ES2333702T3

ES2333702T3 - Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.

Info

Publication number: ES2333702T3
Application number: ES02788214T
Authority: ES
Inventors: Frederic Henri Jung; Georges Rene Pasquet
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2010-02-26
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: PT1463506E; US7402585B2; AU2002353196A1; BR0215312A; NZ533440A; MXPA04006260A; PL371253A1; BRPI0215312B8; ZA200404923B; PL211694B1; RU2004122926A; US20050070561A1; TWI335818B; RU2323215C2; CN100491372C; UY27604A1; KR101029281B1; CN1620296A; TW200410697A; EP1463506B1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, éster o amida del mismo; en donde: X es O ó S, S(O) ó S(O)2, o bien NR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es un grupo de fórmula (a) o (b): **(Ver fórmula)** en donde * representa el punto de unión al grupo X en la fórmula (I); R1, R2, R3, R4 están seleccionados, de manera independiente, de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-3, -NR7R8 ó -X1R9; R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; X1 es un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2- ó -NR14-; R10, R11, R12, R13 y R14 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3; R9 está seleccionado de uno de los grupos siguientes: 1) hidrógeno o alquilo C1-5 que puede estar sin sustituir o bien puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro o amino; 2) (alquilo C1-5)X2COR15 (en donde X2 representa -O- ó -NR16- (en donde R15 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R16 representa alquilo C1-3, -NR17R18 u -OR19 (en donde R17, R18 y R19 que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno: hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3)); 3) alquilo C1-5X3R20 (en donde X3 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- ó -NR25- (en donde R21, R22, R23, R24 y R25 representan cada uno, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-3 ó (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R20 representa hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionado de manera independiente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo alquilo C1-3 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo y alcoxi C1-4, y pudiendo llevar dicho grupo cíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1-4); 4) (alquil C1-5)X4(alquilo C1-5)X5R26 (en donde X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- ó -NR31- (en donde R27, R28, R29, R30 y R31 representan cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3) alquilo C2-3) y R26 representa hidrógeno o alquilo C1-3); 5) R32 (en donde R32 es un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionado de manera independiente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)alquilo C1-4 y (alquil C1-4)sulfonil(alquilo C1-4)); 6) (alquil C1-5)R32 (en donde R32 es tal como se ha definido antes); 7) (alquenil C2-5)R32 (en donde R32 es tal como se ha definido antes); 8) (alquinilo C2-5)R32 (en donde R32 es tal como se ha definido antes); 9) R33 (en donde R33 representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático hasta 5 sustituyentes, en átomos de carbono disponibles, seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4, hidroxialquilo C1-4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR34R35 y -NR36COR37 (en donde R34, R35, R36 y R37, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C1-4 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3)); 10) (alquil C1-5)R33 (en donde R33 es tal como se ha definido antes); 11) (alquenil C2-5)R33 (en donde R33 es tal como se ha definido antes); 12) (alquinil C2-5)R33 (en donde R33 es tal como se ha definido antes); 13) (alquil C1-5)X6R13 (en donde X6 representa: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- ó -NR42- (en la que R38, R39, R40, R41 y R42 representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R33 es tal como se ha definido antes); 14) (alquenil C2-5)X7R33 (en la que X7 representa: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- ó -NR47- (en donde R43, R44, R45, R46 y R47 representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R33 es tal como se ha definido antes); 15) (alquinil C2-5)X8R33 (en donde X8 representa: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- ó -NR52- (en donde R48, R49, R50, R51 y R52 representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R33 es tal como se ha definido antes); 16) (alquil C1-3)X9(alquil C1-3)R33 (en donde X9 representa: -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- ó -NR57- (en donde R53, R54, R55, R56 y R57 representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C1-3 o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R33 es tal como se ha definido antes); 17) (alquil C1-3)X9(alquil C1-3)R32 (en donde X9 y R32 son tales como se han definido antes); 18) alquilo C1-5 sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halo; 19) (alquil C1-5)X10(alquil C1-5)X11R90 (en donde X10 y X11, que pueden ser el mismo o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR91CO-, -CONR92-, -SO2NR93-, -NR94SO2- ó -NR95- (en donde R91, R92, R93, R94 y R95 representan cada uno, de manera independiente, alquilo C1-5, alquilo C1-3 (sustituido con 1, 2 ó 3 halo, grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 (y cuando haya 2 grupos alcoxi C1-4, los grupos alquilo C1-4 de alcoxi pueden formar juntos un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con 2 átomos de oxígeno)), alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C1-3 o hidroxialquilo C1-4), (cicloalquil C3-6)alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C1-3 o hidroxialquilo C1-4) o (alcoxi C1-3)alquilo C2-3) y R90 representa hidrógeno o alquilo C1-3); 20) cicloalquilo C3-6; 21) R96 (en donde R96 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, que puede estar saturado o insaturado (unido a través de carbono o de nitrógeno), seleccionado, de manera independiente, de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4, hidroxi y (alcoxi C1-4)alquilo C1-4; 22) (alquil C1-5)R96 (en donde R96 se ha definido antes); y en donde: R60 es hidrógeno, nitro, halo, ciano, oxo o alquilo C1-3; R61 es un grupo de la sub-fórmula (k): **(Ver fórmula)** en donde: p es 0 ó 1; R1'' y R1" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; R63 es -(CH2)q0R70 o arilo o heteroarilo, en donde estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluoro-metilo, difluorometoxi y ciano; R64 es hidrógeno o alquilo C1-3; q'' es 0 ó 1; R70 es -K-J; K es un enlace; J es arilo o heteroarilo que están ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4, (cicloalquil C3-4)alquilo C1-3, ciano y alcoxi C1-3; y R62 es hidrógeno, halo o alquilo C1-3.

Description

Derivados de quinazolina sustituidos que actúan como inhibidores de cinasas aurora.

La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades, en particular una enfermedad proliferativa tal como el cáncer, y en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, a nuevos compuestos de quinazolina y a procedimientos para su preparación, así como composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.

El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por una proliferación celular incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como resultado de la lesión genética en rutas celulares que controlan el avance por el ciclo celular.

En eucariotas, se piensa que una cascada ordenada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular. Se han identificado ahora diversas familias de proteína-cinasas que desempeñan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas cinasas se encuentra incrementada en tumores humanos si se comparan con el tejido normal. Esto se puede producir, o bien por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado de multiplicación génica, por ejemplo), o bien por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibitorias.

Los identificados en primer lugar, y más extensamente estudiados, de estos reguladores del ciclo celular han sido las cinasas dependientes de ciclina (o CDKs, por sus siglas en inglés). La actividad de CDKs específicas, en momentos específicos, es esencial tanto para la iniciación como para el avance coordinado a lo largo del ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada al ciclo celular (la transición G0-G1-S) por fosforilación del producto del gen del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a una proteína asociada, la ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un vínculo directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que el gen Ciclina D1 estaba multiplicado y los niveles de la proteína ciclina D se encontraban incrementados (y por lo tanto incrementada la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (véase una revisión en Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in cancer Biology 6: 63-72). Otros estudios (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han demostrado que los reguladores negativos de la función de las CDK con frecuencia se regulan por disminución o se eliminan en tumores humanos, conduciendo otra vez a la activación inapropiada de estas cinasas.

Más recientemente, se han identificado proteína-cinasas que son estructuralmente distintas de la familia de las CDK, que juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas proteína-cinasas incluyen los homólogos humanos recién identificados de las proteínas aurora de Drosophila y Ipl1 de S. cerevisiae. Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C (también conocidos como aurora2, aurora1 y aurora3, respectivamente), codifican proteína-cinasas de serina-treonina reguladas por el ciclo celular (véase un resumen en Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11 (2): 49-54). Éstas muestran un pico de expresión y de actividad de cinasa a través de G2 y la mitosis. Diversas observaciones implican la participación de proteínas aurora humanas en el cáncer. Esta evidencia es particularmente clara en Aurora-A. El gen Aurora-A se mapea en el cromosoma 20q13, una región que frecuentemente se encuentra multiplicada en tumores humanos, entre ellos tumores tanto de mama como de colon. Aurora-A puede ser el principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que el ADN de Aurora-A está multiplicado, y el ARNm está sobreexpresado, en más del 50% de los tumores malignos colorrectales primarios en pacientes humanos. En estos tumores, los niveles de proteína Aurora-A aparecen enormemente incrementados en comparación con los del tejido normal adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedor con Aurora-A humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad de crecer en agar blando y de formar tumores en ratones "desnudos" (carentes de sistema inmunitario) (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal 17 (11): 3052-3065). Otro trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha demostrado que la sobreexpresión artificial de Aurora-A conduce a un aumento en el número de centrosomas y a un aumento en la aneuploidía, un hecho conocido en el desarrollo del cáncer. Otros trabajos han demostrado un aumento en la expresión de Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) y Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40) en células tumorales, si se comparan con células normales.

En gran medida, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión y función de Aurora-A mediante el tratamiento de líneas celulares de tumor humanas, con oligonucleótidos antisentido (patente internacional WO 97/22702 y patente internacional WO 99/37788) conduce a la parada del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares de tumor. Además, se ha demostrado que los inhibidores de molécula pequeña de Aurora-A y Aurora-B tienen un efecto antiproliferativo en células de tumor humanas (Keen et al., 2001, Poster #2455, reunión anual de la American Association of Cancer Research (asociación estadounidense de investigación sobre el cáncer). Esto indica que la inhibición de la función de Aurora-A (y posiblemente de Aurora-B) tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores y otras enfermedades hiperproliferativas en pacientes humanos. Además, la inhibición de las Aurora cinasas como propuesta terapéutica contra estas enfermedades puede presentar ventajas significativas en comparación con aquella que se fija como objetivo rutas de señalización aguas arriba del ciclo celular (por ejemplo las activadas por tirosina-cinasas de receptor de factor de crecimiento tal como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) u otros receptores). Puesto que el ciclo celular está en el último lugar aguas abajo de todos estos diversos sucesos de señalización, se podría predecir que los tratamientos dirigidos al ciclo celular, tales como la inhibición de las Aurora cinasas, serán activos en todas las células tumorales proliferantes, mientras que se podría predecir que las propuestas dirigidas a moléculas de señalización específicas (por ejemplo EGFR) serán activas sólo en el subconjunto de células tumorales que expresan aquellos receptores. También se piensa que existe un significativo "diálogo cruzado" entre estas rutas de señalización, lo que significa que la inhibición de un componente puede ser compensada por otro.

Se han propuesto hasta ahora una serie de derivados de quinazolina para uso en la inhibición de diversas cinasas. Por ejemplo, las patentes internacionales WO 96/09294, WO 96/15118 y WO 99/06378 describen el uso de ciertos compuestos de quinazolina como inhibidores de tirosina-cinasa de receptor, que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y la patente internacional WO 00/21955 describe ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de los efectos de VEGF. El documento WO9639145 describe ciertos compuestos de quinazolina que inhiben inhibidores Her2, y los documentos WO01/21596 y WO01/21957 describen ciertos compuestos de quinazolina que inhiben aurora2 cinasa.

También se han descrito derivados de quinazolina para su uso en la inhibición de Aurora-A cinasa. El documento WO 02/00649 describe derivados de quinazolina que tienen un anillo heteroaromático de 5 miembros en donde el anillo es, en particular, tiazol sustituido o tiofeno sustituido. Sin embargo, a pesar de los compuestos de la patente internacional WO 02/00649, aún existe la necesidad de más compuestos que tengan propiedades inhibidoras de Aurora cinasa.

Los solicitantes han logrado hallar una nueva serie de compuestos que inhiben los efectos de las Aurora cinasas y en particular Aurora-A cinasa y que, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, en particular en enfermedades tales como cáncer colorrectal o cáncer de mama en las cuales se sabe que las Aurora cinasas son activas.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I):

1

o una sal, éster o amida del mismo;

en donde:

\quad: X es O ó S, S(O) ó S(O)_{2}, o bien NR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad: R^{5} es un grupo de fórmula (a) o (b):

2

\quad: en donde * representa el punto de unión al grupo X en la fórmula (I);

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} están seleccionados, de manera independiente, de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{7}R^{8} ó -X^{1}R^{9};

\quad: R^{7} y R^{8} son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: X^{1} es un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{10}CO-, -CONR^{11}-, -SO_{2}NR^{12}-, -NR^{13}SO_{2}- ó -NR^{14}-;

\quad: R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3};

\quad: R^{9} está seleccionado de uno de los grupos siguientes:

1): hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar sin sustituir o bien puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro o amino;

2): (alquilo C_{1-5})X^{2}COR^{15} (en donde X^{2} representa -O- ó -NR^{16}- (en donde R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en donde R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}));

3): alquilo C_{1-5}X^{3}R^{20} (en donde X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2}NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- ó -NR^{25}- (en donde R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos, seleccionado de manera independiente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo alquilo C_{1-3} 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo y alcoxi C_{1-4}, y pudiendo llevar dicho grupo cíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});

4): (alquil C_{1-5})X^{4}(alquilo C_{1-5})X^{5}R^{26} (en donde X^{4} y X^{5}, que pueden ser el mismo o diferentes, son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- ó -NR^{31}- (en donde R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});

5): R^{32} (en donde R^{32} es un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionado de manera independiente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4} y (alquil C_{1-4})sulfonil(alquilo C_{1-4}));

6): (alquil C_{1-5})R^{32} (en donde R^{32} es tal como se ha definido antes);

7): (alquenil C_{2-5})R^{32} (en donde R^{32} es tal como se ha definido antes);

8): (alquinil C_{2-5})R^{32} (en donde R^{32} es tal como se ha definido antes);

9): R^{33} (en donde R^{33} representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo piridona, fenilo o heterocílico aromático hasta 5 sustituyentes, en átomos de carbono disponibles, seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en donde R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}));

10): (alquil C_{1-5})R^{33} (en donde R^{33} es tal como se ha definido antes);

11): (alquenil C_{2-5})R^{33} (en donde R^{33} es tal como se ha definido antes);

12): (alquinil C_{2-5})R^{33} (en donde R^{33} es tal como se ha definido antes);

13): (alquil C_{1-5})X^{6}R^{13} (en donde X^{6} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- ó -NR^{42}- (en donde R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} ó (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

14): (alquenil C_{2-5})X^{7}R^{33} (en donde X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- ó -NR^{47}- (en donde R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

15): (alquinil C_{2-5})X^{8}R^{33} (en donde X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR_{51}SO^{2}- ó -NR^{52}- (en donde R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

16): (alquil C_{1-3})X^{9}(alquil C_{1-3})R^{33} (en donde X^{9} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{53}CO-, -CONR^{54}-, -SO_{2}NR^{55}-, -NR^{56}SO^{2}- ó -NR^{57}- (en donde R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

17): (alquil C_{1-3})X^{9}(alquil C_{1-3})R^{32} (en donde X^{9} y R^{32} son tales como se han definido antes);

18): alquilo C_{1-5} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halo;

19): (alquil C_{1-5})X^{10}(alquil C_{1-5})X^{11}R^{90} (en donde X^{10} y X^{11}, que pueden ser el mismo o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{91}CO-, -CONR^{92}-, -SO_{2}NR^{93}-, -NR^{94}SO_{2}- ó -NR^{95}- (en donde R^{91}, R^{92}, R^{93}, R^{94} y R^{95} representan cada uno, de manera independiente, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-3} (sustituido con 1, 2 ó 3 halo, grupos alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} (y cuando haya 2 grupos alcoxi C_{1-4}, los grupos alquilo C_{1-4} de alcoxi pueden formar juntos un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, con 2 átomos de oxígeno)), alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-6} (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C_{1-3} o hidroxialquilo C_{1-4}), (cicloalquil C_{3-6})alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C_{1-3} o hidroxialquilo C_{1-4}) o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{90} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});

20): cicloalquilo C_{3-6};

21): R^{96} (en donde R^{96} es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, que puede estar saturado o insaturado (unido a través de carbono o de nitrógeno), seleccionado, de manera independiente, de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo heterocíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxi y (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4};

22): (alquil C_{1-5})R^{96} (en donde R^{96} se ha definido antes); y en donde:

\quad: R^{60} es hidrógeno, nitro, halo, ciano, oxo o alquilo C_{1-3};

\quad: R^{61} es un grupo de la sub-fórmula (k):

3

\quad: en donde:

\quad: p es 0 ó 1;

\quad: R_{1}' y R_{1}'' son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: R^{63} es -(CH_{2})_{q'}R^{70} o arilo o heteroarilo, en donde estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano;

\quad: R^{64} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: q' es 0 ó 1;

\quad: R^{70} es -K-J;

\quad: K es un enlace;

\quad: J es arilo o heteroarilo que están ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-3}, ciano y alcoxi C_{1-3}; y

\quad: R^{62} es hidrógeno, halo o alquilo C_{1-3}.

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También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para ser usado en la inhibición de Aurora-A cinasa.

También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para ser usado en la inhibición de Aurora-B cinasa.

En particular, los medicamentos que contienen compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, y en particular cánceres en los cuales Aurora-A está sobre-regulado, tales como cánceres de colon o de mama.

En esta memoria descriptiva, el término alquilo, tanto si se emplea solo o como un sufijo o prefijo, incluye estructuras saturadas, de cadena lineal y de cadena ramificada, que comprenden átomos de carbono e hidrógeno. Salvo que se especifique otra cosa, estos grupos pueden contener hasta 10 átomos de carbono (alquilo C_{1-10}), preferiblemente hasta 6 átomos de carbono (alquilo C_{1-6}) y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono (alquilo C_{1-4}). Las referencias a grupos alquilo individuales son específicas solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como terc.-butilo son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, alquilo C_{1-4} incluye los ejemplos de metilo, etilo, propilo, butil y terc.-butilo en donde los grupos etilo, propilo y butilo pueden estar unidos en la posición 1 ó 2 (por ejemplo prop-1-ilo y prop-2-ilo). Se puede realizar un análisis similar de grupos alquilo que tengan distinto rango de número de átomos de
carbono.

De manera similar, los términos alquenilo y alquinilo se refieren a estructuras insaturadas, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contienen, por ejemplo, de 2 a 10 átomos de carbono (alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10}) y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}) y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono (alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}). De nuevo, las referencias a grupos individuales son específicas solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos de cadena ramificada individuales son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. El comentario precedente acerca de la posición de enlace de alquilo es aplicable a grupos alquenilo y alquinilo.

Los restos cíclicos tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo son de naturaleza similar, pero tienen al menos 3 átomos de carbono, empleándose entonces en la memoria descriptiva las siguientes expresiones para indicar el mínimo y el máximo número de átomos de carbono en los anillos: cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} y cicloalquinilo C_{3-10}, y preferiblemente cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6} y cicloalquinilo C_{3-6}, y muy preferiblemente cicloalquilo C_{3-4}.

Los términos tales como alcoxi comprenden grupos alquilo de la manera que se entiende en la técnica, y contienen así hasta 10 átomos de carbono (alcoxi C_{1-10}), preferiblemente hasta 6 átomos de carbono (alcoxi C_{1-6}) y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono (alcoxi C_{1-4}).

El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Las referencias a grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo.

Las expresiones grupo heterociclilo y grupo heterocíclico incluyen (salvo que se indique específicamente) anillo aromáticos o no aromáticos, y pueden comprender más de un anillo (por ejemplo son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, y preferiblemente son monocíclicos y bicíclicos), conteniendo por ejemplo de 4 a 20 átomos en el anillo, convenientemente de 5 a 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo.

"Heteroarilo" se refiere a los grupos heterociclilo antes descritos que tienen carácter aromático.

El término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo.

Otras expresiones usadas en la memoria descriptiva incluyen "hidrocarbilo" que se refiere a cualquier estructura que comprenda átomos de carbono y de hidrógeno. Estas pueden ser, por ejemplo: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo.

La expresión "grupo funcional" se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo, oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)_{x}R^{77}, OR^{77}, S(O)_{y}R^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, -NR^{77}C(O)_{x}R^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79},
-N=CR^{78}R^{79}, S(O)_{y}NR^{78}R^{79} ó -NR^{77}S(O)_{y}R^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} están seleccionados, de manera independiente, de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido, o bien R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)_{y} oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2, y es 0, 1, 2 ó 3.

Los sustituyentes opcionales adecuados para grupos hidrocarbilo R^{77}, R^{78} y R^{79} incluyen: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido con halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil-amino, oximino ó S(O)_{y} donde y es como tal como se ha definido antes.

Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo hidrocarbilo, grupo heterociclilo o grupo alcoxi C_{1-10} (salvo que se indique específicamente) incluyen: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido con halo, nitro, o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil-amino, oximino ó S(O)_{y} donde y es tal como se ha definido antes.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales de entre uno o más grupos o sustituyentes debe entenderse que esta definición incluye a todos los sustituyentes que se elijan de uno de los grupos especificados, es decir, o bien todos los sustituyentes son iguales, o bien los sustituyentes se eligen de entre dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes no son iguales. Preferiblemente, uno o más significa 1, 2, 3 ó 4, pero uno o más también puede significar 1, 2 ó 3 o también 1 ó 2.

Cuando un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) contiene más de un grupo R específico, se ha de entender que cada selección hecha para uno de tales grupos es independiente de cualquier otra selección hecha para ese mismo grupo, por ejemplo cuando un compuesto de fórmula (I) contiene más de un grupo R^{77}, cada grupo R^{77} puede ser el mismo que los otros grupos R^{77} o diferente.

Dentro de esta memoria descriptiva se emplean expresiones compuestas para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad, por ejemplo (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}. Tales expresiones deben ser interpretadas tal como se entienden en la técnica.

Salvo que se indique específicamente, el átomo de unión de un grupo puede ser cualquier átomo de dicho grupo, de modo que, por ejemplo, propilo incluye prop-1-ilo y prop-2-ilo.

Los valores adecuados para cualquier grupo R (de R^{1} a R^{14}) o cualquier parte o sustituyente de dichos grupos incluyen:

para alquilo C_{1-3}:: metilo, etilo y propilo

para alquilo C_{1-4}:: alquilo C_{1-3}, butilo y terc.-butilo

para alquilo C_{1-5}:: alquilo C_{1-4}, pentilo y 2,2-dimetilpropilo

para alquilo C_{1-6}:: alquilo C_{1-5}, hexilo y 2,3-dimetilbutilo

para alquilo C_{1-10}:: alquilo C_{1-6}, octanilo y decanilo

para alquenilo C_{2-4}:: vinilo, alilo y but-2-enilo

para alquenileno C_{2-4}:: -CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}- y -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-

para alquenilo C_{2-5}:: alquenilo C_{2-4} y 3-metilbut-2-enilo

para alquenilo C_{2-6}:: alquenilo C_{2-5} y 3-metilpent-2-enilo

para alquenilo C_{2-10}:: alquenilo C_{2-6} y octenilo

para alquinilo C_{2-4}:: etinilo, propargilo y prop-1-inilo

para alquinilo C_{2-5}:: alquinilo C_{2-4} y pent-4-inilo

para alquinilo C_{2-6}:: alquinilo C_{2-5} y 2-metilpent-4-inilo

para alquinilo C_{2-10}:: alquinilo C_{2-6} y oct-4-inilo

para cicloalquilo C_{3-6}:: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo

para cicloalquilo C_{3-7}:: cicloalquilo C_{3-6} y ciclopentilo

para cicloalquilo C_{3-10}:: cicloalquilo C_{3-7} y ciclononilo

para cicloalquenilo C_{3-6}:: ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexa-1,4-dienilo

para cicloalquenilo C_{3-10}:: cicloalquenilo C_{3-6}, cicloheptenilo y ciclooctenilo

para cicloalquinilo C_{3-10}:: ciclodecinilo

para (cicloalquil C_{3-6})alquilo C_{1-3}:: ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopropiletilo y ciclobutiletilo

para alcoxi C_{1-3}:: metoxi, etoxi y propoxi

para alcoxi C_{1-4}:: alcoxi C_{1-3}, butoxi y terc.-butoxi

para alcoxi C_{1-6}:: alcoxi C_{1-4}, 3,3-dimetilpentoxi y hexiloxi

para alcoxi C_{1-10}:: alcoxi C_{1-6}, 2,2,4,4-tetrametilpentoxi

para alqueniloxi C_{2-10}:: aliloxi, but-2-eniloxi, 3-metilbut-2-eniloxi, 3-metilpent-2-eniloxi y octeniloxi

para alquiniloxi C_{2-10}:: propargiloxi, pent-4-iniloxi y oct-4-iniloxi

para arilo:: fenilo y naftilo

para aril(alquilo C_{1-10}):: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo

para aril(alquilo C_{1-6}):: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo

para ariloxi:: fenoxi y naftiloxi

para heteroarilo:: furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolinilo

para heteroariloxi:: piridiloxi y quinoliniloxi

para heterociclilo:: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo

para heterociclil(alquilo C_{1-6}):: furilmetilo, tieniletilo, pirroliletilo, piridilmetilo y pirimidiniletilo

para hidroxialquilo C_{1-4}:: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxiprop-2-ilo y 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo

para (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}:: metoxietilo, etoxietilo y metoxipropilo

para (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4}:: metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxibutilo

para (alcoxi C_{1-4})metilo:: metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo y prop-2-oximetilo

para di(alcoxi C_{1-4})metilo:: dimetoximetilo y dietoximetilo

para hidroxialcoxi C_{1-4}:: 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y 2-hidroxipropoxi

para hidroxialcoxi C_{2-6}:: 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y 4-hidroxibutoxi

para (alcoxi C_{1-4})alcoxi C_{1-4}:: metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, propoximetoxi y propoxietoxi

para (alcoxi C_{1-6})alcoxi C_{2-6}:: metoxietoxi y etoxibutoxi

para aminoalquilo C_{1-4}:: aminometilo, aminoetilo, 3-aminopropilo y 2-aminopropilo

para (alquil C_{1-4})amino:: metilamino, etilamino y propilamino

para (alquil C_{1-6})amino:: (alquil C_{1-4})amino y 2-metilbutilamino

para di(alquil C_{1-4})amino:: dimetilamino, N-metil-N-etilamino y dietilamino

para di(alquil C_{1-6})amino:: N-metil-N-pentilamino

para amino(alcoxi C_{2-6}):: aminoetoxi y 3-aminopropoxi

para N-(alquil C_{1-6})amino(alcoxi C_{2-6}):: N-etilaminoetoxi

para N,N-di(alquil C_{1-6})amino (alcoxi C_{2-6}):: N,N-dimetilaminoetoxi

para alcanoílo C_{2-4}:: acetilo y propionilo

para alcanoílo C_{1-4}:: acetilo y propionilo

para alcanoílo C_{2-6}:: alcanoílo C_{2-4} y pentanoílo

para alcanoílo C_{1-6}:: alcanoílo C_{1-4} y hexanoílo

para alcanoiloxi C_{1-3}:: acetiloxi y propioniloxi

para alcanoiloxi C_{1-4}:: alcanoiloxi C_{1-3} y butanoiloxi

para alcanoiloxi C_{1-6}:: alcanoiloxi C_{1-4} y hexanoiloxi

para alcanoilamino C_{1-4}:: acetilamino y propionilamino

para alcanoilamino C_{1-6}:: alcanoilamino C_{1-4} y pentanoilamino

para N,N-di(alcanoíl C_{1-4})amino:: N,N-diacetilamino

para (alcoxi C_{1-4})carbonilo:: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc.-butoxicarbonilo

para (alcoxi C_{1-6})carbonilo:: (alcoxi C_{1-4})carbonilo y pentoxicarbonilo

para N-(alquil C_{1-6})carbamoílo:: N-metilcarbamoílo y N-etilcarbamoílo

para N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoílo:: N,N-dimetilcarbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo

para (alquil C_{1-4})sulfonil(alquilo C_{1-4}):: metilsulfonilmetilo y metilsulfoniletilo

para alquilsulfanilo C_{1-4}:: metilsulfanilo y etilsulfanilo

para alquilsulfinilo C_{1-4}:: metilsulfinilo y etilsulfinilo

para alquilsulfonilo C_{1-4}:: metilsulfonilo y etilsulfonilo

para N-(alquil C_{1-4})carbamoílo:: N-metilcarbamoílo y N-etilcarbamoílo

para N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo:: N,N-dimetilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo

para N-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo:: N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo

para N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo:: N-(alquil C_{1-4})aminosulfonilo y N-hexilaminosulfonilo

para N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo:: N,N-dimetilaminosulfonilo

para N,N-di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo:: N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo y N-hexil-N-metilamino-sulfonilo

para alquilsulfonilamino C_{1-4}:: metilsulfonilamino y etilsulfonilamino

para alquilsulfonilamino C_{1-6}:: alquilsulfonilamino C_{1-4} y hexilsulfonilamino

para alquilsulfonil C_{1-6}-N-(alquil C_{1-6})-amino:: metilsulfonil-N-etilamino

para N-(alquil C_{1-6})imino:: N-metilimino y N-etilimino

para iminoalquileno C_{1-6}:: iminometileno e iminoetileno

para (alquilen C_{1-6})imino(alquileno C_{1-6}):: metileniminometileno

para N-(alquil C_{1-6})imino(alquileno C_{1-6}):: N-etiliminometileno

para alquilen C_{1-6}-N-(alquil C_{1-6})-imino(alquileno C_{1-6}):: {}\hskip0.9cm etilen-N-metiliminometileno

para alquileno C_{1-6}:: metileno, etileno y propileno

para oxialquileno C_{1-6}:: oximetileno, oxietileno y oxipropileno

para (alquilen C_{1-6})oxi(alquileno C_{1-6}):: metilenoxietileno.

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En la presente invención debe entenderse que un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) o una sal, éster o amida del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas en esta especificación pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se sobreentiende que la invención incluye cualquier forma tautomérica con actividad inhibidora de Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A cinasa y/o Aurora-B cinasa, y que no tiene que limitarse simplemente a una forma tautómera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautómeras, y se sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles formas tautómeras de los compuestos representados y no sólo aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en la presente memoria. La posibilidad de formas tautómeras es particularmente pertinente para R^{5} cuando R^{62} es hidrógeno.

Se debe entender también que, en la medida en que ciertos compuestos de la invención puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono o azufre racémicos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibidora de Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A cinasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de la química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica.

También se sobreentiende que ciertos compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) y sus sales pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención incluye todas esas formas solvatadas que tienen actividad inhibidora de Aurora cinasa y en particular actividad inhibidora de Aurora-A cinasa. Los compuestos de la presente invención han sido nombrados con la ayuda de un programa informático (ACD/Name versión 6.6 o ACD/Name Batch versión 6.0).

Los valores preferidos de X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son los siguientes. Estos valores pueden ser utilizados cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas antes o después en este documento.

En un aspecto de la invención X es NR^{6} u O. En otro aspecto X es NH.

En un aspecto de la invención R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}. En otro aspecto R^{6} es hidrógeno.

En un aspecto de la invención R^{1} es hidrógeno o -X^{1}R^{9}. En otro aspecto R^{1} es hidrógeno o -X^{1}R^{9} donde X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- ó -NMe- y R^{9} está seleccionado de un grupo 1), 3), 5), 9) ó 20) tales como se han definido antes. En aún otro aspecto R^{1} es hidrógeno o -X^{1}R^{9} donde X^{1} es un enlace directo, -O- ó -NH- y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-6}, -(alquil C_{1-5})-O-(alquilo C_{1-3}) o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (unido por un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionado, de manera independiente, de O, S o N, estando dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4} o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos. En un aspecto adicional R^{1} es hidrógeno, metoxi, N-(alquil C_{1-5})piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi. En aún otro aspecto adicional, R^{1} es hidrógeno.

En un aspecto de la invención R^{2} es hidrógeno, halo o -X^{1}R^{9}. En un aspecto adicional de la invención R^{2} es hidrógeno, halo o -X^{1}R^{9} donde X^{1} es un enlace directo u -O- y R^{9} es un grupo 1) tal como se ha definido antes. En aún otro aspecto R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, metoxi u -O(alquilo C_{1-3}) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 hidroxi o halo). En un aspecto adicional R^{2} es hidrógeno o metoxi.

En un aspecto R^{3} es -X^{1}R^{9}. En otro aspecto R^{3} es -X^{1}R^{9} donde X^{1} es -O- y R^{9} está seleccionado de un grupo 3), 4), 6), 18), 19) ó 22) tales como se han definido antes. En aún otro aspecto R^{3} es -X^{1}R^{9} donde X^{1} es -O- y R^{9} es -(alquil C_{1-5})R^{32}, -(alquil C_{1-5})R^{96}, alquilo C_{1-5} (opcionalmente sustituido con halo), -(alquil C_{1-5})-OR^{20}, -(alquil C_{1-5})-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-R^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-5}-OH y -(alquil C_{1-5}-NR^{95}-(alquil C_{1-5})-OH. En aún otro aspecto R^{3} es -X^{1}R^{9} donde X^{1} es -O- y R^{9} es -(alquil C_{1-5})R^{32} (en donde R^{32} es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo o 2-(terc.-butoxi)etilo), -(alquil C_{1-5})-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-(alquil C_{1-5})-OH y -(alquil C_{1-5})-NR^{95}-(alquil C_{1-5})-OH. En un aspecto adicional R^{3} es 3-morfolinopropoxi, 3-cloropropoxi, 3-[N-etil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(N-(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino}propoxi, 3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[N-(1-hidroximetil-2-metilpropil)amino]propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propoxi, 3-[N-(4-hidroxibutil)amino]propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-hidroxibutil)amino]propoxi, 3-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[N-(1-hidroximetilciclopent-1-il)-amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-fluoroetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-propilamino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-il)amino]-propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutilamino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-neopentil-amino]propoxi, 3-[N-alil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[N-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclopropilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclo-pentil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[N-(2,2-difluoroetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 4-clorobutoxi, 4-[N-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi, 4-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutilamino]butoxi, 1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(isobutil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(neopentil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(terc.-butil)amino]-propoxi, metoxi y metoxietoxi.

En un aspecto de la invención R^{32} es un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionado, de manera independiente, de O, S, y N, estando opcionalmente sustituido dicho grupo con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, hidroxi y (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4}. En otro aspecto R^{32} es morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo o 2-(terc.-butoxi)etilo. En un aspecto adicional R^{32} es 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-ilo y 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilo.

En un aspecto de la invención R^{20} es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con hidroxi) o ciclopentilo (opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1-4}). En un aspecto adicional R^{20} es 2-hidroxietilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo y 1-hidroximetil-ciclopentilo.

En un aspecto de la invención R^{95} es metilo, etilo, 2-fluoroetilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, isobutilo, neopentilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclobutilmetilo, metoxietilo, 1,3-dioxolan-2-ilmetilo y 2,2-dimetoxietilo.

En un aspecto de la invención R^{96} es 4,5-dihidro-1H-imidazolilo opcionalmente sustituido con hidroxi o hidroxialquilo C_{1-4}.

En un aspecto de la invención R^{4} es hidrógeno.

En un aspecto de la invención X^{1} es un enlace directo, -O- ó -N(alquil C_{1-3})-. En otro aspecto X^{1} es -O-.

En un aspecto de la invención R^{9} es un grupo seleccionado de grupo 1), 3), 4), 5), 6), 9), 18), 19), 20) y 22). En otro aspecto R^{9} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, -(alquil C_{1-5})-O-alquilo C_{1-3} o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de O, S ó N, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o bien R^{9} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos o bien R^{9} es -(alquil C_{1-5})R^{32}, -(alquil C_{1-5})R^{96}, alquilo C_{1-5} (opcionalmente sustituido con halo), -(alquil C_{1-5})-OR^{20}, -(alquil C_{1-5})-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-R^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-(alquil C_{1-5})-OH y -(alquil C_{1-5})-NR^{95}-(alquil C_{1-5})-OH.

En un aspecto adicional R^{60} es hidrógeno.

En aún otro aspecto de la invención R^{61} es -CONR^{64}-J, -(CH_{2})-CONR^{64}-J, -CONR^{64}-(CH_{2})-J, ó -(CH_{2})-CONR^{64}-(CH_{2})-J. En aún otro aspecto R^{61} es -CONR^{64}-J ó -(CH_{2})-CONR^{64}-J. En otro aspecto R^{61} es -(CH_{2})-CONR^{64}-J.

En un aspecto adicional R^{62} es hidrógeno.

Los valores preferidos de R_{1}', R_{1}'', y p son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas antes o después en la presente memoria.

En un aspecto de la invención R_{1}' es hidrógeno o alquilo C_{1-3}.

En un aspecto de la invención R_{1'}' es hidrógeno o alquilo C_{1-3}.

En un aspecto de la invención p es 1.

En otro aspecto R^{63} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano.

En otro aspecto R^{64} es hidrógeno.

En otro aspecto J es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, metilo, etilo, metoxi, ciano, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. En aún otro aspecto J es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo. En un aspecto adicional de la invención J es 3-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 3-bromofenilo, 5-indazolilo y 5-metilpiridin-2-ilo.

Preferiblemente R^{4} es hidrógeno.

Convenientemente R^{1} es hidrógeno o un grupo indicado para R^{2} o R^{3} a continuación. Con frecuencia, R^{1} es hidrógeno.

En una realización preferida, al menos un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, preferiblemente R^{3}, comprende una cadena de al menos 3 y preferiblemente al menos 4 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Lo más preferiblemente la cadena está sustituida por un grupo polar que favorece la solubilidad.

Convenientemente R^{3} es un grupo -X^{1}R^{9}. Preferiblemente en este caso, X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo de fórmula (1) o (10) anterior. Grupos R^{9} particulares son los del grupo (1) anterior, especialmente alquilo tal como metilo o alquilo sustituido con halo o los del grupo (10) anterior. En una realización preferida, al menos uno de R^{2} o R^{3} es un grupo -O(alquilo C_{1-5}) R^{33} y R^{33} es un anillo heterocíclico tal como un anillo de morfolina unido a N tal como 3-morfolinopropoxi.

Convenientemente R^{2} se selecciona de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{9}R^{10} (en donde R^{9} y R^{10}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}) o un grupo -X^{1}R^{11}. Ejemplos preferidos de -X^{1}R^{11} para R^{2} incluyen los enumerados anteriormente en relación con R^{3}.

Otros ejemplos para R^{2} y R^{3} incluyen metoxi o 3,3,3-trifluoroetoxi.

preferiblemente X es NH u O, y es muy preferiblemente NH.

Convenientemente R^{62} es hidrógeno. Una clase de compuestos preferida tiene la fórmula (I) en donde:

\quad: X es NH;

\quad: R^{1} es hidrógeno, metoxi, N-(alquil C_{1-5})piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi;

\quad: R^{2} es hidrógeno o metoxi;

\quad: R^{3} es 3-morfolinopropoxi, 3-cloropropoxi, 3-[N-etil-N-(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi, 3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(1-hidroximetil-2-metilpropil)amino]propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propoxi, 3-[N-(4-hidroxibutil)amino]propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-2-(hidroxibutil)amino]propoxi, 3-(4-hidroxi-metilpiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[N-(1-hidroximetilciclopent-1-il)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-fluoroetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-propilamino]-propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-il)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutilamino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-neopentilamino]propoxi, 3-[N-alil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-in-1-il)amino]-propoxi, 3-[N-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclopropilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-(2-hidroxi-etil)amino]propoxi, 3-[N-(2,2-difluoroetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 4-clorobutoxi, 4-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi, 4-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutilamino]butoxi, 1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-[N-2-(hidroxietil)-N-(isobutil)amino]propoxi, 3-[N-2-(hidroxietil)-N-(neopentil)-amino]propoxi, 3-[N-2-(hidroxietil)-N-(terc.-butil)amino]propoxi, metoxi y metoxietoxi;

\quad: R^{4} es hidrógeno;

\quad: R^{60} es hidrógeno;

\quad: R^{61} es un grupo de sub-fórmula (k) tal como se ha definido antes;

\quad: R^{62} es hidrógeno;

\quad: R_{1}' es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: R_{1}'' es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: p es 1;

\quad: R^{64} es hidrógeno;

\quad: R^{70} es un grupo de fórmula (III) -K-J;

\quad: K es un enlace; y

\quad: J es 3-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxi-fenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 3-bromofenilo, 5-indazolilo y 5-metilpiridin-2-ilo.

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En otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos de la invención uno cualquiera de:

2-(3-{[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-fenilacetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluoro-fenil)acetamida;

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3,5-difluoro-fenil)acetamida;

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluoro-fenil)acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-acetamida;

2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(4-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2,2-difluoroetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]butoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-metoxifenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-fenilacetamida;

N-(4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-diclorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-hidroxifenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-nitrofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-1H-indazol-5-ilacetamida;

N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-dimetoxifenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(5-metilpiridin-2-il)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,4-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,4-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)ami-
no]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-cianofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-bromofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}ace-
tamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-3-il]acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluoro-fenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-(3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida;

N-(3-fluorofenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida; y

N-(2,3-difluorofenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida.

