MX2013005897A - Derivados de benzopirazina sustituidos como inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr) para el tratamiento de enfermedades cancerigenas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de quinoxalina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.

Description

DERIVADOS DE BENZOPIRAZINA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTO (FGFR) PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CANCERIGENAS La invención se refiere a nuevos compuestos Í derivados de quinoxalina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer. ! I Breve Descripción de la Invención i De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : incluyendo cualquiera de sus formas tautoméri;ca o estereoquímicamente isoméricas, en donde i n representa un número entero igual a 0, 1, 2, i 3 ó 4; ; R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquehilo de C2-4 hidroxi -alquilo de Ci-6, halo-alquilo de 'Ci_6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -NR R , alquilo de Ci- 6 sustituido con -C ( =0) -NR4R5 , -S (=0) 2-alquilo de C1-6, -s'(=0)2-halo-alquilo de C1-6, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con - I S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con - I S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con †NR -S (=0) 2-NR14R15, R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con R6 , alquilo de i Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de ! Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci-6)2; '; cada Rla se selecciona independientemente' de hidrógeno, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-4 sustituido con amino o mono- o di (alquilo de Ci-4)amino o ! -NH (cicloalquilo de C3-8) , ciano-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci_ I 4-alquilo de Ci-4, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o' más átomos de fluoro; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4 , alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi-alquilo de Cl-4 / hidroxi-alcoxi de Ci-4, halo-alquilo de Ci- , halo-alcoxi de Ci. 4, hidroxihalo-alquilo de C1-4, hidroxihalo-alcoxi de <??.4< alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4 -alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, alquilo de C1-4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de! C1-4 sustituido con -NR R8, alquilo de Ci-4 sustituido con -C;(=0) -NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi dé C1-4 sustituido con -C ( =0) -NR7R8 , -NR7R8 y -C ( =0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 se acoplan a los átomos de carbono adyacentes pueden tomar juntos la forma de un radical de la fórmula: -O- (C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa 0 o S; R3a representa -NR^R11, hidroxilo, alcoxi de Ci-6, hidroxi -alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido con -NR^R11, alquilo de Ci-S/ alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,, halo-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con -O-C (=0) -alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, hidroxi-alquenilo de C2-s, hidroxi-alquinilo de Q.2-s, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alqüilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-s sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de ¡ C1-6 I sustituido con -C (=0) -O-alquilo de C1-6/ alquilo dé Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-0-C (=0) - , alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo de C1-6, alcoxi i de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de 01-6 Ipuede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de alquilo de con 9 1 Ci-6, Ci-6 sustituido R y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de' 01-6 I sustituido con -C(=0) -R9, alquilo de Ci-6 sustituido' con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alqu'inilo i de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NRioRn^ alquenilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2_s sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido1 con I hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci-S sustituido con uno ó dos halógenos y -NR10R11 , -alquilo de Ci-6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo de C1-6 sustituido con -C ( =0) -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C (=0) -NR^R11, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido don - S (=0) 2-alquilo de C1.6l alquilo de Ci-6 sustituido con -S(¿0)2-halo-alquilo de Ci-6 alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2- i NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NR -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilp de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , ' R13 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (OH) 2 O a quilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (O-alquilo de C1.6 ) 2 ; ,3b representa hidrógeno o hidroxilo; siempre que R3a represente -NR ¾^10Rr>1ll1, entonces RJ 3Db representa hidrógeno; ,3a y R se toman juntos para formar =0, para ormar =NR , para formar ciclopropilo junto con el átomo carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c, o para formar en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5j ,a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de ?,! 0 o í S, tal heteroátomo no está colocado en la posición alfa del alquilo de Ci-4( alcoxi C (=0) -NH (alquilo de C1-4) R c representa :¦ R9, -NR10Rn, ciano, -C (=0) -alquilo de C1-6 o -CH(OH) -alquiljo de ci-6; R4 y R5 cada uno independienteme hidrogeno, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo alquilo de Ci-6í hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 en donde cada alquilo opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -Sl(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-!halo-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2- NR14R15, alquilo de d-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de | Ci-6, i alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de! Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR14R15 , R13 o allquilo de C1-6 sustituido con R13; ' R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalqu!enilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 mielmbros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de i N, 0 o S; tal cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, I heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y i cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de |Ci-6, halógeno, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de ¡C1-6, alcoxi de C1-s, alcoxi de C;i_6-alquilo de C1-6, alquilo de :Ci-6-0-C(=0)-, -NR1 R15 , -C(=0)- NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)- NR^R3;5, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 -S(=j=0)2-NR1 R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-S, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo 'de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; ! R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de i..¿, ihalo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6 o alcoxi de¡ Ci-6- I alquilo de Ci-6; ! R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalqu'enilo de C3_8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monociclibO o i bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un I heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal cicloalquilo de C3- a, cicloalquenilo de C3_8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, i 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de¡Ci-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci-4, ciano, ciano-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-4-0-C (=0) - , alquilo de; Ci-sustituido con alquilo de C1-4-0-C (=0) - , alquilo de , alcoxi de Ci_ -alquilo de Ci_4 en donde cada alquilo de' Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de C1-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, -NR14R1 , -C (=0) -NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido, con - NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0) -NR14R15/ alcoxi i I de C1-4; -S (=0) 2-alquilo de C1-4, - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-4, í -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci- sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de ¡ Ci.4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH- S (=0) 2-halo-alquilo de' Ci-4, alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13 , -G(=0)-R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenil -alquilo de C1-6 en donde el; fienilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16 ; o cuando los dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo pcjr lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 S; ! R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, carboxilo, alquilo de C1-6, ciano-alquilo de 'C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, halo-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci_6, alcoxi de jCi-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6 en donde cada alquilo de! Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo de C1-6, - C (=0) -hidroxi-alquilo de Ci-6, -C(;=0)-halo-alquilo de Ci-6-C (=0) -hidroxihalo-alquilo de C1-6, alquilo ? ¡ . I de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=0) 2- alquilo de' Ci-6 -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2- NR14R15, alquilo de Cx- i sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo dej Ci-sustituido con - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo dé Ci-sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido icón I NH-S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con; -NH S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con NH-S (=0) 2-NR14R15; epresenta hidrógeno o alquilo de -1-4 opcxonalmente sustituido con alcoxi de Ci-4; ; i R13 representa cicloalquilo de C3-8 o1 un i heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de V 0 I S, en donde el cicloalquilo de C3.8 o el heterociclilo i monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 jó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de i halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6, -C (=0) -alquilo de |Ci-6, alcoxi de Ci-6, o -NR14R15,- i R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de Ci-S, o alquilo de 1 Ci-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionadlo de hidroxilo, alcoxi de Ci-4, amino o raono-o di (alquilo dé Ci-4 ) amino ; ' R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, -NR14R15 o -C (=0) NR14R15 ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos. i En una modalidad se proporcionan los compuestos de la fórmula (Io) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas, en donde ¡ n representa un número entero igual a 0, 1, 2 ¡ 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4, hidroxi -alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de donde cada alquilo de Ci-6 puede sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo dej Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci]6l, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo dejCi-6 i sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo dej Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , Re, alquilo dé ! Cx. sustituido con R6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alqui Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3) alquilo de Ci-ß sustitu n - P(=0) (OH)2 o alquilo de C1-6 sustituido con (OCi_ 6alquilo)2; i cada R se selecciona independientemente de 1 halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alqüinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4, hidroxi -alcoxi 1 de C1-4, halo-alquilo de C1-4, halo-alcoxi de Ci-4, hidroxihalo- I alquilo de Ci-4, hidroxihalo-alcoxi de Ci- , alcoxi de i Ci-4- i alquilo de Ci_ , haloalcoxi de Ci-4-alquilo de Ci- , alcoxi de i Ci-4-alquilo de C1-4 en donde cada alquilo de C1-4 puede i opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de C1-4-alquilo de Ci-4, '¡ R13, alquilo de Ci- sustituido con R13, alquilo de Ci-4 sustituido I con -C(=0)-R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con R13, alcoxi de Ci- 4 sustituido con -C(=0)-R13( -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo de C1-4 sustituido con -C(=0)- NR7R8, alcoxi de Ci- sustituido con -NR7R8, alcoxi de! Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR7R8, -NR7R8 o - C ( =0) -NR7R8 ; R3a representa -NR10R11, hidroxilo, alcoxi hidroxi -alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con alquilo de C1-6, alquenilo de C2-e, alqüinilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C2-6, hidroxi-alquenilb de C2-6< hidroxi-alquinilo de C2-e, hidroxihalo-alquilo de ÍC1-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido1' con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de d. 6, alquilo de 0?-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo dej Ci-6, i alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de C1-6-alquilo de G1-6-0-C(=0)-, alquilo de Ci-S sustituido con alcoxi de Ci-6-al|quilo de Ci-6-C(=0)-, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -al'quilo de Ci-6, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de i Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de I Ci-6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo dé Ci-6 sustituido con R9 , alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0) - R9 , alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9 , alquenilo de C2- 6 sustituido con R9 , alquinilo de C1-6 sustituido con R9 , alquilo de Ci-6 sustituido con - NR10R1 :L , alquenilo de! C2-6 sustituido con -NR10R11 , alquinilo de C1-6sustituido con NR10R11 , alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y - NR^R11 , alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR^R11 , -alquilo de Ci-6-C ( R2 ) =N-0- R12 , alquilo de C1-6 sustituido con -C ( =0) - NR10R11 , alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R L 1 / -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6 -S(=0)2-NR14R15 , alquilo de d-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de ;C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de bi-s, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2 - NR1 R15 , alquilo de : Ci-6 sustituido con - NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de ; Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 alquilo de : Ci-6 I sustituido con -NR12-S (=0) 2- NR1 R15, R13, alquilo dé Ci-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de C1-6 sustituido ¡con -P(=0) (0-alquilo de C1.6 ) 2 ; : R3b representa hidrógeno o hidroxi ; siempre que R3a representa -NR1°R11, entonces R3b representa hidrógeno; o j R3a y R3b se toman juntos para formar =0, ! para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c, o para formar en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S tal heteroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con I ciano, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-6, H2N-alquilo de Ci-4, (alquilo de Ci-4) NH-alquilo de Ci-4, (alquilo de (G?.^?-alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4) H-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, -C(=0) -NH2, -C (=0) -NH (alquilo de Ci-4) , -C(=0) -N(=0) -N(alquilo de C1-4)2; 1 R3c representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de Ca-6, i R9, -NR^R11, ciano, -C(=0) -alquilo de Ci-6 o -CH (OH) -alquilo de R4 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci_6, hidroxi-alquilo de C1-6, h lo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6- alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -s'(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con alquilo de Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -S alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, I alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S ( =0) 2-halo-alquilo dé Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- S ( =0) 2-NR14R15 , R13 o alquilo I de Ci-6 sustituido con R 3; : R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo i de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; tal cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de Cx-6, ciano-alquilo de Cx-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi- alquilo de 'Ci-6, halógeno, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de !Ci-6, i alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de ¡C1-6-0-C(=0) -, -NR14R15, -C(=0)- NR1 R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0) - NR^R3;5, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 -S(=¿0)2-NR1 R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, I i alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de1 Cx-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2- alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; ¡ I R7 y R8 cada uno independientemente representa I hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi -alquilo de Cx-6, halo- I alquilo de Ci_6, hidroxihalo-alquilo de C1-6 o alcoxi de> Cx-6- I alquilo de Ci-6; 1 R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un í heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal cicloalquilo de 3. 8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo i monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada ¡ uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustituyante independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de ¡C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci_ , ciano, cíano-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci_4-0-C (=0) - , alquilo de | C1-4 sustituido con alquilo de C1-4-O-C (=0) - , alquilo de Ci-4-C(i=0)-, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de, Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de Ci- , hidroxihalo-alqjuilo de Ci- , -NR14R15, -C (=0) -NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido, con i - NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR14R15, alcoxi ? de Ci-4 , -S (=0) 2-alquilo de Ci-4, - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de! Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH- S (=0) 2-halo-alquilo dé Ci-4, i alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13, -G(=0)-R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R , fenil -alquilo de Ci-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo i monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el I heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando los dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, i pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo i menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; ' R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, halo-alquilo de Cx-e, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, alcoxi de 'Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo de Ci-6, -C (=0) -hidroxi -alquilo de C1-6, -C('.=0)-halo-alquilo de C1-6, -C (=0) -hidroxihalo-alquilo de (T1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo de Ci- 6í -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 -S(=0)2- NR1R15, alquilo de C1-6 i sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo dé Ci-6 sustituido con - S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de 01-6 sustituido ¡con - i NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; ¡ R12 representa hidrógeno o alquilo de ; C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-4; R13 representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde cicloalquilo de C3-8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci_6, -C (=0) -alquilo de ,Ci.6) alcoxi de Ci-6, o -NR14R15 ; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de C1-4, o alquilo de 1 C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionadp de hidroxilo, alcoxi de C1-4, amino o mono-o di (alquilo dé Ci- 4 ) amino ; Rlb representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR14R15 o -C (=0) NR14R15; sus N-óxidos, sus sales farmacéu icamente aceptables o sus solvatos . ; WO 2008/141065, WO 2004/006355, WO 2006/0.92430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO2011/135376 y WO 00/42026^ cada una de las cuales describe una serie de derivado's de heterociclilo .

Descripción Detallada de la Invención A menos que el contexto indique lo contrario; las referencias a la fórmula (Io) o (I) en todas las secciones de este documento (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de esta invención) incluyen referencias a todas las otras sub-fórmulas (por ejemplo, I-a, I1 -a, I"-a, IM ,-a, I-b, í'-b, I"-b, I"'-b, I-c, I'-c, I"-c, I"'-c, I-d, -d, I"-d, I'"-d, I-e) , sub-grupos, preferencias, modalidades y el ejemplos como se describen en la presente. 1 i El prefijo "Cx-y" (en donde x e y son números enteros) como se utiliza en la presente se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. De esta forma', un i grupo de alquilo de Ci-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de C1- contiene de 1 a 4 átomos de carbono, etc. ¡ El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.

El término "alquilo de Ci_4» , o "alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte ¡de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de l a 4 ó l a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-but butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo , o similares.

El término "alquilo de CoV como se util presente como un grupo o parte de un grupo se ref grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificadoj que i ! contiene de 0 a 4 átomos de carbono, en donde cuando el grupo alquilo que contiene cero átomos de carbono está ausente, pero el sustituyente R3c aún estará presente según se réqikiera para completar la valencia del átomo al cual está acopladq. i y contiene un enlace doble de carbono-carbono . ! El término "alquinilo de C2-i" como se utiliza en la presente como un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal. o ramificado que tiene de 2 a 4 o de 2 a 6 átomos de carbono y contiene un enlace triple de carbono-carbono .

El término "alcoxi de C1-4" o "alcoxi de C1-6", como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un ¡grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci-4 o un grupo -0-aíquilo de Ci en donde el alquilo de Ci- y alquilo de Ci-6 son! como i se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi , butoxi, y similares. ; El término "alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4" o "alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6" como se utiliza en la presente como un i grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci. 4—O-alquilo de Ci- o a un grupo alquilo de Ci-g-O-alquiío de C1-6 en donde alquilo de C1-4 y alquilo de Ci son como se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo, y similares. j El término "cicloalquilo de C3-8" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclooctilo y similares. ¦ El término "cicloalquenilo de C3-8" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo hidrocarb nado monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un enlace doble de carbono-carbono .

I I El término "hidroxi -alquilo de C1-4" o "hidroxi-alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de ,Ci_4 o alquilo de Ci-6 como se define en la presente en donde juno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con uh 'grupo hidroxilo. Los términos "hidroxi-alquilo de C1-4" o "hidroxi- I alquilo de Ci-6" por consiguiente incluyen monohidroxi -alquilo I de C1-4, monohidroxi -alquilo de Ci-6 y también polihidroxi-alquilo de C1-6 y polihidroxi-alquilo de Ci-6. Puede haber uno, I dos o tres o más átomos de hidrógeno reemplazados cón un I grupo hidroxilo, de tal forma que en el hidroxi-alquilo de Cx. o hidroxi-alquilo de Ci-6 pueden tener uno, dos, tres ó más grupos hidroxilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.

El término "halo-alquilo de Ci_4" o "halo-alquiío de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o partie de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci- 6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término I "halo-alquilo de Ci-4" o "halo-alquilo de C1-6" ; por consiguiente incluye monohalo-alquilo de Ci-4 , monohalo-alquilo de C1-6 y también polihalo-alquilo de C1-4 y polihalo-alquilo de Ci-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de tal forma que en el halo-alquilo de Ci o halo-alquilo de Ci-6 puede haber uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.

El término "hidroxihalo-alquilo de C1-4" o "hidroxihalo-alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a alquilo de Ci-4 o un grupo alquilo de Ci-6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrogenoj está i reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-alquilo I de Ca-6" o "hidroxihalo-alquilo de Ci_6" por consiguiente se i refieren a un grupo alquilo de C1-4 o alquilo de Ci-6 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno est n reemplazados con un halógeno.

El término "hidroxi-alcoxi de Ci-4" o "hidroxi-alcoxi de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grúpo o parte de un grupo se refiere a un grupo -0-alquilo de Ci-4 o un grupo -O-alquilo de ??„6 en donde el grupo alquilo de Gi-4 y el grupo alquilo de C1-6 es como se define anteriormente y; uno o más de un átomo de hidrógeno del grupo alquilo de Cj_4 o alquilo de Ci-6 se reemplaza con un grupo hidroxilo.1 El término "hidroxi-alcoxi de Ci-4" o "hidroxi-alcoxi de Ci-6" de los mismos incluye monohidroxi-alcoxi de C1-4, monohidrpxi alcoxi de C1-6 y también polihidroxi-alcoxi de Ci polihidroxi-alcoxi de Ci-6. Puede haber uno, dos, tres 'o más átomos de hidrógeno reemplazados con un grupo hidroxi o de tal forma que en el hidroxi-alcoxi de Ci-4 o hidroxi-alcoxi de Ci-6 puede haber uno, dos, tres o más grupos hidroxilo^ Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximétoxi , hidroxietoxi , hidroxipropoxi y similares. 1 El término "halo-alcoxi de Ci-4" o 'halo-alcoxi de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o par¡te de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de C1-4 o un grupo -O-alquilo de Ci-6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. Los términos "halo-alcoxi de Ci-4" o "halo-alcoxi de C1-6" de los mismos incluye monohalo-alcoxi de C1-4, monohalo-alcoxi de Ci-6 y también polihalo-alcoxi de C1-4 y polihalo-alcoxi de C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de tal forma qúe en el halo-alcoxi de C1-4 o halo-alcoxi de C1-6 puede haber ; uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi , difluorometoxi o trifluorometoxi y similares. i El término "hidroxihalo-alcoxi de Ci-4" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de C1-4 en donde el grupo alquilo de Ci-4 es como se define en la presente y en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo i hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno ( está i reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-álcoxi I de Ci- " por consiguiente se refiere a un grupo -O-alquilo de i C1- en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno ' están reemplazados con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno, j El término "halo-alcoxi de C1-4- alquilo de C1-4"¡ como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci-4—alquilo-O-alquilo de Ci_4 en donde el alquilo de Ci-4 es como se define en la presente y en donde en uno o ambos grupos alquilo de Ci_4 uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno; . El término "halo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4" por consiguiente se refieren a un grupo alquilo de C1-4-0-alquilo de Cif4 en donde en uno o ambos grupos alquilo de Ci_4, uno, dos, tires o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno y en donde alquilo de Ci-4 es como se define en la presente. Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo de Ci-4| uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado cori un halógeno. Preferiblemente, halo-alcoxi de Ci-4-alquilo de¡ C1-4 significa alquilo de Ci-4 sustituido con halo-alcoxi de Ci-j4.

El término "hidroxihalo-alcoxi de C1-4-alquilo dé Ci_ 4" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo de Ci-4—O-alquilo de Ci-4 en donde el alquilo de C1÷4 es como se define en la presente y en donde en uno o ambos de los grupos alquilo de Ci-4 uno o más de un átomo de hidrógeno i se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno o más de un¦ átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-alcoxi de C1-4-alquilo de Ci-4" por cons se refieren a un grupo alquilo de C1-4-0-alquilo dé Ci-4 en donde en uno o ambos de los grupos alquilo de C1-4, uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados c n un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno y en donde el alquilo de Ci-4 es como se define en la presente. ; El término "hidroxi -alquenilo de C2-e" comó se i utiliza en la presente se refiere a un grupo alquenilo dé Ci-6 en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y en donde alquenilo de C es como se i define en la presente. , El término "hidroxi -alquinilo de C como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquinilo dé C2-6 en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan1 con un grupo hidroxilo y en donde alquinilo de C es como se define en la presente.

El término fenil-alquilo de Ci-6 como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo de Ci_6 comó se define en la presente que está sustituido con un grupo fenilo .

El término ciano-alquilo de Ci_4 o ciano-alquiló de Ci-6 como se utiliza en la presente se refiere a un : grupo alquilo de C1-4 o alquilo de Ci-6 como se define en la présente i que está sustituido con un grupo ciano. i i El término "heterociclilo" como se utiliza 'en la I presente, a menos que el contexto indique lo contrario, deberá incluir ambos sistemas anulares, aromáticos ¡y no aromáticos. De esta forma, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas anulares de heterociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente insaturados y completamente saturados'. En I general, a menos que el contexto indique lo contrario, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros anulares,1 más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. La referencia dé 4 a 7 miembros anulares incluye 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo y I la referencia de 4 a 6 miembros anulares incluye 4, 5,i o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros anulares; más usualmente de 3 a 7, y preferiblemente de 5 , 6 ó 7 miembros anulares, más preferiblemente de 5 ó 6 miembros anulares.; Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros anulares, y más usualmente de 9 6 10 miembros anulares. Cuando se hace referencia en la presente a grupos heterociclilo, el anillo heterociclilo, a menos que el contexto indique lo contrario, puede estar opcionalm'ente i i sustituido (es decir, sin sustituir o sustituido) por 'uno o más sustituyentes como se explica en la presente. ! Los grupos heterociclilo pueden ser grupos I heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros anulares', más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. El téirmino "heteroarilo" se utiliza en la presente para denotar un grupo i heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas anulares policíclicos ' (por i ejemplo, bicíclico) en donde uno o más anillos son no i aromáticos, siempre que por lo menos un anillo sea aromático.

En tales sistemas policíclicos, el grupo puede acoplairse a través del anillo aromático, o a través de un anillo no aromático.

Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos i monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 12 miembros anulares, y más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o una estructura bicíclica formada de anillos de 5 a 6 miembros fusionados o dos anillos de 6 miembros fusionados, o 2 anillos de 5 miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente 5 heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre u i oxígeno. Típicamente el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, ; más usualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno anular. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como es el caso un imidazol o piridina, o esencialmente no básico como el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general, el núm ro de i átomos de nitrógeno básico presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyentes del grupo amino' del anillo, serán menos de 5. ': Los ejemplos de grupo heteroarilo de 5 miembros incluyen pero no se limitan a grupos pirrol, furano, tio'feno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazoí.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. ' Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, ¡ por ejemplo, un grupo seleccionado de: ; i a) un anillo benceno fusionado a un anillo de ;5- o i 6 -miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; ¡ i b) un anillo piridina fusionado a un anillo de i5- o 6 -miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; c) un anillo pirimidina fusionado a un anillo de 5-o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; d) un anillo pirrol fusionado a un anillo de 5- o 6 -miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; e) un anillo pirazol fusionado a un anillo dé 5- o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; 1 i f) un anillo imidazol fusionado a un anillo dé 5- o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; g) un anillo oxazol fusionado a un anillo de1 5- o i 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; h) un anillo isoxazol fusionado a un anillo de 5- o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; i) un anillo tiazol fusionado a un anillo de ' 5- o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; j) un anillo isotiazol fusionado a un anillo de 5-o 6 -miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos anulares; I k) un anillo tiofeno fusionado a un anillo de 15- o 6 -miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; 1) un anillo furano fusionado a un anillo de !5- o 6 -miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; i m) un anillo ciclohexilo fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares; Y : i n) un anillo ciclopentilo fusionado a un anillo de 5- o 6 -miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen pero no se j limitan a imidasotiazol (por ejemplo, imidazo [2 , 1-b] tiazol) e imidazoimidatiazol (por ejemplo, imidazo [1 , 2-a] imidazol); .

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzoxazol , isobenzoxazol , benzisoxazol , benztiazol, benzisotiazol , isobenzofurano, indol , isoindol, indolizina, indólina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo [1 , 5 -a] pirimidina) , triazolopirimidina (por ejemplo, [1 , 2 , 4 ] triazolo, [1 , 5 -a] pirimidina) , benzodioxol, imidazopiridina j y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1 , 5 -a] iridina) . : Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen pero no se limitan a grupos quinoíina, 1 isoquinolina , cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. ¡ Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinoldna, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidró-benzo [1 , 4] dioxina, benzo [1 , 3] dioxol , 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano , tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazina) , indolina e indano.

Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno' debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno anular.1 Cada anillo puede, además, contener hasta aproximadamente ¡otros cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, i azufre y oxígeno. Típicamente el anillo heteroarilo contendrá i hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3, más usualmente de i hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos i _ de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como es el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como es el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En i general el número de átomos y nitrógeno básico presente en el i grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino i sustituyente del anillo, será menor de cinco.

I Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirroíilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, i oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo,, 1,¡2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo) , tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxa'zol , benztiazolilo y bencisotiazol , indolilo, 3H-indol;ilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo '(por ejemplo, adenina [6 -aminopurina] , guanina [2-amino-6-hidroxipurina] ) , indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno contienen un anillo aromático y un anillo no aromático que incluye tetrahidroisoquinol^nilo, tetrahidroquinolinilo, e indolinilo.

-El término "grupo no aromático" abarca, a meno's que I el contexto indique lo contrario, sistemas anulares insaturados sin carácter aromático, sistemas anulares de heterociclilo parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refiere a los anillos en donde ía(s) i estructura (s) anular contiene átomos que comparten más de un enlace de valencia es decir, el anillo contiene por lo menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, C=C o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en donde no existen múltiples enlaces entre los átomos anulares. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Los grupos heterociclilo i parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3 -pirazolina .

Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros anulares, más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicámente tienen de 1 a 5 miembros anulares de heteroátomo ! (más usualmente de 1 , 2, 3 ó 4 miembros anulares de heteroátíomo) , usualmente seleccionados de nitrógeno, nitrógeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por eje plo, fracciones de éter cíclico (por ejemplo, como un tetrahidrofurano y dioxanos) , fracciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como tetrahidrotiofeno y ditiano) , fracciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidbna) , fracciones de amida cíclica (por ejemplo, como: en pirrolidona) , tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, en imidazolidin-2-ona) , fracciones de éster cíclico (por ejemplo, como butirolactona) , sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno) , sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y ¦ sus combinaciones (por ejemplo, tiomorfolina) . 1 Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo 3-piperidinilo y 4 -piperidinilo) , piperidona, pirrolidina i(por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo y 3 -pirrolidinilo) , pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol , tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro pirahilo) , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolinaj, 2-pirazolina, pirazolidina , piperazona, piperazina, y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina. En generall los grupos heterociclilo no aromáticos preferidos incluyen los grupos saturados tales como piperidina, pirrplidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil piperazinas. i En un anillo heterociclilo no aromáticoj que contiene nitrógeno el anillo debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno anular. Los grupos heterocíclicos; pueden contener, por ejemplo, fracciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona) , amidas cíclicas (tal como una 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y ¡ 4-piperidinilo) , pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidiniloj, 2-pirrolidinilo y 3 -pirrolidinilo) , pirrolidona, dihidrotidzol , I imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,|2 , 5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina . ?í Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas I ¦¦ Interscience , paginas 131-133, 1992. I 1 I ¦ Los grupos heterociclilo cada uno puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más grupos sustituyentes. grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo . j En una modalidad R1 representa hidrógeno, de Ci-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de C1-6, I : alquilo de Ci-6, hidroxihalo alquilo de Ci-6, alcoxi de ¡Ci-6- i " alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 p¡uede opcionalmente estar sustituido con uno o dos ;grGupos hidroxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo dé.Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S(=-Q)2- halo-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-NR1R15 , alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con - S (=0) -halo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-s sustituido ¡con - S (=0) 2-NR1R15, alquilo de C1-6 sustituido con 2- alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-S sustituido con -NH-S (=0) 2-!halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR2-S(=0)2-NR14R15, R6 , alquilo de C1-6 sustituido con R6, alquilo d'e Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de C1-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de C1-6 sustituido con -P (=0) (0-alquilo de Ci-6)2- ¡ En una modalidad R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-6( alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo- í alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, en donde ; cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S (=0) 2-alquiío de i Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-e sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S(†0)2- I alquilo de Ci-6, R6, alquilo de C1-6 sustituido con R6, alquilo fi i de C1-6 sustituido con -C(=0)-R , hidroxi-alquilo de i Ci-6 sustituido con R6, o alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3.

En una modalidad R1 representa hidrógeno.

En una modalidad R1 representa alquilo de Ci R1 puede representar -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH (ctí3) 2, -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) 2 · En una modalidad R1 representa; -CH3. En una modalidad R1 representa -CD3.

En una modalidad R1 representa alquenilo de Ci-4. R1 puede representar -CH2-CH=CH2. ! En una modalidad R1 representa hidroxi-alquilo de Ci-6. R1 puede representar -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 20H o CH2CHOHCH2OH .

En una modalidad R1 representa halo-alquilo de' Ci-6-R1 puede representar -CH2CH2F, CH2CH2CH2C1 o CH2CH2Br. i En una modalidad R1 representa alcoxi de ; C1-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R1 puede representar -CH2CH2OCH3.

En una modalidad R1 representa alquilo de; Ci-6 sustituido con -NR4R5. ; En una modalidad cuando R1 representa alquilo de 0. 6 sustituido con -NR4R5, R4 y R5 cada uno representa hidrógeno. R1 puede representar -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2.

En otra modalidad cuando R1 representa alcjuilp de Ci-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrogeno y el otro representa alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH3l. R1 puede representar -CH2CH2NHCH3.

En otra modalidad cuando R1 representa alquiló de Ci-s sustituido con -NRR5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-NR14R15 en donde R14 y R15 cada: uno representa alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R1 puede representar CH2CH2NHS(=0)2N(CH3)2. ¡ En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-alquilo de Cx-g. R1 ipuede representar -CH2CH2NHS (=0) 2CH3.

En una modalidad R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5. ¡ En una modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci-s sustituido con -C (=0) -NR4R5, R4 y R5 cada uno representa í alquilo de Ci-S, por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2C (=0) N (CH3) 2 · En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6; por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2C (=0) NHCH3. :o C(CH3)2C(=0)NHCH3.

En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NRR5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa hidroxi-alquilo de C1-6, por ejemplo -CH2CH20H. R1 puede representar -C (CH3) 2C (=0) NHCH2CH20H o -CH2C (=0)NHCH2CH2OH. i En otra modalidad cuando R1 representa alquiló de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NRR5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci- en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OCH3. R1 puede representar -CH2C (=0) NHCH2CH2OCH3 o -C (CH3) 2C (=0) NH-CH2CH20CH3.

En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NRR5, uno de R4 y R5 representa i hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6 sustituido con R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico 1 de 5 miembros saturado que contiene por lo menos un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidina. R1 puede representar -CH2- C(=0) -NH-CH2-CH2- (pirrolidin-1-ilo) .

En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C ( =0) -NR4R5 , uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6. R1 puede representar, CH2CH2CH2NHCH2CH2-S (=0) 2-CH3. ¡ En una modalidad R1 representa -S (=0) -alquilio de Ci-6 - R1 puede representar -S(=0)2-CH3.

En una modalidad R1 representa -S (=0) 2-NR14R15. 'R1 y R15 puede cada uno representa alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo R14 y R15 ambos pueden representar -CH3. R1 puede representar -S (=0) 2-N (CH3) 2. ! En una modalidad R1 representa alquilo de , Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6. R1 puede representar -CH2CH2S (=0) 2-CH3. i I En una modalidad R1 representa alquilo de C sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6. R1 puede representar -CH2CH2NHS (=0)2-CH3. i En una modalidad R1 representa R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miémbros saturados conteniendo por lo menos un hete seleccionado de N, 0 o S, que puede opcionalmente jestar sustituido . i En una modalidad cuando R1 representa R6¡, R6 representa piperidinilo, por ejemplo 4 -piperidinilo .

