JP2023501288A - 架橋環縮合ホルミルピリジン誘導体及びその応用 - Google Patents

架橋環縮合ホルミルピリジン誘導体及びその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、及びその応用を提供する。上記の化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼの活性、及びＦＧＦＲ４が高発現するＨｅｐ３Ｂ細胞の増殖活性に対し、いずれも強い阻害作用を有する。【化１】TIFF2023501288000238.tif42169

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、ホルミルピリジン誘導体に関し、特に、ＦＧＦＲ４阻害活性を有する架橋環縮合ホルミルピリジン誘導体（Ｂｒｉｄｇｅｄ ｃｙｃｌｏｆｏｒｍｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）に関する。
〔背景技術〕
線維芽細胞成長因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＦＧＦ）は、構造が類似するが異なる生物学的活性を持つ２０種類余りのポリペプチドからなるファミリーである。それは、細胞の増殖、移動、分化を刺激すること、及び、骨格と肢体の発育、組織の修復、血管の生成、腫瘍の形成過程において重要な役割を果たしている。
線維芽細胞成長因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼファミリーに属し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．，Ｇｒｏｓｅ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０：１１６－１２９）を含む。ＦＧＦＲ４は、リガンドと結合した細胞外領域と、膜貫通領域と、受容体がリン酸化された細胞内領域とから構成される。リガンドが受容体と特異的に結合した後、ＦＧＦＲ４の自己リン酸化が誘発され、さらに二量化されることにより、その構造ドメインは、不活性状態から活性状態になる。また、活性化されたＦＧＦＲ４は細胞内のキナーゼと相互にリン酸化することにより、一連の下流の関連するシグナル経路、例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ／プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）などを活性化し、最後に細胞の増殖、分化を刺激し、細胞のアポトーシスを阻害し、細胞の増殖、分化及び転移を調節する（Ｈａｕｇｓｔｅｎ，Ｅ．Ｍ．など，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，８：１４３９－１４５２；Ｃａｒｔｅｒ，Ｅ．Ｐ．など，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１５，２５：２２１－２３３）。
ＦＧＦＲ４遺伝子の過発現、変異又はそのリガンドであるＦＧＦ１９の過発現などのシグナル伝達の異常は、一部の腫瘍の発生及び発展において重要な役割を果たしている。ＦＧＦ１９は、ＦＧＦＲ４と高度に特異的に結合してＦＧＦＲ４を活性化し（Ｈａｒｍｅｒ，Ｎ．Ｊ．など，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４３：６２９－６４０．）、このシグナル経路は、肝癌において非常に重要な役割を果たしており、約５０％の肝細胞癌患者において、ＦＧＦＲ４が異常に高発現し且つ予後が悪い場合がある（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｍ．など，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７：ｅ３６７１３）。また、ＦＧＦＲ４／ＦＧＦ１９の過発現は、例えば乳癌（Ｊａａｋｋｏ，Ｓ．など，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，５４：３７８－３８２）、膠芽腫（Ｍａｓｉｃａ，Ｄ．Ｌ．など，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１１，７１：４５５０－４５６１）、前立腺癌（Ｗａｎｇ，Ｊ．など，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，１０：６１６９－６１７８）、横紋筋肉腫（Ｃｒｏｓｅ，Ｌ．Ｅ．Ｓ．など，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，１８：３７８０－３７９０）、胃癌（Ｙｅ，Ｙ．など，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０，１７：３３５４－３３６１）、卵巣癌（Ｚａｉｄ，Ｔ．Ｍ．など，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１３，１９：８０９－８２０）、肺癌（Ｆａｗｄａｒａ，Ｓ．など，ＰＮＡＳ，２０１３，１１０：１２４２６－１２４３１）、結腸直腸癌（Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ，Ｌ．Ｒ．など，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：８５－９７）、皮膚癌などの他のタイプの癌の転移や侵襲性に関連すると考えられる。
また、ＦＧＦＲ４のキナーゼ領域の変異は、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、悪性神経膠腫などの腫瘍に見られる。７％～８％の横紋筋肉腫患者には、ＦＧＦＲ４キナーゼの活性が持続的に活性化される変異が存在し、その変異部位は、主にＫ５３５及びＥ５５０で発生し、ＦＧＦＲ４キナーゼの活性を増加させ、末期腫瘍の転移に関連する（Ｔａｙｌｏｒ ＶＩ，Ｊ．Ｇ．など，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００９，１１９：３３９５－３４０７）。乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ４５３のＦＧＦＲ４ Ｙ３６７Ｃ変異によって、ＦＧＦＲ４が自発的に二量体を形成することにより、ＥＲＫの活性化を引き起こして、ＭＡＰＫシグナル経路を増強し、細胞の増殖を促進し、腫瘍の形成を誘発する（Ｒｏｉｄｌ，Ａ．など，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９：１５４３－１５５２）。
現在、ＷＯ２０１４０１１９００、ＷＯ２０１５０６１５７２、ＷＯ２０１６０６４９６０、ＷＯ２０１６１３４２９４、ＷＯ２０１６１３４３１４などを含む一連のＦＧＦＲ４阻害剤の特許出願が公開されているが、従来の特許になった化合物のＦＧＦＲ４阻害活性には依然として大きな向上の余地があるので、活性がより高く且つより優れる薬効を有する新たな化合物の開発が求められている。
〔発明の概要〕
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグを提供することを主目的とし、
Figure 2023501288000002
ここで、Ｖ、Ｗは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４のアルキレン基、シクロプロピリデン基から選ばれ、且つ、Ｖ、Ｗは、Ｒ８基に結合する炭素原子及びＲ１基に結合する炭素原子と共に４～６員の炭素環基を形成し、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）又はＮから選ばれ、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）又はＮから選ばれ、Ｚは、ＣＨ又はＮから選ばれ、且つ、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち多くとも１つは、Ｎであり、
ＲＸは、以下の基から選ばれ、
１）水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、エチニル基；又は
２）無置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基；
ＲＹは、以下の基から選ばれ、
１）水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ基；
２）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基；
３）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基；
４）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、ＣＨ３ＯＣＨ２－から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基；
５）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基；又は
６）－ＮＲＹ１ＲＹ３、－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ７又は－ＣＨＲＹ８ＲＹ９；
ＲＹ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ＲＹ２は、水素、無置換又はヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
ＲＹ３は、以下の基から選ばれ、
１）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基；
２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基；
３）無置換又はヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ５～Ｃ８ジシクロアルキル基；又は
４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
又は、
ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲＹ６で置換されていてもよい４～６員の脂肪族複素環基を形成する；
ＲＹ４は、以下の基から選ばれ、
１）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基；
２）無置換又は１つ若しくは複数の－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５で置換されていてもよいフェニル基；
ＲＹ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
ＲＹ６は、以下の基から選ばれ、
１）ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基；
２）無置換又は１つ若しくは複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；又は
３）同じ炭素原子に結合する２つのＲＹ６は、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい５員の飽和複素環基を形成する；
ＲＹ７は、以下の基から選ばれ、
１）キヌクリジニル基；又は
２）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基；
ＲＹ８、ＲＹ９は、それらに結合する炭素原子と共に６員の飽和脂肪族複素環基を形成する；
又は
ＲＸ、ＲＹは、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい縮合複素環基を形成し、前記縮合複素環基は、互いに縮合している２個の環状基を含み、前記縮合複素環基の環構成原子の数は、９～１０であり、
Ｒ１は、以下の基から選ばれ、
１）水素、ハロゲン原子、シアノ基、－Ｎ３、カルボキシル基、エチニル基；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基、
３）－ＯＲ２、－（ＣＨ２）０－１ＮＲ２Ｒ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３；
Ｒ２は、以下の基から選ばれ、
１）水素；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、
３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＹ１ＲＹ３から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；又は
４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４；
Ｒ３は、以下の基から選ばれ、
１）水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３、ＲＹ４から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アシル基；
３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
又は
Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基を形成する；
Ｒ４は、以下の基から選ばれ、
１）水素、ハロゲン原子、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；
３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基；
４）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、オキセタニル基又はオキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい５員又は６員の複素環基；又は
５）－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（ＣＨ３）２ＮＲ５Ｒ６；
Ｒ５は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、無置換又は１つ若しくは複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、以下の基から選ばれ、
１）Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルホルミル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アシル基；
又は
Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～７員の飽和複素環基を形成する；
Ｒ７は、以下の基から選ばれ、
１）Ｃ１～Ｃ４アシル基、ヒドロキシ基、オキソ、－ＮＲＹ１ＲＹ２；又は
２）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；
又は
同じ炭素原子に結合する２つのＲ７は、それらに結合する炭素原子と共に４～６員の飽和複素環基を形成する；
Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ９は、無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基又は芳香族複素環基から選ばれる。
本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは上記の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９又はＫＬＢ（β－Ｋｌｏｔｈｏ）介在性疾患の予防又は治療における使用を提供する。
本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは上記の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９又はＫＬＢ（β－Ｋｌｏｔｈｏ）介在性疾患を予防又は治療するための医薬品の調製における使用を提供する。
本発明の一実施形態は、良性や悪性腫瘍又は肥満症の治療における、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは上記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の一実施形態は、良性や悪性腫瘍又は肥満症を治療するための医薬品の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは上記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記悪性腫瘍は、肝細胞癌、胆管癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、食道扁平上皮癌、悪性末梢神経鞘腫瘍、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、皮膚癌のうちの１種又は複数種を含む。
本発明の一実施形態は、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９又はＫＬＢ（β－Ｋｌｏｔｈｏ）介在性疾患に罹患する患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９又はＫＬＢ（β－Ｋｌｏｔｈｏ）介在性疾患を予防又は治療する方法を提供する。
本発明の一実施形態に係る化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼの活性、及びＦＧＦＲ４が高発現するＨｅｐ３Ｂ細胞とＨｕＵ－７細胞の増殖活性に対していずれも強い阻害作用を有する。
〔図面の簡単な説明〕
図１、２は、本発明に係る化合物４のインビボ薬効実験のテストデータ図である。
〔発明を実施するための形態〕
以下の説明においては、本発明の特徴及び利点を具現化する典型的な実施形態を詳述する。なお、本発明は、異なる実施形態において、いずれも本発明の範囲を逸脱しない範囲において種々の変更を有することができ、その説明は、本発明を限定するものではなく、本質的に説明するためのものである。
本発明の一実施形態は、ＦＧＦＲ４阻害活性を有し、ＦＧＦＲ４阻害剤として使用可能な式（Ｉ）で示される架橋環縮合ホルミルピリジン誘導体を提供する。
Figure 2023501288000003
ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８などは、上記の説明に適している。
一実施形態において、Ｖ、Ｗは、Ｒ８基に結合する炭素原子、Ｒ１基に結合する炭素原子と共に４員の炭素環基、５員の炭素環基又は６員の炭素環基を形成する。
一実施形態において、Ｖ、Ｗは、それぞれ、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、シクロアルキレン基であってもよく、例えば、Ｖ、Ｗにおける炭素原子の数は、２個、３個であってもよい。
一実施形態において、Ｖ、Ｗは、それぞれ直鎖アルキレン基－（ＣＨ２）ｎ－であってもよく、ｎの値は、１～２であってもよい。
一実施形態において、Ｖ、Ｗは、それぞれ分岐鎖アルキレン基、例えば－ＨＣ（ＣＨ３）－、
Figure 2023501288000004
－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ－、－ＣＨ２（ＣＨ３）２Ｃ－であってもよい。
一実施形態において、Ｖ、Ｗは、それぞれシクロプロピリデン基（Ｃ（ＣＨ２）２）であってもよい。
一実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち一つのみは、Ｎであり、例えば、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｚは、ＣＨであり、また例えば、Ｘは、Ｃ（ＲＸ）であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨであり、さらに例えば、Ｘは、Ｃ（ＲＸ）であり、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｚは、Ｎである。
他の実施形態において、Ｘは、Ｃ（ＲＸ）であり、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｚは、ＣＨである。
一実施形態において、ＲＸに含まれる炭素原子の数は、１～６個、例えば２、３、４、５個であってもよい。
一実施形態において、ＲＸの置換のＣ１～Ｃ６アルキル基は、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基であってもよく、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基であってもよい。
一実施形態において、ＲＸにおける置換基の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個であってもよい。
一実施形態において、ＲＹに含まれる炭素原子の数は、１～２０個、例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１４個、１５個、１６個、１８個であってもよい。
一実施形態において、ＲＹにおける置換基の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、同時にＣ１～Ｃ３アルコキシ基及びハロゲン原子で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、同時にヒドロキシ基及びハロゲン原子で置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ基であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３に含まれる炭素原子の数は、１～２０個、例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１４個、１５個、１６個、１８個であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３、ＲＹ４、ＲＹ６における置換基の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシメチル基で置換されているＣ５～Ｃ８ジシクロアルキル基であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１個若しくは２個のＲＹ６で置換されていてもよい５員又は６員の脂肪族複素環基を形成する。
一実施形態において、各ＲＹ６基は、同じであっても異なっていてもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３及びＮ原子により形成される無置換若しくは置換の５員又は６員の脂肪族複素環基は、１個のＯ原子を含んでもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３及びＮ原子により形成される５員又は６員の脂肪族複素環基は、５員又は６員の飽和脂肪族複素環基であってもよく、５員又は６員の不飽和脂肪族複素環基であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３及びＮ原子により形成される５員又は６員の不飽和脂肪族複素環基は、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基であってもよい。
一実施形態において、同じ炭素原子に結合する２つのＲＹ６は、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１個若しくは２個のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい５員の飽和複素環基を形成する。
一実施形態において、ＲＸ、ＲＹは、それらに結合する炭素原子と共に無置換若しくは置換の縮合複素環基を形成し、前記縮合複素環基は、互いに縮合している２個の環状基を含み、２個の複素環基であってもよく、１個の炭素環基と１個の複素環基であってもよく、複素環基は、芳香族複素環基であってもよい。
一実施形態において、ＲＸ、ＲＹがそれらに結合する炭素原子と共に形成した縮合複素環基は、イミダゾピリジン、イソチアゾロピリジンであってもよい。
一実施形態において、ＲＸ、ＲＹにより形成される縮合複素環基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む。
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３がそれらに結合するＮ原子と共に形成した無置換若しくは置換の５員又は６員の飽和複素環基の環上において、１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、２個のヘテロ原子は、第１ヘテロ原子及び第２ヘテロ原子を含み、第１ヘテロ原子は、Ｒ２、Ｒ３に結合するＮ原子であり、第２ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる。
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３がそれらに結合するＮ原子と共に形成した無置換若しくは置換の５員又は６員の飽和複素環基は、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３がそれらに結合するＮ原子と共に形成した置換の５員又は６員の飽和複素環基における置換基Ｒ７の数は、１個、２個、３個又は４個であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、以下の基から選ばれ、
１）水素；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基；
３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；又は
４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４；
Ｒ３は、以下の基から選ばれ、
１）水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２、ＲＹ４から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アシル基；
３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
又は
Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基を形成する。
一実施形態において、各Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい。
一実施形態において、Ｒ７は、環上の炭素原子に結合してもよく、環上のヘテロ原子に結合してもよい。
一実施形態において、Ｒ４は、無置換若しくは置換の５員又は６員の複素環基であってもよく、前記５員又は６員の複素環基は、飽和複素環基であってもよく、芳香族複素環基であってもよく、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのうちの１つ又は複数を含む。例えば、Ｒ４は、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６がそれらに結合するＮ原子と共に形成した無置換若しくは置換の５員又は６員の飽和複素環基の環上において、第１ヘテロ原子及び第２ヘテロ原子２個のヘテロ原子を含み、第１ヘテロ原子は、Ｒ５、Ｒ６に結合するＮ原子であり、第２ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６がそれらに結合するＮ原子と共に形成した無置換若しくは置換の４員、５員、６員又は７員の飽和複素環基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６がそれらに結合するＮ原子と共に形成した置換の４～７員の飽和複素環基における置換基Ｒ７の数は、１個、２個、３個又は４個であってもよい。
一実施形態において、置換のＣ１～Ｃ６アルキル基において、置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個などであってもよい。
一実施形態において、置換のＣ１～Ｃ６アルキル基は、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、いずれも、例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル基、３－ブロモ－２－フルオロプロピル基（－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２Ｂｒ）及１－ブロモメチル－２－ブロモエチル基であってもよい。
一実施形態において、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基（－ＣＨ２ＯＨ）、２－ヒドロキシエチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２－ヒドロキシプロピル基（－ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨＣＨ３）、３－ヒドロキシプロピル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）及５－ヒドロキシペンチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であってもよい。
一実施形態において、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、例えば－ＣＨＣｌＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであってもよい。
