NO324838B1 - Kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat - Google Patents
Kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO324838B1 NO324838B1 NO20025792A NO20025792A NO324838B1 NO 324838 B1 NO324838 B1 NO 324838B1 NO 20025792 A NO20025792 A NO 20025792A NO 20025792 A NO20025792 A NO 20025792A NO 324838 B1 NO324838 B1 NO 324838B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 411
- -1 cyano, isocyano, nitro, hydroxy, mercapto, amino, formyl Chemical group 0.000 claims description 279
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 107
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 57
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 15
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 12
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 9
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 claims description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- JNYZPLVVZJKPNU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5,7-bis(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCOCC4)C=C(OCCCN4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1 JNYZPLVVZJKPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCVITBJRYVJDMQ-DEOSSOPVSA-N (2s)-1-[2-[4-(2-bromo-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H]1CCCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C(OC)C=2)Br)=NC=N2)C2=C1 VCVITBJRYVJDMQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- CZVCRAPDCDORMP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCC(O)CN4CCN(C)CC4)C=C3N=CN=2)=C1 CZVCRAPDCDORMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDKVXBWNXMYXMM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCC(O)CN4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1 BDKVXBWNXMYXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- PEZRZHSAIHVJIJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CN=2)=C1Cl PEZRZHSAIHVJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUPJMWGAXBDLAF-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 AUPJMWGAXBDLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIRJDVWSRXGZLJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCOC=4C=CN=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 AIRJDVWSRXGZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCQVHHBOZOVOB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 RWCQVHHBOZOVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSPWGVNZNBSDPZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCCC4)C=C(OCCN4CCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 GSPWGVNZNBSDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXCFBQWFFIUKPN-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CN=2)=C1 LXCFBQWFFIUKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFRSXMUSYAQULP-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-7-phenylmethoxy-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCNCC4)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 KFRSXMUSYAQULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWMMULHPJUKYRJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-5-(oxolan-3-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4COCC4)C=C(OCCCN4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1 DWMMULHPJUKYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPKZNXSXCNZSDC-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1NC(C1=C(OC2CCOCC2)C=2)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCCC1 QPKZNXSXCNZSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQPAFFIGFWEPLF-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 YQPAFFIGFWEPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNTCPBYVAUSUOH-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 NNTCPBYVAUSUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAJSAAENFMPF-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-fluoro-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(F)=CC=1OC1CCOCC1 PVOAJSAAENFMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIVSMOJBMDSXHC-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN3CCN(C)CC3)=CC(OC3CCOCC3)=C2C=1NC1=CC(OC)=CC=C1N1CCCC1 GIVSMOJBMDSXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSRHUAMWMPNCLJ-VWLOTQADSA-N (2s)-1-[2-[4-(2-bromo-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4[C@@H](CCC4)C(=O)N(C)C)C=C3N=CN=2)=C1 CSRHUAMWMPNCLJ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- BLIYFWIFLLWOIW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1Cl BLIYFWIFLLWOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWYABZMGKZJVCX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC(Cl)=C(OC)C=3)Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 LWYABZMGKZJVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCGMYDZBHJUBAI-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC=2C3=C(OC4CCN(C)CC4)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 WCGMYDZBHJUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBCHXRRWXCXHDE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-7-methoxy-5-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OCC4CCNCC4)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 KBCHXRRWXCXHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNFZBOQQNNBILJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-(oxolan-3-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4COCC4)C=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CN=2)=C1 YNFZBOQQNNBILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDMCXVWGJLMNDD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCN(C)CC4)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 UDMCXVWGJLMNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRUFFEXENVBMCO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-1-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C=4OC=C(Cl)C=4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 SRUFFEXENVBMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWTKDKXDACFEHT-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloronaphthalen-1-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C4=CC=CC(Cl)=C4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 AWTKDKXDACFEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 402
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 340
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 300
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 219
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 196
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 93
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 89
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 63
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 60
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000463 material Substances 0.000 description 56
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 44
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 38
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 25
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 14
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010021833 Proto-Oncogene Proteins c-yes Proteins 0.000 description 7
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGDLKIZGIQXBLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 QGDLKIZGIQXBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- FKVQCBVKOPYQJH-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(2-hydroxyethyl)-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H]1CCCN1CCO FKVQCBVKOPYQJH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCO2 KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTINRKGSNIHQMR-SSDOTTSWSA-N 2-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCO CTINRKGSNIHQMR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- TWSHQNCXSDCOCM-QMMMGPOBSA-N 2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1CCO TWSHQNCXSDCOCM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KLBIBIQRRQESRL-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(O)=CC=1OC1CCOCC1 KLBIBIQRRQESRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMCMSZVLSWCVQX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC AMCMSZVLSWCVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJIQXQRHUFZWTH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=CC=C2OC SJIQXQRHUFZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- ZYSBMSYYRLKAPU-NSHDSACASA-N [(2s)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)[C@H]1N(CCO)CCC1 ZYSBMSYYRLKAPU-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZZSRGDPFPLTFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-chloro-7-methoxyquinazolin-5-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XZZSRGDPFPLTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- OLAFZBNTMNYWKR-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1CCO OLAFZBNTMNYWKR-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- LJPOVCMGNNCPFL-RGMNGODLSA-N (2s)-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 LJPOVCMGNNCPFL-RGMNGODLSA-N 0.000 description 3
- VAPWBLLYHBBVTD-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C(O)C(OC)=CC=C21 VAPWBLLYHBBVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHGJDIMTOSCCOX-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-7-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O VHGJDIMTOSCCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEUYDWSZOXYKA-NXEZZACHSA-N 2-[(2r,5r)-2,5-bis(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethanol Chemical compound COC[C@H]1CC[C@H](COC)N1CCO FFEUYDWSZOXYKA-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- PRQDMSJEMCRFMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(N)=C1 PRQDMSJEMCRFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTLMWQABYASJPQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Br)C(N)=C1 UTLMWQABYASJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUDXXKDFGZASJA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC=C2Cl WUDXXKDFGZASJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NETCLNICAQEJOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-5-methoxyanilino)quinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(O)C=CC=C3N=CN=2)=C1 NETCLNICAQEJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHUNPMVKPOZMHT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-7-phenylmethoxyquinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(O)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 IHUNPMVKPOZMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBUDAHCMQUETEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(F)C=C1Cl ZBUDAHCMQUETEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQVLUHXCXFXBEE-JTQLQIEISA-N [(2s)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound OCCN1CCC[C@H]1C(=O)N1CCOCC1 NQVLUHXCXFXBEE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- VCBQNLANKBVNLY-NSHDSACASA-N [(2s)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound OCCN1CCC[C@H]1C(=O)N1CCCCC1 VCBQNLANKBVNLY-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- ZNRBRFFZXFXXQV-JTQLQIEISA-N [(2s)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound OCCN1CCC[C@H]1C(=O)N1CCCC1 ZNRBRFFZXFXXQV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- PMMDMOZVMUMDNB-UHFFFAOYSA-N [5-(oxan-4-yloxy)-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl] acetate Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC(=O)C)=CC=2OC1CCOCC1 PMMDMOZVMUMDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BGSXAIVKBURENX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-chloro-7-phenylmethoxyquinazolin-5-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC2=NC=NC(Cl)=C12 BGSXAIVKBURENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWIQLBVHQGYTLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-7-hydroxyquinazolin-5-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(O)=CC2=NC=NC(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=C12 YWIQLBVHQGYTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UARSXOXOQODMBW-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(2-hydroxyethyl)-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCO UARSXOXOQODMBW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- TVRLQPGUIOUPGC-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-5-cyclopentyloxyquinazolin-7-yl) acetate Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC(=O)C)=CC=1OC1CCCC1 TVRLQPGUIOUPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIMGWVBIFYRNS-UHFFFAOYSA-N (5-cyclopentyloxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl) acetate Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC(=O)C)=CC=2OC1CCCC1 LPIMGWVBIFYRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AVYGCQXNNJPXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXYUTQYDMPEGK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound CC1=CN=CN1CCO BRXYUTQYDMPEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEBPSTGCJYOQOB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CN=C1CN1CCOCC1 PEBPSTGCJYOQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWSZCEBPTKBNBR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1C(O)=O TWSZCEBPTKBNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWVMCKMQMJQMF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl NAWVMCKMQMJQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAVSLRGZYGHVRG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-7-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2Cl VAVSLRGZYGHVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXDLOFSFURHCDV-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(phenylmethoxy)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)C(=O)NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HXDLOFSFURHCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIVXDNUTNIKQMY-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC(F)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 YIVXDNUTNIKQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTLDOUJVFGPKL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound C=12C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)=NC=NC2=CC(O)=CC=1OC1CCOCC1 JBTLDOUJVFGPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKTPZDOEGMIMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1Cl BKTPZDOEGMIMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZVMNITXNMQCU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dichloroanilino)quinazolin-5-ol Chemical compound C=12C(O)=CC=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl MMZVMNITXNMQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGIVXSNQAQGCCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCNCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 YGIVXSNQAQGCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMMQDQTKHPGPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-5-methoxyanilino)-7-methoxyquinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(O)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 ZAMMQDQTKHPGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVCQFHJHWPVCU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-7-methoxyquinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(O)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 AVVCQFHJHWPVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTCYNZUNTOYZLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinazolin-5-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(O)C=CC=C3N=CN=2)=C1 XTCYNZUNTOYZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFGCQTVKHWMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-7-methoxyquinazolin-5-ol Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC)=CC(O)=C2C=1NC1=C2OCOC2=CC=C1Cl YXFGCQTVKHWMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGLZQSVPBMALJI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2N=CN=C(Cl)C2=C1OC1CCOCC1 HGLZQSVPBMALJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRLFIGMERALYCU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(O)=CC=1OC1CCOCC1 GRLFIGMERALYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKFHBPLVHPBMFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazoline Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC1=CC=C(N=CN=C2Cl)C2=C1OC1CCOCC1 NKFHBPLVHPBMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCKOGRQZLCOSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline Chemical compound COC1=CC=C2N=CN=C(Cl)C2=C1OC1CCN(C)CC1 MCKOGRQZLCOSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKZDCDSUAOYZBO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-fluoro-5-(oxan-4-yloxy)quinazoline Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(F)=CC=1OC1CCOCC1 LKZDCDSUAOYZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RWBNCYBWQXBLAX-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(phenylmethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RWBNCYBWQXBLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIQRRDUOMDYXDK-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2F DIQRRDUOMDYXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHVOMIKHPONDLI-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=CC2=NC=NC=C12 NHVOMIKHPONDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUTNKFUXNHFBGS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2OCOC2=C1 YUTNKFUXNHFBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRUMZPLMPAQCX-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)quinazolin-7-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1Cl LGRUMZPLMPAQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJNBXHMQJSODZ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-7-hydroxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2OC1CCCC1 MFJNBXHMQJSODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNZHMPZNHHJDSS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O JNZHMPZNHHJDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLYYBACQVUVEJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2OC1CCOCC1 NSLYYBACQVUVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQBMXKHDTNBKSN-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2OC1CCOCC1 FQBMXKHDTNBKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZRHUKEJWZLNN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC1CCN(C)CC1 XOZRHUKEJWZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFZUCSWNGOBBA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC1CCOCC1 DEFZUCSWNGOBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069682 CSK Tyrosine-Protein Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000029330 CSK Tyrosine-Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N N,4-dimethyl-N-nitrosobenzenesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 2
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- BECZVUJNHCJDKN-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl] acetate Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC(=O)C)=CC=1OC1CCOCC1 BECZVUJNHCJDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- OKOPWNMZROOYBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-bis(phenylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 OKOPWNMZROOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECMISFZCMBTKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(F)C=C1F SECMISFZCMBTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXIFIORAYHVIGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(OC)C=C1OC AXIFIORAYHVIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WITOAWPTPKLIDR-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichlorophenyl)-5-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C(OC)=CC=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl WITOAWPTPKLIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDYNZZRPLMPWKE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC)C=CC=C3N=CN=2)=C1 LDYNZZRPLMPWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKQONMZCIBNYTR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5,7-bis(phenylmethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 UKQONMZCIBNYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHWSCLBZDPXTOQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 GHWSCLBZDPXTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTYHBHZOJMZDHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCC4CCN(C)CC4)C=CC=C3N=CN=2)=C1 TTYHBHZOJMZDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFQAPTRDUHQFGH-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5-cyclohexyloxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCCCC4)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 HFQAPTRDUHQFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMMTYHKWQFFDH-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=1NC1=C2OCOC2=CC=C1Cl KQMMTYHKWQFFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCO)CC1 LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIMPECFPYGMDKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-chloro-7-methoxyquinazolin-5-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12C(Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CIMPECFPYGMDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BTQIJXHWQVDZJL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluoro-5-nitrophenyl) methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl BTQIJXHWQVDZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXYTIYVVNJFLU-HTQZYQBOSA-N (2r,5r)-2,5-bis(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CC[C@H](COC)N1 HDXYTIYVVNJFLU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VBWHSKUPPOJJPY-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(3-hydroxypropyl)-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1CCCO VBWHSKUPPOJJPY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YKMBECODSZDMOH-HTRCEHHLSA-N (2s,3r)-2,3-dichloro-7-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1O[C@@H](Cl)[C@@H]2Cl YKMBECODSZDMOH-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- VABYVTQEFSODPW-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C(O)=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VABYVTQEFSODPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQULQXCDIGUTBB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-5-methylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=C(C=O)N1CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C YQULQXCDIGUTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl CRONHBXGPYQWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKQJZWEQXEZAQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YKKQJZWEQXEZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJROJTARXSATEB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl AJROJTARXSATEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMNXZXMNGXNIF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl NYMNXZXMNGXNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N)=C1 NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PWBSANIKIWWKGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C(C(O)=O)C(N)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PWBSANIKIWWKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- FFMFWKFWDREILF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxyquinazoline Chemical compound N1CCC(CC1)OC1=NC2=CC=CC=C2C=N1 FFMFWKFWDREILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=NC=C1 MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBIZWMWOKIKCD-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(N)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OKBIZWMWOKIKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEDEVDOIMDXQD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-nitro-2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 YJEDEVDOIMDXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCC1 ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NEPVQICKKVEGJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 NEPVQICKKVEGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFLWMWTUDFWPC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCOCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 HUFLWMWTUDFWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYVHEGJJRORAG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 CEYVHEGJJRORAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJZQWBOECTLSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 UBJZQWBOECTLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDXJQDSYMUFPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-5-cyclohexyloxyquinazolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCCCC4)C=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 BRDXJQDSYMUFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BTGIKZVZNHHDAU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 BTGIKZVZNHHDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNHJNXCMIQEOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C(OC2CCOCC2)=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=1OCCN1CCCC1 GRNHJNXCMIQEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZZLKMABFGUMA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazoline Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(Cl)=NC=N2)C2=C1 OTZZLKMABFGUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JRFLIJXBMJNZQP-UHFFFAOYSA-N 5-chloronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1Cl JRFLIJXBMJNZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUHKUIRPNFOCL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC1CCCC1 YVUHKUIRPNFOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOCKCFBYUWHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C(O)C(OC)=CC=C21 XNOCKCFBYUWHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHNBYXZHICPEX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=2N=CNC(=O)C=2C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JVHNBYXZHICPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWMQZVUZLHYDM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1N1CCCC1 AAWMQZVUZLHYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZELITDCOZGUPD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC(NC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 GZELITDCOZGUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDIEFDKBWGBAD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methoxy-2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 JIDIEFDKBWGBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWGIFCMOLUIDJ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound OC1=CC=C2N=CNC(=O)C2=C1OC1CCOCC1 SDWGIFCMOLUIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCELYPORHXBURO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=C2N=CNC(=O)C2=C1OC1CCN(C)CC1 FCELYPORHXBURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISNBHJOTWJSAE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(oxan-4-yloxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=C2N=CNC(=O)C2=C1OC1CCOCC1 IISNBHJOTWJSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHADOFXEZJQGX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=C2N=CNC(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 GIHADOFXEZJQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137199 Class II receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100326341 Drosophila melanogaster brun gene Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150057744 PDGFA gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000018546 Paxillin Human genes 0.000 description 1
- ACNHBCIZLNNLRS-UHFFFAOYSA-N Paxilline 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1(C)C3(C)CCC4OC(C(C)(O)C)C(=O)C=C4C3(O)CCC1C2 ACNHBCIZLNNLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700031954 Tgfb1i1/Leupaxin/TGFB1I1 Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- JKJNDFUZARVRCL-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC(=O)C)=CC=1OC1CCOCC1 JKJNDFUZARVRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOAALUNRLAGASK-UHFFFAOYSA-N [4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OC(C)=O)C=C3N=CN=2)=C1Cl BOAALUNRLAGASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOQGDGCGGOUIO-UHFFFAOYSA-N [4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OC(C)=O)C=C3N=CN=2)=C1Cl MZOQGDGCGGOUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNUFPOVDEZCDGP-UHFFFAOYSA-N [5-(oxan-4-yloxy)-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2N=CNC(=O)C2=C1OC1CCOCC1 RNUFPOVDEZCDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPMHITVIBAKJV-UHFFFAOYSA-N [5-cyclopentyloxy-4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)quinazolin-7-yl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCCC4)C=C(OC(C)=O)C=C3N=CN=2)=C1Cl QAPMHITVIBAKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULNMXNBXBRLNN-UHFFFAOYSA-N [7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OC1CCN(C)CC1 YULNMXNBXBRLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N abts Chemical compound S/1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N\N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003306 cell dissemination Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RUHYTHDSRACDOD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methylimidazol-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1C=NC=C1C RUHYTHDSRACDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BCQJFZHMPWXSID-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 BCQJFZHMPWXSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCFUBQXHXHWBU-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCN4CCCCC4)C=C3N=CN=2)=C1Cl VSCFUBQXHXHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQAXLGRXEMPNGF-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 JQAXLGRXEMPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSJVBSZHSXNSA-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(pyridin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCC=4C=CN=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 QHSJVBSZHSXNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYJAJYCNRWXSB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OCC4CCNCC4)C=CC=C3N=CN=2)=C1 ATYJAJYCNRWXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZMXGWGJJOENG-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-piperidin-4-yloxy-7-(pyridin-3-ylmethoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCNCC4)C=C(OCC=4C=NC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 KBZMXGWGJJOENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRKFVOCCWNPSP-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-5-piperidin-4-yloxy-7-propan-2-yloxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCNCC4)C=C(OC(C)C)C=C3N=CN=2)=C1 JHRKFVOCCWNPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDJANRWLQKZKC-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OC4CCN(C)CC4)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 IXDJANRWLQKZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPFBNSTBKPESP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCOCC4)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 VRPFBNSTBKPESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFYOXMBPXQXJR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OC4CCOCC4)C=C(OCCCN4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1 UKFYOXMBPXQXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTKKGNCMAPUNI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-methoxy-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCOCC4)C=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 NGTKKGNCMAPUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGCSJPHJNKZFS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-7-phenylmethoxy-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCCCN4CCCC4)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 WCGCSJPHJNKZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRUDPJTPXDCNR-UHFFFAOYSA-N n-(2-iodophenyl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(NC=3C(=CC=CC=3)I)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 QMRUDPJTPXDCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYKYAVUYNILKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-1-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(NC=3C=4OC=C(Cl)C=4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 UZYKYAVUYNILKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLILQABBLFGERM-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1NC(C1=C(OC2CCOCC2)C=2)=NC=NC1=CC=2OCCCN1CCCC1 HLILQABBLFGERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEZNTKLUBLMTJZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-(oxan-4-yloxy)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1NC(C1=C(OC2CCOCC2)C=2)=NC=NC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 AEZNTKLUBLMTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETSNLOXQAQKPO-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-cyclopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1NC(C1=C(OC2CCCC2)C=2)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCCC1 WETSNLOXQAQKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZPRKSXZUXPPT-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-piperidin-4-yloxy-7-propan-2-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(OC(C)C)=CC=1OC1CCNCC1 KZZPRKSXZUXPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPARMMDOPNDPN-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1NC(C=12)=NC=NC2=CC=CC=1OC1CCNCC1 QLPARMMDOPNDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCDXEVHRHCWON-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-(2-fluoroethoxy)-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(OCCF)=CC=1OC1CCNCC1 YBCDXEVHRHCWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFPMRACFOHKCO-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-ethoxy-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(OCC)=CC=1OC1CCNCC1 MOFPMRACFOHKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHICODWVWUTRSH-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCNCC1 RHICODWVWUTRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKPBZVSXCFBDP-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloronaphthalen-1-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(NC=3C4=CC=CC(Cl)=C4C=CC=3)=NC=NC2=CC(OC)=CC=1OC1CCN(C)CC1 BBKPBZVSXCFBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N paxilline Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@]1(C)[C@@]3(C)CC[C@@H]4O[C@H](C(C)(O)C)C(=O)C=C4[C@]3(O)CC[C@H]1C2 ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N quinazolin-5-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=N1 ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RVUXIPACAZKWHU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O RVUXIPACAZKWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BHWWFEXWRUUKON-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 BHWWFEXWRUUKON-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SBAURZXNIXWUQN-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCOCC1 SBAURZXNIXWUQN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CCBPEPALZKRGFD-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-(piperidine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCCCC1 CCBPEPALZKRGFD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUGLIZHGPZZPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-oxo-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-5-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC2=C1C(=O)NC=N2 VFUGLIZHGPZZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFGFWKEANQMIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(7-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-5-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IAFGFWKEANQMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJUJJBTZOFBFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-(2-bromo-5-methoxyanilino)quinazolin-5-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(NC=2C3=C(OCC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C3N=CN=2)=C1 NOJUJJBTZOFBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYBTWNDDRNCEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinazolin-5-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=C(OCC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C3N=CN=2)=C1 TUYBTWNDDRNCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBCCGBDJIRHTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(5-methylimidazol-1-yl)ethoxy]silane Chemical compound CC1=CN=CN1CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C UFBCCGBDJIRHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsen angår følgelig visse nye kinazolinderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har anti-tumor aktivitet og er følgelig anvendelige i metoder for behandling av menneske- eller dyrekroppen. De farmasøytiske preparatene kan anvendes for forebygging eller behandling av fast tumor sykdom i et varmblodig dyr så som mennesker.
