HU229477B1 - Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases - Google Patents
Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases Download PDFInfo
- Publication number
- HU229477B1 HU229477B1 HU0402454A HUP0402454A HU229477B1 HU 229477 B1 HU229477 B1 HU 229477B1 HU 0402454 A HU0402454 A HU 0402454A HU P0402454 A HUP0402454 A HU P0402454A HU 229477 B1 HU229477 B1 HU 229477B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- hydroxy
- propoxy
- acetamide
- Prior art date
Links
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 title claims description 14
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 title claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 3
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 355
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 333
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 267
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 110
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 102
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 85
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 66
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 4
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC=1C=CON=1 AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(N)=O QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZAWZUUCGUEJLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 MZAWZUUCGUEJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)C1=CC=CC=C1 RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150067539 AMBP gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010042987 T-cell type acute leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- AEBIBBWVNCPTNL-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCC1 AEBIBBWVNCPTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims 1
- MGPPKMAAEPNXLS-UHFFFAOYSA-N anilinomethanol Chemical compound OCNC1=CC=CC=C1 MGPPKMAAEPNXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 147
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 9
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003790 chinazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJWOKJCUJXCWGT-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC=1C=CNN=1 QJWOKJCUJXCWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJRBDIUVNRUBAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC(F)F PJRBDIUVNRUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLKBVYLVIVCKBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethylamino)ethanol Chemical compound COC(OC)CNCCO QLKBVYLVIVCKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CC1 HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-ynylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC#C VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical class C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-VKHMYHEASA-N (S)-3-aminoisobutyric acid Chemical compound [NH3+]C[C@H](C)C([O-])=O QCHPKSFMDHPSNR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LQYRHBRCIRKZQK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound C[CH]C(F)(F)F LQYRHBRCIRKZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1OCCO1 QXXRLUXAOFVOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2CN=CNC2=C1 LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WCAZRCLMPHLLOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCNC(=O)C(F)F WCAZRCLMPHLLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1F YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)CNCCO MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUESFNGNRAVVLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCF VUESFNGNRAVVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)CNCCO VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCC(F)(F)F YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKDCVBSKYZSPI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 DVKDCVBSKYZSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCC1 KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC=C JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLCGJOOZFXNGA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl]piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound CC(C)(C)OCCN1CCC(CCO)CC1 ZJLCGJOOZFXNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CHIXCBPQALYKPF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCC)=NC=C21 CHIXCBPQALYKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004896 2-methylbutylamino group Chemical group CC(CN*)CC 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIVYQMTHFAAFG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(3-fluorophenyl)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=C(N)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GAIVYQMTHFAAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JSHLOPGSDZTEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGDLKIZGIQXBLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 QGDLKIZGIQXBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKIFJOIUPTCMI-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(2-methoxyethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OCCOC)=CC=2OCCOC QJKIFJOIUPTCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQRRDUOMDYXDK-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2F DIQRRDUOMDYXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WBSMIPLNPSCJFS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N WBSMIPLNPSCJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAORQWZHGHOAOK-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1 MAORQWZHGHOAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108700020490 Drosophila S Proteins 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010093502 E2F Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001388 E2F Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001093181 Homo sapiens Short coiled-coil protein Proteins 0.000 description 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 241000270349 Iguana Species 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N N-{2-[(1,2-diphenylhydrazinyl)carbonyl]-2-hydroxyhexanoyl}-6-aminohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(O)(C(=O)NCCCCCC(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCUOVENXGSIKEN-UHFFFAOYSA-N NNC(C(=O)N)C1=CC=NN1 Chemical compound NNC(C(=O)N)C1=CC=NN1 NCUOVENXGSIKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100378793 Pseudomonas oleovorans alkH gene Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 102100036292 Short coiled-coil protein Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical group OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000017573 Vaccinium floribundum Nutrition 0.000 description 1
- 244000078568 Vaccinium floribundum Species 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical group OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009743 cell cycle entry Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CCC=CC=CC1 RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULAUBQTVYAVTFT-UHFFFAOYSA-N dinitro carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(=O)O[N+]([O-])=O ULAUBQTVYAVTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBALYESZOOHZRT-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-amine Chemical compound CCO.CC(C)N ZBALYESZOOHZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N ethenimine Chemical group C=C=N ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylmethylamino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NCC1CC1 VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010248 fenbid Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N hydroxyethyl piperidine Natural products OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLDCFUQXGLHM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 AQLLDCFUQXGLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCSPGOPQYRPCP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCCN(C)C)CCN1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DPCSPGOPQYRPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical class O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229950004889 piperamide Drugs 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- GVKTYHFNSFXUJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(7-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)acetate Chemical compound N1=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 GVKTYHFNSFXUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZWIMNHYKCLGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]acetate Chemical compound N1=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(OCCCO)C(OC)=C2 BMZWIMNHYKCLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SZUBSZTITUÁLT KINAZÖUN-SZÁRMAZEKOK MINT AZ AURORA KINÁZÖK
INHIBITORAI
A találmány kínazolín-származékok betegségek·, elsősorban prolíferatív betegségek, így rák kezelésében való felhasználására, továbbá proliferatív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek gyártásában való felhasználására vonatkozik, A találmány továbbá új klnazolin-szánnazékokra, azok előállítására, valamint az azo kát hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik,
A rákot és az egyéb híperprolíferatív betegségeket szabályozatlan sejtprolif ráció jellemzi. A sejtprolrferáció normális szabályozásának megszűnése gyakran a proWerációt a sejtcikluson keresztül szabályozó sejt-eseménysorozat genetikai károsodására vezethető vissza.
A jelenlegi Ismeretek szerint az eokariőta sejtekben a sejtciklust fehérje-foszfonlezésl reakciók rendezett sora .szabályozza. Eddig már számos olyan protein kináz-csaláciot azonosítottak, amelyek döntő .szerepet játszanak, ebben a reakciósorbán. Sok ilyen kinázrói kimutatták, hogy emberi, tumorsejtekben nagyobb aktivitást fejtenek ki, mint a normális szövetekben. Ez vagy a fehérje expressziós szintjének növekedésében (ami például génampíííkáciő eredménye lehet), vagy a ko-aktíváterok vagy a gátló fehérjék expressziójának változásaiban mutatkozik meg.
A sejtcíklus-regulátorok elsőként azonosított és legszélesebb körben tanulmányozott csoportját a clklinfüggőkinázok (COK-k) alkotják. A sejtciklus folyamatainak megindulása és koordinált lezajlása szempontjából lényeges,, hogy egyes specifikus CDK-k egy-egy adott Időpontban mennyire aktívak. így például a CDK4 fehérje szabályozza a sejtciklusba való belépést (a G0-G1 S átmenetet) azáltal, hogy íoszíorllezl a pRb retinobiasztóma génterméket. Ez a reakció serkenti az E2F transzkripciós faktor pRb-ből való felszabadulását, ami ezután fokozza az S fázisba lépéshez szükséges gének transzkripcióját. A.CDK4 katalitikus aktivitását egy partnerfebégéhez, a oiklín D-hez való kötődés serkenti. A rák és a sejtciklus közötti közvetlen kapcsolat egyik elsőként kimutatott jele az volt, hogy számos emberi tumorban észlelték a cíkiín D:1 gén megsokszoroződásátes a clkiin D fehérje szintjének (következésképpen a CDK4 aktivitásának) növekedését {Sherr Science 274,1872-1677 (1958); Pines: Samlnars in Cancer Biofogy 6,.63-72 (199S)j. Más vizsgálatok kimutatták, hogy az emberi tumorokban a CDK funkciójának negatív regulatorai gyakran alulszabályozottak, sót akár hiányozhatnak is, ami szintén az adott kínozok helytelen aktiválódásához vezet [Lodá és mtsai: Hatóra Medicine 3(2), 231-234 (1997); Gemma és mtsai: International Journal of Canceir 68(5), 805-811 (1996); Elledge és mtsai:· Trends in Ceil Bíolooy 6, 388-392 (1988)1
Áz utóbbi években a CDK családtól, szerkezetileg eltérő olyan protein kinézőkát is azonosítottak,, amelyek döntő szerepet játszanak a sejtdkíús szabályozásában, és az onkogenezis szempontjából Is jelentősek. Ezek közé tartoznak a Drosophila aurora és a S. oerevisiae ipl 1 fehérjék újonnan azonosított humán homológjai.. Az említett gének három humán homológja, azaz az Aurora-A, Aurora-B és Aurora-C (más jelölés szerint rendre aurora2, auroral és auroraS) sejtciklus-reguláit szerin-íreonin protein kinázokat kódol fAdams és mtsai: Trends ín Ceil Bioiogy 11(2), 4954 (2001)1 Ezek expressziós csúcsa és kináz aktivitása G2-ben és mítózisban jelentkezik. Számos tapasztalat utal arra, hogy a· humán aurora fehérjék szerepet jáxszenek a rákos folyamatokban. Különösen meggyőzőek az Aurora-A-val kapcsolatos tapasztalatok. Az Aorora-Agén a 20q13 kromoszómához térképeződik, azaz egy olyan régióhoz, ami emberi tumorokban, (például emlő- és vastagbél-tumorban) gyakran megsokszorozódik. Lehetséges, hogy ennek az.amplikonnak a fö célgénje éppen az Aurora-A, ugyanis a primer emberi vastag- és véghélrákok több mint 50 %-óban észlelték .az Aurora-A. DNS megsokszorozódását és az mRNS túlzott expreszszlóját Ezekben a tumorokban a környező normái szövetekhez viszonyítva tetemesen megnövekedőit Aurora-A Tehérjeszinteket is tapasztaltak. Ezen túlmenően rágcsáló fibroblasztokat humán Aurora-A-val transzféktáiva a sejtek úgy alakulnak át, hogy lágy agaron is növekedni képesek, és szertelen egerekben tumorokat fejlesztő nek ki IBischoff és mtsai; The EM8Ö Journal 17(11), 3052-3085 (1 998)], Zhou és munkatársai (Natúré Genetics 20(2), 189-103 (1898)] kimutatták, hogy az Aurora-A mesterséges túlzott expressziója a centroszóma-szám és az aneuplolditás növekedéséhez vezet, amelyek a rák kifejlődésének ismert eseményei. Más szerzők a tu~ morsejtekben a normális sejtekhez viszonyítva az Aurora-B (Adams és mtsai; Chromosoma 110(2), 85-74 (2001)) és az Aurora-C (Ximura és mtsai: Journal of Biological Chemistry 274(1.1}, 7334-7340 (1029)] expressziójának növekedését észlelték.
Lényeges Ismeretként azt is kimutatta, hogy ha humán tumor seitvonal antíszenz ollgo-nukléotidokkal való kezeléssel visszaszorítják az Aurora-A expreszszióját és működését, ez a sejtciklus megfékezéséhez vezet, és a tumor sejtvonalak· bán antiproliferatív hatást eredményez (WO 97/22702 és WO 99/37788 sz. nemzetközi közzétételi irat). Azt is kimutatták, hogy az Aurora-A és Aurora-B· kis molekulát©· megő inhibitorai humán tumorsepekre antiproliferatív hatást gyakorolnak (Keen és mtsai: American Assoclation of Cancder Research 2081, évi konferenciáján bemutatott 2455 sz. poszter], Ez arra utal, hogy az Aurora-A (és valószínűleg az Aurora-B) működésének gátlása antiproliferatív hatást eredményez, ami humán tumorok és más hiperproliferatlv betegségek kezelésében hasznosítható lehet, Ezen túlmenően az Aurora kinázok gátlása, mint a hiperprollferatív betegségek kezelésének terápiás módszere, lényegesen előnyösebb lehet a sejtciklus fölötti jelzésűtek (például a növekedési faktor receptor tirozin kinázok, így epidermisz, növekedési faktor recept© (EGER) vagy más receptorok által aktivált jelzésűtek] célbavételénéL Minthogy a sejtciklus végső soron az összes Ilyen jelzési eseménysor alatt helyezkedik el, a sejtciklusra irányított terápiák (például az Aurora kinázok gátlása) várhatóan minden féle burjánzó tumorsejtre nézve hatásosak lesznek, míg a specifikus jelzésadó molekuiákra (például EGFR-re) irányított terápiák várhatóan csak a íumo-rsejtek azon alcsoportjára nézve lesznek hatásosak, amelyek az adott receptort expresszálják. Vélhető az is, hogy a különféle jeteésutak között jelentős “párbeszéd’1 áll fenn, azaz az egyik komponens gátlását egy másik komponens kiegyenlítheti.
Eddig már több olyan kinazolín-szánnazékot ismertettek, amelyek különböző kiházokra gátló hatást gyakorolnak. A Wö 98/09294, WO 98/15118 és WO 99/08378 sz. nemzetközi közzétételi irat egyes kínazolin-vegyülefek receptor tlrcssn kinéz inhibitorokként való felhasználását ismerteti, amelyek proliferatív kezelésében hasznosíthatók, A WO 09/21985 sz. nemzetközi közzétételi irata
VEGF hatásait gátló kínazolin-származékokat ismertet. A WO 98/39148 sz. nemzetközi közzétételi irata Her2 inhibitorokat gátló hatású kínazolín-vegyületeket ismertet, míg a WÖ 01/21898 és WO 01/21857 sz. nemzetközi közzétételi irat aurora2 kinézi gátló hatású kinazoíin-vegyületekrői számol be.
Olyan kinazolin-származékókat is ismertették már, amelyek áz. Auróra-A kinéz' gátlására használhatók. A WO 02/00849 sz. nemzetközi közzétételi irat öttagú hetero-aromás gyűrűt hordozó kínazolin-származékokat ismertet,, ahol a heteroaromás gyűrű szubsztituált tiazol- vagy szubsztituált tiofén-gyürö· lehet, Változatlanul szükség van azonban további vegyöletekre, amelyek Aurora kin-áz-inhibítor hatással rendelkeznek.
Munkánk során olyan új vegyületcsoportot találtunk, amelynek tagjai gátolják az Aurora kinézek, elsősorban azAurora-A kináz hatásait, ennek megfelelően proliferatív betegségek. például rák: kezelésében hasznosíthatók. Különösen jó eredmény várható ezektől a vegyületektöl olyan ráktípusok (így emlőrák és vastag- és végbélrák) kezelésében, -amelyekben már kimutatták az Aurora kinázok aktív szerepét.
Az egyik szempont szerint tehát a találmány tárgyát képezik az (í) általános képletű vegyületek, továbbá sóik, észtereik és amidjaik - a képletben
X -0-, -S-, -3(0)-, -S(O}2- vagy -MR*- csoportot és az utóbbiban Rs hldrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alklicsoportot jelent,
Rs (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyek a esi helyen kapcsolódnak az X csoporthoz;: és jelölt es R egymástól függetlenül eiano-, nitro-, frifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil·, ~NR7R3 vagy -X'R3 csoportot képvisel; és a felsorolt csoportokban
R7 és R.° egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alklicsoportot jelent;
X' vegyértékkötést vagy -0-, -CH2~ -0C0-, karbonil-, -S-, ~S0~, -$02~, -NR10CO-; -CONR11-, -SOsNR'3-, -NRÍ3SO2- vagy -NR'4- csoportot jelent;
R**, R4\ Rt2, R43és Ru egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alki csoportot vagy (1-3 szénatomos aikoxi)~(2-3 szénatomos alkii)~csoportot jelent;
Rs az alábbi (1) - (22) pontban felsorolt csoportok valamelyikét jelenti:
(1) hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat;
(2) (1-5 szénatomos aikfÍ)~Xz-CÖR10 csoport amelyben X2 -0- vagy -NR't:csoportot és Rhidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkil- vagy (1 -3 szénatomos aikoxi)-(2-3 szénatomos aikílj-csoportot jelent, mig R1* 1-3 szénatomos alkil·,' -NRvRm vagy -ÖR'9 csoportot képvisel, amelyekben R5', RiS és R!;: jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikii- vagy (1-3 szénatomos al:koxl)~(2-3 szénatomos alkilj-csoport;
I hidrogénatomot, halogénatomot vagy } (1-5 szénatomos alkli)-X'-R': csoport, amelyben XJ -0-, -S-, -SO-,. -Sö2~,
-OCÖ-, -MR2'CG-, ~CÖNRZ\ -SÖ2MRü -NR SÖ2~ vagy -NR~- csoportot jelent, ahol a felsoroltakban R2’, R22, R2á, R2 és R2& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkii- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3· szénatomos alkilj-cso portot képvisel, és FTÖ Jelentése hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkilesoport, oiklopentil-cspport, ciklohexil-csopod, vagy 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-hete reálomét tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-, hidroxil-, halogén- és/vagy 1-4 szénatomos· alkQxí-szubsztituem, míg a gyűrűs csoportokhoz adott esetben 1 vagy í oxo-, hidroxil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkíl-, bidroxi-íl-rt szénatomos· alkii)és/vagy 1 -4 szénatomos sikoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(4) (1-5 szénatomos aikil)-X’-(1-S szénatomos aikii)-X5~R2a csoport amelyben R26 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és X4 és X” jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -Sö- -SGs-, -NR2?CÖ~, -CÖNFT-, -SO2NR2S-, -NR^SOs- vagy -NR35- csoport, amelyekben FV' , R2°, R22, R4S és R*’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkii- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos aíkií)-csoportol képvisel;
(5) R22 csoport, ahol R34 a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy mtrogén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez, adott esetben 1 vagy 2 halogén-, oxo-, hidroxil·, 1-4 szénatomos alkii-, hidroxi-(1~4 szénatomos alkii)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-{1~4 szénatomos alkii)- és/vagy (1 -4 szénatomos aikif)-szuifonií-(1 -4 szénatomos aikilj-szubsztlto ens kapcsolódhat;
(6) (1-5 szénatomos aikih-R*2 csoport, amelyben R32 jelentése a fenti:
(7) (2-5 szénatomos alkeni)-R32 csoport, amelyben R53 jelentése a fenti;
(8) (2-5 szénatomos aíkinill-R32 csoport, amelyben R32 jelentése a fenti;
(5) R38 csoport, ahoi R'í0 piridoncsoportot, fenilcsoportot vagy a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heteroaromás csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben szénatomon keresztül legföljebb 5 hidroxil·, halogén-, amino-, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hirtroxi-(1“4 szénatomos aikil}-, amlno-(1-4 szénatomos aikil)-, (1-4 szénatomos álkil)~amino-, hidroxi-(1~4 szénatomos alkoxi)-, karboxil-, triffuor-meiíl-» eíano-, -CONR^Ri®3 és/vagy -NR^'CÖR3' szuhsztituens kapcsolódhat, amely utóbbiakban R34, R38, R38 és R37 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil~ vagy (1-3 szénatomos alkexl)-(2-3 szénatomos alkll)-csoportot jelent;
(10) (1 ~5 szénatomos- alkill-R33 csoport, amelyben R^ jelentése a fenti;
(11) (2-S szénatomos alkenil)-R^ csoport, amelyben Rí3 jelentése a fenti;
(12) (2-5 szénatomos alkini'ö-R13 csoport, amelyben R^ jelentése a fenti;
(13) (1-5 szénatomos alkilj-X'-R^ csoport, amelyben RvM jelentése a fenti, és
X8 -0-, -S~, -SQ-, -SOr, -NRS8GO-(. ~CÖNR3\ -SG2MR4O~, -NR''SO2~ vagy -NR42csoportot, és a felsoroltakban R30, R3á, R41’, R41 és R42 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikil- vagy (1-3 szénatomos alkoxl)-(2-3 szénatomos alkil}~csopörtöt jelent;
(14) (2-5 szénatomos alkenitj-X'-R'4 csoport, amelyben jelentése a fenti, és X7 -G-, -S-, -S0-, ~S02~, -NR43Cö-, ~COHFt\ -3O2NR's-, -NR48SO2- vagy -NR47csoportot, és a felsoroltakban R'w, R44, R48, -Rte és R4' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkli)-csoportöt jelent;
(15) (2-5 szénatomos alkíniij~X8-Rtó csoport, amelyben R*° jelentése a fenti., és X8 -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR4SCO-, -CONR48-, -SO2NR®-, ~NR5'SO2- vagy -NR82csoportot, és a felsoroltakban R40, R4*. R30, RBí és fC egymástól függetlenül hidrogénatomoi vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy (1-3 szénatomos aikoxl}-(2-3 széhato·· mos alkll)~esoportol jelent;
(16) (1-3 szénatomos alkll)-X:X(1~3 szénatomos aikiQ-R^ csoport, amelyben R33 jelentése a fonti, és Xs -0-, -S-, -SG-, ~Sös~, -NFftö-, ~CGNR5\ -SösRR55-, -NR^SÖg- vagy -NR0'7-csoportot, és a felsoroltakban R:&>, R5i, R^, Rse és R3' agymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy (1-3 szénáiémos alkoxi>(2-3 szénatomos alkíl)-csoporfot jelent;
(17) (1-3 szénatomos aikilj-X^-fl -3 szénatomos aikilj-R'^ csoport,, amelyben X'; és Rx; lelentése a (18) adott, esetben 1, 2 vagy 3 halogén-szubsztltuensf hordozó 1-5 szénatomos aikilcsoport;
(19) (1-5 szénatomos alkil)-X't}~(1-S szénatomos aikil)-X:'~R9 csoport, amelyben R9j hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkllcsoportoí jelent, és X’° és X' ! jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -S0-, -SÖ?-, ~RRS’CO~ -CONR^-,
-SöalXR9'- -NR^SO?- vagy -MR9i~ csoport, ahol a felsoroltakban Rö\ R3X Rs>, R** és R5*5 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos aikilcsoport; 1,2 vagy 3 halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztitoenst hordozó
1-3 szénatomos aikilcsoport, ahol ha az alkllcsopo.rthoz 2 1-4 szénatomos alkoxi-sznbsziítoens kapcsolódik, az ezekben szereplő 1 -4 szénatomos elkilcsoportok egymással összekapcsolódva 2 oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot alkothatnak; 2-5 szénatomos alkenilcsoport; 2-5 szénatomos alklHilesopört; adott esetben halogén-, hidroxíl-, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxi~(1 -4 szénatomos alkil)-szubsziitnenst hordozó 3-8 szénatomos cikioaikil-Gsoport; adott esetben halogén-, hidrától-, 1-3 szánatomos alkil-vagy hidroxl-(1-4 szénatomos slkill-szuhszfltuenst hordozó (3-6 szénatomos eikloaíkil)~(1 -3 szénatomos alkli)~oso~ port; vagy (1-3 szénatomos alkaxi)~(2-S szénatomos elkilj-ceoport;
(28) 3-8 szénatomos cikloalkil· (21) csoport, -amelyben R^ a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, telített vagy telítetlen, 1 vagy 2 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 hidrcxÍ~(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- és/vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alköj-szubsztituens kapcsolódhat; és (22) (1-5 szénatomos alkitj-R86 csoport, amelyben R05 jelentése a fenti; és RSÖ hidrogén atomot, halogénatomot vagy nitro- ciano-, oxo- vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent;
R^ (k) általános képletű csoportot jelent, amelyben p értéke 8 vagy 1,
Rs és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent,
R** -(CBjjyR^ csoportot vagy aril- vagy heteroaril-csoportot jelent, ahol a két utóbbi csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő- halogén-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, Wluor-metií-, iriTiuor-meioxí- hidroxil-, nitro-, difloor-metil·, difluor-metoxi- és/vagy clano-szubsztituens kapcsolódhat,
R®4 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent, qs értéke 0 vagy 1,
R' -K-J csoportot jeient,
K vegyértékkötést jelent, d aril- vagy heteroaril-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1,2 vagy 3 azonos vagy eltérő halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil·, 3-4 szénatomos cikIoaikil-1-3 szénatomos alkil-, ciano- és/vagy 1-3 szénatomos aikoxí~szubszii~ tuens kapcsolódhat; és
R** hidrogénatomot, halogénaiomot vagy 1-3 szénatemos alkilcsoportot jelent.
Egy további'szempont szerint a találmány gyületek felhasználása Aurora-A kinéz gátlására használandó gyógyszerkészítmé· nyék gyártásához.
ra az (I) általános képletö veEgy újabb szempont szerint a találmány tárgya az (I) általános képletü vegyülitek felhasználása Aurora-B kinéz gátlására használandó gyógyszerkészítmények gyártásához,
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények elsősorban proliferativ betegségek, például rák kezelésére használhatók, és különösen olyan ráktípusok (például vastagbél- vagy emlőrák) kezelésére alkalmazhatók, amelyekre jellemző az Aurora-A félüíszabályozása.
A leírásban az “alkiicsoport” megjelölésen - akar önállóan, akár más csoport részeként fordul elé - szénatomokat és hidrogénatomokat tartalmazó egyenes és élté láncú telített csoportokat értünk. Ha mást nem köziünk, az alkilcsoportok legföljebb íö, előnyösen legföljebb 8, célszerűen legföljebb 4 szénatomot tartalmazhatnak. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor külön utalunk az esetleges láncológazosokra, Így például a “butllosoport” megjelölésen csak az egyenesláncú, míg a “terc-butil-csoport” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok közöl példaként a metil-, etil-, ptopii-, butit- és terc-hutll-csoporíot említjük meg, ahol a propil- és a butitesoport az 1-e.s vagy 2~es helyzetű szénatomon keresztül (tehát például prop-1 ~ll~ vagy prop-2-ll-csoport formájában} kapcsolódhat a molekula többi részéhez.
Hasonlóan, az “alkenilcsoport és “alkiniícsoport” megjelölésen a megfelelően telítetlen egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értjük, amelyek például 2-10 szénatomot, előnyösen 2-8 szénatomot, célszerűen 2-4 szénatomot tartalmazhatnak.
·>
Az egyedi csoportok megnevezésekor ebben az esetben Is külön utalunk az esetleges láncelágazásra, Az alkiiesoportok kapcsolódási lehetőségeiről fent közöltek az elkenik és alkmilésoportokra is érvényesek.
A gyűrűs csoportok, így a dkioalkll·, dkloalkenll- és cikloaikinil-csoportok legalább 3 szénatomot tartalmaznak; a gyűrűkben lévő szénatomok minimális és maximális számát a leírásban “3-10 szénatomos cíkloaíkir, “3-10 szénatomos oikloalkenlí” és K3-1Ö szénatomos cíklbaíMniF csoportként jelöltük. Az ilyen csoportok előnyös képviselői a 3-6 szénatomos cikloalkil·, 3-6 szénatomos cikloalkenil- és 3-6 szénatomos cikloalkíni-csóporíok, különösen előnyösek a 3-4 szénatomos cikloalki^csoportok.
Az alkilosoportokat tartalmazó egyéb csoportok - például sz aIkoxlesöpörtök esetén az.alkiicsópórtókát a fentiek szerint értelmezzük. Az alköxicsöportok legföljebb 10, előnyösen legföljebb 6, célszerűen legföljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
A “halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értőnk.
Az “aríicsoporf megjelölésen aromás karbociklusos csoportokat, így fenil- es naftíl
A “heterociklusos csoport” és “heterocikül-csoporf megjelölésen - ha mást nem közlünk - az aromás és nemaromás csoportokat egyaránt értjük. Ezek a csoportok egy vagy több gyűrűt tartalmazhatnak (tehát például monociklusos, blciklusos és triciklusos csoportok lehetnek, amelyek közül előnyösek a monociklusos és bicíklusos csoportok), ás például 4-20 (előnyösen 5-18) gyű főlap atomot tartalmazhatnak, amelyek közűi legalább az egyik heíeroatom, például oxigén-, kén- vagy nitrogénélom. A heterociklusos csoportok közül példaként a furík tienik plrrollk pírroiidinik imidazolil-, ídazolik tíazelii-, teirazolil-, oxazolik szoxazolih pirazolil-, plrldik plrímidini!-, pirazinik, píridazínil-, inazinii-, kinolirúk izokinoílnik, kinoxalinii-, benzobazoük benzoxazolik benzotienil- és benzofurtl-csoportot említjük meg.
A “heteroanl-csoport” megíelőlésen az. aromás karakterű heteroclklll-csoportokát értjükAz “aratkii csoport megjelölésen arílcsoportai szubsztítuáit alkilcsoportokat, például benzllcsopertot értünk.
A “szénhidrogéncsoporf megjelölésen általánosságban értjük a szén* és hidrogénatomokat tartalmazó csoportokat. Ezek például alkil-» elkenik, alkinil-, aril-, beterocIkB-, alkoxi*, aralkil-, eikloalkil-, eikloaikenil- és cikloaíklnll-csoporíok lehetnek.
A “funkciós csoport” vagy'Veakoiöképes csoport” megjelölésen reaktív szub* szfituenseket, például halogéntomot, nitro-, clano- és ©xocsoportot, továbbá -CR'V,. ~C(O)X\ -OR77, ~S(ö)yR77,: -NRV, *C(O)NR73R73, -0C(O)NR73R7S, -NOR77, -NR^CfOjxR78, -NR^CONR^R79, -N^CR^R73, -S(O)yNR78R73 és -HR^SCOXR''® csoportot értünk, amely utóbbiakban R'A Río és R's egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adott esetben szubsztítuáit szénhldrogéncsoportot jelent, vagy R'“ és R'3 együtt adott esetben szubsztítuáit gyűrűt alkothat, ami adott esetben további heteroatomot, például oxigénatomot,, nitrogénatomot vagy S(O)y csoportot tartalmazhat, x értéke í vagy 2, és y értéke δ, 1,2 vagy 3.
Az R , R 'y és Rü helyén álló szénhidmgéncsoporfokhoz adott-esetben kapcsolódó szubszfitnensek alkalmas képviselői a következők: halogénatom, perhaíogén-aikil-csopart (Így trlfluor-metlí-csoport), merkapto-, hldroxll-, karboxii-» alkoxi-, arl1~, haferoaril-, heteroarií-oxi-, alkenü-oxi-, alkinil-oxi- és alkoxi-alkoxi-csoport, ahl-oxl-csoport, ami az árucsoporton adott esetben halogén”, nitro- vagy hldroxll-szubsztltuenst hordozhat, clano-., nitro-, amino-, alkil-amino-, dlafkíl-amíno- és oxrmlno-osopoft, és S(0)y csoport ahol y értéke a fenti.
A szénhidrogén*, heterocikíil-és 1*10 szénatomos aikoxícsoportokhoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek alkalmas képviselői * ha mást nem közöltünk ~ a következők: halogénatom,. perhaiogén-alkíl-csoport (így triftuor-metll-csoport}, mer· kapto-, hidroxil·, karbox.il·, alkoxi-, aril·, heteroarti-, heteroaril-oxi-, aí'kenii-oxi-, alkinil-oxi- és aíRoxi-alRoxi-csoport, sdl-oxí-csoport, ami az adócsoporton adott esetben halogén-, nitro- vagy hidroxii-szubsztituenst hordozhat, ciano, nitro-, amino-, alkil· -amino-, díaikií-amino- és oximino-csoport, és S(0)y csoport ahol y értéke a fenti.
Ha az adott csoporthoz több szubsztituens kapcsolódhat, ezek azonosak, azonos csoportba tartozóak, eltérőek vagy eltérő csoportba tartozóak lehetnek. Az. “egy vagy több megjelölésen előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituenst vagy szubszti tuens-csoportot értünk, ezek száma azonban esetenként 1, 2 vagy 3 vagy 1 vagy 2 is lehet.
Ahol az (I), (IA) vagy (IB) általános képletü vegyületek egynél több azonos módon jelölt “R” csoportot tartalmaznak (például ha a vegyülethen egynél több R csoport van jelen), ezek a csoportok egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.
Ha mást nem közlünk, egy adott csoport bármely alkalmas atomján keresztül
Képcsői a moleku igy példán) a propílcsoport prop-1 -il- és prop-2-ő-csoport formájában egyaránt jelen lehet.
Az “R* csoportok (R'-R96) helyén álló, ezek részét képező vagy ezekhez szab sztituenskéní kapcsolódó csoportok egyes képviselőit példálódzó jelleggel az alábbiakban soroljuk fel: 1-3 szénatomos alkilcsoport: metil·, etil· és propílcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport: 1-3 szénatomos alkíl-, butit- és terc-botü-csoport; 1-5 szénatomos alkilcsoport: 1-4 szénatomos alkil-, penfil· és 2,2-Ρί3η«ίίΙ-ρΓ0ρ!ΐ-05οροΓί; 1-6 szénatomos alkilcsoport: 1-5 szénatomos alkil·, bexií- és 2,3-dimeíil~butíl~csopört;
1-10 szénatomos alkilcsoport: 1-6 szénatomos alkíl-, oktanil- és dekaniicsoport; 2-4 szénatomos alkenílcsoport; vsaik aliil- és but-S-enll-csoport; 2-4 szénatomos elkenilén-csoport: -CH»CH-, -CH2-CHCH~, -CHkCH-CH2-és -CH2-CH«CH-CH2- csoport;
IS
2-6 szénatomos aíkenifcsoport: 2-4 szénatomos alkenil- és· 3~meiN~bui~2~enK~esoport 2-6 szénatomos alkemícsoporfc 2-5 szénatomos alkerili-és 3-merit^ent-2«eriil· -csoport; 2-10 szénatomos aikenilosoport: 2-6 szénatomos alkenil· és oktenilcsoport;. 2-4 szénatomos aikinilcsopori: etinil·, propargil· és prop-l-ínll-csoport; 2-5 szénatomos alkmllcsoport: 2-4 szénatomos alkinll· és panM-inH-csoport; 2-6 szénatomos al· kinilcsoport: 2-5 szénatomos aikínil- és 2-?η©1Ι1-ρβηΜ~ΙηΙΡθ8οροΓΐ; 2-10 szénatomos alkiniicsoport: 2-5-szénatomos aik'iníl· és okt-4-inil-csoport; 3-8 szénatomos cikloal· ki i-csoport cikíopropil·, dklobutil-, ciktapsníil· és eiklohexi i-csoport: 3-7 szénatomos clkloalkíl-csoport: 3-6 szénatomos eikioaikil· és ciklorieptil-csoport; 3-18 szénatomos clklo-atkit-csoport 3-7 szénatomos eikioaikil· és ciklonom (-csoport 3-5 szénatomos ciklosikank-csoport; ciklobuteníl·, ciktopentenil·, eíkiohexeml· és ciklohex-1,4-díenil-csoport; 3-18 szénatomos oikíoaikenil-csoport: 3-5 szénatomos cikioalkenil·, cikloheptenil· és oiklooktenikcsoport; 3-10 szénatomos cikíoa^iníl-csoport: ciklodecinil·· -csopori; (3-5 szénatomos cíkioalkilX1~3 szénatomos alkil)-csoport: ciktopröpsi-metil·, ciklobutil-metil·, oiklopentif-meíil·, cikiopropil-etil· és ciklobutil-etií-csoport; 1-3 szénatomos aikoxíesoport metoxi.-, etoxi- és propoxiesoport; 1-4 szénatomos aíkoxl· csoport 1-3 szénatomos aíkoxl·,. butoxi- és terc-butoxi-csoport; 1-6 szénatomos a*koxi-esoport: 1-4 szénatomos alkoxi-, S^-dímetil-pentlI^-oxl· és hexn-oxl-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport: 1-6 szénatomos alkoxi- és 2,2,4,44βΐΓ8Γηβ6ί-ρ©π1ίί-οχΙ-csoport; 2-18 szénatomos aíkenil-oxi-csoport: aílil-oxl·, but-2~enii-öxk S-metil-bul· -2-οηΙΙ~οχΙ-, 3-met0-pent~2-enil-oxl· és oktenil-oxi-csoport; 2-10 szénatomos, alkiníl-oxi-csoporí: propergii-oxl·, penM-inii-oxi-és okM-inil-oxi-csoport; arilcsoport: fenil· és naftiiesoport; anl-(1-íö szénatomos alfcil)~csoport: benzil·, feneél·, naftil-metíl- és naííH-etil-csoport ári 1-(1 -6 szénatomos alkí.l)~esoport benzil·, fenetil-, naftil-meíil- és naftil-etH-csoport; aril-oxi-csopori: fenoxi-és naftií-oxi-csoport: heteroarii-csoport: feni··, bérül·, pkrolil·, plrazolil·, piridll·, pirazinil·, pirldazinil·, prrimiriinil- és kínollnll-csoport; hetoroarü-oxi-csoport: pirtdil-oxi- és kínoiínii-oxi-csoport; betofoctkíít-csoport: furik öenil·, pkrolik pímolidlnik imí-dazolilá., triazoiik tiazolil-, tetrazoiil-, oxazo8k ízoxazöiik pirazoíik piódik pinmidok pirazinH-, pindazinik inazrak kinolinik izokinoiinlk kinoxaiínii-, benzoíiazolik benzoxázolik benzotiénli- és benzofuril-osoport; hetarocíkiii-(1-4 szénatomos afkil)-csoporfc tofil-metik tienMík pírrohi-eiík piridH-metil· és pirtmidinö-etii-csopod; hidroxí-C'M· szénatomos aikif>csoport: hidroxi-metik 1-hidroxi-etii-, 2-htoroxéeik, S-hldroxl-propil·, 1-hidroxbprop-2-ii- és 1-Ptofoxi-2-metil-prop-2-ií-csopmt; (1-3 szénatomos aikoxi><2-3 szénatomos aik.i1)-csoport: metoxl-ebk etoxl-etil- és matoxl-propH-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi>{1-4 szénatomos a!kO)-csoport mstoxi-metik etoxi-metik metoxi-etik stoxi-aiil-, metoxi-pronilés etoxi-butH-csopori; (1-4 szénatomos aikoxí)-meiil~csoport: metoxi-metik otoxk roe-tík propoxi-metií- és prop-2-oxí-mstii-osoport; 01-(1-4 szénatomos a1koxí)-metH~ -csoport: dimetoxi-metíi- és diatoxkmeW-csoport; hidroxé(1-4 szénatomos aikoxi)»· -csoport: 2-hídroxketoxk 3Miidroxi-pmpoxi- és 2-hidföxi-propoxi-esopört; hídroxi-(2-6 szénatomos atkoxi)~csoport: 2-hidFOxi-etoxk 3-hidroxhpropoxi- és 4-hidroxi-butoxi-csoport; (1-4 szénatomos aikoxí)-(1-4-szénatomos alkox.i)-csoport:metoxl-metoxk metoxi-etoxk etoxi-etoxk propoxl-metoxí- és propoxi-etoxi-csoport; (1-8 szénatomos aikoxi}-<2-6 szénatomos aikoxi)-csoport: metoxi-etoxi- és etaxi-butoxl-csoport; amino-(1 -4 szénatomos aikilcsoport: amino-maiíl·, amino-etik 3-amino~propH- és 2-ammo-propö-csoport; (1-4 szénatomos aikiQ-amino-csoport: meiii-amino-, eii^amino- és propH-amino-csoport; {1-6 szénatomos aikilj-amino-csoport·: (1-4 szénatomos a1kH)~smino- és 2-metihbutit~amino>csoport;. di-(1 -4 szénatomos aikil)-ammo-csoport: dimetH-amino-, N-matil-N-etikamino- és dietií-amino-csoport; dk(1-6 szénatomos alkií)~amino-csoport: N-metíl-N-penbhamlno-csoport; amtoo-(2-6 szénatomos alkoxi)-csoport: amino-etoxi- és S-amino-propoxi-esoport; N-(1 -6 szénatomos alkil)-amino-(2~6 .szénatomos aikoxi)-csoport; N-etii-amino-etoxí-csoport; N.,N-di-(1~6 szénatomos alkií)-amino-(2-6 szénatomos alkoxi}-csoport: N.N-dimeto-amino-etexb -csoport·; 2-4 szénatomos ataoifcsoport: acstít- és propionHcsoport; 1 -4 szénatomos alkanoítesoport: acstü- és propioniicsoport; 2-6 szénatomos alkaneHcsopert: 2szénatomos aikanoib és pentanoilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport: 1-4 szénatomos alkanoil· és hsxanoílcsoport:. (1-3 .szénatomos alkanoHAoxi-csoport: aceW-oxi- és proptonil-oxbcsqjort; (1-4 szénatomos alkanoíl)-oxbesoport: (1-3 szén atomos aikanoil}~oxl· és butanoíí-oxí-csoport; (1-6 szénatomos aíkanoi'i>oxí-csoport: (1-4 szénatomos alkanofQ-oxi- és hexanoii-oxi-csoport; (1-4 szénatomos alkanoíi)-aminc-csoport: acetii-amino- és propioníl-amino-csoport- (í~S szénatomos alkanotl) -amino-csoport: (1-4 szénatomos alkanoO)~amíno~ és pentanoU-amino-csoport; N,H-di-(1-4 szénatomos alkanoiíj-amino-csoport: NvN-diacetii-amino-csoport; (1-4 szénatomos alkoxl)-kart>onH~csoport: metoxi-karbonii·-, otoxbkafbomt- és tere-butoxí-karbonil-csoport; <1-8 szénatomos aíkoxí)-kart>o«ii~csoport: <1-4 .szénatomos sikoxi}-karbonü- és pentoxí-karbonii-osoport; N-(1-6 szénatomos alkiQ-karbamoií-csoport: N-meW~karbamoft- és N-etíl-karbamoif-csoport; N.,H-dí-(1-6 szénatomos aikil>karbamoíl-csoport: N,H-dímeW~karbamöii~ és N.iM-dietű-karbamoibcsoport; (1-4 szénatomos a1kH}-szufmib(1--4 szénatomos a:lkH)-csoport: metil-szuifonii-metil- és motil-szuhtonibetü-csopört; (1-4 szénatomos aJkOj-szuíanll-csoport meil-szulfanil- és etil -szuifanlbesöpört; (1-4 szénatomos aikíi)-szufeít-csopört: metH-szuifink- és etihszul· finn-csoport; (1-4 szénatomos aM)~szultonil-csoport: metíbszutfonü- és etibszoifonii -csoport; N~(1 -4 szénatomos akii)~karbamoibcsoport: N-metil-karteamoil· és M-etib -karbamoii-osopöíi; NJN-ds-(1-4 szénatomos alkiQ-karbamoh-csoport: N,M~dimetH-karteamoíl- és N-etil-N-metil-karbamoii-csoport·, H~(1~4 szénatomos alkíi):-amlno-szulfonii-osopod: N:-metil~amino-szulfonil- és N-etil-^mino-szulfoníl-csoport; (4-(1-8 szénatomos aikih-amlnc-szoifonll-csoport; (4-(1-4 szénatomos aikil)-ammo-szoifoníl~ és N-hexil-amino-szufenil-csopoé; N:N-cH~(1 -4 szénatomos alkÍl)-amino~sz«lfonii-csoport: N^-dlmetíI-aí^dno-szuIfönil-csoport; Ν,Ν~όρ(1~8 szén-atomos aiklij-amino-szulfonü-csoport: M, (4-01-(1-4 szénatomos alkilj-amino-szulfoml- és H-hexil-N-metil-amino-szulfonil-csoport; (1-4 szénatomos alklO-szulfonil-amino-csoport: metil-szulíoníl-amlno- és etii-.szulfonil-armno-ísoport;: {1-6 szénatomos alkl!)-szulfonil-amlno-csoport (1-4 szénatomos- alkli)-szulíöml-amino- és hexll-szalfonll-amino-csopoíl; (1-8 szénatomos aikil)-«zutíöníl~N-(t~6 szénatomos alkii)-amino-~csopert metlhszulfonil-N-etit-amino-csopoé; (4--(1-6 szénatomos a1kB)-imhö-csoport N-metil-ímbo- és N-atH-imlno-csoport; lmino~(1 -8 szénatomos· alkííén)~csoport imino-metiién- és Imino-etilén-csoporfc (1-6 -szénatomos aIkiién)-imino-{1-6 szénatomos a1kilén)-csoport: metilén-imino-mefilén-csoport; (4-(1-8 szénatomos aIkii)-imino-(1-6 szénatomos alkilén)-csoport: N-etil-imino-wtilén-csoport; (1-8 szénatomos a.lkfién>H-(1 -8 szén-atomos alkil)4minö«(1-8 szénatomos alkilén)-csopoé: etiién44”metii4mínO”metiiénrcsoport: 1-8 szénatomos alkiléncsoport metilén-, etilén-és propiléncsoport; oxl-(1-8 szénatomos atkíién)~csoport oxí-metilén-, oxi-etilén- és oxí-propilén-csoport; (1-6 szénatomos aÍkiIén)-oxH1-8 szénatomos alkilén)-esopo?T metHén-oxí-etílén-csoport.
Az (l), (IA) és (IB) általános képletü vegyületek, továbbá sóik, észtereik és amidjaik egyes képviselői tautomer módosulatok-formájában létezhetnek. Noha a leírásban bemutatott képletek csak az egyik lehetséges- tautomer módosulatot szemléltetik, oltalmi igényünk a vegyületek összes olyan tautomer módosulatára kiterjed, amelyek Aurora kinéz inhibitor hatással (elsősorban Aurora-A kinéz vagy Aurora-8 kinéz inhibitor hatással) rendelkeznek,, és nem korlátozódik a tautomerek egyikéra (igya képleteken bemutatott formákra). A bemutatott képietek tehát nem értelmezhetők úgy, hogy a képletnek meg nem felelő tautomer módosulatok a találmány koréből ki vannak zárva. Különösen nagy lehetőség van tautomerek képződésére olyan vegyületek esetén, ahol az Rb helyén álló csoportokban R~J/ hidrogénatomot., jelent.
Megjegyezzük azt Is, hogy a találmány szerinti vegyüleíek egyes képviselői egy vagy több aszimmetrikusan szubszfituált szén- vagy kénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív Izomerek és racemátok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk a vegyületek összes olyan lehetséges optikailag aktív vagy raeém formájára kiterjed, amelyek Aurora kinéz inhibitor hatással (elsősorban Aurora-A kináz inhibitor hatással) rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyüfeteket szakember számára jól ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagokból váló szintézissel vagy a racemátok rezotválásával alakíthatjuk ki.
Megjegyezzük azt is; hogy az (1), (IA) és (18) általános képletü vegyületek és sóik egyes képviselői szolvatáiatlan és szoivatált (például hidratált) formában egyaránt létezhetnek. Oltalmi igényünk a vegyületek összes olyan szotvatáit formájára kiterjed, amelyek Aurora kináz inhibitor hatással (elsősorban Aurora-A kinéz inhibitor h atássa I) rendéIkeznek.
A jelen leírásban a vegyüfeteket számítógépes szoftver (ACD/Name 6.6 verzió vagy ACD/Name hatod 6.0 verzió) felhasználásával neveztük meg.
A következőkben az X, R5, R2,. R3, R4 és R* szimbólumok előnyös jelentéseit ismertetjük.
Az egyik szempont szerint X -ö- vagy -NRS~ csoportot jelenthet Egy másik szempont szerint X -NH~ csoportot jelent.
Az egyik szempont szerint R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkiiesoportot jelent. Egy másik szempont szerint Rte hidrogénatomot jelent.
Az egyik szempont szerint R1 hidrogénatomot vagy -X:RS csoportot jelent. Egy másik szempont szerint R? hidrogénatomot vagy olyan X’R* csoportot jelent, amelyben X' vegyértékkötést vagy ~ö~, -NH- vagy -NMe- csoportot képvisel, mig R* a fenti (1), (3), (5), (9) vagy (29) pontban felsorolt csoportokat jelenti. Egy további szempont szerint R1 hidrogénatomot vagy olyan ~X'RS csoportot jelent, amelyben X' vegyértékkötést vagy -ö- vagy -NH- csoportot képvisel, míg Ra jelentése hidrogénatom., 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cíkioalkil- vagy -(1-5 szénatomos alkil)-Ö-(1 -3 szénatomos aíkil)~csoport, vagya molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy mírogén-heteroaíomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoport, amihez, adott esetben 1-4 szénatomos aikO-szubszfítuens kapcsolódhat, vagy a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heteroaromás csoport. Egy újabb szempont szerint R' hidrogénatomot vagy metoxí-, N-(1-5 szénatomos elkil}-piperldin-4-H-oxí~, prop-2~íl~oxí~ vagy metoxi-etoxi-csoportoí jelent Egy további szempont szerint R1 hidrogénatomot jelent.
Az egyik szempont szerint R2 hidrogénatomot, halogénatomot vagy -X’R9 csoportot jelent. Egy másik szempont szerint R2 hidrogénatomot, halogénatomot vagy olyan ~X1R3 csoportot jelent, amelyben X; vegyértékkötést vagy -0- csoportot, R® pedig a fenti (1) pontban felsoroltakat jelenti. Egy további szempont szerint Rz hidrogénatomot, halogénaíomot, hidroxilcsoportot, metoxicsoportol vagy olyan 1-3 szénatomos aikoxícsoporiol jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 hidroxil-vagy balogén -szubsztituens kapcsolódhat Egy újabb szempont szerint R~ hidrogénatomot vagy metoxicsoporföt jelent.
.Az egyik szempont szerint R3 -X1R8 csoportot jelent. Egy másik szempont szerint R3 olyan -X'R3 csoportot jelent, amelyben X! -0- csoportot, R3 pedig a fenti (3), (4), (6). (13), (1 δ) vagy (22) pontban felsoroltakat jelenti. Egy további szempont szerint R3 olyan -XlRs csoportot jelent, amelyben X1 -0- csoportot képvisel, és R3 leien-
| tése -(1-5 szénatomos alkil/FVő -(1-5 szár | latomos alkii)~R4 adott-esetben halogén- |
| atommal szubsztituáit 1 -5 szénatomos alkí | h -(1-5 szénatomos atkílj-OR'*7, -{1-5 . |
| szénatomos alkiO-NHR2’*, -{1-5 szénatomé | 5 a«)-N-(l-S szénatomos aikü)-R48, -(1-5 |
| szénatomos alkil)-N'H-{1~5 -szénatomos alk | ii)-OHt -(1-5 szénatomos aíkií)~N~(1~3 |
szénatomos alkil)~OH csoport. Egy újabb szempont szerint R3 olyan -X1 Facsoportot
| -Ro2 csoport [amelyben R33 pkroiídinil-, pip | erídinií- vagy píperazsnií csoportot jelent, |
| ahol a felsoroltakhoz adott esetben hidroxi | l·, hídroxi-metik S-hidroxi-eíik metil- |
| vagy 2-(te:rc-butoxi)~efil-szubsztituens kap* | ssolódhatl -(1-5 szénatomos alkif)-NHR2U |
| -(1-5 szénatomos alkíl)-NR~(1~5 szénatom* | >s aikH)~OH, -(1-5 .szénatomos aikji)-R-(í- |
| 3 szénatomos aikH)-(1 -5 szénatomos alkíl> | •OH vagy -(1-5 szénatomos aikk)-NRi!S-(1 |
-5 szénatomos alk«l)-OH csoport, Egy további szempont szerint R3 3~mortotino~pro^ oxi-,. S-klőr-propoxi-, 3-fN-eO»^-.(2-hídröxi-etil)~amino]-propoxl·, 3~{2~(hidroxí~meíít} -pírroíidln-l-ilj-propoxi-., -3~(pipeódín-1 ~íl)-propoxi-, 3-(pírroiídtn-1 -ll)-propoxi-( 3-[H~
| -(2-hídroxí»etíi)-amíno]-propoxí-! 3-{N~(2-hi | droxi-1,1 ~dimetll~etk)-amíno]-propoxí-, 3- |
| {N-meti1-N-(2~hidroxí-etil)-aminoJ-propoxi- | 3-{N~[1-.Chidfoxi-metil)-2-metll-pro;pil]-a- |
| mino} -propoxí-, 3-(4-me€l-piperazin-1-íi)-p | ropoxi-, 3~[N~(2~hidroxi-1 •-metíl-etil)-aml- |
| noj-propoxí- 3-[N-(4-hidrQX!-butií)-amíno]- | iropoxi-, 3-(4-hídroxí-pípendin~1 -iíj-prop- |
•propoxi-, 3~|4-(24i1dro.x!^eöl)~piper!dín-1-ilj-propoxi-5 3-(3-hldroxí~píperidin-1-i;)•propoxí-, 3-[N~(2~hídroxi~butii)~amínoj-propoxí-, 3-(4-(hídmxj~metil)-pipendin-1-iíj•propoxh S-íR/S-hrdroxi^^-dimetil-propíi/aminoj-propoxi-, 3- {R~{1 -(bídroxi-metH)
| -ciklopent-1 -iíj-amino)-propoxí-, 3-[N-(2-hi | droxí-pfopnj-aminoj-propoxk 3-(3-hidrox |
| -pírroiídín-1 -il)-propo.xí~, 3-(M-(2rtíuor-etíi)~t | 1-(2-hidroxi-etk)~ammoj-propoxí-t 2~[ 1 -(2- |
| -hidroxi-etin~pipendin-4~í1]-etoxi”, 3-[N-(2-h | idfoxi-eiiij-N-pmpít-amlnoj-propoxk 3-ΓΝ |
-(2-hidroxí-etíl}-N~(prop-2“ii)-amino]-propoxi-f 3-[N:~(2-hídroxí-etíl)~N-ízobuttí-aminö}~ -propoxi-, 3-t'N-(2-hid:roxí-etli)-N^neopentil-ammoj-<propoxí-, 3-{N-aliíi-N~:(2-hldroxi~etilkaminoj-propoxi-, 3-[H-{2:-hídroxi-etií)-N-(prop~2-in--1-il}-amino]-propoxi-í 3~jN~cik~ lopropil-N-(2-híd:roxí-etíl>am!nol~pfopoxk 3-[hl-(ciklöpropíi-metil)~N-(2~hidroxi-etil)-a minof-propoxk 3~[R~cíkiohutil~N-(2-hidroxi-etii}-aminoj-propoxi-! 3-[N-ciklbpentíl-N(Z-hídroxi-etin-aminoj-propoxi-, 3-[N-(2,2-dímetoxi~etíl)-N~(2~hidroxi~etii)-amino]-propoxi-. 3-[N-(2,2-diÓuor-ettO-N-(2-hÍdroxl-etíl}-amino]-|Mopoxi-, 3~íN-(2-hidroxl-e~ tíi}~N4'3,-3,3-tr!fluor-propö>amino}«propoxk 3-(N-(ciklobutil-metíl)44-(2-hídroxí-etíl)~ -aminoj-propoxi-, 3-[N«{2'-hídroxi-etil>N>(2”metoxi~etil)-amíno]-propoxí-, 3-[N~(1,3~di· oxolen'-2-íl“metil)-N~(2“hídroxi-etii)-amínol~propoxi~ 4-klór-butoxi-, 4-j2-(hidroxi-me·tilkpímolídin-1-iikbotox.k 4-[N-(2-hidroxi~etii)-N-ízobutíi-amino]-butoxí-, 1-[2-{terc-butoxíl-etilj-pírrolídító-il-metoxi-, 1-(2“hid:roxí~et!i)-pirrolidin~2-i!-'metoxi«,. 3-[H-(2-hÍdroxi-etil)-N-izobutil-amino]-propoxí-, 3-[N-(2:-bidroxi~ettikN-.necpenttl-amino]-propoxk S-l'N^-hídroxi-etílj-N-Ctero-butílkaminoj-propoxl·, metoxi- vagy metoxiAz egyik szempont szerint Fk2 a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó·, 1 vagy 2 oxigén-, kén-és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő sznhsztituens, éspedig hídroxí-{1 -4 szénatemos aikil}-, 1-4 szénatomos aikil-, hidroxil· vagy (1-4 szénatomos a!koxi)-(1-4 széna tömés alkll)-csoport kapcsolódhat .Egy másik szempont szerint FV2 morfolino-, pirroiidinlk píperídinil· vagy pipemziniPcsoportotjeíent,, amelyekhez adott esetben hidroxíl-, hidroxi-metik 2~hidroxi-eiik metil- vagy 2-(tero~butöxi}~etli-szubsztituens kapcsol további szempont szerint R32 2~(hídroxi~metil}~pirroiidin-1 -11-, plpenöin-1~lk pímolidin-1-ík 4-matii-píperazin-1~ik 4-hidroxi-pipendin~1-ii~, 2~(2~hidíoxi7 ?,
-étil)~piperidin~1 41-, 4-(2-hidroxi-stii)-piperazin-141-, 4-(2-hidroxÍ“etil)-pipendin~14l·-,
4-(hldroxí-mefli)-píperidm~141~, 3-hldroxi-pirrolidin-l-ll·, 1~(2~hidroxi-etil)~piperldin-441-, 1”{2-(tero~butoxi)-etilj-pirrolldln-2~il- vagy 1-(2-hldroxi-etil)-plrrolidin-2-il-csoportot jelent .Az egyik szempont szerint adott esetben hldroxllcs-oporttal szubsztituált 1-3 szénatomos aikilcsoportot vagy adott esetben hldroxi-(1 -4 szénatomos- alkií)-csoportía! szubsztituált ciklopentií-csoportot jelent Egy másik szempont szerint RAÍ 2-hldroxl-etii-, 1“hjdroxf~prop~24l~, 24iidwxi~pfop~14i- vagy 1~(hldroxl-metil)-cikiopen~ til-csoportot íelent.
Az egyik szempont szerint-Rw metil-, etil-, 241uor-ettk prop-1 -11-, prop~24l~, izobutil-, neopent-il-, allil-, propargil-, ciklopropil-, eiklopföpil-metil-, oiklobutil-, oiklopentil-, 2(2~dsíluor-etil-, 2,2,2-trífluor-etil-, eik1ohutli-metil~,: metoxi-etil-, 1,3-díoxolan-241 -metil- vagy 2,2~dimefoxi-etii-csoportot jelent.
Az egyik szempont szerint R96 4,5~öihidro~1 H-imidazo-lll-csoportot jelent, amihez adott esetben hidroxil- vagy hidro.xi-(1 -4 szénatomos alkíl)-szubsztltuens kapcsolódhat
Az egyik szempont szerint R4 hidrogénatomot jelent.
Az egyik szempont szerint X’ vegyértékkötést vagy -O- vagy -N(i~3 szénatomos alkil)- csoportot jelent Egy másik szempont szerint X! ~Ö~ csoportot jelent.
Az egyik szempont szerint R9 a fenti (1), (3), (4), (5), (8), (9), (18), (19), (20) vagy (22) pontban felsoroltakat jelenti. Egy másik szempont szerint Rs jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos eiklealkll-csoporf -(1-S szénatomos alkil)-O-(1~3 szénatomos aikil}-csöporf, a molekula többi részéhez szénatomon vagy nltrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó őt- vagy hattagú telített heterociklusos csoport, amihez adott esetben szubsztituensként 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat, a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú aromás heterociklusos csoport, adod esetben halogén-szubsztituenst hordozó 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy -(1-5 szénatomos alkil)-R'2 -(1-5 szénatomos afkif}-R*\ -(1-5 szénatomos alkilj-OR20, -(1-5 szénatomos alkil)-N.HRzu, -(1-5 szénatomos alkli)-N(1 -3 szénatomos aIkii)~RSG, -(1-5 szénatomos al kll)-NH-(1-5 szénatomos alkil)-QH, -(1-5 szénatomos alk.il)-N(1~3 szénatomos alkii}-{1-5 szénatomos alkil)-ÖH vagy -(1-5 szénatomos alkll)-NR!:!a-{1-5 szénatomos alkil)-ÖH csoport.
Az egyik szempont szerint R^’ hidrogénatomot jelent
Az egyik szempont szerint Rto1 jelentése -CONR^-j, -{CHa/CDNR^-J,
-CQNR5M(CH;>)~d vagy -(CH.s)-COHR&4-(CH2)~J csoport. Egy újabb szempont szerint RS1 jelentése -CONR^-d vagy ~(CH2)-CONR64-J csoport. Egy további szempont szerint R^ -(CH2)-CONR6-J csoportot jelent.
Az egyik szempont szerint R02' jelentése hidrogénatom;.
A következőkben R A RAés p előnyös jelentéseit ismertetjük.
Az egyik szempont szerint RA hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikílcsoportot jelent
Az egyik szempont szerint RA hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkiieso*
Az egyik szempont .szerint p értéke 1.
.Az egyik szempont .szerint R63 olyan árucsoportot képvisel amihez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztítuens, éspedig halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénato-mos aikoxi-, trifiuor-metil-, triíiuor-metóxi, hidroxil-, nitro-, difluor-metil-, dífluor-met-oxl- vagy cíanocsoport. kapcsolódhat.
Az- egyik .szempont szerint R&í hidrogénatomot jelent.