En una modalidad cuando R representa R R6 representa tetrahidropiranilo, por ejemplo tetrahidropiranilo. j En otra modalidad cuando R1 representa R6', R6 representa azetidinilo sustituido por un grupo hidroxi-alquilo de Ci-6- El grupo hidroxi-alquilo de Ci-6 puede ser!' OH ' ' i S !·' -CH2CH2OH. R6 puede representar ?\ . ij En otra modalidad cuando R 1 representa R J; , ' R fi representa piperidinilo sustituido por un grupo alquilo dé Ci- 6-0-C(=0)-. El grupo alquilo de Ci-6-0-C (=0) - puede ¡ ser (CH3) 3C-0-C (=0) - . R6 puede representar 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - [ En otra modalidad cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido por un grupo -S ( =0) 2-alquilo dé Ci-6. El grupo -S (=0) 2-alquilo de d-6 puede ser -S(=0)2CH3. R6 : puede representar 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=0)2CH3. ' En una modalidad R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R6. R6 puede representar un heterocíclilo monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros saturados conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, que 'puede opcionalmente estar sustituido. R6 puede representar pirrolidinilo, tiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo . R1 puede representar metilo o etilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo,¡ 4-piperazinilo, 1 -pirrolidinilo o 4 -tetrahidropiranilo;. R1 puede representar propilo sustituido con morfolinilo en donde el morfolinilo está enlazado al propilo a través: del heteroátomo N. En otra modalidad el heterocíclilo puede ser sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo de Ci-6, hidroxilo, hidroxi -alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, -alquilo de Ci-6-0-C (=0) - . El sustituyente puede sér ;-Cl, -CH3í -OH, -CH2CH20H, -CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3) 3C-0-C (=0) R1 puede representar metilo, etilo o propilo |cada uno sustituido con -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4 -piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4 -piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con CH2CH2CH2OH , 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 ¡por -OH, o 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -Ó-CH3. En otra modalidad el heterociclilo puede ser sustituido por dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6-0-C (=0) - . El sustituyente puede ser -OH, OCH3 , (CH3) 3C-0-C (=0) - . R1 puede representar metilo sustituido 1 con 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - y en la posición 4 por -OH. ; En una modalidad R1 representa alquilo de¡ C1-6 sustituido con -C(=0)-R6. R6 puede representar' un heterociclilo monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros saturados conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de¡N, 0 o S, que puede opcionalmente estar sustituido. R6 puede representar piperazinilo o pirrolidinilo . ; En una modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, R6 representa piperazinilo,. R1 puede representar -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) .

En otra modalidad cuando R1 representa alepa!lo de i Ci-6 sustituido con -C(=0)-R5, R6 representa piperazinilo sustituido por un grupo alquilo de Ci-6-0-C (=0) - , por ejemplo (CH3) 3C-0-C (=0) - . R1 puede representar -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 por (CH3) 3C-O-C (=0) - .

En otra modalidad cuando R1 representa alquilo de Ci sustituido con -C(=0)-R6, R6 representa pirrolidinilo sustituido por un grupo hidroxilo. R1 puede representar! -CH2- C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) sustituido en la posición 3 porl -OH. i En una modalidad R representa hidroxi-alquilo de Ci sustituido con R6, R5 puede representar un heteróciclilo monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros saturados conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, qué puede opcionalmente estar sustituido. R6 puede representar piperidinilo, por ejemplo 1 -piperidinilo . R1 puede representar -CH2CHOHCH2-piperidin- 1- ilo .

En una modalidad R1 representa alquilo de! Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3. R1 puede representar -CH2Si (CH3) j .

En una modalidad cada Rla representa hidrógeno. , En una modalidad cada R se selecciona independientemente de halógeno, ciano, alquilo de ; Ci-4 , alquenilo de C2 - 4 , alcoxi de Ci-4 , hidroxi-alquilo de i Ci_4 , hidroxi -alcoxi de Ci- 4 , haloalcoxi de Cx-g , alcoxi de ; Ci- -alquilo de Ci - , R13, alcoxi de Ci- 4 sustituido con R13, -C(=0)- R13, alquilo de Ci-4 sustituido con NR7R8, alcoxi de ¡ Ci- 4 i sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C (=0) -NR7R8.

En una modalidad uno o más R2 representan halógeno, por ejemplo fluoro, cloro o bromo.

En una modalidad uno o más R2 representan ciano.! En una modalidad uno o más R2 representan alquilo de Ci-4, por ejemplo - CH3 . ¡ En una modalidad uno o más ? i R representan alquenilo 1 i de C2-4, por ejemplo -CH=CH2. ' En una modalidad uno o más R2 representan alcoxi de C1-6, por ejemplo CH30-, (CH3)2CHO-, CH3CH20-, CD30- . | En una modalidad uno o más R representan hidroxi- 1 1 alquilo de Ci-6, por ejemplo - CH2OH . ] - i En una modalidad uno o más R representan hidroxi- " I ' En una modalidad uno o más R2 representa -C<-0)pR13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo . R2 puede representar —C(=0)!-(1- pirrolidinilo) .

En una modalidad uno o más R ,2¿ representan , alquilo de Ci-4 sustituido con -NR7R8. En una modalidad R7 y ' R8 cada uno representa hidrógeno. Uno o más R 2 puede represen1tar -CH2NH2. En otra modalidad R7 y R8 puede cada uno independientemente representar alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CH3 o -CH3. Uno o más R2 puede representar -CH2N (CH2lCH3) 2 , - CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3) (CH3) . | ; I En una modalidad uno o más R 2 representan alco1xi de C1-4 sustituido con -NR7R8. En una modalidad uno de R7 j y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de ??-ß? , por ejemplo -CH3. Uno o mas R puede representar -OCH2CH2NHCH3. En una modalidad R7 y R8 cada uno representa hidrógeno. Uno 9 más R2 puede representar -OCH2CH2NH2. ! i En una modalidad uno o más R2 representan -NR7R8: En una modalidad uno de R7 y R8 representa hidrógeno y representa alquilo de C1-6, por ejemplo -CH3.

En una modalidad uno o más R2 representan .: NR7R8. En una modalidad uno de R7 y R8 representa hidrógeno y t el otro representa alquilo de C1-6, por ejemplo -CH3. I En una modalidad n es 0, 1 ó 2. ; En una modalidad n es igual a 0. j En una modalidad n es igual a l. R 2 puede estar1 ', en la posición 3. R2 puede representar (i) haloalcoxi de C1-4í por ejemplo -0-CHF2- (ii) alcoxi de Ci-4, por ejemplo CH30- o (CH3)2CHO-; (iii) ciano; o (iv) -NR7R8, por ejemplo -NHCH3.

I En una modalidad n es igual a 2. Un R2 puede ¡estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición , (i) cada R puede representar alcoxi de Ci-4, por ejemplo cada R puede ser CH30-, o el R en la posición 3 i 9 I puede ser (CH3)2CHO- y el R en la posición 5 puede ser CH30-, i o el R2 en la posición 3 puede ser CH30- y el R2 en la posición 5 puede ser CD30- ; 1 I (ii) el R en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo fluoro, cloro o bromo, y el R2 én la i posición 5 puede representar alcoxi de Ci-4, por ejemplo ¡CH30- í , CD30- O CH3CH20-; ; i (iii) el R2 en la posición 3 puede representar , i alquilo de Ci- , por ejemplo -CH3, y el R en la posición 5 puede representar alcoxi de C1-6, por ejemplo CH30-; (iv) el . R2 en la posición 3 puede representar ciano, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de C1-4, por ejemplo CH30-; (v) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo de d-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -CH2NH2 o -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)2 o -CH2N(CH2CH3) (CH3) , y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci-4, por ejemplo CH30-; ¡ (vi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de Ci-4, por ejemplo CH30- , y el R2 en la posición 5 puede representar -C (=0) -NR7Ra , por ejemplo - C(=0) NHCH o -C(=0)NH2; ¦ (vii) el R en la posición 3 puede representar l hidroxi -alcoxi de Ci-4 , por ejemplo -0CH2CH20H , y el R2 'en la i posición 5 puede representar alcoxi de Ci-6 , por ejemplo i CH30 - I / i (víii) el R 1 en la posición 3 puede represent1ar -C(=0) - R13 , por ejemplo - C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) , y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci-4 , por ejemplo CH3O-; (ix) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de C1 -4 sustituido con R13 , por ejemplo -OCH2C3H5, ¡y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci_4 , ! por ejemplo CH30- ; ¦ (x) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de C1-6, por ejemplo CH30-, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci - 4 sustituido con NR7R8 , por ejemplo -OCH2CH2NHCH3 o - OCH2CH2NH2; 1 (xi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de C1- 6 , por ejemplo CH30- , y el R2 en la posición 5 puede representar alquenilo de C2-4, por ejemplo -CH=CH2; (xii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de Ci- 6 , por ejemplo CH30- , y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci- , por ejemplo - CH2CH2OCH3 ; : (xiii) el R2 en la posición 3 puede represeñtár R13, 2 I por ejemplo 2-dioxolanilo, y el R en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci-6, por ejemplo CH30-; (xiv) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxi -alcoxi de Ci_ , por ejemplo -0CH2CH2OH , y el R2 en la posición 5 puede representar halógeno, por ejemplo flúor,- (xv) el R2 en la posición 3 puede representar i haloalcoxi de Ci-4 , por ejemplo -OCH2CH2F , y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de Ci-4 , por ejemplo CH30- i (xvi) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo flúor, y el R2 en la posición 5 puede representar -C (=0) -NR7R8 , por ejemplo -C (=0) NHCH3 ; , (xvii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi de Ci.4 , por ejemplo CH30- , y el R2 en la posición 5 i puede representar halógeno, por ejemplo flúor o (xviii) el R2 en la posición 3 puede representar representa hidroxi-alquilo de Ci- 6 , por ejemplo -CH20H, y él R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-. i En una modalidad n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R2 puede representar alcoxi de C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH30-, (CH3)2CHO-, CH3CH20-, CD30- . En una modalidad ambos R2 son por ejemplo CH30-, o CD30- . En una modalidad R2 son CH3O- .

En una modalidad n es igual a 2. Un R2 puede i estar en la posición 4 y el otro puede estar en la posición 5 Cada R2 puede representar alcoxi de C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH3O-, i En una modalidad n es igual a 2. Un R2 puede 'estar en la posición 5 y el otro puede estar en la posición 6 Cada R ¾2 puedje_ represe_n,t—a.„r a_ ilcoxi· dje„ Ci.4( por ej:empIlo cad?a_ nR2 puede ser CH3O- . j En una modalidad n es igual a 2. Un R 2 puede 'estar en la posición 2 y el otro puede estar en la posición 5:' (i) cada R2 puede representar alcoxi de C1 por i ejemplo cada R2 puede ser CH30- ; o (ii) el R2 en la posición 2 puede ser halógeno1, por ejemplo cloro, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi de C1-4, por ejemplo CH30- . ! I En una modalidad n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3 y el! otro puede estar en la posición 5: (i) el R2 en la posición 2 puede representar halógeno, por ejemplo cloro, el R2 en la posición 3 y la posición 5 puede cada uno representa alcoxi de C1-4, por ejemplo cada uno de estos R2 puede ser CH30-; o (ii) el R2 en la posición 2 puede representar alquilo de Ci-4, por ejemplo -CH3, el R2 en la posición 3 y la ¦: j . posición 5 puede cada uno representa alcoxi de ??,^, por i ejemplo cada uno de estos R2 puede ser CH30- . j R3a puede representar -NR10R1:L, hidroxilo, alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo del C1-6, halo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -G(=0) -alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en dondej cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con juno o j dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR R , alquilo de Cl-6 I sustituido con hidroxilo y -NR R , alquilo de Ci-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R1:L, alquilo de d.6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de! Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido j con hidroxilo y R9, -alquilo de C1_6-C(R12) =N-0-R12, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de n Ci-6, alquenilo de C2-6 C2-6aIkynilo, R Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-. ' I ; En una modalidad R3a es -NR10R1:L, hidroxilo, hidroxi-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo Ci-sustituido con -C (=0) -alquilo de C1-6, alquilo sustituido con -C (=0) -O-alquilo de Ci-6, alquilo dé Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci sustituido con -C (=0) -NR^R11. j En una modalidad R3a representa -NR10R1:1. En una modalidad uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el; otro representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15. Uno de¡ R14 y R15 puede representar hidrógeno y el otro puede representar i alquilo de d-4. R3a puede representar -NHCH2CH2NHCH (CH3) 2 · 1 En una modalidad R10 y R11 cada 1 uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de : Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15 o halo-alquilo de C1.6.

En una modalidad R3a representa hidroxilo. , En una modalidad R3a representa alquilo de Ci-6. R3a puede representar -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH (CH3) 2. ' En una modalidad R3a representa hidroxi-alquilo de C1-6. R3a puede representar -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH (CH3 ) 2 , -CH2CH2C (OH) (CH3) 2, '; CH2CHOHCH2OH o -CH2C (CH3) 20H . En una modalidad R3a representa -CH2CH2OH. ¡ En una modalidad R3a representa halo-alquilo de !Ci-6. R3a puede representar -CH2CH2CH2C1 o -CH2CH2CH2CH2Cl . ' En una modalidad R3 representa hidroxihalo-alquilo de Ci por ejemplo R3a puede representar -CH2CH0HCF3. | En una modalidad R3a representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci-S, por ejemplo R3a ; puede representar CH3-C (=0) -CH2- , (CH3) 2CH-C (=0) -CH2- . En' una modalidad R3a representa CH3-C (=0) -CH2- .

En una modalidad R3a representa alcoxi de ; Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de CI-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3a puede representar -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CHOHCH2OCH3. \ En una modalidad R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9.

En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa cicloalquilo de' C3-8 opcionalmente sustituido, por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo . R3a puede representar -CH2-C3H5 o -CH2C5H9. : En una modalidad en donde el cicloalquilo de C¿-8 es ciclopropilo está sustituido por un hidroxialquilo de !Ci-4, por ejemplo -CH20H.

En otra modalidad en donde el cicloalquilo de! C3-8 i es ciclopropilo está sustituido por un alquilo de C-i-s-O- I C(=0)-, por ejemplo CH3CH2-0-C (=0) - . ¡ En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa heterociclilo monocícllico de 5 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos ; que contienen un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, > por ejemplo isoxazolilo. En una modalidad el heterociclilo está i i sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci-6, por ejemplo -grupos CH3. R3a puede representar metilo sustituido cpn 5- i isoxazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 o metilo sustituido con 3 -isoxazolilo sustituido en la posición 5 con -CH3. : En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados opcionalmente sustituido que contienen un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo morfolinilo. R3 puede representar etilo o prppilo sustituido por 4 -morfolinilo . 1 En una modalidad el heterociclilo está sustituido i con uno o dos grupos alquilo de Ci-4, por ejemplo grupos ;-GH3. i R3a puede representar etilo o propilo sustituido por 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3. ' En otra modalidad el heterociclilo está sustituido con fenilo-alquilo de Ci-6, en donde el fenilo : está opcionalmente sustituido con R16 , por ejemplo -CK2-C6Ks . 3 puede representar metilo sustituido por 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH2-C6H5.

En una modalidad cuando R3a representa alquiló de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 3 , 4, 5, ó 6 miembros saturados o aromáticos que contienen uno o dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo óxido de etileno, óxido de trimetileno, tetrahidrofuranilo, I ! dioxolanilo, tetrahidropiranilo o furanilo. R3a puede ser metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo o 4 -tetrahidropiranilo, En una modalidad cuando R3a representa alquilo de I Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 3 , 4, 5, ó 6 miembros saturados o aromáticos que contienen uno o dos heteroátomos de oxigeno, por ejemplo oxiranilo (óxido de etileno, epóxido) . El heterociclilo !puede ser sustituido por alquilo de Ci-4. R puede ser En una modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo 'de 4 miembros opcionalmente sustituidos que contienen: un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo puede ser sustituido con un grupo alquilo de Ci_ , por ejemplo -CH3. R3a puede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por -CH3. ¡ En una modalidad cuando R3a representa alquilo de i Ci-6 sustituido con R3, R9 representa un heterociclo monocíclico de 6 miembros aromáticos sustituidos ¡ que contienen uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo o pirazinilo. R3a puede representar metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo.

En una modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros aromáticos opcionalmente sustituido En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci sustituido con R9, R9 representa un heteróciclilo monocíclico de 6 miembros saturados opcionalmente sustituidos que contienen dos heteroátomos de nitrógeno, por 1eji!emplo piperazinilo sustituido con R13, por ejemplo el R13 reprejsenta monocíclico de 6 miembros parcialmente saturados ¡ que contienen un heteroátomo de nitrógeno que puede opcionalmente estar sustituido. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridina . 1 i i En otra modalidad cuando R3a representa alqüilb de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 4 miembros saturados opcionalmente sustituidos que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ej azetidinilo. El heterociclilo puede ser sustituido ejemplo con uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3a ' puede representar propilo sustituido con 1-azetidinilo sustituido en la posición 3 por dos flúores. El heterociclilo también puede estar sustituido con un grupo hidroxilo. R3a '; puede representar propilo sustituido por 1-azetidinilo sustituido en la posición 3 por un -OH.

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo i monocíclico de 5 miembros saturado que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido'. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido con: ¡ a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3a puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con uno o dos flúores; b) un halo-alquilo de Ci_4, por ejemplo -CH2Cl¡. R3a puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2C1; ; c) un grupo hidroxilo. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -OH; d) un grupo =0. R3a puede representar etilp o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en; la posición 2 con =0; : e) un grupo -S (=0) 2-alquilo de Ci-4 y el alquilo de C1- puede ser -CH3. R3a puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con 2-CH3 ; f) un grupo -NR14R15. En una modalidad R14 y R15> cada uno representa hidrógeno. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NH2. En otra modalidad R14 y R15 cada uno independientemente representa alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R 3 Ipuede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido I en la posición 3 con -N(CH3)2. En otra modalidad uno de IR14 y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NHCH3 g) uno o dos grupos alquilo de C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R3a puede representar etilo o própilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 y 5 con -CH3 o 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con dos - CH3 ; ; h) un grupo carboxilo. R3a puede representeir etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=0)0H; i) un hidroxi -alquilo de Ci-6/ por ejemplo -CH^OH, -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2OH; i j) R13. En una modalidad R13 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados! que contienen un heteroátomo de nitrógeno. En otra modalidad R13 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados que contienen un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno. En una modalidad más R13 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados que contienen un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, y el heterociclilo está sustituido, por ejemplo sustituido con dos grupos alquilo de Ci-6, por ejemplo dos grupos -CH3. R3a puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por 1-piperidinilo, o propilo sustituidc con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por 4 -morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3 j k) un grupo ciano. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido eri la posición 3 con -CN; 1) un ciano-alquilo de Ci-4, por ejemplo -CH2Cti. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2CN; m) un alquilo de C1- sustituido con -NH-S( 0)2- i halo-alquilo de Ci- í por ejemplo -CH2NH-S (=0) 2-CF3. RJa puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2NH-S (=0) 2-CF3 ; o n) un alquilo de Ci-6-0-C (=0) - , por ejemplo (CH3)3C-0-C(=0)- o CH3-0-C (=0) - . R3a puede representar metilo o ¡etilo I sustituido por 2 -pirrolidinilo sustituido en la posición 1 I por (CH3) 3C-0-C (=0) - o sustituido por 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por CH3-0-C (=0) - . ; En otra modalidad cuando R3a representa 'etilo sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado que contienen un heteroátotrio de nitrógeno, por ejemplo 1-pirrolidinilo, y el pirrolidinilo está sustituido con un grupo =0 en la posición 2. ' En otra modalidad cuando R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo . R3a puede representar metilo, etilo o propilo sustituido por 4-piperidinilo o 1-piperidinilo . El heterociclilo puede \ ser sustituido. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido bon: a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con dos flúores; : b) un grupo hidroxilo. R3a puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido eni la posición 4 con un -OH o 4 -piperidinilo sustituido jen la posición 4 con un -OH; ! c) un grupo -NR14R15. En una modalidad R14 y R15 cada uno representa hidrógeno. R3a puede representar ¡etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 o en la posición 4 con -NH2. En otra modalidad R14 y R15 cada uno independientemente representa alquilo de C1-4 opcionaimente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3a ¡puede I representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -N(CH3)2; ¡ posición 6 con -CH3, 4 -piperidinilo sustituido en la posición 1 con -CH(CH3)2, 4 -piperidinilo sustituido en la 'posición 1 con -CH3, 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 y en la posición 5 con -CH3; e) un hidroxi-alquilo de C1-S( por ejemplo -CH20H, -C(CH3)2OH o -C¾CH2OH. R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -C(CH3)¡2OH, i 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH!; 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2OH; ! f) un grupo ciano. R3a puede representar etilo o : I propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en!; la i ' I posición 3 con -CN; g) un alquilo de C1-6-0-C (=0) - , por ejemplo CH3'p.2-0- C(=0)-, (CH3) 3C-0-C (=0) - o CH3-0-C (=0) - . R3a puede representar í metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido ; en la posición 4 con CH3CH2-0-C (=0) - , 4 -piperidinilo sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - ; ; h) un alquilo de C1-6-0-C1-60) - , por ejemplo (OH3)3C-0-C(=0)-, y un grupo hidroxilo. R3a puede representar metilo sustituido con 4 -piperidinilo sustituido en la posición '4 con -OH y en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - ; ' i) un alquilo de Ci-6-0-C (=0) - , por ejemplo (C¾3)3C-0-C(=0)-, y un grupo alcoxi de Ci-4, por ejemplo -OCHj. R3 puede representar metilo sustituido con 4 -piperidinilo i sustituido en la posición 4 con -0CH3 y en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0) -; ! j) un grupo alcoxi de Ci_4, por ejemplo -0CH3: R3a puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3 ó 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3; k) un grupo halo-alquilo de Ci-4, por ejemplo l-CF3.

R3a puede representar propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CF3; o 1) un -C ( =0) -NR14R15 en donde R14 y R15 ambos representan hidrógeno. R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 con -C(.-0)- NH2. ¦ En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico que contiene un anillo benceno fusionado : a un i anillo de 5- o 6 -miembros que contiene 1, 2 ó 3 eteroátomos anulares. En una modalidad el heterociclilo bicíclico contiene un anillo benceno fusionado a un anillo ¡de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo anular. En una modalidad G el heteroátomo anular es un heteroátomo de nitrógeno. En una modalidad el heterociclilo bicíclico está sustituido con dos grupo =0 en el anillo de 5 miembros que contiene un heteroátomo anular. R3a puede representar etilo, propílo o butilo sustituido con isoindolilo-1, 3-diona (por ejemplo, isoindol-2-il-l , 3-diona, también conocido como ftalimidilo) .

En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, etilo o propilo) sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S. En una modalidad R9 representa un heterociclo saturado monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que se acoplan al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; por ejemplo R3a puede representar etilo sustituido con 2-oxa-6-aza- espiro [3.3] heptano o R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperidilo sustituido en la posición 4 por 1,4-dioxolano por ejemplo para formar 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] decano .

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromáticos opcionalmente i sustituidos que contienen un heteroátomo de azufre,i por ejemplo tiofenilo. R3a puede representar metilo sustituido con 2 -tiofenilo. En una modalidad el heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático que contienen un heteroátomo de azufre está sustituido con un cloro. R3a puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro. i En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos que contienen un heteroátomo de azufre y uno de I nitrógeno, por ejemplo tiazolilo. El heterociclilo de 5 miembros puede ser sustituido con por ejemplo un alquilo de Ci-4( por ejemplo -CH3. R3a puede representar metilo sustituido con 4-tiazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3.

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados que contienen ¡ dos i heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piperazinilo . R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperaziniío .

El heterociclilo puede ser sustituido. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido con: | a) un alquilo de Ci-4-C (=0) - , por ejemplo CH3-C(=0)- I . R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con CH3-C(=0)-; b) un hidroxi -alquilo de Cx_4, por ejemplo -CH2CH2OH.

R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2CH20H; ¡ c) uno o dos alquilo de Ci- , por ejemplo -CH3. R3a puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en las posiciones 3 y 5 con -CH31 o 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH3; d) un =0. R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 3 con =0; o e) un -C(=0)-R13. R13 puede ser cicloalquilo de C por ejemplo ciclopropilo . R3a puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -C(=0)-C3H5.

En otra modalidad cuando R3a representa alquil; de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo 1 monocíclico de 5 miembros aromáticos que contienen cuatro heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo tetrazolilo. R3 puede representar etilo sustituido con 5-tetrazolilo .

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido ilo monocíclico de un heteroátomo de ,3, 4 -oxadiazolilo . Por ejemplo el heterociclilo puede ser sustituido con un grupo -NR14R15, en donde cada uno de R14 y R15 es hidrógeno. Alternativamente uno de R14 y R15 puede ser hidrógeno j y el otro puede representar alquilo de C1- opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OH. R3a 'puede i -representar metilo sustituido con 2 -( 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo) sustituido en la posición 5 con -NH2 o 2- (1, 3 , 4 -oxadiazpilo) sustituido en la posición 5 con -NH-CH2CH2OH . i i .

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos que contienen dos heteroátomos de nitrógeno,! por I . ' ejemplo pirazolilo o imidazolilo. R3a puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazoilo ? 2-imidazoilo. El heterociclilo puede ser sustituido. ; Por ejemplo el heterociclilo puede ser sustituido con uno o¡ dos " I alquilo de Ci-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R3a puede representar metilo, etilo o propilo sustituido conj 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 3-pirazolilo sustituido en las posiciones 1 y 5 con -(¾,:';¦! iraidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 5 con -CH3( 1- I imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 4 con -CH3, 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 con -CH3 :o 2- i imidazolilo sustituido en la posición 1 con -CH2CH3 ' En una modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos que contienen dos heteroátomos de nitrógeno, por i ejemplo imidazolilo. El heterociclilo puede ser sustituido. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido con -S(=0)2- NR14R15. R14 y R15 puede cada uno representa alquilo de Ci-4 I opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Cx_4, amino o mono-o di (alquilo de Ci- 4) amino, por ejemplo -CH3. R3a puede representar metilo sustituido con 2-imidazoilo sustituido en la posición 1 con -S(=0)2-N(CH3)2. i En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromáticos opcionalmente i sustituidos que contienen tres heteroátomos de nitrógeno; por ejemplo triazolilo. R3 puede representar metilo sustituido con 4- (1, 2 , 3-triazolilo) . El heterociclilo puede ser sustituido. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido con I a) un grupo hidroxi-alquilo de Ci_ , por ejemplo - i CH2CH2OH. R3a puede representar metilo sustituido con 4- I i (1 , 2 , 3 -triazolilo) sustituido en la posición 1 con -CH2CH2OH o 4 - ( 1 , 2 , 3-triazolilo) sustituido en la posición 2 con -CH2OH; b) un alquilo de Ci-4 sustituido con uh ; grupo alquilo de Ci-6-0-C (=0) - , por ejemplo -CH2-C (=0) -OCH2CH3. R3a puede representar metilo sustituido con 4 -( 1 , 2 , 3 -triazolilo) sustituido en la posición 1 con -CH2-C (=0) -OCH2CH3.

En otra modalidad cuando R3a representa alqui(lo de Ci sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado que contienen un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo oxazolidinilo . El heterociclilo puede ser sustituido, por ejemplo sustituido con un =0. R puede representar etilo o propilo sustituido con 3 -oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0.

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de Ci sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturados que contienen un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de azufre,' por ejemplo tiomorfolinilo . El heterociclilo puede ser sustituido, por ejemplo sustituido con dos grupos =0 en el heteroátomo de azufre. R3a puede representar prdpilo sustituido con 4 -tiomorfolinilo sustituido en la posición 1 por dos grupos =0.

En otra modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 7 miembros saturados que contienen dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo homopiperazinilb . R3a puede representar etilo sustituido con 1-homopiperaz.inilo .

En otra modalidad cuando R3a representa alquiló de Ci-6 sustituido con R9, R9 representa fenilo o naftilb, en particular fenilo. R3a puede representar -CH2-C6H5. Cuando R9 representa fenilo o naftilo, en particular fenilo, el igrupo fenilo o naftilo puede ser sustituido, por ejemplo por un cloro. R3a puede representar metilo sustituido con fenilo sustituido en las posiciones 2, 3 ó 4 con cloro.

En una modalidad R3a representa ciano-alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CN, -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN . En; una modalidad R3a representa -CH2CNor -CH2CH2CN.

En una modalidad R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R11. En una modalidad más R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo o NR10R1:L. En aún otra modalidad R3a representa alquilo dé Ci-6 sustituido con -NR10R1:l.

En una modalidad cuando R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R11, R10 y R11 tiene los siguientes significados : a) cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno: R3a puede representar -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2 ; b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3 CH(CH3)2. R3a puede representar -CH2NHCH3, -CH2CH2NHC'H3 , CH2CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHCH2CH3 , -CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 , -CD2-CD2-NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2; ? c) cada uno de R10 y R11 independientemente representa alquilo de Ci_6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3' o CH(CH3)2. R3a puede representar -CH2CH2 (CH3) 2 ¡ CH2CH2N(CH2CH3)2, - CH2CH2N (CH2CH3) (CH (CH3) 2) ; : d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el¡ otro representa halo-alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F. R3a puede representar -CH2CH2NHCH2C^3 i CH2CH2CH2NHCH2CF3 , -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F ; ; e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y eli otro representa -C (=0) -alquilo de Ci-6, por ejemplo -C(=0)-Me. R3a 1 puede representar -CH2CH2NH-C (=0) -CH3 ; ¡ f ) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el ; otro representa -S (=0) 2-alquilo de Ci_G, por ejemplo -S(=0)2-CH3, -S (=0)2-CH2CH3 o -S(=0)2-CH(CH3)2. R3a puede representar -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2CH2NH- S ( =0) 2 -CH3 , -CH CH2 H-S (=0) 2-CH2CH3 O -CH2CH2NH-S(=0)2-CH(CH3)2; ; g) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el 'otro representa -S (=0) 2-NR14 y R15, en donde R14 y R15 cada! uno representa alquilo de Ci- opcionalmente sustituido ; con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3a puede representar -CH2CH2NH-S (=0)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=0)2-N(CH3)2; h) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxi -alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CH2ÓH. R3a puede representar -CH2CH2NHCH2CH2OH; | : i r i) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro I representa -C(=0)-R6. R6 puede representar cicloalquilo ele C3- 8, por ejemplo ciclopropilo . R3a puede representar -GH2CH2NH-C(=0)-C3Hs. Alternativamente, R6 puede representar un I heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturado! que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ej mplo piperidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido,j por ejemplo sustituido por un grupo alquilo de Ci-6, -CH3 para formar N-metil piperidinilo. R3a puede - CH2CH2NH-C (=0) - (piperidin-3-ilo) en donde el piperidiniloj está sustituido en la posición 1 por -CH3; j k) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el 'otro i , representa ciano-alquilo de Ci_6, por ejemplo -CH2CH2CN; R3a ! puede representar -CH2CH2NHCH2CH2CN; j 1) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el iotro representa R6. R6 puede representar cicloalquilo de C3.8,i por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo, o R6 puede representar un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturado ue contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinílo. El heterociclilo puede ser sustituido, por ejemplo sustituido con cuatro grupos alquilo de Ci-¿, por ejemplo -CH3 para formar por ejemplo 2 , 2 , 6 , 6 - tetrametil -piperidinílo. R3a puede representar -CH2CH2NHC3H5 , - CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH- (2,2,6,6- tetrametil -piperidin-4 - ilo) . O,1 el heterociclilo puede ser sustituido por un -S (=0) 2NR14R1, por ejemplo -S(=0)2NH2. R3a puede representar -CH2CH2NH- (piperidin-4-ilo) en donde el piperidinílo está sustituido en la posición 1 por -S(=0)2NH2; m) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el' otro representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6. R6 puede representar cicloalquilo de C3-8, por ejemplo ciclopropiló . R3a I puede representar -CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativamente R6 puede representar un heterociclilo monocíclico de 5 mienbros saturado que contienen un heteroátomo de oxígeno. R3a puede 1 representar -CH2CH2NHCH2- (tetrahidrofuran-2-ilo) ; 1 n) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el ; otro representa -C (=0) -halo-alquilo de Ci-6, por ejemplo -C(=0)-CF3. R3a puede representar -CH2CH2NHC (=0) -CF3 o; CH2CH2CH2NHC (=0) -CF3; o) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3. R3a puede representar -CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3 ; i p) uno de R10 y R11 representa alquilo de Ci-6 y el otro representa alquilo de Cj.-6 sustituido con R6. Re puede representar fenilo. En una modalidad uno de R10 y R11 representa -CH3 y el otro representa -CH2-C6H5. R3a 'puede representar -CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5, o ! q) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C-¡_-6 sustituido con -NR1R15. Uno de R14 y R15 puede representar hidrógeno y el otro puede representar alquilo de Ci-4, por ejemplo -CH(CH3)2. R3a puede representar -CH2NHCH2CH2NHCH (CH3 ) 2 ' En una modalidad R10 y R11 cada ; uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6/ alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15 o halo-alquilo de ?-6. i En una modalidad R3a representa -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 , -CH2CH2N (CH3)¡2 , CH2CH2NHCH2CF3 o -CH2NHCH2CH2NHCH (CH3 ) 2. ! En una modalidad R10 representa hidrógeno o alquilo de Ci-6, por ejemplo hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad R10 es hidrógeno. i En una modalidad R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, -C (=0) -alquilo de C1-6, -S('=0)2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, hidroxi -alquilo de Ci-':s, C (=0) -hidroxihalo-alquilo de Ci-6, -C(=0)-Rs, ciano-alquilo de C1-6, R6, -C(=0)-R6, alquilo de C1-6 sustituido con R6, -C(=0)-halo-alquilo de Ci-6/ alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3.