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En un aspecto adicional de la invención, son compuestos aún más preferidos uno cualquiera de:

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; y

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida.

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La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), la fórmula (IA) o la fórmula (IB) tales como se han definido en este documento, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque puedan ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de la fórmula (I), la fórmula (IA) o la fórmula (IB) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) incluyen sales por adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. En el caso de que el compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) incluya una funcionalidad ácida, las sales pueden ser sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencil-etilamina, etanolamina, dietanolamina o aminoácidos, por ejemplo lisina. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio.

La invención proporciona también un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que contiene grupo carboxi o hidroxi. Dicho éster es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol precursores.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C_{1-6} tales como éteres metílicos o etílicos, ésteres de (alcoxi C_{1-6})metilo, por ejemplo de metoximetilo, ésteres de (alcanoíl C_{1-6})oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de (cicloalcoxi C_{3-8})-carboniloxi(alquilo C_{1-6}), por ejemplo de 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo de 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de (alcoxi C_{1-6})-carboniloxietilo, por ejemplo de 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que contenga un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y \alpha-aciloxialquiléteres y compuestos afines, que como consecuencia de la hidrólisis in vivo sufren la rotura del éster para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquil-aminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.

Amidas adecuadas se derivan de compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que tienen un grupo carboxi que es derivatizado para dar una amida tal como una N-(alquil C_{1-6}) y N,N-di-(alquil C_{1-6})amida tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietilamida.

Son compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) preferidos aquellos que son estables en suero de ratón, de rata o humano, preferiblemente aquellos que son estables en suero humano.

Esteres que no sean hidrolizables in vivo pueden ser útiles como intermedios en la producción de los compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB).

Se pueden preparar compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) mediante diversos métodos que resultan evidentes a partir de la bibliografía. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde X es NH, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IB) o bien R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, y R^{4'} tales como se han definido en relación con la fórmula (IA) y R^{85} es un grupo NR^{86}R^{87} en donde R^{86} y R^{87} están seleccionados, de manera independiente, de alquilo tal como metilo, con un compuesto de fórmula (VIII)

(VIII)H_{2}N-R^{5'}

donde R^{5'} es un grupo R^{5} tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) o un grupo R^{5a} tal como se ha definido en relación con la fórmula (IA) o un grupo precursor del mismo; y después, si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R^{5'} en un grupo R^{5} o R^{5a} y/o modificar sustituyentes en el grupo R^{5} o R^{5a}. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como un ácido acético a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente. Ejemplos de reacciones en las cuales se convierte un grupo precursor R^{5'} en un grupo R^{5} o R^{5a} y/o se modifican sustituyentes en el grupo R^{5} o R^{5a} son reacciones químicas clásicas, tales como la conversión de ésteres en ácidos y después, si es necesario, en las amidas preferidas. Más adelante se proporcionan ejemplos de dichas reacciones.

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Se preparan convenientemente compuestos de fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)

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con un acetal apropiado tal como N, N-dimetilformamida-dimetilacetal. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como benceno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

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Como alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X)

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en donde R^{1'}, R^{2''}, R^{3''}, y R^{4'} son equivalentes a un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IB) o bien R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} tales como se han definido en relación con la fórmula (IA) o un precursor del mismo, y R^{85} es un grupo eliminable, con un compuesto de fórmula (XI)

(XI)H-X-R^{5}

en donde X es tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IA) y R^{5} es R^{5} tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) o R^{5a} tal como se ha definido en relación con la fórmula (IA): y después de ello, si se desea o es necesario, convertir un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente, o bien en un grupo R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} respectivamente o en un grupo diferente de éstos.

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Los grupos eliminables adecuados para R^{85} incluyen halo tal como cloro, mesilato y tosilato. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo isopropanol, a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

La conversión de un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente o en un grupo R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} respectivamente, o en un grupo diferente de éstos, puede ser particularmente útil en conexión con la preparación de compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde estos grupos son de naturaleza compleja, y a continuación se proporcionan ejemplos de estas preparaciones.

En una realización particular, R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} son grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente.

Los compuestos de fórmula (X) y (XI) o bien son compuestos conocidos o bien pueden ser derivados a partir de compuestos conocidos mediante métodos convencionales que resultarán evidentes a partir de la bibliografía.

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Como alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde X es NH, por reordenamiento de un compuesto de fórmula (XII)

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IB) o bien R^{1'}, R^{2'}, R^{3}' y R^{4'} tales como se han definido en relación con la fórmula (IA) y R^{5'} es tal como se ha definido en relación con la fórmula (VIII) anterior, y después de ello, si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R^{5'} en un grupo R^{5} o R^{5a} y/o modificando sustituyentes en el grupo R^{5} o R^{5a}, por ejemplo tal como se ha descrito en general más arriba.

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La reacción de reordenamiento se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como un alcohol alquílico, en particular metanol, etanol o ciclohexanol, ácido acético o dimetilformamida, usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metilato de sodio o dimetilamina. Se emplean temperaturas elevadas, por ejemplo desde 20º-120ºC y preferiblemente a aproximadamente 75ºC.

Se obtienen convenientemente compuestos de fórmula (XII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IB) o R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} tales como se han definido en relación con la fórmula (IA) y R^{86} es un grupo alquilo tal como metilo; con un compuesto de fórmula (XIV)

(XIV)H_{2}N-R^{5'}

donde R^{5'} es como se define en relación con la fórmula (VIII). La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, en presencia de una sal tal como hidrocloruro de piridinio. Se emplean temperaturas moderadas, por ejemplo desde 0º-50ºC y convenientemente la temperatura ambiente.

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Se preparan convenientemente compuestos de fórmula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido antes, con un ortoformiato de trialquilo tal como ortoformiato de trimetilo. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada, por ejemplo desde 50ºC a 120ºC y preferiblemente a aproximadamente 100ºC, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico.

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Los compuestos de fórmula (IX), o bien son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar por métodos convencionales. En particular, se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) por reducción del correspondiente nitrocompuesto de fórmula (XV)

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) o la fórmula (IB) o R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} tales como se han definido en relación con la fórmula (IA). Las condiciones de reacción adecuadas se ilustran más adelante.

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Se pueden obtener compuestos de fórmula (XV) por nitración de un compuesto de fórmula (XVI)

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por ejemplo, usando ácido nítrico como agente de nitración. De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran de ahora en adelante.

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El nitrilo de la fórmula (XVI) puede proceder de la reacción de la correspondiente formamida con hidroxilamina tal como se ilustra más adelante.

Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por reacciones de sustitución aromática clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien sea antes de o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También debe ser apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc.-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, se puede retirar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoílo o un grupo aroílo puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo terc.-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.

Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA) son inhibidores de Aurora cinasa y en particular Aurora A cinasa. En consecuencia, estos compuestos se pueden usar para tratar una enfermedad en que intervengan estos agentes, en particular una enfermedad proliferativa.

Se describe también un método para inhibir Aurora cinasa en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se proporciona además un método para inhibir Aurora-A cinasa tal como se ha descrito antes y un método para inhibir Aurora-B cinasa tal como se ha descrito antes.

Se describe también un método para tratar a una persona que padece una enfermedad en la cual resulta beneficiosa la inhibición de Aurora cinasa, que comprende los pasos de administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB). En particular, se prevé que la inhibición de Aurora-A cinasa será beneficiosa, aunque la inhibición de Aurora-B cinasa también puede ser beneficiosa.

La invención comprende un compuesto de fórmula (IA)

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o una sal, éster o amida del mismo;

donde X es tal como se ha definido en relación con la fórmula (I);

\quad: R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} son equivalentes a R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} tales como se han definido en relación con la fórmula (I) y R^{5a} es equivalente a R^{5} definido en relación con la fórmula (I).

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Otros aspectos de la invención referentes a un compuesto de fórmula (IA) son los valores preferidos de X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tal como se han descrito antes.

Preferiblemente al menos uno de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} es distinto de hidrógeno.

Se proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (IB):

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\quad: donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tales como se han definido en relación con la fórmula (I); y

\quad: Ar es indazol o piridina (opcionalmente sustituidos con metilo) o arilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi, nitro, ciano y difluorometoxi).

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Los valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}son los descritos más arriba.

También se proporciona un compuesto de fórmula (XVa):

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en donde R es fenilo, 3 fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o 3-clorofenilo; y R' es morfolin-4-ilo, etil (2-hidroxietil)amino, (2S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (2-hidroxietil)amino, (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino, metil(2-hidroxietil)amino, (1-(hidroximetil)-2-metilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilo, (2-hidroxi-1-metiletil)amino, (4-hidroxibutil)amino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, (2-hidroxi-butil)amino, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino, (1-(hidroxi-metil)ciclopentil)amino, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, ((2R)-2-hidroxipropil)amino, ((2S)-2-hidroxipropil)amino, (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (2-hidroxietil)amino, (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilo, etil(2-hidroxietil)amino, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, (2-hidroxibutil)amino, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, ((2R)-2-hidroxipropil)amino, ((2S)-2-hidroxipropil)amino, (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, (2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-ilo, o etil(2-hidroxietil)amino; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo.

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Se proporciona además un compuesto de fórmula (IA) tal como se ha definido en este documento, para uso como un medicamento.

De acuerdo con aún otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) tal como se ha definido en la presente memoria, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un método de tratamiento del organismo de un ser humano o animal mediante terapia. En particular, los compuestos se usan en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer y en particular cánceres tales como el cáncer colorrectal o el cáncer de mama donde Aurora-A está sobre-regulado. Los compuestos son útiles también en el tratamiento de enfermedades en donde resulta beneficiosa la inhibición de Aurora-B cinasa.

Un compuesto de fórmula (IA) tiene uso también en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de Aurora cinasa y en particular un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales resulta beneficiosa la inhibición de Aurora cinasa. Preferiblemente se inhibe Aurora-A cinasa, pero la invención también proporciona un uso semejante en donde se inhibe Aurora-B cinasa.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) tal como se ha definido en la presente memoria o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos o particulares de fórmula (IA) para uso en las composiciones de la invención son tales como se han descrito antes en relación con compuestos preferidos de fórmula (I).

Un compuesto de fórmula (IB) tiene también uso como medicamento, uso en un método de tratamiento de enfermedades proliferativas y uso en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de Aurora cinasa, en donde casa uso es distinto y es tal como ha sido descrito antes para un compuesto de fórmula (IA).

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular, o bien como un supositorio para administración rectal o una forma de administración dispersada).

Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas, bien sea para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina duras en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blandas en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, aceite de semilla de soja, aceite de coco o preferiblemente aceite de oliva, o cualquier otro vehículo aceptable.

Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables o liofilizados, adecuados para la preparación de una suspensión o disolución acuosa por la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, adecuados, están ilustrados por los ya mencionados con anterioridad. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa, inyectable, estéril, disoluciones, emulsiones o sistemas particulares, que pueden ser formulados de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión, apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril, también puede ser una disolución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en polietilenglicol.

Se pueden preparar formulaciones para supositorios mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante, adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-
glicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como: cremas, pomadas, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener en general formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, preferiblemente 5 \mum o menos y más preferiblemente entre 5 \mum y 1 \mum, comprendiendo el propio polvo, o bien el ingrediente activo sólo, o bien diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación es retenido entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación del agente conocido cromoglicato de
sodio.

Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado, convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.

Para más información sobre formulación se remite al lector al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1.990.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede abarcar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre vías de administración y regímenes de dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1990.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, de la edad y sexo del animal o paciente, y de la ruta de administración, según principios de medicina bien conocidos. Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IB) o fórmula (IA) son útiles para tratar enfermedades o trastornos médicos que son debidos por entero o en parte a los efectos de Aurora-A cinasa y también debidos por entero o en parte a los efectos de Aurora-B cinasa.

Cuando se emplea un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) con fines terapéuticos o profilácticos, será administrado generalmente de manera tal que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, pero también puede ser necesario un intervalo de 0,1 mg a 75 mg, administrados en dosis divididas si fuera necesario. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración por vía intravenosa se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal, pero puede ser necesario un intervalo de 0,1 mg a 25 mg. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal.

Otro aspecto de la invención comprende un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) tales como se han definido antes o una sal o éster del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los compuestos preferidos de fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) para este propósito son tales como se han descrito antes.

Además de su empleo en medicina terapéutica, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (IA) y la sal farmacéuticamente aceptable, es útil también como herramienta farmacológica en el desarrollo y estandarización de sistemas analíticos in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

El tratamiento definido hasta ahora en la presente memoria puede ser aplicado como un tratamiento único o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, por ejemplo agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalana, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas, por ejemplo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides tales como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;

(iii): agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de urocinasa);

(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento, incluyendo tales inhibidores, por ejemplo, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbbI cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de tirosina-cinasa e inhibidores de serina/treonina-cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina-cinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v): agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotélico vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotélico antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);

(vi): agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii): terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas anteriormente enumeradas, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii): métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como los que utilizan citosina-desaminasa, timidina-cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y

(ix): métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación autorizado.

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Tal como se ha indicado antes, los compuestos de la invención inhiben la actividad de serina-treonina-cinasa de Aurora cinasas, y en particular de Aurora-A cinasa y/o Aurora-B cinasa y por ello inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Se pueden valorar estas propiedades, por ejemplo, empleando uno o más de los procedimientos señalados a continuación:

(a) Ensayo in vitro de inhibición de Aurora-A cinasa

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la serina-treonina-cinasa. Se puede obtener ADN que codifique Aurora-A por síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de serina-treonina-cinasa. En el caso de Aurora-A, se aisló la secuencia codificadora de ADNc por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y se clonó en los sitios de la endonucleasa de restricción de BamH1 y Not1 del vector de expresión del baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). El cebador de 5' PCR contenía una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamH1 en dirección 5' con respecto a la secuencia codificadora de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen Aurora-A sin desfase con los 6 restos de histidina, región espaciadora y sitio de escisión para proteasa rTEV codificado por el vector pFastBac HTc. El cebador 3' de PCR había reemplazado el codón de terminación de Aurora-A por una secuencia codificadora adicional, seguida por un codón de terminación y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción NotI. Esta secuencia codificadora adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificaba la secuencia polipeptídica YPIDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteína hemaglutina de la gripe, se usa frecuentemente como una secuencia epítopo marcadora que se puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. El vector recombinante pFastBac codificaba por lo tanto una proteína Aurora-A marcada N-terminalmente con 6 his, marcada C-terminalmente con epítopo de hemaglutina de gripe. Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos clásicos, por ejemplo Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2^{a} Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press y Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

La producción de virus recombinante se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo de fabricante obtenido de GibcoBRL. En pocas palabras, el vector pFastBac-1 que llevaba el gen Aurora-A fue transformado en células DH10Bac de E. coli que contenían el genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un suceso de transposición en las células, fue transpuesta directamente en el ADN bácmido una región del vector pFastBac que contenía el gen de la resistencia a la gentamicina y el gen Aurora-A que incluía el activador de polihedrina de baculovirus. Por selección con gentamicina, kanamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deberían contener ADN bácmido recombinante, codificador de Aurora-A. Se extrajo ADN bácmido de un cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas BH10Bac y se transfectaron en células Sf21 de Spodoptera frugiperda cultivadas en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía suero al 10% usando reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 horas después de la transfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de cultivo de Sf21s en suspensión que contenía 1 x 10^{7} células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 horas después de la infección y se determinó el contenido de virus usando un procedimiento clásico de valoración en placa. Se emplearon poblaciones madre de virus para infectar células Sf9 y "High 5" con una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 3 para determinar la expresión de la proteína Aurora-A recombinante.

Para la expresión a gran escala de actividad de Aurora-A cinasa, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 enriquecido con suero fetal de bovino al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2% en un equipo de rodillos Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular alcanzó 1,2 x10^{6} células ml^{-1} se infectaron con virus recombinante Aurora-A puro en placa con una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Se descongelaron pellas de células de insecto congeladas que contenían un total de 2,0 x 10^{8} células y se diluyeron con tampón de lisis (HEPES (ácido N-(2-hidroxietilpiperazin)-N'-(2-etanosulfónico)) 25 mM, pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, NaF 25 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM, imidazol 2 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml para 3 x 10^{7} células. Se llevó a cabo la lisis usando un homogeneizador Dounce, tras de lo cual se centrifugó el lisado a 41.000 g durante 35 minutos. Se transfirió por bombeo sobrenadante aspirado a una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro, que contenía 500 \mul de agarosa Ni NTA (ácido nitrilo-tri-acético) (Qiagen, producto no 30250) que había sido equilibrada en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de línea de base de absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM, pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 20 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). La proteína Aurora-A fijada fue eluída de la columna usando tampón de elución (HEPES 25 mM, pH 7,4 a 4ºC, KCI 100 mM, imidazol 400 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) correspondiente al valor máximo de la absorbancia UV. La fracción de elución, que contenía Aurora-A cinasa activa, se dializó exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM; Nonidet P40 al 0,25% (v/v), ditiotreitol 1 mM).

Cada nuevo lote de enzima de Aurora-A se valoró en el análisis por dilución con diluyente enzimático (Tris-HCl 25 mM pH 7,5; KCl 12,5 mM; DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó enzima madre en proporción 1 a 666 con diluyente enzimático y se usaron 20 \mul de enzima diluida para cada pocillo de análisis. Los compuestos de ensayo (a una concentración 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyeron con agua y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos de las placas para valoración. Los pocillos testigos "total" y "blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de enzima recién diluida a todos los pocillos, salvo los pocillos de "blanco". Se añadieron veinte microlitros de diluyente enzimático a los pocillos de "blanco". Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl_{2} 6,25 mM, ATP 6,25 mM, substrato peptídico 7,5 \muM [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contenía [\gamma^{33}P]ATP 0,2 \muCi (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500Ci/mmol) a todos los pocillos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pocillos. Se capturó el substrato peptídico en nitrocelulosa cargada positivamente P30 filtermat (Whatman) usando un recolector para placas de 96 pocillos (TomTek) y se analizó después la incorporación de ^{33}P con un contador Beta para placas. Se usaron los valores testigo del "blanco" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.

En este ensayo, los compuestos de la invención proporcionan una inhibición del 50% de la actividad enzimática a concentraciones de 0,0001 \muM hasta 1,5 \muM y en particular el compuesto 8 de la Tabla 3 proporcionó una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración 0,01 \muM y el compuesto 13 de la Tabla 3 proporcionó una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración 0,001 \muM.

(b) Ensayo in vitro de inhibición de Aurora-B cinasa

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina-treonina cinasa. El ADN que codifica Aurora-B puede ser obtenido por la síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de serina-treonina cinasa. En el caso de Aurora-B, la secuencia codificante fue aislada de ADNc por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y clonada en el sistema pFastBac de una forma similar a la descrita anteriormente para Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una proteína Aurora-B marcada con 6-histidina).

Para la expresión a gran escala de actividad de Aurora-B cinasa, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC, en medio TC100 enriquecido con suero fetal bovino al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2%, en un equipo de rodillos Wheaton a 0,3 rad/s (3 r.p.m.). Cuando la densidad celular alcanzó las 1,2x10^{6} células ml^{-1} fueron infectadas con virus recombinante de Aurora-B puro en placa, con una multiplicidad de infección de 1, y se cosecharon 48 horas después. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Se descongelaron pellas de células de insecto congeladas que contenían un total de 2,0 x 10^{8} células y se diluyeron con tampón de lisis (HEPES (ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]) 50 mM, pH 7,5 a 4ºC, Na_{3}VO_{4} 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM, ditiotreitol 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 2 x 10^{7} células. Se realizó la lisis usando un homogeneizador con dispositivo de ultrasonidos, después de lo cual se centrifugó el lisado a 41.000 g, durante 35 minutos. Se transfirió por bombeo sobrenadante aspirado a una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro que contenía 1,0 ml de CM Sepharose Fast Flow (de flujo rápido) (Amersham Pharmacia Biotech) que se había equilibrado en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de línea de base de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado (HEPES 50 mM, pH 7,4 a 4ºC, ditiotreitol 1 mM). Se eluyó de la columna la proteína B Aurora-B fijada, usando un gradiente de tampón de elución (HEPES 50 mM, pH 7,4 a 4ºC, NaCl 0,6 M, ditiotreitol 1 mM, pasando desde 0% de tampón de elución a 100% de tampón de elución en el transcurso de 15 minutos, con un caudal de 0,5 ml/min). Se recuperaron las fracciones de elución (1,0 ml) correspondientes al pico de absorbancia en UV. Las fracciones de elución fueron dializadas exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM, pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM, 0,05% (v/v) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), ditiotreitol 1 mM). Se analizaron las fracciones dializadas en cuanto a actividad de la Aurora-B cinasa.