Mange av de gjeldende behandlingsregimer for celleproliferasjonssykdommer så som psoriasis og kreft anvender forbindelser som hemmer DNA syntesen. Slike forbindelser er toksiske for celler generelt men deres toksiske effekt på raskt delende celler så som tumorceller kan være fordelaktig. Alternative metoder til anti-tumor midler som virker ved mekanismer forskjellige fra hemning av DNA syntese har potensialet til å utvise forbedret virkningsselektivitet.
I de senere år har det vært oppdaget at en celle kan bli cancerøs i kraft av transformasjonen av en porsjon av dens DNA inn i et oncogen dvs. et gen som, ved aktivering, fører til dannelsen av ondartete tumorceller (Bradshaw, Muta<g>enese, 1986,1, 91). Mange slike onkogener gir opphav til fremstilling av peptider som er reseptorer for vekstfaktorer. Aktivering av vekstfaktor reseptor kompleks fører deretter til en økning i celleproliferasjon. Det er kjent, for eksempel at mange onkogener koder for tyrosinkinase enzymer og at visse vekstfaktor reseptorer også er tyrosinkinase enzymer (Yarden et ai, Ann. Rev. Biochem.. 1988, 57,443; Larsen et al, Ann. Reports i Med. Chem.. 1989, Chpt.
13). Den første gruppen med tyrosinkinaser som skulle identifiseres oppstod fra slike virale onkogener, for eksempel pp60<v>"<Src> tyrosinkinase (ellers kjent som v-Src) og de tilsvarende tyrosinkinaser i normale celler, for eksempel pp60<c>"<Src> tyrosinkinase (ellers kjent som
c-Src).
Reseptor tyrosinkinaser er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler som initierer celle replikasjon. De er store enzymer som omfatter cellemembranen og har en ekstracellulær bindende domene for vekstfaktorer så som epidermal vekstfaktor (EGF) og en intracellulær del som virker som en kinase til fosforylering av tyrosin aminosyrer i proteiner og således for å innvirke på celleproliferasjon. Forskjellige klasser av reseptor tyrosinkinaser er kjent (Wilks, Fremskritt i Kreft Forskning. 1993,60,43-73) basert på familier av vekstfaktorer som binder til forskjellig reseptor tyrosinkinaser. Klassifiseringen omfatter Klasse I reseptor tyrosinkinaser omfattende EGF familien av reseptor tyrosinkinaser så som EGF, TGFoc, Neu og erbB reseptorer, Klasse II reseptor tyrosinkinaser omfattende insulinfamilien av reseptor tyrosinkinaser så som insulin og IGFI reseptorer og insulinbeslektete reseptor (IRR) og Klasse DI reseptor tyrosinkinaser omfattende blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) familie av reseptor tyrosinkinaser så som PDGFa, PDGFP og kolony-stimulerende faktor 1 (CSF1) reseptorer.
Det er også kjent at visse tyrosinkinaser tilhører klassen av ikke-reseptor tyrosinkinaser som er lokalisert intracellulært og er involvert i transmisjonen av biokjemiske signaler så som de som innvirker på tumorcelle motilitet, disseminering og invasivitet og deretter metastasisk tumorvekst (Ullrich et al, Celle. 1990, 61,203-212, Bolen et al, FASEB J.. 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al, Kritisk Oversikter i Oncoeenesis. 1992, 3, 401-406, Bohlen et al, Oncoeen. 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al, Semin. Kreft Biol.. 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al, Celle. 1996, 84, 359-369, Hanks et al, BioEssavs. 1996,19, 137-145, Parsons et al, Current Opinion in Cell Bioloev. 1997, 9, 187-192, Brun et al, Biochimica et Biophvsica Acta. 1996, 1287. 121-149 og Schlaepfer et al, Progress in Biophvsics and Molecular Biology. 1999, 71,435-478). Forskjellige klasser av ikke-reseptor tyrosinkinaser er kjent omfattende Src familien så som Src, Lyn, Fyn og Yes tyrosinkinaser, Abl familien så som Abl og Arg og Jak familien så som Jak 1 og Tyk 2.
Det er kjent at Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser er meget regulert i normale celler og i fravær av ekstracellulære stimuli blir holdt i en inaktiv konformasjon. Imidlertid, er noen Src familie medlemmer, for eksempel c-Src tyrosinkinase, ofte betydelig aktivert (når sammenlignet med normale celle nivåer) i vanlig human kreft så som gastrointestinal kreft, for eksempel kolon, rektal og mage kreft (Cartwright et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 1990, 87, 558-562 og Mao et al, Oncoeen. 1997,15, 3083-3090) og bryst kreft (Muthuswamy et al, Oncogen. 1995, i!, 1801-1810). Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser har også vært lokalisert i andre vanlige humane kreftformer så som ikke-små celle lungekreft (NSCLCs) omfattende adenokarsinomer og platecelle kreft i lungen ( Mazurenko et al . Europeisk Journal av Kreft. 1992,28, 372-7), blære kreft (Fanning et al, Kreft Forskning. 1992, 52, 1457-62), øsofageal kreft (Jankowski et al, Tarm. 1992, 33, 1033-8), kreft i prostata, eggstokk- kreft (Wiener et al, Clin. Kreft Forskning. 1999, 5, 2164-70) og pankreatisk kreft (Lutz et al, Biochem. og Biophvs. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Visse andre humane tumorvev blir testet for Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser hvor det er forventet at dens spredning vil være etablert.
Det er videre kjent at den dominerende rollen til c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er for å regulere oppstilling av focale adhesjons komplekser gjennom interaksjon med flere cytoplasmatiske proteiner omfattende for eksempel focal adhesjons kinase og paxillin. I tillegg blir c-Src koblet til signaliseringsbaner som regulerer actin cytoskelettet som letter celle motiliteten. Likeledes, spilles viktige roller ved c-Src, c-Yes og c-Fyn ikke-reseptor tyrosinkinaser i integrin mediert signalisering og i ødeleggelse av cadherin-avhengige celle-celle grenser (Owens et al, Molek<y>lær Biologi av cellen. 2000, H, 51-64 og Klinghoffer et al, EMBO Journal. 1999,18, 2459-2471). Cellulær motilitet er nødvendigvis nødvendig for at en lokalisert tumor går gjennom stadier for disseminering inn i blodstrømmen, invasjon av andre vev og initiering av metastasisk tumorvekst. For eksempel er kolon tumor progresjon fra lokalisert til disseminerte, invasiv metastasisk sykdom er blitt samsvart med c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase aktivitet (Brunton et al, Oncogen. 1997, 14, 283-293, Fincham et al, EMBO J. 1998, 17, 81-92 og Verbeek et al, Exp. Celle Research. 1999, 248,531-537).
Følgelig har det vært oppdaget at en inhibitor for slike ikke-reseptor tyrosinkinaser bør være verdifull som en selektiv inhibitor for motiliteten til tumorceller og som en selektiv inhibitor for disseminering og invasiviteten til pattedyr-kreftceller hvilket fører til hemning av metastasisk tumorvekst. Spesielt en inhibitor for slike ikke-reseptor tyrosinkinaser bør være verdifulle som et anti-invasivt middel for anvendelse i forbindelse og/eller behandling av fast stoff tumor sykdom.
Vi har nå overraskende funnet at visse kinazolinderivater har kraftig anti-tumor aktivitet. Uten å ønske å angi at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse har farmakologisk aktivitet bare i kraft av en effekt på en enkelt biologisk prosess, er det antatt at forbindelsene gir en anti-tumor effekt ved hemning av én eller flere av ikke-reseptor tyrosin-spesifikke proteinkinaser som er involvert i signaltranduksjonstrinn som fører til invasivitet og migrerende evne til metastaserende tumorceller. Spesielt er det antatt at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir en anti-tumor effekt ved hemning av Src-familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel ved hemning av én eller flere av c-Src, c-Yes og c-Fyn.
Det er også kjent at c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase enzymet er involvert ved kontroll av osteoklast-drevet benresorpsjon (Soriano et al, Celle. 1991,64, 693-702; Boyce et al, J. Clin. Invest.. 1992, 90,1622-1627; Yoneda et al, J. Clin. Invest. 1993, 91,2791-2795 og Missbach et al, Ben, 1999,24,437-49). En inhibitor for c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er derfor verdifull i forebygging og behandling av bensykdommer så som osteoporose, Pagefs sykdom, metastasisk sykdom i ben og tumor-fremkalt hyper-calcaemia.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige i hemmende ukontrollert cellulær proliferasjon som oppstår fra forskjellige ikke-ondartete sykdommer så som inflammatoriske sykdommer (for eksempel revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom), fibrotiske sykdommer (for eksempel hepatisk cirrhose og lunge fibrose), glomerulonefritt, multippel sklerose, psoriasis, hypersensitivitets reaksjoner i huden, blodkar sykdommer (for eksempel aterosklerose og restenose), allergisk astma, insulin-avhengig diabetes, diabetisk retinopati og diabetisk nefropati.
Generelt har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftig hemmende aktivitet mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel ved hemning av c-Src og/eller c-Yes, men har mindre kraftig hemmende ativitet mot andre tyrosin-kinaseenzymer så som reseptoren tyrosinkinaser, for eksempel EGF reseptor tyrosinkinase og/eller VEGF reseptor tyrosinkinase. Videre, har visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, hovedsakelig bedre potens mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel c-Src og/eller c-Yes, enn mot EGF reseptor tyrosinkinase eller VEGF reseptor tyrosinkinase. Slike forbindelser har tilstrekkelig potens mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel c-Src og/eller c-Yes, at de kan anvendes i en mengde tilstrekkelig til å hemme, for eksempel c-Src og/eller c-Yes men som demonstrerer liten aktivitet mot EGF reseptor tyrosinkinase eller VEGF reseptor tyrosinkinase.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolin-derivatmed Formell
hvor m er 0,1,2 eller 3; hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, isocyano, nitro, hydroksy, merkapto, amino, formyl, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamirio, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, (3-6C)alkenoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino, (3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-C)alkan-sulfonylamino eller fra en gruppe med formelen : hvor X<1> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<4>), CO, CH(OR<4>), CON(R<4>), N(R<4>)CO, S02N(R<4>), N(R<4>)S02, OC(R<4>)2, SC(R<4>)2 og N(R<4>)C(R<4>)2, hvor R<4> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<3> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cyklo-alkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl eller (R')m er (1-3C)-alkylenedioksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<5>), CO, CH(OR<5>), CON(R<5>), N(R<5>)CO, S02N(R<5>), N(R<5>)S02, CH=CH og C=C hvor R5 er hydrogen eller (l-6C)alkyl, og hvor hvilken som helst CH2=CH- eller HC=C- gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer i terminal CH2= eller HC= stilling en substituent valgt fra halogen, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl og di-[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<2> er en direkte binding eller er valgt fra CO og N(R<6>)CO, hvor R6 er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<4> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-
substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino,N-(l-6C)alkylsulfamoyl,N,N-di-[(l-6C)alky]]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<3> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<7>), CO, CH(OR<7>), CON(R<7>), N(R<7>)CO, S02N(R<7>), N(R<7>)S02, C(R<7>)20, C(R<7>)2S og N(R7)C(R<7>)2, hvor R<7> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<5> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cyklo-alkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoyl-amino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen : hvor X<4> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<9>), hvor R<9> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<8> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6Q-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl, di-[(l-6C)-alkyl]amino-(l-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino-(l-6C)alkyl eller (l-6C)alkoksykarbonyl-amino-(l-6C)alkyl, eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<5> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<10>), hvor R<10> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<6> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl
eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter;
R<2> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
R<3> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
Z er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<n>), CO, CH(OR<n>), CON(Rn), N(R<n>)CO, S02N(R<n>), N(R<n>)S02, OC(R<n>)2, SC(R<n>)2 og N(R")C(R<n>)2, hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
Q<1> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, eller, når Z er en direkte binding eller O, kan Q<1> være (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (1-6C)-alkylamino-(l-6C)alkyl, di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkyltio-(l-6C)alkyl, (1 -6C)alkylsulfinyl-( 1 -6C)alkyl eller (l-6C)alkylsulfonyl-( 1 -6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R<12>)CO, S02N(R<12>), N(R<12>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2=CH- eller HC=C- gruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer i terminal CH2= eller HC= stilling en substituent valgt fra halogen, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl og di-[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<6> er en direkte binding eller er valgt fra CO og N(R13)CO, hvor R13 er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<7> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino,N-(l-6C)alkylsulfamoyl,N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfam^ (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen: hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R<14>), N(R<14>)CO, S02N(R<14>), N(R<,4>)S02, C(R<14>)20, C(R,<4>)2S og N(R<14>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen Q<*->Z-gruppen eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6Q-alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen : hvor X<8> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R<16> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter; og
Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoyl-amino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, (3-6C)alkenoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino, (3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen : hvor X<10> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<19>), hvor R<19> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<18> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<11> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<20>), CO, CH(OR<20>), CON(R2<0>), N(R<20>)CO, S02N(R2<0>), N(R<20>)SO2, C(R<20>)2O, C(R<20>)2S og N(R<20>)C(R<20>)2, hvor R<20> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<10> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy og hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q<10> eventuelt bærer 1 eller 2 okso- eller tiokso-substituenter,
og hver av G<2>, G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, (l-6C)alkyl, (2-8C)-alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkylamino og di-[(l-6C)alkyl]amino,
eller G<1> og G2 sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-0-,
-0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0-,
og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring dannet når G<1> og G sammen, er bundet eventuelt bærer på hetero-aryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1,2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy, og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso- eller tiokso-grupper; og hver av G<3>, G4 og G<5> som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen , trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (l-6C)alkoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og
Z er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R''), CO, CH(OR<n>), CON(R<n>), N(R,1)CO, S02N(R<n>), N(R<n>)S02, OC(R<n>)2, SC(R<n>)2 og N(R<n>)C(R<n>)2) hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl; og
Q<1> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R<12>)CO, S02N(R<12>), N(R<12>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6Q-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino,N-(l-6C)alkylsulfamoyl,N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl,
(l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R1<4>), N(R<14>)CO, S02N(R<14>), N(R,<4>)S02, C(R<14>)20, C(R<14>)2S og N(R<14>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen Q<*->Z-gruppen eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6Q-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino,N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen: hvor X<8> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R<16> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og
Z er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<M>), CO, CH(OR<M>), CON(R<n>), N(R<n>)CO, S02N(R''), N(R' ')S02, OC(R' ')2, SC(R' ')2 og N(R' ')C(R' ')2, hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl; og
Q<1> er (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R<I2>)CO, S02N(R<12>), N(R<12>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[( 1 -6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLK, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R1<4>), N(R<14>)CO, S02N(R<14>), N(R,<4>)S02, C(R<14>)20, C(R<14>)2S og N(R<I4>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-( 1 -6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-( 1 -6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)-alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (1-6Q-alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]-amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoyl-
amino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<8> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R<16> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6Q-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen : hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3>, Z og Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og Q<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er halogen eller trifluormetyl,
hver av G og G er hydrogen,
G3 er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (l-6C)alkoksy,
og G<4> er halogen eller (l-6C)alkoksy.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et konazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R3, Z og Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og Q<2> er en arylgruppe med formel Ia hvor G<1> og G<2> sammen danner en gruppe formel:- -0-CH2-0-,
hver av G3 og G<4>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og G<5> er halogen.