Az egyik szempont szerint J fenil·, pirldil·, pínmidinli-, furil-, tienil- vagy pírról ílcsoportoi jelent, amelyekhez adott esetben 1 vagy .2 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom vagy metil.-, etil-, metoxl·, ciano-, ciklopropíl· vagy cikiopropíl-mefil-csoport kapcsolódhat. Egy további szempont szerint J adott esetben 1 vagy 2 halogén-szubsztítuenst hordozó fenilesoportot jelent. Egy újabb szempont szerint J 3-fluor-féníl-, 2,3-dlfluor-fenil-, 3,5-diftuör-fenil-, 3-klór-feníl·, 3-metoxi-fenil-, fenil-, 4-fbor-feníl-, 3,5-díklőr4eml-, 5-klór-2>meiöxi~fenit-, 3-(trifíuor-metilj-fenil·, 3-hidroxi-feníl·, 3-nitro-fenil·, 4~&röm-2~fÍUor-fenM-, 3,5-dímetoxMenil-,
3-kIór~2-ftuor~fenil-, 2-fluor-3-(trif!uor-metil}-fenil~, 3,4-difluor-feníl·, 2,4~difbor-fenll·, 3~klór-4-ffuor-feni.l~, 2-(difiuor-metox!)-fenil- 3-ofano-fenll-, 3-ferőm-fenil-, 5-indazoliívagy S-metíl-piridin-2-íl-csoportot jelent,
R4 előnyösen hidrogénatomot jelent
R4 előnyösen hidrogénatomot vagy az R2 vagy R0 szimbólum jelentésénél a későbbiekben felsorolandó csoportokat jelentheti. R1 sok esetben hidrogénatomot jelent.
•Egy előnyös vegyületcsoportbán az R\ R2 és R' csoportok egyikében - célszerűen az R* csoportban - legalább 3 (előnyösen legalább 4) adott esetben szubsztitoáit szénatomot vagy heteroatomot (így oxigén-, nitrogén-vagy kén-atomot) tartalmazó lánc van jelen. Egy igen előnyös vegyületcsoportbán ez a lánc poláris szubsztituenst hordoz, ami elősegíti a vegyületek oldódását
R3 előnyösen ~X! R® csoport lehet. Ebben az esetben -előnyös,, ha X* oxigénatomot jelent, míg R® a fenti -(1} vagy (W) pontban felsoroltakat jelenti. R9 például az (1) pontban felsorolt valamely csoport, előnyösen alkilcsoport (így metilcsoport) -vagy haiogén-szubsztituált alkilcsoport, vagy a (10) pontban felsorolt valamely csoport lehet. Egy előnyös vegyületcsoportbán R és Rv' közül legalább az egyik egy -0-(1-5 szénatomos aíkiij-R^' csoportot jelent, amelyben R3'5 heterociklusos csoportot,, pél dául nitrogénatomon keresztül kapcsolódó mortoíinocsoportotjeiení (ekkor az R2 vagy R3 helyén álló csoport például 3-mortolino-propoxí-csoport lehet).
Rz előnyösen halogénafomot. ciano-, nitro-,. tnfluor-metíi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, ~MR!:,RW csoportot (amelyben Ry és R,í! egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkiíesoportot jelent) vagy -X'R'' csoportot jelenthet. Áz R2 helyén álló -X'R' ' .csoportok előnyős képviselői az R'‘ jelentésénél felsorolt hasonló csoportok,
R2 és R* további előnyös jelentéseként említjük a metoxí- és· 3,3,3-tdfteör-etcxi-csopcrtot.
X előnyösen NH vagy 0 csoportot különösen előnyösen NH csoportot jelent.
Rö2 előnyösen hidrogénatom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben
X -IMH- csoportot jelent;
R* hidrogénatomot vagy metoxí-, N~(í~3 szénatomos atkíí}~piperidin-4~íl-öxi-, prop-2-ii-oxi- vagy metoxi-etoxl-csoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent;
R3 jelentése 3-morfolino-propoxi-, 3-klőr-propoxi-, 3-(N-etil-N-(2-hldrcxl-etll)-arninbj-propoxi-, S-jS-Chldroxi-metlIj-pírrolldin-l-ilj-propoxl·, 3-(plpehdln-1-ll}-propox!~, 3-(plrroljdln-1-il)-propöxl~, 3-:[N-(2-hídroxPetif)~amino]-propoxi-;, 3-[N-(2-h.ídroxi-1,1 -dimetil~etil)-aminoj-propoxi-, 3~[N-metii-N-(2-hidroxi-eti.l)-amioo‘j-propoxi-, 3-{ N· -j1-(hídroxí~metll)-2-metl!~pfopil]~amínoj-prepoxi-; 3-(4-metil-píperazin-14l)-propoxi~
3-(N-(2-hídroxl-1-medl~etll)-amlno}-p?
[N“(4-hídroxl-butíl)-amlnol-propoxl-1 ’(4-hídroxi-pipefídin-1 -ií)-propoxi-, 3-[2-(2-hldroxl-etll)~plperidin-1 -Oj-propoxi-, 344~(2~hldroxi~etll)-píperezin-1-iij-propcxl-, 344-(2-hidroxi-etif)-piperidin-1-ll]-propoxi-, 3
-(S-hidroxi-piperidin-l-iO-propoxK 3-[N-(2~hidroxl-bütiI)~am:ino>propoxl-, 3-j4-(hidr~ ox!~metil)-pipendm-l-irj-propoxí-:, 3*|'N-(3-híd:roxi:“2,2-dtmetilpropíI)-aminO'j-propoxi:~,
S-fN-jl-ChidroxI-metiO-csklopenWdlpamlnoj-propoxh, 3~(N-(2-hidíoxhpíQpíi}~aml· nohpropoxi-, 3-(3-hidrox!>piíTo1ídb-1-il)-propoxi-, 3-|'Ν-(2-ίΙοοΓ-ο1ί1)-Ν-(24ιΙ0ΓθχΙ~βΙϋ> -aminoj-propoxi-, .2-['l-(í2-;hi«ároxi-eti1)-p:ip-eridin“44ir)-etoxi~<. 3-[N~(2“íhidroxi-etil)-N.-pro pikamlnoj-propoxk 3-[N-(2-hidroxi”edi)“N~(prop-’2ih~aminoj-propoxh, 3-{N-(2-hldroxi-etiO-N-izobufii-aminoj-propoxi-, 3-[N-(245ldroxi-etií)-N-neopenti.I-aminiO]-propoxiS-jN-alHi-N^-hídroxi-otíij-amlnöj-propoxí-, 3-[N-(2-hjdroxí-eW)-N~(pro:p~2>in~1-il)-amino)-propoxl~, 3-[Ν~οΙΙ<ΙορΓΰρϋ-Ν42~ΝόΓθχύο1Η)-3τηΙπο]~ρΓοροχί-, 3~[N~(cíkfopropil· ~.metil)-N-(2-hldroxí-etfí)-amÍnoj-pröpoxl·, 3-(N~ciklöbutif-N-(2”hidröxí~etíJ)-amino]-propoxl·, 3<N'-clk!openti{-N-(2-hidrox:!~etil>aminoj-fm>poxi;-, 3-(N-<2.,2~dlmetoxí-etíl)-Ν^-ΙΐίάΓΟχΐ-βΙΙΟ^ηιΙηορρΓφΟχΐ”·, 3~jN~(2,2~d^uor-etil)-N-(2-hidroxbetil>amino]r -propoxi-, 3-[h“(2“hidroxi--efiO~N“(3!3,3-trífluof”propH)”annínoj~propoxí~·, 3-jN-(clkíohuΙΗ~ΓΠΘΐΐί)-Ν-(2~ΚίαΓθχ1~©ίΗ)~Βηιίηο]’ΡΓοροχ1-! 3-[N~{2-hidroxl”efi1)-hi»(2-metozi-etl!)-ami· noj-pmpoxi, 3~(Ν-(1,3-·Ρίοχο1οη“2-ί1~Γηο5Ι)-Ν-(2~Κίάίθχί~θ1ίΙ)-οηνηο}-ρΓοροχΙ··1 4-kiér -butoxl-, A-p-Chidroxi-rnefiO-pírrolidin-ldlj-Pufoxí-, 4<Ν-(2-ΗίόΓθχΙ~©(ίΙ)-Ν-ΙζοόαίϊΙ-3minoj-butoxh 142-0erc-buto)d>ehIl-pinOlidln-2’il-metoxl·, 1-(2-hidroxi^etiI)-pMibin-2-ii-metoxk 3-[N-(24i!droxí^et!!)-N-szobutü-am-TOjHpfopoxi-t. 3<N~(2-hidroxi-etIi)-N-neopentlI-amlno'j-propoxi-, S-IN^-hidtoxi-eti^H^terc-fouüIj-amihol-propoxl·, metoxi- vagy metoxí-etoxí-csoport:
R* hidrogénatomot jelent RSÖ hidrogénatomot jelent:
RSÍ a fend meghatározásnak megfelelő (k) általános képlete csoportot jelent R*2 hidrogénatomot jelent
R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporíotjelent R/’ hidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos atkilesoportot jelent;
p értéke 1;
-,88 vagy aril· vagy hefaroaril-csopü^tot jelent, ahol ez tikét csoporthoz adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szuhsztituens, éspedig halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxl·, trífiuor-roefik trifluor-meioxl·, hidroxil·, nitro-, difluor-metll·, dfluor-mefoxi- vagy cianocsoport kap»84 hsdrc
R'e (hl) általános képletü csoportot (-K--J) jelent;
K vegyértékkötést jelent; és
J jelentése 3-f luor-fenil-, 2,3-difiuör-femk 3,5-dtfluor-feml-, 3~klóf~feml, 3-met οά-feníl-, feníl·, 4-fíuor~fenik 3sS-díkfór-fenil·, S-kió^-metoxf-fenil·, 3-(frlfiuor-metll)· -fenil·, S-hldroxi-fenil·, 3-nitro-fenll-, 4-bfórn-2-ftoor~fenll·, 3,5~dimetoxi~feníl-, 3-klór-2~fíuör~íeníí-, 2-floor-3-(trifiuor~metil)-fenii-, 3,4~dífluor~feníl·, 2,4~difiuoMenik 3-klör-4-fluor-fenil·,. 2-{diíbor-metoxi)-fenil·, 3-ciano-feníl·, 3-őróm~íeníi-, 5-indazoblvagy 5-metfl-prrídin-2-il-csöport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői a következők:
2-{3-[[δ-η^©ίοχί~7-{3-/ηι<Χίοϋη-4-ϋ/-ρΓοροχΐ)4;ίηοζοΙίη~4-ΐΙΗ^ΙηοΗΗ-ρΐΓ8ζοΙ-5-ϋ>-N-fenil-acetamid,
N-(3-Ouor~feml)~2-(3-((S~mstoxí“7-(3~/morföltn-4~íiApropoxl)”kinazolin-4»ilj»amínoj-1 H-pi razobö-í I} -acetamid,
2-{3-[[7-(3-^0Γ-ρΓθροχί)-β^©ίοχΙ-Μη3ζοΙίη-4-:ίΙ|~3ίηΙ'ηο>-1Η-ρΐΓ3ζοΙ-5-ΙΙ}-Ν-(34ΙοοΓ~fení!)~acetamid,
2-{3-[[7-(3~kiór-propoxO“e-motoxi-kínazolin-4-íi'kamínoj-1H-pírazol-5-il)-N-(3,'5-d.ifb.· or-fen i t)-a cetam íd,
2~{3~[[7~(3-Ι<Ι0Γ-ρ^ροχΙ)-6~?·ηο1οχΙ~Κίη3ζοΙίη-4-ΙΟ-8ΓηΙηο]~1Ή“ρίΓθζοΙ--δ-ΙΙ}-Ν~(2,3^ίΟο· er-fenm
N~(3~kíö r-fenÜ}-2-{3-[ [7-(3--klónpropoxi)-6-metoxf-kinazoli π-4-i Ipa minő]-1H -pirazol· -S-ilj-aeetamid,
2-(3-( (7~[3~(οό1-(2-Κ idroxl-eti i)-a mino]~propoxl]~6-mefox Monazol i η-4-i I} -am ino]-1H -pirazol-S-iipN-ÍS-fioor-fenllpacelamld,
N-(3~flyor~feoí 1)-2-(3-( (7-}3-((2S)-2-(bfdfOxi-metH)-plrrolidin-1-íl}-propoxil*e-metoxi-kinazolin-^ül-aminoplH-pirazol-S-íipacatamid,
N-(3~fíüor~fenil)-2~(3~:[|6~metoxi-7-(3-/piperidín-1-li/“propoxipklnazolin“4-}lj:-amlnoj-1 H-pimzol-S-ll}-acetamid.,
N-(3-fluor-fenll)-2-{3-((S-mefoxí~7-(3~/pirrokdlo~1-ll/-propoxl)-kinazokn-4~íipamino]-1 H-p'irazol-5-il} -acetamld,
N-(3-í lnor-fentl}~2-{3~[ {7-(3~((2~hídroxi-eti l)~am inoppropox; pe-meioxi-kinazol in-4-il} -am í no]-1 H-pi razo I -5-íl j-aceta mid f
N-(3-flua>-íenll)-2-{3-({7-(3-{(2-ihfdroxi-i,1-dimetiPetü)-amlnoppropoxs]-e-metoxPkinazolln-4-ll) -amino]-1 H-pirazoPS-ilpaoetamid,
N-(34luor-fenii)-2~(3-[{7-(3-((2-hidroxi--etiip(meíil)-amino]-propQxlp6~metöxi-kinazolín-4~fl>-amino]-1 H-plrazol-5-Hpacofamld,
N~(3-fiuor~feni1)-2-( 3-((7-(3-((1-(hidroxi-metli)~2-mefii-propiipamlhoppropoxl}-8~n;af· οχΙ-Κΐη®ζο!ίη~4-ϋρζίηίηο]-1Ηρ1?·οζο1-5~ϊΙ}-οοβΐ3^ϊά:ϊ
Ν-(3~ί1^οΜοηΗ)-2-(3~((δ-η}δΙ:οχΙ~7-(3-(4-ίηβ1ϋ~ρ1ρβΓ3ζΙη-1-ϋ)-ρΓοροχΙ]-ΚΙηζζοϋη-4-ϋ]-amino}-1 H-pírazol-5-llj-a
N-(3~flüor~faníl)-243-({7-(3-(.(24i:idroxP1-meti1-etil)~amlnoppropoxi]~8-metoxi-kbazoI i n-4 - i I} -ami no] -1 H~p í razo I -5-i I pacaiam Id,
N~{3-fiuor-fenÍlp2~f3~[{7-(3~((4-hidroxi-buíl1)-’amínoppropoxO'^~^®tox‘Hklnazolin-4~R)-aminop1Ri3ÍrazöPS-hpacetamid(.
N~(3~fiuor-feniip2-[3-((?-(3-(4-bidmxi-piperidln-1-il)-propox}'p6-metöXf-klnazolln-4-ÍI}
-amino)-1 H~pifazol~5-U]~acetamid, :N-(3-fluor-fenil)~2~[3-[(7-{3-[2-(2-hidroxí-etií)-pipendín-1-ilJrpro;poxlH-metoxí-kinazolin-4-ii)-aminoj-1 K-pirazol-5-iij-acetamícl, •N-(3~fluor-feaií!)-2-[3-[{7-{3-[4~(2-hidroxí-etíi)-p?perazin”1“ii>propoxiH-matoxf-kmazolin-4~ii) -aminoj-1 H-pirazokS-ilj-aoetamíd,
Ν-(34ΊυοΓ~Ι'δηΗ5-2~[3~[{?~[3[4~(2-ηί0ΓθχΙ~©ΰ1)~ρίρβπ0ίη-1·Ό]~ρΓοροχΙ]-δ~η^β1οχί~ΚΙη3ζοϋη-4-!ΐ}“θΓηίηο}-1Η~ρίί3ΖθΙ~δ-!ΐ]-3θβίοηΊ!0,
N-(3-fluor-fen!l>2-[3-{[7-(3-[3~hidroxi-piperíd'ín~1-if)-propoxi}~6-metoxi-kinazo1in-4~il -amino) -1 H-pirazoi-S-ilj-acetamid,
N“(3-fiu:Gr-fenii}-2-{3-{{7”(3-{(24iídroxí-butii)-ammo]-propoxíJ-ő-metO)d:-kinazoiín-4~
-i |} -a mi no j -1H ~pi rázol -5-i I f-acetam id,
Ν-(3~ίίυθΓ~ί6ηίΟ“2“{3[{Ζ·{3~ί4”(όίάΓθχί-πΐΘΐΠ)-ρΐρ©Γίάίη-1~Π]-ρΓοροχΙ]-6~ηϊ6ΐοχί~Ι<ίπ^ζο I in-4 41} -a m ínoj-1 H~p irazol-5-i l>acetam íd, ^-(S-fkör-feníO-S-fS-ffZ-fS-fCS-hidrexi-SJ-dímatH-propiO-aminol-pröpöxij-B-metoxi-kínazol ín-4~í I > -am I noj-1 H-pirazol-5-il j-acetamíd,
N-(3-fiuor^eml>2-{3-[[7-(3-([1-(hiidroxl-metH)~cíkiopen0l>am:íno]-propoxí}-3-metox -kihazo1ih-4-il}-amino-1 H-pirazol-5-il} -acéláraid,
N-(3-fluor^enii)-2-(3-f{7-f3-[(2R)-2-(hidroxi-metil)-piiToHdin-1-il]-propöxil-6-metoxi-kinazoiin-4-il} -aminoj-1 H-pírazol-5-itj-acetamid,
N-(3-f1uor-feniO-2-{3-j'(7-{3-{í(2S)-2-hidroxi-propÍlj^aminoj-propoxi.}-6-meloxi-kina>· zolín-^-iij-amínoj-IH-pírazol-S-iFl-acetamíd,
N-(3-fiuor-fémi>2~{3-[[7-{3-[K2Rk2~hidfoxi-propin-amiho|-propoxi)-6-metoxí-kíf zoiin-4-ín-.amíno>1H-pirazo1-5-il'}-acetamid,
N-(3-fluor4éniO~2~{3-({7-{3-((3S)“3^hidroxí-pírroÍi'din-1-iíj-propoxí]~6-metoxí-kin^
Hn-4~tl>-amino]-1H~pfrazol-5-il:)-acetamíd, .5 .1.
N-(3-f{uor-Íenii)-2-|'3-((7~{3-((3R)-'3-hidroxii?inOlídin-1-i1]~propöxij>6-metoxí4<:inazoiln-4-k} -amino-1 H-plrazol-S-ilj-acetamid,
2-(3-({7-(3-((2-fiuor-etü)-(2~bidroxi-etil)~amino]~propoxi]~6-metoxi-kinazolin-4~íl}-aminoj-IH-pírazol-S-in-N-íS-fiuor-foi'iih-acefarnid,
N-(3-fiyor-fonn)-2-(3~((7-(2~(1~(2-hidroxi-sfii)-piperidin“4-il]-etoxil-8-metoxi~kinazoiin-4-H) -aminef-l H-pirazoi-S-il facetamid,
N~(3-fiyor-fenil)-2-[3-[(7-[3”[(2-'h1droxí~etH)-(propil)-amino]-propoxí)“6-metoxi-klnazoön -4-11} -amino]-1 H-pir azoi-S-il J-acetani íd,
N-(3-flnor-fenii)-2-(3~({7-[3-((2-hidroxi-etii)~(Í20propii)-amino]-propox1]-o-metox!-klnazoiin-4-iil) -amino J~1 H-pirazoi-S-ilJ-acetamíd,
N-(3-0uor-feni1)-2-(3~({7-[3~((2-hidroxi-etií)-(izobytH)-amlno]-pfopoxi)~6-metoxi~kioazoh'n«44í}-aminö]“1H-pirazol-5-ilfacetamid·,
2-('3“((7-(3-((2,2-dfmetíl”prcpi1)-(2-hidFOX!=-et!l)-a:mfno]-propOX!f6-metoxi-kinazolin:-4-11 (-amino-1 Η-ρΐΓ3ζοΙ-5-ϋ}-Ν-(3-ί1οοΓ-4δπΗ)-3θ6ΐΗπι1ά,
2~[3-((7~{3~(alikil·(2-hidröxl·etll)-amiπo)“propoxi]“6~metoxi-kinazoi1n-4~Π}-amino]-1 H~ -pírazol-S-ilfN-O-fluor-feníil-acetamid,
N-(3-fioor-fenH)~2“i3“({7“(3-((2”hidroxi~etíi)-(prop-2~ln~1-ÍÍ)~amino]-propoxi]-8-mefox1-kinazol ln-4-il > -amlno]-1 H-prazoi-ő-l l]~acetamíd,
2-(3-((7-(3-(cikloprópil-(2-bidroxi-etH)-amino]-propoxi]“e~metoxi-kinazo;io~4-il}~amino]-1H-pÍrazol-5-il]-N-(3-fluer~fenil)~acetamid(
2-(3-({7-(3-((cikiopropi1matil)-(2~hsdroxi~etil)-amioo]-propoxi]~8-metoxi~kmazoiin-4~ -11) -am ino'f > 1H -pirazol-5^i 1]-N~(3~f loor-fen i h-aeetam id,
2-[3-[{7~(3-(oikiobutíl-(2-hidroxi-etii)-amino]-propoxii~6~metoxi~kinazono-4-il)-ami~ no]-1H-p!razo1-S-iij-N-(3-fluof-feni1)-acetamid,
N-(3~ítooí~TeoH)-2~[3~[{
2~(3~{{7~[3~[οΜορδη1Π-(2“ήΙ4ΓθχΙ-δί1Ι)-3ηιΙηορρΓοροχΟ~6~ηιο1οχί~Ι<ίηοζο1Ιπ-4-ΙΙ}-ΒηιΙooj-IH-pkazol-S-ilj-N-CS-fluor-fenlQ-acstaraid,
2~[3-l(7~[3~r(2.2-dlraetoxí~etíl)-(2-hldroxietií)~ammo]-propoxi]-3-metoxs-kínazoHh~4-llj-arainoJ-IH-pirazol-S-ilj-NAS-floor-fenip-acetarald,
2~[3~[{7~[3~[(2,2(difluored1}~(2-hldrotó-et4)-ammo)~propoxij~6-metoxi-kinazoHn-4dn-a minop 1 H-pí rázol -5-í1}-N ~(3~f I uor-fen i h-acstamíá,
N“{3-f!uor“fenii)'-2-{3-[<7“f3-[(2-hídro.xi-etilX31'3>3~tríf!uor-propl>amínol-pFopoxíi“6“fnetoxi-kinazoHn-4-ü }-3rolnoj-1 K-pirazöt-S-dJ-aeeiamíd,
2-(3“((7-(3-[(c5klobotH-raadi)-(2~hidroxí~etíl)-aminoj-propQXÍj~8-raetoxl-kioazolín-4~d} -ara íno j-1 H-p irazo kS-i ll-N ~(3-f luor-f eni i)~acetarmd, (2-Ρ^ΓθχΙ-δόΙ)-(2“ΐη6ίοχϊ-οΗ1)·'3ίΌΐηο]-·ρΓοροχ9-6-α)©1οχΙ'
-kmazolín-4-íl}~aralnopi H-pirazokS-Hj-acetamid,
2P“K 7-(3-((1,3-díoxo1an~2-íkmetii>(2-bídroxketil)~arainoj-propox/-6-raetoxkkinazo |in-4-í! }~aminö]-1 H-pirazol~S-d]-N~(3-4toor-feníl)-acetaraíd; 2-{3~[(7~(4-Η10Γ-Ρο1οχί)-6~ηΊθ1οχΙ-ΚίηβζοΗοο-4-ί1]-3ηιίηο(~1Η-ρΐΓ3Ζθί~5-4}~Ν~(3-ΟοοΓ“
-feniQ-acetamid,
N-{3-ftoor-fenií)~2-(3“({7-(4-[<2R>2“(hidroxí“medí)-pirrondin“1--njbaioxi]-6-raetoxk ~kinazoíina-4-H}~aromöJ-1 H-pkazoi-5-iíj-acetamíd,
N“(3~fíuor“feníl)-2”p-í{^“H-í(2-radroxí~otíl)-(izobotíl}-arainoj~bufoxi]-6-metoxí-kinazo íin-é-iíj-araínoj-IH-pkazokS-ilj-acefarald,
2~(3~[{7-(i(2R)-1k(2~/íero-batoxí/-etií)-plrrolídin-2-íll~metoxi]-8-raotoxkksrsazolln-441} -ara inok1K -p írazok5~lt ]~N-(3-f iuor-f eníf)-aceíam id,
N-(3~fluof4enii}-2~[3-[{7-{((2R)-1-(2-hidroxketii)-p{rrolidin-2-IQ-metoxí]-e-metöxnkín'azoHn-d-ilj-arainol-IH-pirazol-S-lO-acetaraid,
N-(3,5”difluoHeniO-2~{3~([6''fnefoxí~7”(3~/plrrolidín~1 -0/-propoxí)-kinazohn-4-lipatníno]~1H-pírazo|--5-il} -acstamid,
Ν-(3!5^1ί1ηοΜ©π1Π-2~ί3“({7“[3'·((2-Ηί0ΓθχΙ-§Ηΐ)~ΒΠΐίηο1~ρΓοροχΙ]-6“ΠΐβΙοχί-ΚΐηρζοΗη~4-ü} -am ino j-1 H-pirazol~54ll-acetamíd,
N-(3, SdifluQr-femi)-2~[3~[{7-[3-[{2~h?droxM, 1 -dímefH-efi1)-amlno]-propoxí]~e-metoxí”k í'nazol í ο-4-.ί I} -amino] -1H ~pi razol-S-H]-aeeta m id,
N-(3,5-difbor4enlí)“2-[3-{{6-metoxi-7~[3~(4-metH~piperazin~141)-propoxipkinazonn~4-síj-armno} -1 H-pirazoí-S-íll-acetamid,
Ν~(3!5-0ίί1υοΓ-ί6η4)“2-[3~((7~[3-[β0Ι~(2-ΗΙόΓθΧί“θ00~·3η·ϊ1ηο]-ρΓοροχ1]-δ-ηι«Ιοχί-Κΐη3ζοlin-4-il}-arnimV1H-p1razoi-5-iíj-acetamid,
Ν-(3;5~4ίΤΐυ0Γ~ίθηΗ)“2-ί3“({7~[3-(2~(2~0ίάΓθχΙ~6ΐίΙ)“ρ1ρ©Γΐά1η-ί-·Β]··ρΓοροχΐ]-6~ηιβ1οχί-kínazolín~4-íl}-am.ín©]~1 H-pirazokS-ílJ-acetamid,
N~(3s5^jfiuor-’fenll>2-[3-[{7~[3-[4-(2-4iidroxl~etH}“píparazín-1~H]-propoxí)~e-me1oxi-ki nazoiín -4~í I} -a m ino] -1M -p irazokő-il] -acetam íd,
N-(3, S-difluor-fenl^-S-p-KZ-p-H^.-'h idroxbetió-psperidin-l-íij-pfopoxírS-metoxi-kinazo!ín:-4~íl}-amino>1K“pimzol--5-i:l]-acetami£ix
Ν-(3;5~άίί1υοΓ4βη4)-2-[3-([7-|3-(3”ΚίάΓθχί-ρφ<ηΰϊπ-141)-ρΓορδχί]·-8~Γηβ1οχί-Κίπ3ζοΗη -44l]-amino>-1 K-pirazol-SdíRacefaraíd,
N~(3,5-d!fluor“fen:il)“2-[3~[(7-[3-((2-hídroxí-buiii)-amíno]-pmpoxi]-6-matoxi-kinazol:in-4-4) -amínoj-1 H-pirazoi-S-ilj-acetamid,
Ν-(3,5-εΙί1υοΗοπΐΟ-243-[<7-[3-(4-(Ν€ΐΓθ·χ1-ηΐ;δ(ίΙ)-ρϊρβηάΐη-1-}Ι]-ρΓοροχΓ]^-ηϊβ(οχ1~kmazoiín-4-íi) -ámino]-1 H-pirazoi-5~il]~acetamid,
Ν~(3!3-0ίίίυοΓ4©ηΐ1)-2-[3~[{7-ρ-[(3~ΚΐάΓθχί'~2!2-0ΐηιο1Η-ρΓορίΓ)·-3ΓηΙηο)~ρΓοροχί]-6-η'ΐβΙ·· οχί·Ήΐη3ΖθΗη“4-ίί|-3'ηΐίηο1-1Η-ρΐΓ3Σ3θ^5-0]-3β©(3.ηιΐ<Ι,.
N-(3,5-difbcr4end)-2-(34{ 7-(3-(hldroxi~medl)-pirrolídín-1~sl)-propoxip8~?netoxí-kihazoOn-^-ill-aminej-IH-pírazokS-iQ-acetamid,
N-(3,S-dífluoí-fení 1)-2-(34 {7~[3-[(2S)~2~(hidroxl-medl)-pirroíldin-í -ilf-propoxí j-6-rneioxi-kin azok n-4-i í) -ami no ]-1 H~pi razo 1-5-1 íj -acéla m id,
N-(3,5-dífluor-feníl)-2-{3-((7-{34((2S)-2-hIdrcxi~propiij-amlnöj-pröpQxí)~6~meíoxi- k in azolí n -441j-amino}- 1 H-p írazo k5-i1) -acéla m id,
N-(3,5~difluor4enn)-2~{3-[(7-(3“([(2R)“2“hldroxí-propil]amínoj-propoxi}-6-metoxi-kinazölin-4-il]-aminö]--1H~p4azc3Í'5-i1)-acetamid!
N-(3I5~difiuor4end)~2~(3-({7-(3-[(3S)-3-hidroxí-pirrolidia-1-íl}-propoxí]~6-metoxí~kíha'
z.oiin“4-il{~amínoj1H-pirazol-5-ir|~acetamid>
N-(3,5-d-ifiuor4enll)-243-({7-(3-((3R)-3-hidroxl-pírrolídín-14l]“propoxíI~6-metoxi~klna zokn-4-íl)-amlnoj-1H-pirazaÍ-54i]~acetamid,
N-(3:,5-diduor4emi)~2“(3-((7-(3-((2~hidroxl~etíl)-(ízoPulíl)-aniino)~propoxil-8~metoxi“kínazolain~44l (-amínopl H-pirazol-Sálj-acetamld,
N-(3(5-dsfluor-fenil)-2-(3-({7-|3-[(2-didröxl-etíl)-(pröpll)~3mínö}~propoxi]-6~a^toxi-kin
32θΙΐ:Π-4-ΙΙ}-3ΐυίηο>1Η~ρΐΓ8ΖθΙ-5-ΐΙ]-3θθί®Γη(ά,
2-(3-( {7-[3~{alí i i-(2-h ΙάίΟχΗδΙΙ S)-amino j-prapoxi)-8-metoxl-kinazo kn--44!} -amlnoj-1H-pirazöl-5-il]-N-(3; S-dlf bar-f en lí)~acetamíd,
N-(3,5-difbor4eníl)-2-í3-({7-(3~[(2-hsdraxí-edl)~(prop-2-in-1-4)-amino}-propoxi]-8-ηΐ©1οχί-ΙΡη3ζοΙΙη~4-ϋ}-8ηΐίηΰ]-1Η-ρϊΓ3ζοΙ~5-ί1]~3θθΐ3?ηΐόϊ
N~(3!5~difbor4eníl)-2~(3-({7~(3-((2-hídröxí~etn)~ízoprapi0~amlno]-propöxil-6-mafpxi~
-kinazaolin-4-íl)~amino(“1H-pírazol-54l}-acetamidí
N-(3.)5-difluor-fenil)-2~|3-i|'{7-(3-[(2,2^dimetil-pfopi:l)~(2-hid:roxl-etn>amiho]-propox0-6-metoxi-ki nazoíi η-4-il >-am inőj-1H -p irazol-5-i I]-a ceta m id,
2-[3-[{7-[3-[ciklobutil-(2-hidroxi~etll}“amino]~prGpGxd-Snietoxi--kinazclín-4~il}-amlnoj-1 H-plrazol-S-iíbN-CÖ^-dlfluor-fenl^acetafníd,
2-{3-[{7-[3-[{cíklopropil-m.etö>(2-hfdroxí~et0}~amho]-pn>pox0-6~metoxl-kinazolin-4-ΐ1}-8^ϊηο]-1Η-ρΐΓδκοΙ·-δ-Η>Ν-(3,3-ύίΙοοΜ0η:Η)“»οβΙδΓηΐ0,
H-{2;3-difiuor4en4}~2~{3-[{7~{3-|(2S}-2-(hldfGxÍ-mad;)~plrrGHdin-'1-üj-propoxl}-6-metoxí-klnazolín-'t-íll-aminolklH-pirasol-S-jíl-aoetamld,
NK2!3~difiuof-f©njl)~243<{H'3-'í.(2>2-dimatil-propí!H2-h!droxl-etil)-amino]~propoxi']-6
-metoxlFkinazoiin-4-ll>-amin.o]-1H-pirazol-5-ll]-acetaFnid,
N;-{2»3-difluor-feniI)-2-f34{743-[{2-hídroxAeti1)~(propií)-amíno]-propoxi]-6-metox!4tin azoíin-4-il} -amino]-1 H-pirazol-S-ül-acetamid,
NF{2,3-dlfluor-fenií)-2-(3-[{7-(3“[(2-hidraxi-etil)-(izobüt}l)”Smino]-propoxj]-6-metoxi~kinazolm-4~H} -aminö]-1 H-pirazobS-ifj-acetamid,
2-[3-[{7-{3-[Cfk1ofeutíí-{2-hldroxi-©tíl}-amíno]-propoxi}-e-:metoxl-kinazoh'n-4-H}-amb· no]-1H-pífazol-3-íí|-N-(2,3-dffluor4enll}~acetamíd,.
'2-[3-[{7-(3-{clklopentri-<2-h!droxi-etfl>-amino]-propox0^-metoxl4;fnazoi.in-4-íi}-aml· no]-1H~pi rázol -5~i!]~ N-(2,3-d ifluo r-fen JíJ-acetam í d,
N--{2,3-difluof-'f@n.H)--2~[3-'[{7-'[3-{<2R)-2-(hjdroxi-meOI)-plnroi{dín-1-:il>propoxí]-6-:maV oxí-kl nazol ίη-4-ί!} -am i no]~1 K-pirazol-S-i i]-acetam íd,
N-(2í3-difiuor-fenil)-2-[3-[(7-[3-((2-hidroxi“efil)-(prGp-2~ln-1~d)~aminoj-prGpGXíj-6-metoxi-klnazoalln^Alj-amlnGj-ÍH-pIrazobS-ilj-acetamid,
2~[3~H7“{3-í(clkiopropíl-'medi)-(2~hidroxl~etii}-aniino]-propoxip6-metoxl-kinszonn~441} -aminoj-1 :H-'Pfrazol:-5-li]~M-(2,3-dlftuor-fenO)~aoetamid5
2-[3~}{7-(3-í(clklobutii-madl)-(2-hidrGXÍ~atli5-amino}~propGX!}-8“metoxs-kiriazolln-4~íl}-amino]-1H~pirazDÍ~540-N-(2,3-dlfiuor4enil)~acetamld,
Ν-(2>3-όίίίυθΓ-ΙδηΙ1)-2-{3-[}7-[3-[(2>2~άϊπΐδΙοχΙ-δ1ϋ)-(2-όΐ0Γθχί-0ΐΠ}~3ΐΤ!Ϊηο1-ρΓοροχΐ]-6
-metoxi-kinazo:h1n-4~íi}-amín©]~1H-piraz©i-5-ilj-acetamid,
N~(2?3-difiuor4eníO~2~[3-í{7-[3-H“(2;”didroxi~eöi}-pipföndin-1~d]~pfopoxi]-6-nietoxi-kinazolin~4-i1}-aminok1H-piraz©l~5-il|-acetamid(
N~(2s3-difioor~feníi)~2~íS-[{7-í3-(4-hidroxi-pipendin-14i7propöxil“8~metöxi-kinazoiio~ -4-b } -ami nőj-1 H-pi razol-S-í I J-acetamid ,
N-(2,3-dííuor-í©n!l)-2-[3-[{7-[3”[4“<2~bidroxi-etil)-pipeíazb-1:-Hl-:propoxi]-6-rmetoxi-Κΐθ3ΖθΠη~4-ΰ}-3!Τ!ίη<3ρΐΗ~ρίΓ3ΖθΗ5”ϋ]~3θ©ΐ3Γ?ιί3(
N~(2,3--díiuor-feniS)-2[3~[{7~[3~[(2“hidröxi-etH)-(2-metoxietH5-aminOi~propoxi}-6-met· ©xi-kinazolih~4-il}-aminol“1H-pir^oi-5-il>acetamíci..
2~[3-[{7-f3-[(aiiii)-(2~hidroxí~etii)-aínino}-prQpoxi]-6~metoxi-kinazoiin~4-ii>-aminob1H·
-pi ráz© i -5- i i}-N ~(2,3~d ifiuor-f enii>-acetam i d,
N~(2;3-dífi:uor-?onii}-2-[3~[{7~í3-[(1 iS-díoxolan-S-ii-meti^^-hitíroxí-etÍ^-amlnoji-propoxij-e-metoxi-kinazoiinM-iil-aminoj-IH-pirazoai-S-íQ-aGetamid, {7-{3-[etf:í-(2-h!'droxi-etiÍ5'-amm©3~propoxi]-6~metoxi-kínaz©'iin-4-ii}-amin.©]-1H-pirazol-5~ii'}-.acetamici>
N-(2!3-diflu©r-femi>2-[3-[{7-{3<(2^biidroxi-eti:l}-(izopr©píi)-am'inoJ-propoxi'j:'6'-metori-kin ázol i n-4- il} -am ino 1-1 H-p írazot-5-i i f-aeetam i d.;
N.-(2;3~difíuor~femt>2~[3-[ {7-[3-{(2-hidmxi--1,1 -d:ímeW“eÖl)-amino]-propoxi)-6-m«t©xi~ -kinazoi i.n-4-ii} -aminoM H-pírazöi-S-Hl-ácetamid,
N-(2,3-diflu©r-femÍ>2-[3-[<7-([(2R)-1-(2-hfdr©xi-etií)-pírroiidín-2-iÍ]-metoxQ-6-meíoxi-kinazoi in-4-il} ~am inol-1 H-p irazol-5-i If-acetam id
N-(3-kiór4eníi)~2~(3-{{7-[3-[(2S)-2~(hidroxi“mafii)~pirrolidin-1-ii7propoxi}-3-mefoxi-kinazoiin-4-ii} ~amino]-1 H-pirazoi-S-iii-acetamid,
N-(3~kiór-fení(}”2~[3-({7-[3-[(2R)~24hidroxbmatiO-pÍFWÍidin~1-n]-propoxi]~6-metoxi~
-kinaz©ilin'~4-ii>-amíno]-1H-pfrazol-5-ií|-acetamíd,
N-(3-kiór~fen:íl)~2-[3-({?43-(3”hÍ€lmxr-piperidin-1-s1)>propox!]-8-metoxi-kihazoljn~441} -am ino'j-1Η - ρ irazo Κ5- il ]-aceta m I d,
Ν~(3-ΙςΙόΜ«ηΙΙ)“2·-[3·'{{7-[3-(β1ΙΙ-(24ιΙάΓθχΙ-8ίΗ>ΒΓηίηοΊ“ΡΓοροχΙ|«δ”σι©1οχί4Ιπ3ζοΙΙη«4” 41} -am ino]-1H ~p irazo i~541 }-acatam id,
2-(3-|{7-(3-{4:-(:ΚΙόΓθΧί~^β1ίΙ)-ρΙρβΰ<ΙΙη~140-ρΓθροχΙ1-6-4ηβίοχ!~Κίη3ζοΙΙη~44Ι}~3?ηΙηο3~ ~1K-pírazol-54I]~:N-(3~metoxs~fenii)-aoetamid,
2-[3~{{7-{3-[4-(hidroxi~motII)~pipendIn~1-II)-propoxÍ}-6~metoxi-kinazohn-4~ih~aminol-1K-pirazol-54íj-N~fénil-acetamH,
N~(44luor-fenil)-243-[{7-[3-(4”(hidröxi-metil)-pipendin~1-ilI~pröpoxi]-6~metoxi-kínazo lín-44Q~aniino}-1H-pirazöi-S40-acatamid;
Ν-(3,5~άίΚΙ0Γ-ίοηΙΙ)~2~[3“[{7-[3-|4-'(ΚκΐΕθΧί~Γη·βϋΙ)-ρ!;ρβίΙ0Ιη-141]-ρΓοροχΙ'}·6-ΓηοΙοχΐ-Ιςίηazoiín-441} -amino}-! H-pirazol-Sdlpacaíamid,
N~(5-kiór-2~matoxi~fen!l)-2~[3-[(743-[4~(hldraxi-matii)-pIperídIn~14Í}~prapoxip3--metox i~kí nazo i in -441} -am i no'j~1 H -pi razol-54I j-aceta mid,
2-(3-} (7-{3-(4-(hidroxi-metH)-pipendin-1 -ilj-propoxi p6~nieioxi~kinazoiin-44i} -amino j“1Η-ρίΓ3ζοΙ·54]~Η43~(ΜΙΠηθΓ~η^0Ι)40η41-3θβί8ηιΐά,
2-[34{7“[344“(hidraxI»metiI)--pípendin-14n~propoxI}-6~rnetoxi“kinazoHn“44l}”amino]“
-1H-píra2:ol-5~il]~N«{3-hÍ'droxi-'feml}-acetamid:,
2~p~[{7-[3-[4-(hidraxi~metii)“pipeddin-1 -in-propoxi]-6motoxi~kínazohn-4-ii:}~am-ino]-1H -p i razoi-541]~N -(S-nltm-fan i i)-acetam Id,
2~[3~[{7-(3-(4-(Μί4ΓθχΙ~?ηδ1ϋ}-ρΙρβηάΙη-1-ΙΙ]-ρΓοροχΙ}-6-ηι©ΙοχΗ4ΙηδΖθ4η~4-ϋ}-ο?ηΙηο]-1 H-pi'fazöi“54í]~N«<1 H4ndazoi-S4l)~acatamid:
N~(4~bróni-2-fluar-fenö)-2-(3-{{7-p-[4~(hidroxi~matil}-piperidin~14l1~propox}|-8-matoxi-kin^zolin-^ill-amlnoj-IH-piraroi-S'-ilhacelamid,
N-(3-klóf-fenii)-2-(3-({7-[3-[4-(hidrox:í-meW)-p!pendi:n-1-il]hpropoxi)“6<metoxí-kinazofin-4-if}-ammo]~1 H~pkazol-S-:ilj-acetamid,
N;-(2-fiuor~fan!l)-243-({7~|3“(4-(hídrcx«i:eti1)-pipendin~1-íi]~propoxi}-^-metoxi-kinazo·· lin~4-il'}-amino]-1H~pirazo1-5“ii]-acetam!d,
N-(3i5dimetoxHend)~2-{3~[{7-[3-[4-(hidroxbmetil)»piperidin~í~Hl~propoxi]“6~n]etoxl· ~kinazolin-44i)-amino}-1H-pirazoí-5-il}-a.cetamíd,
2-[3-[{7-(3-(4-(hídroxi-meW')-piperídin~1-il>propoxi]^~metoxi-kinazolm-4-il}-aminoj-1H-pkazoÍ-5-iij-N-(S-metii-p!fid;in-2-íl)-acetamid,
N“(2,3-díf:!uor-feníi)-2“[3~|<7-{3-[4-(hídroxhmetH)-pípendfh:-1-!}]~propoxi}-6~metox·!-kinazotb-4-fl} -amino]-IH-pirazoí-S'-iij-a^tamid,
N~(3-któr-2-floorfenil)-2~(3-[{7-[3-í4-(bfdroxs-metil)-plpendio-1-4]-propoxl]6-m6toxi-kínazoiín^-iil-aminol-IH-pirazol-S-ilj-acetanild,
N~(2.5“dlfbor-fení1)-2-[3-[{7-[3-[4-(hidroxí-met4)-pipendin-1-Hppropoxij-e-:nietoxi~
-kínazdiín-é-íij-aminoj-l H-pirazoi-S-iQ-acetamid,
N-[24loor-5-(frifbQr-n]etii)-f6nB>-2-j3~n'7-f3-[4~(hidroxi-nietil)-pipendin1-in-propoxsp
-ő-metoxí-kinazoiin^iri-aminoJ-IH-pirazoi-S-íiJ-acetamid, ;N-(3,4-di1uor-fenil)-2-|3-[4-(h'fdroxi-metil5-pipendin-1-iO-propoxi]-6-metoxí-kin:azo!th~4-il)-amino]~lH~pirazol-5~iH~acetamid:
N-(2!4-dlfbór~fenH)~2~(3-{{7A3-[4-(bídroxi-medl)-plpendín--1»íl]-propoxi]-6-rnetoxi-kinazoOh-4-ii} -am ín o|~ 1 H~pirazol~5~i Π-aceíam id,
N-(3“klör-4-fbor-fenB)-2-[3-n7-[3-[4-(hidroxl-metil)-plperidín-1~4]-propoxO-3-metoxl-kinazolin-4-ίί} -armno]-1 ;H-pirazoi~5~il]~acetamid,
-(Ρ1ΟηθΓ-ι·ΠΘΐ:οχ1)-ίδη1Ι]-2-{3-{(7-[3-{4-(όί0ΓθΧΗΓηο40~ρίρβΓίο1η-1-41-ρΓοροχΙ]-β~
-metoxí-kínazoiin-4-íl) -am inoj-1 H-pirazoi-S-ílj-acetamid,
3
N-(3“Ciano-f8nil)-2-(3-{:(?-{3-(4-(hidroxj-metíí)-pipend:in-1-!Íj-propoxi]-8~metoxl-k;bazol l ο-4-iÍ) -am ino j-1H ~pt razo 1-5-i l]-aoeiamíd,
N-(3“brdm-48níl)-2~(3{{7-)3-(4-(hídroxi-fnetíl)-piporidlr!-1li}“propoxi]-6-rnotoxi-kinazo· Πη-4-iQ -amínoi~1 H-pirazol-S-ilJ-acetamid,.
Ν-(.2,3-όΙίίυοΓ'·ί©ηΗ}-2-|3-[('7~[3>[οΙί·Κ2~Η1άΓθχΙ-©ΐΗ)-^Γηίηο]-ρΓοροχ1]ΗΗΙη3ζοΗη-4-}|>3ηιίηο]-1Η-ρΐΓ8Ζθ·Ι~54ΐρδ€θΐ3Ρΐ1ό( .Ν-(2ϊ3~άίΙυθΓ~ίβηί!)~2'<3-(.(7-(3'·|'(2”όίόΓθχ1·“βίΐΙ):~(Ιζο:ρΓοριΙ>θΓΥ)ίηο1-ρπ>ροχίΗΐη:3ΖθΙη> -4-11} -amínoj-1 H-plrozol-S-iú-acetamld,
N-(2,3-d#luof-fenil)-2-(3-[{7-[3-|(2 R)-2-(hidroxi-n)etíl)~plrrolidin~1-i0~propoxs}-kinazO“ !ln-4-il}-arníno]-1H-pírazol~54l)-acetaniid,
N-(2,3-díl1uor-fen!l}-2~)3-{{7-[3-[(2-hldroxl-ein}-(pröpii}-amíno]-propoxil“klnazonn-4-il) -a m i η o ] -1H - pí rázol -S -i 1 )-s cetam id ,
N-(2,3-d4iuor4ooil)-2-[3-){7-)3”)(2-hidröxi~etB}~(prop~2-lo-1-il)-amlnoj-propoxíj-kina· zohn-4-i í} -amino]~1 H-pirazo í-5-ííj-aeetamid,
N-(2,!3-difiuor4onil)-2-)3-){7-)3~[(2-hídroxí~etíl)-(izoPutíl)-amínoj-propoxl}-kinazolin^-íQ-amlnol-IH-pIrazoPS-Hl-acetamld,
N-(2!3-dífÍuor-fenii}2-)3“[{7-[3~{(2,2-dimotii-propll)“(2“hídroxí-odl)-anilno}~propoxíl~
-klnazom-44!} -amino>1 H-pIrazol-S-ílj-acetamid,
N-(3-fluor-fenll)~2-(3”{(5-)f1-(2~hidroxl~6tH)“pipendín-4-n}-QXip7~(3-(4-meín-piperazin -l-ö^propoxiJ-kinazolln-é-flj-aminol-IH-pírazol-S-ilj-acetamld, N-(3-fluor-fenll)-2-í5~()7-meioxí-5-)(1-metíi~pipeodln~4-4)-oxí)-kínazoíla~4-1]-amíno}~ -1 K-plr azol-3- 0 j-acetamid,
N-(2,3-difioor-feoi 1)-2-)3-)(5,7-41ηιβ1οχΙ~κ1η3ζοΙ1η~4-ί1)-3)'η1ηο]~1Η-ρΐΓ3ζοΙ~5-ί1]-30©1οmid, .S-fS-OSJ-blszCB-ínetoxketoxO-kinazöíin^-iíj-amlnoj-IH-pirazol-S-íll-H-CS^-dífluorfenil)-acetamid5
N~(2,3~d1fliior~fen:íi).-2-(3-||5~ÍZopropoxi”7~(2-metoxi-etoxi)-;klnazol}n-4-i:0~amino.'j-1H- p irazol-S-i I} -aeetam í d,
Ν·'(3·7ΙυοΓ-^ηΗ)-2-(3-{[5-ΙζορΓοροχί''7-(2-ηΊβ1οχί-^0χί)-ΚΙη^ζοΠη-4-ΗΗηιίηο]-1 H~p!ra zol-5-ll)-acetamid,
N~(3fiuor-fen)l)”2-[3[(5~[[1-(2~hldroxí-etll)~plperídin-4~l0»cxij-7-metoxi-k1nazoün4-ii) ~ammo]~1 H-pirazol-5-ilj-acetamid,
2-|'3-('δ<7-άίτη©Ιοχ!-!<ίη®ζΗη~4-Η)-ο?ηΐ.ηο]“1Η-ρΐΓ3ζοΙ''5-ϋΊ-Ν-(3-ί1ϋοΜβη!{)-οο&ΐ3ηιΙύ,
2-{3~[f5,74>isz(2-metoxí-etoxi)~ktnazoífn“44í]-amíno|“1-H-plrazoi-5“íl}-N~(34iuör-feηΙΠ-aeetamld,
N:-(3-fÍuer-fenil)-3-|{7-|3-i(2~hidmx!'-etll)-{izobutl!)-amino]-propo.xi]-6-metoxi-klnazolln-4-ll}~aminoj-1 H-pirazol-ö-karboxamid, és
N-í253-d!fluor-fenHi)~3-[(7-[3-[(2~h)drox!~eíii}-(!zobebl}-amíno}~propox!]“6~metoxí-kln~ azeíin~4-il} -amino]~1 H-pIrazoí-S-karboxamíd.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői a kővetkezők:
N-(2,3-dlfbor-fenil)'2-(3.-({?-[3-[(2'S}-2-Chídroxi-meti:l)-i?:iffol'idin-1-iij-propoxl]-6-metοχΙ»^η9ζοΙΙη“4ΙΙ}-3Γπίηο]·ΊΗ-ρΐΓ3ζοΙ·-δ·-Ι1}-3θθΐ3^:ΐε},
Ν~(2,3~0ΙΟυθΓ4©ηίΙ>2-[3-[{7-[3-((2,2-0ΐΓΠβίΙΙ-ρΓορΐ!)-(2-Ιιΐ0:ΓθχΙ-6ΐ0)^.1η.ορρΓθροχΙ}-3-metoxi-k)nazol1n~4~ii}-a?niaö]-íH~pirazol-5-i)]-'aeetamld: N-C2,3-díiuor-fen:il)'-243-í{7~[3-[(2>:hidmxi-etil)“.(propiÍ)-amino'|-propaxí|-6-metoxi-kin azo II n-4 Al} -a minő j-1 H-pirazot-S dll-acetam id,
N-(2,3~dÍfleor4eníl}-213~({7~(3-[(2~bidroxi-etíl)-(ízobutil)~amínoj-propoxij-6-metoxi-kin ázol.! n-4-11}-am ín o j-1H -pirazol-5~í l]~aceiam id,
7_íR_í / 7-ÍR-Í!
v η ^-{(ακ)δ0ηϋΙ>(2“ηίΡΓθχί-8ΐίΙ)~3ίηΙηο}-ρΓοροχΟ-δ-πΐόΙοχί-Κ)η3ζοΙίη-4-ίΙ} -aminö]-1H-pf:razol-S-ilj-N~(2,3“dífluor-fenÍI>acetamid,
2-(3-( .{7~(.3«cíkl:o:péntíÍ>-(2~h'idroxi~etU)-amíno|~propoxi>6-metoxkkínazolm“4~iÍ!J-arnl· nőj-1 K~p irazoal-5-4 ] -N-(2,3~d if bor-fen i l)-aeetamid (
N-(2l3»dsduor-feniÍ)-2-(3-({7-[3-[(2R)-2”(hidroxi~medl)-pírrolidin~1-il)-propoxi]~8-metoxI-kínazolin-ddlj-amlnoj-IR-pIrazol-S-ilJ-acetamld,
N-(2.3-difbor-fenil^2-(3^((7-[3-{(2-hidroxi-etilHP^P~24n-14í)-amf'noj-propaxij“6-met05d-kinazoiin-4-íi}-aminoj-:1H-pifazol-S4l]-acetamíd,
2~[3-({7-j3-|(o?k1opropil-me0IH2-h!droxi-et'ii>ami:noj-propoxíJ-6-metoX}-kinazolin-4~
-íl}-amino]-1H-pífazol-54ll-N-(2..3-d1fbor-fénH^acetamid,
2~(3-[(7-|3~[(ciklöbutH-met4)-(2~hidroxi-etk)-ammOj-propox!}-8-nietil~kinazokn~4-4}~
-amíno]-iR-pírazoi-5~npN-(2,3-difluor-fen:i)-acetamid:
N-(2!3-dübor-fenH)-2-{34(?-[3-[(2>2-díme.toxl-etílH2“hidrox'f-etO)-amíno'j“propoxij-8-metox i- ki n azo I in -4 41} -amino j-1H -pi razo 1-S- i Ijkaceta m í d,
N-(2;3-d4luor-fenil)-2“{3-((7-[3-(4-(2-hidröxi~edí)-psperidm-14lj-pröpoxi}-8-nietoxí~ ~kinazolin-4-il}”aminöj-1B-pkazol~S4l]-acetan4d,
N-(2,3-dlfbor-fenií)-2-[3~{(7-[3-(4-h.!droxí-pí|3eridb-1 -ib-propoxn-e-metoxí-kinazoOn-44 Ij-ammo} -1 H-pírazol -541 J-acstam id,
N~(2!3-díbor-feníl}-2~í3-((743-(4~(2'-hidröxi-edO-plperazin-14l]-pröpóxip6-metoxi~
-kinazo1in~4-i1}-amínoj-1K-pirazol-541]-acetamid!
N-(213~diduor-fenll)~2~[3-((7-(3-((2-hitíroxi-etíl)-(2-metoxi-edb-amino]-propöxíj~8-metox i-kmazolm-44I} -am in© j-1 H-pirazoí-S-i Π-acefamíd,
2-(3{{7·-(3~((349)~(2-1ιΐ0Γθχί-β14)-3Γηΐηο1-ρΓοροχΐ]-8~Γηο1οχΑΚΐηοζ1ϊπ-4-ϋ}-ΗΓηΐηο}-1Η-ph'azol-541]-N-(2s3-dífluor~feníl)-acetamidy
N-(2s3-dífbör-feniÍ)-2-(3-[{7-(3-((1í3-dlöxolan~2-íl~metd)-(2-hidroxí-etli)-amino}-propοχί(-6“Γη©ΙοχΙ-ΧΐηοζοΙΙη-441}~3ΓηΙηο]'-1Η-ρΐΓ8ΖθΙ~5-Ι0-ΑθοΙοπ'5ί3!
N-(2,3-dl?iuor-féhil>-2-(3-f{7-(3-[(étil)-(24tidroxi-etll)-am:ino]-propoxi]-6-metoxl~kínazölín-4~ilj ~arn;no]~i H-pirazo.l-5-íi}-acetamid,
N-(2,3-dlfluor“fen:ll^2-[3-{{7~(3-[(2-hidfoxi~etil)~(lzopropH)-aminö]-propoxi)’8~metoxl~ktnzoiin-4-il)^amino'J-1H-pirazol-5-ií|-aoetamid.
N”(2!3«difluor-fenil)-:2-[3-((7-(3-[(2-hidrox:i-1,1-d:imetil-«til)-amlno]-pröpoxi]'^6-metoXi-kínazolln-4~il}-amínöj-1H-pirazol-5~il]-eoetamíd, és
N-(2,3-d lfluor-fenil)-2-[3-[(7~{[(2R)~1-(2-hldroxi-etíí)-plrrQlldln~2-ií]-metoxO-6-metoxí-kinazolin-4-H)-am!no]-1H-pirazol-5-ll^a.cetamid..
Oltalmi igényünk az (I), (IÁ) és (IB) általános képletü vegyületek sóira is kiterjed. A gyógyászati készítmények a vegyületek győgyászatilag alkalmazható sóit tartaimazhatíák; az egyéb sók az (ί), (IA) és (18) általános képletü vegyületek és gyógyászati iag alkalmazható sóik előállításában hasznosíthatók. A vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például savaddíclős sók, így metánszulíonátök, fumarátok,. bidroklerldok, hidrobromidók, cifrátok, maleátok, továbbá foszforsawal és kénsawat képezett sók lehetnek. A sók az anionok és kationok töltésének és vegyértékének számától függően adott esetben egynél több aniont vagy kationt tartalmazhatnak. A savas funkciós csoportot tartalmazó (I), (IA) és (18) általános képletü vegyületek bázisokkal Is képezhetnek győgyászatilag· alkalmazható sókat Ilyenek például az aikáSlfémsók, így náfnumsók, az aikálíföldíém-sők, így kalcium- és magnézium-sók, a szerves aminokkal, így trietíl-amlnnai, morfoíinnal, N-nietii-piperídínrseL N-etíí-pípehdlnnet prolkainnal, díbenzil-amínnal, NyN-dibenzii-etil-aminnai, etanol-amínnat és dietanol-aminnal képezett sók, és az. amlnosavakkal, így lízinoel képezett sók. A felsoroltak közül előnyösek a nátriumsók.
Oltalmi igényünk a karboxil- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (i), (IA) és (18) általános képletü vegyületek in vivő körülmények között hlorolizéibatő észtereire is kiterjed, Ezek az.észterek például győgyászatilag alkalmazható észterek lehetnek, a4 3 melyekből áz emberi vagy állati szervezetben lezajló hidrolízis révén az alapvegyület (sav vagy alkohol) szabadul fel
A karboxilosoporton képezhető gyógyászatilag alkalmazható észterek például a kővetkezők lehetnek: 1-6 szénatomos aikii-észterek, Így metil- és etil-észterek: (1-8 szénatomos· alkcxO-metii-észtemk, Igy metoxi-metil-észferek; (1-8 szénatomos aikanoll-oxő-metii-észterek, igy pívaloíl-oxí-meíii-észlersk; ftalidll-észterek; (3-8 szénatomos olkloalkoxi)-karbonil-oxl-(1~8 szénatomos aikilj-eszterek, igy 1-(ciklohexll· ~ΚθΓ0οηϋ~οχ1)-θ0Ι~οδζ1δΓθΚ: 1 ^-díoxolan-S-onli-metíl-észterek, Így 3-meíil-1 ,3~dioxoian-2-eoil-metll-észterek; és (1-6 szénatomos alkox!)-karbon:il-oxf-etil-észierek, így 1 (metoxi~karbonii~oxi)-etíkészterek. Ilyen észterek a vegyületek bármelyik karboxll· csoportján képezhetők.
A bidroxHcsoportot tartalmazó (I), (1A) és (13) általános.képletű vegyületek In vivő körülmények között hídrollzálható észterei például szervetlen észterek, így főszészterek, továbbá a-aclll-oxi-alksPéterek és hasonlók lehetnek, amelyekből az élet tani körülmények között lezajló hidrolízis révén.a hidroxílcsoportot tartalmazó alapvegyület szabadul fel. Az a-acll-oxl-aíkíl-éterek például aoetoxi-metoxl· és 2,2~dlme~ ill-proplonil-oxi-metoxi-éterek lehetnek. A hidroxllcsoporéal ín vivő körülmények között hldmlizálható észtert képező csoportok további példái a következők: alkanoll·, benzol!-, fenli-acetll·, szubsztituált benzol!-, szubsztituált fenil-acefil-csoportok., aikoxi-karbonil-osoportok (alklt-karbonát-észterek kialakítására), dlaikil-karbamoii- és N-(dia'ikil-amino~etll)-H-alkll“karbamoil-CÍSoportok (karbamáiok kialakítására), dialkii-ammo-acefll· és karboxhaoef li-csoportok.