Se valoró cada nuevo lote de enzima Aurora-B, en el ensayo, por dilución con diluyente de enzima (Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, KCl 12,5 mM, DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó enzima madre en la proporción 1 a 40 con diluyente para enzima, y se usaron 20 \mul de enzima diluida para cada pocillo de análisis. Los compuestos de ensayo (a una concentración 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua, y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a pocillos en las placas para análisis. Los pocillos testigos "total" y "blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de enzima recién diluida a todos los pocillos, salvo a los pocillos de "blanco". Se añadieron veinte microlitros de diluyente enzimático a los pocillos de "blanco". Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl_{2} 6,25 mM, ATP 37,5 mM, substrato peptídico 25 \muM [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contenía 0,2 \muCi [\gamma^{33}P]ATP (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500Ci/mmol) a todos los pocillos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pocillos. Se capturó el substrato peptídico en nitrocelulosa cargada positivamente P30 filtermat (Whatman) usando un recolector de placas de 96 pocillos (TomTek) y se analizó después la incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Se usaron valores testigos del "blanco" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.

(c) Ensayo in vitro de proliferación celular

Se pueden usar este y otros ensayos para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de líneas celulares de mamíferos, adherentes, por ejemplo, la línea celular tumoral humana SW620 (ATCC CCL-227). Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la incorporación del análogo de timidina 5'-bromo-2'-desoxi-uridina (BrdU) al ADN celular. Típicamente, se sembraron SW620 u otras células adherentes a razón de 1x10^{5} células por pocillo en medio L-15 (GIBCO) más 5% de suero fetal de bovino, 1% de L-glutamina (100 \mul/pocillo) en placas de 96 pocillos para cultivo de tejidos, tratadas (Costar), y se dejó adherirse toda la noche. Al día siguiente, se añadió dosificadamente a las células el compuesto (diluido a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO usando L-15 (con 5% de FCS, 1% de L-glutamina). Se incluyeron en cada placa pocillos testigo no tratados, y pocillos que contenían un compuesto del que se sabe que proporciona 100% de inhibición de la incorporación de BrdU. Después de 48 horas en presencia/ausencia de compuesto de ensayo se determinó la capacidad de las células para incorporar BrdU en un periodo de marcado de 2 horas, usando un juego de ensayo Cell Proliferation BrdU ELISA (ELISA para BrdU y proliferación celular) de Boehringer (Roche) (número de catálogo 1 647 229) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En pocas palabras, se añadieron a cada pocillo 15 \mul de reactivo de marcado con BrdU (diluido 1:100 en medio - L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina) y se devolvió la placa a una incubadora humidificada (+5% de CO_{2}) a 37ºC, durante 2 horas. Después de 2 horas, se retiró el reactivo de marcado por decantación y golpeando la placa en una toalla de papel. Se añadió solución FixDenat (50 \mul por pocillo) fue añadida y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 45 min con agitación por sacudidas. Se eliminó la disolución FixDenat decantando y golpeando la placa invertida en una toalla de papel. Después se lavó la placa una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se añadieron 100 \mul /pocillo de disolución de anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluido 1:100 en tampón de dilución de anticuerpo). Después se incubó la placa durante 90 minutos a temperatura ambiente, con agitación por sacudidas. Se eliminó el anticuerpo Anti-BrdU-POD no fijado, decantando y lavando la placa 4 veces con PBS antes de secarla con papel secante. Se añadió disolución de substrato TMB (100 \mul/pocillo) y se incubó durante aproximadamente 10 minutos, a temperatura ambiente, con agitación por sacudidas, hasta que se observó un cambio de color. Entonces se determinó la densidad óptica de los pocillos a una longitud de onda de 690 nm usando un lector de placas Titertek Multiscan. Se usaron los valores de los pocillos tratados con compuesto, de los testigos no tratado y de los testigos con 100% de inhibición, para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio un 50% de inhibición de incorporación de BrdU. Los compuestos de la invención son activos a concentraciones de 0,001 \muM hasta 10 \muM en este ensayo, y en particular el compuesto 8 de la Tabla 3 era activo
a una concentración de 0,086 \muM y el compuesto 13 de la Tabla 3 era activo a una concentración de 0,079 \muM.

(d) Ensayo de análisis in vitro del ciclo celular

Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para detener a las células en fases específicas del ciclo celular. Se podrían usar muchas líneas celulares de mamíferos diferentes en este análisis, y en la presente memoria se incluyen células SW620 como ejemplo. Se sembraron células SW620 a razón de 7 x 10^{5} células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina). Después se incubaron los matraces durante la noche en una incubadora humidificada, a 37ºC, con CO_{2} al 5%. Al día siguiente se añadieron a cada matraz 5 \mul de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) que contenía la concentración apropiada del compuesto de prueba solubilizado en DMSO. También se incluyó un tratamiento testigo sin compuesto (DMSO al 0,5%). Después se incubaron las células durante un tiempo definido (24 horas) con el compuesto. Después de este tiempo se aspiró el medio de las células y se lavaron éstas con 5 ml de PBSA estéril precalentado (a 37ºC), después se despegaron del matraz por breve incubación con tripsina, y seguidamente fueron resuspendidas en 5 ml de albúmina sérica de bovino al 1% (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. A continuación se centrifugaron las muestras a 2200 rpm durante 10 minutos. Se aspiró el sobrenadante para dejar 200 \mul de la disolución de PBS/BSA. La pella fue resuspendida en estos 200 \mul de solución pipeteando 10 veces para crear una suspensión de células individuales. A cada suspensión de células se añadió lentamente un mililitro de etanol al 80% enfriado con hielo, y se conservaron las muestras a -20ºC durante una noche o hasta que se las necesitaba para la tinción. Se reunieron las células en una pella por centrifugación, se eliminó el etanol por aspiración, y se resuspendieron las pellas en 200 \mul de PBS que contenía 100 \mug/ml de ARNsa (Sigma Aldrich) y 10 \mug/ml de yoduro de propidio (Sigma Aldrich). Las suspensiones celulares fueron incubadas a 37ºC durante 30 minutos, se añadieron 200 \mul adicionales de PBS y se conservaron las muestras en la oscuridad a 4ºC durante una noche.

Después, cada muestra fue aspirada con una jeringuilla 10 veces usando una aguja de calibre 21. A continuación se transfirieron las muestras a tubos LPS y se analizó el contenido de ADN en cada célula por separación celular activada por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Típicamente, se contaron 30.000 casos y se registraron usando el programa informático CellQuest v1.1 (Verity Software). Se calculó la distribución de la población dentro del ciclo celular usando el programa informático Modfit (Verity Software), y se expresó como porcentaje de células con contenido de ADN 2N (G0/G1), 2N-4N (fase S) y con 4N (G2/M).

El siguiente Esquema ilustra el método general de preparación de compuestos de la presente invención.

Esquema 1

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Esquema 2

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La invención será ilustrada ahora con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar cuando sea apropiado las técnicas clásicas conocidas para el químico experto y las técnicas análogas a éstas descritas en estos Ejemplos, y en los cuales, salvo que se especifique de otra manera:

(i): las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante evaporación rotatoria en vacío y los procedimientos de elaboración fueron llevados a cabo después de eliminar por filtración sólidos residuales tales como los agentes de secado;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, a menos que se indique otra cosa o a menos que la persona experta trabajase de otra manera en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;

(iii): la cromatografía en columna (por el procedimiento de elución rápida) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC, por sus siglas en inglés) se llevaron a cabo en sílice Merck Kieselgel (artículo 9385);

(iv): los rendimientos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;

(v): las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) fueron confirmadas de forma general por las técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y espectroscopía de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d_{6}) (a menos que se especifique otra cosa) en la escala delta (en partes por millón (ppm) campo abajo desde el tetrametilsilano) usando uno de los cuatro instrumentos siguientes:

-: \vtcortauna espectrómetro Gemini 2000 de Varian que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz

-: \vtcortauna espectrómetro DPX300 de Bruker que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz

-: \vtcortauna espectrómetro EX 400 de JEOL que operaba a una intensidad de campo de 400 MHz

-: espectrómetro Avance 500 de Bruker que operaba a una intensidad de campo de 500 MHz. Las multiplicidades de pico se indican de la manera siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; c, cuadruplete; qu, quintete; m, multiplete; s a, singlete ancho;

(vi): se llevó a cabo la síntesis robótica usando un robot XP de Zymate, con adiciones de disolución mediante una Master Laboratory Station de Zymate y se agitó mediante una RS5000 Reacto-Station de Stem a 25ºC;

(vii): la elaboración y la purificación de las mezclas de reacción de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando un HT 4 de Genevac; la cromatografía en columna se realizó usando un sistema Anachem Sympur MPLC sobre sílice, usando columnas de 27 mm de diámetro, rellenas con sílice Merck (60 \mum, 25 g); las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema de micromasas Waters 2890/ZMD usando lo siguiente, y se citan como tiempo de retención (TR) en minutos:

Columna:: Symmetry C18 de Waters, 3,5 \mum, 4,6 x 50 mm

Disolvente A:: H_{2}O

Disolvente B:: CH_{3}CN

Disolvente C:: MeOH + 5% HCOOH

Caudal:: 2,5 ml/minuto

Tiempo de funcionamiento:: 5 minutos con un gradiente de 4,5 minutos de 0-100% de C

Longitud de onda:: 254 nm, ancho de banda 10 nm

Detector de masas:: Micromass ZMD

Volumen de inyección:: 0,005 ml

(viii): los análisis mediante LCMS analítica para compuestos que no habían sido preparados por síntesis robótica se realizó en un sistema Alliance HT de Waters usando lo siguiente, y se citan como tiempo de retención (TR) en minutos:

Columna:: Phenomenex Max-RP 80A 2,0 mm x 5 cm

Disolvente A:: Agua

Disolvente B:: Acetonitrilo

Disolvente C:: Metanol/1% de ácido fórmico o agua/1% de ácido fórmico

Caudal:: 1,1 ml/min

Tiempo de funcionamiento:: 5 minutos con un gradiente de 4,5 minutos de 0-95% de B + disolvente C constante al 5%

Longitud de onda:: 254 nm, ancho de banda 10 nm

Volumen de inyección:: 0,005 ml

Detector de masas:: Micromass ZMD

(ix): la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa fue realizada tanto en

-: \vtcortauna un instrumento LCMS preparativa Waters, con el tiempo de retención (TR) medido en minutos:

Columna:: Hypersil \beta-basic (21 x 100 mm), 5 \mum

Disolvente A:: Agua/ 0,1% de carbonato de amonio

Disolvente B:: Acetonitrilo

Caudal:: 25 ml/minuto

Tiempo de funcionamiento:: 10 minutos con un gradiente de 7,5 minutos de 0-100% de B

Longitud de onda:: 254 nm, ancho de banda 10 nm

Volumen de inyección:: 1-1,5 ml

Detector de masas:: Micromass ZMD

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-: \vtcortauna como en un instrumento de HPLC preparativa Gilson, con el tiempo de retención (TR) medido en minutos:

Columna:: Phenomenex Luna2 C18 de 21 mm x 15 cm

Disolvente A:: Agua + 0,1% de ácido trifluoracético

Disolvente B:: Acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoracético

Caudal:: 21 ml/minuto

Tiempo de funcionamiento:: 20 minutos con diversos gradientes de 10 minutos de 5-100% de B

Longitud de onda:: 254 nm, ancho de banda 10 nm

Volumen de inyección:: 0,1-4,0 ml

(x): de forma general, los compuestos intermedios no fueron caracterizados totalmente y la pureza fue evaluada mediante análisis por cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés), HPLC, infrarrojos (IR), espectroscopía de masas (MS, por sus siglas en inglés) o RMN.

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TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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TABLA 6

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TABLA 7

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Ejemplo 1 Preparación del compuesto 1 de la Tabla 1 - 2-(3-{[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-fenilacetamida

Se hizo reaccionar ácido (5-((6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il) acético (300 mg, 0,68 mmol) en dimetilformamida (5 ml) con anilina (62 \mul, 0,68 mmol) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (260 mg, 0,68 mmol) y diisopropiletilamina (420 \mul, 2,38 mmol) a 40ºC durante 36 horas. Se evaporó en vacío el disolvente, se añadió agua al residuo, y se acidificó la mezcla (con ácido clorhídrico 6,0 N) hasta pH 3-4. Se evaporó el agua, y se disolvió el residuo en metanol, se adsorbió en gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. La elución con metanol: amoniaco: diclorometano (9:1:90) proporcionó el Compuesto 1 de la Tabla 1 (216 mg, rendimiento 62%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 518,6 (M+H)+.

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El ácido (5-((6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acético, empleado como material de partida, se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se calentó 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (227 mg, 0,64 mmol) en pentan-2-ol (12 ml) y ácido clorhídrico 6,0 N (0,25 ml, 1,5 mmol) a 120ºC durante 2 horas en presencia de (5-amino-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (100 mg, 0,64 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción, se separó el sólido por filtración, se secó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol: amoniaco: diclorometano (9:1:90) para proporcionar (5-((6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (251 mg, rendimiento 85%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 457,6 (M+H)+.

b): Se calentó (5-((6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (2,44 g, 5,35 mmol) en metanol (61 ml) y disolución acuosa 2,0 N de hidróxido sódico (61 ml, 122 mmol) a 80ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se evaporó en vacío el metanol, y se añadió ácido clorhídrico 6,0 N (para acidificar la mezcla hasta pH 3-4). Se evaporó en vacío el metanol residual, y el sólido se purificó mediante cromatografía sobre un copolímero Oasis (Waters) para proporcionar ácido 5-((6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acético (1,64 g, rendimiento 36%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (m, 2 H), 4,08 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 443,6 (M+H)+.

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Ejemplo 2 Preparación de Compuesto 2 de la Tabla 1 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero partiendo de 3-fluoroanilina (37 \mul, 0,41 mmol) proporcionó el Compuesto 2 de la Tabla 1 (34 mg, rendimiento 19%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 536,6 (M+H)+.

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Ejemplo 3 Preparación de Compuesto 3 de la Tabla 2 - 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida

Se hizo reaccionar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acético (7,83 g, 20 mmol) en dimetilformamida (78 ml) con 3-fluoroanilina (2,44 g, 22 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (4,2 g, 22 mmol), 2-hidroxipiridin-1-óxido (2,22 g, 20 mmol) y diisopropiletilamina (2,8 g, 22 mmol) a 50ºC durante 1,7 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación en vacío, se trituró el residuo con agua (dos veces), y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (95:3 hasta 85:15) para proporcionar el Compuesto 3 de la Tabla 2 (4,5 g, rendimiento 46%) en forma de un sólido de color beis:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 485,6 (M+H)+.

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El ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-acético, empleado como material de partida, se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se calentó a reflujo durante 21 horas una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (157 g, 649 mmol), acetato sódico (106 g, 1,29 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (90 g, 1,29 mol) y ácido acético (500 ml). Se evaporó el disolvente y se añadieron al residuo hielo y agua (1000 ml), formando un sólido pegajoso. Se neutralizó la mezcla con disolución acuosa de hidróxido de sodio y después se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). Se lavó la disolución orgánica con hidróxido sódico 1,0 N (100 ml) y con salmuera (100 ml), y después se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación del disolvente en vacío, la trituración del residuo con hexano: acetato de etilo (3:1) y la separación del sólido mediante filtración con succión proporcionaron 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo (123 g, rendimiento 80%) en forma de un sólido pardo:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H):

: MS (-ve ESI): 238 (M-H)^{-} .

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b): Se añadió lentamente acético ácido (17 ml) sobre ácido nítrico (40 ml, 440 mmol) a 5ºC. Se añadió 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo en polvo (10 g, 42 mmol), y se calentó la mezcla hasta 23ºC en el transcurso de 10 minutos. Se produjo una exotermia, y se controló la temperatura en < 30ºC empleando un baño de hielo. Se agitó la mezcla a 23 ºC durante 20 horas, y después se vertió sobre hielo/agua (1000 ml). Tras agitar durante dos horas, se separó por filtración con succión el sólido amarillo, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar 4-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (10,1 g, rendimiento 85%) en forma de un sólido amarillo:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H):

: MS (-ve ESI): 283 (M-H)^{-} .

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c): Se agitó rápidamente a 20ºC una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (46 g, 162 mmol), bicarbonato sódico (95 g, 1,13 mol), agua (750 ml), diclorometano (550 ml) y cloruro de tetrabutilamonio (30 g, 108 mmol), y se trató en porciones con ditionito sódico (66 g, 379 mmol) en el transcurso de 2 horas. Se agitó la mezcla durante 1 hora adicional, y luego se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 200 ml), se lavó con agua (300 ml) la disolución orgánica combinada, y se secó sobre sulfato magnésico. Se concentró la disolución hasta 250 ml y se añadió ácido clorhídrico 4,0 N en 1,4-dioxano (150 ml, 0,6 mol). Después se diluyó la reacción con dietiléter (1000 ml) y se enfrió sobre hielo. El sólido resultante se separó mediante filtración con succión, y se lavó con dietiléter. Se agitó el sólido en metanol (1000 ml), se añadió disolución de bicarbonato sódico (800 ml) (pH 8) y se agitó la mezcla durante 1 hora. El sólido se separó mediante filtración con succión, se lavó con agua, con metanol, y se secó en vacío para proporcionar 2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzonitrilo (34 g, rendimiento 82%) en forma de un sólido de color pardo claro:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 254 (M+H)+.

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d): Se trató 2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzonitrilo (100 g, 394 mmol) en tolueno (1400 ml) con dimetilformamida dimetilacetal (100 ml, 940 mmol) a reflujo, con lenta destilación del disolvente con el fin de mantener la temperatura interna en 105ºC. Al cabo de 3 horas se enfrió la disolución, y se filtró para eliminar una pequeña cantidad de sólido. Se evaporó en vacío el filtrado, se trituró con dietiléter el residuo, se separó el sólido mediante filtración con succión, y se secó en vacío para proporcionar N'-(5-(benciloxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (110 g, rendimiento 90%) en forma de un sólido pardo:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 310 (M+H)^{+}

: MS (-ve ESI): 308 (M-H)^{-} .

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e): Se calentaron a reflujo durante 15 minutos N'-(5-(benciloxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (110 g, 356 mmol) y ácido trifluoro-acético (600 ml). Se evaporó en vacío la reacción, y después se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se trituró con dietiléter, y se separó el sólido mediante filtración con succión. Se secó en vacío el sólido para proporcionar N'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (112 g, rendimiento 95%) en forma de la sal de trifluoroacetato, de color pardo claro:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 220 (M+H)^{+}

: MS (-ve ESI): 218 (M-H)^{-} .

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f): Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de N'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (21,9 g, 66 mmol), carbonato de cesio (998 g, 300 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (11 ml, 110 mmol) en acetonitrilo (300 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, y se evaporó en vacío el disolvente. Se añadió agua (200 ml) y el conjunto se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Se lavó con salmuera (50 ml) la disolución orgánica, y se secó sobre sulfato magnésico. Se evaporó en vacío el disolvente, y el residuo se trituró con dietiléter. Se separó el sólido mediante filtración con succión, y se secó en vacío para proporcionar N'-(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (17,7 g, rendimiento 91%) en forma de un sólido blanco:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,89 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 296,4 (M+H)+.

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g): Se calentó N'-(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (230 mg, 0,78 mmol) en acético ácido (0,7 ml) junto con (5-amino-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (110 mg, 0,74 mmol) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se evaporó en vacío el ácido acético, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol: amoniaco: diclorometano (9:1:90), para proporcionar (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (219 mg, rendimiento 69%) en forma de un sólido de color crema:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 406,5 (M+H)+.

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h): Se agitó (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-acetato de metilo (100 mg, 0,247 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 ml)/agua (0,6 ml) con hidróxido de litio (21 mg, 0,493 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 6,0 N hasta pH 4, y se separó el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acético (72 mg, rendimiento 75%) en forma de un sólido de color beis:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 392,5; 394,5 (M+H)^{+}.

: Como alternativa, se calentó a reflujo N'-(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (14,78 g, 50 mmol) en ácido acético (40 ml) junto con ácido (5-amino-1H-pirazol-3-il)acético (8,1 g, 57,5 mmol) durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (250 ml) a la mezcla, y se recuperó el sólido mediante filtración con succión. Se lavó el sólido con i) agua, ii) acetato de etilo y iii) dietiléter, y se secó en vacío a 50ºC para proporcionar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acético en forma de un sólido amarillo (13,6 g, rendimiento 69%):

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i): Se añadió ácido (5-amino-1H-pirazol-3-il)acético (3,02 g, 0,022 mmol) en metanol (32 ml) a una mezcla de metanol (32 ml) y cloruro de tionilo (3,15 ml) a 0ºC. Se agitó durante 18 horas la mezcla resultante, se evaporó, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol: amoniaco: diclorometano (9:1:90), para proporcionar (5-amino-1H-pirazol-3-il)-acetato de metilo (1,58 g, rendimiento 48%):

: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 5,52 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).

