TWI335818B - Chemical compounds - Google Patents

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TWI335818B
TWI335818B TW091137139A TW91137139A TWI335818B TW I335818 B TWI335818 B TW I335818B TW 091137139 A TW091137139 A TW 091137139A TW 91137139 A TW91137139 A TW 91137139A TW I335818 B TWI335818 B TW I335818B
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Astrazeneca Uk Ltd
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Description

1335818 ⑴ · 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 【技術領域】 本發明有關某種用於治療某種疾病尤其增殖性疾病如 癌症及用以製備供\冶療增殖性疾病之醫藥之η奎°坐p林衍生 物，有關新穎4 ^坐b林衍生物、其製備方法及含其作為活性 成分之醫藥組合物。 【先前技術】 癌症（及其他過度增殖疾病）之特徵為未控制之細胞增 殖。喪失細胞增殖之正常調節功能經常因為可控制細胞循 環過程之細胞路徑基因損害而發生。 在真核細胞中，蛋白質磷醯化之依序級聯被認為可控制 細胞循環。在此級聯中扮演重要角色之數種蛋白質激酶族 群現在已被鑑定出。許多該等激酶在人類腫瘤中之活性相 較於正常组織中更增加。此可因為蛋白質表現量增加（因 例如基因擴增結果）或因為輔活化劑或抑制蛋白質表面改 變而發生。 該等細胞循環調節物中首先被鑑定且最被廣為研究者 為胞轉蛋白（cyclin)相關性激酶（或CDKs)。在特定時間之特 定CDKs活性對細胞循環之起始及統合過程兩者為必須。 例如，CDK4蛋白質似乎可藉由使視網膜細胞瘤基因產物 pRb磷醯化而控制進入細胞循環（G0-G1-S過渡期）。此可刺 激轉錄因子E2F自pRb釋出，其接著作用而增加進入S期所 必須之基因轉錄。CDK4之催化活性受結合至配對蛋白質 胞轉蛋白D而刺激。癌症與細胞循環間之直接關聯首先證 (2) (2)1335818 明之一為觀察到胞轉蛋白D1基因在許多人類腫瘤中擴增 且胞轉蛋白D蛋白質量增加（且因此增加CDK4活性）（見於 Sherr，1996，科學 274:1672- 1677 ; Pines，1995，癌症生物學之 研討會6:63-72)。其他研究（Loda等人，1997,天然醫藥3(2): 23 1-234 ; Gemma等人，1996,癌症國際期刊 68(5):605- 11 ; Elledge等人，1996，細胞生物學趨勢6; 388-392)已顯示CDK 功能之負面調節物在人類腫瘤中經常向下調節或刪除而 再度引起該等激酶之不當活化。 更近來，結構不同於CDK族之蛋白質激酶已被鑑定在調 節細胞循環中扮演重要角色且在腫瘤形成中亦具重要 性。該等包含極光果繩（Drosophila aurora)及釀酒酵母（S. cerevisiae)Ipll蛋白質之新鑑定人類同質物。該等基因之三 種人類同質物極光-A、極光-B及極光-C(亦分別稱為極光 2、極光1及極光3)可編碼細胞循環調節之絲胺酸-蘇胺酸 蛋白質激酶（概述於Adams等人，2001，細胞生物學趨勢 11 (2) :49-54)。該等顯示經由G2及有絲分裂之表現及激酶活 性高峰。數種觀察與涉及癌症中人類極光蛋白質有關聯。 此據對極光-A尤其強烈。該極光-A基因纟會圖成染色體 20ql3’其為在人類腫瘤（包含乳癌及結腸癌）中經常擴增之 區域。極光-A可能為此擴增子之主要標的基因，係由於極 光- A DNA增擴增且mRNA以大於主要人類結直腸癌症之 50%過度表現之故。该爭腫瘤中’極光_八蛋白質量相較於 相鄰正常組織似乎大為增加《此外，以人類極光_ A轉染齧 齒類纖維母細胞引起轉形，賦予在軟瓊膠中生長之能力並 1335818
(3) 在無毛小鼠中形成腫瘤（Bischoff等人，1998，EMBO期刊， 17( 1 1):3052-3065)。其他研究者（Zhou等人，1998，天然基因 學20(2): 189-93)已顯示極光_A之人工過度表現引起中心體 數量增加及非整倍體增加（為癌症發展之已知事件）。其他 研究者已顯示相對於正常細胞，腫瘤細胞中極光_B(Adams 等人，2001，染色體，110(2):65-74)及極光-C(Kimura等人，1999, 生物化學期刊，274( 11) :7334-40)表現增加。
重要地’亦已證明極光-a表現及功能因以反意寡核：y：酸 處理人類腫瘤細胞株而廢除（WO 97/22702及WO 99/37788)
可引起細胞循環遇止並於該等腫瘤細胞株中展現抗增殖 效果。此外’極光-A及極光-B之小分子抑制劑已證明在人 類腫瘤細胞中具有抗增殖效果（Keen等人，2001, Poster# 2455 ’美國癌症協會研究年會）。此顯示極光_a(及可能之 極光-B)功能之抑制作用將具有抗增殖效果，其可用於治 療人類腫瘤及其他過度增殖疾病。再者，作為該等疾病之 治療方法之極光激酶抑制作用對標的細胞循環上游之發 訊路徑具有明顯優點（如藉生長因子受體酪胺酸激酶所活 化者，如表皮生長因子受體（EGFR))。由於細胞循環最終 係在所有該等各樣發訊事件之下游，因此細胞循環指向性 療法如抑制極光激酶將預期對所有増殖腫瘤具活性，同時 指向特足發訊分子（如EGFR)之方法將預期僅在可表現該 等受體之腫瘤細胞亞群中具活性。亦相信在該等發訊路徑 間存在有重要之”相互溝通"’意指一成分之抑制作用可補 償其他者。 1335818
迄今已提出數種p奎峻p林衍生物可用於抑制各種激酶。例 如，WO 96/09294、W0 96/15118及 W0 99/06378描述使用某種 4 °坐p林化合物作為受體酷胺酸激酶抑制劑，其可用於治療 增殖疾病及WO 00/21955揭示某種《奎唑啉衍生物作為VEGF 效果之抑制劑。 0奎°坐17林衍生物亦已被揭示可用以抑制極光-A激酶。WO 02/00649揭示具有5-員雜芳族環之喹唑啉衍生物，其中該 環尤其為經取代之嘧唑或經取代嘧吩。然而，儘管有WO 02/00649之化合物，但仍需要具有極光激酶抑制性質之其 他化合物。 本發明已成功地發現一種新穎系列之化合物可用以治 療增殖疾病如癌症，尤其如其中已知極光激酶具有作用之 結直腸或乳癌之疾病。 【發明内容】 依據本發明一目的係提供一種式（I)化合物或其鹽、酯 或醯胺之用途：
其中： X為0或S、S(O)或8(0)2或NR6其中R6為氫或Cb6烷基； 1335818
(5) R5為式（a)或（b)之基：
其中*表示键結至式（I)之X基之點；
R1、R2、R3、R4係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基、三氟 曱基、Cw烷基、-NR7R8或-Χ1：^9 ; R7及R8獨立為氫或（^_3烷基； X1為化學键、-0-、-CH2-、-0C0-、羰基、-S-、-SO-、-so2·、 -NR10CO-、-C0NR11-、-S02NR12-、-NR13S02-或-NR14-;
Rl〇、Rll、R12、Rl3及Rl4獨立為氫、C13烷基或Cl-3烷氧基C2. 烷基； R9係選自下列基：
1) 氫或可為未取代或可經一或多個選自羥基、氟或胺基 之基取代之Cw烷基； 2) Cu烷基X2COR15(其中X2代表-0-或-NR16-(其中R15代表 氫、Cu烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R16代表Ch烷基、 -NR17R18或-0R19(其中R17、R18及R19可相同或不同且各代表 氫、Ch烷基或Ci.3烷氧基C2.3烷基））； 3) Cu烷基 X3R20(其中 X3代表-0-、-S-、-SO-、-S02-、-0C0-、 -NR21C0-、-CONR22-、-S02NR23-、-NR24S02-或-NR25-(其中 r21、r22、r23、r24及r25各獨立代表氫、Cl 3烷基或Cu烷氧 -10- 1335818
基C2_3烷基）及R2Q代表氫、烷基、環戊基、環己基或含1 或2個獨立選自0、S及N之雜原子之5-或6-員飽和雜環基， 該（^.3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵基及（^_4 烷氧基之取代基，及該環狀基可帶有1或2個選自氧代基、 羥基、鹵基、Cm烷基、Cp4羥基烷基及烷氧基之取代 基）； 4) Cw烷基烷基X5R26(其中X4及X5可相同或不同且各 為-0-、-S-、-SO-、-S02-、-NR27CO-、-CONR28-、-S02NR29-、 -NR30SO2-或-NR31-(其中 R27、R28、R29、R30及 R31各獨立代表 氫、CN3烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R26代表氫或Cy烷 基）； 5) R32(其中R32為含1或2個獨立選自0、S及N之雜原子之5-或6-員飽和雜環基（經碳或氮鍵結），該雜環基可帶有1或2 個選自氧代基、羥基、鹵基、Cw烷基、Cu羥基烷基、Cw 烷氧基、Cm烷氧基CN4烷基及Ci.4烷基磺醯基q.4烷基之取 代基）； 6) CN5烷基R32(其中R32如前述定義）； 7) C2_5烯基R32(其中R32如前述定義）； 8) C2_5炔基R32(其中R32如前述定義）； 9) R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或含有1、2或3個選自 0、N及S之雜原子之5 -或6 -員芳族雜環基（經碳或氮键 結），該吡啶酮基、苯基或芳族雜環基可在可提供之碳原 子上帶有高達5個選自下列之取代基：羥基、自基、胺基、 CU4烷基、Cm烷氧基、Cw羥基烷基、Cw胺基烷基、CN4 -11 - 1335818
⑺ 烧基胺基、Cm經基境氧基 '叛基、三氟甲基、氰基、 -CONR34R35及-NR36COR37(其中 R34、R35、R36及 R37可相同或不 同且各代表氫、Ci_4燒基或匚1.3乾氧基〇2-3燒基））； 10) (V5烷基R33(其中R33如前述定義）； 11) C2-5烯基R33(其中R33如前述定義）； 12) C2_5炔基R33(其中R33如前述定義）；
13) Cu 烷基 X6R33(其中 X6 代表-0-、-S-、-SO-、-S02-、 -NR38CO- ' -CONR39-、-SO2NR40_、-NR41S02-或-NR42-(其中 R38、r39、r4G、r41及r42各獨立代表氫、Cl 3烷基或Cl_3烷氧 基C2_3烷基）及R33如前述定義）； 14) C2-5 烯基 X7R33(其中 X7 代表-0-、-S-、-SO-、-S02-、 -NR43CO-、-CONR44-、-S02NR45-、-NR46S02-或-NR47-(其中 R43、r44、r45、r46及r47各獨立代表氫、Cl 3烷基或Cl 3烷氧 基C2_3烷基）及R33如前述定義）；
15) C2-5 炔基 X8R33(其中 X8 代表-〇-、-S-、-S0-、-S02-、 -NR48CO-、-CONR49-、-S02NR5〇-、-NR51S02-或-NR52-(其中 R48、R49、R5G、R51及R52各獨立代表氫、Cw烷基或Cw烷氧 基C2-3烷基）及R33如前述定義）； 16) Cu 烷基 fCu 烷基 R33(其中 X9 代表-0-、-S-、-SO-、 -S02-、-NR53CO-、-CONR54-、-S02NR55-、-NR56S02-或-NR57-(其 中R53、R54、R55、R56及R57各獨立代表氫、Cm烷基或Cu 烷氧基C2_3烷基）及R33如前述定義）； 17) Cw烷基X9Ci-3烷基R32(其中X9及R32如前述定義）； 18)視情況經1、2或3個鹵基取代之C!_5烷基； -12- 1335818
⑻ 19) Cm烷基Χ1%!」烷基X"R9()(其中X10及X11可相同或不同 且各為-0-、-S-、-SO-、-S02-、-NR91CO-、-CONR92-、 -S02NR93-、-NR94S02-或-NR95-(其中 R91、R92、R93、R94及 R95
各獨立代表Ci_5烷基、Cu烷基（經1、2或3個鹵基、烷 基或Cb4烷氧基取代（且其中有2個（^_4烷氧基時，該烷氧基 之烷基可形成具有2個氧原子之5-或6-員飽和雜環 基））、C2-5烯基、C2_5炔基、C3-6環烷基（視情況經鹵基、羥 基、CN3烷基或Cw羥基烷基取代）、C3_6環烷基Cw烷基（視 情況經鹵基、羥基、烷基或羥基烷基取代）或Cw 烷氧基C2_3烷基.）及R9C)代表氫或（^_3烷基）； 20) C3.6環烷基； 21) R96(其中R96為含1或2個獨立選自0、S及N之雜原子之飽 和或不飽和5 -或6 -員雜環基（經碳或氮键結），該雜環基可 帶有1或2個選自Cu4羥基烷基、Cw烷基、羥基及烷氧 基（^_4烷基之取代基）；
22) C,-5烷基R96(其中R96如前述定義）； 及其中： R6Q、R61及R62獨立為氫、硝基、氰基、鹵基、氧代基、胺 基、三氟曱基、Ci_4烷氧基曱基、二-(C^烷氧基）甲基或 C,_6烷醯基或選自下列之基：Cho烷基、C2.1()烯基、C2_10 炔基、雜環基、雜環基C丨_10烷基、C,-丨〇烷氧基、芳基（：丨_10 烷基、芳基、<：3.1()環烷基、C3_1Q環烯基及C3.1Q環炔基（該基 係視情況經1、2或3個獨立選自鹵基、（^_4烷基（視情況經 1、2或3個鹵基取代）、氫硫基、羥基、羧基、C^o烷氧基、 -13 - 1335818
(9) 硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2_l〇烯氧基、C2.10 炔氧基、Cw烷氧基Cm烷氧基、芳氧基（其中芳基可經鹵 基、硝基或羥基取代）、胺基、氰基、硝基、單-或二（Ch 烷基）胺基、肪基或S(0)y其中y為0、1、2或3)，或為選自 下列之基：=CR78R79、C(0)xR77、OR77、S(0)yR77、NR78R79、 C(0)NR78R79、〇C(0)NR78R79、-NOR77 ' -NR77C(0)xR78、
-NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(0)yNR78R79或-NR77S(0)yR78 , 或為選自下列之基：苯基、芊基或含1、2或3個獨立選自O、 S及N之雜原子之5-或6-員雜環基，該雜環基可為芳族或非 芳族且可為飽和（經環碳或氮原子键結）或不飽和（經環碳 原子键結），該苯基、芊基或雜環基可在一或多個碳環原 子上經高達5個選自羥基、鹵基、Cu烷基、Cw烷氧基、 Ci.3燒* S&基氧基、三氟甲基、氰基、胺基、硝基、C2-4燒酿 基、CU4烷醯基胺基、Ci.4烷氧基羰基、CN4烷基硫基、CN4 烷基亞磺醯基、Cb4烷基磺醯基、胺基甲醯基、N-Cw烷基 胺基甲S盘基、N，N -二（Ci_4燒基）胺基甲酿基、胺基績酿基、 N-Cw烷基胺基磺醯基、N，N-二（Cw烷基）胺基磺醯基、CU4 烷基磺醯基胺基及選自嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、哌 畊基、哌啶基、咪唑啶基及吡唑啶基之飽和雜環基之取代 基，該飽和雜環基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、自基、
Ci_3燒基、〇1_3坑氧基、基氧基、三氟曱基、氛基、 胺基、硝基及Cu烷氧基羰基之取代基， 或式（k)之基： -14- 1335818 (10).
，(CR/FV)P\
V (k) 或式（II)之基： /(CR )P\(NRi,)q/T\(CHRi,)r/ R7〇 (Π)
或式（VI)之基：
其中： p及q獨立為0或1 ; r為 0、1、2、3或 4;
R/及R!"獨立為氫、經基、鹵基、氰基、Cuo燒基、C3-10 環烷基、C2_10烯基或C2-10炔基（其中C^o烷基、C3-10環烷 基、C2_1Q烯基及C2.1Q炔基視情況經卣基、硝基、氰基、羥 基、三象甲基、胺基、幾基、胺基T酿基、氮硫基、胺續 醯基、Cw烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、C3.6環烷基、C3.6環 稀基、Ci_4^氧基、Ci_4燒酿基、Ci_4坑酿基氧基、Cl-4坑酷 基胺基、N，N-二（Cw烷醯基）胺基、N-CCh烷基）胺基甲醯 基、N，N-二（CU4烷基）胺基曱醯基、Cu烷基S、Cw烷基 S(O) ' Cw烷基S(0)2、Ci-4烷氧基羰基、N-CCw烷基）胺磺 -15 - 1335818 (11) ns 醯基、N，N-二（C!.4烷基）胺磺醯基、Cw烷基磺醯基胺基或 雜環基）； 或RV及RV'可一起形成飽和或不飽和脂3-至6-員環； T為 00、S〇n(其中 η為 0、1或 2)、C( = NOR)CO、C(0)C(0)、 C=NCN或 CV=NO ; V獨立為 R63或 N(R63)R64 ; R63及R64獨立選自氫、_(CH2)qtR7Q(q'為〇或l)、芳基（視情況 經1、2或3個Cw烷基（視情況經1、2或3個羥基取代））、C^o 烷基（視情況經1、2或3個獨立選自芳基或雜環基之基取 代，該芳基及雜環基視情況經1、2或3個獨立選自Cu6烷 基、硝基、氰基、鹵.基、氧代基、=CR78R79、C(0)xR77、OR77、 S(0)yR77、NR78R79、C(0)NR78R79、0C(0)NR78R79、=NOR77、 -NR77C(0)xR78、-NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(0)yNR78R79、 -NR77S(0)yR78之基取代）或選自Cu烷基、C2-10烯基、C2-10 炔基、雜環基、C^o烷氧基、C^o烷基、芳基、C3_1()環烷 基、C3_1G環烯基及C3.1Q環炔基（其視情沉經1、2或3個獨立 選自Cw烷基、（：丨_4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟 甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、鹵基、氧代基、=CR78R79、 C(0)xR77、OR77、S(0)yR77、NR78R79、C(0)NR78R79、 0C(0)NR78R79、=NOR77、_NR77C(0)xR78、-NR77CONR78R79、 -N=CR78R79、S(0)yNR78R79、-NR77S(0)yR78之基取代）； 或R63及R64與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基環，該環 為芳族或非芳族且視情況經羥基、Cl.6烷氧基或C"烷基 (視情況經經基取代）； -16- 1335818
(12) R7G為氫、羥基（q為〇時除外）、Cm烷基、Cw烷氧基 '胺基、 N-CU6烷基胺基、Ν,Ν-二（Ci_6烷基）胺基、C2_6羥基烷氧基、 Cu烷氧基C2.6烷氧基、胺基C2.6烷氧基、N-C"烷基胺基C2., 烷氧基、N，N-二（Cu烷基）胺基C2_6烷氧基、C3-7環烷基（視 情況經1或2個氧代基或硫代基取代）或式（III)之基： -K-J (III)
K為化學键、氧基、亞胺基、N-(Cn6烷基）亞胺基、氧基Cm 伸烷基、亞胺基Cw伸烷基、N-(CV6烷基）亞胺基Cw伸烷 基、-NHC(O)-、-S02NH-、-NHS02-、-NHCCCO-Cu伸烷基-、 -OCO-或c2_4伸烯基； J為芳基、雜芳基或雜環基（其中雜環基視情況經1或2個氧 代基或硫代基取代）；
及其中R7Q之任何芳基、雜芳基或雜環基視情況經1、2、3 或4個選自喪基、鹵基、三氟i曱基、氛基、氮硫基、硝基、 胺基、叛基、胺基甲酿基、甲酷基、胺基績酿基、Ci_6^ 基、C2.6烯基、C2_6炔基、（：“烷氧基、-CKCh烷基' Ci-6烷基S(0)n-(其中η為0、1或2)、N-Cn6烷基胺基、Ν,Ν-二（Cu烷基）胺基、CN6烷氧基羰基、N-Cu烷基胺基甲醯 基、N，N -二（Ci_6坑基）胺基甲酿基、C2-6燒*酿基、Ci-6坑•酿基 氧基、Ch坑驗基胺基、N-Ci_6燒基胺基橫臨基、Ν,Ν -二（Ci_6 紀基）胺基績酿基、C 1 _ 6燒*基績醒基胺基及C 1 _ 6 基績酿基 -N-(C卜6烷基）胺基之基取代，或經1、2、3或4個選自下列 之基取代： -17 - 1335818
(13) 式（IV)之基： -B1-(CH2)p.-A1 (IV)
(其中A1為鹵基、輕基、Ci.6燒氧基、氰基、胺基、C^6垸 基胺基、二（Cid烷基）胺基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基 甲醯基、N-Cw烷基胺基甲醯基或N，N-二（Cu烷基）胺基甲 醯基；p'為1、2、3、4、5或6;及B1為化學键、氧基、亞 胺基、烷基）胺基或-NHC(O)-;但f為2或以上，除 非B1為化學键或-NHC(O)-); 及式（V)之基： -E^D1 (V)
(其中D1為芳基、雜芳基或雜環基（其中雜環基視情況經1 或2個氧代基或硫代基取代）及E1為化學键、（2^6伸烷基、 氧基Cm伸烷基、氧基、亞胺基、烷基）亞胺基、亞 胺基Cw伸烷基、N-CCu烷基）亞胺基Cw伸烷基、Cw伸烷 基-氧基Cw伸烷基、Cw伸烷基-亞胺基Cw伸烷基、Cw伸 烷基-NJCu烷基）-亞胺基（^.6伸烷基、-NHC(O)-、 -NHS02-、-S02NH-或-NHC^CO-Cu伸院基-;及 D1上之任何 芳基、雜芳基或雜環基視情況經1、2、3或4個選自下列之 基取代：經基、鹵基、奴基、Cw烧*氧基、幾基、C!_6 烷氧基羰基、胺基曱醯基、N-C^烷基胺基甲醯基、N，N-二（C!-6烷基）胺基甲醯基、C2_6烷醯基、胺基、Cw烷基胺 基及二（Ci-6烷基）胺基）； 及前述定義之R7Q基中包括键結至2個碳原子之CH2基或键 結至碳原子之CH3基之任何基視情況在各該（：?12或CH3基上 -18 - 1335818
(14) 帶有選自羥基、胺基、Ci.6烷氧基、Ch烷基胺基、二（Ci.6 烷基）胺基及雜環基之取代基； R71及R72獨立選自氫或Ci.4烷基或R71及R72—起形成化學 鍵； R73為 OR74或 NR75R76 ;
R74、R75及R76獨立為Chq烷基、C2.1()烯基、Cn。炔基、芳基、 雜環基、烷氧基、芳基C^o烷基、C3_1()環烷基、C3-10 環烯基、C3_1G環炔基，其各視情況經1、2、3或4個選自硝 基、氰基、自基、氧代基、=CR78R79、C(0)xR77、OR77、S(0)yR77、 NR78R79 、 C(0)NR78R79 、 0C(0)NR78R79 、 =NOR77 、 -NR77C(0)xR78、-NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(0)yNR78R79 或-NR77S(0)yR78之基取代（其中y為0、1、2或3);或R74、R75 及R76獨立為視情況經Cm烷基、C2_4烯基、C2_4炔基及C3.6 環烷基取代之雜環基； 或R75及R76與其所鍵結之氮原子一起形成視情況含有1、2
或3個獨立選自N、Ο及S之其他雜原子之芳族或非芳族環； R77、R78及R79獨立選自氫或選自Cho烷基、C2_10烯基、C2-10 炔基、芳基、雜環基、Cmo烷氧基、芳基Cuo烷基、C3_10 環烷基、C3_1Q環烯基、C3_1G環炔基之基，該基視情況經鹵 基、Cy全鹵烷基如三氟甲基、氫硫基、羥基、羧基、CbM 烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2_1Q烯基氧基、C2_10 炔基氧基、Cw烷氧基Ci_6烷氧基、芳氧基（其中該芳基可 經_基、硝基或羥基取代）、氰基、硝基、胺基、單-或二 (Cw烷基）胺基、Μ基或S(0)y(其中y為0、1、2或3)取代； -19- 1335818
(15)
或R78及R79—起形成視情況含有如S(0)y、氧及氮之其他雜 原子之環，其中X為1或2，y為0、1、2或3，該環視情況經1、 2或3個獨立選自鹵基、全鹵烷基如如三氟甲基、氫硫 基、羥基、羧基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、 C2-i()綿基氧基、C2-iq決基氧基、氧基Ch坑氧基、芳 氧基（其中該芳基可經鹵基、硝基或羥基取代）、氰基、硝 基、胺基、單-或二（Ci-6烷基）胺基、肟基或S(0)y(其中y為 0、1、2或3)取代； 係用於製備用以抑制極光激酶之醫藥。 又提供式（I)化合物用於製備供於抑制極光-A激酶之醫 藥用途。 又提供式（I)化合物用於製備供於抑制極光-B激酶之醫 藥用途。
尤其，含有本發明化合物之醫藥可用以治療增殖性疾病 如癌症，及尤其是其中極光-A可向上調節之癌症如結腸癌 或乳癌。 本發明又一目的係提供一種式（I)化合物或其鹽、酯或 醯胺之用途：
R5 (I) -20- 1335818
(16) 其中： X為0或S、S(0)或S(0)2或NR6其中R6為氫或Cu烷基； R5為式（a)或（b)之基：
R60、R61及R62獨立選自氫或經取代之基及*表示键結至式（I) 之X基之點；
R1、R2、R3、R4係獨立選自氫、鹵基、氰基、硝基、三氟 甲基、Cu烷基、-NR7R8(其中R7及R8可相同或不同且獨立 為氫或Cu烷基）或-Χ1!^9(其中X1代表化學键、-0-、-CH2-、 -0C0-、羰基、-S-、-SO-、-S02-、-NR10CO-、-C0NR11-、 -S02NR12-、-NRI3S02-或-NR14-(其中 R10、R11、R12、R13及 R14 獨立代表氫、Cw烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R9係選自下 列基： 1) 氫或可為未取代或可經一或多個選自羥基·、氟或胺基 之基取代之Cw烷基； 2) C,_5烷基X2CORi5(其中X2代表-0-或-NR16-(其中R15代表 氫、Cu烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R16代表CN3烷基、 -NR17R18或-0R19(其中R17、R18及R19可相同或不同且各代表 氫、CN3烷基或CN3烷氧基C2_3烷基））； 3) Cus烷基 X3R20(其中 X3代表-0-、-S-、-SO-、-S02-、-0C0-、 -21 - 1335818
(17) -NR21CO-、-CONR22-、-S02NR23-、-NR24S02-或-NR25-(其中 r21、R22、r23、R24及r25各獨立代表氫、C13烷基或Cl.3烷氧 基C2_3烷基）及R2G代表氫、（^_3烷基、環戊基、環己基或含1 或2個獨立選自0、S及N之雜原子之5 - 6 -員飽和雜環基，
該（^_3烷基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵基及Ch4 烷氧基之取代基，及該環狀基可帶有1或2個選自氧代基、 羥基、ifi基、CV4烷基、羥基烷基及（^_4烷氧基之取代 基）； 4) Cu烷基基X5R26(其中X4及X5可相同或不同且各 為-0-、-S-、-SO-、-S02-、-NR27CO-、-CONR28-、-S02NR29-、 -NR30SO2-或-NR31-(其中 R27、R28、R29、R30及 R31各獨立代表 氫、Cy烷基或CU3烷氧基C2_3烷基）及R20代表氫或Cy烷 基）；
5) R32(其中R32為含1-2個獨立選自0、S及N之雜原子之5-6-員飽和雜環基（經碳或氮键結），該雜環基可帶有1或2個選 自氧代基、羥基、鹵基、4烷基、C,.4羥基烷基、Cm烷 氧基、Cm烷氧基Ci.4烷基及C!.4烷基磺醯基Cw烷基之取代 基）； 6) Cw烷基R32(其中R32如前述定義）； 7) C2_5烯基R32(其中R32如前述定義）； 8) C2-5炔基R32(其中R32如前述定義）； 9) R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或含有1-3個選自0、N 及S之雜原子之5- 6-員芳族雜環基（經碳或氮键結），該吡啶 酮基、苯基或芳族雜環基可在可提供之碳原子上帶有高達 -22- 1335818 (18) 5個選自下列之取代基：羥基、鹵基、胺基、CN4烷基、Cw 烷氧基、Cw羥基烷基、CN4胺基烷基、Cw烷基胺基、Cw 羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35及 -NR36COR37(其中R34、R35、R36及R37可相同或不同且各代表 氫、CN4烷基或Cu3烷氧基C2_3烷基））； 10) CU5烷基R33(其中R33如前述定義）； 11) C2-5烯基R33(其中R33如前述定義）； 12) C2_5炔基R33(其中R33如前述定義）； 13) Cu 烷基 X6R33(其中 X6 代表-0-、-S-、-SO-、-S02-、 -NR38CO-、-CONR39-、-S02NR40- ' -NR41S02-或-NR42-(其中 R38、 R39 、R40 、R41 及 R 42各獨立 代 表 氫 ' C,.； ;垸基 或C 1- 3 烧* 氧 基C 2- 3坑 基）及R33如前 述定義） t 14) ^2- 5 烯基 X7R33(其 中X7代. 表 0- 、 -S-、 -so - 、 S02- % -NR. 43CO -、-CONR44-、 -so2nr45- 、 - nr46so2-或- NR47 -(其 中 R43、 R44 、R45 、R46及 R 47各獨立 代 表 氫 ' C,.； 5烷基 或C 1 - 3規 氧 基C2_3烷基）及R33如前述定義）； 15) C2.5 炔基 X8R33(其中 X8 代表-Ο-、-S-、-SO-、-S02-、 -NR48CO-、-CONR49-、-S02NR5〇-、-NR51S02-或-NR52-(其中 R48、r49、r5G、r51及r52各獨立代表氫、Cl 3烷基或Cl.3烷氧 基C2_3烷基）及R33如前述定義）； 16) Cu 烷基 xku 烷基 R33(其中 X9 代表-0-、-S-、-SO-、 -S02-、-NR53CO-、-CONR54-、-S02NR55-、-NR56S02-或-NR57-(其 中R53、R54、R55、R56及R57各獨立代表氫、C"烷基或Cu 烷氧基C2_3烷基）及R33如前述定義）； -23- 1335818
(19). 17) Ch烷基Xku烷基R32(其中X9及R32如前述定義））； 用於製備可用於抑制極光2激酶之醫藥用途。 【實施方式】
本說明書中，單獨或作為接尾詞或字首詞之烷基一詞包 含含有碳及氫之直鏈及分支鏈飽和結構。除非另有說明， 該等基可含有高達10個碳原子（Cbu烷基），較好高達6個碳 原子（C^烷基）且更好高達4個碳原子（C^烷基）。有關個別 烷基特別僅指直鏈基及個別分支鏈烷基如第三丁基特別 僅指分支鏈。例如<^_4烷基包含例如甲基、乙基、丙基、 丁基及第三丁基，其中乙基、丙基及丁基可在1或2位置鍵 結（如丙-1 -基及丙-2-基）。具有不同範圍之碳原子數之烷 基亦有類似分析。
類似地，烯基及炔基之名詞代表含例如2至10個碳原子 之直鏈或分支鏈結構（C2_1G烯基及C2_1G炔基），及較好含2 至6個碳原子（C2_6烯基及C2_6炔基）及更好含2至4個碳原子 (C2_4烯基及C2_4炔基）。又有關個別基特別僅指直鏈基及個 別分支鏈基特別僅指分支鏈。上述有關烷基之鍵結位置亦 可應用於烯基及炔基。 環狀基如環烷基、環烯基及環炔基性質類似但含至少3 個碳原子，因此說明書所用之下列名詞表示環中最小及最 大數之碳原子：C3_1Q環烷基、C3_1G環烯基及C3_1Q環炔基及 較好為C3_6環烷基、（：3_6環烯基及（：3.6環炔基及最好為C3_4 環烷基。 如烷氧基之名詞包括本領域悉知之烷基且因此含高達 -24- 1335818 (20)
SMH 10個碳原子（CbM烷氧基），較好高達6個碳原子（Cw烷氧基） 及更好高達4個碳原子（C!-4烷氧基）。 該名詞包含氟、氯、溴及蛾。 有關芳基包含芳族碳環基如苯基及莕基。
雜環基及雜環狀基包含（除非特別說明）芳族或非芳族 環且可包括一個以上之環（如可為單環、雙環或三環且較 好為單環及雙環），例如含4至20個，較好5至8個環原子， 其至少一個為雜原子如氧、硫或氮。此基實例包含吱喃基 、I1塞吩基、P比p各基、峨p各淀基、咪σ坐基、三吐基、P塞σ坐基、 四吨基、号攻基、異θ σ坐基、比吐基、ρ比淀基、。密淀基、 口比ρ井基、洛ρ井基、三ρ井基、ρ奎琳基、異ρ奎11林基、4 17号11林基' 苯并噻峻基、苯并呤峻基、苯并嘧吩基或苯并呋喃基。 雜芳基代表具有芳族特性之上述雜環基。 芳烷基代表芳基取代之烷基如苄基。
說明書中所用之其他表示法包含代表包括碳及氫原子 之任何結構烴基。例如其可為烷基、烯基、炔基、芳基、 雜環基、烷氧基、芳烷基、環烷基、環烯基或環炔基。 官能基一詞代表反應性取代基如硝基、氰基、14基、氧 代基、=CR78R79、C(0)xR77、OR77、S(0)yR77、NR78R79、 C(0)NR78R79、〇C(0)NR78R79、=NOR77、-NR77C(0)xR78、 _NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(0)yNR78R79或-NR77S(0)yR78， 其中R77、R78及R79獨立選自氫或視情況經取代之烴基，或 R78及R79—起形成視情況含如S(0)y、氧及氮之其他雜原子 之視情況經取代之環，X為1或2之整數，y為〇、1、2或3。 -25- 1335818
(21). 烴基R77、R78及R79之適當視情況取代基包含齒基、全鹵 燒> 基如三甲基、氳硫基、經基、致基、坑氧基、芳基、 雜芳基、雜芳氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、 芳氧基（其中該芳基可經iS基、硝基或羥基取代）、氰基、 硝基、胺基、單-或二-烷基胺基、肟基或s(0)y，其中y如 上述定義。
任何烴基、雜環基或烷氧基之適當視情況取代基 (除非特別說明）包含鹵基、全鹵烷基如三氟甲基、氫硫 基、羥基、羧基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、烯 基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基（其中該芳基 可經鹵基、硝基或羥基取代）、氰基、硝基、胺基、單-或二-烷基胺基、肟基或S(0)y，其中y如上述定義。
當該視情況之取代基係選自多個基或取代基之一時，需 了解此定義包含所有取代基係選自特定基之一，亦即所有 取代基為相同或取代基係選自特定基之兩種或多種’亦即 該取代基不相同。較好一或多個代表1、2、3或4但一或多 個亦代表1、2或3、或1或2。 當式（I)、式（IA)或式（IB)化合物含有一個以上之特定R 基，需了解對該基之各選擇與對相同基所做之選擇無關， 例如當式（I)化合物含一個以上之R77基時，各R77基可與其 他R77基相同或不同。 本說明書中，複合名詞.用以描述包括一個以上官能基之 基，如烷氧基C2_3烷基。此名詞為本技藝所了解者。 除非特定說明，基之键結原子可為該基之任何原子例如 -26- 1335818 (22). 丙基包含丙-1-基及丙-2-基。 任何R基（R1至R96)或此基之任何部分或取代基之適當值 包含：
Ch烷基： 甲基、乙基及丙基 CV4烷基： Cb 3烷基、丁基及第三丁基 (^_5烷基： ¢:^4烷基、戊基及2,2-二甲基丙基 (^_6烷基： Ci_5烷基、己基及2,3-二曱基丁基 C! . i。燒基： Cw烷基、辛基及癸基 C 2 - 4稀基： 乙烯基、烯丙基及丁 - 2-烯基 C2_4伸烯基： -CH=CH- ' -CH2-CH=CH-、-CH=CH- CH2-及-CH2-CH=CH-CH2- C2.5綿基： C2_4晞基及3 -甲基丁 -2-烯基 C 2 _ 6烯基： C2.5締基及3-甲基戊-2-烯基 C 2. 1 〇稀基： C2_6烯基及辛晞基 C2_4炔基： 乙炔基、炔丙基及丙-1 -炔基 c2_5炔基： C2_4炔基及戊-4-炔基 c2.6炔基： C2_5烯基及2-甲基戊-4-炔基 Cm块基： 匚2_6炔基及辛-4-炔基 c3_6環烷基： 環丙基、環丁基、環戊基及環己基 c3.7環烷基： (：3_6環烷基及環庚基 C3.1Q環烷基： C3_&環烷基及環壬基 c3_6環稀基： 環丁烯基、環戊烯基、環己浠基及 環己-1,4-二烯基 c3.1()環烯基： C3_6環烯基、環庚烯基及環辛烯基 -27- 1335818
(23) · C3_1Q環炔基： 環癸炔基 C3_6環烷基Cu烷基：環丙基曱基、環丁基甲基、環戊基 甲基、環丙基乙基及環丁基乙基 c,_3烷氧基： 甲氧基、乙氧基及丙氧基
Cy烷氧基： Cw烷氧基、丁氧基及第三丁氧基 CN6烷氧基： Cm烷基、3,3-二甲基戊氧基及己氧 基
Cno垸氧基： 匚丨_6烷氧基、2,2,4,4-四甲基戊氧基 C2_ ίο烯基氧基： 烯丙氧基、丁 -2-晞基氧基、3 -甲基 丁 -2-烯基氧基、3-甲基戊-2-烯基氧 基及辛烯氧基 C2_1Q炔基氧基： 炔丙氧基、戊-4-炔基氧基及辛-4-块 基氧基 芳基： 苯基及莕基 芳基C^o烷基： 芊基、苯乙基、莕基甲基及莕基乙 基 芳基（^_6烷基： ' 芊基、苯乙基、荅基甲基及苯基乙 基 芳氧基： 雜芳基： 雜芳氧基： 雜環基： 苯氧基及莕氧基 咬喃基、11塞吩基、p比p各基、p比咬基、 p比咬基、p比p井基、塔11井基、11密淀基 及u奎4木基 p比嗅氧基及4 11林氧基 吱喃基、p塞吩基、说p各基、吡p各啶 -28 - 1335818
(24) 基、咪嗅基、三峻基、p塞α坐基、四 11坐基、17号11坐基、異17号17坐基、ρ比攻基、 口比症基、Ρ密咬基、p比17井基、塔11井基、 三畊基、喳啉基、異喹啉基、4呤 >>林基、苯并ρ塞峻基、苯并σ号咬基、 苯并ρ塞吩基或苯并吱喃基 雜環基基： 吱喃基甲基、》墓吩基乙基、p比嘻基 乙基、P比淀基f基及f密咬基乙基 Cu羥基烷基： 羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙 基、3-羥基丙基、1-羥基丙-2-基及1-羥基-2-甲基丙-2-基 烷氧基C2_3烷基： 甲氧基乙基、乙氧基乙基及甲氧基 丙基 烷氧基Cm烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基 乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及 乙氧基丁基
Ci_4烷氧基曱基： 曱氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基 曱基及丙-2-氧基甲基 二（(^_4烷氧基）甲基：二甲氧基甲基及二乙氧基甲基 (^_4羥基烷氧基： 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基及2-羥 基丙乳基 C2_6羥基烷氧基： 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基及4-羥 基丁氧基
Ci_4烷氧基烷氧基：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙 -29- 1335818
(25) · 氧基乙氧基、丙氧基曱氧基及丙氧 基乙氧基
Cu烷氧基c2_6烷氧基：甲氧基乙氧基及乙氧基丁氧基 胺基烷基： 胺基甲基、胺基乙基及3-胺基丙基 及2-胺基丙基 烷基胺基： 甲胺基、乙胺基及丙胺基 烷基胺基： （^_4烷基胺基及2-甲基丁基胺基
二（C!-4烷基）胺基： 二甲胺基、N-甲基-N-乙基胺基及二 乙胺基 二（C"烷基）胺棊： 胺基C2.6烷氧基： N-Cw烷基胺基C2_6烷 N，N-二（Cu烷基）胺基 C 2 _ 4坑《酿基. C 1.4坑酿基： C 2. 6坑•酿基： C 1 _ 6坑酿基： C 1. 3燒*酿基氧基： C 1 _ 4燒酿基氧基： C 1 _ 6坑臨基氧基： C 1.4燒酿基胺基： <^_6烷醯基胺基： N，N-二（Cm烷醯基）胺 (^_4烷氧基羰基：
N-甲基-N-戊基胺基 胺基乙氧基及3 -胺基丙氧基 氧基：N-乙基胺基乙氧基 C2_6烷氧基：N，N-二曱胺基乙氧基 乙酿基及丙S&基 乙酸基及丙酿基 C 2 - 4坑酿基及戊酿基 Cj.4燒臨基及己酿基 乙驢氧基及丙酿氧基 Ci_3坑酿基氧基及丁醒基氧基 (^1_4坑酿基氧基及己酿基氧基 乙驢基胺基及丙睡基胺基 C 1 _ 4燒酿基胺基及戍酿基胺基 基：N，N-二乙醯基胺基 曱氧羰基、乙氧羰基及第三丁氧羰 -30- 1335818
(26). 基
Cpe烷氧基羰基： Cw烷氧基羰基及戍氧基羰基 N-C^烷基胺基甲醯基：N-甲基胺基甲醯基及N-乙基胺基曱 醯基 N，N-二（Cw烷基）胺基甲醯基：Ν,Ν·二曱基胺基甲醯基及 Ν,Ν-二乙基胺基甲醯基 CP4烷基磺醯基(3^4烷基：甲基磺醯基曱基及甲基磺醯基乙基 (^_4烷基硫基： 甲基硫基及乙基硫基 CU4烷基亞磺醯基： 甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基 烷基磺醯基： 曱基磺醯基及乙基磺醯基 N-CN4烷基胺基甲醯基：N-甲基胺基甲醯基及N-乙基胺基 曱醯基 N，N-二（Cw烷基）胺基甲醯基：Ν,Ν-二甲基胺基甲醯基及N- 乙基-Ν-甲基胺基甲醯基 N-CCu烷基）胺基磺醯基：Ν-甲基胺基磺醯基及Ν-乙基胺 基續S&基 N-CCm烷基）胺基磺醯基：烷基）胺基磺醯基及N-己 基胺基績B盛基 Ν,Ν-二（Ci_4烷基）胺基磺醯基：N，N-二曱基胺基磺醯基 N，N-二（Cu烷基）胺基磺醯基：N，N-二（Cm烷基）胺基磺醯 基及N-己基-N-曱基胺基磺醯基 (3^4烷基磺醯基胺基：曱基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基 C 1 _ 6坑基績酿基胺基：C 1 _ 4燒基績臨基胺基及己基績臨基胺 基 1335818
CU6烷基磺醯基-NJCm烷基）胺基：甲基磺醯基-N-乙基胺 基 Ν-((^_6烷基）亞胺基：N-甲基亞胺基及N-乙基亞胺基 亞胺基伸烷基： 亞胺基伸甲基及亞胺基伸乙基 Cm伸烷基-亞胺基Ch6伸燒基：伸曱基亞胺基伸曱基 N-CCu烷基）亞胺基Cu伸烷基：N-乙基亞胺基伸甲基 Cm伸烷基-NJCu烷基）亞胺基Cm伸烷基：伸乙基-N-甲基 亞胺基伸甲基
Cm伸烷基： 伸曱基、伸乙基及伸丙基 氧基（^_6伸烷基·： 氧基伸甲基、氧基伸乙基及氧基伸 丙基 C1-6伸烷基氧基Cw伸烷基：伸甲基氧基伸乙基。 本發明中，需了解式（I)、式（IA)或式（IB)化合物或其鹽、 酯或醯胺可展現互變體性能且本說明書所劃之該結構式 可僅存在一種.可能之互變體。需了解本發明包含具有極光 激酶抑制活性尤其是極光-A激酶或極光-B激酶抑制活性 之任何互變體，但不僅限於任何一種結構室内所劃之互變 體。本說明書中所劃之結構式可僅代表一種可能之互變體 且須了解本發明包含本文未化出之可能圖形之所有化合 物可能互變體。互變體之可能性在R62為氫時對R5尤其重 要。 亦需了解，在本發明某些化合物因多個消旋碳或硫原子 之一而可展現光學活性或消旋態之範圍内，本發明包含其 定義内之任何此光學活性或消旋態，其帶有極光激酶抑制 -32- 1335818 (28). 活性且尤其是極光· A激酶抑制活性。光學活性態之合成可 藉本領域悉知之有機化學標準技術進行，例如自光學活性 起始物合成或藉消旋態之解析。 亦需了解某些式（I)、式（IA)或式（IB)化合物及其鹽可展 現為溶劑化以及非溶劑化態，如水合態。需了解本發明包 含具有極光激酶抑制活性及尤其是極光-A激酶抑制活性 之所有此溶劑化態。
本發明化合物使用電腦軟體（ACD/命名版6.6或ACD/命 名版6.0)命名。 X、R1、R2、R3、R4及R5之較佳值如下。此值若適當可用 於前述或後述任何定義、申請專利範圍或具體例。 本發明一目的中，X為NR6或0。另一目的中X為NH。 本發明一目的中，R6為氫或Cu烷基。另一目的中，R6為 氫。
本發明一目的中，Ri為氫或_XiR9。另一目的中R1為氫或 -X1!^9其中X1為化學键、-0-、-NH-或-NMe-及R9係選自上述 定義之組群1)、3)、5)、9)或20)。又另一目的中，R1為氫 或- XiR9其中X1為化學键、-0-或-NH-及R9為氫、Cu烷基、 C3.6環烷基、-Cu烷基-O-Cw烷基或含1或2個獨立選自0、 S或N之雜原子之5-或6-員雜環基（經碳或氮键結），該雜環 基視情況經C i _ 4燒基或含1、2或3個雜原子之5 -或6 -員芳族 雜環基（經碳或氮键結）取代。另一目的中，R1為氫、甲氧 基、N-CCid烷基）哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或曱氧基乙 氧基。又一目的中R1為氫。 -33 - 1335818 (29) 另一目的中R2為氫、鹵基或-X1!^9。本發明又一目的中， R2為氫、卣基或-XiR9其中X1為化學键或-0-及R9為上述定 義之組群1)。另一目的中，R2為氫、鹵基、羥基、甲氧基 或-0(^-3烷基（視情況經1或2個羥基或鹵基取代）》又一目 的中，R2為氫或甲氧基。 一目的中，R3為-X1!^9。另一目的中，R3為-XiR9其中X1 為-0-及R9為上述定義之組群3)、4)、6)、18)、19)或22)。 又一目的中，R3為-X1!^9其中X1為-0-及R9為-Cu烷基R32、 -Cw烷基R96、Cw烷基（視情況經鹵基取代）、-Cu烷基 -OR20、 -Cy 燒基-NHR20、 -Cu燒基燒基)-R20、 -Cm 烷基-NH-Cu烷基-OH、-Cu烷基-Ν((^-3烷基hCu烷基-OH 及-Cw烷基-NR^-Cu烷基-OH。另一目的中，R3為-XiR9其 中X1為-0-及R9為-Cu烷基R32(其中R32為吡咯啶基、哌啶基 或哌畊基，其各視情況經羥基、羥基甲基、2-羥基乙基、 曱基或2-(第三丁氧基）乙基取代）、-C!-5烷基-NHR20、-Cu 烷基-NH-Cu烷基-OH、-Cu烷基-NCCh烷基hCu烷基-0H 及-Cm烷基-NRW-Cu烷基-0H。又一目的中，R3為3-嗎啉 基丙氧基、3-氣丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羥基乙基）胺基] 丙氧基、3-(2-經基曱基p比17各淀-1-基）丙氧基、3-(11 底症-1-基）丙氧基、3-(吡咯啶-1-基）丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基） 胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基]丙氧 基、3-[N-甲基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(卜羥基 甲基-2-甲基丙基）胺基]丙氧基、3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧 基、3-[N-(2-羥基-1-甲基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(4-羥基 -34- 1335818
丁基）胺基]丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧基、3-[2-(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧基、3-[ 4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧基、3-(3-羥 基哌啶-1-基）丙氧基、3-[N-2-(羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-(4-羥基甲基哌啶-1-基）丙氧基、3-[N-(3-羥基- 2,2-二曱基 丙基）胺基]丙氧基、3-[N-(l-羥基甲基環戊-1-基）胺基]丙 氧基、3-[N-(2-羥基丙基）胺基]丙氧基、3-(3-羥基吡咯啶 -1-基）丙氧基、3-[N-(2-氟乙基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧 基、2-[ 1-(2_羥基乙基）哌啶-4-基]乙氧基、3-[N-(2-羥基乙 基）-N-丙基胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-(丙-2-基） 胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-異丁基胺基]丙氧基、 3-[1(2-羥基乙基）-1新戊基胺基]丙氧基、3-[1烯丙基 -N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-(丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧基、3-[N-環丙基-N-(2-羥基乙基）胺基] 丙氧基、3-[N-環丙基甲基- N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-環丁基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-環戊基 -N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2,2-二甲氧基乙 基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2,2-二氟乙 基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙 基）-N-( 3,3,3-三氟丙基）胺基]丙氧基、3-[N-環丁基甲基 -N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-(2-曱 氧基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲 基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、4-氯丁氧基、4-[(2-羥基 曱基）吡咯啶-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羥基乙基）-N-異丁基 -35- 1335818
(31) 胺基]丁氧基、1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基曱氧基、 1- (2-羥基乙基）吡咯啶-2-基甲氧基、3-[N-2-(羥基乙 基）-N-(異丁基）胺基]丙氧基、3-[N-2-(羥基乙基）-N-(新戊 基）胺基]丙氧基、3-[N-2-(羥基乙基）-N-(第三丁基）胺基] 丙氧基、甲氧基及甲氧基乙氧基。 本發明一目的中，R32為含1或2個獨立選自0、S及N之雜 原子之5-或6-員飽和雜環基（經碳或氮键結），該基視情況 經1或2個選自羥基烷基、Cw烷基、羥基及CU4烷氧基 (^_4烷基之取代基取代。另一目的中，R32為嗎啉基、吡咯 啶基、哌啶基或哌畊基，其各視情況經羥基、羥基甲基、 2- 羥基乙基、甲基或2-(第三丁氧基）乙基取代。又一目的 中，R32為2-羥基甲基吡咯啶-1 -基、哌啶-1 -基、吡咯啶-1 -基、4-甲基哌畊-1 -基、4-羥基哌啶-1 -基、2- ( 2-羥基乙基） 哌啶-1 -基、4- ( 2-羥基乙基）哌p井-1 -基、4- (2-羥基乙基）哌 啶-1-基、4-羥基甲基哌啶-卜基、3-羥基吡咯啶-1-基、1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基、1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基 及1 - ( 2-羥基乙基）吡咯啶-2-基。 本發明一目的中，尺2()為Cw烷基（視情況經羥基取代）或 環戊基（視情況經羥基烷基取代）。又一目的中，R2Q為 2-羥基乙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-1-基及1-羥基甲基 環戊基。 本發明一目的中，R95為甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、異丁基、新戊基、烯丙基、炔丙基、環丙 基 '環丙基甲基、環丁基、環戊基、2,2-二氟乙基、2,2,2- -36- 1335818
(32) 三氟乙基、環丁基甲基、甲氧基乙基、1，3-二氧環戊-2-基 甲基及2,2-二甲氧基乙基。 本發明一目的中，R96為視情況經羥基或Ci_4羥基烷基取 代之4,5-二氫-1H-咪唑基。 本發明一目的中，R4為氫。 本發明一目的中，X1為化學键、-0-或烷基）-。另 一目的中，X1為-0-。
本發明一目的中，R9為選自組群1)、3)、4)、5)、6)、9)、 18)、19)、20)及22)之基。另一目的中，R9為氫、C3-6環烷 基、-Cu烷基-O-Cw烷基或含1或2個獨立選自0、S或N之 雜原子之5-或6-員飽和雜環基（經碳或氮键結），該雜環基 視情況經C1-4烷基取代，或R9為含1、2或3個雜原子之5-或6-員芳族雜環基（經碳或氮键結），或R9為-C^烷基R32、 -Cw烷基R96、Cu烷基（視情況經鹵基取代）、-Cu烷基 -OR20、-CU5 烷基-NHR20、-Cu 烷基-NCC"烷基）-R20、-C" 烷基-NH-C卜5烷基-OH、-C卜5烷基-Ν((^-3烷基）-Cu烷基-OH 及-Ci-5烷基-NR95-C丨-5烷基-0H。 本發明一目的中’ R6Q為氫、硝基、1¾基、氛基、氧代 基或Cw烷基。另一目的中，R0G為上述定義之式（k)之基。 又一目的中，R60為氫。 本發明一目的中，R61為選自氫、氰基、硝基、li基、 烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基（其 中後四個基之芳基及雜環基視情況經1、2或3個獨立選自 鹵基、羥基、氫硫基、羧基、Cu烷基（視情況經1、2或3 -37· 1335818
(33) 個鹵基取代）' 芳基、雜芳基、胺基、氰基、硝基、（^_4 烷基胺基、二（Cw烷基）胺基及S(0)y(其中y為0、1或2)之取 代基取代）、上述定義之式（k)之基、上述定義之式（II)之基 及上述定義之式（VI)之基。另一目的中，R61為上述定義之 式（k)之基。本發明又一目的中，R61為J、-(CH2)-J、