En una modalidad R11 representa hidrógeno, -CH3, CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, - S(=0)2-CH3, -S (=0)2-CH2CH3 , -S(=0)2-CH(CH3)21 -S (=0) 2-N (CH3) 2 , - i CH2CH2OH, -C(=0) -C(OH) (CH3)CF3, -C(=0)- ciclopropilo , CH2CH2CN, ciclopropilo, ciclopentilo , 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil- i piperidinilo, -CH2C3H5 , -CH2-tetrahidrofuranilo, ~C(=0)-(1-metil-piperidin-3-ilo) , -C(=0)-CF3, -CH2Si (CH3) 3, -CH2-C6H5.

En una modalidad R3a representa -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2NHCH3 , - CH2CH2CH2NH¿H3 , -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH (CH3) 2 , -CH2CH2CH2NHCH (CH3 ) 2!, CH2CH2N(CH2CH3) 2, CH2CH2N (CH2CH3) (CH (CH3 ) 2 ) , -CH2CH2CH2NHCH2¿F3 , -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C (=0) -CH3 , CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3 , -CH2CH2NH-S 2- CH2CH3) -CH2CH2NH-S(=0)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3)'2, CH2CH2CH2NH-S (=0) 2- (CH3) 2, CH2CH2NHCH2CH2OH , -CH2CH2CH2NH-C!( =0) -C(0H) (CH3) CF3 , -CH2CH2NH-C(=0) -C(0H) (CH3)CF3, -CH2CH2NH-C'(( =0) -C3H5, -CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5i' -CH2CH2NHC5H9 , -CH2CH2-NHC0- (piperidin-3 - ilo) en donde el piperidin-3 - ilo está sustituido en la posición 1 con -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5 , ! > i CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2 -ilo) , -CH2CH2NHC (=0) -CF3, '¡ CH2CH2CH2NHC(=0) -CF3, -CH2CH2NH- (2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-ilo) , -CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3i -CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5. : En una modalidad R3a representa alquilo de ' Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L . ; En una modalidad cuando R3a representa alquiló de Ci-6 sustituido, con hidroxilo y - NR10R1:I" cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3a puede representar -CH2CHOHCH2NH2. ; i i En una modalidad cuando R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L' uno de R10 ', y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-¡6, por ejemplo -CH3, -CH(CH3)2. R3a puede representar CH2C(CH3) (OH)CH2NHCH(CH3)2, -CH2CHOHCH2NHCH3 o ! CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2. En una modalidad R3a representa CH2C (CH3 ) (OH) CH2NHCH (CH3 ) 2.

En una modalidad cuando Ra representa alqui'lo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R1 y R 11 representa hidrógeno y el otro representa halo-alquilo de Ci_6 por ejemplo -CH2CF3. R3a puede representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.

En una modalidad R3a representa alquilo dé Ci-sustituido con uno o dos átomos de halo y -NR10R1:L. En una modalidad cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3a puede representar -CH2CHFCH2NH2. ; En una modalidad R3a representa alquilo de,, Ci-6 sustituido con -C (=0) -O- -alquilo de Ci-6. R3 puede representar -CH2C (=0) -0-CH3( -CH2C (=0) -0-CH2CH3 o -CH2CH2-C (=0) -0-CH2CH3. En una modalidad R3a representa CH2C (=0) -0-CH3 , o -0-CH2CH3.

En una modalidad R3a representa alquilo de C1-6 ; (por ejemplo, metilo) sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-. R3a representa-CH2-C (=0) -CH2OCH3. 1 En una modalidad R3a representa alquilo de : C1-6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L .

I i En una modalidad cuando R representa alquilo de i Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR^R11, R10 y R11 tiene los siguientes significados: I a) R10 y R11 cada uno representa hidrógeno. R3ai puede representar -CH2C (=0) H2 ; b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y , el otro i representa alquilo de C1-6, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)!2. R3a i puede representar -CH2C ( =0) NHCH3 o -CH2C (=0)NHCH (CH3) 2; | i c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el' otro ¦' i representa Ci-6alkoxyalquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OCH3. R3a puede representar - CH2C (=0) -NHCH2CH2OCH3; j i d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y eli otro ¡ i representa alquilo de C1-6 sustituido con R6. R6 puede ser un I heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado que contiene i ' un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidiñilo . Alternativamente R6 puede ser un heterociclo monocíclico ¡de 5 I miembros aromático que contienen dos heteroátomos: de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. R3a puede representar -CH2C (=0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-l-ilo) o -CH2C (=0) -NH-CI¿CH2-(imidazol-2-ilo) ; I e) uno de R »1100 y Rr>1l1l representa hidrógeno y el ;otro representa hidroxi-alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CH2OH.¡ R3a puede representar -CH2C (=0) -NHCH2CH2OH; o i f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-6 sustituido con -NR1R15 en donde R14 y R15 ambos son hidrógeno. R3a puede representar -CH2£(=0)- 1 NHCH2CH2NH2. ¡ En una modalidad R3a representa -CH2C (=0) NHCH (CH3) 2 - En una modalidad R3a representa alquilo dé Ci-6 sustituido con carboxilo. R3a puede representar -CH2C(=G)0H o - CH2CH2C(=0)OH.

En una modalidad R3a representa alquilo dé C1-6 sustituido con -0-C (=0) -NR^R11. En una modalidad uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo dé C1-6, por ejemplo -CH3. R3a puede representar -CH2CH2-0-C (=0) -NHCH3.

En una modalidad R3a representa alquilo de^ Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6. En una modalidad R12 representa hidrógeno. R3a puede representar -CH2CH2NH-S(=0)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=0)2-CH3í -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH (CH3) 2 o -CH2CH2NH-S (=0) 2- En una modalidad R3a representa alquilo de Ci 1--6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15. En una modalidad 12 representa hidrógeno y R14 y R15 cada uno representa -CH3 R 3a puede representar -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 o -CH2CH2CH >NH-S(=0)2-N(CH3)2.

En una modalidad R3a representa alquilo de 1-6 sustituido con hidroxilo y R9.

En una modalidad cuando R3a representa alquiló de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo i pirrolidinilo . R3a puede representar propilo sustituido ¡ con -OH y 1-pirrolidinilo . El heterociclilo puede ser sustituido. Por ejemplo el heterociclilo está sustituido con ' a) dos halógenos, por ejemplo dos flúores. R3a puede representar propilo sustituido con -OH y l-pirrolidinrlo en donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición ;3 con dos flúores; o ! b) un grupo ciano. R3a puede representar prlopilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo en donde eÍL 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con un 'grupo ciano .

En una modalidad cuando R ,3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico de 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo morfolinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 4 -morfolinilo .

En una modalidad cuando R3a representa alcnailo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa' un heterociclo monocíclico de 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo .', R3a puede representar propilo sustituido con -OH y' 1- piperidinilo .

En una modalidad cuando R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido que cohtiene un heteroátomo de nitrógeno, el heterociclilo bicíclico i puede ser sustituido por ejemplo con dos grupos =0. R3a i puede representar propilo sustituido con hidroxilo e isoindol -1 , 3 -diona . i En una modalidad R3a representa -alquilo de1 C1-6-C (R12) =N-0-R12. R12 puede independientemente seleccionarse de hidrógeno y alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con i alcoxi de d-4, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2 o CH2OCH3. R3a puede representar -CH2C (CH3) =N-0-H, -CH2C (CH2OCH3) =N-0-H' O -CH2C (CH (CH3) 2) =N-0-H.

En una modalidad R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado que contiene! un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo . R3a puede representar -CH2-C (=0) -R9 y R9 es 1-pirrolidinilo . ¡ En una modalidad R3a representa alquinilo de C2-6 sustituido con R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico de 5 miembros aromático que contienen '; dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo . , El heterociclilo puede ser sustituido, por ejemplo sustituido con un alquilo de Ci- , por ejemplo -CH3. R3a puede representar -imidazolilo) en donde el 2 - imidazolilo! está sustituido en la posición 1 con ¦CH, -CH2-C=C-(5-imidazolilo) en donde el 5-imidazolilo está sustituido! en la posición 1 con -CH3.

En una modalidad R9 es un heterociclilo monociiclico conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal heterociclilo monociclico opcionalmente sustituido i con 1 sustituyente seleccionado de =0 o alquilo de Cí-4. ] ; I En una modalidad R3a representa alcoxi de; Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3a puede representar -CH2CHOHCH2OCH3.

En una modalidad R3a representa C2-6alkenilo R3a puede representar -CH2-CH=CH2.

En una modalidad R3a representa alquinilo de <^2 - <¡ - R3a puede representar -CH2-C=C— H una modalidad R3a representa R ,13 En una modalidad cuando R3a representa R 511J3, R 13 representa un heterociclo monociclico de 4 miembros saturado que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3a puede representar 3-oxetanilo.

En otra modalidad cuando R3a representa R13,! R13 representa un cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido. Por ejemplo el cicloalquilo de 03-8 puede estar sustituido; con un NR14R15 en donde de R¾ y R1 1¾5 representa hidrógeno y el otro , i · representa alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH(CH3)2- Ra puede repre isentar ciclohexanilo sustituido en la posición 4 con -NH-CH (CHj) 2 · í En una modalidad R14 y R15 cada I uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Gi-].

En una modalidad R3a representa alquilo de Ci- 6 I sustituido con R9, en donde R9 es un heterociclilo saturado sustituido con R13, en que está opcionalmente -C (=0) -alquilo de Ci-6. sustituido con R13, en donde R13 es piperidinilo sustituido ; i con -C (=0) -alquilo de Ci-6. j En una modalidad R3b representa hidrógeno. |i En una modalidad R3b representa hidroxilo. j En una modalidad R3a representa hidroxilo; y R3b representa hidrógeno. ¡ En una modalidad R3a y R3b se toman juntos i para i : de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal heteroátomo no está colocado en la posijción alfa del enlace doble, en donde el anillo A ¡está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo de Ci-4, hidróxi- i alquilo de Ci-4, H2N-alquilo de Ci-4, (alquilo de Ci- ) H-alquilo de Ci-4, (alquilo de Ci-4) 2N-alquilo de Ci-4, ¡(halo-alquilo de C1- ) NH-alquilo de Ci-4< alcoxi de Ci-4-alquilo ' de Ci. 4; -C(=0)-NH2( -C(=0) -NH (alquilo de Ci-4) , -C (=0) -N (alquilo de Ci-4)2. ; En una modalidad R3a y R3b se toman juntos; para i formar =0, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están =CH-alquilo' de C0-4 sustituido con R3c, j en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, o o S, el heteroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble.

En una modalidad R3a y R3b se toman juntos ; para formar =0.

En una modalidad R3a y R3b se toman juntos ¡ para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al : cual están acoplados. ¡ En una modalidad R3a y R3b se toman juntos ; para formar =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c . R3c tiene el siguiente significado: a) R3c puede representar ciano. R3a y R3b pueden tomarse juntos para formar =CH-CN; b) R3c puede representar -C (=0) -alquilo de C1-6'. R3a I y R3b pueden tomarse juntos para formar =CH-C (=0) -CH3 ; c) R3c puede representar hidroxilo. R3a y R3b pueden tomarse juntos para formar =CHCH2OH.

En una modalidad R representa hidroxilo, alcpxi de Ci-6, R9, -NR10R1X, ciano, -C (=0) -alquilo de C1-6 o -CH(OH)-alquilo de C1-6. 1 En una modalidad R3 representa hidroxilo, -NR10R1:l, ciano, o -C (=0) -alquilo de Ci-6. .

En una modalidad R3a y R3b se toman juntos1 para formar =CH-alquilo de C0-4 en la configuración Z.

En una modalidad R3c representa -NR10R1:L .

En una modalidad R10 y R11 cada ¡ uno i independientemente representa alquilo de Ci-6, por ejemplo - CH3. R3a y R3b pueden tomarse juntos para formar =CHCH2N (CH3) 2.

En una modalidad uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH(CH3)2, R3a y R3b pueden tomarse juntos para formar =CHCH2NHCH(CH3)2. I En una modalidad uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa halo-alquilo de Ci-S, por ejemplo -CH2CF3. R3a y R3b pueden tomarse juntos para formar =CHCH2NHCH2CF3.

En una modalidad R10 y R11 cada : uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de ' i-6> alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15 o halo-alquilo de Cii-6 · En una modalidad R14 y R15 cada ', uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci-4 En una modalidad R3a y R3 se toman juntos para en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal heteroátomo no está colocádo en la posición alfa del enlace doble. El anillo A ipuede representar un heterociclo saturado de 6 miembros monocíclico que contienen un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidin-3 - ilo .

En una modalidad R3c representa hidrógeno. 1 En una modalidad más el compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente se selecciona de los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos: { (Z) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH- ' pirazol-4-il) -quinoxalin-6-il] -alil } -dimetil-amina; { (Z) -3- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH- ; pirazol-4 -il ) -quinoxalin-6 - il] -alil }- isopropil-amina ; ; { (Z) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalin-6 - il] -alil} - (2,2, 2 -trifluoro-eti,l ) -amina ; ; { (S) -3- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH- : pirazol-4-il) -quinoxalin-6 - il] -propil } - isopropil -amina ; { 3 - (3 , 5-Dimetoxi-fenil ) -3 - [3 - ( l-metil-lH-pirazol-4 -il ) -quinoxalin-6 - il] -propil }- isopropil -amina ,- uno de sus N-óxidos, una de sus \ sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvato En una modalidad más el compuesto de l (I) como se define en la presente se selecciona del 10, 8, 14, 19a y 29 (ver Tabla Al) .

De acuerdo con un aspecto más de la se proporcionan compuestos de la fórmula (I) incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, ó 2; R1 representa alquilo de Ci_6; R2 representa alcoxi de Ci-4; R 3a representa -NR R , hidroxilo, hidroxi -alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de]Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, ciano-alquilo de ÍGi-6, alquilo de C1-6 sustituido con - NR10R1:L, alquilo de : Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido, c'pn - i C(=0) -NR^R11; 1 i 3b 1 R representa hidrógeno o hidroxilo; o i ¡ R3a y Rb se toman juntos para forma =0,' para R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo i ¦ de C3-8, fenilo, un heterociclilo monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 ' i" ' i miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3-8/ cicloalquenilo de 1 fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , Icada. sustituyente independientemente siendo seleccionado de cijano, alquilo de Ci- 6 , ciano-alquilo de Ci- 6 , hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo, halógeno, halo-alquilo de Ci-6 , hidroxih'alo-alquilo de Ci- 6 , alcoxi de C1 - 6 , alcoxi de Ci-6-alquilo de 01-6, alquilo de C1-6-0-C (=0) - . -NR14R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo.de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR14R15 , -S(=0)2-alquilo de C1-6/ -S (=0) 2-halo-alquílo de C1-6, -S (=0) -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S;(=0)2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2÷halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-alquilo del Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de 'Ci-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15 ; ' R9 representa cicloalquilo de C3-8/ cicloalqúenilo de C3-8, fenilo o a heterociclilo monocíclico o bicíclicd de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un hetérdátomo seleccionado de N; O o S, tal cicloalquilo de ¦ C3-8, cicloalquenilo de C3-8, arilo o a heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y1 cada 1 uno independientemente sustituido con 1 a 5 sustituyehtes , cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci ciano, ciano-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-4-0-C (=0) - , alquilo de (_ sustituido con alquilo de - , alquilo de Ci-4-C(=0)-, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de Ci-4 , hidroxihalo-alquilo de Cx-4, -NR14R15, - C (=0) -NR14R15, alquilo de Ci sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con - C (=0) -M R , alcoxi de C^, -S (=0) ¡.-alquilo de Ci-4, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-4, -S(=0)2- NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituidoj con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S (=0)2-NR14R15, R13, -C(=0)-R13, alquilo de C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilo^alquilo de C1-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de' N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando los dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden tomarse juntos para form r un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5, 6 6 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de :N, 0 o S ; R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, halo-alquilo de Cx.s, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci_6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grlupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6 , -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo de Ci-6, -C (=0) -hidroxi-alquilo de Ci-6, -C( ) halo-alquilo de Ci_6-C (=0) -hidroxihalo-alquilo de Ci-g/ alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo de Qi-6, S (=0)2-halo-alquilo de C1-6 -S(=0)2- NR14R1 , alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo dé Ci-6 sustituido con - S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido ' con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-6 sustituido ton -NH-S (=0) 2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo de 1 Ci-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de Ci-4; R13 representa cicloalquilo de C3-e o¡ un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo de C3_8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-&, - (C=0) -alquilo de :Ci-6, alcoxi de Ci-6, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de Ci-4, o alquilo de ' Ci-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Ci-4, amino o mono-o di (alquilo dé Ci-4) amino ' R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci- , alcoxi de Ci - 4 , -NR1 R15 o - C (=0) NR14R15 ; j uno de sus N-óxidos, una de sus j sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. ! i De acuerdo con aún otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas, en donde ¡ i n representa un número entero igual a 0 o de 2 ; R1 representa metilo; R2 representa alcoxi de Ci - 4 , por ejemplo CH30- ; i I i R3 a representa 1 j -NR^R11 ' por ejemplo -NHCH2CH NHCH ( CH3 ) 2 , hidroxilo, ii hidroxi -alquilo de Ci-e, por ejemplo - alquilo de Ci-6 sustituido con - C (=0) Ci- s , por ejemplo CH3-C (=0) -CH2- , , ' i ' alquilo de Ci- 6 sustituido con R9 , por ejemplo metilo sustituido con óxido de etileno a través dé la i posición 2 del óxido de etileno, en donde el óxido de éti'leno 1 ! está sustituido en la posición 2 con -CH3, i ¦ i - etilo sustituido con 1-pirrolidinilo que lestá sustituido en la posición 2 con =0, ciano-alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2CN¡ o por ejemplo - CH2C (CH3) (OH) CH2NHCH (CH3) 2 , ' I alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6, por ejemplo -CH2C (=0) -0-CH3 ' o - CH2-C (=0) -0-CH2CH3 , ! alquilo de d-6 sustituido con -C (=0) -NR10R11,1 por i ejemplo -CH2C ( =0) NHCH (CH3 ) ; , I R 3b representa hidrógeno o hidroxilo; R3a y R3b se toman juntos para formar: =0; ? I Ciclopropilo junto con el átomo de carbono al i cual están acoplados; I =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c, por ejemplo 2 , o ín-3- uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos .

En una modalidad el compuesto de la fórmula (ij es un compuesto de la fórmula (I-a) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas; y uno de sus N-óxidos, una de sus .sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en 'donde n, R1 y R2 son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I1 -a) : incluyendo cualquier forma tautomérica, o estereoquímicamente isomérica del mismo; , y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde n y R2 son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (í) es un compuesto de la fórmula (I"-a) (G-a) incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus ¦ sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en ; donde R2 es como se define en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es el compuesto de la fórmula (I'"-a) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas ; y uno de sus N-óxidos, una de sus 'sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. ' En una modalidad el compuesto de la fórmula ( I ) es un compuesto de la fórmula (I-b) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde n, R1, R2 y R3c son como se definen en la presente. 1 En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I'-b) : incluyendo cualquier forma tautoméricá o estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus jsales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en 'donde n, R2 y R3c son como se definen en la presente. : En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I"-b) incluyendo cualquier forma tautoméricá estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde R2 y R3c son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (l'"-b) alquilo de C0.4- ' incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus ' sales farmacéuticamente aceptables o Uno de sus solvatos, en , donde 53c como se define en la presente.

El compuesto de la fórmula (i'-b), (i"-b) o (l'"-b) puede estar en la configuración E o Z, preferiblemente en la configuración z.

Un subgrupo preferido de los compuestos de la fórmula (I-b) , (I'-b), (I"-b) o (I'"-b) son aquellos compúestos que tienen la siguiente geometría en el enlace doble como se muestra en (I'-b1), (I"-b') y (I"'-b') siguiente: En una modalidad el compuesto de la fórmula ( I ) es un compuesto de la fórmula (I-c) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas; ¡ y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en ¡donde n, R1, R2 y R3A son como se definen en la presente. ; En una modalidad el compuesto de la fórmula ( 1 ) es un compuesto de la fórmula (I'-c) : ¡ incluyendo cualquier forma tautomérica estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde n, R2 y R3a son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I"-c) incluyendo cualquier forma tautoméricá o estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en idonde R2 y R3a son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I1" -c) incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde R3a es como se define en la presente. i En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-d) : incluyendo- cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas; : y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, én! donde n, R1, R2 y R3a son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I'-d) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde n, R2 y R3a son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I"-d) ¦ (I"-d) incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica estereoquímicamente isoméricas; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde R2 y R3a son como se definen en la presente.

En una modalidad el compuesto de la fórmula I) es un compuesto de la fórmula (I,M-d) incluyendo cualquier forma tautomérica estereoquímicamente isomérica del mismo; y uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en donde R3a es como se define en la presente.

Para evitar dudas se entiende que cada preferencia general y específica, modalidad y ejemplo para un sustituyente puede combinarse con cada preferencia general y específica ' como modalidad y ejemplo para uno o más, preferiblemente todos los otros sustituyentes como se define en la presente y que tales modalidades están abarcadas por esta solicitud. ; Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula (I) En esta sección, como en todas otras secciones de la solicitud a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros sub- i grupos y ejemplos de los mismos como se define en la presente; I En general, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 1.

En el Esquema de Reacción 1, un intermediario de la fórmula (II) se hace reaccionar con una de etilglioxalato, en la presencia de un solvente tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similar, dando como resultado un intermediario de la fórmula (III) . El intermediario de la fórmula (III) además se hace reaccionar con un grupo saliente introduciendo el agente, tal como por e'jemplo oxicloruro de fósforo, dando como resultado un intermediario de I la fórmula (IV) , que además se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en la presencia un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), una base adecuada!, tal como por ejemplo Na2C03, y un solvente o mezcla de solventes adecuados, tal como por ejemplo etilenglicol , dimetiléter y agua, para dar un compuesto de la fórmula (I-a) . Los compuestos de la fórmula (I-a) también puede prepararse mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (VI) en donde 3 representa un grupo adecuado, tal como por ejemplo haloj por ejemplo bromo y presencia de un PdCl2, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo i .1,1- i bis (difenilfosfino) ferroceno, en la presencia de una sal,¡ tal como por ejemplo acetato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, seguido por la reacción ' I del : i intermediario resultante de la fórmula (VII) con ! un intermediario de la fórmula (VIII) en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en la presencia de un catalizador, tal como por ejemplo diclorobis (trifenilfosfina) aladio, una i base adecuada, tal como por ejemplo Na2C03, y un solvente adepuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano . Un compuesto jde la fórmula (I-a) también puede prepararse mediante la reacción de I un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario ¡ de la fórmula (XIII) en la presencia de CO como un reactivo, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II) , un ligando adecuado, tal como por ejemplo triclorohexilfosfina, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno . , Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, los intermediarios de la fórmula (VI) se hacen reaccionar con un intermediario de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una! base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio, y i bromuro de tetrabutilamonio como una base sólida, ¦ y un solvente adecuado, tal como por ejemplo ; N,N-dimetilformamida, para dar un compuesto de la fórmula (I-b) . Los compuestos de la fórmula (I-b) también puede prepararse mediante la reacción de un intermediario ¿le la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (X) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XI), que después puede hacerse reaccionar con un intermediario de la fórmula (XII) en donde W4 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), luna base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio, y bromuro de tetrabutilamonio como una base sólida, y' un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida .

Esquema de Reacción 3 NH2'R' (XXI) (l-b-3) En el Esquema de Reacción 3, un intermediario de la fórmula (XVII) preferiblemente en su forma de sal, por ejemplo en la forma de sal de HCl, y (XVIII) se hace 1 adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente ¦ í adecuado, tal como por ejemplo diclorometano , dando I como resultado un intermediario de la fórmula (XVI) , que además se hace reaccionar con p-toluensulfonhidracida en la I : presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, para dar un intermediario de la fórmula (XV) . El intermediario de la fórmula (XV) después se hace reaccionar con un intermediario 1 dé la fórmula (VI) en la presencia de un catalizador adecuado, I tal como por ejemplo tris (dibencilidenacetoná) dipaladio (0) , un ligando adecuado, tal como por ejemploj 2-diciclohexilfosfino- 21 , 41 , 6 ' -tri-isopropil-1, 11 -bifeniló una base adecuada, tal como por ejemplo ter-butóxido de litio, y un solvente adecuado, tal como por ej lo dioxano, dando como resultado un intermediario del la fórmula (XIV) , los isómeros E y Z de los cuales pueden separarse a través de técnicas de separación apropiadas tales como cromatografía de columna. El intermediario ¡ de la fórmula (XIV) después puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I-b-1) por desprotección en la presencia ¡de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HC1, y un adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Un compuesto de la fórmula (I-b-2) se prepara mediante la reacción de un intermediario de la fórmülJ (XX) con p-toluensulfonhidracida en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido c un solvente adecuado, tal como por ejemplo y agua, dando como resultado un intermediario de la fó mula (xix) , los isómeros E y Z de los cuales pueden separarse a través de técnicas de separación apropiadas tales | como I cromatografía de columna. El intermediario de la fórmula (XIX) después puede hacerse reaccionar con de la fórmula (VI) en la presencia de adecuado, tal como por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2 -diciclohexilfosfino¡÷ 2 ' , 4', 6 ' -tri - isopropil - 1 , 11 -bifenilo una base adecuada, j tal como por ejemplo ter-butóxido de litio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-b-2) . Un compueisto ' i de la fórmula (l-b-3) se prepara mediante la reacción dé un intermediario de la fórmula (XXI) con un agente i; , de reducción adecuado, tal como por ejemplo hidrufo de diisobutilaluminio , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano . El intermediario de la fórmula i (XXI) se prepara mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (XXII) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo .

Esquema de Reacción 4 1 (????) (I-b-l) ; En el Esquema de Reacción 4, un compuesto dé la fórmula (I-b-3) se hace reaccionar con un grupo saliente introduciendo el agente, tal como por ejemplo cloruró de metansulfonilo, en la presencia de una base adecuada, ¡ tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXIII) en donde Ws representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo haloj, por ejemplo cloro, que después además se hace reaccionar con i NHR11 en la presencia de un solvente adecuado, tal como por I ejemplo acetonitrilo, para dar un compuesto de la fórmula (I-b-1) . : Esquema de Reacción 5 En el Esquema de Reacción 5, un compuesto de fórmula (I-c-1) se prepara mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (XXI) con magnesio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y un alcohol, por ejemplo metariol y similar. Un compuesto de la fórmula (I-c-2) se prepara mediante la reacción de un intermediario de la formula (XXIV) con cianuro de potasio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida . El intermediario de la fórmula (XXIV) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I-c-3) con cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo . (I-c-3) puede prepararse a través de la reducción de (I-b-3) por ejemplo utilizando LiAIH4, en un solvente aprótico tal como THF . El intermediario de la fórmula (XXIV) se convierte en un compuesto de la fórmula (I-c-4) a través de la reacción con HR9 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida . i i Esquema de Reacción 6 (XXV) (I-d-1) En el Esquema de Reacción 6, un compuesto de la fórmula (I-a) se hace reaccionar con yoduro! de trimetilsulfoxonio en la presencia de una base adecuada; tal como por ejemplo ter-butóxido de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetoximetano y sulfóxido de dimetilo dando como resultado un intermediario de la fórmula i (XXV) , que puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I-d-1) a través de la reacción con NHR10R1:L en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similar.

I ema de Reacción 7 (l-e) 1 ", En el Esquema de Reacción 1, un intermediario de la fórmula (XII) como se define anteriormente, y (XXVI) en donde P representa un grupo protector adecuado como se de'fine anteriormente, se hace reaccionar con butil- litio en hexano en la presencia de un solvente adecuado, tal como por e erplo tetrahidrofurano, éter dietílico o sus mezclas dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXVII) , que además se hace reaccionar con p-toluensulfonhidracida én la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, para dar un intermediario i de la i fórmula (XXVIII) . El intermediario de la fórmula (XXVIII) después se hace reaccionar con un intermediario de la formula I (VI) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2 -diciclohexilfosfino-21 , 4 ' , 6 ' -tri-isopropil-1 , 1 ' -bifenilo, una base adecuada1, tal como por ejemplo ter-butóxido de litio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, dando como un intermediario de la fórmula (XXIX) . El intermediario de la fórmula (xxix) después se convierte en un intermediario de la fórmula (XXX) por hidrogenación en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio en carbón, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol; por ejemplo metanol . El intermediario de la fórmula (XXX) después puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I-e) a través de la reacción con un ácido adecuado, tal cdmo'( por ejemplo ácido clorhídrico, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

Los compuestos de la fórmula (I) también puede prepararse de acuerdo con las reacciones antes descritas pero partiendo del intermediario siguiente de la fórmula (VI1) preparado de acuerdo con el Esquema de Reacción 8.

Esquema de Reacción 8 nes antes En el Esquema de Reacción 8, el paso 1 se lleva a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0), y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. Para el paso 2f¡ las reacciones pueden aplicarse como se describe anteriormente partiendo de un intermediario de la fórmula (VI) ., Se considera como estando dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer en cual condición y para cual definición de Rla un grupo protector es apropiado en el paso 1 así como en el paso 2.

En general, se considera estando dentro del conocimiento de un experto en la técnica reconocer eii cual condición y en que parte de la molécula un grupo protector puede ser apropiado. Por ejemplo, el grupo protector en el sustituyente R1 o en la fracción de pirazol, o en el sustituyente 2 o una de sus combinaciones. El experto én la técnica también es capaz de reconocer el grupo protector más factible, tal como por ejemplo, -C (=0) -O-alquilo de C1-4 o o 0-SÍ(CH3)2(C(CH3)3) .

La presente invención también abarca compujestos deuterados . Estos compuestos deuterados pueden prepararse a través del uso de intermediarios deuterados apropiados durante el proceso de síntesis. Por ejemplo, un intermediario de la fórmula (Xll-a) ¡ puede convertir a través de la reacción con iodometano-D3 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo .

Los compuestos de la fórmula (I) también pueden convertirse entre sí a través de reacciones conocidas ', en la técnica o transformaciones del grupo funcional. , Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a y R3b se toman juntos para formar =0, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa hidroxilo y R3b representa hidrógeno, a través de la reacción con un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo borohidruro de sodio y similares, en la presendia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, tal como por ejemplo metanol y similar, o sus mezclas. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a '¦ y R3b se toman juntos para formar =0, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa NR10R11, a través de la reacción con NHR10R11 en la presencia de un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo borohidruro de sodio, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejémplo metanol .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a y R3b se toman juntos para formar =CH- alquilo de C0-4 sustituido con R3c pueden convertirse en un compuesto de la fórmula; (I) en donde R3a representa -CH2-alquilo de C0-4 sustituido con R3c y R3b representa hidrógeno a través de la reacción : con magnesio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, tal como 'por I ejemplo metanol y similar, o sus mezclas, o por hidrogenación en la presencia de un catalizador adecuado, tal conio por ejemplo paladio, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y simi-jar.

Los compuestos de la fórmula (I) en dónde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con NR10R1:L, a travjés de la reacción con NHR10R1:L en la presencia de cloruro de metansulfonilo, una base adecuada, tal como trietilamina, y un solvente adecuado, tal como acetonitrilo .

Los compuestos de la fórmula (I) representa alquilo de Ci-5 sustituido con c convertirse en un compuesto de la fórmula (I) representa alquilo de C2 -6 sustituido con amino, la reacción con amonio en la presencia de solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurarío Los compuestos de la fórmula (I) en donde'/, R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -O-alquil'p de j Ci-6 , pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I¡) en i donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo, a través de la reacción con hidruro de litio-aluminio en la ,; i ; presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo i tetrahidrofurano . Los compuestos de la fórmula (I) en: dónde i , ' R3a representa alquilo de Ci-5 sustituido con -C (=0) -O-a quilo de Ci-6 y R3 representa hidrógeno, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR10R11 y R3b representa hidrógeno, a través de la reacción con NHR10R1:L.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-5 sustituido con oxiranilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en representa alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y través de la reacción con NHR^R11 en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida y un alcohol, por ejemplo etanol .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-5 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_ e, por ejemplo -CH2-C (=0) -CH3 , pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con oxiranilo, a través de la reacción' con yoduro de trimetilsulfoxonio en la presencia de una <base adecuada, tal como por ejemplo ter-butóxido de potasio, ,y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetoximetano y sulfóxido de dimetilo.