A karboxilcsoportot tartalmazó (I), (1 A) és (16) általános képletű vegyületekből amidszármazékok, így H-(1~6 szénatomos alkil)- és N;,H-di-(1-8 szénatomos alkil)~smldök, például Ν-metil-, N-eiik N-propil·, N,.N~dimefít-, N-etlI-N-metil· és Ν,Ν-díatíl· -amldok Is képezhetők.
Az .(I), (ΙΑ) és (IB) általános- képletö vegyületek előnyös képviselői a patkány- vagy humán, szérumban .(célszerűen humán szérumban) stabil anyagok.
Az in vivő körülmények között nem bidroiizálható észterek közbenső- termékekként használhatók az (i), (LA) és (IB) általános képletö vegyületek előállításához.
Az (!),. (IA) és (IB) általános képletö vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő·. Az X helyén-NH- csoportot tartalmazó (I), (IA) és (IS) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő·, hogy egy (Vli) általános képletö vegyulaiét - a képletben R1, RA R° és R'' az (1) vagy (IB) általános képletnél meghatározott RA R2, R’ és R4 csoportot vagy az (LA) általános képletnél meghatározott R!, Rz, R° és R4 csoportot jelenti, és R°° ~RR&:'RSí csoportot jelent, amelyben R7 és Rs' azonos vagy eltérő alkilesoportoí (például metilcsoportot) képvisel - egy (Vli!) általános képletü vegyüiettel - a képletben R& az (I) vagy (IB) általános· képletnél meghatározott R“' csoportot vagy -az (IA) általános képletnél meghatározott RÖS csoportot vagy ezek prekurzorát jelenti - reagáltatunk, majd kívánt vagy szükséges esetben az R3' helyén álló prekurzor csoportot R* vagy RSa csoporttá alakítjuk és/vagy az Rs vagy Roa csoporton lévő szubsztítuenseket módosítjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, .például ecetsavhan végezzük megnövelt hőmérsékleten, rendszerint az oldószer visszafolyatási pontján.
Az R5 helyén álló prekurzor csoportokat szokásos módszerekkel alakíthatjuk át R* vagy Roa csoporttá, és/vagy az Rfc vagy Röa csoporton lévő szubsztítuenseket szokásos kémiai reakciókkal módosíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy az észtereket a megfelelő savakká alakítjuk, majd kívánt esetben ezekből kialakítjuk az előnyös amidokat. Ezekre a reakciókra a későbbiekben közlünk példákat.
A (Vli) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletö vegyűletet a megfelelő acetállái, így N.N-dimetíUofmamid-dimetíl-acetáííal reagáltatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például benzoiban végezzük megnövelt hőmérsékleten, rendszerint a reakciőelegy visszafolyáSi p
Más megoldás szerint az ·(!),. (IA) és (IB) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletö vegyületet - a képletben Rr, R\ Rr és R4 az (1) vagy (IB) általános képletnél meghatározóé R5, R2,. R5 és R'- csoportot vagy az (IA) általános képletnél meghatározott R\ R2, R4 és R4' általános képletö csoportot jelenti., és RáS kilépő atomot vagy csoportot jelent - egy (XI) általános képletö vegyölettel reagáltatunk - a képletben X jelentése az (I) vagy (IA) általános képletnél megadott, és R° az (!) általános képletnél meghatározott Rö csoportot vagy az (IA) általános képletnél meghatározott R3s csoportot jelenti majd kívánt vagy szükséges esetben egy R', R‘‘. R3 vagy R4' csoportot R1, RÁ R3 vagy R* csoporttá, vagy más R!, R2, R1 vagy R4 csoporttá alakítunk.
RáS például haiogénatomot,. így klóratomot, vagy mezilát- vagy toziiátcsoportot jelenthet.
A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például egy alkoholban (így izopropánéiban) végezzük megnövelt hőmérsékleten, rendszerint az oldószer visszafolyási pontján.
Az R1... R3, R3 vagy R4 csoport R:, R2, R2' vagy R.4 csoporttá vagy más R!, R3, RJ vagy R4 csoporttá alakításának műveletét célszerűen akkor iktatjuk be az (1), (IA) vagy (18) általános képletö vegyületek előállításába, ha a kialakítandó csoport bonyolult szerkezetű. Ezekre az átalakításokra a későbbiekben közlünk példákat.
Az egyik kiviteli alaknál az R’, R':, R'' vagy R4 csoport az R!, R2, R3 vagy R4 csoportnak felel meg.
A (X) és (XI) általános képletü vegyületek Ismert anyagok, vagy ismert vegyüíetekböl állíthatók elő szokásos módszerekkel.
Más megoldás szerint az X helyén -NH- csoportot tartalmazó (I), (IA) és (IB) általános képletú vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hegy egy (XII) általános képletú vegyületet - a képletben R RG R és R4 az (I) vagy (18) általános képletnél meghatározott R\ Rz,. R3 és -R4 csoportnak vagy az (IA) általános képletnél meghatározott R\, R4, PA és R csoportnak felel meg, és R? jelentése a (Vili) általános képletnél megadott - átrendeződésnek vetünk alá, majd kívánt vagy szükséges esetben egy prekurzor R* csoportot R5 vagy RSa csoporttá alakítunk és/vagy az R3 vagy R5a csoport szubsztltuenseit módosítjuk.
Az átrendezési reakciót rendszerint szerves oldószerben, így alkíl-aíkohöiban. célszerűen metanolban, etanolban vagy cíklohexanolban, ecetsavban vagy dimeíii-formamldban hajtjuk végre erős bázis, így nátrium-hídrid, nátrium-hidroxid, nátrium-acetát, nátrium-metilát vagy dímetii-amin jelenlétében. A reakciót rendszerint megnövelt hőmérsékleten, például 2ö-12ÖöC-on, előnyösen 75líC körüli hőmérsékleten végezzük.
A (XI1) általános képietü vegyületeket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képietü vegyületet - a képletben R : , Rz, Ra és R4 az (I) vagy (18) általános képletnél meghatározott R:, R2, R'1 és R4 csoportot vagy az (IA) általános képletnél meghatározott R’, R4, R4' és R4 csoportot jelenti, és R& alkllcsoportot, például metllcsoportot jelent - egy (XIV) általános képietü vegyülettel reagáitatunk - a képletben R'·' jelentése a (Vili) általános képletnél megadott. A reakciót rendszerint szerves oldószerben, például meliién-kleridban, só, például piridinium-hidroklorid jelenlétében hajtjuk végre, A reakciót közepes hőmérsékleten, például Ö-5Ö°C-ons rendszerint szobahőmérsékleten végezzük,
A (Xlli) általános képletú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletú vegyületeket egy ortohangyasav-triaikii-észterreL például ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint megnövelt hőmérsékleten, például 5ίΜ.20Χ-οη, előnyösen 100°C töröli hőmérsékleten, végezzük, katalitikus mennyiségű sav, például p-toíuol-szülfonsav jelenlétében;.
A (IX) általános képletü vegyűletek ismertek, vagy szokásos módszerekkel ál· hthatők elő. A (IX) általános képletü vegyületeket például a megfelelő (XV) általános képletü niirovegyületek - a képletben R\ R\ 4 és R4 az (I) vagy (18) általános képletnél meghatározott R\ R2, R4 és R4 csoportot vagy az. (IA) általános képletnél meghatározott R', R\ R4' és R4' csoportot jelenti - redukálásával alakíthatjuk kL Az alkalmas reakciókörülményeket a későbbiekben Ismertetjük..
A. (XV) általános képletü vegyületeket a (XVI) általános képletü vegyűieiek nitrálásávai állíthatjuk elé. hátráló reagensként például salétromsavat használhatunk. Az alkalmas reakciókörülményeket a későbbiekben ismertetjük.
A (XVI) általános képletű rdirlleket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő formamld-vegyüieteket hidroxilaminnal reagáltatjuk. Az alkalmas reakciókörülményeket a későbbiekben Ismertetők,
Szakember számára belátható, hogy a találmány szerinti vegyűletek gyűrűihez lótíó szubsztltuensek a fent ismerteteti eljárások végrehajtása előtt vagy közvetlenül azután Is bevihetők a molekulába szokásos aromás szubsztttúciós reakciókká!, vágya meglévő funkciós .csoportok szokásos módszerekkel más csoportokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás ezeket a műveleteket Is magában foglalja. Ilyen reakciók és átalakítások például a következők: szubsztltuensek bevitele aromás szubsztltűelős reakciókkal, szubsztltuensek redukálása, szubszfituenek aíkilezése és szubsztltuensek oxidálása. A felsorolt reakciókhoz szükséges reagensek és az alkalmazandó reakciókörülmények szakember számára jól ismertek. Az aromás szubszlitúciós reakciók közül példaként a kővetkezőket soroljükfek nitrocsoport bevitele tömény salétromsavval; acllcsoport bevitele például acli-haiogenid és Lewis sav (Így aiumlmum-tnklend) felhasználásával a Friedei-Crafts reakciók körülményei között; halogénafomok bevitele. A funkciós, csoportok átalakításai kezűi példaként a kővetkezőket somijuk fel nitroc&öport amínocsoporttá redukálása például nikkel katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hídrogénezéssei, vagy sósav jelenlétében, melegítés közben vassal végzett kezeléssel; alkiMio-esoport slkll-szulííníl· vagy alkil-szuifonH-csöporttá oxidálása.
Szakember számára az is belátható, hogy esetenként a felsorolt reakciók végrehajtása elölt szükség lehet a vegyületben lévő érzékeny csoportok védelmére. Szakember számára jól ismert, hogy az érzékeny csoportok védelme mikor szükséges vagy előnyős, és erre milyen védőcsoportok alkalmasak,. A szokásos védőcsoportokról és azok felvitelének módszereiről például T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesís (John Wiiey and Sons, 1991) című szakkönyvében található ismertetés. Egyes reakciók végrehajtása előtt például szükség lehet a reagensekben lévő amino-, karboxil- vagy hídroxílcsoportok védelmére.
Az amino- vagy aikil-amíno-csoportok védelmére például aciicsoportokat, így aíkanoilcsoportokat (köztük acetilcsoportot), aitoxékarbonii-csoportokat (így rnetoxikarbonil-, etoxi-karbooil- vagy terc-butoxi-karbonií^csoportot)·, aril-metoxi-karbonii-csoportokat (így benzít-oxí-karbonil-csoportot) vagy aroílcsoportokat (így benzol!csoportot) használhatunk. A. védőcsoportokat az adott csoport jellegének megfelelő módszerekkel távolíthatjuk el. Az aciicsoportokat,; így az alkanoil- vagy aikoxi-karbomi-csoportokat vagy az árőí'lcsoportökat például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; bázisként például alkálifém-hidroxídot, így lítium-vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Egyes aciicsoportokat, például á terc-butoxi-karbonO-csoportöi savas hidrolízissel is lehasíthatunk;. savként például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy trlfluor·· -ecetsavat használhatunk.. .Az anl-metoxi-karbonil-csoportokat, például a benzii-oxi-kartxmíl-csoportot katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hldrogénezéssei vagy Lewís savval (így bór-trisz(trifluor-acetátfal}:j végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk. A primer amihocsoportok védelmére a felsoroltakon kívül ftaioílcsoportokat is használhatunk, amelyeket alkil-amínnal (így dimetiRamioo-propíi-amínnal) vagy hidrazínnal végzett kezeléssel hasíthatunk le.
A hídroxi lesöpörtök védelmére például aoilcsoportokat,. így alkanoilcsoportokát (köztük acetilcsoportoí), aroilcsoportökat, így benzoilcsoportot, vagy arii-metíl· -csoportokat, így feenzíiosoportothasznáíhatunk. A vércsoportokat az adott csoport jellegének megfelelő módszerekkel távolíthatjuk el, .Az aoilcsoportokat, így az alkanoil- vagy aroílcsoportokat például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; oázisként például alkáíifém-hídroxídot, így liliom- vagy nátdum-hidroxidot használhatunk. Az aril-metiRcsoportokat,. például a benzlícsoportot katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hídrogénezéssei távolíthatjuk el.
A karboxílosoportra felvihető védőcsoportok például észterképző csoportok, lehetnek, amelyek közül példaként a metil·, etil·, terc-butil· és benzlícsoportot említjük meg, A metil- és etíícsoport például lúgos hidrolízissel hasítható le (bázisként például náihum-hidroxidot használhatunk), a terc-butíi-csoport például savas kezeléssel hasítható le (savként például szerves savat, így Wiuor-ecetsavat használhatunk), míg a benzilcsoport például katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hídrogénezéssei távolítható el.
A védőcsoportokat a szintézis bármely alkalmas szakaszában eltávolíthatjuk a szakiroda lomból jói Ismert módszerekkel .
Az (I) és (IA) általános képletü vegyületek gátolják az Aurora klnázok, elsősor· bán az Aurora-A kinéz aktivitását. Ennek megfelelően a vegyületek olyan betegségek · elsősorban proliferativ betegségek - kezelésében hasznosíthatók, amelyek kialakulásában a fenti klnázok szerepet játszanak.
Eljárást szolgáltatunk továbbá Aurora klnázok aktivitásának gátlására melegvéröeken, köztük embereken, oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérünek hatásos mennyiségben egy (I), (IA) vagy (IB) általános képletü vegyületet vagy ezek gyógyászatiiag alkalmazható' sóját vagy in vivő körülmények között hiörollzáIható észterét adjuk be. A találmány által sholgáltatott további módszer az Aurora-A kinéz és az Aurora-S kinéz aktivitásának gátlása a fenti eljárással.
Egy további szempont.szerint eljárást szolgáltatunk olyan betegségben szenvedő emberek kezelésére, ahol az Aurora kinázok gátlása jótékony hatású, oly módon,, hogy a kezelést Igénylő betegnek terápiásán hatásos mennyiségű (I), (I.A) vagy (18) általános képietö vegyületet adunk be. Megítélésünk szerint elsődlegesen az Aorora-A klnáz gátlásától érhető el jótékony hatás., de az. Aurora-B kinéz gátlása is kedvező lehet.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak az (IA) általános· képletü vegyületek, valamint ezek sói észterei és amidjaí vonatkozik - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott, R:, R2, R:' és R4 az (1) általános képletnél meghatározott R1, R2, R3 és R' csoportokat jelenti és R53 az (1) általános képletnél meghatározott R5 csoportot jelenti
Az (IA) általános képletü vegyületekben szereplő csoportok előnyős jelentései megegyeznek az (1) általános képletü vegyületek megfelelő csoportjaira korábban felsoroltakkal.
Előnyösen R ’, R2, R3 és R legalább egyike hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak továbbá, az (18) általános képletü vegyületek - a képletben Rl R2, R ;‘ és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Ar adott esetben metílcsoporttal· szubsztituált indazol· vagy pipid alcsoportot vagy adott eset-ben 1 vagy 2 halogén-, metoxi-, trifluor-metí 1-, hídroxií-, nitro-, ciano- és/vagy difluor-mefoxi-szub^tituenst hordozó árucsoportot képvisel
Rl R2,. R3 és R4 előnyös jelentései megfelelnek a korábban közöteknek.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak továbbá a (XVa) általános képietű vegyületek- a képletben
R fenik, 3-fiuof-fenií-, 3,5-dí?luer-fenll- vagy 3-klór-fenit-esoportot jelent, és R’ jelentése mórtól in-4-íl·, etii^-bídroxi-efiíj-amino·-,. <2S52-(hldröXHnetfi>·
-pirroíidin~1-ik pipendin-1 -il-, plrroiidin-1 -li-, (2-hldroxi-etll)-s^mo-, (2-biároxí-l, 1 -d metu-etilfamino-, meti1-(2-hidrpxi-etíl>amíno-, [1-ChidFoxs-metíl}-2-metfkpFOpíij-amino-, d-metil-píperazin-l-f!-, (2-hldFoxi-1-Fnetí:i-etil)-amino-, (4-hidroxi-butiÍ)-a-m:ino-, 4 -hidfoxi-piperidin-l-ik 2~(2-hidroxi~efii)-plperidin-1 -11-, 4-(2-hidroxi-etíí}-p!perazm~1 -ll-, 4-(2-hídroxí-e€i)-piperídm-1-il-, 3-hjd.roxi-piperídin-1-ii-, (2-hidröxlbufil)-amíno-, 4~(bidroxi-metíl)-piperidin«1-fl-, (3-hidroxí-2,2-dímetll~proplí)~amino-, [l-Chidroxi-metiifcikiopentiH-amino-, (2R)-2-(bldfoxl-metll)-pirroiidin-1-il·, |'(2.R)-2-hidroxí-prop{|j-a minő-, ((2S)-2~hidroxi~propii}~aniino-, {3R)-3-hidroxi-pi.nOÍidin-1'-il·, {3S)-3«hídröxi-pi mlidln-1-Ö·-, pirrolidin-1 -ii-, (2~bídFOxi-efil)~amino-, (2-hidroxi-l,1Mímet1i~etit)-amino-,
4-meiH-piperazrn~1 -ii-, etil-(2-hidroxi~eti!)-amino-, 4-(2-hidrGxi-edl)-píperidin-1 -11-, 4-(2-hidroxi-etíi)-piperazin-1 -il·, 4“(2-h.idroxl-etH)-pi:peridin-t-ik 3~hídroxí~piperldin~1-l!~, (2-hídroxí-bytilj~amino~, 4-(hidroxi-metil)-píperldin-1-il·, (3-bidroxi-2t2-dimetil· -prop ilfamíno-, (2R)-2-(h idroxi-mei i í)-p irrolid In-1 -II-, (2S)-2-(h idroxi-meti l)~p Írrel id ín· -Ι-il·, [(2R)-2:-hidroxi-pFop:ii]-amíno-, ((2S}-2~bldroxí~propilfamino-, (3R)-3-hídroxl· -pirroHdín-l -ÍI-,. (3S)-3-hidroxi-pirreiídin-1 -II·, (2S)-2-(hidroxí-metii)-pi{roiidin-1 -il-, 3-hidroxl-pipendin-l-íi-.. (2R)-2-(hidroxí-rnefil)-pirroiidin-1-il· vagy etll-(2~hidroxl-etíl)amlno-csoport továbbá a vegyületek győgyászatilag alkalmazható sói, észterei és amiöjai.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (IA) általános képletö vegyületek gyógyszerként való felhasználásra.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezik az (IA) általános képletö vegyületek, győgyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hldrolizálható észtereik, az-emberi vagy állati test terápiás célé kezelésében való felhasználásra. Ezek a vegyületek elsősorban proliferativ betegségek (például rák), különösen olyan ráktlpusok (igy vastag- és végbéirák és emlőrák) kezelésében használhatók fet amelyeket az Aurora-A felülszabályozása jellemez, A vegyületek olyan betegségek kezeléséhez is felhasználhatok, ahol az Aurora-B kinéz gátlása jótékony hatású,
Az (IA) általános képletö vegyületek Aurora kinázok gátlására használható gyógyszerkészítmények gyártásához is felhasználhatók. Ezek közöl elsősorban az olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket említjük meg, ahol az Aurora kinéz gátlása jótékony hatású. Ezek a gyógyszerkészítmények elsősorban az Aurora-A kinézi gátolják, de az Aurora-B kináz gátlására Is alkalmasak lehetnek.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely (IA) általános képletü vegyületet vagy gyógyászafllag alkalmazható- sóját vagy in vivő körülmények között hldrolizálható észterét tartalmazza, győgyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal egyesítve, A találmány szenntl gyógyászati készítményekben felhasználható (ÍA) általános képletü vegyületek előnyös képviselői megegyeznek az (I) általános képletö vegyületek előnyös képviselőinél fent felsoroltakkal.
Az (IB) általános képletö vegyületek - az (IA) általános képletü vegyöletaknél leírtakhoz hasonlóan - szintén felhasználhatók gyógyszerként, továbbá proliferativ betegségek kezelésére, valamint Aurora kinázok, így Aurora-A kináz és Aurora-B KiA találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, diszpergálhatő· porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg használható készítmények (például krémek, kenőcsők, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), Inhalálással beadható készítmények (például finom eloszlású· porok vagy folyadék aeroszolok), beszippantható készítmények (például finom eloszlású porok) vagy parenteráilsan adagolható készítmények (például intravénás, szuökuián, íntramuszkuiáhs vagy intravaszkulárls úton beadható steril vizes vagy olajos oldatok, rákiéiban beadható kúpok vagy díszpergált óózísformák) lehetnek,
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szokásos gyógyszertechnológtál módszerekkel állíthatjuk elő, jói Ismert gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával. Az orális adagolásra szánt készítmények például egy vagy több színezéket, édesítőszert, ízesítőszert és/vagy konzerváló szert tartalmazhatnak.
A tabletták előállításához felhasználható gyógyászatilag alkalmazható segédanyagok például a következők lehetnek: ínért hígüőszerek, igy laktóz, kalcium-karbonát, kalclum-froszfát vagy nátrium-karbonát; granuláló és szétesést elősegítő szerek, így kuköhcakeményítö vagy aiglnsav: kötőanyagok, így keményítő; síkositószerek, így magnézíum-szfearát, szteartnsav vagy talkum; konzerválószerek, így etil- vagy propíl-p-hidroxi-henzoát; és anlioxidánsok, így aszkorbínsav. Kívánt esetben a tablettákra a szétesés és a hatóanyag ezt követő, a gyomor- és bélrendszerben való felszívódásának módosítása vagy a készítmények stabilitásának és/vagy küllemének javítása -céljából bevonatot vihetünk fel. Erre a célra szokásos bevonószereket és jól Ismert bevonási eljárásokat alkalmazhatunk.
Az orálisan adagolható készítmények kemény zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot Inért szilárd hígítöszerre!, például kalcium-karbonáttal, kalcíum-foszfáttai vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható készítmények további típusát alkotják a lágy zselatin kapszulák, amelyek: a hatóanyagot vízzel vagy egy olajjal így földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal kókuszolaj· ja!, szójaolajjal, oiivaolajjal (ez a hordozóanyag különösen előnyös) vagy bármely más alkalmas hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporzott formában tartalmazzák, egy vagy több szuszpendálószerreí, például nátrlum-karboxi-metibceilulózzal metil-celluiózzal •hidroxi-propil-metil-cellulózzal,. nátríum-algináttal, polí/yl· nllj-pirrolidonnai,. akáciagucwal vagy tragakanta-gumivai, továbbá diszpergálövagy nedvesítőszerekkel együtt. A diszpergáió- vagy nedvesítoszerek példád a következők lehetnek: lecitin. alkílén-oxidok zsírsavakkal, képezett kondenzációs termékei (igy poli-oxi-etilén-sztearát), etílén-oxíd hosszúíáncú alifás alkoholokkal képezett, kondenzációs termékei (így heptadeka-eiilén-oxi-cetanol). etílén-oxíd zsírsavakból és hexítoíokbó! levezethető részleges észterekkel képezett kondenzációs termékei (Így poli-oxi-etilén-szoíbítoi-monooleát), és etilén-oxid zsírsavakból és hexit-anhidribekből levezethető részleges észterekkel képezett kondenzációs termékei (így pol!-oxi-etilén-szorbitán-monooleát). A vizes szuszpenzlók egy vagy több konzerválószert (igy etil· vagy propil-p-bidroxi-benzoátoi)., anttoxidánsf (Így aszkorbinsavat), színezéket, ízesítőszert és/vagy édesítőszert (így szaharózt szaharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak.
Olajos szuszpenzlók előállítására a hatóanyagot növényi olajban (igy arachisolajban, olívaolajban,. szezámolajban vagy kőkuszolajban) vagy ásványi olajban (így folyékony paraffinban) szuszpendáijok. Az olajos szuszpenzlók suritőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is tartalmazhatnak. Az olajos szuszpenziókhoz az orális fogyaszthatóság javítására édesítőszereket (például a korábbán felsoroltakat) és ízesítőszereket is adhatunk. Ezekhez a készítményekhez tartósítás céljából antioxidánsokai, például aszkorbinsavat adhatunk.
A diszpergálható vagy lioffeáít porok és granulátumok (amelyek vízzel őszszekeverve vizes oldatokat vg-y szuszpenziókat képeznek) a hatóanyagot rendszerint díszpergáló- vagy nedves bőszeméi, szuszpendáiószerrel és egy vagy több konzerválószerrel egyesítve tartalmazzák. Díszpergáló- vagy nedvesítőszerekként és szuszpendátószerekként például a korábban felsoroltakéi használhatjuk. A készítmények egyéb segédanyagokat, -például édesítőszereket, ízesítőszereket és színezékeket is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítmények olaj-a-vízhen emulziók is lehetnek. Az olajos fázis növényi olaj, például olívaolaj vagy arachlsolaj, vagy ásványi olaj, például folyékony paraffin, vagy ezek tetszőleges összetételű elegye lehet Emulgeálószerekként például természetes eredetű gumikat, így akácíagumlt vagy tragakanta-gumit, természetes eredetű foszfatidokai, így szójalecitint, zsírsavakból és hexit-anhidrldekből levezethető részleges vagy teljes észtereket (így szorbstán-monooieáfot),. és az utóbbi részleges észterek etíláo-oxiddal képezett kondenzációs termékeit (ígty poli-oxí-etílén-szorbitán-monooleátot) használhatunk. Az emulziók édesítő-, ízesítés konzerválőszereket is tártain
A szirupok és elixírek előállításához, édesítőszereket, például glicerint propilén-giíkolí, szerbitől, aszpartámot vagy szaharózt használhatunk. Ezek a készítmények csíiiapíiószereket, konzerválőszereket, ízesítőszereket és/vagy színezékeket Is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy részecskerendszerek lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több alkalmas díszpergáló- vagy nedvesítőszer és szuszpendálószer (például a korábban felsoroltak) fel használásával. A steril Injektálható készítmények a hatóanyag nem toxikus, parenterálss adagolásra alkalmas hígítószerre! vagy oldószerrel készített oldatai vagy szuszpenziói (például poií-efilérvglíkoíiaí készített oldatok) is lehetnek.
Kúpok előállítására a hatóanyagot olyan nem imtafív excipiensse! keverjük •össze, ami szobahőmérsékleten szilárd, a végbél hőmérsékletén azonban folyékony, így a végbélben megolvadva lehetővé teszí a hatóanyag felszabadulását. Exolplenskénf például kakaóvajat és poll-etilén-gllkolokat használhatunk.
A helyileg felhasználható készítmények (például krémek, kenőcsök,, gélek és vizes vagy olajos oldatok, vagy .szuszpenziők). előállítása során a hatóanyagot helyi felhasználásra alkalmas szokásos hordozóanyagokkal vagy higítöszerekke! egyesítjük, szokásos gyögyezerteohnológiai módszerek alkalmazásával.
A beszippantható kompozíciók finom eloszlású porok lehetnek, amelyekben a részecskék átlagos átmérője például 30 u,m vagy annál sokkal kisebb, előnyösen 5 um vagy annál kisebb, különösen előnyösen 5-1 qm lehet. A porok tiszta hatóanyagból állhatnak, vagy a hatóanyagot egy vagy több élettan slag elfogadható hordozóanyaggal, például laktózzal hígítva tartalmazhatják. A szippantóporokat remdszerint turbo-lnhalátor készülékhez használatos kapszulákba töltve hozzuk forgalomba (egy kapszula például 1-50 mg hatóanyagot tartalmazhat), és azokat az ismert nátrium-kromogiükátboz hasonlóan juttatjuk a szervezetbe.
Az inhalálással beadandó készítmények atmoszferikusnál nagyobb nyomáson tartott szokásos aeroszolok lehetnek, amelyek a hatóanyagot finom eloszlású szilárd részecskéket vagy folyadékcseppecskéket tartalmazó aeroszol formájában bocsátják ki. Az aeroszolok előállításéhoz szokásos· propelenseket. például illékony szénhidrogéneket vagy fluorozott szénhidrogéneket használhatunk. Az aeroszolokat előnyösen mért mennyiségű hatóanyagot kibocsátó szeleppel ellátott tartályba töltve /
A gyógyászati készítményekről Corwin Hansch (főszert.); Comprehensive ' Medicinái Chemistry (Pergamen Press, 1990) c. szakkőnyvének 5, kötete 25.2. feje zetében található további útmutatás.
szakember szamara nyilvánvaló, nogy a· öoztsegységexben lévő, egy vagy excipienssel egyesített hatóanyag mennyisége a kezelendő gazdaszervezettől és az adagolás módjától függően változik, A humán gyógyászatban orális kezelésre alkalmazandó dózisegységek például 0,5 mg -2 g hatóanyagot, tartalmazhatnak, a készítmény őssztömegére vonatkoztatva mintegy 5-98 tömeg % excipíenssel együtt. A dózisegységek rendszerint körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az egyes adagolási módokhoz tartozó dőzisiadományokról Corwin Hansch (főszerk.): Comprehensive Medicinái Chemistry (Pergamen Press, 1990) c. szakkönyvének 5. kötete 25.3. fejezetében található további útmutatás.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I), (IA) és (18) általános képleté ve gyüietek terápiás vagy pfohlakíikus célokra alkalmazandó dózisa, az adott betegség jellegétől és súlyosságától, a beteg nemétől és korától, továbbá az adagolás módjától függően változik, az orvosi gyakorlatból jói ismert alapelveknek megfelelően. Miként már korábban közöltük, az (i), (IS) és (IA) általános képietü vegyületek olyan betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy részben az Aurora-A kinéz hatásainak, továbbá kizárólag vagy részben az Aurora-B kinéz hatásainak tudhatok be.
Terápiás vagy profilektikus célokra ez (1), (IA) és (18) általános képietü vegyü leteket orális adagolás esetén általában körülbelül 0.5-75 mg/testtömeg kg-os (esetenként 0,1-75 mg/testtömeg kg-os) napi dózisban adjak be, esetenként napi több részdózisra elosztva. Parenterális adagolás esetén rendszerint az előzőnél kisebb napi dózis is elegendő. Intravénás kezelés esetén például a napi dózis általában kő-
| A találmány tárgyát képezi tóvá | obá az (i), (IA) és (IB)· általános képletü vegyö- |
| letek, gyógyászatilag alkalmazható sói | k és in vivő körülmények között hidrolizálható |
| szítmények gyártásához. Az erre a cél | -a felhasználható (i), (IA) és (IS) általános |
| képletü vegyűletek előnyős képviselőit | korábban már ismertettük. |
| Gyógyászati felhasználásukon I | dvüi az (I) és (IA) általános képletű vegyüiete- |
| két és ezek gyógyászatilag alkalmaxhí | 3tő sóit farmakoiőgiai területeken is hasznosít- |
| hatjuk a sejtciklus aktivitását gátló any | agok In vitro körülmények között és táboraién- |
| umi állatokon (például macskákon., kút | yákon, nyutakon, majmokon, patkányokon és |
| egereken) in vivő körülmények között | /égzeti vizsgálatainak standardizálására és uj |
| vizsgálati módszerek kifejlesztésére a; nyúló kutatások részeként. A találmány szerinti vegyűletek! ivjísc s-ÁÍíL·-ryI e-ö-H-áo'T'-íSi'í'-i Ιύλ**í\ | r új gyógyhatású anyagok felismerésére káréi végzett terápia egyedüli terápia Is lehet, de ''ÍV* £2 £2 ££& í C?! Si<£ í ''IÁ >'*U PYl / £2 s |
| !Íi«vs> Isw <3:ρΐ«·&&·«5, 5^y vfcícsvíátp is kombinálható. A találmány szerinti v | £5 SU«3s kVÍ? <Spí<3.V£Sj J $ SíU^JC?:! £3p$«JtV£3í együletekkel kombinálva használható más ke- |
| moterápiás anyagok és módszerek pé (0 Az orvosi onkológiában hasz | dául a következők lehelnek; náiatos antiproliferatív/neoplázia-etlenes |
| gyógyszerek és kombinációik, például | alkilezőszerek (igy cisz-platín, karbopiatin, |
| ciklofoszíamid, nitrogénmustár, meifák | an, kíorambucin, buszulfán és niírozo-karba- |
| cil és tegafur, ralíitrexed, metotrexáf, c | siozin-arabinözíd és hidroxi-karbamid), tumor- |
| ellenes antibiotikumok (így aníraclkllm | rk, például adriamioln, bieemicin, doxoruhicin, |
daunomícin,. epifubicih, idarubicin, mitomioin-C, daktinomicín és mitramicin)·, mlfózis-ellenes szerek (így vinka alkaloidok, például vinkrísztin, vinbíasztín, vindezln és v;norelbin; és toxoidok, például taxol és laxoisr) és topolzomeráz Inhibitorok (így épé podoflllotoxlnok, például etopozíd és teni'pozid, amszakrin, topotekán és kamptotecin).
(Ii) GltosztaHkus szerek, például antiösztrogének (így tamoxifen, toremlfen, raloxlfen, droloxlfen és jodoxífen), antlandrogének (Igyblkalutamid, flutonud, nilutamid és ciproteron-acetát)., LHRH antagonlsták vagy LHRH agonlsták (így goszerelín, leoproreiln és buszereíin), progesztogének (így megesztrol-aceíát), aromatáz inhibitorok (így anasztrozöí, letrozol,. vorazói és exemesztán) és 5a~reduktáz inhibitorok (így fínaszfend).
(ílí) A ráksejtek invázióját gátló szerek, például metalloprotéináz inhibitorok (így marimasztat) és az urokináz plazmlnogén aktivátor receptor funkcióit gátló szerek, (ív) A növekedési faktorok funkcióit gátló szerek, például növekedési faktor antitestek, növekedési faktor receptor antitestek {például trasztuzumab (HerceptinR, anií~erbb2 antitest) és cetuximab (0225, antl-erbbl antitest)}, farnezíl transzféráz in hibítorok, tirozin kináz inhibitorok és szerin-treonin kináz inhibitorok, így az epidermisz növekedési faktor családba tartozó szerin-treonin kinézek inhibitorai {például az E.GFR családba tartozó tirozin kinázok inhibitorai, így H-(3-kiór-4-fluor~fenlí)~7-metoxi-6~(morfoiínc-propoxí>kinazoÍin-4-amíd (gefitlníb, AZD1839), N~(3~etíníl-fe~ nll)^S,7-bísz(2“meto:xl-etoxl)-kínazoíin-4-amln (erlotinib. OSí-774) és '6~(akrll~amido)~ -N-(3-kióM-fioor-feníi)~7-(3-rnorfO'iíno-propoxí)-ldnazotin~4-amÉn (Cl 1033», a vérlemezke-enedetö növekedési faktor családba tartozó tirozin kinázok inhibitorai és a hepatocita. növekedési faktor családba tartozó tirozin kinázok inhibitorai.
(v) Antí-anglogén szerek, például: az érfeelhám növekedési faktor hatásait gát lő szerek (így bevacizumab (Avastin:(R)'; anti-vaszkuiaris belhámsejt. növekedési fáktor antitest), és á WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 és WO 96/13354 sz. nemzetközi közzétételi Iratban felsorolt vegyületek), és más mechanizmusok szerint ható szerek (például linomld, az integrin ev03 funkcióit gátló szerek és antiosztatm}. (vi) Érkárosító szerek, így komforetasztatin A4 és a WO 99/02155, WO
00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 és WO 02/03213 sz. nemzetközi közzétételi Iratban felsorolt vegyületek.
(víi) Antlszenz terápiák, például a fant felsorolt célpontokra irányított terápiák, így ISIS 2503 (anti<as antlszenz).
(vili) Génterápiás megoldások, igy az aberráns gének, például aberráns p53 vagy aberráns BRCA1 vagy BRCA2 kicserélését célzó terápiák, génirányított enzimes előgyógyszer terápiák, így a citozín deaniínázt, timídin kínázt vagy bakteriális nitro-reduktáz enzimet alkalmazó terápiák, és a beteg kemoterápia- vagy sugárterápia-tűrésének javítását célzó-terápiák, így muítídrog rezisztencia génterápia.
(ix) immunterápiás megoldások, például a beteg tumorsejfíeinek immunogenicításának növelésére irányuló ex-vivo· és in-vívo terápiák, így citokínekkel (például interieakln 2-vel, intedeukin 4-gyel vagy - granulocita-makrofág telepserkentö .faktorral) való íranszfektálás·, a T-sejtek energiájának csökkentését célzó terápiák, transzfektálf immunsejteket (például citokínnei transzfektált dendnísejtekef) alkalmazó terápiák. ciíökinnel transzfektált tumor sejtvonalakat alkalmazó terápiák, és anti-idiotipikus antitesteket alkalmazó terápiák.
Az Itt felsorolt kombinált kezelések során a kezelés egyedi komponenseit egy szerre, váltakozva vagy kűiőn-külön alkalmazhatjuk, A kombinációs kezelésre szolgáló gyógyszerekben a találmány szerinti hatóanyagokat a fent ismertetett dózistar•tományokban, a. más gyógyhatású anyagot pedig a saját javasolt dózístartományának megfelelő mennyiségben használhatjuk.
Miként már közöttük, a találmány szerinti vegyületek az Aurora kinézek, elsősorban az Aurora-A kinéz és/vagy az Aurora-3 kinéz szerln-treonin kinéz aktivitásának gátlása révén gátolják a sejtciklust és a sejtburjánzást. A vegyületeknek ezt a hatását egy vagy több, a következőkben ismertetendő módszerrel vizsgálhatlak.
(a) módszer: Aurora-A klnáz gátlásának vizsgálata in vitro körülmények között:
Ezzel a vizsgálattal azt határoztuk meg, hogy képesek-e a vizsgált vegyületek gátolni a szeri n-treon ín kináz aktivitást. Az Aurora-A-í kódoló DNS teljes gélszlntézissei vagy klónozással alakítható ki. Az így kapott DNS alkalmas expressziem rendszerben való expressziójával szerih-treonin kinéz aktivitással rendelkező poiipeptid képezhető,. Aurora-A esetén a kódoló szekvenciát cDNS-ból különítettük el polimeráz láncreakcióval (PCR), ás a pFastSac HTc bakulovírus expresszíós vektor (Glheo BRL/Life Technologies}· BamHI és Notl restrikciós endonukleáz helyeibe klónoztok. Az 5: PCR primer felismerő szekvenciát tartalmazott a BamHI 5’ restrikciós endonukleáz Aurora-A-t kódoló szekvenciához, kapcsolására. Ennek segítségévei az Aurora.AA gént a pFastSac HTc vektor által kódolt 6 hisztidin maradékkal, szpészer tartománnyal és rTEV proteáz. hasífóheflyel egy keretbe illesztettük. A 3’ PCR primer az Aurora-A stopkódonját egy további kódoló szekvenciájával helyettesítette, amit. stopkodon, és a Notl restrikciós endonukleáz enzimet felismerő szekvencia követelt. Ez a további kódoló szekvencia (5’ TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’) az YPYDVPDYAS poiipeptid szekvenciát kódolta. Ezt az. influenza hemagglufin fehérjéből származó szekvenciát gyakran használják specifikus monoklónos antitestek felhasználásával azonosítható toldalék epitóp szekvenciaként A fentiek szerint kialakított rekombináns pFssfBac vektor tehát az N-terminálls részen 8 his toldalékot, a. Ó-terminális részen pedig influenza hemagglutín epitóp toldalékot hor:ó Aurórá-A fehérjét kódolt. A rekombináns DNS molekulák összeállítására alkatmás módszerek részleteiről közismert kézikönyvekben található útmutatás [lásd például Sambrook és mtsai: Molecular Cioning - A Laboratory Manuai 2. kiadás (Cold Sprlng Harfeor Lahoralory Press. 1989) és Ausubel és mtsai: Current Protocols in Molecular Bioiogy (John Wiley and Sons Inc.., 1999)1
A rekomblnáns vírust a gyártó GlbcoBRL előírásait követve alakítottuk ki. Röviden, az Aurora-A gént hordozó pFastSac-1 vektort a bakuiovirus genomot (bacmld DNS) tartalmazó E. coll DHlOBac sejtekbe transzformáitok, és egy sejten belüli íranszpoziciós esemény útján· a pFastBac vektor gentamicln rezisztencia gént és az Aurora-A gént tartalmazó, a bakuiovirus polilhedrin promotort is magában foglaló régióját közvetlenül a bacmld DNS-be helyeztük át. A gentamicinnel, ksnamicinnei, tetraeíklinnel és X-gakial végzett szelekciók eredményeként kapott fehér telepeknek
Aurora-A-t kódoló rekomblnáns bacmld DNS-f kell tartalmazniuk. Több BHIOBac fehér telep kisléptékű tenyészetéből kivontuk a bacmld DHS-t, és ezt CeilFECTIN reagens (GlbcoBRL) segítségével 10 % szérumot tartalmazó TC100 táptalajon (GlbcoBRL) tenyésztett Spodoptera fruglperda Sf21 sejtekbe transzfekiáituk a gyártó előírásait követve. A vírusrészeoskék betakarítása céljából 72 érával a transzfektálas után összegyűjtöttük a tenyésztőközeget, 0,5 mi így elkülönített · zeggel 100 mi 1x10' sejt/ml koncentrációjú szuszpenziós Sf2'1 sejttenyészetet fertőztünk meg, 48 órával a megfertőzés után a sejttenyésztő közeget elkülönítettük, és szokásos plakkeiemzéssel meghatároztuk a vírus faktorát. A vírus törzsanyaggal SfO és ”Hlgh 5* sejteket fertőztünk meg [a megfertözési multiplicitás (MÖI) 3 voltj annak érdekében, hogy megbizonyosodjunk a rekomblnáns Aurora-A fehérje expressziőjáról.
Az Aurora-A kináz aktivitásának nagyléptékű expressziója céljából a következőképpen jártunk el: Sf21 rovarsejleket 10 % borjú magzatszérummal (Vlralex) és 0,2 % F88 Pluronlccal (Sígma) kiegészített TC1Ö0 táptalajon tenyésztettünk 2SX~on,
Wheaton gyártmányú görgős berendezésen (a görgők forgási sebessége 3 forduiai/pere). Amikor a sejtsúrüség elérte az 1,2x10® sejí/mR a tenyészeteket píakkliszta Aurora-A rekombináns vírussal fertőztök meg (a megfertőzés multiplicitása 1 volt). 48 óra elteltével a sejteket elkülönítettük. Az ezt követő összes tisztítási műveletet 4°C~on végeztük. Az Összesen 2:,0x1 Gö tartalmazó lefagyasztott rovarseíApelíeteket felengedtettük, és 3x10' sejtre számítva 1,0 ml lizálő pufferoldattal {összetétele: 25 mmól KERES [N-{2~hidroxl-efH)“piperazin~N!-(2-etánszüifonsav): pH 7,4 4'C~onj, 100 mmöl KG, 25 mmól NaE, 1 mmól Na2VO,}, 1 mmól PMSF (feníl-mefll-szulfonllrtluoríd), 2 mmól 2-merkapto-etanol, 2 mmól imídazol, 1 μο/ml aprotinin, 1 ug/ml pepszíatin, 1 ng/ml leupeptín) hígítottuk. A lizálást homogén izátorban végeztük, majd a ilzáfűmet 35 percig 41 000 g gyorsuláson centrifugáitok, A leszívetotf felülúszót 500 pi Ni NTA (nitnlö-tnecetsav) agarózzal (a. O.lagen cég 30250 katalógusszámú gyártmánya) töltött, előzetesen a lizáió puffereldattal egyensúlyba hozott 5 mm átmérőjű kromatografáló oszlopra szivattyúztuk. Miután az oszlopot 12 ml lizáió pufferoldattal, majd 7 ml mosó pufferoldattal (összetétele; 25 mmól HEFES (pH 7,4 4°C-on), 100 mmól KG, 20 mmól imidazoí, 2 mmól 2~merkaplo~etanol] mostok, elértük az eluálószer ÜV abszorbanclájának alapvonalát. A megkötött Aurora-A fehérjét eluáló pufferoldattal [összetétele: 25 mól HEFES (pH 7,4 4°C~on), 100 mmól KG, 400 mmól imidazol, 2 mmól 2~merkapto~efanoij oldottuk le az oszlopról. Az UV abszorhaneia csúcsának megfelelő eluátumfrakeiót (térfogata: 2,5 ml), ami aktív Aurora-A klnázt tartalmazott, diaiizáló pufíeraldaltal (összetétele: 25 mmól HEPES (pH 7,4 4öC-on), 45 térf.% glicerin, 100 mmól KG, 0,25 térf.% Honidét R40 és 1 mmól ditio-treitj szemben kimerítően dializáltuk.
A vizsgálat során az Aurora-A enzim minden egyes új tételét enzimhigitóval (összetétele· 25 mmól Trisz-HCl (pH 7,5), 12,5 mmól KG, 0,6 mmól DTT'j hígítva títrálfuk. Egy jellemző tétel esetén az enzim törzsanyagot enzimhigitóval 1:066 aránybán hígítottuk, és a vizsgáló lemez minden egyes mélyedésébe 20 μΙ hígított, enzimet töltöttünk, A vizsgálandó· vegyületet (ami 10 mmölos dimetíl-szulfoxídos töresoidat formájában álh rendelkezésre) vízzel a kívánt koncentrációig hígítottuk, és a lemez minden egyes mélyedésébe 10 μΙ így kapott hígított elegyet töltöttünk. Az “ürse (enzimet nem tartalmazó) és “teljes” (vegyületet nem tartalmazó) kontrollként szolga ló mélyedésekbe a vegyületet tartalmazó elegy .helyett 2,5 %-os. dímetíl-szufoxidot töltöttünk. Az “üres” kontroliként szolgáló mélyedésekbe hígított enzim helyett 20 μί enzimhígítót töltöttünk. Ezután a reakció megindítása céíjából mindén egyes teszt-mélyedésbe 0,2 eCl [y^JATP-t (gyártja; Amersham Pharmacia, fajlagos aktivitása: >2500 Ci/mmol) tartalmazó' 20 μΙ reakciókeveréket [összetétele: 25 mmól Trisz-HCl, 78,4 mmól KCL 2,5 mmól NáF, 0,6 mmól ditio-treii, 6,25 mmól MhCI2, 6,25 mmól ATP, 7,5 untot pepiid szubsztrátum (btofln-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG)] töltöttünk, és a. lemezeket szobahőmérsékleten 60 percig inkubáltuL A reakció leállítása céljából a mélyedésekbe 100 μΐ 20 tért. %-os ortofoszforsavat adtunk. A peptid .szubsztfáiumoi TomTek típusú lemezbefakaríio eszköz segítségével pozitív töltéseket hordozó niírocellulöz P3Ö szüröszövedéken fogtuk fel, majd Béta lemezszámláló segítségével mértük a beépült P mennyiségét. Az “üres” és· “teljes kontrolokra kapott, értékek felhasználásával határoztuk meg a vizsgált vegyijeinek azt a hígításí tartományát, ahol a vegyüiet 50 %-ban gátolta az enzim aktivitását,.
Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek 0,0001 urnái és 0,5 pmól közötti koncentrációban fejtettek ki 50 %-os enzimgátló hatást. Közelebbről, a 3. táblásaiban szereplő 8. vegyüiet 0,001 pmól koncentrációban·, míg a 3. táblázatban szerepló 13. vegyüiet 0.ÖÖ1 untot koncentrációban fejtett ki 50 %-os enzimgátló hatást.
(b) módszer: Aurora~8 tóház gátlásának vizsgálata ín vitro körülmények között:
Ezzel a vizsgálattal azt határoztuk meg, hogy képesek-e a vizsgált vegyületek gátolni a szerin^treonln kinéz aktivitást. Az Aurora-8-t kódoló DNS teljes gélszintézissel vagy klónozással alakítható ki. Az így kapott DNS alkalmas expressziós rendszerben való expressziójával szerín-treonin kinéz aktivitással rendelkező pollpeplid képezhető. Aurora-S esetén a kódoló szekvenciát cDNS-böl különítettük el pollmeráz láncreakcióval (PCR), és az Aurora-A-val kapcsolatban fent leírtak szerint a pFastBác rendszerbe klónoztuk, így 8 his toldalékot hordozó Aurora-B fehérje közvetlen expressziójára alkalmas renszert alakítottunk ki.
Az Aurora-8 klnáz aktivitásának, nagyléptékű expressziója céljából a következőképpen jártunk el: Sí21 .rovarsejteket 18 % borjú magzatszérummal (Viralex) és 0,2 % F8S pluroníccal (Sigma) kiegészített TG 100 táptalajon tenyésztettünk. 28eC-on, Wheaion gyártmányú görgős berendezésen (a görgők forgási sebessége 3-fordulat/perc). Amikor a sejtsüruség elérte az 1,2x1 ös seji/mí-t, a tenyészeteket plakkíiszta Aurora-B rekombináns vírussal fertőztük meg (a megfertőzés multiplicitása 1 volt). 48 óra elteltével a. sejteket elkülönítettük. Az ezt követő összes tisztítási műveletet
4°C-on végeztük. Az összesen 2,0x10° tartalmazó lefagyasztott rovársejt-pélleteket felengedtetek, és 2x1 G' sejtre számítva 1,0 ml lizálő pufferoldattal {összetétele; 28 mmól HEPES [N~(2-hidroxi-etII)~piperazín-N‘~(2-etánszuIfonsav); pH 7,5 4cC~on], 1 mmól Na3VO4,1 mmől PMSF (fmil-metll-szulfoníl-fluond), 1 mmól dlfio-treíb 1 pg/mí aprotinín, 1 pg/ml pepsztatin, 1 ug/ml leupeptin) hígítottuk. A Hzálást hangbesugárzásos homogenízátorban végeztük, majd a lízátumot 35 percig 41 008 g gyorsuláson centrifugáltuk, A leszívatott felülúszót 1,0 ml CM Sepbarose Fást Fiow töltettel (Amersham Pharmacia Biotech) töltött, előzetesen a lizálő pufferoldattal egyensúly3 hozott 5 mm átmérőjű kromaiografáló oszlopra szivattyúztuk. Miután az oszlopot mi lizáló· pufféraídattei, majd 7 mi mosó pufferoldatai [összetétele:. 50 mmól HEPES (pH 7,4 4°C~on), 1 mmól díihrtraít] mostuk, elértük az eluálószer ÖV abszorbanciájának alapvonalát. A megkötött Aurora-8 tehénét 0 %-rói gradiens szerint 100 %-ra növekvő mennyiségű eiuáió pufferoidattal oldottuk le az oszlopról: az áramlási sebesség 0.5 mt/perc, az eluálás időtartama 15 perc volt. Az UV ahszoröaneía csúcsának megfelelő eiuátumfrakclót (térfogata: 1,0 ml) ölalizálé pufferoldattal [összetétele: 25 mmól HEPES (pH 7,4 4eC~on), 45 tert.% glicerin, 100 mmól KCI, 0,05 térf.% iGEPAL CA630 (Sigma Aldrich) és 1 mmól ditio-treitj szemben kimerítően diallzáítuk, ezután a diafeált frakciókat Aurora-8 kinéz aktivitásra vizsgáltuk.
A vizsgálat során az Aurora-8 enzim minden egyes új tételét enzimhígítőval [összetétele: .25 mmól Trisz-HCI (pH 7,5), 12,5 mmól KCI, 0,6 mmól DTT] hígítva Ikráitok. Egy jellemző tétel esetén az enzim törzsanyagot enzimh igitóval 1:40 arányban hígítottuk, és a vizsgáló lemez minden egyes mélyedésébe 20 μΐ hígított enzimet töltöttünk. A vizsgálandó vegyűletet (ami 10 mmólos dimetil-szulfoxidos törzsötdal formájában állt rendelkezésre) vízzel a kívánt koncentrációig hígítottuk, es a lemez minden egyes mélyedésébe 10 el igy kapott hígított elegyet töltöttünk. Az “üres” (enzimet nem tartalmazó) és “teljes” (vegyűletet nem tartalmazó) kontrollként szolgáló mélyedésekbe a vegyü letet tartalmazó elegy helyett 2,5 %-os dimeti i-szutíoxidot töltöttünk. Az “üres” kontrollként szolgáló mélyedésekbe hígított enzim helyett 20 μΙ enzimhígíiőt töltöttünk. Ezután a reakció megindítása céljából minden egyes teszt-mélyedésbe 0,2 uCi ly^PjATP-t (gyártja; Amersham Pharmacia, fajlagos aktivitása; >2500 Ci/mmol) tartalmazó 20 pl reakclőkeveréket [összetétele: 25 mmól Trisz-HCI,
78,4 mmól KOI, 2,5 mmól NaF, 0,6 mmól dífio-treif, 6,25 mmól MnCL 37.5 mmól ATP, 7,5 pmól peptid szubsztratum (blotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGjj töltöttünk, és a lemezeket szobahőmérsékleten 60 percig inkubáituk. A reakció leállítása céljából a mélyedésekbe 100 ,ul 20 térf. %-os ortofcszforsavat adtünk. A pepiid szubsztrátumot TomTek típusú lemezbeiakaritö eszköz segítségével pozitív töltéseket hordozó nitroceliufóz P3Ö szüröszövedéken fogtuk fel, majd Béta lemezszámláló segítségével mértük a beépült 3ΪΡ mennyiségét. Az “üres” és “teljes” kontrolokra kapott értékek felhasználáséval határoztuk meg a vizsgált vegyületnek azt a higítási tartományát ahol a vegyület 50 %-ban gátolta az enzim aktivitását.
fc) módszer Sejtproiferáció· vizsgálata in vítro körülmények között;
Ebben a vizsgálatban azt határoztuk meg, hogy képesek-e a vegyületek gátolni az adherens emlős sejtvonalak, például az SW820 humán tumor sejtvonal (ATCC CCL-227) növekedését. Közelebbről azt vizsgáltuk, hogy képesek-e a vegyületek gátolni az 5'!-bróm-2!-dezoxi-uridin (BrdU; egy timídirt-analóg) sejt DMS-be való beépülését. Az SW82ö-at vagy más adherens sejteket jellemzően 1x1 Ö5 sejVmélyedés mennyiségben, 5 % borjú magzatszérumot és 1 % L-giutamínt is tartalmazó L-15 táptalajban (Gíbco) vittük fel egy 96 mélyedéses szövettenyésztő lemezre (Costar); minden mélyedésbe 1ÖÖ μ! tenyészetet juttattunk. A sejteket éjszakán át megtapadni hagytuk.. Másnap a sejtekhez hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet (a vegyületek 10 mmólós dirneW-szulfoxidos törzsoldat tormájában álltak rendelkezésre; a tőrzsoldat alikvot részeit 5 % borjú magzatszérumot és 1 % L-glutamínf tartalmazó L-15 táptalajjal hígítottuk a kívánt koncentrációra). Minden lemezen kezeletlen kontroll mélyedéseket és a BrdU beépülését 100 %-osan gátló ismert: vegyülettel kezeit mélyedéseket Is tartottunk fenn. A sejteket. 48 órán át tartottuk érintkezésben a vegyületekkei, majd 2 órás jelzési időtartam után,. Boehringer (Roche) Cell Prolíferation BrdU EüSA készlettel (katalógusszám: 1 647 229), a gyártó útmutatásait követve meghatároztuk a beépült BrdU mennyiségét. Röviden, a következőképpen jártunk el: Minden egyes mélyedéshez 15 μ·Ι BrdU-jekő reagenst (5 % borjú magzatszérumot és 1 % bglutamínt tartalmazó L-15 táptalajjal 1:100· arányban hígított anyag) adtuk, és a lemezt 2 órára egy nedvesített, 5 % szén-dioxidot.tartalmazó légterű, 37^-ra felfűtött inkubátorba helyeztük, Ezután a jelző reagens eltávolítására a lemezről leöntöttük a folyadékot,, és a folyadék maradékát papírtörülközővel itattuk fel a lemezről. Minden egyes mélyedésbe 50 pl RxDenat. oldatot töltöttünk, és a lemezt rázatás közben 45 percig szobahőmérsékleten inkubáítuk. A RxDenat oldat eltávolítására a lemezről leöntöttük a folyadékot, ée a folyadék maradékát papírtörülközővel itattok fel a megfordított lemezről. A lemezt foszfáttal puff ereit sóoldattal (PBS) mostok, majd minden egyes mélyedésbe 100 ul Anti-BrdU-POD antitest oldatot (antitest-hígító pufferoldattal 1:100 arányban hígítva) mértünk be. A lemezt rázatás közben 90 percig szobahőmérsékleten inkubáltuk. A meg nem kötött Anti-BrdU-POD antitest eltávolítása céljából a folyadékot leöntöttük a lemezről, a lemezt P8S-al négyszer mostuk, majd szárazra itattok. Ezután minden egyes mélyedésbe 100 ul TMB szubsztrátum oldatot mértünk be, és a lemezt rázatás közben körübelüi to percig (jól iái ható színváltozás bekövetkeztéig) szobahőmérsékleten ihkubáltuk. Ezután Titertek Multiscan lemezleolvasó segítségével 690 nm hullámhosszon mértük az eg$ mélyedésekben lévő anyagok optikai sűrűségét. A vegyületek BrdU beépülését 50 %-ban gátló koneentrációtartományát a vegyüietekkei kezelt mélyedésekre, a kezeletlen mélyedésekre és a 100 %-os gátlást adó kontrollokra kapott adatok alapján számítottok ki.
Ebben a vizsgálatban a vegyületek. 0,001-10 pmől koncentrációban bizonyultak hatásosnak. A 3, táblázatban szereplő 8. vegyület hatásos koncentrációja 0,088 p.mól, míg a 3. táblázatban szereplő 13. vegyület hatásos koncentrációja 0,078 pmói volt.
(d) módszer: Sejtciklus elemzése in vitro körülmények között:
Vizsgáltuk, hogy a vegyületek hatására elérhető-e, hogy a sejtek megrekedjenek a sejtciklus specifikus fázisaiban, A vizsgálathoz számos eltérő emlős sejtvonal használható; a példaként! esetben SW82Ö sejtvöhálát használtunk. 5 ml 5 % borjú magzatszérumct és 1 % L-glutamint tartalmazó L-15 táptaíajjaltöitött T25 tenyésztő lombikokat (Cosfar) lombikonként 7x1 ö5 SWOO sejttel oltottunk be, és a lombikokat 5 % szén-dioxidot is tartalmazó, nedvesített légterű inkubátorban éjszakán át 37'C-on inkubáltuk:. Másnap a lombikokhoz 5 μ.15 % borjú roagzatszérumöf és 1 % L-glutamini tartalmazó L-1S táptalajt adtunk, ami a vizsgálandó vegyületet is tartalmazta (a vizsgálandó vegyületet dimeíil-szutfoxidos oldat formájában adtuk a táptalajhoz)-. A kontroll lombikokhoz 0,5 dlmetil-szúlfoxidot tartalmazó táptalajt adtunk. Az inkubálást még 24 órán át folytattuk, majd a tenyésztőközeget leszívattuk a sejtekről, és a sejteket 5 ml 37'C-os steril PBSA-val mostuk. A sejteket trípszinnel való rövid inkubálással elválasztottuk a lombikoktól, és 5 mi steril PBSA-val készített 1 %-ős szarvasmarha szérum aíbumin (BSA; Sigma-Aldrioh Co.) oldatban újra szuszpéndáltuk. A mintákat l ö percig 2200 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. Áfelülúszó lészívatásávai 2Q0 μί P8S/BSA oldatot különítettünk el, A sejtpetletet tízszeri pipettázással újra szuszpendáltuk ebben a 200 μί oldatban; pell'etenként 1-1 sejtszuszpenziöt készítettünk. Az így kapott sejtszuszpenziókhoz lassú ütemben 1-1 mi jéghideg 80 %-os· etanolt adtunk, és a mintákat éjszakán át (vagy megfestésig) -20cC-on tároltuk. A mintákat centrifugáltuk, az etanolt leszívattuk, és a kapott sejtpel leteket 100 ug/ml RNS-ázt (Sigma Aldrich) és 10 pg/ml propidium-jodldot (Sigma Aldrich) tartalmazó 200 μί PBS-ben újra szuszpendáltuk. A -sejtszuszpenzíókat 30 percig 37*€-on inkübáltukm ezután további 200 μί PBS-t adtunk hozzá,, és a mintákat éjszakán át fénytől védve 4°C-on tároltuk. Ezután minden mintát 21-es méretű ínjekcióstüvei felszerelt fecskendővel tízszer felszívattyúztuk. A mintákat LPS csövekbe töltöttük, -és fluoreszcencia-aktivált sejtosztályozássa-l (FACS), pásztázó RÁCS áramiásos citométer (Beeíon Díckinson) segítségével elemeztük a sejtok ONS-tartalmát Jellemzően 30 000 eseményt számláltunk meg és jegyeztünk fel
CeilQuest vl.1 programm. (Vérit/ Software) segítségével. A populáció- sejtciklus-eloszlását Modfít programmal (Verity Software) számítottuk-ki, és a 2N (G0/G1), 2N-4N (S fázis) és 4N (G2/M) DNS-fartalmú sejtek %-ával jellemeztük.