-(ch2)2-j、-〇小-(ch2)-o-j、-o-(ch2)-j、-(ch2)-o-(ch2)-j、 -co-j、-(ch2)-c〇-j、-co-(ch2)-j、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、 -(ch2)-s-j、-s-(ch2)-j、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(ch2)-so-j 、-so-(ch2)-j、-(ch2)-so-(ch2)-j、-so2-j、-(ch2)-so2-j、 -S〇2-(CH2)-J' -(.CH2)-S〇2-(CH2)-J' -(NR1,)CO-J' -(CH2)-(NR1,) CO-J 、 -(NR,')CO-(CH2)-J 、 -(CH2)-(NR1')CO-(CH2)-J 、 -(NR1')S〇2-J ' -(CH2)-(NR1,)S〇2-J ' -(NR1,)S〇2-(CH2)-J ' -(CH2)-(NR1,)S〇2-(CH2)-J ' -NR64-J ' -(CH2)-NR64-J ' -NR64- (ch2)-j、-(ch2)-nr64-(ch2)-j、-conr64-j、-(ch2)-conr64-j、
CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-so2nr64-j、 -(CH2)-S02NR64-J 、 -S02NR64-(CH2)-J 、 -(CH2)-S02NR64- (CH2)-J' -NR^CO-NH-J ' -(CH2)-NR1,CO-NH-J ' -NR,'CO-NH-(CH2)-J、 -(CH2)-NR,,CO-NH-(CH2)-J、 -NRVCO-NCCu 烷 基）-J、-(CHJ-NRVCO-NCCu 烷基）-J、-NRi’CO-^Cu 烷 基）-(CH2)-J、-(CHJ-NRVCO-NCCm烷基）-(CH2)-J、-NRVCO-O -J' -(CH2)-NRrC0-0-J ' -NR,'C0-0-(CH2)-J ' - (CH2) - NR!' C0-0-(CH2)-J ' -OCO-J、-(CH2)-OCO-J、-CH=CH-J、-CH2-CH = CH-J ' -CH=CH-CH2-J及-CH2-CH=CH-CH2-J。又另一目的 中，R61 為-CONR64-J或-(CH2)-CONR64-J。又一目的中，R61 -38- 1335818
(34) 為-(CH2)-CONR64-J。 本發明又一目的中，R62係選自氫、氰基、硝基、鹵基、 <^_6烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基Ch烷基（其 中後四個基之芳基及雜環基視情況經1、2或3個獨立選自 鹵基、羥基、氫硫基' 羧基、CN4烷基（視情況經1、2或3 個鹵基取代）、芳基、雜芳基 '胺基、氰基、硝基、CU4 烷基胺基、二（Cu烷基）胺基及S(0)y(其中y為0、1或2)之取 代基取代）、上述定義之式（k)之基、上述定義之式（II)之基 及上述定義之式（VI)之基。另一目的中，R61為上述定義之 式（k)之基。本發明又一目的中，R62為氫、鹵基或Ci_3燒基。 又一目的中，R62為氫。 RV、Ri"、p、T、V、r及R7G之值如下。此值若適當可用 於前述或後述任何定義、申請專利範圍或具體例。 本發明一目的中，Rl’為氫或Cl_3烷基。 本發明一目的中，Ri ”為氫或CN3烷基。 本發明一目的中，p為1。 本發明一目的中，T為00、SOn(其中η為0、1或2)、 C( = NOR)CO、C(0)C(0)或 ONCN。另一目的中，Τ為 C=0。 本發明一目的中，q為1。 本發明一目的中，V為N(R63)R64。 本發明一目的中，R63為-(CH2)q.R7Q或芳基或雜芳基，後 兩個基可視情況經1或2個獨立選自鹵基、Cw烷基、CU4 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、 二氟甲氧基及氰基之取代基取代。另一目的中，R63為視 -39- 1335818
(35) 情況經1或2個獨立選自鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟 曱基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、二氟曱氧基 及氰基之取代基取代之芳基。 本發明一目的中，R64為氫或Ci.3烷基。另一目的中，R64 為氫。 本發明一目的中，R7Q為式（III)-K-J之基。 本發明一目的中，K為化學键、氧基、亞胺基、N-CCw 烷基）亞胺基、氧基Cw伸烷基、亞胺基（^.4伸烷基及N-( 烷基）亞胺基Ci_4伸烷基。另一目的中，K為化學键。 本發明一目的中，J為芳基或雜芳基，該兩基視情況經 1、2或3個獨立選自鹵基、Cm烷基、（：3.4環烷基、C3_4環烷 基烷基、氰基及C^3烷氧基之取代基取代。另一目的 中，J係選自苯基、17比唉基、喃p定基、吱喃基、p塞吩基及 吡咯基之基，其視情況經1或2個選自自基、甲基、乙基、 甲氧基、氰基、環丙基及環丙基甲基之取代基取代。另一 目的中，J為視情況經1或2個_基取代之苯基。本發明又 一目的中，J為3-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、 3-氯苯基、3-曱氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、 5-氯-2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基' 3-羥基苯基、3-硝 基苯基、4-溴-2-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯 基、2-氟-3-三氟曱基苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、 3-氯-4-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯 基、5 - 丨11生基及5 -甲基p比淀-2 -基。 較好R4為氫。 -40- 1335818
(36) 適當之R1為氫或下列R2或R3所列之基。經常R1為氫。 較佳具體例中，至少一個R1、R2或R3基，較好R3基包括 至少3個且較好至少4個視情況經取代之碳鏈原子或雜原 子如氧、氮或硫之鏈。最好該鏈係經有助於溶解度之極性 基取代。
適當之R3基為式X1；^9之基。較好此例中，X1為氧及119係 選自上述式（1)或（10)之基。特別之R9基為上述組群（1)所述 者，尤其烷基如甲基或画基取代之烷基，或上述組群（10) 所述者。較佳具體例中，至少一個R2或R3為式-OC^烷基 R33之基及R33為雜環基如N-鍵結之嗎p林環如3 -嗎4基丙氧 基。 適宜R2係選自鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、Cw烷基、 -NR9R1G(其中R9及R1Q可相同或不同且各代表氫或Cw烷基） 或式-X1!^11基。R2之-Χ1!^11較佳實例包含上述有關R3所列 者。
R2及R3之其他實例包含曱氧基或3,3,3-三氟乙氧基。 較佳之X為ΝΗ或Ο且最好為ΝΗ。 本發明一目的中，R6Q、R61或R62之一為經取代之基及其 他為氫或小取代基如C!_3烷基例如甲基。適宜之R62基為 氫。較好R61不為氫。 R5基之適宜取代基包含視情況經取代之烴基、視情況經 取代之烴基或上述定義之官能基。 尤其R6G、R61或R62為式（k)之基： -41 - 1335818
(37) /(CFVR;)q/V (k) 其中p及q獨立為0或1且其中RV及RT獨立為氫、羥基、 視情況經取代之燒基、視情況取代之環燒基、画素、氰基、 視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基。視情況經取 代之烷基或炔基可經_基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、 胺基、幾基、胺基甲酿基、氫硫基、胺續酿基、Ci_4^基、 C2.4烯基、C2.4炔基、C3_6環烷基、C3_6環烯基、Ch4烷氧基、 Cu烷醯基、CN4烷醯基氧基、NJCu烷基）胺基、N(C!-4烷 基）2胺基、匸1-4故縫基胺基、（Ci-4燒酿基）2胺基、N-(Ci_4燒 基）胺基曱醯基、Ν,Ν-γ^烷基）2胺基甲醯基、Cw烷基S、 CN4烷基S(0)、（Cm烷基）S(0)2、（Cm)烷氧基羰基、NJCu 烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、Cm烷基磺醯 基胺基或雜環基。R較好為Cw烷基、C2_4烯基或C2_4炔基及 R,'可與I”形成3至6員環。 T為 C=0、SOn、C( = NOR)CO、C(0)C(0)、ONCN、CV=NO 或其中n為0、1或2及V獨立為R63或N(R63)R64，其中R63及R64 獨立選自氫、視情況經取代之烴基或視情況經取代之雜環 基，或R63及R64與其所鍵結之氮原子一起形成視情況經取 代之雜環。 R63及R64基之實例包含式- (CH2)qR7G之基，其中q及R7Q如系 列有關式..(II)之定義。 R63及R64之一宜為氫或視情況經羥基取代之甲基、乙基 -42- 1335818
(38) 或丙基及較好R63或R64之一為氫。此例中，另一者宜為大 取代基如至少4個碳或雜原子者，且為視情況經取代之烴 基或視情況經取代之雜環基。尤其R63及R64之視情況經取 代之烴基包含烷基、環烷基、烯基或芳基，其任一者視情 況經上述定義之官能基取代，或在芳基之例中，係經烷基 取代，或在烷基之例中，係經芳基或雜環基取代，其兩者 各本身可視情況經烷基或官能基取代。適當經取代之芳基 R63或R64實例包含視情況經一或多個選自下列之基取代： (^_6烷基如甲基或乙基（各視情況經官能基如羥基取代）或 上述定義之官能基（如氟、氯或溴、#至基、垸氧基如曱氧 基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟曱氧基、CONH2、c(o)ch3、 胺基或二甲胺基）。 其中R63或R64為視情況經取代之烷基，其宜為視情況經 一或多個官能基（如氰基、羥基、烷氧基尤其甲氧基、C00 烷基如COOCH3)取代之C^.6烷基或視情況經上述定義之官 能基（尤其有關R63或R64本身者）取代之芳基或視情況經取 代之雜環基如N-甲基吡咯基。 當R63及R64為視情況經取代之環烷基時，其宜為視情況 經官能基如羥基取代之環己基。 當R63及R64為視情況經取代之晞基時，其宜為丙-2-烯基。 當R63及R64為視情況經取代之雜環烷基時，或R63與R64 — 起形成雜環基時，則其可為芳族或非芳族且尤其包含哌 咬、味p井、嗎11林、p比p各咬或p比咬，其任一者可視情況經官 能基如羥基、烷氧基如甲氧基、或烷基如甲基取代，該基 -43 - 1335818
(39) 本身又可經例如經基取代。 或者R6G、R61或R62之至少一個且尤其R6G、R61或R62之一個 為式（CR2)pC(0)xR77之基，其中R、p、X及R77如上述定義， 且尤其是X為2及R77為氫或烷基如甲基。 或者，R5為經一或多個選自下列之基取代：硝基、鹵基、 Cu烷基、視情況經取代之CV6烷氧基、Cw烷氧基甲基、 二（C^烷氧基）甲基、C"烷醯基、三氟甲基、氰基、胺基、 C2_6烯基、C2_6炔基、苯基、芊基或含1-3個獨立選自0、S 及N之雜原子取代之5- 6員雜環基，該雜環基可為芳族或非 芳族且可為飽和（經環碳或氮原子键結）或不飽和（經環碳 原子鍵結），且該苯基、苄基或雜環基可在一或多個環碳 原子上帶有高達5個選自下列之取代基：羥基、鹵基、CU3 少充基、Ci_3^氧基、Ci.3板酿基氧基、三氣甲基 '氨基 '胺 基、硝基、C2.4燒酿基、Ci.4炫•酿基胺基、Ci.4坑氧|基幾基、 C i _ 4垸基硫基、C j _ 4炫·基亞績酿基、C i _ 4燒基確臨基、胺基 甲醯基、基胺基甲醯基、N，N-二（Cu烷基）胺基甲 醯基、胺基磺醯基、1(^_4垸基胺基磺醯基、N，N-二（Cu 坑*基）胺基續驗基、C1 _ 4燒基續酿基胺基、及選自嗎11林基、 硫嗎3林基、说**各症基、派烴基、味途基、咪。坐症基及0比峻 啶基之飽和雜環基，該飽和雜環基可帶有1或2個選自氧代 基、幾基、鹵基、Ci.3坑基、Ci.3坑氧基、Ci_3技縫基氣基、 三氟甲基、氰基、胺基、硝基及Ci_4烷氧基羰基之取代基。 適宜之R5為經至少一個具有至少4個可為碳或雜原子之形 成鏈之原子之基取代。此取代基之特定實例係視情況經烷 -44- 1335818
(40) 氧基或烷氧基甲基取代。烷氧基之適當取代基包含上述有 關R77、R78及R79所列者。 R5之又特別取代基為式（II)之基： '(CHR；)r R7〇 (Π)
其中ρ及q獨立為0或1，及r為0、1、2、3或4，及R〆、"及 T如前述定義； R7°為氫、羥基（q為〇時除外）、C"烷基、C"烷氧基、胺基、 N-Cu烷基胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、羥基C2.6烷氧基、 (31.6院乳基〇2.6坑氧基'胺基匸2_6坑氧基、^-(!11_6燒*基胺基匸2.| 烷氧基、N,N-(CN6烷基）2胺基（：2_6烷氧基或（：3_7環烷基， 或R7Q為式（III)之基： -K-J (III)
其中J為芳基、雜芳基或雜環基及K為化學键、氧基、亞胺 基、N-(Ci.6烷基）亞胺基、氧基Cw伸烷基、亞胺基Cm伸 烷基、N-(C卜6烷基）亞胺基CN6伸烷基、-NHC(O)-、-S02NH-、 -NHS02-或-NHCCCO-Ci-e伸垸基-; 及R7Q基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況經一或多 個選自下列之基取代：羥基、鹵基、三氟曱基、氰基、氫 硫基、硝基、胺基、羧基、胺基甲醯基、甲醯基、胺基磺 醯基、Cm烷墓、C2.6烯基、C2_6炔基、Cb6烷氧基、-0-((^3 烷基）-0-、C"烷基S(0)n-(其中η為0至2)、N-Cu烷基胺基、 -45- 1335818 發明說明泠頁 (41) N，N-(Cn6烷基）2胺基、Cw烷氧基羰基、N-Cw烷基胺基甲 酿基、IS^N-i^Cu燒基）2胺基曱醯基、C2_6燒醯基、Ch燒酿 基氧基、Cu烷醯基胺基、N-C^烷基胺基磺醯基、Ν,Ν-Ι^υ 烷基h胺基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基及（^.6烷基磺醯基 -NqCM烷基）胺基， 或R7G基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況經一或多 個式（IV)之基取代：
-B1-(CH2)p-A1 (IV) 其中A1為画基、羥基、CN6烷氧基、氰基、胺基、N-Ch 烷基胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、羧基、CU6烷氧基羰基、 胺基甲醯基、N-Cm烷基胺基甲醯基或NJ-CC^烷基）2胺基 甲醯基；p為1-6 ;及B1為化學鍵、氧基、亞胺基、6 烷基）亞胺基或-NHC(O) -;但p為2或以上，除非B1為化學鍵 或-NHC(O)-; 或R7G基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況經一或多
個式（V)之基取代： -E'-D1 (V) 其中D1為芳基、雜芳基或雜環基及E1為化學鍵、伸烷 基、氧基Cw伸烷基、氧基、亞胺基、NJCm烷基）亞胺基、 亞胺基CV6伸烷基、N-CC^烷基）-亞胺基CN6伸烷基、Cm 伸烷基-氧基伸烷基、伸烷基-亞胺基伸烷基、 C"伸烷基-N-CCu烷基）-亞胺基Cw伸烷基、-NHC(0)_、 -NHS02-、-S02NH-或-NHCCCO-Cu伸烷基-;及 D1上之任何 芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個選自下列之基取 -46- 1335818
(42) 代：羥基、鹵基、CN6烷基、Cw烷氧基、羧基、Cu烷氧 基羰基、胺基甲醯基、N-Ci.6烷基胺基甲醯基、N-(Cn6烷 基）2胺基甲醯基、c2_6烷醯基、胺基、N-CU6烷基胺基及 Ν,Ν-βυ烷基）2胺基， 或R7G基中任何（：3_7環烷基或雜環基可視情況經一或兩個 氧代基或硫代基取代基取代， 及前述定義之R7G基中包括鍵結至2個碳原子之CH2基或键 結至碳原子之CH3基之任何基視情況在各該CH2或CH3基上 帶有選自羥基、胺基、CU6烷氧基、N-Cu烷基胺基、 烷基）2胺基及雜環基之取代基。 式（II)之取代基較佳實例為其中q為0之基。 式（II)中R7G基之特別實例為苯基。 R5之另一較佳取代基為式（VI)之基：
其中R71及R72獨立選自氫或Cw烷基，或R71及R72—起形成 化學鍵，及R73為OR74或NR75R76，其中R74、R75及R76獨立選 自視情況經取代之烴基或視情況經取代之雜環基，及R75 及R76又可與其所鍵結之氮原子一起形成又可含有其他雜 原子之芳族或非芳族雜環。 烴基或雜環基R74、R75及R76之適宜視情況取代基包含上 述定義之官能基。雜環基R74、R75及R76又可經烴基取代。 -47- 1335818 (43) 尤其，式（VI)中之R71及R72為氫。 R73之特定實例為OR74之基其中1174為Cm烷基。 R73之其他實例為式NR75R76之基，其中R75或R76之一為氫 及另一者為視情況經取代之C"烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜環基。 尤其，R75或R76之一為氫及另一者為視情況經三氟甲基 取代之Ct_6烷基、CN3烷氧基如甲氧基、氰基、硫基Cw烷 基如曱硫基、或視情況經烴基取代之雜環基如視情況經 烷基如甲基取代之茚滿、呋喃。 另一具體例中，R75或R76之一為氫及另一者為視情況經 取代之雜環基如p比淀、或視情況經例如一或多個選自鹵 基、硝基、烷基如甲基或烷氧基如曱氧基之基取代之苯基。 較佳類化合物為式（I)化合物，其中： X為 NH ; R1為氫、甲氧基、N-CCu烷基）哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧 基或甲氧基乙氧基； R2為氫或甲氧基； R3為3-嗎啉基丙氧基、3 -氯丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羥基 乙基）胺基]丙氧基、3-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙氧基、 3 -(哌啶-1 -基）丙氧基、3 -(吡咯啶-1 -基）丙氧基、3 - [ N- (2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基）胺 基]丙氧基、3-[N-甲基-N-( 2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-(l-羥基曱基-2-甲基丙基）胺基]丙氧基、3-(4-甲基哌 畊-1-基）丙氧基、3-[N-(2-羥基-1-曱基乙基）胺基]丙氧基、 -48- 1335818
(44) 3-[N-(4-羥基丁基）胺基]丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基、3-[2-(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙 基）哌畊-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧 基、3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧基、3-[N-2-(羥基乙基）胺基] 丙氧基、3-(4-羥基甲基哌啶-1-基）丙氧基、3-[N-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基）胺基]丙氧基、3-|>-(1-羥基甲基環戊-1-基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基丙基）胺基]丙氧基、3-(3-羥基吡咯啶-1-基）丙氧基、3-[N-(2-氟乙基）-N-(2-羥基乙基） 胺基]丙氧基、2-[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]乙氧基、 3-[N-(2-羥基乙基）-N-丙基胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙 基）-N-(丙-2-基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-異丁 基胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-新戊基胺基]丙氧 基、3-[N-烯丙基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-(丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧基、3-[N-環丙基 -N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-環丙基甲基-N-(2-羥 基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-環丁基-N-(2-羥基乙基）胺基] 丙氧基、3-[N-環戍基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-(2,2-二氟乙基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3- [N-(2-羥基乙基）-N-(3,3,3-三氟丙基）胺基]丙氧基、3-[N-環丁基曱基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙 基）-N-( 2-曱氧基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(1,3-二氧雜環戊 烷-2-基甲基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、4-氯丁氧基、 4- [(2-羥基甲基）吡咯啶-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羥基乙 -49- 1335818 (45) 基）-N-異丁基胺基]丁氧基、1-( 2-第三丁氧基乙基）吡咯啶 -2-基甲氧基、1-(2-羥基乙基）吡咯啶-2-基甲氧基、 3-[N-2-(羥基乙基）-N-(異丁基）胺基]丙氧基、3-[N-2-(羥基 乙基）-N-(新戊基）胺基]丙氧基、3-[N-2-(羥基乙基）-N-(第 三丁基）胺基]丙氧基、甲氧基及甲氧基乙氧基； R4為氫； R60為氫； R61為上述定義之式（k)之基； R62為氫； I'為氫或Cw烷基； f為氫或Cw烷基； p為1 ; T為 C=0 ; q為1 ; V為 N(R63)R64 ; R63為-(CH2)q.R7G或芳基或雜芳基，其中後兩個基可視情況 經1或2個獨立選自鹵基、<^_4烷基、CU4烷氧基、三氟甲基、 三氟曱氧基、羥基、硝基、二氟曱基、二氟曱氧基及氰基 之取代基取代； R64為氫； R70為式（iii)-k-j之基； K為化學键；及 J為3 -氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-曱氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氯苯基、5-氯-2-甲 -50- 1335818
(46) 氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羥基苯基、3-硝基苯基、 4-溴-2-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟 -3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3-氣-4-氟苯基、2-二氟曱氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯基、5-17弓丨峻基及5 -曱基p比淀-2-基。 又較佳類化合物為式（I)化合物，其中： X為NR6或0 ;
R6為氫或Cu烷基； R1為氫或-X1!^基，其中X1代表化學键、-0-或-NH-及R9 為氫、Cw烷基、C3_6環烷基、-Cw烷基-0-Cu烷基或含1 或2個獨立選自0、S或N之雜原子之5-或6-員雜環基（經碳 或氮键結），該雜環基視情況經Cm烷基或含1、2或3個雜 原子之5-或6-員芳族雜環基（經碳或氮键結）取代； R2為氫、羥基、鹵基、曱氧基或-OCu烷基（視情況經1 或2個羥基或鹵基取代）；
R3為-X1!^其中X1為-0-及R9為-Cu烷基R32、-Cu烷基 R96、Cu烷基（視情況經鹵基取代）、-CN5烷基-OR20、-Cm 烷基-NHR2G、-C卜5烷基-Nee"烷基）-R2Q、-C"烷基-NH-Cu 烷基-OH、-Cw烷基-NCCw烷基hCw烷基-OH及-Cw烷基 -NR^-Cus烷基-OH ; R32為嗎11林基、p比咯淀基、17底淀基或旅p井基，其各視情 況經羥基、羥基甲基、2-羥基乙基、曱基、羥基或2-(第三 丁氧基）乙基取代； R2Q為視情況經羥基取代之Ch烷基或視情況經Cw羥基 -51 - 1335818 (47) 烷基取代之環戊基； R95為甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、異丁 基、新戊基、烯丙基、炔丙基、環丙基、環丙.基曱基、環 丁基、環戊基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、環丁基甲 基、曱氧基乙基、1，3-二氧環戊-2-基甲基及2,2-二甲氧基 乙基； R96為視情況經CN4羥基烷基取代之4,5-二氫-1H-咪唑 基； R4為氫； R6()為氫； R61 為 J、-(ch2)-j、-(CH2)2-J、-〇-J、_(ch2)-o-j、-o-(ch2)-j、 -(CH2)-0-(CH2)-J ' -CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、 -(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J ' -S-(CH2)-J、 -(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、 -(CH2)-SO-(CH2)-J、-S02-J、-(CH2)-S02-J、-so2-(ch2)-j、 -(CH2)-S〇2-(CH2)-J、 -(NRi')CO-J、-(CH2)-(NR1')CO-J、 -(NR1')CO-(CH2)-J' -(CH2)-(NR1,)CO-(CH2)-J' -(NRj^SOz-J ' -(CH2)-(NR,,)S〇2-J ' -(NR1,)S〇2-(CH2)-J ' -(CH2)-(NR1,)S〇2-(ch2)-j、-nr64-j、-(ch2)-nr64-j、nr64-(ch2)-j' -(ch2)-nr64-(ch2)-j、CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、CONR64-(CH2)-J、 -(CH2)-CONR64-(CH2)-J ' -S02NR64-J、-(CH2)-S02NR64-J、 -S02NR64-(CH2)-J、-(CH2)-S02NR64-(CH2)-J、-NR^CO-NH-J、 -(CHd-NRVCO-NH-J、-NRVCO-NH-CCHd-J、-(CH2)-NRVCO-NH-(CH2)-J、-NIVCO-NCCu烷基）-J、-(CHd-NRrCO-NCCu -52- 1335818
(48) 烷基）-J、-NR/CO-NCCm 烷基）-(CH2)-J ' -(CHJ-NRVCO-Ν((^.4 烷基）-(CH2)-J、-NRrCO-O-J、-(CHJ-NRi’CO-O-J、 -NR^CO-CKCHd-J、-(CH2)-NR1,C0-0-(CH2)-J ' -OCO-J、 -(CH2)-OCO-J ' -CH=CH-J > -CH2-CH=CH-J ' -CH=CH-CH2-J 及-CH2-CH=CH-CH2-J ; R62為氫、鹵基或（^.3燒基；
Ri'為氫或基； R64為氫或Cl.3燒基；及 j係選自苯基、峨咬基、P自淀基 '吱喃基、邊吩基及p比 咯基之基’其視情況經1或2個選自鹵基、甲基、乙基、甲 氧基、氰基、環丙基及環丙基曱基之取代基取代。 本發明另一目的中’較佳化合物為下列任一者： 2-(3-{[6-曱氧基-7-(3 -嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4 -基]胺 基}-11吡唑_5_基）_N_苯基乙醯胺； N-(3 -氟苯基）_2_(3-{[6 -甲氧基_7_(3_嗎啉_4_基丙氧基）喹 峻琳-4'基]胺基}·1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； 2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）_6_甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}_1H_ 〇比峻-5-基）_N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-〇-{[7-(3-氯丙氧基）_6·甲氧基喹唑啉_4-基]胺基}_1H_ 吡唑_5'基）-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； 厂㈠-丨^-㈠-氯丙氧基^-甲氧基喳唑啉-斗-基^安基卜旧-比坐5 -基）-N-(2,3·二氟苯基）乙醯胺； ( 氣苯基）_2_(3·{[7-(3-氯丙氧基）_6_曱氧基11奎嗅淋_4· 基]胺基}-1Η-吡唑-5·基）乙醯胺； -53- 1335818
(49) 2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基喹 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-：^-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丙氧基} - 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(3-鼠苯基）-2-(3-{[6-甲乳基- 7- (3 -17底淀-1-基丙氧基）〇奎 唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-(3-{[6 -甲氧基- 7- (3-吡咯啶-1-基丙氧基） 喳唑啉—4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基）胺基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]丙 氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥基甲基）-2-甲基丙基]胺 基}丙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基） 乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-[3-({6-曱氧基- 7-[3-(4-曱基哌畊-1-基）丙 氧基]喳唑啉-4-基}胺基）-1Η-ρ比唑-5-基]乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基]丙 氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 -54 - 1335818 (50) 'Ι'1|Μ··'"-<Ε».ιί·ι!ι.Ι·ί 'j- 胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(4-羥基丁基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧基]-6-曱氧基喳唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙 氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌畊-1-基]丙氧 基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧基]-6-曱氧基喳唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基丁基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； 〜（3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基] 丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺： Ν-(3 -氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥基甲基）環戊基]胺基} 丙氧基）-6 -甲氧基喳唑啉-4-基]胺基}-1Η -吡唑-5-基）乙醯 胺； -55 - 1335818
(51) N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1 Η-吡唑-5-基} 乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基}丙氧 基）-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}丙氧 基）-6 -曱氧基喹唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺.； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙 氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； 2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲 氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - ( 3 -氟苯基）乙 醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]乙 氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙 氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺基] 丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}乙醯 胺； -56 - 1335818
(52) N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丙氧基} - 6-曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-lH-p比唑-5-基}-N-(3-氟 苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}.-6 -甲氧基 喳唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑-5-基}-?^-(3 -氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-1-基） 胺基]丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - ( 3 -氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - (3 -氟苯基） 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - ( 3 -氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - ( 3 -氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲氧基乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - (3 -氟 苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二氟乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 -57- 1335818 (53) 基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟 苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（3,3,3-三氟丙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3 -氟苯基） 乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2 -甲氧基乙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(1,3-二氧雜環戊-2-基曱基）（2-羥基乙基）胺 基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -欢唑-5 -基}-1^-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-(3-{[7-(4 -氟丁氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4-基]胺基丨-ΙΗ-吡唑-5 -基）-N - (3 -氟苯基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丁氧基} - 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丁氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； 2-{3_[(7-{[(2R)-l-(第三丁氧基乙基）吡咯啶_2·基]甲氧 基} - 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - ( 3 -氟 -58- 1335818 (54) m^m 苯基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）吡咯啶- 2-基]甲氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[6-甲氧基- 7-(3-吡咯啶-1-基丙 氧基）喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二曱基乙基） 胺基]丙氧基卜6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基} 乙醯胺； 〜（3,5-二氟苯基）-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑· 5 -基]乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； 1^-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3,5 -二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}乙醯 -59- 1335818 (55) 胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基丁基）胺基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯
>|-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基） 胺基]丙氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1 -基]丙氧基} - 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 - 基}乙S1：胺；
Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1 -基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙酿胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基} 丙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯 胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基} 丙氧基）-6 -曱氧基喹唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯 胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基] -60- 1335818
(56) 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-峨唑-5-基}乙醯 胺； 〜（3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(31〇-3-羥基吡咯啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺；
N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺 基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丙氧基}_ 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； 2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基 喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}-Ν-(3,5-二氟苯基）乙 醯胺；
Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-卜 基）胺基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑 -5 -基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺 基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基} 乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基} -6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基 -61 - 1335818
哇唑啉—4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - ( 3，5 -二氟苯基）乙 醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3,5-二氟苯 基）乙龜胺，
N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺；
Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺 基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4-基）胺基]-lH-p比唑-5-基}-Ν-(2,3-二氟苯基）乙 醯胺； 2-{3-[(7-{.3_[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - ( 2，3 -二氟苯基）乙 醯胺； >1-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(211)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -62- 1335818 (58) 發明說明讀界 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1 Η-吡唑- 5-基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-块-1-基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑 -5-基}乙醯胺；
2-{3-[(7-{3-[(環丙基曱基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯 基）乙S盛胺， 2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲氧基苯基）（2-羥 基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 峻-5-基}乙醯胺；
N-(2,3 -二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -曱氧基喳唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基] 丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2 -甲氧基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -63 - 1335818
(59) -5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - (2，3 -二氟苯基）乙 醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧雜環戊-2-基曱 基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺 基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺；
Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺 基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基） 胺基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺；
Ν-(2,3 -二氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）吡咯啶 -2 -基]甲氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙臨胺； Ν-(3 -氯苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺； Ν-(3 -氯笨基）-2 - {3-[(7 - {3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} -64- 1335818 (60) 乙醯胺； N-(3 -氯苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-卜基）丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯胺； N-(3 -氯苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 <4唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - (3 -甲氧基苯基）乙
醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧基 喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η - ρ比唑-5 -基} - Ν -苯基乙醯胺； Ν-(4-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氯苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}乙醯 胺；
Ν-(5 -氯-2 -甲氧基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 · 基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - [ 3 -(三氟甲基）苯基] 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν - ( 3 -羥基苯基）乙醯 胺； -65- 1335818
(61) 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 喳唑啉—4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - ( 3 -硝基苯基）乙醯 胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} -Ν -1 Η - Μ丨唑-5 -基乙醯 胺；
Ν-(4-溴-2-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3-氣苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(2 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(3,5-二甲氧基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} 乙醯胺；
2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} -Ν - ( 5 -甲基吡啶-2 -基） 乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-(3-氯-2-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -曱氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 -66 - 1335818 (62) 胺； N-(2,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌 啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5 -基}乙醯胺；
N-(3,4-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺； N-(2,4-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺；
Ν-(3-氯-4-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-[2-(二氟甲氧基）苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑- 5-基}乙酿胺； Ν-(3-氰基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙 氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(3-溴苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基}-6 -甲氧基峻。生林-4-基）胺基]-lH-p比吐-5-基}乙臨胺； -67- 1335818 (63)
N-(2,3-二氟笨基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺 基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1 -基]丙氧基}喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； >^-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η ·吡唑-5 -基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺 基]丙氧基}11奎嗤11林-4-基）胺基]-115-|?比11坐-5-基}乙酿胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺；