Los compuestos de la fórmula (I) en dondé R1 representa tetrahidropiranilo pueden convertirse en : un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, a través de la reacción con un ácido adecuado, tal como 1 por I ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dioxano, o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropánol y similar.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representa alquilo de Ci-6-OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representa alquilo de Ci-6-F a través de la reacción con trifluorüro de dietilaminoazufre en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano y en la presencia de cantidades catalíticas de un alcohol, tal como por ejemplo etanol . Igualmente, un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representan alquilo de C1-6 sustituido con R6 o R9 en donde R6 o R9 está sustituido con OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representan alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R9 en donde R5 o R9 : está sustituido con F, a través de la reacción con trifluorüro de i dietilaminoazufre en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. , Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representan alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R9 en donde R6 o R9 está sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6 pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3a representan alquilo de C1-6 sustituido con R6 o R9 en donde R6 o R9 está sustituido con -CH2-OH, a través de la reacción con LiAIH4 en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con 1 , 3 -dioxo-2H-isoindol-2-ilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-5 sustituido con amino, a través de la reacción con hidracina monohidratada en la presencia de un solvente adecuado'., tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. ¡ Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 ; o R3a representan alquilo de Ci-6 sustituido con amino, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde' R1 o R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, a través de la reacción con Cl-S (=0) ¡¡-alquilo de Ci-6 con en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 p R3a representan alquilo de C1-6 sustituido con halo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde 'R1 o R3a representan alquilo de Ci_6 sustituido con NRR5 o NR10^11, a través de la reacción con NHR4R5 o NHR10R1:L, ya sea utilizando tal amino en un gran exceso o en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2C03, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N, N-dimet ilacetamida o 1- i metil -pirrolidinona . i ¦ i , Los compuestos de la fórmula (I) en donde R representa hidrógeno, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa polihaloalquiló de C1-6 o polihidroxi-alquilo de Ci- 6 o alquilo de Ci_6 0 - S (=0) 2 -'|NR14R15 o -S (=0) -alq ilo de Ci- 6 , a través de la reacción con polihalo-alquilo de Ci- 6 -W o polihidroxi-alquilo de Ci|6 -W o alquilo de Ci_6-W o W-S (=0) 2 -NR14R15 o -S (=0) 2-alquilo de C1-6, en donde W representa un grupo saliente adecuado, t'alj como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo ihidruro i de sodio o K2C03 o trietilamina o 4 -dimetilamino-piridina o diisopropilamina , y un solvente adecuado, tal comoj . por ejemplo N , -dimetilformamida o acetonitrilo o diclorom tano .

Los compuestos de la formula (I) en donde R representa hidrógeno también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de i Ci-6-0H, a través de la reacción con W-alquilo de Ci-g-0-Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) en la presencia de una base adecuada, ¡ tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida . | Los compuestos de la fórmula (I) en dondé R1 i representa hidrógeno, también pueden convertirse en! un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa etilo i sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6, a través del , la reacción con alquilo de Ci-6-vinilsulfona, en la presencia de i una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina ,¡ y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcoholj, por ejemplo metanol o a través de la reacción con alquilo de Ci-6-bromoetilsulfona en la presencia de un agenté de desprotonación adecuado, tal como por ejemplo NaH, J y un Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 i '¦ representa alquilo de C1-6 sustituido con R6 en donde R6 ! está en donde el R6 o R9 están sin sustituir, a través de la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HQ1 y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, acetonit' ilo o un alcohol, por ejemplo alcohol isopropílico Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 en donde R6 es una fracción anular que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido: con -CH2-OH o en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9 en donde R9 es una fracción anular que comprende un' átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde i el R6 o R9 están sin sustituir, a través de la reacción con hidróxido de sodio, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, en donde R6 o el R9 están sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de Ci-6, a través de la reacción con -alquilo de Ci-6 en donde W es como se define anteriormente, en la presencia d una base adecuada. Tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 ó R3a representan hidroxi-alquilo de C1-6, pueden convertirse en el compuesto carbonilo correspondiente, a través de la reacción con periodinano dess-Martin, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R3a representa alquilo de Ci sustituido con R9, en donde R6 o R9 está sustituido con alquilo de Ci-6-halo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 o R9 está sustituido con alquilo de Ci_6-CN, a través de la reacción con cianuro sódico, en la presencia de un solvente adecuado, tal cortio por ejemplo agua o un alcohol, por ejemplo etanol .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 en donde R6 está sin sustituir o en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con R9 en donde R9 están sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R? o R9 están sustituidos con -CH3 o -CH(CH3)2, a través de la reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con OH o en donde R3a contiene un sustituyente R9 sustituido con OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con alquiloxi de CiJ6, a través de la reacción con W-alquilo de Ci-6, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo ,N-dimetilformamida . ! Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alqu'ilo de Ci-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula :(I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con CÓOH, a través de la reacción con LiOH en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano . Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con COOH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-NH2 o -C (=0) -NHCH3 , a través de la reacción con NH (Si (CH3) 3) 2 o MeNH3+CI~ en la presencia de reactivos de acoplamiento de péptido adecuados tal como por ejemplo 1 - ( 3 -dimetilaminopropil ) - 3 -etilcarbodiimida HCl y 1 -hidroxibenzotriazol , una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina y un solvente adecuado tal como por ejémplo diclorometano . Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido co 2-imidazolilo, a través de la reacción bajo N2 ; con etilenodiamina y trimetilaluminio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno y heptano. Este compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con 2-imidazolilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde ? R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NH- (CH2) 2-NH2 a través de la reacción con hidróxido de sodio. ", ; donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituidoj con O. ¦ , [/> también pueden convertirse en un compuesto de la ,fóIrmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido; con OH y NR10R1:L, a través de la reacción con NH2R10R11 opcionalmente en una forma' de sal, tal como por ejemplo NHR10RÍ"1 +G1", opcionalmente en la presencia de una base adecuada,j tal como por ejemplo hidruro de sodio o Na2C03 o trietilamina o Kl, y en la presencia de un solvente adecuado, tal como' por ejemplo N, N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplb 1-butanol o etanol . ¡ Los compuestos de la fórmula (I) R3a representa alquilo de Ci-3 sustituido con -C (=0) de Ci-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula en donde R3a representa alquilo de Ci-3 sustituido con -C(CH3)2- OH, a través de la reacción con yodometano y polvo de Mg| en la presencia de un solvente adecuado, tal como ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano .

Los compuestos de la fórmula (I) en dónele R3 representa -CH2-CH=CH2/ pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa -C^-CHOH-C^iOH, a través de la reacción con permanganato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetona o agua. ¡ Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci de C1-4, pueden convertirse en en donde R3a representa alquilo de C1.6 sustituido con -C(aíquilo i ¦ de C1-4)=N-OH, a través de la reacción con hidroxilamina, en la presencia de una base adecuada, tal como por iejemplo piridina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol .

Los compuestos de la fórmula (I) en representa alquilo de Ci-6 sustituido con NH2 convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde; R3a representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-C(=0)-R6 o con - 1 NH-C (=0) -alquilo de Ci-6 o con -NH-C (=0) -polihidroxi-alquilo de Ci o con -NH-C (=0) -polihaloalquilo de Ci_6 o con ',-??- ' I C (=0) -polihidroxipolihaloCvalquilo, a través de la reacción con el análogo C00H correspondiente, por ejemplo R6-C00iH" o CF3-C(CH3) (OH) -C00H y similar, en la presencia de reactivos de acoplamiento de péptido adecuados tales como 1-hidroxi- I benzotriazol y 1- ( 3 -dimetilamino) ropilo) carbodiimida opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina . Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido co NH2, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con NH-C(=0)-CF3, a través de la reacción con anhídrido trifluoroacético, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano . Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con NH2, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-polihalo-alquilo de Ci-6, por ejemplo -NH-CH2-GH2!-F, a través de la reacción con polihalo-alquilo de Ci_6-W, con W como se define anteriormente, por ejemplo yodo-2 -fluoroetano, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo ',?,?-dimetilformamida o dioxano.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde! R3a representa alquilo de Ci_6 sustituido con ciano, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con tetrazolilo a través de la reacción con azida de sodio, y NH4+CI" en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo ,N-dimetilformamid .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa -CH2-C=CH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa * a través de la reacción con azidoacetato etílico en la presencia de Cul y una base adecuada, tal como por epemplo diisopropilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano .

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa -CH2-C=CH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R representa XN-N— a través de la reacción con azida de sodio y formaldehído , en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo CUSO4 y L ascorbato de sodio, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R representan alquinilo de C2-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquinilo de C2-6 sustituido con R9, a través de la reacción con W-R9 en donde es como se define anteriormente, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo diclorobis (trifenilfosfina) paladio, un co-catalizador adecuado tal como Cul, una base adecuada, tal como 1 por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo sulfóxido de dimetilo.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de Ci-6 sustituido con NR10 (bencilo) pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3a representa alquilo de C1-6 sustituido con NHR10, a través de la reacción con 1-cloroetilcloroformiato en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano . j Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa halo, por ejemplo bromo, pueden convertirse |en un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa ciaino, a través de la reacción con cianuro de zinc, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3 y un ligando adecuado, tal como por ejemplo ¡ 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N, -dimetilformamida . | Tal sustituyente R2 siendo ciano pueden convertirse en -CH2-NH2 a través hidrogenación en la presencia de NH3 y Níquel .

Un aspecto más de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, cuyo proceso comprende: (I) reaccionar un intermediario de la fórmula (IV) en donde Wx representa un grupo saliente adecuado, con, un intermediario de la fórmula (V) en la presencia de, un catalizador adecuado, una base adecuada, y un solvente o mezcla (lia) reaccionar un intermediario (VI) en donde W3 representa un grupo saliente un intermediario de la fórmula (XIII) en la presencia de CO, i u a Con R1, R2 y n como se define en la presente; ! (Ilb) reaccionar un intermediario de la fórmula (VI1) en donde W3 representa un grupo saliente adecuado,! con un intermediario de la fórmula (XIII) en la presencia de! CO, un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, ! (Xiii) Con R1, R2, Rl y n como se define en la (Illa) reaccionar un intermediario de (VII) con un intermediario de la fórmula (VIII) representa un grupo saliente adecuado, en la presencia ¡ de un catalizador, una base adecuada, y un solvente adecuado, ; ! Con R1, R2 y n como se define en la presente; j (Iiib) reaccionar un intermediario de la fórmula (VII ' ) con un intermediario de la fórmula 2 representa un grupo saliente adecuado, en un catalizador, una base adecuada, y un solvente adecuado, Con R1, R2, Rla y n como se define en la presente (IVa) reaccionar un intermediario de la fórmula i (VI) con un intermediario de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una ¿ase sólida adecuada, y un solvente adecuado, Con R1, R2 , R3c y n como se define en la presente; (IVb) reaccionar un intermediario de la formula (VI1) con un intermediario de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una¡ base sólida adecuada, y un solvente adecuado Con R1, R2, Rla, R30 y n como se define en presente ,- (Va) reaccionar un intermediario de la fórmula'; (XI) con un intermediario de la fórmula (XII) en donde W4 representa un grupo saliente adecuado, en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una base sólida adecuada, y un solvente adecuado, Con R1, R2, R3c y n como se define en la presente; (Vb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XI' ) con un intermediario de la fórmula (XII) en donde W4 representa un grupo saliente adecuado, en la presencia! de un catalizador adecuado, una base adecuada, una base sólida adecuada, y un solvente adecuado R -alquilo (i-b (?G) Con R1, R2, Rla, R3c y n como se define en la presente ; (Vía) desproteger un intermediario de la fórmula (XIV) en la presencia de un ácido adecuado y un solvente adecuado (I-b-l) (XIV) Con R1, R2, R11 y n como se define en la presente,- (VIb) desproteger un intermediario de la fórmula (XIV) en la presencia de un ácido adecuado y un solvente adecuado, Con R1, R2, Rla, R11 y n como se define én la presente ; ¡ (VIla) reaccionar un intermediario de la fórmula i (XIX) con un intermediario de la fórmula (VI) la presendia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, Con R1, R2, R10, R11 y n como se define en la presente; (Vllb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XIX) con un intermediario de la fórmula (VI ' ) la presencia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una ¡base adecuada, y un solvente adecuado, Con R1, R2, Rla, R10, R11 y n como se definén ; en la presente; (Villa) reaccionar un intermediario de la formula (XXI) con un agente de reducción adecuado y un solvente I adecuado, ¡ alquilo de C|.

(I-b-3) (XXI) Con R1, R2, y n como se definen en la presente; ¡ I (Vlllb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI' ) con un agente de reducción adecuado y un solvente adecuado, (??G) (I-b'-3) Con R1, R2, Rla, y n como se definen en la presenté; i (IXa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIII) en donde 5 representa un grupo saliente adecuado, con NHR11 en la presencia de un solvente adecuado, Con R1, R2, R11 y n como se definen en la presente; (IXb) reaccionar un intermediario de la ' fóIr»mula Con R1, R2, Rl , R11 y n como se define eii la presente ; (Xa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI) con magnesio en la presencia de un solvente adecu 'adoi", Con R1, R2 y n como se define en la presente;, (Xb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI ') con magnesio en la presencia de un solvente adécúado, Con R1' R2, Rla y n como se define en la presente; i (Xla) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con cianuro de potasio en la presencia de un solvente adecuado, Con R1, R2 y n como se define en la presente; '; (Xlb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con cianuro de potasio en la presencia de un solvente adecuado, I Con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (Xlla) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con en la presencia Con R1, R2 , R9 y n como se define en la presenté; (Xllb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con HR9 en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, ' Con R1, R2, Rla y n como se define eii la presente ; (XlIIa) reaccionar un intermediario de la fórjnula (XXV) con NHR10R1:L en la presencia de un solvente adecuado, (XXV) (I-d-1) Con R1, R2, R10, R11 y n como se define en la presente; (XlIIb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXV) con NHR10R1:L en la presencia de un solvente adecuad , (XXV) (I-d'-l) Con R1, R2, Rla, R10, R11 y n como se define en la presente; (XlVa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX) en donde P representa un grupo protector adecuado; con un ácido adecuado en la presencia de un solvente adecuado1 (I-e) (XXX) Con R1, R2 y n como se define en la presente; (XlVb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX ') en donde P representa un grupo protector adecuado, ; con un ácido adecuado en la presencia de un solvente adecuado j Con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (XVa) reaccionar un compuesto de la fórmula (í-b-3) con un agente de reducción H" en la presencia de un solvente adecuado !-b-3) (I-c-3) i (XVb) reaccionar un compuesto de la fórmula (í-b1- 3) con un agente de reducción H" en la presencia de un so (I-b'-3) (I-C-3) Con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (XVI) convertir un compuesto de la fórmula (i) en otro compuesto de la fórmula (I) . ' b', I"-b, I"'-b, I-c, I'-c, I"-c, I'"-c, I-d, I ' -d, |l"-d, I"'-d, Io, I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-c-1, I-c-2, I-c-3, Íi-c-4, i I-d-1, I-e, I-a', I-b', I-b'-l, I-b'-2, I-b'-3, I-c'-í, jl÷c'-2, I-c*-4, I-d-1, I-e', I-C-3 .

Sales Farmacéuticamente Aceptables, sus o Derivados I En esta sección, como las otras secciones de ! esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario) las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, referencias, modalidades y sus ejemplos I como se define en la presente. j A menos que se especifique lo contrario, ¡ una referencia o compuesto particular también incluye fórmas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluyendo, isómeros estereoquímicos) , tautómeros, N-óxidos, ésteres, prof rmacos , isótopos y sus formas protegidas, por ejemplo, como' , se explica a continuación; preferiblemente, las formas iónijcas, o las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o ¡ sus solvatos; y más preferiblemente, las formas iónicas, o sales, o tautómeros, o solvatos, o sus formas protegidas, aún más preferiblemente, las sales o tautómeros, o sus solvatos. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido,: o en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas tales i como sales de carboxilato, sulfonato o fosfato. Todas ¡ estas i sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen formas de sal de los compuestos . Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyen referencias a formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas. ; i De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un compuesto como se define en la presente o una sal, isómero estereoquímico, tautómero, N-óxido o uno de sus solvatos. De acuerdo con otro aspecto de la invencióii se proporciona un compuesto como se define en la presente ó una de sus sales, tautómeros, N-óxidos o solvatos. De acuerdó con un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto i como se define en la presente o una de sus sales o solvatos. Las referencias a los compuestos de la fórmula (I) y sus sub-grupos como se define en la presente se incluyen dentro' del alcance de las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos .

La forma de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables se explican en Berge y otros (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts" , J. Pharm. Sci . , Vol . 66, págs . 1-19. Sin embargó, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse como formas intermediarias que después pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. !Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.

Las sales de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto progenitor que contiene una afección básica o ácida a través de métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos; en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use,: P-Heinrich Stahl (Editor) , Camille G. ermuth (Editor) , ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto 2002. Generalmente, tales sales pueden prepararse a través de la reacción de las formas de ácido o bases libres de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de dos; generalmente!, el medio no acuoso tal como éster, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se utilizan. Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del pKa de la forma ácida de la cual se forma la sal.

Las sales de adición de ácido pueden formarse con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos1 como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético, 2 , 2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico) , L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, -acetamidobenzoico, butarioico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+) - (1 (S) -alcanfdr-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 , 2-disulfónico, etansulfónico, 2 -hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucóhico, glucorínico (por ejemplo, D-glucurónico) , glutámico i (por ejemplo, L-glutámico) , a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico) , lactobiónico, maleico, málico, (+) -L-láctico, (±)!-DL-láctico) , lactobiónico, maleico, málico, ( - ) -L-málico, malónico, (+) -DL-mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo, naftalen-2 -sulfónico) , naftalen- , 5-disulfónico, naftalen-1 , 5-disulfónico, l-hidroxi-2-nafto'ico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4 -amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, ( +) -L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico) , undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de catión.

Un grupo particular de sales consiste de i sales formadas de ácidos acético, clorhídrico, co, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, i'" toluensulfónico, metansulfónico (mesilato) , etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanjqico, masónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición de ácido incluye sales formadas de ácidos acéjtico, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico> DL-málico, metansulfónico, sebásico, esteárico y tartárico, i i Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo ¡ I ' funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -C00H puede ser -C00") , entonces la sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal alcalino líales como Na+ y K+, cationes de metal alcalinotérreo tales icomo Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+ . Los ej emploma de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, i ' ión de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2\ NHR3+, NR4+) . i Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: como lisina y arginina. Un ejemplo de un clon de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. | I Cuando el compuesto de la fórmula (I) contiene ¡una función amina, éste puede formar sales de amonio cuaterríario, : i por ejemplo a través de la reacción con un agentje de alquilación de acuerdo con los métodos bien conocidos¡ por el experto en la técnica. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I) . Los compuestos' de la fórmula (I) contienen una función amina que también puede formar un N-óxido. Una referencia en la presente, a un i compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto , contíiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno i pueden oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de amina o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que nitrógeno. Los N-oxidos pueden formarse a través j del tratamiento de amina correspondiente con un agente] , de i oxidación tal como peróxido de hidrógeno, o un per- ácido ,(por ejemplo, ácido peroxicarboxílico) , ver, por ejemplo, Advanced i s Organic Chemistry, de Jerry Marzo, 4a Edición, ( iley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden hacerse a través del proceso de L. W. Deady : (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) en donde el compuesto amina sé hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano . 1 Los compuestos de la invención pueden formar i solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física dé los compuestos de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra la variación de los grados del enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes se incorporan en el retículo cristalino del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto la fase de solución como los solvatos que se pueden aislar.; Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos cuando están solución.

Los solvatos son bien conocidos en la química i I farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos para la preparación de la sustancia (por ejemplo, en relación a su i purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manejo de la sustancia y por lo general se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y ampliamente utilizadas sin un hidrato u otros solvatos se han formado a través de las condiciones de aislamiento o condiciones de purificación utilizadas ' para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglás en inglés) , calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) , cristalografía de rayos X (por ejemplo, cristalografía de rayos X de cristal individual o difracción de polvo de rayos X) , y NMR de Estado Sólido , (SS-NMR, también conocida como NMR de Centrifugación de Angulo Mágico o MAS-NMR) . Tales técnicas son tanto parte del kit de herramientas analítico estándar del químico experto como ¡NMR, IR, HPLC y MS . Alternativamente un experto en la técnica puede de manera deliberada formar un solvato utilizando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad; del solvente requerido para el solvato particular. A continuación los métodos estándar descritos anteriormente, pueden utilizarse para establecer sí se han formado los solvatos.

También abarcado por la fórmula (I) está cualquier complejo (por ejemplo, complejo de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas , o complejos con metales) de los compuestos. ! Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas (cristalina) o amorfas y como tales pretenden estar incluidos en el alcance de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas isoméricas geométricas y tautoméricas y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas tales formas. Para evitar la duda, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas o tautoméricas geométricas solamente se describe o muestra una específicamente, todas las otras sin embargo1 éstán abarcadas por la fórmula (I) . Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto-, enol:-, y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina , amida/imino alcohol, amidina/enediaminas , nitroso/oxima , tiocetona/enetiol , y nitro/aci-nitro . ; ceto enol enolato Cuando el compuesto de la fórmula (I) contiene uno I : o más centros quirales, y puede existir en la forma de ! dos o j más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos | de la fórmula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por ejemplo, enantiómeros , epímeros y diaestereoisómeros) , y sea como isómeros ópticos individuales, mezclas (por éjémplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto claramente requiera lo contrario. Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse actividad óptica (es decir, como isómeros + y -, o y 1) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica i absoluta utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por cahn, ingold and Prelog, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry Marzo, 4a Edición, John Wiley & Sons, New York/ 1 1i992, páginas 109-114, y también ver Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden separarse a través de un número de técnicas incluyendo cromatografía quiral (cromatografía de un soporte quirajl) y tales técnicas son bien conocidas por el experto en la técnica. Como una alternativa a la cromatografía quiral,j los isómeros ópticos pueden separarse a través de la formación de i i sales de diaestereoisoméricas con ácidos quirales tales jcómo ácido (+ ) tartárico, ácido (-) piroglutámico, ácido, (-)i-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+) -mandélico, ácido (-) málicó, y alcanforsulfónico (-), separando los diaestereoisómeros a través de cristalización preferencial , y la disociación de las sales para dar el enantiómero individual de base libre .

Cuando los compuestos de la fórmula ( I ) pueden I I existir como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas i sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de ; i actividad biológica. De esta forma, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como un' a'gente terapéutico solamente uno de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diaestereoisómeros i Por consiguiente, la invención proporciona composicionesj que contienen un compuesto de la fórmula ( I ) que tiene uno o más centros quirales, en donde por lo menos el 55 % (por ejemplo al menos 60 % , 65% , 70 % , 75 % , 80 % , 85 % , 90 % o 95 % ) de .los compuesto de la fórmula ( I ) puede estar presente como un Isolo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero · o diaestereoisómero) . . i i ·¦ Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos i los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a I I . hidrógeno incluye dentro de su alcance ""?, 2H (D) , y 3H (T) . Similarmente, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 4C y 160 y 180.

Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen isótopos radioactivos. Tales compuestos son preferidos: para uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en el contexto diagnóstico.

Los ásteres tales como los ásteres de ácido carboxílico y los ásteres de aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también están abarcados por la fórmula (I) . En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ásteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En : otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ásteres de los compuestos de la fórmula (I), que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo.; Los ejemplos de ásteres son compuestos que contienen el grupo -C(=0)0R, en donde R es un sustituyente áster, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-6, un grupo heterociclilo, o un grupo arilo de C5-2o, preferiblemente un grupo alquilo de Ci-6. ; Los ejemplos particulares de grupo áster incluyen, pero no se limitan a, -C(=0)OCH3, -C (=0) OCH2CH3 , -C (=0) 0C (CH3) 3 , y -C(=0)0Ph. Los ejemplos de aciloxi (éster inverso) están representados por -0C(=0)R, en donde R es un sustitüyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci- , un 'grupo heterociclilo de C3-2o o un grupo arilo de ;C5-2o/ preferiblemente un grupo alquilo de Ci- . Los ejémplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -0C(=0)CH3 (acetoxi) , -0C (=0) CH2CH3 , -0C (=0) C (CH3);3 , 0C(=0)Ph, y -0C (=0) CH2Ph. \ Por ejemplo, algunos profármacos son ásteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable) . Por "profármaco" significa por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo én un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se separa ,para producir el fármaco activo. Tales ésteres pueden formar,se a través de esterificación, por ejemplo, de cualquiera de¡ los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) en el compuesto progenitor, con, cuando es apropiado, antes de la protección de cualquiera de otros grupos reactivos presentes en el compuesto progenitor, seguido por la desprotección si; se requiere .

Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de las fórmulas -C(=0)0R en donde R es : alquilo de Ci-6 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu) ; amino-alquilo de Ci-S [por ejemplo, aminoetilo; 2- (?,?-dietilamino) etilo; 2 - (4-morfolin) etilo) ; y aciloxi-alquilo de C1-7 [por ejemplo, aciloximetilo ; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; ' 1-acetoxietilo; 1- (1-metoxi-l-metilo) etil-carboniloxietilo; 1- i (benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carboniloximetilo ; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1 -ciclohexil-carboniloxietilo ; ciclohexiloxi -carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1- (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y l-(4-tetrahidropiranil ) carboniloxietilo] . También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto el cual, después de la reacción química, produce el compuesto activo (por ejemplo, como una terapia pro- fármaco de enzima dirigida al antígeno (ADEPT, por sus siglas en inglés) , terapia pro-fármacó de enzima dirigida al gen (GDEPT, por sus siglas en inglés) y terapia pro-fármaco de enzima dirigida al ligando (LIDEPT, por sus siglas en inglés) etc.) . Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado; de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido Tirosina Cinasas Proteicas (PTK) Los compuestos de la invención descritos en! la presente inhiben o modulan la actividad de ciertas tirosina cinasas, y de esta forma los compuestos serán útiles en el tratamiento o la profilaxis, en particular el tratamiento, de estados o afecciones de enfermedad mediados por esas tirosina cinasas, en particular FGF.

FGFR ; La familia del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF, por sus siglas en inglés) de los receptores de las tirosina cinasas proteicas (PTK, por sus siglas en inglés) regulan un diverso arreglo de funciones fisiológicas que incluyen mitogénesis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y angiogénesis , y el desarrollo. Ambos i cultivos celulares normales y malignos así cpmó la proliferación están afectados por cambios en la concentración local de FGF, las moléculas de señalización extracelulai: que actúan como autocrinas así como factores paracrinos. La señalización FGF autocrina puede ser particularmente importante en el avance de los cánceres de la hormona esteroide al estado independiente de la hormona. FGF y sus receptores se expresan a niveles aumentados en varios tejidos y líneas celulares y la sobre-expresión se cree ; que contribuye al fenotipo maligno. Además, un número de oncogenes son homólogos a genes que codifican receptores de factor de crecimiento y existe el potencial para ; una activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en i I I · el cáncer pancreático humano (Knights y otros, Pharmacology y Therapeutics 2010 125:1 (105-1 17); Korc .. y otros, Cáncer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Los dos miembros prototípicos son el factor de crecimiento de fibroblasto ácido (aFGF o FGF1) y el facior de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF o FGF2) , y ja la i I fecha, se han identificado por lo menos 20 diferentes miembros de la familia FGF. Las respuestas celulares á F|GF se transmiten a través de cuatro tipos de receptores del' fjáctor I , de crecimiento de fibroblasto de tirosina-cinasa proteica de transmembrana de alta afinidad (FGFR) numerados de l l a 4 ¦ i (FGFRl a FGFR4) . ¡ La alteración de la trayectoria FGFRl deberá afectar la proliferación de la célula tumoral ya que j ésta cinasa se activa en muchos tipos tumorales además , de, la proliferación de las células endoteliales . La sobre-expresión i y activación de FGFRl en la vasculatura asociada con el tíumor han sugerido un papel para estas moléculas en la angiogériesis tumoral . 1 ! Un reciente estudio ha demostrado un enlace, entre i ' la expresión de FGFRl y la tumorigenicidad en Carcinomas i Lobulares Clásicos (CLC) . Los CLC representan el 10-15% de los cánceres de pecho totales y, en general, carecen de la expresión de p53 y Her2 a pesar de que retienen la expresión i ;; de receptor de estrógeno. Una amplificación de gen 8pl2-pll.2 i · se demostró en aproximadamente el 50% de los casos CLC y esto demostró que está enlazado con una expresión en aumento de FGFR1. Los estudios preliminares con AR si dirigida contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, i mostraron lineas celulares que alojan esta amplificación como siendo particularmente sensibles a la inhibición de1 esta trayectoria de señali2ación . Los rabdomiosarcomas (RMS1) son sarcomas de tejido blando pediátrico más común qué igualmente resulta de la proliferación anormal y la diferenc ación I durante la miogénesis del esqueleto. FGFR1 se sobre-expresa en tumores de rabdomiosarcoma primario y están asociados con la hipometilación de la isla 5' CpG y la expresión anormal de los genes AKT1, NOG, y BMP4. FGFR1 también ha estado enlazado a cáncer de pulmón escamoso, cáncer colorectal, glioblastoma, i astrocitomas , cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, melanoma, cáncer de cuello y cabeza, cáncer de tiroides, cáncer uterino.

El receptor del factor de crecimiento : de fibroblasto 2 tiene alta afinidad con los factores de crecimiento de fibroblasto ácidos y/o básicos, así como; los i ligandos del factor crecimiento de queratinocito . El receptor i , del factor de crecimiento de fibroblasto 2 también propaga los efectos osteogénicos potentes de los FGF durante el crecimiento y diferenciación del osteoblasto. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 2, que conducen a alteraciones funcionales complejas, demostraron que inducen la osificación anormal de suturas cranianas (craniosinostosis) , implicando un papel principal de la señalización FGFR en la formación ósea intra-membranosa. Por ejemplo, en el síndrome Apert ; (AP) , caracterizado por una osificación de sutura craneal prematura, la mayor parte de los casos están asociados con mutaciones de punto que engendran ganancia-de-función en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2. Además, la clasificación de la mutación en pacientes con craniosinostosis sindrómica indica que un número de mutaciones FGFR2 recurrentes representa formas severas del síndrome de Pfeiffer. Las mutaciones particulares de FGFR2 incluyen 290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2.

Varias anormalidades severas en el desarrollo del esqueleto humano, incluyen los síndromes Apert, Crouzon, Jackson- eiss , Beare-Stevenson cutis . gyrata , y Pfeiffer están asociados con la aparición de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2. En su parte, :sino todas, los casos de Síndrome Pfeiffer (PS, por sus sigla|s en inglés) también son causados por la nueva mutación del; gen del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 2 y se ha demostrado actualmente que las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2 rompen una de: las reglas cardinales que gobiernan la especificidad del ligando. Principalmente, dos formas de división mutantes del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la habilidad de unirse a y activarse a través de ligandos FGF atípico. Esta pérdida de especificidad de i ligando conduce a la señalización aberrante y sugiere qúe los severos fenotipos de estos síndromes de enfermedad resultan de la activación dependiente del ligando ectópico: del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2.

Las aberraciones genéticas de las tirosina cihasas del receptor FGFR3 tales como las translocaciones i cromosómicas o las mutaciones de punto dan como resultado receptores FGFR3 ectópicamente expresados o desreguládos , constitutivamente activos. Tales anormalidades están enlazadas a un subgrupo de múltiples mielomas y en carcinoma vejiga, hepatocelular , y de célula escamosa oral y carcinomas cervicales. Por consiguiente, los inhibidores FGFR3 serían útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, carcinomas de vejiga y cervical. FGFR también se sobre-expresa en cáncer de vejiga, en particular cáncer de vejiga invasivo. FÍGFR3 i frecuentemente se activa a través de la mutación eri el carcinoma urotelial (UC, por sus siglas en inglés) J La expresión aumentada se asocia con la mutación (85% de ¡ los tumores mutantes mostraron un alto nivel de expresión) pero también el 42% de los tumores y la mutación detectáble mostraron la sobre-expresión, incluyendo muchos tumores invasivos del músculo. FGFR3 también está enlazado con el cáncer de endometrio y de tiroides.

La sobre-expresión de FGFR4 ha estado enlazada con i el pobre pronóstico en ambos carcinomas de próstata y tiroides. Además, un polimorfismo de la línea germinal (Gly388Arg) está asociado con una incidencia en aumento de cánceres de pulmón, pecho, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, una forma truncada de FGFR4 (incluyendo el dominio de cinasa) también se ha encontrado que está presente en 40% de los tumores de la pituitaria pero no presente en tejido normal. La sobre-expresión de FGFR4 ha sido observada en tumores de hígado, colon y pulmón. FGFR4 ha estado implicado en cáncer colorectal y de hígado en donde la expresión de su ligando FGF19 es frecuentemente elevada. FGFR4 también 1 está enlazado a astrocitomas , rabdomiosarcoma .

