JP2013518904A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013518904A JP2013518904A JP2012552123A JP2012552123A JP2013518904A JP 2013518904 A JP2013518904 A JP 2013518904A JP 2012552123 A JP2012552123 A JP 2012552123A JP 2012552123 A JP2012552123 A JP 2012552123A JP 2013518904 A JP2013518904 A JP 2013518904A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- halo
- substituted
- alkoxy
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にB−Rafの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用方法に関する。
タンパク質キナーゼ類は、広範な細胞過程の制御および細胞機能制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的なリストは次のものを含む:受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Metおよび線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばB−Raf、sgk、MAPキナーゼ類(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3。異常キナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
一面において、本発明は、式I:
ここで、
G1はNまたはCR8から選択され;R8は水素、ハロ、シアノならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシおよびNHC(O)OR9から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R9は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
nは0、1および2から選択され;
R1は水素、C1−4アルキルおよび−NHR20から選択され、ここで、R20は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;ここで、R1のいずれのアルキルも場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素ならびに場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
の化合物およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、互変異性体、個々の異性体および異性体混合物;およびかかる化合物の薬学的に許容される塩類および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
定義
基としておよび他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換C1−4アルキルは、水素のいずれかがハロゲンで置換されていてよいアルキル基(分枝鎖または非分枝鎖)を意味する。例えば、ハロ置換C1−4アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどであり得る。同様に、ヒドロキシ置換C1−6アルキルは、水素のいずれかがヒドロキシルで置換されていてよいアルキル基(分枝鎖または非分枝鎖)を意味する。例えば、ヒドロキシ置換C1−6アルキルは2−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ置換C1−6アルキルは、水素のいずれかがシアノで置換されていてよいアルキル基(分枝鎖または非分枝鎖)を意味する。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にB−Rafキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物およびを提供する。例えば、転移黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(GBM)、急性骨髄性白血病(AML)、乳頭状甲状腺癌、低悪性度卵巣癌および結腸直腸癌。
nは0、1および2から選択され;
R20は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素ならびに場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
の化合物である。
G1はNまたはCR8から選択され;R8は水素、シアノ、ハロならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシおよびNHC(O)OR9から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R9は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R20は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素ならびに場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
の化合物である。
本発明の化合物はキナーゼ類の活性を調節し、そのようなものとして、キナーゼ類が疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。ここに記載する化合物および組成物により阻害され、ここに記載する方法の対象として有用であるキナーゼ類の例は、B−Rafの変異型を含むB−Rafを含み、これらに限定されない。
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される方式により、単独でまたは1種以上の治療剤と組み合わせて治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子により広範囲に変わり得る。一般に、満足のいく結果が、全身的に、約0.03〜30mg/kg体重の1日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日量は、約0.5mg〜訳2000mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割用量でまたは遅延形態で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は、約1〜500mg活性成分を含む。
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も含む。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、それらが最終産物において望まれるとき、反応への望まない関与を避けるために保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を標準法に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物を、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。
(a) 上記反応スキームのもの;および
(b) 場合により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c) 場合により塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換;
(d) 場合により酸化されていない形態の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e) 場合によりN−オキシド形態の本発明の化合物のその酸化されていない形態への変換;
(f) 場合により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分割;
(g) 場合により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h) 場合により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその誘導体化されていない形態への変換。
n−ブチルリチウム(41ml、1.6Mヘキサン溶液、66mmol)を、2−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン(3.4g、26mmol)のTHF(100ml)溶液に−78℃で滴下した。混合物をその温度で1.5時間撹拌し、ヨウ素(20g、78mmol)のTHF(30ml)溶液を添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、rtに温めた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤0〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z: 297.9 (M+MeCN+1)。