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Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 4 de la Tabla 2 - 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida

Se hizo reaccionar una suspensión de ácido 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (3,91 g, 10 mmol) en dimetilformamida (20 ml), con 3,5-difluoroanilina (1,42 g, 11 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (2,01 g, 10,5 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (1,11 g, 10 mmol) a 60ºC durante 1,75 horas. Se evaporó en vacío el disolvente, y el residuo se trituró dos veces con agua. La pasta húmeda resultante se disolvió en una mezcla de diclorometano: metanol (80:20), se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (desde 95:5 hasta 85:15) para proporcionar el Compuesto 4 de la Tabla 2 (2,45 g, rendimiento 49%) en forma de un sólido de color beis:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 503,5; 505,5 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 5 Preparación del Compuesto 5 de la Tabla 2 - 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Se suspendió ácido 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (3,91 g, 10 mmol) en piridina (20 ml) en presencia de 2,3-difluoroanilina (1,55 g, 12 mmol) bajo argón a 0ºC. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (1,53 g, 10 mmol) en acetato de etilo (2 ml) a 0ºC, y se dejó que la mezcla resultante se calentase hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml) y dietiléter (50 ml), dando como resultado la precipitación de un sólido de color rojo. El sólido se separó mediante filtración con succión, se secó y se resuspendió en agua (100 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se ajustó el pH a 7 mediante la adición de disolución acuosa 1,5 N de hidróxido amónico. Tras agitar durante 15 minutos, se separó el sólido, se secó, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano: metanol (95/5) y polaridad incrementada hacia diclorometano: amoniaco metanólico (95:2) proporcionó el Compuesto 5 de la Tabla 2 en forma de un sólido de color rosa (2,55 g, rendimiento 50%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 503,9 (M+H)+.

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Ejemplo 6 Preparación del Compuesto 6 de la Tabla 2 - N-(3-clorofenil)-2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-acetamida

Se disolvió ácido 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (1,3 g, 3 mmol) en dimetilformamida (13 ml) y se hizo reaccionar con 3-cloroanilina (536 mg, 4,2 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodimida (919 mg, 3,9 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (433 mg, 3,9 mmol) a 50ºC durante 1,5 horas. Se evaporó en vacío el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano: metanol (95:5) y polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol (9:1) proporcionó el Compuesto 6 de la Tabla 2 (710 mg, rendimiento 47%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 501,44 (M+H)+.

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Ejemplo 7 Preparación del compuesto 7 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Se hizo reaccionar 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (97 mg, 0,2 mmol) en dimetilacetamida (1 ml) con 2-(etilamino)etanol (53 mg, 0,6 mmol) a 90ºC durante 8 horas. Se enfrió la mezcla y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el Compuesto 7 de la Tabla 3 (36 mg, rendimiento 33%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,83-6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,26 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)+.

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Ejemplo 8 Preparación del Compuesto 8 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de L-prolinol (121 mg, 0,25 mmol) proporcionó el Compuesto 8 de la Tabla 3 (86 mg, rendimiento 62%) en forma de un sólido blanquecino:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)+.

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Ejemplo 9 Preparación del Compuesto 9 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de piperidina (85 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 9 de la Tabla 3 (31 mg, rendimiento 23%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H), 1,42 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 534,6 (M+H)+.

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Ejemplo 10 Preparación del Compuesto 10 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de pirrolidona (71 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 10 de la Tabla 3 (58 mg, rendimiento 45%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 520,6 (M+H)+.

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Ejemplo 11 Preparación del Compuesto 11 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7 pero partiendo de etanolamina (61 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 11 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 77%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,21 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 509,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 12 Preparación del Compuesto 12 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 12 de la Tabla 3 (47 mg, rendimiento 35%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,24 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)+.

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Ejemplo 13 Preparación del Compuesto 13 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (75 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 13 de la Tabla 3 (88 mg, rendimiento 67%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)+.

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Ejemplo 14 Preparación del Compuesto 14 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-amino-3-metilbutan-1-ol (103 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 14 de la Tabla 3 (40 mg, rendimiento 29%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,66 dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 552,6 (M+H)+.

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Ejemplo 15 Preparación del Compuesto 15 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 15 de la Tabla 3 (51 mg, rendimiento 37%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,20-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 549,6 (M+H)+.

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Ejemplo 16 Preparación del Compuesto 16 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-amino-1-propanol (75,1 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 16 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 61%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,23 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)+.

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Ejemplo 17 Preparación del Compuesto 17 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(4-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 4-aminobutan-1-ol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 17 de la Tabla 3 (56 mg, rendimiento 42%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,50 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)+.

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Ejemplo 18 Preparación del Compuesto 18 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 18 de la Tabla 3 (75 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,12-3,35 (m, 3H), 3,00 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)+.

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Ejemplo 19 Preparación del Compuesto 19 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 19 de la Tabla 3 (63 mg, rendimiento 44%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 6H), 1,50 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 578,7 (M+H)+.

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Ejemplo 20 Preparación del Compuesto 20 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (130 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 20 de la Tabla 3 (69 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,70-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,29 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 579,6 (M+H)+.

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Ejemplo 21 Preparación del Compuesto 21 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 21 de la Tabla 3 (91 mg, rendimiento 63%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 4H):

MS (+ve ESI): 578,7 (M+H)+.

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Ejemplo 22 Preparación del Compuesto 22 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 22 de la Tabla 3 (65 mg, rendimiento 47%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, 6H):

MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)+.

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Ejemplo 23 Preparación del Compuesto 23 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 1-aminobutan-2-ol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 23 de la Tabla 3 (79 mg, rendimiento 59%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)+.

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Ejemplo 24 Preparación del Compuesto 24 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 4-(hidroximetil)piperidina (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 24 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,6 (M+H)+.

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Ejemplo 25 Preparación del Compuesto 25 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (103 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 25 de la Tabla 3 (63 mg, rendimiento 46%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 0,95 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 552,7 (M+H)+.

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Ejemplo 26 Preparación del Compuesto 26 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]-amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de (1-amino-ciclopentil)metanol (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 26 de la Tabla 3 (69 mg, rendimiento 49%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,68-1,83 (m, 6H), 1,59 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,6 (M+H)+.

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Ejemplo 27 Preparación del Compuesto 27 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de D-prolinol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 27 de la Tabla 3 (61 mg, rendimiento 44%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)+.

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Ejemplo 28 Preparación del Compuesto 28 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de (S)-(+)-1-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 28 de la Tabla 3 (70 mg, rendimiento 53%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)+.

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Ejemplo 29 Preparación del Compuesto 29 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de (R)-(-)-1-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 29 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 61%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,14 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)+.

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Ejemplo 30 Preparación del Compuesto 30 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de (S)-(-)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 30 de la Tabla 3 (84 mg, rendimiento 63%):

\newpage

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,02-3,53 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,85-2,04 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 536,6 (M+H)+.

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Ejemplo 31 Preparación del Compuesto 31 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de (R)-(+)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 31 de la Tabla 3 (70 mg, rendimiento 52%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s ancho, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,15-4,24 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,41-2,64 (m, 4H), 2,34 (dd, 1H), 1,91-2,04 (m, 3H), 1,55 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 536,6 (M+H)+.

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Ejemplo 32 Preparación del Compuesto 32 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-((2-fluoroetil)amino)etanol (180 mg, 1,68 mmol) y llevando a cabo la reacción en N-metilpirrolidinona a 100ºC durante 8 horas proporcionó el Compuesto 32 de la Tabla 3 (12 mg, rendimiento 5%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (dd, 2H), 2,78 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,92 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 556,4 (M+H)+.

El 2-((2-fluoroetil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se añadió carbonato potásico (22 g, 159 mmol) a una solución de etanolamina (4,75 ml, 78,7 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (10,0 g, 78,7 mmol) en dioxano (100 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 10 horas. Se concentró la reacción, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano: metanol (95:5) y polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol: amoniaco (90:5:5) proporcionó 2-((2-fluoroetil)amino)etanol (7,94 g, rendimiento 74%). Este compuesto fue purificado adicionalmente mediante destilación bajo presión reducida para proporcionar 2-((2-fluoroetil)amino)etanol (3,44 g, rendimiento 32%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 9,94 (s ancho, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,07 (d, 2H).

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Ejemplo 33 Preparación del Compuesto 33 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-{(7-{2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Se hizo reaccionar 2-{3-[(7-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (160 mg, 0,25 mmol) con ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (3 ml) a 40ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, y se disolvió el residuo en una mezcla de diclorometano: metanol 9:1. Se añadió cloruro de hidrógeno (2,0 N en éter, 0,4 ml), dando como resultado la precipitación de un sólido de color beis, que fue aislado y purificado mediante LCMS preparativa para proporcionar el Compuesto 33 de la Tabla 3 en forma de un sólido de color beis (95 mg, rendimiento 58%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)+.

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La 2-{3-[(7-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente.

a): Se hizo reaccionar 4-(2-hidroxietil)piperidina (1,94 g, 15 mmol) en dimetil-formamida (20 ml) con 2-(2-bromoetoxi)-2-metilpropano (3,13 g, 17,3 mmol) a 50ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla, y se separó por filtración el sólido. Se lavó el sólido con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron para proporcionar 2-(1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il)etanol en forma de un aceite amarillo (2,35 g, rendimiento 100%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 3,63 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,30-1,45 (4H), 1,18 (s, 9H).

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b): Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (876 mg, 4 mmol) en diclorometano (2 ml), con 2-(1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il)etanol (916 mg, 4,4 mmol) en presencia de trifenilfosfina (1,2 g, 4,6 mmol) mediante la adición lenta de una disolución de azodicarboxilato de di-terc.-butilo (1,058 g, 4,6 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, y se purificó mediante cromatografía. La elución con diclorometano: acetato de etilo: metanol (5:4:1) proporcionó N'-(5-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]etoxi}-2-ciano-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetilimidoformamida (720 mg, rendimiento 42%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,18 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 431,28 (M+H)+.

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c): Se calentó a reflujo N'-(5-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]etoxi}-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (654 mg, 1,5 mmol) en ácido acético (1,35 ml), junto con ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (214 mg, 1,52 mmol), durante 45 minutos. Se evaporó el ácido acético, y se tomó el residuo en una mezcla de diclorometano: metanol 9:1. Se añadió diisopropiletilamina en exceso, y se evaporó en vacío el disolvente. Se añadió diclorometano al sólido, y éste se filtró y se secó para proporcionar ácido {3-[(7-{2-[1-(2-terc.-butoxi-etil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético en forma de un polvo blanco (530 mg, rendimiento 66%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,82 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 527,2 (M+H)+.

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d): Se hizo reaccionar ácido {3-[(7-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (210 mg, 0,4 mmol) en dimetilformamida (2,1 ml), con 3-fluoroanilina (58 mg, 0,52 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (107 mg, 0,56 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (53 mg, 0,48 mmol) a 55ºC durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano (7 ml) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (9:1) y polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol: amoniaco (9:1:0,1) proporcionó 2-{3-[(7-{2-[1-(2-terc.-butoxietil)-piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluoro-fenil)acetamida (162 mg, rendimiento 65%) en forma de un sólido de color rosa claro:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,10-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 9H), 1,51 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 620,3 (M+H)+.

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Ejemplo 34 Preparación del Compuesto 34 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (160 mg, 1,55 mmol) y llevando a cabo la reacción en N-metilpirrolidinona (2,5 ml) en presencia de yoduro potásico (103 mg, 0,62 mmol) a 60ºC durante 8 horas proporcionó el Compuesto 34 de la Tabla 3 (21 mg, rendimiento 12%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)+.

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Ejemplo 35 Preparación del Compuesto 35 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (160 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 35 de la Tabla 3 (98 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,31 (t, 6H):

MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)+.

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Ejemplo 36 Preparación del Compuesto 36 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (181 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 36 de la Tabla 3 (101 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 566,3 (M+H)+.

El 2-(isobutilamino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se añadió lentamente óxido de etileno (5,28 g, 120 mmol) en metanol (14 ml), enfriado a -60ºC, a una disolución de isobutilamina (30,7 g, 420 mmol) en metanol (100 ml) a -65ºC, bajo argón. Se dejó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró, y el aceite residual se purificó mediante destilación (130ºC @ 0,5 mm Hg) para proporcionar 2-(isobutilamino)etanol (11 g, rendimiento 78%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 4,40 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H).

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Ejemplo 37 Preparación del Compuesto 37 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(2,2-dimetilpropil)amino)etanol (203 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 37 de la Tabla 3 (111 mg, rendimiento 61%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H):

MS (+ve ESI): 580,3 (M+H)+.

El 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se añadió lentamente óxido de etileno (2,5 ml, 5,0 mmol), enfriado a -20ºC, a una disolución de (2,2-dimetilpropil)amina (13 g, 150 mmol) en metanol (15 ml) a -30ºC, bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo fue purificado mediante destilación (p. eb. 132ºC @ 9 mmHg) para proporcionar 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (6,4 g, rendimiento 97%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 3,70 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).

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Ejemplo 38 Preparación del Compuesto 38 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 38 de la Tabla 3 (33 mg, rendimiento 19%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,31 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 550,2 (M+H)+.

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El 2-(alilamino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se añadió óxido de etileno (2,5 ml, 50 mmol), enfriado a -20ºC, a una disolución de alilamina (14 g, 250 mmol) en metanol (20 ml) a -20ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas, se evaporó el disolvente, y el aceite residual se purificó mediante destilación (p. eb. 140ºC @ 14 mmHg) para proporcionar 2-(alilamino)etanol (4,2 g, rendimiento 84%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 5,80-5,86 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).

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Ejemplo 39 Preparación del Compuesto 39 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (153 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 39 de la Tabla 3 (48 mg, rendimiento 28%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 548,2 (M+H)+.

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El 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se añadió lentamente óxido de etileno (3,3 g, 75 mmol) en metanol (10 ml), enfriado hasta -40ºC, a una disolución de propargilamina (16,5 g, 300 mmol) en metanol (60 ml) enfriada hasta -65ºC, bajo argón. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante destilación para proporcionar 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (5 g, rendimiento 67%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 3,91 (m, 2H); 3,65 (m, 3H); 3,06 (m, 2H).

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Ejemplo 40 Preparación del Compuesto 40 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclo-propil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol, obtenido tal como ha sido descrito por Morrow, D. F. et al. en J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) proporcionó el Compuesto 40 de la Tabla 3 (22 mg, rendimiento 13%):

\newpage

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,94 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 550,2 (M+H)+.

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Ejemplo 41 Preparación del Compuesto 41 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (178 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 41 de la Tabla 3 (19 mg, rendimiento 11%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,46 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)+.

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El 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se añadió una disolución de cloruro de etiloxalilo (4,2 ml, 37,6 mmol) en diclorometano (35 ml), en el transcurso de 30 minutos, a una disolución de ciclopropilmetilamina (3 ml, 34,6 mmol) y trietilamina (7 ml) en diclorometano (35 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml), y se ajustó el pH a 3 empleando ácido clorhídrico 2,0 N. Se separó la fase orgánica, se secó (sulfato magnésico) y se concentró para proporcionar [(ciclopropilmetil)amino](oxo)acetato de etilo (5,9 g, rendimiento 100%):

: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 7,24 (s ancho, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 172 (M+H)+.

b): Se añadió una disolución de [(ciclopropilmetil)amino](oxo)acetato de etilo (5,9 g, 34,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), a temperatura ambiente, a una mezcla de complejo borano-tetrahidrofurano (130 ml de una disolución 1,0 N en THF, 130 mmol) y clorotrimetilsilano (34 ml, 268 mmol). Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas. Se añadió metanol (20 ml), y se agitó la reacción durante 30 minutos más antes de diluir con diclorometano, y seguidamente añadir una disolución concentrada de ácido clorhídrico (4 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se basificó con amoniaco metanólico (7 N), y el sólido resultante se filtró y se lavó con diclorometano. Se recuperaron las fases orgánicas, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano seguida por polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol (95:5), diclorometano: amoniaco metanólico (9:1) proporcionó 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol en forma de un líquido de color amarillo pálido (2,99 g, rendimiento 75%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 3,66 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

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Ejemplo 42 Preparación del Compuesto 42 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (178 mg, 1,55 mmol - obtenido tal como ha sido descrito por D.F. Morrow et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) proporcionó el Compuesto 42 de la Tabla 3 (42 mg, rendimiento 24%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,69 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)+.

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Ejemplo 43 Preparación del Compuesto 43 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-(ciclopentilamino)etanol (200 mg, 1,55 mmol - obtenido tal como ha sido descrito por D.F. Morrow et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) proporcionó el Compuesto 43 de la Tabla 3 (30 mg, rendimiento 17%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 3H):

MS (+ve ESI): 578,3 (M+H)+.

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Ejemplo 44 Preparación del Compuesto 44 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((2,2-dimetoxietil)amino)etanol (231 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 44 de la Tabla 3 (89 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,37 (m, 6H), 2,29 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)+.

El 2-((2,2-dimetoxietil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente.

Se hizo reaccionar etanolamina (4 ml, 66,3 mmol) en dioxano (50 ml) en presencia de carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol) con 2-bromo-1,1-dimetoxietano (5 ml, 42,3 mmol) a 75ºC durante 6 horas. Se filtró el sólido, y se lavó con dioxano. Se concentró la fase orgánica recuperada, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano seguido de polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol (97:3), diclorometano: amoniaco metanólico (94:6) proporcionó 2-((2,2-dimetoxietil)amino)etanol (2,4 g, rendimiento 38%) en forma de un líquido de color amarillo pálido:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, AcOD): 4,64 (t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (s, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,93 (m, 2H).

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Ejemplo 45 Preparación del Compuesto 45 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-difluoroetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((2,2-difluoroetil)amino)etanol (194 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 45 de la Tabla 3 (27 mg, rendimiento 15%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 574,3 (M+H)^{+},

El 2-((2,2-difluoroetil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se hizo reaccionar difluoroacetato de metilo (5 g, 45 mmol) en acetonitrilo (50 ml), con etanolamina (2,66 ml, 45,4 mmol) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, y el aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (96:4) y después diclorometano: amoniaco metanólico (94:6) para proporcionar 2,2-difluoro-N-(2-hidroxietil)acetamida (6,18 g, rendimiento 98%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,76 (s ancho, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,22 (t, 2H):

: MS (+ve ESI): 140 (M+H)+.

b): Se añadió gota a gota complejo borano-tetrahidrofurano (40 ml de una disolución 1,0 N en THF, 40 mmol), a 0ºC, a una disolución de 2,2-difluoro-N-(2-hidroxietil)acetamida (2,78 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente, y después se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (6 ml). Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : amoniaco metanólico (96:4) y después diclorometano: amoniaco metanólico (94:6) proporcionó 2-((2,2-difluoroetil)amino)etanol (0,97 g, rendimiento 39%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 6,40 (m, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,11 (t, 2H).

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Ejemplo 46 Preparación del Compuesto 46 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (221 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 46 de la Tabla 3 (77 mg, rendimiento 41%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 606,2 (M+H)+.

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El 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se hizo reaccionar 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano (5,5 ml, 51,65 mmol) en dioxano (50 ml) en presencia de carbonato potásico (14,15 g, 102,5 mmol) con etanolamina (3,0 ml, 51 mmol) a 60ºC durante 36 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (95:5) y después polaridad incrementada hacia diclorometano: amoniaco metanólico (95:5) proporcionó 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (4,47 g, rendimiento 55%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H).

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Ejemplo 47 Preparación del Compuesto 47 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutil-metil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (200 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 47 de la Tabla 3 (87 mg, rendimiento 49%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,19-3,34 (m, 6H), 2,75-3,03 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 6H):

MS (+ve ESI): 578,3 (M+H)+.