一実施形態において、ヒドロキシ基で置換されている－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基は、－ＯＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＯＣＨ３Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基は、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、１－メトキシプロピル基、２－メトキシプロピル基であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基は、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であってもよい。
一実施形態において、置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、例えばヒドロキシメトキシ基（－ＯＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であってもよく、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、例えば－ＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、例えばシクロプロポキシメトキシ基（－ＯＣＨ２ＯＣ３Ｈ５）であってもよく、同時にＣ１～Ｃ３アルコキシ基及びハロゲン原子で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、例えばメトキシトリフルオロプロポキシ基であってもよく、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ基、例えば、－ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などであってもよく、さらに、同時にヒドロキシ基及びハロゲン原子で置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ基、例えば－ＯＣＨ２ＣＨＣｌＣＨ２ＯＨであってもよい。
一実施形態において、ヒドロキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、３－ヒドロキシシクロブチル基、３－ヒドロキシシクロペンチル基、４－ヒドロキシシクロヘキシル基であってもよい。
一実施形態において、ハロゲン原子で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、モノクロロシクロプロピル基（－Ｃ３Ｈ４－Ｃｌ）、モノフルオロシクロブチル基（－Ｃ４Ｈ６－Ｆ）であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基の置換基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基であってもよく、例えばＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、メトキシシクロプロピル基（－Ｃ３Ｈ４－ＯＣＨ３）、メトキシシクロブチル基（－Ｃ４Ｈ６－ＯＣＨ３）、メトキシシクロペンチル基（－Ｃ５Ｈ８－ＯＣＨ３）、メトキシシクロヘキシル基（－Ｃ６Ｈ１０－ＯＣＨ３）、エトキシシクロヘキシル基（－Ｃ６Ｈ１０－ＯＣ２Ｈ５）であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、トリフルオロメトキシシクロプロピル基（－Ｃ３Ｈ４－ＯＣＦ３）、トリフルオロメトキシシクロペンチル基（－Ｃ５Ｈ８－ＯＣＦ３）、トリフルオロメトキシシクロヘキシル基（－Ｃ６Ｈ１０－ＯＣＦ３）、ジフルオロメトキシシクロプロピル基（－Ｃ３Ｈ４－ＯＣＨＦ２）、ジフルオロメトキシシクロヘキシル基（－Ｃ６Ｈ１０－ＯＣＨＦ２）であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基において、置換基であるＣ１～Ｃ３アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基であってもよく、例えばＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基は、メトキシシクロプロポキシ基（－ＯＣ３Ｈ４－ＯＣＨ３）、メトキシシクロブトキシ基（－ＯＣ４Ｈ６－ＯＣＨ３）、メトキシシクロペンチルオキシ基（－ＯＣ５Ｈ８－ＯＣＨ３）、メトキシシクロヘキシルオキシ基（－ＯＣ６Ｈ１０－ＯＣＨ３）、エトキシシクロヘキシルオキシ基（－ＯＣ６Ｈ１０－ＯＣ２Ｈ５）であってもよい。
一実施形態において、飽和複素環基におけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。
一実施形態において、４～６員の飽和複素環基は、環上において４～６個の原子を含有する飽和複素環基を表す。４～６員の飽和複素環基は、４員の飽和複素環基、５員の飽和複素環基、６員の飽和複素環基であってもよい。
一実施形態において、４～６員の飽和複素環基は、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基であってもよい。
一実施形態において、５員又は６員の飽和複素環基は、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基であってもよい。
一実施形態において、６員の不飽和脂肪族複素環基は、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基であってもよい。
一実施形態において、置換の４～６員の飽和複素環基の置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基であってもよく、オキソ（＝Ｏ）であってもよい。
一実施形態において、縮合複素環基は、例えば、１個のベンゼン環と１個の複素環とが縮合しているか、又は２個の複素環が縮合している二環含有基であってもよい。
一実施形態において、Ｃ１～Ｃ４アシル基に含まれる炭素原子の数は、１～４個であり、Ｃ１～Ｃ４アシル基は、さらにＣ２～Ｃ３アシル基又はＣ２～Ｃ４アシル基であってもよく、例えばＣ１～Ｃ４アシル基は、アセチル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、プロピオニル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、ブチリル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチルプロピオニル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）などであってもよい。
一実施形態において、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルホルミル基に含まれる炭素原子の数は、４～７個であり、その中のシクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基であり、例えば、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルホルミル基は、シクロプロピルホルミル基、シクロブチルホルミル基、シクロペンチルホルミル基、シクロヘキシルホルミル基であってもよい。
一実施形態において、ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基（－ＣＮ）、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）又はＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選ばれ、例えば－ＣＮ、－Ｃｌ、－ＣＦ３などである。
一実施形態において、ＲＹは、シクロプロポキシ基（－ＯＣ３Ｈ５）、イソプロピルチオ基（－ＳＣＨ（ＣＨ３）２）であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、例えばメトキシ基（ＣＨ３Ｏ－）、エトキシ基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－）、イソプロポキシ基（（ＣＨ３）２ＣＨＯ－）であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基、例えば－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基であってもよく、その置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基であってもよく、例えばＲＹは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ７であってもよく、ＲＹ７は、無置換の４員、５員又は６員の飽和複素環であり、複素環上のヘテロ原子は、酸素原子である。
一実施形態において、ＲＹ７は、置換又は無置換の４員、５員又は６員の飽和複素環基であってもよく、１個のヘテロ原子、例えば酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
一実施形態において、ＲＹ１は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、ハロゲン原子で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＣＨ２Ｆであってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、ＲＹ１は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ぶことができ、ＲＹ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、例えば、ＲＹ３は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、置換のＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、置換基は、メトキシ基で置換されているシクロプロピル基であってもよく、例えば、ＲＹ３は、－ＣＨ２Ｃ３Ｈ４ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、置換のＣ１～Ｃ６アルキル基であってもよく、その置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基であってもよく、例えば、ＲＹ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、置換又は無置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であってもよく、置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基（例えばメトキシ基）、ヒドロキシ基、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＲＹ１ＲＹ２であってもよい。
一実施形態において、－ＮＲＹ１ＲＹ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換されているシクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されているシクロブチル基、－Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているシクロブチル基、メトキシ基で置換されているシクロブチル基、メトキシ基で置換されているシクロペンチル基、ヒドロキシ基で置換されているシクロペンチル基であってもよい。
一実施形態において、ＲＹは、－ＮＲＹ１ＲＹ３であり、ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ３は、置換のシクロペンチル基であり、シクロペンチル基におけるＮに結合する環形成炭素原子（キラル炭素原子）及びシクロペンチル基における置換基に結合する環形成炭素原子（キラル炭素原子）は、それぞれ独立に、Ｒ型又はＳ型であってもよく、ここで、シクロペンチル基における置換基は、例えば１個のメトキシ基又はヒドロキシ基であってもよく、置換基に結合する環形成炭素原子は、Ｎに結合する環形成炭素原子のオルト位に位置してもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、置換又は無置換のＣ５～Ｃ８ジシクロアルキル基であってもよく、置換基は、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＯＨであってもよい。
一実施形態において、ＲＹ３は、－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ４は、無置換若しくは置換の４員、５員又は６員の飽和複素環基であってもよく、１個のヘテロ原子、例えば酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
一実施形態において、ＲＹ４の飽和複素環基における置換基は、オキソ、メチル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５（例えば－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）であってもよく、置換基は、環構成へテロ原子のオルト位の炭素に位置してもよく、環構成へテロ原子に結合してもよい。
一実施形態において、ＲＹ４は、置換又は無置換の４員、５員又は６員の飽和複素環基であってもよく、前記飽和複素環基は、１個の環構成へテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含んでもよく、飽和複素環基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基（例えばメチル基）、オキソ基で置換されていてもよく、置換基は、環上の炭素原子に結合してもよく、環上のヘテロ原子に結合してもよく、ここで、ヘテロ原子がＳである場合、２個のオキソ基で置換されて、環においてスルフリル基－Ｓ（＝Ｏ）２－を形成することができる。
一実施形態において、ＲＹ４は、置換のフェニル基であってもよく、置換基は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、例えば－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１個若しくは２個のＲＹ６で置換されている４員、５員又は６員の飽和脂肪族複素環基を形成し、１個のヘテロ原子（Ｎ）を含んでもよい。
一実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ３がそれらに結合するＮ原子と共に形成した脂肪族複素環基における置換基ＲＹ６は、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基のうちの１種又は２種であってもよい。
一実施形態において、同じ炭素原子に結合する２つのＲＹ６は、それらに結合する炭素原子と共に１個のＣ１～Ｃ３アルキル基（例えばメチル基）で置換されている５員の飽和複素環基を形成し、前記５員の飽和複素環基は、１個の環構成へテロ原子、例えばＮを含んでもよく、置換基であるＣ１～Ｃ３アルキル基は、Ｎに結合してもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、－Ｎ３、エチニル基、シアノ基、アミノ基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、－ＯＲ２であってもよく、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、例えば－ＣＨ２ＯＨであってもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨ２）０－１ＮＲ２Ｒ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基（例えばメチル基）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基（例えば－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基（例えば－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、置換のＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、その置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシ基であってもよく、例えば、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基（例えばシクロブチル基、シクロペンチル基）であってもよく、－ＮＲＹ１ＲＹ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、－ＮＲＹ１ＲＹ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２であってもよく、例えば、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、水素であってもよい。
一実施形態において、Ｒ３は、置換又は無置換のＣ１～Ｃ４アシル基であってもよく、さらに、置換又は無置換のＣ２～Ｃ４アシル基であってもよく、置換基は、－ＮＲＹ１ＲＹ２であってもよく、例えば、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４員、５員又は６員の飽和複素環基を形成し、前記飽和複素環基は、１個又は２個の環構成へテロ原子、例えば２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含んでもよい。
一実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、オキソ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２～Ｃ４アシル基（例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）であってもよい。
一実施形態において、Ｒ７は、環構成へテロ原子のオルト位の炭素原子に結合してもよい。
一実施形態において、Ｒ９は、無置換若しくは置換の４員、５員又は６員の飽和複素環基又は芳香族複素環基であってもよく、環上のヘテロ原子の数は、１個又は２個、例えば１個の窒素原子又は２個の窒素原子であってもよく、置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、例えばメチル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ４は、無置換若しくは置換の５員又は６員の複素環基であってもよく、その環構成へテロ原子は、１個又は２個、例えば２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、或いは１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含んでもよい。
一実施形態において、Ｒ４の５員又は６員の複素環基の置換基は、オキソであってもよい。
一実施形態において、Ｒ４は、水素又は－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であってもよい。
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ４アシル基、例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、Ｒ６は、－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されているＣ２～Ｃ４アシル基であってもよく、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、例えば、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。
一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ基で置換されているＣ２～Ｃ４アシル基、例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨであってもよい。
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ２～Ｃ４アシル基、例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、例えばメチル基、エチル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員の飽和複素環基を形成する。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６がそれらに結合するＮ原子と共に形成した複素環基における環構成へテロ原子は、１個又は２個、例えば２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、或いは１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含んでもよい。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６により形成される飽和複素環基における置換基Ｒ７は、オキソ（＝Ｏ）であってもよく、オキソ基は、炭素原子に結合してカルボニル基を形成し、カルボニル基は、環構成へテロ原子のオルト位に位置してもよく、オキソ基は、環構成へテロ原子に結合してもよく、例えば、２個のオキソ基は、同じ硫黄原子に結合してスルフリル基を形成する。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６により形成される飽和複素環基における置換基Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基（例えばメチル基、エチル基）、Ｃ２～Ｃ４アシル基（例えばアセチル基ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）－）、ヒドロキシ基であってもよく、置換基は、環構成へテロ原子のオルト位に位置してもよく、又は、環構成へテロ原子に直接結合してもよく。
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有することができる。
Figure 2023501288000005
ここで、ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基（－ＣＮ）、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選ばれ、Ｒ１、Ｒ４、ＲＹの構造は、上記の説明に適している。
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有することができる。
Figure 2023501288000006
ここで、Ｒ１、Ｒ４、ＲＹの構造は、上記の説明に適している。
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有することができる。
Figure 2023501288000007
ＲＸは、水素、ハロゲン原子、シアノ基又はＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選ばれ、
ＲＹは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、１つ又は複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２、－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ３から選ばれ、
又は
ＲＸ、ＲＹは、それらに結合する炭素原子と共に縮合複素環基を形成し、それは、置換されていないか、又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく、ここで、縮合複素環基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む。
Ｒ１、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、Ｒ４の構造は、上記の説明に適している。
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有することができる。
Figure 2023501288000008
ここで、ＲＸは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ４の構造は、上記の説明に適している。
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有することができる。
Figure 2023501288000009
ここで、ＲＹは、水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、１つ又は複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２、－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ３から選ばれ、
Ｒ１、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、Ｒ４の構造は、上記の説明に適している。
一実施形態において、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、ＲＹは、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び以下の構造から選ばれる１種であり、構造式における化学的結合の末端の「
Figure 2023501288000010
」は、この化学的結合を介して式（Ｉ）の構造における他の原子に結合することを表す。
Figure 2023501288000011
Ｒ１は、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び以下の構造から選ばれる１種であり、
Figure 2023501288000012
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３及び以下の構造から選ばれる１種であり、
Figure 2023501288000013
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物であってもよく、
Figure 2023501288000014
Figure 2023501288000015

Figure 2023501288000016

Figure 2023501288000017

Figure 2023501288000018

Figure 2023501288000019
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物から選ばれ、
Figure 2023501288000020
Figure 2023501288000021
Figure 2023501288000022
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物から選ばれ、
Figure 2023501288000023
Figure 2023501288000024
一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物から選ばれ、
Figure 2023501288000025
Figure 2023501288000026
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法を提供し、その反応式は、以下の通りである。
Figure 2023501288000027
又は、
Figure 2023501288000028
ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ８は、前述の式（Ｉ）の化合物に関する説明に適している。
Ｒ１１は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、－Ｎ３、－ＯＲ２、－ＯＰｇ１、－ＮＨＰｇ２、－ＮＲ２Ｐｇ２、－ＮＲ３Ｐｇ２又は－ＣＯ２Ｐｇ３から選ばれ、
Ｒ２は、以下の基から選ばれ、
１）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；又は
２）無置換又はハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；
Ｒ３は、以下の基から選ばれ、
１）Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
２）無置換又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アシル基；
３）－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
Ｐｇ１は、ヒドロキシ基の保護基であり、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基から選ぶことができる。
Ｐｇ２は、アミノ基の保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基から選ぶことができる。
Ｐｇ３は、カルボキシル基の保護基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ－ニトロベンジル基から選ぶことができる。
Ｒ４１は、以下の基から選ばれ、
１）水素、ハロゲン原子；
２）無置換又は－ＯＰｇ１、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基；