N-(3-氟苯基）-2-[3-({5-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]氧 基} _7_ [3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基]喳唑啉-4 -基}胺 基）-1 Η -吡唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-[5-({7-甲氧基-5-[(1-曱基哌啶-4-基）氧 基]喳唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -吡唑-3 -基]乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-(3-{[5,7-雙（2 -甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡 -68- 1335818
(64) 唑-5-基）-N-(2,3 -二氟苯基）乙醯胺； >1-(2,3-二氟苯基）-2-(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基） 喳唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-(3-{[5-異丙氧基- 7-(2 -曱氧基乙氧基）喳 唑啉-4 -基]胺基} - 1 Η -吡唑-5 -基）乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-2-{3-[(5-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]氧 基} - 7 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺；
2 - { 3 - [( 5，7 -二甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} -Ν-(3-氟苯基）乙醯胺； 2 - ( 3 - {[ 5，7 -雙（2 -甲氧基乙氧基）喳唑啉-4 -基]胺基} -1 Η -吡 唑-5 -基）-Ν - ( 3 -氟苯基）乙醯胺； Ν-(3-氟苯基）-3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基]丙氧 基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -羧醯胺；及 Ν-(2,3-二氟苯基）-3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -羧醯胺。
本發明另一目的中，甚至更佳為下列化合物之一： Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1 -基]丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑 -5 -基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 -69- 1335818
(65) 胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺 基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基 喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑· 5 -基} - N - (2，3 -二氟苯基）乙 醯胺；
2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 哇唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - Ν- (2，3 -二氟苯基）乙 醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1 -基]丙氧基} - 6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺；
Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-块-1-基）胺基]丙氧基} - 6 -曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑 -5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基曱基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯 基）乙酿胺， 2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基） 乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲氧基乙基）（2-羥 基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡 -70- 1335818
(66) 唑-5 -基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基} - 6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯 胺；
Ν-(2,3-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基}胺基）-1 Η -峨唑-5 -基]乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2-曱氧基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基 喹唑啉-4 -基）胺基]-1 Η -吡唑-5 -基} - N - (2，3 -二氟苯基）乙 醯胺；
Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧雜環戊-2-基甲 基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1 Η - p比唑-5 -基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯 胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺 基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基} 乙醯胺； -71 - 1335818
(67) N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺；及 N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）p比咯啶 -2-基]甲氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5- 基}乙IS胺。
本發明有關上述定義之式（I)、式（IA)或式（IB)化合物以 及其鹽。用於醫藥組合物之鹽為醫藥可接受性鹽，但其他 鹽可用於製造式（I)、式（IA)或式（IB)化合物及其醫藥可接 受性鹽。式（I)、式（IA)或式（IB)化合物之適宜醫藥可接受 性鹽包含酸加成鹽如甲燒績酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽及與磷酸及硫酸 形成之鹽。其可為一種以上之陽離子或陰離子，視帶電荷 官能基價數及陽離子或陰離子價數而定。當式（I)、式（IA) 或式（IB)化合物包含酸官能基時，鹽可為鹼鹽如鹼金屬鹽 如#3鹽、驗土金屬鹽如#5或鎂鹽、有機胺鹽如三乙胺、嗎 啉、N -甲基哌啶、N -乙基哌啶、普卡因、二苄基胺、Ν,Ν-二芊基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或胺基酸如離胺酸之鹽。 較佳之醫藥可接受性鹽為納鹽。 本發明亦提供一種含羧基或羥基之式（I)、式（ΙΑ)或式 (IΒ)化合物之體内可水解酯。此酯為例如在人體或動物體 内可水解產生原酸或醇之醫藥可接受性酯。 羧基之適宜醫藥可接受性酯包含（^_6烷酯如甲酯或乙 酯' Cw烷氧基曱基酯例如甲氧基甲酯、Cw烷醯基氧基曱 -72- (68) 1335818
酯例如三甲I 暴乙醯氧基甲酯、溱醯酯、C3-8環烷氧基羰氧 基Cl-6烷基酯μ」 ^ 丨如1 -環己基羰氧基乙酯；1，3_二氧雜環戊烯 -2-酮基甲 1 1如5-曱基-1，3 -二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯； 及Ct.6坡氣其# & 暴叙氧基乙酯例如1-甲氧基裝氧基乙酯且可在
本發明化合札A 物任何羧基上形成。 ' . " 式（1)、式（IA)或式（IB)化合物之體内可水解酯 包含A機西t_ ·’’、 酗如磷酸酯及α ·醯氧基烷酯及因酯體内水解斷 裂而產β
帛羥基之相關化合物。α -醯氧基烷酯實例包含 乙睡氣某φ 5 # 甲乳基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。經基之體 内可水解酯形成基之選擇包含烷醯基、苯甲醯基、苯基乙 基及，·二取代苯甲醯基及苯基乙醯基、垸氧羧基（獲得破 酸坑醋）、二烷基胺基甲醯基及Ν-(二烷胺基乙基）-Ν·烷基 胺基甲酿基（或得胺基甲酸酯）、二烷胺基乙醯基及羧基乙 醯基。 適宜酿胺係衍生自具有羧基之式（1)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ)化 合物’其衍生成醯胺如N-C1-6烷基及Ν，Ν-二-(C1-6烷基）醯 胺如Ν-甲基、Ν_乙基、Ν_丙基、Ν，Ν_二甲基、Ν_乙基_Ν_ 甲基或Ν，Ν-二乙基醯胺。 較佳之式（I)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ)化合物為在老鼠、大鼠或 人類血清中安定者，較好為在人類血清中安定者。 體内無法水解之酯可用作為製造式（I)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ) 化合物之中間物。 式（I)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ)化合物可藉文獻已知各種方法製 備。例如其中X為ΝΗ之式（I)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ)化合物之製 -73· 1335818
(69) 備，可藉由使式（VII)化合物： P1
85 (VII)
其中R1、R2、R3及R4為上述有關式（I)或式（IB)中定義之 R1、R2、R3及R4或有關式（IA)中定義之R1'、R2’、R3’及R4'及 R85為NR86R87之基其中R86及R87獨立選自烷基如甲基；與式 (VIII)之化合物反應： H2N-R5’ (VIII) 其中R5’為如有關式（I)所定義之R5基或如式（ΙΑ)所定義之 尺5&基或其前驅基；及隨後若需要，使前驅基R5’轉化成R5 基或R5a基及/或修飾R5或R5a基上之取代基。該反應宜在有
機溶劑如乙酸中在升溫下進行，宜在溶劑回流溫度進行。 其中R5’基轉化成R5基或R5a基及/或修飾R5或R5a基上之取代 基之反應實例為標準化學反應，如酯轉化成酸，及隨後若 需要轉化成較佳之醯胺。此反應實例隨後提供。 式（VII)化合物之製備，宜使式（IX)化合物：
-74- 1335818 (70) 議^*1围 與適當乙縮醛如n,n-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛反應。該 反應宜在有機溶劑如苯中在升溫宜在溶劑回流溫度下進 行。 式（I)、式（ΙΑ)或式（ΙΒ)化合物之製備，又可藉使式（X)化 合物： R85
R4' (X) 其中R1’、R2"、R3’’及R4'相等於上述有關式（I)或式（ΙΒ)中定 義之R1、R2、R3及R4或有關式（ΙΑ)中定義之R1’、R2、R3'及 R4'及R85為離去基；與式（XI)化合物反應： H-X-R5 (VIII)
其中X如式（I)或式（ΙΑ)之定義，及R5為如有關式（I)所定義 之R5基或如式（ΙΑ)所定義之R5a基；及隨後若需要，分別使 R1’、R2’’、R3’’及 R4’轉化成 Ri、R2、R3及尺4或 Rr、R2’、R3’及 R4’或不同基。 R85之適宜離去基包含鹵基如氯、曱烷磺酸根及曱苯磺 酸根。該反應宜在有機溶劑如醇類例如異丙醇中，在升溫 宜在溶劑回流温度進行。 使 R1’、R2”、R3"及 R4’分別轉化成 R1、R2、R3及 R4或 R1'、 R2’、R3'及R4'或不同基之反應尤其可用於製備其中該等基 -75 - 1335818 (71) 性質複合之式（I)、式（ΙΑ)或式（IB)化合物且該等製備實例 提供如下。 特定具體例中，R1'、R2”、尺3”及R4·分別為R1、R2、 R4。 式（X)及（XI)化合物為已知化合物或可自已知化合 _ 文獻已知之習知方法衍生。 此外，其中X為NH之式（1}、式（IA)或式（IB)化合物之製 備，係使式（XII)化合物重排：
其中R1、R2、113及R4為上述有關式⑴或式（IB)中定義之V R2、R3及R或有關式（IA)中定義之Ri’、r2'、尺3’及，及汉5 如上述有關式（VIII)之定義，及隨後使前驅基R5,轉化成反 基或R5a基及/或修飾R5或Rsa基上之取代基，例如上迷者 孩重排反應宜在有機溶劑如烷基醇尤其甲醇、乙 己醇、乙酸、或二甲基甲醯胺中，使用強鹼如氫化& 氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉或二甲胺而進行。可利用、 I 例 如20- 120 C，及較好約75它。 式（XII)化合物之獲得宜使式（χπι)化合物： -76- 1335818 (72)
(xm)
其中R1、R2、R3及R4為上述有關式（I)或式（IB)中定義之R1、 R2、R3及R4或有關式（IA)中定義之R1'、R2'、R3’及R4'及R86 為烷基如甲基；與式（XIV)化合物反應： H2N-R5' (XIV) 其中R5’如上述式（VIII)定義。該反應宜在有機溶劑如二氯 甲燒中，在鹽如p比淀鑌鹽酸鹽存在下進行。可使用中等溫 度如0-50°C且宜為周圍溫度。
式（XIII)化合物宜使上述定義之式（IX)化合物與原甲酸 三燒@旨如原甲酸三甲@旨反應而製備。該反應宜在升溫例如 50°C至120°C，較好在約100°C，在催化量酸如對-甲苯磺酸 存在下進行。 式（IX)化合物為已知化合物或可藉習知方法製備。尤 其，式（IX)化合物可藉使對應之式（XV)之硝基化合物還原 而製備：
R4 (XV) -77- 1335818
(73) 其中R1、R2、R3及R4為上述有關式（I)或式（IB)中定義之R1、 R2、R3及R4或有關式（ΙΑ)中定義之Rr、R2’、R3’及R4’。適宜 反應條件如後文說明。 式（XV)化合物之製備可藉使式（XVI)化合物：
(XVI) 例如使用硝酸作為硝化劑而硝化製備。又適宜反應條件說 明如後。 式（XVI)之腈可藉對應甲醯胺與羥基胺如後述說明般衍 生。
需了解本發明化合物中某些各種環取代基可藉標準芳 族取代反應導入或藉習知官能基修飾法在前述步騾之前 或立即產生，且此包含於本發明方法目的中。此反應及修 飾法包含例如藉芳族取代反應、取代基還原反應、取代基 烷化反應及取代基氧化反應之方式導入取代基。此程序之 試劑及反應條件為化學領域悉知者。芳族取代反應之特定 實例包含使用濃硝酸導入硝基、使用例如醯基鹵及路易士 酸（如三氯化鋁）在Friedel Craft條件下導入醯基；使用烷基 鹵及路易士酸（如三氯牝鋁）在Friedel Craft條件下導入烷 基；及導入鹵基。修飾作用之特定實例包含藉由例如以鎳 -78- 1335818
(74)
觸媒催化性氫化或以鐵在鹽酸存在下加熱處理而使硝基 還原成胺基；烷硫基氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦需了解本文所述有些反應中，必須/期望保護化合物中 之任何敏感基。必須或需要保護時，保護方法為本領域悉 知者。習知保護基可依據標準程序使用（說明參見T.W. Green，有機合成保護基，John Wiley and Sons, 1991)。因此，若 反應物包含如胺基、羧基或羥基之基，則期望在本文所述 有些反應中保護該基。
胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基例如烷醯基如 乙醯基、烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰 基、芳基甲氧羰基如芊氧羰基、或芳醯基如苯甲醯基。上 述保護基之去保護條件需隨選擇之保護基而變。因此，例 如酸基如炫*酿基或垸氧数基或芳醯基可藉例如以適當驗 如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解移除。另 外，醯基如第三丁氧羰基可藉例如以適當酸如鹽酸、硫酸 或磷酸或三氟乙酸處理而移除，及芳基甲氧羰基如苄氧羰 基可藉例如在觸媒如鈀/碳上氫化而移除、或藉路易士酸 例如參（三氟乙酸）硼處理而移除。一級胺基之其他適當保 護基為例如可藉烷基胺如二甲胺基丙基胺或以聯胺處理 而移除之溱醯基。 羥基之適當保護基為例如醯基例如烷醯基、芳醯基如苯 甲醯基或芳基曱基例如苄基。上述保護基之去保護條件需 隨所選保護基而變。因此，例如醯基如烷醯基或芳醯基可 藉例如以適當驗如驗金屬氫氧化物如氫氧化裡或氫氧化 -79- 1335818
(75) 鈉水解移除。另外，芳基甲基如苄基可藉例如在觸媒如鈀 /竣上氫化而移除。 羧基之適當保護基為例如酯化基例如可藉例如以鹼如 氫氧化鈉處理而移除之曱基或乙基、或例如可藉乙酸例如 有機酸如三氟乙酸處理移除之第三丁基、或例如可藉以處 媒如鈀/碳上氫化而移除之芊基。
該保護基可在合成任何便利階段使用化學領域悉知技 術移除。 式（I)及式（IA)化合物為極光激酶且尤其是極光A激酶之 抑制劑。結果，該等化合物可用於治療受該等藥劑調節之 疾病，尤其增殖性疾病。 依據本發明又一目的，提供一種於需治療之溫血動物如 人類中抑制極光激酶之方法，該方法包括對該動物投予有 效量之式（I)、式（IA)或式（IB)化合物或其醫藥可接受性 鹽、體内可水解酯。因此又提供一種如上述之抑制極光-A 激酶之方法及如上述之抑制極光-B激酶之方法。
本發明又一目的係有關一種治療患有其中極光激酶之 抑制作用具有效益之疾病之人類之方法，包括之步驟為對 需要之人類投予治療有效量之式（I)、式（IA)或式（IB)化合 物。尤其是抑制極光-A激酶具有效益者，但抑制極光-B 激酶亦可能具有效益。 式（I)某些化合物為新穎且該等形成本發明又一目的。 因此本發明又包括式（IA)之化合物： -80- 1335818 (76)
(ΙΑ) R5a
或其鹽、酯或醯胺； 其中X如上述式（I)之定義； R1'、R2’、R3’及R4'相等於上述式（I)中定義之R1、R2、R3、 R4及1153相等於式（I)所定義之R5基。 亦提供一種式（ΙΑ)化合物或其鹽、酿或酿胺； 其中X如上述式（I)之定義； R1’、R2’、R3·及R4'相等於上述式（I)中定義之R1、R2、R3、 R4及R5相等於式（I)所定義之R5基；
但條件為R5af R6G、R61及R62之一不為氫其若R61不為氫則其 不為選自下列之基： • 苯基Cy烷基、雜芳基或視情況經取代之苯基；及 • (：3.5環烷基、C3_5環烷基Cy烷基、C2.5蟑基或視情況 取代之CN 4燒基； 其中苯基及CU4烷基之視情況取代基為CU4烷基、自基、 曱氧基、硝基或三氟甲基。 本發明特別目的中，式（IA)化合物之R61為-0-J、 -(ch2)-o-j、-o-(ch2)-j、-(CH2)-0-(CH2)-J、-CO-J、-(ch2)- •81 - 1335818
(77) CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(ch2)-s-j、 -s-(ch2)-j、-(ch2)-s-(ch2)-j、-so-j、-(ch2)-so-j、-so-(ch2) -j、-(ch2)-so-(ch2)-j、-so2_j、-(ch2)-so2-j、-so2-(ch2)-j、 -(CH2)-S〇2-(CH2)-J、-(NR^CO-J、-(CH2)-(NR1')CO-J、 -(NRDCO^CHz)-；' -(CH2)-(NR1,)CO-(CH2)-J> -(NRr)S02-J> -(CH2)-(NRr)S02-J ' -(NR,,)S02-(CH2)-J ' -(CH2)-(NR1,)S02-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-
(ch2)-j、-conr64-j、-(ch2)-conr64-j、-conr64-(ch2)-j、 -(CH2)-CONR64-(CH2)-J ' -S02NR64-J、-(CH2)-S02NR64-J、
-S02NR64-(CH2)-J ' -(CH2)-S02NR64-(CH2)-J ' -NR,'CO-NH-J > -(CH2)-NR1,CO-NH-J ' -NR^CO-NH^CHz)-! ' -(CH2)-NR1,CO-NH-(CH2)-J' -NR^CO-NCC!^^. i )-J ' -(CH2)-NRrCO-N(Ci_4 烷基）-J、-NR/CO-NCC"燒基）-(CH2)-J、-(CH2)-NR1,CO-NCCu 烷基）-(CH2)-J、-NRVCO-O-J、-(CH2)-NR1'C0-0-J ' -NR1,C0-0-(CH2)-J ' -(CH2)-NR1'C0-0-(CH2)-J ' -OCO-J、 _(CH2)-〇CO-J、-CH=CH-J ' -CH2-CH=CH-J ' -CH=CH-CH2-J 及-CH2-CH=CH-CH2-J。有關式（IA)化合物之本發明又一目 的為上述X、R1、R2、R3、R4及R5之較佳值。 當R5a為吡唑基時，其帶有式（k)、式（VI)之（II)之取代基， (ii) 當X為NH及R5a為經取代之p比岭酮或四《坐基時，r1·、R2·、 R3·及至少一個不為氫；或 (iii) 當X為0及尺52為1-甲基-4-石肖基-1H -味峻-5-基時，R1、 R2’ ' R3’及R4_至少一個不為氫]。 較好R丨.、R2·、R3’及R4_至少一個不為氫。 -82- 1335818 tf 麵 (78) 尤其，1153經上述式（k)、式（VI)之（II)之至少一基取代。 式（IA)中其他較佳或特別基及取代基如上述式（I)之對等 基。 此外又提供式（IB)之化合物：
(B) 其中R1、R2、R3及R4如式（I)之定義；及
Ar為啕唑或吡啶（視情況經甲基取代）或芳基（視情況經1或 2個獨立選自鹵基、甲氧基、三氟甲基、羥基、硝基、氰 基及二氟甲氧基之取代基取代）。 R1、R2、R3及R4之較佳值如上述定義。 又提供一種式（X Va)之化合物：
(xva) 1335818 (79)
其中R為苯基、3 -氟苯基、3，5 -二氟苯基或3 -氯苯基；及 R|為嗎啉-4-基、乙基（2-羥基乙基）胺基、（2S)-2-(羥基甲 基）吡咯啶-1 -基、哌啶-1 -基、吡咯啶-1 -基、（2 -羥基乙基） 胺基、（2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基、甲基（2-羥基乙基） 胺基、（1-(羥基甲基）-2 -甲基丙基）胺基、4 -甲基哌畊-1-基、（2-羥基-1-甲基乙基）胺基、（4-羥基丁基）胺基、4-羥 基哌啶-1 -基、2 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-1 -基、4 - ( 2 -羥基乙基） 哌畊-1 -基、4 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-1 -基、3 -羥基哌啶-1 -基、 (2-羥基丁基）胺基、4-(羥基甲基）哌啶-1-基、（3-羥基- 2,2-二甲基丙基）胺基、（1-(羥基甲基）環戊基）胺基、（2R)-2-(羥 基甲基）吡咯啶-1-基、（（2R)-2-羥基丙基）胺基、（（2S)-2-羥基丙基）胺基、（3R)-3-羥基吡咯啶-1-基、（3S)-3-羥基吡 咯啶-1 -基、吡咯啶-1 -基、（2 -羥基乙基）胺基、（2 -羥基-1,1 -二甲基乙基）胺基、4-甲基哌畊-1-基、乙基（2-羥基乙基） 胺基、4 - (2 -羥基乙基）哌啶-1 -基、4 - ( 2 -羥基乙基）哌畊-1 -基、4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基、3-羥基哌啶-1-基、（2-羥 基丁基）胺基、4-(羥基甲基）哌啶-1-基、（3-羥基- 2,2-二甲 基丙基）胺基、（2R)-2-(羥基曱基）吡咯啶-1-基、（2S)-2-(羥 基甲基）吡咯啶-1-基、（（2R)-2-羥基丙基）胺基、（（2S)-2-羥基丙基）胺基、（3 R) - 3 -羥基吡咯啶-1 -基、（3 S) - 3 -羥基吡 咯啶-1 -基、（2 S) - 2 -(羥基曱基）吡咯啶-1 -基、3 -羥基哌啶 -1-基、（2R)-2-(羥基曱基）吡咯啶-1-基或乙基（2-羥基乙基） 胺基；或其醫藥可接受性鹽、酯或醯胺。 又提供上述定義之式（IA)化合物作為醫藥之用途。 •84- 1335818
(80) 依據本發明又一目的，係提供上述定義之式（ΙΑ)化合物 或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯，係用於治療人類或 動物體之方法中。尤其，該化合物係用於治療增殖性疾病 如癌症之方法中，尤其是極光-Α可被向上調節之癌症如結 直腸癌或乳癌。該化合物亦可用於治療其中極光-Β激酶抑 制作用具有效益之疾病。
式（ΙΑ)化合物亦具有用於製備供用於抑制極光激酶之 醫藥用途，尤其用於治療其中極光激酶抑制作用具有效益 之疾病之醫藥用途。較好極光-Α激酶受抑制淡本發明又提 供其中係抑制極光-Β激酶之用途。 本發明又提供一種醫藥組合物，包括上述定義之式（ΙΑ) 化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯，與醫藥可接 受性載體組合。用於本發明組合物之較佳或特佳式（ΙΑ)化 合物為有關式（I)較佳化合物所述者。
式（ΙΒ)化合物亦具有作為醫藥之用途、用於治療增殖性 疾病之方法用途及用於製備使用以抑制極光激酶之醫藥 之用途，因而各用途不同且如上述式（ΙΑ)所述般。 本發明組合物可呈適合口服使用（例如鍵劑、錠片、硬 或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒、 糖漿或甘草劑）、局部使用（例如乳霜、軟膏、凝膠、或水 性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如細粒粉劑或液 體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如細粒粉劑）或供非經腸道投 藥（例如殺菌水性或油性溶液供靜脈内、皮下、肌肉内或 肌肉内投藥或以栓劑供直腸投藥或為分散劑型）。 -85 - 1335818
(81) 本發明組合物可藉習知程序使用本技藝悉知之習知醫 藥賦型劑獲得。因此，口服使用之組合物可含有例如一或 多種著色劑、甜味劑、橋味及/或保存劑。
錠劑調配物之適宜醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性 稀釋劑如乳糖、碳酸納、鱗酸或碳酸妈、造粒及崩解劑 如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石；保存劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯； 及抗氧化劑如抗壞血酸。.錠劑調配物可為未經包衣或經包 衣以改良其崩解性及隨後於胃腸道中之活性成分吸收 性，或用以改良安定性及/或外觀，各例中，均使用習知 包衣劑及本技藝悉知程序。 口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊，其中活性成分與惰 性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或成軟 明膠膠囊其中活性成分與水或油如花生油、液體石堪、大 豆油、椰子油或較好橄彳覽油或任何其他可接受性載劑混 合。
水性懸浮液一般含有細粒粉狀之活性成分與一或多種 下列成分混合：懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、 黃耆膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與 脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或環氧乙烷 與長鏈脂族醇之縮合產物例如十七伸乙基氧鯨螺醇、或環 氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分酯之縮合產物如 聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之 -86- 1335818 (82) 縮合產物例如十七伸乙基氧鯨蠟醇、或環氧乙烷與衍生自 脂肪酸與己糖醇之部分酯之縮合產物如聚氧乙烯山梨糖 醇單油酸酯、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部 分醋之縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇奸單油酸醋。該水性 懸浮液亦可含有一或多種保存劑（如對-羥基苯甲酸乙酯 或丙醋）、抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、墙味劑、及/ 或甜味劑（如蔑糖、糖精或阿巴斯甜）。 油性懸浮液之調配可藉由使活性成分懸浮於植物油（如 花生油、橄彳覽油、芝麻油或椰子油）或於礦油（如液體石堪） 中。該油性懸浮液亦可含有增稠劑如蜜蠟、硬石蠟或鯨蠟 醇。甜味劑如上述者及矯味劑可添加以提供可口之口服製 劑。該等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液或溶液之可分散或 凍乾粉劑及顆粒一般一起含有活性成分與分散劑或濕潤 劑、懸浮劑及一或多種保存劑。適當之分散或濕潤劑及懸 浮劑舉例如上。亦可存在其他賦型劑如甜味劑、矯味劑及 著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液。油相可為植物 油如橄欖油或花生油、或礦物油如液體石埃或該等之任何 混合物。適宜乳化劑為例如天然膠如阿拉伯膠或黃耆膠、 天然磷脂例如大豆、卵磷脂' 及衍生自脂肪酸及己糖醇酐 之酯或部分酯（例如山梨糖醇酐單油酸酯）及該部分酯與 環氧乙统之縮合產物例如聚氧乙晞山梨糖醇酐單油酸 酉旨。該乳液亦可含甜味劑、橋味劑及保存劑。 -87- 1335818
(83) 糖衆及甘草劑.可以甜味劑調配，例如甘油、丙二醇、山 梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖，且亦可含有緩和劑、保存劑及 靖味及/或著色劑。 該醫藥組合物可呈殺菌注射水性或油性懸浮液、溶液、 乳液或特定系統，其可依據已 '知程序使用上述一或多種適 當分散或濕潤劑及懸浮液調配。殺菌注射製劑亦可為非毒 性非經腸道可接受性稀釋劑或溶劑中之殺菌注射溶液或 懸浮液，例如於聚乙二醇之溶液。 栓劑調配物可藉混合藥物與在常溫為固體但在直腸溫 度為液體且因此可在直腸融化釋出藥物之適宜非刺激賦 型劑混合而製備。適當賦型劑包含例如椰子奶油及聚乙二 醇。 局部調配物如乳霜、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸 浮液一般可使用本技藝悉知程序藉調配活性成分與習知 局部可接受性載劑或稀釋劑而製備。 吹入投藥之组合物可呈含平均直徑為例如30微米或遠 小於較好5微米或更小且更好在5微米及1微米間之細粒粉 劑，該粉劑本身僅包括活性成分或以一或多種生理可接受 性載體如乳糖稀釋。吹入用之粉劑接著宜保留在膠囊中例 如含1至50毫克活性成分，供使用於渦流吸入器裝置，如 用於吹入已知藥劑色甘酸鋼。 吸入投藥之组合物可呈習知加壓氣溶膠，係排列成可分 配該活性成分為含細粒固體或液體滴液之氣溶膠。可使用 習知氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴且氣溶膠裝置宜 -88- 1335818
(84) 排列呈分配預計量之活性成分。 調配物之進一步資訊可參考現代醫藥化學卷5第25.2章 (Corwin Hansch;編輯部主管）派葛蒙出版社1990。
與一或多種賦型劑混合而產生單一劑型之活性成分量 將隨治療宿主及特定投藥路徑而定。例如，對人類口服投 藥之調配物一般含有例如0.5毫克至2克活性成劑與適當 及習知量之賦型劑混合，該賦型劑可在總組合物重量之約 5至約98%間變化。單位劑型一般含約1毫克至約500毫克活 性成分。投藥路徑及劑量攝取之進一步資訊可參考現代醫 藥化學卷5第25.3章（Corwin H ansch;編輯部主管）派葛蒙出版 社 1990。
式（I)、式（IA)或式（IB)化合物之治療或預防目的用之劑 量大小自然隨病況性質及嚴重性、動物或病患年齡及性別 及投藥路徑依據悉知之醫藥理論而變化。如上所述，式 (I)、式（IA)或式（IB)化合物可用於治療僅由於或部分由於 極光-A激酶及僅由於或部分由於極光-B激酶之疾病或醫 藥病況。 使用式（I)、式（IA)或式（IB)化合物供治療或預防目的 中，其一般係投藥使得日劑量範圍在例如〇. 5毫克至7 5毫克 每公斤體重，但亦可能需要0.1毫克至75毫克，若需要可分 成數次劑量。通常當利用非經腸道路徑時可投予降低劑 量。因此例如對靜脈内投藥而言，一般使用劑量範圍在0.5 毫克至30毫克每公斤體重，但可能需要0.1毫克至25毫克。 類似地，就吸入投藥而言，可使用劑量範圍在0.5毫克至 -89- 1335818
25毫克每公斤體重。 本發明又一目的包括上述定義之式（1)、式（IA)或式（IB) 化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯用於製備供 治療增殖性疾病之醫藥用途。此目的之較佳式（丨）、式（jA) 或式（IB)化合物如上述。 除了其用於治療醫藥以外，式（I) '式（IA)或式（IB)化合 物及其醫藥可接受性鹽亦可使用作為體外及體内試驗系 統之發展及標準化之藥理工具供評估細胞循環活性抑制 劑在實驗動物如貓、狗、兔子、猴子、大鼠及老鼠中之效 果，作為研究新穎治療劑之一部分》 前述定義之治療可為單獨治療或除了本發明化合物以 外可包含習知手術或放射療法或化學療法。此化學療法可 包含一或多種下列抗腫瘤劑： (i)抗增殖/抗贅瘤藥及其組合，如用於醫藥腫瘤學者，如 烷化劑（例如順氯胺鉑、順碳胺鉑、環磷醯胺、氮芥、馬 芬蘭（melphalan)、瘤可寧（chlorambucil)、布芬蘭（busulphan) 及亞硝基尿素）；抗代謝劑（例如抗葉酸酯如氟P密咬如5 -氟 尿°密咬及肽葛氟（tegafur) '雷替催遠（raltitrexed)、胺甲噪茶 (methotrexate)、胞喊淀阿糖嘗及經基尿素）；抗腫瘤抗生素 (例如恩環素如阿裂黴素（adriamycin)、博來黴素 (bleomycin) ' 多索鹵濱（doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin) 、艾普鹵濱（epirubicin)、艾多鹵濱（idarubicin)、絲裂黴素-C、 達汀黴素（dactinomycin)及米技黴素（mithramycin));抗有絲 分裂劑（例如類長春驗如長春新驗、長春驗、異常春驗及 -90- 1335818
vinorelbine及紫杉醇類如紫杉醇及taxotere);及拓樸異構酶 抑制劑（如表鬼臼脂素如依托嘍（etoposide)及丹寧苷 (teniposide) ' 胺砂辛（amsacrine)、拓普肯（topotecan)及樟腦 月太辛（camptothecin))；
(ii)制細胞劑如抗雄激素（例如坦莫分（tamoxifen) '托雷米 分（toremifene)、雷析分（raloxifene)、多羅析分（droolxifene) 及艾多析分（iodoxyfene))、抗雄激素（例如必卡他麥 (bicalutamide)、氟他麥（flutamide)、尼鹵他麥（nilutamide)及 環丙氯地孕酮乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如 葛絲琳（goserelin)、盧普 林（lueprorelin)及布絲 林（buserelin)) 、孕激素（例如甲地孕酮）、芳族酶抑制劑（例如胺托峻 (anastrozole)、雷技5»坐（letrozole) ' 瓦拉吐（vorazole)及 塞美催 (exemestane))及5 α -還原酶抑制劑如非納特（Hnesteride);
(i i i)抑制癌細胞侵入之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑如馬 力馬特（marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體 功能之抑制劑）； (i v)生長因子功能之其他抑制劑例如此抑制劑包含生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗-erbb2抗體妥舒莫 (trastuzumab)[HerceptinTM]及抗- erbbl 抗體瑟析莫（cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺 酸-蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑 (例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎p林基丙氧基）p奎唆琳-4-胺（葛非尼 (gefitinib)、AZD1 839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基 -91 - 1335818
(87) 乙氧基）喹唑啉-4-胺（艾羅尼（erl〇tinib)、〇SI_774)及6-丙烯 醯胺基-N- (3-氯-4-氟苯基）-7- (3-嗎琳基丙氧基）11查唑11林_4_ 胺（CI 1033))，例如血小板衍生之生長因子家族抑制劑及例 如肝細胞生長因子家族之抑制劑；
(v) 抗血管生成劑如可抑制血管表皮生長因子效果者（例 如抗血管表皮細胞生長因子抗體貝瓦辛莫（bevacizumab) [AvastinTM]、如揭示於國際專利中請號WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/ 13354之化合物）及藉其他機 制作用之化合物（例如啉麥（linomide)、整合素ανβ3功能之 抑制劑及血管素斯達汀（angiostatin)); (vi) 血管損壞劑如可布斯達丁（Combretastatin)A4及揭示於 國際專利申請號 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213之化合物； (vii) 反意療法例如有關上述標的者，例如ISIS 2503，一種 反-ras反意 ；
(viii) 基因療法包含置換異常基因之方法如異常p53或異常 BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法）方法如 使用胞嘧啶脫胺酶、胸嘧症激酶或細菌硝基還原酶酵素者 及增加病患對化學療法或放射療法容忍度之方法如多藥 物抗性基因療法；及 (ix) 免疫療法包含例如體外及體内療法以增加病患腫瘤細 胞之免疫遗傳學，如以細胞素如介白素2、介白素4或粒細 胞-巨噬菌選殖刺激因子轉染、降低T-細胞活動缺失之方 法、使用轉染之免疫細胞之方法如細胞素轉染之樹枝狀細 -92- 1335818
(88) 胞、使用細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基 因型抗體之方法。 此聯合治療可藉同時、依序或分別投與治療個別成分而 達成。此組合產物利用前述劑量範圍内之本發明化合物及 在核可劑量範圍之其他醫藥活性劑。
如前述，本發明之化合物可抑制極光激酶且尤其是極光 -A激酶及/或極光-B激酶之絲胺酸-蘇胺酸激酶活性且因 此可抑制細胞循環及細胞增殖。該等性質可使用一或多種 下列程序分析： (a) 體外極光-A激酶抑制測試
此分析測定測試化合物抑制絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之 能力。藉總基因合成或藉選殖獲得編碼極光-A之DNA。此 DNA接著可於適當表現系統中表現而獲得具有絲胺酸-蘇 胺酸激酶活性之聚肽。在極光-A之例中，藉聚合酶鏈反應 (PCR)自cDNA單離該編碼序歹丨】並選殖入桿病毒表現載體 pFastBac HTc(GibcoBRL/ 生命技術）之 BamH 1 及 Notl 限制内核 酸内切酶位置。該5'PCR引子含該限制核酸内切酶BamHl 51 辨識該極光-A編碼序列之序列。此可使框架中極光-A基因 中插入6個組胺酸殘基、間隔區域及受pFastBac HTc載體編 碼之rTEV蛋白酶斷裂位置。該3’PCR引子以其他編碼序列 置換該極光-A停止編碼子接著為限制核酸内切酶Notl之 停止編碼子及辨識序列。此其他編碼序列（5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3，）對聚肽序列 YPYDVPDYAS編碼。衍生自流感血球凝集素蛋白質之此序 -93- 1335818 (89) 列經常使用作為懸垂抗原決定基序列，其可使用特異單株 抗體鑑定。因此此重組pFastBac載體可對N-端6個组胺酸懸 垂之C端流感血球凝集素抗原決定基懸垂之極光-A蛋白 質編碼。裝置重組DN A分子之方法可見於標準參考書如 Sambrook等人，1989,分子選殖-實驗室手冊，第2版，冷泉港實 驗室出版社及Ausubel等人，1999，分子生物學之現有策略， John Wiley and Sons公司。
重組病毒之製造可依循得自GibcoBRL之製造商方法進 行。簡言之，帶有極光-A基因之pFastBac-Ι載體轉形至含 該桿病毒基因組（bacmid DNA)之大腸桿菌DHlOBac細胞上 並經過細胞中之轉位事件，為pFastBac含慶大黴素抗性基 因及包含桿病毒多面引子之極光-A基因之區域直接轉位 入該bacmid DNA。藉由對慶大黴素、肯納黴素、四環素及 X-gal之選擇，所得白色純種系需含有可編碼極光-A之重 組bacmid DNA。自數種BHIOBac白色純種系之小規模培養物 萃取bacmide DNA及使用CellFECTIN試劑（GibcoBRL)轉染至 於含10%血清之TC培養基（GibcoBRL)中生長之Spodoptera frugiperda Sf21細胞中。藉控制轉染後72小時之細胞培養物 培養基而收取病毒顆粒。使用0.5毫升培養基用以感染含 lxlO7細胞/毫升之100毫升Sf21懸浮液培養物。細胞培養物 培養基在感染後48小時收取及使用標準菌斑分析程序測 定病毒力價。病毒原料以3次之多次感染（MOI)用以感染 Sf9及1'High 5Π細胞以探究重组極光-A蛋白質之表現。 就大量表現極光· Α激酶活性而言，Sf21昆蟲細胞在補充 •94- 1335818
(90)
有 10%胎牛血清（Viralex)及 0.2% F68普隆尼（Pluronic)(Sigma) 之TC100培養基中在28°C於Wheaton滚動環上以3 r.p.m.生 長。當細胞密度達1·2χ 106細胞/毫升時’以菌斑-純的極光 -Α重組病毒以多次感染數為1予以感染並在48小時後收 取。所有隨後純化步驟均在4°C進行。含總計2.0x1 〇8細胞 之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝液（25 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌 11井-N，-[2-乙烷磺酸])4°C pH 7.4， 100 mM KC1，25 mM NaF、1 mM Na3V04，1 mM PMSF(苯基甲 基績酿氟），2 mM 2-氛硫基乙醇，2 mM味唆，i微克/毫升 抑肽酶，1微克/毫升抑肽素，1微克/毫升亮肽素）稀釋，每 3xl07個細胞使用1.0毫升。溶胞係使用dounce均質機達成， 接著溶胞物在41，000xg離心35分鐘。吸出之上澄液泵至含 500微升Ni NTA(氮川-三-乙酸）瓊膠（Qiagen，產品編號30250) 之5毫米直徑層析管柱上（其已於溶胞緩衝液中平衡過）。 以12毫升溶胞緩衝液洗滌管柱接著以7毫升洗滌緩衝液
(25 mM HEPES在 4°C pH 7.4、100 mM KC1、20 mM咪吨，2 mM
2 -氫硫基乙醇）洗滌後，達成溶洗液之UV吸收基準程度β 使用溶離緩衝液（25 mM HEPES在 4°C pH 7.4、1〇〇 mM KC1、
20mM味e坐’ 2mM2-氲疏基乙醇）>容離出結合之極光蛋白 質。收集UV吸收度中相當於高辛之溶離區份（2.5毫升）。 含活性極光-A激酶之溶離區份對滲析緩衝液（25 mM HEPES 在 4°C pH7.4、45% 甘油（v/v)、1〇〇 mM KC1、0.25%
Nonidet P40(v/v)、1 mM二疏蘇糖醇）耗盡地渗析。 極光-A酵素之各新批次於分析中藉以酵素稀釋液（25 -95- 1335818
(91) mM Tris-HCl pH7.5，12.5 mM KC1，0.6 mM DTT)稀釋而滴定。 就一般批次而言，原料酵素以酵素稀釋液稀釋1比666及20 微升之稀釋酵素用於各分析洞。測試化合物（10 mM於二甲 基亞颯（DMSO)中）以水稀釋及10微升之稀釋化合物移至分 析盤之洞中。”總計”及"空白”對照組洞含2.5% DMSO替代 化合物。20微升之新稀釋酵素添加至與”空白組”洞相距遠
端之所有洞中。20微升酵素稀釋液添加至”空白組”洞中。 20微升之含0.2 μ(：ί[ 7 33P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性2 2500Ci/ 毫莫耳）之反應混合物（25 mM Tris-HCl，78.4 mM KC1, 2.5 mM NaF, 0.6 mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2, 6.25 mM ΑΤΡ，
7.5 μΜ 肽受質[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGL RRWSLG])接著添加至所有測試洞中以起始反應》該盤在 室溫培育60分鐘。為了停止反應，100微升20% v/v原磷酸 添加至所有洞中。使用96-洞盤收取機（TomTek)使該肽受質 捕捉在正電荷硝基纖維素P30纖維墊（Whatman)上接著以冷 盤計數器分析併入之33P。”空白"（無酵素）及”總計”（無化合 物）對照值用以測定測.試化合物抑制酵素活性之50%時之 稀釋範圍。 此測試中，本發明化合物在0.0001 μΜ至1.5 μΜ之濃度可 抑制50%酵素活性且尤其是表3之化合物8在0.01 μΜ可抑制 50%酵素活性及表3之化合物13在0.001 μΜ可抑制50%酵素 活性。 (b)體外極光-Β激酶抑制測試 此分析測定測試化合物抑制絲胺酸-蘇胺酸激酶活性之 -96- 1335818
(92) 能力。藉總基因合成或藉選殖獲得編碼極光-B之DNA。此 DNA接著可於適當表現系統中表現而獲得具有絲胺酸_蘇 胺酸激酶活性之聚肽。在極光-B之例中，藉聚合酶鏈反應 (PCR)自cDNA單離該編碼序歹1J並以類似上述極光_A之方式 選殖入pFastBac系統中（亦即直接表現6-組胺酸懸垂之極光 -B蛋白質）。
就大量表現極光-B激酶活性而言，Sf21昆蟲細胞在補充 有 10%胎牛血清（Viralex)及 0.2% F68普隆尼（Pluronic)(Sigma) 之TC100培養基中在28°C於Wheaton滚動環上以3 r.p.m.生 長。當細胞密度達1.2x 106細胞/毫升時’以菌斑-純的極光 -B重組病毒以多次感染數為1予以感染並在48小時後收 取。所有隨後純化步驟均在4°C進行。含總計2.0xl08細胞
之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝液（25 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌畊-N，-[2-乙烷磺酸])4°C pH 7.4，1 mM Na3V04，1 mM PMSF(苯基甲基磺醯氟），1 mM二硫蘇 糖醇，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升抑肽素，1微克/毫 升亮肽素）稀釋，每3xl07個細胞使用1.0毫升。溶胞係使用 聲振均質機達成，接著溶胞物在41，000xg離心35分鐘。吸 出之上澄液聚至含1.0毫升CM sepharose快速流動（Amersham 醫藥生技公司）之5毫米直徑層析管柱上（其已於溶胞緩衝 液中平衡過）。以12毫升溶胞缓衝液洗滌管柱接著以7毫升 洗滌緩衝液（50 mM HEPES在4°C pH7.4、1 mM二硫蘇糖醇） 洗滌後，達成溶洗液之UV吸收基準程度。使用溶離緩衝 液（50 mM HEPES在 4°C ρΗ7·4、0.6 mM NaCU、1 mM二琉蘇糖 -97- 1335818
(93) 醇，以0.5毫升/分鐘流速自0%溶離緩衝液至100%溶離緩衝 液進行15分鐘）溶離出結合之極光-B蛋白質。收集UV吸收 度中相當於高峰之溶離區份（1.0毫升）。溶離區份對滲析緩 衝液（25 mM HEPES在 4°C pH 7_4、45% 甘油（v/v)、1〇〇 mM KC1、0.05% IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)、1 mM二硫蘇糖醇） 耗盡地參析。渗析之溶離份分析其極光-B激酶活性。
極光-B酵素之各新批次於分析中藉以酵素稀釋液（25 mM Tris-HCl pH 7.5, 12.5 mM KC1，0_6 mM DTT)稀釋而滴定。 就一般批次而言，原料酵素以酵素稀釋液稀釋1比40及20 微升之稀釋酵素用於各分析洞。測試化合物（丨〇 mM於二甲 基亞砜（DMSO)中）以水稀釋及1〇微升之稀釋化合物移至分 析盤之洞中。”總計”及”空白"對照組洞含2.5% DMSO替代 化合物。20微升之新稀釋酵素添加至與，•空白組’，洞相距遠 端之所有洞中。20微升酵素稀釋液添加至"空白組”洞中。 20微升之含0.2 pCi[ r 33P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性g 2500 Ci/毫莫耳）之反應混合物（25 mM Tris-HCl, 78.4 mM KC1, 2.5 mM NaF，〇·6 mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2, 37.5 mM ATP, 25 μΜ 肽受質[生物素.lrrwslglrrwslglrrwslgl RRWSLG])接著添加至所有測試洞中以起始反應。該盤在 室溫培育60分鐘。為了停止反應，100微升20% v/v原磷酸 添加至所有洞中。使用96-洞盤收取機（TomTek)使該肽受質 捕捉在正電荷硝基纖維素P30纖維墊（Whatman)上接著以/3 盤計數器分析併入之33P。”空白，1 (無酵素）及"總計"（無化合 物）對照值用以測定測試化合物抑制酵素活性之50%時之 •98- 1335818
(94) 稀釋範圍。 (c)體外細胞增殖分析
此分析及其他分析可用於測定測試化合物抑制黏著哺 乳類細胞株例如人類腫瘤細胞株SW620(ATCC CCL-227)之 能力。此分析測定測試化合物抑制胸苷類似物5,_溴_2，_去 氧尿嘗（BrdU)併入細胞DNA之能力。SW620或其他黏附細胞 一般以每洞IxlO5個細胞接種於L-15培養基（GIBCO)加上5% 胎牛血清、1% L-穀胺醯胺（100微升/洞）之96洞組織培養處 理之96洞盤（Coaster)中及使其黏附隔夜。隔天細胞以化合 物（使用L-15(含5% FCS、1%L-穀胺醯胺）自10 mM原料液於 DMSO中稀釋）處置。於各盤中包含未處理之對照組洞及含 已知可100%抑制BrdU併入之化合物之洞。在測試化合物存 在/不存在下48小時後，使用Boehringer(Roche)細胞增殖 BrdU ELISA套組（批次編號1 647 229)依據製造商之指示，測 定2小時標記期間細胞併入BrdU之能力。簡言之，15微升 BrdU標記試劑（於培養基-L-15(5% FCS、1%L-穀胺醯胺）中 稀釋1: 100)添加至各洞中及該盤回至濕化（ + 5% C02)之37°C 培育機中2小時。2小時後，藉傾析及將該盤倒在紙巾上而 移除該標記試劑。添加FixDenat溶液（每洞50微升）及盤在室 溫搖晃下培育45分鐘。藉傾析及將該盤倒轉在紙巾上而移 除該FixDenat溶液。該盤以磷酸鹽缓衝之食鹽水（PBS)洗滌 一次及添加100微升/洞之抗-BrdU-POD抗體溶液（於抗體稀 釋缓衝液中稀釋1: 100)。該盤接著在室溫搖晃下培育90分 鐘。藉傾析及以PBS洗滌該盤4次移除未結合之抗 •99- 1335818