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El 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se añadió lentamente cloruro de ciclobutanocarbonilo (5 ml, 43,8 mmol) a una disolución de glicinato de etilo (5,86 g, 42 mmol) en diclorometano (100 ml) y trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) a 0ºC. Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1,0 N y se separó la fase orgánica, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó en vacío para proporcionar un sólido amarillo. La recristalización en diclorometano: éter de petróleo proporcionó N-(ciclobutil-carbonil)glicinato de etilo en forma de un sólido blanco (7,78 g, rendimiento 100%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,08 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).

b): Se añadió N-(ciclobutilcarbonil)glicinato de etilo (7,6 g, 41 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a complejo borano-tetrahidrofurano (100 ml de una disolución 1,0 N en tetrahidrofurano, 100 mol) y se calentó a 60ºC durante 24 horas. Se añadió complejo borano-tetrahidrofurano adicional (20 ml) a la mezcla, y se continuó calentando durante 8 horas más. Después se diluyó lentamente la mezcla de reacción con metanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió lentamente una disolución concentrada de ácido clorhídrico (6 ml), y seguidamente se diluyó con diclorometano. Se separó por filtración el sólido que había precipitado, y se lavó con diclorometano. Se secó (sulfato magnésico) la fase orgánica, se concentró, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (96:4) y después diclorometano: amoniaco metanólico (94:6) proporcionó 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (4,16 g, rendimiento 78%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,38 (s ancho, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H).

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Ejemplo 48 Preparación del Compuesto 48 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((2-metoxietil)amino)etanol (184 mg, 1,55 mmol - obtenido según A.A. Santilli et al., J. Heterocicl. Chem. 1972, 9, 309-13) proporcionó el Compuesto 48 de la Tabla 3 (37 mg, rendimiento 21%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,35-3,53 (m, 4H), 3,14 (t, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,29 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)+.

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Ejemplo 49 Preparación del Compuesto 49 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 34, pero partiendo de 2-((1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino)etanol (227 mg, 1,55 mmol) proporcionó el Compuesto 49 de la Tabla 3 (105 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,34-3,55 (m, 6H), 2,31 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 596,3 (M+H)+.

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El 2-((1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino)etanol empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se hizo reaccionar 2-(bromometil)-1,3-dioxolano (4,4 ml, 42,5 mmol) en dioxano (60 ml) con etanolamina (4 ml, 66,3 mmol) en presencia de carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol) a 75ºC durante 7 horas. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (97:3) y después diclorometano: amoniaco metanólico (94:6), para proporcionar 2-((1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino)etanol (1,90 g, rendimiento 24%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 5,17 (t, 1H), 3,86-4,04 (m, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).

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Ejemplo 50 Preparación del Compuesto 50 de la Tabla 3 - 2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 3, pero partiendo de ácido (3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (2,05 g, 5 mmol) proporcionó el Compuesto 50 de la Tabla 3 en forma de un sólido blanquecino (1,45 g, rendimiento 58%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,72-6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H):

MS (+ve ESI): 499,1 (M+H)+.

\newpage

El ácido (3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se hizo reaccionar una disolución de N'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (3,29 g, 1,5 mmol) en dimetilformamida (33 ml) y carbonato potásico (4,14 g, 30 mmol), con 1-bromo-4-clorobutano (3,86 g, 2,5 mmol) a 60ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó (sulfato magnésico) la fase orgánica, se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano: acetato de etilo (8:2) y después polaridad incrementada hacia (6:4) proporcionó N'-[5-(4-clorobutoxi)-2-ciano-4-metoxifenil]-N,N-dimetilimidoformamida en forma de un sólido blanco (3,7 g, rendimiento 80%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,87 (m, 4H).

b): Se hizo reaccionar N'-[5-(4-clorobutoxi)-2-ciano-4-metoxifenil]-N,N-dimetilimidoformamida (464 g, 15 mmol) en ácido acético (13,5 ml, 225 mmol), con ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (2,22 g, 15,8 mmol) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se diluyó con etanol (25 ml), y el precipitado resultante se separó mediante filtración con succión. Se agitó el sólido en agua durante 1 hora, se separó mediante filtración con succión, y se secó para proporcionar ácido (3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-5-il)acético (4,5 g, rendimiento 74%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,93 (m, 4H): MS (+ve ESI): 406,14 (M+H)+.

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Ejemplo 51 Preparación del Compuesto 51 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida (125 mg, 0,25 mmol) y D-prolinol (76 mg, 0,75 mmol) en presencia de yoduro potásico (83 mg, 0,5 mmol) y calentando durante 3 horas, proporcionó el Compuesto 51 de la Tabla 3 en forma de sólido de color amarillo pálido (68 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 564,3 (M+H)+.

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Ejemplo 52 Preparación del Compuesto 52 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]butoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 51, pero partiendo de 2-(isobutil amino)etanol (117 mg, 0,75 mmol) proporcionó el Compuesto 52 de la Tabla 3 en forma de sólido amarillo (88 mg, rendimiento 60%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 0,99 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)+.

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Ejemplo 53 Preparación del Compuesto 53 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 3, pero partiendo de ácido 3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (450 mg, 0,9 mmol) proporcionó el Compuesto 53 de la Tabla 3 (130 mg, rendimiento 24%):

\newpage

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H):

MS (+ve ESI): 592,2 (M+H)+.

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El ácido 3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se hizo reaccionar una disolución de N'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (3,00 g, 13,7 mmol) en diclorometano (30 ml), con (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (3,03 g, 15 mmol) en presencia de trifenilfosfina (5,38 g, 20,5 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (3,23 ml, 20,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo: éter de petróleo (2:8) y después (1:1) proporcionó (2R)-2-[(4-ciano-5-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]amino}-2-metoxifenoxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (5,4 g, rendimiento 99%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,88-8,00 (m, 1H), 6,92-7,10 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,41 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 403,3 (M+H)+.

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b): Se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-ciano-5-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]amino}-2-metoxifenoxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (5,4 g, 13 mmol) con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5:1) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (9:1) y después diclorometano: amoniaco metanólico (9:1), para proporcionar N'-{2-ciano-4-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-N,N-dimetilimidoformamida (1,5 g, rendimiento 35%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H):

: MS (+ve ESI): 330,2 (M+H)+.

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c): Se hizo reaccionar N'-{2-ciano-4-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-N,N-dimetilimidoformamida (1,23 g, 4,06 mmol) en dimetilformamida (13 ml), con 2-(2-bromoetoxi)-2-metilpropano (809 mg, 4,47 mmol) en presencia de carbonato potásico (842 mg, 6,1 mmol) a 50ºC durante 5 horas. Después se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (98:2) y después (95:5), para proporcionar N'-(5-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (908 mg, rendimiento 56%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 403,25 (M+H)+.

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d): Se hizo reaccionar N'-(5-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (300 mg, 0,74 mmol) en ácido acético (0,64 ml), con ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (110 mg, 0,78 mmol) a 120ºC durante 20 minutos. Se evaporó el disolvente, y se trituró el residuo con diclorometano para proporcionar ácido {3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (183 mg, rendimiento 47%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,25 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 499,17 (M+H)+.

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Ejemplo 54 Preparación del Compuesto 54 de la Tabla 3 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Se hizo reaccionar 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (120 mg, 0,2 mmol) con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5:2) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (9: 1) y después diclorometano: amoniaco metanólico (95:5), para proporcionar el Compuesto 54 de la Tabla 3 (40 mg, rendimiento 37%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,00 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 536,2 (M+H)+.

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Ejemplo 55 Preparación del Compuesto 55 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-acetamida (130 mg, 0,26 mmol) y pirrolidina (71 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 55 de la Tabla 3 (24 mg, rendimiento 17%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 538,5 (M+H)+.

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Ejemplo 56 Preparación del Compuesto 56 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]l-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55 pero partiendo de etanolamina (61 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 56 de la Tabla 3 (50 mg, rendimiento 36%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,23 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 528,5 (M+H)+.

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Ejemplo 57 Preparación del Compuesto 57 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 57 de la Tabla 3 (50 mg, rendimiento 35%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,25 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)+.

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 58 Preparación del Compuesto 58 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 58 de la Tabla 3 (60 mg, rendimiento 41%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,20-3,95 (m, 8H), 3,44 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 567,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 59 Preparación del Compuesto 59 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 59 de la Tabla 3 (124 mg, rendimiento 86%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,27 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)+.

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Ejemplo 60 Preparación del Compuesto 60 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 60 de la Tabla 3 (58 mg, rendimiento 37%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 596,6 (M+H)+.

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Ejemplo 61 Preparación del Compuesto 61 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (130 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 61 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 52%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,30-3,90 (m, 14H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 597,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 62 Preparación del Compuesto 62 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 62 de la Tabla 3 (67 mg, rendimiento 43%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,15 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 596,6 (M+H)+.

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Ejemplo 63 Preparación del Compuesto 63 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 63 de la Tabla 3 (105 mg, rendimiento 71%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,80-3,60 (m, 6H), 1,70-2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 568,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 64 Preparación del Compuesto 64 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 1-aminobutan-2-ol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 64 de la Tabla 3 (80 mg, rendimiento 55%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TEA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,90 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 65 Preparación del Compuesto 65 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 4-(hidroximetil)piperidina (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 65 de la Tabla 3 (54 mg, rendimiento 35%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,6 (M+H)+.

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Ejemplo 66 Preparación del Compuesto 66 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (103 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 66 de la Tabla 3 (53 mg, rendimiento 36%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 570,6 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 67 Preparación del Compuesto 67 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de D-prolinol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 67 de la Tabla 3 (83 mg, rendimiento 56%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 568,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 68 Preparación del Compuesto 68 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de L-prolinol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 68 de la Tabla 3 (85 mg, rendimiento 57%):

MS (+ve ESI): 568,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 69 Preparación del Compuesto 69 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}pro-poxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de (S)-(+)-1-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 69 de la Tabla 3 (67 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 542,5 (M+H)+.

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Ejemplo 70 Preparación del Compuesto 70 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}pro-poxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de (R)-(-)-1-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 70 de la Tabla 3 (52 mg, rendimiento 37%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):

MS (+ve ESI): 542,5 (M+H)+.

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Ejemplo 71 Preparación del Compuesto 71 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de (S)-(-)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 71 de la Tabla 3 (76 mg, rendimiento 53%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 72 Preparación del Compuesto 72 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 55, pero partiendo de (R)-(+)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 72 de la Tabla 3 (76 mg, rendimiento 53%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)+.

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Ejemplo 73 Preparación del Compuesto 73 de la Tabla 3 - N-(3,5-dilluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Se hizo reaccionar 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida (2 g, 4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml), con yoduro potásico (1,33 g, 8 mmol) y 2-(isobutilamino)etanol (1,88 g, 16 mmol), bajo argón, a 60ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol (95:5) y después diclorometano: amoniaco metanólico (95:5), para proporcionar el Compuesto 73 de la Tabla 3 (1,05 g, rendimiento 45%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 584,3 (M+H)+.

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Ejemplo 74 Preparación del Compuesto 74 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (1,83 ml, 16 mmol) proporcionó el Compuesto 74 de la Tabla 3 (900 mg, rendimiento 39%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,63 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (s ancho, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 75 Preparación del Compuesto 75 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (101 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (1,4 ml) a 110ºC durante 2,5 horas proporcionó el Compuesto 75 de la Tabla 3 (52 mg, rendimiento 33%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,90-6,10 (m, 1H), 5,50-5,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 76 Preparación del Compuesto 76 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) y calentando a 105ºC durante 12 horas proporcionó el Compuesto 76 de la Tabla 3 (50 mg, rendimiento 31%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 77 Preparación del Compuesto 77 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (130 mg, 1 mmol) y calentando a 105ºC durante 12 horas y a 125ºC durante 8 horas, proporcionó el Compuesto 77 de la Tabla 3 (40 mg, rendimiento 25%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,30 (m, 6H):

MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 78 Preparación del Compuesto 78 de la Tabla 3 - N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (131 mg, 1 mmol) y calentando a 130ºC durante 2 horas, proporcionó el Compuesto 78 de la Tabla 3 (42 mg, rendimiento 25%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 79 Preparación del Compuesto 79 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (115 mg, 1 mmol) y calentando a 80ºC durante 6 horas en presencia de yoduro potásico (93 mg, 0,56 mmol), proporcionó el Compuesto 79 de la Tabla 3 (33 mg, rendimiento 20%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87-3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,85 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 80 Preparación del Compuesto 80 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 79, pero partiendo de 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 80 de la Tabla 3 (33 mg, rendimiento 20%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,42 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,3 (M+H)+.

\newpage

Ejemplo 81 Preparación del Compuesto 81 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 73, pero partiendo de L-prolinol (1,3 ml, 13,17 mmol) y 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,63 g, 3,24 mmol) proporcionó el Compuesto 81 de la Tabla 3 (1,64 g, rendimiento 89%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 568,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 82 Preparación del Compuesto 82 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (131 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida a 70ºC durante 10 horas proporcionó el Compuesto 82 de la Tabla 3 (64 mg, rendimiento 33%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,22 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H):

MS (+ve ESI): 598,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 83 Preparación del Compuesto 83 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (700 mg, 68 mmol) y calentando a 85ºC durante 5 horas, proporcionó el Compuesto 83 de la Tabla 3 en forma de un sólido blanquecino (650 mg, rendimiento 67%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,95 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84 Preparación del Compuesto 84 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (936 mg, 80 mmol) y calentando a 90ºC durante 3,5 horas, proporcionó el Compuesto 84 de la Tabla 3 en forma de un sólido blanquecino (810 mg, rendimiento 69%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 584,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 85 Preparación del Compuesto 85 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (117 mg, 1 mmol) y yoduro potásico (103 mg, 0,62 mmol) en dimetilacetamida (2 ml) a 95ºC durante 4 horas bajo argón proporcionó el Compuesto 85 de la Tabla 3 (97 mg, rendimiento 56%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 86 Preparación del Compuesto 86 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 85, pero partiendo de 2-(ciclopentilamino)etanol (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 86 de la Tabla 3 (86 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 87 Preparación del Compuesto 87 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 87 de la Tabla 3 (134 mg, rendimiento 79%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4H):

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 88 Preparación del Compuesto 88 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 88 de la Tabla 3 (128 mg, rendimiento 75%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 89 Preparación del Compuesto 89 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(ciclopropilmetil)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 89 de la Tabla 3 (6 mg, rendimiento 3%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,23 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 90 Preparación del Compuesto 90 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutil-metil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 90 de la Tabla 3 (134 mg, rendimiento 75%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,61-2,40 (m, 7H):

MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 91 Preparación del Compuesto 91 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-((2,2-dimetoxietil)amino)etanol (149 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 91 de la Tabla 3 (94 mg, rendimiento 51%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 10H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 616,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 92 Preparación del Compuesto 92 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (129 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 92 de la Tabla 3 (113 mg, rendimiento 63%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 4H):

MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 93 Preparación del Compuesto 93 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 93 de la Tabla 3 (146 mg, rendimiento 86%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)+.

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Ejemplo 94 Preparación del Compuesto 94 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (130 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 94 de la Tabla 3 (52 mg, rendimiento 29%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,45-3,78 (m, 8H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 597,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 95 Preparación del Compuesto 95 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-((2-metoxietil)amino)etanol (119 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 95 de la Tabla 3 (124 mg, rendimiento 71%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 586,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 96 Preparación del Compuesto 96 de la Tabla 3 - 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 96 de la Tabla 3 (99 mg, rendimiento 58%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 97 Preparación del Compuesto 97 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-((1,3-dioxolan-2-ilmetil)amino)etanol (147 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 97 de la Tabla 3 (126 mg, rendimiento 68%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,30 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 614,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 98 Preparación del Compuesto 98 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (89 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 98 de la Tabla 3 (94 mg, rendimiento 56%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,25 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 556,2 (M+H)+.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 99 Preparación del Compuesto 99 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinzolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (103 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 99 de la Tabla 3 (84 mg, rendimiento 49%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H):

MS (+ve ESI): 570,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 100 Preparación del Compuesto 100 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (101 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 100 de la Tabla 3 (165 mg, rendimiento 99%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,16 (s, 6H):

MS (+ve ESI): 556,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 101 Preparación del Compuesto 101 de la Tabla 3 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 54, pero partiendo de 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (67 mg, 0,11 mmol) proporcionó el Compuesto 101 de la Tabla 3 (36 mg, rendimiento 59%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H): MS (+ve ESI): 554,1 (M+H)+.

La 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 5, pero partiendo de ácido {3-[(7-{[(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (240 mg, 0,48 mmol) proporcionó 2-{3-[(7-([(2R)-1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (72 mg, rendimiento 25%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,20 (s, 9H):

MS (+ve ESI): 610,2 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 102 Preparación del Compuesto 102 de la Tabla 3 - N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-N-(3-clorofenil)-acetamida (100 mg, 0,2 mmol) y L-prolinol (71 mg, 0,7 mmol) proporcionó el Compuesto 102 de la Tabla 3 (73 mg, rendimiento 64%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,47-3,70 (m, 4H), 3,12-3,35 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,97-2,20 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)+.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 103 Preparación del Compuesto 103 de la Tabla 3 - N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 102, pero partiendo de D-prolinol (71 mg, 0,7 mmol) proporcionó el Compuesto 103 de la Tabla 3 (75 mg, rendimiento 66%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 4H):

MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 104 Preparación del Compuesto 104 de la Tabla 3 - N-(3-clorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 102, pero partiendo de piperidin-3-ol (71 mg, 0,7 mmol) proporcionó el Compuesto 104 de la Tabla 3 (82 mg, rendimiento 72%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,09 (m, 0,5H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 0,5H), 2,60-3,55 (m, 6H), 1,15-3,40 (m, 6H):

MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 105 Preparación del Compuesto 105 de la Tabla 3 - N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 102, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (78 mg, 0,87 mmol) proporcionó el Compuesto 105 de la Tabla 3 (72 mg, rendimiento 52%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 6H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,26 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)+.

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Ejemplo 106 Preparación del Compuesto 106 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-metoxifenil)acetamida

Se hizo reaccionar ácido {3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (118 mg, 0,25 mmol) en dimetil-formamida (1,2 ml), con 3-metoxianilina (46 mg, 0,37 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida (81 mg, 0,42 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (42 mg, 0,37 mmol) a 55ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante LCMS preparativa para proporcionar el Compuesto 106 de la Tabla 4 (50 mg, rendimiento 35%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,87 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 576,6 (M+H)+.

El ácido {3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}
acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

Se hizo reaccionar ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il) acético (7,83 g, 20 mmol) en dimetilacetamida (30 ml), con 4-(hidroximetil)piperidina (8,05 g, 70 mmol) a 100ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se trituró el residuo con una mezcla de diclorometano: acetato de etilo (1:1). Se recuperó la pasta, y se disolvió en una mezcla de diclorometano: metanol 9:1. Se añadió HCl etanólico (7,0 N) (10 ml, 70 mmol) a la mezcla, y se evaporaron los disolventes. Se añadió metanol (200 ml) al sólido, y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se redujo el volumen de la mezcla de reacción, y se añadió diclorometano. El sólido resultante se separó por filtración y se secó para proporcionar ácido {3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (6,5 g, rendimiento 60%) en forma un sólido amarillo:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,24-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).

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Ejemplo 107 Preparación del Compuesto 107 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-fenilacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de anilina (35 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 107 de la Tabla 4 (106 mg, rendimiento 75%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,31 (t, 3H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 546,5 (M+H)+.

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Ejemplo 108 Preparación del Compuesto 108 de la Tabla 4 - N-(4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 4-fluoroanilina (42 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 108 de la Tabla 4 (127 mg, rendimiento 88%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,5 (M+H)+.

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Ejemplo 109 Preparación del Compuesto 109 de la Tabla 4 - N-(3,5-diclorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3,5-dicloroanilina (62 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 109 de la Tabla 4 (46 mg, rendimiento 28%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 614,4 (M+H)+.

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Ejemplo 110 Preparación del Compuesto 110 de la Tabla 4 - N-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 5-cloro-2-metoxianilina (60 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 110 de la Tabla 4 (65 mg, rendimiento 41%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 610,5 (M+H)+.

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Ejemplo 111 Preparación del Compuesto 111 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-trifluorometilanilina (61 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 111 de la Tabla 4 (75 mg, rendimiento 47%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 614,5 (M+H)+.

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Ejemplo 112 Preparación del Compuesto 112 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-hidroxifenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-hidroxianilina (41 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 112 de la Tabla 4 (118 mg, rendimiento 82%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 562,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 113 Preparación del Compuesto 113 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-nitrofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-nitroanilina (52 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 113 de la Tabla 4 (62 mg, rendimiento 40%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 591,5 (M+H)+.

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Ejemplo 114 Preparación del Compuesto 114 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-1H-indazol-5-ilacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 1H-indazol-5-amina (51 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 114 de la Tabla 4 (95 mg, rendimiento 63%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 586,5 (M+H)+.