撹拌している3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−アミン(3.0g、11.7mmol)、4−メトキシベンジルアミン(1.92g、14mmol)、Pd2dba3(1.07g、1.2mmol)、BINAP(1.46g、2.3mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(1.46g、2.3mmol)およびトルエン(600ml)の混合物を、密閉容器中、130℃で16時間撹拌しながら加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。
3,5−ジフルオロ−N4−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2,4−ジアミン(1.3g、4.9mmol)、トリエチルアミン(4.1ml、29mmol)およびDCMの溶液をn−プロパンスルホニルクロライド(2.2ml、19.6mmol)で0℃で処理した。混合物をrtに温め、2時間撹拌した。さらにn−プロパンスルホニルクロライド(1.1ml、9.8mmol)を添加した。1時間後、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液(2M、10ml)を添加した。混合物を2時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤20−30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。
N−(3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド(1.05g)のDCM(50ml)およびTFA(20ml)溶液をrtで16時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤10−50%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS m/z: 251.9 (M+1)。
撹拌中の3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−アミン(200mg、0.78mmol)およびトリエチルアミン(240mg、2.34mmol)のDCM(10ml)中の混合物に、0℃でn−プロパンスルホニルクロライド(0.28g、1.95mmol)を添加した。混合物をrtに温め、2時間撹拌した。濃縮して粗生成物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。MS m/z 469.1 (M + 1)。
粗N−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−イル)−N−(プロピルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド(工程1で得た)を5%水酸化ナトリウム水溶液(20ml)と60℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を10%塩酸でpH<2に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤20−30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS m/z 363.1 (M + 1)。
N−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド(0.68g、1.88mmol)の無水DMF(25ml)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.15g、3.8mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、SEMCl(0.47g、2.8mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤5〜20%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS m/z 515.1 (M+Na)。
2Lフラスコに1,3−アセトンジカルボン酸ジエチル(160g、0.79mol)、オルトギ酸トリエチル(129g、0.87mol)および酢酸無水物(161g、1.58mol)を仕込んだ。得られた混合物を120℃で1.5時間加熱した。混合物をrtに冷却し、揮発物を減圧下に除去した。残渣を氷浴で冷却し、30%アンモニア水溶液(65mL)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、2N塩酸でpH<5に酸性化した。混合物を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題生成物を得た。
4,6−ジヒドロキシニコチン酸エチルエステル(50g、0.3mol)をPOCl3(500mL)と2Lフラスコ中で撹拌し、110℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。粗暗色残渣を氷−水混合物に注ぎ、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤25%酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4,6−ジクロロニコチン酸エチルエステル(43g、195mmol)をアセトニトリル(600mL)に溶解し、0℃に冷却し、メチルアミン(125mLの40%水溶液、977mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、rtに3時間かけて温めた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤1:1 ヘキサン/酢酸エチル)を使用して精製した。表題化合物を白色固体として単離した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
6−クロロ−4−メチルアミノニコチン酸エチルエステル(33g、156mmol)を無水THF(500mL)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液に、LAH(12.5g、330mmol)のTHF(500mL)溶液をゆっくり添加した。添加完了後、反応を−78℃で1時間維持した。混合物をrtに温め、少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)をゆっくり添加して、過剰のLAHを破壊した。粗反応混合物をセライトプラグで濾過し、酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。
(6−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノール(20g、116mmol)をDCM(250mL)に溶解し、MnO2(100g、1.16mol)を添加した。反応混合物をrtで一夜撹拌し、セライトプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。
撹拌中の4−(3−クロロピラジン−2−イル)−6−(メチルチオ)ピリミジン(143mg、0.6mmol)、N−(4−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド(100mg、0.4mmol)、Pd2(dba)3(109mg、0.12mmol)、Xantphos(138mg、0.24mmol)、Cs2CO3(389mg、1.19mmol)、4Åモレキュラー・シーブ(500mg)およびジオキサン(15ml)の混合物を、撹拌しながら、密閉容器中、150℃で5時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル(溶離剤10〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS m/z 454.1 (M+1)。
撹拌中のN−(3,5−ジフルオロ−4−(3−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド(70mg、0.15mmol)、エチルアミン(70%水溶液、3mL)および2−プロパノール(3mL)の混合物を、撹拌しながら120℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤10〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。
6−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(3.41g、20mmol)のTHF(120mL)溶液に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(8.35g、24mmol)を添加した。混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤12%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 241.0 (M+1)。
バイアルに3−(6−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)アクリル酸(E)−エチル(45mg)、70%エチルアミン水溶液(1mL)およびNMP(1mL)を仕込んだ。バイアルを密閉し、マイクロ波照射で35分間、150℃で加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤50%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 204.0 (M+1)。