(95) -BrdU-POD抗體後吸乾。添加TMB受質溶液（100微升/洞）及 在室溫搖晃下培育約10分鐘直至顏色明顯變化》接著使用 Titertek多重掃描盤讀取機在690 nm波長測定洞之光學密 度。得自化合物處理、未處理及100%抑制作用之對照組 所得之值用以測定產生BrdU併入之50%抑制作用之化合物 濃度範圍。本發明化合物在此測試中於0.001 μΜ至10 μΜ之 範圍具活性，且尤其表3之化合物8在0.086 μΜ具活性及表3 之化合物13在0.079 μΜ具活性。 (d)體外細胞循環分折 此分析可測定測試化合物在細胞循環特定期中遏止細 胞之能力。此分析中可使用許多不同哺乳類細胞株及此處 包含SW620作為實例。SW620細胞以含5毫升L-15(5%胎牛血 清、1%L-穀胺醯胺）之每T25錐形瓶（Coaster)中接種7xl05個 細胞。該瓶接著在濕化之37°C培育機中在5% C02中培育隔 夜。隔天，於瓶中添加攜帶有已溶於DMSO之適當濃度測 試化合物之5微升L-15(5% FCS、1%L-穀胺醯胺）。亦包含無 化合物之對照處理组（0.5% DMSO)。該細胞接著以化合物 在有限時間内（24小時）培育。隨後，自細胞吸取培養基及 以5毫升預加溫（37°C )之殺菌PBSA洗滌，及藉簡單以胰蛋 白酶培育而自瓶中脫離接著在懸浮於5毫升1 %胎牛血清 白蛋白（BSA，Sigma-Aldrich公司）之殺菌PBSA中。樣品接著 在2200 rpm離心10分鐘。吸出上澄液留下200微升PBS/BSA 溶液。粒片藉吸出10次再懸浮於200微升溶液中而產生單 一細胞懸浮液。1毫升冰冷之8 0 %乙醇緩慢添加至各細胞 1335818
(96) 懸浮液中及樣品在- 20°C儲存隔夜或直至需要著色。細胞 藉離心而粒片化，吸出乙醇及粒片再懸浮於200微升含100 微克/毫升RNAse(Sigma Aldrich)及10微克/毫升安妥ί典 (propidium iodide) (Sigma Aldrich)之 PBS 中。細胞懸浮液在 37 °C培育30分鐘，再添加200微升PBS及樣品在4°C暗處儲存 隔夜。各樣品接著使用2 1號規格之針頭抽吸1 0次。樣品接
著移至LPS管中及藉螢光活化之細胞分類（FACS)使用FACS 掃描流動細胞計（Becton Dickinson)分析每細胞之DNA含 量。典型上，使用CellQuest版本1.1軟體（Verity軟體）計數 3 0,000次及記錄。使用Modfit軟骨豊（Verity軟骨豊）計算繁衍之細 胞循環分布及以2N(G0/G1)、2N-4N(S期）及4N(G2/M)DNA含 量之細胞百分比表示。 下列反應圖說明製造本發明化合物之方法。
-101 - 1335818 (97) 反應圖1
-102- 1335818 (98) €3¾^¾ 反應圖2
本發明現在以下列之非限制實例加以說明，其中若適當 可使用熟知化學悉知之標準技術及類似該等實例之技 術，且其中除非另有說明，否則：
(i) 蒸發係在真空中藉旋轉蒸發進行且操作程序係在過滤 移除殘留固體如乾燥劑後進行； (ii) 操作係在周圍溫度進行，典型上在18-25°C之溫度範園 及在空氣中，除非另有說明，或熟知本技藝者另可在惰性 氣體如氬氣中操作； (iii) 管柱層析（藉快速程序）及中壓液體層析（MPLC)係在 ]^61：〇]<;1(^6561861珍膠上（批次編號93 85)上進行； (iv) 產率僅為說明用而未必為最大可達成量； (v) 式（I)終產物結構一般以核（一般為質子）磁共振（NMR) 103 - 1335818 (99) 及質譜技術確認；質子磁共振化學位移值係於氘化之二甲 基亞颯（DMSO d6)中（除非另有說明）以5規格（自四甲基矽 烷之往下磁場ppm)使用下列四種儀器之一測定 - 在3 00 MHz之場強度操作之Varian Gemini 2000分光計， - 在300 MHz之場強度操作之Bruker DPX300分光計， -在400 MHz之場強度操作之JEOL EX 400分光計， - 在500 MHz之場強度操作之Bruker Avance 500分光計，
辛倍數以下烈表示：5，單♦ ; d,雙峰；dd，雙學雙辛；t,三; q，四重奪；qu，五重學；m，多學；br s,寬單峰； (vi) 使用Zymate XP機器人進行機器合成，而溶液經Zymate Master實驗站添加及經Stem RS5000 Reacto-站在25°C授拌；
(vii) 得自機器合成之反應混合物操作及合成係如下進 行：蒸發在真空中使用Gene vac HT4進行；管柱層析使用 Anachem Sympur MPLC系統在石夕膠上使用填充有Merck石夕膠 (60微米，25克）之27毫米直徑管柱上進行；最終產物結構 藉LCMS在Waters 2890/ZMD微質量系統上使用下列確認及 引用為滯留時間（RT)，以分鐘計： 管柱： Waters對稱性C1 8 3.5微米4.6x50毫米 溶劑A : H20
溶劑 B : CH3CN
溶劑 C : MeOH+5% HC00H 流速： 2.5毫升/分鐘 流經時間： 5分鐘而4.5分鐘自0-100% C梯度 波長： 254奈米，帶寬10奈米 -104- 1335818
(100) 質量偵測器：ZMD微質量 注射容積： 0.005毫升 (viii)未藉機器合成所製備之化合物之分析LCMS係在 Waters Alliance HT系統使用下列進行及引用為滯留時間 (RT)，以分鐘計：
管柱： 2.0 毫米 x5公分 Phenomenex Max-RP 80A 溶劑A : 水
溶劑B : 乙腈 溶劑C : 甲醇/1 %曱酸或水/1 %甲酸 流速： 1.1毫升/分鐘
流經時間： 5分鐘而4.5分鐘自0-95% B+恆定5%溶劑C 梯度 波長： 254奈米，帶寬10奈米 注射容積： 0.005毫升 質量偵測器： ZMD微質量
(ix)製備性高性能液體層析（HPLC)係在下列之一進行： -Waters製備性LCMS儀器，滯留時間（RT)以分鐘計： 管柱： /3 -驗性Hypercil(21xl00毫米）5微米 溶劑A : 溶劑B : 流速. 流經時間： 波長： 注射容積： 水/0.1%碳酸銨 乙月青 25毫升/分鐘 10分鐘而7.5分鐘自0- 100% B梯度 254奈米，帶寬10奈米 1- 1.5毫升 -105- 1335818
(101) 質量偵測器：ZMD微質量 -Gilson製備性HPLC儀器，滯留時間（RT)以分鐘計 管柱： 21毫米 X 15 公分 Phenomenex Luna2 C18 溶劑A : 水+0.1%三氟乙酸 溶劑B : 乙腈+ 0.1%三氟乙酸 流速： 2 1毫升/分鐘 流經時間： 20分鐘而10分鐘自5- 100% B梯度 波長： 254奈米，帶寬10奈米 注射容積： 0.1-4.0 毫升
(X)中間物一般未完全特徵化且純度藉薄層層析（TLC)、 HPLC、紅外線（IR)、MS或NMR分析測定。
-106- 1335818 (102)
表1 ηνΧΛ~λ
ΗΝ CONHX
(χνϋ) 化合物 X 1 苯基 2 3-氣苯基 (xviii) 化合物 X 3 3-氟苯基 4 3,5-二氟苯基 5 2,3-二氟苯基 6 3-氯苯基
表2
•107- 1335818 (103) 表3
化合物 X Y 7 3-氟苯基 3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 8 3-氟苯基 3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 9 3-氟苯基 3』瓜喊-1-基丙氧基 ， 10 3-氟苯基 3-p比咯淀-1-基丙氧基 11 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 12 3-氟苯基 3-[(2-羥基-1,1-二曱基乙基)胺基]丙氧基 13 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(曱基)胺基]丙氧基 14 3-氟苯基 3-{[ 1 -(羥基甲基)-2-甲基丙基]胺基}丙氧基 15 3-氟苯基 3-(4-甲基哌畊-1-基)丙氧基 16 3-氟苯基 3-[(2-羥基-1-甲基乙基)胺基]丙氧基 17 3-氟*苯基 3-[(4-羥基丁基)胺基]丙氧基 18 3-氟苯基 3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基 19 3-氣表基 3-[2-(2-羥基乙基)哌淀-1-基]丙氧基 20 3-象苯基 3-[4-(2-羥基乙基)哌讲-1-基]丙氧基 21 3-氟苯基 3-[4-(2-羥基乙基淀-1-基]丙氧基
-108- 1335818
22 3-氟苯基 3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基 23 3-氟苯基 3-[(2-羥基丁基)胺基]丙氧基 24 3-氟苯基 3-[4-(羥基甲基)哌咬-1-基]丙氧基 25 3-氟苯基 3-[(3-經基-2,2-二甲基丙基)胺基]丙氧基 26 3-氟苯基 3-{[1-(羥基甲基)環戊基]胺基}丙氧基 27 3-氟苯基 3-[(2R)-2-(羥基甲基)p比咯啶-1-基]丙氧基 28 3-氟苯基 3- {[(2S)-2-羥基丙基]胺基}丙氧基 29 3-氟苯基 3-{[(汉)·2-羥基丙基]胺基}丙氧基 30 3-氟苯基 3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基 31 3-氟苯基 3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基 32 3-氟苯基 3-[(2-氟乙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 33 3-氟苯基 2-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]乙氧基 34 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基 35 3-氟苯基 3-[(2-#基乙基)(異丙基)胺基]丙氧基 36 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基 37 3-氟苯基 3-[(2,2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 38 3-氟苯基 3-[烯丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 39 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基 40 3-氟苯基 3-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 41 3-氟苯基 3-[(環丙基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 42 3-氟苯基 3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 43 3-|l苯基 Η環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 44 3-氟苯基 3-[(2,2-二甲氧基乙基)〇羥基乙基)胺基]丙氧基 45 3-氣苯基 3-[(2,2-二氟乙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 -109- 1335818 (105) Ι^ηΜ 46 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(3,3,3-三甲基丙基)胺基]丙氧基 47 3-氟苯基 3-[(環丁基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 48 3-氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基 49 3-氟苯基 3-[(1，3·二氧雜環戊_2-基甲基)(2_經基乙基)胺基]丙氧基 50 3-氟苯基 4-氯丁氧基 51 3-氟苯基 4-[(2R)-2-(羥基曱基)吡咯啶-1-基]丁氧基 52 3-氟苯基 4-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丁氧基 53 3-氟苯基 (2R)-l-(2-第三丁氧基乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基 54 3-氟苯基 (2R)-l-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基 55 3,5-二氟苯基 3-p比洛淀-1-基丙氧基 56 3,5-二氟苯基 HO羥基乙基)胺基]丙氧基 57 3,5-二氣苯基 3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]丙氧基 58 3,5-二氟苯基 3-(4-甲基哌畊-1-基)丙氧基 59 3,5-二氣苯基 Η乙基(2·羥基乙基)胺基]丙氧基 60 3,5-二氟苯基 3-[2-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 61 3,5-二氟苯基 3-[4-(2-羥基乙基)哌讲-1-基]丙氧基 62 3,5-二氟j苯基 3-[4-(2-羥基乙基)喊淀-1-基]丙氧基 63 3,5-二氟苯基 3-(3_羥基哌啶小基)丙氧基 64 3,5-二氟苯基 Η(2-羥基丁基)胺基]丙氧基 65 3,5-二氟苯基 3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙氧基 66 3,5-二氟苯基 ΗΟ-羥基_2,2-二甲基丙基)胺基]丙氧基 67 3,5-二氟苯基 3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 68 3,5-二氟苯基 3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 69 3,5-二氟苯基 H[(2S)-2·羥基丙基]胺基}丙氧基 -110-
1335818 (106) 70 3,5-二氟苯基 3- {[(2R)-2·羥基丙基]胺基}丙氧基 71 3,5-二氟苯基 3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基 72 3,5-二氟苯基 3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基 73 3,5-二氟苯基 3-[(2_經基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基 74 3,5-二氟苯基 3-[〇羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基 75 3,5-二氟苯基 3-[烯丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 76 3,5-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基 77 3,5-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(異丙基)胺基]丙氧基 78 3,5-二氟苯基 3-[(2,2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 79 3,5-二氣苯基 3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 80 3,5-二氟苯基 3_[(環丙基甲基)〇#呈基乙基)胺基]丙氧基 81 2,3-二氟苯基 3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 82 2,3-二氟苯基 3-[(2,2-二甲基丙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 83 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(丙基)胺基]丙氧基 84 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基 85 2,3-二氟苯基 3-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 86 2,3-二氟苯基 3-[環戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 87 2,3-二氟苯基 3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 88 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(丙-2-炔-1-基)胺基]丙氧基 89 2,3-二氟苯基 3-[(環丙基甲基)(2-經基乙基)胺基]丙氧基 90 2,3-二氟苯基 Η(環丁基曱基)(2_羥基乙基)胺基]丙氧基 91 2,3-二氟苯基 3-[(2,2-二甲氧基乙基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 92 2,3-^一氣冬基 3-[4-(2-經基乙基)哌淀-1-基]丙氧基 93 2,3-二氟苯基 3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基 -111 - 1335818 (107) 94 2,3-二氟苯基 3-[4-(2-羥基乙基)哌p井-1-基]丙氧基 95 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)胺基]丙氧基 96 2,3-二氟苯基 3-[晞丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 97 2,3-二氟苯基 3-[(1,3-二氧雜環戊-2-基甲基)(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 98 2,3-二氟苯基 3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 99 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基乙基)(異丙基)胺基]丙氧基 100 2,3-二氟苯基 3-[(2-羥基-1,1-二曱基乙基)胺基]丙氧基 101 2,3-二氟苯基 (2R)-l-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基 102 3-氯苯基 3-[(2S)-2-(羥基曱基)吡咯啶-1-基]丙氧基 103 3-氯苯基 3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 104 3-氯苯基 3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基 105 3-氯苯基 3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基
•112- 1335818 (108)
表4
化合物 X 化合物 X 106 3-甲氧基苯基 118 3,5-二甲氧基苯基 107 苯基 119 6-(3-曱基吡啶基） 108 4-氟苯基 120 2,3-二氟苯基 109 3,5-二氯苯基 121 2-鼠-3-氯苯基 110 2-甲氧基-5-氯苯基 122 2,5_二亂苯基 111 3-(三氟曱基)苯基 123 2_說-5-(三氟曱基)苯基 112 3-羥基苯基 124 3,4-二氟苯基 113 3-硝基苯基 125 2,4-二鼠苯基 114 5-4卜坐基 126 3-氯-4-氟苯基 115 2-氣-4->臭苯基 127 2-(二氟甲氧基)苯基 116 3-氯苯基 128 3-泉基苯基 117 2-氟》苯基 129 3-溴苯基
-113 - 1335818 (109) 表5
化合物 R Y 130 2,3-二氟苯基 3-[乙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 131 2,3-二氟苯基 3-[異丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 132 2,3-二氟苯基 3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙氧基 133 2,3-二氟1苯基 3-[丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 134 2,3-二氟苯基 3-[炔丙基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 135 2,3-二氣苯基 3-[異丁基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基 136 2,3-二氟苯基 3-[新戊基(2-羥基乙基)胺基]丙氧基
-114 - 1335818 (110) 表6
化合物 R Y Z 137 3-氣苯基 3-(4-甲基哌畊-1-基)丙氧基 (1-(2-¾基乙基)喊淀-1-基)乳基 138 3-氣苯基 甲氧基 (1-甲基哌啶斗基)氧基 139 2,3-二亂本基 甲氧基 甲氧基 140 2,3-二氟苯基 2-甲氧基乙氧基 2-甲氧基乙氧基 141 2,3-二氣苯基 2-甲氧基乙氧基 異丙氧基 142 3_說苯基 2-甲氧基乙氧基 異丙氧基 143 3-氣苯基 甲氧基 (1-甲基 <艮啶-4-基)氧基 144 3-敦苯基 曱氧基 甲氧基 145 3-氣苯基 2-甲氧基乙氧基 2-甲氧基乙氧基
-115- 1335818(111)
(xxiii) 化合物 X Υ 146 3-氣苯基 3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基 147 2,3-二氟私基 3-[(2-羥基乙基)(異丁基)胺基]丙氧基
•116- 1335818 (112) 實例1 -表1中化合物1 - 2 - (3 - (「6 -甲氳基-7 - Π -嗎啉-4 -基丙 氧基唑啉-4-基1胺基丨-1Η-吡唑-5-基）-Ν-苯基乙醯胺之 製備
(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基）胺 基）-1Η-吡唑-3-基）乙酸（300毫克，0.68毫莫耳）之二甲基甲 醯胺（5毫升）以苯胺（62微升，0.68毫莫耳）在0-(7-氮雜苯并 三唑-1-基）Ν,Ν,Ν',Ν、四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（260毫克，0.68 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（420微升，2.38毫莫耳）存在下， 在40°C處理36小時。真空蒸發溶劑，添加水至殘留物中及 混合物酸化（以6.0 N鹽酸）至pH 3-4。蒸發水及殘留物溶於 甲醇中，吸附在矽膠上，藉矽膠層析純化。以甲醇：氨： 二氯甲烷（9: 1:90)溶離，獲得表1之化合物1(216毫克，62% 產率）：
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 518.6 (M + H)+。 作為起始物之（5- (( 6-曱氧基-7- ( 3-嗎啉-4-基丙氧基）喹唑 啉-4-基）胺基）-1H-吡唑-3 -基）乙酸如下獲得： a) 4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉（227毫 克，0·64毫莫耳）之戊-2-醇（12毫升）及6.0 N鹽酸（0.25毫升， 1.5毫莫耳），於（5-胺基-1Η-吡唑-3-基）乙酸甲酷（100毫克， 0.64毫莫耳）存在下，在120°C力α熱2小時。反應混合物冷 -117- 1335818
(113) 卻，過濾收集固體，乾燥及藉矽膠層析純化，以甲醇：氨： 二氯甲烷（9: 1:90)溶離，獲得（5-((6-甲氧基- 7-(3-嗎啉-4-基 丙氧基）喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑-3-基）乙酸甲酯（251毫 克，85%產率）：
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 457.6 (M + H)+。
b) ( 5 - (( 6-甲氧基-7- ( 3 -嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基）胺 基.）-1H-吡唑-3-基）乙酸甲酯（2.44克，5.35毫莫耳）之甲醇（61 毫升）及2.0 N氫氧化鈉水溶液（61毫升，122毫莫耳）在80°C 加熱4小時。反應混合物冷卻，真空蒸發曱醇及添加6.0 N 鹽酸（使混合物酸化至pH 3-4)。真空蒸發殘留甲醇及固體 藉Oasis共聚物（Waters)上層析純化，獲得（5-((6-甲氧基 -7-(3-嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑-3-基） 乙酸（1.64克，36%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 443.6 (M + H)+。 實例2-表1中化合物2-N-( 3-氟笨基）-2-(3- (「6-甲氣基-7-〔3-嗎啉-4-某丙氳某V杳唑啉-4-基1胺某丨-1Η-吡唑-5-基）乙醯 -118 1335818 (114) 胺之製備 類似實例1所述之反應，但以3-氟苯胺（37微升，0.41毫 莫耳）起始，獲得表1之化合物2(34毫克，19%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 536.6 (M + H)+。 實例3-表2中化合物3-2-〔3-i「7-f3-氳丙氳基）-6 -甲氣基4 唑啉-4-基1胺基丨-1H-吡唑-5-某）-Ν-η -氟笨基）乙醯胺之 製備 (5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡 唑-3-基）乙酸（7.83克，20毫莫耳）之二甲基甲醯胺（78毫升） 在1-(3-二甲胺基-丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（4.2克， 22毫莫耳）、2-羥基吡啶-1-氧化物（2.22克，20毫莫耳）及二 異丙基乙基胺（2.8克，22毫莫耳）存在下，在50°C與3-氟苯 胺（2.44克，22毫莫耳）反應1.7小時。真空移除溶劑，殘留 物以水分散（2次）及藉矽膠層析以二氣甲烷：甲醇（95: 3至 85: 15)溶離純化，獲得表2之化合物3(4.5克，46%產率），為 褐色固體： !H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.30 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H): -119- 1335818 (115) MS (+ve ESI): 485·6 (M + H)+。 作為起始物之（5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基） 胺基）-1H-吡唑-3-基）乙酸如下製備： a) 4-芊氧基-3-曱氧基苯曱醛（157克，649毫莫耳）、乙酸鈉 (106克，1.29莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（90克，1.29毫莫耳）及乙 酸（5 00毫升）之混合物回流2 1小時。溶劑蒸發及添加冰/水 (1 000毫升）至殘留物中獲得黏滯固體。混合物以氫氧化鈉 水溶液中和及以二氣甲统（2x500毫升）萃取。有機溶液以 1.0 N氫氧化鈉（100毫升）、食鹽水（100毫升）洗滌，接著以 硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，殘留物以己烷：乙酸乙酯（3: 1) 分散及抽氣過滤收集固體，獲得棕色固體之4-芊氧基-3-甲氧基芊腈（123克，80%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H): MS (-ve ESI): 238 (M-H)-。 b) 乙酸（17毫升）在5°C緩慢添加至硝酸（40毫升，440毫莫耳） 中。添加粉末之4-芊氧基-3-甲氧基芊腈（10克，42毫莫耳） 及混合物在10分鐘内溫至23°C。發生放熱及溫度使用冰浴 控制在<30°C。混合物在23°C攪拌20小時接著倒入冰/水 ( 1000毫升）中。攪拌2小時後，抽氣過濾收集黃色固體，以 水洗滌及乾燥獲得黃色固體之4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基 苄腈（10.1克，85%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H): -120- 1335818
(116) MS (-ve ESI): 283 (M-Η)·。 c) 4-芊氧基-3-甲氧基-6-硝基芊腈（46克，162毫莫耳）、碳 酸氫鈉（95克，1.13莫耳）、水（750毫升）、二氯曱烷（550毫升） 及氯化四丁基銨（30克，108毫莫耳）之混合物在20°C快速攪 拌及以連二亞硫酸鈉（66克，379毫莫耳）於2小時内逐次處 理。混合物再攪拌1小時接著分離相。水相以二氣甲烷 (2x200毫升）萃取及合併之有機溶液以水（300毫升）洗滌及 以硫酸鎂脫水。溶液濃縮至250毫升及添加4.0 N鹽酸之1，4-二呤烷（150毫升，0.6莫耳）。反應接著以乙醚（1000毫升）稀 釋及於冰上冷卻。抽氣過濾收集所得固體及以乙醚洗滌。 固體於甲醇（ 1000毫升）中攪拌及添加碳酸氫鈉溶液（800毫 升）（pH 8)及混合物攪拌1小時。抽氣過滤收集固體，以水、 甲醇洗滌及真空乾燥獲得淡棕色固體之2-胺基-4-(苄氧 基）-5-甲氧基苄腈（34克，82%產率）： ^-NMR (DMSO d6): 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 254 (M + H)+。 d) 2-胺基- 4-(芊氧基）-5-曱氧基芊腈（100克，394毫莫耳）之 曱苯（1400毫升）在回流下緩慢以二甲基甲醯胺二甲基乙縮 醛（100毫升，940毫莫耳）處理，同時緩慢蒸除溶劑而維持 内溫在105°C。3小時後，溶液冷卻及過濾而移除小量固 體。濾液真空濃縮，殘留物以乙醚洗滌，抽氣過滤收集固 體及真空濃縮獲得棕色固體之N'-(5-(苄氧基）-2-氰基-4-曱氧基苯基）-N,N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（110克，90%產 -121 - (117) (117)1335818 率）： H-NMR (DMSO d6): 7.90 (s, lH)j 7.40 (m, 5H), 7.10 (s> 1H)> 6 8g (s，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95(s3H)· MS (+ve ESI): 310 (M + H) + MS (-ve ESI): 308 (M-H)·。 e) N，-(5-(爷氧基）-2-氛基-4-甲氧基苯基）_N，N_二甲基亞醯 胺基甲酿胺（110克，356毫莫耳）及三氟乙酸（6〇〇毫升）回流 加熱15分鐘。反應真空漆發接著與甲苯共沸。殘留杨以乙 酸分散及抽氣過濾收集固體。固體真空乾燥獲得淡棕色三 氟乙酸鹽之N’-(2-氰基- 5-#f基-4-甲氧基苯基）·Ν，Ν_二甲基 亞醯胺基甲醯胺（112克，95%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.9〇 (s, 1H)} 3.80 (s, 3H)，3.25 (s，3H)，3.17 (s，3H): MS (+ve ESI): 220 (M + H) + MS (-ve ESI): 218 (M-H)— » f) N，-(2-氰基-5-經基-4-甲氧基苯基）·Ν，Ν_:甲基亞醯胺基 甲醯胺（21.9克，66毫莫耳）、碳酸绝（998克，3〇〇毫莫耳）及 卜漠-3_氯丙燒（11毫升，110毫莫耳）之乙腈（3〇〇毫升）混合物 回流加熱1小時。反應混合物冷卻及真空蒸發溶劑。添加 水（200毫升）及以二氯甲燒^2x150毫升）萃取。有機溶液以食 鹽水（50毫升）洗滌及以硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劍及殘留 物以乙链分散。抽氣過遽收集固體及真空乾燥獲得白色固 體之N，-(5-(3-氯丙氧基）-2-氰基-4-甲氧基苯基）_N，N_二甲 基亞醯胺基曱醯胺（17‘7克，91 %產率）： -122· 1335818
(118) 'H-NMR (DMSO d6): 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H): MS (+ve ESI): 296.4 (M + H)+。 g) Ν'-( 5-(3-氯丙氧基）-2-氰基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基 亞醯胺基甲醯胺（230毫克，0.78毫莫耳）之乙酸（0.7毫升）與 (5-胺基-1H-吡唑-3-基）乙酸甲酯（110毫克，0.74毫莫耳）回 流加熱1小時。混合物冷卻，真空蒸除乙酸及殘留物藉矽 膠層析以甲醇：氨：二氯甲烷（9: 1: 90)溶離純化，獲得乳色固 體之（5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑-3-基）乙酸甲酯（219毫克，69%): *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 406.5 (M + H)+。 h) (5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1H-吡 唑-3-基）乙酸甲酯（100毫克，0.247毫莫耳）之四氫呋喃（1.2 毫升）/水（0.6毫升）與氫氧化鋰（21毫克，0.493毫莫耳）在周 圍溫度攪拌18小時。混合物以6.0 N鹽酸酸化至pH 4及過濾 回收固體，以水洗滌及乾燥獲得褐色固體之（5-((7-(3-氯丙 氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1H-吡唑-3-基）乙酸（72 毫克，75%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), -123 - 1335818
(119) 2.40-2.50 (m, 2H): MS (+ve ESI): 392.5, 394.5 (M + H)+。 或者，Ν'-(5-(3-氯丙氧基）-2-氰基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲 基亞醯胺基甲醯胺（14.78克，50毫莫耳）之乙酸（40毫升）與 (5-胺基-1H-吡唑-3-基）乙酸（8.1克，57.5毫莫耳）回流加熱 1.5小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，於混合物中添加 水（250毫升）及抽氣過濾回收固體。固體以i)水、ii)乙酸乙 酯及iii)乙醚洗滌及在50°C真空乾燥，獲得黃色固體之 (5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑 -3-基）乙酸（13_6克，69%產率）： i) (5-胺基-1H-吡唑-3-基）乙酸（3.02克，0.022毫莫耳）之甲醇 (32毫升）添加至0°C之甲醇（32毫升）及亞硫醯氯（3.15毫升） 之混合物。所得混合物攪拌1 8小時，蒸發及殘留物藉矽膠 層析以甲醇：氨：二氯甲烷（9: 1:90)純化，獲得（5-胺基-1H-毗唑-3-基）乙酸甲酯（1.58克，48%產率）： 'H-NMRCCDCl;): 5.52(s，lH)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)。 實例4-表2中化合物4- 2-Π-Π7-η-氣丙氣基）-6-甲氳某。杳 唑啉-4-基1胺基}-1Η-吡唑-5-基）-Ν-Π.5-二氟茉基）乙醯胺 之製備 3-{[7-(3-氯丙氧基）-6-曱氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡 唑-5-基）乙酸（3_91克，10毫莫耳）之二曱基曱醯胺（20毫升） 在1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（2.01 克，10_5毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（1.11克，1〇毫莫耳） 存在下，在60°C與3,5-二氟苯胺（1_42克，11毫莫耳）反應1.75 • 124 - 1335818
小時。真空移除溶劑，殘留物以水分散2次。所得濕餅溶 於二氯曱烷：甲醇（80: 20)之混合物中，吸附至矽膠上藉矽 膠層析以二氯甲烷：甲醇（95: 5至85: 1 5)溶離純化，獲得表2 之化合物4(2.45克，49%產率），為褐色固體： 'H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 503.5, 505.5 (M + H)+。 實例5-表2中化合物5- 2-(3- Π7-(3-氯丙氣基）-6-曱氣某峰 唑啉-4-某1胺基丨-1H-吡唑-5-基）-Ν-Γ2.3-二氣苯基）乙醯胺 之製備 3-{[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡 唑-5-基）乙酸（3_91克，10毫莫耳）在2,3-二氟苯胺（1.55克， 12毫莫耳）存在下，在氬氣及0°C下懸浮於吡啶（20毫升） 中。在0°C緩慢添加磷醯氯（1.53克，10毫莫耳）之乙酸乙酯 (2毫升）及所得混合物歷時1.5小時溫至周圍溫度。反應混 合物以乙酸乙酯（150毫升）及乙醚（50毫升）稀釋，產生紅色 固體沉澱。抽氣過濾回收固體，乾燥及再懸浮於水（100毫 升）中。混合物冷卻至0°C及藉添加1.5 N氫氧化銨水溶液調 整pH至7。攪拌1 5分鐘後，回收固體，乾燥及藉矽膠層析 純化。以二氯甲烷：甲醇（95/5)溶離及增加極性至二氯甲烷 甲醇氨（95:2)，獲得表2之化合物5(2.55克，50%產率），為 粉紅色固體： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), -125- 1335818
(121) 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 503.9 (M + H)+。 實例6-表2中化合物6-N-( 3-氯笨基）-2-(3-H 7-Π-氯丙氫 基）-6-甲氣基4唑啉-4-基1胺基丨-1H-吡唑-5-基）乙醯胺之 製備 3-{[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡 唑-5-基）乙酸（1.3克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（13毫升）在 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（919毫克， 3.9毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（433毫克，3.9毫莫耳）存 在下，在50°C與3-氯苯胺（536毫克，4.2毫莫耳）反應1.5小 時。真空移除溶劑，殘留物藉矽膠層析，以二氯甲烷：甲 醇（95: 5)溶離純化及增加極性至二氯曱烷：甲醇（9: 1)，獲得 表2之化合物6(710毫克，47%產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 501.44 (M + H)+。 實例7-表3中化合物7- 2-丨3-「（7- (3-f乙基（2-羥基乙基）胺基1 丙氣基丨-6-甲氧基4唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑-5-基丨- N-( 3-氟笨基）乙醯胺之製備 2-(5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喳哇啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑-3-基）-N-(3-氟苯基）乙醯胺（97毫克，0.2毫莫耳）之二 曱基曱醯胺（1毫升）與2-(乙胺基）乙醇（53毫克，0.6毫莫耳） •126- 1335818
(122) 在90°C反應8小時。混合物冷卻及藉製備性LCMS純化，獲 得表3化合物7(36毫克，33%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.83 (s} 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t, 3H): MS (+ve ESI): 538.6 (M + H)+。 實例8-表3中化合物8-N-(3-氟笨基）-2-Π-Κ7-n-「〔2S)-2-(羥基甲某）吡咯啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氣基4唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以L-脯胺醇（121毫克，0.25毫 莫耳）起始，獲得表3之化合物8(86毫克，62%產率），為灰 白色固體： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS (+ve ESI): 550.6 (M + H)+。 實例9-表3中化合物9-N-(3 -氟笨某2-〔3- {「6-甲氣基- 7-(3-口瓜咬-1 -基丙氧基）口奎0坐4木 4-基1胺基} - 1 Η- 口比0坐-5-基）乙酉盘 胺之製備 類似實例7所述之反應，但以哌啶（85毫克，1毫莫耳）起 始，獲得表3之化合物9(31毫克，23%產率）： -127- 1335818
(123) 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.42 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 534.6 (M + H)+。 實例10-表3中化合物10-Ν-Π-氟苯基）-2-(3-{[6-甲氳某 -7- (3-吡咯啶-1 -基丙氧基唑啉-4-基1胺基丨-1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以吡咯啶（7 1毫克，1毫莫耳） 起始，獲得表3之化合物10(58毫克，45%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.91 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 520.6 (M + H)+。 實例li-表3中化合物ιι-Ν-η-氣苯某）-2-η-「（7-η-Κ2-羥基 乙基）胺基1丙氣基卜6-甲氣基唓唑啉-4-基）胺基1 - 1 Η-吡唑 -5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以乙醇胺（6 1毫克，1毫莫耳） 起始，獲得表3之化合物11 ( 80毫克，77%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H): -128- 1335818
(124) MS (+ve ESI): 509.5 (M + H)+。 實例12-表3中化合物12-N-(3-氟苯基）-2-η-Κ7-Π-「（2-羥基 -1,1 -二甲某乙某）胺基1丙氣基丨-6-甲氣基<4唑啉-4-基）胺 基1 -1H-。比唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-胺基-2-甲基-1-丙醇（89 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物12(47毫克，35% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s, 6H): MS ( + ve ESI): 538.6 (M + H)+。 實例13-表3中化合物13-N-(3-氟笨基）-2-(3-K7-{ 3-「（2-羥基 乙基U甲基）胺基1丙氳基丨-6-甲氣基唑啉-4-基）胺 基1 - 1 Η- ρ比唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(甲胺基）乙醇（75毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3之化合物13(88毫克，67%產率）： !H-NMR (DMSO d6j TFA): 8.96 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 524.6 (M + H)+。 實例14-表3中化合物14-Ν-Π-氟苯基）-2-(3-(「7-Π- i「1-〔羥 基甲基）-2-甲某丙基1胺基丨丙氣某）-6-甲氣基4唑啉-4-基1 -129- 1335818
(125) 胺基丨-1 Η-吡唑-5-某）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-胺基-3-甲基丁 -1-醇（103 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物14(40毫克，29% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H): MS ( + ve ESI): 552.6 (M + H)+。 實例15-表3中化合物15-N-(3-氟笨基）-2-「3-(丨6-甲氣基 -7-「3 - (4-甲基哌畊-1 -基）丙氧基1崦唑啉-4-基丨胺基）-1H-吡 唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以1 -曱基哌p井（100毫克，1毫 莫耳）起始，獲得表3之化合物1 5( 5 1毫克，37%產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.20-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 549.6 (M + H)+。 實例16-表3中化合物16·Ν-(3-氟笨基）-2- Π-Κ7- Π-Κ2-羥基 -1-甲基乙某）胺基1丙氣基丨-6-甲氳基4唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-胺基-1-丙醇（75.1毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3之化合物16(80毫克，61%產率）： -130- 1335818 (126) 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.23 (d, 3H): MS ( + ve ESI): 524.6 (M + H)+。 實例17-表3中化合物17-N-(3-氟笨某）-2-丨3-「（7-13-『（4-羥基 丁基）胺基1丙氣基卜6-甲氧基唓唑啉-4-某）胺基1-1H-吡唑 -5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以4-胺基丁 -1-醇（89毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3之化合物17(56毫克，42%產率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 538.6 (M + H)+。 實例18-表3中化合物18-N-( 3-氟笨基）-2-「3-Π 7-「3-(4-甲基 g瓜咬-1-基）丙氣基1-6-甲氣基口杳口生口林-4-基i胺基）-111-口比口坐 -5-基1乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以哌啶-4-醇（101毫克，1毫莫 耳）起始，獲得表3之化合物18(75毫克，57%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.12-3.35 (m, 3H), 3.00 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), -131 - 1335818
(127) 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 550.6 (M + H)+。 實例19-表3中化合物19-N-(3-氟笨某）-2- {3-K7- (3-「2-(2-羥 基乙基）哌啶-1-某1丙氣基丨-6-甲氳基唓唑啉-4-某）胺 基1 -1H-说唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(2-羥基乙基）哌啶（129毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物19( 63毫克，44%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.50 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 578.7 (M + H)+。 實例20-表3中化合物20-N-(3-氟笨基）-2- {3-「〔7- {3-「4-f2-羥 基乙基）哌畊-1-基1丙氣基丨-6-甲氣基唼唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-哌畊-1 -基乙醇（1 30毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物20(69毫克，48%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.29 (m, 2H): MS (+ve ESI): 579.6 (M + H)+。 •132- 1335818 (128) 實例21-表3中化合物21-N-(3-氣笨基）-2- (3-ΙΎ7- ί3-「4-〔2-羥 基乙基）哌啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣基4唑啉-4-基）胺 基1 - 1Η-峨唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以4-(2-羥基乙基）哌啶（129毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物21(91毫克，63%產 率）： 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s，1H)，8.30 (s，1H)，7.64 (d，1H)， 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 578.7 (M + H)+。 實例22-表3中化合物22-N-( 3-氟苯基）-2-「3-Π 7-「3-(3-羥基 哌啶-1 -某）丙氣某1 - 6-甲氳基崦唑啉-4-某丨胺基）-1 Η-吡唑 -5-基1乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以哌啶-3-醇（101毫克，1毫莫 耳）起始，獲得表3之化合物22(65毫克，47%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m，2H)，7.34 (m, 2H), 7.34 (s，1H)，6.90 (m，1H)，6.84 (s，1H)， 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H): MS ( + ve ESI): 550.6 (M + H)+。 實例23-表3中化合物23-N-(3-氟苯基）-2-I 3-「（7-丨3-172-羥基 丁基）胺基1丙氣基卜6-甲氧基4唑啉-4-基）胺某1-1H-峨唑 -133- 1335818
(129) -5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以1-胺基丁 -2-醇（89毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3之化合物23(79毫克，59%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 538.6 (M + H)+。 實例24-表3中化合物24-N-(3-氣笨基）-2- 13-177- (3-「4-(羥某 曱基）哌啶-1 -基1丙氣基卜6-甲氣某4唑啉-4-基）胺某1 -1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以4-(羥基甲基）哌啶（11 5毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物24(80毫克，57%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 564.6 (M + H)+。 實例25-表3中化合物25-N-( 3-氟苯基）-2-丨3-「（7-丨3-「（3-羥某 -2,2-二甲某丙某）胺基1丙氣基卜6-甲氳基+唑啉-4-基）胺 基1-1Η-毗唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以3-胺基- 2,2-二甲基丙-1-醇 (103毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物25(63毫克，46% -134- 1335818