I denne beskrivelsen omfatter den geneneiske angivelsen "alkyl" både rettkjedete og forgrenede alkylgrupper så som propyl, isopropyl og tert-butyl og (3-7C)cykloalkylgrupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" spesifikke for kun rettkjedet versjon, referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som "isopropyl" er spesifikke for kun forgrened versjon og referanser til individuelle cykloalkylgrupper så som "cyklopentyl" er spesifikke for kun 5-leddet ring. En analoge konvensjon gjelder for de andre generiske betegnelser, for eksempel (l-6C)alkoksy omfatter metoksy, etoksy, cyklopropyloksy og cyklopentyloksy, (l-6C)alkylamino omfatter metylamino, etylamino, cyklobutylamino og cykloheksyl amino og di-[(l-6Calkyl]amino omfatter dimetylamino, dietylamino, N-cyklo-butyl-N-metylamino og N-cykloheksyl-N-etylamino.
Det skal forstås at, idet visse av forbindelsene med formel I definert ovenfor kan eksistere i optiske aktive eller racemiske former i kraft av ett eller flere asymmetriske karbonatomer omfatter oppfinnelsen i dens definisjon hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har ovennevnte aktivitet. Syntesen av optiske aktive former kan utføres ved standard teknikker innen organisk kjemi velkjent på området, for eksempel ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. Tilsvarende, kan ovennevnte aktivitet evalueres ved anvendelse av standard laboratorie teknikker referert til nedenfor.
Egnete verdier for generiske rester referert til ovenfor omfatter de angitt nedenfor.
En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' gruppene (Q<1>, Q<3> til Q<10>) når det er aryl eller for arylgruppen i en 'Q' gruppe er for eksempel fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.
En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1>, Q<3> til Q<8>) når det er (3-7C)cykloalkyl eller for (3-7C)cykloalkylgruppe innen en 'Q' gruppe er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller bicyklo[2,2,l]heptyl og en egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1>, Q<3> til Q<8>) når det er (3-7C)-cykloalkenyl eller for (3-7C)cykloalkenylgruppe innen en 'Q' gruppe er for eksempel cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl eller cykloheptenyl.
En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1>, Q<3> til Q<10>) når det er heteroaryl eller for heteroarylgruppen innen en 'Q' gruppe er for eksempel en aromatisk 5- eller 6-leddet monocyklisk ring eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring med opptil fem ring-heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl eller naftyridinyl.
En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1>, Q<3> til Q<10>) når det er heterocyklyl eller for heterocyklylgruppen innen en 'Q' gruppe er for eksempel en ikke-aromatisk mettet eller delvis mettet 3 til 10 leddet monocyklisk eller bicyklisk ring med opptil fem heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-l,4-tiazinyl, l,l-dioksotetrahydro-l,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl eller tetrahydropyrimidinyl, fortrinnsvis tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazinyl, piperidinyl eller piperazinyl, mer foretrukket tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, pyrrolidin-3-yl, morfolino, l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-4-yl eller piperazin-l-yl. En egnet verdi for en slik gruppe som bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter er for eksempel 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-okso-imidazolidinyl, 2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,5-dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl.
En egnet verdi for en 'Q' gruppe når den er heteroaryl-(l-6C)alkyl er for eksempel heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl og 3-heteroarylpropyl. Oppfinnelsen omfatter tilsvarende egnete verdier for 'Q' grupper når, for eksempel istedenfor en heteroaryl-(l-6C)alkyl-gruppe, en aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkylgruppe er til stede.
Egnete verdier for hvilken som helst av 'R' grupper (R<1> til R<20>) eller for forskjellige grupper innen en R<1> substituent eller for G<1> eller for forskjellige grupper innen G<1> eller for hvilken som helst av 'G' grupper (G<2> til G<5>) innen Q<2> eller for forskjellige grupper innen Q <2> eller for Q 1 eller for forskjellige grupper innen Q 1 eller for forskjellige grupper innen Q'-Z-gruppen omfatter:-
En egnet verdi for (R')m når den er en (l-3C)alkylenedioksygruppe er for eksempel metylendioksy eller etylendioksy og oksygenatomene derav okkuperer i nabostilling ring-stillinger.
Når, som definert ovenfor, en R<1> gruppe danner en gruppe med formelen Q<3->X<*-> og, for eksempel X<1> er en OC(R<4>)2 koblingsgruppe, er det karbonatomet, ikke oksygenatomet, av OC(R<4>)2 koblingsgruppen som er bundet til kinazolinringen og oksygenatomet er bundet til Q<3> gruppe. Tilsvarende, når, for eksempel en CH3 gruppe innen en R<1 >substituent bærer en gruppe med formelen -X<3->Q<5> og, for eksempel X<3> er en C(R<7>)20 koblingsgruppe, er det karbonatomet, ikke oksygenatomet, av C(R<7>)20 koblingsgruppen som er bundet til CH3 gruppen og oksygenatomet er bundet til Q<5> gruppen. En lignende konvensjon gjelder for binding av gruppene med formlene Q<4->X<2-> og -X7-Q7.
Som definert ovenfor, nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylen-kjede innen en R<1> substituent kan være eventuelt separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe så som O, CON(R<5>) eller C=C. For eksempel insersjon av en C=C gruppe inn i etylenkjede innen en 2-morfolinoetoksygruppe gir en 4-morfolinobut-2-ynyloksygruppe og, for eksempel insersjon av en CONH gruppe inn i etylenkjeden innen en 3-metoksy-propoksygruppe gir, for eksempel en 2-(2-metoksyacetamido)etoksygruppe.
Når, som definert ovenfor, hvilken som helst CFJ.2=CH- eller HC=C- gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer i terminal CH2= eller HO stilling en substituent så som en gruppe med formelen Q<4>~X<2->hvor X<2> er for eksempel NHCO og Q<4> er en heterocyklyl-(l-6C)alkylgruppe, omfatter egnete R<1> substituenter slik dannet, for eksempel N-[heterocyklyl-(l-6C)alkyl]karbamoylvinylgrupper så som N-(2-pyrrolidin-l-yletyl)karbamoylvinyl eller N-[heterocyklyl-(l-6C)alkyl]karbamoylethynylgrupper så som N-(2-pyrrolidin-1 -yletyl)karbamoylethynyl.
Når, som definert ovenfor, hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1 >substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkylsubstituenter, er det hensiktsmessig 1 eller 2 halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter til stede på hver nevnte CH2 gruppe og det er hensiktsmessig 1,2 eller 3 slike substituenter til stede på hver nevnte CH3 gruppe.
Når, som definert ovenfor, hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1 >substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent som definert ovenfor, omfatter egnete R<1> substituenter slik dannet, for eksempel hydroksy-substituerte heterocyklyl-(l-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy og 2-hydroksy-3-morfolinopropoksy, hydroksy-substituert amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-amino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituert (l-6C)alkylamino-(2-6C)-alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy, hydroksy-substituert di-[(l-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituert heterocyklyl-(l-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropylamino og 2-hydroksy-3-morfolinopropylamino, hydroksy-substituert amino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 3-amino-2-hydroksypropylamino, hydroksy-substituert (l-6C)alkylamino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-metyl-aminopropylamino, hydroksy-substituert di- [(1 -6C)alkyl] amino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, hydroksy-substituert (l-6C)alkoksy-grupper så som 2-hydroksyetoksy, (l-6C)alkoksy-substituert (l-6C)alkoksygrupper så som 2-metoksyetoksy og 3-etoksypropoksy, (l-6C)alkylsulfonyl-substituert (l-6C)alkoksy-grupper så som 2-metylsulfonyletoksy og heterocyklyl-substituert (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkylgrupper så som 2-morfolinoetylaminometyl, 2-piperazin-l-yletylaminometyl og 3 -morfolinopropylaminometyl.
Lignende betraktninger gjelder for koblinger og substitusjoner innen -Z-Q<1 >gruppen.
Når, som definert ovenfor, G<1> og G<2> sammen danner, for eksempel en gruppe med formel -0-CH=CH-, er det oksygenatomet, ikke karbonatomet, som er bundet til orto-stillingen av fenylringen med formel Ia og karbonatomet er bundet til i nabostilte meta-stillingen til fenylringen med formel Ia. Tilsvarende, når, for eksempel G<2> og G3 sammen danner, for eksempel en gruppe med formel -CH=CH-CH=N-, er det karbonatomet, ikke nitrogenatomet, som er bundet til G2 meta-stilling av fenylringen med formel Ia og nitrogenatomet er bundet til nabostilte G3 para-stilling av fenylringen med formel Ia. En lignende convention gjelder for binding av gruppene når, for eksempel G<3> og G<4> er koblet.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av Formel I er for eksempel et syre-addisjonssalt av en forbindelse av Formel I, for eksempel et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller, for eksempel et salt av en forbindelse av Formel I som er tilstrekkelig sur, for eksempel et alkali- eller jordalkali-metallsalt så som et kalsium- eller magnesium-salt eller et ammonium-salt eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 0 eller m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 6- eller 7-stilling og er valgt fra hydroksy, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, benzyloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2- (l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1, l-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy og 3-homopiperazin-l-ylpropoksy,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, NH, CH=CH og C=C,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino,
og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;
Q^Z-gruppen er valgt fra propoksy, isopropoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, fenoksy, benzyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(l,l-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy eller 3-homopiperazin-l-ylpropoksy,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q1 -Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino,
og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q^Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;
hver av R<2> og R3 er hydrogen; og
Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og hver av G<2>, G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy, eller G<1> og G2 sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tioksogrupper og hver av G<3>, G<4 >og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
Som angitt ovenfor, visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, har hoved-sakelig bedre potens mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel c-Src og/eller c-Yes, enn mot EGF reseptor tyrosinkinase eller VEGF reseptor tyrosinkinase. Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig videre kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 0 eller m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 6- eller 7-stilling og er valgt fra hydroksy, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, benzyloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2- (l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy og 3-homopiperazin-l-ylpropoksy,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, NH, CH=CH og C=C,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino,
og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller, forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;
Q^Z-gruppen er valgt fra fenoksy, benzyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(l,l-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy eller 3-homopiperazin-l-ylpropoksy,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q^Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino,
og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen Q^Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q<]->Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;
hver av R2 og R3 er hydrogen; og
Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og hver av G<2>, G<3>, G4 og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy, eller G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller
-O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2
substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tioksogrupper og hver av G<3>, G<4 >og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I hvor: m er 1 og R<1> gruppen er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, benzyloksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, 2- [(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 3- metoksypropoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy; og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen en R<1> substituent som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; Q<1->Z-gruppen er valgt fra tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, 3-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen Q^Z-gruppen som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; hver av R<2> og R<3> er hydrogen; og Q<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og pyrrolidin-lyl, G2 er hydrogen, hver av G<3> og G<4>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og G<5> er hydrogen eller metoksy, eller G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl og metoksy og hver av G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl og metoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I hvor: m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutoksy, 2-fluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, benzyloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 2-morfolinoetoksy, 3- morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -diokso-tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yletoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-l-yl)propoksy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy og 2-cyanopyrid-4-ylmetoksy,
og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen en R<1> substituent som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe;
Q^Z-gruppen er valgt fra tetrahydropyran-4-yloksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, 3-morfolinopropoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy;
hver av R<2> og R<3> er hydrogen; og
Q<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G 1 er valgt fra klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og pyrrolidin-l-yl, G 0 er hydrogen, G<3> er valgt fra hydrogen og klor, G<4> er metoksy og G<5> er hydrogen, eller G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel: - -0-CH=CH-, -0-CH=C(Cl)- eller -O-CH2-O-, hver av G<3> og G<4> er hydrogen og G<5> er hydrogen eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I hvor: m er 1 og R<1> gruppen er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutoksy, 2-fluoretoksy, 2,2,2-trilfuoretoksy, benzyloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3- piperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-l-yl)propoksy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetyl-karbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy;
Q^Z-gruppen er valgt fra tetrahydropyran-4-yloksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy;
hver av R2 og R<3> er hydrogen; og
Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G 1 og G 0 sammen danner en gruppe med formel:- -O-CH2-O-, hver av G " X og G A. er hydrogen og G<5> er klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I valgt fra: 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydrofuran-3-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydrofuran-3-yloksykinazolin, 4-(5-klornaft-1 -ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(3-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 7-benzyloksy-4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-ylmetoksy-kinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-rnetylpiperidin-4-yloksy)-kinazolin, 4-(2,5-dimetoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyani]ino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(2-morfolinoetoksy)-5-tetrahydro-pyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksy-kinazolin, 4-(2-brom-5-metoksy-anilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yl-oksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(4-pyridyloksyetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy} -5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-{ 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy} -5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(4-pyridylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(5-metoksy-2-pyrrolidin-l-ylanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin og 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)kinazolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I valgt fra : 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-ylmetoksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-
(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetr^ 4-(6-klor-2,3-me1ylendioksyanilino)-7-[2-(4-pyridyloksy)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin og 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I som er: 4-(6-klor-2,3 -metylendioksyanilino)-7- [2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy] -5 - tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1 som omfatter:
(a) reaksjonen av en kinazolin av Formel II
hvor L er en utskiftbargruppe og Q<1>, Z, m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en anilin av Formel hvor Q 2 og R' 3 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (b) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Z er et oksygenatom, koblingen av en alkohol av Formel hvor Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig med en kinazolin av Formel IV hvor m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (c) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor m er 1 og R<1> er en gruppe med formelen hvor Q<3> er en aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl-(l-6C)alkyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen av en kinazolin av Formel VI hvor Q<1>, Z, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (d) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (l-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe; (e) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en primær eller sekundær aminogruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en beskyttet primær eller sekundær aminogruppe; (f) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en (l-6C)alkoksy eller substituert (l-6C)alkoksygruppe eller en (l-6C)alkylamino eller substituert (l-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen av et kinazolinderivat med formel I hvor Q 1, R 1 eller Q 0 inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende; (g) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en amino-hydroksy-disubstituert (l-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en epoksy-substituert (l-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin;
(h) reaksjonen av en kinazolin av Formel VU
hvor L er en utskiftbargruppe og m, R<1>, R2, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en forbindelse av Formel
hvor Q<1> og Z har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; eller (i) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en amino-substituert (l-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R eller Q inneholder en halogen-substituert (l-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin;
og når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig kan den oppnås ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
Et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan følgelig fremstilles ved hvilken som helst prosess kjent å kunne anvendes for fremstilling av kjemiske-beslektete forbindelser. I de følgende representative fremgangsmåtevarianter har Q<1,> Z, m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> hvilken som helst av betydningene definert ovenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slik utgangsmaterialer er beskrevet sammen med de følgende representative fremgangsmåtevarianter og i ledsagende Eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer med de illustrert som er innenfor vanlige kunnskap for en organisk kjemiker.
(a) Reaksjonen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et kinazolin av Formel II
hvor L er en utskiftbargruppe og Q<1>, Z, m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med et anilin av Formel
hvor Q<2> og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.
En egnet base er for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller, for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid.
En egnet utskiftbar gruppe L er for eksempel en halogen, alkoksy, aryloksy eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor, brom, metoksy, fenoksy, pentafluorfenoksy, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkohol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogenen løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 40 til 80°C.
Typisk, kan kinazolin med Formel II omsettes med et anilin med formelen Q 9 NHR a i nærvær av et protisk løsningsmiddel så som isopropanol, hensiktsmessig i nærvær av en syre, for eksempel hydrogenkloridgass i dietyleter eller saltsyre og ved en temperatur i området, for eksempel 0 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsløsningsmidlet.
Kinazolinderivat med Formel I kan oppnås fra denne prosessen i form av den frie basen eller alternativt kan den oppnås i form av et salt med syren med formelen H-L hvor L har betydningen definert ovenfor. Når det er ønsket for å oppnå den frie basen fra saltet, kan saltet behandles med en egnet base, for eksempel en organisk amin base så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller, for eksempel en alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilken som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innen kjemi og som passer for beskyttelse av gruppene det gjelder og kan innføres ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan fjernes med hvilken som helst hensiktsmessig metode som beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innen kjemi og som passer for fjerning av beskyttelsesgruppen det gjelder, idet slike metoder blir valgt slik at de bevirker fjerning av beskyttelsesgruppen med minimum forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor for hensiktsmessighet, hvor "lavere", som i, for eksempel lavere alkyl, betyr at gruppen som det gjelder fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det vil forstås at disse eksempler ikke er uttømmende . Hvor spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor er disse tilsvarende ikkeuttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og metoder for avbeskyttelse som ikke er spesifikt nevnt, er selvfølgelig innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En karboksy beskyttelsesgruppe kan være residuet av en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller av en ester-dannende silanol (nevnte alkohol eller silanol fortrinnsvis inneholdende 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksy beskyttelsesgrupper omfatter lineære eller forgrenete (l-12C)alkylgrupper (for eksempel isopropyl og tert-butyl); lavere alkoksy- lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl og isobutoksymetyl); lavere acyloksy-lavere alkylgrupper, (for eksempel acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl og pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyl-oksy-lavere alkylgrupper (for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl-lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)silylgrupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); tri(lavere alkyl)silyl-lavere alkylgrupper (for eksempel trimetylsilyletyl); og (2-6C)alkenylgrupper (for eksempel allyl). Metoder som spesielt passer for fjerning av karboksyl beskyttelsesgrupper omfatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert spaltning.
Eksempler på hydroksy beskyttelsesgrupper omfatter lavere alkylgrupper (for eksempel tert-butyl'). lavere alkenylgrupper (for eksempel allyl); lavere alkanoylgrupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonylgrupper (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl); tri(lavere alkyl)silyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl-) og aryl-lavere alkyl (for eksempel benzyl) grupper.
Eksempler på amino beskyttelsesgrupper omfatter formyl, aryl-lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl og substituert benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-4-anisylmetyl og furylmetylgrupper; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl); trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden) og benzyliden og substituert benzylidengrupper.
Metoder som passer for fjerning av hydroksy og amino beskyttelsesgrupper omfatter, for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymically-katalysert hydrolyse for grupper så som 2-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl og fotolytisk for grupper så som 2-nitrobenzyloksykarbonyl.
Leseren henvises til Advanced organic chemistry, 4th Edition, ved J. mars, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning ang. reaksjonsbetingelser og reagenser og Protective groups in organic synthesis, 2. Ed., ved T. Greene et al. også publisert av John Wiley & Son, for generell rettledning ang. beskyttelsesgrupper.
Kinazolin utgangsmaterialer av Formel JJ kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer. For eksempel en 3,4-dihydrokinazolin-4-on med formel IJJ
hvor m, R I, Q I , Z og R 9har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, kan omsettes med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, fosforylklorid eller en blanding av karbontetraklorid og trifenylfosfin hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder. 4-klorkinazolin slik oppnådd kan omdannes, hvis nødvendig, til en 4-pentafluor-fenoksykinazolin ved omsetning med pentafluorfenol i nærvær av en egnet base så som kaliumkarbonat og i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid. (b) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Z er et oksygenatom, koblingen, hensiktsmessig i nærvær av et egnet dehydratisreingsmiddel, av en alkohol av Formel hvor Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig med en kinazolin av Formel IV
hvor m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.
Et egnet dehydratiseringsmiddel er for eksempel et karbodiimid reagens så som dicykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid eller en blanding av en azoforbindelse så som dietyl eller di-tert-butyl-azodikarboksylat og et fosfin så som trifenylfosfin. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenen løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur.
Kinazolin av Formel IV kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer. For eksempel en kinazolin av Formel V
hvor L er en utskiftbargruppe som definert ovenfor og m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, kan omsettes med en anilin av Formel hvor Q<2> og R3 har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder. (c) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor m er 1 og R<1> er en gruppe med formelen hvor Q<3> er en aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl-(l-6C)alkyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen, hensiktsmessig i nærvær av et egnet dehydratisreingsmiddel som definert ovenfor, av en kinazolin av Formel VI
hvor Q<1>, Z, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenen løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (d) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (l-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe.
Spaltningsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved hvilken som helst av mange prosedyrer kjent for slik en transformasjon. Spaltningsreaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor R<1> er en (l-6C)alkoksygruppe kan utføres, for eksempel ved behandling av kinazolinderivåtet med et alkalimetall (l-6C)alkylsulfid så som natriumetantiolat eller, for eksempel ved behandling med et alkalimetall diarylfosfid så som litiumdifenylfosfid. Alternativ spaltningsreaksjon kan hensiktsmessig utføres, for eksempel ved behandling av kinazolinderivatet med et bor eller aluminiumtrihalogenid så som bortribromid. Spaltningsreaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor R<1> er en arylmetoksygruppe kan utføres, for eksempel ved hydrogenering av kinazolinderivatet i nærvær av en egnet metallisk katalysator så som palladium eller ved omsetning med en organisk eller uorganisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre. Slik reaksjoner blir fortrinnsvis utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (e) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q 1, R 1 eller Q 0 inneholderen primært eller sekundær aminogruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en beskyttet primær eller sekundær aminogruppe.
Egnede beskyttelsesgrupper for en aminogruppe er for eksempel hvilken som helst av beskyttelsesgruppene beskrevet ovenfor for en aminogruppe. Egnede metoder for spaltningen av slike aminobeskyttelsesgrupper er også beskrevet ovenfor. Spesielt, en egnet beskyttelsesgruppe er en lavere alkoksykarbonylgruppe så som en tert-butoksy-karbonylgruppe som kan spaltes under konvensjonell reaksjonsbetingelser så som under syre-katalysert hydrolyse, for eksempel i nærvær av trifluoreddiksyre. (f) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en (l-6C)alkoksy eller substituert (l-6C)alkoksygruppe eller en (l-6C)alkylamino eller substituert (l-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en kinazolinderivat med formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2 >inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende.
Et egnet alkyleringsmiddel er for eksempel hvilken som helst middel kjent på området for alkyleringen av hydroksy til alkoksy eller substituert alkoksy eller for alkyleringen av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, for eksempel et alkyl eller substituert alkylhalogenid, for eksempel et (l-6C)alkylklorid, bromid eller jodid eller en substituert (l-6C)alkylklorid, bromid eller jodid, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 140°C, hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur.
Hensiktsmessig for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q 1, R 1 eller Q 0 inneholder en (l-6C)alkylamino eller substituert (l-6C)alkylaminogruppe, kan en reduktiv amineringsreaksjon anvendes. For eksempel for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en N-metylgruppe, den tilsvarende forbindelse inneholdende en N-H gruppe kan omsettes med formaldehyd i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Et egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et hydrid reduseringsmiddel, for eksempel et alkalimetall så som litium-aluminiumhydrid eller, fortrinnsvis, et alkalimetallborhydrid så som natrium-borhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumtrietyl-borhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid og natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran og dietyleter for kraftigere reduksjonsmidler så som litium-aluminiumhydrid og, for eksempel metylenklorid eller et protisk løsningsmiddel så som metanol og etanol for mindre kraftige reduksjonsmidler så som natriumtriacetoksyborhydrid og natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 80°C, hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur. (g) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q 1, R 1 eller Q 0 inneholderen amino-hydroksy-disubstituert (l-6C)alkoksygruppe (så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy,
2- hydroksy-3-metylaminopropoksy, 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy eller 3- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropoksy), reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en epoksy-substituert (1-6C)-alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur.
(h) Reaksjonen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en kinazolin av Formel VU
hvor L er en utskiftbargruppe som definert ovenfor og m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en forbindelse av Formel
hvor Q<1> og Z har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær 50°C. (i) For fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en amino-substituert (l-6C)alkoksygruppe (så som 3-piperidinopropoksy, 3-metylaminopropoksy eller 3-dimetylaminopropoksy), reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en halogen-substituert (l-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur.
Når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig, for eksempel et syre-addisjonssalt, kan det oppnås ved, for eksempel omsetning av nevnte kinazolinderivat med en egnet syre ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Det er videre beskrevet kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som et anti-invasivt middel ved befatning med og/eller behandling av fast stoff tumor sykdom.
Biologiske Forsøk
Det følgende forsøk kan anvendes for å måle virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som c-Src tyrosinkinase inhibitorer, som inhibitorer in vitro av proliferasjonen av c-Src transfektert fibroblast celler, som inhibitorer in vitro av migreringen av A549 humane lunge tumorceller og som inhibitorer in vivo av veksten av nakne mus av xenografter av A549 vev.
(a) In vitro Enzym Forsøk
Evnen som testforbindelser har til å hemme fosforyleringen av et tyrosin inneholdende polypeptidsubstrat ved enzymet c-Src kinase ble bedømt ved anvendelse av et konvensjonelt Elisa forsøk.
En substrat løsning [100|il av en 20|ig/ml løsning av polyaminosyre
Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Catalogue No. P0275) i fosfatbufret saltvann (PBS) inneholdende 0,2 mg/ml natriumazid] ble satt til hver brønn av flere Nunc 96-brønn immunoplater (Catalogue No. 439454) og platene ble forseglet og lagret ved 4°C for 16 timer. Overskudd av substratløsning ble kastet og aliquoter av Bovint serumalbumin (BSA; 150^1 av en 5% løsning i PBS) ble overført inn i hver substrat-belagte forsøksbrønn og inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur for å blokkere ikke-spesifikk binding. Forsøkplate brønner ble deretter vasket med PBS inneholdende 0,05% volum/volum Tween 20 (PBST) og med Hepes pH7,4 buffer (50mM, 300|iJ/brønn) før den ble blottet tørr.
Hver testforbindelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd og fortynnet med destillert vann, hvilket gir en serie av fortynninger (fra 100|jM til 0,00 ljiM). Porsjoner (25|j,l) av hver fortynning av testforbindelse ble overført til brønner i vaskete forsøksplater. "Total" kontroll brønner inneholdt fortynnet DMSO istedenfor forbindelse. Aliquoter (25(il) av en vandig magnesiumklorid-løsning (80mM) inneholdende adenosin-5'-trifosfat (ATP;
40(jM) ble satt til alle testbrønner bortsett fra "blank" kontrollbrønner som inneholdt magnesiumklorid uten ATP.
Aktiv human c-Src kinase (rekombinant enzym uttrykt i Sf9 insektceller; oppnådd fra Upstat Bioteknologi Inc. produkt 14-117) ble fortynnet umiddelbart før bruk med en faktor på 1:10,000 med et enzymfortynningsmiddel som omfattet lOOmM Hepes pH7,4 buffer, 0,2mM natriumortovanadat, 2mM ditiothreitol og 0,02% BSA. For å starte reaksjonene, ble aliquoter (50|il) av friskt fortynnet enzym satt til hver brønn og platene ble inkubert ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Supernatantvæske i hver brønn ble kastet og brønnene ble vasket to ganger med PB ST. Muse IgG anti-fosfotyrosinantistoff (Upstat Biotechnology Inc. produkt 05-321; 100|il) ble fortynnet med en faktor 1:6000 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA og satt til hver brønn. Platene ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur. Supernatantvæsken ble kastet og hver brønn ble vasket med PBST (x4). Pepperrotperoksydase (HRP)-bundet saue anti-mouse lg antistoff (Amersham Catalogue No. NXA 931; lOOpi) ble fortynnet med en faktor av 1:500 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA og satt til hver brønn. Platene ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur. Supernatantvæsken ble kastet og brønnene ble vasket med PBST (x4).
En PCSB kapsel (Sigma Catalogue No. P4922) ble oppløst i destillert vann (100 ml) for å gi fosfat-citrat pH5 buffer (50mM) inneholdende 0,03% natriumperborat. En aliquot (50 ml) av denne buffer ble blandet med en 50 mg tablett av 2,2'-azinobis(3-etylbenzotiazolin-6-sulfonsyre) (ABTS; Boehringer Catalogue No. 1204 521). Aliquoter (100|il) av den resulterende løsning ble satt til hver brønn. Platene ble inkubert i 20 til 60 minutter ved omgivelsestemperatur inntil den optiske tetthetsverdien på "totale" kontrollbrønner, målt ved 405nm ved anvendelse av et plateavlesningsspektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blank" (uten ATP) og "total" (uten forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområde til testforbindelsen som ga 50% hemning av enzymaktiviteten.
(b) In vitro c- Src transfektert NM 3T3 ( c- src 3T3) Fibroblast Proliferasionsforsøk
Dette forsøket bestemte evnen som en testforbindelse har til å hemme proliferasjonen National Institute av Helse (NIH) mouse 3T3 fibroblast celler som hadde vært stabilt-transfektert med en aktiverende mutant (Y530F) av human c-Src.
Ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet av Shalloway et al, Celle. 1987,49, 65-73, NIH 3T3 celler ble transfektert med en aktiverende mutant (Y530F) av human c-Src. De resulterende c-Src 3T3 celler ble typisk podet med 1,5 x IO<4> celler pr. brønn inn i 96-brønn vev-kultur-behandlete klare forsøksplater (Costar) hver inneholdende et forsøks medium omfattende Dulbecco's modifisert Eagle's medium (DMEM; Sigma) pluss 0,5% føtalt kalveserum (FCS), 2mM glutamin, 100 enheter/ml penicillin og 0,1 mg/ml streptomycin i 0,9% vandig natriumklorid-løsning. Platene ble inkubert natten over ved 37°C i en fuktet (7,5% C02: 95% luft) inkubator.
Testforbindelser ble solubilisert i DMSO for å danne en lOmM lagerløsning. Aliquoter av lagerløsningen ble fortynnet med DMEM medium beskrevet ovenfor og satt til passende brønner. Serie-fortynninger ble utført, hvilket gir et område av test-konsentrasjoner. Kontrollbrønner hvor testforbindelse ikke ble tilsatt ble omfattet på hver plate. Platene ble inkubert natten over ved 37°C i en fuktet (7,5% C02 : 95% luft) inkubator.
BrdU merkingreagens (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229) ble fortynnet med en faktor av 1:100 i DMEM medium inneholdende 0,5% FCS og aliquoter (20|jJ) ble satt til hver brønn, hvilket gir en endelig konsentrasjon på 10|iM). Platene ble inkubert ved 37°C for 2 timer. Mediet ble dekantert. En denaturerende løsning (FixDenat løsning, Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 50{il) ble satt til hver brønn og platene ble plassert på en plate rister ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Supernatanten ble dekantert og brønnene ble vasket med PBS (200|jJ pr. brønn). Anti-BrdU-Peroksydase løsning (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229) ble fortynnet med en faktor av 1:100 i PBS inneholdende 1% BSA og 0,025% tørket skummet melk (Marvel (registrert varemerke), Premier Beverages, Stafford, GB) og en aliquot (100|il) av den resulterende løsning ble satt til hver brønn. Platene ble plassert på en plate rister ved omgivelsestemperatur i 90 minutter. Brønnene ble vasket med PBS (x5) for å sikre fjerning av ikke bundet antistoffkonjugat. Platene ble blottet tørr og tetrametylbenzidin substratløsning (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 100|il) ble satt til hver brønn. Platene ble forsiktig omrørt på en platerister mens farge ble utviklet i løpet av en periode på 10 til 20 minutter. Absorbansen av brønnene ble målt ved 690nm. Grad av hemning av cellulær proliferasjon ved et område av konsentrasjoner av hver testforbindelse ble bestemt og en anti-proliferative IC50 verdi ble avledet,
(c) In vitro Mikrodråpe Mi<g>reringsforsøk
Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme migreringen av adherente pattedyrcellelinjer, for eksempel human tumorcellelinje A549.
RPMI medium(Sigma) inneholdende 10% FCS, 1% L-glutamin og 0,3% agarose (Difco Catalogue No. 0142-01) ble oppvarmet til 37°C i et vannbad. En lager 2% vandig agar løsning ble autoklavert og lagret ved 42°C. En aliquot (1,5 ml) av agarløsningen ble satt til RPMI medium (10 ml) umiddelbart før dens anvendelse. A549 celler (Accession Nr. ATCC CCL185) ble suspendert i en konsentrasjon på 2 x 10<7> celler/ml i mediet og holdt ved en temperatur på 37°C.
En dråpe (2fil) av cellen/agarose blanding ble overført ved pipette inn i senteret av hver brønn av flere 96-brønner, flat bunnet ikke-vevs-kultur-behandlete mikrotiterplate (Bibby Sterilin Catalogue No. 642000). Platene ble plassert kort på is for å forøke hastigheten av geldannelse av agarose-inneholdende små dråper. Aliquoter (90pJ) av medium som hadde vært avkjølt til 4°C ble overført inn i hver brønn, ved å påse at man ikke forstyrret mikrodråpene. Testforbindelser ble fortynnet fra en lOmM lagerløsning i DMSO ved anvendelse av RPMI medium som beskrevet ovenfor. Aliquoter (10|il) av fortynnete testforbindelser ble overført til brønnene, igjen ved å påse at man ikke forstyrret mikrodråpene. Platene ble inkubert ved 37°C i en fuktet (7,5% C02 : 95% luft) inkubator i ca. 48 timer.
Migrering ble bedømt visuelt og distanse av migrering ble målt tilbake til kanaten av agardråpene. En migrerende hemmende ICsoble avledet ved plotting av gjennom-snittlig måling av migrering konsentrasjoonen mot konsentrasjonen av testforbindelse.
(d) In vivo A549 Xenograft Vekstsforsøk
Dette testen måler evnen som forbindelsene har til å hemme veksten av A549 human karsinom dyrket som en tumor i atymiske nakne mus (Alderley Park nu/nu stamme). Et totale av ca. 5 x IO6 A549 celler i matrigel (Beckton Dickinson Catalogue No. 40234) ble injisert subkutant inn i venstre flanke av hver testmus og de resulterende tumorer fikk vokse i ca. 14 dager. Tumorstørrelse ble målt to ganger ukentlig ved anvendelse av callipers og et teoretisk volum ble beregnet. Dyr ble valgt for å gi kontroll og behandlingsgrupper av omtrent lik gjennomsnitlig tumorvolum. Testforbindelser ble fremstilt som en ball-malt suspensjon i 1% polysorbatkonstituent og doset oralt én gang daglig i en periode på ca. 28 dager. Effekten på tumorvekst ble bedømt.
Selv om de farmakologiske egenskapene av forbindelsene av Formel I varierer med strukturell forandring som forventet, kan generelt aktiviteten til forbindelser med Formel I, demonstreres ved de følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av ovenfor tester (a),(b), (c)og(d):-
Test (a):- IC50 i området, for eksempel 0,001 -10 fxM;
Test (b):- IC5o i området, for eksempel 0,01 - 20 u.M;
Test (c):- aktivitet i området, for eksempel 0,01-25 u,M;
Test (d):- aktivitet i området, for eksempel 1-200 mg/kg/dag.
Ingen fysiologisk-uakseptabel toksisitet ble observert i Test (d) ved den effektive dosen for forbindelser testet ifølge foreliggende oppfinnelse. Følgelig er ingen uheldige toksikologiske effekter forventet når en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor blir administrert ved dose områdene definert nedenfor.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig et farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, pastiller, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som en findelt pulver eller til dens salt aerosol), for administrering ved insufflasjon (for eksempel som en findelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeaktig løsning for intravenøs, subkutan eller intra-muskulær dosering, eller som et suppositorium for rektal dosering).
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler, velkjent på området. Således, kan preparater ment for oral anvendelse inneholde, for eksempel ett eller flere fargemidler, søtning, smaksmidler og/eller konserveringsmiddel.