7−(エチルアミノ)−1−メチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(20mg、0.1mmol)およびピリジン(27μL、0.3mmol)のDCM(2mL)溶液に、フェニルセレニウムブロマイド(72mg、0.3mmol)を添加した。混合物を39℃で6時間加熱し、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲル(溶離剤30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 282.0 (M+1)。
チューブに3−ブロモ−7−(エチルアミノ)−1−メチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(45mg、0.16mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg、0.047mmol)を仕込んだ。チューブを脱気し、窒素ガスを再充填した。ヘキサブチルジスズ(293mg、0.48mmol)およびTHF(10mL)を添加し、チューブを密閉し、混合物を80〜90℃で48時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(溶離剤30%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 490.1 (M+1)。
チューブに3−(トリブチルスタンニル)−7−(エチルアミノ)−1−メチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(48mg、0.1mmol)、N,N−ビス−BOC−3,5−ジフルオロ−4−ヨードピリジン−2−アミン(54mg、0.12mmol)、Ph3As(25mg、0.08mmol)、CuI(7.5mg、0.04mmol)およびPd2(dba)3(9mg、0.01mmol)を仕込んだ。チューブを脱気し、窒素ガスを再充填した。DMF(10mL)を添加し、チューブを密閉し、60℃で48時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤70%酢酸エチルのヘキサン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 533.2 (M+1)。
3−(2−(N,N−ビス−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−7−(エチルアミノ)−1−メチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(32mg)のDCM(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤3%メタノールのジクロロメタン溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。MS (m/z) 332.1 (M+1)。
3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−7−(エチルアミノ)−1−メチル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(15mg、0.05mmol)、トリエチルアミン(3ml)およびDCM(10mL)の溶液をn−プロパンスルホニルクロライド(0.05ml、0.4mmol)で0℃で処理した。混合物をrtに温め、16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(2g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離剤2%〜3%メタノールのDCM溶液)でクロマトグラフして、表題化合物を得た。
(B−Raf V600E/Mek増幅発光プロキシミティ近接アッセイ
B−Raf(V600E;4pM)およびビオチニル化Mek(キナーゼ死滅;10nM)をアッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSAおよび1mM DTT)中最終濃度の2×で合わせ、100%DMSOに希釈した0.5μlの40×本発明の化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色384ウェルアッセイプレート#781207)に10μl/ウェルで添加した。プレートを、60分間、室温でインキュベートした。
A375細胞増殖アッセイ
A375はB−Raf V600E変異を担持する黒色腫細胞株である。ルシフェラーゼを発現するように操作したA375−luc細胞を384ウェル白色透明底プレートに、10%FBS含有DMEM中1,500細胞/50μl/ウェルで播種する。適当な濃度で100%DMSOに溶解した本発明の化合物を、細胞にロボットPin Tool(100nl)で移す。細胞を2日間、25℃でインキュベートし、25μlのBrightGloTMを各ウェルに添加し、プレートを発光により読む。各化合物の50%阻害濃度(IC50)をXL Fitデータ解析ソフトウェアを使用して非線形回帰により計算した。
Claims (22)
- 式I:
ここで、
G1はNまたはCR8から選択され;R8は水素、ハロ、シアノならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシおよびNHC(O)OR9から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R9は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
nは0、1および2から選択され;
R1は水素、C1−4アルキルおよび−NHR20から選択され、ここで、R20は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素ならびに場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式Ia:
nは0、1および2から選択され;
R20は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素ならびに場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
である、請求項1記載の化合物。 - nが0であり;
R20がメチルおよびエチルから選択され;ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メチル−スルホニル、ハロおよびメチルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R2がフルオロであり;
R3が水素であり;
R4がプロピルおよび3,3,3−トリフルオロプロピルから選択され;
R5がフルオロおよびクロロから選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−(4−(3−(6−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(4−(3−(6−(2−シアノエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(3−(6−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(4−(3−(6−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(3−(6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3−クロロ−4−(3−(6−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−5−フルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(3−(6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(3−(6−(2−(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;およびN−(4−((3−(6−((2−シアノエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド
から選択される、請求項3に記載の化合物。 - 式Ib:
G1はNまたはCR8から選択され;R8は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシおよびNHC(O)OR9から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R9は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R20は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルコキシ、NHC(O)OR10およびS(O)0−2R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;ここで、R10は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−4アルキルであり;