Las afecciones fibróticas son un problema médico principal que resulta de la deposición anormal o excesiva del tejido fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, incluyendo cirrosis hepática, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así icomo el proceso natural de cicatrización de heridas. ¡ Los mecanismos de la fibrosis patológica no están completamente entendidos pero se cree que resultan de acciones de varías citocinas (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF, por extracelulares (incluyendo colágeno y fibronectina) . Es|to da i " como resultado la alteración de la estructura tisulár l y la 1 ! función y la posterior patología. · Un número de estudios preclínicos han demostrado la regulación ascendente de los factores de crecimiento, de fibroblasto en modelos preclínicos de fibrosos de pulmón. GFSi y PDGF han sido reportados como estando involucrados en ) i los procesos fibrogénicos y además el trabajo publicado sugiere que la elevación del FGF y el posterior aumentó en la proliferación de fibroblastos, pueden ser en respuesta ¡a un TGFSl elevado. El beneficio terapéutico potencial de activar el mecanismo fibrótico en afecciones tales co pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en sugiere por el efecto clínico reportado pirfenidona anti - ibrótico . La fibrosis pulmonar idiopática ! (también referida como alveolitis fibrosante criptogénica) es una afección progresiva que involucra la cicatrización ! del 1 pulmón. Gradualmente, los sacos de las vías aéreas de i los pulmones se reemplazan por tejido fibrótico, que se hacen imás grueso, causando una pérdida irreversible de la habilidad del tejido para transferir oxígeno en la corriente sanguínea. Los síntomas de la afección incluyen falta de aliento, tos seca crónica, fatiga, dolor del pecho y pérdida del apetito que resulta en una rápida pérdida de peso. La afección es extremadamente seria con aproximadamente 50% de mortalidad después de 5 años .

Es decir, los compuestos que inhiben FGFR j serán útiles en proporcionar medios para prevenir el crecimiento o la inducción de la apoptosis en tumores, particularmente a través de la inhibición de la angiogénesis . Por consiguiente se anticipa que los compuestos probarán ser útiles én el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos ¡tales como cánceres. En tumores particulares con imitantes activantes de los receptores de tirosina cinasas o la regulación ascendente del receptor de tirosina cinasas pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores. ¦ Los pacientes con mutantes de activación de cualquiera de' las isoformas de los RTK específicos explicados en la presente también pueden encontrar tratamiento con inhibidores \ RTK particularmente benéficos.

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR) Las enfermedades proliferativas crónicas por lo general están acompañadas por angiogénesis profunda, ¡ que puede contribuir a o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que puede conducir a la destrucción tisular a través de la proliferación invasiva de los , vasos sanguíneos .

La angiogénesis generalmente se utiliza 1 para describir el desarrollo de nuevos o reemplazo de vasos sanguíneos, o la neovascularización . Es un proceso normal i necesario fisiológico a través del cual la vasculatura se establece en el embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la mayor parte de los tejidos de adultos normales, las excepciones siendo de sitios de ovulación, menstruos y cicatrización de heridas. Muchas enfermedades, sin embargo, se caracterizan por un angiogénesis persistente y regulada de manera ascendente. Por ejemplo, en la artritis, los nuevos vasos sanguíneos capilares invaden ; las articulaciones y destruyen los cartílagos. En la diabetes (y en muchas diferentes enfermedades del ojo) , los nuevos vasos invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares, y i pueden causar ceguera. El proceso de ateroesclerosis ha estado enlazado con la angiogénesis. El crecimiento tumo al y la metástasis se ha encontrado que son dependientes dé la angiogénesis.

El reconocimiento de la participación de la angiogénesis en enfermedades principales ha estado acompañado por la investigación para identificar y desarrollar inhibidores de angiogénesis. Estos inhibidores por lo general se clasifican en respuesta a objetivos discretos en la cascada de la angiogénesis , tales como la activación de las células endoteliales a través de la señal angiogénica; la síntesis y la liberación de las enzimas degradantes; la migración de la célula endotelial; la proliferación de las células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por consiguiente, la angiogénesis ocurre en muchas etapas y existen intentos en marcha para descubrir y desarrollar compuestos que trabajen para bloquear la angiogénesis en estas varias etapas.

Existen publicaciones que enseñan que los inhibidores de angiogénesis, que trabajan a través de varios I mecanismos, son benéficos en enfermedades tales como cáncer y la metástasis, las enfermedades oculares, la artritis y hemangioma. 1 El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) , un polipéptido, es mitogénico para células endoteliales in vitro y estimula las respuestas angiogénicas in vivo. VEGF también ha estado enlazado con la angiogénesis inapropiada. Los VEGF son tirosina cinasas proteicas (PTK) . Las PTK catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas involucradas con la función celular de esta forma regulando el crecimiento, supervivencia y diferenciación celular.

Tres receptores PTK para VEGF han sido : i :? identificados: VEGFR- 1 (Flt-1) ; VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y en De de transmembrana expresado principalmente en células endoteliales . La activación de VEGFR-2 a través de VEÓF ¡es un paso crítico en la trayectoria de transducción de seña¡l que inicia la angiogénesis de tumor. La expresión de VEG ;F Ijpuede ser constitutiva para células tumorales y puede 'ta'mbién regularse de manera ascendente en respuesta a, ci'ertos estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, en dónele la expresión de VEGF se regula de manera ascendente en 'ambos ,? i , tejidos hospederos de tumor y asociados. El ligando I VEGF i activa VEGFR-2 a través de la unión con su sitio de unión1 con i su sitio de unión VEGF extracelular . Esto conduce a la dimerización del receptor de los VEGFR y la autofosforilación : i ' de los residuos de tirosinas en el dominio de , cihasa I intracelular de VEGFR-2. El dominio de cinasas opera ¡para ¡ i ' , transferir un fosfato de ATP a los residuos de tirosina;, de i esta forma proporcionando sitios de unión para' la señalización de las proteínas en corriente abajo de VEGFR-2 que conduce finalmente a la iniciación de la angiogénesis ¡.

La inhibición en el sitio de unión del dominio de cinasa de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los residuos de tirosina y serviría para alterar el inicio de¡ la angiogenesis . ! La angiogénesis es un proceso fisiológico ¡de la formación de nuevos vasos sanguíneos mediados por¡ varias citocinas denominadas factores angiogénicos . A pesar, que su papel patofisiologico potencial en tumores sólidos ha estudiado extensivamente por más de tres décadas, la! mejora de la angiogénesis en leucemia linfocítica crónica (CLL1, por sus siglas en inglés) y otros trastornos hemató !lóigicos , malignos han sido reconocidos más recientemente. Un nivel aumentado de angiogénesis ha sido documentado por , varios métodos experimentales tanto en médula espinal linfoides de pacientes con CLL. A pesar del angiogénesis en la patofisiología de esta permanece como completamente elucidada, experimentales sugieren que varios factores juegan un papel en el avance de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también han demostrado ser de relevancia pronosticadora en CLL. Esto indica que ¡ los inhibidores VEGFR también pueden ser benéficos para pacientes con leucemia tal como CLL. ' ¡ i , Con el fin de que la masa tumoral vaya más allá de un tamaño crítico, debe desarrollar una vasculatura asociada.

Se ha propuesto que la activación de la vasculatura limitaría la expansión del tumor que podría ser una terapia cancerígena útil. Las observaciones del crecimiento tumoral han indicado que las pequeñas masas turaorales pueden persistir en un tejido sin cualquier vasculatura específica de tumor. La detención del crecimiento de tumores no vascularÍ2ados se ha atribuido a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más recientemente, una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos se han identificado y han conducido al concepto de "intercambio angiogénico" un proceso en el cual la alteración de la proporción normal del estímulo angiogénico y los inhibidores en una masa tumoral permiten la vascularización autónoma. El intercambio angiogénico parece que está gobernado por las mismas alteraciones genéticas que conducen a la conversión maligna: la activación de los oncogenes y la pérdida dé los genes supresores del tumor. Varios factores de crecimiento actúan como reguladores positivos de angiogénesis . El más destacado entre estos es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF, por sus siglas en inglés) , y angiogenina .' Las proteínas tales como trombospondina (Tsp-1) , angioestatina, y endostatina funcionan como reguladores negativos de; la angiogénesis .

La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 altera notablemente el intercambio angiogénico, la angiogénesis persistente y el crecimiento tumoral inicial en el modelo de ratones. En los tumores de etapa tardía, la resistencia fenotípica del bloqueo de VEGFR2 emergió, como recrecimiento de tumores durante el tratamiento después de un periodo inicial de la supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo VEGF involucra la reactivación de la angiogenesis tumoral, independiente de VEGF y asociado con la inducción mediada por hipoxia de otros factores proangiogénicos , incluyendo los miembros de la familia FGF . Estas otras señales proangiogénicas están funcionalmente implicadas en la revascularización y recrecimiento de tumores en la fase de evasión, como bloqueos FGF que perjudican el avance en la cara de la inhibición de VEGF.

Existe evidencia para la normalización de los asos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de tirosina cinasa del receptor pan-VEGF, AZD2171, en la fase 2 del estudio. La determinación MRI de la normalización de los vasos en combinación con 1 los biomarcadores circulantes proporciona medios efectivos 'para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos .

PDGFR Un tumor maligno es el producto dé : una proliferación celular sin control. El crecimiento celular está controlado por un balance delicado entre los factjores promotores del crecimiento e inhibidores del crecimiento;. En el tejido normal la producción y la actividad de estos factores da como' resultado células diferenciadas que crecen en una forma controlada y regulada que mantienen la integridad normal y el funcionamiento del órgano. Las células malignas han evadido este control; el balance natural se altera (a través de una variedad de mecanismos) y se regula de manera ascendente, y ocurre el crecimiento célular aberrante. Un factor de crecimiento de importancia del desarrollo tumoral es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que comprende una familia de factores de crecimiento de péptido que señalan a través de los receptores de tirosina cinasa de superficie celular PDGFR) y estimulan varias funciones celulares que incluyen crecimiento, proliferación y diferenciación. ! Ventajas de un inhibidor selectivo El desarrollo de inhibidores de cinasa FGFR como un perfil de selectividad diferenciada proporciona una nueva oportunidad para utilizar estos agentes activados en : sub-grupos de pacientes cuya enfermedad se trata a través de la desregulación de FGFR. Los compuestos que exhiben una acción i inhibidora reductiva en cinasas adicionales, particularmente VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un efecto secundario diferenciado o un perfil de toxicidad y I como tales permiten un tratamiento más efectivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema respectivamente. En el caso de inhibidores VEGFR2 este efecto hipertensivo por lo general limita la dosis, I puede contraindicarse en ciertas poblaciones de paciéntíes y requiere la administración clínica. ¡ , i Actividad Biológica y Usos Terapéuticos j Los compuestos de la invención, y sus subgrupos, tienen al receptor de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR) que inhibe o modula la actividad y/o el receptcjr del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) qué nhibe o modula la actividad, y/o el receptor de , factojr, de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR) que inhibe o modula la actividad, y que serán útiles en la prevención o I tratamiento de estado o afecciones de enfermedades descritas en la presente. Además los compuestos de la invención^ sus subgrupos serán útiles en la prevención o tratamien de 1 enfermedades o afecciones mediadas por la cinasa. Las referencias a la prevención o profilaxis o tratamiento un estado de enfermedad o afección tal como cáncer se incluyen dentro de su alcance que alivian o reducen la incidencia , del cáncer. ' i: i Como se utiliza en la presente, el término "modulación", como se aplica a la actividad de una cinasa, pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la proteína cinasa. De esta forma, la modulación abarca los cambios fisiológicos que efectúan un aumente?: o disminución en la actividad de proteína cinasa relevante En I el último caso, la modulación puede describirse1; como "inhibición" . La modulación puede surgir directa o indirectamente, y puede estar mediada por cualquier mécánismo y en cualquier nivel fisiológico, incluyendo por ejemplo, al nivel de la expresión génica (incluyendo, por ejemplo, prescripción, traducción y/o modificación post-producción) , al nivel de expresión de los genes que codificani los elementos reguladores que actúan directa o indirectamerité en activación) a través de mutación(s). El término "modulado", "modulación" y "modula" se interpretan de forma correspondiente . ¡ ¡ Como se utiliza en la presente, el término "mediado" como se utiliza, por e emplo, junto con una , cinasa como se describe en la presente (y se aplica por ejemplo a varios procesos fisiológicos, enfermedades, estados, i -afecciones, terapias, tratamiento o intervenciones) pretende operar limitativamente de tal forma que los varios procesos, enfermedades, estados, afecciones, tratamientos e intervenciones a los cuales se aplica el término son aquellos en donde la cinasa juega un papel biológico. En los cánceres en donde el término se aplica a una enfermedad, estado o i afección, el papel biológico jugado por una cinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la administración de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o su etiología o avance) . De esta forma la actividad de cinasa (y en particular los niveles aberrantes particulares de la actividad de cinasa, por ejemplo, la sobre-expresión de cinasa) no necesita necesariamente ser la causa próxima de la enfermedad, estado o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o afecciones i mediados por cinasa incluyen aquellas que tienen etiologías multifactoriales y avances complejos en donde la cinasa en cuestión está solamente parcialmente involucrada. En! los casos en donde el término se aplica al tratamiento, profilaxis o intervención, el papel jugado por la cinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario', y/o suficiente para la operación del tratamiento, profilaxis o resultado de la intervención. De esta forma, un estado de enfermedad o afección mediado por una cinasa incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento cancerígeno . ¡ De esta forma, por ejemplo, los compuestos dé la invención pueden ser útiles en el alivio o reducción de la incidencia de cáncer.

Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) y sus sub-grupos son inhibidores de FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen actividad contra FGFRl, FGFR2, FGFR3, y/o FGFR4 , y en particular FGFR seleccionados de FGFRl, FGFR2 y FGFR3 ; o en particular los compuestos de la fórmula (I) y sus sub-grupos son inhibidores de FGFR4.

Los compuestos preferidos son compuestos', que inhiben uno o más FGFR seleccionados de FGFRl, FGFR2 , FGFR3 , y FGFR4. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores IC50 de menos de 0.1 µ?.

I Los compuestos de la invención también tienen actividad contra VEGFR.

Además muchos de los compuestos de la invención exhiben selectividad para FGFR 1, 2, y/o 3, y/o 4 comparados con VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR y tales compuestos representan una modalidad preferida de la invención; En particular, los compuestos exhiben selectividad sobre VEGFR2. Por ejemplo, muchos compuestos de la invención tienen valores IC50 frente a FGFRl, 2 y/o 3 y/o 4 que están entre un décimo y un centesimo de IC50 frente a VEGFR (en particular VEGFR2 )- y/o PDGFR B. En compuestos particularmente preferidos de, la invención que tienen por lo menos 10 veces mayor actividad contra o la inhibición de FGFR en particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Más preferiblemente ! los compuestos de la invención tienen al menos 100 veces una mayor actividad contra o la inhibición de FGFR en particular FGFR, FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Esto ¡puede determinarse utilizando los métodos descritos en la presente.

Como una consecuencia de su actividad en la modulación o inhibición de FGFR, y/o VEGFR cinasasi los compuestos serán útiles en proporcionar un medio 1 para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, particularmente a través de la inhibición de la angiogénesis . Por consiguiente se anticipa que los compuestos probarán ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. Además, los compuestbs de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe un trastorno; de proliferación, apoptosis o diferenciación.

En tumores particulares con mutantes activantes de VEGFR o la regulación ascendente de VEGFR y pacientes' con niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de; las isoformas de los RTK explicados en la presente también pueden encontrar tratamiento con los compuestos de la invención particularmente benéfica. Por ejemplo, la sobre-expresión de VEGFR en células de leucemia aguda en donde el progenitor clonal puede expresar VEGFR. También, los tumores particulares con imitantes activantes o la regulación ascendente o la sobre-expresión de cualquiera de las isoformas ser part invención presente encontrar tratamiento con los compuestos de la in 1ve!nción '; i particularmente benéfico. Puede preferirse que el tratianjiento esté relacionado con o dirigido a una forma mutada de, uno de los receptores de tirosina cinasa, tal como se explica jen la i presente. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría llevarse a cabo utilizando técnicas conocidas ; pór el experto en la técnica como se describe en la presenté tales I como RTPCR y FISH.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarsje (o inhibirse) incluyen, pero no se limitan a, a carcinoma,', por ejemplo un carcinoma de vejiga, pecho, colon (por ejemplo, carcinomas colorectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñon, urotelial, de útero, de epidermis, de hígado, de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma, cáric de ¡ i pulmón de célula pequeña y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón escamoso) , de esófago, cabeza y i ' » cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino) , de estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) , !(por ejemplo, tumores de la estroma gastrointestinal) , de cérvix, endometrio, tiroides, próstata, o piel (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa o protuberancias de I dermatofibrosarcoma) ; cáncer de pituitaria, un, j tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica linfoma de célula B (por ejemplo, linfoma de célula difusa) , linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, lirifojmá no de Hodgkin, linfoma de célula pilosa, o linfoma de Burjkett; un tumor hematopoyético del linaje mieloide, por ejemplo leucemia, leucemias mielaginosas aguda y crónica, leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas én inglés) , trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica ; mieloma i múltiple; cáncer folicular de tiroides, cáncer hepatocéliklar, ' I un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo, sarcom de E ing) , por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma ; un ¿uínor del sistema nervioso central periférico, por ejemplo i astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinqma ; osteosarcoma ; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi. En particular!, el cáncer de pulmón escamoso, de pecho, el cáncer de pecho;., el cáncer colorectal, glioblastoma, astrocitomas , cáncer! de i , próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, \ melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cérvix, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula pituitaria. ! Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. A' éste i respecto, las referencias a mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible a bortezomib o mieloma múltiple refractario. Similarmente , las referencias a leucemia mielaginosa crónica incluyen leucemia mielaginosa crónica sensible a imitanib y leucemia mielaginosa crónica refractaria. La leucemia mielaginosa crónica también se conoce como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. Igualmente, la leucemia mielaginosa aguda, también se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda o AML. : Los compuestos de la invención también utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyé icas , de proliferación celular anormal ya sea pre-malignaas o estables tales como enfermedades mieloproliferativas . Las enfermedades mieloproliferativas ( "MPD" ) son un grupo de enfermedades de la médula espinal en donde se producen células en exceso. Estas se relacionan con y pueden evolucionar en, síndrome mielodisplásico . Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome de hipereosinofílico . Las enfermedades linfoproliferativas de célula T incluyen las derivadas de células aniquiladoras naturales. ; Además los compuestos de la invención pueden utilizarse para cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) por ejemplo, tumores de la estroma gastrointestinal. El cáncer gastrointestinal se refiere a afecciones malignas del tracto gastrointestinal, incluyendo el esófago, el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los intestinos y el ano.

De esta forma, las composiciones farmacéuticas1, los usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección comprende el crecimiento celular anormal en una modalidad es un cáncer.

Los sub-grupos particulares de cánceres incluyen mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, cervical, de próstata y tiroides, y cáncer de pulmón, pecho y colon.

Un sub-grupo adicional de cánceres incluye mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, hepatocelular, de célula escamosa oral y carcinomas cervicales.

Los compuestos de la invención que tienen FGFR tal como la actividad inhibidora de FGFR1, pueden tener uso particularmente útil en el tratamiento o prevención de cáncer de pecho en Carcinomas Lobulares Clásicos particulares (CLC) .

Como los compuestos de la invención tienen 1 I actividad FGFR4 también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o pituitaria, o serán útiles en el tratamiento de cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón.

En particular los compuestos de la invención: como inhibidores de FGFR, son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos , cáncer; de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de pecho, cáncer gástrico, cáncer colorectal y carcinoma de célula escamosa oral.

Los sub-grupos adicionales de cáncer son mi loma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer colorectal y carcinomas de tiroides. ; En particular los compuestos de la invención: son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular mieloma múltiple con t(4;14) translocación o sobre-exprésión de FGFR3) , cáncer de próstata (carcinoma de próstata refractario de hormona) , cáncer de endometrio (en particular tumores del endometrio con mutaciones activantes de FGFR2) y cáncer de pecho (en particular cáncer de pecho lobular) .

En particular los compuestos son útiles1 en el I tratamiento de carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma i lobular clásico) .

Como los compuestos tienen actividad contra ! FGFR3 serán útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y ' de ve iga . ¡ En particular los compuestos son útiles para el tratamiento de t(4;14) mieloma múltiple positiva de i translocación. 'j i En una modalidad los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de sarcoma. En una modalidad los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de ¡ i pulmón, por ejemplo carcinoma de célula escamosa. i ? Como los compuestos tienen actividad contra1 FGFR2, serán útiles en el tratamiento de cáncer endométrial, ovárico, gástrico, hepatocelular, uterino, de cérvix y colorectal . FGFR2 también se sobre-expresa en cáncer ovárico epitelial, por consiguiente los compuestos de la invención i , pueden ser específicamente útiles en el tratamiento de cáncer ovárico tal como cáncer ovárico epitelial. ¡ En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles ; i para el tratamiento de cáncer de pulmón, en particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer colorecjt l, cáncer de próstata. i i ! . - Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres con FGFR regulados de manera ascendente. Tales cánceres incluyen cáncer de cerebro; , (por ejemplo, gliomas) , de pecho, de esófago, de pulmón y colorectal .

Los compuestos de la invención también ser útiles en el tratamiento de tumores pre-tratados con el ! I inhibidor VEGFR2 o el anticuerpo VEGFR2 (por ejemplo, Avastina) . 1 i En particular los compuestos de la invención p'ueden ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a ',,VEiG.,FR2. Los inhibidores VEGFR2 y los anticuerpos útiles en el tratamiento de tiroides y carcinomas de célula renal, pór lo tanto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el ·¦ i tratamiento de carcinomas de tiroides y de célula renal resistes a VEGFR2. ! ' i ! I .

Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles : 1 1 a la inhibición de cualquiera o más FGFR seleccionado^ de FGFRl, FGFR2, FGFR3 , FGFR4 , por ejemplo, uno o más jFGFR seleccionados de FGFRl, FGFR2 o FGFR3. ¡ j Sí un cáncer particular es o no uno que es sénJible ! i ' a la inhibición de FGFR o a la señalización de VEGFR pjuéde determinarse por medio del ensayo de crecimiento celular ¡como se establece a continuación o a través de un método como se establece en la sección denominada "Método de Diagnóstico'í 1 i Los compuestos de la invención, y en particular aquellos compuestos que tienen FGFR, o actividad inhibidora VEGFR, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o i prevención de cánceres de un tipo asociado con o caracterizado por la presencia de niveles elevados de FGFR, o VEGFR, por ejemplo los cánceres referidos en este contexto en la sección de introducción de esta solicitud.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los i compuestos de la presente invención pueden ser útiles p ra el tratamiento de la población pediátrica.

Se ha descubierto que algunos inhibidores de: FGFR pueden utilizarse en combinación con otros agentes anticancerígenos. Por ejemplo puede ser benéfico combinar un inhibidor que induce la apoptosis con otro agente que actúa a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, de esta forma tratando dos los aspectos característicos del desarrollo del cáncer.

Los ejemplos de tales combinaciones se establecen a continuación.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como diabetes mellitus de tipo il o no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunitarias , trauma de cabeza, choque, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de neurona motora, parálisis supranuclear progresiva, degeneración cortico basal, y enfermedad dé Pick por ejemplo enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas.

Un sub-grupo de estados y afecciones de enfermedad para las cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles consisten de enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cicatrización de heridas.

FGFR, y VEGFR también se sabe que juegan un papel en la apoptosis, angiogénesis, proliferación, diferenciación y transcripción y por lo consiguiente los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de: las siguientes enfermedades diferentes del cáncer; enfermedades i inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmunitária, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus autoinmunitária, reacciones de hipersensibilidad a eczema, asma, COPD, rinitis, y enfermedad del tracto respiratorio superior enfermedades cardiovasculares por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, ateroesclerosis ; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis ; síndromes mielodisplásicos , infartos al miocardio asociados con un daño isquémico, choque y daño por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis , enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades dermatológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejémplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del iriñón y dolor del cáncer.

Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anormalidades severas en el desarrollo del esqueleto humano y de esta forma los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de anormalidades en el desarrollo del esqueleto humano, incluyendo osificación anormal de suturas craneanas (craniosinostosis) , síndrome Apert (AP) , síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss , síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, y síndrome de Pfeiffer.

El compuesto de la invención, que tiene FGFR' tal como una actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3 puede; ser particularmente útil en el tratamiento o prevención de enfermedades del esqueleto. Las enfermedades del esqueleto particulares son acondroplastia o dwarfismo tanatofótico (también conocido como displasia tanatofórica) .

El compuesto de la invención que tiene FGFR tal como la actividad inhibidora de FGFR1 ser puede ser particularmente útil prevención en patologías en donde la un síntoma. Las afecciones fibróticas en donde los compuestos de o excesiva de tejido fibroso por ejemplo en cirrosis hepática, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso la cicatrización de heridas. En particular los la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de i ; fibrosis pulmonar en particular fibrosis pulmonar idiopátjica.

La sobre-expresión y activación de FGFR y VÉGFR en i la vasculatura asociada con el tumor también ha sugerido un i papel para los compuestos de la invención en la prevención y I alteración del inicio de la angiogénesis tumorál ,¡ En I particular los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales ¡como " i CLL, enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad en particular degeneración macular relacionada con la proliferativas isquémicas tales como retinopatía I de premadurez (ROP, por sus siglas en inglés) y retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma. 1 ¡": La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4 , VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse i '¦ utilizando los ensayos determinados en los ejemplos a i , continuación y el nivel de actividad exhibido 'por un compuesto dado puede definirse en términos del valor ÍC5b. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuéstos que tienen un valor IC50 menor de 1 µ?, más preferiblemente 1 I menor de 0.1 µ? . ¡ 1 i La invención proporciona compuestos que : tienen i actividad inhibidora o moduladora de FGFR, y que útiles en la prevención o el tratamiento de afecciones de enfermedad mediados por cinasas FGFR. j I En una modalidad, se proporciona un compuestoj como ; i se define en la presente para utilizarse en terapia, j para : I utilizarse como medicina. En una modalidad más,| se i proporciona un compuesto como se define en la presente ; para utilizarse en la profilaxis o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estado de enfermedad o afección, mediada : i por una cinasa FGFR. j De esta forma, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el alivio o reducción: d!e la incidencia de cáncer. Por lo tanto, en una modalidad másj, se proporciona un compuesto como se define en la presente ipara utilizarse en la profilaxis o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una modalidad, el compuesto como se define en la presente es para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer dependiente de FGFR. En una modalidad, el compuesto como se define en la presente es para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer mediado por FGFR cinasas.

Por consiguiente, la invención proporciona ínter alia: - Un método para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por FGFR cinasa, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necésidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.

- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describe en la presente, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente. ¡ - Un método para la profilaxis o tratamiento . de j cáncer, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) comp se define en la presente.

- Un método para aliviar o reducir la incidencia de de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa, cuyo método comprende administrar a un sujeto en. la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.

- Un método para inhibir una FGFR cinasa,' cuyo método comprende poner en contacto una cinasa con un compuesto que inhibe cinasa de la fórmula (I) como se define en la presente.

- Un método para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa utilizando un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente. ' - Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse como un modulador de un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa.

- Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer.

- Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse como un modulador (por ejemplo, inhibidor) de FGFR.

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) conio se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa, el compuesto tiene la fórmula (I) como se define en la presente.

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) comó se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describe en la presente. ! - El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad i de FGFR.

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para la modulación de un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa. ¡ - El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la sobre-regulación de una ¡FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) .

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un cáncer, el cáncer siendo uno que se caracteriza por la regulación ascendenté de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o¦ FGFR4 ) .

- El uso de un compuesto de la fórmula (I) cómo se , j define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una sub-población que posee aberraciones genéticas de FGFR3 cinasa. j , i El uso de un compuesto de la fórmula (I)¡ como se define en la presente para la fabricación de un I . : medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer jen un paciente que ha sido diagnosticado como formando parte de una sub-población que posee aberraciones genéticas dé IFGFR3 cinasa. I - Un método para la profilaxis o tratamiénto' de una enfermedad o afección caracterizada por la sobre-regulación de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o EGFjRB o FGFR4) , el método comprende administrar un compuesto, de la fórmula (I) como se define en la presente.

I - Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección caracterizada por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFjR2 o FGFR3 o FGFR4) , el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente. ' i ! - Un método para la profilaxis o tratamiento, de: (o aliviar o reducir la incidencia de) cáncer en un paciente' íque sufre de o se sospecha que sufre de cáncer; cáncer en un i · i . paciente que sufre de o se sospecha que sufre de cáncer; cuyo método comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para determinar si el paciente posee aberraciones genéticas del gen FGFR3 ; y (ii) en donde el paciente no ¡posee tal variante, a continuación administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presenté que i tiene actividad inhibidora de FGFR3 cinasa. ¡ - Un método para la profilaxis o tratamiento jde (o aliviar o reducir la incidencia of) un estado de enfermedad o 1 i afección caracterizada por la regulación ascendente de una regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo1, FGFR1 j o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 ) y (ii) en donde la pruebja de ¡ diagnóstico indica la regulación ascendente de una j FGFR cinasa, a continuación administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente que tiene actividad inhibidora de FGFR cinasa.

En una modalidad, la enfermedad mediada por cinasas es una enfermedad relacionada con oncología '¡(por ejemplo cáncer) . En una modalidad, la enfermedad mediada! por i ! ' ¦ FGFR cinasas es una enfermedad no relacionada con oncología i ¦ (por ejemplo, cualquier enfermedad descrita en la presiente 'I ¡ ' excluyendo cáncer) . En una modalidad la enfermedad 1 mediada i i I í : . ,; i.;. por FGFR cinasas es una afección descrita en la presente. En una modalidad la enfermedad mediada por FGFR cinasas es una afección del esqueleto descrito en la presente.' Las anormalidades particulares en el desarrollo del esqueleto humano, incluyen osificación anormal de las suturas craneanas (craniosinostosis) , síndrome Apert (AP) , síndrome Crouzon, síndrome Jackson-Weiss , síndrome cutis gyrate de Beare- Stevenson, síndrome Pfeiffer, acondroplastia y dwarfismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica) .

Cinasas Mutadas Las mutaciones de cinasa resistentes al fármaco pueden surgir en poblaciones de pacientes tratados1 con inhibidores de cinasas. Esto ocurre, en parte, en las regiones de la proteína que se une a o interactúan con el inhibidor particular utilizado en terapia. Tales mutaciones reducen o aumentan la capacidad del inhibidor para unirse a, e inhibir la cinasa en cuestión. Esto pude ocurrir en cualquiera de los residuos de aminoácidos que interactúan con el inhibidor o son importantes para soportar la unión d tal inhibidor al objetivo. Un inhibidor que se une a una cinasa objetivo sin requerir la interacción con el residuo de aminoácido mutado probablemente no se afectará por la mutación y permanecerá como un inhibidor efectivo dé la enzima.

Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico demostraron la presencia de dos mutaciones en FGFR2 , Serl67Pro en el exón Illa y una mutación de sitio de división 940-2A-G en el exón lile. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones activantes de la línea germinal que causan síndromes de craniosinotosis y se observaron en 13% de los tejidos de cáncer gástrico primarios estudiadas. Además las mutaciones por activación en FGFR3 se observaron en 5% de las muestras de pacientes ensayadas y la sobre-expresión de FGFR ha estado correlacionada con un pobre pronóstico én ; este grupo de pacientes.

Además existen translocaciones cromosómicás o mutaciones de punto que han sido observadas en FGFR que dan origen a estados de ganancia-de- función, sobre-expresadas, o estados biológicos constitutivamente activos.

Los compuestos de la invención por consiguiente encuentran aplicación particular con relación a los cánceres que expresan un objetivo molecular mutado tal como FGFR. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría realizarse utilizando técnicas conocidas por un experto én la técnica y como se describen en la presente tales como RTEJCR y FISH.

Se ha sugerido que las mutaciones de un residuo de treonina conservado en el sitio de unión ATP de FGFR daría como resultado la resistencia del inhibidor. El aminoácido valina 561 ha sido mutado a una metionina en FGFR1 'que corresponde a las mutaciones previamente reportadas encontradas en Abl (T315) y EGFR (T766) que han demostrado que confieren resistencia a inhibidores selectivos. Los datos del ensayo para FGFR1 V561M demostraron que esta mutación confiere resistencia a un inhibidor de tirosina einasa comparado con el de tipo silvestre.