３）無置換又は－ＯＰｇ１、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基；
４）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、オキセタニル基又はオキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい５員又は６員の複素環基；又は
５）－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（ＣＨ３）２ＮＲ５Ｒ６、
Ｒ５は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、無置換又は１つ若しくは複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、以下の基から選ばれ、
１）Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルホルミル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、又は
２）無置換又は－ＯＰｇ１、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アシル基、
又は
Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい５員、６員又は７員の飽和複素環基を形成する。
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基、－ＯＰｇ１、オキソから選ばれ、
又は
同じ炭素原子に結合する２つのＲ７は、それらに結合する炭素原子と共に４～６員の飽和複素環基を形成する。
Ｐｇは、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ベンジル基から選ばれるか、又は、２個のＰｇが、それに結合する－Ｏ－ＣＨ－Ｏ－基と、５～７員の１，３－ジオキサシクロアルキル基を形成する。
＜用語の定義及び説明＞
本発明において、特に説明しない限り、ある基についての説明又は記述は、その基を含むすべての基に適している。例えば、アルキル基についての説明は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基などに適している。Ｃ１～Ｃ６アルキル基についての説明又は記述は、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」などに適しており、且つ、下記の定義は、特許請求の範囲及び明細書に適している。
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
Ｃｍ～Ｃｎ基は、対応する基にｍ～ｎ個の炭素原子を含有することを表し、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。
「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよい。Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－へキシル基であってもよい。分岐鎖のアルキル基において、置換基は、１個のメチル基であってもよく、例えばイソプロピル基が挙げられ、２個のメチル基であってもよく、例えばｔ－ブチルが挙げられ、１個のエチル基であってもよく、例えば１－エチルプロピル基が挙げられ、さらに、３個のメチル基であってもよく、よりさらに、１個のメチル基及び１個のエチル基であってもよい。分岐鎖の位置は、１位の炭素、２位の炭素、３位の炭素、４位の炭素、５位の炭素に位置してもよく、ここで、結合される炭素原子（Ｃ・）は、１位の炭素を表す。
Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよい。Ｃ１～Ｃ６アルキル基において、炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個であってもよい。
Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、さらに、Ｃ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であってもよい。
「アルキレン基」とは、アルカンの炭素原子から２個の水素原子を失って形成される２価の基を意味し、２つの原子価は、同じ原子に集中してもよく、２個の原子にそれぞれ結合してもよい。例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチリデン（－ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられる。
「アルコキシ基」は、－Ｏ－Ｒａで示すことができ、ここで、Ｒａは、アルキル基であり、Ｒａの具体的な構造は、上記のアルキル基についての記述に適している。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、１～６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基における炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個であってもよい。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基及びｎ－へキシルオキシ基などであってもよい。
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基又はイソプロポキシ基であってもよい。
「アルキルチオ基」は、－Ｓ－Ｒａで示すことができ、ここで、Ｒａは、アルキル基であり、Ｒａの具体的な構造は、上記のアルキル基についての記述に適している。Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ基は、メチルチオ基（－ＳＣＨ３）、エチルチオ基（－ＳＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピルチオ基（－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）又はイソプロピルチオ基（－ＳＣＨ（ＣＨ３）２）であってもよい。
「置換のアルキル基」は、アルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを示す。置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の炭素、例えば１位（結合される炭素原子（Ｃ・）は、１位の炭素を表す）、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよい。複数個の置換基の種類は、同じでもよく、例えば１－フルオロメチル－２－フルオロエチル基が挙げられ、異なっていてもよく、例えば－ＣＨ２ＣＨＣｌＣＨ２ＯＨが挙げられる。
「置換のＣ１～Ｃ６アルキル基」におけるＣ１～Ｃ６アルキル基の構造は、上記のＣ１～Ｃ６アルキル基についての記述に適しており、置換基は、上記「置換のアルキル基」における置換基の記述に適している。置換のＣ１～Ｃ６アルキル基は、さらに置換のＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。
「ハロゲン化アルキル基」は、アルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていることを示し、即ち、置換基がハロゲン原子である「置換のアルキル基」を示す。
「アルコキシ基で置換されているアルキル基」は、－Ｒａ１Ｏ－Ｒａ２で示すことができ、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２は、いずれもアルキル基であり、Ｒａ１、Ｒａ２の具体的な構造は、上記のアルキル基についての説明に適している。「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子がＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていることを示す。
「ヒドロキシ基で置換されている－ＮＲＹ１ＲＹ２」は、ＲＹ１及び／又はＲＹ２のアルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子がヒドロキシ基で置換されていることを示し、ヒドロキシ基の数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。例えばヒドロキシ基で置換されている－ＮＲＹ１ＲＹ２は、－Ｎ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＮＣＨ３（ＣＨ２ＯＨ）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であってもよい。
「置換のアルコキシ基」は、アルコキシ基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを示し、ここで、アルコキシ基の構造は、上記のアルコキシ基についての記述に適している。置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の炭素、例えば１位（酸素原子に結合する炭素原子（Ｃ・）は、１位の炭素を表す）、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよい。複数個の置換基の種類は、同じでもよく、例えばトリフルオロメトキシ基（－ＯＣＦ３）が挙げられ、異なっていてもよく、例えばメトキシトリフルオロプロポキシ基が挙げられる。
「置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基」は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを示し、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の構造は、上記のＣ１～Ｃ６アルコキシ基についての記述に適している。
「ハロゲン化アルコキシ基」とは、含まれるアルキル基における水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていることを意味する。置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の炭素、例えば１位、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよい。例えば、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ基（－ＯＣＦ３）、ジフルオロメトキシ基（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロエトキシ基（例えば－ＯＣＨ２ＣＦ３）であってもよい。
環状基とは、環状化合物の環上の炭素原子又はヘテロ原子が１つ又は複数の水素原子を失って形成される基を意味する。環上の原子の種類によっては、環状基は、炭素環基及び複素環基を含む。炭素環基とは、炭素環化合物の環上の炭素原子がそれに結合する１つ又は複数の水素原子を失って形成される基を意味する。環状基の環上にＮ個の原子（炭素原子及びヘテロ原子）を含有すると、この環を「Ｎ員環」と呼ぶ。例えば、シクロプロピル基は、炭素環基に属し、３員環基である。含まれる環の数に応じて、環状基は、単環基及び多環基を含み、多環基は、例えば、二環基、例えばジシクロアルキル基であってもよい。
「シクロアルキル基」とは、シクロアルカンの環上の炭素原子が１つ又は複数の水素原子を失って形成される飽和単環基を意味する。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」は、３～６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表す。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基における炭素原子の数は、３個、４個、５個、６個であってもよい。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、３～６員環基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であってもよい。
「シクロアルコキシ基」は、－Ｏ－Ｒｂで示すことができ、Ｒｂの具体的な構造は、上記のシクロアルキル基についての記述に適しており、ここで、酸素原子は、環上の炭素原子に結合する。Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基であってもよい。
「置換のシクロアルキル基」は、シクロアルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。
「置換のシクロアルコキシ基」は、シクロアルコキシ基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」、「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基」、「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」におけるＣ３～Ｃ６シクロアルキル基の構造は、上記のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基についての記述に適している。
「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基」、「置換のＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」における置換基は、環上の炭素原子に結合してもよく、置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の炭素、例えば１位（結合される炭素原子（Ｃ・）は、１位の炭素を表す）、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよく、複数個の置換基の種類は、同じであっても異なっていてもよい。
「ジシクロアルキル基」は、ジシクロアルカンにおける環上の炭素原子が１個の水素原子を失って形成される１価の炭化水素基を示す。Ｃ５～Ｃ８ジシクロアルキル基は、５～８個の炭素原子を含有するジシクロアルキル基を示し、Ｃ５～Ｃ８ジシクロアルキル基は、５～８員のジシクロアルキル基であってもよく、即ち、含まれる炭素原子は、いずれも環上に位置する。Ｃ５～Ｃ８ジシクロアルキル基は、架橋環系であってもよく、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基であってもよい。
「置換のジシクロアルキル基」は、ジシクロアルキル基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを示す。置換基は、環上の炭素原子に結合してもよく、置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の炭素、例えば１位、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよく、複数個の置換基の種類は、同じであっても異なっていてもよい。「置換のＣ５～Ｃ８ジシクロアルキル基」におけるＣ５～Ｃ８ジシクロアルキル基は、上記の説明に適している。
「複素環基」とは、複素環化合物の環上の炭素原子又はヘテロ原子が１つ又は複数の水素原子を失って形成される基を意味する。芳香族の特徴によっては、複素環基は、脂肪族複素環基（芳香族の特徴を有しない）及び芳香族複素環基を含む。飽和の程度によっては、複素環基は、飽和複素環基及び不飽和複素環基を含み、芳香族複素環基は、不飽和複素環基に属し、脂肪族複素環基は、飽和複素環基だけでなく、不飽和複素環基も含む。複素環基に含まれるヘテロ原子は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個などであってもよく、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ぶことができる。
「置換の複素環基」とは、複素環基のうちの１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。置換基は、環上の炭素原子又はヘテロ原子に結合してもよい。置換基の数は、１個又は複数個、例えば２個、３個、４個、５個、６個などであってもよい。置換基は、任意の原子、例えば１位、２位、３位、４位、５位、最終位の炭素に結合してもよく、複数個の置換基の種類は、同じであっても異なっていてもよい。置換の複素環基は、置換の飽和複素環基、置換の芳香族複素環基を含んでもよい。
「芳香族複素環基」は、単環式複素環基及び縮合式複素環基を含み、縮合式複素環基は、ベンゼン環と単環式複素環とが縮合したものであってもよく、複素環と複素環とが縮合したものであってもよい。
「アシル基」の構造式は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであってもよく、ここで、Ｒａは、アルキル基を表し、Ｒａの具体的な構造は、上記のアルキル基についての記述に適している。
「シクロアルキルホルミル基」の構造式は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、シクロアルキル基を表し、Ｒｂの具体的な構造は、上記のアルキル基についての記述に適している。
「オキソ」とは、２価の酸素原子を意味し、炭素原子に結合してカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、硫黄原子に結合してスルフィニル基（＞Ｓ＝Ｏ）を形成することができ、２個のオキソ基は、１個の硫黄原子に結合してスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）２－）を形成することができる。
本発明において、用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、信頼できる医学的判断の範囲内において、人や動物の組織と接触して使用するのに適しているが、過度の毒性、刺激性、過敏性反応又はその他の問題又は合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合ったものである。
用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される化学成分又は試薬を少なくとも１つ混合した、任意の生物活性化合物を意味する。前記薬学的に許容される化学成分又は試薬は、「担体」であり、化合物を細胞又は組織に導入することに寄与し、安定化剤、希釈剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小薬嚢、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤（固体又は液体溶媒に溶解する）、軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液及び無菌包装粉剤などを含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られているあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば抗菌剤、抗カビ剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、調味剤、染料など及びそれらの組み合わせを含む。通常の担体が活性成分と相容性を有する限り、治療又は医薬組成物における使用を含む。
「治療有効量」とは、個体の生物学又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。前記応答は、例えば酵素やタンパク質の活性を低減又は阻害することや、症状を改善したり、病状を緩和したり、疾患の進行を遅延又は減速させたり、または疾患を予防したりすることなどが挙げられる。
「患者」とは、疾患、病症又は病状などに罹患している個体を意味し、哺乳動物と非哺乳動物とを含む。哺乳動物の実施例として、哺乳動物綱に属するあらゆるメンバーを含むが、これらに限定されなく、ヒト、非ヒト霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル）；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、ネコなどの家庭動物；げっ歯類の動物、例えばラット、マウス、モルモットなどを含む実験動物が挙げられる。非ヒト哺乳動物の実施例として、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物に関する実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ、通常、生物学又は他の点で悪影響がない塩を意味する。多くの場合、本発明に係る化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似した基の存在によって酸付加塩及び／又は塩基付加塩を形成することができる。
無機酸及び有機酸により薬用の酸付加塩を形成することができる。無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸は、例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含むが、これらに限定されない。
薬用の塩基付加塩は、無機アルカリ及有機アルカリにより形成されてもよい。無機アルカリは、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及銅の塩基性化合物を含むが、これらに限定されない。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩を含む。有機アルカリは、１級アミン、２級アミン及び３級アミンを含む。置換のアミンは、天然に存在する置換のアミン、環式アミン、アルカリイオン交換樹脂などを含む。有機アルカリは、例えばイソプロピルアミン、ベンジルアミン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピベラジン及びトロメタモールを含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本発明に係る化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味し、受容体に投与された後、本発明に係る化合物又はその薬学的活性を有する代謝物又は残基を直接又は間接的に提供することができるものである。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に投与する際に本願の化合物のバイオアベイラビリティを向上させることができる化合物（例えば、経口投与した化合物が血液中に吸収されることをより容易にすることができる）、又は親化合物の生体器官又は作用部位への送達を促進する化合物である。
用語「溶媒和物」とは、本発明における１つの化合物と１つ又は複数の溶媒分子とから形成される物理的な集合体を意味する。この物理的な集合体は、様々な程度のイオン及び例えば水素結合などの共有結合を含む。この溶媒和物が分離可能であることが確認されており、例えば、結晶の格子に１つ又は複数の溶媒分子が混在している場合、「溶媒和物」は、溶媒相と分離可能な溶媒和物の２つの部分を含む。対応する溶媒和物には、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物などを含む多くの例がある。「水和物」は、水（Ｈ２Ｏ）分子を溶媒とする溶媒和物を意味する。本発明における１つ又は複数の化合物は、いずれも任意に溶媒和物として調製することができる。
本発明において、Ｒ４がアルデヒド基やトリフルオロメチル基である式（Ｉ）の化合物（例えば化合物（Ｉ－４）及び（Ｉ－５）と、水とにより、溶媒和物（化合物（Ｉ－４ａ）及び（Ｉ－５ａ））が形成される実例は、以下の通りである。
Figure 2023501288000029
ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。このため、本発明は、化合物（Ｉ－４）、（Ｉ－５）及びその溶媒和物（Ｉ－４ａ）、（Ｉ－５ａ）を含む。当業者は、例えばＮＭＲなどを用いて溶媒和物の存在を同定することができる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶の溶媒が同位体で置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯを含む。
用語「活性代謝物」とは、化合物の代謝時に形成される当該化合物の活性誘導体を意味する。
用語「結晶多形」とは、異なる結晶格子の形態で存在する本発明の化合物を意味する。
用語「同位体標識物」とは、同位体標識を有する本発明に係る化合物を意味する。例えば本発明に係る化合物における同位体は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ｃｌ及びＩなどの元素の様々な同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｓ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１２５Ｉを含んでもよい。本発明は、定義される様々な同位体で標識された化合物を含み、例えば、放射性同位体（例えば３Ｈ及び１４Ｃ）が存在する化合物又は非放射性同位体（例えば２Ｈ及び１３Ｃ）が存在する化合物が挙げられる。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用する）、反応動力学的研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを使用する）、検出又はイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、薬物又は基質の組織分布の分析に適しており、又は患者の放射性治療に適している。
具体的に、１８Ｆ化合物は、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究の要求に合致する可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に知られている通常の技術又は添付の実施例及び調製に記載の方法と類似した方法によって、従来の標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用して調製することができる。
また、比較的重い同位体、特に二重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）で置換される場合、例えば体内半減期の増加、所要の用量の低減、治療指数の改良などの高い代謝安定性による治療上の利点が得られる。この場合、二重水素を式（Ｉ）の化合物の置換基と見なし、本発明は、式（Ｉ）の化合物における任意の１つ又は複数の水素原子が二重水素で置換されている化合物を含むことを理解すべきである。
用語「異性体」とは、分子内の原子の異なる空間的な配列方式によって生成される異性体を意味する。本発明に係る化合物は、可能な光学活性異性体、幾何異性体、回転異性体、互変異性体、異性体の内部付加物又はそれらの混合物のいずれかの形態であってもよく、例えば実質的に純粋な幾何（シス型又はトランス型）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（エナンチオマー）、ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）又はそれらの混合物の形態である。例えば、光学異性体については、キラル分離、キラル合成、キラル試薬又はその他の通常の技術により光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体及びＤ及びＬ異性体を調製することができる。また例えば、適切な光学活性物質（例えばキラルアルコールやモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ｀ｓ）の酸塩化物）と反応してジアステレオマーに変換し、これを分離して対応する単一異性体に変換する（例えば加水分解）ことができる。さらに例えば、カラムにより分離することもできる。
本発明に係る化合物は、不斉又はキラル中心及び二重結合などの構造を含有することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、シス型又はトランス型の立体配置であってもよい。化合物がジ置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基であるシクロアルキル基は、シス型又はトランス型の立体配置を有してもよい。化合物が阻害されて自由に回転できない単結合を含有する場合、容易に相互変換できない配座異性体が生じる可能性がある。
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す互変異性体及び異性体の内部付加物を容易に形成することができる。例えば、ここで、Ｒ４は、ヒドロキシメチル基、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（メチルアミノ）メチル基である式（Ｉ）の化合物（例えば化合物（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（Ｉ－３））は、以下に示す形態（化合物（Ｉ－１ａ）、（Ｉ－２ａ）及び（Ｉ－３ａ））であってもよい。
Figure 2023501288000030
ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及Ｒ１は、前述の式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。このため、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）及びその異性体（Ｉ－１ａ）、（Ｉ－２ａ）、（Ｉ－３ａ）などのすべての互変異性体又は異性体の内部付加物を含む。当業者は、例えばＮＭＲなどを用いて互変異性体又は異性体の内部付加物の存在を同定することができる。