(130) 產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31- 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (s, 6H): MS ( + ve ESI): 552.7 (M + H)+。 實例26-表3中化合物26-Ν-Π-氟苯某）-2-η-·ί「7-Π-(「1-(羥 基甲基）環戊基1胺基丨丙氣基）-6-甲氣基崦唑啉-4-基1胺 基丨-1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以（1 -胺基環戊基）甲醇（11 5毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物26(69毫克，49%產 率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32- 7.41 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 6H), 1.59 (m, 2H): MS (+ve ESI): 564.6 (M + H)+。 實例27-表3中化合物27-Ν-Π-氟笨某s)-2-Π-「Π-ί3-l72fn-2 - f 羥基 甲某） 吡咯啶 - 1 - 基 1 丙 氣基丨 - 6 - 甲氣墓 4: 唑啉 - 4 - 基） 胺基1 - 1 Η -吡唑-5 -基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以D-脯胺醇（101毫克，1毫莫 耳）起始，獲得表3之化合物27(61毫克，44%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, -135· 1335818
(131) 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H): MS (+ve ESI): 550.6 (M + H)+。 f 例 28-表 3 中化合物 28-Ν-Π-氣笨某）-2-(3-ί「7-Π-^ί「〔2S)-2- 羥 基丙基 1 胺基丨 丙氣基 ）-6- 甲氣 基峰唑 I -4- 基 1 胺 基} - 1 H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以（S)-( + )-l-胺基丙-2-醇（75 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物28(70毫克，53% 產率）： lH-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31- 7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H)? 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.15 (d, 3H): MS (+ve ESI): 524.6 (M + H)+。 實例 29-表 3 中化合物 29-N-(3-氣笨某）-2-(3 - {「7-(3- (K2R)-2-羥基丙基1胺基丨丙氣基）-6-曱氣基崦唑啉-4-基1胺 基} - 1 H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以（R)-(-)-l-胺基丙-2-醇（75 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物29(80毫克，61% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31- 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, -136· 1335818
(132) 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H): MS ( + ve ESI): 524.6 (M + H)+。 實例 30-表 3 中化合物 30-N-(3-氟笨基）-2-Π-「（7-(3-K3S)-3-與基吡咯啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氣基4:唑8林-4-基）胺 基卜1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以（S)-(-)-3-羥基吡咯啶（87毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物30(84毫克，63%產 率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.02-3.53 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 1H): MS (+ve ESI): 536.6 (M + H)+。 實例31-表3中化合物31-Ν-Γ3-氟苯基s)-2-Π-「（7-丨3-fΠR)-3-羥某吡咯啶-l-基l丙氳基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺 基1 - 1 Η-峨唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以（R)-( + )-3-羥基吡咯啶（87 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3之化合物31(70毫克，52% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.34 (dd, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55 (m, 1H): -137- 1335818
(133) MS (+ve ESI): 536.6 (M + H)+。 實例32-表3中化合物32- 2- Π-「（7- Π-Κ2-氟乙基U2-羥基乙 基）胺基1丙氣某卜6-甲氣基喹唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑- 5-基丨-N-(3-氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-((2-氟乙基）胺基）乙醇 (1 80毫克，1.68毫莫耳）起始，且反應在N-甲基吡咯啶酮中 在100°C進行8小時，獲得表3之化合物32( 12毫克，5%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.92 (m, 2H): MS (+ve ESI): 556.4 (M + H)+。 起始物之2- ((2-氟乙基）胺基）乙醇如下製備： 碳酸鉀（22克，159毫莫耳）添加至乙醇胺（4.75毫升，78.7毫 莫耳）及1-溴-2-氟乙烷（10.0克，78.7毫莫耳）之二呤烷（100 毫升）溶液中，及反應混合物在8 0 °C加熱10小時。反應濃 縮及藉矽膠層析純化。以二氯甲烷：甲醇（95: 5)溶離及增加 極性至二氯甲烷：甲醇：氨（90:5:5)，獲得2-((2-氟乙基）胺基） 乙醇（7.94克，74%產率）。此化合物藉減壓蒸餾進一步純 化，獲得2-((2-氟乙基）胺基）乙醇（3.44克，31%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.94 (br s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3_67 (t，2H)，3.37 (d, 1H), 3.30 (d，1H)，3.07 (d，2H)。 實例33-表3中化合物33-N-(3-氟苯某）-2-丨3-『（7-(2-「1-(2-羥 -138- 1335818
(134) 基乙基）哌啶-4-基1乙氣基丨-6-甲氣基崦唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 2- {3-[(7- {2-[ 1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]乙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟 苯基）乙醯胺（160毫克，0.25毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中 與三氟乙酸（3毫升）於40°C反應1小時。蒸發溶劑，殘留物 溶於二氯曱烷：甲醇之混合物中。添加氯化氫（2.0 N於乙 醚，0.4毫升）產生褐色固體沉澱，其藉製備性LCMS單離及 純化，獲得表3化合物33，為褐色固體（95毫克，58%產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 564.2 (M + H)+。 起始物之2-{3-[(7-{2-[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]乙 氧基} - 6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} -N-(3-氟苯基）乙醯胺如下製備： a) 4-(2-羥基乙基）哌啶（1.94克，15毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (20毫升）與2-(2-溴乙氧基）-2-甲基丙烷（3.13克，17.3毫莫耳） 在5 0°C反應15小時。混合物冷卻及過濾移除固體。固體以 乙酸乙酯洗滌及有機物以水洗滌，乾燥（硫酸鎂）及濃縮， 獲得黃色油之2- (1 - (2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基）乙醇 (2.35 克，100%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.63 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.20 (m, -139- 1335818
(135) 2H), 2.93 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (4H), 1.18 (s, 9H)。 b) Ν'-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基 甲醯胺（ 876毫克，4毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）在三苯膦 (1.2克，4.6毫莫耳）存在下與2-(1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶 -4-基）乙醇（916毫克，4.4毫莫耳）反應，接著緩慢添加偶氮 二羧酸二-第三丁酯（ 1.058克，4.6毫莫耳）之二氯甲烷（5毫 升）。混合物在周圍溫度攪拌2小時及藉層析純化。以二氯 甲烷：乙酸乙酯：甲醇（5:4: 1)溶離，獲得Ν’-(5-{2-[1-(2-第三 丁氧基乙基）哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯 基）-N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（720毫克，42%產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (m，1H)，3.27 (s，3H)，3.21 (m, 2H)，2.98 (t, 2H), 1.80-2.00 (m， 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 43 1.28 (M + H)+。 c) N、（5-{2-[l-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-曱氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基曱醯胺（654毫 克，1.5毫莫耳）之乙酸（1.35毫升）與（3-胺基-1H-吡唑-5-基） 乙酸（214毫克，1 · 5 2毫莫耳）回流加熱4 5分鐘。蒸發乙酸及 殘留物置入二氯曱烷：甲醇之混合物中。添加過量二異丙 基乙基胺及真空蒸發溶劑。添加二氯曱烷至固體中，其經 過濾及乾燥獲得白色粉末之{3-[(7-{2-[1-(2-第三丁氧基 乙基）哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H- -140- 1335818
(136) 叶匕°坐-5-基}乙酸（530毫克，66 %產率）： iH-NMR (DMSO d6): 8.94 (s，1H)，8.27 (s，1H)，7.33 (s，1H), 6.80 (s， 1H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.82 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 527.2 (M + H)+。 d) {3-[(7- {2-[l-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（210毫克， 0.4毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2.1毫升）在1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（107毫克，0.56毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（53毫克，0.48毫莫耳）存在下，與3-氟 苯胺（58毫克，0.52毫莫耳）在55°C反應1.5小時。反應混合 物冷卻，以二氯甲烷（7毫升）稀釋及藉矽膠層析純化。以 二氯甲烷：甲醇（9: 1)溶離及增加極性至二氣甲烷：甲醇：氨 (9: 1:0.1)，獲得淡粉紅色固體之2- {3-[(7- {2-[1-(2-第三丁氧 基乙基）哌啶-4-基]乙氧基} - 6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺 基]-1H-吡唑-5-基}-义（3-氟苯基）乙醯胺（162毫克，65%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H); 1.51 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 620.3 (M + H)+。 -141 - 1335818
(137) 實例34-表3中化合物34-Ν-Π-氟笨基）-2-n-K7-(3-「（2-羥基 乙基）f餅某）胺基1丙氣基！ - 6-甲氣基4唑啉-4-某）胺 基1-1H-峨唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(丙胺基）乙醇（160毫克， 1.5 5毫莫耳）起始，且反應在N-甲基吡咯啶酮中在碘化鉀 (103毫克，0.62毫莫耳）存在下，於60°C進行8小時，獲得表 3之化合物34(21毫克，12%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 552.2 (M + H)+。 實例35-表3中化合物35-N-(3-氟笨某）-2-n-f(^7-l3-「(^2-羥基 乙基M異丙基）胺基1丙氧基丨-6-甲氣基唑啉-4-基）胺 基卜1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(異丙胺基）乙醇（160毫 克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物35(98毫克，57% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 6H): MS ( + ve ESI): 552.2 (M + H)+。 實例36-表3中化合物36-N-f3-氟苯某）-2-n-「Π-{3-l72-羥某 -142- 1335818
(138) 乙基異丁某）胺基1丙氣基卜6-甲氳基咹唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(異丁胺基）乙醇（1 81毫 克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物36(101毫克，57% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H): MS ( + ve ESI): 566.3 (M + H)+。 作為起始物之2-(異丁胺基）乙醇如下製備： 環氧乙烷（5.28克，120毫莫耳）之甲醇（14毫升）冷卻至-60 °C ，緩慢添加至在氬氣及-65°C之異丁基胺（30.7克，420毫 莫耳）之甲醇（100毫升）溶液中。混合物在周圍溫度攪拌14 小時，濃縮及殘留油藉蒸餾純化（130°C @0.5 mm Hg)，獲得 2-(異丁胺基）乙醇（11克，78%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d，2H), 1.63 (m，1H)，0.85 (d，6H)。 實例37-表3中化合物37- 2-(3-[(7-(3-172,2-二甲基丙基U2-羥基乙某）胺某1丙氫某丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺某1-1H-吡唑-5-基丨-N-门-氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(2,2-二甲基丙基胺基） 乙醇（203毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物37(111 毫克，61%產率）： -143 - 1335818
(139) 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 580.3 (M + H)+。 作為起始物之2-(2,2-二甲基丙基胺基）乙醇如下獲得： 冷卻至- 20°C之環氧乙烷（2.5毫升，5.0毫莫耳）在氬氣中 添加至在-30°C之（2,2-二甲基丙基）胺（13克，150毫莫耳）之 甲醇（15毫升）溶液中。混合物在周圍溫度攪拌16小時，蒸 發溶劑及殘留物.藉蒸德純化（b.p. 132°C @ 9 mm Hg)，獲得 2-((2,2-二甲基丙基）胺基）乙醇（6.4克，97%產率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。 實例38-表3中化合物38- 2- (3-ΙΎ7-丨3-「烯丙基（2-羥基乙基） 胺基1丙氣基丨-6-甲氣某。套唑啉-4-某）胺基1 - 1H-吡唑-5-基卜Ν-η-氟笨某）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(烯丙胺基）乙醇（156毫 克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物38(33毫克，19% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H): MS (+ve ESI): 550.2 (M + H)+。 -144- 1335818
(140) 作為起始物之2-(烯丙胺基）乙醇如下獲得： 冷卻至- 20°C之環氧乙烷（2.5毫升，50毫莫耳）添加至在 -20°C之烯丙胺（14克，250毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中。 混合物在周圍溫度攪拌14小時，蒸發溶劑及殘留油藉蒸餾 純化（b.p. 140°C @ 140 mm Hg)，獲得2-(婦丙胺基）乙醇（4.2 克，84%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 5.80-5.86 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3_43 (m, 2H)，3.14 (m，2H)，2.50 (m, 2H)。 實例39-表3中化合物39-Ν-Π-氣苯某）-2-丨3-[(7- (3-K2-羥基 乙基Μ丙-2-炔-1 -基）胺基1丙氳基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1Η- 口比唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(丙-2-炔-1-基胺基）乙醇 (153毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物39(48毫克， 2 8%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H)，3.43 (m，2H)，3.34 (m，2H)，2.30 (m，2H)。 MS ( + ve ESI): 548.2 (M + H)+。 作為起始物之2-(丙-2-炔-1 -基胺基）乙醇如下獲得： 冷卻至- 40°C之環氧乙烷（3.3克，75毫莫耳）之甲醇（10毫 升）在氬氣中添加至冷卻至-65°C之炔丙胺（16.5克，250毫莫 耳）之甲醇（60毫升）溶液中。混合物在周圍溫度攪拌1 6小 時，蒸發溶劑及殘留油藉蒸餾純化，獲得2-(丙-2-炔-1-基 -145 - 1335818
(141) 胺基）乙醇（5克，67%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H)。 實例40-表3中化合物40- 2-{3-「（7-{3-f環丙基（2-羥基乙某） 胺基1丙氧某丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺基1 - 1Η-吡唑-5-某丨-Ν- ( 3 -氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(環丙基胺基）乙醇（156 毫克，1.55毫莫耳，如Morrow，D.F.等人於醫藥化學期刊，1973， φ 16, 736-9所述般獲得）起始，獲得表3之化合物40(22毫克， 13%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 550.2 (M + H)+。
實例41-表3中化合物41- 2-(3-「（7-i3-「（環丙基甲某）（2-羥某 乙基）胺某1丙氣某卜6-甲氣基p杳唑啉-4-某）胺基1 -1H-吡唑 -5-基丨-N-( 3-氟茉基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-((環丙基甲基）胺基）乙 醇（178毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物41(19毫 克，11 %產率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7.42 (m，2H)，7.34 (s，1H), 6.91 (t，1H)，6.85 (s, 1H), 4.32 (t， 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, -146- (142) (142)1335818 2H)，3，18 (t，2H)，2.30 (m，2H)，1 16 (m，iH)，0.61 (m，2H)，〇·46 (m， 2H): MS (+ve ESI): 564.2 (M + H)+ 〇 作為起始物之2-((環丙基甲基）胺基）乙醇如下獲得： a) 乙基草醯氯（4_2毫升’ 37.6毫莫耳）之二氯甲烷（35毫升） 溶液在30分鐘内添加至在〇〇c之環丙基甲基胺（3毫升，34·6 耄莫耳）及三乙胺（7毫升）之二氣甲烷（35毫升）溶液。混合 物在周圍溫度攪拌2小時。添加水（2〇毫升）及使用2.0 Ν鹽 酸調整pH至3。分離有機相，乾燥（硫酸鎂）及濃縮獲得[(環 丙基曱基）胺基](氧代）乙酸乙酯（5 9克，1〇〇〇/〇產率）： ’H-NMR (CDC13): 7.24 (br s，1切，3 24 (m，2H), 143 (t，3H)，1.〇4 (m，1H)，0.59 (m，2H)，0.29 (m 2H). MS (+ve ESI): 172 (M + H)+。 b) [(環丙基甲基）胺基](氧代）乙酸乙酯（s9克，34·6毫莫耳） 之四氫吱喃（30毫升）溶液在周圍溫度添加至硎燒-四氫咳 喃錯合物（130毫升之1.0 N於THF溶液，130毫莫耳）及氣三甲 基矽烷（34毫升，268毫莫耳）。反應混合物在周圍溫度攪拌 48小時。添加曱醇（20毫升）及反應再攪拌30分鐘後’以二 氯甲烷稀釋接著添加濃鹽酸溶液（4毫升）°混合物攪拌30 分鐘，以甲醇氨（7 N)鹼化及過濾所得固體及以二氯甲烷 洗滌。回收有機相’濃縮及藉矽膠層析純化。以二氯曱烷 接著加極性至二氯甲烷：甲醇（95:5)、二氯曱烷：曱醇氨（9: ” 溶離，獲得淡黃色液體之2-((環丙基甲基）胺基）乙醇（2.99 克，75%產率）： .147- 1335818 (143) 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H)，0.58 (m，2H)，0.35 (m, 2H)。 實例42-表3中化合物42- 2-(3-K7-n-「環丁某（2-羥基乙基） 胺基1丙氳某丨-6-甲氣基喹唑啉-4-某）胺某1 - 1H-吡唑-5-基卜N-门 -氟茉某）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(環丁基胺基）乙醇（178 毫克，1.55毫莫耳，如Morrow，D.F.等人於醫藥化學期刊，1973, 16, 736-9所述般獲得）起始，獲得表3之化合物42(42毫克， 24%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H): MS (+ve ESI): 564.2 (M + H)+。 實例43-表3中化合物43- 2- {3-K7- O-「環戊基（2-羥基乙基） 胺基1丙氣某丨-6-甲氣基崦唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨- N-( 3-氟苯基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-(環戊基胺基）乙醇（200 毫克，1.55毫莫耳，如Morrow, D.F.等人於醫藥化學期刊，1973, 16, 736-9所述般獲得）起始，獲得表3之化合物43(30毫克， 17%產率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, -148 - 1335818
(144) 2H), 3.28 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 3H): MS (+ve ESI): 578.3 (M + H)+。 實例44-表3中化合物44-2-丨3-「（ 7- Π-「（2.2-二甲氣某乙某） (2-蕤某乙某）胺某1丙氳某丨-6-甲氳某4唑啉-4-某）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基丨-N- (3 -氟苯基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-((2,2-二甲氧基乙基）胺 基）乙醇（231毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物 44(89毫克，48%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 2.29 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 598.2 (M + H)+。 作為起始物之2-((2,2-二甲氧基乙基）胺基）乙醇如下製備： 乙醇胺（4毫升，66.3毫莫耳）之二呤烷（50毫升）在碳酸鉀 (6.9克，50毫莫耳）存在下，與2-溴-1，1-二曱氧基乙烷（5毫 升，42.3毫莫耳）在75°C反應6小時。過濾固體及以二噚烷 洗滌。回收之有機相予以濃縮及藉矽膠層析純化。以二氯 甲烷溶離接著增加極性至二氯甲烷：曱醇（97: 3)、二氯甲烷： 甲醇氨（94:6)，獲得淡黃色液體之2-((2,2-二甲氧基乙基） 胺基）乙醇（2.4克，38%產率）： *H-NMR (DMSO d6) AcOD): 4.64 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m，2H)，2.93 (m，2H)。 -149 - 1335818
(145) ^JL45-表 3 中化合物 45- 2- {3-ΙΎ7- ί 3-「f2.2-二氣乙基）（2-梅 基乙基）胺基1丙氧基丨-6-甲氣基g套g坐g林-4 -某、胺某1-lH-p比 邊二1-基丨-N-(3-翁.茉基）乙醯脖之劁借 類似實例34所述之反應，但以2-((2,2-二氟乙基）胺基）乙 醇（194毫克’ 1,55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物45(27毫 克’ 15%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H): MS 〇ve ESI): 574.3 (M + H)+。 作為起始物之2-((2,2-二氟乙基）胺基）乙醇如下製備： a) 二氟乙酸甲酯（5克’ 45毫莫耳）之乙腈（50毫升）在周圍溫 度與乙醇胺（2.66毫升，45.4毫莫耳）反應。蒸發溶劑及殘留 油藉矽膠層析，以二氣甲烷：甲醇（96:4)接著二氣甲烷：甲 醇氨（94: 6)溶離，獲得2,2-二氟-N-(2-羥基乙基）乙醯胺（6.18 克，98%): 'H-NMR (DMSO d6): 8.76 (br s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.22 (t, 1H): MS (+ve ESI): 140 (M + H)+。 b) 硼烷-四氫呋喃錯合物（40毫升之1·〇Ν於THF溶液’ 40毫莫 耳）在0。(：滴加至2,2-二氟-：^-(2-羥基乙基）乙驢胺（2.78克’ 20毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）溶液中。混合物溫至周圍溫 度接著回流加熱1 8小時。反應混合物冷卻至周圍溫度及滴 -150- (146) 1335818
加濃鹽酸（6毫升）。蒸發溶劑及粗產物藉矽膠層析。以_ 氣甲：:甲醇氨（96: 4)接著二氯甲烷：甲醇氨6)溶離 得2-((2,2-二氟乙基）胺基）乙醇（0.97克，39%產率^ ，獲 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 6.40 (m，1H)，3 69 (t，2H) 3 % 3.11 (t，2H)。 5 (m，2H)，
直―创46-表3中化会氳笨某）_2· f ' 乙基）（3,3,3-三氟丙基）胺甚1丙氣基卜6-肀 基）胺基1 - 1Η -峨峻-5 -基丨乙赫脸之製備 類似實例34所述之反應，但以2_((3 3夂二 U —氟丙基）胺基） 乙醇（221毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表 < W 合物 46(77 毫克，41%產率）： H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s，1H)，8.29 (s 1H、7 ，W)，7.63 (d，1H) 7.31-7.40 (m，2H)，7.33 (s，1H)，6.89 (t，1H)，6 83 h txj、 ’
Vs»，m)，4.29 (t 2H)，3.99 (s，3H)，3.84 (s，2H)，3.79 (t，2H)，3.51 ， ’ vm, 2H), 3.38 (m 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H): ’ MS (+ve ESI): 606.2 (M + H)+。 作為起始物之2-((3,3,3-三氟丙基）胺基）乙醇如下製備， 臭-1，1，1-二氟丙 fe(5.5毫升 ’ 51.65 毫莫耳、士 — „ σ亏烷（50 毫升）在碳酸鉀（14.15克’ 102.5毫莫耳）存在下 . Γ 興乙醇胺 (3.0毫升’ 51毫莫耳）在60°C反應36小時。蒸發溶劑及殘留 物藉碎膠層析純化。以二氣甲燒：甲醇（95:5)接著増加極Z 至二氣甲烷：甲醇氨（95:5)溶離’獲得2_((3,3,3_三氣丙美） 胺基）乙醇（4.47克，55%產率）·· !H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t 2H) • 151 - 1335818
(147) 2.57 (m，2H)。 實例47-表3中化合物47- 2-丨3-「（7- (3-「（環丁基甲基U2-羥基 乙基）胺基1丙氣基丨-6-甲氧基崦唑啉-4-基）胺基1 -1H-吡唑 -5-基卜N-( 3-氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-((環丁基甲基）胺基）乙 醇（200毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化合物47(87毫 克，49%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 6H): MS ( + ve ESI): 578.3 (M + H)+。 作為起始物之2-((環丁基甲基）胺基）乙醇如下製備： a) 環丁烷羰基氣（5毫升，43.8毫莫耳）在0°C緩慢添加至甘胺 酸乙酯（5_86克，42毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）及三乙胺 (14.6毫升，105毫莫耳）溶液中。混合物接著在周圍溫度攪 拌14小時。反應混合物以1.0 N鹽酸洗滌及分離有機相，乾 燥（硫酸鎂）及真空蒸發，獲得黃色固體。自二氯甲烷：石 油醚再結晶，獲得白色固體之N-(環丁基羰基）甘胺酸乙酯 (7_78 克，100%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。 b) N-(環丁基羰基）甘胺酸乙酯（7.6克，41毫莫耳）之四氫呋 -152- 1335818
(148) 喃（40毫升）添加至棚炫^ -四氫吱喃錯合物（100毫升之1 ·0Ν於 四氫吱喃溶液，10 0毫莫耳）及在6 0 °C加熱2 4小時。再添加 硼烷-四氳呋喃錯合物（20毫升）至混合物中並繼續加熱8小 時。反應混合物接著以甲醇（20毫升）缓慢稀釋及在周圍溫 度攪拌0.5小時。缓慢添加濃鹽酸溶液（6毫升）接著以二氯 甲烷稀釋。過濾移除沉澱固體及以二氯甲烷洗滌。有機相 乾燥（硫酸鎂），濃縮及藉矽膠層析純化。以二氯甲烷：甲 醇（96:4)接著以二氯曱烷：甲醇氨（94:6)純化，獲得2-((環丁 基甲基）胺基）乙醇（4.16克，78%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H)，2.62 (m，2H)，2.06 (m，2H)，1.72-1.94 (m, 4H)。 實例48-表3中化合物48-Ν-Π-氟笨基）-2- (3-「（7-丨3-「〔2-羥基 乙基）（2-曱氣基乙基）胺基1丙氣基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-((2-甲氧基乙基）胺基） 乙醇（184毫克，1.55毫莫耳，依據A.A. Santilli等人，雜環化 學期刊，1972，9，309- 13)起始，獲得表3之化合物48(37毫 克，2 1 %產率）： ^-NMR (DMSO d6) TFA); 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.29 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 568.2 (M + H)+。 -153 - 1335818
(149) 實例49-表3中化合物49- 2-丨3-K7- ί3-「Π.3-二氣雜環戊-2-某甲某U2-與某乙基）胺某1丙氫某丨-6-甲氳某4唑啉-4-某） 胺基1- 1Η-吡唑-5-基丨-Ν-Π-氣笨基）乙醯胺之製備 類似實例34所述之反應，但以2-((1,3-二氧雜環戊-2-基 甲基）胺基）乙醇（227毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得表3之化 合物49( 1 05毫克，57%產率）： H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s，1Η)，8.29 (s，1Η)，7.64 (d，1Η)， 7.31-7.41 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.34-3.55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 596.3 (M + H)+。 作為起始物之2- ((1，3-二氧雜環戊-2-基甲基）胺基）乙醇如 下製備： 2-(溴甲基）-1,3-二氧雜環戊烷（4.4毫升，42.5毫莫耳）之二 呤烷（60毫升）在碳酸鉀（6.9克，50毫莫耳）存在下與乙醇胺 (4毫升，66.3毫莫耳）在75°C反應7小時。混合物濃縮及藉 矽膠層析純化，以二氯甲烷：曱醇（97:3)接著以二氯甲烷： 曱醇氨（94:6)純化，獲得2-((1,3-二氧雜環戊-2-基甲基）胺 基）乙醇（1.90克，24%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 5.17 (t, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3_20 (m，2H)，3·06 (m，2H)。 實例50-表3中化合物50- 2-Π-Π7-ί4-氢丁氳基）-6-甲氳基 P奎唑啉-4-基1胺某丨-lH-p比唑-5-基）-Ν-Π-氟笨基）乙醯胺之 製備 154- 1335818
(150) 類似實例3所述之反應，但以（3-{[7-(4-氯丁氧基）-6-曱 氧基喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙酸（2.05克，5毫莫 耳）起始，獲得灰白色固體之表3化合物50( 1.45克，58%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 499.1 (M + H)+。 作為起始物之（3-{[7-(4-氯丁氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基] 胺基} - 1H-吡唑-5-基）乙酸如下製備： a) N'-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基 甲醯胺（3.29克，1.5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（33毫升）及碳 酸鉀（4.14克，30毫莫耳）之溶液與1-溴-4-氯丁烷（3.86克， 2.5毫莫耳）在60°C反應2小時。於反應混合物中添加水接著 以乙酸乙酯萃取。有機相乾燥（硫酸鎂），濃縮及殘留物藉 矽膠層析純化。以二氯曱烷：乙酸乙酯（8:2)接著增加極性 至（6: 4)而溶離，獲得白色固體之Ν’-[5-(4-氯丁氧基）-2-氰 基-4-曱氧基苯基]-N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（3.7克，80% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07 (m, 2H)，3_73 (m, 5H)，3.06 (s，3H)，2.96 (s，3H)，1_87 (m，4H)。 b) N'-[5-(4-氯丁氧基）-2-氰基-4-甲氧基苯基]-N,N-二甲基 亞醯胺基甲醯胺（464克，15毫莫耳）之乙酸（13.5毫升，225 -155 - 1335818
(151) 毫莫耳）與（3-胺基-1H-吡唑-5-基）乙酸（2.22克，15.8毫莫耳） 回流反應1小時。混合物冷卻，以乙醇（25毫升）稀釋及所 得沉澱藉過濾回收。固體於水中攪拌1小時，抽氣過濾收 集及乾燥獲得（3-{[7-(4-氯丁氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基] 胺基}-1Η-ρ比唑-5-基）乙酸（4.5克，74%產率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.47 (s, 1H), Ί.91 (s, 1Η), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.93 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 406.14 (M + H)+。 實例51-表3中化合物51-N-(3-氟苯某V2- ·ί 3-K7- i4-K2RV 2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基1丁氣基丨-6-甲氳某4唑啉-4-某） 胺基1 - 1H- p比唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(3-{ [7-(4-氯丁氧基）-6-曱氧基喹唑啉-4-基]胺基} - 1H-吡唑-5-基）-N-(3-氟苯基）乙 醯胺（125毫克，0.25毫莫耳）及D-脯胺醇（76毫克，0.75毫莫 耳）在碘化鉀（83毫克，0.5毫莫耳）存在下起始，獲得淡黃 色固體之表3化合物51(68毫克，48%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 1.75 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 564.3 (M + H)+。 實例52-表3中化合物52-N-(3-氟笨某）-2-(3-K7-(4-「（2-稗基 -156- 1335818
(152) 乙基U異丁某）胺基1 丁氣基卜6-甲氧基崦唑啉-4-基）胺 基卜1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例5 1所述之反應，但以2-(異丁基胺基）乙醇（11 7 毫克，0.75毫莫耳）起始，獲得黃色固體之表3化合物52(88 毫克，60%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.99 (d, 6H): MS ( + ve ESI): 580.2 (M + H)+。 實例53-表3中化合物53- 2-(3-K7-(「（2R)-l-f2-第三丁氣某 乙基）吡咯啶-2-基1曱氣基卜6-甲氣某唓唑啉-4-基）胺 基1-1H-峨唑-5-基丨-N-(3-氟苯基）乙醯胺之製備 類似實例3所述之反應，但以3-[(7- {[(2R)-1-(2-第三丁氧 基乙基）吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（450毫克，0.9毫莫耳）起始，獲得 表3化合物53( 130毫克，24%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 592.2 (M + H)+。 作為起始物之3-[(7-{[(2R)-1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶 -2-基]甲氧基}-6-曱氧基》奎唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} -157- 1335818
(153) 乙酸如下製備： a) N'-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基 曱醯胺（3.00克，13.7毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）溶液在三 苯膦（5.38克，20.5毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（3.23毫升， 20.5毫莫耳）存在下，與（2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-羧酸第 三丁酯（3.03克，15毫莫耳）反應。混合物在周圍溫度攪拌2 小時，蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化。以乙酸乙酯： 石油醚（2:8)接著（1:1)溶離，獲得（2R)-2-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲胺基）伸曱基]胺基}-2-甲氧基苯氧基）甲基] 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（5.4克，"°/。產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.88-8.00 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H): MS (+ve ESI): 403,3 (M + H)+。 1?)(211)-2-[(4-氰基-5-{[(1£)-(二甲胺基）伸甲基]胺基}-2-甲氧基苯氧基）甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（5.4克，13毫 莫耳）與二氯甲烷/三氟乙酸（5 : 1)之混合物在周圍溫度反 應14小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化，以二氣甲 烷：曱醇（9: 1)接著以二氯甲烷：甲醇氨（9: 1)溶離，獲得 N、{2-氰基-4-甲氧基-5-[(2R) -吡咯啶-2-基甲氧基]苯 基丨-Ν,Ν-二曱基亞醯胺基甲醯胺（1.5克，35%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), -158- 1335818
(154) 1.75 (m, 1H): MS (+ve ESI): 330.2 (M + H)+。 c) Ν· - {2-氰基-4-甲氧基- 5-[(2R) -吡咯啶-2-基甲氧基]苯 基} -N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（1.23克，4.06毫莫耳）之二 甲基曱醯胺（13毫升）在碳酸鉀（842毫克，6.1毫莫耳）存在 下，與2-(2-溴乙氧基）-2-甲基丙烷（809毫克，4.47毫莫耳） 在50°C反應5小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化， 以二氯甲烷：曱醇（98:2)接著（95:5)溶離，獲得>^，-(5-{[(211)-1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲氧基} - 2-氰基-4-甲 氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基曱醯胺（908毫克，56%產 .率）： *H-NMR (DMSO d6): 7.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.11 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 403.25 (M + H)+。 d) N、（ 5- { [(2R)- 1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲氧 基}-2-氰基-4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺 (300毫克，0.74毫莫耳）於乙酸（0.64毫升）中，與（3-胺基-1H-吡唑-5-基）乙酸（110毫克，0.78毫莫耳）在120°C反應20分 鐘。蒸發溶劑及殘留物分配於二氯甲烷中，獲得{3-[(7-{[(2R)-1-( 2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-甲 氧基哇唑啉-4-基）胺基]-1Η-ρ比唑-5-基}乙酸（183毫克，47% 產率）： -159- 1335818
(155) Ή-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 499.17 (M + H)+。 實例54-表3中化合物54-Ν-Γ3-氟苯基）-2- { 3-K7- (K2R)- 1 -(2-羥基乙基）吡咯啶-2-基1甲氣基丨-6-甲氣基喹唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-说唑-5-基丨乙醯胺之製備 2- {3-[(7- {[(2R) - 1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲 氧基} - 6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} - N-(3-氟苯基）乙醯胺（.120毫克，0.2毫莫耳）與二氯甲烷/三氟乙酸 (5 : 2)之混合物在周圍溫度反應1 8小時。蒸發溶劑及殘留物 藉矽膠層析純化，以二氯甲烷：甲醇（9: 1)接著以二氯曱烷： 曱醇氨（95:5)溶離，獲得表3化合物54(40毫克，37%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 536.2 (M + H)+。 實例55-表3中化合物55-N-( 3.5-二氟苯基）-2-(3 - {「6-甲氣基 -7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）崦唑啉-4-基1胺基丨-1H-吡唑- 5-基）乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-吡唑-3-基）-N-(3,5-二氟苯 -160- 1335818
(156) 基）乙醯胺（130毫克，0.26毫莫耳）及吡咯啶（71毫克，1毫莫 耳）起始，獲得表3化合物55(24毫克，17%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H): MS (+ve ESI): 538.5 (M + H)+。 實例 56-表 3 中化合物 56-N-(3.5 -二氤苽基）-2- Π-Γ (7- {3-「（2-羥基乙基）胺基1丙氳基丨-6-甲氣某4唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以乙醇胺（6 1毫克，1毫莫耳） 起始，獲得表3化合物56(50毫克，36%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d5 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 528.5 (M + H)+。 f 例 57-表 3 中化合物 57-N-(3,5 -二氟笨基）-2- (3-177- Π-ΙΎ2-羥基-1.1-二甲基乙基）胺基1丙氣基丨-6-曱氣某峰唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以2-胺基-2-甲基-1-丙醇（89 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物57( 50毫克，3 5%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), -161 - 1335818 (157) 7.35 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H): MS (+ve ESI): 556.5 (M + H)+。 實例58-表3中化合物58-N-(3,5-二氣笨某）-2-「3-Π6-甲氣基 -7- [ 3 - (4-甲某哌4 - 1 -基）丙氣基1 4唑啉-4-某丨胺某）-1Η-吡 唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以1-甲基哌畊（100毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3化合物58(60毫克，41%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.95 (m, 8H), 3.44 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 567.5 (M + H)+。 實例59-表3中化合物59-N-(3.5 -二氟笨基）-2- (3-ΓΠ-丨3-「乙 基（2-羥基乙某）胺基1丙氣基丨-6-甲氳基峰唑啉-4-某）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以2-(乙胺基）乙醇（89毫克， 1毫莫耳）起始，獲得表3化合物59( 124毫克，86%產率）： 'H-NMR (DMSO d6; TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s，1H)，6.90 (m，1H)，6.84 (s，1H)，4.30 (m, 2H)，4.01 (s, 3H)， 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 556.5 (M + H)+。 實例60-表3中化合物60-Ν-Π,5-二氟笨基）-2-(3-177- -162- 1335818