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Ejemplo 115 Preparación del Compuesto 115 de la Tabla 4 - N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 4-bromo-2-fluoroanilina (72 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 115 de la Tabla 4 (28 mg, rendimiento 16%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 644,4 (M+H)+.

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Ejemplo 116 Preparación del Compuesto 116 de la Tabla 4 - N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-cloroanilina (48 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 116 de la Tabla 4 (96 mg, rendimiento 64%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 580,5 (M+H)+.

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Ejemplo 117 Preparación del Compuesto 117 de la Tabla 4 - N-(2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2-fluoroanilina (42 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 117 de la Tabla 4 (74 mg, rendimiento 50%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 564,5 (M+H)+.

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Ejemplo 118 Preparación del Compuesto 118 de la Tabla 4 - N-(3,5-dimetoxifenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3,5-dimetoxianilina (58 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 118 de la Tabla 4 (89 mg, rendimiento 57%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 606,5 (M+H)+.

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Ejemplo 119 Preparación del Compuesto 119 de la Tabla 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(5-metilpiridin-2-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2-amino-5-picolina (41 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 119 de la Tabla 4 (89 mg, rendimiento 62%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (m, 5H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 561,6 (M+H)+.

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Ejemplo 120 Preparación del Compuesto 120 de la Tabla 4 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 81, pero partiendo de 4-(hidroximetil)piperidina (115 mg, 1 mmol) proporcionó el Compuesto 120 de la Tabla 4 (138 mg, rendimiento 79%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)+.

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Ejemplo 121 Preparación del Compuesto 121 de la Tabla 4 - N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-cloro-2-fluoroanilina (55 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 121 de la Tabla 4 (16 mg, rendimiento 9%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 598,5 (M+H)+.

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Ejemplo 122 Preparación del Compuesto 122 de la Tabla 4 - N-(2,5-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (49 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 122 de la Tabla 4 (15 mg, rendimiento 8%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)+.

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Ejemplo 123 Preparación del Compuesto 123 de la Tabla 4 - N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2-fluoro-5-trifluorometilanilina (68 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 123 de la Tabla 4 (6 mg, rendimiento 1%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 632,5 (M+H)+.

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Ejemplo 124 Preparación del Compuesto 124 de la Tabla 4 - N-(3,4-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (49 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 124 de la Tabla 4 (85 mg, rendimiento 56%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 125 Preparación del Compuesto 125 de la Tabla 4 - N-(2,4-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (49 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 125 de la Tabla 4 (62 mg, rendimiento 41%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)+.

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Ejemplo 126 Preparación del Compuesto 126 de la Tabla 4 - N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (55 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 126 de la Tabla 4 (84 mg, rendimiento 54%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,45 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 598,5 (M+H)+.

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Ejemplo 127 Preparación del Compuesto 127 de la Tabla 4 - N-[2-(difluoro-metoxi)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 2-difluoro-metoxianilina (60 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 127 de la Tabla 4 (49 mg, rendimiento 30%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 612,5 (M+H)+.

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Ejemplo 128 Preparación del Compuesto 128 de la Tabla 4 - N-(3-cianofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-cianoanilina (45 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 128 de la Tabla 4 (65 mg, rendimiento 43%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,96 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 571,6 (M+H)+.

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Ejemplo 129 Preparación del Compuesto 129 de la Tabla 4 - N-(3-bromofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 106, pero partiendo de 3-bromoanilina (65 mg, 0,37 mmol) proporcionó el Compuesto 129 de la Tabla 4 (62 mg, rendimiento 32%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 626,4 (M+H)+.

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Ejemplo 130 Preparación del Compuesto 130 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Se combinaron 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (300 mg, 0,634 mmol), yoduro potásico (210 mg, 1,27 mmol), dimetilamina (2 ml) y 2-(etilamino)etanol (226 mg, 2,54 mmol), y se calentaron a 50ºC durante 72 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano (20 ml) y se cargó en una columna de sílice 40S de Biotage. La elución con diclorometano seguida de polaridad incrementada hacia diclorometano: metanol (9:1), y después diclorometano: metanol: amoniaco (9:1:0,8) proporcionó el Compuesto 130 de la Tabla 5 en forma de un sólido de color rosa claro (181 mg, rendimiento 54%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H):

MS (-ve ESI): 524 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

La 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se disolvió ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 96 mmol) en 2-metoxietanol (97 ml). Se añadió acetato de formamidina (20,13 g, 193,4 mmol) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante 18 horas. Se enfrió la reacción, se concentró, y se agitó en hidróxido de amonio acuoso (0,01 N, 250 ml) el residuo durante 1 hora. Se filtró la suspensión, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona en forma de un sólido blanquecino (10,35 g, rendimiento 65%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,32 (s ancho, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H):

: MS (-ve ESI): 163 (M-H)^{-},

: MS (+ve ESI): 165 (M+H)+.

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b): Se añadió hidruro de sodio (14,6 g, 365 mmol), a 0ºC, a una disolución de 1,3-propanodiol (27,8 g, 365 mmol) en dimetilformamida (70 ml). Se añadió, en porciones, 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (10 g, 60,9 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC, y luego a 110ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se inactivó con agua (280 ml) y se ajustó a pH 5,9. Se filtró la suspensión resultante, se lavó con agua y después con éter, y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona en forma de polvo blanco (12,41 g, rendimiento 92%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,90 (s ancho, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

c): Se combinaron 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona (10,5 g, 47,7 mmol) y cloruro de tionilo (100 ml, 137 mmol). Se añadió dimetilformamida (1 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. Esto fue repetido hasta que fue eliminado todo el cloruro de tionilo. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa fue extraída con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar en sólido amarillo. La trituración con éter eliminó una impureza menos soluble y se concentró el filtrado de éter para proporcionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como un sólido blanquecino (8,5 g, rendimiento 70%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 13,25 (s ancho, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

d): Se combinaron 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (2,5 g, 9,72 mmol) y ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (1,37 g, 9,72 mmol) en dimetilformamida (25 ml). Se añadió una disolución de HCl 4M en dioxano (1,25 ml, 4,8 mmol), y se calentó la reacción a 90ºC durante 40 minutos. Se enfrió la disolución hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (250 ml), y se filtró a través de Celite. Se basificó hasta pH 4,9 la disolución ácida, y se filtró el polvo amarillo. (a pH 3 precipitó un sólido rojo, que se aisló, se suspendió en agua y se basificó hasta pH 12. El cuidadoso ajuste de nuevo a pH 4,8 dio como resultado la precipitación de un polvo amarillo, que se combinó con la primera cosecha). Se lavó el sólido con dietiléter y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético en forma de un sólido de color anaranjado pálido (2,88 g, rendimiento 82%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,60 (s ancho, 2H), 10,78 (s ancho, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H):

: MS (-ve ESI): 360; 362 (M-H)^{-},

: MS (+ve ESI): 362; 364 (M+H)^{+}.

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e): Se añadió 2,3-difluoroanilina (1,15 g, 8,95 mmol) a una suspensión de ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (2,70 g, 7,46 mmol) en piridina (30 ml), y se enfrió la reacción hasta 0ºC. Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,14 g, 7,46 mmol), y se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadió más oxicloruro de fósforo (0,5 ml). Se agitó la reacción durante 4,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo: éter (100 ml: 37 ml) y se agitó durante 18 horas. Se filtró el precipitado, se suspendió en agua, y se neutralizó con hidróxido amónico (al 7%, 15 ml). Se filtró la suspensión amarilla resultante, se lavó con agua, y se secó (pentóxido de fósforo) para proporcionar 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida en forma de polvo anaranjado (3,15 g, rendimiento 89%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,64 (s ancho, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H):

: MS (-ve ESI): 471; 473 (M-H)^{-},

: MS (+ve ESI): 473; 475 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 131 Preparación del Compuesto 131 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) proporcionó el Compuesto 131 de la Tabla 5 en forma de sólido de color rosa (182 mg, rendimiento 53%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,29 (s ancho, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (dt, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H):

MS (-ve ESI): 538 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 132 Preparación del Compuesto 132 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de D-prolinol (257 mg, 2,54 mmol) proporcionó el Compuesto 132 de la Tabla 5 en forma de sólido de color rosa (206 mg, rendimiento 60%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, AcOD): 11,60 (s ancho, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 4H):

MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 133 Preparación del Compuesto 133 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de 2-(N-propilamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) proporcionó el Compuesto 133 de la Tabla 5 en forma de sólido de color rosa (168 mg, rendimiento 49%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t, 3H):

MS (-ve ESI): 538 (M-H)',

MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 134 Preparación del Compuesto 134 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (220 mg, 2,22 mmol) proporcionó el Compuesto 134 de la Tabla 5 en forma de sólido de color beis (162 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,40 (s, 1H), 10,22 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,78 (s ancho, 1H), 4,52 (s ancho, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,17 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,93 (m, 2H):

MS (-ve ESI): 534 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 536 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 135 Preparación del Compuesto 135 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (260 mg, 2,22 mmol) proporcionó el Compuesto 135 de la Tabla 5 en forma de sólido de color beis (168 mg, rendimiento 48%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,35 (s, 1H), 10,28 (s ancho, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,57 (s ancho, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,83 (d, 6H):

MS (-ve ESI): 552 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 136 Preparación del Compuesto 136 de la Tabla 5 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 130, pero partiendo de 2-[(2,2-dimetilpropil)amino]etanol (291 mg, 2,22 mmol) proporcionó el Compuesto 136 de la Tabla 5 en forma de sólido de color beis (93 mg, rendimiento 26%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,36 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,21(s, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,83 (s, 9H):

MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-},

MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.

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Ejemplo 137 Preparación del Compuesto 137 de la Tabla 6 - N-(3-fluorofenil)-2-[3-({5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida

Se trató 2-[3-({5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (102 mg, 0,117 mmol) con una mezcla de diclorometano: ácido trifluoroacético (5:1) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante LCMS preparativa para proporcionar el Compuesto 137 de la Tabla 6 (55 mg, rendimiento 71%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,87 (s ancho, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,19-2,47 (m, 14H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 662,3 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

La 2-[3-({5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]quinazolin-4-il}
amino)-1H-pirazol-5-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Una disolución de 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona (1,82 g, 10 mmol) y 1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-ol (1,91 g, 9,5 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con terc.-butóxido potásico (3,36 g, 30 mmol). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 5 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : amoniaco metanólico (95:5) proporcionó 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (2,88 g, rendimiento 83%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,98 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,58 (s ancho, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,13 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 364,3 (M+H)+.

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b): Se hizo reaccionar 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (5,45 mg, 1,5 mmol) en diglima anhidra (15 ml) con 3-(4-metil-piperazin-1-il)propan-1-ol (474 mg, 3 mmol) en presencia de terc.-butóxido potásico (11,77 g, 10 mmol) a 100ºC durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) y se ajustó el pH a 7,7. Se extrajo varias veces la mezcla con diclorometano y se secó (sulfato magnésico) la fase orgánica, se evaporó, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : amoniaco metanólico (9:1) proporcionó 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4(3H)-ona (411 mg, rendimiento 55%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (s ancho, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 12H), 2,14 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,12 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 502,4 (M+H)+.

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c): Se hizo reaccionar 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4(3H)-ona (400 mg, 0,8 mmol) en dicloroetano (8 ml) con trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol) y tetracloruro de carbono (0,78 ml, 8 mmol) a 70ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en isopropanol (8 ml) y se hizo reaccionar con ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (124 mg, 0,88 mmol) a 80ºC bajo argón durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante LCMS preparativa para proporcionar ácido [3-({5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acético (270 mg, rendimiento 54%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,99 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,08-5,38 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,29-3,95 (m, 21H), 3,22 (t, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,20 (m, 9H):

: MS (+ve ESI): 625,3 (M+H)+.

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d): Se hizo reaccionar ácido [3-({5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acético (140 mg, 0,22 mmol) en dimetilformamida (1 ml) con 3-fluoroanilina (24 \mul, 0,25 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,25 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (27 mg, 0,24 mmol) a 50ºC durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (97:3) y después diclorometano: amoniaco metanólico (95:5) proporcionó 2-[3-({5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]-N-(3-fluorofenil)-acetamida (109 mg, rendimiento 58%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,44 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,86 (s ancho, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,20-2,48 (m, 12H), 2,17 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 718,1 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 138 Preparación del Compuesto 138 de la Tabla 6 - N-(3-fluorofenil)-2-[5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-3-il]acetamida

Se hizo reaccionar ácido [5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-3-il]acético (95 mg, 0,2 mmol) en dimetilformamida (1 ml), con 3-fluoroanilina (21 \mul, 0,22 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (46 mg, 0,24 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (24 mg, 0,22 mmol) a 60ºC durante 2,5 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano y después polaridad incrementada hacia diclorometano: amoniaco metanólico (9:1) proporcionó el Compuesto 138 de la Tabla 6 (30 mg, rendimiento 30%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 506,2 (M+H)+.

El ácido [5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-3-il]acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se añadió cuidadosamente hidrocloruro de 3,5-dimetoxianilina (80,21 g, 0,424 mol) a cloruro de oxalilo (136 ml, 1,56 mol) y se calentó la disolución a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la solución y se concentró a vacío. Se añadió metanol (300 ml) al residuo y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la reacción, se filtró el precipitado resultante, y se lavó con metanol para proporcionar 4,6-dimetoxiisatina (40,4 g, 46%) en forma de un sólido amarillo:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,86 (s ancho, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

b): Se disolvió 4,6-dimetoxiisatina (5,00 g, 24,0 mmol) en disolución acuosa de hidróxido sódico al 33% (w/v) (42 ml) a 75ºC. A esta disolución se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%, 8 ml) en el transcurso de 30 minutos. Se agitó la reacción durante una hora a 75ºC y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió hielo, y se acidificó la mezcla de reacción hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó en vacío para proporcionar sal de hidrocloruro de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (3,3 g, rendimiento 59%) en forma de sólido de color amarillo pálido:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 5,92 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 198 (M+H)+.

\global\parskip0.900000\baselineskip

c): Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (1,04 ml, 11,0 mmol) a una mezcla de carbonato potásico (3,34 g, 24,2 mmol) y ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (2,56 g, 11,0 mmol) en dimetilformamida (70 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 1 hora y luego se vertió en agua. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó en vacío. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, y se secaron (sulfato magnésico) los extractos orgánicos combinados, y se concentraron en vacío. Los sólidos combinados se secaron en vacío para proporcionar 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato de metilo (1,8 g, rendimiento 77%) en forma de sólido cristalino amarillo:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 6,13 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).

d): Se calentó a 120ºC durante 16 horas una disolución de 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato de metilo (600 mg, 2,8 mmol) y acetato de formamidina (650 mg, 6,3 mmol) en 2-metoxietanol (7 ml). Se enfrió la reacción, se concentró en vacío, y se trituró con metanol el residuo para proporcionar 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4(3H)-ona en forma de sólido de color beis (290 mg, rendimiento 58%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,62 (s ancho, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 207 (M+H)+.

e): Se añadió cuidadosamente bromuro de magnesio (3,83 g, 20,8 mmol) a 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4(3H)-ona (4,29 g, 20,8 mmol) en piridina (60 ml), y se calentó a reflujo la disolución durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se concentró en vacío, se trituró con agua el residuo, y se filtró para proporcionar 7-metoxiquinazolina-4,5-diol (3,72 g, rendimiento 93%) en forma de sólido blanquecino:

: MS (+ve ESI): 193 (M+H)+.

f): Se añadió hidruro sódico (60 mg, 1,49 mmol) en porciones, en el transcurso de 5 minutos a 7-metoxiquinazolina-4,5-diol (260 mg, 1,35 mmol) en dimetil-formamida (2 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (200 \mul, 1,36 mmol) en el transcurso de 15 minutos, para proporcionar una disolución transparente de color anaranjado. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas más. Por TLC se observó que la reacción no había terminado, por lo que se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (10 mg, 0,25 mmol) seguido de pivalato de clorometilo (26 \mul, 0,18 mmol). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción había terminado. Se concentró en vacío la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-10% metanol en diclorometano, para proporcionar pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (170 mg, rendimiento 41%) en forma de un sólido de color crema:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 305 (M+H)+.

g): Se disolvieron pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (500 mg, 1,63 mmol), 4-hidroxi-N-metilpiperidina (280 mg, 2,45 mmol) y trifenilfosfina (640 mg, 2,45 mmol) en diclorometano anhidro (8 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC. Se añadió gota a gota, en el transcurso de 5 minutos, una disolución de azodicarboxilato de di-terc.-butilo (560 mg, 2,45 mmol) en diclorometano (1 ml), se dejó que la disolución amarilla resultante se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. Se añadió 1 equivalente adicional de todos los reactivos, en la misma secuencia que antes y en las mismas condiciones de reacción, y se dejó agitando durante 12 horas más a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-8% de metanol en diclorometano, para proporcionar pivalato de (7-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-metilo (370 mg, rendimiento 56%) en forma de sólido de color crema:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,16 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 405 (M+H)+.

h): Se añadió amoniaco 7,0 N en metanol (25 ml) a pivalato de (7-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (370 mg, 0,92 mmol), y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, proporcionando un aceite que se trituró con dietiléter para dar un sólido anaranjado, que se separó por filtración con succión y se secó en vacío para proporcionar 7-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4(3H)-ona (200 mg, rendimiento 75%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,60 (s ancho, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 290 (M+H)+.

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i): Se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, una disolución de 7-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4(3H)-ona (3,00 g, 10,4 mmol) y diisopropiletilamina (5 ml) en diclorometano (300 ml). Se añadió cloruro de fosforilo (10 ml), y se calentó a reflujo durante 20 horas la disolución anaranjada resultante. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se concentró en vacío. A continuación se eliminó el cloruro de fosforilo residual mediante destilación azeotrópica con tolueno, para proporcionar el producto bruto en forma de aceite anaranjado. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de trietilamina en diclorometano, proporcionó un sólido anaranjado, que fue purificado adicionalmente por trituración bajo acetonitrilo, y después se secó en vacío para proporcionar 4-cloro-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina (2,4 g, rendimiento 75%) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido:

: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 8,80 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 4H):

: MS (+ve ESI): 308; 310 (M+H)^{+}.

j): Se condensó 4-cloro-7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina (307 mg, 0,85 mmol) con ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il)acético (132 mg, 0,93 mmol) en dimetilacetamida (3 ml) y ácido clorhídrico en dioxano (disolución 4,0 N, 467 \mul) a 90ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, y se trituró el aceite residual con etanol:dietiléter para proporcionar ácido [5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-3-il]acético en forma de un sólido beis (320 mg, rendimiento 78%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,88 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,05-5,45 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,10-3,60 (m, 4H), 2,80 (m, 3H), 2,00-2,50 (m, 4H):

: MS (+ve ESI): 413,2 (M+H)+.

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Ejemplo 139 Preparación del Compuesto 139 de la Tabla 6 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-{3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137d pero partiendo de ácido {3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (165 mg, 0,5 mmol) y 2,3-difluoroanilina (70 \mul, 0,6 mmol) a 50ºC durante 10 horas proporcionó el Compuesto 139 de la Tabla 6 (30 mg, rendimiento 14%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H):

MS (+ve ESI): 441,0 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

El ácido {3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137c, pero partiendo de 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (618 mg, 3 mmol - véase la patente WO 0194341) proporcionó ácido {3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (913 mg, rendimiento 92%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,72 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H):

: MS (+ve ESI): 330,1 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 140 Preparación del Compuesto 140 de la Tabla 6 - 2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida

Se añadió lentamente una disolución de cloruro de fosforilo (51 \mul, 0,55 mmol) en diclorometano (0,5 ml), a 0ºC, a una disolución de ácido (3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (209 mg, 0,5 mmol) y 2,3-difluoroanilina (61 \mul, 0,6 mmol) en piridina (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 6 horas. Después se añadió hielo a la mezcla de reacción, a 0ºC, y se evaporó el disolvente. El producto bruto fue purificado mediante LCMS preparativa para proporcionar el Compuesto 140 de la Tabla 6 (26 mg, rendimiento 10%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,22 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,71 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H):

MS (+ve ESI): 529,1 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

El ácido (3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente

a): 5,7-Difluoroquinazolin-4(3H)ona (728 mg, 4 mmol) en diglima (15 ml) y terc.-butóxido potásico (4,48 g, 32 mmol) se hicieron reaccionar con 2-metoxietanol (2,52 ml, 32 mmol) a 110ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (96:4) y después polaridad incrementada hacia diclorometano: amoniaco metanólico (95:5) proporcionó 5,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4(3H)-ona (982 mg, rendimiento 99%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,71 (s ancho, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,32 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 295,1 (M+H)+.

b): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137c, pero partiendo de 5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (648 mg, 2,2 mmol) proporcionó ácido (3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (632 mg, rendimiento 68%) en forma de sólido beige:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 418,1 (M+H)+.