特別な説明がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載されたすべての方法は、適切な順序で行うことができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な用語（例えば「例えば」）は、本発明をより良く説明するためのものに過ぎなく、且つ、他の主張される本発明の範囲を限定するものではない。
以下、具体的な実施例を併せて本発明の一実施形態に係る式（Ｉ）の化合物の調製及び性能をさらに説明する。ここで、使用される出発原料は、知られており且つ市販されているものであるか、又は当該技術分野における公知の方法により合成されたものであってもよい。実施例における「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」とは、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムを指す。「ｄｐｐｆ」とは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。「ＮａＨＭＤＳ」とは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。「ＨＡＴＵ」とは、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
特に断りがない限り、実施例のすべての反応は、連続的な磁力攪拌下で、乾燥した窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で行われ、溶媒は、乾燥溶媒であり、反応温度の単位は、摂氏温度である。
本発明の実施例に係る化合物の構造は、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により同定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）を単位とする。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置により測定され、測定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）又は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣ－ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を使用する。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ社のＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル板を使用した。薄層クロマトグラフィーによる分離精製（ｐｒｅ－ＴＬＣ）製品は、安徽良臣珪源社の規格１．０ｍｍのＧＦ２５４シリカゲル板を使用する。カラムクロマトグラフィーは、一般的に青島海洋１００～２００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
（実施例０－１）
（中間体１：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000031
（第１ステップ：２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードピリジンの調製）
Figure 2023501288000032
室温で、２－アミノ－４－フルオロピリジン（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（２４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で３時間攪拌した。
その後、得られた混合液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、分液して水相及び有機相を得た。得られた水相を合わせてから飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整し、さらに酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得た。すべての有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、生成物である２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードピリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）。
（第２ステップ：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000033
窒素ガス保護雰囲気下で、２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードピリジン（１５．６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８６０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。
その後、室温まで降温し、得られた混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例０－２）
（中間体２：６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000034
窒素ガス保護雰囲気下で、６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（中間体１、６．８６８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアミン（１３．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間攪拌した。
その後、室温まで降温し、カラムクロマトグラフィーにより得られた混合物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～酢酸エチルで勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体２を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ８．０３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．３４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例０－３）
（中間体３：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000035
中間体１及び（Ｒ）－１－メトキシ－２－プロピルアミンを出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、中間体３を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４）
（中間体４：６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000036
中間体１及び３－アミノテトラヒドロフランを出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、中間体４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５）
（中間体５：６－アミノ－４－（トランス－（２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000037
（第１ステップ：トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジルの調製）
Figure 2023501288000038
０℃で、トランス－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸ベンジル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温で１６時間撹拌した。
その後、得られた混合物に水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：トランス－（２－メトキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジルの調製）
Figure 2023501288000039
０℃で、トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（１．６５８ｇ、７．０５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３３８ｍｇ、８．４６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護雰囲気下で３０分間撹拌した後、系中にヨウ化メチル（１ｇ、７．０５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、４時間撹拌を続けた。
その後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１２０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、トランス－（２－メトキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：トランス－２－メトキシシクロペンチルアミンの調製）
Figure 2023501288000040
室温で、トランス－（２－メトキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（９００ｍｇ、３．６１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（１９５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で２時間撹拌した。その後、吸引濾過し、乾燥するまで濾液を蒸発させ、トランス－２－メトキシシクロペンチルアミンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：１１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：６－アミノ－４－（トランス－（２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000041
中間体１及びトランス－２－メトキシシクロペンチルアミンを出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、中間体５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－６）
（中間体６：６－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000042
窒素ガス保護雰囲気下で、エチレングリコールメチルエーテル（１５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、乾燥したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで降温し、この温度でＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、その後、６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（中間体２、１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１６時間反応させた。
その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体６を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－７）
（中間体７：６－アミノ－４－（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000043
中間体１及び２－（２－メトキシエトキシ）エチルアミンを出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、中間体７を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－８）
（中間体８：３－（（２－アミノ－５－シアノピリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000044
中間体１及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、中間体８を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－９）
（中間体９：６－アミノ－４－（トランス－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000045
（第１ステップ：６－アミノ－４－（トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000046
中間体１及びトランス－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩を出発原料とし、中間体２の調製と類似した方法により反応させ、６－アミノ－４－（トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：６－アミノ－４－（トランス－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000047
６－アミノ－４－（トランス－（２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（２．２００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４７９ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２．１９７ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。
その後、反応液を水（１００ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１で溶出し、中間体９を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１０）
（中間体１０：２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）酢酸エチル二塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000048
（第１ステップ：２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）酢酸エチルの調製）
Figure 2023501288000049
０℃で、（２－（メチルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５８ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（３．２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４ｈ撹拌した。
その後、得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及びジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を加えて抽出し、分液して有機相を得、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）酢酸エチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）酢酸エチル二塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000050
室温で、２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）酢酸エチル（１０．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）及びエタノール（２４０ｍＬ）の混合溶液に濃塩酸（３２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール（１００ｍＬ）を加え、乾燥するまで蒸発させ、中間体１０を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ１１．２２－１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．。
ＥＳＩ－ＭＳ：１６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１１）
（中間体１１：２－（２－アミノエトキシ）酢酸エチル塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000051
（第１ステップ：２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸エチルの調製）
Figure 2023501288000052
窒素ガス保護雰囲気下で、０℃で（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（９９７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に加え、室温で１時間撹拌した。その後、０℃で、ブロモ酢酸エチル（２．０２８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を上記の混合物にゆっくりと滴下し、その後、常温で１６時間撹拌反応させた。
その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で３回抽出し、分液して３部の有機相を得、３部の有機相を合わせてから飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で２回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸エチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２７０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（第２ステップ：２－（２－アミノエトキシ）酢酸エチル塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000053
０℃で、２－（（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸エチル（３２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。乾燥するまで得られた溶液を蒸発させ、中間体１１を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１２）
（中間体１２：４－フルオロ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000054
（第１ステップ：（（１ｒ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000055
－６５℃で、２－ブロモ－６－フルオロピリジン（１８５．３ｇ、１．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５２６ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、この温度で１時間攪拌を続けた。その後、－６５℃で反応液に（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（６５．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で攪拌し続けて２時間反応させた。
０℃で反応混合物に水（１Ｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～５：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（（１ｒ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．８３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．００－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：（３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－フルオロシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000056
－７８℃で、（（１ｒ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１５．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．０ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温し、室温で攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得て、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮し、石油エーテル／メチルｔ－ブチルエーテルで再結晶化させてさらに精製して、（３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－フルオロシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（第３ステップ：３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－フルオロシクロブチルアミン・トリフルオロ酢酸塩の調製）
Figure 2023501288000057
室温で、（３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－フルオロシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（９．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。室温でこの混合物を６時間撹拌し、その後、乾燥するまで蒸発させ、中間体１５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：４－フルオロ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000058
１４０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．０ｍＬ、１５１．２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（４００ｍＬ）溶液に、３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－フルオロシクロブチルアミン・トリフルオロ酢酸塩（６．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、この温度で６時間攪拌を続けた。
その後、室温まで降温し、得られた混合物に酢酸エチル（２Ｌ）を加えて希釈し、水（１Ｌ×３）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１２を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１３）
（中間体１３：４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000059
（第１ステップ：（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000060
－６５℃で、２－ブロモ－６－フルオロピリジン（１８５．３ｇ、１．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５２６ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、この温度で１時間攪拌を続けた。その後、－６５℃で反応液に（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（６５．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）
０℃で反応混合物に水（１Ｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～５：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
（第２ステップ：（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチルアミン・トリフルオロ酢酸塩の調製）
Figure 2023501288000061
室温で、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４０．０ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えた。室温でこの混合物を２時間撹拌し、その後、乾燥するまで蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチルアミン・トリフルオロ酢酸塩を得た。関連するテストデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：４－ヒドロキシ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000062
１４０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２．２ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１２００ｍＬ）溶液に（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチルアミン・トリフルオロ酢酸塩（５０．０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、この温度で１２時間攪拌を続けた。
その後、１２０℃で、減圧下で濃縮し、残留物を室温まで降温させた後、水（５００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～２：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、４－ヒドロキシ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000063
室温で、４－ヒドロキシ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（１８．０ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１５．３ｇ，２２５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（３８．４ｍＬ、１４９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌し続けて１０時間反応させた。
その後、反応で得られた混合物に水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で３回抽出し、分液して３部の有機相の混合物を得、３部の有機相の混合物を合わせてから飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、吸引濾過し、さらにメタノール（１００ｍＬ×２）で濾過ケーキを洗浄し、乾燥後、中間体１３を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．７０－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．４４（ｍ，６Ｈ），６．８０－６．８２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１４）
（中間体１４：７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000064
（第１ステップ：（メトキシメチル）（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000065
０℃で、（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（５０．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１２．７ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリメチルクロロシラン（７７ｍＬ、６０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、０℃で２時間撹拌を続けた。その後、０℃で、この反応液をトリエチルアミン（９５ｍＬ、６８７ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で攪拌し続けて２時間反応させた。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）に入れて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（メトキシメチル）（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