A találmány szerinti vegyületek .általános eíöáíiításmődjáf az 1. és 2. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A. találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal .szemléltetjük. Ha a példákban mást nem köziünk, (I) a bepárlásokat forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük; a reakcíőelegy feldolgozása előtt a szilárd maradékokat (például a szántószert) szűréssel elíávoitoíluk;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (jellemzően 18-25*0-cn), levegőn végeztük, kivéve azokat az eseteket, ahol mást közöltünk, vagy ahoi szakember számára nyilvánvaló, hogy az adott lépést inért gáz (például argon) atmoszférában kell végrehajtani;
(Ili) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szili Ragéit használtunk;
(ív) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik feltétlenül az elérhető maximumot;
(v) az (I) általános képíetű végtermékek szerkezetét HMR spektrumuk és tömegspektrumuk alapján azonosítottuk; az N'MR spektrumokat hexadeuterö-dimetíl-szuífoxidban (OMSG-cfe) vettük fal a kővetkező spektrométerek valamelyikével;
- Varian; G-emini 2000 (300 MHz térerőn üzemeltetve);
-Bróker DPX300 (300 MHz térerőn üzemeltetve);
- JEOL EX 400 (400 MHz térerőn üzemeltetve); vagy
- B'ruker Avanee 500 (500 MHz térerőn üzemeltetve);
kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg tetrametíl-szi-ls belső standardra vonatkoztatva.
(vi) A robotikus szintézisekhez Zymate XP robotot, használtunk, az oldószereket Zymate Masier Laboraiory Station adagolóval adagoltuk be, a keverést Stem RS5Ö80 Reacto-Station keverővel végeztük 25°C~en.
fvü) A robotikus szintézissel kapott reakcíóeiegyeket a kővetkezőképpen dolgoztuk fel és tisztítottuk; a bepárlási Genevac HT4 készüléken, -csökkentett nyomáson végeztük; az oszlopkromatografálást Anachem Sympur MPLC készüléken végeztük; 25 g Merck gyártmányú, 6Ö u.m méretű szilikagéllel töltött 27 mm átmérőjű oszlopot használtunk. A végtermékek szerkezetét Waters 2890/Micromass ZMD készüléken végzett LCMS~ai igazoltuk, és az alábbiakban felsorolt körülmények között meghatározott retenciós időket (Rt) adtuk meg:
oszlop:
“A* oldószer:
B oldószer
Waters Symmetry Cl 8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mn víz aeetönilríl “C” oldószer:
meranoi + o % áramlási sebesség; 2,5 ml/perc futtatási idő.
asav perc, ezen belül a ”C* oldószer mennyisége 4,5 diens szerint 0 %-ról 100 %-ra nő re alatt gra hullámhossz:
tömegdetektor
254 nm, sávszélesség: 10 nm
Micromass ZMD injektált térfogat. 0,005 ml (vili) A nem robotikus szintézissel előállított termékek analitikai LCMS-ét Waters Aliiance HT rendszeren vettük fel. és- a kővetkező körülmények között meghatározott retenciós időket (Rg adtuk meg;
oszlop: Phenomenex Max-RP 80Ά, 2,00 mm x 5 cm
| Ά Oldószer: | víz |
| “B® oldószer: | acetonitríi |
| X” oldószer; | metanol * 1 % hangyasav vagy víz * t % hangyasav |
| áramlási sebesség | ,11 ml/perc |
| futtatási idő; | 5 perc, ezen belül a :‘B oldószer mennyisége 4,5 perc alatt gradiens szerint ö %-rói 95 %~ra nő, a X* oldószer mennyisége 5.k / m j-s Λί A Λίί^ζϊί LA |
| hullámhossz: | \Í2í!<3S 5.t2í\; 254 nm, sávszélesség: 10 nm |
| tömegdetektor: | MicromassZyO |
| (ix) A prepar | atív nagy teljesítményű folyadékkromatografálást (HPLC) Waters |
| preparatív HPLC ke | ^szüléken végeztük, és a kővetkező 'körülmények között megható |
| rozott reienciós Idő | kel (Rt) adtok meg: |
| oszlop: | β-bázikus Hypercíí (21x100 mm) 5 gm |
| ;:A* oldószer | víz + 0,1 % ammóníum-karbonát |
| “B” oldószer: | acetonitríi |
áramlási sebesség:. 25 ml/perc
| futtatási idő: | 10 perc, ezen belül a “8* oldószer mennyisége 7,5 perc alatt gradiens szerint 0 %-rói 100 %-ra nő |
| hullámhossz: | 254 nm., sávszélesség: 10 nm |
| tömegdetektor: | Mícromass 2MD |
| injektált térfogat: | 1 -1,5 ml |
| Más megoldás sze? | int a preparatív nagy teljesítményű folyadékkromatografálást Gll- |
| són preparatív HPL | C készüléken végeztük, és a. következő- körülmények között meg |
határozott retenciós időkéi (R{) adtuk meg:
oszlop: Phenomenex Luna2 Cl 8, 21 x 100 mm “A” oldószer;
víz + oj % trífluor-ecetsav
Έ” oldószer;
aoetonítril * 0,1 % tnfluor-ecetsav aramis futtatási idő;
hullámhossz:
yOí íY»!/t5@fO perc, ezen belül a Έ oldószer mennyisége 10 perc alatt gradiens szerint 5 %~ról 100 %-ra no .254 nra, sávszé-iesséa: 1-0 nm ínjektá It térfogat 0,1 - 4,3 ral (x) A közbenső termékeket rendszerint nem azonosítottuk teljes mértékben; tisztaságukat vékonyrétegkromatografáiéesal (TLC), HPLC-vaL vagy Infravörös (IR) spektrumuk, tömegspektrumuk (OS) vagy MMR spektrumuk alapján értékeltük.
Az előállított vegyületeket az 1-7. táblázatban foglaljuk össze.
A vegyület sor- X száma__
1. fenik
2. S-fluor-feni!tábiázst
A vegyület sor- X szárna
3. 34!uor-íeníí4. 3,5-díftuor~fenil5. 2,3-dífluor-feníl6. 3-klör~feníl~
3. táblázat (XIX) általános képietü vegyületek
| A vegyület sorszáma | X Y | |
| ··? /. | 3-fluor-feníl· | S-jetil-yS-hídröxí-etill-aminoJ-propoxl· |
| 8. | 3-Üuer-fenil· | 3-f (2S)-2~(hid roxi-meti i>pÍrre i id in-1 -Ü j-ptopoxi - |
| 9., | 3-fk.ior-fer.il· | 3-(pipendin-1-ii)-propexl· |
| 10. | 3-fluor-fenll· | 3-(p irroiidio-1 -il)-propoxl· |
| 11. | 3-fiwr-íenll· | 3~[(2-hídrGxi~eti:l)-amino]-propoxi- |
| 12. | 3-íioor-fenil· | 3-j(2-hldroxi-1,1 -dimotli-etil)-amínoj~pmpoxi- |
| 13, | 3-íluör-íenil· | 3-((2:-hidroxi-etíl)''(meti1)~aml.nöl-propoxi- |
| 14. | 3-fluor-fenii- | 3-[f 1 -(hidroxi-metil )-2.-metil-prop í i] -a mi n o] -p ropoxl- |
| 15, | 3-fluor-feníl· | 3-(4-meti1-píperaz'in-1-i:i)-pFopoxí- |
| 16. | 3-fiuor-fenil· | 3~[(2-hidroxi-1 ~meín-etii)~amino]~p ropoxl- |
| 17. | 3-fhjor-fenil· | 3-[(4~hidroxi-fetidl)-amínoj~propoxi~ |
| 18, | 3-fluor-feníl- | 3~(4-hidroxl~'piperidin-1~il)-propoxl· |
| 19. | S-fluor-fenil· | 342-(2-hidroxí-etil)~piperídin-1-il|-pröpoxl· |
| 20. | 3~fluor~fénil- | 3~[4-(2-hidroxf-et«l)-oiperazin-1-iÍ}~propoxl· |
| 21. | 3-fluor-feníl· | 3-[4-(2-hldroxi-etii)-píperidln-1-ii]-propoxi- |
| 22. | 3-ítoor-fenil· | 3-(3-hidraxírpiperidín“1-H)-propoxi- |
| 23. | 3-fbor-fenil· | 3-ί(2-!-!ί0Γθχ1-6υΏϊ)^ηΊίηα1-ρΓοροχί- |
| 24. | 3-fiuor-fenil· | 3-[4-(hidroxí-metin-píperidin-1~ilj-propoxi~ |
| 25. | 3-fluor-feníl· | 3-[(3-híöröxi-2,2-dimetil-propii)-amino) -propoxi- |
| 26. | S-fluor-fenll- | 3-[[1-(hidroxi-metil)-dktopentin-aminoj~propoxi- |
| 27. | 3-fkior-fenil· | 3-j(2R)-2-(hidroxi-metil)-pirrölidÍn-1-ll]-prepoxi~ |
| 25, | 3~fluor~fenii~ | 3-j[(2S)-2-hidroxí-prop:!Í'j-amino]-propoxi- |
| 29. | 3-fluor»fenil· | 3-f [(2R)-2-h id roxi -propil] -ami no] -propoxi- |
| 30. | 3-fluor-fenil· | 3-j(2S)-3-hÍdroxl~pirroiidin-1-ilj-propoxl· |
| 31. | 3-fluor-fenll· | 3-[(3R)-3-hídroxí-pímolíd1n--1-íl]-propoxi- |
| 32, | 3-fluor-feníi- | 3-K2-fí:uo:r-etilK2-hidroxi-eti1)-amino]-propoxi- |
| 33, | 3-fíuor-fsml· | 2-{1-(2-hidroxí-etíi)'~p-iperidin-4-i1>propoxl· |
| 34. | 3-fiuor-fsnk- | 3~{(2-hidroxi-etil)~(propil)~aminöj-propoxl· |
A vegyület sor- X száma
35.
38.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
48.
47,
46.
49. 80.
51.
52.
53.
54.
55. 58.
57.
58. 58.
80.
81.
62.
83.
84.
85.
3-fíuor-fénil3-fiuoHeníl·
34!uor-fenH3-fkior-feníl··
3-fluor~feni1~
3-fluor-feníl3~fbor~fenil·
3~fkíor~fenH~
3-Huor-fenUS-Ouor-fenH3-fk«r-feníl3-fto-fenö~
3-flüor-fenü3-fíuor-ferai3-fkior-fenHS-íluorverul·
3-fluor-fenA·
3-fitíor-fenH3~fluor-fenil34íuor4enH3.5- diftuQr-feníl·
3.5- difteor-fenÜ3,5.-diflu0F-f8nil·
3.5- diífoör-fenH3»5-djftoöf~feo0~
3.5- dífluor-fen!l· 3,,5-dőkior-fenil· 3;5-d1ffoor-fenH3.5- dübo-r-fénii'3,5-difluer-fanil·
3.5- dífbor-fenii3-((2 -hidrox i~eöi) -(izopro pH)-am i n o]-pro poxí3-[{2-hidroxi-eül)-(!zobutil)-amínoj-propoxi3-((2,2-dimefü-prapi!)~(2-hidröxi-etH)--ammoj-propoxi~ 3-[(alR)-(2~hldroxi-etn)-anilno|~píopoxi3-[(2-hidroxi~etil)-(prop-2~ln-~1-íf)~amino]-propoxf3-{(ciklöpropil)-(2í-h{droxi~et!l)-amino]-propoxi“
3-[(cikiopropil-rnetH)-(2-htdroxf-eti!)-amíno]-propoxí3-KcikíO'buil)-(2~hidroxí-etil)-amino]-propoxi3-KciklopentilK2-íbidroxi-etll)-arnino]-propoxl·
3-[(2t2-d5metoxi-etif)-(24iidroxi-etil)-am}no)-propoxl3~í(2,2-dBuor-et{l)-(2-hidroxi-etd>aminoj-propoxl·
3-((2-hid.röX?-ot0)-(3J3,3-trifbOF-<propil)-aminoj-propoxr3-{(cikloíbutílmet!f)-(24iidwxi-eti:í)”afninoj~propoxl3~((2-bidroxí“etíQ~(2-metoxs-eál)~amíno]-propoxl·
34(1,3-dioxolan-2-ií:-m:et!!)-(2-hidrox'f-etil)-am:fnoj-propoxi4-kíór-butoxi4-{(2R>2~(hidroxf-m«tí15^foiidjn-1-i.l|-butoxi4-{(2~hidroxi-etH)-(izobutíl)-amínoJ-butoxi(2R)-1-[2-((ierc-butoxi)'-etfí)-pirroHdin-2-ííj-metöx:f(2R)-1 -f (2-h tdroxi-etíl)-pjrrolidb-2-f'}]-metoxi3-(pÍfTöliám~1 -i1)-propoxi3-[(244drox!~efí1)-ammo'!-propQxi3-{(2-bidroxi-1,1 -dim.8til-ebl)-amino]-propoxi3-(4~mef sApiperazin-1 “ü)-propQxl· 3-[(etíi)~(2~hidroxí-etK)~aminoj-propoxl· 3-[2-(2-htdroxi-etö)-piperidin:-1 -üApropoxi3-[4-(2~hldroxi-etit)-pípeíazín-1-í0prc:poxi~ 3-[4-(2-bídroxietrl)~pipendm-14l]-propoxi3-(3-hídroxí~pipendin-1 -ll)-propoxi3-í(2-hidrox!-but4)-amineppropoxl· 344-(hídroxí-metH)-piparíd!n~1-íl]-propoxíA vegyölet sor- X száma.........................
| 66. | 3.,6-dlfluor-fenil· |
| 67. | 3,5-dlfluor-fenli” |
| 68. | 3,5-dlfluor-fenH- |
| 69. | 3,5-dií bordérül· |
| 70. | 3,5-dfíluor-feníl· |
| 71. | 3,5-dífiuör-feníi- |
| 72. | 3,5-ditbo-r-fenil· |
| 73. | 3,5-dif bor-fenll· |
| 74. | 33-dífluor-feníl· |
| 75, | 3,5-dWluor-fentl- |
| 76. | 3,5-díftoor-fenfl· |
| 77. | 3,5~difíuor~feáil· |
| 76, | 3,5-díffaor-feníl· |
| 79. | 3,5-dífluor-fenfl· |
| 80. | 3,S-difíuor~fenil· |
| 61. | 2>3-d{fbor~fenil· |
| 82. | 2,3-dsfiuör-fensl· |
| 83, | 2,3-díöuor-fensl- |
| 84, | 2,3-dífbor-fsnil· |
| 86. | 2,3-d!fbor~fenil· |
| 86. | 2,3-dífiuor-feníl· |
| 87, | 2,3-díf!uür4en}l· |
| 88. | 2,3-dífbör-feml· |
| 69. | 2,3-difíúor-fenil· |
| 90. | 2,3-dBuor-feníl·· |
| 91. | 2,3-difbor-fenü- |
| 92. | 2,3-difboMenil· |
| 93. | 2,3-difbordenil· |
| 94. | 2,3-djfluor-fen?l· |
| 95. | 2:3-djffoor-fenil- |
| 2,3-difluor-feníl- |
y
3-|(3-hfdmx!“2f2-d}matil-ípröpil)-amfn.o]”propoxi3-K2R)-2-(hidrexÍ-metü)-pÍ3Toíidte~1-liApropoxl·
3-[(2S)-2-(hid'ro.xj-metil>p!:ffolid}n'”1-llj-pröpoxi”
3-[«2S>2^hí<lroxíi)'ropíl|-amino3-propox}3-(('(2R)-2-hidroxi-prop!l]-amlno]~:propoxl·
3-[<3S>-3-hidroxl-pirroIίάί n -1 ~íi>pf opoxi3-[(3R)-3-hidfOxsP!rre!idin-l -il]-;propoxi~
3-((2-bidFOXt-eU!)-(izofeutíl)~amwo]-propoxl·
3-«2-h{droxf-efit)-(propil)-amjno)-propox(3-KahO}~(2-h}droxi~etil)-amino]-propoxí3-[(2“hidroxs-edl)-(prop-24n~1~ü)-amino]-propoxl~
S-^-hídroxAetíO-íizoproplÖ-aminoj-propoxí
3-((2,2-dímeti l-propi í)~(2-h ídroxi-eti l)-am ino )-prepoxl·
3-((cíklofoutíl)-(2-bjdro.xs-etil)-aniÉno]-propoxf3~Kc?klopropO-meííl)-(2-hídroxi-etii)-amtnoj-:pn3pox(3-((2SK2-(h.fd'roxí~metil)-pi:rroödin-1-llj-propoxi3-((2,2-άΰΏβίΗ~ρΓορΙό~(2-ήΜΓθχί-©ΐΠ)“3πιίηο)ΡΓοροχί··
3-«2-hídmxí-eíil)-(propil3-am:ino>propoxi“
S-Kz-hídroxí-etíil-íizobudO-aminoppropoxí
3-((cikiO:buíi!)~(2-hidroxi-etíl)--amfno]-propoxl·
3-((cikbpentH)-(2-hidroxi-eW)-ammo]-propoxl·
3-((2:R)-2-(h?dmxi-metil)-pinOl;idin-1-ii(-propoxi3~((2-hidmxí~etíl)-(prop-2-in-1-0)-'amino]-propoxl3~((οΙΙόορΓορ!ΐ·τηΊ·8ΐ}1)-(2-ΜάΓθχΙ-βίΗ)-8?ηΙηο]-ρΓοροχί3-[(οΐΧίοόυ:0Αηιβ1Η>(2-0^ΓθχΙ-β01)-3Γη1ηοΐ-ρΓοροχΑ
3~((2t2-dsmefQxí-etü)-(2-híároxi~«tü)-amíno]-prepoxi3-(4-(24itdmxí:-eííl)~piperklfn-1-}l]-pFopoxí“
3-(4~(2-hídroxAeöi)-pipeódín“1ö|-propoxí3~(4-(2hidroxi'-eáí)-piperazin~1~sl]»propoxi3-((2-hÍdroxl-et{l)-(2-metoxi-efil)-amjnc]-p.ropoxl~
3[(a1lil)~(2-hidroxi~etü)~amino]-propoxí~
A vegyület sor- X Y száma
97. 2,3-d ífiuor-f en ί I98. 2,3-dífioor-feníl99. 2,3~diffoor-fenil100. 2,3-dif luor-f enil101. 2,3-dlíbor-fenil·
102. 3-klór-fenil·
103. 3-klcr-fenii~
104. 3-kfór-fenil·
105. 3-klór~fenii3-((1,3-d!oxofan-2-i-met.!i}-(2-htdroxl-etii)-amíno]i^opqxí3-((etíl)~(2-hidroxi-etil)-aminoj-propoxl3-((2-hidroxl-etOH^°propi!)-amim'|-propoxi3~((2~hidroxi-1, 1 -dímeW-etíi)-am!no]~propoxi~ (2R)-1-((2-hídroxl-etii)-pinrolidÍn-2-ill-mefoxf3-((2S)-2-(hidroxi-meth)-pirroMn-1-llj~propoxi3^(2R)-2“(hidfoxi-metil)-p!rroHdb-1-ií]~propoxi3-(3-hidroxl~piperldin~1~i1)~propoxl·
3-((etil)-(2~hidroxi-etli)-amíno]-pmpoxi~
4. táblázat (XX) általános képletű vegyületek
A vegyü- Avegyüiet.sor- X lei sor- X szarna...............................................................száma
| 106. | 3-metöxi-fenö- | 113, | 3,.5-dímetoxí-fenít- |
| 107. | fenil- | 119. | 8-(3-pikolol}~ |
| 106. | 4-fíuor-feníl- | 120. | 2,3-difiuor-fansi- |
| 109. | 3,5-díktör-fenil· | 121. | 2-0uor-3-kiör~femi- |
| 110. | 2-metox í-S-kiór-fe n it- | 122. | 2,5-diHuor-fenil·· |
| 111. | 3-(tnfiuor-met{í)-fenil- | 123, | 2-f ioor-5-(trífiuor-metil)- |
| 112. | 3-hidroxi-fenii- | 124. | 3,4-difiuor-fenii- |
| 113. | 3-nkro-fenil- | 125. | 2,4~difiuöf-fenií~ |
| 114. | S-indazolü- | 128. | 3-kiór-4~fbof-fenií- |
| 116. | 2-fbör-4-bróm-fenü- | 127. | 2-(dífjuüf~metöxí)~fenil· |
| 116. | 3-klór~fenil~ | 128. | 3-ciano-fenil· |
| 117. | 2-fíuor-feníS- | 129. | 3-bróro~fens1- |
5. táblázat (XXi) általános képietű. vegyületek
A vegyület sor- X ¥
32ÁÖ12.......................
130
131
132
133
134 133 136
2:,3-dffluor~feni12,3-dlfluor-fenil·
2.3- dífluor-íeníl2.3- difiuor-fenil253-difluo.r~fenlf2.3- dlfluor~fera12.3- dífluor-fenil3-t(eill)-(2~Wdmxi-etO)-am1no]-propoxi•3-{(lzoprop:H)~(2-hí4roxí-etil)-ammo}-propoxi3-f(2E)-2-(hldroxi-metil)~pirroildin-140-propoxí~
3-[(propH)~(2-:hidroxi-etif)-am.íno]-propoxi3~[(propargsl)-(2-hfdroxi~etii):-amíne]~propoxl·
3- ((Izob úti 1)- (2 -h id roxi -e t U)-a m 1 no ] -prop oxl 3-[(neopentil)-(2-bidroxketii)~amlno]-propoxi~
6. táblázat (XXH) általános képletö. vegyületek
A vegyület sor- X Y Z szte.................................................
| 137. | 3-f iuor-fenil- 3-(4-mefil-piperazln-1 -il -propoxi- | i)- (1 - (2-bidroxi~etil)~plpendln~4- -il)~oxl- |
| 138. | 3-íluor-feníl-· metoxi- | (1:-metH-plperidin~4-il)-oxi- |
| 133. | 2,3-dÍfbof-fenll-' metoxi- | metoxi- |
| 140. | 2,3-difkior-fenil- 2-metoxi-etexl- | 2-metoxi-etoxí- |
| 141. | 2,3-dííluör-íenil- 2-raetoxl-etoxl- | Izopropoxi- |
| 142. | 3-fiuor-fenii- 2-metox5-etoxi- | ízopropoxi- |
| 143. | 3-fbor-fenií- metoxi- | (1-metil~piperldin~4-il)-oxi- |
| 144. | 3-fluor~fenll- metoxi- | metoxi- |
| 145. | Srftuor-fenil- 2-meto.xi-etoxí- | 2-metoxi-etoxi- |
7. táblázat (XXIII) általános képletű vegyületek
| Avegyű- let sor- X Y száma | ||
| 148. | 3-íluor~íenií~ | 3-((2-hidroxí~etíi)-(ízofeutlÍ)-amino>propoxl” |
| 147. | ZS-difluor-fenií- | 3-((2-5 ldröx.i-etíl)“(izobutil)~amlno'j-propoxí- |
1. példa
2-{3-(í6-Metoxl-7-(3-/mcrfolin-4-il/-propoxí)-kinazolin-4-ilpaminc1-1H-pirazol· βυ,υΥυυυ -acetamid (1. táblázat, 1. .sz. vegyület) előállítása
300 mg (0,88 mmói) f5<6-metoxí-7~(3-morfoiín-4~ii-propoxi)-kinazolin-4-irj-a~ roinoH H~pi'raz.ol-3-il]-eceísav 5 ml dimetií-formamíddal készített oldatához 82 el (0,88 mmói) anilint, 280 mg (0,68 mmói) N1N1M!,M,-tetra.metii-urőníum-hexafluof'fosZ’ tatot és 420 μΙ (2,3Smmól) dí-lzopropíl-etíl-amínt adtunk, és reakcióelegyet 38 órán. át 40°C~on tartottuk. Az oldószert, csökkentett nyomáson lepároituk, a maradékhoz vizet adtunk, és az elegyet 8,0 mólos sósavoldattal pH 3-4-re savanyítottuk. A vizet lepároltuk, és a maradékot metanolban oldva sziíikagélen abszorbeáltaitok. Az elegye! -sziíikagélen végzett kromalgrafálással tisztítottuk, eluáiószerkém metanol, ammónia és díklőr-metán 9:1:90 íédogaiarányú elegyét használtuk. 218 mg (82 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS(ESH): $18,8 (M+H)A ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds + IFA); 3,92 (s, 1H>, 7,55-7,82 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,03 (m, ÍR), 6,50 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 3,37 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált (5-[{5-metöxí~7~(3~/morfOiin-4-iiApropoxi)~ -kinazolin~4-U~amino]-1H-pr«zol“3-il]-ecetsavat a következőképpen állítottuk elő:
(a) 227 mg (0,64 mmól) 4~iklőr-6-?netoxh7-{3-/mortolin-4-fl/-propoxí)“kinazciln,. 12 ml pentan-2-el és. 0,25 ml (1,5 mmól) 0,5 mólos sósav-oldat elegyéhez 100 mg (0,64 mmól) (5-«ηι1ηο-1Η-ρΐΓ8ζοΙ-5-11)-βο©Ιδδν4^βΙΙΙ-ό8ζΐΒίΙ adtunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 12()33-00 tartottuk. .A reakcióelegyet lebutöttük, a szilárd anyagot kiszűrtük, szántottuk, és szilikagélen való kromatografálással tisztítottuk, Eluálószerkénf metanol, ammónia és d'iklór-metán 9:1:30 térfogatarányú elegyét használtuk, 251 mg (85 %) [5-{[8-metoxi-7-(3-/morfoíín-4-íl/~propoxi)-klnazoíin~4-il]~amino]-1 H-pírazöl-S-íll-ecetsav-atíl-észtert kaptunk, MS (ESI4·): 457,6 •Ή NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds. + IFA): 8,96 <s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s 1H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (m, 2R), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,86 (e, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,23-2,40 (m, 2H).
(b) 2,44 g (5,35 mmól). (5-íl8-metoxi-7-(3-Zmoríoíin~4-il/-propoxí)~kínazoiin-4-íl]:-aminoj-1H-plrazol-3-íl|-eceísav-etíl.-észter( 61 ml metanol és 61 mi (122 mmól) 2 mólos vizes nátríum-hidroxid oldat elegyét 4 órán át 80°C-on tartottuk. A reakcióelegyet iehútöttüök, a metanolt csökkentett nyomáson lepároltuk, és a kapott vizes elegyet 8 mólos vizes sósayo-idaftal pH 3-4-re savanyítottuk. A metanol maradékát csökkentett nyomáson lepároltuk, és a kapott szilárd anyagot Öasis kopollmerek (Wáters) kromatografálva tisztítottuk. 1,84 g (38 %) 5-[[8-metoxi-7-(3~/mafoiin-4~íl/~propoxí)kínazoíín-4~i1paminc]-1H~pirazol~3-iS]-ecetsavat kaptunk. MS (ESi-s-); 443,6 (M+H)+.
Ή NMR spektrum· adatai (DMSO-ds * TFA): 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,33 (s ΊΗ). 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3.50-3,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H).
2. példa
N-(3-Fiuor-fenil)-2-(3-rí6-metGXi-7-(3/morfolln-4-li/-propoxl)klnazolin4-in~aminol-IH-pirazol-S-IIVacetamid (1, táblázat, 2. vegyüiet) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 37 pl (0.,41 mmól) 3-fbor-anilinból Indultunk ki. 34 mg (19 %)· cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-r): 536,6
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-d, + TFA)'8,S6 (s, IH), 7,60-7,70 (m, IH), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,85-3,92 (m, IH), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H).
3. pék
2-f3[[7-(3-Kfór-prcycxi)-6-metoxl-kirtazolín-4-ili-amínol-1,H-plrazOi-S-h>-N
-fbor-femO-acetamirt (2. táblázat, 3. vegyüiet) előállítása
7,83· g (20 mmól) (5-n7-(3-klér~propoxi)-8-mefoxl~k:lnazölin-4-ií]-amlno]~1H-plrazol-3-il)-ecetsav, 78 ml dimefil-formamíd, 2,44 g (22 mmól) 3-fbor-anlíin, 4,2 g (22 mmöl.) l-iS-Cdimefil-amínoj-propílj-S-etíl-karbodiimld-hidroklorld, 2,22 g (2.0 mmól) 2-hldroxí-pírldín-l-oxld és 2,8 g (22 mmól) di-izopropil-etil-amin elegyét 1,7 órán át.50eC-on tartottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot vízzel kétszer eídórzsditük, majd szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként 95:3~rói 35:15~re változó térfcgafarányú díkiór-meiánfmetanol elegyet hasz náliunk, Drapp szilárd anyag formájában 4,5 g (46 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk): 435,6 (M+Hf..
?H NMR spektrum adatai pMSO-dís): 8,47 (s, IH), 7,60-7,33 (m, 1:H), 7,40 (m 2H), 7,20-7,30 (s, IH), 6,86 (m, IH), 6,84 (s, IH), 4,27 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (m 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H)
A kiindulási anyagként felhasznált {5-j[7-(3~klőr-propoxí)-6-metoxl-kinazolin~
-4~ii]--amihoj-1 H-pirazol-3-il)-ecetsavat a következőképpen állítottuk elő:
(a) 157 g (849 mmól) 4-(benzll-oxi)-3-metoxl-benzaldehíd, 106 g (1,20 mmól) nátrium-acetái, 90 g (1,29 mmól) hidroxtlamín-hídroklond· és SÖÖ ml ecetsav elegyét 21 órán át visszafolyefás közben forraltuk.. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz 1090 ml jég-víz keveréket adtunk. Ragacsos szilárd anyag képződött. Az elegyet vizes nátrlum-hidroxid oldattal semlegesítettük, majd kétszer 500 mi dikiór-metánnai extraháltuk. A szerves oldatot 100 ml 1,0 mólos vizes nátríum-hídroxid oldattal és 100 mi vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot hexán és etii-acetát 3:1 térf ogatarányű e legyével eldörzsölfük. A szilárd anyagot kiszűrtük és leszívattuk. Barna szilárd anyag formájában 123 g (80 %) 4~(benzíboxí)~3-metoxi-benzonitrllt kaptunk, MS (ESI-); 238 (M-H).
Ή NMR. spektrum adatai (DMSO-ds)· 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, IH), 6,18 (s, 2H),
3.80 <s, 3H).
(b) 40 mi (440 mmól) saíétromsavhoz 5eC~on, lassú ütemben 17 ml ecetsavat adtunk. Az elegyhez 10 g (42 mmól) porított 4-(benzil-oxi)-3-metoxi-benzonifnlt adtunk, és az elegyet 10 perc alatt 23°C-ra melegítettük. Exoferm reakció indult be. Az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel SO’C alatti értéken tartottuk. Az elegyet 20 órán át 23°C-on kevertük, majd 1000 ml jeges vízbe öntöttük. Az elegyet 2 órán át kevertük, ezután a sárga szilárd anyagot kiszűrtük, lészívattuk, vízzel mostuk és szántottuk. Sárga szilárd anyag formájában 18,1 g (85· %)· 4-'(benzíí-oxi)-3-metoxi-ö-oítro-benzonítfilt kaptunk. MS (ESI-): 283 'H HMR spektrum adatai (OMSO-ds): 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, IH), 7,40 (m, 5H),
5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
(c) 49 g (162 mmól) 4-(benzil-óxi)-3-méfoxí-B-nitro^benzonitrií, 95 g (1,13 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 750 ml víz; 550 ml dikiór-metán és 30 g (108 mmól) tétrabutít-ammonium-kloríd ©legyébe 28oC-on, gyors keverés, közben, 2 óra alatt részietekben 88 g (379 mmól) náthum-dhionltot adagoltunk. Az elegyet még 1 órán át kevertük, majd a fázisokat szétválasztottuk. A vizes-fázist kétszer 280 ml díklór-metánnal extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, 388 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk.,, majd 258 mi végtérfogatra bepereltük. A kapott oldathoz 1,4-díoxánnai készített 158 ml 4,0 mólos hidrogén-klorid oldatot (0,6 mól) adtunk. Ezután az elegyet 1000 ml dietll-éterrei hígítottuk, és jéggel hütőttük. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük, leszívattuk, és dietlí-éterreí mostuk. A szilárd anyagot.
1000 mi metanollal kevertük össze, az eleoyhez 600 ml náirium-hidrooén-karbonát oldatot (pH 8) adtunk, és a kapott elegyet 1 órán át kevertük. A szilárd anyagot kiszűrtük, leszívattuk, vízzel és metanollal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Halványbarna szilárd anyag formájában 34 g (82 %) 2-amino-4-(benzil-oxi}~5-metoxí-benzonltrílt kaptunk. MS (ESI-e): 254 (ΜΜΉ) 7 1H NMR spektrum adatai (DMSO-dg): 7,40 (m, 5H), 8,88 (s, 1H), 8,50 (s, IH), 5,60 (szs, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
(d) 100 g (394 mmól) 2~amino~'4~(benzlí~exi)-5~metoxl-benzonitríí, 1400 ml toluol és 100 ml (940 mmól) dímetíMormamid-dímetíl-acetál elegyét visszafolyatás közben forraltuk,, miközben az oldószert lassan desztillálva. a belső hőmérsékletet 1ÖS*C~on tartottuk. 3 óra elteltével az oldatot iehötöltük, és a kevés szilárd anyagot kiszűrtük. A szürletet csökkented nyomáson bepároltuk, és a maradékot díetíi-éferreí eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, leszívattuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Barna szilárd anyag formájában 110 g (90 %) N:-(5-'(benzíi-oxí)~2-cIano-4~metoxl~feníI}-N,N-dlmetIÍ~Iniido4ormamidot kaptunk. MS (ESH): 310 MS (ESl·); 308 (M-H)'.
Ή NMR spektrum adatai (ÖMSO-dg): 7,98 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,18 (s, IH), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
| (e) 110 g <356 m | mól) N’-|'6-fbenzii-oxi)~2-ciano-4-metoxMeníl]-N, N-dimetil- |
| -ímido-formamid és 60C | 5 ml trifluor-ecetsav elegyét 15 percig visszaroíyatás közben ’Skiírívriroá&rín Hsa-rvrÍFr^'fr iL· ώο <3 |
| tWH CislLífX. ΑΛΖ. C$E?:\g$y5?< vW desztillációvai toluolt μ | w> ) fcw JA t {\f t < <C5 v9*x·/5 Ι Szít· ÍSt \? !\X<5v< xJS CS > í ÍSíí! SásJ 5»3 ».* · Ca.í..X* \í |··Ιί· költünk le. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöllűk, a szilárd |
| anyagot szívatás közbe | n kiszűrtök, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Halvány- |
| barna szilárd anyag for | májában 112 g (95 %) N5-(2-ciano-6-hidroxi-4-metóxi~feníi)- |
| ~N, N-d1metll-lm ido-íorm | amld~lnflnor-aeetéi~set kaptunk, MS (ESi-r): 220 MS |
| (ESI-): 218 (M-Hf | |
| Ή NMR spektru | n adatai (DMSOds): 8,39 (s: IH), 7,38 (s, IH), 8,30 (s, 1H).( |
| 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3l· | -a 3.17 (s, 3H). |
| (f) 21,9 g (68 mn | léi) N.’-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxi-fenfi)-N,.N-dimetii-imido- |
| -formámid, 938 g (309 pán és 300 mi acetoníb | mmól) cézium-karbonát, 11 ml (110 mmól) 1-hróm-S-klór-pro- íl elegyét 1 órán át vlsszafolyafás közben forraltuk. A reak- |
| cióelegyet lehűtóttük, é | s az oldószert csökkentéit nyomáson lepároltuk. A maradék- |
| hoz 200 mi vizet adton! | (, es a kapott elegyet kétszer 150 ml diklór-metánnal extrá- |
| háltuk, A szerves oldal* | it 50 ml vizes nátrium-kiorid oldattal mostuk, vízmentes mag· |
| nézíum-szulfát fölött sz | árltottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk |
| A maradékot dietlkéíen | ’el eldórzsöltük, A szilárd anyagot szívatás közben kiszűrtök, |
| és csökkentett nyomás | on szántottuk. Fehér szilárd anyag formájában- 17,7 g (91 %) |
| N’~[5~(3~klór-propcxi)“2 | -clano-4-matoxi-fenin-N,N-dimetÍI-imióo-formamldot kaptok |
| MS (ESI·*): 296,4 (M< | e |
| 4,15 (1, 2H), 3,77 (t, 2H | )·, 3,70 is, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H). |
| (g) 230 mg (0.78 | : mmól) N5~(3~kiór-propoxi)-2-olano~4-metoxi-fenilj-N,N~di~ |
| metiMmido-íormamid, C | ),7 ml ecetsav és 110 mg (0,74 mmöl) (5-amino-l H-pirazol- |
-3-íl)-ecetsav-meíí!-észter eiegyét 1 órán át visszafoiyatás közben forraltuk. Az elegyet lehütöttük., az ecetsavat csökkentett nyomáson lepárokuk, és a maradékot sziliksgélen kromatografálva tisztítottuk. Eluáíószerként metanol, ammónia és diklór- metán 9:1:90 térfog-atarányü elegyet használtuk. Krémszínű szilárd anyag formájában 219 mg (68 %) {5~[[7-(3-klőr-pro-pox!)-8-metoxi-kihaz.ol!n-4“íl]~amínol-1H~plrazoi-S-íll-ecetsav-rnetii-észtert kaptunk. MS (ES1+): 406,5
Ή NME spektrum adatai (DMSO-dg + TFA): 8,93 (s, I H), 8,28 (s, IH), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,85 (s, 3H),. 2,50 (m, 2h), 1,90 (s, 3H).
(h) 100 mg (0,247 mmól) {5-(í7-(3-klór-propoxl9~8-metoxi-klnazolin-4-il)-aml“ m]~1H-pírazöl-3-i!)-eeetsav-metií~észter( 1,2 mi tetrahiörofurán, 0,6 ml víz ás 21 mg (0,493 mmól) lítium-hidroxíd elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 8 mólos vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzé! mostuk és-szárítottuk. Drapp szilárd anyag formájában 72 mg (75 %) (5-{[7-(3-klór-propoxii)-6-m-etoxi-kí-n.aziín-4-ílJ-.amino]-tH-piraz.ol-3HI)-ecetsavat kaptunk.. MS (ESI-r): 392,5, 394,5 (M-t-Hf.
Ή NMR spektrum adatai (ÖMSO-ds - TFA): 8,95 (s, IH), 8,28 (s, 1H}„ 7,.32. (s, IH), 6,80 (s, IH), 4,33· (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74- (s, 2H), 2,40-2,50 (m,
2H).
Más- megoldás szerint 14,78 g (50 mmól) N’-(5-(3-klór-propoxl)--2-ciane-4-metoxi-fenil]-N,N~dimeti.l-imido~fonnamid, 40 ml ecetsav és 8,1 g (57,5 mmól) (S-amino-1H-pirazoi-3-il)-ecetsav elegyet 1,5 órán át visszafoiyatás közben forraltuk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékletté hötöttük, 250 ml vizet adtunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot szívatás közben kiszűrtük. A szilárd anyagot a megadott sorrendben vízzel, etil-acetáttai és dietii-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson 50°C-on szári· tottuk. Sárga szilárd anyag formájában 13,6 g (SS %) {5-(f7-(3-klór-propoxi)-3-metoxí-kínazöiín-A-llj-aminoj-l H-pirazol-3-ií) -ecetsavat kaptunk.
(i) 32 ml metanol és 3.15 ml íionil-kiönd 0°C-os eiegyéhez 3,02 g (0,022 mmól) {δ-amino-l H-pirazol-3-:il)-ecetsav és 32 ml metanol elegyét adtuk. A kapott elegyet 18 órán ál kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk, eiuá lőszerként metanol, ammónia és dlkiór-mefán 9:1:90 térfogatarányú elegyet használtuk. 1,53 g (48 %) (5~amino~1H~plrazöí~3~li)-ecetsav~metíi-észtert kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (CDCI3): 5,25 (s, IH), 3,70 (s, 3K), 3,61 (s, 2H).
2-( 3-n7~(3-Klór-pronoxl)5-metoxl“kinazohn-4--il)-amlno1-1 H-pirazol-5-ii}: -N-(3.5-dlfluor-fenlj)-acetam:id (2. táblázat 4. vegyület) előállítása
3,91 g (10 mmól) f{3-[[7-(3-klŐr-propoxi)'-6-mefoxí~kínazoHn-4~ilbaminoj-1H~plíszol~5~íU-ecelsav 29 mmól dimetii-formamiddai készített szuszpenziójához 1,42 g (11 mmól) 3,5-difíuor-anílínt, 2,91 g (10,5 mmól) 1-(3-(dimefil-a.mino)-propí:l]-3-etií“karbodiimid-hfdrokloridet és 1,11 g (10 mól) 2-hidroxi-piridin-1-oxidef adtunk, és az elegyet 1,75 órán át 6öoC-on tartottuk, Áz oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot vízzel kétszer eldörzsöltük. A kapott, nedves· pépet diklór-metán és metanol 80:20 térfogatarányú eíegyében oldottuk, és az oldatot szilikagélen adszorbeáItattuk. A terméket sziííkagél oszlopon kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként 95:5-ről 85:15~re változó térfogatarányú diklőr-metán/mefanol elegyet hasz· Háltunk. Drapp szilárd anyag formájában 2,45 g (49 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI +·): 503,5, 505,5 (M+Hf .
’H NME spektrum adatai (DMSO-ds):. 8,47 (s. IH), 8,02 (s, 1H)„ 7,38 (m, 2H),
7,20 <s, I H), 8,94 (L IH), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H).
S. példa
2·· {3-l.l7-(3-Klár-propoxi>S-metO'XT-kin:azolln-4-tif aminol-1 H-plrazol-5-il 1 -H-(2,,3-diíi.uQr-fen1i)-acefamid (2, táblázat, 5. vegyűlet). előállítása
3,91 g (10 mmó-l) •(3~([7-(3-kÍőr“propoxf)-6-metoX!-kinazolin-4-llj-amlno]-1H·-pteol~5-l!}-ecetsavat 1,55 g (12 mmól) 2,3-dlFiucr-antlin jelenlétében argon atmoszférában, ö'C-gh 20 mi pírldinhen szuszpendáitunk Az elegyhez 0öC-on, lassú ütemben 1,53 g (10 mmól) - foszíor-oxí-kioríd és 2. ml etil-acetát elegyét adtuk, és a kapott elegyet 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni A reakcióeiegyet 150 ml etil-acetáttal és 50 ml dietfí-étemel hígítottuk. Vörös szilárd anyag vált ki, amait szívatás közben kiszűrtünk, szárítottuk, majd 100 ml vízben szuszpendáitunk. Az elegyet 0°C-ra bűiöttük, és pH-ját 1,5 mólos vizes ammónium-hídroxíd oldattal 7-re állítottuk. 15 perces keverés után a szilárd anyagot elkülönítettük, szárítottuk, majd sziiikagéien kromatografáiva tisztítottuk, Eluálószerként kezdetben diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, majd növekvő polaritásé diklór-metán/metenoios ammónia ©legyeket (végső térfogatarány: 95:2) használtunk. Rózsaszín szilárd anyagként 2,55 g (80 %)· dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 503.9 (fvHH)7 ’H NIVIR spektrum adatai (DMSO-d^ IFA): 3,94 (s, 1H), 3,23 (s, IH), 7,73 (m. IH), 7,33 (s, IH), 7,15-7,22 (m, IH). 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
e,.péida
N-(3-K1ór~feml)-2-f3-i'i7-(3-klóf-gropoxi)^-metoxi-kmazoiin-4-lll~amino)-1H-pírazol-S-Isl-acetamid (2. táblázat 6, vegyűlet) előállítása
1,3 g (3 mmól) {3-Q7~(3~klór-propoxí)~8-metoxl-kinazolin-4~íl]-amíncj~1H-plrazol-5~il}-ecetsav 13 ml dsmetíl-formamiddal készített oldatához 538 mg (4,2 mmól) 3~
-klőr-anilint, 918 mg (3.,8 mmól) 1-[3-(dÍnietll--amino)-propilj-3-etiÍ-knrbodÍimíd-hidro·· kloridot és 433· mg <3,9 mmól). 2~hidroxi-pindln.-1~cxidot adtunk, és sz elegyet 1,5 érán át. 50'5C-on tartottuk. Az. oldószert csökkentett nyomáson, lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eiuáfószerként növekvő poiarttású, 95.:5-fgí 9:1-re változó térfogatarányú díktór-metán/metanol elegyet használtunk. 710 mg (47 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 501,44 (lÜH-H)*.
•Ή NMR spektrum: adatai (DiúlSO-dö* TFA): 8,94 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,48 (d, 1H), 7,35 (dds 1H), 7,31 (s, IH), 7,13 (dd, 1H), 6,83 (s, IH), 4,32 (m, 2H), 4,.00 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,30 <m, 2H).
£-F3-((7-i;3-í:Etij-(2-hidroxi-etiO-aminoWopoxt1-e-meto'xi-kinazolin-4-in-ami· mg (0,2 mmól) 2-(5-((7-(3-kiór-propoxi)-S-metexl-klnazolin-4-ilj-aminol~1H-píra2GÍ~3-í!}~N-{3-nuör~fen!Í>aoefamid, 1 m! dimetíl-acetamíd és 53 mg (0,6 mmól) 2.(etíl-amlnö)-etanol elegyét 8 érén át 9Ö°C»on tartottuk. Az elegyet lehötöttűk, és preparaiív LCMS-eí tisztítottuk, 36 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 538,6 (M+Hf.
!H NMR spektrum adatai (DMSO-ds *TFA): 3,95 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,62-7.,.65 (m, IH), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,83-8,90· (m, 1H), 6,.83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3IH), 3,77 (m, 2H), 3,20-3,40 (m„ 8.H), 2,25 (m; 2H), 1,26 (t, 3H).
8. példa
Ildin-1~in~propoxú-6~ •1H-plrazQl-5-jl1-aoetamld (3. táblázat, 8. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk et, de 121 mg (0.,25 mmól) L-prolinofeől indultunk ki. Törtfehér szilárd anyagformájában 86 mg (62 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH): 550,6 (MtH)í 4H NME spektrum adatat (OMSO-d$ * IFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,80-7,70 (m, IH), 7,26-7,40 (m, 3H), 6,65-8,92 (m, IH), 6,82 (s, ÍH), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3M), 3,84 (s, 2H)„ 6,70-3,30 (m, IH), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, IH), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-195 (m, IH), 170-1,65 (m, IH).
iLoéjda amlnol1H-pírazól-5-ii)~acetamid (3. táblázat, 3, vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 85 mg (1 mmól) pipeddinböl indultunk ki, 31 mg (23 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESk): 534,8 (M+H).
’H NME spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 8,88 (s, IH), 6,30 (s, 1H), 7,65 (d, ÍH), 7,34 (m, 2H)„ 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, IH), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H)„ 3,35 (s, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,50 fm, 2H), 1,84 (m,
2H), 160-1,60 (m, 3H), 1,42 (m, IH).
metQxí-7-(3-/pírroiídin-1-ÍIApropoxl)-kinazolin-44l]A 7. példában leírtak szedni jártunk ei, de 71 mg (1 mmél) pirroiidinből indultunk ki. 58 mg (45 %) dm szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI+): 520,8 (M+H)l 'H NMR spektrum adatai (DM-SÖ-ds+ TFA): 8,98 (s, 1H), 8,30 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,90 (m, ÍH), 8,84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m,
2.HÍ
ILpéida
N--(3-Fluor4enll)~2-|34'{7-j3-K2--hldroxrietjlfamlnoripropoxri-6-metoxékjPOZP~ lin-4-i.l|“amsnoL--1H--psrazol-5-il|-acetarnsd (3, táblázat 11. vegyűlet) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 31 mg (1 mmól) etanol-amlnból indultunk ki 86 mg (77 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk.. MS (ESI*): S09f5 (M+Hf.
Ή NMR spektrum· adatai (DMSO~ds + TEA): 8,9S (s, ÍR), 8,29 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 <s, 1 H>, 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3Hf 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H). 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,21 (m, 2H).
12. példa tíl-etíO-amlru,
-metexlklnazelin-4-4bamjnoMri-plrazol-5-in-acetamid (3, táblázat 12. vegyűlet) előállítása
A 7, példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmól) 2-amin-o-2-metil~
-1-propánéiból indultunk ki 47 mg (35 %) dm szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI+): 538,6 (M+Hf.
*H NMR spektrum adatai (DMSÖ~ds + TEA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62 <m, IHf 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (ni, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (ni, 2H), 1,24 (s, 6H).
13. példa
N-(3-Fiuer-fenjlV2-i3-i{7-13í(2hidrexj-etii)-(nietii)-aminofprapnxíf6metoxiAlnazafm-4-10-aminek1H-plrazei~541kaeetamíd (3. táblázat, 13. vegyűlet) előállitása
A 7. példában leírtak szerint jártunk eí, de 75 mg (1 mmól) Sfmetll-amlnöj-e· tanéiból indultunk ki. 88 mg (87 %) dm szerinti vegyűletet kaptunk, MS (ES1+): 524,8 (MH-Hf.
’H NMR spektrum adatai (DMSO~< + TEA): 8,96 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, IH), 6,90 (m, IH), 6,84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,35 (s. 2H), 3,77 (t, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
14. példa
N-(3-Fluor-fenil)-2-{:3.-íí7-(3-[F1-(hldroxi-metil^2-mettl-prop)íl-a.minol“prop^
A 7, példában leírtak szerint jártunk el, de 103 mg (1 mmól) k-amino-S-metíl-butan-1-ölből indultunk ki. 40 mg (29 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-H; 552,6 0VMH)'.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-dö * TFA): 8,96 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,90 <m, IH), 6,83 (s, IH), 4,32 (m, 2H), 4,90 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,66 (dd., 1H), 3,23 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,27 (m, 2H)„ 2,08 (m, 1 H)„ 1,02 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
15. példa lln-4-lll-am.inej-1H-pÍrazel-5-il}-acetamid (3. táblázat, 15. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 100 mg (1 mmól) 1-metíl-piperazinból Indultunk ki. 51 mg (37 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH): 549,6
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TEA): 8,98 (s, 1Ή), 6,30 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,38 (m, 2H), 7,35 (s, IH), 6,88 (m, 1H)« 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,20-4,10 (m, 8H), 4,91 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
16. példa
N-(3-Fiuor-fenj1>2-13-N 7-í3Hf2-hidroxi-1-ni:etll-etii)-aminol-propoxi1-6-metoxi-kjnazolm~4~ji}-aminoHH~pirazolSjj|-acstamid (3. táblázat, IS. vegyület) előállítása A 7, példában leírtak szerint jártunk el, de 75,1 mg (1 mmól) 2-amino~1-propaHóiból indultunk ki. 80 mg (81 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk); 524,6 5H NME spektrum adatai (DMSO A * TEA): 8,96 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1B), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H17 4.01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (m,. IH), 3,18 (m, 2H), 2,23 (m., 2H). 1,23 (d. 3H>.
17. példa
N-fS-Fluor-fenil^-íe-n'Z-íS-íH-hidroxi-butib-ammol-prQPbxn-ö-metoxi-kinazólin-441>-aminoVlH-pirazol-5-ií|-acetamid (3. táblázat, 17. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmol) 4-amino-butan-l-oiból indultunk ki. 56 mg (42 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk); 538,6
NMR spektrum: adatai (DMSO-de * TEA); 8,98 (s, 1H), 8,30 (a, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 6,84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,61 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (t, 2.Η), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,50 (rn, 2H).
18. példa
N-(3-Fluer4enil)--gr3-{|743-(4-hldroxi-fiipendín1-Íü-prepoxn-6-metoxl~kínaζοΙΙη~4->ί|-Βΐηίηο1-1Η-ρΙί8ΖθΙ~5-ϋ]^ό6ΐ3;Γη:ί:€ΐ'(3. táblázat,. 18. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk, el, de 101 mg (1 mmol) piperidin-4-olböl indultunk ki. 75 mg (57 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk): 550,6 (M+Hf..
Ή NMR spektrum adatai (DMSÖ~ds + IFA); 8,96 (s, 1Ή), 7,84 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 <m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m,. 1H), 3,55 (d, 1H),. 3,40 (m, 1H), 3,12-3,35 (m. 3H), 3,00 (t, 1Ή), 2,80 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,80 (m, IH).
N-(3-fiuor-fenil)-2-f34{7-í8í2-í2-hldroxi-etín--piperidin-1-ih-propoxi1-6-metoxi••R'i.nazohn~4-Íi''}--amino1-1H-píraz<jl-5-íil-acetamÍd (3. táblázat, 19. vegyüiet) előállítása
A 7. példában leírtak, ezerint jártunk et de 129 mg (1 mmól) 2~(2~hidrexl~etíi)-pipertdlnből indultunk ki. 63 mg (44 %) cím szerinti vegyületet.kaptunk, MS (ESk);
578,7 (M-H4}+.
?H NMR spektrum adatai (DMSO~d6 + TFA): 8,98 (s, 1H), 8,30 (s, 1H);, 7,63 (d, 1H), 7,34 (rn, 2H), 7,32 (s, IH), 6,90 (m, 1H), 8,83 (s, 1Ή), 4,30 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,20-2,30 <m, 2H), 2,00-2,20 (mf IH), 1,60-1,90 (m, 8H), 1,50 (m, 1H).
oxl-kinazolin^-iil-arninoM H-pirazeí-S-iil-acetamid (3. táblázat, 20., vegyüiet) eioáHítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 130 mg (1 mmól) 2~{píperazin-1-7)” etanolból indultunk ki. 09 mg (48 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.. MS (ESk):
579,6 (M+Hjb
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,96 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,63 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (m, 2H),: 6.S0 (m, 1H), 6,84 (s, IH), 4,31 (m, 2H), 2,704,10 (m,: 8H),. 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),
2,29 (m>. 2H).
21. példa oxi-kinazciin-4-lí)-aminai-1 H-plrazoi-5-ii|-acetamid (3. táblázat 21. vegyüiet) eiőáiií tása
A 7. példában leírtak szerint jártunk ei, de 129 mg 4-(2-hidroxi-eti.l)-piperidinbél indultunk ki. 91 mg (63 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk); 578,7 >1 NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA); 8,98 (s, 1H), 8,30 (s, IH), 7,64 (d, ΊΗ), 7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,88 (m, IH), 8,84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H>, 3,35 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (rn, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,08 (rn, 2H), 2,28 (m, 2H) J,.9O (m,; 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 4H).
22, példa
N~{3-Fiudr4eníl)2-13-{i7-l,3-(3-hidroxl-blderidin-1-íi)--prepoxiI~6-metdxl-kinazoi.i;n-4-ii j-amlno)-1 H-plrazun-ó-lll-acetamld (3. táblázat. 22. vegyület) eiőáliitása
A 7. példában leírtak szedniJártunk el, de 101 mg (1 mmoi) piperldin~3-db6l Indultunk ki. 85 mg (47 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk): 550,5
Ή NMR spektrum adatai (QMSO-ds ·+ TFA); 8,96 (s, IH), 8,29 (s, 1Ή), 7,82 (d, 1H), 7,38 (m,: 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1B), 8,84 (s, IH), 4,28 (m 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, OH).
23. példa
N-(3-Ffa&r4énilV2-»í3-í{7-t3-í(2-hidroxl-buti0-aminQ]-prQpexii-e-metexí-kinazQÍin-4~ít)-amlnoj-l H-plrazoi-ódij-acetanüd J3,Jábiázat, 23,. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg; (1 mmol) 1~amlnö~butan-2 •ólból indultunk ki. 79 mg (59 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 533,8 ‘H NMR spektrum adatai (DMSO-rts * TFA); 8,98 (s, IH), 8,29 (s, IH). 7,84 (d, 1H), 7,32-7.41 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 8,90 (t, IH), 8,83 (s, 1H}; 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3B), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, IH), 3,18 (t, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
24. perna
H-(3-Fluer-fenii)-2-:j3-f{7-í3-{4-(hjdrex;“mettt)-pip6ridin-1“in-prepQXi1-6-met öxMdnazolin-4-iB~s ol-IH-drazol-S-ili-aceiamíd (3. táblázat, 24, vegyület) előás utasa
A 7. példában leírtak szedni jártunk el, de 115 mg (1 mmói) 4-(hidroxl-metii)~ -pipendinbői indultunk ki. 80 mg (57 %) cím szerinti vegyületet. kaptunk.. MS (ESH);
564.6 (M+Hf.
'Ή HMR spektrum adatai :(DMSO“d§ + TFA): 8,96 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, ÍH), 4,38 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,35 (s, 2H>, 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2R), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H).
25. példa
el Pál Ittasé
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 103 mg (1 mmói) 3-a.mino-2,2-dímetil-propan-l-clböl indultunk ki. 63 mg (48 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS
352./ v«<
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 8,96 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31.-7,41 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,90 (t, 1Ή), 6,83 (s, ÍH), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s„ 3H>, 3,85 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,28 (m, 2h), 0,95 (s, 6H)
26. példa
N-(3^1uer-íenll)-2-{3>|]7-{3-ni-(hidrpxi-metil)-dklopent.it|-amino1-iproppxihe•-metQ.x.i-kinazolin-4-il]-amlnp.l“'1:H-pkazol“5-iO-aeetamid (3. táblázat, 26. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 115 mg (1 mmél) (l-amlno-cíkiepentilj-metanoiból indultunk xt 69 mg (4S %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESh-): 564,6 (M+Hf.
'H KWIR spektrum adatai (DMSO-cp * TFA): 8,96 is, 1H), 6,60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,90 (t, 1H). 6.83 (s, ÍR), 4,32 it, 2Ή). 4,01 (s, 3R), 3,86 is, 2h), 3,48 (s, 2H), 3,.1.2 (m, 2H), 2,23 <m, 2H), 1.66-1,83 (m, 6H), 1,59 (m, 2:H)„
27. példa
N-(3-Fluor-fenii)-2-l3-I<7-|'3-í(2.R)“2-(hidroxí-metin.-pirroHdin-1-iij-prGpox0-6-metPxi-kinazcl:in.-4-il)-aminel-1H-pifazQl-5-HH.cetamid (3, táblázat 27. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, -de 101 mg (1 mmól) D-prdinoíbóí in dúltunk ki 61 mg (44 %) cím· szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESI+): 550,6 (IM+H) ’H NMR spektrum adatai (QMSOdö + TFA): 8,96 (s, ί H), 8,30 (s, 1H), 7,85 (d, 1H). 7,31-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (f, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H)« 3,77 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 4H), 3,15-3,30 (m. 2H), 2,30 (m,
2,1 (m, 1r
1H), 1,90 (m. 1H), 1,78 (m, 1H>.
:luor-fenil)-2-('3-lljr/-í3-íí(2S)-2-hldroxÍ-propl'II-amirie1-p-ropoxil-6-metoxi-kinazelín.-^-ill-emlnol-IH-pirazol-S-líj-acetamid (3. táblázat, 28. vegyület) elcál
Ittasa
A 7. példában leírtak szerint jártunk eí, de 75 mg (1 mmól) (8)-(+)-1-aminc-propan-2-otböí indultunk ki. 70 mg (53 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI+): 524,6 (M+Hf.
!H NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds + TFA); 8,95 (s, 1H), 7,64 (d, 1H)« 7,317,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1Ή), 6,90 (t, 1H), 8,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3,15 (i, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,15 (
3HT.
2S...gélda
N -(3.~FSuor-fenil)-2~ ( 34 f 7- (3-b(2R|-2-hldrGxi-pro pl j-am inol-propoxl) -β-metoxlkinazpliíi-A-ij j-amlnol-1 H-pirazol-5-li}-acetanyd (3.. táblázat 29. vegyület) elöáljl· tása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 75 mg (1 mmól) (R)-(->-l-amlnö-propan-S-ölból indultunk ki-. 80 mg (61 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+); 524,6 ÍM+Hf.
1H NMR spektrum adatai (DMSO~dö * TFA); 8,SS (s, IH), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,90 (t, IH), 6,33 (s, IH), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,05 <m, IH), 3,85 (s, 2H), 3,15 <m, 2H), 3,08 (d, IH), 2,83 (dd, 1H), 2,24 (ni, 2H), 1,14 (d, 3H).
30. példa
-kinazolin-4-íl)-amino|-1H-ptrazol-5-ll'l-acetam:id (3. táblázat. 30. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el de 87 mg (1 mmól) (S)-(~)~3-hidroxí-pirrolldinból indultunk ki. 34 mg (63 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+); 536,6 (M*Hf, 'H NMR spektrum adatai (DMSO-d& + TFA); 8,96 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,30-7,40 (ni, 3H)t 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,02-3,53 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,85-2,04 (m, I H).