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Ejemplo 141 Preparación del Compuesto 141 de la Tabla 6 - N-(2,3-difluoro-fenil)-2-(3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 140, pero partiendo de ácido (3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (230 mg, 0,5 mmol) proporcionó el Compuesto 141 de la Tabla 6 (68 mg, rendimiento 31%) en forma de sólido beis:

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H):

MS (+ve ESI): 513,16 (M+H)+.

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El ácido (3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético empleado como material de partida se obtuvo de la manera siguiente.

a): Se hizo reaccionar 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)ona (2,73 g, 15 mmol) en dimetilformamida (20 ml), con isopropanol (1,26 ml, 16,4 mmol) e hidruro de sodio (1,8 g, 45 mmol), a 0ºC y bajo argón. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas, se acidificó con ácido acético, y se concentró. Se lavó con agua el residuo, y se secó para proporcionar 7-fluoro-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,17 g, rendimiento 95%) en forma un sólido beis:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,92 (s ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 223,1 (M+H)+.

b): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137b, pero partiendo de 7-fluoro-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (444 mg, 2 mmol) y 2-metoxietanol (0,32 ml, 4,06 mmol), y calentando a 120ºC durante 1,5 horas, proporcionó 5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (155 mg, rendimiento 28%) en forma de un sólido beis:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,62 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 279,2 (M+H)+.

c): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137c, pero partiendo de 5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (935 mg, 3,36 mmol), proporcionó ácido (3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético en forma de un sólido beis (1,0 g, rendimiento 74%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 402,1 (M+H)+.

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Ejemplo 142 Preparación del Compuesto 142 de la Tabla 6 - N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 140, pero partiendo de ácido (3-{[5-isopropoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (308 mg, 0,7 mmol) y 3-fluoroanilina (81 \mul, 0,84 mmol) proporcionó el Compuesto 142 de la Tabla 6 en forma de un sólido blanco (62 mg, rendimiento 18%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 10,44 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H):

MS (+ve ESI): 495,1 (M+H)+.

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Ejemplo 143 Preparación del Compuesto 143 de la Tabla 6 - N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137, pero partiendo de 2-{3-[(5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (39 mg, 0,066 mmol) proporcionó el Compuesto 143 de la Tabla 6 en forma de un sólido beis (26 mg, rendimiento 74%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,10-5,35 (s, 0,5H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (t, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H):

MS (+ve ESI): 536,1 (M+H)+.

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La 2-{3-[(5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente.

a): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137b, pero partiendo de 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (363 mg, 1 mmol) y metanol (162 \mul, 4 mmol) a 110ºC durante 2 horas proporcionó 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (237 mg, rendimiento 63%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 11,64 (s ancho, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,12 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 376,2 (M+H)+.

b): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137c, pero partiendo de 5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (458 mg, 1,22 mmol) y calentando durante 4 horas, proporcionó ácido {3-[(5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético en forma de un sólido beis (386 mg, rendimiento 63%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,97 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,67-3,80 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,27-3,46 (m, 3H), 3,22 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (s ancho, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H):

: MS (+ve ESI): 499,1 (M+H)+.

c): Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 137d, pero partiendo de ácido {3-[(5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (250 mg, 0,5 mmol) y calentando durante 4 horas, proporcionó 2-{3-[(5-{[1-(2-terc.-butoxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida en forma de un sólido amarillo (44 mg, rendimiento 15%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,36 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,85 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,11 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 592,2 (M+H)+.

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Ejemplo 144 Preparación del Compuesto 144 de la Tabla 6 - 2-{3-[(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 140, pero partiendo de ácido {3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acético (230 mg, 0,70 mmol) y 3-fluoroanilina (81 \mul, 0,84 mmol) proporcionó el Compuesto 144 de la Tabla 6 en forma de un sólido de color anaranjado pálido (43 mg, rendimiento 15%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,39 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 2H):

MS (+ve ESI): 423 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 145 Preparación del Compuesto 145 de la Tabla 6 - 2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 140, pero partiendo de ácido (3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (222 mg, 0,70 mmol) y 3-fluoroanilina (81 \mul, 0,84 mmol), proporcionó el Compuesto 145 de la Tabla 6 en forma de un sólido beis (108 mg, rendimiento 30%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,90 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H):

MS (+ve ESI): 511,1 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 146 Preparación del Compuesto 146 de la Tabla 7 - N-(3-fluorofenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 7, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (110 mg, 0,94 mmol) y 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120 mg, 0,23 mmol) en presencia de yoduro potásico (78 mg, 0,47 mmol) y calentando durante 3 horas, proporcionó el Compuesto 146 de la Tabla 7 (96 mg, rendimiento 73%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)+.

La 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H--pirazol-5-carboxamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Se hizo reaccionar ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (1 g, 6,36 mmol) en dimetilformamida (10 ml), con 3-fluoroanilina (673 \mul, 7 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,34 g, 7 mmol) y 2-hidroxi-piridina-1-óxido (778 mg, 7 mmol) a 40ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (99:1) y después (97:3) proporcionó N-(3-fluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (668 mg, rendimiento 42%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,86 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).

b): Se agitó N-(3-fluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (100 mg, 0,4 mmol) en acetato de etilo: etanol (10:4) con dióxido de platino (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (4,8 bar) durante 3 horas. Se separó por filtración el catalizador, y se evaporó en vacío el disolvente, para proporcionar 3-amino-N-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65 mg, rendimiento 73%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,76 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,22 (s, 2H):

: MS (+ve ESI): 221,2 (M+H)+.

c): 3-Amino-N-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (153 mg, 0,69 mmol) en dimetilacetamida (1,8 ml) y HCl en dioxano (disolución 4 M en dioxano, 174 \mul, 0,69 mmol) se hicieron reaccionar con 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-quinazolina (200 mg, 0,69 mmol) a 90ºC durante 1,5 horas. Se añadió diclorometano (35 ml) a la mezcla de reacción enfriada, y se separó el sólido por filtración, se lavó con diclorometano, y se secó para proporcionar 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (286 mg, rendimiento 81%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (t, 2H):

: MS (+ve ESI): 471,0 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

La propia 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina se preparó de la manera siguiente:

d): Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 mol), (preparada según J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149), y reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 mol) en dioxano (100 ml) fue agitada y calentada a reflujo durante 24 horas. Se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 mol) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 mol) a la mezcla de reacción, y se calentó durante 3 horas más. Los volátiles fueron eliminados por evaporación, se añadió agua al residuo, y el sólido se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó. La recristalización en ácido acético proporcionó 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, rendimiento 84%) en forma de un sólido blanco.

e): Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (225 ml, 1,56 mol) a una mezcla agitada de 6-metoxi-7-benciloxiquinazol-4-ona (400 g, 1,42 mol) y carbonato potásico (783 g, 5,67 mol) en dimetilacetamida (5500 ml). Se calentó la reacción a 90ºC durante 4 horas. Se enfrió la reacción y se filtró para eliminar las sales inorgánicas. El filtrado fue concentrado en vacío para proporcionar 2-[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]acetato de terc.-butilo bruto (562 g, rendimiento 100%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,33 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 6H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 3,88 (s,3H); 1,10 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.

f): Se añadió paladio al 10% sobre carbono (56 g, 53 mmol) a una disolución de 2-[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]acetato de terc.-butilo (562 g, 1,42 mmol) en dimetilacetamida (3500 ml) a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar). Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite, y se evaporó el disolvente en vacío. El sólido residual fue disuelto en metanol al 20% en diclorometano y fue pasado a través de un lecho de gel de sílice. La evaporación del disolvente en vacío, seguida de la trituración con metanol, proporcionó 2-[7-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]acetato de terc.-butilo (188 g, rendimiento 43%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 8,25 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,85 (s, 2H); 4,04 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 1,10 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 307 (M+H)+.

g): Se agitó a 80ºC durante 20 horas una mezcla de 2-[7-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]-acetato de terc.-butilo (100 g, 0,327 mol), 3-bromopropanol (49,3 g, 0,355 mol) y carbonato potásico (133 g, 0,967 mol) en dimetilformamida (500 ml). Se enfrió la reacción, y se concentró en vacío a un cuarto de su volumen. Se vertió el residuo en hielo/agua (1,500 ml) y mediante filtración con succión se separó el sólido resultante. La purificación mediante cristalización en etanol proporcionó 2-[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]acetato de terc.-butilo bruto (33,8 g, rendimiento 41%) en forma de un sólido beis:

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,95 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 4,16 (t, 2H); 3,86 (m, 5H); 2,08 (t, 2H); 1,12 (s, 9H):

: MS (+ve ESI): 365 (M+H)+.

h): Se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico (100 ml, 0,2 mol) a una disolución de 2-[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-quinazolinil]acetato de terc.-butilo (33,8 g, 93 mmol) en metanol (300 ml), y se calentó a reflujo la disolución durante 1 hora. Se evaporó a vacío el metanol, se acidificó el residuo con ácido clorhídrico acuoso, se añadió bicarbonato de sodio, y se recogió el sólido por filtración con succión. El lavado con agua y el secado proporcionaron 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-quinazolona (26 g, rendimiento 95%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,96 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 1,90 (t, 2H):

: MS (+ve ESI): 251 (M+H)+.

i): Se añadió lentamente 7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-quinazolona (25 g, 100 mmol) a una disolución de dimetilformamida (1 ml) en cloruro de tionilo (250 ml). Se calentó la mezcla hasta ebullición a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió, y se evaporaron los disolventes en vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, con salmuera, se secó con sulfato magnésico, y se evaporó. La trituración y separación del sólido por filtración con succión proporcionaron 4-cloro-6-metoxi-7-(3-cloroxi-propoxi)quinazolina (19,5 g, rendimiento 68%) en forma de un sólido amarillo:

: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 8,85 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 4,38 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 2,40 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 287 (M+H)+.

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Ejemplo 147 Preparación del Compuesto 147 de la Tabla 7 - N-(2,3-difluoro-fenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 146, pero partiendo de 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-N-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120 mg, 0,23 mmol) proporcionó el Compuesto 147 de la Tabla 7 (59 mg, rendimiento 45%):

^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,03 (d, 6H): MS (+ve ESI): 570,2 (M+H)+.

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La 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-N-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida empleada como material de partida se obtuvo de la manera siguiente:

a): Una reacción análoga a la descrita en el 146a, pero partiendo de 2,3-difluoroanilina (212 \mul, 2,1 mmol) proporcionó N-(2,3-difluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,74 mmol) (230 mg, rendimiento 45%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).

b): Una reacción análoga a la descrita en el 146b, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,74 mmol) proporcionó 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (161 mg, rendimiento 91%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 9,50 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

c): Una reacción análoga a la descrita en el 146c, pero partiendo de 3-amino-N-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124 mg, 0,52 mmol) proporcionó 3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-N-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (246 mg, rendimiento 89%):

: ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (m, 2H):

: MS (+ve ESI): 489,0 (M+H)+.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I):

28

o una sal, éster o amida del mismo;

en donde:

\quad: R^{5} es un grupo de fórmula (a) o (b):

29

\quad: R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}; R^{9} está seleccionado de uno de los grupos siguientes:

2): (alquilo C_{1-5})X^{2}COR^{15} (en donde X^{2} representa -O- ó -NR^{16}- (en donde R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en donde R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}));

3): alquilo C_{1-5}X^{3}R^{20} (en donde X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2}NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- ó -NR^{25}- (en donde R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1-3} ó (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionado de manera independiente de O, S y N, pudiendo llevar dicho grupo alquilo C_{1-3} 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo y alcoxi C_{1-4}, y pudiendo llevar dicho grupo cíclico 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});

4): (alquil C_{1-5})X^{4}(alquilo C_{1-5})X^{5}R^{26} (en donde X^{4} y X^{5} que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- ó -NR^{31}- (en donde R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});

8): (alquinilo C_{2-5})R^{32} (en donde R^{32} es tal como se ha definido antes);

9): R^{33} (en donde R^{33} representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, pudiendo llevar dicho grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático hasta 5 sustituyentes, en átomos de carbono disponibles, seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en donde R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}));

13): (alquil C_{1-5})X^{6}R^{13} (en donde X^{6} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- ó -NR^{42}- (en la que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

14): (alquenil C_{2-5})X^{7}R^{33} (en la que X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- ó -NR^{47}- (en donde R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

15): (alquinil C_{2-5})X^{8}R^{33} (en donde X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR^{51}SO_{2}- ó -NR^{52}- (en donde R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno, de manera independiente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})alquilo C_{2-3}) y R^{33} es tal como se ha definido antes);

18): alquilo C_{1-5} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halo;

20): cicloalquilo C_{3-6};

22): (alquil C_{1-5})R^{96} (en donde R^{96} se ha definido antes);

\quad: y en donde:

\quad: R^{60} es hidrógeno, nitro, halo, ciano, oxo o alquilo C_{1-3};

\quad: R^{61} es un grupo de la sub-fórmula (k):

30

\quad: en donde:

\quad: p es 0 ó 1;

\quad: R^{63} es -(CH_{2})_{q'}R^{70} o arilo o heteroarilo, en donde estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluoro-metilo, difluorometoxi y ciano;

\quad: R^{64} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

\quad: q' es 0 ó 1;

\quad: R^{70} es -K-J;

\quad: K es un enlace;

\quad: R^{62} es hidrógeno, halo o alquilo C_{1-3}.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o amida del mismo en donde R^{60} y R^{62} son ambos hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal, éster o amida del mismo en donde R^{63} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal, éster o amida del mismo en donde J es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal, éster o amida del mismo en donde R^{61} es -CH_{2}-CONR^{64}-J y en donde J es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo en donde X es NR^{6} u O.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 o una sal, éster o amida del mismo en donde X es NH.

\newpage

8. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IB)

31

\quad: o una sal, éster o amida del mismo

\quad: en donde Ar es indazol o piridina (opcionalmente sustituidos con metilo) o arilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi, nitro, ciano y difluorometoxi);

\quad: y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tales como se han definido en la reivindicación 1.

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9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo en donde R^{9} es un grupo seleccionado de grupo 1), 3), 4), 5), 6), 9), 18), 19), 20) y 22) tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo en donde R^{9} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, -(alquil C_{1-5})-O-alquilo C_{1-3} o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (unido a través de carbono o a través de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de O, S ó N, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o bien R^{9} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o a través de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos, o bien R^{9} es -(alquilC_{1-5})R^{32}, -(alquil C_{1-5)})R^{96}, alquilo C_{1-5} (opcional-mente sustituido con halo), -(alquil C_{1-5})-OR^{20}, -alquil C_{1-5}-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-R^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(C_{1-33}alquil)-(alquil C_{1-5})-OH y -(alquil C_{1-5})-NR^{95}-(alquil C_{1-5})-OH y en donde R^{32}, R^{96}, R^{20} y R^{95} son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{4} es hidrógeno.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{2} es hidrógeno, halo o -X^{1}R^{9} donde X^{1} es un enlace directo u -O- y R^{9} es un grupo 1) tal como ha sido definido en la reivindicación 1.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, metoxi u -O(alquilo C_{1-3}) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 hidroxi o halo).

14. Un compuesto según la reivindicación 13 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{2} es hidrógeno o metoxi.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{1} es hidrógeno ó -X^{1}R^{9}.

16. Un compuesto según la reivindicación 15 o una sal, éster o amida del mismo, en donde X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- ó -NMe- y R^{9} está seleccionado de un grupo 1), 3), 5), 9) o 20) tal como en la reivindicación 1.

17. Un compuesto según la reivindicación 16 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{1} es hidrógeno o -X^{1}R^{9} donde X^{1} es un enlace directo, -O- ó -NH- y R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquiloC_{3-6}, -(alquil C_{1-5})-O-alquilo C_{1-3} o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionado, de manera independiente, de O, S ó N estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (unido a través de carbono o de nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos.

\newpage

18. Un compuesto según la reivindicación 17 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{1} es hidrógeno, metoxi, N-(alquil C_{1-5})piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi.

19. Un compuesto según la reivindicación 18 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{1} es hidrógeno.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{3} es -X^{1}R^{9}.

21. Un compuesto según la reivindicación 20 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{3} es -X^{1}R^{9}, donde X^{1} es -O- y R^{9} está seleccionado de un grupo 3), 4), 6), 18), 19) o 22) tales como se han definido en la reivindicación 1.

22. Un compuesto según la reivindicación 21 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{3} es -X^{1}R^{9} donde X^{1} es -O- y R^{9} es -(alquil C_{1-5})R^{32}, -(alquil C_{1-5})R^{96}, alquilo C_{1-5} (opcionalmente sustituido con halo), -(alquil C_{1-5})-OR^{20}, -(alquil C_{1-5})-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-R^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-5}-OH y -alquil C_{1-5}-NR^{95}-alquil C_{1-5}-OH.

23. Un compuesto según la reivindicación 22 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{3} es -X^{1}R^{9} donde X^{1} es -O- y R^{9} es -(alquil C_{1-5})R^{32} (en donde R^{32} es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo o 2-(terc.-butoxi)etilo), -(alquil C_{1-5})-NHR^{20}, -(alquil C_{1-5})-NH-(alquil C_{1-5})-OH, -(alquil C_{1-5})-N(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-5}-OH y -(alquil C_{1-5})-NR^{95}-(alquil C_{1-5})-OH.

24. Un compuesto según la reivindicación 20 o una sal, éster o amida del mismo, en donde R^{3} es 3-morfolinopropoxi, 3-cloropropoxi, 3-[N-etil-N-(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino}propoxi, 3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(1-hidroximetil-2-metilpropil)amino]propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-hidroxi-1-metiletil)-amino]propoxi, 3-[N-(4-hidroxibutil)amino]propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-2-(hidroxibutil)-amino]propoxi, 3-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)propoxi, 3-[N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]propoxi, 3-[N-(1-hidroximetilciclopent-1-il)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxipropil)-amino]propoxi, 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi, 3-[N-(2-fluoroetil)-N-(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-propilamino]-propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-il)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutil-amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-neopentilamino]propoxi, 3-[N-alil-N-(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[N-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclopropilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2,2-dimetoxietil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2,2-difluoroetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[N-ciclobutilmetil-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(2-metoxietil)-amino]propoxi, 3-[N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]propoxi, 4-cloro-butoxi, 4-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi, 4-[N-(2-hidroxietil)-N-isobutilamino]-butoxi, 1-(2-terc.-butoxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(isobutil)amino]propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(neopentil)amino]-propoxi, 3-[N-(2-hidroxietil)-N-(terc.-butil)amino]propoxi, metoxi y metoxietoxi.

25. Un compuesto seleccionado de entre:

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida;

2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

\newpage

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(4-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;

2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]butoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3,5-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoxietil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-diclorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-clorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3,5-dimetoxifenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;.

N-(3-cianofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-bromofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[3-({5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-5-il]acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-[5-({7-metoxi-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il}-amino)-1H-pirazol-3-il]acetamida;

N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-acetamida;

2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(5-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida;

2-(3-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;

2-(3-{[5,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluoro-fenil)acetamida;

N-(3-fluorofenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida; y

N-(2,3-difluorofenil)-3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 como un medicamento.

27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la preparación de un medicamento para ser usado en la inhibición de Aurora cinasa.

28. Uso según la reivindicación 27 en donde la Aurora cinasa es Aurora-A cinasa.

29. Uso según la reivindicación 27 en donde la Aurora cinasa es Aurora-B cinasa.

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

31. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende el paso de:

a) cuando X es NH, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

32

donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R^{85} es un grupo NR^{86}R^{87} donde R^{86} y R^{87} están seleccionados, de manera independiente, de alquilo C_{1-4} , con un compuesto de fórmula (VIII)

(VIII)H_{2}N-R^{5'}

donde R^{5'} es un grupo R^{5} tal como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo precursor del mismo; y después, si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R^{5'} en un grupo R^{5} y/o modificar los sustituyentes en el grupo R^{5} ; o bien

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b) cuando X es tal como se ha definido en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)

33

donde R^{1'}, R^{2''}, R^{3''}, y R^{4'} son equivalentes a un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tal como se ha definido en la reivindicación 1 o un precursor del mismo, y R^{85} es un grupo eliminable, con un compuesto de fórmula (XI)

(XI)H-X-R^{5}

y R^{5} es tal como se ha definido en la reivindicación 1; y después si se desea o es necesario, convertir un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente o en un grupo diferente de éstos.