JP2013518904A5

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Publication number: JP2013518904A5
Application number: JP2012552123A
Authority: JP
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2014-03-13
Anticipated expiration: 2031-02-04

Description

好ましい態様の記載
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＢ−Ｒａｆキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、転移黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、乳頭状甲状腺癌、低悪性度卵巣癌および結腸直腸癌。

Claims

式Ｉ：

〔式中、Ａはａおよびｂ：

から選択され、
ここで、
Ｇ_１はＮまたはＣＲ_８から選択され；Ｒ_８は水素、ハロ、シアノならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシおよびＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_９から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ_１は水素、Ｃ_１−４アルキルおよび−ＮＨＲ_２０から選択され、ここで、Ｒ_２０は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_１０およびＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ_５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_６は水素ならびに場合によりＣ_６−１０アリールおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式Ｉａ：

〔式中：
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ_２０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_１０およびＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ_５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_６は水素ならびに場合によりＣ_６−１０アリールおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
のものである、請求項１記載の化合物。
ｎが０であり；
Ｒ_２０がメチルおよびエチルから選択され；ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メチル−スルホニル、ハロおよびメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ_２がフルオロであり；
Ｒ_３が水素であり；
Ｒ_４がプロピルおよび３,３,３−トリフルオロプロピルから選択され；
Ｒ_５がフルオロおよびクロロから選択される、
請求項２に記載の化合物。
Ｎ−(４−(３−(６−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(３−(６−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(３,３,３−トリフルオロプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(３−(６−(２,２−ジフルオロエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−クロロ−４−(３−(６−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)−５−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(２,２,２−トリフルオロエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(３−(６−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；およびＮ−(４−((３−(６−((２−シアノエチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピラジン−２−イル)アミノ)−３−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド
から選択される、請求項３に記載の化合物。
式Ｉｂ：

〔式中：
Ｇ_１はＮまたはＣＲ_８から選択され；Ｒ_８は水素ならびに場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシおよびＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_９から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_９は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_１０およびＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；ここで、Ｒ_１０は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロアリールから選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ_５は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ_６は水素および場合によりＣ_６−１０アリールおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１個の基で置換されていてよいＣ_１−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_６の該アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
のものである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１がＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ_２０がメチルおよびエチルから選択され；ここで、該メチルおよびエチルは、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、メトキシ−カルボニル−アミノ、ハロおよびメチルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ_２がフルオロであり；
Ｒ_３が水素であり；
Ｒ_４がプロピルまたは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてよいエチルであり；
Ｒ_５がフルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ_６がメチルである、
請求項５に記載の化合物。
Ｎ−(４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−フルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；１−(６−(３,５−ジフルオロ−２−(プロピルスルホンアミド)ピリジン−４−イル)−８−メチル−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；Ｎ−(４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−(８−メチル−２−(メチルアミノ)−７−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)ピリジン−２−イル)−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４−(７−(２−シアノエチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミドおよびＮ−(５−クロロ−４−(７−(エチルアミノ)−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル)−３−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−スルホンアミド
から選択される、請求項６に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
添加物がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ゴム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
さらに付加的治療剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
付加的治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
癌の処置用の請求項１に記載の化合物。
癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項１２に記載の化合物。
癌の処置のための請求項８または９に記載の医薬組成物。
癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の腺腫および癌腫から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
付加的治療剤を併用する、請求項１５に記載の医薬組成物。
付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
付加的治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤もしくはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＨＳＰ９０、ＡＫＴ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
付加的治療剤を対象に同時に投与する、請求項１８に記載の医薬組成物。
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置のための、請求項８または９に記載の医薬組成物。
Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項２０に記載の医薬組成物。
変異ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２１に記載の医薬組成物。