SApéída
N-(3-Fluor-fenil)-2-(3-í{7-f3~I(3R)-3-hidro-xi~pirrolidi:n-1-ill-propoxiH'“metcxi-klnazc.lin-4-ll)-amtneF1H-pirazol-5-IQ-acetamíd (3, táblázat. 31 vegyület) előállítása
A 7. példában leírlak szerint jártunk el, de 87 mg (1 mmól) (R)~(e)~3~bidröxl·
-pirrolidinból indufenk ki. 70 mg (52 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
536.5 (IVHH)'.
HMR spektrum adatai (DIMSO~de * TFA): 10,45 (s, 1 H>, 10,18 (s, IH), 8,46 (s, 1H), 7,93 (szs, IH), 7,33 (d, IH), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, IH), 7,15 (s, IH), 6,91 ft IH). 6,83 (szs, IH), 4,69 (s, IH), 4,15-4,24 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s,
2H), 2,72 (dd, IH), 2,41-2,64 (m,4H), 2,34 (dd, IH), 1,91-2,04 (m, 3H), 1,55 (m, IH).
32. példa
2-r3-í{7-f3-r(2-Rlnor8tll)-(2-hldrcxl-etll)-amlnQj-propoxü-6-metoxl-klnazolin-4-il)-amino}-1H~pírazoí-5-llbN-(3-fiuor-fenli)-acetamld (3. táblázat, 32. vegyüiet) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 180 mg (1,68 mmól) 2-((2~fluor~etil)-amínoj-etanolból indultunk ki, és a reakciót H-metH-pirrolidinonban végeztük 8 őrán át löCFC-on 12 mg (5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 556,4 (IMH-Hf’H NMR spektrum adatai (DMSÖ-ás): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, IH), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,35 (s, IH), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, IH),
6,83 (s, 1H), 4,54 ft, IH), 4,43 (1, IH), 4.37 (t, IH), 4,13 fi, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (dd, 2H), 2,78 ft 1H), 2,70 (t, IH), 2,60 (t, 2H), 2,52 ft 2H), 1,92 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-|'(2-fluor-etil)-ammo)-etanolt a következőképpen állítottuk elő:
4,75 mi (78,7 mmól) etanol-amin és 10,0 g (78,7 mmól) 1-bróm~2~fluor-etán 100 ml choxánnal készített oldatához 22 g (159 mmól) kálium-karbonátot adtunk, és a reakelóeiegysst 10 órán át 8ÖcC-on tartottuk. Az elegye! betöményiletluk, és a maradékot szilikagélen krömatografáltuk, Eluálószerként kezdetben diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányü elegyét, majd diklór-metán, metanol és ammónia növekvő polaritást! elegyek (végső térfogatarány: 90:5:5) használtuk 7,94 g (74 %)
Μ 9
2-[(2-fluor-eiíl)-amilno]-etanolt kaptunk. A terméket csökkentett nyomáson való- desztalálással tovább tisztítottuk, 3,44 g (32 %) tlsztított2-|(24luor-etíl)-arnlrio|-etanoh: kaptunk.
fH NMR -spektrum adatai (DMSO-d^; + TFA): 9,94 (szs, IH), 4,79 (t, 1K), 4,58 (t, IH), 3,67 (1, 2H), 3,37 (d, IH), 3,36 (d, IH), 3,07 (d, 2H).
33. példa
N-(3-Flnor-fenil)-2-|3-H'742-ri-(2-hldrexl-etii)-plperldln-4-10-etoxu-6--metoxl~
-kinazolin-4-iU-amíml-tH-pírazol~5;-iilaoeta.mid (3. táblázat, 33.. vegyület) élőállirasa
160 mg (0,25 mmól) 2-|'3-[{7~[2-(1-(2-Aerc-bu.foxí/-etil)-pipendin-4-i-l}-etoxí)-6~ -metoxl-kinazoiin-4~íl)~aminol1H-plrazol“5-il|-N:-(3-fluor“fenil)-acetamíds 3 ml trifluor -ecetsav és 3 ml Piktor-metán etegyét 1 órán át 40öC-on tartottuk. Az oldószert leporoltuk, és a maradékot diklér-metán és metanol «legyében oldottuk, Az oldathoz 0,4 ml 2,0 mólos éteres hldrogén-klorid oldatot adtunk. A kivált drapp szilárd anyagot elkülönítettük, és preparatív LCMS-ei tisztítottuk. Drapp szilárd anyag formájában 95 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):. 564,2 (M+H)+.
Ή NMR spektrum adatai (DM-S0-ds + TFA); 3,94 (s, IH), 6,29 (s, 1H), 7,63 (m, I H). 7,35 (m, 3H), 6,39 (m, 1H), 6,33 (s, IH), 4,24 (m, 2H)„ 3,99 (s. 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,93 (t, 2.H), 194 (d, 2H),
1,81 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-((7-(1 ~(2-/terc-butoxí/-etil)~piperid!n~ -4-il]-etoxll-6~metoxí~kínazolin-4.-il)-amlno]-1H-pirazoi-5~íll-H-(3~fluor4enil)~acetamí dót a következőképpen állítottuk elő;
(a) 194 g (15 mmól) 4-(2-hlidroxi-eti!)-piperldln, 20 ml dimetil-formamíd és 3,13 g (17,3 mmól) 2-(3~bróm~etoxi)-2~metll-propán elegyét 15 órán át 5G°C~on tartottuk. Az elegyet lehütöttük, a szilárd anyagot kiszűrtük, és etil-acetáttai mostuk. A
IvG szerves oldatokat egyesítettük, vízzel, mostuk, vízmentes· magnézium-szulfát fölött szántottuk, és .bepároltuk.. Sárga olaj formájában 2,35 g (100 35) 2~| 1 -(2-/terc-butoxi/-etilfpiperfdin-4-ilJ-etanolt kaptunk.
SH NMR spektrum adatai (DMSO-4 + TFÁ); 3,33 (m, 2H), 3.40-3,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,50-1,70 (m, IH), 1,30-1,45 (4H>, '1.18 (s, 9H).
(b) 878 mg (4 mmól) N:’-(2-cía:no~5-hidroxí-4>mefoxi-fenfl)~N,N-dlmetiÍ-ím!do-formamid, 2 ml díklór-metán és 913 mg (4,4 mmól) 2-[1-(2-/terc-butoxl/-etíl)-p1peridin-4-il]~etanol elegyéhez. lassú ütemben 1,058 g (4,8 mmól) azodikarfoonsav-dl-tero^ -butil-észter 5 mt dikiór-metánnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd kmmatografásással tisztítottuk. Eluálószerként dikiőr-metán, etil-acetát és metanol: 5:4:1 térfogatarányú elegyét használtuk. 720 mg (42 %) Ns-(5-{2-{'1-(2-/terc-butoxi/'etil)-plpendfn-4-ilJ-etoxij-2-ciano-4-metoxi-íenti)-N,N-dirnetií-imido-formamídoi kaptunk. MS (ESk): 431,28 'H NMR spektrum adatai (DMSO-ds eTFA); 8,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, IH), 4,14 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,37 (s, 3H>, 3,33 (m, IH), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
(c) 654 mg 0,5 mmól) N,-{:5-í2-|:1~(2-/terc45utoxi/-etíl)-pípend|n=~4-il]-etoxif2-ciano-4-metoxi-fenil)-N,N~dimeti1-imldo-fonnamid, 1,35 ml ecetsav és 214 mg (1,52 mmól) (3-amino-1H-plrazot-5-fi)'-ecetsav elegyét 46 percig vlsszafolyatás közben forraltuk. Az ecetsavat lepároltuk, és a maradékot díklór-metán és metanol, elegyében felvettük. Az elegyhez fölöslegben vett di-ízopropií-etil-amint adtunk, és· az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A szilárd maradékhoz díkiór-mefánt adtunk, és a szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 336 mg (86 %) [3~f{7-(2-( 1-(2~Aere~betoxiA löl.
-etih-pipendin-4án-etoxí}-6-metoxi~klnazoli:n-4-{|}-amino'j-1H-pírazol“5-ilJ-ecetsavat kaptunk fehér por formájában. MS (ESk); 527,2 (MiH)'l
Ή NMR spektrum: adatai (DMSO<): 8,94 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,33 (s, IH),
6,80 (s, IH), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 2H). 3,52 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H)„ 1,98 <d, 2H), 1,3-1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,8.2 (a, 9H).
(d) 210 mg (0,4 mmól) [3-((7-(2-(1 -(2-/terc-buto.xi/-etil)-43ipertdÍn-4-llj-etoxij-6-metoxi-kinazolin-4~li}-aminoj-1 H~pirazol~5-il}-ecetsav, 2,1 mi dimetil-formamid, 58 mg (0,52 mmól) 3-fluor-anilm, 107 mg (0,56 mmól) 1-('3-(dimetil~aminó)~propiÍ}-3“etll:-karbodiimíd-hidfökiorid és 53 mg (0,48' mmól) 2-hídfoxí~pindín~1~oxíd elegyét 1,5 órán át 55*C-on tartottuk. A reakcióelegyet lehutöttök, 7 mi diklór-rnelánnal hígítottuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eiuálószerként kezdetben dikiór-metán és metanol. 9:1 térfogatarányú elegyét, maid dikiór-metán,. metanol és ammónia növekvő polaritása elegyelt (végső térfogatarány:. 9:1:0,1) használtuk. Halványrózsaszín szilárd anyagként 162 mg (85 %) 2-(3-((7-(2-( 1-(2-/terC“butoxi/-eti.l}-piperidln-4~ -!lj-etoxíH-metoxi-k!n:azolin-4-íl}-aminol-1H-pírazoi-5~ll)-N-(3-fiuor“feníl>aceíamidot kaptunk.. MS (ESI+): 820,3 <Μ*Η}+..
1H HMR spektrum adatai (DMSO-<fe * TFA): 8,94 (s, IH), 3,27 (s, 1Ή), 7,63 (m, IH), 7,32-7,48 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 8,82 (s, IH), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s, 3H),
3,84 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,1:0-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 9H), 1,51 (m, 2H>.
34. példa
N-(3“Fl.uof-fenil)-2~í3-í(7-í3-í(2-hidroxi-etij)-(propí0-aminol-propoxi]^6-metoxi-kinazolin-4-il}-aminoH.H-pirazol-5-iH-acetamid (3. táblázat, 34, vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 160 mg: (1,55 mmól) 2-(propil-amioo)-etanolbél indultunk ki, és a reakciót 8 órán át 8G°C-on végeztük 2,5 ml N-metií:πα
-pirrotidinonban, '103 mg (0,62 romái) ka . a -jedid jelenlétében. 21 mg (12 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. US (ESH·); 552,2 (M-H-l)', 'H NME spektrum adatai (DMS0-< + TFA): 8,98 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,66 (d, IH), 7,85-7,41 (ro, 2H), 7,36 (s. IH), 8,91 (I, IH), 6,85 (s, IH), 4,32 (t 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2M), 3,73 (t, 2H), 3,35 (ro, 2H), 3,26 (ro, 2H), 3,17 (ro, 2H), 2,29 (ro, 2H), 1,73 (m, 2H)>
35. példa
N-(3-nupr4enllj-2-t3-Í(7-í6-K2-hidroxí-etli)-(lzepropíb-amlnoi-prQppxlj-e-raetρχΙ-Κΐη3ζοΙ1π-44Π-Β;·ρίηΡΐ-1ΗΡΐΓ3ζοΕ5-Πΐ3€βΐ8ηιί5 (3. táblázat, 35. vegyület) előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 160 mg (1,55 mól) 2-(izopfopil-amíno}~etanöíbó! indultunk ki. 98 mg (57 %) ctro szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk): 552,2 (M+H)+, SH NME spektrum adatai (DMSO-de * TFA): 8,96 (s, 1H). 8,31 (s. IH), 7,66 (d, IH), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, IH), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, IH), 4,33 (t, 2H), 4,62 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79(ra, 2H), 3,33 (ro, 4H), 3,17 (ra, ÍR), 2,33 (ra, 2H), 1,31 (t, 6H).
36. példa
N-(3-fiuor-fenil)-2-í3-í(7-í3-K2-hidroxt-etil)-(ízobuttl)-amt:nol~propoxi1-8-roeV :exi-kjna2oyn-4-j})~aroinol-1H-pjrazol-5-llt-acetaroid (3. táblázat, 36. vegyület)előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunkéi, de 181 mg (1,55 romol) 2(izöbulil~amino)-etanolból indultunk ki. 101 rag (57 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk): 566,3 (M+H)\
Ή NME spektrum adatai (DMSO~ds * TFA): 3,96 (s, IH), 7,63 (d, ΤΗ), 7,32ÍÖ3
-7,41 (m, 2Η), 7,34 (s, IH), 8,90 (t, IH), 6,83 (s, IH), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (S., 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (I, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,29 (rn, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H).
A. kiindulási anyagként felhasznált 2-(izob-util-aminö)~etanelt a következőképpen állítottuk elő;
30,7 g (420 mmól) izobutihamln 100 ml metanollal készített, oldatához -65°C-on, argon atmoszférában, lassú ütemben 5,28 g (120 mmol) eiilén-oxid 14 ml metanollal készített, ~6ÜsC~ra hűtött oldatát adtuk. Az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároiluk. Az olajos maradékot deszfilládóval (130-0/0,5 Hg-mm) tisztítottuk. 11 g (78 %) 2<izobutil-amíno)-etanoít kaptunk.
Ί-1 NMR spektrum adatai MS0~ds): 4,40 (m, IH), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m,
H), 2,30 (d, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,85 (d, 6H).
37. példa
243-H 7-(3-((2,2-Djmetil-propil)-(2-hidrQxl-etjij-amlnol-propoxii-6-mefexHkína zoltn-4-.|l)“am.inol“1H-pírazoi-5-ll|-:N-(3-fluor-fen|l)~acetamjd (3. táblázat, 37. vegyület) előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 203 mg (1,55 mmól) 2-(2,2-dimetil-propíl-amínoí-etanolből indultunk, ki. 111 mg (61 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESi-H; 58-0,3 1H NMR spektrum adatai (DMSO-de * IFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (í, TH), 6,83 (s, IH), 4,31 (t, 2H),: 3,99 (s, 3H), 3.84 (s, 2:H), 3,83 (t, 2R), 3,42 (í, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd. 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, SH).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2,2-dlmeti!-propll~amlno)-etanolt a következőképpen állítottuk elő:
1. 0 4 g (1:50- mmól.) 2,2--díraetli-prapN-annn 15 ml metanollal készített oldatához argon atmoszférában. -30“C-on, lassú ütemben 2..5 ml (5,0 mmöl·) -Sü^C-ra hűtött etí ién-oxidot adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert íepároltuk, A maradékot desztiliáciöval tisztítottuk (fp„; 1.32X/B Komra). 6,4 ; (97 %) 2~(2,2-diraetil-propl;-aramo)-etanolt kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFÁ):. 3,70 (ra, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,31 (ra, 2H), 0,96 (s, 9H).
38. példa
2-|3-Η7-ί34ΑΚ;-(2-Ηί0Γθχ1-οΙ11)~οηι1ηη1-ρΓθροχΙ1-β^βΙοχ^ίη3ΖθΙίη-4ΑΚ-3Γηίno|-1 H-pírazos-5-in-N-(34luof4eníh-acetaraiti (3. táblázat, 38. vegyület)előállítá$a
A 34. példában leírtak szerint jártunk el., de 156 mg (1,55 mmól) 2~<aüH~ami~ no)-etanolbói indultunk, ki. 33 mg (19 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI*);
550,2 (M+H)\
Ή NMR spektrum adatai (DMSO< + IFA): 8,98 (s, ÍH), 3,31 (s. 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34-7,43 (ra, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t 1H), 6,85 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 4.31 (ί, 2H), 4,02 (s, 3K), 3,92 (t, 2H), 3,86 (s., 2H), 3,31 (t 2H) 3,20-3,40 (m, 4H), 2,31 (m, 2K>.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(allil-amino)-etanoU a következőképpen állítottuk elő;
1.4 g (250 mmól) alliharain 20 ml metanollal készített oldatához -20aC~on 2,5 ml (50- mmól) ~20eC-ra hűtött etilén-oxídot adtunk. Az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepáraitok, és az olajos maradékot desztiltálassal tisztítottuk <fp.; 14035/14 Hgrara). 4,2 g (34 %) 2-.(allll-amino)-etanolf. kaptunk.
H N'MR spektrum: adatai (DMSO-ds): 5,80-5,86 (ra, 1H), 5,14 (m, ÍH), 5,02 (ra, 1H), 3,43 (ra, 2H), 3,14 (ra, 2H), 2,50 (ra, 2H).
39:..péjda
N:-(3-FI'UOr-fenii)-2-l'3-i{7-|3-f(2-:hidroxl-eti:i)-(prop-2-in-1-il).-aminQ|propoxíj.-6·
-metoxl-k.inazolip-4-iH-amino'l-l H-pirazoal-5-irj-aoetamid (3, táblázat, 89. vepyufet) •előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el. de 153 mg (1,55 mmól) 2~.(prop-2~ín~ 1~íl-amíno)~etanolból Indultunk ki. 48 mg (28 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI*): 546,2 (M+Hf.
’H NMR spektrum adatai (DMSO~dö + TFA): 8,98 (s,
H). 8,29 (s< 1H), 7,64 (d, IH), 7,32-7,41 (m, 2.H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, IH), 6,90 (s, IH), 4,31 (f, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(prop-2-in-1-il-amlno)-etartolt a kővetkezőképpen állítottuk elő:
16,5 g (300 mmól) propargll-amin 80 ml metanollal készített, argon atmoszfé•rában -65*c-ra hűtött oldatához lassú ütemben 3,3 g (75 mmól) etllén-oxíd 10 ml me· tanollal készített, ~4Ö°c-ra hűtött oldatát adtuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékletén kevertük, majd az oldószert lepároltuk, és a maradékot desztiliálással tiszti főttük. 5 g (87 %) 2-(prop-2-in-14l-amino)-etanolt kaptunk, ’H NMR spektrum adatai (DMSO-dí; + TFA); 3,91 (ny 2H), 3,65 (m, 3H), 3,06 (m, 2H).
2-13-( {7-|3-iCi'kloproPIH2-rtidmxí-etii)-amb 41)-amlno'j-1 H-pirazol-5-H1-N-(3-fluor~fenjl)-acefamid (3. táblázat, 40. vepyűiet) előál
Iitása
A 34, példában leírtak szerint jártunk el, de 158 mg (1,55 mmól) 2-(cikloprap
6
-amlno)-etanol;ből [Morrow D.K és rntsai eljárásával előállított vegyület: J. Med. Chem. 16m 736-739 (1973)] indultunk ki. 22 mg (13 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESk): 350.2 (M*H)T 1H NívtR spektrum adatai (DMSOds -s- TFA); 3.97 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 ón, 2H), 7,37 (s, IH), 6,92 (t IH), 6,85 (s, 1H), 4,33 ón, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 Ó, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (rn, 2H). 1.04 (m, 2:H), 0,94 (m., 2H).
41, példa
2-{3-í<2-í3-((CiklQpropil-metil>(2-hjdfOxHetii)~amin-o]“Propexil'-e-metexl-kinazoh~n-44(bamino)-1 H~olrazol“5-ili-N.--(3-fluor-fenih-aoatamid (3, táblázat, 41. vegyüA 34. példában leírtak szerint jártunk el., de 173 mg (1,55 mmól) 2-(ciklopropíl -metíl-amínoj-etanolból Indultunk kí. 19 mg (11 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH): 564,2 (M+H)7 ’H NMR. spektrum adatai (DMSO-ds + TFA); 3,97 (s,: 1H), 8,31 (s, 1H), 7,63 (d, 1H>, 7,33-7,42 (m, 2H), 7,34 (s, TH), 6,31 (f, IH), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (f, 2H), 3,44 <m, 2H):1 3,35 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,16 (rn, IH), 0,61 (m, 2H), 0,46 ón, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2'-(ciklopropil~metll-amlno)-etanolt a következeképpen állítottuk elő;
(a) 3 ml (34,6 mmól) cíklopropíl-metíl-amin és 7 ml trietil-arnin 35 ml díklór-metánnal készített, 09C-os -oldatához 30 perc alatt 4,2 ml (37,6 mmól) etíl-oxalil-kbrid 35 ml dikíór-metánnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá, és 2,0 mólos vizes sósavoídattal pH 3-ra savanyítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük 5.,9 g (100 %) (cikloprcpil-mettl-amínoKoxoj-ecetsav-eiil-észisrt kaptunk. MS (ESk); 172 (M*H)7 •H NMR spektrum adatai (CDCb). 7,24 (szs, ÍH), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, ÍR), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H).
(b) 130 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahídrofurán komplex oldat és 34 mi (268 mmól) kiör-trimetii-szlián ©legyéhez szobahőmérsékleten 6,9 g (34,6 mmöl) (ciklopropil-metH-amlno)-(oxo)~ecetsav-etll-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 43 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 20 ml metanolt adtunk, 30 percig kevertük, majd díklór-metánnai hígítottuk. Ezután az elegyhez 4 mi tömény vizes sósavoídatot adtunk. Az ©legyet 30 percig kevertük, majd 7 mólos metanofos ammónia oldattal meglúgosítottuk. A. kivált, szilárd anyagot kiszűrtök, és diklór-metánnal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként dikíór-metánt, ezután diklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányű elegyét, végül dlklór-metán és metsnolos ammónia 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Halványsárga folyadék formájában 2.,99g (75 %) 2-(ciktopropll-metíl-amino)~etanoit kaptunk.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-cfe + TEA)- 3,86 (t, 2H), 3,02 (t 2H), 2,84 (d. 2H), 1,06 (m, IH), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
42. példa
2“í3-íf7-|3-f(Ciklobutí1-(2-hidroxi-ettl)-amlnol-propo.xil-'e-metoxi-klnazolín-4-i1}•-aminol-1H-plrazol-5-in-N-(34iuor-<enil)-acetamid (3. táblázat,. 42. vegyület), elóáilitáA 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 178 mg (1,55 mmol) 2-(clklobuttl-amínoj-etanolből [D.F. Morrow és mtsai módszerével előállított vegyület; J, Med. Chere, 16, 736-739 (1973)jlndultunk ki. 42 mg (24 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH): 564,2 (M-H)\
QS
Ή NMR spektrum adatai <ÖMSÖ~de + IFA): 8,96 (s, IH), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, IH), 6,90 (l IH), 6,83 (s, IH), 4,2« (t. 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, I H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H). 3.25 3,17 (m. 2H), 2,08-2,39 (m, SM). 1,76 (m. 1H). 1.69 (m, 1H),
43. példa
2-(3ff7-[3-(CiktopentiH2.-bidroxi.-etii)-a.minoI-propoxQ-6:metoxi-kinazdlin-4-in-amincl-IH-pírazoFS-lll-N-O-fiuGMenlO-acetanjid (3. táblázat, 43, vegyület) élőéi
Utasa
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 200 ng: (1,55 mmól) 2-(cikiopeniii-amino)-etanolbói [D.F. Motr-ow és mtsai módszerével előállított vegyület, J, Med. Chem. 16, 736-739 (1973)] indultunk ki. 30 mg (17 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-*·): 578,3 (MH-Hf.
1H NMR spektrum adatai (DMSO-ds * IFA): 8,96 (s, ÍH), 8,30 (s, ÍH), 7,84 (d, ÍH), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,33 (s, IH), 6,90 (t, 1H), 6,84 (a, 1H), 4,31 (t, 2:H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (t 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,30 (m, 2H>, 2,08 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,53 (m, 3H).
2-f3--H7-t3r(2.2-DlmetoxFetiiH2-hidroxi-etll)-amlnol-propoxíl-6-metoxl-kinazoiín-4-íl)-amlnG]-'1H-plr3zoi-54i1-N~(34kjer4enil)-acetamid (3. táblázat. 44. veqyület) elöállitása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 231 mg (1,55 mmól) 2-(2,2-dlmet~ ox:í-etil-amino)-etanolbói Indultunk ki. 89 mg (48 %) cim szerinti vegyületet kaptunk MS (ESH): 598,2 (M+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO~ds 4- TFA): 8,95 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t IH), 6,83 (s, IH), 4,85 (t, IH), 4,28 ií (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (é 2H}.„ 3,41 (s, 6H), 3,37 (m, 8H), 2,29 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2,2-dímetoxl-etil“amino)-etanoit a következőképpen állítottuk elő:
ml (60,3 mmói) etanoi-amln, 50 ml díoxán, 6,9 g (50 mmói) kálium-karbonát és 5 ml (42,3 mmói) 2~bróro~1,1-dlmetoxi-etán elegyét 6 órán át 7.5°C-on tartottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és dioxánnal mostak, A szerves oldatot bepároltuk, és a maradékot szilikagéíen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben diklór-metánt, azután dlklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányű elegyét, végül dlklór-metán és metanolba ammónia 94:6 térfogatarányú elegyét használtuk. Halványsárga folyadék formájában 2,4 g (38 %) 2-(2,2-d'imefoxi-efil-amino)-etanolí kaptunk.
ίΗ NMR spektrum adatai (DMSÖ-cU * AcOD): 4,64 <t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (s, OH), 2,39 (m, 2H), 2,93 (m, 2H).
45. példa
2-f 3-f <7434(2,2-Dif1uor-etin-(2-hidroxi-etlt)-3mino1-propoxll-6-mefoxi-klnazoiin-4-íh-aminol-l H-pirazol-S-in-N-OdiuordeniO-acetamid: (3, táblázat. 45. vegyület?
előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 194 mg (1,55 mmói) 2-(2,2~dífluor~ ~etíi-aniíno)-etano!bót indultunk ki 27 mg (15 %) cím szerinti vegyületet kaptunk MS ?H NMR spektrum adatai (DM$O-d<5 4· TFA): 8,96 ($, 1H), 8,36 (s, ÍIH), 7,64 (d, 1H)X 7,33-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, ÍH), 8,89 (t, 1H), 6,84 (s, IH), 6,61 (t, IH), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3R), 3,90 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-<2,2-difbor-etl zőképpen állítottuk elő:
amino)-etanolt a követkeHCí (a) 5 g (45 mmől) όίίΙΐίοη-ΘσβΐδΗν-ηΊβίϋ-όδζΙοη 50 ml aceionftril és 2,66 mi (45,4 mmói) stand-amin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. Az oldószert iepároftuk, és az olajos maradékot sziíikagélen kromatografálva tisztítottuk, Eluálószerként kezdetben dlkíór-metán és metanol 96:4 térfogatarányó elegyét, majd diklór-metán és metanolos ammónia 94:6 térfogatarányú elegyét használtuk.
6,16 g >8 %) 2,2-difluor-N“(2-hidroxi-etii>acefamído<'kaptun:k, MS (ESI·*): 140 (ÍVkH)*'.
Ή NMR spektrum adatai (OMSO-dg): 8,76 (szs, ÍH), 6,21 (t, 1H), 4,78 (t, 1 H),
3,46 (t :2H), 3,22 (t, 2H).
(b) 2,.73 g (20 mmói) 2,2-difíuor~N-{2“hidroxi-etil)~aoetamíd 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába <TC~on 40 ml 1,0 mólos tetrahídrofórános borán-fetrahídrofurán komplex oidatot csepegtettünk. Az eíegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk.. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütőttük, és az el egybe 8 mi tömény vizes sósavoldátot csepegtettünk Az oldószert lepároituk, és a. nyers terméket sziíikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben dikJór-metán és metanolos ammónia 96:4 térfogatarányú elegyét, majd díklőr-metán és metanolos ammónia 94:8 tértogatarányu elegyét tűk. 0,97 g (39 %)· .2-(2,2-dífluor-etlÍ-amino)-etanoIt kaptunk.
?H NMR spektrum adatai (ÖMSO-ds + TFA); 8,40 (m, 1K), 3,89 (t, 2H), 3,56 (m. 2H), 3,11 (12H).
43. példa
N(3-Fluor-fenii)~2-f3-r{7-|3-{(2-hldroxi-etil)-(3,3,3--tnfiuer~propj|)-amlnol-prapο.χϋ-6·^ο|οχΙ-Κίη3ΖθΙ1η-44Π“βηιίηο1“1Η-ρΪΓ8ζοΙ-5-Ι11~8θβΐ3ηι1ά (3. táblázat, 48, vegyület) előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 221 mg (1,55 mmól) 2-(3,3,3-tnflu or-propíí-aminoj-etanolből indultunk ki. 77 mg (41 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 606,2 (M+Hf.
'H NME spektrum- adatai (DMSO~ds + TFA); 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, IH), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, IH), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1Ή), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 <m, 2H), 3,38 <m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3,3,.34rifluor-propií-amíno)-etaneB a következőképpen állítottuk eio:
5,5 mi (51,65 mmól) 3-brófn-1..1,1rtrifluof~propán>: 58 ml dioxán, 14,15 g (102,5 mmól) kálium-karbonát és 3,0 ml (51 mmól) etanol-amin elegyét 38 órán át 6Ö°C-on tartottuk. Az oldószert tepároltuk, és a maradékot sziiikagélen kromatografáiva tisztítottuk, Etoálőszerként kezdetben diklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, majd diklőr-metán és metanoios ammónia növekvő polaritású ©legyeit (végső térfogatarány; 95:5) használtuk. 4,47 g (55 %) 2-(3,3,3-trifiuor~propii~aminofetanolt kaptunk.
1H NME spektrum adatai (DMSO-d6 + TFA): 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m. 2H).
2-f3-f(743-r(Cik.lobufil-mefiö-(2^hÍdroxi-etjl)-amino|-propQXí1-e-metp.xi-.kinazo előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk el, de 208 mg (1,55 mmól) 2~(oikfobutil· ~melü~amíno)-etanolból indultunk ki. 37 mg (49 %) cím szerinti vegyületet ki MS (ES1+); 578,3 (M+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-dg + TFA); 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, IH), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 8,89 (t, IH), 6,83 (s, IH), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H}, 3,77 (t, 2H), 3,19-3,34 (m, 6H), 2,75-3,03 (m, IH), 2,27 (m, 2H), 2, ti (m, 2H), 1,85 (m, OH).
A kiindulási anyagként felhasznált 2“(elkiohutil-metil-amlno)-etanolt a következőképpen állítottuk elő:
(a) 5,86 g (42 mmöl) etii-glicinát és 14,6 ml (105 mmol) trietll-amin 100 ml dlfelór-metánnal készített, 0°C-os oldatához lassú ütemben 5 ml (43,8 mmöl) ciklobután-karbonil-klorídot adtunk. Ezután a reakciöeiegyet 14 órán át szoba-hőmérsékleten kevertük. Az elegyet 1,8 mólos vizes sósavoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, A sárga, szilárd maradékot diklór-metán és petroléter eiegyéböl átkristályosítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 7,73 g (100 %) etil-N~(ciklobutii-karbonil)~g1iclnátot unk.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 8,08 (t, 1H), 4,09 (g, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, IH), 2,00-2,18 (m, 4H), 1,50 (rn, IH), 1,78 (m, TH), 1,20 (t, 3H).
(b) 100 ml 1,0 mólos tetrahidrofuráncs horán-tetrabldroíurán komplex oldathoz 7,6 g (41 mmói) etil-N-(clklobutil-karhonil)-glioinát és 40 ml tetrahidrefurán elegyét adtuk, és a reákcióeíegyet 24 órán át 60’C-on tartottuk, Az elegyhez további 20 ml borán-tetrahídrofurán komplex oldatot adtunk, és a melegítést még 3 órán át folytattuk. A reákcióelegyet lassú ütemben 20 ml metanollal hígítottuk, és fél órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez lassú ütemben 5 ml tömény vn.es sósavoldatot adtunk, majd a kapott elegyet dlkiór-metánnal hígítottuk. A kivált szilárd anyagot kiszórtuk, és-diklőr-metánnal mostu k. A-szerves oldatot, vízmentes, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot szllikagélen kromafografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben diklór-metán és metanol 96:4 térfogatáranyú elegyét, majd dikló-r-metán és metanofos ammónia 94:6 férfo-gatarányű elegyét használtuk. 4,16 g (78 %) 2-(c.íkbbutll-metll-amino)-etano-lt kaptunk.
H NMR spektrum adatai (ÖMSO~ds + TFA); 8,38 (szs, 1H), 3,65 (f, 2H), 2,98 (ro, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,06 (m, 2K), 1,72-1,94 (m, 4H).
N~t3'-FluoHen:ll>2434{7434(2-hidroxs”etil)-(2-me.toxi-etllbammoi~pn)poxii~6-?·ηβίοχΐ-Κ1η3ζοΙΙη-4-'ΐΙ)“3?ηΐηονΐ:Η-ρΙ<3ΖθΙ-δ·-ϋ1-8€βΐ8ηιιίά (3. táblázat, 46. vegyület) előállítása
A 34. példában leírtak szerint jártunk eí, de 164 mg (1,55 mmól) 2-(2-metoxl-etil-amino)~etanolfeól (A.A. Santííil és mtsai módszerével előállított vegyület; 3. Heterocycí. Chem, 9, 309-313 (T972)j indultunk ki, 37 mg (21 %) cím szerinti: vegyüiefet kaptunk, MS (ES1+): 563.2 (M+H).
Ή NMR spektrum adatai .{DMSO-ds + TFA): 8,95 (s, ί H), 6,29 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,89 (t, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H). 4,00 (s, 3R), 3,84- (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,71 (t, í H),: 3,65 (t, 1.H), 3,59 (t, 1H), 3,35-3,53 (m, 4M), 3,14 (t, ÍR), 3,02 (t, 1K), 2,29 (m,. 2H).
49, példa
1(1,3-DioxGlan-2-t:|-met|j>{2-hidrexi-etil>aminol-pf
-kinaz'olln-4-H}-amíno1-1 H-plrazr imíd (3. táblázat, 49, ve1 előállítása
A.34.. példában leírtak szerint jártunk el, de 227 mg (1,55 mmól) 2-{1,3-dioxolan-2-ii-metlhamine)-etanoíhőí Indultunk ki. 105 mg (57 %) -cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESI+): 598,3 (M+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMS-O-ds * TFA): 8,95 (s, TH), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m. 2H), 6,88 (t, 1H), 6,83 (s, TH), 5,31 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (t 2K), 3,89 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,34-3,55 (m, 8H), 2,31 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2~(1,3~díoxolan-2;-ii-metil-amino)-etanoÍt a következőképpen állítottuk eiö;
4,4 mi (42,5 mmól) 2-(bróm-metil)-1,3-dloxoián, 80 ml dioxán, 4 ml (66,3 mmól) etanol-amin és 3,9 g (50 mmól) kálium-karbonát elegyét 7 őrén át 75cC-on; tartottuk. Az elegyet betöményitettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét, azután diklór-metán és metanolos ammónia 94:6 íértogatarányú elegyét használtuk. 1,90 g (24 %) 2-(1,3-dioxolan-2~ii-metií-amlno)-etanoft kaptunk.
?H NMR spektrum adatai (DRSO-dő + TFA): 5,17 (t, 1H), 3,86-4,04 (m, 4H),
3,67 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
50. példa.
-fluor-feniö-aeetamld (3. táblázat, 50. vegyüiet) előállításé
A3. példában leírtak szerint jártunk el, de 2,05 g (5 mmól) [3-([7-(4-kiór-butoxi)-6-metoxi~khiazolin-4-ÍI]-amlnö]-1 H-pirazol-6-IÍ)-ecetsavból indultunk ki. Törtfehér szilárd anyag formájában 1,45 g (58 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-A: 499,1
R spektrum adatai (DMSÖ-dg *TFA); 8,94 (s, IH), 8,2/ (s, IH), 7,84 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,72-8,88 (m, IH), 8,83 (s, TH), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3HX 3,85 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 4H).
A kiindulási anyagként felhasznált {3-{(7~(4-k:lór-butox.i)-6~metoxí-kinazolín-4> ~ilFamíno|~TH-plrazol-5-;l)-eeetsavat a következőképpen állítottuk elő;
(a) 8,29 g (1,5 mmól) N’-(2-'CÍeno-5-hidroxi-4-metoxi~fenil)~N,N-dimetil-'imldo-formamid, 33 mi dimetil-formamid, 4,14 g (30 mmól) kálium -karbonát és 3,83 g (2,5 mmól). l-bróm~4~klór-:buián elegyét 2 órán át 6öcC~on tartottuk . A. reakcióelegyhez vizet adtunk, és a kapott elegyet etil-acetáítal exíraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött, szárítottuk, bepároltuk, és. a maradékot szílikagélen kromatograíálva tisztítottuk. Eluálószerként diklőr-metán és etll-acetát 8:2-ról 6;4-re változó térfogatarányú elegyeit használtuk, Fehér szilárd anyag formájában 3,7 g (80 %) N’-[5-(4“klór-hutoxi)-2-danao~4-metoxi-fenílj-N,N~dimetií~imldo-fermamidot kaptunk..
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,9? (s, IH), 7,09 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,73 (m. 5H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,37 (m, 4H)..
{b}-464 g (15 mmól) NX5-(4-^ló-r~butoxi)-2~cía:no-4~metoxi-fenilj-N.N-dimeO-imido^ormamid, 13,5 mi (225 mmól) eoetsav és 2,22 g (15,8 mmól) (3-amino-1H-pirazól~$-il)-ecetsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet Iehütőttük, 25 ml etanoiial hígítottuk, és a kivált csapadékot -szívatás közben kiszűrtük. A szilárd anyagot 1 órán át vízben kevertük, majd szívatással kiszűrtük és szárítottuk. 4,5 g (74 %) {.3-fí?-(4-klór-butoxi>ó-metoxí-kinazolin-4-il1~amihoi-1H-pirazoi~5-íi}~eceísavat kaptunk. MS (ESI-r); 406,14 (M+H)+.
*M NMR spektrum adatai (DMS0-d§ + TFA); 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15 (s IH), 6,69 (s, 1H), 4.18 <mK 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (s, 2Ή), 1,93 (m, 4H)
Ν-(3^1υόΓ-ίοηί1)-.2-ί3-ί{ζ-ί4-ί(2Κ)-2-·(ΝόΓθχί^6ϋΙ)-ρΙ·ΓΓθΙΙόΙη-1-Ι11-Ρο1οχΙ1^metoxi-kinazolin-4 41}-amlno1-1H-:PlrazoÍ-5-i.lFaceta.mid (3. táblázat, 51. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 125 mg (0,25 mmöl) 2-(3-((7-(4-κ!0Γ~0υίοχΙ)“6-ηιβ1οχί-ΐ0η3ζοίίπ~4411-3ΓηΙηο]··1Η-ρί{·3ζο1-54ΐ)~Ν··(341ηοΜοηΗ)-οαοί3·· mídból és 76 mg (0,75 mmól) D-prolinoibói Indultunk ki, és a reakciót 3 órán át vé~ gezfük 83 mg, (0,5 mmól) kálium-jödid jelenlétében. Halványsárga szilárd anyag formájában 88 mg (48 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI*): 584,3 (M*M)7 1H MMR spektrum: adatai (DMSO< * TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,84 (m, IH), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,33 (s,; IH), 6,90(m. IH), 6,84 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3„77 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, IH), 3,14' (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1 ,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H).
52. p
NH3~Fluer-fen:ll)-2-(3-í{7-í4n(2-hldroxi-efy)-(tegbutíl)-amin( -kinazpiin“4~il)-aminot-1H-pírazoi-5-ii|-acetamid (3. táblázat, 52. vegyület) elaállífása
Az 51. példában teírtak szerint jártunk el, de 117 mg (0,75 -mmól) · 2-(izobuti'í-amínd)-etanolból indultunk 'ki. Sárga szilárd anyag formájában 88 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*)·: 580,,2 (M*Hf.
’H NME spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, IH), 7.85 (m, IH), 7,33-7,38 £m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (a, IH), 4,26 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),
3,88 (s, 2H),. 3,79 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1Ή), 2,98 (m, I H), 2,10 (m,
I H), 1,91 (m, 4H), 0,89 (d, SH),
-8utexi/-etii)-pÍrrplid:ín-2-iil-mefexil-6-mefbxi-kinazojjn-4~ii)~amjne1-1H-pÍrazol-5-jil-M-(3-fluor--fenil)-acetamjd (3, táblázat, 53, vegyület) előállítása
A 3. példában leírtak szerint jártunk el, de 450 mg (0,9 mmól) (3-((7-[[(2Ε)·Ί · -(2-/terc-foutoxi/-etil)~pirrolidin.-2-íl]-meícxi.]-6-metoxi“kínazei'i:n-4-:il)-amín.ej-1H-pirazoí-5-ii]-ecetsavból indultunk ki. 130 mg (24 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 592,2 (M*H)í 'H NMR spektrum adatai (DMSO'-ds): 10,45 (s, IH), 10,18 ($, IH), 8,45 (s, IH), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, ÍH), 7,36 (m, 2M), 7,14 (s, ÍH), 6,90 (m, IH), 6,73(s, ÍR),
4,06 (m, 1H>, 3,93 (m, 4H)S 3,73 (s: 2:H), 3,40 (ro, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,36 (ro, 2H),
1,75 (ro, 3H), 1,11 (s, 9H>.
A kiindulási anyagként felhasznált [3~|(74[(2R)“1-(2-/terc~gutoxi/-etil)-plrroll· 0ΐη-2-ϋ:|-πϊθίοχ1]-δ-{η©1οχι~ΚΗ^ζοΐ!η-4-1ί}-3ηι1ηο}~1Η-ρίΓ0ΖθΙ>5·”ίΠ-©ο©ίδδν3ΐ a kővetkezőképpen áHítottuk elő:
(a) 3,00 g (13,7 romol) N’-(2-ciano-5“bidroxl-4~metoxi-fenll)-N!N-diraetÍ!-imido-forroaroíd, 30 ml diklór-roetán, 3,03 g (15 mmól) (2R)-2-(hídroxí-raetll)-pirrolidln-i-karóonsav-iero-butil-észter, 5,38 g (20,5 mmól) trlfeníl-foszOn és 3,23 m'l (20,5 romái) azodikarbonsav-dletil-észter eiegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepárolíuk, és a maradékot szilikagélen kromaiografálva tisztítottuk. Eluáíószerként kezdetben 2:8, majd 1:1 térfogatarányú etfl-aoetát/petroléter elegyet .használtunk. 5,4 g (99 %) (2R)-2-[{4-cieno~5-[í(1 E)~(dimetll-aroino)-raetílénj-arolno]~ -2-metoxl-fenoxi}-roefllj-plrrolidln-l-karbonsav-terc-butil-észtert kaptunk, MS (ESI +):
403,3 (M+H)+.
1H MMR spektrum adatai (DM-SO~dö): 7,88-8,00 (ro, IH), 8,92-7,10 (ra, IH), 6,73 (s, 1H), 4,03 (ro, 2H), 3,93 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,26 (ra, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s. 3H), 1,39 (ra, 2H), 1,96 (ro, 2H), 1,41 (s, 9H).
(b) 5,4 g (13 mmól) (2R)-2-((4-ciano-5~[((1 E)~(diraetíl”araino)~raetilén]-araino]~2-metoxí-fenoxi)~raetifHplrrolÍdln-1~karbonsavrterc-butíí-észtert dlklór-roeíán és trífluor-ecetsav 5:1 tértogatarányú elegyében 14 órán át szobahőmérsékleten kevertünk. Az oldószert lepároltuk, és a. maradékot szilikagélen kromaiografálva tisztítottuk. Elválószerként kezdetben diklór-roetán és metanol 3:1 térfogatarányú eiegyét, majd dlklór-roeíán és roetenolos ammónia 9:1 tértogatarányú eiegyét használtuk. 1,5 g (35 %) N<)2-clano~4-raeföxí-5-K2R)-plrro1idin-2-il~raetoxi>feníl)-N<N-díraefii-irosdo~ -fonnaraídot kaptunk. MS (ESK): 330,2 (y+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-4 + TFA): 8,56 (s, ÍR), 7,57 (s, IH), 7,36 (s, 1'H), 4,40 (m, IH), 4,21 <m-,. IH), 4,.05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,.27(m, 2H), .3,33 (s-,
3H), 3,29 (s, 3R), 2,20 (m, IH), 2,02 (m, IH), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
(c) 1,23 g (4,06 mmól) N -(2-ciano-4-metoxl~5-{(2R)-plnOhdín~2-ll~metbxij-fe~ niíj-N,N~dime-tlMmldO“formamid, 13 ml dimefif-formamíd, 809 mg (4,47 mmól) 2<2»bróm~etoxl>2-metíl-proopán és 842 mg (8,1 mmól) kálium-karbonát elegyet 5 órán át 50oC-on tartottuk. Az oldószert iepároltuk, és a maradékot sziiikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluáíószerként diklór-metán és metanol 98:2, majd 95:5 térfogstarányú elegyet használtuk. 908 mg (56 %) N,-(5~{|(2R>1.-'(2/t8rc~butoxí/~etíl)-pirrolrdm-2-il'J~metoxíJ-2-ciano-4-metoxi4eníl}-N„N-dímetíHmido-formamídot .kaptunk. MS (ESI*): 403,25 (M*H).
’H NME. spektrum adatai (DMSO-cfe): 7,91. {$, 1H), 7,07 (s, IH), 6.,74 (s, IH), 3,97 (m, 1 h), 3,84 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), = 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, IH), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, IH), 1,11 (s, 9H).
(d) 309 -mg (0,.74 mmól) N!-(5-[|(2R)-1-(2-/terc-butoxlAetíl)-plrrolidln-2-írj-metoxil-2-ciano~4metoxí“feníl}-HkH--difnetíl-imído-formarníd, 0,64 ml ecetsav és 110 mg (0,78 mmól) (3~ami.nö~tH~pirazol-5il}-ecefsav etegyét 20 percig 120X-on tartottuk. Az oldószert'Iepároltuk, -és a maradékot diklór-metánnal eldorzsoitük. 183 mg (47 %) (3|'{7-|f(2R)-'1«(2~/terc-butoxi/-etil)'-pirrolldln~2-il>-metoxíj-6-metoxkkina2olin-4-íl}-amínoj-ÍH-pirazol-ő-IIJ-eceisavat kaptunk. MS (ESI*): 499,17 (M*H)'k 'H NME spektrum adatai (DMSÖ-de): 10,25 (s, IH), 8,44 (s, TH), 7,97 (s, IH), 7,13 (s, IH), 6,65 (s, 1H), 4,06 (m, 1Ή), 3,93 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,36' (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 8H).
115
N-(3-Fiuor~je.mi)-2-í3-r(7-U(2R)“1-(2-hjdroxj-etli)-pirrolidin-2-iil'1-metcxil-6-met· οχρΚ{η3ζο11η-4-1ί)-3^ί:η.ο|-ΐΗ-ρ·οζο^5-ΙΟ-3€8ΐ3τη^ (3. táblázat, 54. vegyűlet) előáílátása
120 mg (0,2' mmól) 2-(3-( (7~(.((2R)-1~(2-/terc~tatoxi/-etil)~pirro:i:ídi:n^2-ái)-met.oxi-kinazoiin-4-ii}-amán:0)-1H-pírazol-5-ir]~N-(3-fiuor-fení:|)-ac8tamidöt 13 órán át szobahőmérsékleten díklór-metán és fHfluor-ecetsav 5:2 térfogatarányú elegyével kezeltünk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárcltúk.,. és a maradékot sziiikagéien kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben diklör-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanolos ammónia 95:5 térfogatarányú ebgyét használtuk. 40 mg (37 %) dm szerinti, vegyületet kaptunk. MS (ESI+);
536,2 (M+H).
'H NMR spektrum: adatai ,(DMSO~ds): 11,00 (s, 1K), 10,33 (s, IH), 8,45 (s,
IH), 7,99 (s, IH), 7,62 (d, 1H), 7,34(m„ 2H), 7,15 (s, IH), 6,89 (t, 1H), 3,83 (s, 1H),
4.,40 (s, 1H), 4,07 (s, IH), 3,93 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,09 (ra, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (n% 1Ή), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,85 (m, ÍH).
55. példa
N-(3,5-Dtfluor-fenil>-2-?'3i-fí6-raetQxi-7-(3-/pirrolbin:-1-ii/-propo.xí)-kinazolin-4-il1-amino>1H-pirazol-5Hl}-acetaraíd (3. táblázat, 55. vegyűlet) eiőálistása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 130 rag (0,28 mmól) 2-(5-((7-(3-klór-propoxl)-6-metoxí-kinazoiin-4-il'j-amino|-1H-pirazoi~3~íi}-N“{3.„5-d^luor-feml)-a“ cetamidbőí és 71 mg (1 mmól) pirrolidinbőí indultunk ki. 24 mg (17 %) cí, szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 538,5 \
Ή N:MR spektrum adatai (DMSö-ds + TFA): 8,96 (s, IH), 8,30 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 8,91 (m, 1H), 6,84 (s, I H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H),
3,36-3,75 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,60-2,15 (m, 2H), 1,80-2.00 (m, 2.H).
56. példa
Ν-{3,5-ΡίΤΙυοΓ-ίβηΐΙ)-2-(3-[|7-ΐ;3:|.(2-Η.ί€ΐΓθχΐ-β5Ι>·8ίη:ΐηο1-ρΓθροχ{1^-ΓηβΙοχι-ΚΙηazoiín^^ll-aminoMH-oirazol-S-ill-acetamld (3, táblázat, 58. vegyület) előállítása Az 55. példában leírtak szerint jártunk el, de 81 mg (1 mmól) etanol-aminbóí indultunk ki. 50 mg (38 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 528,5 (M+B}í 'Ή NMR spektrum adatai (DMSO-d^TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s„ IH), 7,36 d, 1H), 7,35 (d, 1;H), 7,31 (s, IH), 8/92 (t, IH), 8,83·(s, IH), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), k86 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
N-(3,.5-Difluór-fenil)-2-í3-í{7-(34<2-hldroxi-1!1-dimetll:-etil)-a.minQl-i^opoxi1>8-mefoxi-kinazQlín-4-il|-amtnoI-1H-pirazol-5-in-:acetamid (3. táblázat,. 57. vegyület) előállítása
Az SS. példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmól) 2:-arnlno-2-metil-1 -propánéiból indultunk ki. 50 mg (35 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI4·): 536,5 (M+H)+.
'Ή NMR spektrum adatai (DMSO~<fe * TFA): 8,96 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,37 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, IH), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H),
3,86 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
58, példa
N-(3,5-Diíluor-fenlí)-2-í3-f{8-metoxi-7-f3-(4-metü-piperazin-1-il)-prQpoxil-Rin.azoiln-4rt.h-ami.no|-1H-ptecf-5-ilj-acetamld (3. táblázat, 58. vegyület) előállítása
Az 55, példában leírtak szerint jártunk el, de 100 mg (1 mmól)· 1-metíl-plperazinból indultunk ki. 80 mg (41 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 587,5
Λ A.
1Η NOR spektrum adatai (DMSO~de + TFA): 8,98 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,37 (d,. IH), 7,35 (s, 1H>, 7,34 (d, 1H), 6,91 (t,: IH), 6,84 (s, IH), 4,31 (t, IH), 4,01. (s,:
3,86 (s, 2H), 3,20-3,95 (m, 8H), 3,44 (t, 2H), 2,95 & 3H), 2,30 (m, 2H).
nétda
N-(3,5-Dsfluor-fenil)-2-í3-íí7-j'3-(etiH2-mdroxi-et.ib-amínGl-prQpnxn-6-m
-kinazalín-4-íl)-amíno'i-1H-plrazoi-5-in-acetamíd (3, táblázat 59. vegyük
Az 55. példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmól) 2:-(etil-amino)-e~ tanolból indultunk ki. 124 mg (86 %) cím- szerinti vegyületet.kaptunk. MS (ESI·*):.
558,5 (M+H)’.
•Ή NMR spektrum adatai {ÖMS0-de + TFA): 8,96 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,.90 (m, 1H), 8,.84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t,. 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (ni, 2H), 1,27 (t, 3H),
80, példa
N-(3,5-Difluer-fenlö-2-í3-í(7-f342-{2-hidroxi-eS>piperidin-1-iíFprepoxi|-8-metoxHklnazo;in-44H -aminoM B-plrazol-S-ín-acetardd (3. táblázat 60..
Az 55. példában leírtak szerint jártunk el, de 129 mg (1 mmól) 2-(2-hídröxl~e·iill-piperidinböi indultunk ki. 58 mg (37 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+); 598,6 (ÍVH~H)\ ’H NMR spektrum adatai (OMSO-de * TFA): 8,95 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,38 (m, 3H), 8,95 (t, IH), 8,90 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 1,60 (m, 8H), 1,50 (m, 2H).
81. példa
N-(3.,5-Oíf?uer-fenil)-243-í(7-f3-í4-{2-nidroxí-efi0.-píperazjn~1-ilFfiropoxi1:-6-metoxi-kinazeíin-4-i.l}-aminoi-1H:-pirazol-5-in-eeetamid (3. táblázat, 61. vegyület) előállítása
Az. SS. példában leírtak szerint jártunk el, de 130 rag (1 mmól) 2“(píperazln-1~ -ilfetanotból indultunk tó. 80 mg (52 %) dm szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI+):
597,5
Ή NfvTR .spektrum adatai (DMS0-ds + TFA): 8,96 (s, ÍH), 8,30 (s, 1H), 7,36. (ra, 3H), 6,95 (t, 1Ή), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H)„ 3,38 (s, 2H), 3,30-3,90 (m, 14H), 2,30 (ra, 2H).
62. példa
N-(3,5-Dlfiuorrtenlb-2-(3-íí7~í3~í4-(2-hídrQxí~etiiripiperldin-1-Ul-propoxíl-6-raetoxi-klnazcílin-é-ÍR-arainol-l H-plraznl-5-in-acetaraid (3. táblázat, 62.. vegyűlet) előállítása
Az 55. példában leírtak .szerint jártunk el, de 129 mg (1 mmól) 4~{2.~bidroxí-etíl)~piperidínböi indultunk Rí. 67 mg (43 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI·*); 596,6 (M+H)7
Ί-l NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds 4-TFA): 8,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1Hf 7,37 (ra, 2H), 7,14 (s, 1H), 8,35 (ra, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,34 (t, ÍH), 4,17 (ra, 2H), 3,94 (t, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,45 (ra, 2H), 2,68 <m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90 (ra, 4H), 1,62 (d, 2H),
1,36 (ra, 3H), 1,15 (ra, 2H).
63. példa
N:-(3<5-Dlfluo.r-fen.il)-2H3-í{743-(3--hidrpxi-piperidih-1-il)-prppoxi1-6-metoxi~
-kinazolin-4-in-arainoi-1H-pirazd-5-jl1-acetarald (3. táblázat, 63. vegyűlet) előállítása Az. 55. példában leírtak szerint jártunkéi, de 101 rag (1 mmól) piperidín.-3-oiből indultunk ki. 105 mg (71 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESR): 588,5
-·,
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-de * TFA): 8,98 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,97 (m, 3H), 6,92 <t, IH), 6,86 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,80-3,60 (m, 6H), 1,70-2,30 (m, 2H).
64. példa
N-(3,5-Dlf1uoT-fénil>2-F3“n:743-|(2-hidrQxi-buti:l)-aminol-pmpo.xi|-;e-metoxi-kinazeiin-4-IH-ammol-1H-pkazeÍ-5-ilFacetamíd (3. táblázat, 64. vegyület) előállítása
Az 55. példában leírtaik szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmól) 1>amino-butan-2-olból indultunk 'kil. 60 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESK): 558,5
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,96 (s, IH), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H). 6,90 (t, I H), 6,86 (s, 1H>, 4,36 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). 3,65 (s, 2H), 3,70 <m, 1H), 2,80-3,20 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
65. példa
N-O.S-DifluQr-fenlO^-fO-H'y-íS-jA-Chidroxi-metiD-piperidin-l-in^fopoxi'l-e~metexi~kinazolín-4-í! 1 -aminol-1 H-pirazol-5-ill-acetamid <3. táblázat, 85. ve
Az 55. példában leírlak szerint jártunk el, de 115 mg: (1 mmól) 4-(hlciroxl-me~ til)~piperidinböl Indultunk ki. 54 mg (35 %) dm; szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESK): 582,6 (MKHf,
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-de + TFA): 8,96 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,37 (m, 3H). 8,92 (t, IH), 6,83 (s, IH), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,61 <d,
2Μ), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1.90 (tí, 2H), 1,65 (m, IH), 1,40 (ni, 2H>.
66.
N-(3,5-pffluer-íe.nh)-2-|3-|í7-f3-K3-hidro.xi-2,2.-dimetil-propil)-a.mino1-propo,xi1-8-;metoxi-kinazol:in-4-irt-amln:Ol-1:H-pirazol-54n-a.cetamid (3. táblázat, 66. vegyület) előállítása
Az 55. példában leírtak szerint jártunk éi, de 103 mg (1 mmól) 3-amino-2,2~d.imetil-propan-1-otből indultunk kí. 53 mg (36 %) dm szerinti, vegyületet kaptunk. MS (ES1T): 570,6 (M+H)’.
'Ή HMR spektrum adatai (DMSO-d& + TFA); 3,98 6s, IH), 3,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (f, 1K), 8,83 (s, 1H), 4,30 <t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
67. oéid
Ν-(3,5-ΡΤΙοοΓ·^η|Ι)-2-ί3-Η 7-13-1 (2 R)-2-(hldrexi-mefil)-prrrQÍidin-1ill-prppcxíj-e-metexí-klnazolí:n-4-iH-amineT1H-pirazcl-5-lü~acetamjd (3. táblázat, 67. vegyület) előállítása
Az 55. példában leírtak szerint jártunk el, de 101 mg (1 mmól) D-prolinoíból indultunk ki. 33 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH); 563,5 (MmHf.
'R NME spektrum adatai (DMSö-ερ + TFA): 8,98 (s, 1Ή), 6,30 (s, IH), 7,30-7,40 (m, 3H), 8,85-6,95 (m, 1H), 6,64 (s, IH), 4,30 .(m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,36 (s, 2M), 3,72-3,82 (m, IH), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H),
1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, IH), 1,70-1,35 (m, IH).
68. példa
N-(3,5-Dlflner-fenH)-2-í3-H7“l3-T('2S)-3-(hldroxlmefn)-pírroildln-1-ii|-prQpGxO
-6-mefexi-kinazelin-4-.HI-amÍnQ>TH-plrazQi-5-ilAacetamid (3. táblázat. 68. vegyület) előállítása
Az 55. példában leírtak szerint jártunk éi, de 101 mg (1 mmól) L-pro-línalból indultunk ki. 35 mg (57 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI·*·): 568,5 1H NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds + TFA); 8,96 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m. IH), 8,84 (s, 1 H)„ 4,30 (m, 2M), 4,91 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, IH), 3,50-3,70 (ro, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (rn, 2H),
1,95-2,20 (m, 2H), 1,70-1,85 (m;! 1H),
69. példa
N-<3,5-Dlf Ina r-fenl 1)-243-(17- f 3-(((2S)-2-h idroxl -propí R-am ir metexí“ktnaz.olin-4-jil-afflfo.o]~1 H-plrazol-5-iö-acetamid (3, táblázat, 69. vegyüiet) előállítása
Az 55. példában leírtak szerint jártunk, el, de 75 mg (1 mmól)· (3)-(+)-1 •’amino-propan-2~oibél indultunk ki. 67 mg (48 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 542,5 (M+Hf.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-d® * TFA): 8,96 (s, 1H), 6,29 (s, IH), 7,36 (m, 3H), 6,90 (t, IH), 6,84 (s, 1H), 4,31 (f, 2K), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, IH), 3,86 (s, 2H), 3,16 (m, 2.H), 3,07 (m„ IH), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).
70. példa
NH3,5-DlfkjoMenií1-2-í3-rr7-{3--j|(2RF2-hidrexHpre:piibeminohprpMÍl-e-me.tQXí-kín^golin-4-in-aminc-1H-pírazQÍ-S-il}-acetamid (3, táblázat. 70. vegyüiet) előállítása
Az 55. példában leírtak szerint jártunk el, de 75 mg (1 mmól)· (R)-(~)~1 -amino-propan-2-olból indultunk ki. 52 mg (37 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI +): 542,5 (M+Hf.
5H NME spektrum adatai (DMSO-d6 + TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,36 (m, 3H), 6,91 (t, IH), 6,83 (s, IH), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 <m, 1H), 2,25 £m, 2H), 1,15 (d, 3H).
N-(3,5-Sjfluor4enii)~243-í{7-(3-((36)3-hidroxi-pín oxl-kinazoiínM-íil-amineMH-piraznl-S-iil-aeetamid (3. táblázat, 71. vegyüiet) előálll tása
Az 55. példában leírtak szerint jártunkéi, de 87 mg (1 mmól) (S)-(~)-3-hidroxi·
-pirrolídinből indultunk ki 78 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
554,5 {W-H)7 !H N^R spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1 H>, 7,34 (ni, 3H), 6,.91 (t, 1H), 8,83 (s, 1H), 4,45 (m, ÍH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, SH), 2,25 (m, 2H>, 1,95 (m, 2H).