Métodos de Diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I) , un paciente debe clasificarse para determinar si una enfermedad o afección de la cual el paciente está o puede estar sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra FGFR, y/o VEGFR.

Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente puede analizarse para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que el paciente está o puede estar sufriendo es una que se caracteriza por una anormalidad genética o expresión proteica anormal que conduce a la regulación ascendente de los niveles o la actividad de FGFR, y/o VEGFR o la sensibilización a una trayectoria para FGFR normal, y/o la actividad de VEGFR o para la regulación ascendente de estas trayectorias de señalización del factor de crecimiento tales como los niveles del ligando del factor de crecimiento o la actividad del ligando del factor de crecimiento o a la regulación ascendente de una trayectoria bioquímica en corriente abajo del FGFR, y/o la activación de ? ¦ VEGFR. ' ¡ 1 Los ejemplos de tales anormalidades que resultan en la activación o sensibilización de FGFR, y/o la señal i VEGFR incluyen la pérdida de, o la inhibición de las trayectorias apoptóticas, la regulación ascendente de los receptores o ligandos, o la presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo, variantes PTK.' Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o la se han identificado en 10% de los tumores del endometrioJ Además, las aberraciones genéticas cinasas del receptor FGF3 tales como cromosómicas o mutaciones de punto, dan como resultado receptores FGFR3 constitutivamente activos ectópicarnénte expresados o desregulados que han sido identificados y están enlazados con un sub-grupo de múltiples mielomas, carcinomas de vejiga cervical. Una mutación particular T674'l ¡ del receptor PDGF ha sido identificada en pacientes tratadosj con imatinib. Además, una amplificación del gen de 8pl2-pll.'2' se ., j . demostró en aproximadamente 50% de los casos de cáncer de i ¾ i pecho lobular (CLC) y esto ha demostrado que está enlazado •¡ i con una expresión aumentada de FGFR1. Los estudios preliminares con AR si dirigida contra FGFR1, o un inhibidor i ¦ de molécula pequeña del receptor, demostraron líneas I celulares que alojan esta amplificación como particularmente sensible a la inhibición de la trayectoria de señalización .

Alternativamente, una muestra biológica tomada de I 1 un paciente puede analizarse para la pérdida de un regulador i negativo o supresor de FGFR o VEGFR. En el presente contexto, través de otro producto génico. , | ! El término regulación ascendente incluye1' la expresión elevada o la sobre-expresión, que incluye, la amplificación génica (es decir, múltiples copias del gen) y la expresión aumentada a través del efecto transcripcionál , y la hiperactividad y activación, intuyendo activación; por mutaciones. De esta forma el paciente puede someterse a' una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de FGFR, | y/o VEGFR. El término diagnóstico incluye clasificación. A ,tr|avés del marcador se incluyen marcadores genéticos que incluyen, i por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar las mutaciones de FGFR y/o VEGFR, el termino marcador también incluye marcadores que son característicos de la regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR incluyendo la actividad enzimática, los niveles de enzima, o el estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y los niveles de ARNm de las proteínas antes mencionadas.

Las pruebas de diagnóstico y las clasificaciones típicamente se conducen en una muestra biológica seleccionada de muestras de biopsia tumoral, muestras sanguíneas (aislamiento y enriquecimiento de célula tumorales despojada) , biopsia de heces, esputo, análisis cromosótnico, fluido pleural, fluido peritoneal, fluidos bucales, biopsia u orina .

Los métodos para la identificación y análisis de mutaciones y la regulación ascendente de proteínas ¡ son conocidos por el experto en la técnica. Los métodos de clasificación podrían incluir, pero no se limitan a, métodos estándar tales como reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) o hibridación in situ tal como hibridación de fluorescencia in situ (FISH) .

La identificación de un individuo que lleva una mutación en FGFR, y /o VEGFR puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor FGFR, y/o VEGFR. Los tumores pueden preferencialmente clasificarse para la presencia de un FGFR, y/o una variante VEGFR antes del tratamiento. El proceso de clasificación típicamente involucrará la secuenciación directa, análisis de microarreglo de oligonucleótido, o un anticuerpo específico del mutante. Además, el diagnóstico de los tumores con tales mutaciones puede llevarse a i cabo i utilizando técnicas conocidas por el experto en la técnica y como se describe en la presente tales como RT-PCR y FISH.

Además, las formas mutantes de, por ejemplo, FGFR o VEGFR2 , pueden identificarse a través de la secuenciación directa de, por ejemplo, biopsias de tumor utilizando PCR y métodos para secuenciar productor PCR directamente como se describe aquí anteriormente.

El experto en la técnica reconocerá que todas éstas técnicas bien conocidas para la detección de l sóbre-expresión, activación o mutaciones de las proteínas antes mencionadas serían aplicables en el caso presente. ; En la clasificación a través de RT-PCR, el nivel de AR m en el tumor se evalúa creando una copia de ADTc del 'ARNm seguido por la amplificación del ADN por PCR. Los métodos para amplificación PCR, la selección de los iniciadores y las condiciones para la amplificación son conocidos por el experto en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR se llevan a cabo a través de métodos estándares, como se escribe por ejemplo en Ausubel, F.M. y otros, eds . (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y otros, eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods y applications , Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que involucran técnicas de ácido nucleico también se describen en Sambrook y otros, (2001) , 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente un' kit comercialmente disponible para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals) puede utilizarse, o la metodología como se determina en las Patentes de Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529 y se incorporan aquí por referencia. Como un ejemplo de una técnica de hibridación in situ | para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación de fluorescencia in situ (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol . , 152 : 649) .

Generalmente, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1) fijación del tejido a' ser analizado; (2) tratamiento de pre-hibridación de la muestra para aumentar la especificidad del ácido nucleico objetivo, y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de los ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura biológico o el tejido; (4) lavados pdst-hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) la detección dé los fragmentos de ácido nucleico hibridados . Las 1 sondas utilizadas en tales aplicaciones típicamente se marcan, , por ejemplo, con radioisótopos o reporteros sondas preferidas son lo suficientemente de aproximadamente 50, 100, o de aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la .! i 1 hibridación específica con el (los) ácido (s) nucleico objetivo 1 I bajo condiciones estrictas. Los métodos estándares ¡ para I llevar a cabo FISH se describen en Ausubel, F.M. y¡ o|tros, eds . (2004) Current Protocols in Molecular Biology, ¡ John iley & Sons Inc y Fluorescence In situ Technical Overview by John M. S. Bartlett I Diagnosis of Cáncer, Methods y Protocols, 2a ed. ; ISBN: 1- i 59259-760-2; Marzo 2004, págs . 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine. ; Los métodos para la perfilación de la exprésión génica se describen en (DePrimo y otros, (2003), BMC Cáncer, 3:3) . En resumen, el protocolo es como sigue: el iADNc i l bicatenario se sintetiza de ARN total utilizando un oligómero 1 i ' para la imprimación de la síntesis de ADNc de la primera estructura de cadena, seguido por la síntesis de ADNc dé la segunda estructura de cadena con iniciadores dé hexámero aleatorio. El ADNc bicatenario se utiliza como una plantilla para la transcripción in vi tro de ARNc utilizando ribonucleótidos biotinilados . El ARN químicament se fragmenta de acuerdo con los protocolos descritos por .1 ¡ i' Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) , y después se . híbrida durante la noche en Arreglos de Genoma Humano. ¡ Alternativamente, los productos proteicos expresados de los AR m pueden ensayarse a ¿ !ravés inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensaypIs de ¦ i fase sólida con placas de microtitulación, Western blotting, electroforesis en gel de poliacrilamida SDS bidimensi'onal , ELISA, citometría de flujo y otros conocidos en la téjcnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del I : sitio. El experto en la técnica reconocerá que tales técnicas que son bien conocidas para la detección de la regulación i ascendente de FGFR, y/o VEGFR, la detección de variantes FGFR, y/o VEGFR o mutantes podría ser aplicables en el j caso presente. ¡ Los niveles anormales de proteína tales como ; FGFR o VEGFR pueden medirse utilizando ensayos de enzima estándares, ! por ejemplo, aquellos ensayos descritos en la presente!. La activación o la sobre-expresión también podría detectarle en una muestra tisular, por ejemplo un tejido tumoral . Al medir I ; la actividad de la tirosina cinasa con un ensayo tal como, el ' i' de Chemicon International. La tirosina cinasa de interés I, se i , ; inmunoprecipitaría del lisado de la muestra y se mediría su actividad.

Los métodos alternativos para la medición de la sobre-expresión o activación de FGFR o VEGFR incluyendo sus isoformas, incluye la medición de la densidad del micrpvaso. Esto puede por ejemplo, ser medido utilizando métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cáncer (1999), 84(2) 101-8) . Los métodos de ensayo también incluyen el uso de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso de VEGFR estos incluyen CD31, CD34 y CD105. ' Por consiguiente todas estas técnicas también podrían utilizarse para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observó en 62% de los carcinomas de célula escamosa oral y causa la activación constitutiva de la actividad cinasa. Las mutaciones activantes de FGFR3 también han sido identificadas en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutaciones fueron de 6 clases con grados variables de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además, un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 se ha encontrado que está asociado con una incidencia en aumento y agresividad del cáncer de próstata, colon, pulmón, hígado (HCC) y pecho. ' Por consiguiente en un aspecto más la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado de enfermedad o afección en un paciente que ha sido clasificado y ha sido determinadp como sufriendo de, o estando en riesgo de sufrir de, un enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que actividad contra FGFR. ' Las mutaciones particulares de un paciente se clasifican para incluir las mutaciones G697C, R248C, ¿249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4.

En otro aspecto la invención incluye un compuesto de la invención para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer de un paciente seleccionado de una sub-población que posee una variante del gen FGFR (por ejemplo, la mutación G697C en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4) .

La determinación MRI de normalización del vaso , (por ejemplo, utilizando MRI gradiente eco, spin echo, y mejora de contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño de vaso relativo y la permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulares (células progenitoras circulantes (CPC) , CEC, SDF1, y FGF2) también pueden utilizarse para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para el tratamiento con un compuesto de la invención.

Composiciones y Combinaciones Farmacéuticas En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos en cuestión pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración.

En una modalidad la composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) comprende por lo menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más, portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenos, reguladores de pH, estabilizantes, conservantes, lubricantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por el experto en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como el ingrediente, se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, parente'ral , tópica, intranasal, oftálmica, óptica, rectal, intra--vaginal o transdérmica . Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferible para administración oral, rectal, percutánea ;ó a i través de inyección parenteral . Por ejemplo, 1 en la preparación las composiciones en forma de dosificación! oral , cualquiera de los medios farmacéuticos usuales . pueden utilizarse, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, acéites, alcoholes y similares, en el caso de preparac orales tales como suspensiones, jarabes, soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, ? agentes i I , disgregantes y similares en el caso de polvos, pildoras, ! i I , cápsulas y tabletas.

Debido a su facilidad en la tabletas y las cápsulas representan la dosificación oral más ventajosa, en cuyo farmacéuticos sólidos se utilizan obviamente., j Para composiciones parenterales , el portador usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte,', sin embargo pueden incluirse otros ingredientes, para ayudarla la solubilidad, por ejemplo. Las soluciones inyectables 1 i , i; "por ejemplo, pueden prepararse en donde el portador comprende una I ' solución salina, una solución de glucosa o una mezcla'1 de solución de salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso los portadores I líquidos apropiados, los agentes de suspensión y similares i ' : pueden utilizarse. En la composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionaímente i ' farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosifiejación unitaria para facilitar la administración y uniformidai cié la dosificación. La forma unitaria de se utiliza en la descripción y en las la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada , unidad conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. ¡ Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas perforadas o recubiertks) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas, cucharas y similares', y sus múltiples segregados. ' El compuesto de la invención se administra en ;una cantidad suficiente para ejercer su actividad anti-tumoral .

Los expertos en la técnica podrían fácilmente determinar la cantidad efectiva de los resultados de prueba presentados aquí anteriormente. En general se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva podría ser de; 0.005 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal, y en particular de, 0.005 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal . Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Tales sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo de 0.5 a 500 mg, en particular 1 mg a 500 mg, más en particular 10 mg a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Dependiendo del modo de administración,' la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70% en peso aun más preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención y de 1 a 99.95% en peso, mas preferiblemente de 30 a 99.9% en peso, aún más preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un por ador farmacéuticamente aceptable, todos porcentajes basados en el peso total de la composición.

Como otro aspecto de la presente invención, una composición de un compuesto de la presente invención con ptro agente anticancerígeno se prevé, especialmente para utilizarse como una medicina, más específicamente para utilizarse en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.

Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención pueden ventajosamente utilizarse en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes lanti-cancerígenos o adyuvantes en terapia cancerígena. Los ejemplos de agentes o adyuvantes anti-cancerígenos (agentes de soporte en terapia) incluyen pero no se limitan a: - compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatina opcionalmente combinada con amifos'tina, carboplatina u oxaliplatina ; compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a la proteína de paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel ,- inhibidores de topoisomerasa I tales , como camptotecina por ejemplo irinotecán, SN-38, topotecán, y hcl de topotecán; - inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas anti-tumorales o derivados de podofilotoxina por ejemplo etoposida, fosfato de etoposida o teniposida; alcaloides vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbin ; derivados de nucleósido anti -tumorales .por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, hcl de gemcitabina, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes de alquilación tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano) , lomustina, altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobroman, procarbazina , estreptozocina , telozolomida , uracilo; derivados de antraciclina antitumorales : por ejemplo daunoru icina, doxorubicina opcionalmente' en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, hcl de epirubicina, valrubiciri'a ; - moléculas que activan el receptor de IGF- 1 por ejemplo picropodofilina ,- derivados de tetracarcina por ejemplo tetrocarcina A; ¡ - glucocorticoides por ejemplo prednisona; - anticuerpos por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20) , gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; antagonistas del receptor de estrógéno o moduladores del receptor de estrógenos selectivos o inhibidores de la síntesis de estrógéno por ejemplo i ' tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, fasl'odex, ! · i raloxifeno o letrozol; ' - inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol; - agentes de diferenciación tales como retinóides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglks en inglés) por ejemplo acutano; j inhibidores de metiltransferasa de ??)?| por ejemplo azacitidina o decitabina; | < - antifolatos por ejemplo premetrexed disódico,- ' i - antibióticos por ejemplo antinomicinaj D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina , carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mithramicina ; ¡. i antimetabolitos por ejemplo clofaírab'ina, aminopterina, citosina arabinosida o metotirexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; ! agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores Bel -2 por ejemplcD YC 137, BH 312, ABT 737, gossypol, HA 14-1, T 37 o ácido decanoico; :· agentes de unión de tubulina por éjemplo combrestatina, colchicinas o nocodazol; :'. - inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibjidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento MTKI (multi- inhibidores de cinasa objetivo) mTOR) por ejemplo flavoperidol , mesilato erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato, de i lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus ; j - inhibidores de farnesiltransferasa por ejemplo tipifarnib; j - inhibidores de desacetilasa histona (HDAC, por sus siglas en inglés) por ejemplo butirato de sodio, acido suberoilanilida hidroxamida (SAHA, por sus siglas en inglés) , ; i 1 depsipéptido (FR 901228), NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 , tricostatina A, vorinostat; inhibidores de la trayectoria de ubiquitlha-proteasoma por ejemplo PS-341, MLN .41 o bortezomib; · - Yondelis; ', ! ',. - inhibidores de telomerasa por éjemplo telomestatina ; : inhibidores de metaloproteinasa de matriz ' por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat; i interleucinas recombinantes por ejemplo aldesleucina, denileucina, diftitox, interferón alfa ;:2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b; - inhibidores MAPK; - retinoides por ejemplo alitretinoina, bexaroteno, tretinoina; - trióxido arsénico; - asparaginasa esteroides por ejemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decarioato, fenpropionato) , dexametasona; - agonistas o antagonistas de la hormona qué libera gonadotropina por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; Mercaptopurina, mitotano, pamidroriato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa; - miméticos BH3 por ejemplo ABT-737 t - inhibidores MEK por ejemplo PD98059, AZD6244,1 Cl- 040; - análogos del factor estimulante de colonia; por ejemplo filgrastima, pegfilgrastima, sargramostima; ? eritropoyetina o sus análogos (por ejemplo, darbepoyetina alfa) ; - interleucina 11; oprelvequin; zoledronato, ácido zoledróico; fentanilo; bifosfonato; palifermina. - un inhibidor de citocromo esteroidal P450 17aifa- hidroxilasa- 17 , 20-liasa (CYP17), por ejemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.

Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en células dé tumor sensibles para radioterapia y quimioterapia.

Por lo tanto los compuestos de la présente invención pueden utilizarse como "radio sensibilizadores" y/o "quimio sensibilizadores" o pueden darse en combinación con otro "radio sensibilizador" y/o "quimio sensibilizador" .

El término "radiosensibilizador" como se utiliza en la presente se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación por ionización y/o para promover el tratamiento de las enfermedades que son tratables por radiación por ionización.

El término "quimio sensibilizador" como se utiliza en la presente, se define como una molécula, preferiblemente a una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas ' ara aumentar la sensibilidad de la célula a quimioterapia! y/o promover el tratamiento de las enfermedades que son tratables con quimioterapéuticos .

Varios mecanismos para el modo de acción de ' los radio sensibilizadores se han sugerido en la literatura incluyendo: radio sensibilizadores de célula hipóxicá (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol , y compuestos de dióxido de benzotriacina) imitadores de oxígeno o alternativamente que se comportan como agentes bio- eductores bajo hipoxia; radio sensibilizadores de célula no hipóxicá (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) que pueden ser análogos de bases de ADN y preferiblemente se incorporan en el ADN de las células cancerígenas y por lo tanto promueven la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación de ADN normaljes; y varios otros mecanismos potenciales de acción que han; sido hipotetizados para radio sensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad. ' Muchos protocolos de tratamiento cancerígeno actualmente utilizan radio sensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radio sensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a,' los siguientes: metroindazol , misonidazol, desmetilmisonidázol , pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida , 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (lUdR) , bromodesoxicitidina , fluorodesoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatina, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de éstos . ¡ La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres utiliza luz visible como el activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radio sensib lizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematiporfirina, fotofrina, derivados de i , benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, i bacterioclorofil -a , naftalocianinas , ftalocianinas , ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. ! Los radio sensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno ijo, más de otros compuestos, incluyendo pero no limitándosje a: compuestos que promueven la incorporación de los ¡radio : i .1 sensibilizadores de las células objetivo; compuestosj que ; 1 ? ' controlan el flujo de los terapéuticos, nutrientes) y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapeuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para : tratar cáncer u otras enfermedades. |: Los quimio sensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectiva dé uno ó. más de otros compuestos, incluyendo pero no limitándose1 a: compuestos que promueven la incorporación de los quimio sensibilizadores de las células objetivo; compuestos i que controlan el flujo de los terapéuticos, nutrientes ¡ y/u oxígeno a la células objetivo; agentes quimioterapéuticosj que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéut camente ¡ l.i efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades;. Los antagonistas de cáncer, por ejemplo, berapamil, se encuentra que son útiles en combinación con agentes antineoplasicos i I ' En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos de las combinaciones de acuerdo cón la I invención, es decir, el uno o más de otros agentes i medicinales y el compuesto de acuerdo con la preIsente invención pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos 1 píu!eden I formularse de manera separada en composiciones farmacéuticas individuales o en composiciones farmacéuticas unitarias que contienen todos los componentes. ! La presente invención por consiguiente también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el uno o más de los otros agentes medicinales y el compuesitoI · ,¦ de acuerdo con la presente invención junto con un portador farmacéutico. ' La presente invención además se refiere al ¡us , de una combinación de acuerdo con la invención en la fabri 1cac¡ 11i¦ón de una composición farmacéutica para inhibir el crecimi'ento de las células tumorales. > > La presente invención además se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención y como un ingrediente activo adicional uno o más agentes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer.

El uno o más de los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más componentes se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y forma que es suficiente para asegurar que se obtenga un efecto ventajoso y sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las cantidades de dosificación respectivas y los regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y el compuesto de la presente invención que se administran su ruta de administración, el tumor particular que se está tratando y el hospedero particular que se está tratando . El método óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosificación y régimen pueden fácilmente determinarse; por el experto en la técnica utilizando métodos convencionales y en vista de la información establecida en la presente.

La proporción en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y el uno o más de los otros agentes anticancerígenos cuando se dan como una combinación puede determinarse a través del experto en la técnica,. Tal proporción y la dosis exacta y la frecuencia de la administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y el (los) otro agente (s) anticancerígeno utilizado, la afección particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración^ y la condición física general del paciente particular, el mddo de administración así como otros medicamentos que el individuo está tomando, así como es bien conocido por el experto en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efeptiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una proporción en peso particular para el compuesto de la fórmula (I) de la presente y otro agente anticancerígeno puede estar en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1.

El compuesto de coordinación de platino, se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg ; por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, . por ejemplo 400 mg/m2, particularmente para cisplatina en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatina en aproximadamente 300 mg/m2 durante el curso del tratamiento .

El compuesto de taxano se administra ventcijosamente en una dosis de 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 75 a 250 ¡mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxél en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 durante el curso, del tratamiento.

El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecán en: una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 durante el cursó del tratamiento.

El derivado de podofilotoxina anti-tumoral se administra venta osamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo,: por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para teniposida en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 durante el curso del tratamiento.

El vinca alcaloide anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, particularment para Vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3' a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación. de ' aproximadamente 1 a 2 mg/m2 , y para de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 tratamiento. ! i El derivado de nucleósido antitumoral se administra i I ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por jmétro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo i 700 a 500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500mg/m2, para gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m y para capecitabiría en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m durante el curso! del I tratamiento.

Los agentes de alquilación tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administra ventajosamente; en- una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2j del ¡área superficial del cuerpo, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación,', de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en i una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg,, ¿ara carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 ! a ¡.200 mg/m2, y para lomustina en una dosificáción de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 durante el curso 'del tratamiento . ! El derivado de antraciclina anti-tumoral se administra venta osamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2,: para daunorubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a ! 11 45mg/m2, y para idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 durante el curscj del tratamiento. j El agente anti-estrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 ¡a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular: y la afección que se está tratando. Tamoxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para obtener: y un efecto terapéutico. Toremifeno se administra venta osamente de forma oral en una dosificación' de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando ; la terapia durante un tiempo suficiente para obtener y mantener, un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg1 una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg u'nal vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día. i Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, particularmente de 2 a 4mg/m2 durante el curso del tratamiento.

Estas dosificaciones pueden administrarse,, por ejemplo, una, dos veces o más durante el curso, del tratamiento, que pueden repetirse, por ejemplo, cada 7;, 14, 21 ó 28 días.

Los compuestos de la fórmula (I) , las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las, formas estereoisoméricas de las mismas pueden tener propiedades diagnósticas valiosas si pueden utilizarse para detectar o identificar la formulación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores .

La detección o identificación de los métodos pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes' de marcación tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 1251 , 1311 , 3H y 14C. Las enzimas usualmente se hacen detectables a través de la conjugación de un sustrato apropiado el cual a su vez cataliza una reacción detectable. Sus ejemplos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcálina, peroxidasas y malato deshidrogenasa , preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luniinol, luciferina, aecuorina y luciferasa.

Las muestras biológicas pueden definirse como tejidos corporales o fluidos corporales. Los ejemplos de fluidos corporales son el fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y similares.

Rutas Sintéticas Generales Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero son ejemplos solamente y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones en ninguna forma.

Parte Experimental A continuación, el término 'DCM' significa diclorometano, 'TEA1 significa trietilamina, 'ACN' significa acetonitrilo, 1 EtOAc 1 significa acetato de etilo, ' DMSO ' significa sulfóxido de dimetilo, 'Et20" significa éter dietílico, 1 EtOH 1 significa etanol , THF 1 significa tetrahidrofurano, 1 DMF 1 significa ?,?' -dimetilformamida , 'X-Phos 1 significa diciclohexil [2 ' , 4 ' , 6 ' -tris (1-metiletil) [1, 1' ,bifenil] -2-il] -fosfina, 1 P0C13 ' significa tricloruro fosfórico, Pd2(dba)3' significa tris (dibeciliden) acetona dipaladio (0), ' SFC significa cromatografía supercrítica de fluido.

A. Preparación de los intermediarios Ejemplo Al ; a) Preparación del intermediario 1 Una mezcla de 3 , 4 -diaminobenzofenona) (1.1 g; 5.2 mmol) y glioxalato de etilo 50% de solución en tolueno) (0.77 mi; 3.9 mmol) en etanol (20 mi) se llevó a reflujo durante la noche. El precipitado se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se recogió el acetato de etilo, lavó con salmúera, secó (MgS0 ) , filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. Este residuo (1.09 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g) , fase móvil (Gradiente de 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de iPrOH a 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de iPrOH) ] . La fracción del producto se recolectó y el solvente se evaporó, produciendo 263 mg del intermediario 1 (27%) .

Preparación del intermediario El intermediario 1 (1.5 g; 6 mmol) en P0C13 (15 mi) i se calentó a 80 °C por 45 minutos, después enfrió a temperatura ambiente y evaporó hasta sequedad. El producto crudo se recogió en CH2C12, y se agregó agua lentamente, I después la solución se hizo básica con solución acuosa 'dé 3N I NaOH. La capa orgánica se secó (MgS0 ) , filtró y el sol'vénte se evaporó hasta sequedad, produciendo 1.34 ,g > , del i ' intermediario 2 (83%) . • i Ejemplo A2 ' Preparación del intermediario 3 i' i a) Se agregó 7-bromo-2 (1H) -quinoxalinona (47.2g; 210 mmol) a oxicloruro de fósforo (470 mi) . La mezcla de i ¡. reacción se agitó a 100°C por 2 horas, enfrió a temperatura i "¦ 1 i . ambiente y evaporó a sequedad. El producto crudo se recogió i ¦ ' i · en DCM y vertió en hielo, agua y polvo de K2C03. La mezcl se filtró sobre celite. El celite se lavó dos veces con DCM ? La capa orgánica se decantó, secó sobre MgS0 , filtró y evaporó a sequedad para dar 49g (96%) de 7 -bromo-2 -cloro-quincjxalina (sólido gris) . PF=146°C. j También se preparó alternativamente 7-brjomo-2- 1 1 cloro-quinoxalina utilizando el siguiente proceso: Se agregó cloruro de tionilo (407.5 mi; 5.59 mol) , después | N , N-dimetilformamida (34.6 mi; 0.45 mol) por goteo a una mezcla i de 7-bromo-2 (1H) -quinoxalinona (500 g; 2.24 mol) en tólueno (7.61 L) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 17 ¡horas i después enfrió a 35°C y vertió cuidadosamente en agua. La mezcla bifásica se agitó por 30 minutos y después decantjó, La i capa orgánica se evaporó a sequedad y el residu'p se cristalizó en metil- ter-butil éter, filtró y el precipitado i se lavó con metil -ter-butil éter y secó para dar1 4¡07 g (74.7%) de 7-bromo-2 -cloro-quinoxalina . El filtrado se evaporó y recristalizó en metil -ter-butil éter para dar, una segunda fracción de 72 g (13.2%) de 7-bromo-2^cloro-quinoxalina. 1 I: '' b) Bajo N2, .1 mmol) , l-metil-4 - 2 - il) -lH-pirazol (17.1 g; 82.1 mmol) , 2M de solución acuos de carbonato de sodio (41.1 mi; 82.1 mmol) en éter dimetílic'p de etilenglicol (200 mi) se desgaseó haciendo burbujear j nitrógeno por 15 minutos . i Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio ;'(0) (0.95 g; 0.82 mmol) y calentó a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y evaporó a sequedad para dar 29.9 g. El compuesto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 Mm, lOOOg de MATREX; fase móvil 0.1% de NH40H, 98% de DCM, 2% de CH3OH) . Las fracciones puras se recolectaron y concentraron hasta sequedad para dar 19.5 g (82%) de 7-Bromo-2- (1-metil-l H-pirazol-4-il) -quinoxalina. PF = 172°C.

Alternativamente también se preparó 7-Bromo-2-(l -metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina utilizando el siguiente proceso: Se agregó 7-bromo-2 -cloro-quinoxalina (502 g; ; 2.06 mol) , l-metil-4- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -lH-pirazol (450.42 g; 2.16 mol), trifenilfosfina (10.82 g; 0.041 mol) y acetato de paladio(ll) a una mezcla de carbónato de sodio (240.37 g; 2.267 mol), 1 , 2 -dimetoxietano (5.48 L) y agua (1.13 L) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 20 horas, después se agregó l-metil-4- (4 , 4 , 5, 5 -tetrametil -1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (42.9 g; 0.206 mol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo hasta completar la conversión (4 horas) . La mezcla de reacción se vertió en agua, agitó por 2 horas a temperatura ambiente, filtró y el precipitado se lavó con agua. El precipitado después se trituró en metanol y filtró. El precipitado se lavó : con metanol y secó para dar 532.2g (89%) de 7-Bromo-2- (1-metil-1H- pirazol -4 - il ) -quinoxalina (polvo blanquecino) . c) Se calentó 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (2.5 g; 8.0 mmol) , bis (pinacolato) dibóricp (2.4 g; 9.6 mmol), 1,1' -bis (difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) (291 mg; 0.4; mmol) y carbonato de potasio (2.3 g; 23.9 mmol) en dioxano anhidro (30 mi) a 100°C por 90 minutos. La mezcla se vertió en agua y 10% de solución acuosa de NHC1 , después se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se decantó, secó (MgS0 ) , filtró y evaporó. El producto crudo se recogió en pentano 'y el precipitado se filtró, produciendo 1.6 g (60%) ; del intermediario 3. (Número cas 1083325-88-5) Ejemplo A3 Preparación del intermediario 4 El experimento se hizo 9 veces en la misma cantidad de 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (1 g, : 3.5 mmol) y todas las mezclas de reacción crudas se obtuvieron por purificación: Se agitó 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (1 g; 3.5 mmol), acrilonitrilo (0.69 mi; 10.4 mmol) , acetato de paladio(II) (47%Pd) (39 mg; 0.17 mmol) , tri-o-tolilfosfina (105 mg; 0.35 mmol) y TEA (1.4 mi; 10.4 mmol) en ACN (3 mi) a reflujo por 48 horas. Los 9 experimentos se combinaron para el desarrollo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El Celite® se lavó con EtOAc . El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300g) , fase móvil (99% de DCM, 1% de MeOH) ] . Las racciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 2.6 g (32%) del intermediario 4, p.f. = 179°C.

Ejemplo A4 Preparación del intermediario 5 Se agregó ter-butóxido de potasio (1.2 g; 10.4 mmol) en porciones a una solución de yoduro : de trimetilsulfoxonio (2.3 g; 10.4 mmol) en dimetoxietano: (80 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y la solución se agregó por goteo a una solución del compuesto 2 (2.6 g; 6.9 mmol) en DMSO (30 mi) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a' 5°C por 1 hora, después a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y sé agregó EtOAc . La capa orgánica se separó, lavó con salmueraj , secó (MgS04) , filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice1 |[ (SiOH irregular, 20-45 µp\, 450g) , fase móvil (Gradiente de 60% de ; I DCM, 40% de EtOAc a 30% de DCM, 70% de EtOAc)]1. Las fracciones del producto deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 700 mg (26%) ¡ ^el intermediario 5. 1 i¦ Ejemplo A5 i Preparació Se agregó cloruro de metansulfonilo (976 µ?; ¡12.6 mmol) a una solución del compuesto 22 (1.7 g; 4.2 mmol) y TEA i I (2.34 mi; 16.8 mmol) en ACN (5 mi) a 5°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente!." Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa org nica se secó (MgS04) , filtró y evaporó hasta sequedad, produci hdo 2 g (98%) del intermediario 6, que se utilizó sin ninguna purificación adicional en el siguiente paso. , i ; 'i¦; Ejemplo A6 a) Preparación del intermediario 7 Preparación de sal de HC1 de isopropilamina: Se ! ! agregó cuidadosamente 5 a 6N de solución de ácido clorhídrico ¡ en 2 -propanol (7.2 mi; 39.5 mmol) a una solución de isopropilamina (2.7 mi; 31.7 mmol) en Et20 (20 mi) a Ó-5°C.