Mengden av aktiv bestanddel som blir kombinert med én eller flere tilsetningsmidler for å produsere en enkel doseform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den spesielle administreringsvei. For eksempel vil et preparat ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde, for eksempel fra 0,5 mg til 0,5 g aktiv middel (mer hensiktsmessig fra 0,5 til 100 mg, for eksempel fra 1 til 30 mg) forbindelse med en passende og hensiktsmessig mengde av tilsetningsmidler som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 prosent etter vekt av totalt preparat.
Størrelsen av dosen for terapeutisk eller profylaktisk formål av en forbindelse av Formel I vil naturlig variere i henhold til naturen og alvorlighetsgraden av lidelsen, alderen og kjønn av dyr eller pasient og administreringsveien, i henhold til velkjente prinsipper innen medisin.
Ved anvendelse av en forbindelse av Formel I for terapeutisk eller profylaktisk formål vil den generelt administreres slik at en daglig dose i området, for eksempel 0,1 mg/kg til 75 mg/kg kroppsvekt mottas, gitt hvis nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser administreres når en parenteral vei blir anvendt. Således, for eksempel for intravenøs administrering, en dose i området, for eksempel 0,1 mg/kg til 30 mg/kg kroppsvekt vil generelt anvendes. Tilsvarende, for administrering ved inhalering, vil en dose i området, for eksempel 0,05 mg/kg til 25 mg/kg kroppsvekt anvendes. Oral administrering er imidlertid foretrukket, spesielt i tablettform. Typisk, vil enhetsdose-former inneholde ca. 0,5 mg til 0,5 g av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
Som angitt ovenfor, er det kjent at den dominerende rollen til c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er for å regulere cellemotilitet som er nødvendigvis nødvendig for at en lokalisert tumor vil gå gjennom stadier av disseminering inn i blodstrømmen, invasjon av andre vev og initiering av metastasisk tumorvekst. Vi har funnet at kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftig anti-tumor aktivitet som det er antatt blir oppnådd ved hemning av én eller flere av ikke-reseptor tyrosin-spesifikk proteinkinaser så som c-Src kinase som er involvert i signaltranduksjonstrinn som fører til invasivitet og migrerende evne til metastaserende tumorceller.
Følgelig er kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle som anti-tumor midler, spesielt som selektive inhibitorer av motilitet, disseminasjon og invasivitet til pattedyr-kreftceller hvilket fører til hemning av metastasisk tumorvekst. Spesielt, er kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle som anti-invasive midler ved stell og/eller behandling av fast stoff tumor sykdom. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige ved forebygging eller behandling av de tumorer som er sensitive for hemning av én eller flere av multiple ikke-reseptor tyrosinkinaser så som c-Src kinase som er involvert i signaltranduksjonstrinn som fører til invasivitet og migrerende evne til metastaserende tumorceller. Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige ved forebygging eller behandling av de tumorer som blir mediert alene eller delvis ved hemning av enzymet c-Src, dvs. forbindelsene kan anvendes for å produsere en c-Src enzym hemmende effekt i et varmblodig dyr med behov for slik behandling. Spesifikt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige ved forebygging eller behandling av fast stoff tumor sykdom.
Anti-invasiv behandling definert ovenfor kan bli anvendt som en eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til kinazolinderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse, konvensjonell kirurgi eller radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-tumor midler :-
(i) andre anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase inhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen activator reseptor funksjon); (ii) antiproliferative/antineoplastisk medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan og nitrosoureas); antimetabolitter (for eksempel antifolater så som fluorpyrimidines som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurea, eller, for eksempel én av de foretrukne antimetabolitter beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 562734 så som (2S)-2-{o-fluor-E-[N-{2,7-dimetyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)smørsyre); antitumor antibiotika (for eksempel antracycliner som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotiske midler (for eksempel vinca alkaloider som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taxoider som taxol og taxotere); og topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoxins som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (iii) cytostatiske midler så som antioøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteron acetat), LHRH antagonister eller LHRH agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogens (for eksempel megestrol acetat), aromatase inhibitorer (for eksempel som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5a-reduktase så som finasterid; (iv) inhibitorer av vekstfaktor funksjonen, for eksempel slik inhibitorer omfatter vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer, tyrosinkinase inhibitorer og serin/treonin kinase inhibitorer, for eksempel inhibitorer av epidermal vekstfaktor familien (for eksempel EGFR tyrosinkinase inhibitorer N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (ZD1839), N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (CP 358774) og 6-akrylamido-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (CI 1033)), for eksempel inhibitorer av blodetplate-avledet vekstfaktor familie og for eksempel inhibitorer av hepatocytt vekstfaktor familien; og (v) antiangiogene midler så som de som hemmer vaskulær endotel-vekstfaktor så som forbindelsene beskrevet i internasjonal patentsøknader WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 og WO 98/13354 og de som virker ved andre mekanismer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avfJ3 funksjonen og angiostatin).
Slik samlet behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter av behandlingen. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innen doseområdet beskrevet ovenfor og annet farmasøytisk-aktivt middel innen dens godkjente doseområde.
Selv om forbindelsene av Formel I er primært verdifulle som terapeutiske midler for anvendelse hos varmblodige dyr (omfattende mennesker), er de også anvendelige når det er nødvendig for å hemme virkningene av c-Src. Således, er de anvendelige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utviklingen av nye biologiske tester og i søket etter nye farmakologiske midler.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler hvor, generelt:
(i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon hvis ikke annet er angitt; (ii) avdampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidelses prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Germany eller høy trykk væskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers fase silika, for eksempel på en Dynamaks C-18 60Å preparative reversert-fase kolonne; (iv) utbytter, hvor til stede, er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåbare; (v) generelt, har sluttprodukter av Formel I tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral teknikker; fast-atom bombardment (FAB) massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et Platform spektrometer og, hvor passende, ble enten positive ione data eller negative ione data oppsamlet; NMR kjemiske shift verdier ble målt på delenta skala [proton magnetisk resonansspektra ble bestemt ved anvendelse av et Jeol JNM EX 400 spektrometer drevet ved en felt styrke på 400MHz, Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300MHz eller et Bruker AM300 spektrometer drevet ved en felt styrke på 300MHz]; de følgende forkortelser har vært anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multippelt; br, bred; (vi) mellomprodukter ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynn sjiktskromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparat eller et olje-bad apparat; smeltepunkter for end-produkter av Formel I ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;
(viii) de følgende forkortelser har vært anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
THF tetrahydrofuran
DMA N,N-dimetylacetamid
Eksempel 1 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (0,208 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,2 g), 4-(3-hydroksypropyl)-morfolin fBull. Soc. Chim. Fr.. 1962,1117; 0,131 g), trifenylfosfin (0,237 g) og metylenklorid (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 99:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,12 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 459 og 461; Element- analvse: Funnet C, 60,0; H, 6,0;
N, 12,1; C23H27CIN4O4 krever C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2%.
4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 3,5-dimetoksyanilinhydroklorid (54,7 g), oksalylklorid (54 ml) og metanol (500 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Fellingen ble isolert, deretter vasket med metanol og dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 4,6-dimetoksy-2,3-dioksoindolin (55 g);_ NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Massespektrum: M+Na<+> 230.
Hydrogenperoksyd (30 % løsning i vann, 30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 4,6-dimetoksy-2,3-dioksoindolin (27 g) i en konsentrert vandig natrium-hydroksydløsning (33 %, 220 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Is ble tilsatt og basisitet av blandingen ble redusert til pH9 ved tilsetning av konsentrert vandig saltsyre og blandingen ble deretter surgjort til pH3,5 ved tilsetning av iseddik. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket natten over under vakuum, hvilket gir 2-amino-4,6-dimetoksybenzosyre (15,9 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,7 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet av Lombardi et al., Chemistrv & Industri. 1990,708, ble diazometan dannet fra en blanding av N-metyl-N-nitroso-4-toluensulfonamid (31 g), etanol (200 ml) og en mettet vandig natriumhydroksyd-løsning (35 ml) og boblet gjennom en løsning av 2-amino-4,6-dimetoksybenzosyre
(15,9 g) i metylenklorid (280 ml) som hadde vært avkjølt til 0°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd metyl 2-amino-4,6-dimetoksybenzoat (16,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
En blanding av metyl 2-amino-4,6-dimetoksybenzoat (16 g), formamidinacetat (24 g) og 2-metoksyetanol (330 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp inntil alle utgangsmaterialer var blitt omsatt. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann (100 ml). Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (14,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
En blanding av en del (0,35 g) av det således oppnådde materialet, fosforylklorid (0,95 ml) og acetonitril (8 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og isopropanol (8 ml) og 2-klor-5-metoksyanilin (0,321 g) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende, utfelte stoff ble filtrert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksykinazolin hydroklorid (0,365 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 346 og 348.
En blanding av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksykinazolinhydroklorid (2,5 g), pyridinhydroklorid (0,76 g) og pyridin (50 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 9 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble suspendert i vann og blandingen ble gjort basisk til pHIO ved tilsetning av vandig natriumbikarbonat-løsning. Det resulterende faste presipitatet ble isolert, deretter vasket med vann, med metylenklorid og med dietyleter og tørket natten over under vakuum ved 50°C. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksy-kinazolin (2,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
Eksempel 2
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble det passende 5-hydroksykinazolin omsatt med det passende alkohol, hvilket gir forbindelsene beskrevet i Tabell I.
Anmerkninger
[1] Reaksjonsproduktet ble utgnidd under en blanding av isopropanol og dietyleter og
en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 472 og 474.
l-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 3-brompropanol (20 ml), N-metylpiperazin (29 ml), kaliumkarbonat (83 g) og etanol (200 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved destillering, hvilket gir nødvendig utgangsmateriale som en olje; NMR Spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[2] Reaksjonsproduktet ble oppløst i en blanding av isopropanol og dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
[3] Reaksjonsproduktet ble oppløst i en blanding av isopropanol og dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >443 og 445.
N-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 3-klorpropanol (66 g), pyrrolidin (50 g), kaliumkarbonat (145 g) og acetonitril (1 L) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved destillering, hvilket gir nødvendig utgangsmateriale som en olje (62 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[4] Produktet ble utfelt fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av ytterligere metylenklorid. Produktet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Produktet slik oppnådd ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 427 og 429.
N,-(2-hydroksyetyl)-l,2,4-triazol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Ann. Pharm. Fr.. 1977, 35, 503.
[5] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 535 og 537.
7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 3,5-dibenzyloksyanilinhydroklorid ( J. Org. Chem.. 1975,40,1556; 10 g) og oksalylklorid (15 ml) ble oppvarmet til 170°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, metanol (45 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert, vasket med metanol og tørket under vakuum, hvilket gir 4,6-dibenzyloksy-2,3-dioksoindolin (8,8 e): NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 10H), 10,97 (s, 1H).
Hydrogenperoksyd (30 % løsning i vann, 13 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 4,6-dibenzyloksy-2,3-dioksoindolin (14,3 g) i en konsentrert vandig natriumhydroksyd-løsning (22,3 g i 90 ml vann) som hadde vært oppvarmet til 70°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 70°C i 30 minutter og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Is ble tilsatt og basisitet av blandingen ble redusert til pH9 ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og blandingen ble deretter surgjort til pH3,7 ved tilsetning av iseddik. Det resulterende, utfelte stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-amino-
4,6-dibenzyloksybenzosyre (8 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 10H).
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet av Lombardi et al., Chemistrv & Industri. 1990,708, ble diazometan dannet fra en blanding av N-metyl-N-nitroso-4-toluensulfonamid (11,5 g), etanol (60 ml) og en mettet vandig natriumhydroksyd-løsning (30 ml) og boblet gjennom en løsning av 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzosyre (8 g) i metylenklorid (170 ml) som hadde vært avkjølt til 0°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Der ble således oppnådd metyl 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoat (7,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
En blanding av metyl 2-amino-4,6-dibenzyloksybenzoat (7,7 g), formamidinacetat (7,2 g) og 2-metoksyetanol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp inntil alt utgangsmaterialet var blitt omsatt. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann (60 ml). Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir 5,7-dibenzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6,8 g); NMR Spektrum: (DMSOdé) 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
En blanding av en del (6 g) av det således oppnådde materiale, fosforylklorid (1,72 ml), diisopropyletylamin (7,3 ml) og 1,2-dikloretan (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet og en blanding av residuet og isopropanol (80 ml) ble avkjølt til 10°C og 2-klor-5-metoksyanilin (3,4 g) og diisopropyletylamin (1,45 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-dibenzyloksykinazolin hydroklorid (6,35 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 498 og 500.
En blanding av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-dibenzyloksykinazolinhydroklorid (4,3 g), pyridinhydroklorid (0,94 g) og pyridin (90 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 9 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste presipitatet ble isolert, vasket méd vann og tørket natten over under vakuum. Materialet ble deretter utgnidd under metanol. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin (3,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
[6] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 519.
[7] Reaksjonsproduktet ble utgnidd under dietyleter, en 6,3M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,3-2,45 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 473 og 475.
4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 5-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (internasjonal patentsøknad WO 96/09294,sidene 28 og 29; 2,1 g), fosforylklorid (1,23 ml), diisopropyletylamin (5,2 ml) og 1,2-dikloretan (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i isopropanol (20 ml) og 2-brom-5-metoksyanilin (J. Amer. Chem. Soc.. 1994, 116.11797; 2,45 g) og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,33 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-metoksykinazolin hydroklorid (3,8 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 360 og 362.
En blanding av 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-metoksykinazolinhydroklorid
(3,5 g), pyridinhydroklorid (2 g) og pyridin (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble suspendert i vann. Blandingen ble gjort basisk til pHl 1 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning og omrørt i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin (2,15 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 346 og 348.
[8] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som den beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 521 og 523.
3-(l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propan-l-ol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 3-aminopropan-l-ol (0,650 ml) og divinylsulfon (1 g) ble oppvarmet til 110°C i 45 minutter. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 3-(l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propan-l-ol (0,8 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massespektrum: M+H<+> 194.
[9] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 472 og 474.
l-(2-hydroksyetyl)-4-metylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 2-brometanol (2,36 g), N-metylpiperazin (1,26 g), kaliumkarbonat (5,0 g) og etanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under en blanding av metylenklorid og aceton. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir nødvendig utgangsmateriale som en olje (0,87 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[10] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7]
ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOdé og CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 442 og 444.
[11] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 396 og 398.
N-(2-hydroksyetyl)imidazol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Med. Chem.. 1993,25,4052.
[12] 4-hydroksy-l-metylpiperidin ble tilsatt etter at andre reaksjonskomponenter var blitt omrørt sammen ved 0°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Den organiske løsningen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 98:2 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOde og CF3COOD) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Massespektrum: M+F<T> 429 og 431.
[13] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) (to konformasjonsisomerer ble bemerket i et forhold på ca. 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H mindre konformer), 3,55-3,7 (d, 1H hoved konformer og 0,5H mindre konformer), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H hoved konformer), 5,2-5,3 (m, 1H mindre konformer), 7,05 (m, 1H hoved konformer), 7,1 (m, 1H mindre konformer), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H mindre konformer), 9,0 (s, 1H hoved konformer);
Massespektrum: M+H<+> 399 og 401.
[14] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) (to konformasjonsisomerer ble anmerket i et forhold på ca. 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H hoved konformer), 2,82 (s, 3H mindre konformer), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H mindre konformer), 3,5-3,7 (m, 0,5H mindre konformer), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H hoved konformer), 5,25 (br s, 1H mindre konformer), 7,0 (m, 1H hoved konformer), 7,05 (m, 1H mindre konformer), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H mindre konformer), 9,0 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
[15] Ved anvendelse av en lignende opparbeidning som beskrevet i Anmerkning [7] ovenfor, ble produktet oppnådd som et dihydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) (to konformasjonsisomerer ble anmerket i et forhold på ca. 3:2) 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H mindre konformer), 3,6-3,7 (m, 1H mindre konformer, 0,5H mindre konformer), 5,1-5,2 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H mindre konformer), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H mindre konformer), 9,1 (s, 1H hoved konformer);
Massespektrum: M+H<+> 402 og 404.
4-(2,5-dikloranilino)-5-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-
En blanding av 5-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,8 g), fosforylklorid (1,03 ml), diisopropyletylamin (4,4 ml) og 1,2-dikloretan (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i isopropanol (20 ml) og 2,5-dikloranilin (1,95 g) og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,33 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C for 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2,5-dikloranilino)-5-metoksykinazolin hydroklorid (3,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1H).
En blanding av 4-(2,5-dikloranilino)-5-metoksykinazolin hydroklorid (3,2 g), pyridinhydroklorid (2,1 g) og pyridin (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble suspendert i vann. blandingen ble gjort basisk til pHl 1 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning og omrørt i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2,5-dikloranilino)-5-hydroksykinazolin (1,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 306 og 308.
[16] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 499 og 501.
4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 5-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,1 g), fosforylklorid (1,23 ml), diisopropyletylamin (5,2 ml) og 1,2-dikloretan (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i isopropanol (20 ml) og 2-klor-5-metoksyanilin (1,9 g) og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,33 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-metoksykinazoli hydroklorid (3,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale, pyridinhydroklorid (1,1 g) og
pyridin (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble suspendert i vann. Blandingen ble gjort basisk til pHl 1 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning og omrørt i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin (1,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 302 og 304.
N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En løsning av di-tert-butvl dikarbonat (41,7 g) i etylacetat (75 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av etyl piperidin-4-karboksylat (30 g) i etylacetat (150 ml) som hadde vært avkjølt til 0 til 5°C i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble hellet i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, deretter vasket med vann (200 ml), 0,1N vandig saltsyreløsning (200 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd etyl N-( tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylat (48 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
En løsning av det således oppnådde materiale i THF (180 ml) ble avkjølt ved 0°C og litium-aluminiumhydrid (IM løsning i THF; 133 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Vann (30 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (10 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatoméjord og de faste stoffene ble vasket med etylacetat. Filtratet ble deretter vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol (36,3 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
[17] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massespektrum: M+r<T >543 og 545.
4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt fra 5-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i deler av Anmerkning [16] umiddelbart ovenfor bortsett fra at 2-brom-5-metoksyanilin ble anvendt istedenfor 2-klor-5-metoksyanilin.
[18] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 390 og 392.
[19] Reaksjonsproduktet ble utgnidd under en blanding av isopropanol og dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (CDC13) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 459 og 461.
4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i det nest siste avsnitt av delen av Eksempel 1 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3 g) omsatt med fosforylklorid (1,5 ml) og det resulterende produkt ble omsatt med 2-brom-5-metoksyanilin (3,53 g). Der ble således oppnådd 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5,7-dimetoksykinazolinhydroklorid (5 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 391 og 393.
En blanding av det således oppnådde materiale, pyridinhydroklorid (1,4 g) og pyridin (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. En andre del (2,8 g) av pyridinhydroklorid ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under vann. Fellingen ble isolert og vasket med metylenklorid (100 ml) i 1 time. Det faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin (39 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
[20] 4-hydroksytetrahydropyran ble anvendt som passende alkohol. Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff 492 og 494.
[21] Reaksjonsproduktet ble oppløst i dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (0,1 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som et hydrokloridsalt som ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 386 og 388.
[22] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd* og CF3C02D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 477 og 479.
[23] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOde) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 515 og 517.
[24] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 528 og 530.
[25] Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 449 og 451.
[26] Reaksjonsproduktet ble oppløst i metylenklorid (2 ml) inneholdende metanol (noen få drops) og en 6M hydrogenklorid-løsning i dietyleter (2 ekvivalenter) ble tilsatt. Dietyleter (50 ml) ble tilsatt og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som et dihydrokloridsalt (0,135 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 460 og 462.
[27] Reaksjonsproduktet ble utgnidd under en blanding av en 5M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 457 og 459.
4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-
Fosforylklorid (2,7 ml) ble satt dråpevis til en blanding av 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1 g), diisopropyletylamin (2,27 ml) og 1,2-dikloretan (20 ml) og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Der ble således oppnådd 4-klor-5,7-dimetoksykinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning. Det således oppnådde materialet ble suspendert i isopropanol (14 ml) og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (Eksempel 17, Anmerkning [30]; 0,915 g) og en 5N løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,97 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol og en mettet metanolisk ammoniakk løsning ble tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5,7-dimetoksykinazolin (1,36 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Pyridin (0,54 ml) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og en 5N løsning av isopropanol (1,34 ml) ble tilsatt. Etter noen få minutter ble blandingen inndampet. Pyridin (24 ml) ble tilsatt fulgt av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5,7-dimetoksykinazolin (1,2 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i 6 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste stoffet ble isolert,
vasket med vann og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 7:3 blanding av metylenklorid og
acetonitril som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksy-anilino)-5-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,72 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
[28] Reaksjonsproduktet ble utgnidd under en blanding av en 5M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>486 og 488.
Eksempel 3 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metyIpiperidin-4-yloksy)kinazolin
En blanding av 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,11 g), 2-brom-5-metoksyanilinhydroklorid (0,099 g) og isopropanol (8 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under minimum volum av isopropanol. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et dihydrokloridsalt (0,06 g). En prøve av materialet ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakk løsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen i fri baseform; NMR Spektrum (CDC13): 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Massespektrum: M+H+473 og 475.
4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Pyridin (40 ml) ble satt dråpevis til magnesiumbromid (3,6 g) som hadde vært avkjølt til 0°C. 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble omrørt under en blanding av iseddik (12 ml) og vann (80 ml) i 10 minutter Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C. Der ble således oppnådd 5-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,75 g) ;NMR_ S^ektrum:(DMSOd6) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
En del (1,8 g) av det således oppnådde materiale ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,79 g av en 60% dispersjon i mineralolje som ble vasket med THF) i DMF (18 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og klormetylpivalat (1,62 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, hellet i en blanding av iseddik (50 ml) og vann (200 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket natten over under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd under pentan, isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-hydroksy-7-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
En løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,7 g) i metylenklorid (5 ml) ble satt til en omrørt blanding av 5-hydroksy-7-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (1,5 g), trifenylfosfin (1,9 g), 4-hydroksy-l-metylpiperidin (0,675 g) og metylenklorid (20 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yl-oksy)-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,75 g); NMR Spektrum: (CDCI3): 1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale og en mettet metanolisk ammoniakk løsning (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,855 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
En blanding av 7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,65 g), trifenylfosfin (1,18 g), karbontetraklorid (0,45 ml) og metylenklorid (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:9:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under pentan og det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,5 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Eksempel 4
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3, ble det passende 4-klorkinazolin omsatt med det passende anilin, hvilket gir forbindelsen beskrevet i Tabell U.
Anmerkninger
[1] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt hvorifra den frie basen ble isolert ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 463 og 465.
[2] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 447 og 449.
4-klor-2-fluor-5-metoksyanilin anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En 6N vandig natriumhydroksyd-løsning (17 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 4-klor-2-fluor-5-metoksykarbonyloksy-l-nitrobenzen ( J. Med. Chem.. 1999,42, 5369; 25 g) i metanol (200 ml) som ble avkjølt til 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. En 12N vandig saltsyreløsning (8,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-l-nitrobenzen (18,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Dimetylsulfat (10,5 ml) ble satt til en omrørt blanding av 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-l-nitrobenzen (14 g), kaliumkarbonat (13 g) og DMF (70 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble hellet i vann (500 ml) og det resulterende, utfelte stoff ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet slik oppnådd ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 4-klor-2-fluor-5-metoksy-l-nitrobenzen (14,1 g); NMR Spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale, platinaoksyd (0,5 g) og etanol (250 ml) ble omrørt under 1,2 atmosfære trykk av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-klor-2-fluor-5-metoksyanilin (8,5 g); NMR Spektrum: (CDC13) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 495.
4-klor-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i Eksempel 19, Anmerkning [6].
[4] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt hvorifra den frie basen ble isolert ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H+443 og 445.
[5] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt hvorifra den frie basen ble isolert ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 418 og 420.
4-klor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En løsning av 3,5-difluoranilin (10,8 g) i en blanding av 12N vandig saltsyreløsning (7,5 ml) og vann (90 ml) ble satt til en omrørt blanding av kloralhydrat (9,2 ml), natrium-sulfatdecahydrat (240 g) og vann (210 ml). En løsning av hydroksylamin-hydroklorid (18,6
g) i vann (90 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 120°C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert og tørket under
vakuum. Det således oppnådde materiale ble satt til konsentrert svovelsyre (60 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80-90°C for 10 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og hellet i en 1:1 blanding av is og vann (600 ml). Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C, hvilket gir 4,6-difluor-2,3-dioksoindolin (14 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
Hydrogenperoksyd (35% løsning i vann, 23 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 4,6-difluor-2,3-dioksoindolin (14 g) i en konsentrert vandig natriurnhydroksyd-løsning (33%, 115 ml) som ble oppvarmet til 70°C. Blandingen ble oppvarmet til 70°C i 15 minutter. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C og blandingenen ble surgjort til pH4 ved tilsetning av konsentrert vandig saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 2-amino-4,6-difluorbenzosyre (12 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m, 1H).
Dietyl-azodikarboksylat (26,7 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 2-amino-4,6-difluorbenzosyre (26,6 g), trifenylfosfin (45 g), metanol (9 ml) og metylenklorid (350 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en kromatografikolonne belastet med silika og eluert med metylenklorid. Der ble således oppnådd metyl 2-amino-4,6-difluorbenzoat (25,2 g); NMR Spektrum: fDMSOd«0 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); Massespektrum: M+H<+> 188.
En blanding av metyl 2-amino-4,6-difluorbenzoat (47 g), formamidinacetat (79 g) og 2-metoksyetanol (750 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. En andre del (26 g) av formamidinacetat ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet.. Residuet ble vasket med dietyleter og med vann og tørket under vakuum over fosforpentoksyd. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. De to batchene av fast stoff ble samlet og renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 5,7-difluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (33,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 183.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 0,6 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 4-hydroksytetrahydropyran (0,78 g) i DMF (10 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 15 minutter. 5,7-difluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,9 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble hellet i vann (100 ml) og, med kraftig omrøring, ble iseddik tilsatt for å surgjøre blandingen til pH5. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 265.
En blanding av 7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1 g), fosforylklorid (4 ml), diisopropyletylamin (1,5 ml) og 1,2-dikloretan (15 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket gir 4-klor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
[6] 2,3-etylendioksyanilin ( J. Med. Chem.. 1995, 38,4044) ble anvendt som et utgangsmateriale. Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 493.
[7] Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt hvorifra den frie basen ble isolert ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 423.
[8] Reaktantene var 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-klor-7-metoksy-kinazolin og 2,3-etylendioksyanilin. Fellingen fra reaksjonsblandingen ble isolert, deretter vasket med isopropanol, etylacetat og dietyleter og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Reaksjonsproduktet slik oppnådd ble oppnådd som et dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 409.
5-( 1 -tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-klor-7-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i Eksempel 33.
Eksempel 5 4-(5-klornaft-l-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4- yloksy)kinazolindihydroklorid
En blanding av 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,08 g), 5- klor-l-naftylamin (0,055 g), 6,2M hydrogenklorid i isopropanol (0,044 ml) og isopropanol (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,129 g), en del av som ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir den frie basen; NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 449 og 451.
Eksempel 6 4-(3-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yl-oksy)kinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-7-metoksy-
5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin omsatt med 7-amino-3-klorbenzofuran, hvilket gir tittelforbindelsen, en del av som ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakk-løsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir den frie basen; NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 439 og 441.
7-amino-3-klorbenzofuran anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
I en 30 minutt periode, ble klorgass boblet gjennom en løsning av 7-nitrobenzo-furan (1,2 g) i iseddik (12 ml) som hadde vært avkjølt ved 18°C. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble deretter vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, vann og en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket (MgSO,*) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika, hvilket gir en blanding av cis og trans 2,3-diklor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran. Det således oppnådde materiale ble oppløst i etanol (2 ml) og en løsning av 0,8M kaliumhydroksyd i etanol (2,7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 75 minutter. Blandingen ble inndampet for å fjerne etanolen. Residuet ble fortynnet med vann og blandingen ble surgjort til pH2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket (MgSC^) og inndampet. Der ble således oppnådd 3-klor-7-nitrobenzofuran (0,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 7,63 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+ >197 og 199. En suspensjon av hydrazinhydrat (0,049 ml) og Raney-nikkel (0,01 g) i metanol (2 ml) ble oppvarmet til 60°C og satt dråpevis til en blanding av 3-klor-7-nitrobenzofuran (0,04 g) og metanol (4 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 minutter, filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgSd) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 1:1 blanding av metylenklorid og petroleter som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 3-klor-7-aminobenzofuran (0,021 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 167.
Eksempel 7 4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-7-metoksy-
5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin omsatt med 2,3-metylendioksyanilin ( J. Med. Chem., 1979,22,1354), hvilket gir tittelforbindelsen, en del av som ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir den frie basen; NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.
Eksempel 8 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin
En blanding av 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-(2-klor-5-metoksyanilino)kinazolin (0,2 g), en konsentrert vandig formaldehydløsning (37%, 0,4 ml) og maursyre (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, som et maursyresalt (0,09 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 413.
Eksempel 9 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-kinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 8, ble 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]kinazolin (0,22 g) omsatt med konsentrert vandig formaldehydløsning (0,4 ml), hvilket gir tittelforbindelsen, som et maursyresalt (0,183 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 2H),
2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 457 og 459.
Eksempel 10 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoksykinazolin
En blanding av 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]kinazolin (0,108 g), trifluoreddiksyre (1 ml) og metylenklorid (1 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og få dråper av en mettet metanolisk ammoniakkløsning ble tilsatt. Løsningen ble hellet i en kromatografikolonne fylt med silika og eluert med en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,082 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
Eksempel 11 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-morfolinopropoksy)-kinazolin
En blanding av 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (0,185 g), 10% palladium på trekull katalysator (0,018 g), etanol (2,5 ml), THF (2,5 ml) og DMF (1 ml) ble omrørt under et atmosfære trykk av hydrogen i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,045 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 445.
Eksempel 12 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (0,035 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (0,045 g), 4-(3-hydroksypropyl)morfolin (0,016 g), trifenylfosfin (0,04 g) og metylenklorid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,018 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 572 og 574.
Eksempel 13 4-(2-kIor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-kinazolin
En blanding av 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)kinazolin (0,68 g), 10 % palladium på trekull katalysator (0,16 g), etanol
(13 ml) og THF (13 ml) ble omrørt under 5 atmosfære trykk av hydrogen i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under metanol. Resulterende fast stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,405 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (br s, 4H),
2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Eksempel 14
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12, ble passende 7-hydroksy-substituert kinazolin omsatt med passende alkohol, hvilket gir forbindelsene beskrevet i Tabell DI.
Anmerkninger
[1] Reaksjonsproduktet ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som trihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35
(m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 556 og 558.
[2] Reaksjonsproduktet ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som trihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] Reaksjonsproduktet ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3COOD) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 487 og 489.
[4] Reaksjonsproduktet ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir produktet som dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 531 og 533.
[5] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i isopropanol, hvilket gir 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-isopropoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolindihydroklorid, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 487 og 489.
4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i Eksempel 20 nedenfor.
[6] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time hvoretter en andre del av hver av di-tert-butyl-azodikarboksylat og trifenylfosfin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsproduktet ble oppløst i metanol inneholdende kaliumkarbonat og oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir nødvendig produkt; NMR Spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 565 og 567.
[7] Reaktantene var4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin og 2-pyridylmetanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time hvoretter en andre del av hver av di-tert-butyl-azodikarboksylat og trifenylfosfin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsproduktet ble oppløst i metanol inneholdende kaliumkarbonat og oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir nødvendig produkt; NMR Spektrum: (CDC13) 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 627 og 629.
[8] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet, oppnådd som den frie basen, ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 542 og 544.
4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i Eksempel 21.
[9] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet, oppnådd som den frie basen, ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,85-2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >529 og 531.
[10] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 543 og 545.
4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i Eksempel 24.
[11] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 543 og 545.
[12] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<*> 557 og 559.
[13] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >557 og 559.
[14] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 572 og 574.
[15] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10 H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 586 og 588.
[16] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 653 og 655.
l-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 4-metyl-l-tritylimidazol ( J. Heteroc<y>klisk Chem.. 1982,19,253; 32,5 g), metylbromacetat (11,4 ml) og aceton (500 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble oppløst i metanol (100 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time i en blanding av dietyleter (200 ml) og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (20 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd metyl 2-(5-metyl-imidazol-l-yl)acetat (6 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
En løsning av en del (1,7 g) av det således oppnådde materiale i dietyleter (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (0,76 g) i dietyleter (70 ml) som ble avkjølt til 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en 6N vandig natriumhydroksyd-løsning (0,8 ml) og vann (2,4 ml) ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir l-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-imidazol (1,1 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Tert-butyldimetylsilylklorid (9,05 g) ble satt til en omrørt blanding av l-(2-hydroksyetyl)-5-metylimidazol (6,4 g), imidazol (7,5 g) og metylenklorid (30 ml) som ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir l-(2-tert-butyldimetylsilyloksyetyl)-5-metyl-imidazol (11,7 g); NMR Spektrum: (CDC13) -0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
Det således oppnådde materiale ble oppløst i THF (400 ml) og løsningen ble avkjølt ved -60°C. n-butyllitium (2,5M i heksan, 40 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -50°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til -60°C og DMF (12,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Dietyleter (500 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd l-(2-tert-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-formyl-5-metylimidazol (11 g); NMR Spektrum: (CDC13) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
En del (0,79 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid
(24 ml) og morfolin (0,263 ml) og eddiksyre (0,175 ml) ble tilsatt. Natrium-borhydrid triacetat (0,8 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1 -(2-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale, 12N vandig saltsyre (0,26 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time i en blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk-løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd l-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,25 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
[17] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 614 og 616.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-N,N-dimetylpyrrolidin-2-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 1 -( tert-butoksykarbonylVL-prolin (10,75 g), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (10,6 g), dimetylamin-hydroklorid (5,33 g), 4-dimetylaminopyridin (6,1 g) og metylenklorid (200 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i vann. Det organiske laget ble separert, deretter vasket med en IN vandig kaliumhydrogensulfat-løsning, med en 5% vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 1-ftert-butoksvkarbonvlVN.N-dimetvl-L-prolinamid (11,2 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,4 og 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 og 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 og 4,7 (2 m, 1H).
En blanding av en del (0,24 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Et lite overskudd av en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt og fellingen ble isolert og tørket under vakuum, hvilket gir N,N-dimetyl-L-prolinamidhydrokloridsalt (0,25 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
En blanding av N,N-dimetyl-L-prolinamidhydrokloridsalt (6,3 g), 2-brometanol (3,8 ml), kaliumkarbonat (14 g) og acetonitril (70 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-N,N-dimetylpyrrolidin-2-karboksamid (3,4 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 187.
[18] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 628 og 630.
(2S)-l-(3-hydroksypropyl)-N,N-dimetylpyrrolidin-2-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 98/13354 (Eksempel 76 derav):-
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av delen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, 3-brompropanol ble omsatt med N,N-dimetyl-L-prolinamidhydrokloridsalt.
[19] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 631 og 633.
(2R,5R)-l-(2-hydroksyetyl)-2,5-dimetoksymetylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av (2R,5R)-2,5-dimetoksymetylpyrrolidin (0,25 g), 2-brometanol
(1,1 ml), kaliumkarbonat (2,8 g) og acetonitril (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble hellet på en kolonne av silika og eluert med en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk-løsning. Der ble således oppnådd (2R,5R)-l-(2-hydroksyetyl)-2,5-dimetoksymetyl-pyrrolidin (0,23 g); Massespektrum: M<+>H<+> 204.
[20] 4-(2-hydroksyetoksy)pyridin ( J. Chem. Soc. Perkin H 1987,1867) ble anvendt som et utgangsmateriale. Produktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 567 og 569.
[21] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet, oppnådd som den frie basen, ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksy-7-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-hydroksykinazolin (0,53 g) omsatt med cykloheksanol, hvilket gir 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksy-kinazolin (0,25 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,3-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 490 og 492.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksykinazolin omsatt med trifluoreddiksyre, hvilket gir 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-cykloheksyloksy-7-hydroksykinazolin; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >400 og 402.