R2およびR3は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R4はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールから選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R5は水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;
R6は水素および場合によりC6−10アリールおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個の基で置換されていてよいC1−4アルキルから選択され;ここで、R6の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい。〕
である、請求項1に記載の化合物。 - G1がNまたはCHから選択され;
R20がメチルおよびエチルから選択され;ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メトキシ−カルボニル−アミノ、ハロおよびメチルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R2がフルオロであり;
R3が水素であり;
R4がプロピルまたは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいエチルであり;
R5がフルオロおよびクロロから選択され;
R6がメチルである、
請求項5に記載の化合物。 - N−(4−(7−(エチルアミノ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(8−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3−フルオロ−4−(8−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;1−(6−(3,5−ジフルオロ−2−(プロピルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;N−(4−(7−(エチルアミノ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3,5−ジフルオロ−4−(8−メチル−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;N−(4−(7−(2−シアノエチルアミノ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミドおよびN−(5−クロロ−4−(7−(エチルアミノ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド
から選択される、請求項6に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
- 添加物がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ゴム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- さらに付加的治療剤を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 付加的治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌の処置用の請求項1に記載の化合物。
- 癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 処置を必要とする対象に有効量の請求項1の化合物または請求項8の医薬組成物を投与することを含む、癌の処置方法。
- 癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項14に記載の方法。
- さらに対象に付加的治療剤を投与することを含む、請求項15に記載の方法。
- 付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項16に記載の方法。
- 付加的治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤もしくはMEK、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、請求項17に記載の方法。
- 付加的治療剤を対象に本化合物と同時に投与する、請求項18に記載の方法。
- 処置を必要とする対象に有効量の請求項1の化合物または請求項8の医薬組成物を投与することを含む、Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法。
- Rafキナーゼが変異b−Rafキナーゼである、請求項20に記載の方法。
- 変異b−Rafキナーゼがb−Raf(V600E)である、請求項21に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30181010P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US61/301,810 | 2010-02-05 | ||
PCT/US2011/023812 WO2011097526A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013518904A true JP2013518904A (ja) | 2013-05-23 |
JP2013518904A5 JP2013518904A5 (ja) | 2014-03-13 |
JP5728499B2 JP5728499B2 (ja) | 2015-06-03 |
Family
ID=43735167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012552123A Active JP5728499B2 (ja) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9181238B2 (ja) |
EP (1) | EP2531498B1 (ja) |
JP (1) | JP5728499B2 (ja) |
CN (1) | CN102770426B (ja) |
WO (1) | WO2011097526A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102770426B (zh) * | 2010-02-05 | 2016-03-23 | 诺瓦提斯公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
US9499495B2 (en) * | 2013-04-12 | 2016-11-22 | Asana Biosciences, Llc | Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/PTEN/mTOR pathways |
US20140323477A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-10-30 | Genentech, Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
US9670231B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-06-06 | Beigene, Ltd. | Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors |
EP3579872A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway |
WO2019133810A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto |
CN109078189A (zh) * | 2018-10-23 | 2018-12-25 | 黄泳华 | 含有蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的组合物 |
CN109157660A (zh) * | 2018-10-28 | 2019-01-08 | 黄泳华 | 含有蛋白激酶抑制剂与西地那非的组合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007508310A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
WO2008051757A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
JP2009519908A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-21 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害活性を有する二環式化合物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6391636B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US6358932B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