I La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos , , después evaporó hasta sequedad, produciendo sal de HCl de isopropilamina. Se agitó 3 , 5-dimetoxiacetofenona (5.7 g ; 31.7 i I , j .¦ mmol), sal de HCl de isopropilamina y paraformaldehido !(2.37 g; 79 mmol) en EtOH (8. 8 mi) a 140°C por 12 minutos < ?n un 1 I tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, j esta solución se agregó a una solución de di-ter-butilcarbbnato (13.8 g; 63.3 mmol) y TEA (13.2 mi; 95 mmol) en DCM (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó pór 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción áe ¡ lavó sucesivamente con HCl 1N, 10% de solución acuosa de K2GÓ3 y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo (10.1 g) se purificó por cromatografía sobre geÍL; de sílice [(SiOH irregular, 20-45 xm , 450g) , fase móvil (;80i% de HEPTANO, 20% de EtOAc) ] produciendo 4.8 g (43%) ¡ del intermediario 7.' ' ¡ b) Preparación del intermediario 8 El intermediario 7 (4.2 g; 12 mmol) y p-toluensulfonhidracida (2.34 g; 12.6 mmol) en EtOH (30 ral) se agitaron a reflujo por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en Et20, agitó por 15 minutos y el precipitado se filtró y secó produciendo 2.6 g (42% intermediario 8. El filtrado se evaporó y el residuo (4· 2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 im, 450 g) ; fase móvil (70% de HEPTANOÍ, 30% de EtOAc) ] para dar otro lote de 1.6 g (26%) ' del intermediario 8. c) Preparación del intermediarios 9 y 1 0 Intermediario 9 (Z) Intermediario 10 (E) Bajo N2, se agitó una suspensión de . 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 61 -tri-i-propil-1, 11 -bifenilo (58.7 mg; 0.12 mmol) , tris (dibecilidenacetona) dipaladio (56 mg; 0.06 mmol), ter-butóxido de litio (0.71 g; 7.4 mmol) y el intermediario 8 (1.6 g, 3 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi: ) a temperatura ambiente por 1-2 minutos, después se agregó bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (0.89 g; 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 110°C por 12 horas.; Este experimento se combinó con 2 experimentos idénticos (elaborados en 556 mg de bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina y en 150 mg de bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina) para el desarrollo. Se agregó agua y EtOÁc . La capa orgánica se decantó, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 µp?, 450g) , fase móvil (98% de DGM, 2% de MeOH) ] . Las fracciones del producto deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 1.4 g (fracción impura) de una mezcla del intermediario 9 y 10 y 638 mg (21%) del intermediario 10. La fracción impura (1.4 g) se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK AD-H, 5 µ?t?, 250x20mm, fase móvil (75% de C02, 25% de EtOH) ] . Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 750 mg (25%) del intermediario 9 y 70 mg (2.3%) del intermediario 10.

Ejemplo A7 ? Preparación del intermediarios 11 y 12 intermediario 1 1 intermediario 12 Se agregó clorhidrato de 3 -dimetilaminopropiofenona (1.6 g; 5.8 mmol) a una solución de p-toluensulfonhidracida (1.1 g; 5.8 mmol) en 5 a 6N de solución de en 2 -propanol (7.2 mi), Et20 (4.2 mi) y agua destilada (2.6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó p-toluensulfonhidracida extra (1.1 g; 5.8 mmol); y la mezcla de reacción se agitó por 48 horas. La mezcla se hizo básica con NaOH 1N y extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 15-40 µt?, 300 g) , fase móvil (Gradiente de 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 0.2% de NH40H, 96% de DCM, 4% de MeOH) ] . Las f acciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 1.5 g (64%) del intermediario 11 y 340 mg (14.5%) del intermediario 12. * significa estereoquímica relativa Ejemplo A8 Preparación del intermediario 13 El experimento se realizó dos veces en (3.1 g; 13.1 mmol) de éster etílico de ácido (2E) -3- (3 , 5-dimetoxifenil) -2-propenoico : Se agitó 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - i . quinoxalina (4.7 g; 16.4 mmol) , éster etílico de ácído^ ?(2E) -3- (3 , 5-dimetoxifenil) -2-propenoico (3.1 g; 13.1 i mmol), paladio(ll) acetato (47% Pd) (147 mg; 0.66 mmol), tri-o-tolilfosfina (400 mg; 1.3 mmol) y TEA (5.5 mi; 39.4 mmol) en ACN (9 mi) reflujo por 36 horas. ¡ Loa 2 experimentos se combinaron para, el desarrollo . ! , .

Después de enfriar a temperatura ambienté, se agregó agua. La mezcla de reacción se filtró a través ! díé una almohadilla de Celite(R) . Celite(R) se lavó con DCM. La'( capa orgánica, se separó, secó (MgS04) , filtró y evapore». El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de Jílice [ (SiOH irregular, 15-40 pm, 400 g) , fase móvil (70% de! EtOAc, 30% de HEPTA O) ] . Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 16.4 g de una mezcla, Esta fracción se volvió a purificar por cromatografía sobre gé'l de sílice [(SiOH irregular, 20-45 µp\, 450 g) , fase móvil (3Q% de HEPTANO, 70% de EtOAc) ] , produciendo 5 g (43%) ' del intermediario 13, p.f. = 139°C. ! Ejemplo A9 , · Preparación del intermediario 14 ' Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (770 µ? ,· 9.9 mmol) a una solución del compuesto 11 (2 g 5 immol) , TEA (1.7 mi; 12.4 mmol) en DCM (50 mi) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 30 minutos, después por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó TEA (1.7 filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2.96 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice i [(SiOH irregular, 15-40 µt?, 90 g) , fase móvil (gradiente de 95/5 de I DCM/MeOH a 90/10 de DCM/MeOH] , produciendo 820 ,mg del ¦¦ i intermediario 14 (39%) . 1 Ejemplo A10 I a) Preparación del intermediario 15 ¡ Se agregó por goteo n-butil - litio 1.6M en , hexano (17 mi; 27 mmol) a una solución agitada de l-bromo-Í3 5-dimetoxibenceno (5.9 g; 27 mmol) en THF (50 mi) a -78°C ¡bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 20 minutos después se dejó llegar a 0°C después se enfrió a -78°C. Esta solución se agregó a una solución de éster 1, l-dimetiletíiico" de ácido 3- [ (metoximetilamino) carbonil] -1-piperidinecarboxílico (6.7 g; 24.6 mmol) en Et20 (35 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y agitó por 4 horas. Se agregó agua y la mezpla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450g de MATREX) , fase móvil (85% de HEPTA O, 15% de EtOAc) ] para dar 330 mg !(3.8%) del intermediario 15. b) Preparación del intermediario 16 El intermediario 15 (0.62 g; 1.77 mmol) y p-toluensulfonhidracida (0.35 g; 1.86 mmol) en etanol (6 mi) se agitó sucesivamente a reflujo por 4 horas, a 60°C por 6 horas y a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se evaporó, produciendo 900 mg (98%) del intermediario 16. i c) Preparación del intermediario 17 í Bajo N2, una suspensión de 2 -diciclohexilfósfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -tri-i-propil-1, 1 ' -bifenilo (58.7 mg; 0.12 mmol), tris (dibecilidenacetona) dipaladio (56 mg; 0.06 mmol), ter-butóxido de litio (0.71 g; 7.4 mmol) y el intermediario 16 (1.6 g; 3.08 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por menos de 2 minutos, después se agregó 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (0.89 g; 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 10°C por 12 horas. Se agregó agua y EtOAc . La capa orgánica se decantó, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g) , fase móvil (0.1% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH)] para dar 395 g (42%) del intermediario 17. d) Preparación del intermediario 18 El intermediario 17 (395 mg; 0.73 mmol)' se hidrogenó a temperatura ambiente en MeOH (4 mi) con Pd ;.(10% en carbón seco) (50mg) como un catalizador a presión atmosférica 6 horas. El catalizador se filtró en < una almohadilla de Celite®. Celite® se lavó con CH2CI2/MeOH; El filtrado se evaporó para dar 375mg (95%) del intermediario 18.

B . Preparación de los compuestos Ejemplo Bl Preparación del compuesto 1 El intermediario 2 (1.3 g; 4.8 mmol), l-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (1 g; 4.8 mmol), 2M solución acuosa de carbonato de sodio (2.4 mi; 4.8 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (20 mi) se desgaseó con N2 por 15 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.55 g; 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en H20 y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (MgS0 ) , filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.2 g) se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK AD-H, 5 µ??, 250x20mm) , fase móvil (40% de C02, 60% de EtOH) ] , produciendo: 800 mg del compuesto 1 (53%) .

Ejemplo B2 Preparación del compuesto 2 A una mezcla del intermediario 3 (3 g; 8.9 mmol) en THF (100 mi) se agregó cloruro de 3 , 5-dimetoxibenzoilo (3.6 g; 18 mmol) , 2 de solución acuosa de carbonato de sodio (70 mi; 140 mmol) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (313 mg; 0.45 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. La se agitó a 50°C por 2 horas, filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavó con DCM y agua. La capa orgánica se i decantó y secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 15-40 µp?, • I 90 g) , fase móvil (0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de ¡MeÓH) ] , produciendo dos fracciones de 120 mg y 60 mg del compuesto 2 Ejemplo B3 Preparación de los compuestos 3 y 4 compuesto 3 compuesto 4 \ Una mezcla de 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-jil) -quinoxalina (1 g; 3.45 mmol) , 3- (3 , 5 -dimetoxifenil)' -2-propenitrilo (654 mg; 3.5 mmol) , acetato de paladio (II) ¡(47% Pd) (39 mg; 0.17 mmol) , carbonato de potasio (1.24 g; ¡12.7 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1.8 g; 5.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mi) en un tubo sellado se calentó a 140°C utilizando un microondas de un solo modo (Bio age Initiator EXP 60 ) con una salida de energía en el intervalo de 400 por 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua. La mezcla se filtró a través ele una almohadilla de Celite . El Celite® se lavó con EtOAc . La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó (MgS04) , jfiltró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel I de sílice [ (SiOH irregular, 15-40 µp?, 90 g) , fase | móvil j ' < (gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% MeOH a, 0.1,% NH4OH, ' ? ' 95% de DCM, 5% de MeOH)] . Las fracciones püra's se recolectaron y evaporaron hasta sequedad. El residuo (245 mg) se purificó por Cromatografía de fase inversa [ (X-;Bridge-C18 , 5 pm, 30*150mm) , fase móvil (gradiente de 60% de 1 NH4HC03 i (solución al 0.5%), 40% de ACN a 0% NH4HCo3 (solución 0|.5%), i ' ' 100% ACN)], produciendo 20 mg (1.5%) compuesto 3 y 70 mg del ¦ I residuo que se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK ÁD-j-H, 5 pm, 250x20mm), fase móvil (0.3% de isopropilami a , 60% de ,; i ' .

C02, 20% de EtOH, 20% de iPrOH) ] , produciendo 33 mg (2.4%) 1 i del compuesto 4. 1 i i ¡ Ejemplo B4 (Preparación alternativa de B3) , '; Preparación del compuesto 4 compuesto 4 El experimento se hizo 9 veces a la misma escala de 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (1.88 g; 6.5 mmol) : Una mezcla de 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (1.88 g; 6.5 mmol) , 3- (3 , 5-dimetoxifenÍl) -2-propenitrilo (1 g; 5.5 mmol) , acetato de paladio (II) (47% de Pd) (73 mg; 0.33 mmol) , TEA (2.7 mi; 19.5 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0.2 g; 0.65 mmol) en acetonitrilo (3.9 mi) se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los 9 experimentos se combinaron para el desarrollo. Se agregó agua y DCM. La capa orgánica se separó, secó sobre MgS04, filtró y evaporó para dar 24.3 g del producto crudo.

El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45 µp?, 1000 g) , fase móvil (gradiente de 20% de heptano, 80% de AcOEt a 0% de heptano, 100% de AcOEt)] , dando 5 g (21%) del compuesto 4.

Ejemplo B5 (Preparación alternativa de B2 ) ¡ Preparación del compuesto 2 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina mmol) , ácido 3 , 5-dimetoxibencenborónico ( 9.4 q mmol) , triciclohexilfosfina (145 mg; 0.52 mmol) , acetato de paladio (II) (47% Pd) (39 rag; 0.17 mmol) , TEA (9.6 ml ; 69 mmol) en tolueno (50 ml) bajo 5 bar de CO (gas) a ÍOO^C por 66 horas. Este experimento se combinó con el mismo experimento hecho en 2 g de 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4- il) -quinoxalina . La mezcla se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se secó (MgS0 ) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular 20-45 µ?? 1000 g) , fase móvil (20% de HEPTA O, 80% de EtOAc) ] , produciendo 2.65 g (20%) del compuesto 2, p'.f. = 162°C.

Ejemplo B6 Preparación de los compuestos 5 y 6 compuesto 5 compuesto 6 Una mezcla de intermediario 5 (700 mg; 1 .8 mmol) y N-isopropiletilenodiamina (98%) (4.55 ml; 36. mmol) en etanol (7 ml) se calentó a reflujo durante la noche en un :tubo sellado. El etanol se evaporó. El residuo (1.5 g) primero se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g) , fase móvil (0.8% de NH40H, : 92% de DCM, 8% de MeOH) ] . Las fracciones esperadas del compuesto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (467 mg) se purificó por SFC aquiral [(AMINO, 6 µp?, 150x21.2mm) , fase móvil (0.3% de ISOPROPILAMINA, 60% de C02, 40% de MeOH)]. Las fracciones esperadas del compuesto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo después es purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK AD-H, 5 µp?, 250x20mm), fase móvil (0.3% de ISOPROPILAMINA, 65% de C02, 35% de EtOH) ] . Las fracciones esperadas de los 2 compuestos se combinaron y el solvente se evaporó para dar 125 mg de un enantiómero (primera frácóión) , y 130 mg del otro enantiómero (segunda fracción) .

La primera fracción (125 mg-14%) se convirtió en la sal de HCl (5 eq.) en MeOH. Se agregó Et20. El precipitado se filtró y secó para dar 138 mg de un producto sólido café. Este producto se hizo básico con una mezcla de agua helada y NH4OH. Se agregó DCM y la capa orgánica se separó, ' secó (MgS04) y el solvente se evaporó, produciendo 94 mg del residuo. Este residuo se purificó por cromatografía sobré gel de sílice [(Sílice de Estabilidad, 5 µ?t?, 150x30. Omm), fase móvil (Gradiente de 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% de NH OH, 89% de DCM, 11% de MeOH)], produciendo 57 mg (6.5 %) del compuesto 5.

La segunda fracción (130 mg-15%) se convirtió en la sal de HCl (5 eq.) en MeOH. Se agregó Et20. El precipitado se filtró y secó para dar 92 mg de un sólido café. Este producto 44 se hizo básico con una mezcla de agua helada y ??4??. Se agregó DCM y la capa orgánica se separó, secó (MgS04:), y el solvente se evaporó, produciendo 94 mg del residuo!. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gél de ¡sílice [(Sílice de Estabilidad, 5 µ?, 150x30. Omm), fase i móvil (Gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH á í .2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH)], produciendo 21 mg1 ( 2.4 del compuesto 6. * significa estereoquímica relativa Ejemplo B7 Preparación del compuesto 7 .HCI , Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite) ( 6? mg; 1.5 mmol) en porciones a una solución de 2-pirrolidiriona (0.12 mi; 1.5 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi.) á; 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 1 hora, después una solución del intermediario 6 (0.5 mmol>- 250 mg) en DMF seca (3 mi) se agregó por goteo a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 1 hora, después durantíe la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agregó EtOAc. La capa orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgS04) , filtró y el solvente se i evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel : i de sílice [ (SiOH Esférico, 10 µp?, 60 g) , fase móvil ! (0.1% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) ] para dar 63 mg del residuo. Este residuo se purificó por SFC aquiral [ (AMINO, |6 pm, 150x21.2mm) ; fase móvil 80% C02) ] . El residuo convirtió en la sal de I ¡ Se agregó Et20, después el solvente se evaporó a sequedad, produciendo 32 mg (6.2%) del compuesto 7. J Ejemplo B8 ! a) Preparación del compuesto 8 ¡ Se agregó 3M de HC1 (8 mi) a una solución del intermediario 9 (0.75 g; 1 .38 mmol) en MeOH (20! mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó al 60°C por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla cruda se hizo básica con 10% de solución acuosa de |K2C03 y extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se ! secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El residuo (0.58 g), se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH Esférico, 10 µp?, 60 g) , fase móvil (0.5% de NH40H, 95% de DCM, ; 5% de MeOH)] para dar 0.55 g del residuo que se cristalizó de i ACN 1 1 I 1 : :; i ; .. para dar 373 mg (61%) del compuesto 8. p.f. = 164°C b) Preparación del compuesto 9 Se agregó 3M HCI (8 mi) a una solución del intermediario 10 (0.64 g; 1.17 mmol) en MeOH (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla cruda se hizo básica con 10% de solución acuosa de K2co3 y extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y secaron. 1 Esta fracción (0.45 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH Esférico, 10 µp?, 60g) , fase móvil (0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH)] para dar 240 mg (46%) de la fracción del producto. La sal clorhídrica de esta fracción se preparó en MeOH y cristalizó de MeOH/Et20, produciendo 193 mg (32%) del compuesto 9.

Ejemplo B9 Preparación del compuesto 10 (Z) compuesto 34 (E) En un tubo sellado, bajo N2, se agitó una suspensión de X-Phos (67 mg; 0.142 mmol), Pd2(dba)3 (1613 mg; 0.018 mmol), ter-butóxido de litio (1 g; 10.7 mmoi) y el intermediario 12 (1.44 g; 3.6 mmol) en 1,4-dioxano (28 mi) a temperatura ambiente por menos de 2 minutos. Después se agregó 7-bromo-2 - ( 1-metil - lH-pirazol -4 - il ) -quinoxalina (1 g; 3.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 110°C pór 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc . La capa orgánica se secó ( gS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g) , fase móvil (Gradiente de 0.4% de NHOH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.7% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) ]\ . La fracción del producto (0.75 g) se purificó por SFC aqüiral [ (AMINO, 6 µp?, 150x21.2mm), fase móvil (85% de C02, 15;% de EtOH) ] . Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 270 mg de la primera fracción y 180 mg de la segunda fracción.

La primera fracción (270 mg) se cristalizó de Et20 y ACN para dar 170 mg (11%) del compuesto 10 (Z) . p.f. 164<>C La segunda fracción (180 mg) se cristalizó de Et20 y ACN para dar 115 mg (7.5%) del compuesto 34 (E) . p.f. 177°C Ejemplo B10 Preparación del compuesto 11 Se agregó por goteo hidruro de diisobutilalüminio (solución 20% en tolueno) (6.75 mi; 1 mmol) a solución del intermediario 13 (4 g; 9 mmol) en THF seco (48 mi) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas .

Se agregó por goteo hidruro de diisobutilalüminio (6.75 mi; 8.1 mmol) a la mezcla a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas.

Se agregó por goteo Hidruro de diisobutilalüminio (6.75 mi; 8.1 mmol) a la mezcla a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a -10°C y se agregó por goteo MeOH (20 mi) . Después, se agregó una solución de 10% de NH4C- (25 mi): por goteo. La mezcla se diluyó con EtOAc . La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3.83 g) se purificó ; por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45, µp\, 450 g) , fase móvil (0.1% de NH4OH, 97% de CM, 3% dé MeOH) ] , produciendo 2.1 g del compuesto 11 (58%, sólido amarillo) .

Ejemplo Bll , Preparación del compuesto 12 ; ¦ Se agitó Cianuro de potasio (2.7 g; 41.5 mmql) en extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, ¦ i . secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20r45" µ???, 450g) , fase móvil (Gradiente de 20% de HEPTA O, 80% de EtOAc a 10% de HEPTANO, 90% de EtOAc)], produciendo 345 mg (20%) del compuesto 12.

Ejemplo B12 Preparación del compuesto 13 Se agregó magnesio (3.1 g; 129 mmol) en una porción a una suspensión del intermediario 13 (5.2 g; 1 1.7 'mmol) en MeOH (180 mi) y THF (19 mi) a temperatura ambiente. Lia 'mezcla i de reacción se agitó por 45 minutos. La temperatura ;se¡ elevó • i : a 35°C. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C y agitój or 1 I hora. Se agrego hielo y 10% de solución acuosa de NH4C1. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, secó sobre |MgS04, filtró y evaporó. i El residuo (5.3g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 15- 40 µp?, 90 g) ,; fase ; í móvil (gradiente de 0% de NH40H, 100% de DCM, 0% de' MeOH a 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH)]. Las fracciones i¡puras 1 se recolectaron y evaporaron a sequedad para dar 3.9 g '(74%) ' i del compuesto 13. j Ejemplo B13 l 1 Preparación del compuesto 14 ¡' Se agregó 2 , 2 , 2 -trifluoroetilamina (0.76 mi;: 9.5 mmol) a solución del intermediario 14 (200 mg, 0.475 mmol¡) en ACN (2 mi) . La mezcla se calentó a 90°C en un tubo sellado por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió en agua helada y EtOAc . La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y el solvente se evaporó. El residuo (325 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(Sílice Sunfire, ^5 µp?, 150x30. Omm), fase móvil (Gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) ] , produciendo 145 mg de la fracción del producto (63%) que se cristalizó con ACN/Et20. El precipitado se filtró, lavó con Et20 y secó para dar 118mg del compuesto 14 (51%, sólido blanquecino), p.f. =145°C Ejemplo B14 Preparación del compuesto 15 (Z) y compuesto Se agregó 3M HCl (5 mi) a solución \ del intermediario 18 (0.375 g; 0.69 mmol) en MeOH (12 mí) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla cruda se hizo básica con 10% de solución acuosa de K2C03 y extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El residuo (340 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(Sílice de Estabilidad, 5 µp?, 150x30.0 mm) ,' fase móvil (Gradiente de 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1% de NH40H, 90% de DCM, 10% de MeOH) ] para dar 46 mg de una fracción que se recogió en DCM y evaporó para dar 45 mg (15%, isómero Z, p.f. =124 °C goma) del compuesto 15 y 77 mg de una segunda fracción se recogieron en DCM, y evaporaron para dar 70 mg (23%, isómero E, p.f. = 130°C, goma) del compuesto 4.

Ejemplo B15 Preparación de compuesto 27 (mezcla E+Z) Se agitó 7-bromo-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalina (8.76 g; 30.3 mmol), (3E) - - (3 , 5 -dimetoxifenll ) - 3-buten-2-ona (5 g; 24.2 mmol), acetato de paladio(II) (47? Pd) (272 mg; 1.2 mmol), tri-o-tolilfosfina (738 mg; 2.4 mmol) y TEA (10. mi; 72.7 mmol) en ACN (35 mi) a reflujo (80°C) por 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El Celite® se lavó con DCM. La capa orgánica se separó, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo (13.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 20-45 µt?, 450 g) , fase móvil' (0.1% de NHOH, 98% de DCM, 2% de iPrOH) ] , produciendo 3.4 ;g del residuo. Este residuo se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK IC, 5 µp\, 250x20mm) , fase móvil (50% de C02f 25% de EtOH, 25% de iPrOH) ] , produciendo 2.1 g del compuesto 27 (21%, un aceite amarillo) .

C. Reacciones de Conversión 1 Ejemplo Cl Preparación del compuesto 17 Se agregó borohidruro de sodio (414 mg; 10.95 mmol) en porciones a una solución de compuesto 2 (2.05 g; 5.5 mmol) en MeOH (15 mi) y THF (5 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 40 minutos. Se agregó agua. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos. El precipitado se filtró produciendo 1.74g (84%) : del ompuesto 17.

Ejemplo C2 Preparación del compue Se agregó magnesio (1.7 g 71.3 mmol) ' á una suspensión del compuesto B3 (2.7 g; 6.8 mmol) en MeOH (70 mi) y THF (40 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 3.5 ñoras. i La temperatura se elevó a 35°C. La mezcla de reacción se enfrió a io°C y agitó por 1 hora. Se agregó hielo y una ". I ¦ ' solución acuosa de NH4Cl al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, secó (MgS04) , filtró y evaporó. El re'siduo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [l(SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g) , fase móvil (0.1% de NH40H¡ 98% de DCM, 2% de MeOH) ] para dar 2.6 g de la fracción' del .i i . . .

' I producto que se cristalizó de ACN, filtró y secó para dar 1.51 g (56%) del compuesto 18, p.f. = 165°C. , ¡ Ejemplo C2a Preparación del compuesto 16 ! Se agregaron virutas de magnesio (1.36 1 gj ( 55.7 mmol) en una porción a una solución del compuesto 27 (2.1 g, 5.1 mmol) en MeOH- (80 mi) a temperatura ambiente. La jmezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó hiélo¡ y una solución acuosa al 10% de NH4C1. La mezcla de reacci 1ón se i extrajo con DCM, secó (MgS04) , filtró y el solvente se i evaporó parcialmente. Se hizo burbujear aire en la solución. i Se agregó Pd/C 10% (0.4 g) y se hizo burbujear aire jpor 1 día. La mezcla se filtró a través de una almohadiljla de i Celite®) . El Celite® se lavó con CH2C12. El filtrado se evaporó. El residuo (2.07 g) se purificó por cromat 'ogírafía i , sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g) ,j fase móvil (0.1% de NH4OH, 97.5% de DCM, 2.5% de 'MeOH) ] , produciendo 1 g del compuesto 16 (47%, sólido de ¡color naranja, p.f. = 154°C) . i Ejemplo C3 ¡ ' Preparación de 1 Compuesto 19 y compuesto 32 y . ácido oxálico . ácido oxálico Compuesto 19a y compuesto 32a Se agregó cloruro de metansulfonilo (574 µ? ; 7.4 mmol) a una solución del compuesto 22 (1 g; 2.5 mmol) y TEA (1.4 mi, 9.9 mmol) en ACN (3 mi) a 5°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambienté. Se agregó isopropilamina (16.8 mi). La mezcla se calentó a; 90°C en tubos sellados utilizando un microondas de un solo modo (Iniciador Biotage EXP 60) con una salida de energía en el intervalo de 0 a 400 W por 60 minutos. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en DCM y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 µ?, 450 g) , fase móvil (0.5% de NH40H, 92% de DCM, 8% de MeOH) ] . Las fracciones se recolectaron y evaporaron produciendo 1.26 g de un residuo que además se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK AD- H, 5 µp?, 250x20mm), fase móvil (0.3% de ISOPROPILAMINA, 40% de iPrOH, 60% de C02) ] para dar 439 mg de un enantiómero (compuesto 19) y 470 mg del otro enantiómero (compuesto 32) .

La primera fracción (439 mg) se convirtió en la sal de HC1 en MeOH. Se agregó Et20. El precipitado se filtró y secó para dar 410 mg de un producto sólido. Debido a alguna degradación, este producto se hizo básico con una mezcla de agua helada y 10% de solución acuosa de K2C03. Se agregó DCM y la capa orgánica se separó, secó (MgS04) y el solvente se evaporó, produciendo 440 mg del residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (Sílice Sunfire, 5 µ?t?, 150x30.0 mm) , fase móvil (Gradiente de 0:.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.3% de NH40H, 87% de DCM, 13% de MeOH) ] . Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 315 mg del compuesto 19 (rotación óptica = +20.7 (589 nm, c=0.28, DMF, 20°C). Este compuesto es convirtió en su sal de ácido oxálico en EtOH. El precipitado se filtró y secó para dar 255 mg (18%) del compuesto' 19a, p.f.= 162°C. '; La segunda fracción (470 mg) se convirtió en la sal de HC1 en MeOH. Se agregó Et20. El precipitado se filtró y secó para dar 400 mg de un producto sólido.

Debido a alguna precipitación, este producto 'y su filtrado se obtuvieron e hicieron básicos con una mezcla de agua helada y 10% de solución acuosa de K2C03 solución. Se agregó DCM y la capa orgánica se separó, secó (MgS04) y el solvente se evaporó, produciendo 440 mg del residuo: El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(Sílice Sunfire, 5 µp?, 150x30.0 mm) , fase móvil (Gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH) ] Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 276 mg del compuesto 32 (rotación óptica = -22.7 (589 nm, c 0.26, DMF, 20°G) que se convirtió en su sal de ácido oxálico en EtOH. El precipitado se filtró y secó para dar 217 mg (16%) del compuesto 32a. p.f. = 172 °C. * significa estereoquímica relativa Ejemplo C4 a) Preparación del compuesto 20 Una solución del compuesto 18 (1.1 g; 2.75 mmo;l) se hidrogenó a temperatura ambiente en amoníaco 7N en MeOH! (250 mi) y THF (50 mi) con Níquel Raney (1.13 g) como un catalizador en reactor de recipiente de presión (Parr®) (2 bar) . Se hizo burbujear aire dentro de la mezcla por 4 horas. El catalizador se filtró en una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (SiOH irregular, (15-40 µp?, 90 g) , Fase móvil (Gradiente de 100% DCM, 0% de MeOH a 85% DCM, 15 de MeOH) ] . Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad. Las fracciones deseadas se combinaron (790 mg) , disolvieron en MeOH y convirtieron en la sal de; ácido clorhídrico con HCl/2 -propanol . El compuesto se cristalizó de 1 MeOH. El precipitado se agitó por 30 minutos, filtrój, lavó con Et20 y secó, produciendo 792 mg (61%) del compuesto ' 20.

Ejemplo C5 Preparación del Compuesto 21 El compu preparado de acuerdo con el protocolo Bl3 (208;. mg, 0.484 mmol) se hidrogenó a temperatura ambiente én MeOH (4 mi) con Pd (10% en carbón seco) (50 mg, 0.471 mmol) comió un catalizador a presión atmosférica. Después de 2 horas; el catalizador se filtró en una almohadilla de Celite®, El Celite® se lavó con CH2Cl2/MeOH. El filtrado se evaporó! El residuo (180 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de I sílice [(Sílice Sunfire, 5 µp?, 150x30.0 mm) , fase; móvil (Gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH á 112% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH)], produciendo 56 mgi de la ' i fracción del producto que se convirtió en la sal de HC1 (5 ? 1 ' eq.) en MeOH. Se agregó Et20. El precipitado se filtró iy secó para dar 50 mg del compuesto 21 (21%) . G Ejemplo C6 a) Preparaci Se agregó LiAlH4 (434 mg; 11.4 mmol) a una solución del compuesto 13 (3.4 g; 7.6 mmol) en THF (55 mi) a Ó-5°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a 0-5°C. Se agregó cuidadosamente EtOAc, seguido por agua1; La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®., La capa orgánica se decantó, secó (MgS04) , filtró y evaporó';. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sí ill¦ice [ (SiOH irregular, 15-40 um, 300 g) , fase móvil (0.1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM)], produciendo 1.79 g (58 compuesto 22.

Ejemplo C7 , a) Preparación del compuesto 23 El compuesto 13 (400 mg; 0.9 ramol) e isopropilamina (3.4 mi; 40.3 mmol) en un tubo sellado se calentaron a; 135°C utilizando un microondas de un solo modo (Iniciador Biotage EXP 60) con una salida de energía en el intervalo de 0 a 400 W por 5 horas (12 bar) . Después la reacción se agitó a 135°C por 12 horas en un baño de aceite. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [ (Sílice Sunfire, 5 µ??, 150x30.0 mm) , fase móvil (Gradiente de ,0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0.5% de NH40H, 95% de DGM, 5% de MeOH)] . La fracción deseada del producto (91 mg, 22%) se cristalizó de Et20 y filtró para dar 52 mg (12%): del compuesto 23.

P.f. = 186°C Ejemplo C8 Preparación del . .HCI El compuesto 2 (814 mg; 2.17 mmol) y N-isopropiletilenodiamina (98%) (3.6 mi; 28.3 mmol) se agitaron a 140°C por 7 horas, después a 60°C durante la noche. Después se enfriaron a 5°C, se agregó MeOH (15 mi), después se , agregó borohidruro de sodio (329 mg; 8.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a 5°C, después a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó agua y la mezcla; cruda extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g) , fase móvil (0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) ] para dar 675 mg de la fracción del producto. La fracción del producto se purificó por SFC quiral [ (CHIRALPAK AD-H, 5 µp?, 250x20 mm) , fase móvil (0.3% de ISOPROPILAMINA, 70% de C02, 15% de EtOH, 15% de iPrOH) ] . Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 240 mg de un enantiómero (primera fracción) , y 237 mg del otro enantiómero (segunda fracción) .

La primera fracción (240 mg) se convirtió en sú HCI sal con HCl en iPrOH (5-6N) en ACN. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en Et20, filtró y secó para dar 267 mg (22%) del compuesto 24.

La segunda fracción (237 mg) se convirtió en su' sal de HCl con HCI en iPrOH (5-6N) en ACN. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en Et20, filtró y secó para dar : 269 mg (22%) del compuesto 39. * significa estereoquímica relativa Ejemplo C9 Preparación del compuesto 25 Una mezcla de compuesto 26 (180 mg; 0.418 mmol) (ver Ejemplo CIO) e isopropilamina (178 µ? ; 2.1 mmol) en DMF (3.5 mi) se calentó a 100°C por 20 horas. Se ágregó isopropilamina (178 µ?; 2.1 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. Se agregó isopropilamina (1 mi; 11.7 mmol) y etanol (1 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04), filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobré gel de sílice [(Sílice Sunfire, 5 µp?, 150x30.0 mm) , fase móvil (Gradiente de 0.2% de NH4OH, .98% de DCM, 2% de MeOH a 1.3;% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH) ] , produciendo, después de la evaporación de la fracciones recolectadas, 200 mg de'( un aceite amarillo que se convirtió en la sal de HCI (5 eq.) en MeOH/Et20. El solvente se evaporó para dar 200 mg (87%) del compuesto 25.