(158) {3-「2-(2-羥基乙基）哌啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣基崦唑啉 -4-基）胺某1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以2-(2-羥基乙基）哌啶（129 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物60(58毫克，37%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 596.6 (M + H)+。 實例 61-表 3 中化合物 61-N-〔3.5-二氟笨基）-2- ·ί 3-「（7- Ι3-Γ4-(2-羥基乙某）哌畊-1-基1丙氣基丨-6-甲氳基4唑啉-4-基）胺 基1-1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以2-哌畊-1-基乙醇（130毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物61(80毫克，52%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.30-3.90 (m, 14H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 597.5 (M + H)+。 實例 62-袅 3 中化合物 62-N-i 3,5-二氣笨基）-2- { 3-「（7- (3-「4-(2-羥基乙基）哌啶-1-基1丙氧基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以4-(2-羥基乙基）哌啶（129 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物62(67毫克，43%產 率）： -163- 1335818
(159) Ή-NMR (DMSO d6, TFA): 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.8S (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 596_6 (M + H)+。 實例 63 -表 3 中化合物 63-N-(3.5-二氟苯基 ')-2-「3-Π7-「3-(^3-羥基哌啶-l-某）丙氣基l-6-甲氳某'4唑啉-4-基}胺基）-lH-吡唑-5-基l乙醯胺之製備 類似實例5 5所述之反應，但以哌啶-3 -醇（101毫克，1毫 莫耳）起始，獲得表3化合物63(1〇5毫克，Ή%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H>, 3.86 (s, 2H), 2.80-3.60 (m, 6H), 1.70-2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 568.5 (M + H)+。 實例 64-表 3 中化合物 64-N-(3.5-二氣苯基）-2- Π-「（7-ί3-「Ύ2-羥基丁基）胺某1丙氣基卜6-甲氣某4唑啉-4-基）胺基1-1Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以1-胺基丁 -2-醇（89毫克，1 毫莫耳）起始，獲得表3化合物64(80毫克，55%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 556.5 (M + H)+。 -164- 1335818
(160) 實例65-表3中化合物65-N-(3.5-二氟笨基）-2- {3-『（7- (3-「4-(羥基甲基）哌啶-：L -基1丙氣某丨-6-甲氣基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以4-(羥基甲基）哝啶（115毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物65(54毫克，35 %產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582.6 (M + H)+。 實例66-表3中化合物66-Ν-Π.5-二氟苽基）-2- Π-Κ7- { 3-「〔3-羥某-2.2-二甲基丙基）胺基1丙氣基卜6-甲氧基<4唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇（103毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化.舍物66(53.毫克，36% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H): MS ( + ve ESI): 570.6 (M + H)+。 實例67-表3中化合物67-Ν-Π.5-二氟笨基）-2-Π-ΙΎ7-{3-「（2R)-2-(羥某甲基V比咯啶-1-基1丙氫某丨-6-甲氣基4唑啉 -4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以D-脯胺醇（101毫克，1毫莫 -165 - 1335818 (161) 耳）起始，獲得表3化合物67( 83毫克，56%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 568.5 (M + H)+。 實例68-表3中化合物68-Ν-Γ3.5-二氟苯基）-2- Π-Κ7- ·ί 3-「（2SV2-(羥某甲某V比咯啶-1-基1丙氳某丨-6-甲氣基4唑啉 -4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以L-脯胺醇（101毫克，1毫莫 耳）起始，獲得表3化合物68( 85毫克，57%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 568.5 (M + H)+。 實例69-表3中化合物69-N-(3,5-二氟笨基）-2-(3-Π7-(3--2-羥某丙某1胺基丨丙氣基）-6-甲氣基4唑啉-4-基1 胺基丨-1 Η- p比唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以（S)-( + )-l-胺基丙-2-醇（75 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物69(67毫克，48 %產 率）： -166 - 1335818
(162) 'H-NMR (DMSO dg, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H): MS ( + ve ESI): 542.5 (M + H)+。 實例70-表3中化合物70-N-(3,5-二氟笨基）-2-〔3-{「7-(3-{『（2R)-2-羥某丙基1胺基丨丙氣基）-6-甲氣基4唑啉-4-基1 胺基丨-1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以（R)-(-)-1-胺基丙-2-醇（75 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物70(52毫克，37%產 率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H): MS (+ve ESI): 542.5 (M + H)+。 實例71-表3中化合物71-N-(3,5-二氟笨基）-2-丨3-K7-[ 3-「（3S)-3-羥基吡咯啶-1-基1丙氣某丨-6-甲氣基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1H- 口比唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以（S)-(-)-3-羥基吡咯啶（87 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物7 1 ( 76毫克，53%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), -167- 1335818
(163) 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 554.5 (M + H)+。 實例72-表3中化合物72-Ν-Π.5-二氟笨基）-2-(3-「（7-{3-「（ 3R) - 3-羥某吡咯啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氳基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例55所述之反應，但以（R)-( + )-3-羥基吡咯啶（87 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物72(76毫克，53%產 率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 554.5 (M + H)+。 實例 73-表 3中化合物 73-N-〔3,5-二氟笨基）-2-i3-「〔 7-{3-K 2-羥基乙某U異丁某）胺某1丙氣某丨-6-甲氣某4唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-叶匕唑-5-基丨乙醯胺之製備 2-(3-{[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺（2克，4毫莫耳）之1-甲 基-2-吡咯啶酮（20毫升）與碘化钾（1.33克，8毫莫耳）及2-(異 丁胺基）乙醇（1.88克，16毫莫耳）在60 °C及氬氣中反應8小 時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化，以二氯曱烷：甲 醇（95: 5)接著二氯甲烷：甲醇氨（95: 5)溶離，獲得表3化合物 73( 1 _05 克，45% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d,'2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), -168- 1335818
(164) 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H); MS (+ve ESI): 584.3 (M + H)+。 實例 74-表 3中化合物 74-Ν-Π.5-二氟笨基）-2-(3-「Π-ί3-「(^2-羥 基乙基 U 丙某）胺基 1 丙 氣基丨-6- 甲氳某 4 唑啉 -4-基） 胺 基1 - 1 Η- p比唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-(丙胺基）乙醇（1.83毫 升，16毫莫耳）起始，獲得表3化合物74(900毫克，39%產 率）： 1 H-NMR (DMSO d6): 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 570.3 (M + H)+。 實例75-表3中化合物75- 2- Π-「（7- (3-「烯丙基f2-羥基乙基） 胺基1丙氣基卜6-甲氧基4唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨-N-(3,5-二氣苯基）乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-(烯丙胺基）乙醇（1 01毫 克，1毫莫耳）於二曱基乙醯胺（1.4毫升）在110°C反應2.5小 時，獲得表3化合物75(52毫克，33%產率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86-4.00 (m, 2H), -169- 1335818
(165) 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 568.2 (M + H)+。 實例 76-表 3 中化合物 76-N-(3,5-二氟苯基）-2- {3-「（7- (3-「〔2-羥基乙基）ί丙-2-炔-1 -基）胺基1丙氳基丨-6-甲氣基4唑啉 -4-基）胺某1- 1Η-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-(丙-2-炔-1 -基胺基）乙醇 (99毫克，1毫莫耳）在105°C反應12小時，獲得表3化合物76 (50毫克，31%產率）： ]H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 566.2 (M + H)+。 實例77-表3中化合物77-N-〔3,5-二氟笨基）-2-Π-Κ7-{ 3-K2-羥基乙基異丙基）胺基1丙氣基卜6-甲氣基唓唑啉-4-基） 胺基卜1 H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-(異丙胺基）乙醇（130毫 克，1毫莫耳）在l〇5°C反應12小時及在125°C反應8小時，獲 得表3化合物77(40毫克，25%產率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.30 (m, 6H): MS ( + ve ESI): 570.3 (M + H)+。 -170- 1335818
(166) 實例78-表3中化合物78-N-(3.5-二氟笨基）-2-(3-「Γ7-Π-17 2.2-二甲某丙基）ί 2-羥某乙基）胺基1丙氳基丨-6-甲氣基 唑啉-4-基）胺某1-1Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-((2,2-二甲基丙基）胺基） 乙醇（13 1毫克，1毫莫耳）在130°C加熱2小時，獲得表3化合 物78(42毫克，25%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 598.2 (M + H)+。 實例79-表3中化合物79- 2- {3-K 7-丨3-「環丁基（2-羥某乙基） 胺基1丙氣某丨-6-甲氣基崦唑啉-4-基）胺某1 -1Η-吡唑-5-某丨-Ν-Π.5-二氟笨某）乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以2-(環丁基胺基）乙醇（11 5 毫克，1毫莫耳）在破化鉀（93毫克，0.56毫莫耳）存在下，於 80°C加熱6小時，獲得表3化合物79(33毫克，20%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 582.3 (M + H)+。 實例80-表3中化合物80- 2- O-K 7-丨3-「〔環丙某甲某U2-羥基 乙基）胺基1丙氣基卜6-甲氣基喹唑啉-4-基）胺基1 - 1H-说唑 -171 - 1335818
(167) -5-基卜N-( 3.5-二氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例79所述之反應，但以2-((環丙基甲基）胺基）乙 醇（115毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物80(33毫克，20% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.42 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582.3 (M + H)+。 實例81-表3中化合物81-N-(2,3-二氟笨基）-2- {3-「（7- (3-「（2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣基4唑啉 -4-基）胺某1 - 1H-吡唑-5-基ί乙醯胺之製備 類似實例73所述之反應，但以L-脯胺醇（1.3毫升，13.17 毫莫耳）及2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺 基} - 1H-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（1.63克，3·24 毫莫耳）起始，獲得表3化合物8 1 ( 1 · 64克，89%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 568.3 (M + H)+。 實例82-表3中化合物82-N-(2,3-二氟笨基）-2-(3-K7-ί3-「（ 2.2-二甲某丙基）（2-羥基乙基）胺基1丙氣基丨-6-曱氧 基4唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 -172- 1335818
(168) 類似實例81所述之反應，但以2-((2,2-二甲基丙基）胺基） 乙醇（131毫克，1毫莫耳）起始，於二甲基乙醯胺中在70°C 反應10小時，獲得表3化合物82(64毫克，33%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.09 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 598.3 (M + H)+。 實例83 -表3中化合物83-Ν-Π.3-二氟苯基）-2-丨3-「（7- Ι3-ΙΎ2-羥基乙基U丙基）胺基1丙氧基卜6-甲氣基崦唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-(丙胺基）乙醇（700毫 克，68毫莫耳）起始在85°C加熱5小時，獲得灰白色固體之 表3化合物83(650毫克，67%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 570.3 (M + H)+。 實例84-表3中化合物84-N-(2,3-二氤苯基）-2-(3-「Π-丨3-[(2-羥基乙基）〔異丁基）胺基1丙氣基丨-6-甲氣某唓唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基）乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2·(異丁胺基）乙醇（93 6毫 克，80毫莫耳）起始在90°C加熱3.5小時，獲得灰白色固體 • 173 - 1335818
(169) 之表3化合物84(810毫克，69%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H): MS ( + ve ESI): 584.3 (M + H)+。 實例85-表3中化合物85- 2- (3-「i7- (3-「環丁基（2-羥基乙基） 胺基1丙氣基丨-6-甲氫基唼唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨- N-f 2.3-二氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-(環丁基胺基）乙醇（117 毫克，1毫莫耳）及碘化鉀（103毫克，0.62毫莫耳）於二曱基 甲醯胺（2毫升）中在90°C及氬氣中加熱4小時，獲得表3化合 物85(97毫克，56%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 582.2 (M + H)+。 實例86-表3中化合物86- 2- (3-K 7- (3-「環戊基（2-羥基乙某） 胺某1丙氫基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺基1 -1H-吡唑-5-基丨- N-(2.3-二氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例85所述之反應，但以2-(環戊基胺基）乙醇（129 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物86(86毫克，48%產 率）： -174- 1335818 (170) Ή-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 596.2 (M + H)+。 實例87-表3中化合物87-N-(2,3-二氟苯基）-2-丨3-177-{3-「（ 2R) - 2-(奔某甲基）吡咯啶-1 -基1丙氳基卜6-甲氧基4唑啉 -4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以（2R)-吡咯啶-2-基甲醇（101 毫克，1毫莫耳）.起始，獲得表3化合物87( 134毫克，79%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 568.2 (M + H)+。 實例88-表3中化合物88-N-(2.3-二氟笨基）-2-(3-K7-Π-丨（2-羥基乙基U丙-2-炔-1 -基）胺基1丙氣基卜6-甲氣基唼唑啉 -4-基）胺基1-1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-(丙-2-炔-1 -基胺基）乙醇 (99毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物88( 128毫克，75% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), •175- 1335818
(171) 3.94 (s，2H)，3.87 (m, 1H)，3.80 (m，2H)，3.44 (m，2H)，3.35 (m，2H)， 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 566.2 (M + H)+。 實例89-表3中化合物89- 2- Π-「（7-丨3-「（環丙基甲基U2-羥基 乙基）胺基1丙氣基卜6-甲氧基4唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑 -5-基丨- Ν-ί2.3-二氟苯基）乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-(環丙基甲基）胺基）乙醇 (11 5毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物89( 6毫克，3%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6)： 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 582.2 (M + H)+。 實例90-表3中化合物90- 2- (3-「（7-丨3-「Γ環丁某甲基U2-羥基 乙基）胺基1丙氣基卜6-曱氣某崦唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑 -5-基丨- N-(2,3-二氟笨基）乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-((環丁基甲基）胺基）乙 醇（129毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物90( 134毫克， 75%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), •176- 1335818
(172) 1.61-2.40 (m, 7H): MS ( + ve ESI): 596.2 (M + H)+。 實例91-表3中化合物91-N-(2.3-二氟苯基）-2-{3-「〔7-{ 3-「（2.2-二甲某乙某U2-羥某乙某）胺某1丙氳某丨-6-甲氫 基P套唑啉-4-某）胺基1- 1H-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-((2,2-二甲氧基乙基）胺 基）乙醇（149毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物91(94毫 克，5 1 %產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 10H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 616.2 (M + H)+。 實例92-表3中化合物92-N-(2,3-二氟笨基）-2-[ 3-K7-·ί 3-「4- (2-羥基乙基彳哌啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氣基喹唑啉-4-基） 胺基1 - 1 Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以4-(2-羥基乙基）哌啶（129 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物92(113毫克，63%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 4H): -177- 1335818
(173) MS (+ve ESI): 596.2 (M + H)+。 實例 93 -表 3 中化合物 93-N-(2,3 -二氟笨基）-2-「3-Π7-「3-(4-羥基哌啶-1-某）丙氣基1-6-甲氣基4唑啉-4-基丨胺基）-1Η-吡唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以哌啶-4-醇（101毫克，1毫 莫耳）起始，獲得表3化合物93( 146毫克，86%產率）： lH-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 568.2 (M + H)+。 實例 94-表 3 中化合物 94-N-(2.3 -二氟笨基）-2- (3-「（7- i3-「4-〔2-羥某乙某V底畊-卜某1丙氣基丨-6-甲氣基唓唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-毗唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-哌畊-1 -基乙醇（130毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物94( 52毫克，29%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 597.2 (M + H)+。 實例 95-表 3中化合物 95-N-(2,3-二氣茉基）-2-(3-「（7-(3-172-羥基乙某U2-甲氣基乙基）胺基1丙氳某卜6-甲氣某4唑啉 •178- 1335818
(174) -4-基）胺某1- 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-((2-曱氧基乙基）胺基） 乙醇（119毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物95( 124毫克， 7 1 %產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 586.2 (M + H)+。 實例96-表3中化合物96- 2-7-{3-「烯丙基（2-羥基乙基） 胺基1丙氣某丨-6-甲氳基峰唑啉-4-某）胺某1 - 1Η-吡唑-5-基丨-Ν-(2.3-二氣苯某）乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-(烯丙基胺基）乙醇（101 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物96(99毫克，58%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 568.2 (M + H)+。 實例97-轰3中化合物97-N-(2.3-二氟笨基）-2-Π-Κ7-{3-Ι~Π,3-二氣雜環戍-2-基甲基U2-羥基乙基）胺基1丙氧基卜6-曱氣基崦唑啉-4-基）胺基1-1H-被唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-((1,3-二氧雜環戌-2-基 -179- 1335818
(175) 曱基）胺基）乙醇（147毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物 97( 126毫克，68%產率）： ]H-NMR (DMSO d6j TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m, 5H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 614.2 (M + H)+。 實例98-表3中化合物98-N-(2,3-二氣笨基）-2- Π-「Π- ·ί 3-「乙 基（2-羥基乙基）胺基1丙氳基ί-6-甲氳基峰唑啉-4-基）胺 基1 - 1Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-(乙胺基）乙醇（89毫克， 1毫莫耳）起始，獲得表3化合物98(94毫克，56%產率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 556.2 (M + H)+。 實例 99-表 3 中化合物 99-N-〔2,3-二氣笨基）-2- { 3-「〔7- 13-172-羥基乙基異丙基）胺基1丙氣某卜6-甲氣基崦唑啉-4-基） 胺基卜1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例81所述之反應，但以2-(異丙基胺基）乙醇（103 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物99(84毫克，49%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), -180- 1335818 (176) iSlim 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H): MS ( + ve ESI): 570.2 (M + H)+。 實例100-表3中化合物100-N-(2.3 -二氟笨基）-2- Π-「〔7- ( 3-「（2-蕤某-1.1-二甲基乙基）胺基1丙氳某丨-6-甲氳基唓唑啉 -4-基）胺基1-1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以2-胺基-2-甲基丙-1 -醇（101 毫克，1毫莫耳）起始，獲得表3化合物100( 1 65毫克，99%產 率）： !H-NMR (DMSO d6): 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m5 4H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.16 (s, 6H): MS ( + ve ESI): 556.2 (M + H)+。 實例101-表3中化合物101-Ν-Γ2.3-二氟笨基）-2-{3-K7-(K2R)-1-(2-羥基乙基）吡咯啶-2-基1甲氣基卜6-甲氣基4 唑啉-4-某）胺某1-1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例54所述之反應，但以2- { 3 - [ (7- {[ (2R) -1 - ( 2-第三 丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]曱氧基} - 6-曱氧基喹唑啉-4-基） 胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（67毫克， 0.11毫莫耳）起始，獲得表3化合物101(36毫克，59%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m5 2H), 1.91 (m, 1H): • 181 - 1335818 (177) 發朋說明績_ >ϋ^^·^ί；-Γι .v^aAa.iMa^js.ifcr^fo.at.a. MS (+ve ESI): 554.1 (M + H)+。 作為起始物之2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-第三丁氧基乙基）吡咯 啶-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-^^-(2,3-二氟苯基）乙醯胺如下製備： 類似實例5所述之反應，但以{3-[(7-{[(2R)-l-(2-第三丁 氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲氧基} - 6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（240毫克，0.48毫莫耳）起始，獲得 2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]曱氧 基} - 6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-峨唑-5-基} -N-(2,3-二 氟苯基）乙醯胺(72毫克，25%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.20 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 610.2 (M + H)+。
實例102-表3中化合物102-N-i3 -氯茉基）-2-丨3-「Π- {3-K2S)-2-(羥基甲某）吡咯啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氧基<4唑啉-4-基） 胺基卜1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(5-((7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基）-1H-吡唑-3 -基）-N- (3 -氯苯基）乙 醯胺（100毫克，0.2毫莫耳）及L-脯胺醇（71毫克，0.7毫莫耳） 起始，獲得表3化合物102(73毫克，64%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, -182- 1335818
(178) 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.12-3.35 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 566.5 (M + H)+。 實例 103-轰 3 中化合物 103-Ν-Π -氣苯基）-2- n-「（2IO- 2-(羥基甲某）吡咯啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氣基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5 -基）乙醯胺之製備 類似實例102所述之反應，但以D-脯胺醇（71毫克，0.7毫 莫耳）起始，獲得表3化合物103(75毫克，66%產率）： 1H-NMR (DMSO d6, TFA)·· 8.94 (s，1H)，8.29 (s，1H)，7.86 (s, 1H)， 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 4H): MS (+ve ESI): 566.5 (M + H)+。 實例104-表3中化合物104-N-(3-氯笨基）-2-「3-Π7-「3-Π-羥 基哌啶-1 -某）丙氣基1 - 6-甲氣某4唑啉-4-基丨胺基）-1 Η- 口比 唑-5-基1乙醯胺之製備 類似實例102所述之反應，但以哌啶-3-醇（71毫克，0.7 毫莫耳）起始，獲得表3化合物104(82毫克，72%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3.55 (m, 6H), 1.15-3.40 (m, 6H): MS ( + ve ESI): 566.5 (M + H)+。 -183 - 1335818 (179) 實例105-表3中化合物105-N-(3-氣笨基）-2-(3-「（7-13-「乙基 (2-羥某乙某）胺某1丙氳某丨-6-甲氳某4唑啉-4-基）胺 基1 - 1Η-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例102所述之反應，但以2-(乙胺基）乙醇（78毫 克，0.87毫莫耳）起始，獲得表3化合物105(72毫克，52%產 率）： ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.26 (t, 3H): MS ( + ve ESI): 554.5 (M + H)+。 實例106-表4中化合物106- 2-丨3-「（7-( 3-[4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基1丙氣基卜6-甲氣基4唑啉-4-某）胺基1 -1H-吡唑-5-基卜N-( 3-甲氣基笨基）乙醯胺之製備 {3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喳 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（118毫克，0.25毫莫耳） 在二甲基曱醯胺（1.2毫升）中，於1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳二醯亞胺鹽酸鹽（81毫克，0.42毫莫耳）、2-羥基吡啶-1-氧化物（42毫克，0.37毫莫耳）存在下，與3-甲氧基苯胺（46 毫克，0.37毫莫耳）在55°C反應2小時。蒸發溶劑及殘留物 藉製備性LCMS純化，獲得表4化合物106(50毫克，35%產 率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), -184- 1335818
(180) 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 576.6 (M + H)+。 作為起始物之{3-[(7-{ 3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧 基} - 6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸如下 製備： (3- {[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺基} - 1H-吡 唑-5-基）乙酸（7.83克，20毫莫耳）之二甲基乙醯胺（30毫升） 與4-(羥基甲基）哌啶（8.05克，70毫莫耳）在100°C反應2小 時。蒸發溶劑及殘留物以二氯甲烷：乙酸乙酯（1: 1)之混合 物分散。回收膏狀物及溶於二氯甲烷：甲醇之混合物中。 於混合物中添加乙醇HC1(7.0 N)(10毫升，70毫莫耳）及蒸發 溶劑。於固體中添加甲醇（200毫升）及混合物攪拌0.5小 時。使反應混合物體積減少及添加二氯曱烷。過濾回收所 得固體及乾燥獲得黃色固體之{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌 啶-1 -基]丙氧基} - 6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（6.5克，60%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68 (m，1H), 1.47 (m，2H)。 實例107-表4中化合物107- 2-(3-K7-( 3-「4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基1丙氣某丨-6-甲氣基<4唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨-N-笨某乙醯胺之製備 -185 - 1335818
(181) 類似實例106所述之反應，但以苯胺（35毫克，0.37毫莫 耳）起始，獲得表4化合物107( 106毫克，75%產率）： •H-NMR (DMSO d6? TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (t, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 546.5 (M + H)+。 實例108-表4中化合物108-N-M-氟笨基）-2-丨3-177- (3-「4-(羥 基甲基）哌啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氣基唓唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以4-氟苯胺（42毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物108( 127毫克，88%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 564.5 (M + H)+。 實例 109-表 4 中化合物 109-N-〔3.5-二氣笨基）-2-Ι3-ΙΎ7-{3-「4-(羥基甲基）哌啶-1 -基1丙氳基丨-6-甲氣基崦唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3,5-二氣苯胺（62毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物109(46毫克，28%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), •186- 1335818
(182) 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 614.4 (M + H)+。 實例110-表4中化合物110-N-(5-氣-2-曱氧基笨基）-2-{ 3-「（7-4-(羥某甲基）哌啶-1-某1丙氫基卜6-甲氳某4唑 啉-4-基）胺某1-1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以5-氣-2-甲氧基苯胺（60毫 克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物110(65毫克，41%產 率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 610.5 (M + H)+。 實例111-表4中化合物111- 2-Π-「Π-(3-「4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基1丙氣基丨-6-甲氣基》4唑啉-4-某）胺基1 -1 Η-吡唑-5-基卜Ν-「3-(三氟曱基）笨基1乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-三氟甲基苯胺（61毫 克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物111(75毫克，47%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): -187- 1335818 (183) MS ( + ve ESI): 614.5 (M + H)+。 實例112-表4中化合物112- 2-Π-Κ7-Π-Μ-(羥基甲基）哌啶 -1-基1丙氳某丨-6-甲氣基4唑啉-4-基）胺基1-1H-吡唑-5-基卜N- (3 -蕤某笨基）乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-羥基苯胺（41毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物112(118毫克，82%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 562.5 (M + H)+。 實例113-表4中化合物113- 2-丨3-「〔7-丨3-「4-(羥基甲基）哌啶 -1-基1丙氳某丨-6-甲氫基喹唑啉-4-基）胺基1- 1H-吡唑- 5-基丨_N- ( 3-硝某笨基）乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-硝基苯胺（52毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物113(62毫克，40%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS (+ve ESI): 591.5 (M + H)+。 實例114-表4中化合物114- 2-丨3 -「（ 7- ( 3 - f 4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基1丙氣某卜6-曱氳某4唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基i -N- 1H-H丨唑-5-基乙醯胺之製備 -188- 1335818 (184) 類似實例106所述之反應，但以1Η-β唑-5-胺（51毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物114(95毫克，63%產率）： H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS (+ve ESI): 586.5 (M + H)+。 實例115 -表4中化合物115-N-M-溴-2-氟笨基）-2- Π-Κ7- i3-Γ 4-(荈基甲基）哌啶-1 -基1丙氣基卜6-甲氧基崦唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以4-溴-2-氟苯胺（72毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物115(28毫克，16%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 644.4 (M + H)+。 青例116-表4中化合物116-Ν-Π-氣笨某）-2- (3-K7-丨3-『4-(與 基甲某）哌啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氣某崦唑啉-4-基）胺 基1 - 1 Η- p比唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-氯苯胺（48毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物116(96毫克，64%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), •189- 1335818
(185) 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 580.5 (M + H)+。 實例117-表4中化合物117-N-(2-氟笨基）-2-{3-「（7-{3-『4-(羥 某甲某P底啶-1 -某1丙氳某丨-6-甲氳某4唑啉-4-某）胺 基卜1H-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2-氟苯胺（42毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物117(74毫克，50%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 564.5 (M + H)+。 實例118-表4中化合物118->^-(3.5-二甲氣基笨基）-2-(3-「（7-(3-f4-(羥某甲某）哌啶-1-基1丙氳某丨-6-甲氣某4唑啉- 4-基）胺基1 - 1Η-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3,5-二甲氧基苯胺（58毫 克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物118(89毫克，57%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 606.5 (M + H)+。 -190- 1335818
(186) 實例119-表4中化合物119- 2-U-K7-0-「4-(羥基甲基）哌啶 -1 -基1丙氣某卜6-甲氳基4唑啉-4-某）胺基1 - 1H-吡唑-5-基卜N-(5-甲基吡啶-2-基）乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2-胺基-5-甲基吡啶（41毫 克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物119(89毫克，62%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 561.6 (M + H)+。 實例120-表4中化合物120-N-(2,3-二氟笨基）-2-{3-「（7-{ 3-「4-(羥某甲某）哌啶-1 -某1丙氣基i - 6-曱氣某4唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例8 1所述之反應，但以4-(羥基甲基）哌啶（11 5毫 克，1毫莫耳）起始，獲得表4化合物120( 1 38毫克，79%產 率）： !H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 582.2 (M + H)+。 實例121-表4中化合物121-Ν-Γ3-氣-2-氟笨某）-2-{3-「（7-(3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基1丙氣基丨-6-甲氣某4唑啉-4- -191 - 1335818
(187) 基）胺基1 - 1H-吡唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-氯-2-氟苯胺（55毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物121 (16毫克，9%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 598.5 (M + H)+。 實例122-轰4中化合物122-N-(2.5-二氟苯基）-2-Π-Κ7-{3-「4-(羥基甲基）哌啶-1-基1丙氫某丨-6-甲氣基4唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2,5-二氟苯胺（49毫克， 〇·37毫莫耳）起始，獲得表4化合物122(15毫克，8%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 582.5 (M + H)+。 實例123-轰4中化合物123-N-f2-氟-5-(三氟甲基）苯基1-2-Π-「（7- Π-「4-(羥基曱基）哌啶-1-基1丙氣某丨-6-甲氣某4唑 啉-4-基）胺某1-1Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2-氟-5-三氟甲基苯胺（68 毫克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物123(6毫克，1%產 率）： . 192 1335818 (188) 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): MS (+ve ESI): 632.5 (M + H)+。 實例124-轰4中化合物124-N-(3,4-二氟笨基）-2-I3-K7-Π-「4- ί羥基曱基）哌啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氧基4唑啉-4-基） 胺基1 - 1 Η- ρ比唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3,4-二氟苯胺（49毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物124(85毫克，56%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582.5 (M + H)+。 實例125-表4中化合物125-N-(2,4-二氣笨基）-2-{3-Κ7-i3-「4-(羥基甲某）哌啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氣基4唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2,4-二氟苯胺（49毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物125(62毫克，41%產率）： 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (s5 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): -193- 1335818