72,:„példa
H-(3,5-Difluór-feml)-2-l3|(7-f3-|(3R)-3-hidro:)d-ptiTOÍ1din-1-il1-propoxil-6-metoxi-kinazolin-4-il)-am'ino]:-1 H-pirazoj-S-ill-aeetamíd (3. táblázat, 72.. vegyület) előállítása
Az 55, példában leírtak szerint jártunk el, de 37 mg (1 mmói) (R):~{+)-3-h idroxi -pirrolidinboí indultunk ki. 78 mg (53 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. fc/IS (ESH-);
554,5 (M+H)';
Ή hl MR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 3,90 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 7,35. (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, ÍH),; 4,45 (m, ÍH), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
73...példa
N-(3,S-Difl.uor-fenil)-2-|3-K7-í3-í(2.-hidrexi-etiI)-{izQbutB-amino1-propoxi}^
-metexi-kinazelln-^-ilbamlnol-IH-pirazel-ő-ril-acetamid (3. táblázat, 73. vegyület) előállítása g (4 mmől)· 2~{3~tf?~(3~klÖr~propGxi)~5~metoxi-khaxolin“4-i!]-amino-]~1 H-pIra zoi-5-H)~N-(3,5~difiUQr4enil)-acetaniid, 20 ml 1-metíl-2-plrroíidinon, 1,33 g (8 mmói) káiium-jodíd és 1,38 g (13 mmói) 2-(izobutH~amino)-etanol elegyét argon atmoszférában· 8 órán át 60aC-on tartottuk. .Az oldószert lepároituk, és a maradékot szillkagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként kezdetben díklőr-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanolos ammónia 95:5 térfogatarányú elegyet használtuk.. 1,05 g (45 %·) dm szerinti vgyületet kaptunk.. MS (ESN-): 534,3 (M+H}\
Ή NMR spektrum adatai (DMSG~dő * TFA); 8,95 (s„ 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, IH), 6,83 (s, 1H)„ 4,30 (m, 2H>, 4,00 <s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (t 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 8H).
74. példa
N-(3tS-Díiuor-feni'l)-2-[3-(f7~j3-í(2^hídroxi-etil)-(prppil)-aml,nol-propexí1-e'-metoxi-klnazolin-4-il}-a.minoI-1H-plrazöF5~ift-acetamid (3. táblázat, 74. vegyület) előállítása
A 73. példában leírtak szerint jártunk el, de 1,83 mi (18 mme!) 2~(prepíFaml~ no)-etanoiból Indultunk ki. 900 mg (39 %) dm szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI+): 570,3 (Μ-ΜΗ)
Ή NMR spektrum adatai (DMSO~d6): 10,83 (s, 1H), 10,17 (s, IH), 8,48 (s,
1H), 8,00· (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (ί, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (szs, 1Ή), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H). 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
noMH-pirazol-5~ni-N~(3,5“difluor4enll)-acetamid (3. táblázat, 75. vegyület) előállítása
A 73. példában leírtak .szerint jártunk el. de 101 mg (1 mmói) 2~(aiííl-amino)-e“ tanol és 1,4 mi dimetlFaeetamld elegyéből indultunk ki, ás a reakcióelegyet 2,5 órán át 110öC-on tartottuk. 52 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk);
568,2 {ΜΉ4Γ.
J. z 1H NMR spektrum .adatai (DMSÖ-ds + TFA): 8,98 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,84 (s, 1H),: 5,90-6,10 (m, IH), 5,50-5,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,86 (&, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,203,40 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 2H).
78. példa
N-(3!5-Difluor-fen.íl)-2-|3-:í{7-í3-ll(2-bidroxi-etíh-.(prop^2-ín-1-íi)-amínol-prQpQXlÍ-^-metQxí-ki:nazpUn-4-illTamíno]:-1H-píraz.ol-5-ill-acetamid (3. táblázat, 78. vegyület) előállítása
A 73. példában leírtak szerint jártunk el, de 99 mg (i mmol) 2~(pföp-2~in~1 -ilraminö)-etanolból indultunk ki, és a reakcióelegyet 12 órán át 105&C~on tartottuk. 50 mg (31 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESIsj: 568,2 (IVh-H}+.
' H NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds * TFA): 8,95 (s, IH), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 8,91 (m, IH), 8,83 (s, TH), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1Hl 3,66 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
.-..példa
-kinazolt'n'-4-íl)-amrnel-1H~plrazo|-5-il1-acetam:ld (3. táblázat, 77. vegyület) előállítása
A 73, -példában leírtak szerintJártunk el, de 130 mg (1 mmól) 2-(izöpíöpií~amlno)~eianoíhői indultunk ki, és a reakcióelegyet 12 -órán át 105°c~on, majd 8 órán át 125cC-on tartottuk. 40 mg (25 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 570,3
Ή NSV1R spektrum adatai (DMSO-d§ + TFA): 8,98 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,30-7,40 (m, 3H). 8.69 (m, 1H), 6,84 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H),
3,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, IH). 2,30 (m, 2H), 1,30 (m, 8H).
78. példa
-propoxl1-6-metoxI-klnazoiin-4~iI}-amlnoI-1H-piraz.of-54l1-acetamid (3. táblázat, 78, vegyüiet) előállítása
A 73, példában leírtak szerint jártunk el, de 131 mg (1 mmól) 2-(2,2~dinietil-proplkaminol-etanolból indultunk ki, és a reakcióelegyet 2 órán át 13öA>on tartottuk. 42 mg (25 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 598,2 (IVkHf, 1H NMR spektrum adatai (DMSO< * TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,307,40 (m, 3H), 8,38 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,40; (ni, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, IH), 3,12 (m, IH), 2,30 (m,
2H).
79. példa
2-[34{7-í.3-íC.ik1oPutil“(24tídrox'i-etil)-a.mino]-propox.il-6-metoxl“klnazo0n-4-i'Í)·
-amlnol-1 K-plrazQl--5-iri“H-(3,5-difluör-fenll)-acetarnld (3„
A 73. példában leírtak szerint jártunk el, de 115 mg (1 mmól) 2-(ciklobutil-amíno>etanoifeól Indultunk ki, és a reakcióelegyet 93 mg (0,56 mmól) kálium-jódid jelenlétében: 6 órán át 3Ö°C-on tartottuk. 33 mg (20 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.
MS (ESI*); 582,3 .
•H NMR spektrum adatai (DMSÖ»ds * TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1Η), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1M), 6,88 (ni, 1H), 6,83 (s, IH), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87-3,99 (m, TH), 3,86 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,35 (ni, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
2-{3-í{7-í1-;í(ClkioproplHnietiO--(2~hidroxi-etil)-aminói-prQpoxn-6--mefoxi-klriazQlln-4-ih~aminQl-1H-pirazol-5-R-h-(3!5~dlüuor-fen.il)-acetamíd (3. táblázat, 80. veület) előállítása
A 79. példában leírtak szerint jártunk el, de 115 mg (1 mmól) 2-(dkiopropíl~metií-amino)-etan-oíból: indultunk ki. 33 mg (20 %) cím szerinti vegyüielet kaptunk, MS (ESk): 582,3 (Μ+ΗΓ.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-ds e TFA); 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, IH), 6,88 (m, IH), 6,84 .{§, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H),; 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,12 (m, 1H>, 0,58 <m, 2H), 0,42 (m, 2H),
N-(2,3-Difto-fenií)-2-(3-í{7-f3-íí2S)-2(hidroxi-metO)43irreiidin-inil:“Propoxil·
-6^β1οχΙ-^ηάζ.0ΐίΙη-4·41)-8.ηιί.ηο1-1Η-ρΐΓΒΖθΗ5-)'0-8&«^ηι.Ιό (3. táblázat, 81, vegyület) előállítása
A 73-, példában leírtak szerint jártunk él, de 1,3 ml (13,17 mmói) L-prolinolbói és 1,83 g (3,24 mmói) 2-:['3’-({7-(3-klór-pr-opoxi)>ö-metoxi-kinazoíin-4-jl)~amino>1H~pirazoi-5-llj~N-(2,3~difluor-fenii)-acetamidbói Indultunk ki. 1,64 g (89 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+): 568,3 (M+H), 1H NMR spektrum-adatai (DMSO-ds * TFA): 8,96 (s, 1h), 5.30 (s, IH), 7,74 (m, IH), 7,33 (s, IH), 7,19 (I, 2H), 6,84 (s, IH), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (g, IH), 3,64 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m,. 2H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, IH)? 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, IH),
82. példa
H~(2.8-Dlfluor-4enji)-2-í3-H7-15-H2,2-dinietil-propil)(2-hldrox|-etli)-amino1--pmpéxí1-6-metoxí-kÍnazolin-4-ih-amino]~1 H-pirazol-5-iil-acétamid (3, táblázat 82.
vegyület) előállítása
A 81. pé ldában leírtak szerint jártunk ei, de 131 mg (1 mmói) 2:-(2,2-dimetii-propil'-amlnol-etanolból Indultunk, ki, a reakciót tíimetii-acetamidban végeztük, és az elegyet 10 -órán át ZÖ'Von tartottuk. 84 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESK): 598,3 (M*Hf.
'Ή NMR spektrum adatai (DMSO-d« * TFA): 8.96 (s, 1H), 3,30 <s, IH), 7,74 (m, 1H), 7,.35 (s, ÍR), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m,: 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H)„ 3,42 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,22 (d, IH), 3,13 (d, IH), 3,13 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,09 (s, SH).
83. példa
H-(2,3-Difiuor~fenil)-243n7-r3~rt2-hidroxi-etü)-(prGpíl)--amíno1-propoxll-6-ΓΠ^1οχί^ίη8ζοΗη-4-{Π-8:ηρΐ:ηο1-1Η~ροζοΙ-5411-3εβΐ3Γπ1ό (3. táblázat, 83.. vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 700 mg (88 mmöl) 2-(propll~aminoRstanoíbó! indultunk ki, és a reakcióé legyei 5 órán át 8S°C~on tartottuk. Törtfehér szilárd anyag formájában 650 mg (87 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+):
570,3 (M+H) 1H NIMR spektrum adatai {DMSO-ds ·*· TFA): 8,98 (s, 1H). 3,30 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,33 (s, IH), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H),. 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
84. példa
N:42,3~DifluGr-fenllj-243-n7-r3-l(2-hidroxi-etii)4izobütil
-metGxi-kinazoiln-4-li}-emino]-íH-pirazol-5-in-acetamld (5. táblázat, 84. vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 936 mg (80 mmól) 2-(izobuttl-ami» no)-etanolból indultunk ki, és a reakcióelegyet 3,5 órán át9Ö*C~on tartottuk. 810 mg (69 %) cim szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 584,3 (M+H'f.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-d§. + TFA); 3,96 (s, IH), 8,.30 (s, IH), 7,45 (m, IH), 7,34 (s, IH), 7,21 (m, 2H>, 6,84 (s, IH), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s,
λ. .5 Ζ
2Η), 3,81 (m, 2Η). 3,38 (m, 2Η), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, ÍH), 2,3-1 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 8H>.
65. példa
2~|3~1{7-ί3-ίΟίΗίονόυόΙΑ2ό1όΓθχΙ-β01)~8ηόηο1-ρΓοροχί1-4-Γη6ΐοχί-Ιόη8ζοϋη-4~ l-ermn előállítása
A 81. példában, léírtak, szerint jártunk el, de 117 mg (1 mmól)2~(cíklobuiil~amín-o)-etanolból indultunk ki, 103 mg (0,82 mmól)- káíium-jodidot és. 2 ml dimetil-acetamídot használtunk, és a reakcióelegyet argon atmoszférában 4 órán át 05°C~on tarΈ<;
tottuk. 97 mg (58 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS (t ’H NMR spektrum adatai (DMS0-ds + TFA): 8,92 <.s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, ÍH), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H>, 3,98 (m. 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H).
MCA
4|-3:ΓηΙηο1-1Η-ρΐΓ3ζοΙ-5-ΙΙ|-Ν-(2.3-ό41οοΜ6η1Ι)-8€6ί8ηιίό (3. táblázat, 88. vegyület)
A 85. példában leírtak szerint jártunk el, de 129 mg (1 mmól) 2~(eíktepentiímine)-etanoibói indultunk ki. 86 mg (46 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk, MS : 598,2 (Μ+Η)\ 'H NMR spektrum adatai (DMSO~dö + TFA): 6,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 <m, 2H),: 6,83 (s, 1:H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H). 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H).
teát 87. vegyület)·
87. példa
N -(2,3-D ifi uer-f eoi 0-203--1 {7 -[8--| (2 R
-e-metoxí-kínazollln-A-jli-amín· előállítása
A 81, példában leírtak szerint jártunk el, de 101 mg (1 mmól) (2R)-pírrölídín~ -0-metanolbói indultunk ki. 134 mg (73 %) cím -szerinti vegyületet kaptunk MS (ESK): 568.2 (te··
Ή NMR spektrum adatai .(QMSÖ-ds + TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),. 7,75 (m, ÍH), 7,32 (s, ÍR), 7,16 (m, 2H), 6,34 (s, ÍH), 4,30 (m, 2R), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), .3,70-3,85 (m, ÍH), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4R),
N-{2,3-Difluor-fenil)-2-l3-{f7-í3-{(2-hidrox.i-&ti;IKprop~2“in-1-iinami.nol>brop .oxil-e-metoxi-kinazQlin-4-ll)-amjnoMH-pirazol-5-i.ll-acetamid (3. táblázat, 88. vegyö let) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 99 mg (1 mmól) 2-(prop-2~in-1 -11-ambo)-etanol'ból Indultunk ki, 128 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESte): 566,2 (bHH)í 1R NMR spektrum adatai (DMSO-d; + TFA); 8,.95 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, ÍH), 7,18 (m, 2H), 8,83 (s, ÍH), 4,30 (m,4H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H}., 3,80 (m, 2R), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2R), 2,30 (m, 2H).
xi-etin-amlno]-nropcxii-6-metoxl-kínaZQlln4-ii1“amlno1-1HPÍrazQÍ-5--ill-N~(2,3-dlfluor4enii)-acetarníd (3. táblázat. 69. vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk els de 115 mg (1 mmól) 2-{cík.lopíopil~
114
-metíl-aminoj-etanolból indultunk ki. 6 mg (3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH); 582,2 (M+H) 1 1H NMR spektrum adatai (DMSO-d3 * TFA); 10,23 (s, IH), 10,18 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,72 (m, ÍH), 7,18 (m, 2H), 7,14 <s, IH). 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, IH), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H)S 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,69 (t, 2H>, 2,53 (t, 2H), 2,35 (d, 2B), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).
90. példa
243-((7-.(3-1 (Ciyobutii-mea)-(2:-h:idroxi-etil)-aminíOl~ftrofioxri“e-metoxFkjnezolín-4~ÍQ-amlnQl-1H-pirazel-5-íl1H-(2,3-dí0uor4Íeníl)-acetamid (3, táblázat, 90, vegyület) elállítása
Á 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 128 mg (1 mmól) 2~(cikfobutii-metii-amírio>eíanolbőí Indultunk ki. 134 mg (75 %) dm szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESH-): 598,2 (M+Hf.
1H NMR spektrum adatai (DMSO-cfe); 3,49 (s, 1H), 6,00 (s, TH), 7,70-7,78 (m, IH), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2.H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,803,80 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 4H);, 1,81-2,40 (m, 7Hj.
91. példa
N-{2'3-Difluof-fen4)-2-|3-n7-[3-t(2.2-dlmetexl-etil)-(2hldroxHetii)-aminoF
-pmpoxll-6-metexi“kinazelsn-4^ih-am:ino1-1 H-pírazcl-5-li l-acetamíd (3, táblázat, 91.
vegyület) e leállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 149 mg (1 mmől) 2~(2,2~dímetoxF ~eíi!~amino)-etanö!bői indultunk ki. 94 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI*): 618,2 (NR-Hf.
•:H NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA); 8kS5 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,70-8 -7,80 (m, IH), 7,32 (s, 1Ή), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1Η), 4,85 (t, IH), 4,30 (m, 2h), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 10H), 2,30 (m, 2H).
N-(2,3-difluQr-fenil)-2-í3-:({7-(3-í4-.(2-hidroxi-etíO-pi'peridin-1-ii'|-propoxil-6τη€ίηχΙ-Κ1η^ζοΙίη-4-ΙΓί-%η7ηΰΤ·1 H-pírazol-5-11i-acetarairi (3. táblázat 92, vegyűlet) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunkel, de 129 mg (1 mmól) 4-{2-hidroxl-etío-piperidraböl indultunk ki. 113 mg (63 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI-): 596.2 (IVkHf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA); 3,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, ÍH), 7,.31 (s, ÍH), 7,10-7,20 (ra, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2.H), 3,56 (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (ra, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,75-1,95 (ra, 2H), 1,60-1,75 (m, 1 Η), 1,30-1,45 (m, 4H).
N-(2,3-Dífluor-fenli)-2-í3“:í(7-í3--(44iidroxi-piperid.in-1'-ll')-propexl1-6-metoxl-kina2olin-4-ii)-amlno]“1H-pirazol-540-aceta.mtd (3. táblázat, 93. vegyűlet) előállítása
A 81, példában leírtak szerint jártunkéi, de 101 mg 1 mmól) piperidin-4-olbói Indultunk ki. 146 rag (86 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk.. MS (ESI+); 588,2 1H NMR spektrum adatai (DMSO~d6 + TFA): 8,95 (s:, TH), 8,29 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (ra, 2H>, 8,84 (s, 1H). 4,30 (ra, 2H), 4,00 (s. 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,80 (ra, 1H), 3,55-3,70 (ra, 2H), 3,35-3,45 (m, IH), 3,25-3,35 (ra, 2H),
2,95-3,10 (ra, Í H), 2,39 (ra, 2H), 1,95-2,05 (ra, 1H), 1,75-1,95 (ra, 2H), 1,55-1,70 (ra, ÍH),
N-(2,3-:DfÍuor-fenil)-2-í3-íf7-í3-f4-(2-hid.ro.xl-etÍí)-piperazin-1-ili-p;ropoxl1-e-metox.i-kinazo'lín^-ilbamifío1-1H-i?iraz'ol-5-ij1-acefamid (3. táblázat 94. vegyűlet) előállítása
A 81. példában leinek .szerint jártunk el, de 130 mg (1 mmól) 2-(piperazín~1~il)-etanoibói indultunkká 52 mg (29 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
597,2 ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 3,35 (s, 1H), 8,30 (s, ÍH), 7,72 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, IH), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H)« 3,73 (m, 2H), 3,45-3,78 <m, SH), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (rn, 2'H).
95. példa
-iíMminoHH-^pirazoFS-IFl-acetamid let) előállítása
A 81, példában leírtak szerint jártunk el, de 119 mg (1 mmól) 2»(2~metoxi-e8k -amine)~etanaolból indultunk ki. 124 mg (71 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS
·): 588,2 (M*H)7
Ή NMR spektrum adatai (ÖMSO-ds + TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, IH), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, IH), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, IH), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,37 (t 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, SH), 2,31 (m, 2H).
2-í 3-í {7“f3-|ÁlÍií“(2“h:idroxi-etil)-amino)-firopexi1-e-metexi“kmazeíÍn-4-íi) -amiηο|-1Η-ρΐΓ3ζο1-5-Ι11-Η-(2.3-άίί:1υοΓ-·ίΘηΙΠ-3€βΐ3Γηί3 (3. táblázat, 96. vegyület rasa
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 101 mg (1 mmél) 2-(aBil-amíno>-etanolból indultunk ki'. 99 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI+):
568,2
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-dö * TFA); 8/9? (s, IH), 8,32 (s, 1H).: 7,77 (m, IH), 7,33 (s,; IH), 7,18 (m, 2H), 8,37 (s, IH), 8,01 (m, TH), 5,60 (m, 2:H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (nt, 2H).
97, példa ne1-propexil-e-metexi-kinazolin-4-ih-aminp|-1H-pirazol-5-Mt-acetamid (3. táblázat 97. vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 147 mg (1 mmól) 2~(1,3-dioxolan-2-ΐΙ·4η6ίΐΙ·'3Γηΐη.ο·)-δΙ®ηο·Ι.όόΙ Indultunk ki, 128 mg (68 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*); 814,2 (ΜτΗ)\
Ή NMR spektrum adatai (DMSÖ~ds * TFA); 8,94 (s, IH), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, IH), 7,31 (a, IH), 7,18 (m, 2H)> 8,83 (s, IH), 5,30 (m, IH), 4,30 (m, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,99 (s, 2H). 3,93 (m 2H), 3,89 {m„ 2H), 3,45 (m, SH), 2,30 (m, 2H).
98. példa
Η-(2,3~ΡΙ0ηοΓ4'βηΙβ-2~ί34ί7-Ι3--|'€ΐΙΙ-(2-ΐΊΐ8ΓηχΙ~6ΐίΙΑ8ΐηΙηο1~ρΓοροχΙΤ8-η^βΙοχΗ
-kiRazQiin-4-lh-amino1-Í'H-pirazoi-5~iÓ-acetaniid (3. táblázat, 98. vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak szerint jártunk el, de 89 mg (1 mmél) 2“(etií-amino)~elanolból indultunk ki. 94 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 538,2 (M*H)7 ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 8,94 (s, IH), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, IH), 7,31 (a, IH), 7,15 (m, 2H), 8,83 (s, TH), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,26 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
89. példa ll)-(lzopropü)-amlnel-p?Opoxll-8-metoxH.kinazolin-4-ilbamino'MH-pirazel-5-j1|-a előál iitása
A 81, példában leírtak szerint jártunk el, de 103 mg (1 mmól) 2-(izopropll-amF
n.o)~etanoli3ÓI indultunk ki. 84 rag (4S %) cím szenntí vegyületet kaptunk. MS (ESI+);
570,2 (ÍVkH)H •H NMR spektrum· adatai (DMSO-de + TFA): 8,97 (s,. IH), 7,79 (m, IH), 7,85 (s. 1H), 7,18 (ra, 2H), 6,88 (s, IH), 4,34 (t 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (ra, 3H), 3,40 (ro, 3H), 3,20 (ra, 1H), 2,35 (ra, 2H), 1,33 (ra, 6H).
100. példa
H-(2,3-DifluorfenílT242H7“í3í(2hidroxi-1 ,Vdlmetíi-etll)-aminoI-prepoxi1-8-metoxi-kÍnazQíin-4-il:|-amino|-1'H-piraz.ol-54iFacetamid (3... táblázat, Wi vegyület) előállítása
A 81. példában leírtak, szerint jártunk el, de 101 rag (1 mmól) 2~aroínö-2~roetii-propan-1 -óiból indultunk ki. 165 rag (39 %) cim szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+): 556,2 (JVkH)T 'H HMR spektrum adatai (DMSO~ds): 8,48 (s, 1H), 7,SS (s, IH), 7,72 (ra, 1H}., 7,22 (ra, 4H), 4,25 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,35 (ra, 2H), 2,95 (ro, 2H), 2,10 (ra, 2H>, 1,16 (s, 6H).
101. példa
N-(2,3-Diflucir“fenll)-2-i3-H7-íi(2R)-in2-hidroxi-etil)-plrrolid1n-2-ili-raetoxl|“6· előállítása
Az 54. példában leírtak szerint jártunk el, de 67 mg (0,11 mmól) 2-(3-((7-(f(2R)~l~(2 -Zterc.feutoxlAetll)-pirrQÍidin~2-il]raetoxi-6~raetöxí-ldnazo1in-4-ll)~araino]-1Η-ροζο·Ι-5ΗΙ]-Ν-(2,3-όϋΙνοΓ·'ίΒΠίΙ)-δηβΙ«ηιί000·Ι indultunk ki. 36 mg (59 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*); 554,1 (M*R}\ ’H MMR spektrum adatai <OMSO~d6 * TFA): 8,98 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,76 (ra, IH), 7,38 (s, IH), 7,19 (ra, 2H), 6,87 (s, IH), 4,62 (ra, IH), 4,50 (ra, 1Ή), 4,20 (ra,
IH), 4,04 (s, 3H):( 3,96 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 2H)t 3,33 (m, 2H). I H), 2,1:1 (m, 2H), 1,31 <m, IH),
2,34 (m,
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-((7-[|'(2R)-1 -(2~fterc.butoxi/-etii}-pírro^ iidin-2-il'jmetoxi-6-metoxHkinazolin-4-ii}~aminoF1H-pirazoh54lj~N-C2,3-difluor»fenil)-aceíamidot a következőképpen állítottuk elő:
Az 5. példában leírtak szerint jártunk el, de 240 mg (0,43 mmól) [3-{(7-f[(2R> -1-:[2^ercJbutoxi/-eöl>pi!TOiídin~2-ilbmetoxl]'6“metoxi-kinazolin-4-il)-amino'j«1H-plra.zöi~5-il]~ecetsavbóí Indultunk ki. 72 mg (25 %) 2-(3-f{7-[((2R)»1-(2-/terc,.buto.xiAetíl)-pirrötidín~2-inmetoxí-8-nietöxl~kínazolin-4~íl}-amínQj-1H-pirazol-5-íl]-H-(2;,3-dlfluor~ 4eml>acetamldöt kaptunk MS (ESI*): 610,2 (M*H)T ’H hIMR spektrum adatai (DMS0-d6 * TFA): 8,98 (s, IH), 8,34 (s, 1R), 7,75 <m, 1H), 7,35 (s, IH), 7,19 (m, 2H), 3,83 (s, IH), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, TH), 4,20 (m, IH), 4,03 (s, 3R), 3,95 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 2,34 (m, TH)? 2,11 (m,
2H), 1,91 (m, IH), 1,29 (s, SH}.
102. példa
N-(3-Klór-fenli.)-2-|3-í{7-|3-f<2$>2-(bidroxi-metjl)-pi}TOlÍdin-1-i.il-propoxl1~6rnietoxi-Ík»nazol'in-44l:HamÍnoMH-plrazei-5-Íí}-aeetamid (3. táblázat, 102. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 2-{5~í(7~3-kíór~propoxí)-8-metöxí~ -klnazoiin-4'-ilj-amínol~1 H-pirazoi~3-ii)~N-(3-kiór~fenil)-a-cetamídböl és 71 mg (0,7 mmól) L-prolínolbóí indultunk kí. 73 mg (84 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 566,5 (M+H)T
Ή NMR spektrum adatai (öMSO-ds * TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7.50 (m, IH), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 5,83 (s, IH), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, ÍH), 3,47-3,70 (m, 4H), 3,12-3,35 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,97-2,20 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, IH)
183. példa
N-(3-Klár~fenB-2-í3~|77^ -meto>d-MnazoHn-4dll-a.rn(npl:lH-gjr^pi~5-in-acetamid (3. táblázat, 103, vegyület) előállítása
A 102. példában leírtak szerint jártunk el, de 71 mg (0,7 mmól) D-proíinoibóI indultunk ki. 75 mg (66 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 588,5 (IVkMf.
(s, IH), 8,29 (s, IH), 7,86 (s, IH), 4,30 (m, 2:H), 3,99 (s, 2H)2 2,30 (m, 2H)? 1,95 (m.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,.94 IH), 7,48 (m, IH), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m„ 1H), 8,82 (s, 3H), 3,33 (s, 2.H), 3,76 (m, TH), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m,.(
4H).
í v~», pék
N-(3.-Kiér-fenil)-2-|3-f<7-í3-{3-hldrQ.xi-pipendin-1~ii:)-proppx;iH6-metexi-kinazO lin-4~ií)aniÍlneH1:H-plfazQl--5--iliaGetamid (3. táblázat. 104, vegyület) előállítása
A 102. példában leírtak szerint jártunk el, de 71 mg (0,7 mmöl) pipendtn~3~öi~ bői indultunk ki. 82 mg (72 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*); 565,5 !H HMR spektrum: adatai (DMSO-ds ·+ TFA); 8,94 (s, I H), 8,29 (s, ÍH), 7,88 (s, IH), 7,47 (m, 1H), 7,34 (m, 2H)„ 7,12 (m, 1H), 5,82 (s, IH), 4,28 (m, 2H), 4,09 (m, 0,5 H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 0,5 H), 2,60-3,55 (m, SH), 1,15-3,40 (m, 6H).
105. példa
N-(3~KÍQr-fenil)-2jí34f7-í3-íetiH2-hídrQxí-etil)-aminp|-prppex.Ü-e-metcxi.-kinazQiin-4-il}-aming|-1H-pirazoH5-H1-acetamid (3, táblázat, 105. vegyület) előállítása .
A 102. példában leírtak szerint jártunk el, de 78 mg (0,87 mmól) 2-(etíl~amino)-etanolböí indultunk ki 72 mg (52 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESIt):
554,5 (IVB-Hf.
’H NMR spektrum adatai (DMSO-dS:- TFA): 8,95 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,88 (ra, IH), 7,45-7,52 (ra, 1H), 7,25-7,30 (ra, 2H), 7.08-7,15 (m, IH), 0,83 (s, IH), 4,29 (ra, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,82 (ra, 2H), 3,20-3,45 (ra, 8H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
106- példa
2r[3~[(7~[344-{Hjdroxí-metíl)-plpendm-1-íll-propoxi'l-e-me1:oxl-klnazolln~4ín-amino]-1 H-pífazol-5-in-N-(3-metpxjrfeoll)-apetamid (4. táblázat, 10S. yegyüleO előállítása
118 mg (0,25 mmól) [3-[{7-(3-[4~(hldroxi~met4)-plpersdín~1 .-il]-propoxi]-6-<netoxkkínazolin^4!'|-araíno-1H-pirazol-5-íl3-ecetsav, 1,2 ml dímetíl-formamíd, 45 rag (0,37 mmól) 3-meloxAanHin, 81 mg (0,42 raraóí) 1-(3-(dimet4-aml.no)~propll)~3-eti1“•karbodnmld-hldrokioríd és 42 mg (0,37 mmól) 2-hiidroxi-pírtdÍn-1-oxíd elegyét 2 órán át 55°C-on tartottuk, Az oldószert lepároltuk, és a maradékot preparatív LCMS-el tisztítottuk, 50 mg (35 %) dm szerinti vegyü tetet kaptok. MS (ESK): 578,6 (!VHH:)\ 1H NMR spektrum adatai (DMSÖ-d& + TFA): 8,98 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,23 (t, IH), 7,16 (d, TH), 8,33 (s, IH), 8,88 (ra, ÍH), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3Ή), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (ra, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,26 (m, 2H),
1,37 (d, 2H), 1,65 (m, IH), 1,44 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált [3~[{7~[3-[4-(hídroxí-me51)-píperldin-1-il]-propoxí]-8-metoxi-kmazohn-4-ii)-amino-1H-pirazol-5-í!]-ecetsavat a következőképpen állítottuk elő:
7,83 g (20 mmöl) {3-|(7-(3~klór-propoxí)-0-metoxi“klnazohn-4-ít)~amino)-1H“ -pírazol~5-ll)-ecetsav, 30 ml dímetíl-acetarníd és 8.05 g (70 mmól) 4-(hídroxí~metíl)~ -piperidin elegyét 2 órán át 100cC~on tartottuk. Az. oldószert lepároltuk,, és a maradékot diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöltük. A kapott pépet diklór-metán és metanol elegyében oldottuk. Az elegyhez 10 ml 7,0 mólos etanolos hidrogén-kferid oldatot adtunk, és az oldószereket lepároltuk. A szilárd maradékhoz 200 ml metanolt adtunk, és az elegyet tél órán át kevertük. Az elegyet betőményítettük, és a koncentrátumhoz dlklór-metánt adtunk. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. Sárga szilárd anyag formájában 6,5 g (80 %) (3-((7-(3-(4-(h Id roxi-metil)-pipend in-1-I Π-pmpoxl j-6-met~oxi-klnazo 11 n -4~i I} -amino-1 H~p Irazo 05-ü j-ecelsavat kaptunk.
•H NMR spektrum adatai (DMSO-d8 4· TFA): 8,58 (s, 1K), 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, TH), 8,80 (s. IH), 4,31 (rn, 2H), 4,00 (s, 3M), 3,75 (s, 2H)„ 3,59 (d, 2H), 3,24-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,38-131 (m, 2H), 1,88 (m, TH), 1,47 (m, 2H).
1O7...példa
2-í3Hf7-i3-í4-(Hjdroxi“metiü-plperidjn-1“ii|propoxi>e-metox.}-kmazQlin-4-ín-aminél-IH-nirazoHS-iil-H-fenil-acetarníd (4. táblázat, 107. vegyület előállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el,, de 35 mg (0,37 mmól) amimből Indultunk ki. 108 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESk); 546,5 (M+H)*.
Ή NME spektrum adatai (BMSO-de * TFA): 8,94 (s, IH), 8,29 <s, IH), 7,63 (d, 2H), 7,31 (t 3H), 7,05 (t, 1H), 8,83 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 2H),
3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1.85 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
108. példa
N-(4-Fluor46nli)-2-f3-í(7-13-{4-(hIdroxl-metilj-piperídín-T-lilpropnxü-6-mefoxl-kinazolln-4-lh-amjno|-1H~pirazQl-5-íl1-acetamid (4. táblázat, 108. vegyület) előállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 42 mg (0,37 mmól) 4-flucr-anlKnböl Indultunk ki. 127 mg (88 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI Η: 584,5 (M-'-H)l
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-φ * TFA); 8,94 (s, ί H), 7,65 (m, 2H>, 7,3T (s, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H>, 3,80 (d, 2H),
3,30 (m, 4Ή), 2,97 (t, 2H)„ 2,27 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,86 (m, ÍH), 1,44 (m, 2H).
109. példa
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 62 ma í'0,37 mmói) 3.5-áíklór~a~ nllinből indultunk ki. 46 mg (28 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 614,4
Ή NMR spektrum adatai (DMSG-ds + TFA); 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, ÍH), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, ÍH), 6,84 (s, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, ÍH),
1,44 (m, 2H).
N-{5-K(ór~2:metoxi-fmi:i)-2-(3-í{ H'M4-{hídrQxi-mettl)-piperidin-í-ilí-pn>poxí|e-metoxÍkínazalln-4-ih-amlnOi-1H-pirazol-54il-aeetamid (4. táblázat, 110. vegyület) előállítása
A 108 . példában leírtak szerint jártunk el, de 60 mg (0,37 mmói) 5-klór~2~met~ öxi-aniiinböi Indultunk ki. 85 mg (41 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+):
610,5 (M^H) .
1H NMR spektrum adatai (DMSG-d§ * TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, TH), 7,32 (s, 1H), 7.06 (ni, 2H), 8,81 (s, ÍH), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H),
3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H>, 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d,..2H), 1,85 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
111. példa
a.minol-1 H-pirazol-S-ifl-N-íS.-Cfriluor-meüh-feniil-acetamid (4. táblázat 11' let) előállítása
A 108, példában leírtak szerint jártunkéi, de 01 mg (0,37 mmol) 3-(trlfluor~metif)-anilínböl indultunk ki 75 mg (47 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESH): 814,5 (Μ-ΗΊ)*.
1H NMR spektrum adatai (DMSO-ds. *TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7,80 (d, IH), 7,52 (t„ IH), 7,40 (d, IH), 7,31 (s, IH), 8,85 (s, IH), 4,29 (s, 1H). 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,07 (t 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,35 (m. 1H), 1,44 (nz 2K).
112, példa
2-r3-í{/-f3-{4-.(H?droxkmetlÍ)-píperidi.n>1-ll|-prepox.il^6-metQxí-kin'azoiin-4-li)Q-aeetamid (4. táblázat, 112. vegyület). előállítása
A 108. példában leírtak szerint jártunké!,, de 41 mg (0,37 mmói) 3-htdroxi-anlllnböl Indultunk kt 118 mg (82 %) cim szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 582,5 (M+H)'.
1H NMR spektrum: adatéi (DMSO< * TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, IH), 7:,07 (t, IH), 7,01 (d, IH), 6,81 (s, IH),0,45 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (1, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,85 (m, IH), 1,44 (m, 2H),
113 rAlda utro-fenllHacetamld (4. táblázat, 113. vegyület) eiőállítása
A 100. példában leírtak szerint jártunk el, de 52 mg (0,3/ mmói) 3-nítro-aniOnbői indultunk ki, 62 rng (40 %) dm szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESH): 5915 (M+Hf.
'H NMR spektrum adatai (OMSO-de + TFA): 8,95 (s, IH), 8,70 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,94 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (s, IH), 6,36 (s, 1Ή), 4,29 (t, 2H). 4,00 (s, 3H), 3,79 ($., 2H)„ 3,56 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,97 (L2H), 2,27 (m, 2H), 169 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m,2H).
114. példa
2T3T£7-[3H4-(HídrQxl-metiiipjperldln-2-in-propexi1-e-metoxí~kinazelln-4-iHállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 51 mg (0,37 mmól) I HHndazol -5-amínböl Indultunk ki,. 95 mg (63 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI+):
536,5 (M+Hf.
Ή HMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,94 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,50 (m, 2H)( 7,35 (s, IH), 8,84 (s, IH),. 4,28 (t 2H), 3,99 (s, 3H),
3,83 (s, 2H)„ 3,69 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t. 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 135 (m, 1H), 1,44 (m,2H).
-6-?ηβ1οχί~Κίπ8ζοΙίη-44Π·-8ηιΙηο11Η-ρίΓ8ζοΙ-5-111-5η©ίΒπι15 (4. táblázat, 115, vegyüiet) előállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 72 mg (0,37 mmól) 4~bróm-2~ -fluer-anilinbol Indultunk ki. 28 mg (16 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI+): 844,4 (M+Hf.
’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,94 (s·,. IH), 8,28 (s, IH), 7,95 (i, IH), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, IH), 8,82 (s, IH), 4,28 (i, 2H), 3,99 (s, 3H),
3,92 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1Ή), 1,44 (m, 2H).
116. példa
N~(3-KlpH^oü)-2-r3-í {7-(34 4-(hjdroxí-nietH)--pipeddsní4n-firppoxí1-6metőx;~ -kinazolín»4-ílI-ami:nol-1H-pírazcl-S4íhacetamid (4. táblázat 113. vegyület.) előállítása
A 106, példában leírtak szerbi jártunk el, de 48 mg (0x37 mmól) 3-klór-aniiinbői indultunk ki.. 95 mg (64 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESK); 580,5 (M+Hf.
’H NMR spektrum adatai (DMSO~de + TFA); 8,95 (s, ÍH), 8,30 (s, IH), 7,86 (s IH),. 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, IH), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H),
3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H). 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
N-(2-íluor-feníl)-2-í3-íf'743-í4-(hidrciXi-metil)“Pipertdin-1-il]-propoxi1-6-metoxl·
7. vegyület) előállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 42 mg (0.,37 mmól) 2-fluer-anilin· bői indultunk ki. 74 mg (50 %} cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 564,5 (M+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,95 (s, IH), 8,29 (s, tH), 7,94 (m, IH), 7,33 (s, 1H), 7,25 {m, 1H>, 7,16 (m, 2H), 6,83 (a, IH), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3.92 {s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), (rn, ÍH), 1,44 (rn, 2K),
18. példa metexi-kinaz.olln-4-UI~am.ine1-1H-pirazol-S-in-acefamld (4. táblázat, 118. vegyület) előállítása
A T08. példában leírtak szerint, jártunk el, de 58 mg (0-,37 mmől) 3,5-dimetoxl· -anilinből' indultunk ki. 89 mg (57 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
806.5
NMR spektrum adata! (DMSÜ-ds * TFA): 8,95 (s, IH), 8.29 <s, IH), 7,31 (s. IH), 8.39 (m, 2H), 6,82 (s, 1H). 8,24 (m, IH), 4,29 (t 2H), 4,80 (s, 3H), 3,80 (s, 2H),
3,71 (s. 8H), 3,80 (m, 2H), 3,30 (m, 4H),: 3,00 (ΐ, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
165 (m, 1H), 1,40 (rn, 2H),
119 példa
-a.minol-lH-pi'razel-5~iii4>l-(5-metil:-piridin-2-ii)-acetamld 14, táblázat, 119. vegyület) előállítása
A 108. példában leírtak szerint jártunkéi, de 41 mg (8.37 mmól) 2-amsno~5-pikolínból Indultunk ki. 89 mg (82 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
581.6 (M+H)*..
Ή NME Spektrum adatai (DMSÖ-d« * TFA): 8,94 (s,. IH), 8,29 (s, 1H), 8,28 (s, IH), 8,05 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,35 (s, IH), 6,87 (s, IH), 4,29 (l 2H), 4,00(m, 5H), 3,68 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H),: 2,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,48 (m. 2H),
120. példa •{ηΒΐοχί-ΚΙη8ζρΙΙη*4-ίΙ)-8Γηί:ηοΜΗ4ρΐΓ8ζοΙ-5-Ι1|-8:ρ€ bbíázat, 120. vegyüte előáll itása
A 81, példában leírtak szerint jártunk el, de 1IS mg (1 mmól) 4-(bídroxi-metii>
piperidin-ből indultunk ki 138 mg (79 %) dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESíh):
582,2 (M+Hf.
Ή NME spektrum adatai (DMSO-d6 + TFA): 8,95 (s, IH), 8,29 (s, 1H). 7,75 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,17 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, IH)
1,40 (m, 2H).
-metoxi“kin:azelin-4-ii}-am:inoj~1H~plrazol~5-iU-acetam:id (4. táblázat, 121. vegyület) előállítása
A 108. példában leírtak szerint jártunk el. de 55 mg (0,37 mmói) 34dór-2~slu~ or-anitinfeőll indultunk ki. 18 mg (9 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESK):
598,5 1H MMR spektrum adatai (DMSO-dg + TFA): 6,95 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,89 (m, IH), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, IH), 8,83 (s, IH), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (m,. IH), 1,40 (m, 2H).
Dí0nQr-fenil)-2-í3-R7-|3H4-(hldrQxi-metll)-pipendin-1-111-propoxü-6
-ηΊβ1οχί^Ιη9Ζϋίίη-4-ΙΙ)-5Γη1ηο1-1Η-ρί^ζο1--5~ί11~^οθΐ8π^10 (4, táblázat, 122, vegyület)
A 105. példában leírtak szerint jártunk el, de 49 mg (0,37 mmói) 2,5-difluör-anílinból indultunk ki. 15 mg (8 %)dm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-v): 532,5 (h/KHjF
Ή NME spektrum adatai(DMSO-de, + TFA): 6,94(s, IH), 8,29 (s, IH), 7,95 (m, 1H), 7,25--7,40 (m, IH), 7,32 (s, IH), 8,95 (m, IH), 4,31 (m. 2H), 4,00 (s, 3H),
9
3,93 (s, 2'H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, IH), 1,43 (m, 2H).
N-r2-Fiüor-5-(trif?uer-rnetllHenilF2~i3-í{7-|3--í4-(hldrpxl--metíl)-plperjdln-1-íl)
1-1H-pirazoi-5-t0-acetamid.,(4. táblázat, 123
A 106, példában leírtak szerint jártunk el, de 68 mg (0,37 mmól) 2~ffuor-5-(töfluor-metiQ-aniilnböl indultunk ki, 6 mg (1 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI+); 832,5 (M+Hf.
’H NMR spektrum adatai <DMS.O~de + TFA): 8,94 (s, ÍH), 8,48 (d, IH), 8,30 (s, 1H)t 7,52 (s, 1H), 7,50 (m, 1H1 7,31 (s, IH), 6,84 (s, IH), 4,30 (m,..2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2.H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,67 (m, IH), 1,42 (m, 2H).
124. példa
N-f3,4-Difluor4enll>2-í3-F{7~í3-F44hídroxl-metlOPjperidjn-1-jl1-prepexl>6-πι<οχΕΚίη3ζο1ίη“4-ίΙΙ}“8Γηΐηο'|-1Η-ρ|.Γ3Ζθί-5-{Ι1-3€βΐ3ηιίά (4. táblázat, 124, vegyület)
A 106, példában leírtak szerint jártunk el, de 49 mg (0,37 mmól) 3,4-dlfluor-anílinböí indultunk ki. 85 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES1+): 582,5 (IVHH)+.
1H NMR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,95 (s, IH), 8,30 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7.33 (s, IH), 8,84 (st 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H)„ 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2h), 1,88 (m, IH)
1,44 (m, 2H),
125,pé
Nn2,4-Díluor-f&nií)-2“(3-íf7-í3-í4-(hidrpx1-metiö-piperidin-1-il.l·
-metoxi-klnazolin-4:iH-amin előállítása
A108. példában leírtak szerint jártunk el, de 49 mg (0,37 mmól) 2,4-dtluor-anilinbóí indultunk :ki. 62 mg (41 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESie): 582,5 'Ή NMR spektrum adatai (DMSO~de + TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30· (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,33 <s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H)·, 4,06 (s,
3-H), 3,90 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,31 (m, 2H),
1,87 <m, 2H), 1,85 (m:i 1H), 142 (m, 2M).
126. példa
-l~pirazol-5-ii|-aeetamid (4. táblázat, 126. vegyület) előállítása
A 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 55 mg (0,37 mmól) 3-klór-44iuor~ -anílilnből indultunk ki. 84 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*):
598,5 (M+H}\ ’H N.MR spektrum adatai (DMSO-ds + TFA): 8,95 (s, 1H), 8,.30 (s, ÍH), 7,97 (m, ÍH), 7,49 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,36 (m, 2.Η), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 <m, 2H). 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H),
1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,45 (m, 2H),
127. példa oxi^l-6-metox^kinazol1n-4-il}-amine·l·1H-pirazQl·54ll-acetamid (4. táblázat, 127. veA 106. példában leírtak szerint jártunk el, de 60 mg (3,37 mmól) 2~(dlfiuor·
-metoxí)-anílinből: indultunk ki. 49 mg (30 %). cím szerinti vegyületet kaptunk MS (ESI*); 612,5 (M+HV,
Ή NMR spektrum adatai (DMSÖ-ds * TFA); 8,93 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,95 (m, 1K), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 6,34 (s, IH), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,97 (t 2H), 2,26 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,85 (rn, 1H), 1,42 (ni, 2H).
126. példa
N~(3CÍano-feníi)-243~í{7~[3-{4-(bidrQxí-mefíi)-píperldjn-14h-propexi1-6-met“ uxí-kínazolin-A-irt-eminol-iH-pírazul-S-íll-acetar/ud (4,Táblázat, 128. vegyüiet) eleál· lltása
A 106. példában leírlak szerint jártunk el, de 45 mg (0,37 mmól) 3-eiano-anitinböl indultunk ki. 65 mg (43 %) cím szerinti vegye letet kaptunk. MS (ESt*): 571,6 ektrum adatai (DMSO-ds. * TFA); 3,93 (s, IH), 3,28 (s, IH), 8,14 (s,
IH), 7,81 (d, TH), 7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1Ή), 8,84 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 2H}< 3,59 (d, 2H), 3,20-3,35 (m, 4b), 2,98 (i, 2H), 2,30 (rn, 2H), 1,88 (m, 2H),
1.68 (rn, TH), 1,44 (m., 2H).
129. példa
N-(3-8rém-tenil)-2H3-n713-14-(hldrexr-metl0-eiperidln-1-ilHpropoxll-6-met~ oxi-kinazoiln-4-Íl)-amino 1-1 H-pkazol-S-ilFacetamld (4, táblázat 129. vegyüiet) előállítása
A 108. példában leírtak szerint jártunk el, de 65 mg (0,37 mmól) 3-bróm-anllinből indultunk ki. 62 mg (32 %)eím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*); 628,4 ’H NMR spektrum adatai (DMSO< * TFA): 8,95 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,00 (s, TH), 7,52 (d, 1H), 7,32 {$, IH), 7,28-7,31 (m, 2H>, 8,84 (s, TH), 4,29(m, 2H), 4,00 (s,
3Η), 3,84 (s, 2H}„ 3,8Ö (ro, 2Η), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 2,30 (m, 2H)S 1,37 (m, 2H), 1,35 (m, 1H>, 1,44 (ro. 2H).
130. példa míl)-243-|{743-[etil-(:2-hidroxi:-etilramlno1-propoxij-kinazolih
-Oi-aminpl-l H-ptrazol-S-iiI-acetarniri (5, Táblázat, 130, vegyület) előáintása
300 mg (0,634 romól) 2-{3“[[7-(3-klór-propoxi)-kinazolln-4-ÍI]-aminc)~1H~pírazol-ő-HI-N-CS.S^dffluor-fenilj-acetaroíd, 210 mg (1,27 mmól) kállum-jodid, 2 ml dímetli-amin és 226 rog (2,54 mmól) 2-(ef1l-aroino)-efa.nol elegyét 72 érán át 58°C-on fartottuk, A reakcióelegyet 20 ml diktór-metánnal hígítottuk, és 40S hlotage szilikagél oszlopra vittük fel. Eluálószerként kezdetben diklór-roetánt, majd 9:1-re növekvő tér fogatarányú dlklór-roetán/roetancl eíegyeket végül 9:1 .:0,8 térfogatarányú: diklór-me tán/roetanol/ammónia elegyet használtunk. Hatványrózsaszín szilárd anyag formája bán 1.81 mg (54 %) dm szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESI-): 524 (Μ-H). MS (ESH): 526 (MMHf.
H NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 12,35 (s, ÍH), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (ro, ÍH), 7,16 (m, 4H), 6,73 (s, 1K), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (ro, 4H), 1,83 (ro, 2H), 0,98 (t, 3H),
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3“[(7-(3-klór~propoxi)-k.lnazolín-4-ii)-amino)-1 H-plrazol-5-ll} -H-(2,3~difbor-fenií)-aoetamidot a következőképpen állítottuk elé;
(a) 15 g (95 mmól) 2-arolno-4-fluor~benzoesav 97 ml 2-roetoxí~etanollal kész! tett oldatához 20,13 g. (193,4 romol) formámidn-aceíátót adtunk, és az elegyet 18 ó· rán át visszafoíyatás közben forraltuk. Az elegyet tehütöítük, bopároliuk, és a ma-, rációkhoz 250 ml 0,01 mólos vizes amroóniuro-hsdroxíd oldatot adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd a szilárd .anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, és toszfor-pentoxld fölött szántottuk. Törtfehér szilárd anyag formájában 10,35 g (85 %) T-fbor-kinazoiin-4(3H)-ont kaptunk. MS (ESI-): 163 (M-H). MS (ESI*): 165 (M*H)T ’H NMR spektrum adatai (DMSÖ-d6): 12.3.2 (szs, 1H), 8,19 (dd, TH), 8,14 (s, IH), 7,39 (m, IH).
(b) 27,8 g (365 mmöl) 1,3-propándiol 70 mi dimefil-formamlddal készített oldatához ö'C-on 14,6 g (365 mmól) nátrtum-hlóridat adtunk. Az elegyhez részletekben 10 g (68,9 mmól) 7-fluor-kinazoiin-4(3H)-ont adtunk. A kapott elegyet SCÓC-ra melegítettük, majd 3 órán át 110°C-on tartottuk. Az elegyet OX-ra hűtöttük, 230 ml vizet adtunk hozzá, és pH-ját 5,9-re állítottuk. A kapott szuszpenziót szűrtük. A szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mostuk, es íoszfor-pentoxld fölött szárítottuk. Fehér por formájában 12,41 g (92 %) 7~(3'-hídroxi-propoxl)-kinazolln-4(3H)-önt kaptunk, MS (ESI*): 221 (M*H)T ’H NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 11,90 (szs, 1H), 6,04 (s, IH), 8,.00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
(c) 10,5 g (47,7 mmól) 7-(3-hld'ro.x!-propox!)-kÍnazofin-4(3H)-ön és 1Ό0 ml (137 mmól) tionil-klörtd elegyéhez 1 ml dimefíl-formamidof adtunk, és a reakcióelegyet 1 órán át 85cC~on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, toluollal hígítottuk, és szárazra pároltuk. Ezt a műveletet a tlonll-klorid teljes mértékű eltávolításáig megismételtük. A maradékot dlklór-meiánban oldottuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal mostuk, és a vizes fázist díklór-metánnai extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároituk. A sárga szilárd maradékot éterrel eldörzsöltük. A kevésbé oldható szennyezést kiszűrtük, és az éteres szürletet bepároituk. Törtfehér szilárd anyag formájában 8,5 g (70 %) 4-klór-7-(3-klőr-propoxl)-kínazolint kaptunk. MS
H): 257, 259 (M*H)T
H NMR spektrum· adatai (DMSÖ-d&): 13,25 (szs, ÍH), 8,34 <s, Í H), 8,08 (d. ÍH), 7.17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (ra, 2H).
(d) .2,5 g (9,72 mmól) 4-klór-7-(3-kfór-propoxi)~kínazolin, 1,37 g (9,72 mmól) (3-amino-1H-pirazoi:-5~H)-ecetsav és 25 ml dimetil-formamid elegyéhez 1,25 ml 4 mólos díoxános hidrogén-klond oldatot adtunk, és a reakcíóelegyet:40 percig 9ö°C-on tartottuk. Az.oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, 250 ral vízzel hígítottuk, és cellten keresztül szűrtük,. A savas· oldat pH-ját 4,9-re állítottuk. és a kivált sárga, porszerű anyagot kiszűrtök. (3~as pH-értéken vörös szilárd anyag vált ki, amit elkülönítettünk, vízben szuszpendáitunk, és az elegyet pH 12-re túgosítottuk. Az elegyet ó~ valósan pH 4,8-ra savanyítottuk vissza,, és az ekkor kivált sárga, porszem anyagot elkülönítettük, arait egyesítettünk a fentiek szerint kapott termékkel.) A szilárd anyagot dietil-éterrel mostuk, és foszfor-pentoxld fölött szárítottuk. Halvány narancsszínű szilárd anyag formájában 2,88 g (82 %)· {3-[[7-(3-klór-propox!)-kínazoHn-4-il]-amínoj-IH-pírazol-ő-iO-ecetsavatkaptunk.. MS (ESI-): 380, 382 (M-H)7 MS (ESH): 382, 364 (Μ~Η<.
’H NMR spektrum adatai (DMSö-ds): 12,80 (szs, 2H), 10,78 (szs,. ÍH), 6,65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H). 7.28 (ö. ÍH), 7,22 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2.24 (ra, 2H).
(e) 2,70 g (7,46 mmól) {3-[[7-(3~kláf-prGp8xí)-kinazQÍitt-4-i1J-amlno-E1H-pirazol-5-ll>-ecetsav 30 ml píridinnei készített szuszpenzlójához 1,15 g (8,95 mmól) 2,3-difiuor-amlínt adtunk, és az elegyet G°C-ra hűtöttük. Az elegybe 1,14 g (7,48 mmól) foszfor-oxl-kldrídot· csepegtettünk, és a kapott elegyet 1 órán át ö°C~on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletté melegítettük,. és újabb 0,5 ml foszfor-oxí-kloridot adtunk hozza. A reakciőelegyet 4,5 órán át kevertük, majd 106 ral etil-acetát és 37 ml éter elegyével higítottuk, és még 18 órán át kevertük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízben szuszpendáltuk, és a kapott elegyet 15 ral 7 %-os vizes ammónium-hidroxid oldattal semlegesítettük, A kapott sárga szuszpenzlót szűrtök, a szilárd anyagot vízzel mostuk, és föszforapenioxsd fölött szántottuk. Narancsszínű por formájában 3,15 g (89 %) 2- {34(7-(3-íklóf“propoxí)'”ki.n.azo:lin-4-l!'lamineJ-1 H-pirazol-S-ilj -N42,3~dií 1uor-fenií)~acetamidot kaptunk. MS (ESI-): 471, 473 (1Μ~Η}~. MS (ESI·*): 473, 475 (M+Hf, 'H NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 10,64 (szs, IH), 10,27 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,.55 (d, IH), 7,70 (ra, IH), 7,20 (ra, SH), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t 2H). 3,83(ra, 4H), 2,25 (ra, 2H).
131. példa
Ν-(2,3-ΡίΜθΓ4βηη)-2-ί3-Κ7434(2-Ν0Γθχίθ00-(1ζορΓθρΙΙ)-θΓηίηοΗρΓθροχ0~
-klnazoti:n-4-lh-arainol-1H-pirazoÍ54p-acefaraid (5. táblázat, 131. vegyület) előállttáA 130. példában leírtak szerint jártunk el. de 262 rag (2,54 mmól) 2-(lzopropil-arainoi-fötanolbő! Indultunk ki. Rózsaszínű szilárd anyagként 262 rag (2,54 mmól) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-): 538 (M-HY. MS (ESH): 540 (IVH-H)*.
H NMR spektrura adatat (DMSO-dg): 12,35 (s, IH), 10,20 (s, IH), 8,50{$, 2H), 7,71 (ra, 1H), 7,20 (ra, 4H), 6,73 (s, 1H), 4,29 (szs, IH), 4,19 (t 2H), 3,85 (s, 2:H), 3.33 (dt, 2H), 2,86 (ra, 1H), 2,55 (t 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (ra, 2H), 0,93 (d, 6H).
132. példa
N-(2,3-Difiuor-fení1)-2-(34H'7-f3-(2R)-2(hídroxj-raetin-pkrckdra-1-íl'Hpropoxn-klnaz.ol.ln-4-iÍbaminoMH-pirazcl-5-iO-acetamld (5. táblázat, 132. vegyület) előállítása
A 130. példában leírtak szerint jártunk ei, de 257 rag (2,54 romái) D-prolinoH ból indultunk ki. Rózsaszínű szilárd anyag formájában 206 rag (60 %) cím· szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-): 536 (M-H)’. MS (ESI-t-): 538 (Μ*Η)\
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds * AcOD).: 11 ,86 (szs, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52. (m, 2H)„ 7,75 (m, ÍR), 7,16 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 <s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, Í K), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, ÍH), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, ÍH), 1,80-1,00 (m, 4H).
133, példa
N-(2,5-Dlfk)or-f 6411)-243-117-13-ί3-'(2“8ίαΓσχΗθ1ί0-(ρ^ρϊ0-^ηιΙηοΙ-ΡΓθρσχΓΗΚ1ηA 130. példában leírtak szerint jártunk el, de 262 mg (2,54 mmói) 2-<n-propl!~ -aminej-etanclból indultunk ki Rózsaszínű szilárd anyag formájában 188 mg (49 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-): 538 {M-H)7 MS (ESK): 540 (Μ+Η)”.
’H NMR spektrum adatai (DBSO-ds): 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,73 (s, ÍH), 4,30 (t 1H), 4,17 (t 2H), 3,85 (s, 2K), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H>, 2,30 (t, 2b), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t 3H).
1.34-..példa
N42,3-DífiucMeníi)-2-r3-l{7-|34(2-hidroxhetil)4l állításé
A 130, példában leírtak szerint jártunk el, de 220 mg (2,22 mmől) 2-(prop-2-m-l-íi-amlnoVetanoiból indultunk ki. Drapp szilárd anyag formájában 182 mg (48 % dm szerinti vegyületet kaptunk, MS (ESI-): 534 (Μ~Η}\ MS (ESI *): 536 (M+H)í
Ή: NMR spektrum adatai (DMSO-d§): 12,40 (s, 1H), 10,22 (szs, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,73 (m, ÍH), 7,17 (m, 4H), 8,78 (szs, ÍH), 4,52 (szs, 1H.), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (s, 4H}« 3,17 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,93 (m, 2H>.
N-(2,3-Oiftoor-fenli)-2-i'3-|(7-í3-U2-hidroxi~efil)-(iizobutil)-amíno1-propoxQ-kinazofe-4-ih-amino i-IH-pirazol-S-iíHacetamid (5, táblázat 135. vegyület) előállítása
A 130. példában leírtak' szerint jártunk el, de 260 mg (2,22 mmél) 2-(izébutil-amíno)~etanGlböl indultunk ki. Drapp szilárd anyag formájában 166 mg (48 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS(ESI-): 552 (M-H). MS (ESI*): 554 (M*H)\
Ή NMR spektrum adatai (DMSCMp: 12,35 (s, 1H), 10,28 <szs, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (ra, 4H), 6,76 (s, 1 H),: 4,3.2 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (m. 2H), 2,57 (szs, 2H), 2,48 (m, 2:H), 2,16 (d, 2H), 1,83 (m, 2H)„ 1,66 (m, IH),
0.,63 (d, 8H).