（第２ステップ：（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000066
－７０℃で、２－クロロ－６－フルオロピリジン（９．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５４．７ｍＬ、１０９．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、この温度で１時間攪拌を続けた。その後、－７０℃で、反応液に（メトキシメチル）（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１５．７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で攪拌し続けて２時間反応させた。
反応混合物を水（５００ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（第３ステップ：シュウ酸（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）－１－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルエチルの調製）
Figure 2023501288000067
０℃で、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１９．４３１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９．７５０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に、エチル塩化オキサリル（８．５ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温し、室温で攪拌し続けて１時間反応させた。
反応液にジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えて希釈し、水（５００ｍＬ）、０．５％クエン酸溶液（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、シュウ酸（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）－１－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルエチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：（３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000068
リフロー温度で、シュウ酸（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）－１－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルエチル（１８．８９６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（７．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１．２００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。この温度で、この混合物を３０分間撹拌した後、さらに水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（７．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１．２００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、２時間撹拌を続けた。
反応液を室温まで降温した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を５％水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝８：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２１３．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ－ＭｅＯＨ］＋。
（第５ステップ：３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルアミン塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000069
室温で、（３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチル）（メトキシメチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（６．２ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に塩化水素・酢酸エチル溶液（３Ｍ、４０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。析出した白色の固体を吸引濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルアミン塩酸塩を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第６ステップ：７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000070
１４０℃で、炭酸水素ナトリウム（２．８２０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（２００ｍＬ）溶液に、３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブチルアミン塩酸塩（２．６５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、この温度で６時間攪拌を続けた。
その後、室温まで降温し、得られた混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて希釈し、水（５００ｍＬ×３）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１５）
（中間体１５：（７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000071
（第１ステップ：（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－アジドシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000072
０℃で、（（１ｒ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１２．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合溶液にジフェニルリン酸アジド（１４．５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（１０．２ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を順次に加え、その後、４０℃まで昇温し、攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に水（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝８：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－アジドシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：（１ｒ，３ｒ）－１－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブタン－１，３－ジアミン塩酸塩の調製）
Figure 2023501288000073
室温で、（（１ｒ，３ｒ）－３－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－アジドシクロブチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（８．９９０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を塩化水素・ジオキサン溶液（４Ｍ、６０ｍＬ）に溶解させ、室温でこの混合物を２時間撹拌した。その後、０℃で、この反応液にトリフェニルホスフィン（７．３００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌を続けた。析出した白色の固体を吸引濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、（１ｒ，３ｒ）－１－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブタン－１，３－ジアミン塩酸塩を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：（７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000074
１５０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．０ｍＬ、２４２．５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（３００ｍＬ）溶液に、（１ｒ，３ｒ）－１－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）シクロブタン－１，３－ジアミン塩酸塩（７．６５１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、この温度で４時間撹拌を続けた。その後、室温まで降温し、この反応液に炭酸ジ－ｔ－ブチル（２５．０ｍＬ、１０８．９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。
得られた混合物に酢酸エチル（２Ｌ）を加えて希釈し、水（１Ｌ×３）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１６）
（中間体１６：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000075
（第１ステップ：４－フルオロ－７－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000076
窒素ガス保護雰囲気下で、４－フルオロ－７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体９、５．３１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９．３００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。
その後、室温まで降温し、得られた混合物に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、４－フルオロ－７－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得たた。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．１３－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：４－フルオロ－７－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000077
室温で、４－フルオロ－７－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（３．１１７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４４．６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．４００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に炭酸ジ－ｔ－ブチル（１２．０ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１４時間反応させた。
その後、乾燥するまで、反応で得られた溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、４－フルオロ－７－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000078
室温で、４－フルオロ－７－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（４．４３０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（３．６ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１３．１００ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１４時間反応させた。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝８：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000079
４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（３．２２６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．２００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。
その後、得られた溶液を濃縮して飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１６を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１７）
（中間体１７：７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000080
中間体１３を出発原料とし、中間体１６の調製と類似した方法により反応させて中間体１７を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１８）
（中間体１８：７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000081
中間体１４を出発原料とし、中間体１６の調製と類似した方法により反応させて中間体１８を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－１９）
（中間体１９：（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アミノ）二ギ酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000082
中間体１５を出発原料とし、中間体１６の調製と類似した方法により反応させて中間体１９を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ７．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２０）
（中間体２０：７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000083
室温で、（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アミノ）二ギ酸ｔ－ブチル（中間体１９、７．１２８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を塩化水素・メタノール溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌した。
その後、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶媒（２００ｍＬ×２）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、中間体２０を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２１）
（中間体２１：７－（ジメトキシメチル）－４－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000084
（第１ステップ：４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000085
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１７、１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．８４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて３時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000086
０℃で、４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１．２１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４．２２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチルで溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000087
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（６５３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１９４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護雰囲気下で３０分間撹拌した後、系中にヨウ化メチル（７４５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、攪拌し続けて４時間反応させた。
反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000088
７－（ジメトキシメチル）－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（４１５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（４４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。
その後、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、分液して有機相を得、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体１３を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２２）
（中間体２２：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000089
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000090
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１７、１．５００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にナトリウムジ（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で、窒素ガス保護雰囲気下で１時間撹拌した。その後、ヨウ化ナトリウム（０．６００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌反応させた。
反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000091
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（１．９０９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000092
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（３８５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護雰囲気下で３０分間撹拌した。その後、系中にヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル（０．２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌反応させた。
反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として７－（ジメトキシメチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000093
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（４４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌反応させた。
その後、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～純粋な酢酸エチルで勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体２２を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２３）
（中間体２３：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000094
中間体１７を出発原料とし、中間体２２の調製と類似した方法により反応させて中間体２３を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２４）
（中間体２４：Ｎ－（２－ヨードエチル）ピロリジンヨウ化水素酸塩の調製）
Figure 2023501288000095
室温で、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液にヨウ素（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１０分間撹拌反応させた後、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン（２．０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌を続けた。析出した白色の固体を吸引濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、中間体２４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２５）
（中間体２５：Ｎ－（２－ヨードエチル）モルホリンヨウ化水素酸塩の調製）
Figure 2023501288000096
２－モルホリノエタノールを出発原料とし、中間体２４の調製と類似した方法により反応させて中間体２５を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２６）
（中間体２６：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000097
中間体１７及び中間体２４を出発原料とし、中間体２２の調製と類似した方法により反応させて中間体２６を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２７）
（中間体２７：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－（モルホリン－４－イル）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000098
中間体１７及び中間体２５を出発原料とし、中間体２２の調製と類似した方法により反応させて中間体２７を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２８）
（中間体２８：２－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）酢酸メチルの調製）
Figure 2023501288000099
中間体１７を出発原料とし、中間体２２の調製と類似した方法により反応させて中間体２８を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－２９）
（中間体２９：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－（モルホリン－４－イル）－２－オキソエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000100
リフロー温度で、２－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）酢酸メチル（中間体２８、３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を７２時間撹拌した。その後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１～１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体２９を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３０）
（中間体３０：７－（ジメトキシメチル）－４－（２－（４－メチルピベラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000101
中間体２８を出発原料とし、中間体２９の調製と類似した方法により反応させて中間体３０を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３１）
（中間体３１：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）アセトアミドの調製）
Figure 2023501288000102
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体２０、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、中間体３１を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３２）
（中間体３２：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000103
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３２を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３３）
（中間体３３：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000104
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３３を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３４）
（中間体３４：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）プロピオンアミドの調製）
Figure 2023501288000105
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３４を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３５）
（中間体３５：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－１－メチルピロリジン－３－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000106
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３５を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３６）
（中間体３６：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）アセトアミドの調製）
Figure 2023501288000107
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３６を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３７）
（中間体３７：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアミドの調製）
Figure 2023501288000108