US6037136A (en) | 1994-10-24 | 2000-03-14 | Cold Spring Harbor Laboratory | Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto |
US5717100A (en) | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
AU728701B2 (en) | 1996-05-23 | 2001-01-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Compounds that inhibit the binding of Raf-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of IL-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
US6204467B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-03-20 | Ford Global Technologies, Inc. | Method and apparatus for resistive welding |
US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
PT1140840E (pt) * | 1999-01-13 | 2006-05-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Difenilureias substituidas com (.)-carboxiarilo como inibidores de raf-quinase |
AU2001285349A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2 |
CN102770426B (zh) * | 2010-02-05 | 2016-03-23 | 诺瓦提斯公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
-
2011
- 2011-02-04 CN CN201180008135.7A patent/CN102770426B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 JP JP2012552123A patent/JP5728499B2/ja active Active
- 2011-02-04 US US13/577,209 patent/US9181238B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 WO PCT/US2011/023812 patent/WO2011097526A1/en active Application Filing
- 2011-02-04 EP EP11703560.0A patent/EP2531498B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007508310A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2009519908A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-21 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害活性を有する二環式化合物 |
WO2008051757A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014047703; Philip Wickens, et al.: 'SAR of a novel Anthranilamide Like' series of VEGFR-2, multi protein kinase inhibitors for the treat' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.17, No.15, 2007, p.4378-4381 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102770426A (zh) | 2012-11-07 |
US20130143899A1 (en) | 2013-06-06 |
EP2531498A1 (en) | 2012-12-12 |
EP2531498B1 (en) | 2016-07-13 |
WO2011097526A1 (en) | 2011-08-11 |
US9181238B2 (en) | 2015-11-10 |
JP5728499B2 (ja) | 2015-06-03 |
CN102770426B (zh) | 2016-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5728499B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
JP6570001B2 (ja) | Alkキナーゼ阻害剤 | |
JP6208223B2 (ja) | 新規化合物 | |
TW201712005A (zh) | Cot調節劑及其使用方法 | |
KR20190092542A (ko) | Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법 | |
JP2017505808A (ja) | 新規グルタミナーゼ阻害剤 | |
MX2013005897A (es) | Derivados de benzopirazina sustituidos como inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr) para el tratamiento de enfermedades cancerigenas. | |
MX2014014110A (es) | Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr). | |
JP2009537520A (ja) | Fgf受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法 | |
KR20220130168A (ko) | 피리미딘-4(3h)-케톤 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 및 의약 및 약리학에서의 그의 용도 | |
KR20120120271A (ko) | 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 | |
AU2012310168B2 (en) | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase | |
MX2014004859A (es) | Nuevos compuestos. | |
EA024845B1 (ru) | Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств | |
KR20180110132A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제 | |
JP2017524703A (ja) | 2,4−二置換7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用 | |
KR20170045748A (ko) | 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
JP6283688B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン | |
MX2010013606A (es) | Diazacarbazoles y metodos de uso. | |
EP3694330A1 (en) | Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
KR20220100619A (ko) | 알로스테릭(allosteric) EGFR 억제제 및 이의 사용 방법 | |
TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
TW202110801A (zh) | 新型醯胺類化合物及其用途 | |
JPWO2014192868A1 (ja) | 環状アミノメチルピリミジン誘導体 | |
TWI793877B (zh) | 作為甘油二酯激酶抑制劑的雜環化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140123 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141111 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141113 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150310 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5728499 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |