SA03230531B1 - مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز - Google Patents
مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز Download PDFInfo
- Publication number
- SA03230531B1 SA03230531B1 SA03230531A SA03230531A SA03230531B1 SA 03230531 B1 SA03230531 B1 SA 03230531B1 SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A SA 03230531 B1 SA03230531 B1 SA 03230531B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- pyrazol
- acetamide
- propoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 130
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 497
- -1 ester salt Chemical class 0.000 claims description 406
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 404
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 338
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 312
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 213
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 151
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 69
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 65
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 65
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- YXORDBZLZWAHBB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YXORDBZLZWAHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCCC1 RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 claims 14
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 3
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 claims 2
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 claims 2
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 claims 2
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 claims 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTVAEFIXJLOWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-n-[1,3-dihydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical group CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)C(CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 claims 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 claims 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- AQLLDCFUQXGLHM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 AQLLDCFUQXGLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 495
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- 239000000047 product Substances 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 34
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 14
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003570 air Substances 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)CNCCO VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC=C JRMGZDWJZHJQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-ynylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC#C VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 3
- WODDGUVMRMUYGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-ylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1OCCO1 WODDGUVMRMUYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLKBVYLVIVCKBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethylamino)ethanol Chemical compound COC(OC)CNCCO QLKBVYLVIVCKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)CNCCO MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUESFNGNRAVVLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCF VUESFNGNRAVVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCC1 KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CCC1 SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethylamino)ethanol Chemical compound COCCNCCO FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCC1 DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJLCGJOOZFXNGA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl]piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound CC(C)(C)OCCN1CCC(CCO)CC1 ZJLCGJOOZFXNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDPTAKECZCSKE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 CQDPTAKECZCSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDNJWXXFMJOKCH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QDNJWXXFMJOKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHYQRRASXPOCM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CIHYQRRASXPOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAUQNMIJACTIOP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F AAUQNMIJACTIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NINRFMJCCFGDIQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-4-methoxy-5-phenylmethoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 NINRFMJCCFGDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMGQXJCCSAKYNK-CYBMUJFWSA-N n'-[2-cyano-4-methoxy-5-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OC[C@@H]1NCCC1 HMGQXJCCSAKYNK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ZMHIXAYSGGVQME-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(4-chlorobutoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCCCCCl ZMHIXAYSGGVQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQEHOZNHYSVYQE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2,2-dimethoxyethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC(OC)OC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F KQEHOZNHYSVYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLXZXWZJNLPASP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propan-2-yl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZLXZXWZJNLPASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQQZIJDSGYXEEJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(CCO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F LQQZIJDSGYXEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGXUJVJQAAUOTC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CCO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F KGXUJVJQAAUOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSWCQIMSWHYZEB-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BSWCQIMSWHYZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZIXBGVQRPLYJY-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 CZIXBGVQRPLYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYMNSOAXZVCANW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 QYMNSOAXZVCANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFBNFSUAUGMCQD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 ZFBNFSUAUGMCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSAUSYLGKMZHPT-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-(2-hydroxyethylamino)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNCCO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 KSAUSYLGKMZHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHRSKMVYVTYBZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCCC3)CCO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PEHRSKMVYVTYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPMBVMAKUICTDK-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CCO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CPMBVMAKUICTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDSCQXMUTTVKER-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)CC1=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCC(CO)CC4)C=C3N=CN=2)=NN1 GDSCQXMUTTVKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCC1 PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILHRIIOSHSPLL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NCC1CC1 SILHRIIOSHSPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical class CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethanol Chemical compound COC(C)O GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- WCAZRCLMPHLLOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCNC(=O)C(F)F WCAZRCLMPHLLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1F YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRBDIUVNRUBAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC(F)F PJRBDIUVNRUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNDTAIPYOTMLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)OCCBr FMNDTAIPYOTMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCC(F)(F)F YVTLIWXUEFNIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1h-pyrazol-2-ium-5-yl)acetate Chemical compound NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CC1 GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CC1 HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNAIUUCOVWLLL-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC(F)F CGNAIUUCOVWLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPSSXRFJFHUBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LTPSSXRFJFHUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHRFGJMVCWDBB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCOC)=CC(OCCOC)=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SKHRFGJMVCWDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQLFPGYUIPDHN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HLQLFPGYUIPDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGDVEOCWQRDMO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC(CC(O)=O)=NN1 RFGDVEOCWQRDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTMXKKLIUHADR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[2-fluoroethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CCF)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 NZTMXKKLIUHADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFUPYWFKKFSTR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(1h-indazol-5-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(NC3=NNC(CC(=O)NC=4C=C5C=NNC5=CC=4)=C3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCC(CO)CC1 REFUPYWFKKFSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXJTLKNCJRPQT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PJXJTLKNCJRPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCHPFVJFLUUOI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=C(C)C=N1 RWCHPFVJFLUUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWGVKOPIRJRKV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 GPWGVKOPIRJRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQKCEPTLPRDTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F PFQKCEPTLPRDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVNERSSEGIYDE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3,5-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 INVNERSSEGIYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTRTOUGYGIZHY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PUTRTOUGYGIZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKSIUASAJVMEO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZNKSIUASAJVMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARFDUNCRNCQCM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 KARFDUNCRNCQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHHMYNNRAVKQB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 HOHHMYNNRAVKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004896 2-methylbutylamino group Chemical group CC(CN*)CC 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCN1N1CCOCC1 VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WBSMIPLNPSCJFS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N WBSMIPLNPSCJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYLMVLLSYZLN-UHFFFAOYSA-N 5beta-Ranol Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)CCO)C)C1(C)C(O)C2 PBXYLMVLLSYZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQOPLHSWRJKMA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoroquinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=CC(F)=CC=C21 YAQOPLHSWRJKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241000099326 Allocapnia aurora Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219283 Amycolatopsis orientalis cyp165C4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 101100233179 Aspergillus ficuum inu2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKYIJHZDMPBNE-UHFFFAOYSA-N C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCOC)=CC2=NCN(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C=1NC=1C=C(CC(N)=O)NN=1 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCOC)=CC2=NCN(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C=1NC=1C=C(CC(N)=O)NN=1 WRKYIJHZDMPBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 241000651994 Curio Species 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005054 Deoxyribonuclease BamHI Proteins 0.000 description 1
- 241001366015 Desis Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397104 Dima Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020490 Drosophila S Proteins 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- 108010093502 E2F Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001388 E2F Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000790101 Myriopus Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008648 NR7C Proteins 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- 241001003127 Tarma Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical class ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N ethenimine Chemical group C=C=N ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- UESGKGIUJSFSJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclobutanecarbonylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C1CCC1 UESGKGIUJSFSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylmethylamino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NCC1CC1 VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)F CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDLETZRPXRSCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-1h-pyrazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC=1C=C(N)NN=1 PIDLETZRPXRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXDXXUASTYAEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetate Chemical compound N1N=C(CC(=O)OC)C=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(OC)C=C12 QPXDXXUASTYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(C)=O.OC(=O)C(F)(F)F BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1O AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWGBWUAURGKSC-UHFFFAOYSA-N n'-[2-cyano-4-methoxy-5-[2-[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl]piperidin-4-yl]ethoxy]phenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCCC1CCN(CCOC(C)(C)C)CC1 RMWGBWUAURGKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKLCBOXHNFGJF-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(3-chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCCCCl OJKLCBOXHNFGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NN1 CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUQROKXAKKAIU-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SUUQROKXAKKAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTOHQBQSMBFHY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HCTOHQBQSMBFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDANPDKVLRQHRU-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNC(C)(C)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SDANPDKVLRQHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALSMXLQRKFVPO-SFHVURJKSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F KALSMXLQRKFVPO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MPVJFAXEXAQCDL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC#C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F MPVJFAXEXAQCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)C(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARQPPPCSTGSCQR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ARQPPPCSTGSCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOZAGBCKIMCHID-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YOZAGBCKIMCHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTSCWGDALDZSK-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1F ADTSCWGDALDZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNSQYQPMOJWCF-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 NCNSQYQPMOJWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRILXBMOMSCJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LNRILXBMOMSCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLBJWKWDPWLGM-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 QCLBJWKWDPWLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMOVQSHDDRGEX-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-(2-hydroxyethylamino)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNCCO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KDMOVQSHDDRGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WRJDGSVSNRGUPN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNCC(C)(C)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 WRJDGSVSNRGUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPLWHLTFYDQKW-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C(CCCC3)CCO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 IMPLWHLTFYDQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSGDKSIZTYLOB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 LSSGDKSIZTYLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZYPQCWQANVRJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 NVZYPQCWQANVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPVBFZIYQCVIDN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(CCO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HPVBFZIYQCVIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKNKILRQCNHTL-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 AIKNKILRQCNHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXVFHODRVWDRU-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC(=O)CC=2NN=C(NC=3C4=CC(OC)=C(OCCCN5CCC(CO)CC5)C=C4N=CN=3)C=2)=C1 JHXVFHODRVWDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWNYSSHGYZRCQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 IBWNYSSHGYZRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXWNAJXFVSVJR-NRFANRHFSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 XLXWNAJXFVSVJR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- VREGMYPKRWOJHT-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 VREGMYPKRWOJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUOZYMVXUFKRS-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[2-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCC3CCN(CCO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LCUOZYMVXUFKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYOZDZCDXQDRZ-NRFANRHFSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SQYOZDZCDXQDRZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QIYZXUNHAHHNEW-HXUWFJFHSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C[C@H](O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QIYZXUNHAHHNEW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QIYZXUNHAHHNEW-FQEVSTJZSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3C[C@@H](O)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QIYZXUNHAHHNEW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NZYTWCBOGJTMNG-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(3,3,3-trifluoropropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CCC(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 NZYTWCBOGJTMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXULQAGBNATOH-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JCXULQAGBNATOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKCXKIDIXJJRC-JOCHJYFZSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 FOKCXKIDIXJJRC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VHPKYECDJPAIQB-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]butoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 VHPKYECDJPAIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZGECHUHXACRH-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1F QYZGECHUHXACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQVQUORGWXYGNR-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 GQVQUORGWXYGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXBPOJGLVAGMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC(F)F NVXBPOJGLVAGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPFXGAKLJAEHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F OIPFXGAKLJAEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 229940018782 wilate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بمشتقات لل quinazoline من الصيغة (I) :لاستخدامها في تحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم Aurora kinase . كما يقدم الاختراع مشتقات جديدة لل quinazoline ، وعمليات لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها ، واستخدامها في العلاج .
Description
_ Y — مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات أورورا كيناز
SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF AURORA
KINASES
الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات dima لل quinazoline تستخدم في علاج أمراض معينة وخصوصا الأمراض المتعلقة بالتكاثر الخلوي Jia proliferative السرطان cancer « ويتعلق أيضا بتحضير أدوية تستخدم في علاج التكاثر الخلوي «proliferative كما يتعلق بمشتقات © جديدة لل quinazoline وبعمليات لتحضيرها ٠ وذلك بالإضافة إلى التركيبات الصيدلانية التي تحتوى عليها كمكونات فعالة . يتميز السرطان (وأمراض فرط التكاثر الخلوي proliferative الأخرى) بالتكاثر الخلوي proliferative غير المسيطر عليه . ويبدو أن هذا الفقد للتنظيم الطبيعي لتكاثر الخلية يحدث نتيجة لتلف جيني في المسارات الخلوية التي تتحكم في النمو خلال دورة حياة الخلية . ٠ وفي الخلايا طبيعية النواة ؛ يعتقد أن هناك تدرج مرتب لفسفرة البروتين protein phosphorylation وهو الذي يتحكم في دورة الخلية . وقد تم الآن تمييز عائلات عديدة من إنزيمات Kinases البروتينية التي تلعب أدواراً حاسمة في هذا التدرج . ويزداد نشاط العديد من إنزيمات Kinases في الأورام البشرية إذا ما قورنت بالحالة العادية . ويمكن أن ينتج ذلك عن مستويات الإفراز الزائدة للبروتين (نتيجة لتكبير المورث على سبيل المثال) ؛ أو بواسطة + تغييرات في إفراز المنشطات المشتركة أو البروتينات التثبيطية ١ Y.AO
وأول منظمات لدورة الخلية تم تمييزها ؛ وأكثرها خضوعاً للدراسة ؛ هي إنزيمات Kinases المعتمدة على cyclin (أو إنزيمات (CDK . ويعتبر نشاط إنزيمات CDK المحددة في أوقات محددة أمر حيوي لكل من بدء النمو وتنسيق هذا النمو خلال دورة حياة الخلية . وعلى سبيل المشال ؛ يبدو أن بروتين 00164 يتحكم في الدخول إلى دورة الخلية (الإنتقال (GO-G1-S © | بفسفرة lil) phosphorylating من مورث ورم خلايا الشبكية البدائية PRb . ويؤدي ذلك إلى استثارة إطلاق معامل النسخ E2F من PRD ؛ والذي يعمل عندئذ على زيادة نسخ المورثات اللازمة للدخول في شكل 5 . وتتم زيادة النشاط الحفزي ل CDK4 بربطة ببروتين شريك وهو D cyclin . وقد تم التوصل إلى واحدة من أوائل الدلائل على وجود صله مباشرة بين السرطان ودورة الخلية بملاحظة أن مورث cyclin 51 قد تم تكبيره ؛ وأن مستويات بروتين cyclin)» © قد ارتفعت (وبالتالي gli نشاط CDK4 .قد ازداد) في العديد من الأورام البشرية؛ ويمكن الإطلاع على ذلك في Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677, Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 ودراسات أخرى مثل ¢ (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234, Gemma et al., 1996, International Jurnal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) Vo | حيث أظهرت تلك الدراسات أن المنظمات السالبة لوظيفة CDK تقل أو تتلاشى في الأورام البشرية وتؤدي مرة أخرى إلى تنشيط عام ملائم لإنزيمات Kinases تلك . وحديثا ٠ Jaa تم تمييز إنزيمات kinases البروتين المتميزة إنشائيا عن عائلة CDK ؛ وهي تلعب أدواراً حاسمة في تنظيم دورة حياة الخلية ؛ كما يبدو أنها هامة بالنسبة لعملية تكون الأورام . Y + AO
— ¢ —
وتشمل تلك الإنزيمات الأشباه البشرية التي تم تمييزها حديثاً من بروتينات Tp مشل
.Drosophila aurora and S.cerevisiae وتقوم الأشباه البشرية الثلاثة لتلك المورثات ؛ Aurora-A, Aurora-B and Aurora بالترتيب) بترميز إنزيمات kinases بروتين serine-
: المنظمة بواسطة دورة الخلية (ويمكن أن نجد تلخيصا لذلك في threonine
Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology 11 (2): 49-541. ° وتبدى هذه المركبات قمة لافراز ونشاط kinases خلال G2 والانقسام الفتيبي . وقد ربطت العديد من الملاحظات بين بروتينات Aurora البشرية والسرطان . ويعتبر هذا الدليل قويا بالنسبة
ل Aurora-A بصفة خاصة . ويقوم مورث Aurora-A برسم الخريطة الوراثية لل chromosome 20013 وهو منطقة يتم عادة تكبيرها في الأورام البشرية بما في ذلك أورام
٠ الصدر والقولون breast and colon tumours . ويمكن أن يكون Aurora-A هو المورث المستهدف الرئيسي في هذا التكبير حيث أن الحمض النووي DNA ل oy Aurora-A تكبيره
ويتم عمل تعديل BY زائد ل Mma في أكثر من Ou / من سرطانات القولون والمستقيم البشرية الابتدائية primary human colorectal cancers وفي هذا الأورام تظهر مستويات بروتين Ale Aurora-A جدا بالمقارنة بالأنسجة العادية المجاورة لها. وبالإضافة إلى ذلك ؛ فإن نقل vo _العدوى إلى الخلايا الليفية الأولية في القوارض باستخدام Aurora-A يؤدي إلى التحول ؛ وتتداخل
مع القدرة على النمو في الأجار الرخو وتكون أوراما في الفئران العارية ٠
Bischoff et al., 1998, The EMBO.
Journal. 17)11(: 3052-3065. وقد أظهرت أعمال أخرى )89-93 1 :)20(2 (Zhou et al, 1998, Nature Genetics. أن التعديل الصناعي الزائد Aurora-A يؤدي إلى زيادة في عدد الأجسام المركزية وزيادة في الخلايا غير
٠١د
_ م _ متساوية الصبغيات ؛ وهو yal معروف عند تطور السرطان . وقد أظهر عمل آخر وجود زيادة في تعديل : Aurora-B (Adams ef al., 2001, Chromsoma. 11 0(2):65-74) and Aurora-C (Kimura ef al., Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40). ,1999 في الخلايا الورميّة عند مقارنتها بالخلايا العادية . ومن المهم أنه قد تم توضيح أن إلغاء إفراز ووظيفة Aurora-A عن طريق معالجة قليل النيوكليوتيدات المضاد للإحساس والموجود في سلالات الخلايا الورمية al (براءة الاختراع الدولية 771707/لا 4 و (19/TYVAA يؤدي إلى توقف دورة الخلية ويحدث تأثيراً مضاداً للتكاثر الخلوي في السلالات الخلوية الورمية تلك . وبالإضافة إلى ذلك ؛ فإن المثبطات ذات الجزئ ٠ الصغير Aurora-A او Aurora-B قد اتضح أن لها تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في خلايا الأورام البشرية ٠ (Keen et al., 2001, Poster # 2455, American Association of Cancer research annual meeting). ويوضح ذلك أن تثبيط وظيفة Aurora-A (ويحتمل أيضا Aurora-B ) سوف يكون له تأثير vo مضاد للتكاثر الخلوي وقد يكون مفيدا في علاج الأورام البشرية وأمراض SLC الخلوي proliferative الأخرى. وعلاوة على ذلك ؛ فإن تثبيط إنزيمات Aurora kinase كطريقة علاجية لتلك الأمراض قد تكون له مميزات كبيرة على أستهداف مسارات إرسال الإشارات بعد دورة الخلية (أي تلك التي تم تنشيطها بواسطة إنزيمات tyrosine kinases لمستقبل عامل النمو مثل مستقبل عامل النمو على ظاهر الجلد (EGFR) أو المستقبلات الأخرى) ٠ Y «AO
- ١
وحيث أن دورة الخلية تحدث بعد كل تلك الأحداث الإشارية المتتنوعة ؛ يمكننا أن نتوقع أن
العلاجات dea gall إلى دورة الخلية Jie مثبطات انزيمات Aurora kinase سوف تكون فعالة في
كل الخلايا الورمية بينما يمكن أن نتوقع أن الحلول التي تتجه إلى جزئيات تأشير Jt)
(EGER ستكون نشطه فقط في المجموعة الفرعية المتمثلة في الخلايا الورمية التي تفرز تلك
© المستقبلات . ويعتقد أيضا أن "الحديث المتبادل" المؤثر يحدث بين تلك المسارات الإشارية ؛ أي
أن تثبيط أحد المكونات يمكن أن يتم استعواضه بواسطة مكون آخر .
وقد تم إقتراح عدد من مشتقات quinazoline لاستخدامها في تثبيط انزيمات kinases المختلفة .
وعلى سبيل المثال تصف كل من براءات الاختراع الدولية أرقام 46/097464 و 12/161148 و
19/6177 استخدام بعض مركبات quinazoline باعتبارها مثبطات لمستقيل tyrosine kinase ye يمكن أن تكون مفيدة في علاج أمراض التكاثر الخلوي proliferative ؛ وتشرح براءة
الاختراع الدولية رقم ١0/719866 بعض مشتقات quinazoline كمثبطات لتأثير VEGF .
وقد تم أيضا ألكشف عن أن مشتقات quinazoline تستخدم في تشبيط Aurora-A kinase .
وتكشف براءة الاختراع gall رقم ١7/008449 عن مشتق لل quinazoline يحمل حلقة
خماسية غير متجانسة ؛ ويمكن على وجه الخصوص ؛ أن يكون عبارة عن thiazole مستبدل أو thiophene ٠ مستبدل ٠ ومع ذلك ؛ فبالرغم من مركبات براءة الاختراع الدولية ٠ 7 ٠01469 تظل
هناك حاجة إلى مركبات أخرى ذات خواص تثبيطية ل Aurora kinase .
وقد نجح مقدموا هذا الطلب في اكتشاف سلسلة جديدة من المركبات التي تثبط تأثيرات إنزيمات
Aurora kinase وخصوصا Aurora-A kinase والتي يمكن - لهذا السبب - استخدامها في علاج
أمراض التكاثر الخلوي Jia proliferative السرطان ؛ وخصوصا في تلك الأمراض مثل سرطان
القولون والمستقيم ¢ وسرطان الثدي ‘ والتي من المعروف أن إنزيمات Aurora kinase تكون وصف عام للاختر gl lh لإحدى صور ١ لاختراع + يثم تقديم استخدام مركب الصيغة )1( :
8 1 X R2 ~N 2 R N R? . أو أحد أملاحه أو esters » أو amide )45 ¢ حيث : X مي 0 أر 5 أر (5)0 أر NR® 4 S(O), حيث R® هي hydrogen أر من alkyl ¢ R® هي مجموعة als الصيغة )2( أو (b) : Ny R™ N—N N—N لا > 61 د > R Re; * Reo Reo (a) (b) ١ حيث تدل العلامة * على نقطة الاتصال بالمجموعة X في الصيغة )1( : Y «AO
A — _ لي ؛ و R? ؛ و 83 5¢ R* - كل منهم على حدة — من : halo sf ¢ hydrogen « أر cyano < أو nitro ¢ أى triftuoromethyl ؛ df من alkyl » أو NR'R® ت X'R® J - ¢ 7 و 8 ؛ كل منهما على حدة ؛ هما عبارة عن hydrogen أر ب alkyl ¢ الا هي رابطة مباشرة ؛ أو -0-¢§ carbonyl 5 « ~OCO — d¢—CH,— ¢ أو - =S « ه أو -80-؛ أو SO, ؛ أو - ~NR“CO « أو - 011807©- ؛ أو - 7ل8018- ؛ أو - Jl « -NR"S0, - كنز -؟؛ RY 6و RM 6و 2ج 6و RB “و RM + كل منهم على حدة ¢ عبارة عن hydrogen « أو Cis of ¢ alkyl من alkyl Co sf ¢ alkoxy ¢ R? يتم اختيارها من أحد المجموعات التالية الآتية : hydrogen )١ ٠ أو alkyl Cys يمكن ألا يكون بها استبدال ؛ أو يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من hydroxy أو fluoro أو amino ؛ alkyl Cys (Y 12050076 (حيث X? تمثل 0- أو -NRY (والتي تمثل فيها hydrogen RY ؛ أو مج alkyl أر من alkyl C25 alkoxy ( وتمثل RY من NR'R® Ji ¢ alkyl - « أو ~ORY (حيث تمثل كل من تلعج و لج و “ل8- والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة « hydrogen أو alkyl Cz Vo » أو (alkyl Cos alkoxy Cis ¢ *( مر alkyl 182 (حيث X تمثل - 0-ء أو §-¢ أو - 80-. أو - «(800- ؛ أو 0CO -؛ أو =CONRZ - J} ١ -NR?'CO « أر - لعتدمي- أى - “NR'SO, ¢ أى - NR” - Y PAO
(حيث تمثل (RY و 3و م3 )و 3¢R* كتج كل منها على حدة « hydrogen « أو Crs alkyl ¢ أى (‘alkyl Cos of ¢ alkoxy Cys وتمثل 2 alkyl Crs 4 « hydrogen + أو cyclopentyl « أى cyclohexyl ؛ أو de gana حلقية مشبعة غير متجانسة ذات © أو + ذرات بها ذرة واحدة أو ذرتان من ذرات عدم التجانس ؛ ويتم اختيار كل من منها على حدة من 0
م 5 5و آ2؛ وحيث يمكن أن تحمل مجموعة و0 alkyl مجموعة استبدال أو مجموعتين يتم اختيارهما من : hydroxy s ¢ 0x0 » وولقط » alkoxy Cry وحيث يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية مجموعة استبدال أو مجموعتين يتم اختيارهما من hydroxy « oxo «¢ halo ¢ ور ب alkyl فد يب (alkoxy Ci4 5 ¢ alkyl hydroxy ¢ ؛) من RX alkyl Crs X* alkyl (حيث تكون كل من X* و © ؛ و اللتين يمكن أن تكونا
—- ؛ أو =SO, - أو « —=SO — « —S —- متمائلتين أو مختلفقين ؛ عبارة عن - 0- ؛ أو ٠ (حيث تمثل NR™ - أو - ,208750 ؛ أو « ~SO,NR® - أو « ~CONR® - أو « +270 ¢ ( alkyl أو مب hydrogen «saa ؛ كل منهم على R¥ تر رو 3¢R® و تع ء و أو + ذرات (ترتبط عن ٠ حلقية مشبعة غير متجانسة ذات de gana “ل (حيث 18322 هي (o مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين ؛ يتم اختيار كل منها على ) nitrogen طريق الكربون أو
١١ حدة من 50 N 3S + وحيث يمكن أن تحمل المجموعة غير المتجانسة مجموعة استبدال واحدة
أو مجموعتين يتم اختيارهما من halos ¢ hydroxys« oxo ¢ 5 بن alkyl ¢ و ب hydroxy alkyl و بر alkyl C14 5 ¢ alkoxy فى بر alkyl alkylsulphonyl C14 ) ¢ alkyl Cis ( 12 (حيث 2 كما هي معرفة هنا فيما بعد) ¢ alkenyl RZ Cys (V (حيث LS RY هي معرفة هنا فيما بعد) ؛ Y «AO
و١ - alkynyl Cus (A 2ج R*? ua) كما هي معرفة هنا فيما بعد) ¢ cua) R¥ (4 تمثل 83 pyridone dc game ؛ أو مجموعة phenyl ؛ أو مجموعة ke & غير متجانسة بها 0 أو > ذرات (تتصل عن طريق كربون أو nitrogen ( مع ذرة عدم تجانس Baal y أو ad أو ثلاث ؛ يتم اختيارهم من 0 و 8 و N وحيث تحمل مجموعة pyridone ¢ أو phenyl ° :0 أو المجموعة العطرية غير المتجانسة حتى هه مجموعات استبدال ‘ على ذرات الكربون المتاحة؛ يتم اختيارها من hydroxy ء amino ¢ halos عرب Cis 5¢ alkyl alkyl hydroxy Ci 3 « alkoxy « و alkyl amino Ci4 ¢ و Cis 5 « amino alkyl Cis «cyanoy « trifluoromethyl y + carboxy s + alkoxy hydroxy و CONR¥R* = «¢ 35 NR3**COR?’ ل (حيث تمثل كل من R* 6و 35 6و R3¢ 6و RY ‘ والتي يمكن أن تكون ٠ مثماثظة of مختلفة sf ¢ hydrogen ب alkyl ¢ أو (alkyl Cos alkoxy Cis ¢ R? alkyl Cus (Vo (حيث LS RY هي معرفة هنا فيما بعد) ؛ (١ مر LS 183 Cua) alkenyl R® هي معرفة هنا فيما بعد) ؛ R® Cua) 182 alkynyl Cys (VY كما هي معرفة هنا Lag بعد) ؛ (VV مر Cua) 2736 alkyl “ل تمثل - 4-0 أو - 5- ؛ أو - 80- ؛ أو - و50- ؛ أو - ~CONR® - Ji « -NR®CO ٠ « أو - —=SO,NR® « أو - -NR¥S0; « أو - NR? = « (حيث تمثل R® و «RY و “3 و RY )و R” ¢ كل منهم على حدة « hydrogen أو Cis of «alkyl مب (alkyl Cys alkoxy و RP كما سبق تعريفها) ؛ alkenyl Cys (V¢ 82277 (حيث BX’ - 0- ؛ أو - 5- ؛ أو - 50- ؛ أو - و50- ؛ أو Jf « =CONR* - J « ~NR®CO - - كيمو 4 NR - 4 « -NR¥SO,~ = « د.أ
_— \ \ —- (حيث تمثل R® ؛ و “و 18570و 4 ,؛ و RY ؛ كل منهم على حدة - hydrogen أو Cis alkyl » أو (alkyl Ca alkoxy Cys و "187 كما سبق تعريفها) ؛ (Ye من alkynyl 233 (حيث ل تقل - ©- »أو - -8 أو - 50- ؛ أو -s0,- + أو J ١ -SONR®- J + -CONR®- J ¢« -CONR*- ~NR*'S0, _ 0 1 أو _ ya) ¢ — NR? تمثل 148 6و RY و R*® 6و R*! ‘ و CR? كل منهم على حدة hydrogen أن مف alkyl « أن alkoxy Cis مد (alkyl و 1 كما سبق تعريفها) ؛ )م6 alkyl لير alkyl 187 (حيث *+< تمشل - ©- ؛ أو - 8-)؛ أو - 580- ؛ أو - -s0, + أو ١ -NR®cO- أ ١ -SONR¥- J ١ -CONR*_ أ ١ "م -NR**S0, أو _ ua) ¢ — NR? تمثل 153 ‘ 3 R* ‘ 3 دنج و RS ‘ و RY _ كل منهم على حدة — hydrogen » أى alkyl Cys « أو alkoxy Cis من (alkyl و 18 كما سبق تعريفها)؛ (Vv من alkyl ثري X° Cua) 182 alkyl و 1833 كما سبق تعريفها) ؛ ley alkyl Cis (VA استبدال اختياري بذرة halo واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ REX allyl CusX'® allyl Cys )٠١ ve (حيث 109 و XM ؛ واللتان يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ٠+ هما - ©-ء أو - 8-)؛ أو - 80-؛ أو - و80- ؛ أو J ١ -NR¥S0,- 4 ١-لا J « =CONR”- J ١ -NRCO - - 11859 - ؛ ua) تمثل RY رو (RZ و كع و “2 و JSR” منها على حدة ¢ Cis ه١٠١
Y —_ \ _- alkyl ¢ أو alkyl Cus (بها استبدال بذرة halo واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ أو مجموعات 6:4 alkyl «¢ أو مر alkoxy (حيث حينما تكون هناك مجموعتين من alkoxy Cry ؛ فإن مجموعات Sas alkyl Coy أن تكوّن مع بعضها مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة بها go + ذرات منهم ذرتي alkynyl Cas of ¢ alkenyl Cys 4 « (( oxygen © أو مر cycloalkyl (به استبدال ه اختياري — halo ؛ أو hydroxy « أى alkyl C13 ؛ أو بر alkyl hydroxy ( ¢ أو Cis cycloalkyl ير alkyl (به استبدال اختياري ب hydroxy sf ¢ halo ¢ أو alkyl Cis أو Cie (alkyl hydroxy « أن من cycloalkyl ير alkyl (به استبدال اختياري ب «halo أو hydroxy ¢ 5 من alkyl أو alkoxy Cis sl (alkyl hydroxy Cis ين (alkyl و تمثل 17 hydrogen أن م (alkyl ¢ cycloalkyl Css )١١ ٠ ¢ )7١ “ل (حيث de R*® حلقية غير متجانسة خماسية أو سداسية ن أن تكو ٍ هي مجمو نية غير ae ية أو سداسية يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين ؛ يتم اختيار كل منهما على حدة من 0 و 5 و 77؛ وحيث يمكن أن تحمل كل مجموعة عدم تجانس مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيارهما من Cia S¢ alkyl hydroxy Cig hydroxys«¢ alkyl ٠ و alkoxy Ci4 بن alkyl ¢ R* alkyl Cs (YY (حيث R® كما سبق تعريفها من قبل) ؛ وحيث : ف و اك و 27 ؛ كل منهم على حدة ؛ عبارة عن nitro sf ¢ hydrogen ¢ أرى cyano ؛ أو of « halo بن alkoxymethyl ¢ أولة alkanoyl Cis si « methyl (alkoxy Cis) + أو Y.AO
حو
methyl ¢ أو alkanoyl Cus ¢ أو مجموعة يتم اختيارها من م alkyl ميد alkenyl ¢ مرو alkynyl ؛ وحلقة غير متجانسة ؛ وحلقة غير متجانسة مم alkyl و alkoxy Cryo ؛ و aryl محر alkyl + و aryl ¢ و مم cycloalkyl ¢ و مدو cycloalkenyl ¢ و مدو cycloalkynyl (حيث يمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو ٠ اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من halo ؛ أو alkyl Cra (يمكن أن يكون به استبدال اختياري بذرة halo واحدة أو اثنتين أو ثلاث) » أى mercapto ء أو hydroxy ¢ أو oe carboxy م alkoxy ؛ أو nitro » أر cyano « أو aryl أو aryl غير متجانس ؛ أو oe heteroaryloxy مين alkenyloxy ؛ أو مدي alkynyloxy » أو بر alkoxy بن alkoxy ¢ أو aryloxy (حيث يمكن أن يكون في مجموعة aryl استبدال ب halo ¢ أو nitro » أو hydroxy ٠ ( ¢ أى cyano sl ¢ amino » أو nitro ¢ أو amino ( alkyl Cis) di# mono ¢ أو oximino ؛ أو ,(5)0 حيث ay صفر أو ١ أو ١ أو ¥( أو مجموعة يتم اختيارما من تت — ¢ 5 ١- COR" 4 كعم « ار تتعرمة - 4 لعا - ١ أو OCONR™R” 4 ¢ — C(O)NR"*R” - أ تتعمدح NR7C(OR™ J = « أو 07 — « أو هه لح أو تتستعدرم؟ ا أو NR"’S(0),R™ — أو ٠ مجموعة يتم اخيتارها من benzyly ¢ phenyl ومجموعة غير متجانسة خماسية أو سداسية بها ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من 0و 3¢N 8؛ حيث يمكن أن تكون تلك المجموعة غير المتجانسة عطرية أو غير عطرية ؛ ويمكن أن تكون مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون أو nitrogen في الحلقة) أو غير مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون في الحلقة) ؛ حيث يمكن أن تحمل مجموعة phenyl أو benzyl المجموعة vo غير المتجانسة على واحدة أو كثر من ذرات الكربون الموجودة في الحلقة حتى © مجموعات
استبدال يتم اختيارها من :
_ ١ ¢ —_ hydroxy, halo, C,.salkyl, C;salkoxy, C,salkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino, nitro, Ca4alkanoyl, C;.4alkanoylamino, C;.4alkoxycarbonyl, بر alkylsulphanyl, م© alkylsulphinyl, C,.4alkylsulphonyl, carbamoyl, N-C,.,alkylcarbamoyl, N, N-di(C,. salkyl)carbamoyl, aminosulphonyl, N-C,.salkylaminosulphonyl, N,N-di(C,. salkyl)aminosulphonyl, C,.salkylsulphonylamino ° thiomorpholino و ¢ morpholino ومجموعة مشبعة غير متجانسة يتم اختيارها من حيث ¢ pyrazolidinyl و « imidazolidiny! و » piperidinyl 5 ¢ piperazinyl 3 + pyrrolidinyl 5 مجموعة استبدال يتم اختيارها من: Y إلى ١ يمكن أن تحمل المجموعة المشبعة غير العطرية من oxo, hydroxy, halo, C1 -3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino, nitro and C1-4alkoxycarbonyl, ٠١ أو مجموعة من الصيغة الفرعية (K) لام ا ب ب #0 9 00 أو de gana من الصيغة الفرعية )11( (CR,'R,") I R70 AERTS aR) (CHR, )00 . أو مجموعة من الصيغة الفرعية (VI) R71 ‘R72 0 (VI)
Y «AO
_- \ مج — حيث ؛ ١ و 0 ؛ كل منهما على حدة ؛ عبارة عن صفر أو « ¢ ¢ أو oY أو ¢ Y هي صفر أو 0 أو r cyano sl « halo sf ¢ hydroxy 4 « hydrogen عن Soke منهما على حدة ؛ JS¢ RY (RY يمكن Cus) alkynyl ؛ أو مدو alkenyl Cp أى « cycloalkyl أى محر « alkyl مد of ¢ م : أن يكون هناك استبدال اختياري في
Ci-walkyl, Cs.iocycloalkyl, C; jpalkenyl and C;.jpalkynyl are optionally substituted by halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, C,_salkyl, C; 4alkenyl, Cz4alkynyl, Csscycloalkyl, Cs.¢cycloalkenyl, © salkoxy, Ci.salkanoyl, C,.salkanoyloxy, C,.4alkanoylamino, N,N-di(C,4alkanoyl)amino, N- ٠ (Cisalkyl)carbamoyl, N,N-di(Calkyl)carbamoyl, Ci.alkylS, C,.4alkylS(0), © 2alkylS(O),, C,.salkoxycarbonyl, N~(C;., alkyl)sulphamoyl, N, N-di(C;.salkyl)sulphamoyl,
Cisalkylsulphonylamino أو حلقة غير متجانسة) ؛ مع بعضهما من حلقة تتكون من “ إلى + ذرات يمكن أن تكون RY SRY أو يمكن أن تكون ve ¢ مشبعة أو غير مشبعة أو « C(0)C(0) sf ؛ C(=NOR)CO أو )١ أو »أو jira هي Nua) SO, هي 0-0 ؛ 7
ENR™R® أر R® مي V يمكن أن تكرن Cua ؛ (CV=NO أر « C=NCN ٠١د
١١ - - حيث يتم اختيار 18و “78 كل منهما على حدة ؛ من hydrogen ؛ أو (CH)R™ q) هي صفر أو )١ ؛ أو aryl (بها استبدال اختياري ب ١ ) أو ¥ ؛ أو ¥ Le) alkyl Cis استبدال اختياري ب fc) ¥ أو ¥ مجموعات hydroxy )) » أو مد alkyl (بها استبدال اختياري ب ٠؛ أو 7ء؛ أو ¥ مجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من aryl أو مجموعة م حلقية غير متجانسة يتم اختيار كل منها على حدة من aryl أو مجموعة حلقية غير متجانسة حيث يمكن أن يكون في aryl أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال ب ١ء؛ أو ؛ أو ! مجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl Cig » أو nitro » أو cyano أو halo ؛ أو oxo + أو CR™R™ حار تور = « J « = OR” J تعرمة ى أر NR™R™ ى أر J « =NOR” J - OC(ONR™R® J « - C(O)NR"*R” رمعت - « أر N=CR™R” J « — NR"CONR™R® ٠ ~« ار ١ )- NRS(O)R™ i « = S(O),NR™R” أر مجموعة يتم اخيتارها من ور sf ¢ alkyl مدو alkenyl « أو alkynyl Cho ؛ أو حلقة غير متجانسة ¢ alkyl Cryo sf ¢ alkoxy Cryo sf ¢ أر cycloalkyl Cao of ¢ aryl « أو مدو cycloalkenyl ¢ أى cycloalkynyl Cs.i0 (حيث يمكن أن يكون في تلك المجموعة استبدال اختياري ب ١ء أو 7؛ أو ¥ مجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl Cig + أو Ci. alkoxy 4 Vo « أو trifluoromethyl أو trifluoromethoxy « أوتة dig + methyl fluoro methoxy fluoro « أو nitro ¢ أو ccyano أو halo « أو oxo ¢ أو =CR™R™ « أو - COR” أو C(ONR™R” 4 - NR™R™ J « = SO)R” 4 « - OR” - أر - OC(O)NR™R™ أو NRCONR™R™ 4 - NR"C(O)xR™ J « =NOR” ~= « أر N=CR™R™ i ¢ ~ N=CR™R” —« ار t )- NR"'S(O),R™ i « = S(O),NR"R™ Y.AO
أو تكون R® 4 “كيز كلاهما مع ذرة nitrogen التي يرتبطان بها حلقة غير متجانسة يمكن أن تكون عطرية أو غير عطرية ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري — hydroxy ¢ أو Cis «alkoxy أو alkyl Cu (بها استبدال اختياري ب hydroxy ) ؛ لي هي hydroxy Jl « hydrogen ¢ (إذا لم تكن و تساوى الصفر ) ؛» أو Cisalkyl, Cy¢alkoxy, amino, N-C,.¢alkylamino, N,N-di(Cy.¢alkyl)amino, C,shydroxy- ° alkoxy, Ci.ealkoxyC; alkoxy, aminoC,.salkoxy, N-C,.salkylaminoC; salkoxy, N,N-di(C;. salkyl)aminoC, alkoxy, Cs.scycloalkyl (به استبدال اختياري ب٠١ء أو Y + من مجموعات الاستبدال 0x0 ¢ أو thioxo ( أو من الصيغة (1m) : (III) Ve [16-1- ak رابطة : oxy, imino, N-(C1-6alkyl)imino, oxyC1-6alkylene, iminoC1-6 alkylene, N-(C1- 6alkyl)iminoC1-6alkylene, -NHC(O)-, ~SO2NH-, -NHSO2-, -NHC(0)-C1-6alkylene- =OCO- or C2-4 alkenylene; , ٠ 7 هي aryl ؛ أو aryl غير متجانس ؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة (حيث يمكن أن يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال ب ١ أو 7 من مجموعات الاستبدال oxo أو (thioxo ¢ وحيث يمكن أن يكون في أي aryl de gana ؛ أو aryl غير متجانس ؛ أو مجموعة حلقيّة غير متجانسة في 7 استبدال اختياري ب٠١؛ أو Y ¢ أو «YY أو ؛ La Lisl al Ole gens من Y «AO hydroxy, halo, trifluoromethyl, cyano, mercapto, nitro, amino, carboxy, carbamoyl, formyl, aminosulphonyl, C;.salkyl, C;.alkenyl, C; alkynyl, Cy.salkoxy, -O—(C,.salkyl)-O- , C1.6alkylS(O),~ أو ¢ (Y هي صفر أو ¢ أو n Cua
N-C¢alkylamino, N,N-di(C 1salkyl)amino, C,.salkoxycarbonyl, N-C,.¢alkylcarbamoyl, °
N,N-di(C,salkyl)carbamoyl, C,salkanoyl, C,salkanoyloxy, C,salkanoylamino, N-C,. salkylaminosulphonyl, N,N-di(C,salkyl)aminosulphonyl, C;salkylsulphonylamino and © salkylsulphonyl-N—(C,-salkyl)amino : أو بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث أو أربع يتم اختيارها من
PIV) مجموعة من الصيغة ٠ -31- ام -(يق) av) B(OH) : حيث له هي halo, hydroxy, Cjsalkoxy, cyano, amino, C;.salkylamino, di(C;.salkyl)amino, carboxy,
Ci.salkoxycarbonyl, carbamoyl, N-Cj.salkylcarbamoyl or N,N-di(C,.salkyl)carbamoyl; : هي رابطة B! أو 5 ؛ أو > ؛و » Eder doy وأ٠ ١ و ' هي ١١ أو أكثر ما لم تكن Y ؛ بشرط أن تكون © هي ~NHC(O)~ أو oxy, imino, ممنسازاولمي0)-17 (NHC(O) - هي رابطة أو 1 7 «AO
-\q — ومجموعة من الصيغة (V) TED - م (حيث !0 هي aryl ؛ أو aryl غير متجانس وحلقة عير متجانسة Cun) يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة بواسطة ١ أو ¥ من مجموعات الاستبدال oxo أو ٠ ©##منط ) و E' هي رابطة : Ci.salkylene, oxyCi.salkylene, oxy, imino, N-(C,.salkyl)imino, iminoC;.¢alkylene, N-(Csalkyl)iminoC;.salkylene, Ci.alkylene-oxyCi.salkylene, C.salkylene- iminoC alkylene, Cy.salkylene-N-(C,.salkyl)-iminoC,.salkylene, -NHC(O)-, -NHSO--, -SO,NH- or -NHC(O)-C,.¢alkylene-, ٠ وأي aryl أو pe aryl متجانس أو حلقة غير متجانسة في مجموعة استبدال في D' يكون بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث أربع مجموعات يتم اختيارها من : Ci.calkoxy, carboxy, Ci.salkoxycarbonyl, carbamoyl, رانوللقير hydroxy, halo, N-C,.alkylcarbamoyl, N,N-di(C-salkyl)carbamoyl, Cz alkanoyl, amino, Cycalkylamino and di(C,.salkyl)amino); ٠ وأي من مجموعات R™ المعرفة هنا من قبل والتي تشتمل على مجموعة CH, تتصل بذرتي كربون ؛ أو مجموعة CH, تتصل بذرة كربون تحمل = اختياريا - على كل جانب CH أو CH; المذكورة مجموعة استبدال يتم اختيارها من alkoxy Cis 9 amino ¢ hydroxy و Cis amino ) alkyl Ci) diy ¢ amino alkyl ومجموعة حلقيّة غير متجانسة ؛ R™ 4R" يتم اختيار كل منها على حدة من hydrogen أو تكون م alkyl أو R" أو 2 مع ٠ بعضهما رابطة ¢
0 : 133 هي OR" أو NR™R ¢ أما R™ و ¢R” و CR” كل منهم على حدة « فهم وبر alkyl ¢ أن alkenyl Cao « أو Cao alkynyl ¢ أو aryl ؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة alkoxy Crip sf ¢ أر aryl مم alkyl ض أو وح of ¢ cycloalkyl مدي cycloalkenyl ¢ }5 مي cycloalkynyl « و يمكن أن يكون م بكل منها استبدال اختياري ب ١ أو ¥ أو ؛ أو ؛ مجموعات يتم اختيارما من oe nitro halo « أو oxo © أو مح « J كرف - -OR” J § تتر(ههة - أو J « =NOR” § « OCOONR™R® J ( - C(O)NR™R™ 4 - NR™R” S(O),NR™R™ 4 « — N=CR"R” J « - NRCONR™R” i « = NR”C(O)xR7™ =« أو NR7S(O)R™ - ؛ حيث ay صفر أو ١ أو oY IY أو تكون eR? SRT و 8 كل ln ٠ على حدة ؛ عبارة عن حلقة غير متجانسة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواسطة ب alkyl « أى بن alkenyl ¢ أى بل alkynyl » أو cycloalkyl Cis ل أو تكون 187 و 187 مع بعضهما مع nitrogen الذي يرتبطان به حلقة عطرية أو غيرعطرية تحتوى اختياريا على ١ أو ؟ أو من ذرات عدم التجانس الأخرى التي يتم اختيار كل منها على حدة من 17و 0و 5 ؛ vo ويتم اختيار 387 و 18 ؛ و 79 JS منها على حدة من hydrogen أو من مجموعة يتم اختيارها من alkyl Cryo + أي مدو alkenyl « 4 مي ٠ aryl ol ¢ alkynyl أو حلقة غير متجانسة ؛ أو مد alkoxy « أى aryl فد alkyl « أى موحي ol » cycloalkyl مي cycloalkenyl + أو مدي ٠ cycloalkynyl حيث يمكن أن يكون بالمجموعة استبدال اختياري ب halo ؛ أو Cis perhaloalkyl مقل mercapto « trifluoromethyl « و carboxy + hydroxy ¢ و 10 aryl « aryls¢ alkoxy ٠ غير (wil ate ؛ « heteroaryloxy من alkenyloxy « و مين ض ٠١
alkynyloxy ¢ و alkoxy Cis م aryloxys ¢ alkoxy ؛ (حيث يمكن أن يكون في مجموعة
mono « amino أى « nitro أى ¢ cyano أى ¢ ( hydroxy ¢ nitro أى ¢« halo استبدال ب aryl
amino ( alkyl Ci) dif — ¢ أو oximino أو ,«(5)0 حيث نر هي صفر أو ١ أو ١7 أو cv
أو تكوّن R™ و R® مع بعضهما حلقة تحتوى اختياريا على حلقات عدم تجانس أخرى مثل,(5)0 nitrogen ¢ oxygeny ٠ + و AX عدد صحيح ١ أو 7+ و لا هي صفر أو ١ أو ١ » أو ا
حيث يمكن أن يكون في تلك الحلقة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم
اختيار كل منهما على حدة من ¢ halo بن perhaloalkyl مثل trifluoromethyl « أو
heteroaryloxy أو » heteroaryl « alkoxy مج ol ¢ carboxy oe hydroxy ؛ أو mercapto
أي موحي of ٠ alkynyloxy وي alkynyloxy » أو مر aryloxys + alkoxy Cis alkoxy ٠ (حيث يمكن أن يكون في aryl dc sens استبدال ب ولقط أو nitro ¢ أى hydroxy « أر cyano
S(O), أو oximino أو ¢ amino ( alkyl Ci) diol — mono أو ¢ amino أو ¢ nitro أو
9 أو ¢ Y هي صفر ‘ أو ) ¢ أو y Cua
وذلك في تحضير علاج يستخدم في تثبيط إنزيم Aurora kinase +
ويتم Lay تقديم استخدام مركب الصيغة (1) في تحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم Aurora-A kinase ١ ويتم أيضا تقديم استخدام مركب من الصيغة (I) في تحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم
. Aurora-B kinase
والأدوية المحتوية على مركبات من الاختراع الحالي مفيدة بصفة خاصة في علاج أمراض
التكاثر الخلوي Ba proliferative السرطان ؛ وخصوصا السرطانات التي يتم فيها تقليل
. سرطان القولون وسرطان الثدي Jie Aurora-B
Y + AO
وفي صورة أخرى ؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة )1( +
8 1 X R2 NN J R N R4 )0 أو ملح « أو ester أو 4is amide . حيث X هي ب أرق أر S(0), of « SO) « أرى NR® حيث R® في hydrogen أر من alkyl o تج هي مجموعة من الصيغة )2( أو (b) : R62 62 R R N—N N—N XN \ 61 A ) R Rei * Reo Reo (a) (b) ويتم اختيار R® ¢ R® و R22 ؛ كل منها على حدة ؛ من hydrogen أو مجموعة استبدال وتعني * نقطة الاتصال بالمجموعة 8X الصيغة (I) ؛ ويتم اختيار 71 و 82و 383و R* ؛ كل منها على حدة ؛ من Nitro y ¢ cyanoy ¢ halo ¢ trifluoromethyl y ٠ و ~NR'R® + alkyl Cp; (حيث تمثل كل من RE SR ؛ all يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين hydrogen أو مر alkyl ( أو -X'R® (حيث تمثل لير رابطة مباشرة ¢ أو -0-؛ أو - و11 +« أو -000-؛ أو carbonyl ؛ أو —S- ؛ أو -50- «¢ أو د١٠
ا
-50- ؛ أو =NR®SO~ ¢ أو -كلعلا-ا؛ (حيث "لعل الع وتلق و تلع و Jia « R™ كل منهم ¢ على حدة « hydrogen أو alkyl Cis » أو alkoxy Cis مد (alkyl ؛ أو يتم اختيار من أجد المجموعات الآتية :
hydrogen )١ أو alkyl Cus يمكن أن لا يكون بها استبدال أو يمكن أن يكون بها استبدال بواحدة
. amino أو 20010 أو ¢ hydroxy أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها من ٠
ROCK? alkyl Cys (¥ (حيث 72 تمثل -0- ؛ أو -NR' (حيث hydrogen RJ ؛ و alkyl Cys أو alkyl C13 Jad R' (alkyl C3 alkoxy Cis ¢ أو NRR"™ - ؛ أو -OR” (حيث تمثل RY ¢ و “ل ؛ و RY” ؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفةت؛ hydrogen « أى مر sf ¢ alkyl م (alkyl C23 alkoxy ¢
- ؛ أو -8- ؛ أو - 80- ؛ أو -,;80=¢ أو -0 - JAX (حيث R®X alkyl Cis )© ٠ - ؛ أو -NR*S0, - أو -80 - ؛ أو -CONR® - أو « -NR¥CO- 4 -؛ OCO « hydrogen « 33a قل كل منها على 5¢ R* قر 3 «RR? (حيث تمثل قث رو - NR” ؛ أو alkyl Cis أو « hydrogen 1" وتمثل (alkyl أو بد ¢ alkoxy Cis أو ¢ alkyl Crs أن ١ أو ٠ مشبعة غير متجانسة مكونة من Lila أو مجموعة + cyclohexyl أو » cyclopentyl
«N38 عدم تجانس ؛ ويتم اختيار كل من منها على حدة من 0 و 3,0 Y إلى ١ ذرات بها من ١ إلى ¥ مجموعة استبدال يتم اختيارها من 0«ه ١ من Cis alkyl وحيث يمكن أن تحمل مجموعة ١ وحيث يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية من alkoxy Ci و » halogeno و ¢ hydroxy s » ؛ و alkyl و بر halogenoy ¢ hydroxy ؛ oxo إلى ¥ مجموعة استبدال يتم اختيارها من ¢ (alkoxy Ci4 و alkyl hydroxy Ci.
٠١د
؛) alkyl Cis X* alkyl Cus 22/6 (حيث تكون كل من XP و 6ل ؛ و اللتان يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ¢ عبارة عن - 2-0 أو -— —S « أو =SO « أو -80- ء أر -0تع ¢ 4 -SONR®- 4 ¢ -CONR®*- « أو -NR¥S0, _ أو _ 1 NR? — ¢ حيث R? 1 و 12 1 و 22ج 6و فج 1 و R3! 1 وتمثل كل © منها ١ alkyl Cis of hydrogen أو alkyl Cos alkoxy Cia ¢ وتمثل hydrogen R* أو alkyl Cis ( ¢ RP? (© (حيث RY” هي مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة مكون من * أو + ذرات (تتصل عن طريق ذرة كربون أو nitrogen ) مع من YI) ذرة عدم تجانس ؛ يتم اختيار كل منها على حدة من © و 5 و N ؛ حيث يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة من ١ إلى 7 ٠ مجموعة استبدال يتم اختياراها من halogenos ¢ hydroxys¢ oxo « يوبن alkyl و Cis alkyl hydroxy ؛ و ب توخمعطلة و ير alkoxy ب alkyl ¢ م بره alkylsulphonyl alkyl ( ¢ R* alkyl Cis (1 (حيث 2ج كما سبق تعريفها) ¢ alkenyl R? Cys (Y (حيث RP كما سبق تعريفها) ¢ alkynyl Cos (A Ve قنع RY Cua) كما سبق تعريفها) ؛ RY (4 (حيث تمثل pyridone Ae gene R¥ ؛ أو مجموعة phenyl ؛ أو مجموعة عطرية غير متجانسة مكونة من © أو 1 ذرات (تتصل ببعضها عن طريق كربون أو nitrogen ( مع من 7-١ ذرة عدم تجانس يتم اختيارها من 0 و 5 و 137 ؛ حيث يمكن أن تحمل مجموعة pyridone ¢ أو phenyl ¢ أو المجموعة العطرية الحلقية غير المتجانسة حتى © مجموعة استبدال على ذرة Y «AO
— جم Y _ كربون متاحة ؛ ويتم اختيارها من halogenos ¢ hydroxy ¢ و alkyl C14 5¢ amino ¢ و Cia alkoxy « و بر alkyl hydroxy ¢ 5 بر© alkyl amino ¢ و بر amino alkyl « وب «cyano ٠ trifluoromethyl 3 + carboxy » alkoxy hydroxy و CONR™R¥ — «¢ 5 NR*CORY’ - ؛ (حيث تمثل RY 5¢ R* ؛ و “تع ؛ و R7 ؛ والتي يمكن أن تكون متماثئلة م أو مختلفة « sf ¢ alkyl Cy of « hydrogen مف alkoxy بو (alkyl ¢ RY allyl Cus )٠ (حيث R® كما سبق تعريفها) ؛ 01( مين 183 alkenyl (حيث LS R® سبق تعريفها) ؛ (VY بد R® Cua) R® alkynyl كما سبق تعريفها) ؛ (VV ب alkyl 85 (حيثة # تقال - فوت - 8 - 0ق - موق Jf « ~CONR® = J « -NR®*CO - ٠ - موت 4 ١ -NR"SO;- أرى - كانت (حيث تمثل ع 6و 9ج 6و 0ج 6و RY 6و 82ج » كل منها على hydrogen « saa ¢ أو Cis alkyl » أو م alkoxy بو (alkyl و LER سبق تعريفها) ؛ ( مو R¥X alkenyl (حيث 7ل تمثل - 0- ؛ أو - 8- ؛ أو - 50- ء؛ أو - ,50- ؛ أو موك « 4 - -NR¥SO,- 4 « ~SO,NR® - Ji « —=CONR¥ « أر - كلا \o (حيث تمثل 1 و “و معو يو RY ؛ كل منهم على حدة ¢ hydrogen « بر alkyl أو مر alkoxy بون alkyl و ثثج كما سبق تعريفها) ¢ (VO مو Xx Cua) 2776 alkynyl تمثل - ©- ؛ أو - 8-ء أو - 50- ؛ أو Y «AO
Y ht —_ _ -S0, + أو موك J ¢ “SONR*- J ¢ -CONR®- 4 ١ -NR’'S0O, _ أو _ NR?*? ل (حيث تمثل 1 6و 19 6و R*® 6و 1 R® ‘ و R% ؛ كل منهم على حدة ين alkyl ¢ أو (‘alkyl Cos alkoxy Cis و R¥ كما سبق تعريفها) ؛ (VV © در alkyl تمر R? alkyl (حيث ا تمشل - ©- ؛ أو - 8-؛ أو - 80- ؛ أو - -S0, + أو مك J « -SONR®- J ١ -CONR*- J ١ “NR*S0, - « أو -— لقي — « (حيث تمثل ¢R® و عو ء و تت ءو “كير و RY ؛ كل منهم على حدة « hydrogen ¢ أو alkyl Crs أو Cy alkoxy Crs انوالة ) و R® كما سبق تعريفها) ؛ (VY ٠ مز alkyl تمر RY? allyl (حيث X° و LSR® سبق تعريفها) ؛ وذلك لتحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم ١ Aurora kinase + وفي هذه المواصفات ؛ فإنه عند استخدام التعبير alkyl بمفرده ؛ أو كلاحقه ALE أو بعذّية؛ فإنه يشمل تركيبات مشبعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تشتمل على ذرات الكربون ٠ hydrogen y وما لم يذكر خلاف ذلك ؛ يمكن أن تشتمل تلك المجموعات على ما يصل إلى ٠١ ذرة كربون alkyl Ci-10) \o ( ¢ ويفضل أن تحتوى على ما يصل إلى 1 ذرة كربون alkyl Cis) ل والأفضل أن تحتوى على ما يصل إلى ؛ ذرة كربون (alkyl Cra) وسوف تكون الإشارة إلى مجموعات alkyl المختلفة مقصورة على النوع ذى السلسلة المستقيمة وتكون الإشارة إلى مجموعات alkyl المتفرعة المختلفة مثل +- butyl مقصورة على النوع ذى السلسلة المتفرعة فقط . وعلى سبيل المثال بر alkyl تشمل methyl و butyl « propyl + ethyl و butyl =t حيث يمكن أن Y «AO
ٍ - ١ -
تكون مجموعات propyl 5¢ ethyl ؛ و butyl مرتبطة في الموضع ١ أو ¥ (مثل prop-l-yl
(and 0100-2-1 . ويمكن عمل تحليل Silas لمجموعات alkyl ذات الأعداد المختلفة من ذرات
الكربون .
Bally ؛ فإن تعريفات alkynyl s alkenyl تشير إلى تركيبات ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة 6 تحتوى - على سبيل Jud على ما يتراوح بين ؟ و ٠١ ذرة كربون alkenyl Cano) ر مدو
alkynyl ) ¢ ويفضل من ؟ إلى ١ ذرة كربون alkenyl Cas) و alkynyl Cy ) ؛ ويفضل أكثر من
" إلى ؛ ذرة كربون alkyl Coa) و (alkynyl Cos . ونكرر أن الإشارة إلى المجموعات
المختلفة هي خاصة بالنوع ذى السلسلة المستقيمة فقط وأن الإشارة إلى المجموعات المتفرعة
المختلفة هي خاصة بالنوع ذى السلسلة المتفرعة فقط . وينطبق BA السابق الخاص بموضع ٠ إرتباط مجموعة alkyl على مجموعات alkynyl y alkenyl .
والأجزاء الحلقية مثل cycloalkyl و cycloalkenyl ¢ و cycloalkynyl متشابهة بطبيعتها ولكن
بها ' ذرات كربون على الأقل ؛ ولذا سيتم استخدام التعبيرات الآتية في هذه المواصفات للدلالة
على Jif وأكبر عدد من ذرات الكربون في الحلقات : ميو alkyl ¢ مدي cycloalkenyl ¢ و
Css و cycloalkenyl مين 5¢ cycloalkyl C36 وريفغ_ضل ¢ cycloalkynyl Cs yo . cycloalkyl ؛ والأفضل على الإطلاق بن cycloalkynyl ٠
وتشمل تعبيرات مثل alkoxy مجوعات LS alkyl هي مفهومة في هذا المجال وبذلك تحتوى
على عدد من ذرات الكربون يصل إلى «(alkoxy Curio) ٠١ ويفضل أن تحتوى على ما يصل
إلى ١ ذرة كربون (alkoxy Cig) والأفضل أن تحتوى على ما يصل إلى ؛ ذرة كربون Cra)
٠ ( alkoxy
٠١د
ويشمل تعبير fluoro : halo ¢ و chloro ¢ و bromo « و iodo . وتشمل LEY) 5 إلى مجموعات aryl مجموعات € )4355 حلقية عطرية مثل naphthyl 5 phenyl وتشمل تعبيرات مجموعة حلقية غير متجانسة (ما لم يذكر خلاف ذلك) حلقات عطرية وغير عطرية ؛ وقد تشتمل على أكثر من حلقة (أي قد تكون أحادية الحلقة أوثنائية الحلقة ؛ أو ثلاثية م الحلقة ؛ ويفضل أن تكون أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ؛ أي Jails على سبيل المثال , على من ؛ إلى ٠١ ؛ والأفضل من 0 إلى A ذرة في الحلقة ؛ وتكون واحدة منها على الأقل ذرة عدم : وتشمل الأمثلة على تلك المجموعات . nitrogen أو sulphur sl oxygen Jie تجانس furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl or benzofuryl. Ve غير متجانس إلى تلك المجموعات السابق شرحها والتي تكون ذات طبيعة aryl ويشير تعبير عطرية . ويشير تعبير أرارطلة إلى مجموعات alkyl بها استبدال بمجموعات aryl مثل benzyl . أما التعبيرات الأخرى ٠ المستخدمة في تلك المواصفات فتشمل hydrocarbyl والذي يشمل أي vo تركيبة تشتمل على ذرات الكربون hydrogen . وعلى سبيل المثال يمكن أن تشمل تلك المجموعات alkynyls ¢ alkenyl ¢ alkyl + و aryl ¢ والمجموعة الحلقيّة غير المتجانسة ¢ . cycloalkynyl و cycloalkyl و « aralkyl و ¢ alkoxy
Y.AO
Yq - — ويشير تعبير مجموعة وظيفية إلى مجموعات استبدال فعالة مثل halos « cyano ¢ nitro « و0«0 ؛+و NR"*R", C(O)NR™R", OC(O)NR"*R", الطراماة OR", ,ترما 777 oxo, =NOR”’, -NR”C(0),R", -NR"’CONR™R", -N=CR"R", S(O),NR™R" or - NR”’S(0),R™ ° حيث تكون 187 و SR” 107 مع بعضها حلقة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ¢ ويمكن أن تحتوى على ذرات عدم تجانس أخرى X g¢ nitrogeny oxygens ¢ S(O)y Jie هي عدد صحيح ١ أو ١ و aay أو ؛ ١ أو FAY وتشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة لمجموعات hydrocarbyl 877 و R” sR” ومجموعات carboxy ¢« hydroxy « mercapto ¢ trifluoromethyl J——a perhaloalkyl s » halo ٠ « aryly« aryly«¢ alkoxy غير متجانس ¢ 5 alkynyloxy s « alkenyloxy s heteroaryloxy « aryloxys « alkoxy alkoxy s ¢ (حيث يمكن أن كيون في مجموعة aryl استبدال ب halo ¢ أو nitro ¢ أو hydroxy ( ‘ أو cyano ¢ أو nitro ¢ أو amino ¢ أو alkyl - dis mono oximino ¢ amino « أو ,(0) y Cua كما سبق تعريفها . ٠ وتشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة لأي مجموعة hydrocarbyl ؛ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة + أو مجموعة alkoxy Cro (ما لم Sh خلاف ذلك في حينة) : perhaloalkyl s halo مثل aryls « aryls« alkoxys¢ carboxys« hydroxy © mercaptoy + trifluoromethyl غير المتجانس ؛» و oxy aryl غير المتجائس ؛ alkoxy alkoxy » alkynyloxys راصم «oxy (حيث يمكن أن يكون في مجموعة aryl استبدال ب «halo أو nitro 3 « cyano s « (hydroxy oximino s © di-alkyl amino s— mono + aminosc¢ 0 ١ أو ,)0(§ حيث و كما سبق تعريفها . د١٠
لم وحيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال الاختيارية من واحد أو أكثر من المجموعات أو المستبدلات فيجب أن يكون مفهوما أن هذا التعريف يشمل كل المستبدلات التي يتم اختيارها من واحد من المجموعات الخاصة ؛ أي JS مجموعات الاستبدال تكون متشابهة أو يمكن اختيارما من اثنين أو أكثر من المجموعة المحددة ؛ أي لا تكون تلك المستبدلات متشابهه ؛ ويعني تعبير ٠ “يفضل واحد أو أكثر" ١؛ أو 7 ء أو 7 ؛ أو 4 ؛ ولكن تعبير 'واحد أو أكثر" يعني ١ أو 7 أو وكذلك يعني ١ أو CY وحينما يحتوى مركب من الصيغة )1( أو الصيغة (TA) أو الصيغة (IB) على أكثر من مجموعة R واحدة محددة فيجب أن يكون مفهوماً أن كل اختيار يتم لتلك المجموعة هو اختيار مستقل عن أي اختيار آخر تم عمله لنفس المجموعة ؛ فعلي سبيل المثال ؛ حينما يحتوى مركب الصيغة )1( ٠ على أكثر من مجموعة 1877 ؛ فإن كل مجموعة 877 يمكن أن تكون متماثلة مع مجموعات 87 الأخرى أو مختلفة عنها . وخلال تلك المواصفات ؛ تستخدم التعبيرات المركبة لوصف مجموعة تشتمل على أكثر من وظيفة alkoxy Cis Jie .مو alkyl . وهذه التعبيرات يجب تفسيرها بالطريقة المفهومة في هذا المجال . Ne وما لم يتم تقريره على وجه الخصوص ؛ فإن الذرة المرتبطة من المجموعة يمكن أن تكون أي ذرة من تلك المجموعة ؛ لذا ؛ فإنه على سبيل Jal ؛ يمكن أن تشتمل كلمة prop- : propyl 1-yl and prop-2-yl . أما القيم المناسبة لأي من مجموعات R (من 18 إلى 87) أو أي جزء من مجموعات الاستبدال لتلك المجموعات فتشمل : Ye م١٠
— vy - :للقي methyl, ethyl and propyl
Csalkyl: C1.aalkyl, butyl and tert-butyl
C,.salkyl: Ci.4alkyl, pentyl and 2,2-dimethylpropyl
Ciealkyl: C:salkyl, hexyl and 2,3-dimethylbutyl للقي C1salkyl, octanyl and decanyl °
Csalkenyl: vinyl, allyl and but-2-enyl
C,.alkenylene -CH=CH-, -CH,-CH=CH-, —CH=CH-CH,- and -CH,-CH=CH-CH>~
C,.salkenyl: C,.alkenyl and 3-methylbut-2-enyl
Cysalkenyl: Ca.salkenyl and 3-methylpent-2-enyl
Cy-10alkenyl: C,.¢alkenyl and octenyl ٠١ طلقمو ethynyl, propargyl and prop-1-ynyl
C,.salkynyl: C,alkynyl and pent-4-ynyl
Casalkynyl: Ca.salkynyl and 2-methylpent-4-ynyl
Cz.10alkynyl: Casalkynyl and oct-4-ynyl
Cs.scycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl \o
Cs.scycloalkyl: Cs.scycloalkyl and cyclopentyl
Cs.iocycloalkyl: Cs.cycloalkyl and cyclononyl
Ciscycloalkenyl: cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cyclohex-1 ,4-dienyl
Cs.iocycloalkenyl: Cscycloalkenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl
Cs.1ocycloalkynyl: cyclodecynyl Y.
Cs.scycloalkylCy.salkyl: cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopropylethyl and cyclobutylethyl
Cisalkoxy: methoxy, ethoxy and propoxy
Cialkoxy: C1salkoxy, butoxy and ferz-butoxy
Cisalkoxy: وو للقي 3,3-dimethylpentoxy and hexyloxy Yo
Ci-10alkoxy: C1salkoxy, 2,2,4,4-tetramethylpentoxy
C,-10alkenyloxy: allyloxy, but-2-enyloxy, 3 -methylbut-2-enyloxy,3-methylpent-2- enyloxy and octenyloxy
C..10alkynyloxy: propargyloxy, pent-4-ynyloxy and oct-4-ynyloxy aryl: phenyl and naphthyl 7 arylCi.jalkyl : benzyl, phenethyl, naphylmethyl and naphthylethyl arylC,.¢alkyl: benzyl, phenethyl, naphylmethyl and naphthylethyl
الا aryloxy: phenoxy and naphthyloxy heteroaryl: fury, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and quinolinyl heteroaryloxy: pyridyloxy and quinolinyloxy heterocyclyl: fury, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, ° tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl or benzofuryl heterocyclylCj.galkyl: furylmethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, pyridlymethyl and pyrimidinylethyl ٠١
C,shydroxyalkyl: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxyprop-2-yl and 1-hydroxy-2-methylprop-2-yl
C)-3alkoxyCaalkyl: methoxyethyl, ethoxyethyl and methoxypropyl
CalkoxyCiaalkyl: methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl and ethoxybutyl \o
C).salkoxymethyl: methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl and prop-2- oxymethyl di(C,.salkoxy)methyl: dimethoxymethyl and diethoxymethyl
C,shydroxyalkoxy: 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy and 2-hydroxypropoxy
C,shydroxyalkoxy: 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy and 4-hydroxybutoxy ~~ ٠
C1alkoxyC)alkoxy: methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, propoxymethoxy and propoxyethoxy
C..salkoxyC,.salkoxy: methoxyethoxy and ethoxybutoxy
C,.aminoalkyl: aminomethyl, aminoethyl, 3-aminopropy! and 2-aminopropyl
C.alkylamino: methylamino, ethylamino and propylamino Yo
Cisalkylamino: Ci.salkylamino and 2-methylbutyl amino di(C,alkyl)amino: dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino and diethylamino di(C,-salkyl)amino: N-methyl-N-pentylamino aminoC,salkoxy: aminoethoxy and 3-aminopropoxy
N-C,.¢alkylaminoC;salkoxy: N-ethylaminoethoxy Ye
N,N-di(C¢alkyl)aminoCpsalkoxy: ~~ N,N-dimethylaminoethoxy
C,.salkanoyl: acetyl and propionyl ا م١٠
_ اسم C,alkanoyl: acetyl and propionyl
C,.salkanoyl: C..salkanoyl and pentanoyl
Cisalkanoyl: C.alkanoyl and hexanoyl
C,.;alkanoyloxy: acetyloxy and propionyloxy
Ci.salkanoyloxy: C..salkanoyloxy and butanoyloxy °
C,.salkanoyloxy: Ci.salkanoyloxy and hexanoyloxy
C;.salkanoylamino: acetylamino and propionylamino
C).salkanoylamino: C).salkanoylamino and pentanoylamino
N, N-di(C;.4alkanoyl)amino: N,N-diacetylamino
Ci.salkoxycarbonyl: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and fert-butoxycarbonyl ٠١
C,.salkoxycarbonyl: C1.salkoxycarbonyl and pentoxycarbonyl
N-C,salkylcarbamoyl: N-methylcarbamoyl and N-ethylcarbamoyl
N,N-di(C,.alkyl)carbamoyl: N,N-dimethylcarbamoyl and N,N-diethylcarbamoyl
C).salkylsulphonylC,.4alkyl: methylsulphonylmethy! and methylsulphonylethyl
C1.salkylsulphanyl: methylsulphanyl and ethylsulphanyl \o
C1.salkylsulphinyl: methylsulphinyl and ethylsulphinyl
Calkylsulphonyl: methylsulphonyl and ethylsulphonyl
N-C,.4alkylcarbamoyl: N-methylcarbamoyl and N-ethylcarbamoyl
N,N-di(C;.salkyl)carbamoyl: N,N-dimethylcarbamoyl and N-ethyl-N-methylcarbamoyl
N-(C,.salkyl)aminosulphonyl: N-methylaminosulphonyl and N-ethylaminosulphonyl ٠١
N-(C,.¢alkyl)aminosulphonyl: N=(C).qalkyl)aminosulphonyl and N-hexylaminosulphonyl
N,N-di(Cy.salkyl)aminosulphonyl: ~~ N,N-dimethylamino sulphonyl
N,N-di(C1ealkyl)aminosulphonyl: ~~ N,N-di(C 14alkyl)aminosulphonyl and N-hexyl-N- methylaminosulphonyl
Csalkylsulphonylamino: methylsulphonylamino and Yo ethylsulphonylamino
C.salkylsulphonylamino: C1alkylsulphonylamino and hexylsulphonylamino
C1salkylsulphonyl-N-(Csalkyl)amino: methylsulphonyl-N-ethylamino
N-(C,.¢alkyl)imino: N-methylimino and N-ethylimino iminoC,alkylene: iminomethylene and iminoethylene Ye
Ci.salkylene-iminoC, alkylene: methyleneiminomethylene
N-(Ci.salkyl)iminoCj.salkylene: N-ethyliminomethylene
دامس
C:.salkylene-N-(C.¢alkyl)iminoCy.calkylene: ethylene-N-methyliminomethylene
C.salkylene: methylene, ethylene and propylene oxyCi.salkylene: oxymethylene, oxyethylene and oxypropylene
Cisalkylene oxyCisalkylene: methyleneoxyethylene. 0 (IB) أوالصيغة (1A) وفي هذا الاختراع ؛ يجب أن يكون مفهوما أن مركب الصيغة )1( أوالصيغة وأن صيغة الرسم في هذه ٠ أو 8ه منها قد تبدى ظاهرة الصنويّة ester أو أي ملح أو المواصفات يمكن أن تمثل واحداً فقط من الصور الصنويّة المحتملة . ويجب أن يكون مفهوما أن الاختراع يشتمل أي صور Lia يكون لها نشاط في تثبيط Aurora kinase 5 وخصوصا : Aurora-B kinase Aurora-A kinase ٠ « وأنه ليس محصور في صورة صنويّة واحدة قد ترد في الصيغ المرسومة . ويمكن أن تمثل الصيغ المرسومة في هذه المواصفات إحدى الصور الممكنة للمركب المرسوم وليست كل الصور التي يمكن توضيحها بالرسم . وإمكانية تكوين الصور الصنويّة ؛ هي أوضح ما تكون بالنسبة ل R* Cus R* هي hydrogen . ويجب أن يكون مفهوماً أيضاً ؛ طالما كانت مركبات معينة من مركبات الاختراع يمكن أن توجد Vo في صور نشطة ضوئياً أو صور راسمية نتيجة لوجود واحدة أو أكثر من ذرات الكربون أو «اماه_الراسمية ؛ أن الاختراع يشتمل في تعريفه على أي من تلك الصور النشطة ضوئيا أو الصور الراسمية والتي يكون لها نشاط تثبيطي تجاه Aurora kinase ؛ وخصوصا Aurora-A. kinase . ويمكن تخليق الصور النشطة ضوئيا بتقنيات قياسية معروفة في الكيمياء العضوية ؛ مثل التخليق من مواد بادئة نشطة ضوئياً أو بفصل صورة راسميّة . 1 ويجب أن تكون مفهوما أيضا أن مركبات معينة من الصيغة (I) أوالصيغة (TA) أو الصيغة (1B) وأملاحها يمكن أن توجد في صور على هيئة ذوابات أوليست على هيئة ذوابات ؛ مثل الصور
دج 7 _ المتميئة ¢ ويجب أن يكون مفهوما أن الاختراع يشتمل كل تلك الصور المتميئة التي لها نشاط apis ¢ ضد Aurora kinase وخصوصاً التي لها نشاط (oul مضاد 3 Aa Lapa Aurora-A kinase . وقد تمت تممية مركبات الاختراع الحالي باستخدام برنامج حاسب آأالي (ACD/Name Version 6.6 or ACD/Name batch version 6.0) © والقيم المفضلة نغ و R! ¢ و R? 9¢ R? 5¢ R? ¢ وئع هي كالتالي : ويمكن استخدام هذه القيم كلما كان ذلك ممكنا مع أي من تعريفاتها ؛ وكذلك في عناصر الحماية ؛ أو في أي نماذج سبق تعريفها هنا أو سيتم تعريفها لاحقاً . وفي إحدى صور الاختراع تكون X هي NR® أو 0 . وفي صورة أخرى تكون 6 هي NH ٠ وفي إحدى الصور تكون 17 هي hydrogen أو alkyl Cra ¢ وفي صورة أخرى تكون “18 هي hydrogen . وفي إحدى صور الاختراع تكون R' هي —XIR® 4 « hydrogen . وفي صورة أخرى تكون 18 هي hydrogen أو XR - حيث 38 هي رابطة مباشرة ؛ ويتم اختيار -0-؛)مو “NH~ «3¢ 146 وئع من المجموعة ١ ( 6و (v 6و م( و 4( 6و )٠١ ve السابق تعريفهم . وفي صورة أخرى تكون R' هي hydrogen أو 7082 - حيث X' هي رابطة مباشرة ¢ -0- ء أو -1111- و 187 هي hydrogen » أو alkyl Cis » أو Css cycloalkyl ¢ أو «alkyl -0- alkyl Cus أو مجموعة مشبعة غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق كربون أو nitrogen ) مع ذرة واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيار كل منها على حدة من 0 أو 5 ؛ أو 7 ؛ وحيث يمكن أن يكون هناك استبدال في Y.AO
١ - - تلك المجموعة غير المتجانسة بمجموعة عطرية غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو 00 بذرة عدم تجانس واحدة أو اثنثين أو ثلاث. وفي صورة أخرى تكون ل18 هي : hydrogen, methoxy, N-(Ci.salkyl)piperidin-4-yloxy, prop-2-yloxy or methoxyethoxy © وفي صورة أخرى أيضا تكون R' هي hydrogen . وفي صورة أخرى تكون R? هي hydrogen ؛ أو halo ؛ أو X'R’ - وفي صورة أخرى أيضا من صور الاختراع ¢ تكون hydrogen R? « أو halo أو XR - حيث X' هي رابطة مباشرة أو -0- أو تكون 187 هي المجموعة )١ كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى تكون 82 هي hydrogen « أو halo » أو hydroxy + أو methoxy « أو 0- ير alkyl (يمكن أن يكون ٠ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين hydroxy أو (halo ؛ وفي صورة أخرى تكون R’ هي methoxy sl hydrogen . وفي إحدى الصور تكون 18 هي XR - . وفي صورة أخرى تكون 183 هي XR - حيث X! هي -0-و ث1 يتم اختيارها من المجموعة “) أو ؛) أو )+١ أو (VA أو )٠9 أو (YY كما سبق تعريفها ٠ وفي صورة أخرى ؛ تكون 183 هي 7085 حيث 78 هي: م -0- و R’ مي من alkyl ع بن alkyl كع ¢ alkyl Cys (بها استبدال اختياري ب (halo مر NHR®- alkyl Cis ¢ OR®- alkyl « من RZH-N alkyl « م alkyl 77- R” - alkyl 13) ؛ Cys (alkyl Cis) N= alkyl Cis « HO- alkyl Cs HN= alkyl Cys R* alkyl « [ -110 و alkyl Cis 8717 - alkyl Cus -110. وفي صورة أخرى تكون XR AR - حيث 36 هي -0- و "ث1 هي R¥ alkyl Cis (حيث R? هي pyrrolidinyl Y.AO
الاسم » أى piperidinyl أو piperazinyl « ويمكن أن يكون في كل منها hydroxy, Jai) hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, methyl or 2-(tert-butoxy)ethyl) - من alkyl -11207 HO— alkyl Cis ( alkyl C3) N— alkyl Cis « HO— alkyl Cis - HN- alkyl Cys « و
: هي RP وفي صورة أخرى تكون .110- alkyl Crs - 1187 7- alkyl Cys 3-morpholinopropoxy, 3-chloropropoxy, 3-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, ° 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin- 1-yl)propoxy, 3-(piperidin-1-yl)propoxy, 3 -(pyrrolidin-1- yl)propoxy, 3-(N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino} propoxy, 3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)amino]propoxy, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3- [N-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]propoxy, 3-[N-(4-hydroxybutyl)amino}propoxy, 3- ٠١ (4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]Jpropoxy, 3-[4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-ylJpropoxy, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy, 3-(3- hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[N-2-(hydroxybutyl)amino]propoxy, 3-(4- hydroxymethylpiperidin-1-yl)propoxy, 3-[N-(3-hydroxy-2,2- dimethylpropyl)amino]propoxy, 3-[N-(1-hydroxymethylcyclopent-1-yl)amino]propoxy, 3- Ve [N-(2-hydroxypropyl)amino]propoxy, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)propoxy, 3-[N-(2- fluoroethyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 2-[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4- yl]ethoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-propylamino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
(prop-2-yl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-isobutylamino]Jpropoxy, 3-[NV-(2- hydroxyethyl)-N-neopentylamino Jpropoxy, 3-[N-allyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, | ٠ 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopropyl-N-(2-
امم hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopropylmethyl-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3 -[N-cyclobutyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N- cyclopentyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2,2-difluoroethyl)-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3,3,3- ° trifluoropropyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclobutylmethyl-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(1 _3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 4-chlorobutoxy, 4- [(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy, 4-[N-(2-hydroxyethyl)-N- isobutylaminoJbutoxy, 1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-(2- ٠١ hydroxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-[N-2-(hydroxyethyl)-N-(iso- butyl)amino]propoxy, 3-[N-2-(hydroxyethyl)-N-(neopentyl)amino]propoxy, 3-[N-2- (hydroxyethyl)-N-(tert-butyl)amino}propoxy, methoxy and methoxyethoxy. وفي إحدى صور الاختراع تكون 18 عبارة عن مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة خماسية أو Llane (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen ) مع ذرة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيار كل منها على حدة 0 و 8 و 27؛ ويمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال بواحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيار كل منها على حدة من alkyl hydroxy Cis ؛ و بر hydroxy ¢ alkyl + و alkoxy Cis ب:© alkyl . وفي صورة أخرى تكون RZ هي morpholino « أو pyrrolidinyl « أو piperidinyl أو piperazinyl + ويمكن أن يكون في كل Leda ¥. استبدال ب hydroxy, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, methyl or 2-(tert-butoxy)ethyl . وفي صورة أخرى تكون 1877 هي :
2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 4-methylpiperazin- 1-yl, 4-hydroxypiperidin-1-yl, 2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl, 4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl, 4-hydroxymethylpiperidin- 1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(2-tert- butoxyethyl)pyrrolidin-2-yl and 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl. ° (يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب alkyl Cus وفي إحدى صور الاختراع تكون . 187 هي . (‘alkyl hydroxy 6:4 — (يمكن أن يكون بها استبدال اختياري cyclopentyl أو hydroxy : وفي صورة أخرى تكون "182 هي 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyprop-2-yl, 2-hydroxyprop-1-yl and 1-hydroxymeth- yicyclopentyl ٠١ : صور الاختراع تكون "187 هي gaa) وفي methyl, ethyl, 2-fluoroethyl, prop-1-yl, prop-2-yl, isobutyl, neopentyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, cyclobutylmethyl, methoxyethyl, 1,3-dioxolan-2-ylmethyl and 2,2- dimethoxyethyl. yo وفي صورة أخرى من صور الاختراع hydrogen وفي إحدى صور الاختراع تكون 187 هي
X! وفي صورة أخرى تكون . - (alkyl Cis) N= تكون 36 هي رابطة مباشرة أو -0- ؛ أو . -0- هي Y ‘AO
وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون 5 مجموعة يتم اختيارها من المجموعات )١ ؛ و ")او )د 1) :3 (YY se (Yr se (Me (Ase وفي صورة أخرى تكون 387 هي hydrogen ¢ 3 بين cycloalkyl > و alkyl Cp; -0- alkyl - Cys ¢ أو مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen ) بذرة عدم تجانس ٠ واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منها على حدة من 0 أو 8 أو 7 dmg يمكن أن يكون في هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري ب alkyl Cra ؛ أو تكون 8 هي مجموعة عطرية غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen ) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ أو تكون B® هي حلقة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen ) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ أو تكون RB’ هي Crs alkyl ٠ ل أو R* alkyl Cus « أو alkyl Cus (بها استبدال اختياري ب Cus of ) halo OR® — alkyl ؛ أو N= alkyl Cos of « R”HN- alkyl Cus مر alkyl Crs « R®- alkyl 110- alkyl Cys (alkyl Cis) N— alkyl Cis 110- alkyl Cis = HN- وي alkyl NR”- - مين HO— alkyl . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون R% هي hydrogen « أو nitro » أو halo « أو coyano ٠ أو oxo « أو alkyl Cis . وفي صورة أخرى تكون “8 عبارة عن مجموعة من الصيغة الفرعية (Kk) كما سبق تعريفها ٠ وفي صورة أخرى تكون 159 هي hydrogen . وفي صورة أخرى تكون 187 هي مجموعة يتم اختيارها من halos nitro s ¢ cyano.s hydrogen » و alkyl Cis aryl ¢ aryly » alkyl Cis ¢ ومجموعة حلقيّة غير متجانسة ؛ ومجموعة حلقيّة غير متجانسة alkyl Crp حيث ؛ يمكن أن يكون في aryl والحلقة غير المتجانسة في ٠ المجموعات الأربعة الأخيرة استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال يتم
EP alkyl و بن ¢ carboxys mercaptos « hydroxy + halo اختيار كل منها على حدة من aryl of ¢ aryl of واحدة أو اثنتين أو ثلاث) halo (يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بذرة لمن dis « amino alkyl من sf ¢ nitro sl أو ممع » amino غير متجانس ¢ أو هي صفر أو واحد أو اثنين ؛ أو مجموعة من الصيغة y أو ,(560 حيث ¢ amino (alkyl كما سبق تعريفها ؛ أو مجموعة من الصيغة الفرعية (11) كما سبق تعريفها ؛ أو (k) الفرعية © هي مجموعة من RT كما سبق تعريفهاء وفي صورة أخرى تكون (VI) مجموعة من الصيغة
RO كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون (K) الصيغة الفرعية : عبارة عن
J, «(CHz)-J, «(CH,),-J, -0-1, ~(CH,)-0-J, -O~(CH,)-J, -)011(-0-)01(-[, -00-[ —(CH,)-CO-J, ~CO~(CH,)-J, «(CH,)-CO~(CH,)-J, -5-1, (CHz)-8-J, -S~(CHo}-J, - 0 ٠ (CH,)-S—(CHp)-J, ~SO-J, <(CH,)-SO-J, ~SO~(CHa)-J, «(CH;)-SO~(CH,)-J, -50-[ —(CH;)~S0,-J, ~S0;~(CHz)-J, «(CHz)-S0~(CHz)-J, - (00-1, (CHy)- (NR;")CO-J, ~(NR;")CO~CHy)-J, «(CHz)~(NR")CO~CH:)-J, - 5ر يغاي 0 - (CHz)—(NR;")SO,-J, - 01575 0-)01(-1, ~(CHz)-(NRy")SO~(CHz)-J, “NR*-J, - (CHa)-NR*-J, -NR*~(CH)-J, «(CHz)-NR**~(CHz)-J, —CONR®-J, (CH,)-CONR*- eo
J, -CONR®~(CH,)-J, (CH;)-CONR*~(CH,)-J, _SO,NR%_J, —(CH,)-SO,NR**-J, —
SO,NR*—(CH;)-J, —(CHz)-SO,NR*~(CH,)-J, -NR,"CO-NH-J, «(CH;)-NR,"CO-NH-
J, “NR;"CO-NH~(CH,)-J, (CHz)-NR;’CO-NH~(CH)-J, -NRy’CO-N(Crsalkyl}-J, - (CH;)-NR,"CO-N(C;.salkyl)-J, -NR,’CO-N(Ciusalky)~(CHz)-J, (CH2)-NR,"CO-
N(Cyalky)~(CHo)-J, -NR,’CO-O-J, (CH;)-NR,"CO-0-J, -NR,’CO-O~(CH,)-J, - أ (CH;)}-NR,"CO-0—(CH)-J, -OCO-J, -CH,-OCO-J, ~-CH=CH-J, -CH,-CH=CH-J, — ٠١م
PI
CH=CH-CH,-J and -CH,~CH=CH-CH,-J . In yet a further aspect R*' is ~CONR®'-J or (CHz)-CONR®-J. In another aspect R®" is ~(CH,)-CONR*-J. وفي صورة أخرى أيضا من صور الاختراع تكون 88 عبارة عن -“0- أو . (CH;)-CONR®- J وفي صورة أخرى تكون 189 عبارة عن . -(CH,)-CONR™- J أو ¢ hydrogen وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون “18 مجموعة يتم اختيارها من © ؛ أو حلقة غير alkyl Cys aryl أو « aryl أو » alkyl Ci أو « halo أو ¢ nitro أو ¢ cyano والحلقة غير aryl (حيث يمكن أن يكون في alkyl Cup متجانسة ؛ أو حلقة غير متجانسة المتجانسة من المجموعات الأربع الأخيرة استبدال بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات carboxy y ¢ mercaptos ¢ hydroxy ¢ halo الاستبدال التي يتم اختيار كل منها على حدة من أو aryl أو (halo (يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحد أو اثنين أوثلاثة alkyl Cras ٠ لمن dis « amino alkyl أو م ¢ nitro أو ¢ cyano أو + amino غير متجانس ؛ أو aryl (K) صفر أو واحد أو اثنين ؛ ومجموعة من الصيغة الفرعي ay Sua S(O) ؛ و (alkyl كما سبق تعريفها ومجموعة من الصيغة (IT) كما سبق تعريفها ؛ ومجموعة من الصيغة الفرعية (K) كما سبق تعريفها + وفي صورة أخرى تكون 787 هي مجموعة من الصيغة الفرعية (VI) أو hydrogen كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى أيضا من صور الاختراع تكون 187 هي ١ . hydrogen وفي صورة أخرى تكون 1877 هي ¢ alkyl Cus أو « halo كالآتي : (وهذه القيم يمكن ART sere V و 1 5¢P ؛ و R, sR, والقيم المفصلة ل استخدامها كلما كان ذلك ممكناً مع أي تعريفات أو عناصر حماية؛ أو نماذج معرفة فيما سبق أو ٠ فيما سيلي)
Y _ 4 —- في صورة من صور الاختراع تكون Ry هي hydrogen أو ين alkyl . في صورة من صور الاختراع تكون Ry هي hydrogen أر بن alkyl . في صورة من صور الاختراع تكون P هي ١ وفي إحدى صور الاختراع تكون 7 هي 0 - © ؛ أو SO, (حيث « هي صصفر أو ؛ ١ أو )١ أو C0)C(0) ١ C(=NOR)CO ٠ أر C=NCN . وفي صورة أخرى تكون AT 0 - ع . وفي إحدى صور الاختراع تكون و هي ١ . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون V هي “1209(8 . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون R® هي (CHORD أو aryl غير متجانس حيث يمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثفتين من ٠ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيار كل منها على حدة من halo » أو م alkyl + أو بر nitro s + hydroxy » trifluoromethoxy s © trifluoromethyl 5 ¢« alkoxy ¢ و00 di cyano « methoxy di fluoro « methyl وفي صورة أخرى تكون 85 عبارة عن aryl يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار JS منها على حدة من halo ؛ أو alkoxy Ci4 alkyl Cie \o أو trifluoromethyl ¢ أو trifluoromethoxy ¢ أو hydroxy ؛ أو methyl fluoro dig ¢ nitro methoxy fluoro dig « أو cyano . Y.AO
_ 1 4 —- وفي sas) صور الاختراع تكون “18 hydrogen أو alkyl Cis . وفي صورة أخرى تكون “8 هي ٠ hydrogen وفي إحدى صور الاختراع تكون 187 هي مجموعة من الصيغة [-16-(11 . وفي إحدى صور الاختراع تكون K هي رابطة أر amino sf coxy ¢ أن (alkyl Cia) -N alkylene oxyCi4 ¢ amino ٠ « أو amino بر alkylene «¢ و تح مر Cia amino( alkyl alkylene . وفي صورة أخرى تكون K هي رابطة . وفي إحدى صور الاختراع ؛ تكون J هي aryl أو aryl غير متجانس ويمكن أن يكون في كل منهما استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيارهم من Cis « halo cycloalkyl C34 5 ¢« cycloalkyl Cs 5 ¢ alkyl ف scyanoy ¢ alkyl بز alkoxy . ٠ وفي صورة أخرى تكون J عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من : pyridyl, pyrimidinyl, fury, thienyl and pyrrolyl ,اه6ام» ويمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما من : (halo methyl cyclopropyl s + cyclopropyl s « cyano ¢ methoxy s ethyl 3 « methyl s . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون J هي phenyl به استبدال اختياري بذرة halo أو اثنتين . Ne وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون 1 هي : 3-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 3 ,5-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3- methoxyphenyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 3 5-dichlorophenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-nitrophenyl, 4-bromo-2-fluorophenyl, 3,5- dimethoxyphenyl, 3-chloro-2-fluorophenyl, 2-fluoro-3-trifluormethylphenyl, 3,4- Y.AO
o — ع _ difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3- cyanophenyl, 3-bromophenyl, 5-indanzolyl and S-methylpyridin-2-yl. ويفضل أن تكون R* هي hydrogen . ومن المناسب أن تكون R! هي hydrogen أو مجموعة من تلك المخصصة rR? J أو ع فيما © بعد . ومن المعتاد أن تكون R! هي hydrogen . وفي نموذج مفضل ؛ يفضل أن تشتمل مجموعة واحدة على الأقل من 18 و 82 و B® على سلسلة من ثلاثة على الأقل ؛ ويفضل ؛ ؛ من ذرات الكربون أو ذرات عدم التجانس التي بها استبدال nitrogen sl ¢ oxygen Ji أو sulphur . والأفضل على الإطلاق أن يكون في السلسلة ٠ ومن المناسب أن تكون R® هي المجموعة ٠ X'R® ويفضل أن تكون ليد هي ols oxygen يتم اختيار R® من المجموعة التي لها الصيغة )١( أو الصيغة )٠١( السابق شرحهما . والمجموعات الخاصة rR’ هي Sh الموجودة في المجموعة ) \ ( السابق La Sd ¢ وخصوصاً alkyl مثل alkyl methyl التي بها استبدال ب halo ؛ أو تلك الموجودة في المجموعة )٠١( السابق ذكرها . وفي أحد النماذج المفضلة ؛ تكون واحدة على الأقل من RR هي 2 ٠ المجموعة alkyl ي-و-تتع حيث 1833 هي حلقة غير متجانسة (Jie حلقة morpholine المرتبطة عن طريق 3-morpholinopropoxy Jie N . ومن المناسب أن يتم اختيار ث1 من trifluoromethyl 5 ¢ nitro ¢ cyano ¢ halo و بن (alkyl ؛ أو المجموعة "لعل - . والأمثلة المفضلة ل —X'RY بالنسبة ل 182 تشمل تلك الموضحة بعالية بالنسبة ل 3 . Y «AO
_— 1" 4 _ وتشمل الأمثلة الأخرى ل 3-trifluoroethoxy sl methoxy R® 3 R? 3,3 ويفضل أن تكون X هي HN أو 0 ؛ والأفضل على الإطلاق أن تكون 1177 . وفي إحدى صور الاختراع ؛ تكون واحدة من 19 ؛ و 187 و 1387 هي مجموعة استبدال والمجموعات الأخرى !ما hydrogen أو مجموعة استبدال صغيرة مثل بر6 alkyl ¢ مثل methyl ٠ ومن المناسب أن تكون “18 هي hydrogen ؛ ويفضل أن تكون RY هي مجموعة أخرى غير . وتشمل المجموعات المناسبة الأخرى بالنسبة للمجموعات 187 hydrocarbyl به استبدال اختياري ؛ heterocylyl s 44 استبدال اختياري أو مجموعة وظيفية كما سبق تعريفها . وعلى وجه الخصوص ¢ تكون R% 6و افج 6و R% هي saa) مجموعات الصيغة الفرعية (K) . NN py 0 (My (k) ٠١ حيث sp و ؛ كل منهما على حدة ؛ عبارة عن صفر أو ١ و حيث تكون Ry" Ry ؛ كل منهما على حدة ¢ عبارة عن hydrogen ؛ أو hydroxy « أو alkyl بها استبدال اختياري أو cycloalkyl 45 استبدال اختياري أو halogen « أو cyano ؛ أو alkyl 4 استبدال اختياري ؛ أو alkynyl به استبدال اختياري ؛ ويمكن أن يكون هناك استبدال في المجموعات التي بها استبدال Ne اختياري مثل «alkyl أو alkynyl ¢ وذلك بمجموعات مثل : Y.AO
الع halo, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, مر alkynyl, Cs. cycloalkyl, Css cycloalkenyl, بون alkyl, C;.salkenyl, بر sulphamoyl, alkanoyloxy, N-(C,. alkyl), N(C14 alkyl),, C14 alkanoylamino, بر alkanoyl, بن alkoxy, (C14 alkanoyl),amino, N-(Cy.salkyl)carbamoyl, N,N-(Ci.4).carbamoyl, C14)S, Ci4S(0), (C1-4alky)S(O),, (C1.4) alkoxycarbonyl, N-(Ci.4 alkyl)sulphamoyl, N,N-C;.4 ° alkylsulphonylamino, or heterocyclyl م alkyl)sulphamoyl, ويفضل أن تكون RY هي alkyl Cus ؛ أو alkynyl Coa ويمكن أن تكون Ry مع ".18 حلقة بها من ؟ إلى “> ذرات . AT مجع ا .فقا بمعرم ٠١ تمتح أو 070 أو حيث تكون « هي ٠ صفرء أو ١ أو ؟ و AV 89 أو 2887 ؛ حيث يتم اختيار “18 و “18 كل منهما على حدة ؛ من hydrogen ؛ hydrocarbyl به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري ٠ أو تكون كور كي مع بعضهما مع + ذرة nitrogen التي (Pay بها مجموعة حلقية غير متجانسة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري . وتشمل الامثلة على 189 و “ل المجموعة —(CH)R” حيث WSR™ سبق تعريفها بالنسبة ٠ للصيغة (II) ومن المناسب أن تكون واحدة من قر R* هي hydrogen ؛ أو methyl » أو ethyl « أو propyl « بها استبدال اختياري ب hydroxy ؛ ويفضل أن تكون واحدة من 185 و 189 عبارة عن hydrogen . وفي تلك الحالة ؛ يفضل أن تكون الأخرى مجموعة استبدال أكبر Be ؛ ذرات كربون أو ؛ ذرات عدم تجانس على الأقل ؛ ويمكن أن تكون مجموعة hydrocarbyl أو © مجموعة حلقية غير متجانسة ؛ pers استبدال اختياري وتشمل مجموعات hydrocarbyl الخاصة
م - المحتوية على استبدال اختياري بالنسبة ل cycloalkyls« alkyl R* SRE و «alkenyl ly aryl يمكن أن يكون في أي منها استبدال اختياري بمجموعة وظيفية كما سبق تعريفها ؛ أو في حالة مجموعات aryl ؛ مع مجموعة alkyl ؛ وفي حالة مجموعة alkyl مع مجموعة anyl أو مجموعة حلقية غير متجانسة ويمكن أن يكون في أي منهما استبدال اختياري ب alkyl © أو مجموعة وظيفية . وتشمل الأمثلة على مجموعات G3) aryl بها استبدال اختياري R® أو “8 phenyl الذي به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl de sana م methyl Jie أو ethyl (ويمكن أن يكون في أي منهما استبدال بمجموعة وظيفية مثل (hydroxy ٠ أو مجموعة وظيفية كما سبق تعريفها (مثل hydroxy s bromo s chloro s halo like fluoro ¢ trifluoromethoxy 3 ¢ cyano ¢ nitro ¢ trifluoromethyl 5 + methoxy Jie ¢ alkoxy + و CONHz 0٠ « و amino sy C(O)CHs أر dimethylamino ( . وحينما تكون R® SRT هي عبارة عن مجموعة alkyl بها استبدال اختياري ؛ فإن من المناسب أن تكون مجموعة «alkyl Cig ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة وظيفية واحدة أو أكثر alkoxys « hydroxy « cyano Ja) + و (COOCH; Ja alkyl COO أو aryl 44 استبدال اختياري بمجموعة وظيفية كما سبق تعريفها (إخصوصا بالنسبة ل 88 أو “ك8 ١ نفسيهما ¢ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري N-methyl pyrrole Be . وعندما تكون 15و “كج هي مجموعة Als alkyl بهما استبدال اختياري ؛ فمن المناسب أن تكون cyclohexyl 53 به استبدال اختياري بمجموعة وظيفية hydroxy Jie . وحينما تكون “16و “18 هي alkenyl بها استبدال اختياري ؛ فمن المناسب أن تكون .prop-2-enyl Y.A0
و - وعندما تكون SRS “18 هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري ؛ أو عندما تكوّن ثرو R* مع بعضهما مجموعة حلقية غير متجانسة ؛ فإنها يمكن أن تكون عطرية أو غير عطرية ؛ وتشمل - على وجه الخصوص : piperidine, piperazine, morpholino, pyrrolidine or pyridine ؛ فإن أيا منها - والذي يمكن أن oe يكون به استبدال اختياري بمجموعة وظيفية alkoxy ¢ hydroxy J—ie مثل methoxy « أو methyl Jie alkyl ؛ gy يمكن أن يكون به هو نفسه استبدال بمجموعة hydroxy على سبيل المثال . Boag لذلك ؛ فإن واحدة على الأقل من SR” 187 و 18 هي مجموعة وظيفية ؛ وخصوصا واحدة من RY أو SR 18 هي مجموعة وظيفية من الصيغة R Cus C(Ry)pC(O)R” و P ٠ وغاء و 387 كما سبق تعريفهم وتكون 36 - على وجه الخصوص - ؟ ر R7 مهي hydrogen أو methyl Jie alkyl . وبديلاً لذلك ٠ يمكن أن يكون في 1 استبدال de sana واحدة أو أكثر يتم اختيارها من (nitro halos ¢ و م alkyl ¢ و مر Lg alkoxy استبدال اختياري ¢ 9 alkoxymethyl Cis + و methyl ( alkoxy Ci) di « م Che 5¢ amino ¢ cyano ¢ trifluoromethyl s ¢ alkanoyl alkenyl ٠ + و alkynyl Cog ¢ ومجموعة phenyl ¢ ومجموعة benzyl أو مجموعة حلقية غير متجائسة مكون من © أو + ذرات ؛ وبها من ١ إلى © ذرات عدم تجانس ؛ ويتم اختيار كل منها على حدة من 58 ؛ 0 ؛ و 27 ؛ وحيث يمكن أن تكون تلك المجموعة الحلقية غير المتجانسة عطرية أو غير عطرية ويمكن أن تكون مشبعة (مرتبطة عن طريق ذرة كربون أو ذرة nitrogen في الحلقة) أو غير مشبعة (مرتبطة عن طريق ذرة كربون في الحلقة) ؛ وحيث يمكن أن تحمل ٠٠ مجموعة phenyl أو benzyl أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة واحداً أو أككر من ذرات
الكربون الموجودة في الحلقة وذلك حتى 0 مجموعات استبدال يتم اختيارما من hydroxy « halogenos ¢ و ب alkyl + و alkoxy C13 + و alkanoyloxy Cis ¢ و trifluoromethyl « nitroy ¢ aminoy ¢ Cyanoy ¢ و alkanoyl C24 ¢ و 4 alkanoylamino © و Cis alkoxycarbonyl ¢ و يرن alkylsulphanyl ¢ و ير Cia 5¢ alkylsulphinyl + و g¢ carbonyl N-C.jalkylcarbamoyl ٠ و aminosulphonyl 3 ¢ N,N-di(C;.salkyl)carbamoyl « و N-Csalkylaminosulphonyl 4 و Cia 5 N,N-di(C,4alkyl)aminosulphonyl ٠ alkylaminosulphonyl ومجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة يتم اختيارها من morpholino « و imidazolidinyl s + piperidinyl 3 ١ piperazinyly ¢ pyrrolidinyl 3 ¢ thiomorpholino 6 و (Sass ¢ pyrazolidinyl أن تحمل ثلك المجموعة الحلقية المشبعة غير المتجانسة مجموعة استبدال ٠ واحدة أو (fic gana يتم اختيارهما من hydroxy s + 0X0 ومصمعملفط ¢ 3 مين alkyl 6 02 alkoxy 3 ¢ و ٠ alkanoyloxy Cis و amino ¢ Cyanoy ¢ trifluoromethyl + ومتانه و ب alkoxycarbonyl . ومن المناسب أن يكون Rb استبدال بمجموعة واحدة على الأقل بها ؛ ذرات على الأقل يمكن أن تكون كربون أو ذرات عدم تجانس تكون سلسلة . وتشمل مجموعات الاستبدال المناسبة ٠ | ا لمجموعة alkoxy تلك المجموعات السابق ذكرها Lash يتعلق ب العو LRP 5 R™ وهناك مجموعة استبدال خاصة أخرى ل RS وهي مجموعة تنتمي إلى الصيغة الفرعية )11( CRR pur py CHR,), R70 م حيث « و » - كل منهما على حدة - عبارة عن صفر أو se) :هي صفر أو de) 7 ,أو " أو © و AT se RY" SRY كما سبق تعريفها .
_ 0 \ _ إذا كانت هي صفر) أو YY) hydroxy أو « hydrogen هي R”
Ci-alkyl, Cy6alkoxy, amino, N-Csalkylamino, N,N-(C,.salkyl);amino, hydroxyCa.salkoxy, Ci.salkoxyCaalkoxy, aminoC,.salkoxy, N-Ci.salkylaminoCa alkoxy,
N,N-(C,.salkyl),aminoC,.csalkoxy or Cs.scycloalkyl, : يكون لها الصيغة R™ أو ° 0 11 غير متجانس أو مجموعة حلقية غير متجانسة و 16 هي رابطة ؛ أو aryl ؛ أو aryl حيث [ هي
Cis amino أو « alkylene oxy Cis أو ¢ amino ( alkyl Cis) ~N أو + amino أو «oxy أو -8007- ؛ « -NHC(O) ¢ alkylene Crs amino (alkyl رم(ت ؛ أو alkylene ٠ . - ب0-(1010)0 alkylene « -NHSO;~ أر غير متجانس أو حلقة غير متجانسة في "8 استبدال aryl ويمكن أن يكون في أي اله أو و » halos « hydroxy من Laas) اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات التي يتم ؛ carbamoyls + carboxy ¢ amino 9 ¢ nitro + mercapto y cyanoy ¢ trifluoromethyl alkoxy Cis و ¢ alkynyl C26 3 ¢ alkenyl C6 و ¢« alkyl Cis 5 sulphamoyl 3 formyly ٠ ؛ (حيث © هي من صفر إلى ؟)؛ (0)S alkyl م©)-0- ؛ مر alkyl) -0- ٠
N-C.¢alkylamino, 1/7 ,ممتسع(ابوللةمر6) C,.salkoxycarbonyl, 17-0 بطلل 01
N,N-(Calkyl),carbamoyl, C,.calkanoyl, Ci.calkanoyloxy, Csalkanoylamino,
N-C,.salkylsulphamoyl, N,N-(C,.salkyl)zsulphamoyl, C1alkylsulphonylamino and
C,salkylsulphonyl-N-(C¢alkyl)amino, Y.
Y «AO
YX — م — أو أي aryl ¢ أو aryl غير متجانس أو مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة R™ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الصيغة (IV) : —Al اج av) B+ (CH,),—A حيث لم هي : halo, hydroxy, Ci.salkoxy, cyano, amino, N-C,_salkylamino, N,N-(C,.salkyl),amino, ° carboxy, Ci.alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-Cisalkylcarbamoyl or N,N-(C.salkyl),carbamoyl و « هي من ١ إلى ١7و !3 هي day ¢ أو «OXy, imino, N-(C)¢alkyl)imino or -NHC(O)-, بشرط أن تكون ١ =P أو أكثر ما لم تكن By هي رابطة ؛ -NHC(0)- sl أر أي aryl 5 ¢ aryl ٠ غير متجانس ؛ أو مجموعة Lila غير متجانسة في RY ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من الصيغة (Vv) : 1ج حيث 07 هي aryl ole aryl غير متجانس ؛ و AE رابطة ؛ و Cisalkylene, oxyC,.salkylene, oxy, imino, N-(C salkyl)imino, iminoCi.salkylene, N~(C,.¢alkyl)-iminoC, alkylene, C¢alkylene-oxyCi.salkylene, Cy ealkylene- \o iminoC,.alkylene, C.salkylene-N-(Ci.salkyl)-iminoC, alkylene, -NHC(0)-, -NHSO,-, -SO,NH- or -NHC(0)-C.salkylene-, و أي aryl ¢ أو aryl غير متجانس أو مجموعة حلقية غير متجانسة في de gana استبدال في D' يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها من: Y + AO
__ 7 م carboxy, Ci.¢alkoxycarbonyl, carbamoyl, لقم hydroxy, halo, Cysalkyl, N-C,alkylcarbamoyl, N-(C 1salkyl),carbamoyl, Cyalkanoyl, amino, N-C,salkylamino and N,N-(C.salkyl),amino, وأي مجموعة ب cycloalkyl أو مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة R™ يمكن أن ٠ _يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال thioxo أو thioxo . وفي أي من مجموعات 7ج المعرفة هنا من قبل والتي تشتمل على مجموعة CH, المتصلة بذرتي كربون أو مجموعة CH; المتصلة بذرة كربون يمكن أن يكون تحمل - اختياريا - على كل من مجموعات CH; أو CH, المذكورة ؛ مجموعة استبدال يتم اختيارها من : N-Cy.calkylamino, N,N-(Calkyl);amino موده الد hydroxy, amino, ومجموعة حلقية غير ٠ متجانسة . ومن الأمثلة المفضلة لمجموعة استبدال من الصيغة TT يمكن ذكر المجموعة التي تكون فيها q هي الصفر . ومن الأمثلة الخاصة على مجموعة "18 في الصيغة (IT) يمكن ذكر phenyl . وهناك مجموعة مفضلة أخرى نائعج وهي المجموعة التي تأخذ الصيغة (VI) : R72 71ج "R73 => 0 \o (VD) AO + 7
— 4 0 - حيث يتم اختيار R™ و R? « كل منهما على حدة ؛ من hydrogen و يرن alkyl ¢ أو تكون R” و 172 مع بعضهما رابطة ¢ وتكون 13 هي المجموعة 07 6و “متي ¢ Sua يتم اختيار R™ و R” و JSR” منهم على حدة ¢ من مجموعات hydrocarbyl التي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري أوالمجموعات الحلقية غير المتجانسة التي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ؛ ٠ ويمكن أن تكون 187 و R أيضا مع ذرة (I nitrogen يتصلان بها حلقة غير متجانسة عطرية أو غير عطرية يمكن أن تحتوى على ذرات عدم تجانس أخرى . وتشمل مجموعات الاستبدال المناسبة لمجموعات hydrocarbyl أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة 1874 ؛ و 385 Rg المجموعات الوظيفية كما سبق تعريفها . ويمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة R™ ؛ و 87 و R™ مستبدلة أيضا بمجموعة hydrocarbyl . ٠ وعلى وجه الخصوص تكون JAR” SRT المجموعة الفرعية (VI) هي hydrogen . ومن الأمثلة الخاصة 173 يمكن ذكر OR" حيث أت مي بر alkyl . ومن الأمثلة الأخرى ل 187 من الصيغة NR™R™® حيث تكون واحدة من FRY “هي hydrogen والأخرى م Lg alkyl استبدال اختياري ؛ aryly بها استبدال اختياري ومجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري . ٠ وعلى وجه الخصوص ؛ تكون إحدى كت تج هي hydrogen وتكون الأخرى شي alkyl Cis بها استبدال اختياري trifluoromethyl ¢ و alkoxy Ci مقل methoxy, cyano, thio Ci.salkyl methylthio Jie « أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري ب Jie hydrocarbyl indane ¢ و furan يمكن أن يكون به استبدال اختياري ل برح methyl Jia alkyl . م١٠
وفي نموذج آخر ؛ تكون واحدة من R™ أو R™ هي hydrogen والمجموعات الأخرى الحلقية غير المتجانسة التي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري مثل pyridine ؛ أو مجموعة phenyl يكون بها استبدال اختياري بواحد أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها من alkyl « nitro s « halo ؛ مثل methyl « أو methoxy fie alkoxy . dag © فئة مفضلة من مركبات الصيغة )1( حيث : X هي HN R! هي : hydrogen, methoxy, N-(C 1.salkyl)piperidin-4-yloxy, prop-2-yloxy or methoxyethoxy R? هي hydrogen أو methoxy ¢ : AR 3-morpholinopropoxy, 3-chloropropoxy, 3-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1 -yl)propoxy, 3-(piperidin-1 -yl)propoxy, 3-(pyrrolidin-1- yl)propoxy, 3 -(N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino } propoxy, 3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)amino]propoxy, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3- \o [N-(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]propoxy, 3-[N-(4-hydroxybutyl)amino]propoxy, 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -yl]propoxy, 3-[4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]propoxy, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -ylJpropoxy, 3-(3-
Y + AO
- on — hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[N-2-(hydroxybutyl)amino]propoxy, 3-(4- hydroxymethylpiperidin-1 -yl)propoxy, 3-[N-(3-hydroxy-2,2- dimethylpropyl)amino}propoxy, 3-[N-(1-hydroxymethylcyclopent-1 -yl)amino]propoxy, 3- [N-(2-hydroxypropyl)amino]propoxy, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-[N-(2- fluoroethyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 2-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4- ° yl]ethoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-propylamino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N- (prop-2-yl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-isobutylamino]propoxy, 3-[N-(2- hydroxyethyl)-N-neopentylamino]propoxy, 3-[N-allyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopropyl-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopropylmethyl-N-(2- ٠١ hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclobutyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N- cyclopentyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy, 3-[N-(2,2-dimethoxyethy!)-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2,2-difluoroethyl)-N-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3 ,3,3- trifluoropropyl)amino]propoxy, 3 -[N-cyclobutylmethyl-N-(2- \o hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(1 3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-(2-hydroxyethyljamino]propoxy, 4-chlorobutoxy, 4- [(2-hydroxymethyl)pyrrolidin- 1-yl]butoxy, 4-[N-(2-hydroxyethyl)-N- isobutylamino]butoxy, 1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-(2- hydroxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-[N-2-(hydroxyethyl)-N-(iso- Yo.
ِ: - butyl)amino]propoxy, 3-[N-2-(hydroxyethyl)-N-(neopentyl)amino]propoxy, 3-[N-2- (hydroxyethyl)-N-(tert-butyl)amino]propoxy, methoxy and methoxyethoxy; ¢ hydrogen هي R* ¢ hydrogen “كيز هي كما سبق تعريفها ؛ (K) مجموعة من الصيغة الفرعية (A RT 0 ‘ 62 ¢ hydrogen هي R ¢ alkyl أر م hydrogen هي Ry ¢ alkyl أر بن hydrogen رخ هي ؛١ هي ؛ 0-0 AT 0 0٠ 1 هي 7 هي R*R®)N : R® هي ,(1”)0110 أو aryl أو ابه غير متجانس ؛ حيث يمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منهما على حدة من halo ٠ و alkyl Cia ¢ و hydroxy s ¢ trifluoromethoxy ¢ trifluoromethyl s « alkoxy Cia « ¢ cyano s « methoxy di fluoro + methyl di fluoro s ¢ nitro s ¢ hydrogen “كي هي
Y AO
A _ م R™ هي مجموعة تابعة للصيغة (I) —K-T ¢ AK رابطة ؛ و J هي : 3-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3- methoxyphenyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl, ° 3-trifluoromethylphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-nitrophenyl, 4-bromo-2-fluorophenyl, 3,5- dimethoxyphenyl, 3-chloro-2-fluorophenyl, 2-fluoro-3-trifluormethylphenyl, 3,4- difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3- cyanophenyl, 3 -bromophenyl, 5-indanzolyl and 5-methylpyridin-2-yl. ٠ وهناك فئة أخرى مفصلة من مركبات الصيغة (I) حيث : X هي 1185 أو 0 ؛ R® هي hydrogen أو فر alkyl ¢ R' هي hydrogen أو 7011 - حيث لير هي رابطة مباشسرة أو -0- ؛ أو “NH و R’ >« hydrogen نو alkyl Cus « cycloalkyl Cs ¢ alkyl Cis -0- بن alkyl ؛ أو مجموعة ٠ مشبعة حلقية غير متجانسة من 0 أو + ذرات (تتصل عن طريق الكربون أو nitrogen ( مع ١ أو من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيار كل منها على حدة من 0 ؛ أو ¢S أو N . Y «AO
Cra وحيث يمكن أن يكون في تلك المجموعات الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة ذرات (تتصل عن طريق الكربون أو ١ أو مجموعة عطرية غير متجانسة بها © أو alkyl ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ ae nitrogen
Jag (بها alkyl —OC,. ؛ أو methoxy أو + halo أو hydroxy ؛ أو hydrogen هي R? ¢ ( halo أو hydroxy اختياري ب١ أو تن ° alkyl مر « R® alkyl Crs 5¢ R?>=Cis 2 R’ 5-0 لامي &a-X'R’ AR’
N- alkyl Cys « -R®NH alkyl ير 220 - alkyl Cys ¢ ( halo (بها استبدال اختياري ب ~ (alkyl Cis) N=] alkyl Cys « HO= alkyl مر -HN- alkyl كت بن ( alkyl C1) « HO— alkyl ين « R®N - alkyl Cys و « “HO alkyl Cys بها استبدال piperazinyl أو « piperidinyl 3 + pyrrolidinyl أو « morpholino 32آ1هي ٠ hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, methyl, hydroxy or 2-(tert-butoxy)ethyl, اختياري ب (به استبدال وراي cyclopentyl ؛ أو hydroxy استبدال اختياري ب le alkyl Cis هي RY ¢ ( alkyl hydroxy Ci4 ب methyl, ethyl, 2-fluoroethyl, prop-1-yl, prop-2-yl, isobutyl, neopentyl, allyl, \o propargyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, cyclobutylmethyl, methoxyethyl, 1,3 -dioxolan-2-ylmethyl and 2,2- dimethoxyethyl; ٠١د
- أ مج هي : 4,5-dihydro-1H-imidazoyl optionally substituted by Cishydroxyalkyl R* هي hydrogen . R* هي hydrogen . ° 6ج هي R® is J, «(CHy)-J, (CHa)-J, “0-3, «(CH2)-0-J, —0—~(CH,)-J, (CHz)-0~(CHz}-J, - CO-J, <(CH,)-CO-J, -CO~(CHy)-J, —(CH,)-CO—~(CHy)-J, -8-J, «(CH,)-8-J, -8~ (CH,)-J, «(CH)-S~(CH2)-J, -S0-J, —(CH;)-SO-J, ~SO~(CH,)-J, ~(CH2)-SO0~(CHo)- J, -8 0-1, «(CHz)-SO-J, ~S0~(CHz)-J, —(CH,)-SO~(CHy)-J, -(NRy")CO-J, - (CHz)-(NR;")CO-J, (NR; "YCO—~(CH,)-J «(CHz2)-(NR, CO~CHz)-J, -(NRy)SO-J, — 0 ٠ (CHy)~(NR,)SOz-J, -(NR")SO~(CHa)-J, —(CH2)-(NR;’)SO~(CHa)-J, ~NR*-J, - (CH,)-NR*-J, -NR*~(CHz)-J, —(CH,)-NR*~(CH2)-J, _CONR®-J, -(CH,)-CONR*~ J, -CONR*~(CH2)-J, —(CH,)-CONR*~(CH,)-J, _SO,NR*-J, (CHp)-SO:NR*-J, - SO,NR*~(CH)-J, _(CH,)-SO;NR*~(CH,)-J, -NR,’CO-NH-], —(CH,)-NR,CO-NH- J, -NR;’CO-NH—(CH;)-J, «(CHz)-NRy’ CO-NH—(CHp)-J, -NR;"CO-N(Cisalkky)-J, - Ve CO-N(C1.salkyl)~(CHz)-J, {CHz2)-NR,"CO- نبغلا (CH,)-NR,"CO-N(Ci.alkyl)-J, N(Crealkyl)~(CHz)-J, -NR;"CO-0-J, «(CHz)-NR, *CO-0-J, -NR,"CO-O—(CHz)-J, - (CH,)-NR;’CO-0—(CHz)-J, -OCO-J, _CH,-0CO-J, -CH=CH-J, -CH,-CH=CH-J, - CH=CH-CH,-J and -CH,~CH=CH-CH-J; Y.AO
8ج هي hydrogen « أو halo ؛ أو يرن alkyl ؛ Ri هي hydrogen أو م alkyl . R* هي hydrogen أر م alkyl و آ هي مجموعة يتم la lial من phenyl « و pyridyl و furyl 5 ¢« pyrimidinyl « و thienyl « ٠ و pyrrolyl ¢ وهذه المجموعة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارهما من halo « و ١ methoxy 5 ethyl 5 ¢ methyl و cyano و methyl cyclopropyl ¢ cyclopropyl . وفي صورة أخرى من صور الاختراع » تكون المركبات المفضلة هي أي من : 2-(3-{[6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl] amino }- 1H-pyrazol-5-yl)- N-phenylacetamide; ٠١ N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4- ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide, ~chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- 3(-7[{-3(-2 fluorophenyl)acetamide; -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3,5- \o 3(-7[{-3(-2 difluorophenyl)acetamide; _chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- (-7[{-3(-2 difluorophenyl)acetamide; Y «AO
__- 1 Y —_
N-(3-chlorophenyl)-2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamino} -177- pyrazol-5-yl)acetamide; 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4 -yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylprop oxy)quinazolin-4- ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylprop oxy)quinazolin-4- ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetamide; ٠١
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2 -hydroxyethyl)(methyl)amino]propoxy }-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hydroxymethyl)-2-methylpro pyl]amino } propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5-yl)acetamide;
Y «AO
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({6-methoxy-7-[3-(4 -methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin- 4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yl]acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(4- hydroxybutyl)amino]propoxy }-6 -methoxyquinazolin- ٠ 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(4- hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6 -methoxyquinazolin- 4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-y1} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[2- (2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; ٠١
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2 -hydroxyethyl)piperazin-1-ylJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3- hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6 -methoxyquinazolin- ٠٠ 4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yl] acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2 -hydroxybutyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
Y.AO
-— "1 4 _
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) amino propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- {[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl] amino } propoxy)-6- ° methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[(2R)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[7- (3-{[(25)-2 -hydroxypropylJamino} prop 0Xy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide; ٠١
N-(3-fluorophenyl)-2-(3- {[7-3-{[(2R)-2 ~hydroxypropyl]amino} prop 0xy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(3R)-3 -hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; : 2-{3-[(7-{3-[(2-fluoro ethyl)(2-hydroxyethyl) amino |propoxy}-6 -methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3-fluorophenyl) acetamide;
Y.AO
_ 4 م —
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{2-[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[(2, 2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino}propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide; \ 2-{3-[(7-{3- [allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl) amino ]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3 -[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- \o yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide;
Y.AO
2-{3-[(7-{3- [cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3 -[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(2,2-dimethoxyethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(2,2-difluoroethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(3,3,3- rifluoropropyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5- ٠١ yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3 [(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide; \o 2-{3-[(7-{3-[(1,3 _dioxolan-2-ylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino}propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide;
Y «AO
_ " ل — 2-(3-{ [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3- [(7-{4-[(2R)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -ylJbutoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl) amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{4- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)aminoJbutoxy }-6- ° methoxyquinazolin-4-yl) amino)-1H-pyrazol-5-yl}acet amide; 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2- tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2 -yljmethoxy}-6 -methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1 H-pyrazol-5-y1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{[(2R)-1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yi] methoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide; ١
N-(3,5 -diftuorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3 -pyrrolidin-1 -ylpropoxy)quinazolin-4- ylJamino}-1 H-pyrazol-5 -yl)acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2 ~hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4 -yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3,5 —difluorophenyl)-2-{3-{(7- {3-[(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]propoxy }-6- \o methoxyquinazolin-4-yl) amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3,5 -difluorophenyl)-2-[3-({ 6-methoxy-7-[3 -(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy] quinazolin-4-yl} amino)-1H-pyrazol-5-yl] acetamide;
Y AO
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[2-(2 -hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl }acetami de;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2 -hydroxyethyl)piperazin-1-yljpropoxy }-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetamide;,
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-ylJpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3 -hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6- methoxyquinazolin-4-yl }amino)-1 H-pyrazol-5-yljacetamide; ٠١
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2 ~hydroxybutyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3 -hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propoxy }-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
Y.AO
_ 3 9 -—
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(3-{ [(25)-2-hydroxypropyljamino } propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide;,
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- {[(2R)-2-hydroxypropyl]amino} propoxy)-6- ° methoxyquinazolin-4-yl]Jamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(35)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3,5-diftluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; ٠١
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxyethyl)(i sobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino] propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[allyl(2 ~hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- \o 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3,5 -difluorophenyl)acetamide;
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;, - ١م .
وا N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3 -[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol- 5-yl}acetamide; N-(3,5-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2,2-dimethylpropyl)(2- hydroxyethyl)amino}propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5- yl}acetamide;, ° -[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy }-6-methoxyquinazolin-4- 3{-7([-3{-2 yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3,5 -difluorophenyl)acetamide; -[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 3{-7([-3{-2 4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-y1}-N-(3,5 -difluorophenyl)acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyDpyrrolidin-1-yllpropoxy}-6- ٠١ methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2, 2-dimethylpropyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy } _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5- yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-4 3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)aminojpropoxy} -6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; Y.«AO
2-{3-[(7-{3- [cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(2,3 -diflucrophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3 _[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 1-yl]propoxy}-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl } acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn- 1-yl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3-difluorophenylacetamide; \ 2-{3-[(7-{3- [(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2,2-dimethoxyethyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy } _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5- yl}acetamide; \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 _[4-(2-hydroxyethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
Y.AO
_ 7 Y -—
N-(2,3-difluorophenyl)-2-[3~( {7-[3-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-6- methoxyquinazolin-4-yl}amino)-1 H-pyrazol-5-ylJacetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 [(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy} - ° 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3 ~[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxyquinazolin-4-yDamino}- 1H-pyrazol->- \ yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide; Vo
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {(3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1 —dimethylethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
Y «AO
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2 -hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide; - N-(3-chlo rophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]Jpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2 -(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]Jpropoxy}-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-chlorophenyt)-2-[3-({7-[3-(3 -hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6 -methoxyquinazolin- 4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yl] acetamide;
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ ethyl(2-hydroxyethyl)amino]pro poxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; ٠١ 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl) piperidin-1-yljpropoxy}-6 -methoxyquinazolin-4- yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -methoxyphenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-phenylacetamide;
N-(4-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3,5-dichlorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide; ٠١د
_- 7 4 _
N-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yljpropoxy}- 6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acet amide; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6 -methoxyquinazolin-4- ° yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -hydroxyphenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -nitrophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-1H- indazol-5-ylacetamide; ٠١
N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl]Jpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-{3-[(7-{3-[4 -(hydroxymethyl)piperidin-1-ylJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
Y.AO
_ Y دم 2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3 _chloro-2-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,5-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl}propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-[2-fluoro-5-(triflu oromethyl)phenyl]-2-{3-[(7-{3-[4 -(hydroxymethyl)piperidin-1- yllpropoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; ٠١
N-(3,4-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[4 -(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,4-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl acetamide;
N-(3 —chloro-4-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N- [2-(difluoromethoxy)phenyl] -2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide;
Y.«AO
_ 7 4 _
N-(3-cyanophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4 ~(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-bromophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[ (7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl) amino]propoxy }quinazolin-4- ° yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2- hydroxyethyl)(isopropyl) amino]propoxy }quinazolin-4-yl) amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[(2R)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1- ٠١ yl]propoxy ( 4-متامعممنسو -yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide;,
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(pro pyl)amino]propoxy} quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[ (7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn- 1- yl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[ (7-{3-[(2- hydroxyethyl)(isobutyl) amino]propoxy }quinazolin-4-yl) amino}-1H-pyrazol-3- yl}acetamide;
Y ‘AO
— 7 7 _
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2,2-dimethylpropyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({5-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7-[3 -(4- methylpiperazin-1-yl)propoxy] quinazolin-4-yl }amino)-1H-pyrazol-5-yl] acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-[5-({ 7-methoxy-5 -[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazolin-4- ° yl }amino)-1H-pyrazol-3-yl] acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-{(5, 7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5- yl}acetamide; 2-3-{[5 _7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide; ٠١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{[5 -isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[5 _isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }- 1 H-pyrazol-5-yl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(5-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(5, 7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3- fluorophenyl)acetamide; ٠١م
_ 7 A _ 2-(3-{[5, 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }- 1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-3-[(7-{3- [2 -hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazole-5-carboxamide; and
N-(2,3-difluorophenyl)-3-[(7- {3-[(2 ~hydroxyethy!)(isobutyl)amino} propoxy}-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazole-5-carboxamide.
In a further aspect of the invention, even more preferred compounds are any one of:
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(28)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 1 -yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2- ٠١ hydroxyethyl)aminoJpropoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5- yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 _[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} -6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3- [cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino] Propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide; 7 «AO
2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethylpyrrolidin-1 -ylJpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy}-6- ٠ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3-[(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide; ٠١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2, 2-dimethoxyethyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[{(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-({ 7-[3-(4-hydroxypiperidin-1 -y})propoxy]-6- methoxyquinazolin-4-yl }amino)-1H-pyrazol-5-yl] acetamide; . ٠١د
- .م N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy }- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3 -[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- ° 1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)(2- hydroxyethyl)aminojpropoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-3- yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6- ٠١ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide; and \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {[(2R)-1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide.
Y + AO
AN - - ويتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة )1( ؛ أوالصيغة (1A) أو الصيغة (IB) كما سبق تعريفها ؛ بالإضافة إلى أملاحها . ويجب أن تكون الأملاح التي تستخدم في التركيبات الصيدلانية أملاحا مقبولة صيدلانياً ٠ ولكن الأملاح الأخرى قد تكون مفيدة في إنتاج مركبات الصيغة )1( والصيغة (IA) والصيغة (IB) وأملاحها المقبولة صيدلانيا. وتشمل الأملاح المناسبة المقبولة ف صيدلانياً لمركبات الصيغة (I) والصيغة (IA) والصيغة (IB) أملاح إضافة الحمض Je methanesulphonate ؛ و fumarate ¢ و hydrobromide j ¢ hydrochloride ¢ و citrate )و maleate ¢ والأملاح المتكونة مع sulphuric 5 phosphoric . ويمكن أن يكون هناك أكثر من cation أو {ia anion لعدد المجموعات المشحونة وتكافؤ cations أو anions . وإذا كان لمركب الصيغة )1( والصيغة (1A) والصيغة (IB) فعالية حمضية ؛ فإن الأملاح يمكن أن تكون ٠ أملاحاً قاعدة مثل ملح معدن قلوي sodium (fie ¢ أو ملح معدن قلوي أرضي alkaline earth Jie metal : calcium or magnesium, an organic amine salt for example triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine, ethanolamine, diethanolamine ٠ أو amino acids مثل sodium salts ٠ lysine مفضل من وجهة النظر الصيدلانية . ويقدم الاختراع أيضا ester قابل للتحلل المائي في الجسم وهو ester لمركب من الصيغة (1) أو الصيغة )14( أو الصيغة (IB) يحتوى على مجموعة hydroxy carboxy . ويمكن أن يكون مثل هذا ester — على سبيل المثال ester مقبول صيدلانياً يتحلل مائياً في جسم البشر أو الحيوان لإنتاج الحمض أو ألكحول الأصلي parent acid or alcohol . ٠ وتشمل 6:8»_المناسبة المقبولة صيدلانياً لل Jie alkyl esters carboxy Cis : . عد
A Y -— بم methyl or ethyl esters, C rcalkoxymethyl esters for example methoxymethyl, Cis alkanoyloxymethyl esters for example pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, Cs.scycloalkoxy-carbonyloxyCi.calkyl esters 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1 ,3-dioxolen-2-onylmethyl esters Jie مثل : J—% S-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl, and Ci ealkoxycarbonyloxyethyl esters ٠ 1-methoxycarbonyloxyethyl ¢ ويمكن أن تتكون عند أي مجموعة carboxy 4 مركبات هذا الاختراع . ويشتمل JAAD ester للتحلل المائي في الجسم ؛ وهو ester _لمركب من الصيغة (I) أوالصيغة (1A) أوالصيغة (IB) ؛ والمحتوى على مجموعة hydroxy تشتمل على esters غير عضوية phosphate esters Jie ٠ و a-acyloxyalkyl ethers والمركبات ذات الصلة بها ؛» والتي تتكسر نتيجة للتحلل المائي لل ester الجسم وتعطي hydroxy de seme الأصلية . وتشمل أمثلة a-acyloxyalkyl ethers include acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy ومن أمثلة 35 التي يحدث لها تحلل مائي في الجسم وتكون مجموعات hydroxy يمكن ذكر alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl المحتوية على استبدال و alkoxycarbonyl 5 phenylacetyl ١٠ (للحصول على (alkyl carbonate esters و dialkylcarbamoyl and N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (لكي يعطي carbamates ( ¢ و .dialkylaminoacetyl and carboxyacetyl ويتم اشتقاق 5 المناسبة من مركبات الصيغة )1( أو الصيغة (1A) أو الصيغة (1B) التي بها مجموعة carboxy والتي يتم اشتقاقها إلى amide مثل : Y + NO
N-C1-6alkyl and N,N-di-(C1-6alkyl)amide such as N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N,N- dimethyl, N-ethyl-N-methyl or N,N-diethylamide. هي تلك المركبات الثابتّة (1B) أو الصيغة (TA) والمركبات المفضلة من الصيغة )1( أو الصيغة . في مصل الفأر والجرذ والإنسان ؛ ويفضل تلك المركبات الثابتة في المصل البشري القابلة للتحلل المائي في الجسم فيمكن أن تكون مفيدة كمركبات وسيطة في إنتاج pe esters أما . (IB) أو الصيغة (1A) مركبات الصيغة )1( أو الصيغة بطرق عديدة موجودة في (1B) أو الصيغة (1A) ويمكن تحضير مركبات الصيغة )1( أو الصيغة حيث (1B) أو الصيغة (1A) المراجع . وعلى سبيل المثال ‘ فإن مركبات الصيغة )1( أو الصيغة (VII) ؛ يمكن تحضيرها بتفاعل مركب من الصيغة NH هي X 1
RR CN
=z 8 كلا Res
R4 (Vin) \ السابق تعريفهم فيما يتعلق RY و 82 و 83 و RI هي RY و eR و + R? 5«R' Cus كما سبق تعريفهم فيما يتعلق RY 6و RY 5 RY 5 RY أو تكون (1B) بالصيغة )1( أو الصيغة يتم اختيار كل منهما على حدة من RY هي المجموعة 1187787 حيث 1879 و RY (IA) بالصيغة . (VIII) وذلك مع مركب من الصيغة «methyl Jie alkyl (VIII) HN-R” \o
Y «AC
م - حيث 187 هي المجموعة 18 كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة (1) أو المجموعة “8 كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة (TA) أو مجموعة منتجة لها ؛ وبعد ذلك - إذا كان ذلك مرغوباً فيه أو ضرورياً - يتم تحويل المجموعة المنتجة 187 إلى المجموعة 8 أو “18 و/أو تعديل مجموعات الاستبدال على المجموعة 8 أو ع . ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي acetic acid Jie organic solvent ٠ عند درجات حرارة مرتفعة ؛ ومن المناسب أن يتم ذلك عند درجة حرارة الإرتجاع للمذيب. وتشمل أمثلة التفاعلات التي يتم فيها تحويل المادة المنتجة ”1 إلى المجموعة 187 أو R* و/أو التي يتم فيها تعديل مجموعات الاستبدال على المجموعة RS أو (R® التفاعلات الكيميائية القياسية مثل تحويل esters إلى أحماض ؛ وبعد ذلك ؛ إذا كان ذلك مطلوباً إلى amides المطلوبة. وهناك أمثلة لتلك التفاعلات سيتم تقديمها هنا فيما بعد . ٠ ومن المناسب تحضير مركبات الصيغة (VIT) بتفاعل مركبات من الصيغة (IX) 1 R2 CN R NH, R4 (1X) مع acetal مناسب N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Jie . ومن المناسب تنفيذ التفاعل في وجود مذيب عضوي benzene Jie organic solvent ؛ وعند درجة حرارة مرتفعة ¢ ومن المناسب أن يتم ذلك عند درجة حرارة الإرتجاع للمذيب . ١ وبطريقة أخرى ؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( والصيغة (1A) والصيغة (IB) بتفاعل مركب من الصيغة F(X)
— م A _ RS + RZ SN 2 N 8 4ج (X) حيث لو RY ؛ و RY و 27 تكافئ المجموعات 18 و R® 5¢R? ؛ و 1 كما هي معرفة فيما يتعلق بالصيغة )1( أو الصيغة (IB) أو تكون 18 ؛ و 182؛ و R® ¢ و “8 كما سبق تعريفها Lod يتعلق بالصيغة (IA) أو مادة منتجة لها وتكون RP هي مجموعة تاركة مع مركب من ° الصيغة (x1) H-X-R® (XT) XC كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة )1( أو الصيغة (IA) 18 هي LER سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1) أو R™ كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (TA) : وبعد ذلك - عند الرغبة أو الضرورة - يتم تحويل المجموعة RY مو و RY مو إلى المجموعة R! 6و 0 الع 6و 3ع 6و Rr? بالترتيب أو المجموعة R" 6و R? 6و 3ج 6و R* بالترتيسب أو إلى مجموعات أخرى . وتشمل المجموعات التاركة المناسبة ؛ بالنسبة ل chloro J— halo « RY + و 116871816 و tosylate . ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي organic solvent مثتل J" alcohol isopropanol ؛ وعند درجة حرارة مرتفعة ؛ ومن المناسب أن يكون ذلك عند درجة إرتجاع Vo المذيب . Y.
AO
مختلفة أخرى ‘ مفيداً فيما يتعلق بتحضير مركبات الصيغة 0 أو الصيغة (1A) أو الصيغة (IB) ؛ حيث تكون هذه المجموعة معقدة بطبيعتها ؛ وهناك أمثلة لها هنا فيما يلي. وفي نموذج خاص ؛ تكون RY ؛ و RT و «RY و RY هي المجموعات 38 وا و تو * بالترتيب . ومركبات الصيغة (X) و (XT) هي إما مركبات معروفة أو يمكن اشتقاقها من مركبات معروفة بطرق تقليدية موجودة في المراجع . وبطريقة أخرى يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( ‘ أو الصيغة (1A) أو الصيغة (1B) حيث X هي NH بإعادة ترتيب مركب من الصيغة (XI) ١ NH 7 2 R — J R N 4ج (XII) ٠ حيث لع وو R' 5¢«R® هي R? 5«R' 5¢ تاروع كما سبق تعريفها بالنسبة للصغية )0 ‘ أو الصيغة (1A) أو الصيغة (1B) أو تكون RY و2 6و RY 6و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (IA) ¢ و R® كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (VII) السابق ذكرها . وبعد ذلك إذا كان ضروريا أو مرغوباً فيه ؛ يتم تحويل المجموعة المنتجة 18 إلى المجموعة J R® ات« و/أو مستبدلات تعديل على المجموعات 18 أو “18 ؛ مثل ما سبق شرحه بصفة عامة . د١٠
ومن المناسب تنفيذ تفاعل التعديل في مذيب عضوي organic solvent مثل alkyl alcohol وخصوصاً methanol « أو ethanol ¢ أو : cyclohexanol, acetic acid, or dimethylformamide باستخدام قاعدة قوية مثل : sodium hydride, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium methylate, or dimethylamine ° وتستخدم درجات الحرارة Jie dais yall تلك التي تتراوح بين Yo و ٠ م ويفضل التي تكون حوالي 2 لام . ويمكن الحصول على مركبات الصيغة (x) بطريقة مناسبة بتفاعل مركب من الصيغة (XII) : 1 R2 CN Res 7 J R N R4 (XIII) ye احيث 5¢R 5eR عل و R' aR ؛ و eR? و 18؛ و 282 كما هي معرفة بالنسبة للصيغة )1( أو الصيغة 1B ¢ أو RY ؛ و (RY 5c RF و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1A) ؛ و RY هي مجموعة methyl Sia alkyl ؛ مع مركب من الصيغة (XIV) : (XIV) 1-2 حيث كع كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (7111) . Y + AO
ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي smethylene chloride Jie organic solvent وفي وجود ملح مثل pyridinium hydrochloride . ومن المناسب استخدام درجات حرارة متوسطة تتراوح - على سبيل المثال بين Hua و Ov م ومن الملاثم استخدام درجة حرارة الوسط المحيط . 0 ومن المناسب تحضير OLS ja الصيغة (x1) بتفاعل مركب من الصيغة (Ix) كما سبق Lady jai وذلك مع trimethylorthoformate Jie trialkylorthoformate ومن المناسب تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة مرتفعة ؛ مثل من ov إلى a ١٠١ ؛ ومن المفضل أن تكون حوالي a ٠ ‘ وفي وجود كمية حفزية من حمض p-toluene sulphonic acid Jia . ومركبات الصيغة (IX) هي إما مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها بطرق تقليدية . وعلى وجه . (xv) المقابل للصيغة nitro باختزال مركب (IX) الخصوصض » يمكن تحضير مركبات الصيغة ٠ 1
R2 CN
R NO,
R4 (XV) مومع و 3 + و 28 كما هي معرفة بالنسبة للصيغة R! هي R* 5¢ R® ولاو R! Cus . (1A) سبق تعريفها بالنسبة للصيغة LS RY 6و 3ج 6و R? 9 RY أو (1B) أو الصيغة (1) . والظطظروف المناسبة للتفاعل موضحة هنا فيما بعد على مركب من الصيغة nitro بإدخال مجموعة (xv) ويمكن الحصول على مركبات الصيغة ١٠ . (XVI)
Y TAO
- قي - 1 R2 N R R4 (XVI) وعلى سبيل المثال ؛ باستخدام nitric acid كعامل مدخل لمجموعة nitro . ومرة ثانية؛ فإن الظروف المناسبة للتفاعل سيتم توضيحها لاحقا . ض ويمكن اشتقاق nitrile الخاص بالصيغة XVI بتفاعل 56 المناظر مع hydroxylamine ٠ كما هو موضح هنا لاحقًا . وتجب مراعاة أن مجموعات استبدال عديدة للحلقة في مركبات الاختراع الحالي يمكن إدخالها عن طريق تفاعلات عطرية قياسية أو عملها بواسطة تعديلات تقليدية لمجموعات وظيفية قبل العمليات السابق ذكرها أو بعدها مباشرة ؛ وهي بذلك تدخل في نطاق الاختراع . وتشمل تلك التفاعلات والتعديلات ؛ على سبيل المثال ؛ إدخال مجموعة استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري ؛ ثم ٠ اختزال مجموعات الاستبدال ؛ وعمل ألكلة 0 لمجموعات الاستبدال ثم أكسدتها ؛ والمواد الكيمياوية المطلوبة وكذلك ظروف التفاعل الخاصة بتلك الإجراءات معروفة في المجال الكيميائي . وتشمل الأمثلة الخاصة على تفاعلات الاستبدال العطرية إدخال مجموعة nitro باستخدام nitric acid مركز ؛ وإدخال acyl de gana باستخدام ¢ acyl halide على سبيل المثال ¢ و (aluminium trichloride Jia) ‘Lewis acid في ظروف تفاعل Friedel Crafts ؛ وإدخال ٠ مجموعة alkyl باستخدام (aluminium trichloride Jia) Lewis acids alkyl halide في ظروف تفاعل Friedel Crafts ؛ وإدخال مجموعة halogen . وتشمل الأمثلة الخاصة على التعديلات اختزال مجموعة nitro إلى مجموعة 0«نبة_وذلك على سبيل المثال بواسطة هدرجة حفزية
-0 .8 - catalytic hydrogenation مع استخدام nickel كمحفز أو المعالجة بالحديد iron في وجود : hydrochloric acid مع التسخين ؛ و أكسدة alkylthio إلى alkylsulphonyl sf alkylsulphinyl . وتجب أيضا مراعاة أنه في بعض التفاعلات المذكورة هنا قد يلزم / أو قد يكون من المرغوب فيه حماية أي مجموعات حساسة في المركبات . والظروف التي تكون فيها الحماية ضرورية أو ٠ مطلوبة هي ظروف معروفة لذوى الخبرة في هذا المجال . ويمكن استخدام مجموعات واقية تقليدية طبقا لتطبيق عملي قياسي (لمزيد من التوضيح أنظر : T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). وهكذاء فإذا اشتملت التفاعلات على مجموعات carboxy sf ¢ amino Jie « أو hydroxy فقد يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة هنا. ٠ ومن المجموعات الواقية المناسبة amino أو amino alkyl ؛ يمكن على سبيل المثال ذكر مجموعة Jia acyl مجموعة alkanoyl ومن أمثلتها مجموعة acetyl ؛ ومجموعة alkoxy carbonyl methoxy J—— ¢ carbonyl و ethoxycarbonyl ¢ ومجموعة methoxy aryl benzyl Jie ¢ carbonyl 1 ومجموعة benzoyl Jie ¢ aroyl . وتتغير ظروف نزع الحماية للمجموعات الواقية السابق ذكرها بالضرورة طبقا لنوعها . وهكذا ؛ فإنه على سبيل ٠ المثال ¢ يمكن نزع مجموعة alkanoyl Jie acyl أو alkoxycarbonyl « أو مجموعة aroyl «¢ وذلك بعمل تحلل مائي باستخدام قاعدة مناسبة مثل Jie ¢ alkali metal hydroxide : lithium or sodium hydroxide . بديلا لذلك ؛ يمكن إزالة مجموعة acyl مثل مجموعة butoxycarbonyl + ء؛ مثلا بواسطة المعالجة بحمض مناسب مثل hydrochloric ؛ أو حمض phosphoric 3 ¢ sulphuric « أو Y «AO
١١ — - ctrifluoroacetic acid وإزالة مجموعة Je carbonyl methoxy aryl مجموعة benzyl De oxycarbonyl بواسطة الهدرجة فوق محفز palladium Jie على كربون ؛ أو بواسطة المعالجة بواسطة boron tris(triflucroacetate) Jia Lewis acid . تكون المجموعة الحامية المناسبة البديلة لمجموعة amino أحادية مثلا phthaloyl de sane والتي يمكن إزالتها بواسطة ٠ المعالجة ب alkylamine مثل dimethylaminopropylamine « أو hydrazine . تكون المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة hydroxy على سبيل المثال مجموعة Jia acyl مجموعة Jia alkanoyl مجموعة acetyl ؛ أو مجموعة aroyl مثل مجموعة benzoyl ¢ أو مجموعة benzyl de sane Jie methyl aryl . سوف تختلف بالضرورة ظروف إزالة الحماية للمجموعات الحامية السابقة طبقاً لاختيار المجموعة الحامية . وهكذا ؛ يمكن على سبيل المشال A) ٠ مجموعة acyl مثل مجموعة alkanoyl أو مجموعة aroyl مثلا بالتحلل المائي بواسطة قاعدة مناسبة lithium or sodium hydroxide Jia alkali metal hydroxide Jie بديلاً لذلك يمكن إزالة مجموعة methyl aryl مثل مجموعة benzyl ؛ على سبيل المثال ؛ بالهدرجة فوق محفز palladium Sie على كربون . تكون على سبيل المثال المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة hydroxy هي Lc gana تكون Jia ester Vo مجموعة methyl أو مجموعة ethyl والتي يمكن إزالتها Mie بالتحلل المائي بواسطة قاعدة sodium hydroxide Jie ¢ أو يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة butyl ) مثلا بالمعالجة بواسطة حمض مثل حمض عضوي trifluoroacetic acid Jie ؛ أو يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة Ma benzyl بالهدرجة فوق محفز مثل palladium على كربون . يمكن إزالة المجموعات الحامية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستخدام أساليب تقليدية © معروفة جيداً في الفن الكيميائي . د١٠
- ay - تعتبر المركبات ذات الصيغة (I) والصيغة (A) مثبطات لإنزيم kinases Aurora وخاصة إنزيم Aurora حم kinases . نتيجة لذلك يمكن استخدام هذه المركبات لعلاج مرض تتوسط فيه هذه العوامل وبخاصة مرض التكاثر الخلوي proliferative . وفقاً لصورة أخرى للاختراع الحالي تم توفير طريقة لتثبيط إنزيم kinases - Aurora في حيوان ١ ذى دم دافئ مثل الإنسان في dala لهذا العلاج ؛ والتي تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( ؛ أو مركب له الصيغة (هآ) ؛ أو مركب له الصيغة (IB) ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ¢ أو ester _منه قابلة للتحلل المائي في ألكائن الحي . تم أيضا توفير طريقة kinases B Aurora إنزيم Jay ذكر من قبل وطريقة LS kinases A Aurora لتثبيط إنزيم كما ذكر من قبل . ٠ تتعلق صورة أخرى للاختراع بطريقة لعلاج إنسان يعاني من مرض يكون فيه تثبيط إنزيم il kinases Aurora ¢ تتضمن خطوات إعطاء شخص في حاجة لهذا التثبيط كمية فعالة من مركب له الصيغة (1) ؛ أو الصيغة (1A) ؛ أو الصيغة (IB) . بالتحديد تم تصور أن تثبيط إنزيم Aurora آل kinases سيكون نافعاً وذلك على الرغم من أن dail إنزيم Aurora 8 كينز سيكون نافعاً أيضاً. Vo تكون بعض المركبات المعينة ذات الصيغة (1) جديدة وتكوّن صورة أخرى من الاختراع . وهكذا يتضمن الاختراع مركب له الصيغة (ه]) . v vd R=
RZ
~N
Re ٠١ as)
أو ملح ؛ أو ester ¢ أو amide _منه ¢ حيث X كما تم تعريفها في الصيغة )1( ؛ RY 6و RY 4 ‘ RY « RY تكافئ ل 64و R? 6و 3ع 6و R كما ثم تعريفها في الصيغة 0( و R* تكافئ 187 كما تم تعريفها في الصيغة )1( ٠ تم أيضا توفير مركب له الصيغة (TA) أو ملح ¢ أو ester ¢ أو amide 40 ¢ حيث X كما تم تعريفها في الصيغة )1( ؛ RY و RY و3 و17 تكافئ R® 5¢ R* g¢ R! + و 18 كما ثم تعريفها في الصيغة )1( و R* تكافئ 187 LS تم تعريفها في الصيغة )1( بشرط أن alias مج 9% افج ¢ وضع ‘ في R* عن hydrogen ‘ وأنه إذا كانت 1681 مختلفة عن hydrogen ٠ لا تكون مجموعة مختارة من : aryl ¢ alkyl phenyl Cis - غير متجانسة ؛ أو phenyl بها استبدال اختياري ؛ «cycloalkyl Cas - أو ١ alkyl Cis cycloalkyl Css أو alkenyl Cos أو alkyl Cia بها استبدال اختياري ؛ حيث تكون المستبدلات الاختيارية لل alkyl C14 phenyl هي halo « أو methoxy « أو nitro ¢ أو trifluoromethyl . Vo في صورة خاصة من الاختراع تكون 19 في المركب ذى الصيغة (IA) هي ~(CH,)-0—(CHp)-J, -CO-J, «(CH,)-CO-J, -CO- .1-(ء11)-0- «(CH,)-0-J, ,]-0~ (CH,)-J, «(CH,)}-CO~(CHy)-J, - 5-7, ~(CHp)-S-J, ~S~(CHa)-J, (CHo)-S5~(CHz)-J, - Y «AO
مو - «(CH2)-SO~(CH,)-J, -5 0-1, -)01(-50-1, - ,1(ت0)-50- ,80-1-(7ت0)- SO-J, SO,~(CH;)-J, -)011(-560-)01(-1, - 0100-1, ~(CH2)-(NR,")CO-J, -(NR,")CO- -,01(50-1-(011)- ,1650-1 - ,1-(مت0)-01(00-(ت)- (CHz)-J ابا ,77-1 18-(01)- -NR*-J, ,1-(ت01)-015(30-(07)- (NR;")SO,~(CHz)-J, ٠ ,(-(0)- 001154-1-001 -روتن) - -CONR*-J, ,تجتتم- المت )- ,ليتن) —(CH,)-CONR%~(CH,)-J, -SO;NR*-J, ~(CH,)-SO,NR*], —SO,NR*~(CH,)-J, — (CH,)-SO,NR*~(CH,)-J, -NR,’CO-NH-J, -(CH,)-NR;"CO-NH-J, -NR,"CO-NH~ (CH»)-J, —(CH)-NR,;’CO-NH—~(CH)-J, -NR,’CO-N(C,.salkyl)-J, (CH)-NR,"CO~ N(C1-salkyl)}-J, -NR;’CO-N(Cy-salky)~(CHz)-J, (CH2)-NR;’CO-N(Ci.salky)-(CHz)~ J, -NR;’CO-0-J, ~(CH;)}-NR,’CO-0-J, -NR;"CO-O~(CH,)-J, (CH,)-NR,"CO-O- ١ (CHp)-J, ~OCO-J, -CH,-OCO-J, -CH=CH-J, -CH;-CH=CH-J, -CH=CH-CH,-J and ~CH,-CH=CH-CH,-J الصور أخرى من الاختراع التي تتعلق بمركب له الصيغة (IA) لها القيم المفضلة لت و لج و eR و 8١و eR و 87 المذكورة من قبل . ١ عندما تكون *18 هي مجموعة بيرازول ؛ فإنها تحمل مستبدل له الصيغة (K) ؛ أو الصيغة )11( في الصيغة (VI) المذكورة من قبل (") وأنه Laie تكون X هي 0 و R* هي 1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl ؛ تكون واحدة على الأقل من RY + و 87 وال و17 خلاف hydrogen ؛ و يفضل أن تكون واحدة على الأقل من RY 5 « R¥ 5 ¢ RY 5¢R" خلاف hydrogen .
مج 4 — بالتحديد يتم استبدال “18 بواسطة de sane واحدة على الأقل لها الصيغة (K) أو الصيغة (II) من الصيغة (v1) المذكورة من قبل . المجموعات المفضلة أو الخاصة الأخرى والمستبدلات في المجموعة (IA) هي نفس المجموعات المكافئة في الصيغة )1( المذكورة من قبل . oo بالإضافة إلى ذلك ثم توفير مركب له الصيغة (IB) : HNN Jo يزيا RU CONHAr 2 SN 2 RO N R4 (IB) حيث R' 186و R* 3¢R® كما تم تعريفها في الصيغة )0 64و Ar هي 10082016 أو pyridine (به استبدال اختياري ب (methyl أو aryl )4 استبدال اختياري بمستبدل أو مستبدلين يتم اختيار كل منهم على حدة من trifluoromethyl s « methoxy ¢ halo (methoxy di fluoro ¢ cyano y ¢ nitro s ¢ hydroxys ٠ تكون القيم المفضلة ل R! 6و R? +وتع 6و LS rR ذكرت من قبل . تم أيضا توفير مركب له الصيغة (XVa) : Y.AO
—~N
HN N
=
HN CONHR
0 IN
INU 2
R' 0 N (xva) : حيث 18 هي phenyl, 3 fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, or 3-chlorophenyl, and R’ is morpholin-4-yl, ethyl (2-hydroxyethyl)amino, (2 S)-2(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, piperidin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, (2-hydroxyethyl)amino, (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino, methyl(2- ° hydroxyethyl)amino, (1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl)amino, 4-methylpiperazin-1-yl, (2-hydroxy-1-methylethyl)amino, (4-hydroxybutyl)amino, 4-hydroxypiperidin-1 -yl 2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl, 4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-yl, 3 -hydroxypiperidin-1-yl, (2-hydroxybutyl)amino 4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl, (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino \ (1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)amino, (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl ((2R)-2-hydroxypropyl)amino, ((28)-2-hydroxypropyl)amino, (3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1-yl (3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, (2-hydroxyethyl)amino, (2-hydroxy- 1,1-dimethylethyl)amino, 4-methylpiperazin-1-yl, ethyl(2-hydroxyethyl)amino, 4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl, 4-(2- \o
Y.AO
_ 9 7 -— hydroxyethyl)piperidin-1-yl,3-hydroxypiperidin-1-y, (2-hydroxybutyl)amino, 4- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl, (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino, (2R)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (28)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, (2R)-2- hydroxypropyl)amino, ((28)-2-hydroxypropyl)amino(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (3 S)- 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (2 S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, 3-hydroxypiperidin-1- ° yl, (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl, or ethyl(2-hydroxyethyl)amino; or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide تم أيضا توفير مركب له الصيغة (TA) كما تم تعريفه في هذا الطلب للاستخدام كدواء . ٠ وفقاً لصورة أخرى كذلك للاختراع تم توفير مركب له الصيغة (JA) كما تم تعريفه في هذا الطلب ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ؛ أو die ester يمكن أن تتحلل ماثيا في ألكائن الحي ؛ للاستخدام في طريقة لعلاج جسم إنسان أو حيوان بالدواء . بالتحديد يتم استخدام المركبات في علاج مرض lll الخلوي proliferative مثل السرطان وخاصة السرطان القولوني الشرجي وسرطان الثدي حيث يزيد A - Aurora . تعد المركبات نافعة أيضا في علاج مرض حيث . مفيداً Aurora-B kinase يكون نيط إنزيم ١٠
Aurora يمكن أيضا استخدام مركب له الصيغة (18آ) في تحضير دواء للاستعمال في تثبيط إنزيم يفضل ٠. مفيداً kinases Aurora وخاصة دواء لعلاج مرض يكون فيه تثبيط إنزيم 85 يوفر الاختراع أيضا استخداماً حيث يتم تثبيط إنزيم Sly Aurora-A kinase تثبيط إنزيم . Aurora-B kinase
م8 - يوفر أيضا الاختراع تركيبة صيدلانية تحتوى على مركب له الصيغة (TA) كما تم تعريفه في هذا الطلب ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ؛ أو ester منه يمكن أن يتحلل مائياً في ألكائن الحي بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً . تكون المركبات المفضلة أو الخاصة ذات الصيغة (IA) الي تستخدم في تركيبات الاختراع كما ذكر من قبل بالنسبة للمركبات ذات الصيغة ([) . © يوجد أيضا استعمال للمركب ذى الصيغة (IB) كدواء ؛ هو استعماله في طريقة لعلاج أمراض التكاثر الخلوي proliferative واستعماله في تحضير دواء يستخدم في Jay إنزيم Aurora 8 حيث يكون كل استخدام محدداً كما ذكر من قبل في المركب ذى الصيغة )1( يمكن لتركيبات الاختراع أن تكون في صورة ملائمة للاستخدام عن طريق الفم (مثل الأقراص tablets و أقراص الاستحلاب lozenges ؛ و الكبسولات الرخوة والصلبة hard or soft capsules ٠ والمعلقات المائية أو الزيتية aqueous or oily suspensions ؛ و المستحلبات emulsions ¢ و المساحيق أو الحبيبات القابلة «dispersible powders or granules end al و الأشربة syrups أو الأكاسير elixirs ) وللاستخدام الموضعي (مثل الكريمات creams ؛ أو المراهم ointments « أو الجيل gels (المستحضرات الهلامية) ؛ أو المحاليل solutions المائية 05 أو الزيتية oily solutions ؛ أو المعلقات (suspensions ؛ وللإعطاء بواسطة الاستتشاق inhalation ٠ (كمسحوق مجزاً تجزئة دقيقة أو أيروسول سائل (liquid aerosol ؛ وللأعطاء عن طريق الرش (مثل مسحوق مجزأ تجزئة دقيقة (finely divided powder أو للإعطاء عن غير الطريق المعدي (مثل محلول مائي أو زيتي معقم للحقن sterile aqueous or oily solution في الوريد intravenous « أو تحت الجلد subcutaneous « أو في العضل intramuscular أو للإعطاء كجرعات في العضل intramuscular dosing أو كتحميلة للإعطاء في الشرج suppository for rectal dosing ٠٠ أو في صورة جرعة مشتتة dispersed dosage ) .
qq — - يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغات excipients صيدلانية تقليدية معروفة جيداً في الفن . وهكذا تحتوى التركيبات المخصصة للإعطاء بالفم على سبيل JB على عامل أو أكثر للتلوين colouring »و/أو التحلية sweetening ؛ و/أو لإكساب النكهة flavouring و/أو الحفظ preservative . © تشمل glad) excipients 4 صيدلانيا ’ المناسبة لصيغة الأقراص «tablets على سبيل المثال ؛ مواد مخففة خاملة مثل lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate و عوامل محببة granulating ومفتتة Wii (Jia disintegrating الذرة algenic acid sf ؛ وعوامل رابطة Jia binding النشا ؛ وعوامل مزلقة lubricating مقل stearic sl «magnesium stearate acid أو talc ؛ وعوامل حافظة ethyl Jie أو propyl phydroxybenzoate ؛ ومضادات أكسدة ٠ مثل ascorbic acid . يمكن أن تكون صيغ الأقراص tablets غير مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتتها وبالتالي امتصاص المكون الفعال داخل القناة الهضمية ؛ أو لتحسين ثباتها ؛ و/أو المظهر ؛ في كلا الحالتين يكون استخدام عوامل تغليف تقليدية معروفاً جيداً في الفن . يمكن أن تكون التركيبات التي تستخدم عن طريق الفم في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة hard gelatin capsules يتم فيها خلط المكون الفعال مع مادة مخففة خاملة صلبة مثل calcium carbonate ٠ أو calcium phosphate ¢ أو kaolin « أو كبسولات جيلاتينية رخوة gelatin capsules 508_يتم فيها خلط المكون الفعال مع ماء أو زيت مثل زيت الفول السوداني ¢ أو البارافين السائل liquid paraffin ؛ أو زيت فول الصويا ؛ أو زيت جوز الهند ؛ ويفضل زيت الزيتون ؛ أو أي مادة AL أخرى مقبولة . تحتوى عموماً المعلقات المائية على المكون الفعال في صورة مسحوق Ja تجزئة دقيقة مع ٠ عامل Sie واحد أو أكثر «propyl methylcellulose s ¢ sodium carboxymethylcellulose Jie د١٠
.و١ - و polyvinyl-pyrrolidone 3 ¢« sodium alginate ; hydroxypropylmethylcelilose ؛ وصمغ ألكثيراء gum tragacanth ؛ و صمغ الأكاسيا (السنط) gum acacia ؛ وعوامل مشنتة dispersing أو مبللة lecithin Jie أو منتجات تكثيف أكسيد alkylene مع أحماض دهنية fatty acids (مثل (polyoxyethylene stearate ؛ أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع aliphatic alcohols ذات © سلسلة طويلة heptadecaethyleneoxycetanol Jia « أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية fatty acids ¢ و hexitol مقثل polyoxyethylene sorbitol monooleate « أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية hexitol anhydrides 3 ¢ fatty acids مثل .polyethylene sorbitan monooleate يمكن أن تحثوى أيضا المعلقات المائية على مادة حافظة واحدة أو أكثر (مثل propyl p 5 ethyl hydroxybenzoate ٠ ( ¢ ومضادات أكسدة (ascorbic acid Jia) و/أو عوامل تلوين colouring agent و/أو عوامل مكسبة للنكية ١ flavouring و/أو عوامل تحلية (مثل sucrose ؛ أو saccharine » أو (aspartame يمكن صياغة المعلقات الزيتية بواسطة عمل معلق من المكون الفعال في زيت نباتي (مثل زيت الفول السوداني ؛ أو زيت الزيتون ؛ أو زيت السيرج (السمسم) أو زيت جوز الهند) أو في زيت Vo معدني (مثل البارافين السائل (liquid paraffin . يمكن Lad أن تحتوى المعلقات الزيتية على عوامل مُغلظة مثل شمع العسل ؛ أو البارافين الصلب hard paraffin « أو cetyl alcohol . يمكن إضافة عوامل للتحلية مثل تلك المذكورة من قبل ؛ وكذلك عوامل مكسبة للنكهة لتوفير مستحضر مستساغ يعطي عن طريق الفم . يمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة مقل ascorbic acid . د١٠
١.١ - - تحتوى عموماً المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتت dispersible powders or granules أو المجففة بالتجميد المناسبة لتحضير معلق مائي أو محلول بإضافة الماء على مكون فعال مع عامل مشتت أو مبلل ؛ وعامل معلق ؛ ومادة حافظة واحدة أو أكثر . تم ضرب أمثلة للعوامل المشتتة أو المبللة والعوامل Zl) المناسبة بتلك التي ذكرت من قبل . يمكن أن توجد أيضا سواغ excipients ٠ إضافية Jia عوامل التحلية sweetening ؛ والعوامل المكسبة للنكهية flavouring « وعوامل التلوين colouring agents . قد تكون أيضا التركيبات الصيدلانية للاختراع في صورة مستحلبات emulsions زيت في ماء . قد يكون الطور الزيتي oily phase زيت نباتي ؛ Jie زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني ؛ أو زيت معدني Jie البارافين السائل liquid paraffin أو خليط منهم . قد تكون عوامل الاستحلاب ٠ المناسبة على سبيل المثال أصماغاً طبعيية Jie صمغ الأكاسيا gum acacia (السنط) + أو صمغ ألكثيراء gum tragacanth ؛ و فوسفاتيدات طبيعية naturally-occurring phosphatides مثل فول soya bean sal » أو esters ¢ lecithin أو 35 جزئية مشتقة من أحماض دهنية (sorbitan monooleate Jia) hexitol anhydrides s « fatty acids ¢ ومنتجات تكثيف esters الجزئية المذكورة مع polyoxyethylene sorbitan monooleate J—is ethylene oxide . يمكن ve أيضا أن تحتوى المستحلبات emulsions على عوامل تحلية ؛ وعوامل مكسبة للنكهة ؛ وعوامل حافظة. يمكن صياغة الأشربة ونه والأكاسير 75 بواسطة عوامل تحلية مثل glycerol ؛ و aspartame ¢ sorbitol «propylene glycol ؛ ويمكن أن تحتوى أيضا على عوامل ملطفة demulcent « و/أو Jal yo حافظة preservative + و/أو Jal so مكسبة للنكهة flavouring « و/أو ٠ عوامل تلوين colouring agent . Y.Ao
- 67م - يمكن أيضا أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن ؛ أو محاليل solutions ؛ أو مستحلبات emulsions ؛ أو أنظمة خاصة ؛ والتى (Say صياغتها Li لإجراءات معروفة باستخدام عامل مشتت أو مبلل وعامل Blas واحد أو أكثر مناسب ؛ والتي قد ذكرت من قبل . قد يكون Lind المستحضر المعقم القابل للحقن محلول أو معلق pina قابل للحقن ١ في مادة مخففة أو مذيب غير سام قابل للحقن عن غير الطريق المعدي مثل محلول في polyethylene glycol . يمكن تحضير صيغات التحاميل بواسطة خلط المكون الفعال مع سواغ غير مهيجة مناسبة تكون صلبة في درجات الحرارة العادية وسائلة في درجة حرارة المستقيم وبذلك تنصهر في المستقيم وتطلق العقار . تشمل 8 المناسبة على Jaw المثال زبدة ألكاكاو ومركبات polyethylene glycol ٠ . يمكن dale الحصول على الصيغ الموضعية Jia الكريمات creams ؛ والمراهم ointments « والمستحضرات الهلامية (gel all) والمحاليل solutions المائية أو الزيتية أو المعلقات بواسطة صياغة المكون الفعال مع مادة ناقلة أو مخففة تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً في الفن . vo قد تكون التركيبات التي تعطي بالرش في صورة مسحوق مجزاً تجزئة دقيقة يحتوى على سبيل المثال على جسيمات متوسط قطرها Yr ميكرومتر أو أقل من ذلك بكثير ويفضل © ميكرومتر أو أقل ؛ ويفضل أكثر بين ١-© ميكرومتر ؛ يحتوى المسحوق ذاته على إما المكون الفعال بمفرده أو يتم تخفيفه بواسطة مادة حاملة واحدة أو أكثر مقبولة فسيولوجيا lactose Jie . بعد ذلك يوضع المسحوق الذي سيعطي عن طريق الرش بأسلوب مناسب في كبسولة تحتوى على سبيل Ji م١٠
- و - . على من ١-١ #مجم من المكون الفعال للاستخدام مع وسيلة أستنشاق توربينية مثل تلك المستخدمة لرش العامل المعروف sodium cromoglycate . قد تكون التركيبات التي تعطي عن طريق الاستنشاق في صورة عبوة aerosol تقليدية تحت ضغط مهيأة لتفريغ المكون الفعال إما ك aerosol يحتوى على مادة صلبة مجزأة تجزئة دقيقة أو على ٠ قطيرات سائلة . يمكن استخدام المواد التقليدية الدافعة لل Jie aerosol الهيدروكربونات المفلورة المتطايرة fluorinated hydrocarbons أو الهيدروكربونات hydrocarbons وتهيا وسيلة aerosol بصورة مناسبة لتفريغ كمية محددة من المكون الفعال . للحصول على معلومات أخرى عن الصيغ على old أن يرجع إلى الفصل 5؟- ؟ في الجبزء الخامس من ؛ Comperhensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)., ٠١ Pergamon Press 1990. سوف alias بالضرورة كمية المكون الفعال التي سيتم مزجها مع سواغ excipients واحد أو أكثر لإنتاج صورة جرعة واحدة إعتماداً على العائل المعالج والمسار الخاص للإعطاء . على سبيل المثال سوف تحتوى عموما الصيغ المخصصة للإعطاء عن طريق الفم في البشر من ٠,6 Vo مجم إلى 7 جم من المكون الفعال مخلوطا مع كمية مناسبة وتقليدية من excipients قد تختلف من 29/0 تقريبا من الوزن الإجمالي للتركيبة . سوف تحتوى صور وحدة الجرعة عموما على ١ - 000 مجم تقريبا من المكون الفعال . للحصول على معلومات أخرى على القارئ أن يرجع إلى الفصل AY =Yo الجزء الخامس من : Y «AO
- ١.60
Comperhensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board).,
Pergamon Press 1990. (1) من الطبيعي أو يختلف حجم الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية من المركب ذى الصيغة وفقاً لطبيعة وشدة الحالات ؛ وأو عمر وجنس الحيوان أو (IB) ؛ أو الصيغة (1A) أو الصيغة المريض وطريقة الإعطاء ؛ وفقاً لمبادئ معروفة جيداً في الطب . كما ذكر من قبل ؛ تعتبر ٠ مفيدة في علاج أمراض أو (IB) المركبات ذات الصيغة (1) ؛ أو الصيغة (هآ) ¢ أو الصيغة وترجع أيضا إلى تأثيرات Aurora-A kinase حالات طبية ترجع فقط أو جزئيا إلى تأثير إنزيم . بمفرده Aurora-B kinase إنزيم ؛ أو الصيغة (15)_للأغراض العلاجية أو (IA) عند استخدام مركب له الصيغة )1( ؛ أو الصيغة الوقائية سوف يتم إعطائها عموماً بحيث تتراوح الجرعة اليومية المتلقاه على سبيل المثال بين ٠ - 0,١ ©لامجم/كجم من وزن الجسم ولكن قد يتطلب الأمر أيضا إعطاء جرعة تتراوح بين - 8 0لامجم إذا كانت الجرعة مقسمة . عامة سوف يتم إعطاء جرعات أقل عندما يتم الإعطاء عن غير الطريق المعدي . وهكذا على سبيل المثال للإعطاء في الوريد تتراوح عموما الجرعة مجم/كجم من وزن الجسم ؛ ولكن قد يتطلب الأمر جرعة تتراوح بين Yr ١6 المعطاة مثلا بين مجم . بالمثل للإعطاء بالاستنشاق يتم استخدام جرعة تتراوح على سبيل المثال بين YO -ه,١ . من وزن الجسم مجك/مجم١ © - © ؛ أو الصيغة (1A) ؛ أو الصيغة (I) نتضمن صورة أخرى للاختراع مركب له الصيغة منه يمكن أن تتحلل مائياً في ester تم تعريفه من قبل ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ؛ أو LS (IB) . proliferative ألكائن الحي ؛ للاستخدام في تحضير دواء لعلاج مرض التكاثر الخلوي
سا جح و \ اس تم من قبل ذكر المركبات المفضلة ذات الصيغة )1( ؛ أو (1A) dpa أو الصيغة (IB) المستخدمة لهذا الغرض . بالإضافة إلى استخدامها في الطب العلاجي ؛ يعتبر أيضا المركب ذى الصيغة (1) ؛ أو الصيغة (1A) والملح المقبول صيدلانياً مفيدا كأداة صيدلانية في تطوير ووضع مواصفات أنظمة اختبار ٠ معملية وفي ألكائن الحي لتقييم تأثيرات مثبطات نشاط دورة الخلية في حيوانات التجارب مقل القطط ¢ والكلاب ¢ والأرانب «+والقردة ¢ والفئران ‘ والجرذان كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة . يمكن استخدام العلاج المُعرفف من قبل كعلاج وحيد ؛ أو قد يتضمن بالإضافة إلى مركب الاختراع جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو علاج كيماوي . قد يشمل هذا العلاج الكيماوي فئة ٠ أوأكثر من العوامل المضادة للأورام anti-tumour agents . ) 0( عقاقير مضادة للتكاثر الخلوي | مضادة لنمو الورم وتوليفات منها ؛ كما تستخدم في علم دراسة الأورام الطبي ؛ كعوامل الألكلة Be alkylation : cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas Vo ومضادات نواتج الأيض antimetabolites (مثل 85 مثل مركبات fluoropyrimidines مثل 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea ¢ والمضادات الحيوية المضادة للأورام Jie antitumour antibiotics مركبات : anthracyclines like adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin Y «AO
- ١1 = : مثل antimitotic agents وعوامل مضادة للإنقسام الفتيلي للخلية vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere : Jia topoisomerase inhibitors ay 3 ومثبطات epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and ° camptothecin : Jie antioestrogens Jie cytostatic agents عوامل الركود الخلوي (Y) (مثل antiandrogens و ¢ (tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene
Jal se أو LHRH مضادات ٠. (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate
Jie) progestogens ؛ وهرمونات (goserelin, leuprorelin and buserelin مثل LHRH مساعدة ٠ anastrozole, letrozole, (مثل aromatase inhibitors ومثبطات إنزيم ¢ (megestrol acetate ¢ finasteride Jie So-reductase ؛ ومثبطات إنزيم (vorazole and exemestane
Jia)Agents which inhibit cancer cell invasion (؟) عوامل تثبيط غزو الخلية السرطانية urokinase أو مثبطات وظيفة مستقبل منشط marimastat fis metalloproteinase مثبطات إنزيم ¢ (plasminogen ب النمو ؛ و Jalal مثبطات وظيفة عامل النمو ¢ مثلا تشمل هذه المثبطات الأجسام المضادة (2) الأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (مثل الجسم المضاد لمضاد 002» المعروف ب ؛ cetuximab ]225[[ المعروف ب erbbl والجسم المضاد لمضاد [Herceptin™] Trastuzmab
Y.AO
٠ 7 _ \ — ومثبطات إنزيم farnesyl transferase ¢ ومثبطات إنزيم tyrosine kinase ¢ ومثبطات إنزيم serine-threonine kinase ؛ Jie مثبطات عائلة عامل نمو بشره الجلد (مثل مثبطات إنزيم kinase 709106 _لعائلة عامل نمو بشرة الجلد Jia (EGFR) : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine ° (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), مثل مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ومثل مثبطات عائلة عامل نمو LAN الكبدية hepatocyte growth factor family ¢ ٠ )0( عوامل مضادة لنمو الأوعية antiangiogenic agents مثل تلك التي تثبط تأثير عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية Jia) الجسم المضاد لمضاد عامل نمو الخلية البطانية الوعائية المسمى ب [Avastin™] bevacizumb ؛ ومركبات مثل تلك التي كشفت عنها طلبات البراءات العالمية أرقام AV[YY0RT و 1/2076 و 9/7461 و 4 148/1776) ومركبات تعمل بآليات أخرى (مثل 56 ؛ ومثبطات وظيفة integrin ovp3 » و (angiostatin ¢ ٠٠ (1) عوامل تدمير وعائية Combretastatin A4 Jia ومركبات تم ألكشف عنها في طلبات البراءات العالمية أرقام 71656 :/44 50 14م صر فتت/ت و Se AYYYE EYE / بو كلا / 7 (VY) وعلاجات مضادة للإحساس ؛ مثل تلك التي تتعلق بالأهداف المذكورة من قبل مقل ISIS2503 « ومضاد الإحساس لمضاد ras ؛ Y.AO
_ \ ٠ A -—
(A) اتجاهات العلاج بالمورثات ؛ وتشمل على سبيل المثال إتجاهات استبدال المورثات الشاذة مثل PP الشاذ أو ه880 « أو BRCA2 الشاذة ٠ وإتجاهات GDEPT (علاج بعقار أولي إنزيمي
موجه للمورثات) مثل تلك التي تستخدم إنزيم : «cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase وإتجاهات لزيادة تحمل
٠ المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الأشعاعي مثل العلاج بالمورثات المقاوم لعقاقير متعددة ؛ و
(9) إتجاهات العلاج المناعي ؛ وتشمل على سبيل المثال الإتجاهات خارج ألكائن الحي وداخل ألكائن الحي لزيادة المناعة الوراثية للخلايا السرطانية للمريض ؛ مثل نقل العدوى بواسطة interleukin 2, interleukin 4 (Jia cytokines « أو عامل منشط لمستعمرة خلايا محببة - خلايا ملتهمة كبيرة ؛ واتجاهات لتقليل طاقة WA 1 ؛ وإتجاهات تستخدم سلالات الخلايا السرطانية
at gall وإتجاهات تستخدم الأجسام المضادة لمضاد تماثل «cytokines المصابة بالعدوى بواسطة ٠
الوراثية .
يمكن إجراء هذا العلاج المشترك عن طريق جرعات فورية ‘ أو متتالية ‘ أو منفصلة من المكونات المنفصلة للعلاج . تستخدم تلك المنتجات المشتركة من مركبات هذا الاختراع مدى الجرعات المذكور من قبل وعوامل فعالة صيدلانيا داخل مدى الجرعات المسموح به .
١ كما ذكر من قبل في هذا الطلب تثبط مركبات الاختراع فعالية kinase 006-0106 الإنزيم kinases Aurora وخاصة إنزيم Aurora-A kinase « و/أو إنزيم Aurora-B kinase وهكذا تثبط دورة الخلية والتكاثر الخلوي proliferative . يمكن تقييم هذه الخواص على سبيل JL باستخدام إجراء واحد أو أكثر تم ذكره لاحقا .
١١د
١.4 - - اختبار تثبيط إنزيم Aurora-A kinase في المعمل : تحدد هذه التجربة قدرة المركبات المختبرة على تثبيط فعالية serine-threonine kinase . يمكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر إنزيم Aad gy A — Aurora التخليق ألكامل للمورث أو بواسطة الاستنساخ . هذا الحمض النووي DNA يمكن بعد ذلك تعديله في نظام 0 تعديل مناسب للحصول على polypeptide له فعالية serine-threonine kinase . في حالة A > Aurora ¢ تم فصل سلسلة التشفير من cDNA بواسطة تفاعل سلتسلة polymerase (PCR) واستنساخه في مواضع endonuclease التقييد BamH1 و 11011 لناقل تعديل الفيروس العصوى PfastBa HTc (يتم الحصول عليه من (GibcoBRL/Life technologies . يحتوى بادئ التفاعل PCR 5 على سلسلة تعرزف '5 endonuclease BamHI على سلسلة تشفير إنزيم Aurora A= ٠ . يسمح هذا بإدخال مورث Aurora - م في إطار بواسطة الوحدات البنائية 7 chistidine والنطاق الفاصل وموقع إنشطار البروتيز TEV المشفر بواسطة الناقل 1176 pFast Bac . يستبدل بادئ التفاعل PCR primer replaced the Aurora-A '3 بواسطة سلسلة التشفير الإضافي ثم كودون الإيقاف وسلسلة التعرف على restriction endonuclease Notl . تشفر سلسلة التشفير الإضافية هذه '3 TAC CCA TAC GAT 011 CCAGAT TAC GCT TCT TAA 5) سلسلة YPYDVPDYAS polypeptide ٠ . هذه السلسلة المشتقة من influenza hemagglutin protein تستخدم غالباً كسلسلة لقمة لاصقة لمولد الضد مرقمة يمكن التعرف عليها باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة معينة . لذلك يتم تشفير الناقل pFast Bac ناتج عودة الإرتباط من أجل ~N نهاية طرفية 6 مرقمة ؛ ونهاية طرفية C لبروتين A - Aurora مرقم بالقمة اللاصقة لمولد ضد influenza hemagglutin توجد تفاصيل طرق تجميع جزئيات DNA ناتجة عودة الإرتباط في ٠ المراجع القياسية مثل :
- ١١١ —
Sambrook et al., 1989, Molecular Coloning خ- Labaratory Manual, 2™ Edition, Cold
Spring Harbor Laboratory Press and Ausubel et al, 1999, Current Protocolos in
Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc. يمكن إجراء إنتاج الفيروس ناتج عودة الإرتباط بإتباع بروتوكول الصانع من شركة GibcoBRL . © باختصار ؛ تم تحويل الناقل pFast Bac-1 الذي يحمل مورث Aurora -م إلى خلايا coli .8 DH10Bac تحمل جينوم الفيروس العصوي (bacmid DNA) baculovirus genome وعن طريق العكس في الخلايا تم عكس نطاق الناقل pFast Bac المحتوى على مورث مقاوم gentamycin مباشرة في bacmid DNA . عند اختيار gentamycin « و kanamycin « و tetracycline ¢ و < «jal - يجب أن تحتوى مستعمرات خلايا الدم البيضاء على .A — Aurora ik bacmid DNA 131110 Bac مزرعة ذات حجم صغير لمستعمرات خلايا بيضاء ga bacmid DNA تم استخلاص ٠ وتم نقل العدوى إلى خلايا Sf21 ل 8508:06:08 Spodoptera نامية في وسط 10100 (من (GibcoBRL يحتوى على 7٠١ مصل باستخدام CelIFECTIN Jalal) (من (GibcoBRL بإتباع تعليمات الصانع . تم حصاد جسيمات الفيروس بواسطة جمع وسط مزرعة الخلايا بعد YY ساعة من نقل العدوى . تم استخدام ١6 مل من الوسط لعدوى ٠٠١ مل من معلق مزرعة S218 ١٠ المحتوى على Te x خلية / مل . تم حصاد وسط الخلية بعد EA ساعة من نقل العدوى وتم تحديد العيار الحجمي للفيروس باستخدام إجراء تجربة بقعة قياسية . تم استخدام المحاليل 8 الخام التي تحتوى على الفيروس في إصابة sf LA بالعدوى وكذلك "Highs" WA عند مضاعفات عدوى (MoI) مقدارها 7 للتحقق من تعديل بروتين - A Aurora ناتج عودة الإرتباط . ٠١م
- 1١٠١ - ض
من أجل التعديل على نطاق كبير لفاعلية إنزيم Aurora-A kinase ؛ تم نمو LIAN الحشرية sf21 عند 748”م في الوسط TC100 المكمل بواسطة 71٠١ مصل جنين العجل (من Viralex )و F68 Pluronic 7 (من سيجما) على جهاز بكرة Wheaton بسرعة ¥ لفة / دقيقة . عندما وصلت كثافة الخلايا إلى "٠١ 7 ٠١" خلية / مل تم إصابتها بواسطة بقعة من فيروس ناتج عودة © الإرتباط به - A Aurora نقي عند مضاعف عدوى مقداره ١ وتم حصادها بعد £A ساعة . تم إجراء جميع خطوات التنقية التالية عند ؟"م . تم فك تجميد الكريات الصغيرة من الخلايا الحشرية المجمدة التي تحتوى إجمالاً على "٠١ XY, وتجفيفها بواسطة محلول منظم لإنحلال الخلايا Yo) مل يمولار (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic HEPES acid) ؛ الأس الهيدروجيني pH 4 ,لا عند ؛"م ؛ و ٠٠١ ملي مولار 0 ؛ و Yo ملي مولار NaF ٠ ء و ١ ملي مولار NazVOs بو ١ ملي مولار (phenylmethylsulphonyl fluoride) PMSF « و ١ ملي مولار 2-mercaptoethanol ¢ و ¥ ملي imidazole JY ge ؛ و ١ ميكرو جرام/ مل aprotinin ؛ و١ ميكروجرام / مل pepstatin ؛ و١ ميكروجرام / مل (leupeptin ؛ تم استخدام ٠ مل لكل Ye x خلية . تم إنحلال الخلايا باستخدام 000866 ؛ وبعد ذلك خضعت الخلايا المتحللة للطرد المركزي عند 4٠005 ج لمدة Yo دقيقة . تم ضخ السائل الطافي ١ الممتص على عمود كروماتوجرافي قطره aa0 يحتوى على 500 ميكروالتر Ni NTA (nitrilo- Qiagen) tri-acetic acid) agarose ؛ منتج رقم (Ye YO والذي تم معادلته في المحلول المنظم لإنحلال الخلايا . تم الوصول إلى مستوى خط القاعدة لامتصاص الأشعة فوق البنفسجية (UV) لسائل التصفية التتابعية بعد غسل العمود بواسطة ١١ مل من المحلول المنظم لإنحلال الخلايا ثم بواسطة 7 مل من المحلول المنظم للغسيل Y0) ملي مولار HEPES ؛ أس هيدروجيني pH ٠ 0-0 ولا عند كام 6و ٠٠١ ملي مولار 1601 ؛ و ٠١ ملي مولار dmidazole و ١ ملي مولار (2-mercaptoethanol . تمت التصفية التتابعية لبروتين A - Aurora المرتبط من العمود باستخدام
٠١م
١٠١ - - محلول منظم للتصفية التتابعية Yo) ملي مولار HEPES ؛ أس هيدروجيني pH 7,4 عند ؛"م ؛ و ٠١١ ملي مولار (KCl و4000 ملي مولار 00082016 و ١ملي مولار 2 (mercaptoethanol تم جمع قطفة تصفية تتابعية )0,¥ (Jo تناظر القمة في امتصاص UV تمت ديلزة قطفة التصفية التتابعية المحتوية على إنزيم Aurora-A kinase الفعال بشدة بواسطة م محلول منظم للديلزة Y0) lysis buffer ملي مولار HEPES ؛ أس هيدروجيني pH 7,4 عند كام « و 245 glycerol ( حجم/حجم)ء؛ و ٠٠١ ملي مولار KCl ¢ و 75776 Nonidet P40 (حجم/حجم) ¢ و ١ ملي مولار (dithiothreitol في التجربة تمت معايرة كل تشغيله جديدة من إنزيم Aurora-A kinase بواسطة iad بمخفف للإنزيم )¥0 ملي مولار 738-1101 ؛ أس هيدروجيني pH 7,5 ؛ و ١,5 ملي مولار ٠ اكاء و 0% ملي مولار (DDT بالنسبة لتشغيله نمطية تم تخفيف الإنزيم الخام بنسبة ١ إلى بواسطة مخفف الإنزيم و تم استخدام Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفف في كل عين تجربة. تم تخفيف المركبات المختبرة (عند ٠ ملي مولار في ((DMSO) dimethylsulphoxide بواسطة الماء وتم تقل المركبات المخففة إلى العيون في أطباق التجربة . تحتوى عيون المقارنة ALLE IP و "الخالية" على 77,5 DMSO بدلا من المركب . تم إضافة Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفشف vo المحضر حديثاً إلى جميع العيون عدا العيون الخالية . تم إضافة 7١ ميكرولتر من مخفف الإنزيم إلى العيون "الخالية" . بعد ذلك تم إضافة Yo ميكرولتر من خليط التفاعل YO) ملي مولار Tris- HCI ¢ و VA ملي مولار KCI ¢ و Y,0 ملي مولار NaF » و ١6 ملي مولار dithiothreitol و 5 ملي مولار MnCl, ؛ و 1,79 ملي مولار ATP ؛ و V,0 ميكرومولار من peptide الخاضع للإنزيم [biotin LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG] يحتوى على ٠,١ ٠ . ميكروكوري Amersham Pharmacia) [aPP]ATP النشاط الإشعاعي النوعي > Your كوري /ملي مول) إلى كل العيون المختبرة لبدء التفاعل. تم حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة دما ٠١
VAY - - لمدة <١ دقيقة . لوقف التفاعل تم إضافة ٠٠١ ميكرولتر 79١ حجم/حجم حمض orthophosphoric إلى جميع العيون . تم احتجاز peptide الخاضع للإنزيم على حصيرة ترشيح 0 من nitrocellulose موجب الشحنة Whatman) ( باستخدام حاصدة أطباق سعة 4% عين TomTek) ) وتم فحص وجود PP بواسطة عداد أشعة بيتا في الأطباق . تم استخدام قيم المقارنة ١ “خالية" (بدون إنزيم) و "شاملة" (بدون مركب " لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي أعطى To تثبيط لفاعلية الإنزيم ٠ في هذا الاختبار ؛ أعطت مركبات الاختراع عند تركيزات 0001© ميكرومولار V,0— ميكرومولار وخاصة المركب A في جدول )¥( حيث أعطى ٠ 70 تثبيط لفاعلية الإنزيم عند تركيز ١01 ميكرمولار والمركب VY في جدول (3) حيث أعطى ٠ 75 تثبيط لفاعلية الأنزيم ٠ عند تركيز ١0901 ميكرومولار . اختبار تثبيط إنزيم Aurora-B kinase في المعمل . تحدد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على تثبيط فعالية serine-threonine kinase . يمكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي Lids إنزيم Aurora -3 بواسطة التخليق ألكامل للمورث أو بواسطة الاستنساخ . يمكن بعد ذلك تعديل هذا الحمض النووي DNA بنظام تعديل yo مناسب للحصول على polypeptide له فعالية serine-threonine kinase . في حالة Aurora -3 تم فصل سلسلة التشفير من DNA بواسطة تفاعل سلسلة (PCR) polymerase و استنساخه في نظام past Bac بأسلوب مشابه لذلك المذكور بالنسبة ل Aurora - 3 (التعديل المباشر لبروتين B= Aurora المرقم ب 6-histidine ). من أجل التعديل على نطاق كبير لفاعلية إنزيم - kinases B Aurora ؛ تم نمو الخلايا الحشرية > 821 عند 28" م في الوسط 720100 المكمل بواسطة 7٠ مصل جنين العجل (من Viralex ) + و
- ١1١4 -
F68 Pluronic (Sigma) 7 على جهاز بكرة Wheaton بسرعة ؟ لفة / دقيقة . عند وصلت
كثافة الخلايا إلى "٠١ 7 ٠١7 خلية / مل تم إصابتها بواسطة بقعة من فيروس ناتج عودة الإرتباط
به - Aurora 3 نقي عند مضاعف عدوى مقداره ١ وتم حصادها بعد EA ساعة . تم إجراء جميع
خطوات التنقية التالية عند ؟"م . تم فك تجميد الكريات الصغيرة من الخلايا الحشرية المجمدة التي
٠ تحتوى إجمالاً على "٠١ X 7,٠ وتجفيفها بواسطة محلول منظم لإنحلال الخلايا
«HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic acid]) ملي مولار Yo )
الأس الهيدروجيني ٠٠١ ga Ede ١,4 pH ملي مولار ethanesulphonic acid ¢ الأس
الهيدروجيني pH 7,4 عند 4أم ؛ و ٠٠١ ملي مولار 1601 ؛ و Yo ملي مولار NaF ؛ و ١ ملي
مولار NasVO, ؛ و ١ ملي مولار (phenylmethylsulphonyl fluoride) PMSF ؛ و ¥ ملي مولار
ا ٠ ؟- mercapto »و ؟ ملي مولار dmidazole و ١ ميكرو جرام/ مل aprotinin ١و١
ميكروجرام /مل pepstatin ؛ و١ ميكروجرام / مل (leupeptin ؛ تم استخدام ٠.١ مل لكل x ٠
٠ خلية . تم إنحلال الخلايا باستخدام مجنس dounce وبعد ذلك خضعت الخلايا المتحللة
al المركزي عند 51,00٠0 ج لمدة YO دقيقة . تم ضخ السائل الطافي الممتص على عمود
Amersham ) CM sepharose Fast Flow مل ٠٠١ كروماتوجرافي قطره © مم يحتوى على
(Pharmacia Biotech ٠ والذي تم معادلته في المحلول المنظم لانحلال الخلايا . تم الوصول إلى
مستوى خط القاعدة لامتصاص الأشعة فوق البنفسجية (uv) لسائل التصفية التتابعية بعد غسل
العمود بواسطة 10 مل من المحلول المنظم لإنحلال الخلايا ثم بواسطة 7 مل من المحلول المنظم
للغسيل )01 ملي مولار HEPES « أس هيدروجيني ١,4 pH عند؛ م؛ءو١ملي
dithiothreitol JY ge ) . تم التصفية التتابعية لبروتين Aurora - 3 المرتبط من العمود باستخدام
© تدريج من محلول منظم للتصفية التتابعية )04 ملي مولار HEPES « أس هيدروجيني pH 7,4
عند ؛"م ؛ و ١,6 مولار NaCl ؛ و ١١ ملي مولار dithiothreitol يتغير من 7٠ محلول منظم
- و١١ - للتصفية التتابعية إلى 7٠٠١ محلول منظم للتصفية التتابعية على مدى ١١ دقيقة بمعدل تدفق 0 مل /دقيقة) . تم جمع قطفات التصفية التتابعية )1+ مل) المناظرة للقمة في امتصاص UV . تمت ديلزة قطفات التصفية التتابعية بشدة بواسطة محلول منظم للديلزة )¥0 ملي مولار HEPES ؛ أس هيدروجيني pH 7,4 عند glycerol 7/20 gat (حجم / حجم)؛ و ٠٠١ ملي مولار KCl © و 20,00 (حجم/حجم) IGEPAL CA630 (من ١ (Sigma Aldrich مليمولار dithiothreitol تم فحص القطفات التي تم ديلزتها لتحديد فعالية kinases B— Aurora . في التجربة تمت معايرة كل تشغيله جديدة من إنزيم - kinases B Aurora بواسطة التخفيف بمخفف للإنزيم YO) ملي مولار Tris-HCl ¢ أس هيدروجيني V,0 pH و ١,5 ملي مولار KC و 7 ملي مولار «(DDT بالنسبة لتشغيله نمطية تم تخفيف الإنزيم الخام بنسبة ١ إلى 0-٠ بواسطة مخفف الإنزيم و تم استخدام Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفف في كل عين تجربة . تم تخفيف المركبات المختبرة (عند ٠١ ملي مولار في dimethylsulphoxide (01450)) بواسطة الماء وتم نقل المركبات المخففة إلى العيون في أطباق التجربة . تحتوى عيون المقارنة "الشاملة" و "الخالية" على 7,5 0 بدلا من المركب . تم إضافة Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفف المحضر حديثاً إلى جميع العيون عدا العيون الخالية ٠ تم إضافة ٠١ ميكرولتر من مخفف الإنزيم ١٠ إلى العيون "الخالية" ٠ بعد ذلك تم إضافة ٠١ ميكرولتر من خليط التفاعل Yo) ملي مولار Tris- HCI + و YA ملي مولار KCl ؛ و 0,¥ ملي مولار NaF ¢ و ,+ ملي «dithiothreitol JY s—s و ملي مولار MnCl + و 1,76 ملي مولار ATP + و 1,6 ميكرومولار من peptide الخاضع للإنزيم : [biotin- LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG)) يحتوى على ١57 ميكروكوري ٠ #خزطه] cAmersham Pharmacia) النشاط الإشعاعي النوعي > Yor» كوري / ملي مول)
1١9 - - إلى كل العيون المختبرة لبدء التفاعل. تم حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة >١0 دقيقة. لوقف التفاعل تم إضافة ٠٠١ ميكرولتر 77١ حجم/حجم حمض orthophosphoric إلى جميع العيون . تم أحتجاز 6م الخاضع للإنزيم على حصيرة ترشيح 730 من (Whatman) 4isSll Gas ga nitrocellulose باستخدام حاصدة أطباق dau 7 عين (TomTek) 0 وتم فحص وجود P33 بواسطة عداد أشعة بيتا في الأطباق . تم استخدام قيم المقارنة "خالية" (بدون إنزيم) و "شاملة" (بدون مركب " لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي أعطى Ton تثبيط لفاعلية الإنزيم . تجربة التكاثر الخلوي proliferative في المعمل : يمكن استخدام هذه التجربة وكذلك التجارب الأخرى لتحديد قدرة المركب المختبر على تثبيط نمو ٠ سلالات الخلايا الثديية سريعة الإلتصاق ؛ على سبيل AD JUAN خلية ورم بشري SW620(ATCCCCL-227) . تحد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على تثبيط دمج نظير 5’-bromo-2’-deoxy-uridine (BrdU) « thymidine في DNA الخلوي. تم زرع SW620 أو الخلايا سريعة الإلتصاق الأخرى نمطياً بمعدل "٠١ 7 ١ خلية في العين في وسط 1-15 (من (Sus بالإضافة إلى lo مصل جنين العجل ؛ و 71 ٠٠١( L-GLUTAMINE ميكرواتر Ne عين) في AN مزرعة نسيخ في أطباق ذات 17 عين معالجة Costar) ) وتركت لتلتصق طوال الليل . في اليوم التالي أعطيت للخلايا جرعة من المركب (مخفف من محلول خام ٠١ ملي مولار في DMSO باستخدام 1-15 FCS 78 ga) ؛ و (L-GLUTAMINE 1١ . يحتوى كل طبق على عيون مقارنة غير معالجة وعيون تحتوى على المركب تعطي 7٠٠١ تثبيط لدمج :3:0 . بعد 8 ساعة في وجود / غياب المركب المختبر تم تحديد قدرة الخلايا على دمج Brdu على ٠ - مدى فترة ترقيم مدتها ¥ ساعة باستخدام شنطة Boehringer (Roche) _لتحديد التكاثر الخلوي
- ١١٠ - . وفقاً لتوجيهات الصانع )١ VEY 799 (رقم الصنف ELISA و Brdu باستخدام proliferative في وسط ٠٠١ : ١ (مخفف بنسبة Brdu ميكرولتر من عامل الترقيم Vo باختصار ؛ تم إضافة إلى كل عين وأعيد الطبق إلى حضانة تم (L-GLUTAMINE 71 ؛ و FCS 78 ؛ و 15 لمدة 7 ساعة . بعد ¥ ساعة تم التخلص من عامل الترقيم BY عند (CO, 70 +) ترطيبها ميكرولتر لكل 04) Fix Denat على فوطة ورقية . تم إضافة محلول Jilly بواسطة الترويق © عين) وتم حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة مع الرج . تم التخلص من . بواسطة الترويق والنقر على الطبق المقلوب الموضوع على فوطة ورقية Fix Denat محلول (PBS) phosphate buffered بعد ذلك تم غسل الطبقة مرة واحدة بواسطة محلول ملحي منظم (مخفف بنسبة Brdu-POD ميكرولتر / عين من محلول أجسام مضادة لمضاد ٠٠١ وتم إضافة في محلول منظم لتخفيف الأجسام المضادة) . بعد ذلك تم حضانة الطبق عند درجة ٠١١:10 ٠
Brdu-POD حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة مع الرج . تم التخلص من الأجسام المضادة لمضاد قبل تجفيفه على ورق PBS غير المرتبط بواسطة الترويق وغسل الطبق ؛ مرات بواسطة محلول ميكرولتر / عين) وتمت الحضانة عند ٠٠١( الخاضع للإنزيم TMB نشاف . تم إضافة محلول دقائق مع الرج حتى أصبح تغير اللون واضحاً . بعد ذلك تم تحديد ٠١ درجة حرارة الغرفة لمدة 77666 ألكثافة الضوئية للعيون عند طول موجي 90 نانومتر باستخدام قارئ الأطباق vo تم استخدام قيم العيون المعالجة بالمركب ؛ وعيون المقارنة غير المعالجة والتي . Multiscan . Brdu تثبيط لدمج 70 ٠ تثبيط لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي يعطي 79٠٠٠0 تعطي aS pall ميكرمولار في هذا الاختبار وخاصة ٠١ - 0,001 تكون مركبات الاختراع فعالة عند في جدول (3) الذي ١“ ميكرو مولار والمركب +, 0 AT فى جدول (©) الذي كان فعالاً عند A كان فعالاً عند ١079 ميكرومولار .
١١ - - تجربة تحليل دورة الخلية في المعمل :
تحدد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على كبح نمو الخلايا في أطوار محددة من دورة الخلية . يمكن استخدام سلالات خلايا ثديية مختلفة كثيرة في هذه التجربة وتم ذكر خلايا SW620 في هذه التجربة كمثال . تم زرع خلايا 9760 بمعدل "٠١ ” ١ خلية في كل قارورة Costar) T25 (
٠ في (L-GLUTAMINE ZY 5¢FCS Lo) L-15 . تم بعد ذلك حضانة القوارير طوال الليل في حضانة تم ترطيبها عند 7١م بواسطة 00275 . في اليوم التالي تم إضافة © ميكرواتقر من
FCS Zo) L-15 ؛ و )7 L-GLUTAMINE ) بها التركيز المناسب من المركب المختبر مذاباً
في DMSO إلى القارورة ؛ إشتملت التجربة Lay على قارورات غير معالجة بالمركب )74,0 (DMSO . بعد ذلك تم حضانة الخلايا Baal محددة YE) ساعة) مع المركب . بعد هذه المدة تم
¢ (5°YV) معقم سبق تدفئته PBSA امتصاص الوسط من الخلايا وغسلها بواسطة © مل محلول ٠ ؛ يلي ذلك عمل معلق trypsin ثم نزعت الخلايا من القارورة بواسطة الحضانة لفترة قصيرة مع
في © مل من IY مصل زلال بقري BSA) ؛ شركة Sigma-Aldrich ) في محلول PBSA معقم .
بعد ذلك تم ترشيح العينات بالقوة الطاردة المركزية عند 77٠١ لفة / دقيقة لمدة ٠١ دقائق . تم امتصاص السائل الطافي ليترك Yoo ميكرولتر من محلول BSA/PBS . تم عمل معلق من
١٠ ألكرية الصغيرة في هذه ال ٠00 ميكرولتر من المحلول بواسطة النفخ ٠١ مرات بواسطة ماصة لعمل معلق من خلية واحدة . تم ببطء إضافة ١ مل من ja ethanol 3 بالثلج إلى كل معلق خلية
وتم حفظ العينات عند ١- "م طوال الليل أو حتى طلبها من أجل الصباغة . تم عمل كريات صغيرة من الخلايا بواسطة الطرد المركزي ؛ تم امتصاص ethanol ؛ وإعادة عمل معلق في
٠٠0 ميكرولتر محلول PBS يحتوى على ٠٠١ ميكروجرام / مل Sigma Aldrich) RNAse ) و
٠١١ Y. ميكروجرام / مل Sigma Aldrich) Propidium Iodide ) . تم حضانة معلقات الخلايا عند
77م لمدة 7١ دقيقة ؛ وتم إضافة ٠٠١0 ميكرولتر من محلول PBS مرة أخرى وحفظ العينات في الظلام عند § a طوال الليل . ثم سحب بعد ذلك كل عينة وضخها ٠ مرات بواسطة حقنة باستخدام لبرة مقاس YY . بعد ذلك تم نقل العينات إلى أنابيب LPS وتم تحليل محتوى DNA في الخلية بواسطة تصنيف الخلية ه المنشطة بالفلورة (FACS) Fluorescence activated cell باستخدام عداد Lda المتدففقة (Becton Dickinson) PACScan . عادة تم عد 0.0660 حدث وتسجيلها باستخدام برنامج Verity Software) CellQuest 1 ) . تم حساب توزيع دورة الخلية للخلايا باستخدام برنامج Verity Software) Modfit ) والتعبير عنها كنسبة مئوية من الخلايا ذات محتوى DNA يكون «(phase S) 2N-4N 5 « 2N(GO/G1) ور 4N(G2/M) . ٠ يوضح المخطط التالي الطريقة العامة لصنع مركبات الاختراع الحالي : Y + AO
— \ Y « -
Scheme 0
ZN N
MeO MeO 2 MeO Z
H — حلت ماج احج للج _N
N MeO Zz
MeO 7 MeO AN ar ايه Ho 0 NH,
SN ضع . ١
HN—N
N \
MeO Z Jo ١ ل HN COOH ca” "0 i} 2 2
I ” ca "0 N
HNN nN AO \ NS مما الحم 0 ل
HN CONHR الله © 0 ل SN LN en AS
R 0 N 7 «AC
17١ - - Scheme 2 HNN cl 2 MeO 0 N HN a HR 0 6 الم حرم id وحصي له لك HNN } HNN 8 \ HN I oom e | HN I on يرك حي N 0 ححص 2 0 مض صرح يم o oJ سوف يتم OY) توضيح الاختراع في الأمثلة التالية غير المقيدة ؛ وفيها يمكن استخدام أساليب قياسية معروفة لدى الكيميائيين المهرة وكذلك تستخدم أساليب شبيهه لتلك المذكورة في هذه الأمثلة عندما يكون مناسباً ؛ وفيها ما لم ينص على خلاف ذلك : هه ) \ ( يتم إجراء التبخير بواسطة مبخرات دوارة تحت التفريغ وثم تنفيذ إجراءات المعالجة بعد التخلص من المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف بواسطة الترشيح ؛ ) ¥( ثم تنفيذ العمليات عند درجة حرارة الغرفة ؛ يتراوح عادة من Yo —\A م وفي الهواء ما لم ينص على خلاف ذلك ؛ أو ما لم يشتغل شخص متمرس بخلاف ذلك في جو من غاز خامل argon fia ؛ ٠١ )*( ثم إجراء كروماتوجراف العمود (بواسطة gl yal الوميض) وتم إجراء التحليل الكروماتوجرافي لسائل عند ضغط متوسط [MPLC] على Kieselgel silica من شركة Merck YAo : Cala) 3( Y.AO
8 تم إعطاء النواتج على سبيل التوضيح فقط وليس بالضرورة أن تكون الحد الأقصى الذي يمكن الحصول عليه ؛ )0( 5 عموماً تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة (1) بواسطة أساليب الرنين النووي (البروتون عامة) المغنطيسي (NMR) والطيف الكتلي ؛ تم قياس قيم الإزاحة الكيميائية © لرنين البروتون المغنطيسي في dimethylsulphoxide به (DMSODs) deuterated ( ما لم ينص على خلاف ذلك) على مقياس دلتا (جزء في المليون في المجال الأسفل من tetramethylsilane ) باستخدام واحد من الأجهزة الأربعة التالية : (lie - الطيف 2000 Varian Gemini يعمل عند قوة مجال 906 ميجاهيرتز . - مقياس الطيف 300 Bruker DPX يعمل عند قوة مجال Yoo ميجاهيرتز . ٠ = مقياس الطيف 400 Jasy JOEL EX عند قوة مجال 5080 ميجاهيرتز . (ula - الطيف 500 Bruker Avance يعمل عند قوة مجال 5٠0٠0 ميجاهيرتز. ثم توضيح تعددية القمم كالتالي Se + واحدة ؛ ل ؛ ثنائية + «dd ثنائية مزدوجة ets ثلائية 6 رباعية 06 ؛ خماسية + + متعددة ؛ brs ؛ واحدة عريضة ؛ )3( 5 إجراء التخليق باستخدام إنسان آلي باستخدام الإنسان الآألي Zymate XP ؛ بإضافة ٠ محاليل solutions عن طريق محطة معمل Zymate Master والتقليب عن طريق محطة Stem RS 5000 Reacto عند ٠م ؛ (VY) تم إجراء معالجة وتنقية مخاليط التفاعل من التخليق باستخدام إنسان آلي كما يلي : تم إجراء التبخير تحت التفريغ باستخدام HT4 6 ؛ وتم إجراء كروماتوجراف العمود Y «AO
\YY - - باستخدام أما نظام AnachemSympurMPLC على silica أو باستعمال أعمدة قطرة ١7م مملؤه ب silica من شركة ٠ ) Merck ميكرومتر ؛ Yo جم) ‘ ثم تأكيد الصيغ sul للمنتجات النهائية بواسطة LCMS على نظام Waters 2890/2MDmincromass باستخدام ما يلي وتم تقديمها كزمن احتجاز (RT) بالدقائق : ٠ العمود : Waters symmetry C18 7,9 ميكرومتر 54,1 ١ X مم مذيب HO . i مذيب ب : 01:07 مذيب ج : HCOOH 78 + MeOH معدل التدفق : 7,5 مل / دقيقة ١ زمن الدورة ب دقائق مع 6 دقيقة تدريج من Yee =o للمذيب _— الطول الموجي : 4 70 نانومتر ¢ عرض النطاق ٠١ نانومتر . كشاف مطياف الكتلة : ZMD micromass حجم الحقن : 0005 مل ض (A) .تم إجراء تحليل 10145 التحليلي للمركبات التي لم يتم تحضيرها بواسطة التخليق ١ باستخدام إنسان آلي بواسطة نظام Waters Alliance HT باستعمال ما يلي وتم تقديمها كزمن احتجاز (RT) بالدقائق : Y AO
-\Y¢ - العمود : 7,٠0 مم X دسم Phenomenex Max-RP 80A مذيب أ : ماء Gude ب : Acetonitrile مذيب — : formic acid 7) | methanol أو ماء [ formic acid ١ 0 معدل التدفق : ٠١ مل [ دقيقة زمن الدورة : 0 دقائق مع 0,£ دقيقة تدريج من ٠ - £90 مذيب ب + 75 كمية ثابتة من مذيب الطول الموجي : 4 75 نانومتر + عرض النطاق ٠١ نانومتر حجم الحقن : 0.0606 مل ٠ كشاف مطياف الكتلة : Micromass ZMD )4( تم إجراء التحليل الكروماتوجرافي التحضيري فائق الأداء لسائل (HPLC) إماعلى جهاز لإجراء 5 تحضيري ؛ مع قياس زمن الاحتجاز (RT) بالدقائق : العمود : ٠٠١ X YY) B-basic Hypercil نانومتر) © ميكرومتر . مذيب أ : ماء [ .Ammonium carbonate 72١ ٠ مذيب ب : Acetonitrile معدل التدفق : © مل [ دقيقة ١ A o
— م7١ - زمن الدورة : ٠١ دقائق مع V,0 دقيقة تدريج من ٠٠0 - ٠ مذيب ب . الطول الموجي : YO£ نانومتر ؛ عرض النطاق ٠١ نانومتر . حجم الحقن : ٠,5 -١ مل . كشاف مطياف الكتلة : Micromass ZMD أو جهاز Gilson لإجراء HPLC تحضيري ؛ مع قياس زمن الاحتجاز (RT) بالدقائق : العمود ٠: مم ١٠ X سم 018 2 Phenomenex Luna مذيب أ : ماء + )+ +7 trifluoroacetic acid . مذيب ب : trifluoroacetic acid ١١ +Acetonitrile . ٠ - معدل التدفق : YY مل / دقيقة . زمن الدورة ٠: دقيقة مع تدريجات مختلفة لمدة ٠١ دقائق من ZY v=o مذيب ب . الطول الموجي : 04؟ نانومتر + عرض النطاق ٠١ نانومتر . حجم الحقن : 5,٠ - 6١ مل . : (V0) .لم يتم عامة تمييز المركبات الوسيطة وتم تقييم النقاوة بواسطة تحليلات كروماتوجراف vo الطبقة الرقيقة (TLC) ؛ أو HLPC ؛ أو طيف الأشعة تحت الحمراء (IR) أو طيف الكتلة ؛ أو NMR . م١٠
-١177- )١( جدول م | HN CONHX ron له (xvii) (1) جدول NN | HN CONHX cl "0 7 (xviii) [mee] ee] ٠١د
- ١7 - )©( جدول Th = | HN CONHX 0 NN (xix) ٠١د
- م١ - ع ال ب 1ك
-١؟9؟- 7 piperazin-1-yllpropo ٠١م
- AY. - [rm] Sm rr ض
جدول ؛ حيري \ = | HN CONHX 0
SN
AN »
N 0 N
HO
(xx) 3-methoxyphenyl 3,5-dimethoxyphenyl - omen 4-fluorophenyl 2,3-difluorophenyl 3,5-dichlorophenyl 2-fluoro-3-chlorophenyl 2-methoxy-5-chlorophenyl 2,5-difluorophenyl ١١١ 3-(trifluoromethyl)phenyl 7 2-fluoro-5- (trifluoromethyl)phenyl 3-hydroxyphenyl 3,4-difluorophenyl 3-nitropheny! 2,4-difluorophenyl 5-indazolyl 3-chloro-4-fluorophenyl 2-fluoro-4-bromophenyl 2-(difluoromethoxy)phenyl 3-chlorophenyl 3-cyanophenyl 2-fluorophenyl 3-bromophenyl
Y «AO
- ١7 - جدو 1 ¢ ) ََ
HNN
Ja
HN CONHR
SN
J
Y N
(xxi) 1 vr 2,3-difluorophenyl 3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[isopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[propyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy 2,3-difluorophenyl 3-[propargyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[isobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[neopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy ٠١ مي
- YY - (1) جدول = z HN CONHR 0
Y 2 (xxii) oT TT اي ب 3-fluorophenyl 3-(4-methylpiperazin-1- (1-(2-hydroxyethyl)-
Cm
Y«Ao
(V) joa
HNN
J )——Connx
HN
0
Tr =
Y N
(xxiii) 3-fluorophenyl 3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl) amino ]propoxy 2,3-difluorophenyl 3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl) amino]propoxy ١ مثال : ١ في جدول ١ تحضير المركب 2-)3-) [6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl Jamino}-1H-pyrazol-5-yl)- °
N-phenylacetamide : مل مول) من مركب ٠ 1 A) anal ve ثم تفاعل كمية قدرها (5-((6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3 -yl) acetic acid
YAO
\Ye - - الموجود في كمية قدرها 0 مل من dimethylformamide ¢ وذلك مع كمية قدرها lg See NY (74.» مل مول) من aniline في وجود : Yi.) O-(7-azabenzotriazol-1-yl) N,N,N’, N’-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate مجم - 14 مل مول) ممع كمية قدرها EY. ميكروليتر YA) "مل مول) من diisopropylethylamine ٠ تحت درجة حرارة قدرها 60 5 لمدة ١ ساعة ٠ وقد تم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء ؛ وأضيف الماء إلى الجزء المتبقي ؛ وتمت معالجة الخليط لتم (1=N) hydrochloric وصولاً إلى رقم هيدروجيني pH قدره EY درجات. وقدتم تبخير الما ء ؛ وإذيب الجزء المتبقي في methanol ؛ ثم أجريت عملية إبمصاص على طبقة من silica gel مع التنقية بواسطة الكروماتوجراف على silica gel .وبعد عملية الفصل التتابعي ٠ بواسطة methanol : ammonia : dichloromethane بنسبة 9 ٠: : 90 تم الحصول على المركب ١ جدول AR ١ مجم - 767 ناتج) . ْ IH.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H) MS (+ve ESI) : 518.6 (M+H)". \o وقد استخدم المركب : (5-((6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl) acetic acid كمادة بادئة ¢ وثم الحصول عليه كالآتي : «AO 7
ْ - “1 -
YY Y) 4-chloro-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazoline أ- تم تسخين "= مل +,Y0) hydrochloric acid 6.0N ¢ (Je VY) pentan-2-0l مجم - 0.64 مل مول) في : لمدة ساعتين في وجود 5 ٠١ مل مول) وذلك إلى درجة حرارة \,0 مجم - 14 مل مول) . وقدتم تبريد ٠ ) methyl (5-amino-1H-pyrazol-3-yl)acetate خليط التفاعل وجمعثت المادة الصلبة بواسطة الترشيح ثم جففت ونقيت بالكعروماتوجراف على ° و ammonia و methanol ؛ وأجريت لها عملية فصل تتابعي بواسطة silica gel طبقة من : للحصول على de : 48 بنسبة dichloromethane methyl (5-((6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl)amino)-1 H-pyrazol- 3-yl) acetate . \o . مجم - د78 ناتج) YOO)
H-NMR (DMSO ريه TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 210:1 Y.
MS (+ve ESI) : 457.6 (M+H)". : مل مول) من المركب 0,70) loa, EE ب تم تسخين كمية قدرها
Methyl (5-((6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-
Yo 3-yl)acetate
Y «AC
١77 - - في (Je NY) methanol ومحلول 2.0N sodium hydroxide )11 مل = VYY مل مول) ؛ وذلك إلى درجة حرارة 80م لمدة ؛ ساعات . وقد تم تبريد خليط التفاعل ؛ مع تبخير methanol في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم أضيف إلى الخليط (V=N) hydrochloric acid وصولا إلى رقم هيدر وجيني (pH) قدره انف درجات . وقد ثم تبخير methanol المتبقي في وسط مفرغ الهواء ٠ ثم نقيت المادة الصلبة بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من البوليمر المشترك (Waters) Oasis للحصول على المركب : 5-((6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl) acetic acid VA £) جرام - (=U AYN . 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 5, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 ٠١ (m, 2H), 4.09 (m, 2 H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 443.6 (M+H)". مثال ١ : \o تحضير المركب " في جدول 1 : N-(3-fluoropheny!)-2-(3-{[6-methoxy-7-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4- ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide «AO 7
- \YA-
Y'V) 3-fluoroaniline ؛ ولكن مع البدء ب ١ تم ذلك في تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال . مجم - 19 نائج) YE) ١ ميكروليتر - 41 مل مول) للحصول على المركب " في جدول
H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), ٠ 2.25-2.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)". : مثال ؟ : ١ جدول AY تحضير المركب 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino} -1H-pyrazol-5-y1)-N-G- \ fluorophenyl)acetamide : تم تفاعل (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yamino)-1H-pyrazol-3-y1) acetic acid : مع dimethylformamide مل من VA مل مول) في كمية قدرها ٠٠ - ,ا جرام AY) 1-(3-dimethylamino-propyl)-3- في وجود (Use da YY = جرام 7,4 4( 3-fluoroaniline | ٠ مل مول) ؛ وأيضا في وجود كل من YY - جرام © Y) ethylcarbodiimide hydrochloride
Y,A) diisopropylethylamine s ¢ مل مول) ٠0 - جرام 7 ) 2-hydroxypyridin-1-oxide وقد تمت إزالة المذيب ٠ ساعة ١,١ مل مول) تحث درجة حرارة قدرها با م لمدة YY - جرام Y «AC
١79 - - بالتبخير في وسط مفرغ الهواء وسحقت المادة المتبقية مرتان بواسطة الماء ؛» ونقيت باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ثم أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة methanol s dichloromethane بنسبة تتراوح ما بين 55 : ؟ إلى Vo: Ao للحصول على VS al في جدول "0 جرام - 7476 ناتج في صورة مادة صلبة بيجية اللون (s, 1H), 8.02 (5, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20- © 8.47 : وه 'H.NMR (DMSO (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (5, 3H), 3.84 ) 2H), 3.78 730 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)". وقد استخدم : (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl) acetic acid ٠ كمادة بادئة ¢ وثم تحضيرها كالأتي : أ- تم التسخين إلى حد الإرتجاع لمدة YY ساعة لخليط يحتوى على : 4-benzyloxy-3- VOY ) methoxybenzaldehyde جرام - 149 مل مول) ¢ ٠ ) sodium acetate جرام - 4 مول) ٠ ( hydroxylamine hydrochloride ٠ جرام - ٠,719 مول) ¢ acetic acid oun ) Vo مل) ٠ وقد تم تبخير المذيب وأضيف خليط من الثلج والماء ) ٠ مل) إلى الجزء المتبقي لتتكون عن ذلك مادة صلبة لزجة . وبعد ذلك أجريت معادلة للخليط باستخدام محلول مائي من sodium hydroxide ¢ ثم أستخلص الخليط بواسطة dichloromethane ( 6*7 مل). وقد تم غسل المحلول العضوي باستخدام (Je ٠ ) 1.0 N sodium hydroxide و Yoo ) brine مل) ؛ ثم أجريت عملية تجفيف بواسطة .magnesium sulphate وبعد تبخير المذيب في وسط د١٠
مفرغ الهواء وسحق المادة المتبقية بواسطة خليط “isan )١:7( ethyl acetates hexane المادة الصلبة بواسطة الترشيح ٠ ونتج عن ذلك مركب 4-benzyloxy-3-methoxybenzonitrile ١ 9 جرام - 2860 ناتج) في شكل مادة صلبة بنية اللون . (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (5, 2H), 3.80 (s, 3H) : 738 : وه \HNMR (DMSO MS (-ve ESI) : 238 (M-H)" 0 ب- أضيف (Je VY) acetic acid ببطء إلى t+) nitric acid مل - 4460 مل مول) تحت درجة حرارة ه م ¢ ثم أضيف مسحوق من مركب benzyloxy-3-methoxybenzonitrile™ ٠١ ) جرام - 7 مل (Js ‘ وثم تسخين الخليط إلى درجة حرارة 7 م لمدة ٠١ دقائق . وقد حدث طرد للحرارة وضبطت عند مستوى يقل عن ٠ كم باستخدام حمام من التلج ٠ وبعد تقليب ٠١ الخليط تحث درجة YY 5 لمدة Yo ساعة ثم صبه في كمية قدرها ٠ مل من الثلج والماء ¢ وبعد التقليب مرة أخرى لمدة ساعتين جمعت المادة الصلبة الصفراء اللون بواسطة عمليات الترشيح بالشفط ؛ ثم غسلت بالماء وجففت للحصول على مركب 4-benzyloxy-3-methoxy-6- ٠١ ( nitrobenzonitrile جرام - 285 ناتج) في شكل مادة صلبة صفراء اللون . (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, SH), 5.30 (s, 2H), 3.95 (5, 7.95 : وه H-NMR (DMSO 3H): \o MS (-ve ESI) : 283 (M-H)" ج- في درجة حرارة قدرها ٠١ 5 ثم بسرعة تقليب خليط يحتوى على 4-benzyloxy-3- methoxy-6-nitrobenzonitrile )1 £ جرام - ١67 مل مول) ¢ 5 sodium bicarbonate )40 جرام - VY مول) والماء (Ja 00) dichloromethane 5 (Ja Vor) ¢ و 7٠ AO
- VEN -
٠١8 = مارج٠٠ ( tetrabutylammonium chloride مل مول) ؛ وبعد ذلك تمت معالجة الخليط على أجزاء بواسطة ١ ) sodium dithionite جرام - 79" مل مول) لمدة ساعتين . وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعة أخرى إضافية قبل فصل أطوار الخليط . وبعد استخلاص الطور المائي بواسطة (Ja ٠٠١ XY) dichloromethane تم غسل المحلول العضوي المتجمع وذلك باستخدام
٠ الماء "٠١( مل) ؛ ثم أجريت عملية التجفيف بواسطة .magnesium sulphate وقد تم تركيز المحلول إلى You مل ؛ وأضيفت a) كمية قدرها YO مل )1+ مول) من hydrochloric acid
في dioxane Vet . وبعد ذلك خفف خليط التفاعل باستخدام ٠ ) diethyl ether مل)ءمع تبريده بواسطة الثلج . وقد جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمليات الترشيح بالشفط ؛ ثم غسلت تلك المادة بواسطة diethyl ether وبعد تقليب المادة الصلبة في (Js ٠٠٠١( methanol
٠ أضيفت إليها كمية قدرها Ave مل من محلول sodium bicarbonate وصولاً إلى رقم هيدروجيني (pH) قدره 4 درجات ؛ ثم أجريت عملية تقليب للخليط لمدة ساعة واحدة . وقد جمعت بعد ذلك المادة الصلبة بواسطة عمليات الترشيح بالشفط ؛ ثم غسلت بالماء و ethanol وجففت في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك. على مركب 2-amino-4-(benzyloxy)-5-
. ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون بني فاتح ZAY = جرام 7 4( methoxybenzonitrile
11-117 (DMSO de) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, Vo 2H), 3.65 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 254 (M+H)".
د- تمث معالجة المركب 2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitrile
dimethylformamide مل) بواسطة V€+ +) 100606 جرام - 94 مل مول) في ٠٠١(
dimethylacetal ٠ (١٠٠مل - 1450 مل مول) تحت درجة الإرتجاع؛ مع التقطير البطئ للمذيب
٠١د
للحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند مستوى ٠٠١٠م ٠ وبعد ؟ ساعات تمت عمليات تبريد المحلول وترشيحه للتخلص من كمية قليلة من المادة الصلبة ٠ وقد تم تبخير المادة المرتشحة في ا وسط مفرغ ce) sell وسحقت المادة المتبقية باستخدام diethyl ether ؛ مع جمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح بالشنط وتجفيفها في وسط مفرغ الهواء للحصول على المركب : N'-(5 _(benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide ° ٠ ) جرام - 750 ناتج) في شكل sale صلبة بنية اللون . "H-NMR (DMSO dq) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, SH), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.1 5 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) : امتح 310 : MS (+ve ESI) MS (-ve ESI) : 308 (M-H)". ٠١ و أجريت عملية تسخين إلى حد الإرتجاع لمدة ١١ دقيقة لخليط يحتوى على : ٠٠ ) N'-(5-(benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide جرام You - مل مول) 6 و 8010 ٠0١( trifluoroacetic مل) . وقد تم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء قبل معالجته ب ٠ toluene وبعد سحق المادة المتبقية بواسطة diethyl ether ثم Ne جمع المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط . وقد جففت المادة الصلبة في وسط مفرغ الهواء للحصول على : ١7 ) N'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide جرام - Jao ناتج) في شكل ملح trifluoroacetate ذو لون بني فاتح . Y + AO
gr ْ - ١1-1111 (DMSO dq) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (5, 3H), 3.25 )5 3H), 3.17 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 220 (M+H)’ MS (-ve ESI) : 218 (M-H)" م و- أجريت عملية تسخين إلى حد الإرتجاع لمدة ساعة واحدة لخليط يحتوى على : YV,4)N-(2¢ ano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide جرام - y جرام ١ مل مول) ¢ 449A) caesium carbonate J جرام — ٠٠ مل 1-bromo-3-3 ¢ (Js—s ١١( chloropropane مل - ١١١ مل مول) في كمية قدرها Vor مل من acetonitrile . ؛قد تم تبريد خليط التفاعل مع تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء . كما أضيف الماء Yoo) مل) إلى ٠ هذا الخليط الذي استخلص بعد ذلك بواسطة You x Y) dichloromethane مل) ٠ وقد تم غسل المحلول العضوي بواسطة (Ja ٠ ( brine مع تجفيفه بواسطة magnesium sulphate وبعد تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء تم سحق الجز ء المتبقي بواسطة diethyl ether وقد جمبعت المادة الصلبة بطريقة الترشيح بالشفط وجففت في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المركب N'-(5-(3 _chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide AVY) ٠ جرام - 79١ ناتج) في شكل sale صلبة بيضاء اللون . (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (¢, 2H), 8.89 : و IH.NMR (DMSO (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H): 3.70 MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)". Y «AO
)= ثم تسخين : N'-(5-(3 chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N.N-dimethylimidoformamide YY. ) جرام - 8لا مل مول) في ٠ VY) acetic acid مل) مع : ٠ ) methyl (5-amino-1H-pyrazol-3-yl)acetate مجم - VE مل (Joe وذلك إلى حد © الإرتجاع ولمدة ساعة واحدة . وقد تم تبريد الخليط ؛ مع تبخير acetic acid في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من gel معناو وأجريت عملية فصل تتابعي لتلك المادة باستخدام dichloromethane s ammonia 3 methanol بنسبة ٠: q : 40 للحصول بذلك على المركب : methyl (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamine)- 1H-pyrazol-3- yl)acetate ٠١ ) 15 مجم - 169 / ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون كريمي . "H-NMR (DMSO ds, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H): MS (+ve ESI) : 406.5 (M+H)". ثم تقليب : Methyl (5-((7-(3 _chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3- yl)acetate YAO
جم 4 ١ _ ٠ ) مجم — YEY + مل (Ose في (Je VY) tetrahydrofuran والماء )+ (do ؛ مع كمية قدرها YY مجم من lithium hydroxide )¥ 4 مل مول) تحت درجة حرارة الغرفة ولمدة VA ساعة . وقد عولج الخليط ب hydrochloric acid (تح) وصولا إلى رقم هيدروجيني (PH) قدرة € درجات ؛ ثم استعيدت المادة الصلبة بواسطة الترشيح ؛» وغسلت بالماء ثم جففت للحصول ° على المركب : (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)acetic acid ) نف مجم — Ivo ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون . 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 ) 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (5, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 394.5 (M+H)". ٠١ وبطريقة أخرى بديلة أجريت عملية تسخين إلى حد الإرتجاع لمركب : N'-(5-(3 _chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide ٠4 YA) جرام — daor مول) في (Jo £4) acetic acid مع مركب : AY) (5-amino-1H-pyrazol-3-yl) acetic acid جرام - 07,5 مل مول) لمدة 1,0 ساعة . وقد ٠ تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة العادية ؛ ثم أضيف الماء You) مل) إلى الخليط ¢ وأستعيدت منه المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط . وقد تم غسل المادة الصلبة بالماء ؛ تم بواسطة ethyl acetate ؛ ثم بواسطة «diethyl ether مع التجفيف في وسط مفرغ الهواء تحث درجة حرارة قدرها 5 م للحصول بذلك على المركب : ع١ ١
(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxy-quinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)acetic acid في شكل مادة صلبة صفراء اللون )1,.¥ ١ جرام - na ناتج) . ح- أضيف مركب (5-amino- 1H-pyrazol-3-yl)acetic acid ) 7 جرام - Joo, YY مول) في (de YY) methanol إلى خليط يحتوى على YY ) methanol مل) رو thionyl chloride هه ) Y.\e مل) تحت درجة حرارة الصفر . وقد ثم تقليب الخليط الناتج لمدة YA ساعة وتبخيره ؛ مع تنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة dichloromethane s ammonia s methanol بنسبة : ١ : 0 للحصول بذلك على مركب e A)methy! (5-amino-1H-pyrazol-3-yacetate جرام - 248 ناتج) . (CDCl) : 5.52 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). ازا ٠ مثال ¢ تحضير المركب في جدول ١ : ~chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3,5- 3(-7[{-2-3 difluorophenyl)acetamide تم تفاعل معلق من : : [7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl amino} -1H-pyrazol-5-ylacetic acid ٠ {-3 ١ ) جرام — ٠١ مل مول) في (Ja Y +) dimethylformamide مع كمية قدرها 1,47 جرام ١١ ) مل مول) من مركب : Y + AO
4١ - - 3,5-difluoroaniline في وجود : -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimide hydrochloride 1 جرام - ٠١# مل مول)؛ وأيضاً في وجود ٠ ١١( 2-hydroxypyridin-1-oxide جرام - ٠١ مل مول) »؛ وذلك تحت درجة حرارة قدرها ١٠م لمدة ٠,75 ساعة . وقد تم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء o وتم سحق المادة المتبقية بالماء مرتين . كما ثمت إذابة المعجون المتبقي الناتج في خليط من Yo : Av duly methanol dichloromethane ؛ وامتزازه في silica gel ثم تتقيته بعد ذلك بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel . وقد أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة desis methanol s dichloromethane تتراوح ما بين 40 : # إلى 5 : Vo للحصول بذلك على المركب ؛؟- في جدول ¥ (7,50 جرام = 49 ناتج) في شكل sale صلبة بيجية اللون . (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4 0 ve 3.47 : وه H-NMR (DMSO 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (5, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (5, 2H), 2.27 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)". مثال o تحضير المركب 0 في جدول 7 : [7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- \o {-3(-2 difluorophenyl)acetamide Y.AO
-\¢A- : تم عمل معلق من 3-{ {7.(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yllamino }- 1H-pyrazol-5-yl)acetic acid 2.3- في وجود pyridine مل من Yr مل مول) في كمية قدرها ٠١ - جرام 5,951 ) تحت درجة حرارة الصفر argon مل مول) وفي وسط من VY - جرام 90 ( difluoroaniline ethyl مل مول) في ٠١ - جرام \,0%) Phosphorus oxychloride المثوي . وقد تم ببطء إضافة © إلى درجة الحرارة Bay تحت درجة حرارة صفرام ؛ ثم سمح للخليط الناتج بأن (Ja ١( acetate ethyl كما تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ٠ ساعة ١,5 العادية المحيطة خلال فترة قدرها صسلبة حمراء Bale مل) ؛ وأدى ذلك إلى ترسيب ٠ ) diethyl ether و (Je Yor) acetate جاع المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط ؛ ثم جففت تلك المادة ester اللون . وقد تم مل) . وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر المشوي ؛ مع ٠٠١( وأعيد تعليقها في الماء ٠ . ammonium hydroxide درجات بإضافة محلول مائي من ١ إلى (pH) تعديل الرقم هيدروجيني جاع المادة الصلبة وتجفيفها ثم تنقيتها بواسطة ester دقيقة تم Yo وبعد التقليب لمدة وقد أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام . silica gel الكروماتوجراف على طبقة من dichloromethane : بنسبة 40 :9 ؛ مع زيادة القطبية إلى methanol s dichloromethane
Y وأدى ذلك إلى الحصول على المركب © في جدول ١ : 8 عناممقطم_بنسبة ammonia ٠ . نائج) der - في شكل مادة صلبة ذات لون قرتفلي )0 8 جرام أروجيرا (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7 15-722 (m, 1H), 6.84 (5, 1H), 4.30 (m, 210, 4.00, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (ve ESI) : 503.9 (MH) 2
YAO
مثال ١ تحضير المركب 1 في جدول :١ N-(3-chlorophenyl)-2-(3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-1H- pyrazol-5-yl)acetamide ٠ ثمث إذابة كمية قدرها ١٠١١ جرام )¥ مل مول) من المركب : [7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5-ylacetic acid {-3 في كمية قدرها ٠١ مل من dimethylformamide ¢ ثم التفاعل مع 3-chloroaniline )0¥1 جسرام 5,7١ - مل مول) في وجود 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimide hydrochloride ) 4 مجم - 2,1 مل (Usa + و YY’) 2-hydroxypyridin-1-oxide ؛ مجم - 7,1 مل مول)ء؛ ٠ وذلك تحت درجة حرارة قدرها Ov 5 لمدة 8 ساعة . وقد ثم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel . كما أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي بواسطة dichloromethane : methanol بنسبة 96 : © ؛ مع زيادة القطبية إلى dichloromethane و01«ع60_بنسبة 4 ٠: ؛ ونتج عن ذلك المركب 1 في جدول vy ٠) Y مجم —- LEY ناتج) . 1H), 7.48 (d, 110,735 Vo ة) 7.85 H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (5, 1H), (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 501.44 (M+H)". Y + AO
نات لذ مثال 7 تحضير المركب ١ في جدول ؟ : -[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 3{-7([-3{-2 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 ~fluorophenyl)acetamide 8 ثم تفاعل : 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yamino) 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide Vv) مجم - ١7 مل مول) في ١( dimethylacetamide مل) مع كمية قدرها OF مجم v1) مل مول) من المركب 2-(ethylamino)ethanol تحت درجة حرارة 90 م لمدة ساعات .وقدتم Ve تبريد الخليط وتنقيته بواسطة 5 للحصول على المركب ١ في جدول ¥) ١ مجم - IXY ناتج) . H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 )5 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)", \o Y «AO
_ \ o \ —
A Ja : تحضير المركب في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2 S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide
L-prolinol مع البدء ب Slee ١ أجرى هنا تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ° ناتج) 757 ٠ مجم AT) 7 مل مول) ؛ ونتيج عن ذلك المركب 4 في جدول ١2769 - مجم ١١ ) . في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للأصفرار "H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- 3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, ٠١ 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1 85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". 1 مثال : تحضير المركب في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3-piperidin-1 -ylpropoxy)quinazolin-4- Vo ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide 7 + AO
_- \ م Y — - مجم Ao ) piperidine ولكن مع البدء بال Vo أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال . ناتج) IXY - مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب في جدول ¥ ( ١؟ مجم ١ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ), 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.42 ° (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 534.6 (M+H)". ٠١ مثال :9 في جدول Yo تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[6-methoxy-7-(3 -pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4- ٠١ ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide اف مجم ) pyrrolidine أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء بال . مجم - 1/45 نائج) OA) ¥ في جدول ٠- مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.68 (m, Vo 2H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 520.6 (M+H)". ١ Y «AO
_ \ م _ ١١ مثال : “ في جدول ١١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide مجم 11) ethanolamine ؛ ولكن مع البدء ب ١ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال © . مجم - 79/7 ناتج) ٠ ( لودج في ١١- مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - اير (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (5, 1H), 430 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H)
MS (+ve ESI) : 509.5 (M+H)". ١ ١٠١ مثال : © في جدول ١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl} acetamide : ولكن مع البدء ب V أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال \o — VY ونتج عن ذلك المركب ٠ مل مول) ١ - مجم AY ) 2-amino-2-methyl-1-propanol . مجم - 775 ناتج) EV) © جدول Y + AO
— \ o 4 — 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)". ١١ مثال oe في جدول ؟: ١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide 2-(methylamino)ethanol أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ب . مجم - لا“ / ناتج) AA) Y في جدول \Y مل مول) ونتج عن ذلك المركب ١ - لا مجم °) ٠٠١ 111-1118 (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)".
Y «AO
_ \ 00 — ve مثال : جدول ؟ SVE تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-(3- {[7-3-{[1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino }propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ب ° في aS yall مل مول) ؛ ونتج عن ذلك ١ = مجم ٠١( 2-amino-3-methylbutan-1-ol . جدول 7 )£0 مجم - 7719 ناتج) حير (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.02 (4, Ve 3H), 0.97 (d, 3H):
MS (+ve ESI) : 552.6 (M+H)". yo JB. : تحضير المركب 10 في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-[3 -({6-methoxy-7-3 -(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxy]quinazolin- \o 4-yl}amino)-1 H-pyrazol-5-yl] acetamide 7 «AO
_ \ م "1 _ 1-methylpiperazine — وصفه في مثال ¥ ¢ ولكن مع البدء sla أجرى تفاعل مشابه للذي . ناتج) ey - مجم © ١ ) في جدول ؟ \o ونتج عن ذلك المركب ‘ (Use مجم — مل Yeo )
IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.20-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)". ٠١ مثال : في جدول ؟ ١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3-[(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide ٠١ 2-amino-1-propanol أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ؛ ولكن مع البدء ب مجم - 751 ناتج). ٠ ( لودج في ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم VSO ١
H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (5, 1H), 4.32 (m, 2H), 401 (5, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1 23 (d, 3H) : \o
MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)".
YAO
_ \ م 7 — ١١7 مثال : في جدول ؟ ١١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(4-hydroxybutyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 1 ؛ ولكن مع البدء ب ° 01) ¥ في جدول ١١7 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم 44( 4-aminobutan-1-ol . ناتج) eX — مجم 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)". ١٠١ مثال : في جدول ؟ ٠ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({7-[3 -(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy] -6-methoxyquinazolin- 4-yl}amino)-1 H-pyrazol-5-ylJacetamide \o piperidin-4-ol ولكن مع البدء ¥V أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال . مجم - 51 / ناتج) VO ( ¥ في جدول ١ A مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم٠١١ )
Y «AO
_ \ م A _ 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 ب 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.12-3.35 (m, 3H), 3.00 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, ° 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". 14 مثال : تحضير المركب 1 في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 -[2-(2-hydroxyethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide : ولكن مع البدء ب » ١ وصفه في مثال ela أجرى تفاعل مشابه للذي ١ مجم - ١ملمول) ؛» ونتج عن ذلك المركب 1 في YA ) 2-(2-hydroxy-ethyl)piperidine . جدول ؟ (17 مجم - 447 ناتج) 'H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, TH), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, TH), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.60-1 90 (m, 6H), 1.50 (m, 1H) : Vo
MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)",
Y.AO
_ \ م 9 _
Yo مثال : لودج في ٠١0 تحضير المركب 3 - N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{ 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide 2-piperazin-1-ylethanol وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ب ela أجرى تفاعل مشابه للذي 0 . ناتج) LEA - في جدول 7 (19 مجم ٠١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم٠"١( "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 579.6 (M+H)". yo ١ مثال PY تحضير المركب ١؟ في جدول
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : ولكن مع البدء ب ١ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال \o — مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم 1 ) 4-(2-hydroxyethyl)piperidine . مجم -7ي / ناتج) 91١ ) 7 جدول د.أ
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 )5 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)". 0
Yy Jie : في جدول ؟ YY تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-[3 -({7-13-(3 -hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy}-6-methoxyquinazolin- 4-yl}amino)-1H-pyrazol-5 -yl]acetamide piperidin-3-0l أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 1 ؛ ولكن مع البدء ب ٠ ناتج). Ley — مجم >“ ) Y في جدول YY المركب Sd مل مول) ‘ ونتج عن ١٠ - ana) o )
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". \o
Y TAC vy مثال : في جدول ؟ YY تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3- [(7-{3- [(2-hydroxybutyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl acetamide ؛ ولكن مع البدء ب V أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 0
Va) ¥ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ؟ " في جدول ١ - (9/مجم 1-aminobutan-2-ol . ناتج) / oq — مجم وير (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)".
Y¢ مثال :97 في جدول Y¢ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide \o
Y «AC
4- ولكن مع البدء ب Y أجبرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال في YE مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم YY) (hydroxymethyl)piperidine . مجم — لام 7 ناتج) A ) y جدول 'H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (4, 2H), ° 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)".
Yo مثال : تحضير المركب ©؟ في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propoxy}-6- \ methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : ولكن مع البدء ب » ١ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال
Yo ؛ ونتج عن ذلك المركب (Usa مل ١ - مجم ٠ 7) 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol . مجم - 7496 ناتج) WY) ¥ في جدول 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ,ة) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), ٠ 7.35 (s, 1H), 6.90 (1, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 552.7 (M+H)".
Y «AO
٠١ مثال : لودج في ١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-(3- {[7-3-{[1 -(hydroxymethyl)cyclopentyl] amino }propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide
C= ولكن مع البدء Vv أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 0 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 1 في ١ - مجم ١١ )1 -amino-cyclopentyl)methanol . جدول 7 )14 مجم - 714 ناتج) عير (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (5, 1H), 4 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (5, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68-1 83 (m, 6H), 1.59 (m, 2H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)".
Yy Jt. 7 تحضير المركب ف في جدول
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 -[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide Vo - مجم \ +1) D-prolinol أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ب مجم ع / ناتج) WY ) Y في جدول YY ونتج عن ذلك المركب ‘ (Use Je \ 7 + AO
-١14- 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". °
YA مثال $Y تحضير المركب 4؟ في جدول
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- {[(2S)-2-hydroxypropyl]amino }propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide (S)-(+)-1-aminopropan-2-ol أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ٠ . ناتج) / oY — مجم Ye ) Y في جدول YA مل مول) ‘ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم Ye ) ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 -7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) :
MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)", Vo
XY «AO
Ya مثال : تحضير المركب 1؟ في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-(3- {[7-3-{ [(2R)-2-hydroxypropyl] amino } propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-yljamino }-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide ولكن مع البدء ب cv أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ° مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 9 في جدول ١ - مجم VO ) R)-(-)-1 -aminopropan-2-ol . ناتج) 75١ - مجم (7 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 6 (M+H)". ve مثال :Y في جدول Ye تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3-[(35)-3 -hydroxypyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide \o أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ؛ ولكن مع البدء ب
Y «AO
في جدول Ve مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم AY) (8)-(-)-3-hydroxypyrrolidine . مجم - 767/ ناتج) At) ¥ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (5, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.02-3.53 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 1H) : °
MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)". vy مثال : تحضير المركب ١؟ في جدول ؟
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl }acetamide ٠١ : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ب — مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركسب ١ - مجم AY) (R)-(+)-3-hydroxypyrrolidine . مجم - 07 ناتج) Ve) 7 جدول ١11-1118 (DMSO dq, TFA) : 10.45 ,ة) 1H), 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (5, 1H), 7.15 (5, 1H), 6.91 (1, 1H), 6.83 (br s, 1H), ٠ 4.69 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (5, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.34 (dd, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)".
YAO
- ١١7 - ١7 مثال PY في جدول YY تحضير المركب 2-{3-[(7-{3-[(2-fluoroethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide. : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 7 ء؛ ولكن مع البدء ب 0 : مل مول) » وإجراء التفاعل في ٠,18 - مجم ٠ ) 2-((2-fluoroethyl)amino)ethanol ساعات ؛ ونتج عن ذلك المركب A لمدة 5 ٠٠١ تحت درجة حرارة N- methyl pyrrolidinone . ناتج) To - مجم VY) في جدول ©" ١11-1721 (DMSO dg) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (5, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 ) 1H), 4.54 (t, 1H), ١ 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (5, 3H), 3.77 ,ة) 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78 ب 1H), 2.70 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 556.4 (M+H)". ¢ المستخدم كمادة بادئة 2-((2-fluoroethyl)amino)ethanol وقد تم هنا الحصول على المركب : وذلك وفق الطريقة الآتية ١ ethanolamine إلى محلول (Use مل ١59 - alsa YY) Potassium carbonate تمت إضافة في (Use مل YAY - جرام ٠ ) 1-bromo-2-fluoroethane s « مل مول) YAY - Ja ve) ساعات . وقد ٠ لمدة a A ٠ ثم سخن خليط التفاعل تحت درجة حرارة ¢ (Jo Yoo ) dioxane
Y.AO
1١06 - - ثم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بالكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ تم أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام methanol 5 dichloromethane بنسبة so مع زيادة درجة القطبية إلى dua; ammonias methanol y dichloromethane .4 :98:8 ؛ ونتج عن ذلك المركب 2-((2-fluoroethyl)amino)ethanol )£ 4 ,لا جرام - 79/4 ناتج) . وقد أجريت لهذا المركب oo عملية تنقية إضافية بطريقة التقطير تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على المركب : YE 3 2-((2-fluoroethyl)amino)ethanol جم - 277 ناتج) . 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 9.94 (br s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.07 (d, 2H). مثال vy ٠ تحضير المركب في جدول : N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{2-[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yljethoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl acetamide ثم تفاعل المركب : _(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy} -6-methoxyquinazolin-4- 1[-2{-7([-3{-2 yl)amino}]-1 H-pyrazol-5-y1}-N-(3 —fluorophenyl)acetamide \o Vie) مجم - YO .+ مل مول) مع trifluoroacetic acid )¥ مل) في وجود dichloromethane 9 مل) تحت درجة حرارة قدرها 66 م لمدة ساعة واحدة ٠ وقد ثم تبخير المذيب ؛ ثم إذيبت المادة المتبقية في خليط من methanol s dichloromethane « وأضيف إليها Hydrogen chloride Y AO
١١ - - =N) ْ( في 6.4 مل من ether ؛ وأدى ذلك إلى إنتاج مادة صلبة مترسبة بيجية اللون ؛ وهذه تم فصلها وتتقيتها بواسطة 5 للحصول بذلك على المركب - في جدول AY شكل مادة صلبة بيجية اللون (10مجم - 7578 ناتج) . TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 مه ١11-1118 (DMSO (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (d, ° 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)". وقد ثم الحصول على المركب : -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- 1[-2{-7([-3{-2 yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide \ الذي استخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : =i تم تفاعل المركب 4-(2-hydroxyethyDpiperidine ( 84 جرام - dato مول) في ٠١( dimethylformamide مل) مع كمية قدرها YOY جرام da ١7,7( مول) من مركب : 2-(1-(2-tert-butoxy ethyl)piperidin-4-yl)ethanol ؛ وذلك تحت درجة حرارة 2700 ولمدة V0 ب ساعة ٠ وقد ثم تبريد الخليط وإزالة المادة الصلبة بواسطة الترشيح ‘ ثم غسلت ثلك المادة الصلبة باستخدام ethyl acetate ؛ كما غسلت المادة الععضوية بالماء وجففت ih ule magnesium sulphate ؛ ثم تم تركيزها للحصول على المركب : Y + AO
١76 - - 2-(1-(2-tert-butoxy ethyl)piperidin-4-yl)ethanol 4 شكل مادة زيتية صفراء اللون Y,Yo) جرام - ‘ye \ / ناتج) . ١170/18 (DMSO dg, TFA) : 3.63 (im, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3 0 2H), 1.84 (d, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (4H), 1.18 (5, HD). ٠ ب- ثم تفاعل المركب : AVA ) N’-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxypheny)-N,N-dimethylimidoformamide مجم - € مل مول) في Y) dichloromethane مل ( مع المركب : 2-(1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl)ethanol )11 مجم — 4,4 مل مول) في وجود ٠ Y) triphenylphosphine جرام - 54,6 مل مول) ؛ وذلك عن طريق الإضافة ببطء لمحلول ٠٠ A) di-tert-butyl azodicarboxylate ٠ جرام - 5,3 مل مول) في dichloromethane )© مل) ٠ وقد ثم تقليب الخليط لمدة ساعتين تحت درجة الحرارة العادية المحيطة 6 مع تنقيته بواسطة الكروماتوجراف . كما أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام dichloromethane و ethyl acetate و methanol بنسبة 8 : ١ ونتج عن ذلك مركب : N'-(5-{2-[1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljethoxy } -2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N- dimethylimidoformamide yo ) 7 مجم — 67 ناتج) . Y.
AO
- ١١ - 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.37 (5, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.27 Cs, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)
MS (+ve ESI) : 431.28 (M+H)". : مل مول) من المركب ١ 0) ج- ثم تسخين كمية قدرها ا مجم °
N'-(5-{2-[1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl] ethoxy} -2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N- dimethylimidoformamide : مجم )1,07 مل مول) من YY E ؛ مع كمية قدرها (Ja ٠7©( acetic acid في 45 وذلك وصولاً إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة )3-200110-111-01/18201-5-1(8066 acid dichloromethane مع إذابة المادة المتبقية في خليط من ¢ acetic acid دقيقة . وقد تم تبخير ٠ day تم تبخير المذيب في diisopropylethylamine و8001 . وبعد إضافة كمية زائدة من المادة الصلبة ؛ وهذه تم ترشيحها وتجفيفها J) dichloromethane مفرغ الهواء. وقد أضيف : للحصول على {3-[(7-{2-1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetic acid yo . ناتج) a= مجم © Ye ) في شكل مسحوق أبيض
Y + AO
١١77 - - "H-NMR (DMSO de) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, \ 2H), 3.99 (5, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.99 (¢, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.82 ) 9H) : MS (+ve ESI) : 527.2 (M+H)". م د- تم تفاعل حامض : -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy} -6-methoxyquinazolin-4- 1[-2{-7([-3{ yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetic acid ٠ ) مجم — 4 مل مول) في Y,1) dimethylformamide مل) ؛ مع كمية قدرها OA مجم ) 7 مل مول) من مركب 3-fluoroaniline في وجود : 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ٠١ (لا ٠ مجم — 0,51 مل مول) ¢ 5 2-hydroxypyridin-1-oxide )¥ © مجم - ١48 مل مول) ؛ وذلك تحت درجة حرارة قدرها 5 #"م لمدة 5 ساعة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتخفيفه ب dichloromethane (ل7 (Ja ؛ ثم تمت تنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel . وبعد الفصل التتابعي بواسطة dichloromethane بنسبة 4 : ١ مع زيادة القطبية إلى dichloromethane ١: ٠: 9 iu. ammonia gy methanoly ٠ تم الحصول على المركب : -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy ( -6-methoxyquinazolin-4- 1[-2{-7([-3{-2 yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide VY) مجم - Aho ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي رائق . Y.AO
- AVY -
H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.94 (s, 1H), 7 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (5, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H); 1.51 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 620.3 (M+H)". °
RT
: جدول ؟ VE تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide 2-(propylamino)ethanol وصفه في مثال 7 ؛ ولكن مع البدء ela أجرى تفاعل مشابه للذى ٠ : مل من مركب Y,0 وقد أجرى التفاعل في كمية قدرها . (Use مجم - 1,00 مل ٠ ) مجم - 5567 مل مول)؛ وذلك ٠ Y) potassium iodide وفي وجود N-methyl pyrrolidinone — مجم ¥\ ) ٠ في جدول vi ساعات للحصول على المركب A AW م Te ا تحت درجة حرارة . ناتج) ١
H-NMR (DMSO ريه TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.32 (5, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), ٠١ 7.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)".
Y «AO
- ١62 -
Yo مثال : لودج في YO تحضير المركب 3 - N-(3-fluorophenyl)-2-{ 3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ولكن مع البدء ب: VE أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° مل مول) . ونتج عن ذلك المركب ه92 ف ٠,95 - مجم 11+) 2-(isopropyl amino)ethanol ض مجم نتج في . (=u مجم — لاه AA) Y جدول 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6 (d, 1H), 7.32-7.41 0 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 6H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)". ١ مثال : لودج تحضير المركب 776 في
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide \o : ولكن مع البدء ب YE Jha أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في
Y.AO
—_ \ 7 م — في ١ ونتج عن ذلك المركب ٠ مجم — 1,00 مل مول) VAN ) 2-(isobutyl amino)ethanol . ناتج) Lov —- مجم Ye ) y جدول 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 734 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (4, 0 6H) :
MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)". الذي استخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق 2-(isobutylamino)ethanol وقد تم الحصو ل على المركب : الطريقة الآتية \£) methanol في Ethylene oxide من (Use مل ٠ ( ثم تبريد كمية قدرها 0,74 جرام ٠ isobutylamine م ؛ ثم أضيف الخليط ببطء إلى محلول من ema مل) إلى درجة مل) تحت درجة حرارة -0+ 5 وفي وسط Yoo ) methanol مل مول) في 4٠١ - جرام Ye Y) ساعة وبعد ذلك ١ 6 وقد تم تقليب الخليط تحث درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة . argon من مم 6 ) a ٠١١ ثم تركيزه مع تنقية الزيت المتبقي بواسطة عملية التقطير تحت درجة حرارة . ناتج) AYA - جرام VY) 2-(isobutylamino)ethanol للحصول بذلك على المركب (Hg ١ 'E.NMR (DMSO d, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-741 (m, 2H), 734 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (5, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.83 ب 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (5, 9H) :
MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)".
Y «AO
١71 - - مثال vy | تحضير المركب STV جدول ؟ : 2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- ,2([-3{-7([-3{-2 methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-y1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide هه أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال VE ولكن مع البدء ب ؟- XY) « حل methyl بروبيل) YY) ethanol ( amino مجم - ٠,95 مل مول) ٠ ونتج عن ذلك المركب FY في جدول VY) مجم - 7561 ناتج) . ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), ب 3.83 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), ب 4.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.34 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (5, OH): ١ MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)". وقد تم تحضير المركب 2-(2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : تم تبريد كمية قدرها 0,¥ مل )© مل مول) من Ethylene oxide إلى درجة حرارة -٠٠”م؛ ثم ٠ أضيف هذا المركب ببطء إلى محلول من ١١( (2,2-dimethylpropyl)amine جرام — ٠٠١ مل مول) في VO ) methanol مل) تحت درجة حرارة SY وفي وسط من argon . وقد تم تقليب الخليط تحث درجة حرارة الجو العادية لمدة ١١ ساعة ؛ مع تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة عمليات التقطير (Hg pet - م١7 = bp) ؛ ونتج عن ذلك المركب : د١١
- ١/9 - . جرام - 7997 ناتج) >. 4( 2((2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (5, 9H).
YA مثال PY Jan في TA تحضير المركب 3 - 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}- © 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide 2-(allylamino)ethanol ؛ ولكن مع البدء ب YE أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مجم - 14 ا YY) Y في جدول YA ونتج عن ذلك المركب . (Use مل ٠,0 — مجم Yo ) ض (en 'H.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), ٠ 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 431 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)". ؛ وذلك وفق aly المستخدم كمادة 2-(allylamino)ethanol وقد تم الحصول على المركب ٠ : الطريقة الأتية وذلك إلى Yom المبرد إلى درجة (Use مل ٠٠ - مل ¥,0) Ethylene oxide تمت إضافة تحت درجة حرارة (Ja ٠١( methanol مل مول) في YOu - جرام VE ( allylamine محلول من
Y «AO
- ١م - ساعة؛ وثم بعد ذلك ١ وقد ثم تقليب الخليط تحث درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة . 5 Yoo (Hg م — امم ٠0 - تبخير المذيب مع تنقية الزيت المتبقي بواسطة عملية التقطير (م.ط . جرام - 784 ناتج) £,Y) 2-(allylamino)ethanol للحصول على المركب
H-NMR (DMSO وه : 5.80-5.86 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). o va Jl : جدول ؟ (BY تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide ولكن مع البدء ب: CVE أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١ ؛ ونتج عن ذلك المركب (Use مجم - 1,00 مل 8 Y') 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol . مجم - 7748 ناتج) EA) ¥ في جدول 1
H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 732 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.29 (5, 2H), 4.00 ) 3H), 3 90 (5, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): Vo
MS (+ve ESI) : 548.2 (M+H)". المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol : وقد تم الحصول على المركب : وفق الطريقة الأتية
YAO
-ولا١ - تم ببطء إضافة Ethylene oxide (7, جرام - VO مل مول) في (Jo V+) methanol المبرد إلى درجة - ate إلى محلول ٠00 - pla 8 ) propargylamine مل مول) في methanol ) و“ مل) المبرد إلى درجة - No م في وسط من argon . وقد تم تقليب الخليط تحت درجة حرارة الجو العادية لمدة ١١ ساعة ؛ مع تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة عمليات ٠ التقطير للحصول بذلك على المركب 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol )© جرام - 37 ناتج) . 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H). Jha 6 تحضير المركب 560 في PY Jean 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide \ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال Ye ولكن مع البدء ب V0 1) 2-(cyclopropylamino)ethanol مجم - ٠,96 مل مول) المتحصل عليه وفق الطريقة التي جاء في أبحاث ' D, F " ورفاقه المنشورة في مجلة الكيمياء الطبية عام VAVY (إصفحة ١730 - - العدد 176) ؛ وقد نتج عن ذلك المركب 460 في جدول © YY) مجم - 717 ناتج) . TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 733-7.42 (m, 2H), ٠ ,مه 'H.NMR (DMSO (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 433 (m, 2H), 4.02 ) 3H), 3.86 (5, 2H), 3.79 (1, 7.37 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H) Y + AO
- ١/6
MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)". 4١ Jha : لودج في 4١ تحضير المركب 2-{3-[(7-{3 _[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin- 4-ylyamino)-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide ° ولكن مع البدء ب: A أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال عن ذلك mdse مجم - 1,00 مل مول) YVA) 2-((cyclopropylmethyl)amino)ethanol . ناتج) 71١ - المركب ١؛ في جدول * )1 مجم ١11/16 (DMSO dg, TFA) : 8.97 ) 1H), 831 (5, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.91 ب 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, \ 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.46 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)". ¢ المستخدم كمادة بادئة 2-((cyclopropylmethyl)amino)ethanol وقد تم الحصول على المركب : وذلك وفق الطريقة الآثية ١ مل -770,6 مل مول)في £,Y) ethyl oxalyl chloride أ- تمت إضافة محلول من - مل ¥) cyclopropylmethylamine مل) خلال ¥ دقيقة إلى محلول من Yo ) dichloromethane تحت درجة حرارة (Ja Y©) dichloromethane في (Jo V) triethylamine مل مول) ¢ و 1
Y «AO
YAY - - صفرام ٠ وقد تم تقليب الخليط في درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة ساعتين ؛ ثم أضيفت كمية من الماء قدرها ٠١0 مل مع تعديل الرقم هيدروجيني (PH) للخليط إلى ¥ درجات باستخدام (Y=N) hydrochloric acid . كما تم فصل الطور العضوي وتجفيفه بواسطة cmagnesium sulphate ثم تم تركيزه للحصول بذلك على مركب : ethyl [(cyclopropylmethyl)amino](oxo)acetate ٠ ) 8 جرام - 7٠٠ ناتج) . H-NMR (CDCl) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 172 (M+H)". ب- تمت إضافة محللول من ethyl [(cyclopropylmethyl)amino](oxo)acetate (٠ ,© جرام - YET مل مول) في (Jo "٠ ) tetrahydrofuran تحت درجة حرارة salt المحيطة إلى خليط يتكون من VY) borane-tetrahydrofuran مل من محلول 1.0N في ٠٠١ - THF مل مول) ى ( chlorotrimethylsilane مل - 768 مل مول) . وقد تم تقليب خليط التفاعل تحت درجة حرارة الجو العادية لمدة £4 ساعة . كما أضيف (Ja ٠١( methanol مع تقليب الخليط مرة أخرى لمدة Yo دقيقة قبل تخفيفه ب dichloromethane ؛ وتبع ذلك إضافة محلول ٠ مركز من hydrochloric acid ) ؟ مل) . وقد تم تقليب الخليط لمدة ٠ دقيقة ؛ مع معالجته بمادة قاعدية من (V=N) methanolic ammonia ؛ ثم رشحت المادة الصلبة المتبقية وغسلت ب ayy. dichloromethane استرداد الطور العضوي تم تركيزه وتتقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من «silica gel كما أجريت له عملية فصل تتابعي باستخدام dichloromethane « وتبع ذلك زيادة درجة القطبية إلى 006 1 و01«ةط)6. بنسبة 90 :© ؛ وإلى dichloromethane ٠ و methanolic ammonia بنسبة 4 ١٠: ؛ ونتج عن ذلك مركب م١٠
- ١م - 775 - في شكل سائل أصفر باهت اللون )39,¥ جرام 2-((cyclopropylmethylamino)ethanol . ناتج) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 ) 2H), 2.84 (d, 2H), 6 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). 79 مثال oo : تحضير المركب ؛ في جدول ؟ 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide ولكن مع البدء ب: ve جاء وصفه في مثال eM أجرى تفاعل مشابه المتحصل عليه وفق الطريقة . (Use مل ٠,95 - مجم ١١7/( 2-(cyclobutylamino)ethanol ٠١ ١9772 ورفاقه المنشورة في مجلة الكيمياء الطبية عام " DF. Morrow’ التي جاء في أبحاث - مجم ¢Y ) Y في جدول £Y وقد نتج عن ذلك المركب + (vv 1-177 صفحة + V1 (العدد . نائج) 4
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, TH), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), ٠ 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)".
Y ٠ A ©
- YAY - ty مثال DY جدول (BEY تحضير المركب 2-{3-[(7-{3- [cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino}-1H-pyrazol-5-y1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 4 ؟ ؛ ولكن مع البدء ب ° مل مول) . المتحصل عليه وفق الطريقة ٠,55 - مجم ٠٠١( 2-(cyclopentylamino)ethanol ورفاقه المنشورة في مجلة الكيمياء الطبية عام ' DF. Morrow" التي جاء وصفها في أبحاث
Yo) ¥ ؛» وقد نتج عن ذلك المركب 47 في جدول 771 - vy ؛ صفحة VT - (العدد ١77 . ناتج) ZY - مجم IH.NMR (DMSO ,يه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 211(, 0٠ 7.33 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.65 (, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 3H) :
MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)". ¢¢ مثال \o : لودج ؛؛ في QS pall تحضير 2-{3-[(7-{3 -[(2,2-dimethoxyethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide
Y «AO
- AE - أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 6 ولكن مع البدء ب: مل مول) . ونتج عن ذلك ٠,90 - مجم YT ) 2-((2,2-dimethoxyethyl)amino)ethanol . ناتج) TEA - مجم AR) 7 المركب 4؛ في جدول ١11-1118 (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 733 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.84 (5, © 2H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)". الذي استخدم كمادة 2-((2,2-dimethoxyethyl)amino)ethanol وقد تم الحصول على المركب : بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية ٠ تم Jeli المركب Ethanolamine ( مل - 656,7 مل مول) في dioxane )© مل) وفي وجود Potassium carbonate ) 4 جرام - ٠٠ مل مول) مع المركب : 2-bromo-1,1-dimethoxyethane ) © مل - 79,؛ مل مول) ؛ وذلك تحت درجة حرارة قدرها ° لالم لمدة >7 ساعات . وقد تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها ب dioxane ¢ وبعد ذلك تم تركيز الطور العضوي وتنقيته بالكروماتوجراف على طبقة من silica gel . وقد أجريت عملية فصل dichloromethane وتبع ذلك زيادة درجة القطبية إلى dichloromethane تتابعي بواسطة ١٠ | ١ : 9¢ بنسبة methanolic ammonia s dichloromethane بنسبة 9 : 7 ثم إلى methanol ناتج) 7 YA - ؛, جرام ( 2-((2,2-dimethoxyethyl)amino)ethanol ونتج عن ذلك المركب + . في شكل سائل أصفر باهت اللون Y «AO
— \ A م "H-NMR (DMSO مل AcOD) : 4.64 ) 1H), 3.61 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H). to مثال : لودج تحضير المركب ©؟ في 2-{3-[(7-{3-[(2, 2-difluoroethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 0 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال صر ولكن مع البدء ب: مل مول) . ونتج عن ذلك المركب ٠,95 - مجم V4) 2-((2,2-difluoroethyl)amino)ethanol . مجم - 715 ناتج) YY) 9 في جدول 6 111-171 (DMSO مه TFA) : 8.96 ) 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), ٠١ 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (4, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 574.3 (M+H)', : وقد ثم الحصول على المركب : المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية 2-((2,2-difluoroethyl)amino)ethanol | ٠ مع (Ja ©) acetonitrile جرام — £0 مل مول) في ©) Methyl difluoroacetate أ ( تم تفاعل
Y¢ ياي مل — 0,8 مل مول) في درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة ) Ethanolamine ١١د
YA - - ساعة. وقد ثم تبخير المذيب وتنقية الزيت المتبقي بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من «silica gel ثم أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي باستخدام methanol : dichloromethane بنسبة 97 : 4 ¢ تم بواسطة dual; methanolic ammonia s dichloromethane 94 :6 ؛ وذلك للحصول على المركب VA) 2 2-difluoro-N-(2-hydroxyethyl)acetamide جم 198 ° ناتج) . "H-NMR (DMSO de) : 8.76 (br s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.22 (, 2H) : MS (+ve ESI) : 140 (M+H)". ب ) تمت إضافة قطرات من Borane-tetrahydrofuran )£1 مل من محلول THF — 46 مل : مول) تحث درجة حرارة صفر م إلى محلول ١ Y,YA) 2,2-difluoro-N-(2-hydroxyethyl)acetamide جرام - ٠١ مل مول) في كمية قدرها "٠ مل من tetrahydrofuran . وقد تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجو العادية تم تسخينه بعد ذلك إلى حد الإرتجاع لمدة YA ساعة ٠. وبعد ذلك برد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة ؛ ثم أضيفت إليه قطرات من hydrochloric acid المركز (6 مل) . وبعد تبخير المذيب تمت تنقية ١ المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام dichloromethane و methanolic ammonia بنسبة 96 :4 ؛ ثم بواسطة : للحصول بذلك على المركب ١: 4 بنسبة methanolic ammonia s dichloromethane 2-((2,2-difluoroethyl)amino)ethanol.
H-NMR (DMSO dq, TFA) : 6.40 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, 2H).
Y.AO
YAY - - مثال 476 تحضير المركب في جدول ؟ : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(3,3,3- trifluoropropyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide ° أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال TE ولكن مع البدء ب : YYY) 2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol مجم - ٠,55 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب £1 في جدول ؟ YY) مجم - 74١ ناتج) . TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), ,مه H-NMR (DMSO 2H), 3.99 ) 3H), 3.84 (5, 2H), 3.79 (1, ١ ب 4.29 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.33 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب 2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية : ١ تم تفاعل المركب 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane ) 5 مل - 01,16 مل مول) في dioxane (Jao) وفي وجود Potassium carbonate ) 68 جرام - YoYo مل مول) ؛ وذلك مع كمية قدرها ؟ مل من Ethanolamine ( )© مل مول) تحت درجة حرارة ١٠"م لمدة 6 ساعة . وقد تم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel . Y AC
- ١ حلم ¢ © : 90 dua; methanol y dichloromethane وبعد ذلك أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة للحصول 0 : 90 Au methanolic ammonia y dichloromethane ثم زيدت درجة القطبية إلى . جرام - 766 ناتج) 4 V) 2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol_ بذلك على المركب
IH-NMR (DMSO مه TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 ) 2H), 2.82 ) 2H), 2.57 ) 2H). ty مثال ٠ : لودج BEY تحضير المركب 2-{3-[(7-{3 -[(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 6 ؛ ولكن مع البدء ب: ونتج عن ذلك المركب ٠ مل مول) ٠,95 - مجم ٠٠١( 2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol ٠ (SL 749 - مجم AV) 7 جدول (EY 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.77 (¢, 2H), 3.19-3.34 (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)". \o
Y.AO
- قم - وقد تم الحصول على المركب 2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol المستخدم كمادة بادئة ¢ وذلك وفق الطريقة الآتية : أ- .تم ببطء إضافة Cyclobutane carbonyl chloride )© مل - €¥,A مل مول) إلى محلول ©,A%) ethyl glycinate جرام - £Y مل مول) في V+ +) dichloromethane مل) و triethylamine ٠ ( 7 مل — ٠١# مل مول) تحت درجة حرارة صفرام . وقد تم بعد ذلك تقليب الخليط في درجة الحرارة الجوية لمدة 4 ١ ساعة ؛ ثم غسل الخليط بواسطة hydrochloric acid (Y=N) ؛ مع فصل shall العضوي وتجفيفه بواسطة magnesium sulphate ثم تبخيره في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على مادة صلبة صفراء اللون . وبعد إعادة البللورة من dichloromethane و petroleum ether تم الحصول على المركب : ethyl N-(cyclobutylcarbonyljglycinate | ٠ في شكل sale صلبة بيضاء اللون V,YA) جرام - ٠ ناتج) . (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 8.08 : و IH-NMR (DMSO (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H). تمت إضافة d= EY = pla, 1) Ethyl N-(cyclobutylcarbonyl)glycinate _مول)في tetrahydrofuran ٠ )+€ مل) إلى مركب معقد من V+ +) borane-tetrahydrofuran مل من محلول (Y=N) من ٠٠١ - tetrahydrofuran مول) ؛ ثم سخن الخليط إلى درجة 210 لمدة YE ساعة ٠ وقد أضيفت بعد ذلك كمية أخرى إضافية من (Je Y +) borane-tetrahydrofuran إلى الخليط مع استمرار التسخين لمدة A ساعات أخرى ٠ وبعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل ببطء باستخدام كمية قدرها ٠١ مل من methanol ء مع التقليب في درجة الحرارة الجوية المحيطة لمدة ٠,5 ٠ ساعة. YAO
-١6- المركز ( 7 مل) ببطء إلى الخليط ؛ وذلك بعد تخفيفه hydrochloric acid ب-. أضيف محلول كما تمت إزالة المادة الصلبة المترسبة وذلك بواسطة عمليات . dichloromethane بواسطة ؛ مع تجفيف الطور العضوي بواسطة dichloromethane الترشيح ؛ ثم غسلت تلك المادة ب . silica gel ثم تركيزه وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من magnesium sulphate ؛ ثم 1 97 duis methanol s dichloromethane وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام ٠ تم الحصول على المركب-2 6 : 4 duly methanolic ammonia s dichloromethane بواسطة . ناتج) IVA - جرام £01) ((cyclobutylmethyl)amino)ethanol
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). tA مثال ٠
DY في جدول EA تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[{(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino Jpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ؛ ولكن مع البدء ب والذي تم الحصول عليه (Use مجم - 1,00 مل ١ At) 2-((2-methoxy ethyl)amino)ethanol ٠ ورفاقه المنشورة في مجلة كيمياء " AA. Santilli وفق الطريقة التي جاء وصفها في أبحاث ade (VAY - 8 (العدد -9 ؛ صفحة ١59/7 المركبات الحلقية غير المتجانسة الصادرة عام . ناتج) IXY - مجم YY) ¥ في جدول EA نتج عن ذلك المركب 7 «AO
- ١١ - 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.78 (, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.59 ) 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.14 t, 1H), 3.02 (+, 1H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ° tq مثال DF Jn تحضير المركب £9 في 2-{3-[(7-{3-1(1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide : ولكن مع البدء ب YE أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ١ مجم - 1,00 مل مول) ونتج عن ذلك YV) 2-((1,3-dioxolan-2-ylmethyl)amino)ethanol : مجم اه ناتج) ٠ 0) ٠ المركب 4 في جدول
IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, ZH), 6.88 (1, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.89 ا 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.34-3.55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H) : \o
MS (+ve ESI) : 596.3 (M+H)".
Y.AO
١97 - - وقد تم الحصول على المركب 2-((1,3-dioxolan-2-ylmethyl)amino)ethanol المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة AY) : ثم تفاعل المركب 2-((1,3-dioxolan-2-ylmethyl)amino)ethanol . ( 8,£ مل - 0,¥£ مل مول) في (Je 1+) dioxane مع Ethanolamine ( مل - 17,17 مل مول) في وجود Potassium carbonate © ) 1,4 جرام - 6 مل مول) تحت درجة حرارة ه لام لمدة ١ ساعات . وقد ثم بعد ذلك تركيز الخليط وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica pel ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام methanol 5 dichloromethane بنسبة 97 : 9 ؛ ثم بواسطة duly methanolic ammonia dichloromethane 94 : 6 ؛ وذلك للحصول على المركب أمصمطاه (ممنصة (انطاء سا0-2-7ة3-010*01, 01 VA) جرام - 4 727 ناتج) . TFA) : 5.17 (t, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.67 (1, 2H), 3.20 (m, 210, ٠ بيه 'H-NMR (DMSO (m, 2H). 3.06 مثال On تحضير المركب 0 في جدول : [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- {-3(-2 fluorophenyl)acetamide Vo أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال Ye ¢ ولكن مع البدء ب Y + AO
yay - - [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-ylacetic acid 3-4( Yo) جرام - 0 مل (Usa ؛ ونتج عن ذلك المركب ٠٠ في جدول © في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة )1,80 جرام - oA ناتج) . TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), بيه 'H-NMR (DMSO (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.85 ) 2H), o 7.29 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 4H) : 3.76 MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب : [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-ylacetic acid {-3( ١ المستخدم كمادة بادئة ‘ وذلك وفق الطريقة الآثية : — تم تفاعل محلول يحتوى على : N’-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide ) 1 جرام - 1.0 مل مول) في Potassium carbonates ¢ (Je YY) dimethylformamide )£ ),£ جرام — "٠ مل مول) ؛ مع مركب 1-bromo-4-chorobutane ) 7 جرام - 0,¥ مل مول) تحت ٠ درجة حرارة “١٠ م لمدة ساعتين ٠ وقد أضيف الماء إلى خليط التفاعل الذي استخلص بعد ذلك بواسطة «ethyl acetate ثم تم تجفيف الطور العضوي بواسطة sulphate 0 مع تركيزه وتنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من silica gol . وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي بواسطة dichloromethane و Adu ethyl acetate : ؟ مع زيادة درجة القطبية إلى > : ؛ تم الحصول على المركب : م١١
- ١96 - فشي N'-[5-(4-chlorobutoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl]-N,N-dimethylimidoformamide . جرام — ف// ناتج) Y.v) شكل مادة صلبة بيضاء اللون
H-NMR (DMSO de) : 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (m, 4H). : مركب Jeli ثم Te oe £1) N'-[5-(4-chlorobutoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl]-N,N-dimethylimidoformamide : مل مول) مع YYO— مل V¥,0) acetic acid في (Use مل Vo - جرام مل مول) تحت درجة حرارة ١5,8 - جرام 7 ) (3-amino-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid ethanol وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتخفيفه بواسطة ٠ الإرتجاع ولمدة ساعة واحدة جعت المادة المترسبة الناتئجة بواسطة عملية الترشيح بالشفط . وبعد تقليب ester ثم ¢ (de YO) ٠ المادة الصلبة في الماء لمدة ساعة واحدة ثم جمعها بواسطة الترشيح بالشفط ثم تجفيفها للحصول : بذلك على المركب (3-{[7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamino }-1H-pyrazol-5-ylacetic acid . جرام - 274 ناتج) £10) 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 5.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (5, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.18 Vo (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (5, 2H), 1.93 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 406.14 (M+H)'".
Y «AC
- ١# - ه١ مثال : في جدول ؟ 5١ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{ 4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]butoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide ولكن مع البدء ب: ve أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° 2-(3-{ [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }- 1H-pyrazol-5-yl)-N-(3- مل مول) ¢ في وجود +, Yo — مجم yi ) D-prolinol 5 ¢ مل مول) ,Yo— مجم ١" 0) ومع التسخين لمدة “ ساعات ¢ وقد نتج عن ٠ (Usa مجم - 5 مل AY) potassium iodide مجم - 48 7 ناتج) TA) في جدول * في شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت 5١ ذلك المركب "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), ٠ 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3 140-3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, SH), 1.75 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 564.3 (M+H)". oY Ju. \o
AY في جدول oy تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {4- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]butoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide
Y «AO
-١7- ؛ ولكن مع البدء ب 0١ ى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال yal في OY مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب + VO - مجم ١ \ V) 2-(isobutylamino)ethanol . مجم - 72160 ناتج) AA) شكل مادة صلبة صفراء اللون AY جدول ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ,ة) 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 ) 3H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23- ° 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.99 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 580.2 (M+H)". of مثال DY تحضير المركب © في جدول 2-{3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- ٠١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ؛ ولكن مع البدء ب: 3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetic acid
AYE - مجم YY) © ؛ وقد نتج عن ذلك المركب "© في جدول (Ja مجم - 94 مل ٠ ) ٠ . (=U
Y.AO
- ١99 -
JH-NMR (DMSO dq) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (5, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (5, OH) :
MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)" : وقد ثم الحصول على ° 3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetic acid : المستخدم كمادة بادئة ¢ وذلك وفق الطريقة الآتية : أ- .تم تفاعل محلول يتكون من - جرام 9 N’-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-imidoformamide ٠١ : مع مركب (Jo Yr) dichloromethane مل مول) في ١", مل مول) ١5 - جرام ٠ ¥) tert-butyl (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate مل مول) و ٠١ - جرام 0,YA) triphenylphosphine وفي وجود كل من وقد تم تقليب الخليط في درجة ٠ مل مول) ٠١,9 - مل TOY Y) diethyl azodicarboxylate حرارة الجو العادية لمدة ساعتين ؛ ثم بخر المذيب وتمت بعد ذلك تتقية المادة المتبقية باستخدام ١٠ وبعد إجراء عملية الفشصل التتابعي باستخدام . silica gel الكروماتوجراف على طبقة من : تم الحصول على المركب ١:١ ثم بنسبة A : YX duly petroleum ether 3 ethyl acetate
Y.AC
- ١8 - tert-butyl (2R)-2-[(4-cyano-5-{[(1 E)-(dimethylamino)methylene]amino}-2- methoxyphenoxy)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate . جرام _ 784 ناتج) 5,4( 'H-NMR (DMSO ds) : 7.88-8.00 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (5, 3H), 1.99 (m, 2H), ٠ 1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 403.3 (M+H)". ب- تم تفاعل مركب : tert-butyl (2R)-2-[(4-cyano-5-{[(1 E)-(dimethylamino)methylene]amino}-2- methoxyphenoxy)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate ٠١ trifluoroacetic acids dichloromethane مل مول) مع خليط يتكون من NY - جرام 4 ) بنسبة مب وذلك تحث درجة حرارة الجو العادية ولمدة ٠ ساعة . وقد ثم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام methanol 5 dichloromethane بنسبة 4 ٠: ؛ ثم باستخدام : ؛ وذلك للحصول على المركب ٠ : 9 dui; methanolic ammonia y dichloromethane ٠
N'-{2-cyano-4-methoxy-5- [(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]phenyl}-N,N- dimethylimidoformamide )1,0 جرام - 70 ناتج) . د.أ
'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.56 ) 1H), 7.57 ) 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (5, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 330.2 (M+H)". : ثم تفاعل المركب -C °
N'-{2-cyano-4-methoxy-5 -[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]phenyl}-N,N- dimethylimidoformamide : مع مركب (Jo VY) dimethylformamide جرام - 4.05 مل مول) في ٠١77(
Potassium مل مول) وفي وجود £,8Y - مجم 1 ) 2-(2-bromoethoxy)-2-methylpropane وقد ٠ م ولمدة © ساعات x la jad درجة حرارة Gaal مل مول) ١,١ - عم مجم ) carbonate ١ silica تم بعد ذلك تبخير المذيب ؛ مع 485 المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من
Y : 9A بنسبة methanol 5 dichloromethane ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام gel : ثم بنسبة 6 ف وبذلك ثم الحصول على المركب
N'-(5-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }-2-cyano-4-methoxyphenyl)-
N,N-dimethylimidoformamide Vo . مجم 856 ناتج) a. A)
Y «AO
د 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, ,ة) 7.07 H-NMR (DMSO dg) : 7.91 (5, 1H), 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.11 (s, 9H) : 1.68 MS (+ve ESI) : 403.25 (M+H)". ٠ د- تتم تفاعل المركب : N'-(5-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }-2-cyano-4-methoxyphenyl)- N,N-dimethylimidoformamide Yer) مجم - VE ,+ مل (Js في acetic acid ) 1%,* مل ( (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) ٠ YA) acetic acid مل مول) تحث درجة حرارة ١١١ م لمدة ١ دقيقة ٠ وقد تم تبخير المذيب ٠ وسحق المادة المتبقية باستخدام dichloromethane للحصول بذلك على المركب : {3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetic acid VAY) مجم - 7497 ناتج) . (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (5, 1H), 6.65 (s, 10.25 : وه JH-NMR (DMSO 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), ٠ (m, 3H), 1.11 (s, 9H) : 1.75 MS (+ve ESI) : 499.17 (M+H)". Y + AO
_ Y ٠ \ —_ ot مثال : v في جدول of تحضير المركب 3 - N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{ [(2R)-1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl methoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : ثم تفاعل المركب 0 2-{3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide trifluoroacetic acid و dichloromethane مل مول) مع خليط يتكون من ١7 - مجم ٠١( وقد تم بعد ذلك تبخير ٠ ساعة YA العادية ولمدة gall بنسبة © : 7؛ وذلك تحت درجة حرارة المذيب في وسط مفرخ الهواء ؛ مع تنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من ٠ : 4 Zui; methanol 5 dichloromethane ثم أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة «silica gel ؛ للحصول بذلك على © : 90 dui; methanolic ammonia و dichloromethane ثم بواسطة ١ . جدول 7 )£0 مجم - 777 ناتج) BOE المركب ١11-1008 (DMSO dq) : 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.45 (5, 1H), 7.99 (s, 1H), 2 ب 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 ) 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 440 ة) 1H), 4.07 (s, 1H), Vo 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (5, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 536.2 (M+H)".
Y.AO
- ١7١.7 - oo مثال : © تحضير المركب 00 في جدول
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)quinazolin-4- ylJamino }-1H-pyrazol-5 -yl)acetamide : ولكن مع البدء ب ¢ V أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 0 2-(5-((7-(3 _chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-y1)-N-(3,5- difluorophenyl)acetamide ونتج عن ذلك المركب ‘ (Use مل ١ - مجم ال١ ) pyrrolidine مول) و Joo, YN - مجم 7 ) . مجم - 217 ناتج) YE) * في جدول
IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 6.91 (m, \ 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 538.5 (M+H)". ov JG. : 0 تحضير المركب ١٠
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3 -[(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide 1) ethanolamine جاء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب All أجرى تفاعل مشابه ناتج). An - مجم ٠ ) ٠ ونتج عن ذلك المركب 5 في جدول ¢ (Use مل ١ - مجم ٠١م
—Y.Y - 11-111 (DMSO مل TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.69 ما) 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 528.5 (M+H)". ov مثال ٠ : لودج تحضير المركب لاه في 3- N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ,؛ ولكن مع البدء ب في ov مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم A4) 2-amino-2-methyl-1-propanol ٠١ . ناتج) AYO - مجم٠١( ¥ جدول 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (1, 1H), 6.84 (5, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.86 (5, 2H), 3 46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)". \o
Y «AO
-— Y Oo - 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.78 (1, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 3H) :
MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)".
Te مثال oe : لودج في Te تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[2-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جا ء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 60 في ١ - مجم 9 ) 2-(2-hydroxyethyl)piperidine ٠ . مجم - 779 ناتج) oA) 7 جدول IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 ب) 1H), 6.90 )5, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)". \o
Y AO
- YY. - ١ مثال : © في جدول ١١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide 0 : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب ٠ في جدول ١١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ١ ٠١( 2-piperazin-1-ylethanol . مجم - 257 ناتج) Ar)
H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3 86 (s, 2H), 3.30-3.90 (m, 14H), 2.30 (m, 2H) : \
MS (+ve ESI) : 597.5 (M+H)". ١١7 مثال DY في جدول ١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl acetamide \o : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب
Y + AO
— X.Y — — مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم VY 4) 4-(2-hydroxyethyl)piperidine . مجم - 247 ناتج) WY) 7 جدول 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 ب 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15(m, 2H): ٠
MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)".
Jb
PY dea تحضير المركب في
N-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-( {7-[3-(3-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-6- methoxyquinazolin-4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yljacetamide | ٠١ piperidin-3-ol ولكن مع البدء بالل 00 Jha أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في ناتج). YY - مجم ٠١ ) مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 7 في جدول ؟ ١ - مجم Ye ) 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92.(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.80-3.60 (m, 6H), 1.70-2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)". Vo
Y.AO
_ Y ٠ A —_ 4 مثال : تحضير المركب 4 في جدول ؟
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxybutyl)aminojpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide 1-aminobutan-2-0l أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 8 ؛ ولكن مع البدء ب ٠ مجم — 55 / ناتج). A ) 7 ونتج عن ذلك المركب 66+ في جدول ¢ (Use Ja ١ — قم مجم ) 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H):
MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)", \ no Jha : تحضير المركب 6 في جدول ؟
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yllpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide ى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 8 ؛ ولكن مع البدء ب al \o مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 8 في ١ - مجم 9 ( 4-(hydroxymethyl)piperidine . جدول 7 )08 مجم - 7705 ناتج)
Y AO
-Y.4- '11-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 ) 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 582.6 (M+H)". ١١ مثال oo : “ في جدول ١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(3 _hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propoxy} -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ولكن مع البدء ب: «00 Jl أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في
TN مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ٠ ¥) 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol ٠١ . ناتج) AYN - مجم oY) ٠ في جدول 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, ZH), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 570.6 (M+H)", Vo
Y.AO
_ Y \ -— wy مثال : في جدول ؟ ١١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide
D-prolinol أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب ° . ناتج) Zon - مجم AY) ¥ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 7+ في جدول ١ - مجم ٠١ )
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7:30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) :MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)". ٠١
TA مثال DY تحضير المركب 8 في جدول
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2 S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yljpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide
L-prolinol أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ولكن مع البدء ب yo . ناتج) oY - مجم AO ( ¥ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 8 في جدول ١ - مجم ٠١١١ ) "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 431 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (5, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) :MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)".
Y «AO
- ١١ - 1 مثال : تحضير المركب في جدول ؟
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- {[(2S)-2-hydroxypropylJamino} propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetamide
T= ولكن مع البدء coo Jb. أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في ° في 4 aS pall مل مول) ؛ ونتج عن ذلك ١ = مجم VO ( (S)-(+)-1-aminopropan-2-ol . ناتج) LEA - مجم 1v) 7 جدول 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (1, 2H), 4.00 (s, 3H), 3 95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3 07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.1 5(d, 3H): ٠١
MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)". ve JG. : في جدول ؟ Yeo تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- {[(2R)-2-hydroxypropyl]amino} propoxy)-6- methoxyquinazolin-4-ylJamino}- 1H-pyrazol-5-yl)acetamide Vo أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ¢ ولكن مع البدء ب:
XY «AO
- ١١ - في جدول 7١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم VO ) (R)~(-)-1-aminopropan-2-ol . مجم - 277 ناتج) 0X) ¥
H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H) : °
MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)".
VY مثال : “ في جدول ١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(38)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide ٠١ te ولكن مع البد ¢ 00 Jha أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مل مول) ¢ ونتج عن ذلك المركب ١لا في جدول ١ - مجم AY) (S)-(-)-3-hydroxypyrrolidine ٠ ناتج) Joy - ين (“لا مجم 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 \o (m, 2H), 1.95 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)".
Y AO
- ١7 -
VY مثال : تحضير المركب "ا في جدول ؟ 3 - N=(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{ 3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide ل أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 00 ؛ ولكن مع البدء ب: — YY مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم AY) (R)-(+)-3-hydroxypyrrolidine . (Fu Loy - مجم v1) جدول ا ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) : ١
MS (+ve ESI) : 5 M+H)". vy مثال : تحضير المركب في جدول ؟
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)aminojpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide \o : تم هنا تفاعل المركب ١٠١م
- ١6 - 2-(3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3,5- difluorophenyl)acetamide وذلك مع <1-methyl-2-pyrrolidinone مل من ٠١ مول) في كمية قدرها dat - جرام ¥ )
Y,AA) 2-(isobutylamino)ethanol مل مول) ¢ ومع A - جرام V,¥Y) potassium iodide 9 ساعات A م ولمدة Te تحت درجة حرارة قدرها argon مل مول) في وسط من ١١ - جرام 0 ؛ ثم silica gel قدتم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من ثم ¢ ©: 40 Auu iy methanol dichloromethane أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام بنسبة 8 : © ؛ وذلك للحصول على methanolic ammonia y dichloromethane باستخدام . ناتج) Lge - في جدول © )00 جرام ١77 المركب 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 ٠١ (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 ) 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):
MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". ve مثال : ¥ جدول SVE تحضير المركب ١
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 77 ؛ ولكن مع البدء ب
Y «AO
_ Y \ سم جدول HVE مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١١ - مل ٠8 7( 2-(propylamino)ethanol . ناتج) AYA - مجم ٠ ) 'H-NMR (DMSO مه : 10.63 (s, 1H), 10.17 ), 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (1, 3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". vo Jia .: تحضير المركب 75 في جدول ؟ 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yhamino}- ٠١ 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3,5 -difluorophenyl)acetamide 2-(allylamino)ethanol ولكن مع البدء ب ¢ VY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مل) تحت درجة حرارة ١١٠٠م لمدة ٠8 ) dimethylacetamide مل مول) في ٠- مل VY) . ناتج) IXY - مجم OY) ¥ 5,؟ ساعة ؛ وقد نتج عن ذلك المركب 0 في جدول 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (5, 1H), 691 ٠ (m, 1H), 6.84 (5, 1H), 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (5 3H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.86 (5, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)".
Y.AO vi مثال : في جدول ؟ ١ تحضير المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy }- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : وصفه في مثال 77 ؛ ولكن مع البدء ب ela أجرى تفاعل مشابه للذى © مل مول) مع التسخين تحت درجة حرارة ١ = مل 4 ) 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol
YY - في جدول ؟ ( 0 مجم ١ وقد نتج عن ذلك المركب ٠ ساعة ١١ م لمدة Yeo قدرها . ناتج) 'H-NMR (DMSO ,يه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (5, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, ١ 211(, 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". vy Ju. : لودج تحضير المركب الا في
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy} -6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide
Y.AO
١ - - i جرى ثثناء_[ مشابه للذى جاء وصفه في مثال YY ؛ ولكن مع البدء ب ٠ ) 2-(isopropylamino)ethanol مل = ١ مل (se ؛ والتسخين تحت درجة حرارة ٠٠١٠م لمدة VY ساعة ؛ ثم تحت درجة حرارة ٠١٠ م لمدة A ساعات . وقد نتج عن ذلك المركب VY في جدول ين ) 2 مجم — Yo / ناتج) . 'H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), © (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 6.84 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1 30 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". مثال vA ١١ تحضير المركب VA في جدول ¥ : N-(3,5-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-1(2, 2-dimethylpropyl)(2- hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5- yl}acetamide أجرى تفاعل مشابه All جاء وصفه في مثال أ ولكن مع البدء Pa YY) 2-((2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol Vo مل - de} مول) ؛ والتسخين تحت درجة حرارة ٠١١ م لمدة ساعتين ¢ وقد نتج عن ذلك YA oS yall في جدول A ) VY مجم — Yo ناتج) . «AO 7
- ١0 - 11-111 (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)". va مثال : تحضير المركب 1 في جدول ؟ 2-{3-[(7-{3 _[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3,5 -difluorophenyl)acetamide pp أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال أ ولكن مع البدء a Av مل مول) ؛ والتسخين تحت درجة حرارة ١ - مجم ١١١( 2-(cyclobutylamino)ethanol ٠١ مجم - 975 مل مول) ؛ وقد نتج عن ذلك 1 Y) potassium iodide ساعات في وجود ١ لمدة . ناتج) AX - مجم YE) ١ في جدول ١ 9 المركب 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 ) 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H) : Vo
MS (+ve ESI) : 582.3 (M+H)". ١١د
-؟١٠١-
Av 0 مثال : Y تحضير المركب دم في جدول 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} -N-(3,5-difluorophenyl)acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال + ولكن مع البدء ب ° ونتج عن ذلك المركب (Use مل ١ - مجم ١١١( 2-((cyclopropylmethyl)amino)ethanol . مجم - 7270 ناتج) YY) 9 في جدول ٠
IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.42 (m, 2H) : ١
MS (+ve ESI) : 582.3 M+H)". مثال لم : في جدول ؟ 8٠ تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3-[(2 S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide \o
L-prolinol — ¢ ولكن مع البد VY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال : مل مول) ¢ ومع ١ Y, ١7 — مل ١ Y)
_ X Y . —- 2-(3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide — مجم \ 1 £) Y في جدول AN جرام - ١ك مل مول) وقد نتج عن ذلك المركب ١ ,17( . ناتج) 4 ترا (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 ° (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 568.3 (M+H)".
AY مثال : © تحضير المركب 7 في جدول ٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3- [(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl) amino Jpropoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : ؛ ولكن مع البدء ب AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال dimethylacetamide مل مول) في ١ - مجم ١ ¥\) 2-((2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol 1¢ ) ¥ في جدول AY ساعات + وقد نتج عن ذلك المركب ٠١ لام لمدة ٠ تحت درجة حرارة \o . مجم - 777 ناتج)
X «AO
- ١ - 'H-NMR (DMSO ,مه TFA) : 8.96 ) 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.1 5 (d, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 598.3 (M+H)'"
AY مثال ٠ : تحضير المركب في جدول ؟
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}acetamide : ولكن مع البدء ب AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال a Ao مجم - 6 مل مول) ¢ ومع التسخين تحت درجة حرارة ٠ ) 2-(propylamino)ethanol | ٠ شكل مادة صلبة ذات لون SY في جدول AY لمدة © ساعات ؛ وقد نتج عن ذلك المركب . أبيض مائل إلى الصفرة (650 مجم - 717 ناتج) (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18- مير (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30- 7.22 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3 20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) \o 3.45 MS (+ve ESI) : 570.3 M+H)". Y + AO
7 777 - مثال At تحضير المركب 84 في جدول ؟ : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال AY ؛ ولكن مع البدء ب ATR ( 2-(isobutylamino)ethanol مجم - Ar مل مول) ؛ ومع التسخين تحت درجة حرارة a. م لمدة 0,¥ ساعة » وقد نتج عن ذلك المركب AE في جدول AY شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة ( ٠ مجم - 7269 ناتج) . TFA) : 8.96 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 مه ١11-1118 (DMSO (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, ٠١ 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)", مثال Ao تحضير المركب Ao في جدول HA _[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- \o 3{-7([-3{-2 yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال AY ؛ ولكن مع البدء ب د١١
- مجم ٠ ¥) potassium iodides ¢ مل مول) ١ - مجم ١١ v) 2-(cyclobutylamino)ethanol c مل) تحت درجة حرارة 2790 لمدة ؛ ساعات Y) dimethylacetamide مل مول) في + AY . ناتج) Ten - في جدول (لا 1 مجم 85 oS al وقد نتج عن ذلك argon وسط من (As
H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.92 (s, 1H), 7 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15- 7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), ° 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)".
AM مثال : Y تحضير المركب حم في جدول 2- {3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- ٠١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide : ولكن مع البدء ب Ao أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 51 في ١ - مجم ١ Y4) 2-(cyclopentylamino)ethanol . مجم - 48 2 ناتج) AT) 7 جدول ير (DMSO مه TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 \o (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (5, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". ١١د ٍْ
مثال لام $Y جدول (SAY تحضير المركب
N-(2,3-difluoropheny!)-2-{3 -[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide
P= ولكن مع البدء ¢ AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° في AY مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم٠١ ) (2R)-pyrrolidin-2-ylmethanol . ناتج) AVA - مجم VE) Y جدول 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52- 3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H) : ١
MS (+ve ESI) : 2 (M+H)". مثال مم : ١ في جدول AA تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn- 1-yl)amino]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide \o : ؛ ولكن مع البدء ب AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y «AO
_ Y X ام في MS all مل مول) » ونتج عن ذلك ١ - (19مجم 2-(prop-2-yn-1 -ylamino)ethanol . ناتج) Yo - axa YAY جدول ‘H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (5, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". مثال 4م : جدول ؟ BAY تحضير المركب 2-{3-[(7-{3 -[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)aminojpropoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenylacetamide ٠١ $e ولكن مع البدء ¢ AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ١١ 0) 2-(cyclopropylmethyl)amino)ethanol . في جدول 9 (+ مجم - 27 ناتج) ١11-118 (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), vo 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)".
YAO
0 مثال : تحضير المركب 894 في جدول 2-{3-[(7-{3- [(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide ولكن مع البد & ب ¢ AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ١7( 2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol . مجم - 275 نائج) ١ 4( * في جدول ٠ ‘H-NMR (DMSO مله : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.1 5-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1 61-2.40 (m, 7H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 2 (M+H)". ١ مثال :7 في جدول 951١ تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [(2,2-dimethoxyethyl)(2-hydroxyethyl) amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide \o
Ry) ولكن مع البد ¢ AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١م aS yall مل مول) ؛ ونتج عن ذلك ١ - pa) 8 1) 2-((2,2-dimethoxyethyl)amino)ethanol . مجم - 781 ناتج) VE) * في جدول ١ 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 10H), 2.30 (m, 2H) : 0
MS (+ve ESI) : 616.2 (M+H)", 97 Jb. : لودج تحضير المركب 7 في
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperidin- 1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ye
Pe أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال أ ولكن مع البدء “في aS yall ونتج عن ذلك ٠ مل مول) ١ - مجم 1Y4) 4-(2-hydroxyethyl)piperidine . مجم - 7767 ناتج) ١ VF) ¥ جدول H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10- 7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3 99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 3 47 \o (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1 75-1.95 (m, 2H), 1.60-1 75 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 4H):
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". د.أ
- YYA- 7 مثال DY تحضير المركب في جدول
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-({7-[3 -(4-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-6-methoxyqui- nazolin -4-yl} amino)- 1H-pyrazol-5-yl]acetamide ٠١١ ) piperidin-4-ol ؛ ولكن مع البدء بال AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° مجم - 785 ناتج) VEY) ¥ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 47 في جدول ١ - مجم تر (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55- 3.70 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". 4 مثال :7 تحضير المركب 8 في جدول
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-{(7- {3- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide \o : ؛ ولكن مع البدء ب 8٠ وصفه في مثال ela أجرى تفاعل مشابه للذى
Y «AO
مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 94 في جدول ١ - مجم VY'+) 2-piperazin-1-ylethanol . مجم - 179 ناتج) 0( Y 'H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H), 3 37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 597.2 (M+H)". 90 مثال : تحضير المركب © في جدول ؟ 3 - N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{ 3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino ]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide \ : ؛ ولكن مع البدء ب AY جاء وصفه في مثال ell أجرى تفاعل مشابه 6 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ١١١( 2-((2-methoxy ethyl)amino)ethanol . مجم - 2979 ناتج) ١ £) ¥ في جدول
IH.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 ) 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 3 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 ) 3H), 3.95 (5, 2H), 3 80 (1, 2H), 3.73 (t, 2H), ٠ 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, SH), 2.31 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)".
YAO
YY. — — مثال 16 تحضير المركب 1 في جدول ؟ : ~[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 3{-7([-3{-2 1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide © أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال A) ¢ ولكن مع البدء ب 2-(allylamino)ethanol ٠١( مجم - ١ مل مول) ؛» ونتج عن ذلك المركب 96 في جدول ¥ )89 مجم - 258 ناتج). ١11-1111 (DMSO dq, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (5, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 431 (1, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ١ مثال av تحضير المركب ١ في جدول : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(1,3 _dioxolan-2-ylmethyl)(2-hydroxyethyl) amino }propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide \o أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال AY ؛ ولكن مع البدء ب : 3-dioxolan-2-ylmethyl)amino)ethanol 1((-2 (لا ١ مجم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 97 في جدول ؟ ( ١ مجم - LOA ناتج) . YAO
'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m, SH), 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 614.2 (M+H)". aN ه مثال : تحضير المركب 4 في جدول ؟
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[{(7-{3 -[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide ( amino ethyl) =X ولكن مع البدء ب ¢ AY جاء وصفه في مثال sl أجرى تفاعل مشابه 7596 - مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 4 في جدول )98 مجم ١ - مجم AS ) لمصقطاه ٠ . ناتج) 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 ) 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)". Vo
Y «AO
- YYY - 19 مثال : تحضير المركب في جدول ؟
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-{(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ال ولكن مع البدء ب al ° مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 4 في ١ - مجم ٠ ¥) 2-(isopropylamino)ethanol . ناتج) L189 - مجم At) Y جدول ‘H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H) : ١
MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)". ٠٠١ مثال : في جدول Yoo تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide \o : ولكن مع البدء ب AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y TAO
- ٠3 - في ٠٠١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ - مجم ٠١ ) 2-amino-2-methylpropan-1-ol . (=u 744 - مجم ١ 10) Y جدول "H-NMR (DMSO dq) : 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.16 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)". ° ٠١١ مثال PY في جدول ٠١١ تحضير المركب 3 - N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-{(7-{ [(2R)-1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy } - 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ولكن مع البدء با cof Jha أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في ٠١ 2-{3-[(7-{[(2ZR)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide 108 — في جدول 7 (1 مجم ٠١٠١ مل مول) ؛ وقد نتج عن ذلك المركب ١1١ - مجم 797( . ناتج) 'H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.98 ) 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 \o (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H) :
Y «AC
-YY¢ -
MS (+ve ESI) : 554.1 (M+H)". : وقد تم الحصول على المركب 2-{3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك بتفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال © ؛ ولكن مع البدء ° بمركب: {3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetic acid : وقد نتج عن ذلك المركب ‘ (Use مل ٠ مجم مع Y¢o ) 2-{3-[(7-{[(2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy} -6-methoxyquinazolin-4- ٠١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide . مجم - 770 ناتج) YY) 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 120 (5, 9H) Ve
MS (+ve ESI) : 610.2 (M+H)".
Y «AO
- ه77 - ٠١١ مثال PY في جدول ٠١١ Sell تحضير N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2 S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 1 ؛ ولكن مع البدء ب ° 2-(5-((7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxy-quinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3- chlorophenyl)acetamide مل مول) ؛ وقد نتج عن ذلك ١.7 - مجم VY ( L-prolinol مجم - 7. مل مول) و ٠ ) . ناتج) in ¢ — مجم YY) Y في جدول ٠١١ المركب ‘H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 )5 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), ٠ 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.12-3.35 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.97- 2.20 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)".
Y «AO
٠١١١“ مثال : لودج في ٠ تحضير المركب
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yllpropoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide
D-prolinol أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 54 ؛ ولكن مع البدء ب ° مجم - 7565 ناتج) VO) 7 في جدول ٠ ٠“ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١7 - مجم ١ )
IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (5, 1H), 8.29 (s,; 1H), 7.86 (5, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (5, 2H), 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3.55 (m, 6H), 1.15-3.40 (m, 6H):
MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)". \ ٠١؛ مثال PY تحضير المركب ؛٠ في جدول
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-({7-[3 -(3-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-6- methoxyquinazolin-4-yl}amino)-1 H-pyrazol-5-ylJacetamide
VY) piperidin-3-ol ؛ ولكن مع البدء بال ٠0١7 وصفه في مثال ela أجرى تفاعل مشابه للذى ٠ . مجم - 2977 نائج) AY) 7 في جدول ٠ 4 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١7 - مجم ١١م
117-1116 (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 ة) 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)". ٠١٠ مثال 0 1 v في جدول Ye0 تحضير المركب
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ب ead ولكن مع + ٠" أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في ٠١# مل مول) » ونتج عن ذلك المركب + AY - مجم VA) 2-(ethyl-amino)ethanol Ve . (=u مجم - هت VY) Y جدول 111-1117 (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) : \o
MS (+ve ESI) : 576.6 (M+H)".
Y + AO
- YYA- ٠١١ مثال | : في جدول ؛ ٠٠١١ تحضير المركب 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-y1}-N-(3 -methoxyphenyl)acetamide : ثم تفاعل المركب ° {3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetic acid £1) 3-methoxyaniline مل ( مع ١ ) dimethylformamide مل مول) في +, YO - مجم١١ A) : oS yall مل مول) في وجود ٠ YY — مجم مل EY - مجم +1 -(3-dimethylamino-propyl)-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride ٠١ مل مول)ء 0,7١7 - مجم 7 ) 2-hydroxypyridin-1-oxide مول) ؛ وأيضا في وجود المركب م لمدة ساعتين . وقد ثم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقيسة oo وذلك تحت درجة حرارة قدرها . مجم — د ناتج) Ca ) ¢ في جدول ١٠١١ للحصول بذلك على المركب LCMS بواسطة تر (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 ) 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), ٠ 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 576.6 (M+H)".
Y «AC
-Yra - وقد ثم الحصول على المركب : {(3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetic acid المستخدم كمادة بادئة ‘ وذلك وفق الطريقة الآتية : ° ثم تفاعل : 3B-{[7-3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid AY) /١جرام-٠١7مسل مول) في ٠ ( dimethylacetamide مل) مع 4-(hydroxymethyl)piperidine ) جرام - ٠١ مل مول) تحت درجة حرارة ٠٠١ م a al ساعتين ٠ وقد ثم تبخير المذيب وسحق المادة المتبقية باستخدام خليط من dichloromethane acetates ٠ الإطا» ._بنسبة ٠: ١ ؛ وبعد ذلك تم ester جاع المعجون وإذابته في خليط يحتوى على methanol y dichloromethane . وبعد إضافة (V=N) HCI Ethanolic بكمية قدرها ٠١ مل - ٠ مل مول) إلى الخليط ثم تبخير المواد المذيبة مع إضافة methanol بكمية قدرها ٠٠١ مل إلى المادة الصلبة وتقليب هذا الخليط لمدة 0,+ ساعة ٠ وقد تم خفض حجم خليط التفاعل وإضافة dichloromethane «¢ ثم 7 جعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح » وجففت بعد ذلك \o للحصول على المركب : {3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl)propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetic acid ) 1,0 جرام - Ih ناتج) في شكل مادة صلبة صفراء اللون . Y.AC
- Yi. - 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 (m, 2H). ٠١١١ مثال Hi J في جدول ٠١ تحضير المركب ° 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yljpropoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino}- 1H-pyrazol-5-yl} -N-phenylacetamide — مجم VO ) aniline ؛ ولكن مع البدء بال ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال . مجم - 275 ناتج) ٠١( لودج في ٠١١ مل مول) ؛ ونتيج عن ذلك المركب 77 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (t, 3H), 7.05 ٠١ (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 ) 2H), 3.99 )8 3H), 3.82 (5, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 546.5 (M+H)". ٠١# Jl : في جدول ؛ ٠ تحضير المركب ٠١
N-(4-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} acetamide
Y «AC
ل ) 4-fluoroaniline أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال تن ولكن مع البدء ب . مجم - 72/88 ناتج) NY V) في جدول ؛ ٠١8 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 0.7١7 - مجم ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (1, 2H), 3 99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1 65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)". ٠١١١ JB : في جدول ؛ ١ تحضير المركب
N-(3,5-dichlorophenyl)-2-{3- [(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide ٠١ 3,5-dichloroaniline — ولكن مع البدء + ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
AXA - في جدول ؛ ) 5 مجم Ved أ مجم - اي مل مول) ونتج عن ذلك المركب ) . ناتج) احيرا (DMSO مه TFA) : 8.95 ة) 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (8, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), ٠ 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 614.4 (M+H)".
Y «AO
١١١ مثال في جدول ء: ١١٠ تحضير المركب
N-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-{3-{(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy} - 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide ولكن مع البدء ب Ve Jha أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في 0 في ٠١١ مجم - 77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ٠ ) 5-chloro-2-methoxyaniline . مجم - 7241 ناتج) no) 4 جدول 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) : ١
MS (+ve ESI) : 5 (M+H)". ١١١ مثال : في جدول ؛ ١١١ تحضير المركب 2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-y1}-N-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Vo ؛ ولكن مع البدء ب ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y «AO
في ١١١ aS pall ونتج عن ذلك ٠ مل مول) 0.797 - aaa) ( 3-trifluoro-methylaniline . مجم - م ناتج) vo) ¢ جدول ١11-1118 (DMSO dg, TFA) : 8.95 (5, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 ءة) 1H), 7.80 ) 1H), 2 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (5, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (1, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 © (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 614.5 (M+H)". ١١١ مثال : في جدول ؛ ١١١ تحضير المركب 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- ٠١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -hydroxyphenyl)acetamide 3-hydroxyaniline ولكن مع البدء ب ¢ ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال / AY — مجم ١ A) ¢ في جدول ١ مل مول) ¢ ونتج عن ذلك المركب ٠ YY - مجم ١ ) . ناتج) 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 )6, 1H), 7.21 (5, 1H), 7.017 ٠ (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 ) 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 562.5 (M+H)".
Y «AO
-7)6)- ١١١“ مثال Hi] في جدول ١١ تحضير المركب 4 -2-{3-[(7- {3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -nitrophenyl)acetamide ©Y) 3-nitroaniline ولكن مع البدء ب + ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال © . مجم - 240 ناتج) NY ( في جدول ؛ ١١" مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١77 - مجم "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1 89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 586.5 (M+H)". \ ١١4 مثال : في جدول ؛ ١٠١6 تحضير المركب 2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-1 H-indazol-5-ylacetamide 1H-indazol-5-amine ؛ ولكن مع البدء ب ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠ 717 - مجم - 77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 84 في جدول ؛ )90 مجم 5١ ) . ناتج) Y «AO
— Y ¢ oo —
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, TH), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 ) 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 644.4 (M+H)". ١١٠١ مثال ْْ : في جدول ؛ ١١9 تحضير المركب
N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-5-yl }acetamide : ؛ ولكن مع البدء ب ٠056 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركسب 459 في YY - لا مجم Y) 4-bromo-2-fluoroaniline | ٠ . مجم - 1 ناتج) YA) ¢ جدول H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 580.5 (M+H)". vo
Y «AO
١١١ مثال : تحضير المركب في جدول ؛
N-(3-chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ¢A) 3-chloroaniline ؛ ولكن مع البدء ب ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠ . في جدول ¢ ) 5 مجم — 1¢ / ناتج) Yi مل مول) ¢ ونتج عن ذلك المركب ٠ مجم - م 'H-NMR (DMSO ما TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 )5 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1 44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)". ٠١ ١١١7 مثال pf في جدول ١١١7 تحضير المركب
N-(2-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl } acetamide £€Y) 2-fluoroaniline_ مشابه للذى جاء وصفه في مثال + ولكن مع البدء ب Jeli أجرى ٠ . ناتج) 26 ٠ - مجم VE ( في جدول ؛ ١١١7 مجم - 0,77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١١م
- فم - 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (5, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) ‘MS (+ve ESI) : 606.5 (M+H)".
WA مثال © : في جدول ؛ ١ تحضير المركب
N-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-{3- [(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide ؛ ولكن مع البدء ب ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في جدول ١١8 مجم - 77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب © A) 3,5-dimethoxyaniline ٠١ . مجم - لات / ناتج) AQ) ¢ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m, SH), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 561.6 (M+H)". Vo
Y + AO
١١9 مثال : تحضير المركب 8 في جدول ؛ 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(5 -methylpyridin-2-yl)acetamide ؛ ولكن مع البدء ب ٠٠١6 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 0 4 جدول AVY مجم - 77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ؟٠( 2-amino-5-picoline_ . مجم - 767 ناتج) AR) "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) : \
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". ١٠١7١١ مثال : في جدول ؛ YY تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide Vo ؛ ولكن مع البدء ب 8٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y ٠ A هه
-9؛7- ٠ ) 4-(hydroxymethyl)piperidine__ مجم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١7١ في جدول ؛ VTA) مجم - 779 ناتج) . TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 ,يه IH.NMR (DMSO (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) : 0 MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)". مثال ١7١ تحضير المركب RAR جدول ؛ : N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2-{3-{(7- {3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl jacetamide \ أجرى تفاعل مشابه للذى ela وصفه في مثال AY ؛ ولكن مع البدء ب 3-chloro-2-fluoroaniline ) 00 مجم - 77 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١١١ في جدول ؛ VT) مجم - 79 ناتج) . "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, Vo 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)". Y + AO
_ Y Oo — ١١١7 مثال : في جدول ؛ ١١7 تحضير المركب
N-(2,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yljpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ؛ ولكن مع البدء ب ٠٠١١6 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 0 في جدول ؛ ١١7 ؛ ونتج عن ذلك المركب (Use مجم - 0,797 مل £9 ) 2,5-difluoroaniline . مجم — م ناتج) ١ ©) 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)". ١١“ مثال : تحضير المركب في جدول ؛
N-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1- yl]propoxy}-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamide \o ؛ ولكن مع البدء ب ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y «AO
— Y م \ —
VYY مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١77 - مجم ١ A) 2-fluoro-5-trifluoromethylaniline ٠ ناتج) / ١٠ —- في جدول ¢ )1 مجم 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 ° (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 632.5 (M+H)". ١١4 مثال : 4 تحضير المركب 4 في جدول
N-(3,4-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yllpropoxy}-6- \ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide 3 4-difluoroaniline ولكن مع البدء ب + ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ¢ مل مول) ¢ ونتج عن ذلك المركب 7" في جدول ٠” YY - مجم 4 ) . مجم - 707 ناتج) AC) 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 ) 1H), 8.30 ) 1H), 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 ٠ (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)".
Y «AO
_ Y م Y -— ١٠ مثال : تحضير المركب 8 في جدول ؛
N-(2,4-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide 2.4-difluoroaniline ولكن مع البدء ب + ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال oo / ١٠ - مجم 1Y ) 32 في جدول ١١٠ ونتج عن ذلك المركب ‘ (Use مجم - فأ مل £9 ) . ناتج) "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 ) 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), ٠ 1.42 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)". ١7١ مثال ْ : في جدول ؛ ١776 تحضير المركب
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]propoxy}-6- \o methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ؛ ولكن مع البدء ب ٠١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y + AO
_ Y م 7 _ في VY مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 7١7 - مجم 00) 3-chloro-4-fluoroaniline . مجم - 756 ناتج) At) جدول ؛ ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)". ١١١7 مثال : في جدول ؛ ١١١ تحضير المركب
N-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}- \ 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide ولكن مع البدء ب: ¢ Ve أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في ١١١7 مجم - 077 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب +) 2-difluoro-methoxyaniline . جدول ؛ )£4 مجم - 7780 ناتج) "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10- Ve 7.30 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20- 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 612.5 (M+H)".
Y «AO
_ Y ع م _ ١8 لاثم : في جدول ؛ ١١8 تحضير المركب 4 - N-(3-cyanophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide £0) 3-cyanoaniline ؛ ولكن مع البدء ب ٠0١6 وصفه في مثال ela أجرى تفاعل مشابه للذى ٠ . مجم - 747 ناتج) NO) في جدول ؛ ١78 Spall ونتج عن ذلك ٠ مجم - 77 مل مول) 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 ) 1H), 4 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) : \
MS (+ve ESI) : 571.6 (M+H)", ١795 Jha : في جدول ؛ ١6 تحضير المركب
N-(3-bromophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yljpropoxy} -6-methoxy- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide \o 10) 3-bromoaniline ؛ ولكن مع البدء ب ٠0١١6 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال . مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب في جدول 4 (7 مجم - 777 ناتج) ١77 - مجم : Y «AO
_ Y مجم — "H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 626.4 (M+H)". ° ١١ مثال : ٠ في جدول ١٠ تحضير المركب - N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[ethyl(2- hydroxyethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5 -yl}acetamide : تم تجميع خليط من المركب ٠ 2-3-{[7-(3 -chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide 5 ¢ (Js مل ٠7١7 - مجم 1٠١( potassium iodides + مجم - 2.674 مل مول) Yur) مجم - 7,54 مل مول)؛ ثم YY1) 2-(ethylamino)ethanol ؛ مع (Js Y) dimethylamine ساعة . وقد ثم تخفيف خليط التقفاعل ب VY لمدة 5 5١ سخن الخليط إلى درجة حرارة \o الحيوية )£0=8( . كما أجريت silica ؛ ومع تحميله على عمود من (Ja ٠١( dichloromethane وتبع ذلك زيادة درجة القطبية إلى « dichloromethane عملية فصل تتابعي باستخدام methanol s dichloromethane بنسسبة 014 + ثم إلى methanol s dichloromethane 7 «AO
Y of" - — و متم بنسبة 5 : ١ أب ونتج عن ذلك المركب ١ في جدول ° في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي باهت YAY) مجم - 4 75 ناتج) . (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 12.35 : مه "H-NMR (DMSO 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), ,ة) 6.78 4H), (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 ) 3H) :MS (-ve ESI) : 524 (M-H), 0 2.49 MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". وقد ثم الحصول على المركب : 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-yl]Jamino }-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide ٠ - تمت إذابة ٠ ) 2-Amino-4-fluorobenzoic acid جرام — 96 مل مول) في كمية قدرها AV مل من ethanol methoxy - ١ ؛ ثم أضيفت ١ ¥) Formamidine acetate جرام ١97,4 = مل مول) إلى الخليط مع التسخين إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة VA ساعة . وقد تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه ؛ مع تقليب المادة المتبقية في محلول مائي من : YO ١,01 = N) ammonium hydroxide مل) لمدة ساعة واحدة ٠ وبعد ترشيح المعلق ثم ١٠ غسله بالماء وتجفيفه بواسطة phosphorus pentoxide للحصول بذلك على المركب 7-fluoroquinazolin-4(3H)-one في شكل sale صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة (6 ٠٠7 جرام -765 ناتج) . Y «AC
— 7 م Y _ H-NMR (DMSO do) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H) :MS (-ve ESI) : 163 (M-H), MS (+ve ESI) : 165 (M+H)". ب- في درجة حرارة الصفر المنوي Cal إضافة كمية قدرها Ye, جرام من Sodium hydride ٠ | ) 085 مل مول) إلى محلول VV, A) 1,3-propanediol جرام = 59 مل مول) في V+) dimethylformamide مل) . كما أضيفت قطرات من 7-Fluoroquinazolin- ٠١4610-08 جرام - ٠04 مل (Use إلى خليط التفاعل ؛ مع التسخين إلى درجة حرارة a Ta ثم إلى درجة ١٠١١ م لمدة ¥ ساعات . كما ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الصفر مع إضافة كمية من الماء قدرها YAS مل وتعديل الرقم هيدروجيني (PH) إلى 0,4 درجة . وبعد ١ ذلك ثم ترشيح المعلق الناتج وغسله بالماء ثم ether 6+ مع التجغيف بواسطة phosphorus pentoxide للحصول على المركب 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one في شكل مسحوق أبيض VEY) جرام = 197 ناتج) . ذ) 4.17 ١1-1118 (DMSO dg) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 221 (M+H)". vo ج- تم تجميع ٠ °) 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one جرام £V,V= مل (Js ¢ مع ٠ ) thionyl chloride مل - ١77 مل مول) . وقد أضيفت إلى خليط التفاعل كمية من dimethylformamide قدرها ١ مل ؛ مع تسخين الخليط إلى درجة p7A0 لمدة ساعة واحدة . وبعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه ب toluene ثم تبخيره إلى aa الجفاف ؛ Y «AO
مه - مع sale) تلك العملية إلى أن تم التخلص تماماً من thionyl chloride . وقد تمت إذابة المادة المتبقية في dichloromethane وغسلها بمحلول مشبع من sodium bicarbonate ثم استخلصت بعد ذلك الطبقة المائية بواسطة dichloromethane . وبعد تجميع الطبقات العضوية تم تجنيفها بواسطة magnesium sulphate وتركيزها لتترك sale صلبة صفراء اللون . وقد cdf عملية 0 السحق إلى إزالة جزء قليل من الشوائب المذابة ؛ ثم ركزت المادة المرتشحة من ether للحصول بذلك على المركب : 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline في شكل مادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة AR) جرام = 29750 ناتج) . ١11-1118 (DMSO dq) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H) | ve MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)". د- ثم تجميع المركسب ٠ ) 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline جرام - 77 مل مول) مع ١ Tv) (3-amino-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid جرام - AVY مل مول) في (Je Yo) dimethylformamide . وقد أضيف إلى هذا الخليط محلول من .430101 في ٠ ) dioxane ٠ مل - 5,8 مل (Use ؛ مع تسخين الخليط إلى درجة 0٠م لمدة 560 دقيقة .وقد تم بعد ذلك تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ؛ مع تخفيفه بالماء YOu) مل) وترشيحه خلال طبقة من السيليت . وبعد المعالجة القاعدة للمحلول الحمضي وصولاً إلى رقم هيدروجيني (pH) قدره 9.؛ درجات تم ترشيح المسحوق الأصفر وعند درجة pH - © تم عمل معلق من المادة الصلبة الحمراء التي تم ترسيبها وفصلها ؛ ثم عولجت تلك المادة قاعدياً وصولاً إلى رقم ٠ هيدروجيني (pH) قدرة VY درجة ؛ مع تعديل هذا الرقم مرة أخرى وصولاً إلى 8,؛ درجة مما
_ 8 مت Y _ أدى إلى إنتاج راسب من مسحوق أصفر اللون ثم تجميعه مع المنتج الأول ٠ وقد ثم غسل المادة الصلبة بواسطة diethyl ether و تجفيفها بواسطة phosphorus pentoxide للحصول بذلك على المركب : -chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid 7-3[{-3 في شكل مادة صلبة ذات لون برتقالي باهت Y,AA) جرام = 787 ناتج) . IH.NMR (DMSO dg) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 ) 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 7.26 2H) :MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H), MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)". 000٠ تمت إضافة ١ 0) 2,3-difluoroaniline جرام - 8,96 مل مول) إلى معلق من : -chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid 7-63])-3) Ve) جرام = Vi E71 مل (Uso في (Je ¥'+) pyridine ؛ ثم برد خليط التفاعل إلى درجة الصفر . وبعد ذلك تمت إضافة Phosphorous oxychloride )£ 1,1 جرام - 1,576 مل مول) في شكل قطرات ؛ وثم تقليب الخليط تحت درجة حرارة الصفر لمدة ساعة واحدة ؛ وبعدها ثمت تدفئة ١٠ الخليط إلى درجة حرارة الجو العادية مع إضافة المزيد من Phosphorous oxychloride )0,+ مل) والتقليب لمدة 6 ساعة .وقد تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام Yeo ) ethyl acetate مل) والإيثر ¥v) مل) مع تقليب الخليط لمدة VA ساعة . وبعد ترشيح المادة المترسبة تم تحضير معلق من تلك المادة مع الماء ؛ ثم تمت معادلتها باستخدام Yo — / v) ammonium hydroxide م١١
YY. — - مل) ؛ ونتج عن ذلك معلق أصفر اللون ؛ وهذا المعلق تم ترشيحه وغسله بالماء ثم تجفيفه بواسطة phosphorus pentoxide للحصول بذلك على المركب : 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide 0 في شكل مسحوق برتقالي اللون Ye) جرام - 784 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) : MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H), MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)". ٠ ممثال ١١ تحضير المركب ١١١ في جدول ه : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxyethyl) (isopropyl) amino ]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مقثقال VY ولكن مع البدء ب YOY ) 2-(isopropylamino)ethanol \o مجم — 7,54 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١١ في جدول © في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي VAY) مجم - 767 ناتج) . Y «AO
"H-NMR (DMSO de) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 )5 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br 5, 1H), 4.19 ) 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". ° ٠١١١7 مثال : ٠ تحضير المركب في جدول
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl)propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide
Yo v) D-prolinol ولكن مع البدء ب 1١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال Vo صلبة ذات sala ونتج عن ذلك المركب 77 في جدول 2 في شكل ¢ (Use مل Y,0¢ — مجم . مجم - 7160 ناتج) XT) لون قرنفلي 11-1 (DMSO ds, AcOD) : 11.60 (br s, 7TH), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), \o 1.60-1.90 (m, 4H) :
MS (-ve ESI) : 536 (M-H),
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)".
YAO
- XY - wy مثال 10 في جدول ١١١ تحضير المركب
N-(2,3-difluoropheny!)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy} quinazolin- 4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ولكن مع البدء ب: 2٠ جاء وصفه في مثال eM أجرى تفاعل مشابه 0
AV PY جم - 7,94 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب YY) 2-(n-propylamino)ethanol مجم نتج في . مجم - 749 ناتج) VIA) جدول © في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي 'H-NMR (DMSO de) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (5, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1 39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H) : \
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". ١١4 مثال : ٠ تحضير المركب 4 في جدول
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoxy} \o quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide ولكن مع البد ع ب ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Y «AO
ونتج عن ذلك المركب » (Use مجم - 7,77 مل YY. ) 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol . ناتج) TEA - مجم VY) في جدول © في شكل مادة صلبة بيجية اللون 4 'H-NMR (DMSO ds) : 12.40 (s, 1H), 10.22 (br ,ق 1H), 8.50 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.17 ) 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (5, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H) : o
MS (-ve ESI) : 534 (M-H),
MS (+ve ESI) : 536 (M+H)". ١٠١٠ مثال : ٠ تحضير المركب 5 في جدول
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy} ٠١ quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide : ولكن مع البدء ب GAY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في ١95 مجم - 7,77 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ٠ ) 2-(isobutylamino)ethanol . مجم - 48 7 ناتج) VIA) جدول 0 في شكل مادة صلبة بيجية اللون 'H-NMR (DMSO dq) : 12.35 (s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.72 (m, 110,716 ٠ (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (brs, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16(d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (d, 6H) :
Y «AO
- Ye -
MS (-ve ESI) : 552 (M-H), MS (+ve ESI) : 554 (M+H)". ١١١ مثال : ٠ في جدول ١76 تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyt)-2-{3-[(7-{3-[(2, 2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl) amino ]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° : ؛ ولكن مع البدء ب ٠١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال مجم - 77,؟ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك Yay) 2-[(2,2-dimethylpropyl)amino]ethanol . مجم - 7776 ناتج) AT) في جدول © في شكل مادة صلبة بيجية اللون ١ © المركب IH.NMR (DMSO dq) : 12.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 )3, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (5, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 0٠ 2.54 (m, 2H), 2.21(s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.83 ) 9H) :
MS (-ve ESI) : 566 (M-H),
MS (+ve ESI) : 568 (M+H)". wy JG : ١ في جدول ١77 تحضير المركب ve
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({5-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7-[3 -(4- methylpiperazin-1-yl)propoxy] quinazolin-4-yl }amino)- 1H-pyrazol-5 -ylJacetamide
Y + AO
: تمت معالجة المركب 2-[3-({5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7-[3 -(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]quinazolin-4-yl}amino)-1H-pyrazol-5 -yl]-N-(3-fluorophenyl)acetamide trifluoroacetic و dichloromethane على (5 sing مل مول) وذلك بخليط ١.1١١7 - مجم ٠١ ) وقد تم تبخير المذيب ٠ ساعة ١١ تحت درجة حرارة الجو العادية ولمدة ١ 0 بنسبة acid ٠ مجم oo ) 1 للحصول بذلك على المركب ورد في جدول LCMS وتنقية المادة المتبقية بواسطة . ناتج) 729701 - 111-1111 (DMSO de) : 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (5, 1H), 6.77 (5, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, ٠١ 14H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.3 (M+H)". : وقد تم الحصول على المركب 2-[3-({5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7-[3 -(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]quinazolin-4-yl}amino)- 1H-pyrazol-5-yl]-N-(3-fluorophenyl)acetamide \o : المستخدمة كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : تمت معالجة محلول من المركب - : ؛ ومركب (Usa مل ٠١ - جرام ,87( 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one
Y.AO
1١ ) 1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ol جرام - 9,5 مل مول) في tetrahydrofuran (Ja £4) ؛ وذلك باستخدام YY) potassium tert-butoxide جرام - Yr مل مول) . وقددتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة Vo 5 لمدة 0 ساعات ؛ ثم بخر المذيب وتمت تنقية sald) المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من ٠. silica gel وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام dui methanolic ammonia y dichloromethane ٠ 40 : © ثم الحصول على المركب : A) 5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy} -7-fluoroquinazolin-4(3H)-one 4 جرام - 2/87 ناتج) H-NMR (DMSO ds) : 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (5, 9H) : MS (+ve ESI) : 364.3 (M+H)". Ve ب- .ثم تفاعل المركب : 5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]oxy}-7-fluoroquinazolin-4(3H)-one (5 54 مجم ٠5 - مل مول) في diglyme المائي V0) مل ) مع مركب : £V ¢) 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1 -ol مجم -١“مل مول)في وجود ١ YY) potassium tert-butoxide ٠ جرام - ٠١ مل مول) ؛ وذلك تحت درجة حرارة قدرها ٠٠م لمدة ؛ ساعات . وقد تم تخفيف خليط التفاعل بكمية قدرها Ja ٠١ من dichloromethane مع كمية قدرها ٠١ مل من الماء ؛ مع تعديل الرقم هيدروجيني (pH) إلى VY درجة . وبعد استخلاص الخليط عدة مراة بواسطة 6 تم تجفيف الطور العضوي بواسطة «magnesium sulphate ثم أجريت عملية التبخير والتتقية للمادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف Y + AO
7١١ - - على طبقة من silica gel وقد أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي باستخدام dichloromethane methanolic ammonia بنسبة 4 +٠ ونتج عن ذلك المركب : 5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy }-7-[3-(4-methylpiperazin-1- yl)propoxylquinazolin-4(3H)-one 0 )£11 مجم — £00 ناتج) . "H-NMR (DMSO ds) : 7.89 ) 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br 5, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 12H), 2.14 (5, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H) : MS (+ve ESI) : 502.4 (M+H)". ١ جح ثم تفاعل . -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljoxy }-7-[3-(4-methylpiperazin-1- 1[{-5 yl)propoxy]quinazolin-4(3H)-one €or) مجم - 8 مل مول) في A) dichloromethane مل) مع £Y +) triphenylphosphine مجم - ٠,6 مل مول) و ٠ ,YA) dichloroethane مل - 8 مل مول) تحت درجة حرارة ١7م ٠٠ لمدةٌ 8 ساعة . وقد تم تبخير المذيب وإذابة المادة المتبقية في VA) isopropanol مل ( ‘ وأجرى التفاعل بعد ذلك مع ١7 4( (3-amino- 1H-pyrazol-5-yl) acetic acid مجم - 84 مل مول) تحت درجة حرارة a A ٠ في وسط من argon ولمدة ساعتين ٠ وبعد تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة ai LCMS الحصول على مركب : Y «AO
- YA - [3-({5-{[1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljoxy}-7-[3 -(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]quinazolin-4-yl}amino)-1 H-pyrazol-5-yl]acetic acid . مجم - 754 ناتج) XV)
H-NMR (DMSO dq) : 8.99 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08-5.38 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.29-3.95 (m, 21H), 3.22 (t, 1H), 2.74 (5, 3H), 2.08- 0 2.39 (m, 6H), 1.20 (m, 9H) :
MS (+ve ESI) : 625.3 (M+H)". : المركب Jeli د- تم [3-({5-{[1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy }-7-[3-(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]quinazolin-4-yl} amino)- 1H-pyrazol-5-yl]acetic acid ٠١ 3- مل) ؛ وذلك مع المركب ١( dimethylformamide مجم - 0.77 مل مول) في V £1) : مل مول) وفي وجود المركب ١76 - ميكرولتر YE ( fluoroaniline مجم - 75 مل مول) EA) 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride مل مول) تحث درجة ١75 - مجم YY) 2-hydroxypyridin-1-oxide وأيضاً في وجود المركب دقيقة . وقد ثم تبخير المذيب وتتقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف to م لمدة Ov حرارة Vo dichloromethane ؛ وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام silica gel على طبقة من بنسبة methanolic ammonia dichloromethane ؛ ثم باستخدام V1 AY بنسبة methanol 3 : ثم الحصول على المركب © : 8
Y «AO
-Y14 - 2-[3-({5-{I1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy }-7-[3-(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy]quinazolin-4-yl} amino)-1H-pyrazol-5-yl]-N-(3 -fluorophenyl)acetamide . ناتج) LOA - مجم V+ 4) 'H-NMR (DMSO dq) : 10.44 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 ) 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (5, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.86 (br 5, 0 1H), 4.13 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 1 2H), 2.17 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (5, 9H)
YA مثال : ١ في جدول ٠ تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-[5-({ 7-methoxy-5-[(1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazolin-4- \ yl }amino)-1H-pyrazol-3 -yl]acetamide : تم تفاعل المركب [5-({ 7-methoxy-5-[(1 -methylpiperidin-4-yl)oxy] quinazolin-4-yl}amino)-1 H-pyrazol-3- yl]acetic acid
Y1) 3-fluoroaniline مع المركب (Je ١( dimethylformamide مل مول) في ١57 - مجم 90) : ميكروليتر - 77 مل مول) في وجود مل +, YE - مجم £7 1 -(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride مجم - 77 مل مول)ء YE ) 2-hydroxypyridin-1-oxide مول) ؛ وأيضا في وجود المركب 7 «AO
سا 7 Y _— وذلك aad درجة حرارة قدرها Te 5 ولمدة 0,¥ ساعة . وقد ثم تبخير المذيب ثم نقيت المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من silica gel وبعد ذلك أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة dichloromethane ¢ ثم زيدت درجة القطبية إلى dichloromethane ١ : 5 duly methanolic ammonia ؛ ونتج عن ذلك المركب في جدول + 0١( مجم - ٠ 270 ناتج). 111-1118 (DMSO و : 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (5, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 223 (5, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 506.2 (M+H)". أ وقد ثم الحصول على المركب : [5-({7-methoxy-5-[(1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazolin-4-yl }amino)-1H-pyrazol-3- ylJacetic الذي استخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : أ- ثمث إضافة AS قدرها ارم جرام ) EXE مول) من المركب : ٠,976 - Ja YY) 3,5-Dimethoxyaniline hydrochloride ٠ مل مول) ؛ ثم سخن المحلول إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ؟ ساعات ؛ عد ذلك ثم تبريد المحلول وتركيزه في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم أضيف (Ja + +) methanol إلى المادة المتبقية وتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ساعة واحدة . وقد سمح لخليط التفاعل OF يرد ؛ ثم رشحت sald) المتبقية Y «AO
- ١لا - وغسلت ب methanol للحصول بذلك على 4,6-dimethoxyisatin (4 ,£4 جرام - LE ناتج) في شكل مادة صلبة صفراء اللون . 'H-NMR (DMSO de) : 10.86 (brs, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 )5, 3H). 4,6-Dimethoxyisatin las oo )© جرام - YE مل مول) في محلول مائي من (Jo £Y ) sodium hydroxide تحت درجة حرارة قدرها ه لام ٠ وقد أضيفت قطرات من (Je A - 7270 hydrogen peroxide) إلى هذا المحلول لمدة Ye دقيقة ؛ وتم بعد ذلك تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة تحت درجة حرارة قدرها Yo م » وبعدها ثم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ٠ وبعد إضافة الثلج إلى خليط التفاعل تم معالجة الخليط بالحامض وصولاً إلى رقم ٠ غهيدروجيني (pH) قدره ١ درجة باستخدام hydrochloric acid المركز ٠ وقد تم ترشيح الراسب الناتج وغسله بالماء ¢ ثم تجفيفه في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على : Y, 9 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid hydrochloride salt جرام - fod ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . IH-NMR (DMSO dq) : 5.92 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (5, 3H) : MS (+ve ESI) : 198 (M+H)". Vo ج- تمت إضافة ٠١ £) Dimethyl sulfate مل - ١١ مل مول) في شكل قطرات إلى خليط يحتوى على Potassium carbonate ) 4 جرام - 4,7 مل مول)؛و د١١
YVY - - 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid ) 17 جرام - ١١ مل (ge في كمية قدرها Vo مل من dimethylformamide وتحت درجة حرارة jaa 0° . وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ؛ ثم صب هذا الخليط فى الماء ؛ وتم ترشيح الراسب الناتج وغسله بالماء ثم تجفيفه في وسط مفرخ الهواء ٠ وقد تم استخلاص الراشح بواسطة ethyl acetate + مع تجفيف الطبقات © العضوية التي تم استخلاصها بواسطة magnesium sulphate ثم تركيزها في وسط مفرغ الهواء . كما ثم تجفيف الطبقات الصلبة المتجمعة في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على : V,A) 2-amino-4,6-dimethoxybenzoate جرام - AVY ناتج) في شكل مادة بللورية صلبة صفراء اللون . 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.68 (5, 3H), 3.67 (s, ) 6.13 : وه H-NMR (DMSO 3H), 3.66 (s, 3H). ‘. TD تم تسخين محلول يتكون من : methyl 2-amino-4,6-dimethoxybenzoate ٠ ) مجم - ٠,8 مل مول) ¢ Formamidine acetate )+ 0“ مجم - TY مل مول) ؛ في كمية قدرها ١ مل من 2-methoxyethanol ؛ وذلك تحت درجة حرارة ١٠١٠١ م لمدة ١ ساعة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرخ الهواء 6 مع سحق المادة المتبقية بواسطة methanol ٠ للحصول بذلك على المركب 5,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4(3H)-one فى شكل مادة صلبة بيجية اللون ) Ya. مجم — Joh ناتج) HNMR (DMSO dg) : 11.62 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.84 Gs, 3H), 3.80 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 207 (M+H)".
- للا ه- ثم بحذر إضافة YAY Magnesium bromide جرام - ٠٠8 مل مول) إلى : 5,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4(3H)-one ( 1 جرام - ٠١8 مل مول) في كمية قدرها ٠١ مل من pyridine ؛ مع تسخين المحلول إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ساعة واحدة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم سحقت المادة المتبقية © بالماء ورشحت للحصول منها على المركب Y,VY) 7-methoxyquinazoline-4,5-diol جرام - "729 ناتج) في شكل sale صلبة ذات لون أبيض مائل للأصفرار . MS (+ve ESI) : 193 (M+H)". ٠ و- تمت dla) أجزاء من Sodium hydride )+1 مجم - ٠,49 مل مول) لمدة © دقائق إلى كمية قدرها 760 مجم من المركب 7-methoxyquinazoline-4,5-diol ( مل مول) في وجود (Ja Y) dimethylformamide ٠ تحت درجة حرارة صفرم . وقد أضيفت إلى هذا الخليط قطرات من ٠ ( Chloromethyl pivalate ميكروليتر - ٠,77 مل مول) لمدة ١١ دقيقة للحصول على محلول رثق برتقالي اللون . وقد سمح للخليط لآن Bay إلى درجة الحرارة الجوية العادية ؛ ثم قلب بعد ذلك لمدة VA ساعة أخرى . ونظراً لعدم اكتمال التفاعل وفق مشاهدات lc" فقد تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر ؛ ثم أضيفت إليه كمية قدرها ٠١ مجم من +,Y0) Sodium hydride da ٠ مول) ؛ وتبع ذلك إضافة ١( Chloromethyl pivalate ميكروليتر - 148 مل مول) . وقد أكتمل التفاعل بعد تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الجو العادية ؛ وبعد ذلك تم تركيز الخليط في وسط مفرغ الهواء وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة methanol 71 - ١ في وجود dichloromethane للحصول بذلك على المركب :
١٠ ) (5-hydroxy-7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl pivalate مجم - 51 ناتج) في شكل sale صلبة ذات لون كريمي . H-NMR (DMSO dg) : 11.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.11 (5, 9H) : MS (+ve ESI) : 305 (M+H)". ° — تمت إذابة كل من المركب : (5-hydroxy-7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methy! pivalate ) 0 مجم - ٠,١7 مل مول) ؛ والمركب Y A+) 4-hydroxy-N-methylpiperidine مجم - Y,20 مل (Js— ¢ مع NEw ( triphenylphosphine مجم - ٠,49 مل مول) في كمية قدرها A مل من dichloromethane ٠ المائي ؛ وذلك في جو من nitrogen وتحت درجة حرارة صفرام . وقد أضيفت قطرات من محلول - azodicarboxylate 1 01-161 )+07 مجم - £0,¥ مل مول)في ١( dichloromethane مل) لمدة © دقائق ؛ وسمح للمحلول الأصفر الناتج بأن ly إلى درجة حرارة الجو العادية مع تقليبه لمدة VA ساعة . كما أضيفت كمية قدرها ١ مكافئ من جميع المواد الكاشفة إلى الخليط بنفس الترتيب وتحت نفس ظروف التفاعل ؛ مع التقليب مرة أخرى لمدة VY ٠ ساعة تحت درجة حرارة الجو العادية ٠ وقد ثم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء ‘ ثم نقيت المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ¢ وبعد ذلك اجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام 7- 78 methanol في وجود dichloromethane للحصول بذلك على المركسب (7-methoxy-S5-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-y)methyl ١70( pivalate مجم - 7676 ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون كريمي . Y + AO
- ولا -
H-NMR (DMSO dq) : 8.16 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.11 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 405 (M+H)'. : إلى (Js YO) في (Y=N) ammonia in methanol تمث إضافة —z © (7-methoxy-5-((1 -methylpiperidin-4-yl)oxy)-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl pivalate
YA مجم - 17 مل مول) . وتم تقليب المحلول تحث درجة حرارة الجو العادية لمدة YY. ) ساعة . وقد ركز خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء للحصول على مادة زيتية ¢ وهذه بدورها للحصول على مادة صلبة ذات لون برتقالي ؛ وبعد جمع تلك diethyl ether ثم سحقها بواسطة المادة بواسطة الترشيح بالشفط تم تجفيفها في وسط مفرغ الهواء للحصول منها على المركب ٠ ناتج) Ivo — مجم ٠ ) 7-methoxy-5-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)quinazolin-4(3H)-one
H-NMR (DMSO dg) : 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 290 (M+H)". Vo : ط- تم تقليب محلول من مل ٠١6 - جرام ¥) 7-methoxy-5-((1 -methylpiperidin-4-yl)oxy)quinazolin-4(3H)-one ؛ وذلك تحت درجة (Ja Yo +) dichloromethane مل) في © ) diisopropylethylamine s « (Js مل ٠١ وقد أضيفت إلى هذا الخليط كمية قدرها . nitrogen حرارة الجو المحيطة وفي جو من
Y «AO
- لا - من Phosphoryl chloride ؛ ثم سخن المحلول البرتقالي الناتج إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ٠ ساعة . وبعد ذلك ثم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة ¢ ثم ركز في وسط مفرغ الهواء ؛ ثم أزيل Phosphoryl chloride من الخليط بواسطة azeotrope مع toluene للحصول على منتج خام في شكل مادة زيتية برتقالية اللون . وقد أجريت عملية التتقية بواسطة هت الكروماتوجراف على طبقة من gel 8+ وتبع ذلك عملية فصل تتابعي db ug م dichloromethane triethylamine ¢ وتم بذلك الحصول على مادة صلبة برتقالية اللون ؛ وهذه أجريت لها عملية تنقية إضافية بواسطة acetonitrile ؛ ثم جففت في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المركب 4-chloro-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxyquinazoline ) نص جرام - Avo ناتج) في شكل مادة صلبة غير متبلرة ذات لون أصفر باهت . H-NMR (CDCl) 8.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.58 (5, 1H), 3.95 (5, 3H), ١ (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (5, 3H), 2.10 (m, 4H) : 2.74 MS (+ve ESI) : 308, 310 (M+H)" ي- تم تكثيف المركب : 4-chloro-7-methoxy-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazoline مجم - 05 مل ٠ مول) مع ٠١( (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) acetic acid مجم - 2.97 مل (Use في وجود كمية قدرها ؟ مل من hydrochloric acid dimethylacetamide في dioxane (محلول 4.0<7- EV ميكروليتر) تحت درجة حرارة 90م لمدة ساعة واحدة . وقد تم تبخير المذيب وسحقت بعد ذلك المادة الزيتية المتبقية بواسطة diethyl ethers ethanol للحصول بذلك على المركب : د١١
- الا - [5-({7-methoxy-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy] quinazolin-4-yl}amino)-1H-pyrazol-3- yl]acetic acid . مجم - 778 ناتج) YY) في شكل مادة صلبة بيجية اللون ‘H-NMR (DMSO ds) : 8.88 (m, 1H), 7.12 ) 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.05- 5.45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2.50 ° (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 413.2 (M+H)". ٠١١ مثال : ١ تحضير المركب 14 في جدول 6 - N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5- ٠١ yl}acetamide : -ادء؛ ولكن مع البدء ب ١١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 1,0 - مجم 86 ) {3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetic acid ميكروليتر - 57 مل مول) تحت درجة Ve ( 2,3-difluoroaniline مل مول) ؛ ومع المركب
Ve — مجم Yo ) “ في جدول 1a ساعات ؛ ونتج عن ذلك المركب ٠١ لمدة a ٠٠ حرارة Vo . ناتج) Y AO
- 06 - 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (5, 2H) :
MS (+ve ESI) : 441.0 (M+H)". . وقد ثم الحصول على المركب المستخدم كمادة {3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl }acetic acid : ج ؛ ولكن مع البدء ب - VY بادئة وذلك في تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال مجم - * مل مول) (راجع براءة الاختراع الدولية ١١ A) 5,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one : وقد نتج عن ذلك المركب (VAETEY رقم 797 - مجم 9١ Y'){3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetic acid ناتج). ٠ ١11-1118 (DMSO dq) : 10.22 (s, 1H), 10.15 ,ة) 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (5, 1H), 6.74 (5, 1H), 4.40 (5, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H):
MS (+ve ESI) : 529.1 (M+H)".
Y.AO
Yva - - مثال ١٠١٠١ تحضير المركب ١٠8 في جدول 1 : 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- ,5[{-3(-2 difluorophenyl)acetamide © ثم ببطء إضافة محلول ©٠١( Phosphoryl chloride ميكروليتر - 100+ مل مول) في (Je +0) dichloromethane إلى محلول : [5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]Jamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid {-3( ٠١١( مجم - 210 مل مول) ¢ ومحلول WY) 2,3-difluoroaniline ميكروليتر = 1+ مل مول) في (Jo Y ) pyridine ‘ وذلك تحث درجة حرارة الصفر م ٠ وقد ثم تقليب الخليط في درجة ٠ حرارة الجو المحيطة لمدة 1 ساعات ؛ ثم أضيف الثلج إلى خليط التفاعل تحت درجة حرارة الصفر 5 ٠ وبعد تبخير المادة المذيبة تمت تنقية المنتج الخام بواسطة 5 للحصول على المركب 0٠ في جدول + YT) مجم - 7٠١ ناتج) . H-NMR (DMSO dg) : 11.71 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 ) 3H), 3.32 (5, 3H) : MS (+ve ESI) : 295.1 (M+H)". : Vo Y + AO
YA: — - وقد تم الحصول على : 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid ,5ا)-3) المستخدم كمادة بادئة وذلك وفق الطريقة الآتية: أ- ...تم تفاعل المركب : VY A) 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)one ٠ مجم -4 مل مول) في Vo) diglyme مل)و YY - ala £8 A) tert-butoxide مل مول) مع مركب Y,0Y) 2-methoxyethanol مل — ¥Y مل مول) تحت درجة حرارة ١١٠١م . ولمدة ساعة واحدة . وقد تم بعد ذلك تبريد الخليط وتنقية بالكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة methanol s dichloromethane بنسبة 4 : ؟ ¢ وزيدت درجة القطبية إلى dichloromethane methanolic ammoniay ٠ بنسبة 40 : 0 للحصول بذلك على المركب : 5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4(3H)-one (187 مجم - 79595 ناتج) . IH-NMR (DMSO de) : 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (1, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (5, 3H), 3.33 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 418.1 (M+H)" vo Y «AO
- YAY - : مع البدء ب OS -ج ٠١7 تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال Sa ب- مل مول) ؛ ونتج عن ٠,١ - مجم 4 A) 5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4(3H)-one : ذلك المركب (3-{[5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid . مجم - 218 ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون 177( 0 111-1118 (DMSO ds, TFA) : 8.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 )8, 3H) :
MS (+ve ESI) : 513.16 (M+H)". yey مثال ٠ : ١ في جدول ١١ تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{[5 -isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetamide : ولكن مع البدء ب VE أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 3-1 [5-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic \o acid
Y + AO
YAY - - Yv. ) مجم — ©,ء مل مول) 3 وقد نتج عن ذلك المركب AEA في جدول 1 في شكل مادة صلبة بيجية اللون TA) مجم - 77١ ناتج) . 'H-NMR (DMSO dg) : 11.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (5, 3H): MS (+ve ESI) : 223.1 (M+H)". ° وقد ثم الحصول على المركب : -isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic 3-5 acid المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك كالآتي : ٠ أ- تم تفاعل de Vo — pla ¥ YY) 5,7-Difluoroquinazolin-4(3H)one مول)في ٠١ ) dimethylformamide مل) مع ٠,77( isopropanol مل - ١6.4 مل مول) ¢ ومع Sodium ١ AY) hydride جرام - 49 مل مول) تحت درجة حرارة الصفر a . وفي جو من argon . وقدتم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو العادية لمدة V ساعة ؛ ثم معالجتة ب hydrochloric 0 المركز » وبعد ذلك غسلت المادة المتبقية بالماء وجففت للحصول على المركب : 7-fluoro-5-isopropoxyquinazolin-4(3H)-one ٠ (لا ١ جرام - 7/95 ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون . 'H-NMR (DMSO dg) : 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 279.2 (M+H)". Y «AO
- YAY - ب ( أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ١١7 - ب ؛ ولكن مع البدء ب : 7-fluoro-5-isopropoxyquinazolin-4(3H)-one ) 4 مجسم-"“مسلمول)ءو oY ) 2-methoxyethanol مل - 4,05 مل مول) ؛ مع التسخين تحث درجة حرارة ١7٠١م : لمدة 1,0 ساعة ؛ ونتج عن ذلك المركب مجم - 7748 ناتج) في 08 ( S-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4(3H)-one ٠ . اللون day شكل مادة صلبة 'H.NMR (DMSO dg) : 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 ) 3H) :
MS (+ve ESI) : 279.2 (M+H)'. : ج؛ ولكن مع البدء ب - ١7١ ج- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 00٠ مجم - 7,77 مل مول)ء؛ 05 ) 5-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4(3H)-one : ونتج عن ذلك المركب 3-{ [5-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid . جم - 7974 ناتج) ١( في شكل مادة صلبة بيجية اللون vo ١11-1118 (DMSO وه : 11.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.72 ) 2H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (5, 3H), 1.49 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 402.1 (M+H)".
Y «AO
- YAS - yey مثال : ١ تحضير المركب 7 في جدول
N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[5 _isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino }- 1H-pyrazol-5-yl)acetamide : ؛ ولكن مع البدء ب Vee أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ° )3-4] 5-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl] amino} -1H-pyrazol-5-yl)acetic acid مل + Af — ميكروليقر AV) 3-fluoroaniline مل مول) ؛ ومع المركب ١.7 - مجم Yi A) - في جدول 1 في شكل مادة صلبة بيضاء ) أ“ مجم ١ وقد نتج عن ذلك المركب ¢ (Use
ASA
'H-NMR (DMSO de) : 10.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 م 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (5, 1H), 6.76 (5, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.24 ) 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.33 ) 3H), 1.47 (5, 3H), 1.46 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 495.1 (M+H)". ١٠١م
— Y A بم yey مثال : ١ في جدول EY تحضير المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(5-{[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy } -7-methoxyquina- zolin -4-yl) amino}-1H-pyrazol-5-yl }acetamide أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 13 ولكن مع البدء ب: ° 2-{3-[(5-{[1 ~(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljoxy} -7-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide la sala ونتج عن ذلك المركب ا في جدول 1 في شكل ٠ مل مول) ٠, hy - مجم Ya ) . مجم - 774 ناتج) YT) بيجية اللون 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.19 ) 1H), ٠١ 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 536.1 (M+H)". . وقد ثم الحصول على المركب 2-{3-[(5-{[1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]oxy }-7-methoxyquinazolin-4-yl)amino}- 1H-pyrazol-5-y1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide Vo
Y.AO
YAR - - المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : أ- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في -١١7 Jb با ؛ ولكن مع ed ب : -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy} -7-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1[{-5([-3{-2 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide YY) ٠ مجم - ١ مل مول) ؛ ومع YT) methanol 1 ميكروليتر - ؛ مل مول) تحت درجة حرارة ١٠١٠ م لمدة ساعتان ؛ ونتج عن ذلك المركب : YY ( 5-1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljoxy} -7-methoxyquinazolin-4(3H)-one مجم - 2567 ناتج) . "H-NMR (DMSO dq) : 11.64 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 8 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (1, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, ٠ 2H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H) : MS (+ve ESI) : 376.2 (M+H)". ب- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال cz ١١١7 ولكن مع البدء ب A) 5-) [1-(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl]oxy}-7-methoxyquinazolin-4(3H)-one £0 مجم ٠,١١ - \o مل مول) مع التسخين لمدة ؛ ساعات ؛ ونتج عن ذلك : -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-ylJoxy }-7-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- 1[{-5([-3{ pyrazol-5-yl}acetic acid م١٠
- YAY - . مجم - 767 نائج) TAT) في شكل مادة صلبة بيجية اللون 'H-NMR (DMSO :مه 8.97 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.10- 5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (brs, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)
MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)". ° د ولكن مع البدء ب:؛ -١7 ج- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال {3-[(5-{I1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yljoxy }-7-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetic acid مجم - 5 مل مول) + مع التسخين لمدة ؛ ساعات ؛ وقد نتج عن ذلك المركب: Yo ) 2-{3-[(5-{[1 -(2-tert-butoxyethyl)piperidin-4-yl}oxy }-7-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- ٠١ 1H-pyrazol-5-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide . ناتج) ٠5 — في شكل مادة صلبة بيجية اللون ) ¢ § مجم 111-1116 (DMSO dg) : 12.36 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), \o 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, SH) :
MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)".
Y «AO
- YAA - ١46 مثال : ١ تحضير المركب 4 في جدول 2-{3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl ) acetamide أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 166 ولكن مع البدء ب ° - مجم ٠ ){3-[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetic acid ميكروليتر - 84 مل مول) » ونتج عن AY) 3-fluoroaniline ومع المركب ٠ مل مول) ٠٠ - باهمت )¥ ؛؛ مجم JE في شكل مادة صلبة ذات لون ١ في جدول ١44 - ذلك المركب (uve "H-NMR (DMSO dg) : 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, ٠١ 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H) :
MS (+ve ESI) : 423 (M+H)".
Veo مثال : ١ في جدول ٠0 تحضير المركب ٠ 2-(3-{[5,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl jamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide ١١د
- YAS - ولكن مع البدء ب VE أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 3-{I5, 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino }-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid_ مل + Af — ميكروليقر AY) 3-fluoroaniline مل مول) ¢ ومع المركب 87٠٠0 - مجم YYY) مادة صلبة بيجية اللون JS في جدول + في ٠ مول) ؛ وقد نتج عن ذلك المركب . ناتج) ٠١ - مجم٠١#( ٠
IH-NMR (DMSO ds) : 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (1, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 ) 2H), 3.42 (5, 3H), 3.33 (5, 3H) :
MS (+ve ESI) : 511.1 (M+H)". ٠١:١ مثال > : ١ تحضير المركب 5 في جدول
N-(3-fluorophenyl)-3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)aminoJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazole-5-carboxamide : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال و ولكن مع البدء ب tye (Jee مل AE - مجم ٠ ( 2-(isobutylamino)ethanol Vo 3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-N-(3-fluorophenyl)-1H- pyrazole-5-carboxamide
Y ‘AO
Yq. - - ٠ ) مجم - YY + مل مول) في وجود VA) potassium iodide مجم - EY ,+ مل مول) والتسخين Yad ساعات ؛ وقد نتج عن ذلك المركب Ye في جدول V ) 5 مجم — YY ناتج) . 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (5, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (m, 0 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (im, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب: -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-N-(3-fluorophenyl)-1H- 3(-7[{-3 pyrazole-5-carboxamide ٠١ المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية : أ- ثم تفاعل ١ ) -nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid جرام = d= LY مول)في (Ja +) dimethylformamide مع ١ YY) 3-fluoroaniline ميكروليتر - ١ مل مول) في وجود -(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride 1 جرام- امل ٠ مول) ؛ وأيضا في وجود YYA) 2-hydroxypyridin-1-oxide مجم - ١ مل (Use وذلك تحت درجة حرارة قدرها 60 م لمدة 1,0 ساعة . وقد ثم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من silica gel ؛ ثم أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام methanol 3 dichloromethane بنسبة 4 1 ١ ثم بنسبة AY : 9 ؛ ونتج عن ذلك المركب : Y + AO
Yay - - A) N-(3-fluorophenyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxamide مجم - LEY ناتج). 'H-NMR (DMSO ds) : 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 1H). ب- ثم تقليب المركب Yor) N-(3-fluorophenyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxamide 0 مجم - ١,4 مل مول) في خليط من ethyl acetate وا0«عط»_بنسبة ٠١ : 4 ومع وجود ثاني أكسيد البلاتين ٠١( مجم) في جو من [Jk V+) hydrogen بوصة مربعة) لمدة ؟ ساعات . وقد تم ترشيح المادة الحفازة وتبخير المذيب . في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المركب: ١ 0) 3-amino-N-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide مجم - AVY ناتج). IH-NMR (DMSO dq) : 7.76 (m, 1H), 7.60 (5, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 Gs, 1H), 5.22 (s, 2H) : ٠١ MS (+ve ESI) : 221.2 (M+H)". Nd ثم تفاعل المركب : 3-Amino-N-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide )9 مجم - 0.19 مل مول) في 16 V,A) مل ( hydrochloric acids في dioxane (محلول 4-17 في ١7 5- dioxane ٠ ميكروليتر - 19 مل مول)ء): ٠ ) 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)-6- methoxyquinazoline مجم - 79 مل مول) تحت درجة حرارة قدرها 910 5 لمدة V0 ساعة a8. أضيفت كمية قدرها Yo مل من Y.AO
yay - - dichloromethane إلى خليط التفاعل بعد تبريده ؛ وأستعيدت منه المادة الصلبة بواسطة عمليات الترشيح ؛ ثم غسلت تلك المادة ب dichloromethane وجففت للحصول على المركب : 3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-N-(3 -fluorophenyl)-1H- pyrazole-5-carboxamide . مجم - 780 ناتج) YAY) ٠
H-NMR (DMSO ds, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (t, 2H) ‘MS (+ve ESI) : 471.0 (M+H)". د- ثم تقليب خليط من : ٠ ) 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamide ٠١ جرام - 054 مل مول) المحضر وفق الطريقة التي ela وصفها في محلة الكيمياء الطبية الصادرة عام ١٠ (العدد = dai an Yo ٠1-7 ( + مع مادة Gold الكاشفة ) لا جرام - 0,00 مل مول) في Yoo ) dioxane مل) + مع التسخين إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ؛ ١ ساعة ٠. وقد اضيفت كل من sodium acetate (Use ٠077 - pla ٠٠ Y) ؛ رباعم عناوم )0 7 مل - ٠.079 مول) إلى خليط التفاعل ¢ \o مع التسخين مرة أخرى لمدة -١ ساعات ٠ وقد تمت إزالة المواد الطيارة بواسطة التبخير ¢ ثم أضيف الماء إلى المادة المتبقية وجمعت المادة الصلبة بطريقة الترشيح ؛ ثم غسلت تلك المادة بالماء وتم تجفيفها وإعادة بلورتها من acetic acid للحصول بذلك على المركب : JS ناتج) في LAE - جرام AY) 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one . مادة صلبة بيضاء اللون ١١م
yar - - <٠ تمت إضافة قطرات من YYO) Chloromethyl pivalate مل - (se ٠,96 إلى خليط من 6-methoxy-7-benzyloxyquinazol-4-one ) 0 جرام - Potassium 3 (Js—e ٠,7 VAY ) carbonate جرام - 5,797 مول) في dimethylacetamide )+00 مل) . وقدتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة 0٠م sad ؛ ساعات . وبعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل ٠ وترشيحه لإزالة الأملاح غير العضوية ؛ مع تركيز المادة الراشحة في وسط مفرغ الهواء للحصول على الصورة الخام من المركب : tert-butyl 2-[7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyl]acetate (7© جرام - 7٠٠١ ناتج) . (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (5, 2H), 5 8.33 : وه IH-NMR (DMSO (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.10 (s, 9H) : Cy. MS (+ve ESI): 397 (M+H)". تمت إضافة ZY + palladium على الكربون )0% جرام - OF مل (Use إلى محلول من : tert-butyl 2-[7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyljacetate ) 57 جرام - 7 مل مول) في كمية قدرها + + YO مل من dimethylacetamide .تحت درجة حرارة الجو ٠١ _ العادية ؛ مع التقليب لمدة ؟ ساعات في جو من ١( hydrogen بار) . وقد تمت إذابة المادة الصلبة المتبقية في 778 s* methanol وجود dichloromethane ¢ ثم مررت تلك المادة عبر طبقة من silica gel . وبعد تبخير المذيب فى وسط مفرغ الهواء وبعد السحق بواسطة gi methanol عن ذلك المركب : Y «AC
Yat - - ١ AA) tert-butyl 2-[7-hydroxy-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyl]acetate جرام — LEY ناتج) . (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.85 (5, 2H), 4.04 (s, 8.25 : مه H-NMR (DMSO 1H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (5, 9H) : MS (+ve ESI): 307 (M+H)". 0 و- تم تقليب خليط يتكون من : ٠ ) tert-butyl 2-[7-hydroxy-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyl}-acetate جرام - 77١ مول) ,Y') 3-bromopropanol ¢ 1 جرام — 765 مول) ¢ Potassium carbonates VYY) جرام - 5597 مول) في وجود كمية قدرها 500 مل من dimethylformamide » وذلك ٠ تحت درجة حرارة 86 م لمدة ٠ ساعة . وقد ثم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتركيزه إلى ربع الحجم في وسط مفرغ الهواء ¢ ثم Cana المادة المتبقية في كمية من الماء والثلج قدرها You مل ؛ تم جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمليات الترشيح بالشفط . وبعد إجراء عملية التنقية بواسطة البللورة من ethanol ثم الحصول على الصورة الخام من المركب : YY, A) tert-butyl 2-[7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyljacetate جرام - 24١ ٠ ناتج) في شكل sale صلبة بيجية اللون . 1H), 7.43 (5, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m, ,ة) 7.95 : IH.NMR (DMSO dg) SH), 2.08 (t, 2H), 1.12 (5, 9H) : MS (+ve ESI): 365 (M+H)". Y «AO
Y40 - - ز- ud إضافة محلول مائي من ٠٠١( sodium hydroxide مل - ١7 مول) إلى محلول من : tert-butyl 2-[7-(3 _hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-quinazolinyl)acetate TY, A) جرام - OY مل مول) في كمية قدرها ٠٠٠١ مل methanol ؛ مع تسخين المحلول إلى oo درجة حرارة الإرتجاع لمدة ساعة واحدة . وقد تم تبخير methanol _في وسط مفرغ الهواء ¢ ثم عولجت المادة المتبقية بمحلول يحتوى على hydrochloric acid ¢ مع إضافة sodium bicarbonate وجمع المادة الصلبة بطريقة الترشيح بالشفط . وبعد غسل تلك المادة بالماء وتجفيفها تم الحصول على المركب Y1) 7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4 ~quinazolinyl جرام — 1/95 ناتج). IH-NMR (DMSO dq) : 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 1.90 (t, 2H) : ١ MS (+ve ESI): 251 0101 ح- تم ببطء إضافة كمية قدرها Yo جرام ٠٠١( مل مول) من مركب 7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4- quinazolinyl إلسى محلول يحتوى على ١( dimethylformamide مل) في (Je YO) thionyl chloride . وقد تم تسخين الخليط إلى vo درجة حرارة الإرتجاع لمدة ؛ ساعات ثم برد الخليط وتم تبخير المذيبات منه في وسط مفرغ الهواء ٠ وبعد إذابة المادة المتبقية في dichloromethane وغسملها بمحلول مائي من brine sodium bicarbonate ثم تجفيفها بواسطة magnesium sulphate وتبخيرها ؛ مع سحق المادة الصلبة وتجميعها بواسطة عمليات الترشيح بالشفط للحصول بذلك على المركب ٠ °) 4-chloro-6-methoxy-7-(3-chloroxypropoxy)quinazoline جرام - 7718 ناتج) في شكل ٠ -مادة صلبة صفراء اللون .
"H-NMR (CDCl) : 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (5, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 287 (M+H)". vey مثال HA في جدول ٠١ هه تحضير المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazole-3 -carboxamide
Pe ولكن مع البد Ven أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-N-(2,3-difluorophenyl)-1H- pyrazole-5-carboxamide ٠١ / to — في جدول 7 ) 04 مجم VEY مل مول) ونتج عن ذلك المركب ٠, 7 مجم YY ) . ناتج) IH-NMR (DMSO ds, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.32 )5 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H) : Vo
MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)". : وقد تم الحصول على المركب
Y + AO
Yay - - -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-N-(2,3-difluorophenyl)-14- 3(-7[{-3 pyrazole-5-carboxamide المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك كالآتي : 1 أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 6 -١ أ ¢ ولكن مع البدء ب : ١ Y) 2,3-difluoroaniline ٠ ميكروليتر - 7,١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب : ٠١( N-(2,3-difluorophenyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxamide مجم - 6لا مل مول) YY. ) مجم ( )0 1 ناتج) . IH.NMR (DMSO dq) : 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H). ب- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ET - ب ء؛ ولكن مع البدء ب: ٠ ) N-(2,3-difluorophenyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxamide Vo مجم - VE + مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 3-amino-N-(2,3-difluorophenyl)-1H-pyrazole-S5-carboxamide VY) مجم - 791 ناتج) . HNMR (DMSO de) : 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
: ولكن مع البدء ب ‘ET ٠١ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ld \o ‘ مجم - 57 ناتج) 5 ) 3-amino-N-(2,3-difluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide : ونتج عن ذلك المركب
Y «AO
- Y4A- 3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino} -N-(2,3-difluorophenyl)-1H- . مجم - 7/84 ناتج) Y £1) pyrazole-5- carboxamide "H-NMR (DMSO de, TFA) : 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 489.0 (M+H)". °
Y «AC
Claims (1)
- yaa - - عناصر الحماية -١ ١ _ مركب له الصيغة (1):R ~~ 1 X R2 SN AZ Y 7 8 R4 )0 F أو ملح أو ester أو amide _منه؛ E حيث. © * عبارة عن © أو 8 ؛ أو S(O) أو S(0), أو NRC حيث R® ١ عبارة عن hydrogen أن من alkyl ل R’ عبارة عن مجموعة لها الصيغة 0 أو :(b) 8 > N— \ N—N \ ND * A زجي A= R61 Reo Reo (a) (b) 9 حيث #* تشير إلى نقطة ١ لإتصال بالمجموعة X في الصيغة )0 ¢ R® R*R' Vo يتم اختيارها بشكل مستقل من hydrogen ؛ أو halo ¢ أو cyano ؛ أو ونس أو trifluoromethyl « أو alkyl Cy ¢ أو -NR'R® أو -X'R’ ¢ ٠١ لوث عبارة هما بشكل مستقل alkyl Cis hydrogen ؛ ٠" لذ عبارة عن رابطة مباشرة؛ أو -0- « أو «—CH أو —OCO- أو carbonyl « أو 04 -8- أو -50 أر صمو ~NR°CO- أر طتتسمى- أى ~SO,NR’= . Y + AOالم م أي «~NR!"— J -NRPSO,~ RY 1 طلس (RZ قلس كلع هي بشكل مستقل be 3 عن hydrogen « أر م alkyl ¢ ١١7 | أو alkyl Coz alkoxy Cis ¢ VA 8# يتم اختيارها من إحدى المجموعات الآتية: hydrogen )١ ٠ - أو oil) alkyl Cus قد يكون أو لا يكون بهما استبدال Yo بمجموعة أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها من hydroxy ؛ أو fluoro « أو amino Y) « alkyl Cis (Y YY 008776 (حيث X* تمثل -0- أو -كل08<- (حيث R® تمثل (alkyl Cys alkoxy Cis sf « alkyl Cia ol « hydrogen YY و RY تمثل م alkyl Y¢ أو -NR7R™ أو “OR” (حيث RY و “لعل و RY التي يمكن أن تكون هي نفس Yo المجموعات أو مجموعات مختلفة تمثل hydrogen «¢ أن بر alkyl ¢ أر alkoxy C13 alkyl C23 7 ((¢ RX’ alkyl Cus (vr vv (حيث © تمثل -0- أو -8- أو -80-) أو ~S0~ ~NR*CO- 4 «-OCO- do YA أر تسوت أر —NR¥SO,~ 5 -~SO;NR®— Ya أو تت - Cua قر تع R® اتج ثتو كل منها تمثل بشكل مستقل hydrogen « ٠ أو alkyl Cia أو R® (alkyl Cas alkoxy Cis تمثل hydrogen ¢ 3 م alkyl XY ءأو cyclohexyl sl ¢ cyclopentyl مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 0 أو "© “ ذرات بها ١ أو " ذرة غير متجانسة؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ©0؛ و 5؛ و (N TY حيث أن مجموعة alkyl Cus يمكن أن تحمل مجموعة أو مجموعتي استبدال يتم ve | اختيارها من 00 alkoxy Cia ¢ halo ¢ hydroxy وحيث أن المجموعة الحلقية قد YO تحمل مجموعة أو مجموعتي استبدال يتم اختيارها من halo ¢ hydroxy « oxo « بن alkyl ١ ين alkyl hydroxy ¢ و alkoxy Cia (¢ YAO.سم alkyl Cus (¢ vv “لير alkyl 7582 (حيث X* و © اللتان قد تكونان هما YA نفس المجموعة أو مجموعتين مختلفتين؛ تكون كليهما عبارة عن -0- أو -8- أو - Yd 80- أو -07- أو —NR”CO- أر —CONR™- أر —SO,NR®- أو - —NR¥SO, 6٠ أو -NR*'- حيث تت لتقل R¥ (R® اث كل منها تمثل بشكل مستقل hydrogen ~~ ¢) « أو alkyl Ci + أو alkoxy Ci بون R* ( alkyl تمثل hydrogen أو (alkyl Cis £Y RY (ctv (حيث R*? عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 0 أو + EE ذرات (مرتبطة عن طريق الكربون أو nitrogen ( بها ١ أو Y ذرة غير متجانسة؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و 8؛ و Cun (N أن المجموعة الحلقية غير المتجانسة E11 .قد تحمل مجموعة أو مجموعتي استبدال يتم اختيارها من halo s « hydroxy s « oxo « tv و بر alkyl hydroxy Cia ¢ alkyl ¢ بر alkoxy Cia » alkoxy ب alkyl و ب Cis بر alkyl alkylsulphonyl (¢ alkyl Cis (v £9 1827 (حيث R*? كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة)؛ Cys (vy ov ث1 alkenyl (حيث RY كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة)؛ R* alkynyl Cas (A ov (حيث R*? كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة)؛ RY )١ oY حيث R¥ تمثل مجموعة pyridone ؛ أو مجموعة ic gana phenyl OF عطرية حلقية غير متجانسة بها © أو + ذرات (مرتبطة عن طريق الكربون أو (nitrogen ©f بها ٠ أو ؟ أو ؟ ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من ©؛ أو N أو ؛ 00 حيث أن مجموعة pyridone ؛ أو phenyl ؛ أو العطرية الحلقية غير المتجانسة يمكن 7 أن تحمل عدد يصل إلى 0 مجموعات استبدال على ذرات الكربون المتاحة يتم ov اختيارها من amino ¢ halo « hydroxy ؛ ب alkyl عير alkoxy ¢ بره hydroxy alkyl © A ¢ مر carboxy © alkoxy hydroxy Ci.4 ¢ amino alkyl C14 ¢« alkyl amino “NR¥COR® 5 - 00157 « cyano « trifluoromethyl « © a (حيث (R¥ (R* اتجY.AOلس ٠ و RT التي يمكن أن تكون نفس المجموعة أو مجموعات مختلفة. كل منها Jt hydrogen 1) » أو م alkyl ؛ أو alkyl C23 alkoxy Ci ((¢ alkyl Cis )٠١ + 3223 (حيث لقع كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة). alkenyl R* Cas (vy ay (حيث RY كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة)؛ RY alkynyl Cas (\Y 6 (حيث RP كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة)؛ م alkyl Cus )٠١ 18776 (حيث 76 JES -0- أو -8- أو -80- أو - 11 ضعت أر —CONR®- أر —~SONR®~ أو -2187507- أو -1872<- (حيث لاخ ققين لقن RY RY تاج تمثل كل منها بشكل مستقل hydrogen » أو من alkyl أو 1A مر alkoxy ود alkyl ) و WSR” سبق تعريفها؛ 4 ؛٠) مين JAS X' Cus) alkenyl R¥X -0- أو -8- أو SO; أو - ٠ 3-1800 أو 0ت أر «~SONR*- أر J “NR*SO كمي أو - VY) (حيث (R® كلق كل كل RY تمثل بشكل مستقل hydrogen « أر من alkyl أو alkoxy; VY يدح (alkyl و R® كما سبق تعريفها. alkynyl Cos (Ye VY 827728 (حيث 78 تمثل -0- أو -8- أو 80 أو - —NR®CO 4 أو «~SONR*- 5 «—CONR®~ أر J ~NR"'SO كين أو - R* Cus) Vo "لق ان اق R%2 ؛ وكل منها تمثل بشكل مستقل hydrogen « أو من alkyl V1 أو (alkyl Cos alkoxy Cis و R® كما سبق تعريفها. الا RY alkyl Cis X° alkyl Cis )٠١ (حيث X° تمشل -0- أو -8- أو - VA .فوت —NR®CO- J أو «—CONR™*- أو —SONR*~ أو —~NR*SO;~ أو - “NR” v q أر - (حيث (R* R® كن RY (R* تمثل كل منها بشكل مستقل hydrogen ٠ ء أو alkyl Cis أو (alkyl C3 alkoxy Cis و R® كما سبق تعريفها. ا )١٠١ م alkyl 75 ير alkyl 1827 (حيث د و LER? سبق تعريفهما)؛ alkyl Cis (VA AY بها استبدال اختياري بمجموعة أو اثنين أو ثلاثة من halo ؛Y.AoCrp - RX alkyl Cos X° alkyl Cis (V3 AY (حيث "0< و 77 حيث يمكن أن Af تكونان نفس المجموعة أو مجموعتين مختلفتين؛ وكلاً منهما عبارة عن -0-) أو -8- م sl ١ ضفوت أر ~NR*'CO- أر تعتمت أر —~SO,NR®— أرى —NR¥SO,~ AR أر -NR”- (حيث ثيل (R” ول R* "لج تمثل كل منها بشكل مستقل alkyl Crs ؛ alkyl Cis AY (يتم استبدالها بمجموعة أو اثنين أو ثلاثة من halo « بن alkyl أبن alkoxy AA (وحيث يوجد مجموعتي alkoxy Cra ويمكن لمجموعات alkyl Cig لل (Sa alkoxy AS أن تكون مجموعة حلقية غير مشبعة بها © أو + ذرات بها)) Cas alkynyl ٠ «¢ بين cycloalkyl Css ¢ alkynyl (بها استبدال اختياري ب halo ¢ alkyl C13 « hydroxy 31 أو cycloalkyl Css «( alkyl hydroxy Ci بير alkyl le) AY استبدال اختياري ب hydroxy ¢ halo ¢ ير alkyl أو alkyl hydroxy Cis (« ay مين cycloalkyl ير alkyl (بها استبدال اختياري أن (alkyl Cos alkoxy Cis و 4¢ "ل تمثل hydrogen أو م alkyl ( (Y+ 1° من cycloalkyl R* (Yv (حيث R™ عبارة عن de gene حلقية غير متجانسة بها © أو 1 ذرات 7 _يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة (مرتبطة عن طريق الكربون أو nitrogen ( بها AA آذرة أو اثنين غير متجانسة؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من مجموعات استبدال يتم 44 اختيارها من ير alkyl hydroxy ؛ و 4 hydroxy s ¢ alkyl « و بن alkoxy بن alkyl ٠ alkyl ©: (xy ٠١ 17 (حيث “187 كما سبق تعريفها)؛ ٠7 وحيث R® ٠" عبارة عن hydrogen ؛ أو «nitro أو halo » أو cyano ¢ أو مه ¢ أرير alkyl ٠ تئج عبارة عن مجموعة لها الصيغة الفرعية (6):— re — ACRRIN لا صو Co 00Ve حيث:؛١ دوهي صفر أو ٠١١١ هي ٠١4 7ل و Ry" هما بشكل مستقل hydrogen 5 من alkyl ¢C=0 عبارة عن 7 ٠NR®R* مي 7MY 18# هي <(CH)QR™® أو aryl أو aryl غير متجانس حيث أن المجموعتين الأخيرتين Ly ١" استبدال اختياري بمجموعة أو اثنين من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها بشكل 84 مستستقل مسن halo ؛ رين alkyl ¢ بر trifluoromethyl s « alkoxy « و nitro ¢ hydroxy s strifluoromethoxy 11o + و difluoromethyl ¢ و difluoromethoxy cyanoy ٠¢ alkyl أر بر hydrogen “ك6 عبارة عن ١7ag 4 صفر أو ١ء« K-J AR" 4K ٠٠ عبارة عن رابطة؛١١ 3 عبارة عن انه أو aryl غير متجانس كلاهما به استبدال اختياري بمجموعة أو ١" أثنين أو ثلاثة من مجموعات استبدال اختياري من halo ¢ 9 بن alkyl ¢ بي cycloalkyl s C34 ¢ cycloalkyl yy من cyano ¢ alkyl و بن alkoxy + و ١4 “م عبارة عن halo sf « hydrogen « أو alkyl C13 .YAOا م Y _amide أو ¢ ester ل أو ) أوملح؛ أو ١ ) مركب طبقاً لعنصري الحماية رقم --" ١dia ¥ حيث 187 و82 كلتاهما عبارة عن hydrogen .amide أو ester أو ملح أو oY ) أو 1 ١ ) لعنصري الحماية رقم Eh Sy —¥ \ استبدال اختياري بمجموعة أو مجموعتي استبدال lr aryl عبارة عن R® حيث dia " « trifluoromethyl ¢ alkoxy ير ¢ alkyl بر ¢ halo بشكل مستقل من a plasty Y difluoromethoxy s ١ difluoromethyl ¢nitro ¢ hydroxy «trifluoromethoxy ¢ .cyanos ©amide أو ester أو ) 0 أو ملح أو 1 ١ ) لعنصري الحماية رقم Wh ؛- مركب ١ halo بها استبدال اختياري بمجموعة أو اثنين من phenyl عبارة عن J حيث die "amide أو ester أو ملح أو oY ) أو 1 ١ ) مركب طبقا لعنصر الحماية رقم —0 ١ بها استبدال اختياري phenyl عبارة عن J وحيث -CHp-COR%-J _منه حيث ث1 هي ¥ halo من Oi) بمجموعة أو YFdie amide أو ester طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة أو ملح أو Se ->١ ١ .0 هي كع أو X حيث 7 Gua die amide أو ester طبقا لعنصر الحماية رقم ) 1(« أو ملح أو Se VY \ NH 2X Y Y AO.سم =A) _مركب lila لعنصر الحماية رقم )١( له الصيغة (18): CRR oir)” (CHR), R70 . - anأو ملح أن ester أو (4ie amide؟؛ حيث Ar عبارة عن indazole أو pyridine (به استبدال اختياري بالميثيل) 3 aryl © (به استبدال اختياري بمجموعة أو أثنين من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها بشكل ١ - مستقل من halo «¢ و cyano y «nitro y ¢« hydroxy + trifluoromethyl 3 ¢« methoxy ¢ R? 5 R' 5¢( difluoromethoxys VY 5 نع 5 R* كما تم تعريفها في عنصر الحماية A رقم .)١(Ale amide أو ester ملح أو of مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة _--* ١ (3 (0 )4 oF )١ حيث “8 عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من المجموعة Y .)١( كما سبق تعريفها في عنصر الحماية رقم (YY و )٠١ (V3 (0A YF ie amide أو ester مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة أو ملح أو -٠١ ١ alkyl C3 -0- alkyl Cys أو + cycloalkyl Cs. أو « hydrogen حيث 83 هي ¥ مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من © إلى 16 ذرات (مرتبطة عن طريق بها ذرة أو اثنين من الذرات غير المتجانسة يتم اختيارها بشكل ( nitrogen الكربون أو مستقل من ©؛ أو 5؛ أو 17 حيث أن المجموعة الحلقية غير المتجانسة بها استبدال © أو تكون 8 عبارة عن مجموعة عطرية حلقية غير متجانسة alkyl Clu اختياري ب 1 بها ذرة أو اثنين أو ) nitrogen ذرات (مرتبطة عن طريق الكربون أو ١ dole ١ alkyl من م ¢« RZ alkyl Cis عبارة عن R® ثلاث ذرات غير متجانسة أو تكون A—-_ Ya. -Crs — OR? — alkyl Cys ) halo استبدال اختياري ب le) alkyl Cis R* 4 —NH - alkyl بي - « R®~ (alkyl C13) N - alkyl ير (NHR? — alkyl ٠ Cisalkyl s OH- Ci.salkyl— ( alkyl Ci3)N - Ci.salkyl— «OH — Cisalkyl ١١ تم تعريفها في عنصر LER” و (R® وحيثت نون كنل 011- alkyl م -NR”- Y¥لال الحماية رقم ) ١ .wie amide أو ester مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة أو ملح أو -١١ ١¥ حيث 1 هي hydrogen .Spe VY \ طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة أو ملح؛ أو ester أو «dia amide ¥ حيث 18 هي hydrogen » أو halo » أو ~X'R? حيث X هي رابطة مباشرة أو -0- ١ و rR’ عبارة عن المجموعة \ ( كما سبق تعريفها في عنصر الحماية رقم ) ١ ( .-١ Y \ مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من رقم ) \ ( إلى رقم ) ١ ( أو ملح أو ester Y أو R? Cus (die amide عبارة عن hydrogen ؛ أو halo « أو hydroxy « أو methoxy أو م©0- alkyl (بها استبدال اختياري بمجموعة أو اثنين من hydroxy ¢ أو halo .-١ ¢ \ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم )9 \ ( أو ملح أو ester أو Gus «die amide R* ١ عبارة عن methoxy hydrogen . ١ - .مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة أو ملح؛ أو ester أو «dia amide ¥ حيث R' مي hydrogen أى تعرايد-.Y «AOم -١١ ١ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم )10( أو ملح؛ أو ester أو Cua die amide أن X' هي رابطة مباشرة و =O -01+-أو 104 و "يتم اختيارما من " مجموعة eo of) 1) أر )٠ كما في عنصر الحماية رقم .)١( -١١7 ١ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (V1) أو ملح؛ أو ester أو chia amide حيث RY عبارة عن hydrogen أو -:827 حيث © عبارة عن رابطة مباشري أو -0- أو R’ 5 —NH- Y عبارة عن Cr.salkyl— ¢ cycloalkyl Cs. ¢ alkyl Cys + hydrogen alkyl 65-07 £ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من U0 ذرات © (مرتبطة عن طريق الكربون أو nitrogen ( بها ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم ١ اختيارها من ©؛ أو 58؛ أو 17 حيث أن المجموعات الحلقية غير المتجانسة بها استبدال VY اختياري ب alkyl Cra أو مجموعة عطرية حلقية غير متجانسة بها © أو 6 ذرات A (مرتبطة عن طريق الكربون أو (nitrogen بها ذرة أو ذرتين أو ثلاث ذرات غير 9 متجانسة. —VA ١ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (VV) أو ملح أو ester أو dia amide حيث Y لع ke 3 عن hydrogen « أو methoxy « و N-(Cysalkyl)piperidin-4-yloxy, prop-2-yloxy or methoxyethoxy. 1 -١١ ١ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (8١)؛ أو ملح أو ester أو Gua die amide R' Y مي hydrogen . -7١ ١ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح أو ester أو ie amide حيث 83 عبارة عن 7213-.حيث chia amide 5 ester مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١؟)؛ أو ملح أو -7١ ١ حيث 70 هي -0- و 8 يتم اختيارها من إحدى المجموعات )؛ أو XR هي RY .)١( كما سبق تعريفها في عنصر الحماية رقم (YY أو ؛)٠ SOA oF (EY حيث die amide أو ester لعنصر الحماية رقم (١7)؛ أو ملح أو Gd مركب —YY ١ alkyl ي©- « R? alkyl - Cis ثور حيث 18 هي -0- و" عبارة عن AR 0 ١ ~C,s OR®— alkyl ي©- «( halo — (بها استبدال اختياري . alkyl Cis CR*® ¥ من —NH- alkyl مب©- «R™— ( alkyl C13) N= alkyl م- (NHR?- alkyl ¢ alkyl =C1.s و OH- alkyl =Cus ( alkyl C13) N= alkyl ~Cis « 011 alkyl © .OH - alkyl NH” C;s— 1 حيث die amide أو ester أو ملح أو (YY) مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم -79 ١ (حيث 1832 alkyl عبارة عن ى:©- R عبارة عن - 0- و X لت هي 7017 - حيث أن كلا منها بها Gus piperazinyl أو piperidinyl و » pyrrolidinyl عبارة عن rR? Y استبدال اختياري ؛ hydroxy, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, methyl or 2-(fert-butoxy)ethyl), — 8 اوالدير 1112 ~C;_salkyl-NH-C.salkyl-OH, ~Ci.salkyl-N(C 1salkyl)-Ci. 1 salkyl-OH and ~C.salkyl-NR*~C,.salkyl-OH. 7 حيث ع1 «dis amide أو ester أو ملح؛ ٠٠١ لعنصر الحماية رقم lia Se ؛؟*- ١ : تكون ١ 3-morpholinopropoxy, 3-chloropropoxy, 3-[N-ethyl-N-(2- ¥ hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propoxy, 3- ¢ ٠١مسياس (piperidin-1-yl)propoxy, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-(N-(2- 8 hydroxyethyl)amino]propoxy, 3- [N-(2-hydroxy-1,1- 1 dimethylethyl)amino} propoxy, 3 -[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, v 3-[N-(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)amino]propoxy, 3-(4-methylpiperazin- A 1-yl)propoxy, 3-[N-(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]propoxy, 3-[N-(4- 1 hydroxybutyl)amino]propoxy, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[2-(2- ٠١ hydroxyethyl)piperidin-1-yl]propoxy, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- ١ yl]propoxy, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1 -yl]propoxy, 3-(3- WY بل -4(-3 hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-[N-2-(hydroxybutyl)amino]propoxy, hydroxymethylpiperidin-1 -yl)propoxy, 3-[N-(3-hydroxy-2,2- V¢ dimethylpropyl)amino]propoxy, 3 -[N-(1-hydroxymethylcyclopent-1- Vo yl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxypropyl)amino]propoxy, 3-(3- ١ hydroxypyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-[N-(2-fluoroethyl)-N-(2- VY hydroxyethyl)amino]propoxy, 2-[1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylJethoxy, 3- VA [N-(2-hydroxyethyl)-N-propylaminoJpropoxy, 3-[ N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop- 1 2-yl)amino Jpropoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-isobutylamino]propoxy, 3-[N- Ye (2-hydroxyethyl)-N-neopentylamino]propoxy, 3-[N-allyl-N-(2- AA hydroxyethyl)amino]propoxy, 3 -[N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-yn- 1- YY yl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy, 3-[N- vy cyclopropylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclobutyl-N-(2- vt hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-cyclopentyl-N-(2- Yo hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-(2- AR Jydroxyethyhaminolpropoxy. 3-[N-(2,2-difluoroethyl)-N-(2- Yv hydroxyethyl)amino]propoxy, 3 -[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3,3,3- YA trifluoropropyl)amino]propoxy, 3 -[N-cyclobutylmethyl-N-(2- 91 hydroxyethyl)amino]propoxy, 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2- v. methoxyethyl)amino]propoxy, 3- [N-(1,3 -dioxolan-2-ylmethyl)-N-(2- 91 hydroxyethyl)amino]propoxy, 4-chlorobutoxy, 4-[(2-hydroxymethyl)pyrrolidin- ¥Y 1-yl]butoxy, 4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-isobutylamino]butoxy, 1-(2-tert- 7" butoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethoxy, vi 3 -[N-2-(hydroxyethyl)-N-(iso-butyl)amino]propoxy, 3-[N-2-(hydroxyethyl)-N- vo (neopentyl)amino}propoxy, 3 -[N-2-(hydroxyethyl)-N-(tert- v1 butyl)amino]propoxy, methoxy and methoxyethoxy. 9 مركب يتم اختياره من: -؟٠© ١ . A compound selected from: 2-(3- {[6-methoxy-7-(3 -morpholin-4- Y ylpropoxy)quinazolin-4-yl]Jamino } _I1l-pyrazolS-y!)-N-phenylacetamide; N-(3- ¥ fluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3 -morpholin-t-ylpropoxyjquiaazolin-1- ¢ ylJamino} -IH-pyrazol-5-yl)acetamide; 2~(3-{ [7-(3-chloropropoxy)-6- © methoxyquinazolin-4-yl] amino}-IH-pyrazol-S.y1)-N(3 -fluorophenyl)acetamide; 1 2-(3-{[7-(3 -chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl] amino }-IH-pyrazol-S- v yl)-NG, 5-difluorophenyl)acetamide; 2-(3- {[7-(3-chloropropoxy)-6- A methoxyquinazolin-4-ylJamino} -IH-pyrazol-5-yl)-N(2,3 - 1 difluorophenyljacetamide; N-(3 -chlorophenyl)-2-(3-{[7-(3-chl Oropropoxy)-6- ٠١ methoxyquinazolin-4-y!Jamino } IH-pyrazol-5-yl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- ١ [ethyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy}-6-methoxyquinazolin-4yl)amino]-IH- VY- YAY - pyrazol-5-yl1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{3- بل [(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-I-ylpropoxy}-6methoxyquinazolin-4- Ve yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{[6-methoxy-7- 10 (3 -piperidin-l-ylpropoxy)quinazotin-4ylJamino }-IH-pyrazol-5-yl)acetamide; N- Vi (3-fluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3 -pyrrolidin-l-ylpropoxy)quina2:ol in-4- VY yl]amino}~ IH-pyrazol-5-yl)acetamide; YA N-(3~fluorophenyl)-2-{3-[(7-(3 -[(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- 1 methoxyquinazolin-s-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide, N-(3-fluorophenyl)- ل 2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-l, ]-dimethylethyl)ammo]propoxy }-6- 9 methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl }acetamide; N-(3- YY fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]propoxy }-6- vy methoxyquinazolin-4-yl)aminoJ-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3- ve fluorophenyl)-2-(3-{[7-(3-{[1r{hydroxymethyl)-2- Yo methylpropyljamino} propoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino }-IH-pyrazol-5- يل yl)acetamide; vv N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({ 6-rnethoxy-7-[3-(4-~e~ylpiperazin-1 YA yl)propoxylquinazolin-4-yl }amino)-IH-pyl'azol-S-ylJacetamide; 91 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxy~1.. methyletbyl)amino]propoxy}- ¥. 6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol~5 ..yl}acetamide; N-(3- 9 fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(4-hydroxybutyl)amino]propoxy }-6- ل methoxyquinazolin--4-yI)amino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3- vv fluorophenyl)-2-[3-({ 7-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6- ve methoxyquinazolin-4-yl} amino)-IH-pyrazol-S-yl]acetamide; N~(3- vo١ - fluorophen.yl)-2-{3-(7-{3- [2-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yljpropoxy }-6- 1 methox yquinazolin-4-yl)amino] -IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3- vy fluorophenylj-Z« {3-[(7-{3-[4 -(2-hydroxyethyl)piperazio-1-ylJpropoxy }-6- FA methoxyquinazolin-4-yl)amino] -IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3- v4 fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyetb.yl)piperidin-1-y1 ]propoxy}-6- te methoxyquinazolin-g-yljamino]-tH-pyrazol-S-yl }acetamide; N-(3- 3 fluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3 -hydroxypiperidin-I-yl)propoxy]-6- ل methoxyquinazolin-4-yl} amino)-1H-pyrazol-S-yljacetamide; N-(3- ل fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxybutyl)amino]propoxy }-6- tt methoxyquinazolin-4-yl)amino] -IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3- to fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-(4-(hydroxymethyl)piperidin-l-ylJpropoxy}-6- 3 methoxyquinazolin-4-yl)amino]-TH-pyrazol-5 -yl}acetamide; N-(3- tv fluorophenyl}-2-{3-[(7-{3-[(3 -hydroxy-2.2 -dimethylpropyl)amino]propoxy}-6~ EA methoxyquinazolin-4-yl)amino]-TH-pyrazol-5-yI} acetamide; N-(3- £9 fluorophenyl)-2-(3-{[7-(3-{ [I-(hydroxymethyl)cyclopentyl] amino } propoxy)-6- or methoxyquinazo1:in-4-ylJamino} -IH-pyrazol-5-yl)acetamide; N-(3- 2 fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl] propoxy}-6- oY methoxyquinazolin-4-yl)aminol-IH-pyrazol- S-yl}acetamide; N-(3- ال tluorophenyl)-2-(3-{[7-(3-{[(2 S)-2-hydroxypropylJamino} propoxy)-6- ot methoxyquinazolin-4-ylJamino }-IH- pyrazol-5-yl)acetamide; N-(3- ee fluorophenyl)..2-(3-{(7-(3-{ [(2R)-2-hydroxypropyl]amino} propoxy)-6- ox methoxyquinazolin-d-yl]Jamino} -IH-pyrazol-S-yl)acetamide; ov Le -fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(35)-3 -hydroxypyrrolidin-I-yIjpropoxy }-6 oA «Ao methoxyquinazolin-4-yl)amino]~IH-pyrazol-5-yl }acetamid.e; 2 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3 -hydroxypyrrolidin-l-yl]propoxy}-6- AR methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-((2- 1 fluoroethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin~ 4- 17 yl)amino]-IH~pyrazol-5-yl }-N-(3-fl. uorophenyl)acetamide; 1 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{2-[1 . .(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy}-6 1 methoxyquinazolin-s-yljamino}-IH-pyrazol-S-yl} acetamide; ne N-(3. fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3.. [(Z-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6 11 methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl} acetamide; 1 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(Z-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy} - TA 6 metho:x.yquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; 14 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6 Vv. methoxyquinazolind-yl)amino]-1H-pyrazol-S-yl} acetamide; ال١ 2-{3-(7-{3- [(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6 7 methoxyquinazolin-4-yl)amino}-IH~pyrazol-5-yl } -N-(3- 7 tluorophenyl)acetamide; ve 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)arnino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4 yo yl)amino]-IH-pyrazol-5-y1}-N~(3 -fluorophenyl)acetamide; vi ض N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-I- vy yl)amino]propoxy }-6methoxyquinazolin- s-yl)amino]-IH-pyrazol-5- vA yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3 -[cyclopropyl(2-hydtoxyetb.yl)amino]propoxy }-6- va methoxyquinazolin-4yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide; As 2-{3-[(7-{3 -[(cyclopropyImethyl)(2hhydroxyethyl)amino]Propoxy} ~6 A ٠١د١ - methoxyquinazolin-4-yl)amino}-IH-pyrazol- S-y1}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; AY 2-{3-[(7-{3-[cyc] obutyl(2-hydroxyethyl)anrino}propoxy }-6- AY methoxyquinazolin4 At yl)amino] -[H-pyrazol-S-yl}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; Ao 2-{3-[(7-{3- [cyclopentyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy} -6- Al methoxyquinazolm-4 AY yl)amino]-IH-pyrazol-5~yl }-N-+(3-fluorophenyl)acetamide; AA 2~ {3-[(7- {3-[(2,2-dimethoxyethyl)(2-bydroxyethyl)amino]propoxy} -6- AQ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl} -N-(3- Ae fluorophenyl)acetarnide; 52-{3-[(7-{3- [(2,2-ditluoroethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- ay methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol- S-yi}-N-(3 -fluorophenyl)acetamide; 2 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hYdroxyethyl)(3.3,3- it trifluoropropyl)amino}propoxy} _6-methoxyquinazolin-4-yl)aminoJ-[H-pyrazol- Ao 5Y1} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[(cyclobutylmethyl)(2- an hydroxyethyl)amino[propoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-{H-pyrazol-S- ل y1}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-(3-{(7-{3 -])2- AA hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)aminoJpropoxy} 6-methoxyquinazolin-4- 4 yl)aminoJ-IH-pyrazol-5-yl acetamide; Yoo 2-{3-[(7-{3-[(1 3-dioxolan-2-yhnethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6- ٠١١ methoxyquinazolin-4-yl)yamino]-IH-pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide; ٠ 2-(3-{ [7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxyquinazolin4-ylJamino)-IH-pyrazol-5-y1)- ٠١١ ع سماه ارده ممق ل N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2- Ved «AO- ١ - (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy} -6methoxyquinazolin-4-yljamino]-TH- Yeo pyrazol-5-yl}acetamide; N- {3-tluorophenyl)~2 ..{3-[(7- {4-[(2- ١ hydroxyethyl)(isobutyl)amino]butoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)aminoJ-IH- ٠١ pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{[{2R)-1 -(2-tert-butoxyethyl)pyrrolidin-2- ٠8 yljmethoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol.S5-yl}-N-(3- Ved fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{ [(2R)-I-(2- ٠١٠ hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy}-6methoxyquinazolin-4-yhamino}- Ti ١١١ pyrazol-S-yl}acetamide; N-{3,S-difluorophenyl)-2-(3-{ [6-methoxy-7-(3- VY pyrrolidin-l-ylpropoxy)quinazolin-4yljamino} -[H-pyrazol-S-yl)acemmide; WY N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyljamino]propoxy}~6~ ١١١6 methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yI} acetamide; ١١ N-(3,5-difluorophenyl)-2~{3~[(7-{3-{(2-hydroxy-, 1- ١١ dimethylethyl)amino]propoxy} ١١7 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl} acetamide; N-(3~3- VIA difluorophenyl)-2-[3-( { 6-methoxy-7-[3-(4-metbylpiperazin-1- "١ yl)propoxylquinazolin-4-yl} amino)-IH-pyrazol-S-yl]acetamide; N-(3,5- ٠١٠ difluorophenyl)-2-{ 3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6- ١١ methoxyquinazolin-4-yl)amino)-IH-pyrazol-S-yl }acetamide; N-{3,5- ١ difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3 -[2-(2-hyclroxyethyl)piperidin-I-yljpropoxy} -6- VY methoxyquinazolin-4--ylyaminoJ-1H-pyrazol-S-yl} acetamidej N-(3,S- ١ difluorophenyl)-2- (3-[(7-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy} -6- ١" methoxyquinazolin-4-yl)arnino}-IH-pyrazol-S-yl }acetamide; N-(3,S- ١١١ مرا سام {3-[(7-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-ylJpropoxy}-6- ١ «AO- ١١ - methoxyquinazolin-4-yl)amino]. [IH-pyrazol-5-yi}acetamide; N-(3,S- YYA difluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3 -hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6- ١١ methoxyquinazolin-4-yl} amino)-IH-pyrazol-S-yl]Jacetamide; ٠ N~(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{ 3-[(2-hydroxybutyl)aminolpropoxy}-6 ١ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-H.. pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3,5- WW difluorophenyl)-2-{3-[(7-{ 3-[4-(hydroxymethy!)piperidin-l-yljpropoxy} -6- ١ metnoxyquinazolin-s-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide, ٠ N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy~2.2. ١ dimethylpropyljamino]Jpropoxy } _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-H-pyrazol- AR syl}acetamide; N~(3.5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- ل [(2R)~2~(hydrox.ymethyD)pyrrolidin-lyl]lpropoxy} -6-methoxyquinazolin-4- فر yI)amino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3, 5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- Va [(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-lyl]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4- VE yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3, 5-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(3- VEY {[(2S)-2-hydroxypropylJamino } propoxy)-6methoxyquinazolin-4-ylJamino }-1H- | EY pyrazol-5-y)acetamide; N-(3,5-difluorophenyl)-2-C3-{[7-(3-{[(2R)-2- VEY hydroxypropylJamino}propoxy)-6metboxyquinazolin-4-ylJamino} -IH-pyrazol- VEE S-yl)acetamide; N-(3. S-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3 -hydroxypyrrolidin- \ to l-y1]propoxy} -6methoxyquinazolin. .4-yl)amino/-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; ١ N-(3,5-difluorophenyl)-Z.. (3-[(7-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]propoxy} AE 6methoxyquinazolin-4-yl)aminoJ-TH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3 ,5- ) EA difluoraphenyl)-2-{3 _[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino[ propoxy]-6- 1 امعة رج 11[ م مسمزارجم متام مما ووو 5 acetamide; N-(3,5- ٠ «AO- ١0 difluorophenyl)-Z- {3~[(7-{3-[(2-hydroxyet:hyl)(propyl)aminoJpropoxy }-6- ٠١١ methoxyquinazolin-s-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; ٠٠" Z-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6~methoxyquinazolin-4 Vor yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} -N-(3,5-difluorophenyl)acetamide; N-(3.5- Vot difluoropheny1)-2-{3-[(7-{3- [(2-hydroxyethyl)(prop-Z-yn-lyl)amino]}propoxy }- Yoo 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3.5- ١١ difluorophenyl)-2-{3-((7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- voy methoxyquinazolin-4-yl)amino}-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3,5- ٠٠ difluorophenyl)-2-{3-[(7~{3-[(2,2-dim.ethylpropyl)(2- Vos “hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)ammo]-IH-pyrazol-5- vi yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2 -hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- 1١ methoxyquinazolin-4yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3,5- VY difluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2- Vay hydroxyethyl)amino]propoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5- 11g y1}-N-(3,S-difluorophenyl)acetamide; N-(Z,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- We [(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1yljpropoxy} -6-methoxyquinazolin-4- Yi yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide; Vy N-(2,3~ditluorophenyl)-2~ {3-[(7-{3-[(2,2 -dimethylpropyl)(2 VIA hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5 V4 yl}acetamide; 7٠٠ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-(7-{3-[(2 -hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }- 7١ 6 methoxyquinazolin-4-yI)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; 7 Se _3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl) 7 «AO- قا - (isobutyl)amino]propoxy }6 لاا methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yI} acetamide; 178 2-{3-[(7-{3-[cycl obutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- 77 methoxyquinazolin-4 الا yl)amino]-IH-pyrazol-S-y1 }-N-(2,3-di:t1 uorophenyl)acetamide; لاا 2-{3-(7-{3-[cycl opentyl(2-hydroxyethyl)amino] propoxy }-6- ١» methoxyquinazolin-4 VA. yl)amino]-TH-pyrazol-5-y1} -N-(2.3 -ditluorophenyl)acetamide; VAY N-(2)3 -difluoropheny1)-2-{3-[(7-{3- [(2R)~2-(hydroxymethyI)pyrrolidin- 1 VAY yl]propoxy} _6~methoxyquinazolin-4-yl)amino ]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; VAY N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3 -[(2~hydroxyethyI)(prop-2-yn-1 نيل : yl)amino]propoxy} _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S- Ao yl}acetamide; VAR 2-{3-[(7-{3- [(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }~6 VAY methoxyquinazolin-4-yl)amino] -H-pyrazol-5-y1}-N~(2,3- VAA difluorophenyl)acetamide; VAR 2-{3-((7-{3- [(cyclobutylmethyl)(2~hydroxyethyl)amino Jpropoxy }-6- ٠ methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazolh5~yl}-N-(2,3- ٠١ difluorophenyl)acetamide; VAY N~(2,3~difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethoxyethy})(2 "١ hydroxyethyl)amino]propoxy} _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-IH-pyrazol-5 ١6 yl }acetamide; <8 د 3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- [4-(2-hydroxyethyl)piperidin-I- ١ عدمللم yl]propoxy }-6methoxyquinazolin-4-yl)am ino]-IH-pyrazol-S-yl acetamide; N- Vay فخا (2,3-difluorophenyl)-2-[3-({7..[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6 methoxyquinazolin-4-yl}amino)-IH-pyrazol..S-ylJacetamide; N-(2,3- 144 difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propoxy }~6- Yoo methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5~ yl} acetamide; N-(2,3- Ye difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- AR methoxyethyl)amino[propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol- Y.¥ Syl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6- Yet methoxyquinazolin-4yl)amino]-IH-p} Tazol-5-yl}-N-(2,3- Yeo difluorophenyl)acetamide; ARR N-(2,3-difluorophenyl)}~2M{3-[(7-{3M[(1,3-dioxolanM2-yhnethyl)(2 Y.v hydroxyethyl)amino]propoxy } ~6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5 Y A yl}acetamide; Ye N-(2,3-ditluorophenyl)-2-{3-[(7-{3~[ethyl(2-hydroxyethyl)amino[propoxy} -6 Yi. methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-SMyl} acetamide; 7 N-(2.3-difluorophMyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- YAY hydroxyethyl)(isopropy 1)amino]propoxy }~6M Ty methoxyquinazolin-4.-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl} acetamide; N-(2,3- 97 difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1)I-dimethylethyl)amino]propoxy} 6- Yie methoxyquinazolin-4-yl)amino]~ IH-pyrWJlI-5-yl } acetamide; N-(2t3- "١١ difluorophen.yl)-2-{3-[(7-{[(2R)-I-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy } 6- 7١ methoxyqumazolin-4-yl)aminoJMIH-pyrazol-5-yl } acetamide; N-(3- A chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(28)-2-(hydroKymethyl)pyrrolidin-l-ylJpropoxy}-6- ١7 م١٠ methoxyquinazolin-s-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(3- YY. chlorophenyl)-2-{3-[(7-{3 [(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-I-yi] propoxy }-6- 77 methoxyquinazolin-s-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3- لق chlorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3 -hydroxypiperidin-l-yl)propoxy]-6- yyy methoxyquinazolin-4-yl} amino)-IH~pyrazol-5-ylJacetamide; Yyt N~(3Mchlorophenyl)-2- {3-[(7-{3- [ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6 YYoe methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl }acetamide; 1 2-{3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolint 7 yl)amino]-1H-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -methoxyphenyl)acetamide; YYA 2-{3-[(7-{3~[4~(hydroxymethyl)piperidin-I-ylJpropoxy}-6- 1 methoxyquinazolin-4-yl)amino] -IH-pyr3201-S-yl} -N-phenylacetmride; N-(4- 7 fluorophenyl)-2..{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl]propoxy }.6- 791 methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH. pyrazol-5-yl}acetam ide~ N-(3,S- AAR dichlorophenyl)-2-{3-[(7..{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-I-yl]propoxy} -6- AAAS methoxyquinazolin-4-ylyamino]-IH-pyrazol-5-yl } acetamide; N-(5-chloro-2- AAR methoxyphenyl)-2-{3-[(7.. {3-14..(hydroxymethyl)piperidin-lyllpropoxy}-6- Yyo methoxyquinazolin-4. .yl)amino]-IH-pyrazol-5 -yl}acetamide; 2..{3..[(TM {3-[4- 1 (hydroxymethyl)piperidin-I-ylJpropoxy} -6.. methoxyqomazolm-eyl)amino]-IH- yyy pyrazol-8-yl}-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl acetamide; 2-{3-[(7-{3-[4- 1 (hydroxymethyl)piperidin-I-yl]propoxy }-6-methoxyquinazolin+ yl)amino]-1H- 11 pyrazol-S-yl}-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide; Ye 2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylJpropoxy} ~6-methoxyquinazolin- Ye) 4-yl)aminoJ-TH-pyrazol-5 -yl}-N-(3 -nitrophenyl)acetamide; 2-{3-{(7- {3-[4- YY YAO- 1777 7 (hydroxymethyl)piperidin-I-yl]propoxy} w6h methoxyquinazolin-4yl)aminoJ~ yey TH-pyrazol-5-yl} -N-IH-indazol-5-ylacetamide; N-(4-bromo-2-£1 uorophenyl)- Yet 2-{3-[(7-{3 -[4-(hydroxymethy1 Ypiperidin-lyl}propoxy} -6-methoxyquinazolin- Yeo 4-yl)amino]-TH-pyrazol-5-yl[acetamide; N-(3-chlorophenyl)-2-{3 -[(7-{3-[4- Yen (hydroxymethyl)piperidin-1-ylJpropoxy } wémethoxyquinazolin-4-yl)amino}-IH- yey pyrazol-5-yl} acetamide; N-(2-fluorophenyl)-2-{3 -[(7-{3-[4- YEA (hydroxymethyl)piperidin-l-yl]propoxy } -6methoxyquinazolin-4-yl)arnino]-IH- Yd pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3,5 -dimethoxyphenyl)-2-{3-[(7-{3 -[4- You (hydroxymethyl)piperidin-l-ylJpropoxy} _6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- Yor pyrazol-5-yl} acetamide; Yo¥ 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-l-ylJpropoxy}-6- Yov methoxyquinazolin~4 Yot yl)amino]-IH-pyrazol- S-yl} _N-(S-methylpyridin-2-yl)acetamide; 1 N-(2,3-difluoropbenyl)-2- {3-[(7-{3 _[4~(hydroxymethyl)piperidin-1- Yov yljpropoxy}-6 Yoh methoxyquinazolin-4-ylyammo]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; Yo N-(3-chl oro-2-fluorophenyl)~2~{3 -[(7-{3 -[4-(hydroxymethyl)piperidin- 1 Ya. yl]propoxy} _6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-TH-pyrazol-5-yl acetamide; N- AR} 2,5 -difluorophenyl)-2-{3-{(7- {3 _[4-(hydroxymethyl)piperidin-I-ylJpropoxy }-6- Yay methoxyquinazolin-4-yl)amino) -IH-pyrazol-5-yl}acetamide; N-[2-£luoro-S- Yar (trifluoromethyl)phenyl]-2- {3-[(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-lyljpropoxy } vit _6-methoxyquinazolin-4-ylyamino]-IH-pyrazol- 5-yl}acetamide; N-(3A- Yio diuorophens)> (3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyD)piperidin-l-ylJpropoxy} -6- Yaa + AO—rYY - methoxyqumazolin-t-yljamino]-IH-pyrazol-5-yl } acetamide; N-(2,4- yay difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl]propoxy}-6- YA methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; N-(3-chloro-4- Yaa fluorophenyl)-2-{3-[{ 7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-lylJpropoxy } -6- YY. methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-[2- لفق (difluororn.ethoxy)phenyl]-2-{3-[{ 7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-i- YvY yl]propoxy} -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; N- Yv¥ (3-cyanophenyl)-2-{3-(7-{3- [4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy }-6- Yve methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl acetamide; N-(3- Yve bromophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-l-yljpropoxy} -6- 171 methoxyquinazolin-4-yl)amino]~{H-pyrazol.5-yl}acetamide; Yvy N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2- لا hydroxyethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino}-IH-pyrazol-S- 171 yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- YA. hydroxyethyl)(isopropyl)aminoJpmpoxy } quinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5- YAN yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- YAY [(2R)~2..(hydroxymethyl)pyrrolidin-lyljpropoxy} quinazoHn-4-yl)aminoJ-IH- YAY pyrazol-5-yl} acetamide; N~(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2- YAS hydroxyethyl)(propy!)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5- YAo yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2- YAR yn-lyl)amino]propoxy} quinazolin~4-yl)arnino}-IH-pyrazol-5-yl acetamide; N- YAY (2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- YAA Jdronyethyl)(isobutyDaminoJpropoxy }quinazolin-4-yl)am.ino]-1H-pyrazol-5- YAS- YE - yl}acetarnide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2- Ya. hydroxyethyl)amino]propoxy }quinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S- Ya yl}acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({ 5-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4- Yay ylJoxy}-7-[3-(4methylpiperazin-l-yl)propoxy]quinazolin-4-yl} amino)-1H- Yay pyrazol-5-yl]acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2~{5-({ 7-methoxy-S-[(1- vat methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazolin-4w yl}amino)-1H-pyrazol-3 -ylJacetamide; Yao N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(5.7-dimethoxyquin. azolin-4-yl)amino]-1H- Ya pyrazol-5yl}acetamide; 2-(3~ { [S,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- Yay yl]amino }-IH-pyra:zol-5-yl)-N-(2~3 difluoropheayljacetamide; N-(2,3- Yaa ditluorophenyl)-2-(3-{ [5-isopropoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- Yaa yl]amino }-IH-pyrazol-S-yl)acetamide; Fer N-(3-fluorophenyl)-2-(3 -{ [5-isopropoxy-7-(2-methoxyetboxy)quinazolin-4~ ¥a yl]amino }-IH-pyrazol-5-yl)acetamide; N-(3 -fluorophenyl)-2-{3-((5-{[1-(2- Fey hydroxyethyl)piperidin-4-ylJoxy} -7methoxyquinazclin-t-yl)amino]-IH-pyrazol- ¥.¥ 5-yl}acetamide; Vet 2-{3~[(5,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)aminoJ-IH-pyrazol-S-yl}-N-(3 Feo fluorophenyl)acetamide; Fel ض 2-(3-{[5,7-bis(2..methoxyethoxy)quinazolin-4-ylJamino} -[H-pyrazol-5- vey y1). N"(3fluorophenyljacetamide; N~(3..fluorophenyl)-3-[(7-{3- [(2- ¥eA hydroxyethyl)(isobutyl)aminoJpropoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- ¥.9 pyrazole-5-carboxamide; and N-(2,3-difluorophenyl)-3-[(7-{3 -(2- vi. hydroxyethyl)(isobutyl)amino]Jpropoxy} -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H- AYY.A0- YYo -pyrazole-.S-carboxamide.In afurtheraspect oftheinvention) VAY evenmorepreferredcompoundsareanyoneof: N-(2,3-difluomphenyl)-2-{3-[(7- iy {3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1yl]plopoxy} -6-methoxyq"Qinazolin-4- 9»yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-((7-{3- Yio [(2,2-dimethylpropyl)(Zhydroxyetbyl)amino]propoxy }~6-methoxyquinazolin-4- vil yl)amino ]-IH-pyrazol-5~ yljacetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2~{3-[(7-{3- vv [(2-hydroxyethyl)(propyI)amino]propoxy } -6methoxyquinazolin-4-yl)amino}- FAA IH-pyrazol-5-yl acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- 14 hyc1roxyethyI)(isobutyl)amino]propoxy } -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH- ¥Y.pyrazol-S-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2- 7,7 hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4yl)amioo]-IH-pyrazol-5- نض yI}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2- ¥YY¥ hydroxyethyl)amino}propoxy }-o-methcxyqutnazclin-syl)aminoJ-IH-pyrazol-5- vye y1}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3- ¥Yo [(2R)-2-(hydroxymcthyl)pynolidio-lyl]propoxy}-6-methoxyquinazolin-4- vi yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- 99 hydroxyethyl)(prop-2-yn-lyl)amino]propoxy}..6-methoxyquinazolin-4- 7 yl)amino]-H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-((7-{3-[(cyclopropylmethyl)(2- "1 hydroxyethyl)amino[propoxy ( -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5- vr. yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; 2-{3-{(7-{3-[(cyclobutylmethyl)(2- 7, hydroxyethyl)aminoJpropoxy}-6 YYY methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-S-yl}-N-(2,3- "> difluorophenyl)acetamide "7" ٠١م- YYi - N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2.2--dimethoxyethyl)(2hydrox- ¥yo yethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amin.o]-IH-pyrazol-5- 1 yl}acetamide; N-(2,3-ditluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2- 79 hydroxyethyl)piperidin-1-yl]Jpropoxy ( -6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH- 79 pyrazol-5-yl}acetamide; "1 N-(2,3-ditluorophenyl)-2-[3-({ 7-[3-(4-hydroxypiperidin-I-yl)propoxy]-6- Ve methoxyquinazolin-4-yl }amino)-1H-pyrazol-5-ylJacetamide; N-(2,3 - - vey di:fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]Jpropoxy}-6~ vey methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5-yl }acetamide; N-(2,3- vey difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- vit methoxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol- Vio 5yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6- vel methoxyquinazolin-4yI)amino]-IH-pyrazol-5-yl}-N-(2,3- vey difluorophenyl)acetamide; N-(2,3-difloorophcnyI)-2-{3-[(7-{3-[(!,3-dioxolan- VEA 2-ylmethyl)(2hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- vq IH-p} T8Z01-5yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2- vo. hydroxyethyl)amino]propoxy }-6methoxyquinazolin-4-yl)amino]-IH-pyrazol-5- vol yl}acetamide; N-(2)3-difluorophenyl).. 2w {3..[(7-{3 ~[(2- voy hydroxyethyl)(isopropyl)amino Jpropoxy }-6methoxyquinazolin-s-yl)amino]-IH- Voy pyrazol-5-yl}acetamide; N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-11.-. ~~ Y°% dimethylethyl)amino]propoxy} Yoo 6~methoxyqui.nazolin-4~yl)amino voY.Ao1-1110 (ة لتصقاعمة (5-1-اه2 0 N--(2,3-clifluoropbenyl)-2~{3r[(7" { [(2R).. Yov 1~(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- ~~ YoA [H-pyrazol-5-yl}acetamide; or Yo4 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ©٠ =X" \ استخدام مركب كما ثم تعريفه في أي من عناصر الحماية من ١ إلى Xo 7 كدو اء. A ١ استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من ١ إلى Yo في X - تحضير دواء يستخدم في تثبيط }3 Aurorakinaseay . YA \ - الاستخدام طبقاً pa al الحماية YY حيث إنزيم Aurorakinase هو.Aurorakinase Api Y ١ 1؟-_الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية YY حيث إنزيم Aurorakinase هو إنزيم.Aurorakinase B 7 -*١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب lid لأي من عناصر الحماية من ١ إلى " - © أو ملح مقبول صيدلانياً منه في توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. TY عملية لتحضير مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تشتمل على "| الخطوات التالية: Y «AO- YYA- :)7711( يتم تفاعل مركب له الصيغة NH تكون X عندما ¢ 1 RR CN ~ R كو كم 4ج (Vil) R¥ § ( ١ ) هي كما ثم تعريفها في عنصر الحماية رقم R* تن و (RZ هه حيث لق Cra يتم اختيارهما بشكل مستقل من RY و 187 Cus 118787 عبارة عن مجموعة 1 :VIII ؛ مع مركب له الصيغة alkyl 7 H, تلا A (VIII) تم تعريفها في عنصر الخماية رقم (١)؛ أو مجموعة LER مجموعة ART حيث 4 إلى مجموعة RY سابقة منهاء ومن الآن فصاعداً حسب الحاجة؛ تحويل مجموعة سابقة ٠ و/أو تعديل مجموعات الاستبدال على المجموعة 8 أو 87 ١١ يثم تفاعل مركب له 1 ١ ) كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم X ب عندما تكون \Y :(X) الصيغة Vv r+ R® RZ SN » Ve R N 4ج (X) كما تم RY تكون مكافئة لمجموعة 180 و 182 و 183 و RY و RT RT ؛ 8 ua ٠ تكون عبارة عن RY أو مجموعة أصلية منهاء و )١( تعريفها في عنصر الحماية رقم ١١Y.AOوام - VY مجموعة تاركة؛ مع مركب له الصيغة (XT) ها (XI) نحت 14 و 87 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )1 وفيما بعد حسب الرغبة أو الحاجبة Yo تحويل مجموعة من "8 ؛ أو 7 أو ”ةل أو “1 إلى مجموعة من SR CR? CR ١ 4 على الترتيب أو إلى مجموعة أخرى مماثلة.وام - VY مجموعة تاركة؛ مع مركب له الصيغة (XT) ها (XI) نحت 14 و 87 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم )1 وفيما بعد حسب الرغبة أو الحاجبة Yo تحويل مجموعة من "8 ؛ أو 7 أو ”ةل أو “1 إلى مجموعة من SR CR? CR ١ 4 على الترتيب أو إلى مجموعة أخرى مماثلة.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01403357 | 2001-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03230531A SA03230531A (ar) | 2005-12-03 |
| SA03230531B1 true SA03230531B1 (ar) | 2008-09-08 |
Family
ID=8183051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA03230531A SA03230531B1 (ar) | 2001-12-24 | 2003-01-28 | مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7402585B2 (ar) |
| EP (1) | EP1463506B1 (ar) |
| JP (1) | JP4498741B2 (ar) |
| KR (1) | KR101029281B1 (ar) |
| CN (1) | CN100491372C (ar) |
| AR (1) | AR038052A1 (ar) |
| AT (1) | ATE446093T1 (ar) |
| AU (1) | AU2002353196B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0215312B8 (ar) |
| CA (1) | CA2471577C (ar) |
| CY (1) | CY1109681T1 (ar) |
| DE (1) | DE60234125D1 (ar) |
| DK (1) | DK1463506T3 (ar) |
| ES (1) | ES2333702T3 (ar) |
| HK (1) | HK1076598A1 (ar) |
| HU (1) | HU229477B1 (ar) |
| IL (1) | IL162541A0 (ar) |
| IS (1) | IS2758B (ar) |
| MX (1) | MXPA04006260A (ar) |
| MY (1) | MY141739A (ar) |
| NO (1) | NO328159B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ533440A (ar) |
| PL (1) | PL211694B1 (ar) |
| PT (1) | PT1463506E (ar) |
| RU (1) | RU2323215C2 (ar) |
| SA (1) | SA03230531B1 (ar) |
| SI (1) | SI1463506T1 (ar) |
| TW (1) | TWI335818B (ar) |
| UA (1) | UA82058C2 (ar) |
| UY (1) | UY27604A1 (ar) |
| WO (1) | WO2003055491A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200404923B (ar) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
| SI1463506T1 (sl) * | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
| EP2277867B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-12-05 | Symphony Evolution, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer |
| SI1578755T1 (sl) * | 2002-12-24 | 2007-12-31 | Astrazeneca Ab | Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba |
| CN1809557B (zh) * | 2003-04-16 | 2012-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| TW200505452A (en) * | 2003-06-17 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005002571A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Cambridge University Technical Services Ltd | Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells |
| EP1660090B1 (en) * | 2003-08-14 | 2012-11-21 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| DK2392564T3 (da) | 2003-09-26 | 2014-01-13 | Exelixis Inc | c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder |
| DE602004022318D1 (de) * | 2003-10-14 | 2009-09-10 | Supergen Inc | Proteinkinaseinhibitoren |
| US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2007533753A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| GEP20084551B (en) | 2004-05-06 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| US7601725B2 (en) * | 2004-07-16 | 2009-10-13 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors |
| EP1778669A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| TW200624431A (en) | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| KR20070084172A (ko) | 2004-10-12 | 2007-08-24 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| WO2006044687A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| WO2006055831A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Miikana Therapeutics, Inc. | Kinase inhibitors |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2006241825A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine |
| GB0510963D0 (en) * | 2005-05-28 | 2005-07-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7932257B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-04-26 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors |
| ES2535854T3 (es) * | 2005-09-30 | 2015-05-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Compuestos de pirazol sustituidos |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| JP5280862B2 (ja) | 2006-01-23 | 2013-09-04 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
| US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
| WO2007099323A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| WO2007107469A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of inhibiting btk and syk protein kinases |
| MX2008011769A (es) * | 2006-03-20 | 2008-09-25 | Hoffmann La Roche | Derivados de ftalazinona pirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos. |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| EP2040711A2 (en) * | 2006-05-18 | 2009-04-01 | Amphora Discovery Corporation | 2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives, compositions, and uses thereof as antiproliferative agents |
| GB0619342D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
| CA2664356A1 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene/protein marker for prediction or diagnosis of pharmacological efficacy of aurora a inhibitor |
| JP2010505961A (ja) * | 2006-10-09 | 2010-02-25 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| BRPI0719883A2 (pt) | 2006-10-09 | 2015-05-05 | Takeda Pharmaceutical | Inibidores de quinase |
| CA2682504C (en) | 2007-04-05 | 2012-10-30 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| CA2683152A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
| EP2167497A2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-31 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors |
| WO2009111028A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| MX2010010151A (es) | 2008-03-20 | 2010-10-25 | Amgen Inc | Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso. |
| WO2010019473A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
| SG173014A1 (en) | 2009-01-16 | 2011-08-29 | Exelixis Inc | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
| DK2396307T3 (en) * | 2009-02-11 | 2015-01-12 | Merck Patent Gmbh | NOVEL AMINO-azaheterocyclic carboxamides |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2465842A1 (de) * | 2010-12-17 | 2012-06-20 | Sika Technology AG | Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen |
| AU2012225735B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-03-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US9365556B2 (en) | 2012-03-16 | 2016-06-14 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| CN104024246B (zh) * | 2012-03-27 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| ES2654100T3 (es) * | 2013-02-21 | 2018-02-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolinas como inhibidores de quinasa |
| CN104098551B (zh) * | 2013-04-03 | 2019-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| KR102307175B1 (ko) | 2013-09-16 | 2021-10-01 | 아스트라제네카 아베 | 치료용 중합체 나노입자 및 이의 제조 방법과 사용 방법 |
| NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| AU2014353006B2 (en) | 2013-11-20 | 2019-04-04 | Signalchem Life Sciences Corp. | Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ |
| US9546163B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-01-17 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| KR20180052631A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도 |
| BR112018005637B1 (pt) | 2015-09-23 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos |
| CN112939948B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-17 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (ar) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| IL142359A0 (en) * | 1998-10-08 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2001021596A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| GB9922171D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0006864D0 (en) * | 2000-03-21 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| HUP0301236A2 (hu) * | 2000-06-28 | 2003-10-28 | Astrazeneca Ab, | Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként |
| US6610677B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| GB0124299D0 (en) * | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Crystal structure of enzyme and uses thereof |
| SI1463506T1 (sl) * | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
| US7105425B1 (en) * | 2002-05-16 | 2006-09-12 | Advanced Micro Devices, Inc. | Single electron devices formed by laser thermal annealing |
| SI1578755T1 (sl) * | 2002-12-24 | 2007-12-31 | Astrazeneca Ab | Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba |
| CN1809557B (zh) * | 2003-04-16 | 2012-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| JP2008515961A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体 |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1888572A1 (en) * | 2005-05-28 | 2008-02-20 | AstraZeneca AB | Quinazolines and their use as aurora kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
| GB0609617D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| WO2009074827A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Astrazeneca Ab | Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188 |
-
2002
- 2002-12-20 SI SI200230864T patent/SI1463506T1/sl unknown
- 2002-12-20 DE DE60234125T patent/DE60234125D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 MX MXPA04006260A patent/MXPA04006260A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 EP EP02788214A patent/EP1463506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 CA CA2471577A patent/CA2471577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 PT PT02788214T patent/PT1463506E/pt unknown
- 2002-12-20 DK DK02788214T patent/DK1463506T3/da active
- 2002-12-20 AU AU2002353196A patent/AU2002353196B2/en not_active Expired
- 2002-12-20 CN CNB028283058A patent/CN100491372C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 KR KR1020047010003A patent/KR101029281B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-20 WO PCT/GB2002/005845 patent/WO2003055491A1/en active Application Filing
- 2002-12-20 PL PL371253A patent/PL211694B1/pl unknown
- 2002-12-20 HU HU0402454A patent/HU229477B1/hu unknown
- 2002-12-20 AT AT02788214T patent/ATE446093T1/de active
- 2002-12-20 US US10/499,684 patent/US7402585B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 UA UA20040706026A patent/UA82058C2/uk unknown
- 2002-12-20 BR BRPI0215312A patent/BRPI0215312B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 RU RU2004122926/04A patent/RU2323215C2/ru active
- 2002-12-20 IL IL16254102A patent/IL162541A0/xx unknown
- 2002-12-20 NZ NZ533440A patent/NZ533440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 ES ES02788214T patent/ES2333702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 JP JP2003556068A patent/JP4498741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 AR ARP020105081A patent/AR038052A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-23 MY MYPI20024859A patent/MY141739A/en unknown
- 2002-12-24 TW TW091137139A patent/TWI335818B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 UY UY27604A patent/UY27604A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-28 SA SA03230531A patent/SA03230531B1/ar unknown
-
2004
- 2004-06-21 IS IS7328A patent/IS2758B/is unknown
- 2004-06-22 ZA ZA2004/04923A patent/ZA200404923B/en unknown
- 2004-07-23 NO NO20043158A patent/NO328159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-28 HK HK05108559.1A patent/HK1076598A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-28 US US12/128,479 patent/US20090215770A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-17 CY CY20091101316T patent/CY1109681T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA03230531B1 (ar) | مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز | |
| CN1914182B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| TWI393710B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN100439344C (zh) | 作为抗增殖剂的4-苯胺基喹唑啉衍生物 | |
| CN1809557B (zh) | 化合物 | |
| US20030105129A1 (en) | Chemical compounds | |
| CZ20021009A3 (cs) | Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv | |
| JP4673839B2 (ja) | ガンの処置で使用するためのキナゾリン誘導体 | |
| SK3832002A3 (en) | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO324838B1 (no) | Kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat | |
| JP2006527748A (ja) | Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
| CN101115738A (zh) | 用于癌症治疗的吡唑基氨基取代的喹唑化合物 | |
| CN101074227B (zh) | 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途 | |
| SA07280258B1 (ar) | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية | |
| SA04250294B1 (ar) | مشتقات كينازولين كمثبطات لإنزيم كيناز تيرسون |