(189) MS (+ve ESI): 582.5 (M + H)+。 實例126-表4中化合物126-N-(3 -氣-4-氟苯基）-2- Π-Ι77- (3-「4-(羥基甲基）哌啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣基+唑啉-4-基） 胺基1 -1H-吡唑-5-某1乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-氯-4-氟苯胺（55毫克， 0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物126(84毫克，54%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 598.5 (M + H)+。 實例 127-表4中化合物127-N-「2-(二氟甲氣基）苯 基1-2-(3-Κ7-Π-「4-(羥基甲基）哌啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣 基4唑啉-4-基）胺基1 -1Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以2-二氟甲氧基苯胺（60毫 克，0.37毫莫耳）起始，獲得表4化合物127(49毫克，30%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 612.5 (M + H)+。 實例128-表4中化合物128-Ν-Π-氰基笨基）-2- {3-177- { 3-「4-(羥基曱基）哌啶-1 -基1丙氣基丨-6-甲氧基4唑啉-4-某） -194- 1335818
(190) 胺基1 - 1 Η-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-氰基苯胺（45毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物128(65毫克，43%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 571.6 (M + H)+。 實例129-表4中化合物129-Ν-Π -溴苯基）-2- {3-「（7- 13-「4-(羥 基甲基）哌啶-1-基1丙氣基卜6-甲氣基崦唑啉-4-基）胺 基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例106所述之反應，但以3-溴苯胺（65毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得表4化合物129(62毫克，32%產率）： *H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 626.4 (M + H)+。 實例130-表5中化合物130-Ν-Γ2.3-二氟笨基）-2-丨3-K7-{3-f乙某（2-羥基乙基）胺某1丙氳基）4唑啉-4-基）胺 基1 - 1 Η- p比唑-5-基丨乙醯胺之製備 2-(3 - {[7-(3 -氣丙氧基）喳唑啉-4-基]胺基} -1H-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氯苯基）乙醯胺（300毫克，0.634毫莫耳）、碘 化鉀（210毫克，1.27毫莫耳）、二甲胺（2毫升）及2-(乙胺基） -195- 1335818 (191)
MM 乙醇（226毫克，2.54毫莫耳）予以混合及加熱至50°C歷時72 小時。反應以二氣甲烷（20毫升）稀釋及負載至40S矽膠 biotage管柱上。以二氣甲烷溶離接著增加極性至二氯甲烷： 甲醇（9:1)接著為二氯曱烷：甲醇：氨（9: 1:0.8)溶離，獲得淡 粉紅色固體之表5化合物130(181毫克，54%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H): MS (-ve ESI): 524 (M-H)·， MS ( + ve ESI): 526 (M + H)+。 作為起始物之2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）喳唑啉-4-基]胺 基} - 1H-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氣苯基）乙醯胺如下製備： a) 2-胺基-4-氟苯甲酸（15克，96毫莫耳）溶於2-甲氧基乙醇 (97毫升）。添加甲脒乙酸鹽（20.13克，193.4毫莫耳）及混合 物加熱回流18小時。反應冷卻，濃縮及殘留物於氫氧化铵 水溶液（0.01 N，250毫升）中攪拌1小時。過濾懸浮液，以水 洗滌及以五氧化磷乾燥，獲得灰白色固體之7-氟奎吐11 林 -4(3H)-酮（10.35 克，65%產率）。 ^-NMR (DMSO d6): 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H): MS (-ve ESI): 163 (M-H)' > MS ( + ve ESI): 165 (M + H)+。 b) 氫化鈉（14.6克，365毫莫耳）在0°C添加至1，3 -丙二醇（27.8 -196- 1335818
(192) 克，365毫莫耳）之二甲基甲醯胺（70毫升）溶液中。逐次添 加7-氟喹唑啉-4( 3H)-酮（10克，60.9毫莫耳）及反應混合物在 60°C加熱接著在110°C加熱3小時。反應冷卻至0°C ，以水 (280毫克）驟冷及調整至pH 5.9。過濾所得懸浮液，以水接 著以乙醚洗滌及以五氧化磷乾燥，獲得白色粉末之7-(3-羥基丙氧基）喳唑啉-4(3H)-酮（12.41克，92%產率）。 !H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 221 (M + H)+。 c) 7-(3-羥基丙氧基）喳唑啉-4(3H)-酮（10.5克，47.7毫莫耳） 與亞硫醯氯（100毫升，137毫莫耳）混合。添加二曱基曱醯 胺（1毫升）及反應加熱至8 5 °C歷時1小時。混合物冷卻至室 溫，以甲苯稀釋及蒸發至乾。重複此步驟直至移除亞硫醯 氯。殘留物溶於二氯甲燒及以飽和碳酸氫鋼溶液洗務。水 層以二氯甲烷萃取。合併有機相，乾燥（硫酸鎂）及濃縮留 下黃色固體。以乙醚分散移除較不溶之雜質及乙醚濾液濃 縮留下灰白色固體之4-氣- 7-(3-氣丙氧基）喳唑啉（8.5克， 70%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 257, 259 (M + H)+。 d) 4-氯-7-(3-氯丙氧基）喹唑啉（2.5克，9.72毫莫耳）及（3-胺 基-1H-吡唑-5-基）乙酸（1.37克，9.72毫莫耳）於二甲基甲醯 胺（25毫升）中混合。添加4 M HC1之二嘮烷溶液（1.25毫升， -197- 1335818 (193) file 4.8毫莫耳）及反應加熱至90°C歷時40分鐘。溶液冷卻至室 溫，以水（2 5 0毫升）稀釋及經珍藥土過滤。酸性溶液驗化 至pH 4.9及過濾黃色粉末（在pH 3，單離沉澱之紅色固體， 懸浮於水中及鹼化至pH 12。小心調整回pH 4.8獲得黃色粉 末沉澱，與第一次收量合併）。固體以乙醚洗滌及以五氧 化磷乾燥獲得淡橘色固體之（3-{[7-(3-氯丙氧基）喳唑啉 -4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基）乙酸（2.88克，82%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t5 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H): MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H)'' MS ( + ve ESI): 362, 364 (M + H)+。 e)2,3-二氟苯胺（1.15克，8.95毫莫耳）添加至（3-{[7-(3-氣丙 氧基）喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙酸（2.70克，7.46 毫莫耳）之吡啶（30毫升）懸浮液中及反應冷卻至〇°C。滴加 磷醯氣（1· 14克，7.46毫莫耳）及反應在0°C攪拌1小時。反應 溫至周圍溫度及添加更多磷醯氯（0.5毫升）。反應攪拌4.5 小時。反應混合物以乙酸乙酯：乙醚（100毫升：37毫升）稀釋 並攪拌18小時。過濾沉澱，懸浮於水中及以氫氧化銨（7%， 1 5毫升）中和。過滤所得黃色懸浮液，以水洗務及乾燥（五 氧化磷）獲得橘色粉末之2-(3- {[7-(3-氯丙氧基）喹唑啉-4-基]胺基} - 1H-吡唑-5-基）-N-(2,3 -二氯苯基）乙醯胺（3.15 克，89%產率）： !H-NMR (DMSO d6)： 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), -198- 1335818
(194) 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H): MS (-ve ESI): 471, 473 (M-H)' -MS ( + ve ESI): 473, 475 (M + H)+。 實例131-表5中化合物13卜Ν-Γ2.3-二氟笨基）-2-Π-Μ7-Π-「（2-羥基乙某異丙某）胺某1丙氳某h杳唑啉-4-某）胺 基1 - 1H- 口比唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例130所述之反應，但以2-(異丙胺基）乙醇（262毫 克，2.54毫莫耳）起始，獲得粉紅色固體之表5化合物131(182 毫克，53%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H): MS (-ve ESI): 538 (M-H)·， MS ( + ve ESI): 540 (M + H)+。 實例 132-表 5 中化合物 132-N-(2.3 -二氟笨基）-2- {3-ΓΓ7- i3-K2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基1丙氣基h套唑啉-4-基）胺 基1 - 1 H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例130所述之反應，但以D-脯胺醇（257毫克，2.54 毫莫耳）起始，獲得粉紅色固體之表5化合物132(206毫克， 60%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, AcOD): 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, -199- 1335818 (195) 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H): MS (-ve ESI): 536 (M-H)' > MS ( + ve ESI): 538 (M + H)+。 實例133-表5中化合物133-N-(2.3 -二氟笨基）-2-丨3-177- Π-「（ 2-羥基乙某U丙基）胺基1丙氣某W务唑啉-4-基）胺基1 -1H-叶匕唑-5 -某丨乙醯胺之製備 類似實例130所述之反應，但以2-(正丙胺基）乙醇（262毫 克，2.54毫莫耳）起始，獲得粉紅色固體之表5化合物133(168 毫克，49%產率）： 丨 H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s，1H)，10.22 (s, 2H), 8.51 (s，2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H): MS (-ve ESI): 538 (M-H)—， MS ( + ve ESI): 540 (M + H)+。 實例 134-表 5 中化合物 134-N-(2.3-二氟笨基）-2- (3-K7- [ 3-K2-羥基乙基）（丙-2-炔-1-基）胺某1丙氳基丨喹唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例1 3 0所述之反應，但以2-(丙-2-块-1 -基胺基）乙 醇（220毫克，2.22毫莫耳）起始，獲得褐色固體之表5化合 物134( 162毫克，48%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.40 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.17 (t, -200- 1335818
(196) 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H): MS (-ve ESI): 534 (M-H).， MS ( + ve ESI): 536 (M + H)+。 實例135-表5中化合物135-N-(2,3-二氟笨基）-2- Π-「〔7- Π-ΙΎ2-羥基乙某U異丁基）胺基1丙氣基b套唑啉-4-基）胺 基卜1H-吡唑-5-基}乙醯胺之製備 類似實例130所述之反應，但以2-(異丁胺基）乙醇（260毫 克，2.22毫莫耳）起始，獲得褐色固體之表5化合物135(168 毫克，48%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (d, 6H): MS (-ve ESI): 552 (M-H)-， MS (+ve ESI): 554 (M + H)+。 實例136-表5中化合物136-N-(2.3-二氟笨基）-2-丨3-K7- i 3-「〔2,2-二曱某丙某U2-羥基乙基）胺基1丙氣基丨崦唑啉-4-基） 胺基1 - 1H-说唑-5-某丨乙醯胺之製備 類似實例130所述之反應，但以2-[(2,2-二甲基丙基）胺基] 乙醇（291毫克，2.22毫莫耳）起始，獲得褐色固體之表5化 合物136(93毫克，26%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 1335818 (197) (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.83 (s, 9H): MS (-ve ESI): 566 (M-Η)·， MS ( + ve ESI): 568 (M + H)+。 實例137-表6中化合物137-N-(3-氟苯某）-2-「3-Π5-{「1-〔2-羥 基乙基）哌啶-4-基1氣基丨- 7-「3-(4-甲某哌畊-1-基）丙氣基1 4唑4 - 4-基丨胺基）-1Η-吡唑-5-某1乙醯胺之製備 2-[3-({ 5-{ [1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑 _5-基]-N-(3-氟苯基）乙醯胺（102毫克，0.117毫莫耳）以二氯 甲烷：三氟乙酸（5: 1)之混合物在周圍溫度處理1 6小時。蒸 發溶劑及殘留物藉製備性LCMS純化，獲得表6化合物 1 37( 55毫克，71%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, 14H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H): MS (+ve ESI): 662.3 (M + H)+。 作為起始物之2-[3-( {5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基] 氧基}-7-[3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4-基}胺 基）-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基）乙醯胺如下製備： a) 5,7-二氟哇唑啉- 4(3H)-酮（1.82克，10毫莫耳）及1-(2-第三 丁氧基乙基）哌啶-4-醇（1.91克，9.5毫莫耳）之四氫呋喃（40 -202 - 1335818
(198) 毫升）溶液以第三丁醇鉀（3.36克，30毫莫耳）處理。混合物 在70°C加熱5小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化。 以二氯甲烷：甲醇氨（95: 5)溶離，獲得5-{[ 1-(2-第三丁氧基 乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮（2.88克，83% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 364.3 (M + H)+。 b) 5-{[l-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-氟喳唑啉 -4(3H)-酮（5.45毫克，1.5毫莫耳）於無水二甘醇二甲醚（15毫 升）中與3-(4-曱基哌啡-1-基）丙-1-醇（474毫克，3毫莫耳）在 第三丁醇鉀（11.77克，10毫莫耳）存在下，在100°C反應4小 時。反應混合物以二氯甲烷（1 0毫升）及水（10毫升）稀釋及 調整pH至7.7。混合物以二氯甲烷萃取數次及有機相乾燥 (硫酸鎂），蒸發及殘留物藉矽膠層析。以二氯甲烷：甲醇 氨（9:1)溶離，獲得5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧 基} - 7- [3-(4-曱基哌畊-1-基）丙氧基p奎唑啉-4(3H)-酮（411 毫克，55%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.89 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 502.4 (M + H)+。 -203 - 1335818 (199) c) 5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲 基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉- 4(3H)-酮（400毫克，0_8毫莫耳） 於二氯乙烷（8毫升）中與三苯膦（420毫克，1.6毫莫耳）及四 氯化碳（0.78毫升，8毫莫耳）在7(TC反應1.5小時。蒸發溶 劑，殘留物溶於異丙醇（8毫升）及與（3 -胺基-1Η - ?比°坐-5 -基） 乙酸（124毫克，0.88毫莫耳）在80°C及氬氣中反應2小時。蒸 發溶劑及殘留物藉製備性LCMS純化，獲得[3-({5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌畊-1-基） 丙氧基]喳唑-林-4-基}胺基）-1H-吡唑-5-基]乙酸（270毫克， 54%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 8.99 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08-5.38 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.29-3.95 (m, 21H), 3.22 (t, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.20 (m, 9H): MS ( + ve ESI): 625.3 (M + H)+。 d) [3-({5-{[l-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧 基卜7-[3-(4-曱基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4-基}胺 基）-1Η-吡唑-5-基]乙酸（140毫克，0.22毫莫耳）於二甲基甲 醯胺（1毫升）中在1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽（48毫克，0.25毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（27毫 克，0.24毫莫耳）存在下，與3-氟苯胺（24微升，0.25毫莫耳） 在50°C反應45分鐘。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化。 以二氯甲烷：曱醇（97:3)接著以二氯曱烷：曱醇氨（95: 5)溶 離，獲得2-[3-({5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧 基} _7_ [3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧基]喹唑啉-4-基}胺 -204- 1335818
(200) 基）-1Η-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基）乙醯胺（109毫克，58%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6): 10.44 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 12H), 2.17 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 718.1 (M + H)+。 實例138-表6中化合物138-Ν-Π -氟苯基）-2-「5-Π7-甲氣某 -5-[Π -甲基喊唉-4-基）氧基1卩杳峻。林-4-基}胺基）-1Η-叶b峻 -3-基1乙醯胺之製備 [5-({7-甲氧基- 5-[(l -甲基哌啶-4-基）氧基]喹唑啉-4-基} 胺基）-1H-吡唑-3-基]乙酸（95毫克，0.2毫莫耳）於二氣甲烷 (1毫升）中，在1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽（46毫克，0.24毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（24毫克， 0.22毫莫耳）存在下，與3 -氟苯胺（21微升，0.22毫莫耳）在60 °C反應2.5小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化。以 二氯甲烷接著增加極性至二氯甲烷：甲醇氨（9: 1)溶離，獲 得表6化合物138(30毫克，30%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H): MS (+ve ESI): 506.2 (M + H)+。 作為起始物之[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基）氧基] - 205 - 1335818 (201) 觀爾:賴 喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-3-基]乙酸如下製備： a) 3,5-二甲氧基苯胺鹽酸鹽（80.21克，0.424莫耳）小心添加 至草醯氯（136毫升，1.56莫耳）中及溶液加熱回流3小時。 溶液冷卻及真空濃縮。於殘留物中添加甲醇（300毫升）及 混合物加熱回流1小時。反應冷卻及過濾所得沉澱及以甲 醇洗滌，獲得黃色固體之4,6-二甲氧基啕哚滿二酮（40.4 克，46%): 'H-NMR (DMSO d6): 10.86 (br s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.86 (s，3H)，3.83 (s，3H)。 b) 4,6-二甲氧基啕哚滿二酮（5.00克，24.0毫莫耳）在75°C溶 於33%(w/v)氫氧化鋼水溶液（42毫升）中。於溶液中於30分 鐘内滴加過氧化氫（30%，8毫升）。反應在75°C攪拌1小時 接著冷卻至室溫。添加冰，及反應混合物以濃鹽酸酸化至 pH 1。過濾所得沉澱，以水洗滌及真空乾燥獲得淡黃色固 體之2-胺基- 4,6-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽（3.3克，59%產率）： !H-NMR (DMSO d6): 5.92 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H): MS (+ve ESI): 198 (M + H)+。 c) 硫酸二甲酯（1.04毫升，11.0毫莫耳）在0°C滴加至碳酸鉀 (3.34克，24.2毫莫耳）及2-胺基-4,6-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 (2.56克，11.0毫莫耳）之二甲基甲醯胺（70毫升）溶液中。反 應攪拌1小時，接著倒入水中。過濾所得沉澱，以水洗滌 及真空乾燥。濾液以乙酸乙酯萃取及合併之有機萃取液乾 燥（硫酸鎂）及真空濃縮。合併之固體真空乾燥，獲得黃色 -206- 1335818
(202) 結晶固體之2-胺基- 4,6-二甲氧基苯甲酸甲酯（1.8克，77%產 率）： !H-NMR (DMSO d6): 6.13 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.68 (s，3H)，3.67 (s，3H)，3.66 (s，3H)。 d) 2-胺基-4,6-二甲氧基苯甲酸甲酯（600毫克，2.8毫莫耳） 及曱脒乙酸鹽（650毫克，6.3毫莫耳）之2-甲氧基乙醇（7毫升） 溶液在12 0 °C加熱1 6小時。反應冷卻，真空濃縮及殘留物 以甲醇分散，獲得褐色固體之5,7-二甲氧基- 3,4-二氫喹唑 啉- 4(3H)-酮（290毫克，58%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 11.62 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.80 (s，3H): MS ( + ve ESI): 207 (M + H)+。 e) 溴化鎂（3.83克，20.8毫莫耳）小心添加至5,7-二曱氧基 -3,4-二氫喳唑啉-4(3H)-酮（4.29克，20.8毫莫耳）之吡啶（60 毫升）中及溶液回流加熱1小時。反應混合物冷卻，真空濃 縮及殘留物以水分散及過濾獲得灰白色固體之7-甲氧基 喳唑啉-4,5-二醇（3.72克，93%產率）： MS( + ev ESI): 193(M+H)+。 f) 氫化鈉（60毫克，1.49毫莫耳）在5分鐘内逐次於0°C添加 至7-曱氧基喳唑啉-4,5-二醇（260毫克，1.35毫莫耳）之二曱 基曱醯胺（2毫升）中。於1 5分鐘内滴加三甲基乙酸氯甲酯 (200微升，1.36毫莫耳）獲得透明橘色溶液。反應混合物溫 至周圍溫度及再攪拌18小時。藉tic發現反應不完全，因此 反應冷卻至0°C及添加氫化鈉（10毫克，0.25毫莫耳）接著添 -207 - 1335818 (203) 加三甲基乙酸氣甲酯（26微升，0.18毫莫耳）。在周圍溫度 攪拌1小時後反應完全。反應混合物真空濃縮及藉矽膠層 析純化，以2-10%甲醇之二氯甲烷溶離，獲得乳色固體之 三甲基乙酸（5-羥基-7-曱氧基-4-氧代喹唑啉- 3(4H)-基）甲 基酯（170毫克，41%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 11.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.11 (s, 9H): MS (+ve ESI): 305 (M + H)+。 g) 三甲基乙酸（5-羥基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基） 曱基酯（500毫克，1.63毫莫耳）、4-羥基-N-甲基哌啶（280毫 克，2.45毫莫耳）及三苯膦（640毫克，2·45毫莫耳）在氮氣中 及在0°C溶於無水二氯甲烷（8毫升）。以5分鐘滴加偶氮二 羧酸二-第三丁酯（560毫克，2.45毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升） 溶液及所得黃色溶液溫至周圍溫度及攪拌1 8小時。依上述 相同順序在相同反應條件下再添加一當量所有試劑及在 周圍溫度再攪拌12小時。反應混合物真空濃縮及殘留物藉 矽膠層析純化，以2- 8%甲醇之二氣甲烷溶離，獲得乳色固 體之三甲基乙酸（7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基）氧基）-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基）甲基酯（370毫克，56%產率）： ]H-NMR (DMSO d6): 8.16 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.11 (s, 9H): MS (+ve ESI): 405 (M + H)+。 h) 7.ON氨之曱醇（25毫升）添加至三曱基乙酸（7-甲氧基 -208 - 1335818 (204) -5-((1-甲基哌啶-4-基）氧基）-4-氧代喹唑啉- 3(4H)-基）甲基 酯（370毫克，0.92毫莫耳）中及溶液在周圍溫度攪拌18小 時。反應混合物真空濃縮，獲得油，其以乙醚分散獲得橘 色固體，藉抽氣過濾收集及真空乾燥，獲得7-甲氧基 -5-(( 1-甲基哌啶-4-基）氧基）喳唑啉- 4(3H)-酮（200毫克，75% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H): MS ( + ve ESI): 290 (M + H)+。 i) 7-甲氧基- 5-(( 1-曱基哌啶-4-基）氧基）喳唑啉-4(3H) -酮 (3.00克，10.4毫莫耳）及二異丙基乙基胺（5毫升）之二氯曱 烷（300毫升）溶液在周圍溫度在氮氣中攪拌。添加磷醯氯 (10毫升）及所得橘色溶液回流加熱20小時。反應混合液接 著冷卻至周圍溫度及真空濃縮。藉與曱苯共沸移除殘留之 磷酿氯，獲得橘色油之粗產物。藉/夕膠層析純化，以5% 三乙胺之二氯甲烷溶離，獲得橘色固體，其在乙腈中分散 進一步純化，接著真空乾燥獲得淡黃色非晶型固體之4-氯-5-(N-曱基哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基喳唑啉（2.4克，75% 產率）： *H-NMR (CDC13) 8.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 308, 3 10 (M + H)+。 -209 - 1335818
(205) j) 4-氯-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基喹唑啉（307毫 克，0_85毫莫耳）與（3-胺基-1H-吡唑-5-基）乙酸（132毫克， 0.93毫莫耳）在二甲基乙醯胺（3毫升）及鹽酸之二嘮烷（4.0 N 溶液，4 6 7微升）中在9 0 °C縮合1小時。蒸發溶劑及殘留油以 乙醇：乙醚分散，獲得褐色固體之[5-({7-甲氧基- 5-[(l-甲基 哌啶-4-基）氧基]喹唑啉-4-基}胺基）-1H-吡唑-3-基]乙酸 (320毫克，78%產率）： ^-NMR (DMSO d6): 8.88 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.05-5.45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.10-3.60 (ra, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2.50 (m, 4H): MS ( + ve ESI): 413.2 (M + H)+。 實例139-表6中化合物139-N-(2.3-二氣笨基）-2-I3-K5.7-二 曱氣基g套唑啉-4-基）胺基1 - 1 H-吡唑-5-基丨乙醯胺之製備 類似實例137d所述之反應，但以{3-[(5,7-二甲氧基喳唑 啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（165毫克，0.5毫莫耳）及 2,3-二氟苯胺（70微升，0.6毫莫耳）起始，在50°C反應10小 時，獲得表6化合物139(30毫克，14%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H): MS ( + ve ESI): 441.0 (M + H)+。 作為起始物之{3-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙酸如下製備： a) 類似實例137c所述之反應，但以5,7-二曱氧基喳唑啉 -210- 1335818
(206) -4(3H)-酮（618毫克’ 3毫莫耳-參見專利w〇 0194341)起始， 獲得{3-[(5,7-二甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-111-吡唑_5_基} 乙酸（913毫克，92%產率）： ^-NMR (DMSO d6)： 10.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6 96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)： MS (+ve ESI): 330_1 (M + H)+。 ^JL140-表6中化合物140- 2-Π- Π5.7-雙（2-甲i其乙負u 邊^啉-4-基1胺基吡唑-5-基）-N-(2,3-二葡^笨某、 Κ製備 磷醯氯（51微升，0.55毫莫耳）之二氯曱烷（0.5毫升）溶液 在〇°C緩慢添加至（3-{[5,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喳唑琳_4_ 基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙酸（209毫克，0.5毫莫耳）及2,3_ 二氟苯胺（61微升，0.6毫莫耳）之吡啶（2毫升）溶液中。混合 物在周圍溫度攪拌6小時。接著添加冰至〇°C之反應混合物 中，及蒸發溶劑。粗產物藉製備性LCMS純化’獲得表6化 合物140(26毫克，1〇%產率）： 'H-NMR (DMSO d6)： 10.22 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)} 7.71 (t，1H)，7.14-7.23 (m，1H)，7.18 (s，1H)，6.86 (s，1H)，6·79 (s，1H)， 6.74 (s，ih)，4.40 (s，2H)，4.24 (t，2H)，3.84 (s，4H)，3.71 (t，2H)， 3·42 (s，3H)，3.33 (s，3H): MS 〇Ve ESI): 529_1 (M + H)+。 作為起始物之（3-{[5,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4_基] 胺基}-1Η-ρ比峻-5-基）乙酸如下製備： a) 5,7-二氣ρ奎咬淋-4(311)-1同（728當克’ 4晕旲耳）之二甘醇 -211 - 1335818
(207) 二甲醚（15毫升）及第三丁醇鉀（4.48克，32毫莫耳）中在110 °C與2-甲氧基乙醇（2.52毫升，32毫莫耳）反應1小時。混合 物冷卻及藉矽膠層析純化。以二氯甲烷：甲醇（96:4)接著增 加極性至二氯甲烷：甲醇氨（95: 5)溶離，獲得5,7-雙（2-甲氧 基乙氧基）喳唑啉-4(3H)-酮（982毫克，99%產率）： ^-NMR (DMSO d6): 11.71 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 295.1 (M + H)+。 b)類似實例137c所述之反應，但以5,7-雙（2-曱氧基乙氧基） 喳唑啉- 4(3H)-酮（648毫克，2.2毫莫耳）起始，獲得褐色固 體之（3-{[5,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-叶匕11 生-5-基）乙酸（632毫克，68%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)} 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 418.1 (M + H)+。 實例141-表6中化合物141-N-(2,3-二氟笨基）-2-(3-Π 5-異丙 氣基- 7-(2-甲氣基乙氣基V奎唑啉-4-某1胺基丨-1H-吡唑- 5-基）乙醯胺之製備 類似實例140所述之反應，但以（3- { [5-異丙氧基-7-(2-甲 氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]胺基} - 1H-吡唑-5-基）乙酸（230毫 克，0.5毫莫耳）起始，獲得褐色固體之表6化合物141 (68毫 克，3 1 %產率）： -212- 1335818 (208) ^-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 513.16 (M + H)+。 作為起始物之（3 - {[5-異丙氧基- 7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉-4-基]胺基} - 1H-吡唑-5-基）乙酸如下製備： a) 5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮（2.73克，15毫莫耳）之二甲基甲 醯胺（20毫升）與異丙醇（1.26毫升，16.4毫莫耳）及氫化鈉（1.8 克，45毫莫耳）在0°C及氬氣中反應。混合物在周圍溫度攪 拌14小時，以乙酸酸化及濃縮。殘留物以水洗條及乾燥， 獲得褐色固體之7-氟-5-異丙氧基喳唑啉-4(3H) -酮（3.17 克，95%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 11.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 223.1 (M + H)+。 b) 類似實例137b所述之反應，但以7-氟-5-異丙氧基喳唑啉 -4(3H)-酮（444毫克，2毫莫耳）及2-甲氧基乙醇（0.32毫升， 4.06毫莫耳）起始及在120°C加熱1.5小時，獲得褐色固體之 5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4(311)-酮（155毫 克，28%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H): -213 - 1335818
(209) MS (+ve ESI): 279.2 (M + H)+。 c)類似實例137c所述之反應，但以5-異丙氧基- 7-(2-甲氧 基乙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮（935毫克，3.36毫莫耳）起始，獲 得褐色固體之（3-{[5-異丙氧基- 7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙酸（1.0克，74%產率）·· *H-NMR (DMSO d6): 11.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 402.1 (M + H)+。 實例142-表6中化合物142-N-(3 -氤苯某）-2-(3- Π 5-異丙氳基 -7- (2-甲氣基乙氣某）崦唑啉-4-基1胺某丨-1H-吡唑-5-基）乙 醯胺之製備 類似實例140所述之反應，但以（3- { [5-異丙氧基-7-(2-甲 氧基乙氧基）喳唑啉-4-基]胺基} - 1H-吡唑-5-基）乙酸（308毫 克，0.7毫莫耳）及3-氟苯胺（81微升，0.84毫莫耳）起始，獲 得表6化合物142(62毫克，18%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 10.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 495.1 (M + H)+。 實例143-表6中化合物143-N-(3-氟苽某）-2-(3-K 5-{「1-〔2-羥 基乙基）哌啶-4-某1氳基丨-7-甲氳某峰唑啉-4-基）胺基1 - 1H-吡唑-5-基ί乙醯胺之製備 -214- 1335818
(210) 類似實例137所述之反應，但以2- {3-[(5- {[1-(2-第三丁氧 基乙基）哌啶-4-基]氧基} - 7-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-1(3-氟苯基）乙醯胺（39毫克，0.066毫莫耳）起 始，獲得表6化合物143(26毫克，74%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.10-5.35 (s, 0.5H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H): MS ( + ve ESI): 536.1 (M + H)+。 作為起始物之2-{3-[(5-{[ 1-( 2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基] 氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺如下製備： a) 類似實例137b所述之反應，但以5-{[1-(2-第三丁氧基乙 基）哌啶-4-基]氧基} - 7-氟喹唑啉- 4(3H)-酮（363毫克，1毫莫 耳）及甲醇（1 62微升，4毫莫耳）起始，在11 0°C反應2小時， 獲得5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基 喹唑啉-4(3H)-酮（237毫克，63%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 11.64 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 376.2 (M + H)+。 b) 類似實例137c所述之反應，但以5-{[1-(2-第三丁氧基乙 基）哌啶-4-基]氧基} - 7-曱氧基喳唑啉- 4(3H)-酮（458毫克， -215 - 1335818 (211) 1.22毫莫耳）起始及加熱4小時，獲得褐色固體之 {3-[(5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（386毫克，63%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6): 8.97 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.10-5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H): MS ( + ve ESI): 499.1 (M + H)+。 c)類似實例137d所述之反應，但以{3-[(5- {[1-(2-第三丁氧 基乙基）哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙酸（250毫克，0.5毫莫耳）起始及加熱4小時， 獲得黃色固體之2-{3-[(5-{[1-(2-第三丁氧基乙基）哌啶- 4-基]氧基}-7-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-化（3-氟苯基）乙醯胺（44毫克，15%產率）： *H-NMR (DMSO d6): 12.36 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 2H)S 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 9H): MS ( + ve ESI): 592.2 (M + H)+。 實例144-表6中化合物144- 2- (3-「（5.7-二甲氣基崦唑啉- 4-基）胺某1-1H-毗唑-5-基丨-N-η-氟笨某）乙醯胺之製備 類似實例140所述之反應，但以{3-[(5,7-二甲氧基喳唑啉 -216- 1335818
(212) -4-基）胺基]-lH-p比唑-5-基}乙酸（230毫克，0.70毫莫耳）及3-氟苯胺（81微升，0.84毫莫耳）起始，獲得淡橘色固體之表6 化合物144(43毫克，15%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H):
MS ( + ve ESI): 423 (M + H)+。 實例145-表6中化合物145- 2-(3- {「5.7-雙（2-甲氧基乙氣基） 唓唑啉-4-某1胺基丨-1H-吡唑-5-基）-N-门-氟笨某）乙醯胺之 製備 類似實例140所述之反應，但以（3- {[5,7-雙（2-甲氧基乙 氧基）喳唑啉-4-基]胺基} -1H-吡唑-5 -基）乙酸（222毫克， 0.70毫莫耳）及3-氟苯胺（81微升，0.84毫莫耳）起始，獲得褐 色固體之表6化合物145( 108毫克，30%產率）：
'H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H): MS (+ve ESI): 511.1 (M + H)+。 實例146-表7中化合物146-Ν-Π -氟苯基）-3-Κ7-Π-「〔2-羥基 乙基異丁基）胺基1丙氣基i-β-甲氣基口奎口坐琳-4-基）胺 基卜1Η-吡唑-5-耧醯胺之製備 類似實例7所述之反應，但以2-(異丁基胺基）乙醇（11 0毫 -217- 1335818
(213) 克，0.94毫莫耳）及3-{[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺基}-N-(3-氟苯基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺（120毫克，0.23 毫莫耳）在碘化鉀（78毫克，0.47毫莫耳）存在下起始，及加 熱3小時，獲得褐色固體之表7化合物146 (96毫克，73%產 率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.04 (s5 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H): MS ( + ve ESI): 552.2 (M + H)+。 作為起始物之3- {[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基] 胺基} -N-(3-氟苯基）-1H-吡唑-5-羧醯胺如下製備： a) 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸（1克，6.36毫莫耳）於二甲基曱醯 胺（10毫升）中在1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽 酸鹽（1.34克，7毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（778毫克，7 毫莫耳）存在下，在40°C與3-氟苯胺（673微升，7毫莫耳）反 應1.5小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠層析純化。以二氯 曱烷：甲醇（99:1)接著（97:3)溶離，獲得N-(3-氟苯基）-3-硝基 -1H-吡唑-5-羧醯胺（668毫克，42%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H)，7.01 (m，1H)。 b) N-(3-氟苯基）-3-硝基-1H-吡唑-5-羧醯胺（100毫克，0.4毫 莫耳）於乙酸乙酯：乙醇（10:4)中與二氧化鈀（10毫克）在氫 氣壓（70psi)攪拌3小時。濾除觸媒及真空蒸發溶劑，獲得 -218- 1335818
(214) 3- 胺基-N-(3-氟苯基）-1Η-毗唑-5-羧酷胺（65毫克，73%產 率）： ^-NMR (DMSO d6): 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)： MS ( + ve ESI): 221.2 (M + H)+。 c) 3-胺基-N-(3-氟苯基比唑_5-複酿胺（153毫克’ 0·69 毫莫耳）於二甲基乙醯胺（1.8毫升）及HC1之二11号娱* (4M於二 哼烷溶液，174微升，0.69毫莫耳）中與4_氯-Ή-氣丙氧 基）-6-曱氧基喹唑啉（200毫克’ 〇·69毫莫耳）在90°C反應1.5 小時。添加二氯甲烷（35毫升）至冷卻之反應混合物中，及 過濾回收固體，以二氣甲烷洗滌及乾燥’獲得3-{[7-(3-氯 丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺基}-N-(3-氟苯基）-1Η-吡 唑-5-羧醯胺（286毫克，81%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (t, 2H): MS ( + ve ESI): 471.0 (M + H)+。 4- 氯- 7-(3 -氯丙氧基）_6-甲氧基喹唑啉本身如下製備： d) 2-胺基-4-芊氧基-5-甲氧基芊醯胺（1〇克，〇.〇4毫莫耳）（依 據醫藥化學期刊1977, 20, 146- 149所述製備）及金氏試劑（7.4 克，0_05莫耳）而二噚烷（1〇0毫升）中加熱回流攪拌24小時。 於反應混合物中添加乙酸鈉（3.〇2克，〇 〇37莫耳）及乙酸 (1.65毫升’ 0.029莫耳）及再加熱3小時。蒸發移除溶劑，於 殘留物中添加水，過濾收集固體，以水洗滌及乾燥。 -219- (215) (215)1335818
酸再結晶，獲得白色固體之7 -芊g A 下乳基-6-甲氧基_3 4_二 唑啉-4-酮（8.7克，84%產率）。 ’ 見吃 e) 三甲基乙酸氯甲醋（225毫升，15 失斗）/罔加至6_甲惫其 7-苄氧基喳唑啉-4-酮（400克，1 7^ 142旲耳）及碳酸鉀（7 5.67莫耳）之二甲基乙醯胺（5500毫弁、' .日人 υ毛升）又混合物中。 熱至90°C歷時4小時。反應冷卻；5 ▽邻及過濾移除無機鹽。 真空濃縮獲得粗製之2-[7-(午s Α 慮 u κ 乳基）_6-甲氧基·4·氧代 -3 ( 4Η) - 查吐°林基]乙敗第三丁酿ς Α^ + Ό62 克，100% 產率）. Ή-NMR (DMSO d6)： 8.33 (s, 1H), 7.3〇.? · • 〇 (m，6H)，7.25 (s 1H) 5_90 (s，2H)，5.25 (s，2H), 3.88 (s 3m , )， K 5 iH), 1.10 (s, 9H): MS (+ve ESI): 397 (M + H)+。 f) 10%赵/碳（56克，53毫莫耳）在周園溫度添加至 — 基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)H林基]乙酸 二 克，1.42毫莫荨）之二甲基乙醯胺〇 (562 、私（3500毫升）溶液中及在 氣壓（1巴）攪拌3小時。反應經矽# 風 7深土墊過濾及真空苯發玄 劑。殘留固體溶於20%甲醇之_ & 、* <一乳甲烷中及通過矽膠教。 真空蒸發溶劑接著以甲醇分畨 ^ " 刀政’獲得2_[7-羥基_6_甲氧其 -4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸m ^ 土 二丁酯（1 88克，43%產率）： H-NMR (DMSO d6): 8_25 (s，ιΗ) 7 λ 7-45(s, 1Η), 6.97 (s51H), 5.85 (S 2H)，4.04 (s，1H)，3.87 (S，3H)，ΐ·1() (s’ 9h) ， MS (+ve ESI): 307 (M + H)+。 g) 2-[7-羥基-6-曱氧基-4-氧代^ ' -3(4H)-峻咬淋基]乙酸第三 丁酯（100克，0.327莫耳）、3_溴丑p — 〜兩每（49.3克’ 0.355莫耳）及 碳酸鉀（133克，0.967莫耳）於二田# ， _ 、 甲基甲酿胺（5 0 0毫升）之混 -220- 1335818
(216) 合物在80°C攪拌20小時。反應冷卻及真空濃縮至四分之一 體積。殘留物倒入冰/水（1 500毫升）中及抽氣過濾收集所得 固體。自乙醇結晶純化，獲得粗製褐色固體之2-[7-(3-羥 基丙氧基）-6·甲氧基-4-氧代- 3(4H)-喹唑啉基]乙酸第三丁 酯（33.8克，41%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m, 5H), 2.08 (t, 2H), 1.12 (s, 9H):