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３７を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３８）
（中間体３８：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－ピリジン－２－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000109
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３８を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－３９）
（中間体３９：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－２－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000110
中間体２０を出発原料とし、中間体３１の調製と類似した方法により反応させて中間体３９を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４０）
（中間体４０：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）エタンスルホンアミドの調製）
Figure 2023501288000111
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体２０、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、その後、室温で３時間攪拌した。
反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出し、中間体４０を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４１）
（中間体４１：７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000112
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000113
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体２０、３００ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）及びジヒドロ－３（２Ｈ）－フラノン（２２０ｍｇ、２．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６８ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール＝８０：１で勾配溶出し、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000114
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（２８０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５７ｍｇ、５．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．７５０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１：１で勾配溶出し、７－（ジメトキシメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（第３ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000115
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（７００ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３０２ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出す、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１～３：１で勾配溶出し、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（第４ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000116
リフロー温度で、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（３３５ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を２時間撹拌反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、中間体４１を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例０－４２）
（中間体４２：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000117
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルの調製）
Figure 2023501288000118
室温で、Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド（中間体３３、６８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロギ酸ベンジル（３５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌を続けた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出し、７－（ジメトキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルの調製）
Figure 2023501288000119
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護雰囲気下で３０分間撹拌した後、系中にヨウ化メチル（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、２時間撹拌を続けた。
反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）に入れて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出し、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（第３ステップ：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000120
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－（Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、１ａｔｍの水素ガス雰囲気下で１４時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で吸引濾過により不溶物を除去し、濾液を乾燥まで蒸発させ、中間体４２を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例０－４３）
（中間体４３：Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）モルホリン－４－カルボキサミドの調製）
Figure 2023501288000121
窒素ガス保護雰囲気下、０℃で、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温で１時間撹拌した。その後、反応系に７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体２０、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出し、中間体４３を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例０－４４）
（中間体４４：１－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000122
（第１ステップ：Ｎ－（２－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000123
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体２０、２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びメチル（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷酢酸を１滴加えて１時間撹拌した。その後、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出し、Ｎ－（２－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（第２ステップ：Ｎ－（２－（２－クロロ－Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセトアミド）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000124
窒素ガス保護雰囲気下、０℃で、Ｎ－（２－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にクロロ酢酸無水物（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷水浴で１時間撹拌を続けた。
反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１～酢酸エチルで勾配溶出し、Ｎ－（２－（２－クロロ－Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセトアミド）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（第３ステップ：１－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000125
室温で、Ｎ－（２－（２－クロロ－Ｎ－（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセトアミド）エチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に入れて５時間攪拌を続けた。その後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させ、中間体４４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例０－４５）
（中間体４５：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000126
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000127
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１６、２．３９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１．９００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１及び酢酸エチル／ジクロロメタン＝５：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000128
窒素ガス保護雰囲気下で、１００℃で７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（３．０１７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．０２８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）の混合物を１４時間撹拌した。
その後、室温まで降温し、得られた混合物に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１及び酢酸エチルで勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000129
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（２．２４５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に炭酸ジ－ｔ－ブチル（６．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌を続けた。
その後、得られた溶液を、乾燥するまで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第４ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000130
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（２．９０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（６．８５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１４時間反応させた。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を１Ｍクエン酸溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体４５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４６）
（中間体４６：７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000131
中間体１７を出発原料とし、中間体４５の調製と類似した方法により反応させて中間体４６を製造し、関連するテストデータは、以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４７）
（中間体４７：７－（ジメトキシメチル）－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000132
中間体１８を出発原料とし、中間体４５の調製と類似した方法により反応させて中間体４７を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－４８）
（中間体４８：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000133
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000134
中間体１６を出発原料とし、中間体４５の調製と同じ方法により反応させて７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンを製造した。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000135
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ビニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、１ａｔｍの水素ガス雰囲気下で２時間撹拌反応させた。反応終了後、珪藻土で吸引濾過により不溶物を除去し、濾液を乾燥まで蒸発させ、中間体４８を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例０－４９）
（中間体４９：１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000136
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000137
室温で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（中間体４５、１．５００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）酢酸エチル二塩酸塩（中間体１０、２．５００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。その後、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノール＝５０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000138
７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１．２３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．０００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。
得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１～１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体４９を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３３．２［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ］＋。
（実施例０－５０）
（中間体５０：１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000139
中間体４６及び中間体１０を出発原料とし、中間４９の調製と類似した方法により反応させて中間体５０を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５１）
（中間体５１：１－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000140
中間体４７及び中間体１０を出発原料とし、中間体４９の調製と類似した方法により反応させて中間体５１を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５２）
（中間体５２：１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）モルホリン－３－オンの調製）
Figure 2023501288000141
中間体４５及び中間体１１を出発原料とし、中間体４９の調製と類似した方法により反応させて中間体５２を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５３）
（中間体５３：１－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）モルホリン－３－オンの調製）
Figure 2023501288000142
中間体４７及び中間体１１を出発原料とし、中間体４９の調製と類似した方法により反応させて中間体５３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５４）
（中間体５４：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000143
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000144
室温で７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（中間体４５、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４－メチルピベラジン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。その後、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノール＝５０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジンの調製）
Figure 2023501288000145
７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。
得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１～１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体５４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５５）
（中間体５５：３－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－１，３－オキサゼパン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000146
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000147
室温で７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（中間体４５、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－ブタノール（６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。その後、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール＝１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－オキソ－１，３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000148
７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びビス（トリクロロメチル）カーボネート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。その後、この混合物を８０℃まで加熱して５時間反応を続けた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－オキソ－１，３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：３－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－１，３－オキサゼパン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000149
７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－オキソ－１，３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。
得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～酢酸エチルで勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体５５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ］＋。
（実施例０－５６）
（中間体５６：３－（（７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－１，３－オキサゼパン－２－オンの調製）
Figure 2023501288000150
中間体４７を出発原料とし、中間体５５の調製と類似した方法により反応させて中間体５６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例０－５７）
（中間体５７：Ｎ－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製）
Figure 2023501288000151
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000152
室温で７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（中間体４５、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３２％エタノール溶液、９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。その後、この溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、攪拌し続けて２時間反応させた。
室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール＝１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの調製）
Figure 2023501288000153
０℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：Ｎ－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ジアザナフタレン－６－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製）
Figure 2023501288000154
７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチル（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。
得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、中間体５７を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ］＋。
（実施例０－５８）
（中間体５８：Ｎ－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ジアザナフタレン－６－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製）
Figure 2023501288000155
中間体４５を出発原料とし、中間体５７の調製と類似した方法により反応させて中間体５８を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ］＋。
（実施例０－５９）
（中間体５９：６－アミノ－４－（シス－（２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの調製）
Figure 2023501288000156
シス－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩を出発原料とし、中間体５の調製と類似した方法により反応させて中間体５９を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１）
（化合物１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000157
（第１ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000158
０℃で、ジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（３４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体２、４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、この溶液に７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１６、２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000159
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（１０６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、４ｍＬ）を加え、攪拌し続けて２時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物１を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
（化合物２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000160
（第１ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000161
０℃で、ジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体２、２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、この溶液に７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１７、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：６９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000162