[22] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet, oppnådd som den frie basen, ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 517 og 519.
5-cyklopentyloksy-4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,1 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 5-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1 g), cyklopentanol (0,385 ml), trifenylfosfin (1,28 g) og metylenklorid (16 ml) som ble holdt ved omgivelsestemperatur ved anvendelse av et vannbad. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. En 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med metylenklorid og med etylacetat og tørket under vakuum. Produktet slik oppnådd ble omrørt i metanol (16 ml) inneholdende natriumhydroksyd (0,28 g) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og det faste stoffet ble utgnidd under vann (20 ml) inneholdende eddiksyre (1 ml). Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, deretter vasket med vann, etylacetat og dietyleter. Der ble således oppnådd 5-cyklopentyloksy-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,52 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,55 (br s, 2H), I, 75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), II, 62 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 261,5.
Det således oppnådde materiale ble blandet med kaliumkarbonat (0,414 g) og N-metylpyrrolidin-2-on (10 ml) og tiofenol (0,306 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 175°C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble hellet i vann (20 ml) inneholdende eddiksyre (1 ml). Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med etylacetat og tørket under vakuum, hvilket gir 5-cyklopentyloksy-7-hydroksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,4 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 247,5.
En blanding av 5-cyklopentyloksy-7-hydroksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (13 g), eddiksyreanhydrid (25 ml) og pyridin (21 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i en blanding av vann (70 ml) og metanol (70 ml) og omrørt ved 15°C i 30 minutter. Metanolen ble inndampet og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H); Massespektrum : M+Ff4" 289,6.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av Anmerkning [9] i Eksempel 15, ble 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5 g) omsatt med karbontetraklorid og trifenylfosfin, hvilket gir 7-acetoksy-4-klor-5-cyklopentyloksykinazolin (5,3 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 307 og 309.
En blanding av en del (1 g) av det således oppnådde materiale, 2,4-diklor-5-metoksyanilinhydroklorid (0,82 g), trietylamin (0,408 ml) og isopropanol (6 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Fellingen ble isolert, deretter vasket med isopropanol, etylacetat og dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 7-acetoksy-5-cyklopentyloksy-4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)kinazolin (1,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 462 og 464.
En blanding av det således oppnådde materiale og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum, hvilket gir 5-cyklopentyloksy-4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksykinazolin (1 g); NMR Spektrum: (DMSOd*) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+FT 420 og 422.
[23] Det frie baseproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 487 og 489.
[24] Det frie baseproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,5 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 500 og 502.
[25] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det frie baseproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 479.
4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 7-acetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,04 g), diisopropyletylamin (4,34 ml), fosforylklorid (1,02 ml) og 1,2-dikloretan (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket gir 7-acetoksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av det således oppnådde materiale, 2,3-metylendioksyanilin (1,5 g) og isopropanol (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende faste stoffet ble isolert, deretter vasket med isopropanol og dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-acetoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin hydroklorid (3,6 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 424.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av Anmerkning [22] umiddelbart ovenfor, ble 7-acetoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin omsatt med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, hvilket gir 4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 382.
[26] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det frie baseproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 493.
[27] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i isopropanol, hvilket gir 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-piperidin-4-yloksy-7-(3-pyridylmetoksy)kinazolindihydroklorid, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >536 og 538.
[28] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 533 og 535.
4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 7-acetoksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (fremstilt fra 7-acetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,04 g) og fosforylklorid), 2,4-diklor-5-metoksyanilin (2,1 g) og isopropanol (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det resulterende faste stoffet ble isolert, deretter vasket med isopropanol og dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-acetoksy-4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropyran-4- yloksykinazolin hydroklorid (3,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff" 478 og 480.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av Anmerkning [22] umiddelbart ovenfor, ble 7-acetoksy-4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-5- tetrahydropyran-4-yloksykinazolin omsatt med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, hvilket gir 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 436 og 438.
[29] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 547 og 549.
[30] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 547 og 549.
[31] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H); Massespektrum: M+F<f> 562 og 564.
[32] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff1" 549 og 551.
[33] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 590 og 592.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-
En blanding av l-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin (5,4 g), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid (5,3 g), metylamin-hydroklorid (2,2 g), 4-dimetylaminopyridin (3 g) og metylenklorid (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble hellet i vann og det organiske laget ble separert, deretter vasket med en IM vandig kaliumhydrogensulfat-løsning, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd l-(tert-butoksykarbonyl)-N-metyl-L-prolinamid (5,6 g); Massespektrum: M+Ff*" 229.
En blanding av en del (4,4 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd N-metyl-L-prolinamid trifluoreddiksyresalt (3,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,85-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
En blanding av en del (2,5 g) av det således oppnådde materiale, 2-brometanol (2,15 ml), kaliumkarbonat (5,5 g) og acetonitril (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid (0,5 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m,lH), 3,1-3,2 (m.lH), 3,2-3,3 (m.lH), 3,6-3,8 (m.2m: Massespektrum:M+H<+>173.
[34] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 576 og 578.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)prolinamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved reaksjonen av L-prolinamid og 2-brometanol ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Anmerkning [33] umiddelbart ovenfor. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 159.
[35] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 646 og 648.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [33] umiddelbart ovenfor, 1 -( tert-butoksykarbonyl)-L-prolin ble omsatt med morfolin, hvilket gir (2S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); Massespektrum: M+H<+> 229.
[36] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 659 og 661.
(2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [33] umiddelbart ovenfor, ble l-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin omsatt med 1-metylpiperazin, hvilket gir (2S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 242.
[37] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+F<f> 630 og 632.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [33] umiddelbart ovenfor, ble 1 -( tert-butoksvkarbonylVL-prolin omsatt med pyrrolidin, hvilket gir (2S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-2-(pyiTolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H);
Massespektrum: M+F<f> 213.
[38] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 644 og 646.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [33] umiddelbart ovenfor, ble 1 -( tert-butoksykarbonyl)-L-prolin omsatt med piperidin, hvilket gir (2S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDC13) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 227.
[39] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 547 og 549.
(2R)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-
En blanding av (2R)-2-metylpyrrolidin (0,853 g), 2-brometanol (1,1 ml), kaliumkarbonat (2,8 g) og acetonitril (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Den resulterende residue ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2R)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin (0,35 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H); Massespektrum: M+Ff1" 130.
[40] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 577 og 579.
(2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-
Ved anvendelse av en analoge prosedyre til den beskrevet i Anmerkning [39] umiddelbart ovenfor, ble (2S)-2-metoksymetylpyrrolidin omsatt med 2-brometanol, hvilket gir (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin; NMR Spektrum: (CDC13) 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 557 og 559.
[42] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
[43] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
[44] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Masses<p>ektrum: M+H<+> 533 og 535.
[45] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 600 og 602.
[46] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 658 og 660.
[47] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 671 og 673.
[48] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 642 og 644.
[49] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Masses<p>ektrum: M+H<+> 656 og 658.
[50] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)prolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 588 og 590.
[51 ] (2R)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 557 og 559.
[52] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Masses<p>ektrum: M+H<+> 587 og 589.
[53] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+FT1" 537 og 539.
[54] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 537 og 539.
[55] Reaktantene var 5-[N-( tert-butoksykarbonyDpiperidin-4-yloksy1-4-(6-klor-2.3-metylendioksyanilino)-7-hydroksykinazolin og isopropanol. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter, ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med etylacetat og dietyleter og tørket. Der ble således oppnådd nødvendig produkt, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-isopropoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (CDC13) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 457 og 459.
5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksy-anilino)-7-hydroksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i Eksempel 35 nedenfor.
[56] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksykinazolin og etanol. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter, ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med etylacetat og dietyleter og tørket. Der ble således oppnådd nødvendig produkt, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-etoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (CDC13) 1,45 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
[57] Reaktantene var 5-|^-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksykinazolin og isobutanol. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med etylacetat og dietyleter og tørket. Der ble således oppnådd nødvendig produkt, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-isobutoksy-5-
piperidin-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (CDCl^ 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 471 og 473.
[58] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksykinazolin og 2-fluoretanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med etylacetat og dietyleter og tørket. Der ble således oppnådd nødvendig produkt, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-fluoretoksy)-5-piperidin-4-yloksykinazolin; NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2.,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 461 og 463.
[59] (2R,5R)-l-(2-hydroksyetyl)-2,5-dimetoksymetylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt. En del derav ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket gir den frie basen som ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 567.
[60] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Den resulterende produkt ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 503.
[61] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Den resulterende produkt ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 473.
[62] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Den resulterende produkt ga de følgende data : Massespektrum: M+F<f> 473.
[63] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 536.
[64] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Masses<p>ektrum: M+H<+> 592.
[65] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 605.
[66] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 576.
[67] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 590.
[68] (2S)-l-(2-hydroksyetyl)prolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 522.
[69] (2R)-l-(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Massespektrum: M+H<+> 493.
[70] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: Massespektrum: M+H<+> 523.
[71] Reaktantene var 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydro-pyran-4-yloksykinazolin og l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(3-hydroksypropyl)piperazin og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Deretter, ble trifluoreddiksyre (1 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under en mettet metanolisk ammoniakkløsning (1 ml). Metylenklorid ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Fellingen ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir dihydrokloridsalt (0,11 g) av nødvendig produkt, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72. (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 542 og 544.
4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 7-benzyloksy-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydro-pyran-4-yloksykinazolin (Eksempel 17[34], 0,2 g) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 6 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under metylenklorid. Det faste stoffet slik oppnådd ble vasket med metylenklorid og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksy-anilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,17 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); Massespektrum: M-H" 414 og 416.
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(3-hydroksypropyl)piperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i europeisk patentsøknad Nr. 0388309 :-
En blanding av 3-brompropanol (25 ml), l-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (29 ml), kaliumkarbonat (83 g) og etanol (200 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved destillering, hvilket gir nødvendig utgangsmateriale som en olje.
[72] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt av produktet, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H<*> 556 og 558.
[73] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt av produktet, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 542 og 544.
[74] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt av produktet, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
[75] Reaktantene var 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydro-pyran-4-yloksykinazolin og N-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2-hydroksyetyl)piperidin ( J. Med. Chem.. 1994, 37,2721) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Deretter ble trifluoreddiksyre (1 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under en mettet metanolisk ammoniakkløsning (1 ml). Metylenklorid ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk-løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Fellingen ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir nødvendig produkt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CQ2D) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
[76] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble behandlet med 6M hydrogenklorid i dietyleter, hvilket gir dihydrokloridsalt av produktet, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H);
Massespektrum: M+F<f> 537 og 539.
[77] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4.1 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 613 og 615.
[78] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 477.
[79] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 506.
[80] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 492.
[81] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 477.
[82] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : Masses<p>ektrum: M+H<+> 589.
[83] N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol ble anvendt som en reaktant. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml) og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 50:47:3 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,25-1,42 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
Masses<p>ektrum: M+H<+> 463.
[84] l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(3-hydroksypropyl)piperazin ble anvendt som en reaktant. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml) og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 50:47:3 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Reaksjonsproduktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 492.
Eksempel 15
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble passende 4-klorkinazolin omsatt med det passende anilin i nærvær av hydrogenklorid, hvilket gir dihydrokloridsalter av forbindelsene beskrevet i Tabell IV, som en del hver ble omdannet til den frie basen.
Anmerkninger
[1] Reaktantene var 54N-( tert-butoksykarbonyDpiperidin-4-ylmetoksyl-4-klor-7-metoksykinazolin og 2-brom-5-metoksyanilinhydroklorid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. En andre del av 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,06 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C I ytterligere 4 timer. Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 473 og 475.
5-[N-(tetr-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Dietyl-azodikarboksylat (3,85 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 5-hydroksy-7-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5 g), N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol (4,2 g), trifenylfosfin (6,4 g) og metylenklorid (50 ml) som hadde vært avkjølt til 10°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble hellet i en kolonne av silika og eluert med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat. Produktet slik oppnådd ble oppløst i en mettet metanolisk ammoniakkløsning (250 ml) og fast natriumhydroksyd (0,65 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat og deretter metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Produktet slik oppnådd ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,4 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 390.
En blanding av en del (2,9 g) av det således oppnådde materiale, trifenylfosfin (5,3 g), karbontetraklorid (3 ml) og 1,2-dikloretan (50 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 2,5 timer. Blandingen ble hellet i silika og eluert med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Der ble således oppnådd 5-rN-( tetr-butoksvkarbonvl)piperidin-4-ylmetoksyl-4-klor-7-metoksvkinazolin (1,9 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[2] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin og 2-klor-5-metoksyanilin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. En andre del av 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,06 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C I ytterligere 4 timer. Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 429 og 431.
[3] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin og 2,5-dimetoksyanilin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i metylenklorid (1 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i isopropanol (1 ml) og 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,1 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd nødvendig produkt som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s,
1H), 10,15 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 425.
[4] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin og 2,5-dikloranilin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i metylenklorid (1 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i isopropanol (1 ml) og 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,1 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd nødvendig produkt som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 433 og 435.
[5] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin og 2,3-metylendioksyanilin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i metylenklorid (1 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i isopropanol (1 ml) og 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,1 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd nødvendig produkt som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.
[6] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 433 og 435.
[7] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 477,479 og 481.
[8] Reaktantene var 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-klorkinazolin og 2-brom-5-metoksyanilinhydroklorid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. En andre del av 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,06 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C I ytterligere 4 timer. Reaksjonsproduktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen som ga følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d,-2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 535 og 537.
7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-klorkinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 5,7-dibenzyloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2 g), magnesiumbromid (1 g) og pyridin (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 20 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i en blanding av vann (20 ml) og iseddik (4 ml) og omrørt i 10 minutter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforpentoksyd ved 50°C. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-5-hydroksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,5 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 269,5.
Det således oppnådde materiale ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,46 g; vasket med pentan) i DMF (15 ml) som ble avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding ble avkjølt ved 0°C, klormetylpivalat (1,2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble hellet i vann (70 ml) inneholdende eddiksyre (4 ml) og det resulterende, utfelte stoff ble isolert og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid og den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under pentan og det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,95 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); Massespektrum: M+F<T> 383.
Det således oppnådde materiale ble omsatt med N-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksypiperidin ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i først avsnitt av delen av Anmerkning [1] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,4 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 452,6.
En blanding av det således oppnådde materiale, trifenylfosfin (1,66 g), karbontetraklorid (0,92 ml) og 1,2-dikloretan (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C for 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-klorkinazolin (1,1 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,82 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 470.
[9] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 429 og 431.
4-klor-6-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En løsning av jern(JJ) sulfatheptahydrat (99 g) i vann (410 ml) som hadde vært oppvarmet til 70°C ble satt til en blanding av 2-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzosyre ( Bull. Soc. Chim. Frankrike. 1965,1417; 15,5 g) og konsentrert vandig ammonium-hydroksyd (370 ml) som ble oppvarmet til 70°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble filtrert og basisitet av filtratet ble regulert til pH8 ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og deretter ble filtratet surgjort til pH4 ved tilsetning av IM vandig sitronsyreløsning. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 6-amino-2-benzyloksy-3-metoksybenzosyre (12,15 g); NMR Spektrum: (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H): Massespektrum: M+H<+> 274.
En blanding av det således oppnådde materiale, triazin (3,6 g), piperidin (3 ml) og etanol (275 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Fellingen ble isolert, vasket med etanol og med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 5-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10,3 g); NMR Spektrum: (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 283.
En løsning av en del (5 g) av det således oppnådde materiale i trifluoreddiksyre (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i vann. Løsningen ble gjort basisk til pH8,5 ved porsjonsvis tilsetning av natriumbikarbonat. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C over fosforpentoksyd. Der ble således oppnådd 5-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 193.
Det således oppnådde materiale ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,59 g av en 60% dispersjon i mineralolje som ble vasket med pentan) i DMF (18 ml) som ble avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C og klormetylpivalat (4,1 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket natten over under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og løsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble inndampet og residuet ble utgnidd under pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,6 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 307.
En løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,75 g) i metylenklorid (3 ml) ble satt til en omrørt blanding av 5-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (1,55 g), trifenylfosfin (1,99 g), 4-hydroksy-l-metylpiperidin (0,75 g) og metylenklorid (12 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble omrørt i en mettet metanolisk ammoniakkløsning i 48 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 6-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,92 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 290.
En blanding av en del (0,3 g) av det således oppnådde materiale, trifenylfosfin (0,54
g), karbontetraklorid (0,3 ml) og 1,2-dikloretan (13 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på
silika ved anvendelse av en 10:9:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-klor-6-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,22 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[10] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 576 og 578.
4- klor-7- [3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy] -5 -tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-5- hydroksy-7-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,61 g) ble omsatt med 4-hydroksytetrahydropyran (0,23 ml) ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i først avsnitt av delen av Anmerkning [1] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-metoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H),7,92 (s, 1H).
En blanding av 7-metoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4
g), tiofenol (2,2 ml), kaliumkarbonat (3 g) og N-metylpyrrolidin-2-on (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til 200°C i 25 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble surgjort ved
tilsetning av 12N vandig saltsyre (2 ml). Metylenklorid (5 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 263.
En blanding av 7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,2 g), pyridin (3,2 ml) og eddiksyreanhydrid (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C for 2 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i en blanding av metanol og vann og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne metanolen og det gjenværende vandig lag ble frysetørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-acetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 305.
En blanding av en del (1,2 g) av det således oppnådde materiale, fosforylklorid (0,41 ml), di-isopropyletylamin (1,74 ml) og 1,2-dikloretan (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en mettet metanolisk ammoniakkløsning og omrørt i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-klor-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,5 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff 281 og 283.
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (0,65 g) ble satt til en omrørt blanding av 4-klor-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,5 g), trifenylfosfin (0,75 g), l-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (0,34 g) og metylenklorid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble hellet i en kolonne av silika og eluert innledningsvis med en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol fulgt av en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Der ble således oppnådd 4-klor-7-[3-(4-metylpiperazin-4-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,54 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 421 og 423.
[11] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff1" 542 og 544.
4-klor-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (3,6 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 5-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3 g), trifenylfosfin (4,1 g), 4-hydroksytetrahydropyran (1,2 ml) og metylenklorid (50 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble omrørt i en mettet metanolisk ammoniakkløsning i 7 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 6-metoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 277.