MS ( + ve ESI): 365 (M + H)+。 h) 氫氧化鈉水溶液（100毫升，0.2莫耳）添加至2-[7-(3-羥基 丙氧基）-6-甲氧基-4-氧代- 3(4H)-喳唑啉基]乙酸第三丁酯 (33.8克，93毫莫耳）之甲醇（300毫升）溶液中，及溶液加熱 回流1小時。真空蒸除甲醇，及殘留物以鹽酸水溶液酸化， 添加碳酸氫#3及抽氣過遽收集固體。以水洗務及乾燥獲得 7 - (3 -羥基丙氧基）-6 -曱氧基-4 -喹唑啉酮（2 6克，9 5 %產 率）：
*H-NMR (DMSO d6): 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 1.90 (t, 2H): MS (+ve ESI): 251 (M + H)+。 i) 7-(3-羥基丙氧基）-6-甲氧基-4-喹唑啉酮（25克，100毫莫 耳）緩慢添加至二甲基曱醯胺（1毫升）之亞硫醯氯（250毫升） 溶液中。混合物加熱回流4小時，接著冷卻及真空蒸發溶 劑。殘留物溶於二氣甲燒·及以碳酸氫釣水溶液、食鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥及蒸發。分散及藉抽氣過濾收集固體， 獲得黃色固體之4-氯-6-曱氧基-7-(3-氯丙氧基）喹唑啉 -221 1335818
(217) (19.5 克，68%產率）： 'H-NMR (CDC13)： 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 287 (M + H)+。 實例 147-表 7 中化合物 147-N-(2,3-二氟苯基）-3-「（7-{3-K2-羥某乙某U異丁某）胺基1丙氫某卜6-甲氫某唓唑啉-4-某） 胺基1 - 1H-峨唑-5-幾醯胺之製備 類似實例146所述之反應，但以3- {[7-(3-氯丙氧基）-6-甲 氧基喳唑啉-4-基]胺基} -N-(2,3-二氟苯基）-1Η-吡唑-5-羧 醯胺（120毫克，0.23毫莫耳）起始，獲得表7化合物147 (59 毫克，45%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H): MS ( + ve ESI): 570.2 (M + H)+。 作為起始物之3 - {[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基] 胺基} - N-(2,3-二氟苯基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺如下製備： a) 類似實例146a所述之反應，但以2,3-二氟苯胺（212微升， 2.1毫莫耳）起始，獲得N-(2,3-二氟苯基）-3-硝基-1H-吡唑- 5-羧醯胺（230毫克，45%產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m，1H)。 b) 類似實例146b所述之反應，但以N-(2,3-二氟苯基）-3-硝 -222 - 1335818 (218) 基-1H-吡唑-5-羧醯胺（200毫克，0.74毫莫耳）起始，獲得3-胺基-N-(2,3-二氟苯基）-1Η-被唑-5-羧醯胺（161毫克，91% 產率）： 'H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s，1H)，5.28 (s，2H)。 c)類似實例146c所述之反應，但以3-胺基-N-(2,3-二氟苯 基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺（124毫克，0·52毫莫耳）起始，獲得 3-{[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺基}-Ν-(2,3-二氟苯基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺（246毫克，89%產率）： 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H): MS (+ve ESI): 489.0 (M + H)+。 -223 ^

Claims (1)

  1. 1335818 第091137139號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年12月） 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物或其鹽、酯或醯胺，
    R5
    (I) 其中： X為NR6其中R6為氫或Cw烷基； R5為式（a)或（b)之基：
    其中*表示鍵結至式（I)之X基之點； 硝基、三 R1、R2、R3、R4係獨立選自氫、鹵基、氰基、 氟甲基、Cu烷基、-NR7R8或-X1!^9 ; R7及R8獨立為氫或CN3烷基； X1 為-0-或-S-; 1335818
    R9係選自下列基： 1)氫或可為未取代或可經一或多個選自羥基、氟或胺 基之基取代之（^_5烷基； 3) Cu烷基 X3R20(其中 X3代表-0-、-S-或-NR25-(其中 R25 代表氫、Cw烷基或Ci_3烷氧基C2_3烷基）及R2Q代表氫、 Ci.3烷基、環戊基或環己基，該烷基可帶有1或2個 選自氧代基、羥基、鹵基及Cm烷氧基之取代基，及該 環狀基可帶有1或2個選自氧代基、羥基、鹵基、Cp4 烷基、Cw羥基烷基及Cw烷氧基之取代基）； 4) (^.5烷基XWm烷基X5R26(其中X4及X5可相同或不同且 各為-0-、-S-或-NR31-(其中R31代表氫、Cw烷基或Cw 烷氧基C2_3烷基）及R26代表氫或Cw烷基）； 5) R32(其中R32為含1或2個獨立選自0、S及N之雜原予之 5-或6-員飽和雜環基（經碳或氮鍵結），該雜環基可帶有 1或2個選自氧代基、羥基、鹵基、Cw烷基、Cw羥基 烷基、Cw烷氧基及Cw烷氧基Cw烷基之取代基）； 6) Cw烷基R32(其中R32如前述定義）； .9) R33(其中R33代表吡啶酮基或含有1、2或3個選自0、N 及S之雜原子之5-或6-員芳族雜環基（經碳或氮鍵結）， 該吡啶酮基或芳族雜環基可在可供使用之碳原子上帶 有高達5個選自下列之取代基：羥基、鹵基、胺基、Cm -2- 烷基、Ci.4烷氧基、Cw羥基烷基、Cj.4胺基烷基、Cw 烷基胺基、Cm羥基烷氧基、三氟甲基及氰基）； 10) C!-5烷基R33(其中R33如前述定義）； 13) Cw烷基X6R33(其中X6代表-NR42-(其中R42代表氫、 烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R33如前述定義）； 16) Cu烷基Xkw烷基R33(其中X9代表-NR57-(其中R57 代表氫、Cw烷基或Cw烷氧基C2_3烷基）及R33如前述定 義）， 17) Cu烷基Xku烷基R32(其中X9及R32如前述定義）； 18) 視情況經1、2或3個鹵基取代之Cu烷基； 19) Cw烷基烷基XnR9。（其中X10及X11可相同或不 同且各為-0-、-S-或-NR95-(其中R95代表Cu烷基、Cu 烷基（經1、2或3個鹵基、（:烷基或Cw烷氧基取代（且 其中有2個Ci.4烷氧基時，該烷氧基之Cw烷基可形成具 有2個氧原子之5-或6_員飽和雜環基））、C2_5晞基、C2_5 炔基、C3.6環烷基（視情況經鹵基、羥基、Cw烷基或¢^.4 羥基烷基取代）、C3_6環烷基Cw烷基（視情況經鹵基、 羥基、CU3烷基或Cw羥基烷基取代）或Cw烷氧基C2_3 烷基）及R9G代表氫或Cu3烷基）； 20) (：3_6環烷基； 21) R96(其中R96為含1或2個獨立選自0、S及N之雜原予 1335818
    之飽和或不飽和5-或6-員雜環基（經碳或氮鍵結），該雜 環基可帶有1或2個選自Cw羥基烷基、Ci.4烷基、羥基 及Cm烷氧基（^_4烷基之取代基）； 22) Cw烷基R96(其中R96如前述定義）； 及其中： R6°為氫、硝基、鹵基、氧代基或（：^烷基； R61為次式（k)之基： /(CR/R/^'/V (k) 其中： p為0或1 ; q為1 ; 1^及R!"獨立為氫或Ch烷基； T為 C = 0 ; V為 N(R63)R64 ; R63為-(CH2)q.R7()或芳基或雜芳基，後兩個基可視情況經 1或2個獨立選自鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟曱 基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟曱基、二氟甲氧 基及氰基之取代基取代； R64為氫或Cw烷基； 1335818
    q'為0或1 ; R70為-K-J ; Κ為化學鍵； J為芳基或雜芳基，該兩基視情況經1、2或3個獨立選 自鹵基、Cw烷基、C3.4環烷基、C3.4環烷基Cw烷基、 氰基及Ch烷氧基之取代基取代；及R62為氫、鹵基或 C 1. 3烧基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、酯或醯胺，其 中R6G及R62均為氫。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R63為視情況經1或2個獨立選自鹵基、（^_4烷基、 烧氧基、三敗甲基、三氣甲氧基、經基、硝基、二I 曱基、二氟甲氧基及氰基之取代基取代之芳基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中J為視情況經1或2個鹵基取代之苯基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R61為-CH2-CONR64-J及其中J為視情況經1或2個鹵基 取代之苯基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中X為NH。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、酯或醯胺，其 係為式（IB)化合物或其鹽、酯或醢胺，
    1335818
    (IB) 其中Ar為啕唑或吡啶（視情況經甲基取代）或芳基（視情 況經1或2個獨立選自鹵基、甲氧基、三氟曱基、羥基、 硝基、氰基及二氟曱氧基之取代基取代），及R1、R2、 R3、R4如申請專利範圍第1項之定義。 8. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R9為選自如申請專利範圍第1項定 義之群組 1)、3)、4)、5)、6)、9)、18)、19)、20)及 22) 之基。 9. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R9為氫、C3.6環烷基、-(^.5烷基-O-Cw 烷基或含1或2個獨立選自O、S或N之雜原子之5-或6-員 飽和雜環基（經碳或氮鍵結），該雜環基視情況經C!.4烷 基取代或R9為含卜2或3個雜原子之5-或6-員芳族雜環基 (經碳或氮鍵結）或R9為-Cu烷基R32、-Cu烷基R96、Cu 烷基（視情況經鹵基取代）、-Cu烷基-OR20、-Cu烷基
    1335818 -NHR20 ' -CU5'^ 1. -N(Ci.3^, ^ )-R20 ' -C,.5^ & -NH-Ci.5 烷基-OH、-Cu烷基-N(C丨-3烷基）-Cw烷基-OH及-C丨-5烷 基-NR^-Cu烷基-OH及其中R32、R96、R20及R95如申請專 利範圍第1項之定義。 10. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R4為氫。 11. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R2為氫、鹵基或-XiR9，其中X1為 -0-及R9為如申請專利範圍第1項定義之1)之基。 12. 如申請專利範圍第1 1項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R2為氫或曱氧基。 13. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R1為氫或-X1!^9。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中X1為-0-及R9為如中請專利範圍第1項定義之1)、 3)、5)、9)或 20)之基。 15. 如申請專利範圍第1 4項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R1為氫或-X1!?·9,其中X1為-0-及R9為氫、Cu烷基、 C3.6環烷基、-Ci_5烷基-O-Cw烷基或含1或2個獨立選自 Ο、S或N之雜原子之5-或6-員飽和雜環基（經碳或氮鍵 結），該雜環基視情況經烷基取代。
    1335818 16. 如申請專利範圍第1 5項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R1為氫、曱氧基、N-(CN5烷基）吡啶-4-基氧基、丙 -2-基氧基或曱氧基乙氧基。 17. 如申請專利範圍第1 6項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R1為氫。 18. 如申請專利範圍第1、2及7項中任一項之化合物或其 鹽、酯或醯胺，其中R3為-Xj9。 19. 如申請專利範圍第1 8項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R3為-X1〆，其中X1為-Ο-及R9為如申請專利範圍第 1項定義之 3)、4)、6)、18)、19)或 22)基。 20. 如申請專利範圍第1 9項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R3為-XiR9，其中X1為-0-及R9為-Cu烷基Rn'-Cu 烷基R96、Cu烷基（視情況經鹵基取代）、-Cm烷基 -OR20、-C, —5烷基-NHR20、-Cu烷基-ΝΑ —3烷基）-R20、-Cw 烷基-NH-Cu烷基-OH、-Cu烷基-IvKCu烷基）-Ci.5烷基 -OH及-Cm烷基-NR^-Cu烷基-OH。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 其中R3為-Xj9，其中X1為-0-及R9為-Cu烷基R32(其中 R32為吡咯啶基、哌啶基或哌畊基，其各自視情況經羥 基、羥基曱基、2-羥基乙基、曱基或2-(第三-丁氧基） 乙基取代）、-Cu烷基-NHR2Q、-Cu烷基-NH-Cw烷基 22.
    '〇H \ 、-Cw炫基-N(Cu3烷基）-Cl 5烷基_〇H及-Ci.5烷基 NR95_Ci 5烷基 _〇H。 清專利範圍第1 8項之化合物或其鹽、酯或醯胺， 、R為3_嗎啉基丙氧基、3-氣丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-&基乙基）胺基]丙氧基、3_(2_羥基曱基吡咯啶-丨_基）丙 好 3_(派咬-1-基）丙氧基、3-(?比洛咬-1-基）丙氧基、 [N-(2-經基乙基）胺基]丙氧基、3_[ν·(2羥基-^•二甲 土）胺基]丙氧基、3-[Ν-甲基- Ν-(2-羥基乙基）胺基] 丙氧基、3-[Ν-(1-羥基曱基· 2_曱基丙基）胺基]丙氧基、 (4曱基哌喑-1_基）丙氧基、3-[Ν-(2-羥基-1-甲基乙基） 胺基]丙氧基' 3 [ν_(4•羥基丁基）胺基]丙氧基' 3_(仁羥 基1^_1_基）丙氧基、3·[2-(2·經基乙基）喊咬·1·基]丙氧 基3_[4·(2_羥基乙基）哌畊-1_基]丙氧基、3·[4_(2_羥基 乙基）味咬·1-基]丙氧基、3-(3-經基哌啶_1_基）丙氧基、 3 [Ν 2 (焱基乙基）胺基]丙氧基、I㈠·羥基曱基哌啶_ι· 基）丙氧基、3_[n_(3_羥基_22·二曱基丙基）胺基]丙氧 基3 [N-(1·經基曱基環戊-1·基）胺基]丙氧基、3-[Ν-(2· Γ基基）胺基]丙氧基、3-(3-羥基吡咯啶小基）丙氧 基3 [Ν(2·氟乙基）_ν·(2_μ基乙基）胺基]丙氧基、 [(羥基乙基）u浪啶_4-基]乙氧基、3-[Ν-(2-羥基乙 基）_Ν-丙基胺基]丙氧基、3_[Ν-(2_經基乙基）_Ν_(丙心
    1335818 基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-異丁基胺基]丙 氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-新戊基胺基]丙氧基、3-[N-烯丙基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙 基）-N-(丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧基、3-[N-環丙基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-環丙基曱基-N-(2-羥基乙 基）胺基]丙氧基、3-[N-環丁基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙 氧基、3-[N-環戊基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧 基、3-[N-(2,2-二氟乙基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、 3-[N-(2-羥基乙基）-N-(3,3,3-三氟丙基）胺基]丙氧基、 3- [N-環丁基甲基-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧基、3-[N-(2-羥基乙基）-N-(2-甲氧基乙基）胺基]丙氧基、3-[Ν-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基甲基）-N-(2-羥基乙基）胺基]丙氧 基、4-氯丁氧基、4-[(2-羥基曱基）吡咯啶-1-基]丁氧基、 4- [N-(2-羥基乙基）-N-異丁基胺基]丁氧基、1-(2-第三丁 氧基乙基）吡咯啶-2-基曱氧基、1-(2-羥基乙基）吡咯啶 -2-基甲氧基、3-[N-2-(羥基乙基）-N-(異丁基）胺基]丙氧 基、3-[N-2-(羥基乙基）-N-(新戊基）胺基]丙氧基、 3-[N-2-(羥基乙基）-N-(第三丁基）胺基]丙氧基、曱氧基 及甲氧基乙氧基。 23. —種化合物，其係選自下列者： -10- 1335818
    2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基）喹唑啉-4-基] 胺基}-1Η-吡唑-5-基）-N-苯基乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-(3-{[6 -曱氧基- 7-(3-嗎啉-4-基丙氧基） 喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； 2-(3-{[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺 基}-111-吡唑-5-基）-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-(3-{[7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺 基}-1Η-吡唑-5-基）-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； 2-(3-{ [7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉-4-基]胺 基}-111-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； N-(3-氯苯基）-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）-6 -曱氧基喹唑啉 -4 -基]胺基}-1Η -吡唑-5-基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧 基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-*}-N-(3 -氟苯基）乙 醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-(3-{[6-甲氧基- 7-(3-哌啶-1-基丙氧基） 喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-(3-{[6 -甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧 -11 - 1335818
    基）喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}乙醯 胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥基甲基）-2-甲基丙基] 胺基}丙氧基）-6 -甲氧基喳唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑 -5-基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-[3-({6-甲氧基- 7-[3-(4-甲基哌哺-1-基） 丙氧基]喳唑啉-4-基}胺基）-1Η -吡唑-5-基]乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(4-羥基丁基）胺基]丙氧 基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑-5-基}乙醯 胺； -12- 1335818
    N-(3-氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -甲氧基喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥基乙基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌啼-1-基]丙 氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙 氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； N-(3-氟苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6-曱氧基喳唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基丁基）胺基]丙氧 基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙 .氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； -13- 1335818
    1^-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥基甲基）環戊基]胺基} 丙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基]胺基}-1Η-吡唑-5-基） 乙醯胺；
    N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基}丙 氧基）-6-曱氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙 醯胺；
    N-(3-氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}丙 氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙 醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； -14- 1335818
    2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}->1-(3 -氟苯 基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基] 乙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； &(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺基] 丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺；
    1^-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-*}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[埽丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-*}-N-(3 -氟苯基） 乙醯胺； -15- 1335818
    N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-1- · 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基） 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 ( 基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-*}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱 氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}-N-(3 -氟苯基） 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑- 5-!}-N-(3 -氟苯基） 4 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲氧基乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(2,2-二氟乙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-*}-N-(3- 氟苯基）乙醯胺； -16- 1335818
    N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（3,3,3-三氟 丙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-{ 3-[(7-{3 _[(環丁基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2-甲氧基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧雜環戊-2-基甲基）（2-羥基乙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-*}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-(3-{[7-(4-氟丁氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺 基}-111-吡唑-5-基）-N-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丁氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丁氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； 2-{3-[(7-{[(2R)-l-(第三丁氧基乙基）吡咯啶-2-基]甲 1335818
    氧基}-6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1 Η-吡唑-5-基}-Ν-(3-氟苯基）乙醯胺； Ν-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）吡咯啶 -2-基]甲氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基 丙氧基）喳唑啉-4-基]胺基}-1Η -吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3·[(7-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙 氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙 醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二曱基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡 唑-5-基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-[3-({6 -甲氧基-7-[3-(4-曱基哌畊 -1-基）丙氧基]喳唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯 胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基} 乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5- 1335818
    基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基 丁基）胺基]丙 氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺； 心（3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡 咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H- 1335818
    p比峻-5-基}乙縫胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基曱基）吡 咯啶-1-基]丙氧基卜6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺 基}丙氧基）-6 -曱氧基喹唑啉-4 -基]胺基}-1Η -吡唑- 5-基）乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺 基}丙氧基）-6 -甲氧基喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑- 5-基）乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； N-(3,5 -二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基嗤唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5 -基}乙酿胺， N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺 基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5- 1335818
    基}乙醯胺； . 2-{3-[(7·{3-[晞丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η -吡唑-5-基}-Ν-(3,5 -二氟苯 基）乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔 -1-基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-I1比峻-5-基}乙酿胺.；
    Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑 -5-基}乙醯胺； Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基甲氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺；
    2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-：^-(3,5-二氟苯 基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-：^-(3,5-二氟苯基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡 咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H- -21 - 1335818
    吡唑-5 -基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二曱基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺 基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺 基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑琳-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-*}-N-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡 咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔 -1-基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H- 1335818 吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-：^-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡哇-5-基}-&(2,3-二氟苯基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二曱氧基苯 基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基） 胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -曱氧基喳唑啉-4-基}胺基）-1Η -吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌畊 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2-曱氧 基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺 -23- 1335818
    基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[埽丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-*}-N-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧雜環戊-2-基 甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）吡 咯啶-2-基]甲氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； N-(3-氣苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑 -24- 1335818
    -5-基}乙醯胺； N-(3-氯苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3-氯苯基）-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6-曱氧基喳唑啉-4-基}胺基）-1Η -吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(3 -氣苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙 氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3 -甲氧基苯 基）乙醯胺；
    2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯基乙醯胺； N-(4-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基]丙 氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； N-(3,5-二氣苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； -25- 1335818
    N-(5 -氯-2 -甲氧基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌 啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧 基喳唑啉-4·基）胺基]-1H-吡唑- 5·*}-Ν-[3-(三氟甲基） 苯基]乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}-Ν-(3-羥基苯基） 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}-Ν-(3-硝基苯基） 乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基Ι-Ν-ΙΗ-'Ί丨唑-5-基 乙醯胺； N-(4-溴-2-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； N-(3-氯苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基]丙 氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H·吡唑-5-基}乙 醯胺； -26- 1335818
    N-(2 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙 A 氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙 醯胺； N-(3,5-二甲氧基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑 -5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧 | 基喳唑啉·4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(5 -甲基吡啶 -2-基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑- 5-基}乙醯胺； N-(3-氯-2-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5- ^ 基}乙醯胺； N-(2,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-基}乙醯胺； N-[2-氟- 5-(三氟甲基）苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基） 哌啶-1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； -27- 1335818
    N-(3,4-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1- Λ 基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(2,4-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(3-氯-4-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1Η -吡唑- 5-基}乙醯胺； Ν-[2-(二氟甲氧基）苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌 啶-卜基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡 唑-5-基}乙醯胺； Ν-(3-氰基苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基曱基）哌啶-1-基] 丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4 -基）胺基]-1Η -吡唑-5-基} ^ 乙醯胺； Ν-(3-溴苯基_)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]丙 氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙 醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基） -28- 1335818
    胺基]丙氧基}喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡 咯啶-1-基]丙氧基}喳唑啉-4-基）胺基]-1H -吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺 基]丙氧基}喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔 -1-基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基） 胺基]丙氧基}喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}乙醯 胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-[3-({5-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]氧 基卜7-[3-(4 -甲基哌畊-1-基）丙氧基]喳唑啉-4-基}胺 基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-[5-({7 -甲氧基- 5-[(l-甲基哌啶-4-基） 氧基]喳唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-3-基]乙醯胺； -29- 1335818
    N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(5,7-二甲氧基喳唑啉-4-基）胺 · 基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； 2-(3-{[5,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]胺 基}-111-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-(3-{[5-異丙氧基-7-(2 -甲氧基乙 氧基）喹唑啉-4-基]胺基}-1Η -吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3 -氟苯基）-2-(3-{[5-異丙氧基- 7-(2 -甲氧基乙氧基） _ 喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-2-{3-[(5-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]氧 基}-7 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺； 2-{3-[(5,7-二曱氧基喹唑啉-4 -基）胺基]-1H -吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； 2-(3-{[5,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]胺 < 基}-111-吡唑-5-基）-N-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）-3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基]丙 氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-羧醯 胺； N-(2,3-二氟苯基）-3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺 基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5- 羧醯胺； -30- 1335818
    N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2·(羥基甲基）吡 · 咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-p比峻-5-基}乙酿胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲基丙基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺 基]-1H -吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺 ^ 基]丙氧基}-6-曱氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑- 5-*}-N-(2,3-二氟苯 | 基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-1\[-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）吡 咯啶-1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-此唑-5 -基}乙醯胺； -31 - 1335818
    N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔 * -1-基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-：^-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[(環丁基甲）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6- 讀 甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-1^-(2,3-二氟 苯基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2,2-二甲氧基乙 基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基-甲氧基喳唑啉-4-基） 胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌啶 -1-基]丙氧基}-6 -曱氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 % -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基）丙氧 基]-6 -甲氧基喹唑啉-4-基}胺基）-1Η-吡唑-5-基]乙醯 胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥基乙基）哌畊 -1-基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 -5-基}乙醯胺； -32- 1335818
    N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2-甲氧 , 基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喳唑啉-4 -基）胺 基]-1 Η -吡唑-5 -基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲 氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}->^-(2,3-二氟苯 基）乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧雜環戊-2-基 ^ 甲基）（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基] 丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基} 乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基） 胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喳唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑 | -5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺；及 N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{[(2R)-l-(2-羥基乙基）吡 咯啶-2-基]甲氧基}-6 -甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5 -基}乙醯胺； -33- 1335818
    或其醫藥可接受性鹽。 24. —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物之用 途，其係用以製備用於抑制極光激酶之醫藥。 25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中極光激酶為極光-A 激酶。 26. 如申請專利範圍第24項之用途，其中極光激酶為極光-B 激酶。 27. —種用於抑制極光激酶之醫藥組合物，其包括如申請專 利範圍第1至23項中任一項之化合物或其醫藥可接受性 鹽與醫藥可接受性載劑之組合。 28. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包 括下列步驟： a)當X為NH時，使式（VII)化合物：
    R4 (VII) 其中R1、R2、R3及R4為如申請專利範圍第1項之定義及 R85為NR86R87之基其中R86及R87獨立選自（3丨_4烷基；與式 (VIII)之化合物反應： 1335818
    H2N-R5’ （VIII) 其中R5’為如申請專利範圍第1項定義之R5基或其前驅 基；及隨後若需要，使前驅基R5’轉化成R5基及/或修飾 R5基上之取代基；或 b)當X如申請專利範圍第1項之定義時，使式（X)化合 物：
    其中R1’、R2"、R3"及R4'相等於如申請專利範圍第1項定 義之R1、R2、R3及R4或其前驅基及R85為離去基；與式（XI) 化合物反應： H-X-R5 (XI)
    其中R5為如申請專利範園第1項之定義；及隨後若需 要，分別使R1’、R2’’、R3"及R4'轉化成R1、R2、R3及R4或 不同基® 29. —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物之用 途，其係用以製備用於治療過度增殖性疾病之醫藥。 30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該過度增殖性疾 病為癌症。 -35-
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