０℃で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000163
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、２ｍＬ）を加え、攪拌し続けて２時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物２を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
（化合物３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000164
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体２１及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
（化合物４：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000165
（第１ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000166
０℃で、ジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体２、１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、この溶液に１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オン（中間体４９、１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及びジクロロメタン／メタノール＝１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000167
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、４ｍＬ）を加え、攪拌し続けて３０分間時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物４を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｑｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
（化合物５：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－ヒドロキシ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000168
（第１ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000169
０℃で、ジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（３１７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体２、３７２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、この溶液に１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オン（中間体５０、４６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、攪拌し続けて１６時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、酢酸エチル及びジクロロメタン／メタノール＝１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：８２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000170
０℃で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－ヒドロキシ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000171
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、４ｍＬ）を加え、攪拌し続けて３０分間時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物５を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
（化合物６：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000172
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び中間体３を出発原料として反応させて化合物６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０１－２－０３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
（化合物７：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチルピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000173
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５４及び中間体２を出発原料として反応させて化合物７を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．０４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
（化合物８：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000174
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５７及び中間体２を出発原料として反応させて化合物８を製造し、関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
（化合物９：Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000175
（第１ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000176
室温で、ジ（トリクロロメチル）カーボネート（３３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）及び１－（（７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－６－イル）メチル）－４－メチルピベラジン－２－オン（中間体４９、１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、窒素ガス保護雰囲気下で１時間撹拌して中間体４を得た。その後、この系に６－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体６、６４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し続けて２時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１及び酢酸エチル／メタノール＝１０：１で勾配溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000177
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、３ｍＬ）を加え、攪拌し続けて３０分間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物９を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．０６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
（化合物１０：Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000178
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び中間体４を出発原料として反応させて化合物１０を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝２０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
（化合物１１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000179
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び中間体５を出発原料として反応させて化合物１１を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分離条件：装置ＳＦＣ、カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ、移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ。ＳＦＣ機器において保持時間が短いものをＰ１と命名し、保持時間が長いものをＰ２と命名した。Ｐ１及びＰ２の一方は、化合物１１Ａであり、他方は、化合物１１Ｂである。
（実施例１２）
（化合物１２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（シス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000180
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び中間体５９を出発原料として反応させて化合物１２を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分離条件：装置ＳＦＣ、カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ、移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ。ＳＦＣ機器において保持時間が短いものをＰ１と命名し、保持時間が長いものをＰ２と命名した。Ｐ１及びＰ２の一方は、化合物１２Ａであり、他方は、化合物１２Ｂである。
（実施例１３）
（化合物１３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（３－オキソモルホリニル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000181
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体５２及び中間体２を出発原料として反応させて化合物１３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
（化合物１４：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（２－オキソ－１，３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000182
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体５５及び中間体２を出発原料として反応させて化合物１４を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
（化合物１５：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000183
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体５８及び中間体２を出発原料として反応させて化合物１５を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
（化合物１６：Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000184
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを出発原料として反応させて化合物１６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
（化合物１７：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000185
実施例５における化合物５の調製と類似した方法に従って、中間体４９及び中間体９を出発原料として反応させて化合物１６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．８７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
（化合物１８：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000186
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５１及び中間体２を出発原料として反応させて化合物１８を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
（化合物１９：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000187
（第１ステップ：７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ギ酸フェニルの調製）
Figure 2023501288000188
－１５℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン（中間体１６、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ギ酸フェニルを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000189
－１５℃で、７－（ジメトキシメチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ギ酸フェニル（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－４－（トランス－（２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体５、４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドを得た。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第３ステップ：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000190
室温で、Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に塩酸（３Ｍ、２ｍＬ）を加え、攪拌し続けて１時間反応させた。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、分液して有機相を得、この有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１で溶出し、生成物を含有する溶出画分を濃縮して、化合物１９を得た。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
（化合物２０：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000191
実施例９における化合物９の調製と類似した方法に従って、中間体１６及び中間体９を出発原料として反応させて化合物２０を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
（化合物２１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－７－ホルミル－６－エチル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000192
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体４８及び中間体２を出発原料として反応させて化合物２１を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
（化合物２２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000193
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体２１及び中間体７を出発原料として反応させて化合物２２を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，Ｊ、１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
（化合物２３：Ｎ－（５－シアノ－４－（アゼチジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000194
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体１６及び中間体８を出発原料として反応させて化合物２３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
（化合物２４：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000195
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５１及び中間体３を出発原料として反応させて化合物２４を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
（化合物２５：Ｎ－（５－シアノ－４－（メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000196
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５１及び中間体６を出発原料として反応させて化合物２５を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
（化合物２６：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000197
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体５１及び中間体５を出発原料として反応させて化合物２６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
（化合物２７：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－オキソモルホリニル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000198
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体５３及び中間体２を出発原料として反応させて化合物２７を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
（化合物２８：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－オキソ－１，３－オキサゼパン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000199
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体５６及び中間体２を出発原料として反応させて化合物２８を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
（化合物２９：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000200
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体２３及び中間体２を出発原料として反応させて化合物２９を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
（化合物３０：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000201
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３１及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３０を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
（化合物３１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（１－メチルピペリジン－４－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000202
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３２及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３１を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
（化合物３２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000203
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体３３及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３２を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
（化合物３３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000204
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３１及び中間体５を出発原料として反応させて化合物３３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
（化合物３４：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000205
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体４１及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３４を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
（化合物３５：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000206
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体２６及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３５を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
（化合物３６：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－メトキシエトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000207
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体２２及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
（化合物３７：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－プロピオンアミド－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000208
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体３４及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３７を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
（化合物３８：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－エタンスルホンアミド－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000209
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体４０及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３８を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
（化合物３９：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（モルホリン－４－イル）エトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000210
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体２７及び中間体２を出発原料として反応させて化合物３９を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
（化合物４０：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（１－メチルピロリジン－３－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000211
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３５及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４０を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
（化合物４１：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２（ピロリジン－１－イル）アセトアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000212
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３６及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４１を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
（化合物４２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000213
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体４２及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４２を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
（化合物４３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000214
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体４４及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４３を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
（化合物４４：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－４－（モルホリン－４－ホルムアミド）－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000215
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体４３及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４４を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
（化合物４５：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（モルホリン－４－イル）－２－オキソエトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000216
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体２９及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４５を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
