158780000082
其中，
RY选自：
1)未取代的、任选地被一个或多个羟基、C1～C3烷氧基取代的C3～C6环烷氧基；
2)C1～C6烷氧基，其未被取代或任选地被一个或多个选自卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C3～C6环烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；或
3)-NRY1RY3或-O-(CH2)0-1-RY7；
RY1选自氢或C1～C6烷基；
RY2选自C1～C3烷基；
RY3选自：
1)C1～C6烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基、任选地被一个或多个C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
2)C3～C6环烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基的基团取代；或
3)-(CH2)0-1-RY4；
或
RY1、RY3和与它们所连接的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个RY6取代的6元脂杂环基团；
RY4选自未取代的、任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团；
RY6选自：
1)羟基、C1～C3烷基；或
2)两个连接在相同碳原子上的RY6和与它们所连接的碳原子一起形成未取代的或任选地被一个或多个C1～C3烷基取代的5元饱和杂环基团；
RY7选自未被取代或任选地被一个或多个选自C1～C3烷基、氧代的基团取代的4～6元饱和杂环基团；
R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基；或
2)-OR2、-(CH2)0-1-NR2R3；
R4选自：
1)氢、卤族原子、C3～C6环烷基；
2)C1～C3烷基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、卤族原子、C1～C3烷氧基的基团取代；或
3)-CH2NR5R6；
R5选自C3～C6环烷基、未被取代或任选地被一个或多个-NRY1RY2取代的C1～C3烷基；
R6选自：
1)C1～C3烷基；
2)C1～C4酰基，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、C1～C3烷氧基、-NRY1RY2的基团取代；
或
R5、R6和与它们相连的N原子一起形成未被取代或任选地被一个或多个R7取代的5元、6元或7元饱和杂环基团。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其选自：
Figure FDA0002258158780000101
Figure FDA0002258158780000111
Figure FDA0002258158780000121
Figure FDA0002258158780000131
Figure FDA0002258158780000141
7.一种药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体，以及权利要求7所述的药物组合物在预防或治疗由FGFR4、FGF19或KLB介导的疾病中的用途。
9.权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体，以及权利要求7所述的药物组合物在治疗良性、恶性肿瘤或肥胖症中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中，所述恶性肿瘤包括肝细胞癌、胆管癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、食管鳞状细胞癌、恶性外周神经鞘膜瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌中的一种或多种。
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