Ejemplo CIO Preparación del compuesto 26 Se agregó ter-butóxido de potasio (182 mg; 1.6 i.¦¦ mmol) en porciones a una solución de yoduro . de trimetilsulfoxonio (357 mg; 1.6 mmol) en (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y la solución se agregó por goteo \ a una solución del compuesto 16 (450 mg; 1.08 mmol) en DMSO (6 mi) at 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó ja 5°C por 1 hora después a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se a'gregó EtOAc . La capa orgánica se separó, lavó con salmuera,! secó (MgS04) , filtró y el solvente se evaporó. El residuo (473 mg) se purificó por SFC aquiral [ (CIANO, 6 µp?, 150x21.2 mm) , : fase móvil (90% de C02, 10% de MeOH) ] , produciendo dos fracciones de 140 mg (28%) y 180 mg (39%) del compuesto 26. ¡ Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los protocolos de reacción de uno de los Ejemplos anteriores utilizando materiales de partida alternativos según sea apropiado.

En la Tabla Al =CoX o =BX indican , que la i - I preparación de este compuesto se describe en la Conversión X o el Método BX. ¡ En la Tabla Al ~CoX o ~BX indica que este compuesto se preparó de acuerdo con la Conversión X o el Método BX.

En la Tabla Al * significa estereoquímica relativa.

Tabla Al ! 15 20 25 5 10 15 25 5 10 15 20 25 Parte Analítica LC/GC/NMR Proceso General A La medición LC se llevó a cabo utilizando un sistema UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba vinaria con desgaseador, un auto-muestreador, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna como se especifica eri los siguientes métodos respectivos, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se lleva j a un detector MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de origen se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrómetro de masas cuadripolar triple de Waters) . Se utilizó nitrógeno como el : gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.

Método 1 Además del proceso general A: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Acquity BEH de Waters (híbrido combinado de etilsiloxano/sílice) (1.7 µ??, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.35 ml/miñ. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 95% 7 ,mM de acetato de amonio / 5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 90% A y 10% de B (controlado por 0.5 minutos) a 8% de A y 92% de B en 3.5 minutos, controlado por 2 rain y de regreso a las condiciones iniciales en 0.5 min, controlado por 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µ? . El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando de 100 a 1000 en 0.2 segundos utilizando un retraso entre escaneados de 0.1 segundos .

Proceso General B La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con un desgaseador, un auto-muestreador; un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los siguientes métodos respectivos, la columna se mantuvo a una temperatura -de 30°C. El flujo de la columna se separó hacia un espectrómetro MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión . El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de origen se mantuvo a 100°C en el LCT (Tiempo de Vuelo ; del espectrómetro de masas de Z-aspersión de aters) . Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Micromass MassLynx- Openlynx de Waters.

Método 2 Además del proceso general B: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Supelco Ascentis Express C18 (2.7 µ???, 3.0 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 100% de 7 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 80% de A y 20% de B (controlado por 0.5 minutos) a 5% de A y 95% de B en 2.5 minutos, controlado por 4.5 minutos y de régreso a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y controlado por 1 min. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µ? . El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retraso entre escaneados de 0.3 segundos . '< Datos NMR Los siguientes experimentos NMR se llevaron a ' cabo utilizando un espectrómetro Bruker Avance 500 y un Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, utilizando un bloque de deuterio interno y equipado con un cabezal de sonda de resonancia inversa triple (TXI ??, 13C, 15N) para 500MHz y un cabezal de sonda de resonancia doble inversa (1H, 13G, SEI) para 400MHz. Se reportaron los cambios químicos (d) en: partes por millón (ppm) . 1 | Compuesto 19a XH NMR (DMSO-d6) d: 9.24 (s, 1 H) , 8.55 - 3H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.6 Hz , 1 H) , 7.92 7.68 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H) , 6.57 (d, J = 2.0 6.36 - 6.40 (m, 1 H) , 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.24 - 3.37 (m, H) , 2.84 (br. 2.38 - 2.47 (m, 2H) , 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ' 1 Compuesto 10 j 'H NMR (DMS0-d6) d: 9.23 (s, 1 H) , 8.61 (s, ;1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.86 (dd, J : †i 8.8, 1.9 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 6.57 (t, J = : 2 ; 2 Hz , 2H), 2.16 Compuesto 14 '' '; " ' ¾ NMR (DMSO-d6) d: 9.23 (s, 1 H) , 8.61 (s, H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 6.56 (t, J = 2.0 Hz , 1 H) , 6.45 (t, J = 6.6 Hz, 1 H) , 6.38 (d, J = 2.0 Hz;, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 3.17 - 3.32 (m, 4H) , 2.65 - 2.75 '(m¡ 1H) Compuesto 8 H NMR (DMSO-d6) d: 9.22 (s, 1 H) , 8.61 (s, , 8.25 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.80 (dd, 8.8, 1 .3 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) , 6.56 (br . H) , 6.46 (t, J = 6.6 Hz, 1 H) , 6.38 (d, ' J = 1.9 Hz , 2H) , (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.69 - (m, 1 H) , 1.76 (br. s, H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H) j Compuesto 29 i ' , i XH NMR (DMSO-d6) d: 9.25 (s, 1 H) , 8.72 - 9. ¡00 (m, 2H) , 8.62 (s, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.5 ??,' 1 H) , 7.92 (br. s., 1 H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 6.58 >(br. s., 2H) , 6.38 (br. s., 1 H) , 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) , 3.95 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.24 - 3.34 (m, 1 H) , 2.74 - 2.89 (m', 2H) , i 2.53 - 2.59 (m, 2H) , 1.19 (d, J = 4.1 Hz, 6H) j I Parte Farmacológica ' Ensayos Biológicos A | FGFR1 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ? , FGFFÍÍ (h) (25 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de 1 MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X- 100 , 1 500 nM de Btn-Flt3 y 5 µ? de ATP en la presencia1 : del compuesto (1% de DMSO final) . Después de la incubación1 por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 12.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía:,; de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET, por sus siiglas en inglés) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 ( ) y plC50 (-loglCso) · FGFR2 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ? , FGFR2 (h) (150 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X- 100 , 500 nM de Btn-Flt3 y 0.4 µ? de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final) . Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En , este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglC50) .

FGFR3 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, FGFR3 (h) (40 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 m de Na3V04 0.01% de Triton-X-100 , 500 nM de Btn-Flt3 y 25 µ? de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final) . Después de la incubación, or 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglC5o) · FGFR4 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, FGFR4 (h) (60 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5 , 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 5 µ? de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final) . Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con' 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía; de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (e 340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglCso) · KDR (VEGFR2) (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ? , KDR (h) (150 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X- 100 , 500 nM de Btn-Flt3 y 3 µ? de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final) . Después de la incubación por 120 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambienté. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó :para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglC50) .

Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo; de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 µ? del medio del cultivo celular (RPMI-1640 isin rojo i fenol, 10 % de FBS , 2 mM de L-Glutamina y 50 g^ml de Gentamicina) conteniendo 20000 células por cavidad dé células transíectadas con Ba/F3 -FGFR1. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de C02. Después de 24 horas,i 10 µ? de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0 i 5 j mM de KFe(CN)6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador^ de pH de fosfato) se agregó a las cavidades, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de C02 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej . 540 nm. , em. 590 nm.)( fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia.

En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0. nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) , y (-loglC50). Como una contra-clasificación se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murinol, Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) '.

En una placa de 384 cavidades, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 µ? del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin '.rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 µg ml ;, . de Gentamicina) conteniendo 20000 células por cavidad de células transfectadas con Ba/F3-FGFR3. Las células se colocaron- en una incubadora a 37°C y 5% de C02. Despues de 24 oiras, 10 y.1 de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 ,mM de K4Fe(C )6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las cavidades, 4 horas a 37°C y 5% de C02 antes de que de Fluorescencia Relativa) (ej . 540 nm. , era. 590 nm.) ¡fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia. ; En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0'.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC5p (M) plC50 (-loglCso). Como una contra-clasificación se realizó el mismo i experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.

Ba/F3-KDR (menos I L3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) ' En una placa de 384 cavidades, se rociaron,; l'OO ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 µ? del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin ¡ rojo fenol, 10% de FBS , 2 mM de L-Glutamina y 50 Mg/m ' de i . .

Gentamicina) conteniendo 20000 células por cavidad de células 1 i ¡ transíectadas con Ba/F3- DR. Las células se incubadora a 37°C y 5% de C02. Después de 24 solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM, de K4Fe(CN)6/ 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las cavidades, incubaron durante 4 i . . horas a 37 °C y 5% de C02 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej . 540 nm. , em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia.

En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglC50) · Como una contra-clasificación se realizó él mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.

Ba/F3-Flt3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 µ? del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 g/ml Gentamicina) conteniendo 20000 células por cavidad de células transíectadas con Ba/F3-Flt3.

Las células se colocaron en una incubadora a 37 °C y 5% de C02. Después de 24 horas, 10 µ? de Alamar Blue solución (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM de K4Fe(C )6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las cavidades, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de C02 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej . 540 nm. , em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia.

En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y plC50 (-loglC50) · Como una contra-clasificación se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.

Los datos plC50 para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores son provistos en la Tabla A2.

Tabla A2 Ensayos Biológicos B Ensayos de Actividad Inhibidora de FGFR3 , VEGFR2 y PDGFR Cinasa in vi tro Las enzimas (de Upstate) , preparadas a una concentración final de 2x, se incubaron con compuestos de prueba, sustrato Flt2 biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) y ATP en el regulador dé pH de ensayo apropiado (Tabla 1) . La reacción se dejó avanzar por 3 horas (FGFR3 ) , 1 hora (VEGFR2 , PDGFR-béta) a temperatura ambiente en un agitador de placas a 700 rpm antes de detenerse con 35 mM de EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2 ) ó 55 mM de EDTA, pH 8 (PDGFR-beta) . Mezcla de detección de 5x; (50 mM de HEPES pH 7.5, 0.1% de BSA, 11.34 nM de Eu-anti-pY ¡ (PY20) (PerkinElmer) 74 nM de SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3 , 50 mM de HEPES , pH 7.5, 0.1% de BSA, 1.34 nM de Eu-anti-pY (PY20) , ? i , 187.5 nM de SA-XL665 para VEGFR2 y 50 mM de HEPES,, pH 7.5, 0.1% de BSA, 11.34 nM de Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM de SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) después se agregaron a cada cavidad y la placa se selló e incubó a temperatura ambiente por una hora en un agitador de placas a 700! ripm. La placa después se leyó en un lector de placas Fusión de Packard o un BMG Pherastar ambos en el modo TRF. j Tabla 1: Condiciones del ensayo final para los ensayos FGFR3 , VEGFR2 y PDGFR-beta.

Reguladores de pH de Ensayo de Cinasa en donde1: A: 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2 1 mM ¡ de DTT , 0.01% de TritonX-100 ' '· B: 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM : 0.01% TritonX-100, 0.1 mM Ortovanadato de sodio C: 20 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2/ 0.j01% de Tritón X-100, 1 mM de DTT, 0.1 mM ortovanadato de sodio'.

Los datos de FGFR3 y VEGFR2 para los compuestos de I '. la invención en los ensayos anteriores son provistos , en la Tabla A3. ¦ , Ensayos de proliferación de células Ba/F3 -TEL-FGFR3 & Ba/F3 (TS) I Las células Ba/F3 -TEL-FGFR3 establemente transfectadas se plaquearon en placas de cultivo tisular de 96 cavidades negras con fondos transparentes en medió RPMI i ( conteniendo 10% de FBS y 0.25 mg/ml de G418 a una densidad de i ¦ 5 x 103 células/cavidad (200 µ? por cavidad). Las células Ba/F3 de tipo silvestre progenitoras (DSMZ no.: ACC ',3 oló ) se plaquearon en placas de cultivo celular de 96 cavidades negras con fondos transparentes en medio RPMI conteniendo 0% de FBS y 2 ng/ml de IL-3 ratón (R&D Systems) a una densidad de 2.5 x 103 células/cavidad (200 µ? por cavidad) . Lasi placas se colocaron en una incubadora durante la noche antes de í agregar los compuestos el día siguiente. Las diluciones de los compuestos se hicieron en DMSO partiendo de 10 mM iy se diluyeron en las cavidades para dar una concentración final de DMSO de 0.1% en el ensayo. Los compuestos se dejáro'n en las células por 72 días antes de remover las placas de la incubadora, y se agregaron 20 µ? de Alamar Blue™ (Biosource) a cada cavidad. Las placas se colocaron en la incubadora por 4-6 horas antes de leer las placas a 535 nm (excitación) / 590 nm (emisión) en un lector de placas Fusión (Packard) . Cuando la inhibición es alta puede determinarse un IC50.

Los datos para los compuestos de la ' invención en los ensayos anteriores son provistos en la Tabla A3.

Tabla A3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar ' a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las sigúientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula (I) : incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas, caracterizado porque n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de'; Ci-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de Ci-4, alcóxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5 , alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NRR5, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, -S:(=0)2-halo-alquilo de Ci-e, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2- alo-alquilo de Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C;L_s sustituido con -NH-S(=0)2- alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NH- S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR1 R15, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6 , alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi- alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci_s sustituido con -Si:(CH3) 3, alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0) (OH) 2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de C1-6)2; cada Rla se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4, alquilo de C1-4 sustituido con amino o mono- o di (alquilo de Ciclamino o -NH (cxcloalquilo de C3-8) , ciano-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-4-aiquilo de c1-4, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4, hidroxi-alquilo de : Ci-4, hidroxi -alcoxi de Ci-4/ halo-alquilo de Ci-4, halo-alcoxi de Ci-4, hidroxihalo-alquilo de C1-4/ hidroxihalo-alcoxi de ; Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4-alquiló de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de (_?_4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4, R 13 alquilo de Ci-4 sustituido con R13, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de C1- sustituido con R13, alcoxi dé Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de 1 Ci- sustituido con -NR7R8, alquilo de Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR7R8, -NR7R8 y -C ( =0) -NR7R8 ; o Icuando i dos grupos R2 se acoplan a los átomos de carbono adyacentes . i pueden tomar juntos la forma de un radical de la fórmula: -0- (C(R17)2)p-0-; , i -X-CH=CH- ; o 1 -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa 0 o S; j I R3a representa -NR10R1:L, hidroxilo, alcoxi [de\ C1-6, hidroxi -alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido co -NR10Ria, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-&, !lalo-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido |con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, hidroxi-alquenilo de C2-6/ hid'r xi-alquinilo de C2 - 6 , hidroxihalo-alquilo de C1-6, cianp-alíquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, , alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de¡ : Ci-6 i sustituido con -C (=0) -0-alquilo de C1-6, alquilo de';"C1-6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6-0-C ( =0) - , alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de C!-6-C (=0) -alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6; puede I opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de C1-6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2_6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido' con -NR10R11, alquenilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:1, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR^R11, -alquilo de Ci-6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R11, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S ( =0) 2<-halo-alquilo de Ci-6 -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -§(=0)2-halo-alquilo de Cx.6 alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR 2-S (=0) 2-alquílo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR1 R1?, R13 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (OH) 2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci-6)2 R3b representa hidrógeno o hidroxilo; siempre que R3a represente -NR10R1:L, entonces R3 representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar =0, , para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquilo :de 296 C0-4 sustituido con R3c, o para formar en donde el anillo A es un heterociclo saturado raonocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de ,N, 0 o S, tal heteroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble, en donde el anillo A está opción^lmente sustituido con ciano, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-4, H2N-alquilo de Ci-4, (alquilo de Ci- ) NH-alquilo dé Ci-4, (alquilo de C1-4) 2N-alquilo de C1-4, halo alquilo de C1-4)NH-alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4-alquilo de Ci-4, -C(=0) -NH2, C(=0) -NH (alquilo de Ci-4) , -C (=0) -N (alquilo de C1-4)2; R3c representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-6, R9, -NR^R11, ciano, -C (=0) -alquilo de Ci-6 o -CH (OH) -alquilo de Cl-6 /' R4 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6 , hidroxi-alquilo de Ci-6 , halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi dé Cl-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, - S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6 -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S;(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) ^halo-alquilo de Ci-6 , alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2- NR1R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de , Ci-6, alquilo de Cx-s sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de; Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo de Ci-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3_8 fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3.8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de C1-6, ciano-alquilo de Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de 1 Ci-6, halógeno, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-5-0-C(=0)-, -NR14R15, -C(=0)- NR14R15, alquilo de Ci-e sustituido con -NR14R15, alquilo de d-6 sustituido con -C(=0)- NR14R15, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-S -S(=0)2- NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de: C1-6 , alquilo de 0?-e sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de Gl-6 / alquilo de Ci-g sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo dé C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Cí¬ es sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-S, hidroxihalo-alquilo de Ci-S o alcoxi de Ci-6- alquilo de Ci-6; R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal cicloalquilo de C3- 8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustit yente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo 'de Ci-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci-4, ciano, ciano-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4-0-C (=0) - , alquilo ;de Ci- 4 sustituido con alquilo de Ci-4-0-C (=0) - , alquilo de Ci-4-C(=0)-, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de : Ci-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, -NR14R15, -C (=0) -NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con - NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -C ( =0) -NR14R15 , alcoxi de C1-4, -S (=0) 2-alquilo de d. 4 / S (=0) 2-halo-alquilo de C 4 , -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci-4 sustituido con -S ( =0) 2-NR1R15 , alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci- , alquilo de Ci-4 sustituido con -NH- 5 (=0) 2-halo-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci- sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13, -C(=0)- R13 , alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenil- alquilo de Ci-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R , un heterociclilo monocíclico aromático de I 5 ó 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo i . seleccionado de N, 0 o S en donde el heterocicliljo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando los dos de los sust ituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden ¿ornarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; 1 R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, carboxilo, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo 'de Ci- 6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de C1-6 í sustituido con -c ( =0) -NR14R15 , halo-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi dé Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alqu puede opcionalmente estar sustituido con uno o hidroxilo, R6, alquilo de Ci-5 sustituido con R6 , -C (=0) -alquilo de C1-6, - C ( -O) -hidroxi -alquilo, C ( =0) -halo-alquilo de Ci-6-C (=0) -hidroxihalo-alquilo de Ci- alquilo de d-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=0)2- alquilo de , C1-0, i -S (=0) -halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2- NR14R15 , alquilo de d- 6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de;> Ci sustituido con - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci_6, alquilo) dé C1-6 sustituido con -S ( =0) 2-NR14R15 , alquilo de C 6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido 1 » con -NH-S (=0) 2 -halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S ( =0) 2 -NR14R15 ; R representa hidrogeno o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de Ci_4; 1 R13 representa cicloalquilo de C3-8 un heterocicl ilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado1 de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo de C3-8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1,¡ 2 ó 3 sust ituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de i.6l -C ( =0) -alquilo <áe Cx-6 alcoxi de Ci-6, o -NR1 R15 ; 1 ; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de Cx-ß? o alquilo ,de! , C1-4 i > opcionalmente sustituido con un sustituyente seléccióna'do de hidroxilo, alcoxi de Ci- , amino o mono-o di (alquilo de Ci- 4) amino ; , ¡' ' i '. R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci alcoxi de Ci-4í -NR14R15 o -C ( =0) NR14R15 ; sus N-óxidos, sus sales o sus solvatos farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con ; la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (Io) : I 301 incluyendo cualquiera de sus formas tautomérica o estereoquímicamente isoméricas, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo -1-6 droxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de G1-5, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R6, alquilo de : ' Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de C1-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci-6 sustituido con P(=0) (OH) 2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0) (OCi-6alquilo) 2; cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi -alquilo de Ci-4, hidroxi -alcoxi de C1- ( halo-alquilo de Ci-4, halo-alcoxi de C1-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, hidroxihalo-alcoxi de Ci- , alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4-alquilo de Ci- , alcoxi de Ci- -alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de Ci-4 ' puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de C1-4-alquilo de Ci-4/ R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, alquilo de Ci- sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de C1-4 sustituido con R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci-4 sustituido con -NR7R8, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de Ci- sustituido con -NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR7R8 , -NR7R8 o - C (=0) -NR7R8 ; R3a representa -NR10R1:L, hidroxilo, alcoxi de C1-6, hidroxi -alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con - R10R1:L, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de Cl-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxi -alquilo de C2-6, hidroxi -alquenilo de C2-ei hidroxi-alquinilo de C2-e, hidroxihalo-alquilo de! Ci_6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido: con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo de; C1-6, 303 alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-0-C(=0)-, alquilo de Ci-S sustituido con alcoxi de Ci-s-alquilo de alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C (=0;) -alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo; de C2- 6 sustituido con R9, alquinilo de Ci-S sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L( alquenilo de C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo de Ci-6sustituidó con -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:1, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o dos halógenos y -ÑR^R11, -alquilo de Ci-6-C (R2) =N-0-R12 , alquilo de C1-6 sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C ( =0) -NR^R11 , -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-halo-alquilo de C1-6 -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo dé Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de X-6 sustituido con -S (-0) 2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2 -alquilo de Ci-6, alquilo de Cx.6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci_6 alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2- NR14R15, R13, alquilo de! C1-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de C1-6)2; : R3b representa hidrógeno o hidroxi; siempre ¡que R3a representa -NR10R1:1, entonces R3 representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar =?, para i formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átiomo de carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquil'o de C sustituido con R3c, o para donde él ¡anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal heteroátomo no está colocado en la posición alfa del '¡enlace doble, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-5, H2N-alquilo de Cx (alquilo de Ci_4 ) NH-alquilo de C1-4, (alquilo den Ci-4)2N-alquilo de Ci_ , haloalquilo de Ci-4) NH-alquilo de Ci-4 alcoxi de C -alquilo de d-4, -C(=0)-NH2, -C (=0) -MH (alquilo dejci-4), -C(=0) -N(=0) -N(alquilo de C1-4)2; !¦ R3c representa hidrógeno, hidroxi lo, alcoxi de C1-6, R9, -NR10R , ciano, -C (=0) -alquilo de Ci-6 o -CH (OH) -alquiío de R4 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de 0?.6? alcoxi de Gi-6-alquilo de Ci_6 en donde cada alquilo de C1-6, puede i opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, - S (=0) 2-halo-alqúil!ó de C1-6, -S (=0) -NR1 R15, alquilo de Ci-6 sustituido alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con alquilo de Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2- ;NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2 -alquilo de Ci-6, alquilo de 0?_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquiío ! de Ci-6 alquilo de C1-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR14R15 , R13 o alquilo de Ci-6 sustituido con R 3; ! R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo 1 I 1 1 I de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3.8,1 fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1¿ 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de C1-6, ciano-álquilo de Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquiío dej Ci-6, halógeno, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo ¦ déj: Ci-6/ alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci alquilo d'e Ci-6-0-C(=0) -, -NR14R15, -C(=0) - NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR1 R15, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0) - R14R15, -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) -halo-alquilo de Ci-6 -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo d : Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) -halo-alquilo ,de ; Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquiló de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2- alquilo de Ci-6, alquilo de Ci- 6sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NRl4R15; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6(, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6 o alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6; R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal cicloalquilo de C3. a, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de Ci_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci-4, ciano, ciano-alquilo de Ci-4, alquilo de C1-4-0-C (=0) - , alquilo de Ci- sustituido con alquilo de Ci-4-O-C (=0) - , alquilo de Ci_4-C(=0)-, alcoxi de Ci- -alquilo de Ci-4 en donde cada alquiló de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de C1-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, -NR1R15, -C (=0) -NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con - NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR14R15, ¿lcoxi de Ci-4, -S (=0) 2-alquilo de Ci-4, - S (=0) 2-halo-alquilo dé C1-4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con -S ( =0) 2-NR14R15 , alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH- S (=0) 2-halo-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13 , -C(=0)-R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionálmente sustituido con R 6, fenil-alquilo de Ci-6 en donde el fenilo está opcionálmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionálmente sustituido con R16; o puando los dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci_6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR14R15, halo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de: Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede opcionálmente estar sustituido con uno o hidroxilo, Rs, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, C (=0) -alquilo de Ci-6, -C (=0) -hidroxi-alquilo de halo-alquilo de Ci-6, -C (=0) -hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo de Ci- 6, -S (=0) 2-halo-alquilo de Ci.g -S(=0)2- NR14R15, alquilo de! Gi-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Cl-6 sustituido con - S (=0) 2-halo-alquilo de Ci-6 alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-halo-alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-4; R13 representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde cicloalquilo de C3-8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sust ituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6, -C (=0) -alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de Ci-4, o alquilo de1 C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Ci-4, amino o mono-o di (alquilo de Ci-4) amino ,- R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-6, -NR14R15 o -C (=0)NR14R15; sus N-óxidos, sus sales o sus solyatos farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto de conformidad con ! " la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es p, l ó;2. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porqué R1 es alquilo de C1-6. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque! R2 es alcoxi de Ci-4. 1 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de i ; las reivindicaciones anteriores, caracterizado porqué R3a es -NR10R1:L, hidroxilo, hidroxi-alquilo de C1-6, ciano-alguilo de Ci alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo ¡ de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de! Ci-e, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci sustituido con -NR10R1:1, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR^R11, alquilo de C1-6 sustituido con -C (=0) -NR10R11. , j 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3a y ¡R3b se toman juntos para formar =0, para formar ciclopropilo ¡ junto con el átomo de carbono al cual están unidos, .para formar =CH-alquilo de C sustituido con R3c, o para formar . en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un hetéroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal hetéroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble. ' "¦ 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, ó 7, caracterizado porque R3 representa hidroxilo, -NR10R1:L, ciano, o -C (=0) -alquilo "de Ci- . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque; :R9 es un heterociclilo monocíclico conteniendo por lo un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal el heterociclilo ' I monocíclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de =0 o alquilo de Ci-6. ¡ 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porquei! R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno,1 alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15 o haloalquiío de Ci-6. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque i.R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno o' al;quilo de Ci . i 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el computesto se selecciona de ; { (Z) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (l-metil-??·- ': pirazol-4-il) -quinoxalin-6-il] -alil} -dimetil-amina; ! { (Z) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH- ! pirazol-4-il) -quinoxalin-6 - il] -alil} -isopropil-amina; { (Z) -3- (3,5-Diraetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH-i pirazol-4-il) -quinoxalin-6-il] -alil}- (2 , 2 , 2-trifluoro-étil) -amina ; { (S) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -quinoxalin-6-il] -propil} -isopropil-amina; {3- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -3- [3- ( 1-metil - lH-pirazol-4 -il) -quinoxalin-6 - il] -propil } - isopropil-amina ; uno de sus N-óxidos, una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables. 13. Un compuesto caracterizado porque se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque es para utilizarse en terapia. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 16. Un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa. 17. Un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento : de un estado de enfermedad o afección mediado por FGF cinasa. 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describ en la presente . 21. Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (i) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a Í3. 22. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, caracterizado porque comprende (I) reaccionar un intermediario de la fórmula (IV) en donde representa un grupo saliente adecuado, con un intermediario de la fórmula (V) en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, y un solvente o con R1, R2 y n como se define en la presente; (lia) reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) en donde W3 representa un grupo saliente adecuado, con un intermediario de la fórmula (XIII) en la presencia de CO, un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, con R1, R2 y n como se define en la presente; ¡ (Ilb) reaccionar un intermediario de la fórmula (VI1) en donde W3 representa un grupo saliente adecuado, con un intermediario de la fórmula (XIII) en la presencia de CO, un catalizador adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada, y un solvente adecuado, (VI') (xin) (I-a') con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (Illa) reaccionar un intermediario de la fórmula (VII) con un intermediario de la fórmula (VIII) en donde 2 representa un grupo saliente adecuado, en la presencié de un catalizador, una base adecuada, y un solvente adecuado,! con R1, R2 y n como se define en la presente; j (Illb) reaccionar un intermediario de la fórmula (VII ' ) con un intermediario de la fórmula (VIII) en ¡dónde W2 representa un grupo saliente adecuado, en la presencial de un I j ( · catalizador, una base adecuada, y un solvente adecuado, ; con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (IVa) reaccionar un intermediario de , la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una; base sólida adecuada, y un solvente adecuado, ; alquilo de C0.4-R?c alquilo de C0.4-R3c (I-b) con R1, R2, R3c y n como se define en la presente ; I (IVb) reaccionar un intermediario de la , formula i (VI1) con un intermediario de la fórmula (IX) en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una¡ base sólida adecuada, un solvente adecuado con R1, R2 , Rla, R30 y n como se define! en. la presente; (Va) reaccionar un intermediario de la fórmula <¦ (XI) con un intermediario de la fórmula (XII) en do dk1 4 representa un grupo saliente adecuado, en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una base sólida adecuada, y un solvente adecuado, · alquilo de C - R -alquilo de C0.4 I-b) con R1, R2, R3c y n como se define en la presente; (Vb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XI' ) con un intermediario de la fórmula (XII) en donde W4 representa un grupo saliente adecuado, en la presencia de un catalizador adecuado, una base adecuada, una base sólida adecuada, y un solvente adecuado Realquilo (I (?G) -V) con R1, R2, Rla, R3c y n como se define en la presente; (Vía) desproteger un intermediario de la fórmula (XIV) en la presencia de un ácido adecuado y un solvente adecuado (I-b-1) (XIV) con R1, R2, R11 y n como se define en la presente; (VIb) desproteger un intermediario de la1 fórmula (XIV) en la presencia de un ácido adecuado y un solvente adecuado, con R1, R2, Rla, R11 y n como se definé en la presente; 1 ; i (Vlla) reaccionar un intermediario de la 1 fórmula (XIX) con un intermediario de la fórmula (VI) la presencia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, base adecuada, y un solvente adecuado, con R1, R2, R10, R11 y n como se define; en la presente ; i 1 (Vllb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XIX) con un intermediario de la fórmula (VI 1 ) la presencia de un catalizador adecuado, un ligando adecuado, uria : base adecuada, y un solvente adecuado, con 1, R2, Rla, R10, R11 y n como se definen, en la presente; (Villa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI) con un agente de reducción adecuado y un solvente adecuado, alquilo de C|.4 (XXI) (I-b-3) con R1, R2, y n como se definen en la presente; (VlIIb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI ') con un agente de reducción adecuado y un solvente adecuado, alquilo de C).4 (???') (I-b'-3) con R1, R2, Rla, y n como se definen en la presente; (IXa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIII) en donde W5 representa un grupo saliente adecuado, con NHR11 en la presencia de un solvente adecuado, , ¡ con R1, R2, R11 y n como se definen en la presente; J 1 ' (IXb) reaccionar un intermediario de la formula i ' (XXIII' ) en donde W5 representa un grupo saliente adecuado, i con NHR11 en la presencia de un solvente adecuado, con R1, R2, Rla, R11 y n como se define e in¦ la presente ,- ¡ i (Xa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXI) con magnesio en la presencia de un solvente adecuado, alquilo de (I-c-1) con R1, R2 y n como -se define en la presente; (Xb) reaccionar un intermediario de la1 fórmula (XXI' ) con magnesio en la presencia de un solvente' adecuado, con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (Xla) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con cianuro de potasio en la presencia de un solvente adecuado, 1 con R1, R2 y n como se define en la presente; (Xlb) reaccionar un intermediario de la fórmula [XXIV) con cianuro de potasio en la presencia de un solvente adecuado con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (Xlla) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con HR en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, con R1 , R2 , R9 y n como se define en la presente; (Xllb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV) con HR9 en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, con R1, R2, Rla, R9 y n como se define en la presente; (XlIIa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXV) con NHR10R1:L en la presencia de un solvente adecuado, (XXV) (I-d-1) con R1, R2, R10, R11 y n como se define en la presente ; (XlIIb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXV) con NHR^R11 en la presencia de un solvente adecuado, con R1, R2, Rla, R10, R11 y n como se define en la presente; (XlVa) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX) en donde P representa un grupo protector adecuado, con un ácido adecuado en la presencia de un solvente adecuado con R1' R2 y n como se define en la presente; (XlVb) reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX1) en donde P representa un grupo protector adecuado,, con un ácido adecuado en la presencia de un solvente adecuado 323 (I-e') (???') con R1, R2, Rla y n como se define en la presente; (XVa) reaccionar un compuesto de la fórmula (I-b-3) con un agente de reducción H" en la presencia de un solvente adecuado (I-b-3) (I-c-3) (XVb) reaccionar un compuesto de la fórmula (I-b1- 3) con un agente de reducción H" en la presencia de un so d-b'-3) (I-c..3) con R1, R2, Rla y n como se define en la presente;, (XVI) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) . :