化合物４６：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－（４－メチルピベラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製
Figure 2023501288000217
実施例４における化合物４の調製と類似した方法に従って、中間体３０及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４６を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
（化合物４７：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（２－ヒドロキシアセトアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000218
実施例２における化合物２の調製と類似した方法に従って、中間体３７及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４７を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
（化合物４８：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000219
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体３８及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４８を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
（化合物４９：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－２－ホルムアミド）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２，４－メチレン－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの調製）
Figure 2023501288000220
実施例１における化合物１の調製と類似じた方法に従って、中間体３９及び中間体２を出発原料として反応させて化合物４９を製造した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（比較例）
（陽性化合物：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピベラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド）
Figure 2023501288000221
ＷＯ２０１６１５１５００Ａ１を参照して陽性化合物を合成した。関連するテストデータは以下の通りである。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ），δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜生物学的テスト評価＞
ＦＧＦＲ４のインビトロの生化学的なキナーゼ阻害アッセイ
ＦＧＦＲ４プロテインキナーゼ検出キットは、Ｃｉｓｂｉｏ（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔ）から購入される。まず、１ｘキナーゼ反応バッファを調製し、Ｅｃｈｏ５５０で反応プレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに１０ｎＬ希釈済みの化合物を加え、プレートシーラーで反応プレートをカバーし、１０００ｇで１分間遠心した。１Ｘ酵素反応バッファで２ＸＦＧＦＲ４を調製し、反応プレートの各ウェルに５μＬのキナーゼを加え、プレートシーラーで反応プレートをカバーし、１０００ｇで３０秒間遠心し、室温で１０分間インキュベートした。１Ｘ酵素反応バッファで２ｘ ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ及びＡＴＰの混合液を調製し、反応プレートに５μＬのＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ／ＡＴＰ混合液を加え、プレートシーラーで反応プレートをカバーし、１０００ｇで３０秒間遠心し、室温で４０分間反応させた。ＨＴＲＦ検出バッファで２Ｘ Ｓａ－ＸＬ６６５及びＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅの混合液を調製し、各ウェルに１０μＬのＳａ－ＸＬ６６５及びＴＫ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅの混合液を加え、１０００ｇで３０秒間遠心し、室温で１時間反応させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４で６１５ｎｍ（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）での蛍光信号を読み出した。ＧｒａｐｈＰａｄ非線形フィッティング式により化合物ＩＣ５０を計算した。
ＦＧＦＲ４のインビトロ細胞増殖実験（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、ＣＴＧ法）
Ｈｅｐ３Ｂ肝癌細胞は、北京協和細胞資源センターから購入され、ＨｕＨ－７肝癌細胞は、上海酵素研究バイオテクノロジー社（ＥＫ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）から購入された。細胞濃度を３×１０４／ｍＬに調整し、９６ウェルの透明平底黒色壁のプレートの各ウェルに１００μＬを加えて、各ウェルに含まれる細胞の数を３０００個にした。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで終夜培養した。化合物を希釈した後、細胞入りウェルに加え、さらに細胞培養液を１ウェルあたり２００μＬになるように加えた。ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養を続けた。９６ｈ後、それぞれの細胞入りウェルから１００μＬの培養液を取り出し、さらに１００μＬのＣＴＧを加え、９６ウェルプレートをシェーカーに放置して１０ｍｉｎ振とうし、室温で遮光して４５ｍｉｎ放置した。ＭＤ社のＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｉ３Ｘマイクロプレート検出器によりデータを読み出し、さらにソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０によりデータを分析し、Ｓ字状の用量－反応（効果）曲線をプロットし、これにより、ＥＣ５０を計算した。
上記の方法に従って実施例１～４９で調製された化合物１～４９をテストしたところ、関連する結果を表１に示す。
Figure 2023501288000222
表１に示す実施例の化合物の酵素活性データ、細胞活性データから分かるように、本発明の実施例に係る化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性、及びＦＧＦＲ４が高発現するＨｅｐ３Ｂ細胞及びＨｕＨ－７細胞の増殖活性に対し、いずれも強い阻害作用を有する。
＜インビボ薬効評価実験＞
試薬及び材料
ヒト肝癌Ｈｅｐ３Ｂ細胞及び細胞培地（ＥＭＥＭ）は、ＡＴＣＣから購入され、二重抗体（ペニシリン、ストレプトマイシン）及びＴｒｙｓｐｉｎ－ＥＤＴＡは、Ｇｉｂｃｏから購入され、リン酸塩バッファ（ＰＢＳ）及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Ｈｙｃｌｏｎｅから購入され、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入された。６～８週、雌性のＮｕ／Ｎｕヌードマウスは、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。
実験方法
ヒト肝癌Ｈｅｐ３Ｂ細胞をインビトロで単層培養を行った。培養条件は、ＥＭＥＭに１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。パンクレアチン－ＥＤＴＡで通常の消化処理を１週２回行って継代した。細胞飽和度が８０％～９０％となった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。０．２ｍＬ １０ｘ１０６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を各ヌードマウスの右背（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）に皮下接種した。腫瘍の平均体積が１２８ｍｍ３となると、群分けて投与した。
投与方法は、１日２回、胃内投与し、対照群は、純水を投与し、３つの投与群は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物４を投与し、投与開始後、腫瘍を毎週２回測量し、２回秤量した。１６日になると、対照群の平均腫瘍体積は既にエンドポイント（２０００ｍｍ３）に達し、実験を終了した。
Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアによりデータを処理したところ、実験結果を図１及び図２に示した。化合物４は、投与量が３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇである場合、腫瘍抑制率が、それぞれ７８％及び９７％となり、Ｈｅｐ３Ｂ腫瘍モデルにおいて腫瘍抑制効果が著しく優れた。
また、ＦＧＦＲ４は、肝臓で高度に発現しており、脂肪の貯蔵、エネルギー消費及び体重の調節に関与し、特に脂質代謝において重要な役割を果たすことが確認された（Ｈｕａｎｇ，Ｘ．など，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００７，５６：２５０１－２５１０）。実験から、肥満マウスの肝臓でのＦＧＦＲ４発現が阻害された後、明らかな体重減少、グルコース代謝及び脂質レベルの改善が現れることが確認された（ＷＯ２００９０４６１４１）。このことから、ＦＧＦＲ４の生理活性を阻害することにより脂質代謝も促進されるので、肥満症の潜在的治療薬となるべきであると合理的に推測することできる。
特に限定しない限り、本発明で使用される用語は、いずれも当業者に一般的に理解されるものである。
本発明に記載される実施形態は、例示的なものに過ぎず、本発明の保護範囲を限定するものではなく、当業者は、本発明の範囲内で他の様々な置換、変更、及び改良を行うことができるので、本発明は、上記の実施形態に限定されないが、特許請求の範囲によってのみ限定される。
本発明に係る化合物４のインビボ薬効実験のテストデータ図である。 本発明に係る化合物４のインビボ薬効実験のテストデータ図である。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ。
    Figure 2023501288000223
    （ここで、Ｖ、Ｗは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ４のアルキレン基、シクロプロピリデン基から選ばれ、且つ、Ｖ、Ｗは、Ｒ８基に結合する炭素原子及びＲ１基に結合する炭素原子と共に４～６員の炭素環基を形成し、
    Ｘは、Ｃ（ＲＸ）又はＮから選ばれ、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）又はＮから選ばれ、Ｚは、ＣＨ又はＮから選ばれ、且つ、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち多くとも１つはＮであり、
    ＲＸは、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、エチニル基；又は
    ２）無置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル基；
    ＲＹは、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ基；
    ２）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル基；
    ３）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ４）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＣＨ２ＯＣＨ３から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基；
    ５）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基；又は
    ６）－ＮＲＹ１ＲＹ３、－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ７又は－ＣＨＲＹ８ＲＹ９；
    ＲＹ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ２は、水素、無置換又はヒドロキシ基で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ３は、以下の基から選ばれ、
    １）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル基；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ５～Ｃ８ジシクロアルキル基；又は
    ４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
    又は、
    ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲＹ６で置換されていてもよい４～６員の脂肪族複素環基を形成し、
    ＲＹ４は、以下の基から選ばれ、
    １）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、４～６員の飽和複素環基；
    ２）無置換又は１つ若しくは複数の－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５で置換されていてもよい、フェニル基；
    ＲＹ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ６は、以下の基から選ばれ、
    １）ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基；
    ２）無置換又は１つ若しくは複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ３）同じ炭素原子に結合する２つのＲＹ６は、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい５員の飽和複素環基を形成し、
    ＲＹ７は、以下の基から選ばれ、
    １）キヌクリジニル基；又は
    ２）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、４～６員の飽和複素環基；
    ＲＹ８、ＲＹ９は、それらに結合する炭素原子と共に６員の飽和脂肪族複素環基を形成し、
    又は
    ＲＸ、ＲＹは、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい縮合複素環基を形成し、前記縮合複素環基は、互いに縮合している２個の環状基を含み、前記縮合複素環基の環構成原子の数は、９～１０であり、
    Ｒ１は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、シアノ基、－Ｎ３、カルボキシル基、エチニル基；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ３）－ＯＲ２、－（ＣＨ２）０－１ＮＲ２Ｒ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３；
    Ｒ２は、以下の基から選ばれ、
    １）水素；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＹ１ＲＹ３から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４；
    Ｒ３は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３、ＲＹ４から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ４アシル基；
    ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
    又は
    Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ４は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ４）無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、オキセタニル基又はオキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、５員又は６員の複素環基；又は
    ５）－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（ＣＨ３）２ＮＲ５Ｒ６；
    Ｒ５は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、無置換又は１つ若しくは複数の－ＮＲＹ１ＲＹ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    Ｒ６は、以下の基から選ばれ、
    １）Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルホルミル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ４アシル基；
    又は
    Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～７員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ７は、以下の基から選ばれ、
    １）Ｃ１～Ｃ４アシル基、ヒドロキシ基、オキソ、－ＮＲＹ１ＲＹ２；又は
    ２）無置換又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    又は
    同じ炭素原子に結合する２つのＲ７は、それらに結合する炭素原子と共に４～６員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    Ｒ９は、無置換又はＣ１～Ｃ３アルキル基、オキソから選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、４～６員の飽和複素環基又は芳香族複素環基から選ばれる。）
  2. 前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、
    Figure 2023501288000224
    ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選ばれ、
    ＲＹは、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基；又は
    ４）－ＮＲＹ１ＲＹ３又は－Ｏ－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ７；
    ＲＹ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ３は、以下の基から選ばれ、
    １）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ３）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＹ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
    又は、
    ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲＹ６で置換されていてもよい４～６員の脂肪族複素環基を形成し、
    ＲＹ６は、以下の基から選ばれ、
    １）ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ２）同じ炭素原子に結合する２つのＲＹ６は、それらに結合する炭素原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＣ１～Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい５員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ１は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、シアノ基；又は
    ２）－ＯＲ２、－（ＣＨ２）０－１ＮＲ２Ｒ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３；
    Ｒ２は、以下の基から選ばれ、
    １）水素；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＹ１ＲＹ３から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ４）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４；
    Ｒ３は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；又は
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ３、ＲＹ４から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ４アシル基；
    ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
    又は
    Ｒ２、Ｒ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい４～６員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ４は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ３）－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６；
    Ｒ６は、以下の基から選ばれ、
    １）Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ２）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲＹ１ＲＹ２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ４アシル基；
    又は
    Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい５～７員の飽和複素環基を形成する、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ。
  3. Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、ＲＹは、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び以下の構造から選ばれる１種であり、
    Figure 2023501288000225
    Ｒ１は、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び以下の構造から選ばれる１種であり、
    Figure 2023501288000226
    Ｒ４は、－Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３及び以下の構造から選ばれる１種である、
    Figure 2023501288000227
    請求項１に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体標識物、異性体又はプロドラッグ。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、
    Figure 2023501288000228
    ＲＹは、以下の基から選ばれ、
    １）水素、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ基；
    ２）無置換又はＣ１～Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基；
    ３）－ＮＲＹ１ＲＹ３；
    ４）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基；
    ＲＹ１は、水素であり、
    ＲＹ３は、以下の基から選ばれ、
    １）無置換又はハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、１つ又は複数のＣ１～Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｎ（ＲＹ２）２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；
    ２）－（ＣＨ２）０－１－ＲＹ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＹ５；
    ３）無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基；
    又は、
    ＲＹ１、ＲＹ３は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲＹ６で置換されていてもよい４～６員の脂肪族複素環基を形成し、
    ＲＹ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ４は、無置換又はオキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、４～６員の飽和複素環基；
    ＲＹ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    ＲＹ６は、ヒドロキシ基又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ１は、以下の基から選ばれ、
    １）水素、ハロゲン原子、シアノ基；又は
    ２）－ＯＲ２、－ＮＲ２Ｒ３；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６から選ばれ、
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
    Ｒ６は、無置換又はヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、－Ｎ（ＲＹ２）２から選ばれる１つ又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ４アシル基から選ばれ、
    又は
    Ｒ５、Ｒ６は、それらに結合するＮ原子と共に無置換又は１つ若しくは複数のＲ７で置換されていてもよい６～７員の飽和複素環基を形成し、
    Ｒ７は、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物は、以下の基から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ。
    Figure 2023501288000229
    Figure 2023501288000230

    Figure 2023501288000231

    Figure 2023501288000232

    Figure 2023501288000233

    Figure 2023501288000234
  6. 前記式（Ｉ）の化合物は、以下の基から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ。
    Figure 2023501288000235
    Figure 2023501288000236

    Figure 2023501288000237
  7. 請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは請求項７に記載の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９又はＫＬＢ介在性疾患の予防又は治療における使用。
  9. 請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、結晶多形、同位体標識物質、異性体又はプロドラッグ、或いは請求項７に記載の医薬組成物の、良性や悪性腫瘍又は肥満症の治療における使用。
  10. 前記悪性腫瘍は、肝細胞癌、胆管癌、乳癌、鼻咽頭癌、口腔癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、食道扁平上皮癌、悪性末梢神経鞘腫瘍、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、皮膚癌のうちの１種又は複数種を含む、請求項９に記載の使用。
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