136. példa
N-(2.3-Dlfluor-fenin-2“í3-i<7-|3-I(2,2-dimetii-propil)-(2~hidroxl-etíl')-amino1-prQppxil-k.inazolín^4-il)-amin.pl“1H^ÍÍrazol-5-il>acetamíd (5. táblázat, 138. vegyület) előállítása
A130. példában leírtak szerint jártunk el, de 291 mg (2,22 mmöl) 2~<2,2~dimetií-propií-amlnoj-etanoiból indultunk, ki. Drapp szilárd anyag formájában 93 mg (26 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI-): 586 (M-Hf. MS (ESI*): 568 (M*H)\ 'Ή NME spektrum adatai (OMSO~ds): 12,38 (s, 1H)„ 10,22 (s, 1H), 8,52 (s,
2H), 7,72 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,77 (s, 1H). 4,34 (s, IH), 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2.H), 2,21 (s, 2H), '1,89 (m, 2H), 0,83 (s, 9H),
1.57, példa
N-(8-Fluor4enin-2-|3-{15-0d-(5hldmxl-etlÍ)-plparidln--4-in-oxll-7-l3-(4-nistli-piperazjní4i)-propoxí)-kínazdlln44l|-amlno}~TH-pirazpl~3-4l-acetamld (e· tádlázat,
137. vegyület) előállítása
102 mg (0,117 mmól) 2-(3-( [é-(('1:-(2-/terc-butox.iZ-etíi)-piperidm~4-ií}-oxij-7-(3'·
-(4-metil-piperaz.ín-1-:íl)-propox:íl-k«azoíin-4~tl]-amino)-1 H-pirazol-S-lll-N-íS-fluordeníl)-acetamidot szobahőmérsékleten 18 órán át diklőr-metán és trifbor-ecetsav 5:1 térfogatarányú elegyével kezeltünk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot preparatív LCMS~el tisztítottuk. 55 mg (71 %). cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESI*): 682,3 (M*H)'\ ’H NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 10.44 (s, IH), 10,28 (s·, IH), 8,44 (s,
1Ή), 7,61 (d, IH), 7,31-7,39(m, 1Ή), 7,33·(s, 1H), 8,91 <t>; IH), 6,87 (s, IH), 6,77 (s, IH), 6,75 (s, IH), 4,87 (szs, IH), 4,40 (t, IH), 4,13 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,19-2,47 (m, UH), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m,
2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-( -(2^erc-butoxl/-etH)-pip^1din-4-4)~oxil-7-(3-(4“metílplperazin-1-ll)~propGxi]-klnazoíin''4-ií]-amino}~1H~pirazoi~5-HH -N-(3-fluo.r-fenil)tacetamidot a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1,82 g (10 mmól) 5,7-difiuor-kinazolin-4(3H)-on és 1,91 g (9,5 mmól) 1-(2-/tero-bufoxf7~eti'l)-píperidin-4-oI 40 mi teírahldrofuránnal készített oldatához 3,36 g (30 mmól) kálium-terc-butexidöt adtunk, és az elegyet 5 órán át ?ÖöC~ön tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és· a maradékot szílikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluslószerként díkíór-melán és metanoios ammónia 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. 2,83 g (33 %) 5-[(1~(2-rterc~butoxi/-etH5“piperidin-4-III~oxi]-7-fiuor-kinazolin-4(3H)-ont kaptunk. MS (ESI*): 364,3 (M+Hf.
!H NMR spektrum adatai (DMSO-de): 7,98 (s, IH), 7,01 (d, IH), 8,93 (d, 1H), 4,58 (szs,. IH), 3,43 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 1)90 (m, 2H),
1,71 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
(b) 5,45 mg (1,5 mmól) 5-(('1-(2.-Zterc-butoxi/-etíl)-píperíclin-4-ii]~oxip7-fluor-kínazoHn~4(3H)-on, 15 ml vízmentes diglime, 474 mg (3 mmól) 3~(4-metíi-piperazin~ -1-il)-propan-1-ol és 11,77 g (10 mmél) kállum-terc-butoxíd elegyét 4 órán át 1ÖÖ*C~on tartottuk. A reakcióelegyet 10 ml vízzel és lö ml dikiőr-metánnal hígítottuk, és pH-jét 7,7-re álfottok. Az elegyet diklór-metánnal többször extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, Eiuálószerként dikiór-metán és metanoios ammónia 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. 411 mg (55 %) 5-((1-(2~ZierC“butoxiAotll)~plpendin-4-ílj-oxi1-7~(3-(4-metll~piperazin~14!)-:propoxi|-kinazöÍín~ -4(3W)-ont kaptunk, MS (ESI*): 502,4 (M*Hf.
’H NMR spektrum adatai (p^S0~d8): 7,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 4.49 (szs, 1H), 4,09 (t, 2H)„ 3,40 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 12H:)„ 2,14 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,89 <m, 2H), 1,12 (s, 9H).
(o) 400 mg (0,8 mmól) 5-(((2-/terc-butoxÍ/~etí1)~piperidin~4-ll)~oxi]-7-(3~(4-metn-plperaz.ín-1-1l)-propaxíj-kinaz.ölln-4(3H)-on, 8 ml dikiór-metán, 420 mg trifenö-foszfin és 0,78 ml (8 mmól) szén-tetraktodd elegyét 1,5 órán át 7O0C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot 8 mi ízopropánoiban oldottuk, és az oldathoz 124 mg (0,88 mmól) (3-amino-1H-pirazok5-il)-ecetsavat adtunk. A reakcióelegyet .2 órán át argon atmoszférában 80°C~on tartottuk.. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot preparatív LCMS-el tisztítottuk. 279 mg (54 %) (3-{ (5-((1 -(2-/terc-butoxi/-etll)-píperidin-4-ií]-oxi]-7-(3~(4~metil-píperazin-1-.il)-propöxi]-klnazolin-4-ilj-ami:no)~1H-pírazoÍ~5~il:)-eoetsavaí kaptunk. MS (ESH·): 825,3 (M*H)*.
Ή NMR spektrum adatai (DIVISö-de): 8,89 (s, IH), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 8,88 (m, IH), 5,08-5,33 (m, 1H) 4,30 (t, 2H), 2,29-3.85 (m, 21H), 3,22 (é 1H), 2,74 (s, 3H), 2,08-2,39 <m, 6H), 1,20 (m, 9H).
(d) 140 mg (8,22 mmol) (3-((5-((1 -(2~/terc-butox.í/-etíí)-piperidin-4-ill~oxi}-7-f3~(4~metií~piperazin~i -Ii)-propoxij-kinazolin~4-!i3-am.íno}-1 H-pirazol-5-il|~eoetsav, 1 mi dimeül-formanM 24 μ.Ι (0,25 mmól) 3-fluor-anslin, 48 mg (8,25 mmól) 1-(3-(dimetll~ -amin.o)-propill-3-eti!-karbodlimid^hidrokíohd és 27 mg (8,24 mmól) 2-hídroxí-pírldln~
-1-oxid elegyét 45 percig 5ö°C-cn tartottuk. Az oldószert lepároituk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként díklör-metán és metanol 97:3 tértogatarányú elegyét, maió diktör-metán és metanofos ammónia 95:5 tértogatarányú elegyét használtuk. 109 mg (58 %) 2-(3-( (5~[|1-(2-/te:rc-butoxi/~e.t!Í)-pÍ:peridin-4-ilj:-oxíI-7-(3-(4-metíl-piperazin-1-i!)-propoxij-kinazolin-4-ií]-aminö>-1H~pirazol-5-il}-N~(3-fluor-fenk)-aeefamidot kaptunk.. MS (ESK): 718,1 (M+Hf..
'H NMR spektrum adatai (DMS0~d6): 10,44 (s, IH), 10,27 (s, 1R), 8,44 (s,
IH), 7,61 (d, 1.H), 7,30-7,38 (m, IH), 7,33 (s, IH), 6,88 (t, IH), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, IH), 6,75 (s, IH), 4,86 (szs, IH), 4,13 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,20-2,48 (m7 12H), 2,17 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (rn, 2h), 1,90 6, 2H), 1,83 (m, 2H>, 1,11 (s,
138. példa
N-{3-kluor-fen'il)-2-(5-{r7-metoxi-5-((1-metil-pipendín-4-,ill.^xij-kinatzolin-4-ir|-amino)-1H-pi.fazQl-3-in-acetamid (6, táblázat, 138. vegyület) előállítása mg (0,2 mmol) (5~([7-metoxi-5~((1-meíí:i-pipertdin~4-il)-oxi]-kinazoiin-4~ilj~ -Η?ηίηο)-1ΗρίΓ3ζοΙ-3-ί!)-6θ6ί3δν, 1 ml dlmetil-formamid, 21 μί (0,22 mmól) 3-fiuor-aníiín, 46 mg (0,24 mmól)· 1-(3“(dimef!.l-amino)-proplll-3-etil-karbodHmld-bidrokfortd és 24 mg (0,22 mmól) 2-biőroxí-píndb-l-oxíó elegyét 2,5 órán át 60cC-on tartottuk. Az oldószert lepároituk., és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként diklőr-metánt, majd dikfór-metán és metanofos ammónia növekvő poladtésú ©legyeit (végső térfogatarány; 9:1) használtuk. 30 mg (30 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESK): 506,2 (M+Hf.
Ή NMR spektrum adatai (DMS0-ds): 8,47 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,38 <m, IH), 3,96 (s, 3H), 3,77 (s,. 2H), 2,88 (m, 2H),
2,39 (m, 2H), 2,23 <s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált [5~{(7~metoxi-5~((í~metií-piperióin-4~ii)~
-oxíj--kinazoiiln~4-ilí-am.lno)-1 H-pírazol-S-ilj-ecetsavat a kővetkezőképpen állítottuk.
(a) 136 mi (1,56 mól) oxalii-kloridhoz óvatosan 30,21 g (0,424 mól) 3,5-dimeíoxí-amiín-hídrokiorídot adtunk, és. az. oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, Az oldatot lehötoftük, és csökkentett nyomáson hepároituk, A maradékhoz 300 ml metanolt adtunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegy©! lehűlni hagytuk, majd a kivált csapadékot kiszűrtük, és metanollal mostuk. Sárga szilárd anyag formájában 40,4 g (46 %) 4,.6-dimetoxMzatint kaptunk, ’H NME spektrum adatai (DMSÖ-ds): 10,36 (szs, IH), 6,17 (d, 1H), 6,ÖQ (d, IH), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
(b) 42 ml 33 tömeg/térfogat %~os vizes náíríüm-hiörcxiö oldatban 75öC-on 5,00 g (24,0 mmól) 4,6-dimetdxi-izatint oldottunk.. Az oldatba 30 perc alatt 6 ml 30 % -os vizes hidrogén-peroxíd oldatot csepegtettünk, A reakciőelegyet 1 órán át 75cC~ ~on kevertük, ezután szobahőmérsékletre hütöttük, Az elegyhez jeget adtunk, és tömény vizes sósavoídattal pH 1-re savanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Halványsárga szilárd anyag forrná jában 3,3 g (50 %) 2~amino~4,8~dimetoxi-benzoesav-hidrokloridot kaptunk. MS (E.SH-): 198 (M-eH)'l
H NME spektrum adatai (DMSÖ-de): 5,92 (d, IH), 5,77 (dl, IH), 3,75 (s, 3R>,
3,69 (s, 3H).
(c) 3,34 g (24,2 mmól) kálium-karbonát, 2,58 g (11,0 mmöl) 2-amino-4,8-dimetoxi-benzoesav és 70 ml dimetil-formamid elegyébe 0°'C-on 1,04 ml (11,0 mmól) dimetil-szulfátot csepegtettünk. A reakcióelegyet 1 órán á.t kevertük, ezután vízbe öntöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szá rítoftuk. A szűrletet etll-aoetáttai extraháltuk. A szerves éxtraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepárol· tűk. A szilárd anyagokat egyesítettük, és -csökkentett nyomáson szárítottuk. Sárga kristályos szilárd anyag formájában 1,8 g (77 %) 2-amÍnc~4,8-dlmefoxi-benzoesav-metlkészfsrí kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-df; 6,13 (s, 2H), 5,30 (d, IH), 5,75 (d, IH),
3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
(d) 600 mg (2,8 mmól) 2-amino-4,S-dimetoxl~benzoesav-metil~észter és 850 mg (8,3 mmól) formamldln-acetát 7 mi 2--metoxéetanollal készített-oldatát 16 órán át 12Ö°C-on tartottuk. .Az elegyet íehütöttük, csökkentett nyomáson bepároítuk, és a maradékot metanollal eldörzsóltuk, Drapp szilárd anyag formájában 290 mg (58 %) 5,7“dímetoxÍ-<3,4-dihidro-klnazoiln~4(3H)~ont kaptunk. MS (ESI+): 207 (M+Hf.
'H NMR spektrum adatai (DMSO-dg): 11,62 (szs, IH), 7,88 (s, IH), 8,63 (d,: IH), 8,51 (d, IH), 3,84 (s, 3H),: 3,80 (s, 3H>.
(e) 4,29 g (20,8 mmól) SJ-dímetoxASH-dlhldro-kinazoNnHÍSHHon és 80 mi piridin elegyéhez óvatosan 3,33 g (20,8 mmól) magnézium-bromidot adtunk, és az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakciőelegyet Íehütöttük, csökkentett nyomáson bepároítuk, a maradékot vízzel eidörzsöltük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. Törtfehér szilárd anyag formájában 3,72 g (93 %) 7~metoxi~kinazoifn-4,5-diolt kaptunk. MS (ESH-): 193 (M+Hf.
(f) 280 mg (1,35 mmol) 7-mefoxi-kínazolin-4,5-dloi és 2 ml dimetll-íormamíd etegyéhez OX-on, részietekben, 5 pere alatt 80 mg (1,43 mmól) nátrium-hldhdet adtunk. Az eiegybe 15 perc alatt 260 pl (1,38 mmól) klórmeiil-plvalátöt csepegtettünk; ekkor átlátszó narancsszínű oldat képződött. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 18 órán át kevertük. Minthogy a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció nem vált teljessé, az elegyet OX-ra hűtöttük, és & jabb 10 mg (0,25 mmól) nátrium--hidndet, majd 26 μί (0,18 mmól) klórmetii-plvalátof adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük; ekkor a reakció teljessé vált. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagéíen kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként 2-10 térfogat % metanolt tartalmazó dlklór-metánt használtuk. Krémszínű szilárd anyag formájában 170 mg (41 %) |5-hldröxi-7~metoxi~4-oxo-kínazoljn-3<4H)-ilj-mefil~plvaláíot kaptunk. MS (ESIe): 305 (M+H)k
Ή NMR .spektrum adatai (ÖMSO~d6): 11,42 (s, 1H), 8-,37 (s, IH), 6,86 (d, IH), 6,51 (d, I H), 5,66 (s, 2H), 3,85 <s, 3H), 1,11 (s, 9H).
(g) 6 ml vízmentes dikíór-metánban 8°C~on, nitrogén atmoszférában 506 mg (1,63 mmói) (5-hidroxi-7-metoxi“4-oxO“klnazolin-3(4H)-il}“metíl-plvaiátot, 286 mg (2,45 mmói) 4-hldroxl-N-metil-piperidlnt és 640 mg (2,45 mmói) trífenlHoszfínt oldottunk. Az oldatba 6 perc alatt 660 mg (2,45 mmói) azodikarbonsav-di-terc-butil-észter 1 mi díklőr-metánnal készített oldatát csepegtettük. A kapott sárga oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük. Ezután az elegyhez a fent megadott sorrendben, a fent közölt körülmények között az összes reagensből további 1-1 ekvivalenst adtunk, és az elegye* újabb 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároituk, és a maradékot szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk. Eluálószerként 2-8 térfogat % metanolt tartalmazó dlklór-metánt használtunk. Krémszínű szilárd anyag formájában 370 mg (68 %) {7-ηΊθίθχί-54(1-ηιβ0Ι-ρίροΓίόΙη-4“ΙΙ)-οχΙ)-4~οχο-Ηηοζοίίη-3(4Η)-ΙΙ)~ηιβ5Ι-ρίν3ΐόΙΰί kaptunk. MS (ESI+):: 406 (IVH-Bf.
Ή :HMR spektrum adatai (DMSO~<A): 8,16 (s, IH), 6,67 (d, IH), 6,81 (d, IH), 5,79 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,84 <s, 3H), 2,57 (m. 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2:H), 1,11 (s, 9H).
(h) 370 mg (0,92 mmói) {7-metoxí-5-[(1-mettl-píperidln-4-fl)-oxij-4-oxo-kmazo« lin-3(4h)-it} -metií-pivafát 25 ml 7,0 mólos meianóíos ammónia oldattal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A reakcióelegyet csökkentett nyomasón bepároituk, és az olajos maradékot dietii-éterrel eldőrzsöítük. A képződött narancssárga szilárd anyagot szívatás közben kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 2ÖG mg (75%) 7*metoxi-5-[(1-metil-pípendin-4~iQ-oxi)~kínazoiin-4(3H)-ont kaptunk. MS (ESI*): 290
Ή NME spektrum adatai (DMSO-ds): 11,60 (szs, IH), 7,86 (s, ÍR), 6,64 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 4,45 (m, ÍR), 3,82 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,11 is, 3H),
1,84 (m, 2H), 1,08 (m„ 2H).
(I) 3,00 g(10,4 mmól) 7“metoxí-5-[(1-meti.l“piperídín-4-íl)~o-xí]-kinazplin-4(3H)~on és 5 ml dí-izopropil-etii-amín 300 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten:, nitrogén atmoszférában, keverés közben 10 mifoszforMlorídot adtunk, A képződött narancsszínű oldatot 20 órán át visszafoiyatás közben forraltuk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékletre- hötöttük, és csökkentett nyomáson bepároituk. A foszfortl-klorid maradékát toluollal végzett azeotrop desztillálással távolitottuk el. A narancssárga olaj formájában kapott nyers terméket szillkagélen kromatografálva tisztítottuk, eluáíószerként 5 % tneííl-amínt tartalmazó diklór-metánt használtunk. Az így kapott narancsszínű szilárd anyagot acetonitriiiel eldőrzs-öive tovább tisztítottuk, majd csökkentett nyomáson szárítottuk. Halványsárga amorf szilárd anyag formájában 2,4 g- (75 %): 4-klór~5-(N-metil-piperidin-4-ii-ox.i)-7-metoxí-kínazolinf kaptunk. MS (ESI*): 308, 310(M*H)\
Ή NMR spektrum adatai (COCA): 6,80 (s. IH), 6,94 (d, IH), 6,60 (d, 1H)„ 4,68 (s, Í R), 3,95 (sx 3H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 <m, 4H), (j) 307 mg (0,85 mmól) 4-klór-7-metoxi~5-((1-metíl-pípendin-4-ÍI)-oxij~kínazoíin, 132 mg (0,93 mmól) .(3~amino~-tR-pirazöl-5-íl)-ecetssv, 3 ml dímetíi-acetamid és 467 pl 4,0 mólos dioxáncs hldrogén-klorid oldat Megyét 1 órán át 90°€~οη tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és az olajos maradékot etanoi és díetil-éfer eíegyével eldörzsölfűk. Drapp szilárd anyag formájában 320 mg (78 %) |5~{|7-metoxÍ-5-[{1-metil1 fi 5 “piperídtn“44i)“0xil-.kmazolin:~4-ilj-amíno}-1 H-pirazol-3~í1]-ecetsavat' kaptunk, MS ' (E8te): 413,2 (M -kHf.
1H NMR spektrum adatai (Dte3ö-ds): 8,.88 (m, 1H), 7,12 (m, 1Ή), 8,88 (m, 1R), 6,82 (m, ÍH), 5,08-8,45 (m, ÍH), 3,96 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,10-3,86 (m, 4H),
2,80 (m, 3H), 2,06-2,50 (m, 4H).
N-(2,3-Dlfluer4enii)-2f3-{(S.,7-dímetoxi-kínazolln-4-il>amino1'-1 H-pirazokS-ilb
-acetamkl (8. táblázat, 139. vegyület) előállítása
A 137. példa (d) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 165 mg (0,5 mmól) (3-[(S,7-dimetoxHkírtazelin-4-il)-aminej-1H-pirazol-3-il)-ecetsavból és 70 μΙ (0,8 mmól)
2,3-difluör-anilínböl indultunk ki. A reakciőeiegyet 10 órán át 5ö°C-on tartottuk. 30 mg (14 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.. MS (ES!+): 441,0 (M+H)í
Ή NMR -spektrum adatai (DMSö~ds e TFA): 8,82. (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, ÍR), 7,12 (s, 1H), 8,92 <s, ÍH), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált (3-((5,7-dÍmetQxí-k|nezoiin-4-ll)-amíncj-íH-pirezoal-S-íl}-ecetsavat a 137. példa (c) pontjában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 618 mg (3 mmól) 5>:7~dimetoxí-kinazdlín“4(3H).-onből (lásd a WO 01/94341 sz. nemzetközi közzétételi Iratot) indultunk ki. 913 mg (92 %) kívánt terméket kaptunk,. MS (ESH): 330,1 ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ÁT 10,72 (s, ÍR), 8,85 (s, ÍH), 7,00 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 6,87 (s, ÍH), 4.16 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
146. példa
2-ί3-ί|'5.7^ΐ5ζ(2-ΜηΙϋχΙ-6ίοχί)-Κ1;^ζο1ίη-4-ίΠ-ρηΊΐηο1-1Η-ρ^οζοΗ5-ΙΙ)-Η-(2,3dlttuor-feníD-acetamid (6. táblázni, 140. vegyület) előállítása
209 mg (0,5 mmol) {34(5,7-bisz(2-'metoxí-etoxi)-klnazoltn-4-ilj-amino}~1H-pirazokS-il)-eeetsav és 81 μί (0,6 mmól) 2,3-dlfluor-anílín 2 ml pindínoeí készített oldatához Ö°C-on, lassú ütemben 51 μϊ (0,55 mmól) foszföril-klorid 0,5 ml diklór-motánnai készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet :6 ó-rán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeget adtunk hozzá, és az oldószert lepároltuk.. A maradékot preparativ LCMS~el tisztítottuk. 26 mg (10 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 529,1
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 10,22 (s, IH), 10,15 (s, 1H), 8,45 (s,
1Ή), 7,71 (t, 1H), 7,14-7,23 (m, ÍH), 7,13 (s, 1H), 8,86 (s, IH), 6,79 (s, IH), 8,74 (s, IH), 4,40 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,71 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H).
A kiindulási anyagként felhasznált {3~([5,7-bisz(2-metoxl-etoxi)-kinazolin-4“fl]-aminö]-1H~plrazo!~5-in-ecetsavat a következőképpen állítottuk elő;
(a) 728 mg (4 mmól) 5,7-dlfluor-krsazohn~4{3H)-on, 15 ml diglime, 4,43 g (32 mmól) kállum-terc-butoxid és 2,52 ml (32 mmól) 2-metöxí-etanol elegyet 1 órán át 11ö*C~on tartottuk. Az elegye! lehútöttük, és szilikagélon kromatografálva tisztítottuk. .Eiuálószerkénl kezdetben diklór-metán és metanol 98:4 térfogatarányú elegyet, majd diklór-metán és metanolos ammónia növekvő polaritású elegyelt (végső térfcg-atarányt 95:5) használtuk. 982 mg (99 %) 5,7-bisz(2~metoxi-etoxi)-kinazolín-3(4H)-ent kaptunk. IV1S (ESI*): 285,1 (M*R)+..
Ή NMR spektrum adatai (DMS0~ös): 11,71 {szs, IH), 7,96 (s, IH), 8,66 (d, IH), 6,56 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,15 (t, 2K), 3,69 (m, 4H)„ 3,36 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
(b) A 137, példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 648 mg (2,2 mmól) 5,7-bísz(2~metoxi-etoxi)-klnazö!in-4(3H)-onból indultunk ki. Drapp szilárd anyagformájában 632 mg (86 %) {3-[[5,7~bi:sz(2-metoxf~etoxi)~kinazolln-4-l:lj-amino]~1H-pirazol-Ő-ll'j-ecetsavat kaptunk. MS (ESI*): 416,1 (M-kHJó 1H NM-R spektrum adata?(DM30»ds): 10,90 (s, 1H), 8,86 <s, IH), 7,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 6,78 (s, ÍH), 4,52 <t, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H),
141. példa
N-{2,3~Dlfluor-fenjrh2-{3-ir5-izoproppxl-7-(2-raetoxl-efoxi)-kinazoí'in-4-tn-aml· no1-1H-plrazol-5-il}-acetaraid (6. táblázat, 141. vegyulet) előállítása
A 140. .példában leírtak szerint jártunk et, de 230 rag (0,5 mmól) (3-((5-izopropoxí~7~{2“metöxi-et0x?)~kioazöIin~4~il ]-aminoj-1 H-pírazol-S-ií} -ecetsavból ínádtünk ki. Drapp szilárd anyag formájában 88 rag (31 %) óira szerinti vegyületet kaptunk.. MS (ESk); 513,16 (M*H}+.
’H NMR spektrum adatai (DMSO-d6 + TFA): 8,92 (s, IH), 7,73-.{ra, IH), 7,17-7,23 (ra, 2H), 7,07 (s, IH), 6,8-8 (s, IH), 8,35 (s, IH), 5,19 (ra, IH), 4,33 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75 (t, 1H>, 3,54 (s. 3H), 1,52 (s, 3h), 1,51 (s, 3H),
A kiindulási anyagként felhasznált {3-((5-lzopropoxi-7-(2-raeto-xi-etoxi)~kinazoíin~4-lll~amino}-1H~plrazol-5-íl}-eeeísavat a következőképpen átütöttük elő:
(a) 2,73 g (15 mól) 5,7-difluor-kinazolln~4(3H)-ont, 20 mt dtraetiHorraamldot, 1,26 mt (16,4 mmól) izopropanolt és 1,8 g (45 raraóí) nátrium-hibridet 9°C-on, argon atmoszférában összemértünk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet ecetsavva-l megsavanyítotíuk, majd bepéroítuk. A maradékot vízzel mostuk és szárítottuk. Drapp szilárd anyag formájában 3,17 g (95 %) 7-fluor-54zopropoxl-kínazolin-4(3H)~ont kaptunk. MS (ESI-?): 223,1 (M+H}~.
;H NMR spektrum adatai (DMSO-de): 11,92 (szs, 1H), 7,97 (s, IH), 8,95 (dd, IH), 8,89 (dd, IH), 4,73 (m, IH), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
(b) A 137.. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de -444 mg (2 mmol) 74iuor-5-izopropoxHkinazoíin-4(3H)-onbóí és 0,32 ml (4,08 raraóí) 2-metöxi-eta.nolból indultunk ki, és a. reakcióe-legyet 1,5 órán át 120°C-on tartottuk. Drapp- szilárd anyag formájában 155 mg (25 %) 5-lzepropoxi-7~(2-metoxi-etoxl)~kinazolln-4(3H)-ont kaptunk. MS (ESI*):; 279,2 (M+Rf.
Ή NME spektrum adatai (DMSO-d;5): 11.62 (m, IH), 7,88 (s, IH), 8,64 (d,
IH), 6,54 (d, 1B), 4,66 (m, 1H)„ 4,68 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,30 (s, 3H>, 1,29 (s, 3H).
(c) A 137, példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 935 mg (3,38 mmói) 5-jzopropoxi-7~C2-metoxi-etoxi)~kinazolin“4(3H)“Onbói indultunk ki. Drapp szilárd anyag formájában 1,0 g (74 %} {3-((54xöpropöxi~7~(2~metöxl-etoxi)~kinazolin-4-lll~amino]~1 H~pirazoi~5-il)-ecstsavat kaptunk. MS (ESH): 402,,1. (ΛΉΗ}7 ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 11,08 (s, IH), 8,87 (s, IH), 7,03 (s, IH),
6,,94 (s, IH), 6,82 (s, 1H), 5,17 (m, IH), 4,31 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,81 (s, 3-H), 1,49 (a, 3H).
142. példa
N-(3-Fluor-fenil)~2-{8í(5-izopropnxl-7-(2-metoxl-etoxi)-klnazolin-4-ín-amlnoF
-IH-pirazot-S-iO-acetarrijd (8. táblázat. 142. vegyület) előállítása
A 140. példában bírtak szerint jártunk el, de 303 mg (0,7 mmói) {3((S-lzopropoxi-7~(2~metoxl-etöxi)-kínazolin-4-nj--amínej~1 H~pírazol~5-H)-ecetsavból és 81 pl (0,84· mmói) 3~fluor-anlrinbol indultunk ki. Fehér szilárd anyag formájában 62 mg (18 %)clm szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 495,1 (MRHf.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO~ds): 10.44 (s, IH), 10,33 (s, IH), 8,44 (s,
1H), 7,81 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, IH), 6,85 (s, IH), 6,77 (s,
1H), 876 (s, IH), 5.01 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3.,75 (s5 2B), 3,71 (t, 2H), 3,33 (s, 3H),
1,47 (S, 3H), 1,48 (s, 3H).
143, példa
N“(3-Fluor4&nii)-2-(3-ir5-n'1-(2-hldroxi-etii)-plpeddin-4-ld-exl)-7-metQxl-kinazohn-4-inamino11H^pirazok5-ii)-acetamid (6. táblázat, 143. vegyület) előállítása
A 137. példában leírtak szerint jártunk el, de 39 mg (0,086 mmói) 2-[3~[{5-[[1~
-(2-/terC“butoxs/-ebl)-pjpe'ridfn-4-iTj-ox!j-7-?natox{-kínaz.O'íín-4-íi}.~aminol-1H-pirazo1~5-ilj-'N-fS-fiuor-fenilj-acetamldból Indultunk ki Drapp szilárd anyag formájában 28 mg (74 %) cím -szennlí vegyületet kaptunk. MS (ESR): 538,1 (ΜΗΗΓ.
•Ή NMR spektrum adatai (ÖMSÖ-d© + TFA}:. 8.94 (s, IH), 7,81 (d, IH), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, IH), 8,91-8,85 (m, 3R), 5,10-5,35 (s, Ö,SH), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (f, IH), 3,78 (t, ÍH), 3,71 (d, 1H), 3,80 (d, 1R), 3,41 (t, IH), 3,32 (s, IH), 3,23 (m, 1H), 3,19 (t, IH), 2,52 (m,: IH), 2,30 (m, 2H), 2,14 (ms IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-( (5-((1-(S-Ztero-butoxií-etih-piperídin-4~ί1]-οχΙΑ7~Γη©ίοχΐ~·Κίπ3ΖθΙΗη·-4ΙΙ}~3ηΊΐηο!-1Ή-ρΙη®ζοΙ-5~ΙΠ~Ν~(3-0ηοΓ-Ι©ηϋ)-3ϋβΐ3ηϊΙdót a következőképpen állítottuk elő:
(a) A 137. példa (b) pontjában leírtak szedni jártunk el, de 383 mg (1 mmól) 5-((1 -(2-4erc-butoxí/-etil)-plperidln-4-ilI-oxl}7-flnor-kinazoín-4(3H}-onből és 182 pí (4 mmól) metanolból indultunk ki, és a reakcióelegyet 2 órán át 11ö°C-on tartottuk. 237 mg (83 %) 5-((1-(2~/terc-butoxi/-etii)-piperidin-4-llj-exlj-7-metoxi-kínazoiin-4(3H)-ont kaptunk. MS (ESM): 378,2 (MRH)'í 1H NMR spektrum adatai (DMSO~d5): 11,84 (szs, IH), 7,91 (s, IH), 8,65 (d, IH), 6,56 (d, IH), 4,48 <m, IH), 3,84 (s, 3H):, 3,40 (t, 2H). 2,74 (m, 2H), 2,41 (t, 2H),
2,29 (m, 2H), 1,87 (m, 2Η), 1,89 (m, 2H), 1,12 (s, OH).
(b) A 137. példa (o) pontjában leírlak szerint jártunk el, de 456 mg (1,22 mmol) 5-((1-(2-Aere-butoxl/~efil)-píperidin~4-ilj-oxl]-7-metoxi-klnazolin-4(3H)-enből indultunk ki, és a reakcióelegyet 4 órán át melegítettük. Drapp szilárd anyag formájában 388 mg (83 %) (3-({5-((1-(2“8terG-butoxí/-etil)--pipendin-44lj-ox1j-7-metoxi-klnazotln-4~í1)~arnlnoj-ÍH~plrazol-5-l!j-eeotsavat kaptunk:. MS (ESH): 499,1 {IVR-R}')
Ή NMR spektrum adatai (DMSÖ~ds): 8,97 (s, ÍH), 7,14-7,20 (m, ÍR), 8,98 (s, IH), 8,88 (m, IH), 5,10-5,35 :(m, IH), 3,99 (s, 3H), 3,67-3,80 (m, 3H), 3,75 (s, 2H)?
3,60 (m, IH), 3,27-3,46 <m, 3H),3,22 (1, IH), 2,52 (m, 1H), 2,34 (szs, 2H), 2,15 <m, IH), 1,21 (s,3H), 1,16 (s;3H).
(c) A 137. példa (d) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 250 mg (0,5 mmól). [3-f{5”[[1~(2-/ferc^butoxi/~etíl)-piperidfn-44íj-oxij-?«metoxi-kinazolin-4-il)-aminój-1H~ -p1razol-5-ll]-ecetsavból indultunk ki, és a reakcióelegyet 4 órán át melegítettük. Sárga szilárd anyagformájában 44 mg (15 %) 2-j3-({5-{j1-{2-rtero-butoxl/-etil)~pipefidin-4~ííj-öXfj-7-metcxi-kinazoiin-4-il}~amino'j-1H-pírazol-5~ílj-N-{3-f|uor-fen:íl)-acetamidot kaptunk. MS (ESI*); 592,2 (M*H)3 SH NMR spektrum adatai (DMSO-cfe): 12,36 (s, IH), 10,44 (s, IH), 10,28 (s, TH), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, TH), 7,31-7,37 (rn, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,8? (s, 1.H), 8,79 (s, TH), 8,78 (s, IH), 4,85 (szs·, IH), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,79 (m, 2H),
2,48 <m, 4H), 2,07 <m, 2H), 1,33 fm, 2H), 1,11 (s, 9H).
144.. példa
-acetamid (6. táblázat, 144. vegyüiet) előállítása
A 140, példában leírtak szerint jártunkéi, de 230 mg <0,70 mmól). (3~((5,7~dl· metoxi-kinazaolín-4~il)-amínC'j-1H-pÍrazol-5-il:}-.ecetsavból és 81 d <0,84 mmol) 3-fluor-anílínből Indultunk ki. Halvány narancsszínű szilárd anyag formájában 43 mg (15 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI*): 423 (M*H)r.
Ή NM.R spektrum adatai (DMSO-d§): 12.39 (s, 1H), 10,44 (s, 1 H>, 9,88 <s,
IH), 8,45 (s, TH), 7,61 (d, IH), 7,30-7,39(m, IH), 7,33 (s, 1H), 8,89 <t, 1H),8,82(s,
1H), 8,80' (s, TH), 6,72 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,76 <s, 2H).
145. példa
-ibor-fenil)-acetamid (6. táblázat 145. vegyüiet) előállítása
A 140. példában leírtak szerint jártunk el, de 222 mg (0,70 mmól) {3-((5,7
-bisz.(2“metoxí-etoxl)-kinazoiin-4-íl]-aroinoj-1H^pírazol-5-i!)-eoetsavból és 81 μΙ (0,84 romól) 3-fluör-aniiinből indultunk ki, Drapp szilárd anyag formájában 1S8 mg (30 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS (ESR): 5T1.1 (M-tM)7 'H NMR spekfruro adatai {DMSCM5>: S;90 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (ro, 2H), 7,32 (s, ÍH), 7,05 (s, ÍR), 8,38 (t, 1H), 8,85 <i 1H), 6,82 (s, 1.H), 4,53 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3;181 (s, 2H), 373 (t 2H), 3,42: (s, 3H):Í 3,33 (s, 3H)>
146. példa
N.-.(3-Fluor4enii)-3-n:7“í3“í(2hidroxi“etiíKizobutií><aroln.Ql-propoxtl“e~metox»-klna2olí.ln-44l)-ammol-1H-pozpi-5“ka:rboxamid (7. táblázat, 146. vegyület) előállítása
A 7. példában leírtak szerint jártunk el, de 11-8 mg (0,94 romól) 2~(lzobutil-aroinoj-etanolból és 120 rog (0,23 roroól) 3-([7-(3-kiór-propoxi)-6-roetoxi-kinazoHn-4-íí}-arolne]-N-(3rouor-fenil)-1H-plrazoi~5-karboxaroídbói indultunk ki, -és a reakcióelegyet 78 rog (0,47 roméi) káíium-jodid jelenlétében 3 órán át melegítettük. 98 rog (73 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk. MS (ESI*): 5-52,2 {Μ*Ή)7 ’H NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 9,04 (s, 1Ή), 7,31 (ro, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,82 (ro, TH), 7,43 (ro, 2H), 8.98 (ro, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (t, ÓH), 3,33 (ro, 2H), 3,32 (ro, 2H), 3,11 (ro, 2.H), 2,38 (ro, 2H), 2,16 (ro, 1H), 1,04 (d,
8H).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-[(7-(3-klór-propoxi)~8-roetoxi~ksnazölin~4-ín-amina)“N”(37lucr~fenli)1H-pirazcl-5-karboxaroidot a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 g (6,36 mmól) 3roltrö-tH-pirazol-5-karóonsav:, 10 roi diroetil-forroamid, 673 μ! (7 romol) 3-fiu-or-anílin, 1,34 g (7 roméi) 1-(3-(diroetii-aroíno)~propil]~3~efil-karbodilroid-hldroklorld és 778 rog (7 roroól) 2-bidFöxí-pÍndin-í-o-xíd elegyét 1,5 -órán át 4Ö°C~on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kroroatograΛ. 7 Ζ, fáivá tisztítóműk. Eluálószerkéni díklórmetán és metanol 09:1. maid 97:3 térfooatarányú elegyét használtuk. 668 mg (42 %) Ν-(3-ίΙο<Μ·-ίΒηΠ)~3-ηίΐΓ0-ΊH-pirazol-5-karboxamidot kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (DM$O-ds): 7,SS (s, 1H), 7,71 (m, TH), 7751 (m, IH),
7,44 (m, IH), 7,01 (m, 1H).
(b) 100 mg (0,4 mmól) N-lS-fiuor-fenlll-S-nitro-IH-pirazol-S-karboxamld és 10 mg platlna-dioxld katalizátor elegyét etii-acetát és etanoi 10:4 arányú eíegyében 3 órán át 5 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtök, és az oldószert csökkentett nyomáson íepároituk. 65 mg (73 %) 3-amino~N~(3-fiuor“fenil)~1 H-pirazol-S-karöoxamldot kaptunk, MS (ESI*): 221,2 (M*H)7.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-tfe): 7,76 (m, TH), 7,60 (s, TH), 7,33 (m, IH), 6,86 (s, IH), 5,71 (s, TH), 5,22 (s, 2H).
(c) 153 mg (0,60 mmól) 3-amino-N~(34luorfenil)-1H-pirazol-5-karóoxamid,
1,8 ml dimetil-acetamid, 174 pl 4 mólos dioxánoe hldrogén-klohd oldat és 200 mg (0,69 mmól) 4-kiór-7-(3-klör-propoxi)-6-metoxikinazolln elegyét 1,5 órán át9ÖöC-on tartottuk. A reakcióeíegyet lehütöttük, és 35 ml diklór-metánt adtunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrtük, dlkiór-metánnal mostuk, majd szárítottuk. 286 mg (81 %) 3-((7-(3-kiór-propűxl)-8-metoxi~klnazolin~4-ilj~amlno]-N-(3“fluor-fenii)~1H-plrazol-5~li-karboxamidet kaptunk. MS (ESI*): 471,0 (Μ*ΗΓ,
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-ds * TFA): 9,03 (s, 1 H)2 8,33 (s, IH), 7,60 (m, 1H), 7,73 (s, IH), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,96 (m, 1H)? 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H); 2,33 (t, 2H).
(d) 10 g (0,04 mól) 2-aminö-4~(benzH-öxí}-5-metöxi-benzam!d [a J. Med. Chem, 20, 146-149 (197?) közlemény szerint előállított vegyület], 7,4 g (0,05 mól)
Goid reagens és 100 ml dioxán elegyét 24 órán át keverés és vl ás közben forraltuk. Az elegyhez 3,02 g (0,037 mól) nátrium-acetátof adtunk, és a melegítést még 3 órán át folytattuk. Az illékony anyagokat lepárottuk, és a maradékhoz vizet adtunk. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk, majd ecetsavból át~ kristályositottuk. Fehér szilárd anyag tormajában 8,7 g (84 %) 7-(benzil~oxi}-S~metoxí~3,4~dlhidro-klnazokn-4~Qnt kaptunk.
(e) 400 g (1,42 mól) 6-metoxi-7~(benzil-oxí)-kinazol-4-on, 788 g (5,87 mól) kálium-karbonát és 5500 ml dsmetii-acetamld elegyébe 223 mi (1,56 mmól) klőr-metil-plvalátot csepegtettünk. A reakciőelegyet 4 órán át .9ÖC~on tartottuk, majd lehűtettük. és a .szervetlen sókat kiszűrtük. A. szárletet csökkentett nyomáson bepereltük. 582 g (100 %) nyers 2-{7-(benzii~oxi)-6-metQxí-4-oxo~3(4H)-kín.azolinlf)~ecetsav-terc-butil-észtert kaptunk. MS (ESH): 397'(M+H)'’’.
Ή NMR spektrum adatai (DMSO-de): 8,33 <s:, ÍH), 7,30-7,58 (m, 8H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 2H). 5,25 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,10 (s, OH).
(f) 562 g (1,42 mmól). 2-(7-(benzil-exi)-6-metoxs-4-öxor-3<4H)-ksnazolínli]~ecetsav-tero-butil-észter 3500 mi dimetíl-acetamiddál készített oldatához 56 g (53 mmól) 10 %-os oaliádlum/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet 3 órán át 1 bar hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet celiten keresztül szűrtük, és a szűrtetet csökkentett nyomáson bepároltuk. A szilárd maradékot 20 térfogat % metanolt tartalmazó diklór-metánban oldottuk, és az. oldatot szilíkagélen bocsátottuk át. Az oldószert csökkentett nyomáson íepároltuk, és a maradékot metanollal eldőrzsőltük. 183 g (43 %)
2-[7-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-3(4H)-kinazolinll]-ecetsav-terc-butil-észíert kaptunk. M.S (ESH); 307 (MH-KV.
'H NMR spektrum adatai (DMSQ-ds); 3.25 <s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (s, 1H),
5,85 (s, 2H), 4,04 <s, ÍH), 3,87 (s, 3H>, 1,10 (s, 9H).
(g) 100 g (0,327 mól)'2~(7-h.idroxl-6'-metoxi-4~ox.o-3(4h)-kinazol:!nil]-ecetsav-terc-butit-észter, 49,3 g (0,355 mól) 3-bróm-propanol, 133 g (0,987 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid eiegyét 20 órán át 80°0~on kevertük. A reakcióelegyet lehüíőttűk, és csökkentett'nyomáson eredeti térfogatának negyedére betároltuk. A maradékot 1500 ml jeges vízbe öntöttük, és a kivált szilárd anyagot szívatás közben kiszűrtük. A kapott anyagot etanolos- kristályosítással tisztítottuk. Drapp szilárd anyag, formájában 33,8 g (41 %) nyers 2-[7-(3-hidmxl-propoxí)^-metoxi-4-oxi-3(4H)-kinazolinil]-eoetsav-terc-bütil-észtert kaptunk. MS (ESH): 365 (Μ+Η)*.
1H NME spektrum adatai (DMSO-dg): 7,95 (s, IH), 7,43 (s, 1H), 7,10 (s, 1H),
4,16 (t, 2H), 3,86 (m, 5.H), 2,08 (t, 2.H), 1,12 (s, 9H).
(h) 33,8 g (93 mmol) 2-|7-(3-hídroxí-propoxí)-6-metoxi-4-oxo-3(4H)~kinazoliníij-ecetsav-terc-butií-észter 300 ml -metanollal 'készített, oldatához 100 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot (9,2 mól NaOH) adtunk., és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A metanolt csökkentett nyomáson- lepároltu-k, és a maradékot vizes sósavoídattal megsavanyítottuk. Az elegyhez nátnuro-hidrogén-karbonátot -adtunk. A kivált szilárd anyagot szívatás- közben kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk, 28 g (95 %)7~(3~610ΓθχΙ-ρΓοροχ1)·Ό'ηΊ6ΐοχ1-4-κΐηοζοΙοηί.kaptunk, MS (ESH): 251 (M-t-Hf.
1H NME spektrum adatai (DMSO-de): 7,96 (s, 1Ή), 7,41 (s, IH), 7,07 (s, IH), 4,14 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 1,90 (1, 2H).
(I) 1 mi dimetiMonnamíd és 250 ml tioníl-klorid elegyéhez lassú ütemben 25 g (100 roméi) 7-(3-híd'roxí-i5ropoxi)-6--metoxl”4-kínazolont adtunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtötök, és az oldószert csökkentett nyomáson lapátoltuk. A maradékot dikiór-metánban oldottuk. Az old-atot vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klérid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött'szárítottuk, majd hepároituk. A maradékot eldörzsöítük, és a szilárd anyagot szívatás közben kiszűrtük. Sárga szilárd anyag formájában 13,5 g (68 %) 4klór~6-metoxl~7-{3-kiór-^ropoxi)-kínazolint kaptunk. MS (ESI-R: 287 (Μ+ΗΓ·
Ή NMR spektrum adatai (CDCis): 8,85 (s, 1H), 7,40 (s-, IH), 7,'33 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 2,40 (m, 2H) /
147.j2éida
N~(2,:3-Diriuor-fen4>3-n7-|3-f(2-hjdrgxi-etiO--(szobutiO-'ara;no]-propoxj|6-rnetexi-kln.azol'in-4-ii)-arolnol-1H-pirazcl-5-karbC:xamid (7. táblázat, 147. vegyület) előállítása
A 146. példában leírtak szerint jártunk el, de 120 rag (0,23 mmól) 3-((7-(3-kíőr-propoxi)-€~metöxi-kinazoiIln-4-ilj-amíno]-N~(2,3-difíuor~feníl)-1H-pirazol:-5-karboxamidból indultunk ki 59 mg (45 %) cím· szerinti vegyületet kaptunk. MS (ESI·*-):
570,2 (M+ΗΓ.
M NMR spektrum adatai (DMSO-d& -t TFA); 9,03 (s, 1H), 8,32 (s, IH), 7,69 (s IH), 7,50 (ra, IH), 7,41 (s, 1H), 7,30 (ra, 3H), 4,38 (ra, 2H},; 4,.03 (s, 3H), 3,82 (ro, 2H), 3,40 (ra, 2H), 3,31 (ra, 2H), 3,13 (ra, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (ra, IH), 1,03 (d, SH).
A kiindulási anyagként felhasznált 3~((7-(34dör-pr'opoxi)~8-raetoxHkinazo!Íln-4-i!j-amínoj-N-(2,'3-di'íuor-feni1)-1 H-pozoFS-karboxamidöt a következőképpen ártottuk elő;
(a) A 148. példa (a) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 212 pl (2,1 mmól)·
2,.3-dífbor-anilinbói indultunk ki. 230 rag (45 %) N-'(2,3-dltluor~fenn)-3~nstro-1H-piraZGÍ-5-karfooxamídot kaptunk.
'Ή NMR spektrum adatai (DMSÜ-ds): 7,86 (s, 1K)„ 7,43 (m, IH), 7,37 (ra, ÍH),
7,29 (ra, ÍH).
(b) A 143. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de .200 rag (0,.7-4 mmól) N-(2,3-d^luo.r4;enÍI)-3-nitro~ÍH-plrazo-i-5-;karfooxamjdbGi indultunk ki. 161 rag (91 %) 3-araino-N-(2,3-difbor~fen4)~1 K-pímzoFo-karboxaraidot kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (DM:SO-<fe)-.' 9,50 (s, I H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (ra, 2H),
5,72 (s, ÍH), 5,23 (s, 2H).
(c) A 148. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el,, de 124 mg (0,52 mmól)
3-amínO“N-(2,3difluor-fenü)1H-plrazcl~5“karboxamidból Indultunk ki. 246 mg (89 %)
3-j(7-(3-kiör-propoxl)~6''metoxi-kinazolin-4-ll]-amln:oj-N-(2.;3-dbluorfenn)~1 H-pirazol-5-karboxamldot kaptunk. MS (ESI*): 489,0 1H NMR spektrum adatai (DMSO~d6 + TFA): 9,92 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,89 (s, 1H), 7,62 (m, IH). 7,43 (s„ IH), 7,27 (m, 2H), 4,36 (f, 2H), 4,04 (s, 3H). 3,85 (t, 2H), 2,33 (m, 2H).
Claims (18)
1. (I) általános képíetű vegyületek, továbbá sóik, észtereik és amidjaík - a képletben
X -O~, -S~, -S(ö)-, -S(O)2·- vagy -NR*- csoportot és az utóbbiban R* hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportotjelent,
R8 (a) vagy (b) általános képletü csoportot jelent, amelyek a csillaggal jelölt helyen kapcsolódnak az X csoporthoz; és
R', R2, R* és R* egymástól függetlenül hidrogénatomot, helogénatomoí vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil-, -NR'?R? vagy -X'Rs csoportot képvisel; és a felsorolt csoportokban
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent
X* vegyértékkőtést vagy -0-, -CH2-, -0C0-, karbonii-, -S-, -S0-, -SOs-, -NRn'CQ~, -CONRn~, -SOsNR'52-, -NR3jSÖ;>~ vagy -MR’4·- csoportot jelent;
R™, R14, R42 R53 és Ru egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alki csoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos aikil)-csoportot jelent;
Rs az alábbi (1) - (22) pontban felsorolt csoportok valamelyikét jelenti;
(1) hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil·, fluor- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat;
(2) (1-5 szénatomos alkilj-X^-COR·5 csoport, amelyben X~ -ö- vagy -NR1Scsoportot és R15 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy (1-3 szénatomos aíkoxi)-(2-3 szénatomos alkii)~csoportot jelent, míg Rte 1-3 szénatomos alkil-, -NRt7R16 vagy -ORÍ3' csoportot képvisel amelyekben R:í R(’° és R58 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)~(2~3 szénatomos alkilj-csoport;
(3) (1-5 szénatomos alkiij-X^-R^0 csoport, amelyben X5 -0-, -S-, -SÖ-, -SÖ5-,
-OCO- -NR2!CO-, -CONR22-, ~SO2NR2% -NR24SO2- vagy-NR2S- csoportot jelent, ahol a felsoroltakban Rz\ R^, R^, R‘* és R4* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkíl-vagy(1-3 szénatomos altexí)™(2-3 szénatomos afkii)~cso portot képvisel,: és RA jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport,. cíkiopenöl-csoport, ciktohexil-csoport vagy 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-hete roatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alk.ílcsoporthoz adott esetben 1 vagy 2 oxo-, hidroxil-, habgén- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens, míg a gyűrűs csoportokhoz adott esetben 1 vagy < OXO-, hidroxil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, bíd'roxí-(1-4 szénatomos aikil)és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;.
(4) (1-5 szénatomos atkíl)-K!-(1 -5 szénatomos alkilj-X^-R20 csoport, amelyben R26 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alklicsoportot jelent, és X és Xfe jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -30-, -S02-, -NR27CO-, -CONR28-, -S02NR2%. -NR33SOr vagy -NR31-csoport, amelyekben Ra/, R28, R28, R30 és R*1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-· vagy (1-3 szénatomos alkoxí)-(2-3 szénatomos alkllj-csoportot képvisel;
(5) R3'· csoport, ahol R32 a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó^ öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 halogén-, oxo-, hidroxil-,; 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxí-,. (1-4 szénatomos alkoxi)-(1~4 szénatomos alkil)- és/vagy (1-4 szénatomos aIkil)-szufon 11-(1-4 szénatomos alkil)-szuhsztiíu ens kapcsolódhat:
(8) (1-5 szénatomos. aikilj-R82 csoport, amelyben R32 jelentése a fenti;
(7) (2.-5 szénatomos aikenll)-R3S csoport, amelyben R’2 jelentése a fenti;
(3) (2-5 szénatomos alkíníi)-R32 csoport, amelyben R0* jelentése a fenti;
(9) R33 -csoport, ahoi RJi piridoncsoportót, fenilcsoportoí vagy a molekula többi részéhez szénatomon vagy nltrogénalomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heíeroatomot tartalmazó- őt- vagy hattagú 'heteroaromás csoportot jelent, és a felsorolt csoportokhoz adott esetben szénatomon keresztül legföljebb 5 hidroxil--, halogén-, amino-, 1-4 szénatomos alkil·, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxl-(1-4 szénatomos-alkil)-, amino~(1~4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos- alfü!)-amino~, hidroxt-(1-4 szénatomos alkoxi)-, karboxil·, frifluor-mefll·, ciano-, -CONR^R30 és/vagy -NR^'COR4' szubsztituens kapcsolódhat, amely utóbbiakban rB R3®, R36 és R4' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil· vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)-cscportot jelent;
(10) (1-5 szénatomos alkll)~R3'' csoport, amelyben R3j jelentése a fenti;.
(11} (2-5 szénatomos alkehiO-R33 csoport, amelyben R3-5 jelentése a fenti:
(12) (2-5 szénatomos alkinlQ-R33 csoport, amelyben R-í'5 jelentése a fenti;
(13) (1-5 -szénatomos alk.il^X’-R30' csoport, amelyben jelentése a fenti, és
X5 „o, -SO-, -SOr·, -NR^CO-, -CGNR5B -SO^NR49-, -NR4ÍSO2- vagy -NR42csoportot, és a felsoroltakban RB R'B R43, R5’ és R4* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkil- vagy (1 -3 szénatomos alkoxi)-(2:-3 szénato mos aikil)-csoportot jelent;
(14) (2-5 szénatomos aikenil}-X'-R''° csoport, amelyben R'3 jelentése a fenti, és X7 ~O~, -S-, -S0-, -Sör, -NR4SCÖ-, -CONR44-, -$Ö2N:R4\ -NFBsCX- vagy -NR47csoportöí, és -a felsoroltakban RB rB rB R4fc és R‘' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-{2:-3 szénatomos alkii)~csoportof jelent;
(15) (2-5 szénatomos slkhXi)~X8~R33 csoport,, amelyben R33 jelentése a fenti, és X* -0-, -S-, -SÖ-, ~S0r, -NRBcö-, -CONR4®-,. -SO2NR53-, -NRs1SO2- vagy -NR52csoportot, és a felsoroltakban R4°, R49, R33, R’5 és R'3 egymástól függetlenül hidrógénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil· vagy (1-3 szénatomos slkQxÍ)-(2-3 szénatomos alkíljcsoportöt jelent;
(16) (1-3 szénatomos aííkí:i)~Xw-(l-3 szénatomos aikííjR3* csoport, amelyben R33 jelentése a fenti és X9 -0-, -S-, -S0-, -S02-t -NR^CO-, -CONRS\ -SO3NR55~, -NR^SOs- vagy -HR^·- csoportot, és a felsoroltakban R*0 R04, R5*, R00 és Rfe/ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 -szénatomos alkil· vagy (1-3 szénatomos alkoxí)-(2-3 szénatomos alklljosoportot jelent;
(17) (1-3 szénatomos alkii)-Xs~(1 -3 szénatomos· aiklfjR^ csoport, amelyben X:í és R4z jelentése a fenti;
(18) adott esetben 1, 2 vagy 3 halogén-szubsztítuenst hordozó 1-5 szénatomos alkilcsoport;
(19) (1-5 szénatomos stkíl)~XU:-(1 -5 szénatomos alkl1)-X11-R':,c csoport, amelyben R*0 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkílcscportot jelent, és Xi 0 és Xl ! jelentése-egymástól függetlenül-0-,. ~S~, -S0-, -SCj-, -HR^CÖ--, -CQNR:~-,
-SOgNR93-., -NR34SO2- vagy -NR®5- csoport, ahol a felsoroltakban R4”, R®z, Ra7 R34 és R90 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport; 1, 2 vagy 3 halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztítoensl hordozó
1-3 szénatomos alkllcsooort. ahol ha az alkllcsooorthoz 21-4 szénatomos alkoxi·-szubsztituens kapcsolódik, az ezekben szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoporto-k egymással összekapcsolódva 2: oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot alkothatnak; 2-5 szénatomos elkeni lesöpört; 2-5 szénatomos al~ kínílcsöport; adott esetben halogén-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy hldroxi-íl-4 szénatomos alkíijszubsztifuenst hordozó 3-6 szénatomos cikloalkll-csoport; adott esetben halogén-, hidroxil-, 1-3 szénatomos- alkil-vagy hidroxi-(1 -4 szénatomos alköjszubsztituenst hordozó (3-8 szénalomos clkloalkií)~(1~3 szénatomos aikll)-csc~ port; vagy (1-3 szénatomos alkoxí)-(2-3 szénalomos aíkíijesoport;
(20) 3-6 szénatomosciikbalkíii-csoport.:
(21) R36 -csoport, amelyben R^ a. molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül, kapcsolódó, telített vagy telítetlen, 1 vagy 2 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 hidroxí-{í“4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, hldroxll- és/vagy .(1-4 szénatomos aikoxt)-(1-4 szénatomos alkil)~szubszfi~ tuens kapcsolódhat; és (22) (1 -5 szénatomos alkilJ-R36 csoport, amelyben R~te jelentése a fenti; és
Rw hidrogénatomot, habgénatomot vagy nitro-, clano-. oxo- vagy 1-3' szénatomos alkilcsöportot jeleni;
Re< (k) általános képletü csoportot jelent, amelyben p értéke 0 vagy 1,
R’ és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos aikllcsoportot jelent,
R*3 ~(CK5)q-’R?0 csoportot vagy aril- vagy heteroaril-csoportot jelent, ahol a két utóbbi csoporthoz adott esetben 1 vagy 2. azonos vagy eltérő halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifiuor-metíl·, tníbor-metoxi-. hldroxll-, nitro-, difluor-metll-, dífiuor-metoxi- és/vagy ciano-szubsztituens kapcsolódhat,
RS4 .hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos- alkíicsoportot jelent, qs értéke 0 vagy 1, ,70
-K-d csoportot íelent.
K vegyértékkötést jelent, d aril- vagy heteroarll-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos eikloalkil-, 3-4 szénatomos oikloalkiM--3 szénatomos alkil-, clano- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubs.ztltuens kapcsolódhat; és
RS2 hidrogénatomot, halogénaíomot vagy 1-3 szénatomos aikilcsoportot jelent.
2. Az 1. Igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik., amelyekben R'' és Rü? egyaránt hidrogénatomot jelent.
3. Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjáik, amelyekben R*4 árucsoportot jelent, amihez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil··, trfiuor-metoxi-, hidroxll-., nitro-, diflucr-metii-, difluor-metoxí- és/vagy ciano-szubsziituené kapcsolódhat.
4. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben d adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
5. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik-és amldjaík, amelyekben R3’ -Ckp-CONR^-J csoportot jelent, és ebben j adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, szubsztituált fenilcsoportot jelent.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik.. amelyekben X ~NR°~ vagy ~Ö~ csoportot jelent.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben X -NH- csoportot jelent.
8. (IS) általános képletü vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben Ar adott esetben metilcsoportfal szubsztituált indazol- vagy plridinesoportot, vagy adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy elférő halogén-., metoxi-, trifluor-metil-, hidroxllnífro-, eiano- és/vagy difluor-metoxi-szubsztituenssel szubsztituált árucsoportot jelent és R5, R2, R.3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti
8, Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben R9 az 1. igénypontban meghatározott -(1), (3), (4). (5), (6), (9), .(18), (18), (20) vagy (22) pontbeli csoportot jelent.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben Rö'jelentése
- hidrogénatom, 3,6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy -(1-5 szénatomos alkil)-O-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy
- a molekula többi részéhez szénatomon vagy nítrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1 vagy 2 oxigén», kén» és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos, csoport, amihez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szuöszt&ens kapcsolódhat, vagy ·· a molekula többi részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó,, öt- vagy hattagú aromás heterociklusos· csoport, vagy
- adott esetben haiogénatommal szubsztítuált 1 -5 szénatomos aikilcsoport, vagy
- -(1-5 szénatomos alkíl)-R32, -(1-5 szénatomos alkii)-Rito, -(1-5 szénatomos alkil)-ΟΗΛ, -(1-5 szénatomos aikíiy-NHR^, -(1-5 szénatomos alkll)-N(1-3 szénatomos aikll)~FTy. -(1-5 szénatomos· a1ktl)-NH-(1~5 szénatomos aikil)--OH, -(1-5 szénatomos alkil)-N(1 «3 szénatomos alkil)~(l-5 szénatomos sikil)-QH vagy -(1-5 szénatomos alkil)-NRS6-(1-5 szénatomos alkil)-OH csoport, amelyekben R32, R96, Rz0 és jelentése az 1.. igénypont szerinti.
11. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik,, észtereik és amidjaik, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent.
12. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben RS: hidrogénatomot, halogénatomot vagy olyan -X1R'S csoportot jelent ahol X: vegyértékkötést vagy -O- csoportot és Rs az 1. igénypontban meghatározott ff) pontbeli csoportot képvisel.
13. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti vegyöletek, sóik, észtereik és amldjaik, amelyekben R2 hidrogénatomot, halogénatomot hldroxiícsoportot, metoxi· csoportot vagy adott esetben 1 vagy 2 hidroxil- és/vagy halogén-szubsztltoenst hordozó -0-1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent.
14. A 13. igénypont szerinti vegyöletek, sóik, észtereik és amidjalk, amelyekben R2 hidrogénatomot vagy metoxlosoportof jelent.
15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyűletek, sóik, észtereik és amldjaik, amelyekben R ; hidrogénatomot vagy ~X'R3 csoportot jelent
16. A 15, igénypont szerinti vegyöletek, sóik, észtereik és amldjaik, amelyekben X vegyértékkőtést vagy -0-, -NH- vagy -NMe- csoportot,, és R3 az 1. Igénypontban meghatározott (1), (3), (5), (9) vagy (20) pontbeli csoportot jelent.
17. A 18. igénypont szerinti vegyöletek, sóik, észtereik és amidjalk, amelyekben R· hidrogénatomot vagy -X’R3 csoportot jelent, és az utóbbiban X’ vegyértékkő lést vagy ~0~ vagy -NR- csoportot, R* pedig hidrogénatomot, 1 -5 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil·, 1-5 szénatomos alkll-0-1-3 szénatomos alkü-csoportot, vagy nitrogén- vagy szénatomon keresztül kapcsolódó 1 vagy 2 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáit ót- vagy hattagú telített heterociklusos csoportot, vagy szénvagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó,, őt vagy hattagú aromás heterociklusos -csoportot jelent
18. A 17. Igénypont szerinti vegyöletek, sóik, észtereik és amidjalk, amelyekben R' hidrogénatomot vagy metoxl-, N-(1-5 szénatomos alkií)-pipehdln~4-ii:-oxí~, prop-2-íl-oxl· vagy metoxl-etoxi-csoportot jelent.
19. A IS. igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amldjalk, amelyekben R: hidrogénatomot iplént
20. Az előző- Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben R3 ~X'R8 csoportot jelent
21. A 20. igénypont szerinti vegyületek,. sóik, -észtereik és amidjaik, amelyekben R3 ~X'!R9 csoportot jelent, és az utóbbiban X' -G~ csoportot, R8 pedig -az 1. igény pontban meghatározott (3), (4), (6), (13), (19) vagy (22) pontbeli csoportot képvisel.
22. A 21- igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben RC -X'RS' csoportot jelent, és az utóbbiban X1 -O--csoportot, R“ pedig -1-S szénatomos aikii-R32, -1-5 szénatomos alkil-Rf adott esetben halogén-szubsztítuáU 1-5 szénatomos aikil-, -1-5 szénatomos alki'l-OR^0, -1-5 szénatomos alkil-NHR^, -1-5 szénatomos alkli-H(1 -3 szénatomos alkih-R20, -1-5 szénatomos alkíi-NH-1-5 szénatomos alkil-OH, -1-5 szénatomos alkil-N'(1~3 szénatomos aikH)~1~5 szénatomos alkli-OH vagy -1 -5 szénatomos alkil-XR9a-1 -5 szénatomos alkil-OH csoportot képvisel.
23. A 22. igénypont szerinti vegyületek,. sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben- R3 ~X! Ry csoportot jelent, és az utóbbiban X' -0- csoportot és Rs -1-5 szénatomos aikil-FH2 csoportot [amelyben R^ adott esetben hidroxil-, hídroxi-meO-, 2-hldroxi-etíl·, metil- vagy 2-(terc-butoxl)-etil-szubsztituenst hordozó plrroíidinlb, piperidinli- vagy piperazlnílcsoportot jelentj vagy -1-6 szén-atomos alkii-NKR^, -1-S szénato mos aíkii~NH-1 -5 szénatomos alkil-OH, -1-5 szénatomos alkil-H(1 -3 szénatomos alkil)-í“5 szénatomos aikíl-OH vagy -1-5 szénatomos atkil-RR^-l-5 szénatomos aikil-OH csoportot képvisel.
24. A 20. igénypont szerinti vegyületek, sóik, észtereik és amidjaik, amelyekben R~'jelentése3-rnoríoílno-pröpoxi-, S-klór-propoxí-. 3“fN~eti|-N-(2.-hidroxi~etH)-aminoj-propoxi-, 3-{2-(nidroxi~metíi)-pirro5din~1-ll]-propoxi-! 3~(piperidtn~1 -ih-propoxi-, 3~(plrroHdin-1“íl)-propoxl-, 3-(H-(2-htdmxi~etl|)-amíno}-propoxl-, 3-fN-(2-hidroxi-'^l-dímetíi-eWI-amsnoj-propoxi-, 3-(N-metil~N-(2”hldroxi-etiÍ)“amino]-propoxI-, 3-(Ν~(1(hWroxí-metll)-2-metfl-propÍij-amíno)^px«Opoxi-, 3-(4-metíl-piperazín-14l>ípropGxi-, 3~(.N~(2~h.ídrox3~'1'’metU~etH>amino]~propoxi-',; 3-(N-(4-hid'roxi-butiO~.amino]-pfopGX!3-(4-hidroxi-p?pefidsn~1 -il)-propGXÍ~, 3-[2~(2~hidrox;-etH)~pipeddhv1 -ilj-propoxl·, 3~(4~ -^bidroxi-etil^perazin-l-il^propoxl·, 3-[4-(2-hídroxí-e'ül)~pipendin-1-iO~propoxK 3-(3~hidfGxí-pípendih-1-fl)-prGpGXf-( 3-(N-(24iidroxí~bütil)-a'mÍnG)-pro:poxi-, 3-(4~(hidrοχί~ηΐΘΐΐΙ)”Ρφ&Γ50ΐΠ-1~ίΙ)~ρΓοροχί~! '34N-(3-hídrox!-2,2«dímeft:}'-propi)-ammGl-prO:poxl·, 3_í f\p|i-(hidroxi-metil)-ciklopent“1 Mij-amino^propGXl·,. 3-[N-f2-hidraxi-p:rop8}-amí~ no'j-propoxK e-CS-hídroxí-pírrotidin-l-iO-propoxl·, 34N~(2~fl.uGr-etH)-N-(2-hí:droxl-etíÍ)~ -aminöj-propoxk 2“(1>·(2-Η{·άΓθχΙ~60Ι)’Ρφβπ0Ιη-44Ι3-δΙοχΗ, 3-{:N-(24i.ídroxi-eti!)'-N~propü-amibG'j-propGxi-, 3“(Ν»(2^η^Γθχί~«ίΗ)-Ν“(ρΓορ“2-ϋ)-3ηιΐ:ηο]-ρΓ0ρδχ0, 3-[R-(2-bídfoxí-etj|)-N-ízofeutil-aFní:nG]-propGxi-f 3“('N-(2-hidrGxi-etii)~N-neopentil~amsnö'j-prGpGxi-, 3-[^-4ϋΙΗΝ~(2^ΚΜ?ΌΧί--ί:}Ι)-3ηίΙηό^ρΓόροχ1-, 3-(Ν~(2Φί0Γθχ^β1Η)-Ν-(ρΓορ-2-ίη-1-ί1)-3mínoj-propoxi-, Ο-^-άχ-ίορΓορΙΕΝ-^-ΚΙόΓΟχί-βηΡ-ηίηίηοΡρΓοροχί-, 3~[N~(cíktopfopil·
-metí1)”N-(2-hidroxAetÜ)-amíno)“propoxí~! 3-'(Ν“&ίΗθ'0υίΟ-Ν·“(24ι^ίθχί-&ίΗ)~3ίηίηο}“ -propoxi-., 3“[Ndkbpentil~H-(2-bidfoxi--edl)-amlno|~propoxi-'i 3-(Ν-(212-άΙη^1οχί~^ί1)~ -H-(2^hidroxi-etil)-amfno]-propoxf-, 3-[N-(2,2~diflüGr-etil)-N~(2-bidrGxi-e.tH)“amjnoj-propoxi-, 3~(N~(2-hidroxí~etH)~N~(353>3-trífluör“propH)-amíno]~propoxi-1 3-(N-(dklobuW~metil)~N;~(2-hidroxi-et{l)“amfn:Ol-propoxi~,. 3-[N-(24iidraxi~etH)-N-(2~metoxi-etil)~ami noj-propoxl·, 3-{N-(1,3-díoxolan-2-ií-rneti)-H-(2“bídroxi~atl)-arnind>propoxl·,. 4-klór-buíoxh 4-(2~(hidroxi-metií)-ipirroildí:n-14íj-butoxi:-s 4-(H~(2-bidroxi-etH)-N-izGbutiJ-a/mino'j-butöxh 142'·(ΐ6Γθ~Ρυ1οχΙ)“βΙΗ}-ρίΓΓθ1^Ιη-24Ι··πιβΦχί-; 1 -(24iidroxi-8tfi)-pírroll· din-2-ff-metoxi-, 3-(Ν-(2-^ίάΓθ'Χί-©1Η)-Ν4ζο0υ.0ί-3Γηΐπο>ρίοροχΐ”., 3-Í':N-(2-hídrGXi-etit)-N-neopantii-aminoj-propoxK 3-(Ν~(2-0ί0ΓθΧ!”^Η)-Ν-{ίθίθ-0υΡΙ)-3?ηίηορρΓοροχ41 metoxi- vagy metoxí-etoxi-csoport.
25. A kővetkező vegyületek és- gyógyászatilag alkalmazható sóik:
2--{3-[[6Π)θ1οχ1-ζ~(37ΓηοιίοΙΙη»44ν-ρΓοροχί)-Κίη®ζοΙίη“4-Η}~^ηιΙηο]1Η-ρΐΓδζο65~Π}''
-N-fenil-acatamid,
N-(3-fluor~fenil)~2-{3“:[:[6-metöxi~7-{3'-/moífolin-4-íV-propexi)~klnazóiín~4~ll}-ammö]-IH-plfazol-S-ilJ-acetamid,
2-{3-[[7-(3-ΚΙ0Γ-ρΓοροχΙ)-6-ίΏβί0χί~Ιίίη^ζοΙ.ίπ-4~ίΠ-3ίηΙηο]-1Η-ρΐΓ3ζοΙ5-ΙΙ}-Ν-(3-ίΙυοΓ-feniQ-acetamid,,
2-{3-n7“(3«klŐr-propoxi)-6-met©xMdnazöim-4-iÍ]~aminöMH-pirazoh5-ij}-N~(3.5-dif!u er-feni:l)~aeetamid,
2-{3^([7-(3kklór-pfopox!)“6’~metoxi4<inaze-!Ín-4-iS>amíno-]-'IH-pírazol“5-il)-N:-(2.13-ó^lu ör4anü)-acetamM
N-(34dőr-fen!Í)~2-'(3-[[7-(3-kiór-prepoxi)-6-metoxi-kin^oiin-4ilj~amin0]-1H~pirazol-S-Hl-acetamíd,
2-(3-( {7-í 3-|etm2-hídroxi-etif)-amino|-pro:poxi]-6~metexi-kínazoHn-4-il} -amino}-1 H-pirazol-S-íll-N^ftuor-feniO-acetamid,
N-(3-fiuor-fehiÍ)~2-|3-[<?-[3-«2S)-2-^idrox}-metil)-pírfolió:m-1-ilj-propoxi'j';6-metoxi-kinazolin-4~:rl}-ammo}-1H-ptrazoh5-ilj-acetaraid,
N-(3'-fluor-fenit>2-{3~[[6~metoxH7~(37píperídí'n.-1“ilApropoxí)4dnazoön-44n-amino]-1H~pirazol~5~H}-acstamfd, h}-(3-fluor-fenl-l>2-(3-(|6>metoxl-7~(3-/pirrolidin-'1:4IAprO:p0Xi)-k5nazoHn-4--flj-amino?j-1 H-pirazol-S-d} -seetamid,
N-(3-fluoí-fen0:)-2-|'3-|'{7-(3“[(24tídroxi-etíl)-amlne3-propoxí-J-6-metoxi-kinazofo-4-íQ· -am i no]-1H -p írazo 1-5-i IJ-acetamid,
N--(3-fl.uor-fenil>2-(3-[{7-[3~[(2~hidroxi-1,'1-dimetíl-etil)-amin:oj-propoxij-6-metaxí-kin azo1ln-44l)~amm0]-1 H-plrazol~5-i0-acetamid,
N-(3-fÍuor-f©nil)-2-[3~{(7-{3-[(2-hídroxí-eíii)~(raetil)~arainoJ-propGxi}-e~metoxi-kinazo|{n“4-il}-araino]-1H-pirazGÍ-5-ii}-acetamici,
N-(3-rtuor-fend)-2~{3-{{7~{3~[[1-(hídroxí-metH)~2-'meW~propH]~amino]-propoxí}-6~met· oxi-kinazoíin^^iHaminoj-IH-pirazGl-S-iil-aGetaraíd.,.
N-(3-fbGr--fenjl)-2-[3-([6^metGXí:-7“[3~(4-raetfl-plperazin-1-ll>prGpGxl}-kinazoiin-4-iíl-ara in ο } ~ 1Ή -p í razo i-5- il] -acéláraid,
Ν-(3-ίΙόθΓ-ί«η:|Ι)-2-{3-({7-|3-({2-Ηΐ0Γθχ|-'1 -meiii-etiíj-arainoj-propoxij-e-raetcxi-kinazoI ín-441) -ara ino ] -1 H-pi razol-5 - ii j -aceta ra i'd,
N-(3-fiuof-feRil)-2-(3-|(7-[3-((4-hidrcxl-b«tii)-araino]-propoxíl-6-raatQxi-kínazolb-4-ii)~amíno]-1H-pirazöi-5-ií>acetamid,
N-(3-Oüor-fenO>2<3“<f7-i'3-{4-hidroxi-piperidín->1~il)~propcxil-3-imefcxt-kínazclin-4-IIj· -amino} -1 H-pirazct~5~i0-acetamíd;1
N-(3-fbor-fenií)-243-«7-[3~[2-(2-hidroxl-etíl)-piperidm-1-ii}-propGxQ-6'-raetoxi-kinazoiin-4“ií}^araíno|-1H~pirazcí-5-ii}-aceta:raíd.,
N-(3-fluor-fenll)-2^3~({7-[3-[4-(2-hidraxí-eth)-piperazln~1-l:ij-pmp.oxi'}-6-metoxl4ónazolin~4~íl }-aralno}-1 H-pirazol-S-íi'l-acétam-íd,
N-(3-fi:uoí-fenll)-2~{3-({7~[344^2rhidroxi-atll).-piperídín-1~!Í'|-propox}}-6-raetO5d-kinazoiin-4-0}-amino'}“1 H-pírazol-S-iQ-acetarnld,
N“(34foor-fenH)~243-((7-{3-p-hídroxi-píperiáín~l“i1)-propoxij~e-raeioxi-kínozoün-4-ii] -ara íno} -1H ~p irazöl~54i>acetamid,
N-(3~fíuor-fenil)-2-[3-|'.(7-[3-[{2-h!drö'Xí-butil)araino}-propoxi'j-6-raetoxi-kinazoiín-4~ 41} -aralnoj-l H-piraz.öt-54íj-acetamid,
N-(34luor-fenil)-2’;(3[<7-{3-[4-(hidroxl-raeí!l)-pipa'idfn-1:-ii'j-prQpoxi]-€-raetoxí-klna20~ iin-44i}-amIno]“1H-plrazoi-54l}-aoeíaraid,
Ν~(3-ΟοθΓ-?βη4)~2-{3“((7-(3-[{3“Κ1άΓθχί2;2~άίίθβΟΙ-ρΓορίΙ)-ο^'η1ηο}-ρΓοροχ1]-6-ΓηβΙοχ4
-kíhazoiín^-ílj-aminol-IH-pfrazoi-S-O'j-acetamid,
R-(3~fSuor~fenil)-2~{3-n7-{3-4[í-(hídroxi-metH)-QktopenPl]-an4noj-propoxí}-S-metoxl· -kinazo Η η -4 -ί! j-amíno-1 Η - ρ irazol-5~íl} -acetamid,.
N-(3-flueMenH)~2~F3“[{7“P“[(2R)~2(hídrcxl-metn)'-psrro1ídín-1 ~íl]-propoxi]-6~metoxí~ ~kínazoiín-4~si} -amino Ί~1 H-pirazol-S-iij-acetamid,
N-(3~fbor~fenii)-2~{3-[[7-{3-[[.(2S)-2-hídroxi-propii]-amino]-propoxi}-6^metoxi-kinazoUn-4-nj:-a.rnino}~1H~pírazöt-5--ih~acetamidí
N-(3-fÍuor~feníI)-2-<3-j]7-{3-[[{2R)-2-hídroxi-pfopiipam:iRo]-propoxij-8-metox!-kinazoiín-4-íi]-amíno]~1H-;pirazoI-5-lj-aoetamf'dt
Ν-(34ΙηθΓ·4©ηΠ)“2·'(3[(7~{3''Γ(3δ>3~Π5άΓθχΙ-ρΪΓΓθΙΜίη-1-1Ιϊ“ΡΓθροχ06-πΐδ1οχΗΚΙηδζο~ Iín-4~ii) -aminoj-1 H-pirazoi-S-tij-acetamid,
N-(3~fÍuor-fenil)-2-{3-[<7-[3-{(3.R)-3-hídroxi-pirroiidin-1-in-propoxi]-6-metöxj-kinazoIí n -4~íi) -am in o-1 Ή-p írazo í-54 i j-acéla m id,
2-[3-[{7-[3~[{2~fluor-etíi)-(2-hidroxl-etil)-amino)~propoxi]-8-metoxí-kmazoIin-44Ij-ami noJ-IH-pírazol-S-ilj-N-fS-fiuor-feníO-acetamíd,
N-(3-fiuor-fenií)~2-[3-{{7-{2-(1-:(2-hidrcxi-edi)-pipendin-4-ll]-etoxll-6~mefexí~kínazohn
-4-ii } -amino j-1 H-pkazol-.5-i Ij-acetamid,
N“(3“fbor“feniI)-2“[3“[{7-[3-((2-hÍdroxi-etil)“(propiI)-aminoj-propoxi];-6~:metoxt1-kinazo· íln~4~ü} -amino]-1 H-pífazol-5-iO-acefamid.
N-(3-fíuor-fenO)-2.-[3-[{7-[3-[(2-hklroxi-etiI)-(ízopnspy>amfno]-propoxi'j-6“metoxi-k*na2Olin-4-H}-amino]-1H-pírazoi-5“íl]-acetamid,
N-(3-fIuor-fenii)-2-[3-[<7-(3-f{2-hldroxi-etil)-(izobutil)-amte]-propoxi]-6-metoi~kínazoti:n-4-il}~amino|-^-plrazöl-5-l:íj-acetamíd,
2~[3~[(7-[3-f(2,2-dimetii:-propiiK2-hidroxí-eW)-amino]-propoxi]-6'-metoxi-kf:nazolin-4-ül-arnlno-IH-pirazol-S-llj-N-vS-fluor-feníll-acetamíd,
2-(3-( {7~[3~(allkO-'(2-hídroxi-eO)-amino]-propoxi]-6~metoxí~kínazohn-4~il} -amino}-1 Η~pirazoí~S-k}~N-(3-fioor4enH)-acetamid,
N-(3-fluör-fenk)-2-(3-((7-(3-((2~hidroxkedl}-(pmp-2-in-1-íl)'-aminö}“propoxí}-8~meioxi·
-kinazolin~4~k}-amínoj~1H-pir3Zöl-5-nj-ac8tamldí
2-(3-( (7~(3~(c4dopropH-(2~bldroxi-edl)-ammo}-pfOpoxi]-e-mak5xi-klnazokn-4-n}-am« no)-1 H-pkazokS-ill-N-CS-fluor-feníO-acetamid,
2-{3-((7-[3-((cikbpropíl-mekl)-(2-hldroxi-etk)-amincí]~propoxij~S-metoxl-kinazokn-4-iQ-aminoj-IH-pirazol-S-ílj-N-tS-fluor-fenilj-acetamid,
2-(3··[(7-(3-(αΚΙοοη1ί1~(2-ΗΙ4Γθχηο1(Ι)~δπίηο]-ρΓθροχί]-δ“Γηβ1οχίΗη8ζοΙίη-441}-δηιί~ noj-IH-pirazokS-Hl-N-CS-fiuor-feniO-acetamíd,
2”(3~({7··(3-·(οίΚίοροη1;Ι-(2-Ηϊ4Γθχί-·ο1Π)··8<ηιίηο]-ρΓοροχΠ'-6-Γη©έοχΐ~Κίη:8ζοΗη-4··4)'·ΡΓηίno}-1H-pirazol-5~H}-H~(3-fiuor-fenil)~acetamíds
2-(3-( {7-(3“{(2Γ2-όίίηβίοχμ©πΙ)-(24'!^Γθχί··οό1)-3ηιίηο]-ρ?·ορ0χί]~ο-?ηθ1οχ!“Ηηοζΰί;η~4~H}-am(noj-1 H-pirazoi-Sdlj-N-iS-fluoMeniO-acetamid,
2-[3~({7-(3-{(2!2!dífluor-edl>(2-hídroxketíl)-amino}-prapöx0-6-metoxi-kínazokn-4~il}~ -amino]-1 H-pkazoi-S-Hj-N-fS-fiuor-faniO-acetamíd,
N~(3“fluor~fenH)-2-í3~({7-r3-((2-hidroxi-edn~(3,3!3~trlfíuor-propíl)-amínoppropox5]-3··
-meioxi-ksnazokn~4-il}-amino}-1H-pirazoí-5-iO-acetamíd;
2-[3-({7-(3-((ciklobai:ÍHmefíl)-(2-hidroxl-etil)-amino}-prop^oxíj~8-metoxi-kinazoiín-4-.n(
-amino)-1 H~p irazo 1-54 t'j-N ~(3~f !uor~íe nii)~acetam id,
N«(3-fbor-feni:|)-2~[3~(<7”I3'-((2-hidroxi~ehlH2metoxí-e'tü)-a^ínO'l-propo>á)-e“fnetox}' -SdnazöHn~4~H} -amino j-1 H-pirazoí-5~íl}-acetamid;
2-(3-( (7-(3-((1 ;3-dioxoian-2~il~metín-(2-hídroxí~etíl)-amíno)~pf0poxl}-6~metoxí-kinszo hn-4-Π} -aminoRI H-pírazoi-54íj-N-(3-fiuör“femí)-acetamf<
2-{3~((7~(4~Μ0Γ~5δ(οχί)“δ“ΐηδ1οχΗόη8ζοΙΐη8-4-ΐ11-θΓηίηο]-1Η~ρΪΓ3ζοΙ-5-ΐβ~Ν-(3-ΟΰθΓ~
4eníi)-aee táraim
N-(3-fíuor-feníl)-2~[3~[{7~f4-((2R)-2“(hidroxl-metU)-pirtolldln-1-slj“butöxi]r6-metoxi-ki n azol i na-4 -I I} -a ra íno j~ 1H -p i rázol-541 ] -acetamid,
N-(3-Ooor-fenli)-2~[3~({7~[4-[(2-nidroxl-eti1)-(lzofeutil)-anilnoj“butoxí]-S-metoxl»kinazo sln~4~li}-amlnol-1H~pirazoí~5-ilj-acetamld,
2-{3-({7-n(2R)~1-(2-/terc-butoxy~etí3“pirrolldln-2-IO-fnefexi1-6-raetoxí-kinazao1in~44Q~amino}~1 H”pfrazol~6-iO-N~(3~f1u-or4enH)-acetamld,
N~(341uor-fenil)-2-|3-:[(7~[[(2R)-1:~(2-hidroxi-etll)-psrtoiidin-2“Í!j-metoxs]-6-metoxí-kim azoün-4-ií) -amínoj-1 H~ptrazoI-5-il)-acetarmd(
N-(3,5-difbor-fenil>-2-{3^[:6-metoxi-7-(3/pfrrolidb-14l/-propoxl)'-kfnazol}n-4-tlj-aminopl H-psrazoÍ~54l j -acetamid»
N-'(3>5-dittuor-fenH>2-[3”((7“{3-((2~hídrox!-etil)~am1noj-propoxij-6-metoxí-kinazolm-d-íQ^amlnol-IH-pkazel-S-lij-acetamid,
N-(3.,5-dffluor~fenH)~2“f3“({7-{3-((2-hidroxt'-1!1~dimettl-eHí)-amino3-psropoxi}-6-metoxi
-kinazöl:ln-4-ö}-amínoj-1H-pirazol-5-íij-acetamsdt.
N-<3.,6-difluof~fenjl)~2-f3~{ j6-metoxÍ-7-|'3-(4-m:etíl-pipefazin-1~íl)-pmpoxi]-ksnazolin-4 -Hj-ammo} -1 H-pirazot-S-ilj-acetamid,
Ν-(3?δ0ΐ0υοΓ-ίβη1Ι)-2-(3-((7“[3-(«ί{1-(2·45ΐ0ΓθχΙ~βΙΗ)-8Εβ:Ιηο]-ρΓοροχΠ-€-{Τ5β.Ιοχ1-Κΐη3ζοiin^-iQ-amínoj-IH-pirazoi-S-iO-aoetamld,
N-(3,5-dsfluor-fen3Í)-2:-|3-[{7-[3~{2~(24iidroxs-etii)~pipeidln~1-ii]-propoxi].-6~metoxi-ki nazolin-4-il j -ara ino]-1 H-p ífazoi-M'j-acetam id,
N~<3,5~di$yor-fenÍl)-2-[3~[ < /-[S-H^-hidroxi-etilj-pipertón-l -3l]-propoxj)-8-meíQxi-kinazölin-4-íl} -amino j-1 R-pírazöi-S-ítj-aeeiarnid,
N-(3.,5-d!l1uor-fen}!)-2-(3~[<7-|3-<4-(2-hldrox{-et(l).-ptperídÍn-1-!l)~prepoxi]:-6~meíoxl· -kinazolih-4-si j -amino j-1 K-pirazol-S-Mj-acetamid,
N-(3,5-difÍuor-fenil)-2-[3~(Í7~(3“(3~bidfoxí~piperidin~1-ll)~propoxi]-6-metöxi-klnazolin~
-d-ill-aminoj-IH-piraZOl-S-in-aCetamid,
N-(3;5-difluor-f8nil)--2-[3-[{7-[3-í(2-hidroxbbüfii)-arnlno]~propöxil-e~metoxl-kinaz3íln-4-11}-amlnoj-'l H-pirazol-S-iij-acstamití,
N~(3,5-dlfiUor-4enil)-2-[3((7-(3-{4(hid!'oxi~metil)~piperldin-1-nRpropoxl]-6-niatoxi-kmazolin-4-iS}-amino)-1H-plrazol-54l]-aceíamid.,
N-(3,'5-dífluor-fenH)~2-[3'-[{7-[3-í(3-hfdroxl'-2!.2-dimetíl-propl!)-amíno]-propoxi]-6»fn'et» οχ3Κ1ηο2θΠη-4-υ}-3θΐ1ηοΐ-1Η-ρίΓ3ζοοΑ5-41-3θοΐ3πιΙα,
N-(3(5~dífluOf-feníl)-2-(3-({7~[3~[(2R)~2-(bidroxi~metíl)-plrrolidin-1~i0-propoxij-6~metoxt-kbazolb-4-il)-a.minö)-1H-pífazol-5-i:l]-acatamlcst
N ~(35-d í luo r-f eni!)-2~ [3-f {7-[3-((2.S)-2-(h id roxi-metil)-p ir rokd b-14 Π-propoxi J~6-meioxi-kbazol in -44 I} -am boH H -pi razol-S-Bf -acetam Id,
N-(3!5-difluor~fenll)~2~{3~[(7-{3-[[(2S)-2-hldroxi-propill“aminOj~propoxl)~8-nietoxi~ ~k ínazo íb-44f J-am ipo'j-1 H -p irazol~54 í) -aceta mid,
H’(3t5-dlfluor-fenll)~2~(3-[í7’(3-[[(2R)~2-hídroxí-propin-aminoj-propaxi)’6~metoxl-kinazolin-4”ll]-amlnol-1H-pirazol-5-ií)-acetamid:
N-(3,5-dlfluor48nll)-2-í3-í{7-[3~f(3S)-3-hldroxl-plrrolidln-1~ill-propoxlj-6-metoxi4dna· zoiin-4-H (-amino]-1H -pirazobS-ill-aceiamid, :N“(3!5~dlf{uor~fenil)~2-[3-{{7-[3-[(3R)-3-hidroxí~phTolidín-1-il]-propoxí}'-8-meíax3ksna zol i n-4- 0 } -a m inof-1H -pi razo l-S-0 f-acetami d,
N-(355~difbor-fenii)~2~f3-f{7-f3“f(2-hidroxi-etíl)-(lzobutll)-anibo}-propoxi]-S-m8iöxl“kbazolain~44i>-ambo]-1'H-pirazol-5-i!]-aceíamidI.
N-(3!5-diflaör-fenll)-2-(3-i{7-(3-[(2hidroxi-etil)-(propil)-amino]~propöxi)-e-maloxl-kb azolb-44í}-amíno>1H-pirazol~54íj-acetam!d5
2-[3-[(7-j3-[aHiH2-hldroxi-etit)-amino]-propoxi]^-msíoxi-kinazolin-4-íl)-amíno]-1Hi-'S-iipH-'CS/S-díhuor-feníiJ-acetamíd, N'-{3tS~dtfl:uor~fení1)~2-(3»({7~[3-((2-hidroxí-;eílí5-'(prop-2-in-1il)-amÍnoJ-pr’QpoxíJH6“meíoxí~ktnazoh’n-44l}-am'ín<3j-1H~p!fazOi!-5“ff]-aoetamid,
N-<3,5”difiuO'r-fenii)“2-[3-[{7-|'3~((2-hídroxí-etil)“e:opmp-iI)-amíno)-propcxi]-8-metoxí-kinazaoHn-4-0) -amínoj-1 H-pirazoi-5-Π }-aceiamkf,.
N~(3,5~dihuor-fensO'’243~í{7~í3-'|(2;2“dsmenHpmpíO“(2-hidroxheW)-amüio]~pröpoxi]-6-metoxí~kinazolin-4~jí}-arr!ino}”1H-pÍrszol~5-íO“acatamid 2-(3-{(7-[3~[cik1obuíl-(2-hidroxi-etil)-amino}-propoxi}^8~metoxi-kinazoSjn-4«-il>~aminój-1 H-plrazol-S-ílj-N -(3,5-dlf 1u^-f©nií)~acetamid,
2“[3-[{7-[3-[{cíkloprop'iJ-rnetfiK2-hidroxi;“etíi)-3m'íTOl-propoxí'j-e-m:etoxí-kfnazolb-4-F}-amínoj~1 H-pírazdH5H''j'-N-(3,5~dífluor-fenll)-aceta!!nid,
N-(2.3“djfiuor-f©nH)~243-[{7-|3HK2S>2-(hid:rox.Í-meifl)-pirrolfdÍn-1 11]~propoxlj~6-metQxí-kínazoHn-4-Η) -aminoj-l H-pirazol-5-il j-acetamíd,
N-(2,.3~difluor-fenil>-2-|3-[{7-[3-|{2t.2~df.m-etil~propR)-(2r-hfdroxi'íettl)-amlnoJ-propoxíJ-6~meiaxí-kínazoHn~4-s!} -amínopf H~pirazol-5~K|~acefsmíá,
N-(2,.,3-difiuor~fenfl)-2-{3-f(7-f3'-j'(2-hídroxi-e.tsiXpropil)-ambo>pro:poxij-J6-metoxÁkínazoli:rt~4-H)-aminoj-1 H-pírazohS-ílj-acetamid.,
ΙΝ-(2,3-0ίΤΙυοΜβηΗ)-2~[3-[{743|'(2ΗΙάίΌχΐ“©Ι:ίΙ)'-(ϊζοΡυΙΠ)-©ηϊίηο}-ρΓοροχί]“6-Γηο1οχί~
-km.azoh'n~4'-iO'“ammo|-1H~pirazo:l-5-iOacetamld.
2~[3-Η7-[3~[οΜοΡυ©~(2-ΚΙόΓθχΗο1ϋ)-3Γηϊηο]~ρΓοροχί]~6~ίηοΙοχί“ΚίΠ3ΖΰΗη4Η)-8ηΐΗ nol-1HFpirazoÍ-5~ilj~N42,3-diflücx-feniO-acetam!d{.
2·<3~({7-(3-[οίΙ<Ιορβη0Ι-(2-ΜάΓθχί··όίϋ)-8ηΉηοΡρΓοροχρ6-Γη©(οχί-ΑΙηοζοΗη-441)-οο4noj-1 H-pkazol-S-Uj-N-C^S-difiuor-feníO-acetamid,
N-(2.!3-difIuor-fenli)-2-[3“[{7-[3-[(2R)-2-{hidroxi-metíl)-pirrolidb-1 -ii}-propoxi]~6-metöxi-kinazöHn“44i}-amino]~1 H-pteol-ő-HJ-acetamid,
H-(2,3-difluör-feníi}-2-(3-[{7-[3~((2-hidroxl-etii)-(prQp-2-sn-1~ll)-amlno(~propoxíl-3··
-m.eto.X:i-kinazoaÍin-4-iÍ}-amino}-1H-pirazol~5-ii}-acetamid,
2-[3~[(7“(3“|(oikíopropíl-metH)-(2-hidroxi-etíl5-amino]~prGpoxil~S-metöxi-kinazoko-4-üÓ-aminoj-IH-pirazol-S-íll-N^^-difluorrtaniij-acetamid, 2-|'3~j(7-(3-[(ciklob'utit-met!Í)-(2-h!droxitetil)~amsno}-propo-x?j-6-metoxí~kínazolfn-4-il) -amino] -1Η -ρ I razol-54 Ι]-Ν ~(2:3- d íf bor-fení l)~aceí a m id.,
N~(253-d1fíüor-feníl)~2-[3-K7-[3-K2,2-dímetoxl-et{{)-C2-hidroxi-etH)-afníno]~píopoxíH-metoxkkínazoliln-44i}-amino]-1H~pirazo1~3-li]-acetamid!: iM-(2,;3-d4Íuor4©nil)-2-(34{7~(3~(4-(2-hidroxí~ebl)-pipersdín-14i]-propoxi]~8-metoxi-ki nazoii η-4-i ί) -ami no]-1 H-pí razoi-S-ílj-acsta mid, hÍ-(2;3-dífiuof-fen4)-2~(3-({7-(3-(4-hldroxí-píperidin~14i)-propöxi]-6-matoxi-kína2OÍin-441} -amino}-1: H-pirazoI-5-slj-acetamid,
N-(2t3-dífiuör-fenii}-2-(3-[(7-(3~(4~(2-hidroxI-etil)~píperazin-1-k]-propaxii-6-matoxi~kínazoHn~44l}-aroino]~1 H-pírazobS-iíj-acetamíd, .N-(253~difbor-fen:íÍ>2:-[34(7-i3-[{2-hldroxi-eíi:l)~(2-ínetoxr-eti!)-am:ínoli3ropoxi}«6-fn:et' oxi-kinazoiínM-íij-aminol-IM-pirazoi-S-iij-acetamid,
2-(3-( ( 7-(3-( (ai! H)~(2~h idroxi-eti l)-ammo j-propoxi J-6-metoxi-k i nazo I in-441 >-ami nőj-1K-pirazoi-5-ilj-N-(2s3-d^uor-fen)l)-acetamíd(
N-(2:3-difiuor-fenii)-2-[3-({7~[3~[(1;3-díoxoían-2-ii-matií)-(2-hidroxi-edi)-amino]-propoxi]-6-metoxl-kinazolin~4-k}-ammoj-1H-pírazöal~5-Í!j-aceiamid!
N-(2!3-difiyor-fenil)-2-f3-((7-(3-(etii-(2-hidroxÍ-etii)-amino|-propoxi]~8~metoxi~kmazokn4ii}-amíno]~1H~pIrazoi-54ij-aoetamld;
N-(2,3-difluor-fenil)-2-[3-({7~(3-[(2-hidro.xi-etll)~(lzopropii}~aminoi-propoxi(~3-metoxi~ ~kínazQhn-44ij -aminoj-1 H-pirazol-Sdij-acetamid,
N-(2,3~diduor4an!l)-2-[3-({7-(3-[(2~hidröxi-1 J~dlmstk-edi)-amíno]~propoxi}-3-metoxi1 αε:
~klnazolin-4-íl}-arnlno|-1H~plrazQl-5~ll]-acetamld;
N-(2!3*-d:ifiuor-fsn:ii)-2-[3-|'(7-('|'(2R)~1-(2-h|droxi~8tii)-pirro!idin-2“ií}-metöxij-6~meíoxi'~ -kinazoün-4-Η l-aminoj-IH-pIrazol-S-ill-acetamíd,
N-(3-klór-fenll)-2“|3~((7~(3-f(2S)-2-(hidroxl-nietii)-plrro1idin-1-6}~propoxO~6-metoxi-kínazö!in~4-ii) -aminoM H-pifazol-540-aeetamid,
N-(34dőr~fenii5-2~|3-[(7<3~[(2R)-2-(hídroxi-metil>pÍ!Tolidin-1-ill-propoxi]“6-metoxi-kinazoí I in --441) -amino j~ 1 H~p irazo l-S-ii }-acetam id,
Ν”(3“Η10Γ4βηΙ])-2“|3-[(7-(3-(3444ΓθχΙ~ρίρβπάΙη-14ΐ)~ρΓοροχΟ-δ~ηιβ1οχί~ΚΙηδζοΙΙη-441} -amino]-1 IH~pírazol-S4Jj-acetamid,
N^S-ktör-fenii^-p-Ky-p-letil^-bidröxi-etil^anibol-pK^oxi'j-e-metoxi-ki'nazoiin^-il} -amino}- 1H -pirazöl-541]~aeetam id,
2~('3-|'(7-[3~(4-i^idroxi-meti^~piperidinr1:-iíj-propoxi]'8-metoxi-kinazo!in-44i}-amíno}-1 H-pirazöÍ-5-íi]-N-(3-metox!-fen1i)-aceta m id,
2-(3-((7-{3-f4-(hidroxj~metil)-piperidin“1-iíl”'propoxíj-8-metoxi-kfnazolín-44i}-amíno]~1H-pÍraz0Í~54il~N-íenil-acetarmd(
N-(4-fluor-fónil)~2-f3~K7-[3~(4-(hidroxl-medl)-pipefidin-1-ll}-propoxi}-6-metoxi-klnazo l}n=-4”il}-amino]-1H-pirazoi>54il~acetamfd,
N-(3,5-dikl.Qr-fen.fil>2-(3~[(7-l3-(4-(hÉd:roxi-meiO)-piperidin~1-il]^propoxí]~64netoxi-kinazo lin-4-ll) -a minő ]~1 H-pirazo 1-541 (-acetamid,
Ν-(3-Η0Γ-2-Γη0ΐοχΙ-ίβη4)-2~[3~[{7~(3-[4-φΜΓθχΙ~ΓηοΗ1)-ρ1ρ©Γί0ίη-1-ίΠ~ρΓορΰχί]-6-^βΑ oxí-klnazokn-4-n}~amino}-1H-p;ra2ol-54i]-acstamld,
2-[3-((7-{3-[4-(hidroxi-meS)-piperidin»-1-i1l-propoxi}^-metoxi-kinazO'1in-44l}-amin:Oj“ - 1H -p iratzoi-541]-N~[3~(írif i uor-meti i)-fenil]~acetam id,
2-p-|{7-{3~{4~(hidröxi-me4l)~piperídÍn-14l|-propoxij-6-nietoxi-kinazolln-44i}-a?nlnoj-1H-p1razol-5-in-N~(3hidrox!-feniO~acetamids
2~(3~[(7-[3~[4~(Κί0ίθΧί'·Γηβ0ί)-ρίρΒΠ0Ηΐ-1-Η|~ρΓοροχ1]·'β--ηΐδίί1οχΐ-ΚΙη3Ζ0Πη-441}-^Γηίηο]'·
-1 H-pirazoi-5-irj-H~(3~ni'tro-f8nfl)-ac8taroíds
2~(34(7-[3“|'4»(hjdrQxi“m8tíi:)”p{perídin-1~3lJ~propoxij-6-metoxi~kinazolm-4-iÍl}~ambp}-1 H-pirazoi-S-öj-N-CI K~indazGÍk$ál)-ac@tamid,
N~(4~feróro-2~flüor-fenil)~2«<3-[{ 7~ί3~[4-(ΐΊίίΐΓ0.χΐ-ηι©Η)~ρφ8Γί0ίπ-1 ~3)-pro:poxi]-3~metoxi-kinazolin-4-il) -aminoj-Ί H-p?razci-3-íll-acetarníd,
N-(3-kiór-fen}0-2T3~i'{7[3-[4”^idroxi”metií)-ptpeddin~141]Hpropoxí'j-6~matoxi4dnazoön~4~H} -aroinaj~1 H-pirazof-S-ilJ-aoeiamíd,
N-(2-fluor~fenfl)-2-[3-[(7-|3-(4-(hid.roxí-met!Í)~pfpertd.!n~1-íÍ3-propoxi'j-6:-roetoxi~kinazö í ln-4-i1) ~aroi.no j~1 H-pi razo í-S-öj-acelam-i d,
N~(3-(5-diroetoxW©nH)-2“[3~H7~[3-[4(hidroxi-metif)~pip©ftöin-1~it]-propox:i^6~metoi-kinazolb-441} -amího]~1 H-pirazol-S-ilj-acetaroíd,
2-(3-({'7~f'3-(4-(hidröxi-mefÍi5~pipendín~1-4í')~propGxi]-^-roetoxi-kinazoÍin-44i}-aroMoj-1Η-ρΐΓ8ζοΙ-'541]-Ν-(5-Γη.β1(!-ρΐπ<ϋη-2^10'~αοδί3ΐηι^
N-(2,3~difluor-feníi)~2-[3-[{7~(3-[4~(h!droxi-ro@b1)-p:iperidb-1:4l]-propoxi}-6-Fnetox!~
-kinazohn-4<j-aroino]~1 H-pirazoi-S-ij-acataróid,
N-(3-któr~24luör-fenil)-2-[3-((7-(3-[4-(hídroxi-:netil)~piper!dín-1~íl]-propoxij-6~metoxl· -kinazoÍin-4-ii>-aroinoj-1 H-pirazoi-5-Hj-acataroid,
N-(2,5-d(fbor-fenil>-2-[3-[(74;3~(4-(hidrox!“roet!l)-pf:peridm-1 -í{]-propoxíj«6-roetoxi-kfnazohn^-iíj-aromoj-IH-pirazoi-S-ilj-acetarofd,
N-(2~fíuor-5-(trífbor-metil):-feniÍj-2-[3-f{7-{3-(4“(hidröxí-roetíí)-píparldín-1~in~propoxí]· ~6-metoxi-kinazolin~4~t1j-aroinoj~1 H-pirazoi-5-ilj-acefaroid,
Ν-(3,4^ίΙοθΓ-<«η1:Ι)-2-|3-[4-(Ιιΐά?οχΙ-{ηβί1Ι)-ρΐρβπάίη-1~ί1]-ρΓθ·ροχ!]Γδ-ηϊβ(οχί'-Μη3ΖθΙ(.η-4-iI}-aroino]:-1:H-pirazol-5~ij'j-aoetaroidt
N-(2,4-d ifi uor-í erol>2-[3-{ (7-(3-(4~(h idroxi-maii l>pipend i n-1 -?l ] -p ropox i]~8-metöxi~kinazolkv4~íl}--amfno}-1H“plrazol-S-H}-acetamidí
N-(3-kiőr-4-fbor-feníl>2-(3-[{?-[3-{4-<hídroxi-meíti)-pípendín-1;-íi]-propoxíj:-6-rnetoxi-klnazojin^-iQ-aminoj-IH-pkazöHS-kj-acstamíd,
N~[2~(dkiuor-metoxlH^hrk2~(3-{(743-[4~(hidroxi-metn)-plpendin-1-Hj-propoxl}~6”metoxHklnazoHn-4~H)-amlno]'4H-psrazOi-5~k]-acetandd,
N;-(3~ciano-fenii)~2H3:~((7-f3~f4-(hidroxí-metii)-pipendsn-1-!i]-propoxí|-6-metoxi-kfnazolin-4-il} -amino']-! Hkpkazol-5-il]-acetamid,
N-(3-brőm-fenii)-2-[3[<?-[3’’(4-(hídroxí-metíl)-piperidin~1~íl]~propoxi]-8Hnetoxi~kinazO' Πη-4-il] -amino]-! H-pkazokS-Upaeeiarnkt
N-(2,3-dífiuof-fenO>-2-(3[{7-(3.(atiH2-hidroxÍ-ettl)~amind]-propoxipkfnaz!ölin-4-H)-amboj~i H-pírazol-S-lij-acetamid,
N^^-difbor-feníi^-fS-dT-íS-K^-hidroxí-etiÖ-CízopropiO-aminoHpropoxn-kinazoiin-4-11} ~ammo}~1 H-pirazol-5-in-acetamid,
N-(2t3~difborfen!Í)~2-[3H{7-(3-((2R>2--(hidroxkme<!!)-p]rrolidin~!~il]’propoxi]~kmazoI ln-4-s I} -am ino}-1Η -p í razo s-5~íl]~acata m id,
N-(2,3-difiuoT-feni:|)-2:“(3-[(7-[3-(f2-hidrox!-etií)-(propi!.)-amino)-propoxi]-:kinazo0n-4-i!'} -amim]-! H-pirazo ί-5-il j-acstam íd.:
N-(2:,3-difluor~feni}“2~[3~{{7-[3~[(2-hídroxkets}-(prap-2~ia~1 -il)~ammo'|-propoxi]-kinazolin-4-ii>-amino]-1H-pirazol~S-ií]-ac^tamid,
N-<2>3-d.íflüor-fenH)-2-|3-((7-(3-('(2“hidroxi~etii>-(izobüííl)-amln:Ohpfopoxi]-kmazoiin~4-ί1)-3ηιπιο1-1Η~ρίΓ3ΖθΙ-5-ΙΠ··3θΒί8π44! 'N-(2,3-difluor-fenil>2-[3-('(7-[3-('(2<2-d}metii-propifH2-hidroxi-atil>amin'öl-|XOpoxi'}-kinazöfe-4-if} -amino]-! H:-plrazöl~5~if]-aceiamfdx
N-(3-fbor-fenil)-2-(3-((5-{|!-(2-hídroxí-etii)-píperidfn~4-il)“Oxi|~7~(3-(4-m'etíi-piperazín
-1-ii)-propoxi]-kinazolin-4~íl]-am:íno}-1H-pirazoi-5~0]-acetamid,
N~(3~fbor-fenii)-2-(5~(|7-metoxs-5-((1-metil-píperidin-~4-i.l)^oxi]“kin:azolm~4-fij“amino)-Ι H~pirazöi-3~il]~aeetamid,
N-(2,3-d^bor-fenil)-2-(3-((5(7-dimetoxl4dn azo!in-4-j|)-amíno]-1'H~pirazoF5~í'l]-aceteraíd,
2“{3~([5,7~ΡΙδζ(2-ηιθΙοχί~βΙοχ1)-ΚίηοζοΙ1π~4-ΙΠ-3ηιίηο1~1Η~ρΐΓ8ζοΙ-5~ϋ}-Ν-(213“0ΐίΙυοΓ“
-fenii)-acetamid, :N(2s3-dífbor-fení:i):-2-(3~([5-izopro;poxl-7-(2-:roetGxi-etoxi)-k}nazG!in--4-'íl];-amino>'1H-pirazol~5~il) -acetaraid,
N-(3-f1uor-fenli)~2-{3-((5-ízopropoxi-7-(2-rnetoxi-etoxí)-kinázolín-4-fí]:-aminoj-1H-pira:~ zol-ó-IQ-acetamid,
N-(34luör-fensi)-2-[3-({5~[(1-.(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-íi]-oxf|-7-raetoxi-kinazolin-4-il )-amihg|-1 H-pirazot-S-íl (acéláraid,
2-(3-(5,7-dímetox!-kinazlin-4-il)-ammol~1 H-pirazoÍ~S-il(.N-(3-fiuör-fenll)-acetamid, 2-(3-((5,7-bi:sz(2>metoxi-etoxi)-kínazolin-4-in-amino}-1H-pírazoi-5-il}-N-(3-fluór~feN-(3-fluor-fenii)-3-«7-[3-((2-hidroxl~etil)-{izobufii)-a.mlno]-propoxi.|-6-metoxi-kin^o lin-4-ll) ~aroin©]~1 H^pírazol-S-karboxamid,
N-(2,3-díftuor-feníl)-3~((7-(3-((2~h«droxi-etil)-(rzobutil)-aminoj-propoxil-8-métoxí-kinazoiín'-44i}-araino]“1 H-pirazol-5-karbexamid.
26, Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyü letek gyógyszerként való felhasználása.
27. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása Aurora kináz gátlására használható gyógyszerkészítmények. gyártásához.
23, A 27. igénypont szerinti felhasználás, ahol az Aurora kináz Aurora-A kinéz.
29. A 27. igénypont szerinti felhasználás, ahol az. Aurora kináz Aurora-B kináz.
30. Gyógyászati készítmény, amely az 1-25. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy győgyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, győgyászatilag alkalmazható- hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt
31. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek etőéllítésára, azzal jfe//emezve, hogy (a) X helyén -ΝΜ- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben R', R2, R3 és R4 az 1. Igénypont szerinti, R08 pedig NRSSR*7 csoportot és ebben R83 és Rsz azonos vagy eltérő 1.-4 szénatomos· alkllcsoportot jelent - egy (Vili) általános képletü vegyülettel - a képletben R8’ az 1. igénypont szerinti R csoportot vagy annak prekurzcráí jelenti - reagáltatok, majd kívánt vagy szükséges esetben egy prekurzor R& csoportot R8 csoporttá alakítunk és/vagy az R8 csoport szuPszíiíeenseií módosítjuk; vagy (b) X helyé n az 1. Igénypontban meghatározott csoportot tartalmazó vegyületek. előállítására egy (X) általános képletü vegyületet - a képletben R’, R2, R8 és R4 az 1. igénypontban meghatározott R5, R2, R3 és R4 csoportot vagy azok prekurzorát jelenti, R*8 pedig kilépő csoportot jelent - egy (XI) általános képletü vegyülettel - a képletben R8 jelentése az 1. igénypont szerinti - reagáltatok, majd kívánt vagy szükséges esetben egy R', R2R8 vagy R4 csoportot R1, Rü RJ vagy Ro csoporttá vagy más ilyen csoporttá alakítunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01403357 | 2001-12-24 | ||
| PCT/GB2002/005845 WO2003055491A1 (en) | 2001-12-24 | 2002-12-20 | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402454A2 HUP0402454A2 (hu) | 2005-03-29 |
| HUP0402454A3 HUP0402454A3 (en) | 2009-08-28 |
| HU229477B1 true HU229477B1 (en) | 2014-01-28 |
Family
ID=8183051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402454A HU229477B1 (en) | 2001-12-24 | 2002-12-20 | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7402585B2 (hu) |
| EP (1) | EP1463506B1 (hu) |
| JP (1) | JP4498741B2 (hu) |
| KR (1) | KR101029281B1 (hu) |
| CN (1) | CN100491372C (hu) |
| AR (1) | AR038052A1 (hu) |
| AT (1) | ATE446093T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002353196B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0215312B8 (hu) |
| CA (1) | CA2471577C (hu) |
| CY (1) | CY1109681T1 (hu) |
| DE (1) | DE60234125D1 (hu) |
| DK (1) | DK1463506T3 (hu) |
| ES (1) | ES2333702T3 (hu) |
| HK (1) | HK1076598A1 (hu) |
| HU (1) | HU229477B1 (hu) |
| IL (1) | IL162541A0 (hu) |
| IS (1) | IS2758B (hu) |
| MX (1) | MXPA04006260A (hu) |
| MY (1) | MY141739A (hu) |
| NO (1) | NO328159B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ533440A (hu) |
| PL (1) | PL211694B1 (hu) |
| PT (1) | PT1463506E (hu) |
| RU (1) | RU2323215C2 (hu) |
| SA (1) | SA03230531B1 (hu) |
| SI (1) | SI1463506T1 (hu) |
| TW (1) | TWI335818B (hu) |
| UA (1) | UA82058C2 (hu) |
| UY (1) | UY27604A1 (hu) |
| WO (1) | WO2003055491A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200404923B (hu) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1330444B1 (en) | 2000-11-01 | 2011-03-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them |
| AU2002353196B2 (en) * | 2001-12-24 | 2008-01-17 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
| EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| PT1847539E (pt) | 2002-12-24 | 2009-10-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| CL2004000797A1 (es) | 2003-04-16 | 2005-05-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| TW200505452A (en) * | 2003-06-17 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20060178318A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-08-10 | Shubha Anand | Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells |
| KR101028952B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2011-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 |
| ATE532782T1 (de) | 2003-09-26 | 2011-11-15 | Exelixis Inc | C-met-modulatoren und anwendungsverfahren |
| US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| ES2344007T3 (es) * | 2003-10-14 | 2010-08-16 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Inhibidores proteina quinasa. |
| EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| EP1763524A1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-21 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
| CN1972688B (zh) | 2004-05-06 | 2012-06-27 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物 |
| CA2573999A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-04-06 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
| WO2006023931A2 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| AR050948A1 (es) * | 2004-09-24 | 2006-12-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer. |
| US8153643B2 (en) | 2004-10-12 | 2012-04-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| KR20070086188A (ko) | 2004-11-17 | 2007-08-27 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 키나제 억제제 |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1876178B1 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine |
| GB0510963D0 (en) * | 2005-05-28 | 2005-07-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1915377A1 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-30 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
| EP1928456B1 (en) * | 2005-09-30 | 2015-04-22 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| BRPI0706684A2 (pt) | 2006-01-23 | 2011-04-05 | Amgen Inc | composto, medicamento, uso do medicamento, e, processo para preparar um composto |
| US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| EP1994024A2 (en) * | 2006-03-02 | 2008-11-26 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives |
| JP2009530330A (ja) * | 2006-03-20 | 2009-08-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フタラジノンピラゾール誘導体、その製造および医薬品としての使用 |
| CN101405001A (zh) | 2006-03-20 | 2009-04-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法 |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| CA2652634A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Amphora Discovery Corporation | Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof |
| GB0619342D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
| WO2008041767A1 (fr) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Marqueur de gène ou de protéine utilisé pour la prévision ou le diagnostic de l'efficacité pharmacologique d'un inhibiteur d'aurora a |
| JP2010505961A (ja) * | 2006-10-09 | 2010-02-25 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| MX2009003793A (es) | 2006-10-09 | 2009-12-14 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cinasa. |
| US7776857B2 (en) | 2007-04-05 | 2010-08-17 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| WO2008154026A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
| JP2010532381A (ja) | 2007-06-29 | 2010-10-07 | サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用な複素環式化合物 |
| US20110136766A1 (en) | 2008-03-04 | 2011-06-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| US8404694B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-26 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| WO2010019473A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
| EA019959B1 (ru) | 2009-01-16 | 2014-07-30 | Экселиксис, Инк. | Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака |
| JP5642714B2 (ja) * | 2009-02-11 | 2014-12-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 新規なアミノアザヘテロ環式カルボキサミド |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2465842A1 (de) * | 2010-12-17 | 2012-06-20 | Sika Technology AG | Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen |
| WO2012122011A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CN104302640A (zh) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | 埃克希金医药品有限公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
| CN104024246B (zh) * | 2012-03-27 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| TWI592417B (zh) | 2012-09-13 | 2017-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥 |
| EP2958911B1 (en) | 2013-02-21 | 2017-10-18 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Quinazolines as kinase inhibitors |
| CN104098551B (zh) * | 2013-04-03 | 2019-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| WO2015036792A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| AU2014353006B2 (en) | 2013-11-20 | 2019-04-04 | Signalchem Life Sciences Corp. | Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| LT3122358T (lt) | 2014-03-26 | 2021-04-12 | Astex Therapeutics Ltd. | Egfr ir cmet inhibitorių deriniai, skirti vėžio gydymui |
| DK3122359T3 (da) | 2014-03-26 | 2021-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | Kombinationer af en fgfr-inhibitor og en igf1r-hæmmer |
| AR103264A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| BR112018005637B1 (pt) | 2015-09-23 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos |
| WO2017050865A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
| CN112939948B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-17 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (hu) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| PT1119567E (pt) * | 1998-10-08 | 2005-08-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| EP1218354B1 (en) | 1999-09-21 | 2009-11-18 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| GB9922171D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0006864D0 (en) * | 2000-03-21 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| MXPA02011974A (es) * | 2000-06-28 | 2004-09-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores. |
| US6610677B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| GB0124299D0 (en) * | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Crystal structure of enzyme and uses thereof |
| AU2002353196B2 (en) * | 2001-12-24 | 2008-01-17 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
| US7105425B1 (en) * | 2002-05-16 | 2006-09-12 | Advanced Micro Devices, Inc. | Single electron devices formed by laser thermal annealing |
| PT1847539E (pt) * | 2002-12-24 | 2009-10-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| CL2004000797A1 (es) * | 2003-04-16 | 2005-05-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| JP2008515961A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体 |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1888572A1 (en) * | 2005-05-28 | 2008-02-20 | AstraZeneca AB | Quinazolines and their use as aurora kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
| GB0609617D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| WO2009074827A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Astrazeneca Ab | Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188 |
-
2002
- 2002-12-20 AU AU2002353196A patent/AU2002353196B2/en not_active Expired
- 2002-12-20 JP JP2003556068A patent/JP4498741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 HU HU0402454A patent/HU229477B1/hu unknown
- 2002-12-20 DE DE60234125T patent/DE60234125D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 RU RU2004122926/04A patent/RU2323215C2/ru active
- 2002-12-20 ES ES02788214T patent/ES2333702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 WO PCT/GB2002/005845 patent/WO2003055491A1/en active Application Filing
- 2002-12-20 BR BRPI0215312A patent/BRPI0215312B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 PT PT02788214T patent/PT1463506E/pt unknown
- 2002-12-20 KR KR1020047010003A patent/KR101029281B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-20 IL IL16254102A patent/IL162541A0/xx unknown
- 2002-12-20 MX MXPA04006260A patent/MXPA04006260A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 AT AT02788214T patent/ATE446093T1/de active
- 2002-12-20 CA CA2471577A patent/CA2471577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 DK DK02788214T patent/DK1463506T3/da active
- 2002-12-20 US US10/499,684 patent/US7402585B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 UA UA20040706026A patent/UA82058C2/uk unknown
- 2002-12-20 NZ NZ533440A patent/NZ533440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 EP EP02788214A patent/EP1463506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 CN CNB028283058A patent/CN100491372C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 SI SI200230864T patent/SI1463506T1/sl unknown
- 2002-12-20 PL PL371253A patent/PL211694B1/pl unknown
- 2002-12-23 AR ARP020105081A patent/AR038052A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-23 MY MYPI20024859A patent/MY141739A/en unknown
- 2002-12-24 UY UY27604A patent/UY27604A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-24 TW TW091137139A patent/TWI335818B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-28 SA SA03230531A patent/SA03230531B1/ar unknown
-
2004
- 2004-06-21 IS IS7328A patent/IS2758B/is unknown
- 2004-06-22 ZA ZA2004/04923A patent/ZA200404923B/en unknown
- 2004-07-23 NO NO20043158A patent/NO328159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-28 HK HK05108559.1A patent/HK1076598A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-28 US US12/128,479 patent/US20090215770A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-17 CY CY20091101316T patent/CY1109681T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229477B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases | |
| US7160891B2 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of T cell mediated diseases | |
| EP1154774B1 (en) | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| AU2003202094B2 (en) | Quinazoline compounds | |
| RU2267489C2 (ru) | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| AU2008274670B2 (en) | Pyridazinone derivates | |
| US7049438B2 (en) | Quinazoline derivatives for treatment of tumours | |
| CN1809557B (zh) | 化合物 | |
| ES2312557T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| US20090036474A1 (en) | Quinazoline derivatives for use against cancer | |
| DE60036812T2 (de) | Chinazolin derivate | |
| MXPA02003533A (es) | Derivados de pirimidina. | |
| US20030212055A1 (en) | Cinnoline compounds | |
| EP1296973B1 (en) | Guanidine derivatives of quinazoline for use in the treatment of autoimmune diseases | |
| EP1453492B1 (en) | Use of quinazolines to treat t-cell mediated diseases | |
| US7223756B2 (en) | Quinazoline compounds with therapeutic use |