En blanding av en del (1,9 g) av det således oppnådde materiale, tiofenol (1 ml), kaliumkarbonat (1,4 g) og N-metylpyrrolid-2-on (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 200°C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i en blanding av metylenklorid (25 ml), metanol (1 ml) og eddiksyre (2 ml) og løsningen ble hellet i en kolonne av silika og ble eluert med en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 6-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,65 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 263.
En blanding av en del (0,7 g) av det således oppnådde materiale, piperidin (0,7 ml) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i en 1:1 blanding av metanol og vann (18 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir 6-acetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,54 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); Massespektrum : M+H<+> 305.
En blanding av det således oppnådde materiale, trifenylfosfin (0,93 g), karbontetraklorid (0,515 ml) og l,2rdikloretan (24 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C for 2.5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i en mettet metanolisk ammoniakkløsning (20 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble hellet i en kolonne av silika og deretter eluert med metylenklorid, en 1:1 blanding av metylenklorid og etylacetat og en 24:25:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol. Der ble således oppnådd 4-klor-6-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av delen av Anmerkning [10] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer,
ble 4-klor-6-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (1,12 g) omsatt med l-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin, hvilket gir 4-klor-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,56 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 421 og 423.
[ 12] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 546 og 548.
[13] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 10 H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 586 og 588.
[ 14] 4-klor-2-fluor-5-metoksyanilin er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 86/02642. Den frie basen av produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-
2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 560 og 562.
[15] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 574 og 576.
[16] 2-pyrrolidin-l-yl-5-metoksyanilin er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 85/01939. Den frie basen av produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Massespektrum: M+F<T> 577.
[ 17] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 522.
[18] Reaktantene var 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)pipeirdin-4-yloksy]-4-klorkinazolin (1,92 g) og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,771 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert, deretter vasket med isopropanol, etylacetat og dietyleter og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd nødvendig forbindelse som et dihydrokloridsalt (2,4 g) som ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 605 og 607.
[19] Reaktantene var 7-acetoksy-4-klor-5-cyklopentyloksykinazolin og 2,3-metylendioksyanilin. Fellingen fra reaksjonsblandingen ble isolert, oppløst i en mettet metanolisk ammoniakkløsning (20 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det faste stoffet slik oppnådd ble vasket med vann og tørket natten over under vakuum. Produktet ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 366.
Eksempel 16 4-(2-jodanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin-dihydroklorid
En blanding av 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,08 g), 2-jodanilin (0,068 g), 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,05 ml) og isopropanol (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og dietyleter ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Det faste stoffet slik oppnådd ble oppløst i metylenklorid og løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske løsningen ble hellet i en kolonne av silika og eluert med en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol fulgt av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Det således oppnådde materiale ble oppløst i dietyleter og 6M hydrogenklorid i dietyleter (0,1 ml) ble tilsatt. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,081 g), som dihydrokloridsalt, en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 491.
Eksempel 17
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 16, ble det passende 4-klorkinazolin omsatt med det passende anilin i nærvær av hydrogenklorid, hvilket gir dihydrokloridsalt av hver av forbindelsene beskrevet i Tabell V, en del av hver ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3.
Anmerkninger
[1] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H+433 og 435.
[2] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42-4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 477 og 479.
[3] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+> 424 og 426.
[4] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 461 og 463.
[5] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 477 og 479.
[6] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 521, 523 og 525.
[7] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
[8] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 457 og 449.
[9] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Massespektrum: M+H<+> 417 og 419.
[10] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Massespektrum: M+H<+> 461 og 463.
[11] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); Massespektrum: M+H<+> 417 og 419.
[12] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 425.
[13] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 425.
[ 14] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.
[15] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 429 og 431.
[ 16] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 395.
[17] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,4 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.
[18] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 411.
[19] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 441 og 443.
[20] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 413 og 415.
[21] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 413 og 415.
[22] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2.4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 413 og 415.
[23] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.
[24] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
[25] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 430.
[26] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 448.
[27] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
4-klor-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 7-acetoksy-4-klor-5-cyklopentyloksykinazolin (1 g), en mettet metanolisk ammoniakkløsning (10 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir 4-klor-5-cyklopentyloksy-7-hydroksykinazolin (0,67 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 265.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 4-klor-5-cyklopentyloksy-7-hydrokinazolin (0,84 g) omsatt med 2-pyrrolidin-l-yletanol (0,448 ml). Der ble således oppnådd 4-klor-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-kinazolin (0,82 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Masses<p>ektrum: M+H<+> 362 og 364.
[28] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på reversert fase silika ved anvendelse av reduserende polare blandinger av vann, acetonitril og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 518.
[29] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,65-1,9 (m, 8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 548.
2-morfolinometyl-5-metoksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 4-metoksy-2-nitrotoluen (20 g), N-bromsuccinimid (23 g)„ en katalytisk mengde av benzoylperoksyd og karbontetraklorid (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml) og deretter vasket med en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og saltvann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 4-metoksy-2-nitrobenzylbromid (29 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Morfolin (2,8 ml) ble satt til en omrørt løsning av 4-metoksy-2-nitrobenzylbromid (4 g) i dietyleter (150 ml) som ble avkjølt til 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Der ble således oppnådd 2-morfolinometyl-5-metoksy-l-nitrobenzen (4 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale, 10 % palladium på trekull katalysator (0,2 g) og metanol (100 ml) ble omrørt under en atmosfære trykk av hydrogen i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-morfolinometyl-5-metoksyanilin (1,9 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
[30] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 497 og 499.
6-klor-2,3-metylendioksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Sulfurylklorid (72,5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,7 timer til en omrørt blanding av benzodioksole (100 g), aluminiumtriklorid (0,43 g) og difenylsulfid (0,55 ml). Når reaksjonen startet med utviklingen av svoveldioksyd, ble reaksjonsblandingen avkjølt i et vannbad til en temperatur på omtrent 22°C. Etter fullføring av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avgasset under vakuum og filtrert og filtratet ble destillert ved atmosfærisk trykk ved anvendelse av en Vigreux destilleringskolonne. Der ble således oppnådd 5-klor-l,3-benzodioksole; k.p. 185-187°C; NMR Spektrum: (CDC13) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).
En blanding av diisopropylamin (4,92 ml) og THF (100 ml) ble avkjølt til -78°C og n-butyllitium (2,5 M i heksan, 14 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved
-78°C i 15 minutter. 5-klor-l,3-benzodioksole (3,73 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Tørr karbondioksydgass ble boblet inn i reaksjonsblandingen i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding fikk
oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i en ytterligere time. Vann ble tilsatt og det organiske løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble surgjort til pH2 ved tilsetning av 2N vandig saltsyreløsning. Det resulterende faste stoffet ble isolert og deretter vasket med vann og dietyleter. Der ble således oppnådd 5-klor-l,3-benzodioksole-4-karboksylsyre (5,4
g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
En del (1 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i 1,4-dioksan (15 ml) og vannfri tert-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) og trietylamin (0,73 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en 5% vandig sitronsyreløsning. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tert-butyl 5-klor-l,3-benzodioksol-4-ylkarbamat (1,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale (1,1 g), trifluoreddiksyre (6 ml) og metylenklorid (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,642 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
[31] Reaktantene var 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-l-ylmetoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin (0,4 g) og 6-klor-(2,3-metylendioksy)anilin (0,089 g). Etter alkalisering og rensning ved kolonnekromatografi, ble reaksjonsproduktet suspendert i en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (15 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Dihydrokloridsaltet slik oppnådd ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.
[32] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 513 og 515.
4-klor-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i Anmerkning [6] i Eksempel 19.
[33] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
4-klor-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-54etrahyd^opyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Anmerkning [6] nedenfor Eksempel 19,
ble 4-klor-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,112 g) omsatt med l-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin (0,062 g), hvilket gir 4-klor-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,125 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 392 og 394.
[34] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 506 og 508.
7-benzyloksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (16,3 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (17 g), 4-hydroksytetrahydropyran (5,4 g) og metylenklorid (200 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i en mettet metanolisk ammoniakk-løsning. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble tørket under vaccuum, hvilket gir 7-benzyloksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 353.
En blanding av 7-benzyloksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (9 g), fosforylklorid (2,8 ml), di-isopropyletylamin (11,4 ml) og 1,2-dikloretan (130 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket gir 7-benzyloksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 18 4-(2,6-dikloranilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolindihydroklorid
Natriumheksametyldisilazan (IM løsning i THF; 0,65 ml) ble satt til en løsning av 2,6-dikloranilin (0,105 g) i DMF (3 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. En løsning av 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolin (0,1 g) i DMF (8 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. En mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av som elueringsmiddel en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol fulgt av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en blanding av isopropanol (2 ml) og dietyleter (2 ml) og 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,11 ml) ble tilsatt. Blandingen ble inndampet og det gjenværende faste stoff ble tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et dihydrokloridsalt (0,06 g), en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende karakteriserende data: NMR Spektrum: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 433 og 435.
Eksempel 19
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 18, ble passende 4-klorkinazolin omsatt med passende anilin i nærvær av natriumheksametyldisilazan, hvilket gir forbindelsene beskrevet i Tabell VI. Hvert produkt ble renset som dets dihydrokloridsalt og, hvis ikke annet er angitt, ble en del av hver forbindelse omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3.
Anmerkninger
[1] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,98-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 495,497 og 499.
[2] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,82-2,05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 467 og 469.
[3] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 458.
[4] Den frie basen ga de følgende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,7-1,95 (m, 8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 549 og 551.
[5] Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 521 og 523.
[6] dihydrokloridsalt ga de følgende data : NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,8-2,2 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 537 og 539.
4-klor-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (0,99 g) ble satt til en omrørt blanding av 4-klor-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,75 g), trifenylfosfin (1,14 g), l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,372 g) og metylenklorid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble hellet i en kolonne av silika og eluert initielt med en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol fulgt av en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Der ble således oppnådd 4-klor-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,9 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 378 og 380.
[7] dihydrokloridsalt ga de følgende data: NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 565 og 567.
Eksempel 20 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-benzyloksy-4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-piperidin-4-yloksykinazolin (0,35 g) og trifluoreddiksyre (6 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i vann (12 ml). Løsningen ble gjort basisk til pH8 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og med etylacetat og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,26 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 445 og 447.
Eksempel 21 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,78 g) omsatt med trifluoreddiksyre (5 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Fellingen ble isolert og det faste stoffet ble oppløst i en blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,47 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 402 og 404.
Eksempel 22 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2-hydroksy-3-morfolinopropoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin (0,08 g), morfolin (0,044 ml), etanol (1 ml) og kloroform (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 45°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble utgnidd under pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,08 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 545 og 547.
4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Cesiumfluorid (0,213 g) og (2R)-(-)-glycidyltosylat (0,119 g) ble deretter tilsatt til
en løsning av 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahyo^opyran-4-yloksykinazolin (0,19 g) i DMA (2 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 50°C i 4,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,155 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 458 og 460.
Eksempel 23 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1- yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 22, ble 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,07 g) omsatt med 1-metylpiperazin (0,05 ml), hvilket gir tittelforbindelsen (0,04 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 558 og 560.
Eksempel 24 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-acetoksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (1,7 g), 2- brom-5-metoksyanilin (1,1 g) og isopropanol (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med isopropanol og tørket under vakuum, hvilket gir 7-acetoksy-4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin hydroklorid (2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 488 og 490.
En blanding av en del (0,15 g) av det således oppnådde materiale og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,091 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 446 og 448.
7-acetoksy-4-klor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En løsning av 7-acetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,52 g) i 1,2-dikloretan (30 ml) inneholdende fosforoksyklorid (0,51 ml) og di-isopropyletylamin (2,17 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket gir nødvendig materiale som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 25 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydrofuran-3-yloksykinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-tetrahydrofuran-3-yloksykinazolin (0,39 g)
omsatt med trifluoreddiksyre (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Fellingen ble isolert og det faste stoffet ble oppløst i en blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,47 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 388 og 390.
Eksempel 26 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-isopropoksykinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 7-benzyloksy-4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-isopropoksykinazolin (0,33 g) omsatt med trifluoreddiksyre. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,17 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 360 og 362.
Eksempel 27 4-(benzofuran-7-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin omsatt med 7-aminobenzofuran, hvilket gir tittelforbindelsen, en del av som ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakk-løsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir den frie basen; NMR Spektrum: (CDC13) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 405.
7-aminobenzofuran anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-Hydrazinhydrat (0,45 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7-nitrobenzo-furan ( J. Med. Chem.. 1988, 31, 1934; 0,5 g), Raney-nikkel (0,02 g) og metanol (9 ml) som hadde vært oppvarmet til 55°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp for 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 7-aminobenzofuran (0,4 g) som en olje; NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
Eksempel 28 4-(3-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yIoksykinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin omsatt med 7-amino-3-klorbenzofuran, hvilket gir tittelforbindelsen, en del av som ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gir den frie basen; NMR Spektrum: (CDC13) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 522 og 524.
Eksempel 29 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolindihydroklorid
En blanding av 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,12 g) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i dietyleter og 6M hydrogenkloridgass i dietyleter (0,5 ml) ble tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,112 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02H) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 562 og 564.
4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12, ble 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,109 g) omsatt med l-tert-butoksykarbonyl-4-(3-hydroksypropyl)piperazin (0,074 g), hvilket gir 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin (0,12 g).
Eksempel 30 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoksy-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 4-(2.4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,11 g) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i dietyleter og 6M hydrogenkloridgass i dietyleter (0,5 ml) ble tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd dihydrokloridsalt av tittelforbindelsen. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og få dråper av en mettet metanolisk ammoniakkløsning ble tilsatt. Løsningen ble hellet i en kromatografikolonne fylt med silika og eluert med en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,08 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 533 og 535.
4- (2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12, ble 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,109 g) omsatt med l-tert-butoksvkarbonvlpiperidin-4-ylmetanol (0,065 g), hvilket gir 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,11 g).
Eksempel 31 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-fluor-5-piperidin-4-yloksykinazolin dihydroklorid
En blanding av 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylen-dioksyanilino)-7-fluorkinazolin dihydroklorid (0,12 g) og en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,086 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,1-2,3 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+F<f> 417 og 419.
5- (l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-fluorkinazolindihydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 0,55 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av tert-butyl 4-hydroksypiperidin-l-karboksylat (1,65 g) i DMF (10 ml) og den
resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. 5,7-difluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (lg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble hellet i vann (100 ml) og, med kraftig omrøring, ble iseddik tilsatt for å surgjøre blandingen til pH5. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,4 g); NMR
Spektrum: (CDC13) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 364.
En blanding av 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-7-fluor-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (0,15 g), trifenylfosfin (0,216 g), karbontetraklorid (0,12 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-klor-7-fluorkinazolin (0,1 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 382 og 384.
En blanding av det således oppnådde materiale, 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,049 g), 5M hydrogenklorid i isopropanol (1 dråpe) og isopropanol (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 50°C i 15 minutter og deretter til 80°C i 45 minutter. Fellingen ble isolert, deretter vasket med isopropanol, etylacetat og dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-( 1 -tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylen-dioksyanilino)-7-fluorkinazolin dihydroklorid (0,065 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 517 og 519.
Eksempel 32 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-yIoksykinazolin dihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 31, ble 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)kinazolin dihydroklorid (0,14 g) omsatt med hydrogenklorid, hvilket gir tittelforbindelsen (0,113 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 399 og 401.
5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksy-anilino)kinazolindihydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i den delen av Eksempel 31 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer:-
Således, ble tert-butyl 4-hydroksypiperidin-l-karboksylat (0,33 g) omsatt med 5-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,18 g), hvilket gir 5-( 1 -teit-butoksvkarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,39 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 346;
5-(l-tetr-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,31 g) ble omsatt med trifenylfosfin og karbontetraklorid, hvilket gir 5-( 1 -tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-yloksy)-4-klorkinazolin (0,156 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 364 og 366; og
en del (0,124 g) av det således oppnådde materiale og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,064 g) ble omsatt, hvilket gir 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)kinazolin dihydroklorid (0,14 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Massespektrum: M+FT 499 og 501.
Eksempel 33 4-(6-klor-2,3-metyIendioksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin
En blanding av 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylen-dioksyanilino)-7-metoksykinazolin dihydroklorid (2,39 g), trifluoreddiksyre (10 ml) og metylenklorid (35 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (1,44 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H),
2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 429 og 431.
5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksykinazolindihydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-
Di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,13 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 5-hydroksy-7-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1 g), tert-butyl 4-hydroksypiperidin-l-karboksylat (0,788 g), trifenylfosfin (1,28 g) og metylenklorid (15 ml) som hadde vært avkjølt til 10°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i metanol (25 ml). Natriumhydroksyd (0,2 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 47:50:3 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 5-(l-tert-butoksv-karbonylpiperidin-4-yloksy)-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,09 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 376.
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i den delen av Eksempel 31 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble 5-( 1 -tetr-butoksvkarbonylpiperidin-4-yloksy)-7-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (lg) omsatt med trifenylfosfin og karbontetraklorid, hvilket gir 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-klor-7-metoksykinazolin (0,8 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 394 og 396.
Ved anvendelse av en metode analog med den også beskrevet i den delen av Eksempel 31 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer, ble 5-(1 -tert-butoksvkarbonyl-piperidin-4-yloksy)-4-klor-7-metoksykinazolin (0,14 g) og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,064 g) omsatt, hvilket gir 5-(l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksykinazolindihydroklorid (0,17 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,42 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masses<p>ektrum: M+H<+> 529 og 531.
Eksempel 34 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-benzyloksy-5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)kinazolindihydroklorid (2,3 g) og trifluoreddiksyre (28 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 6 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i vann og løsningen ble gjort basisk til pHIO ved tilsetning av IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det faste stoffet ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (1,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 415 og 417.
Eksempel 35 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylen-dioksyanilino)-7-hydroksykinazolin
En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin (1,4 g), di-tert-butvldikarbonat (0,737 g) og DMF (14 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (1,2 g); NMR Spektrum: (CDCL3) 1,5 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H);
Massespektrum: M+H<+> 515 og 517.
Eksempel 36 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-yloksy-7-(2,2,2-trif1uoretoksy)kinazolin
En blanding av 5-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksykinazolin (0,15 g), 2,2,2-trifluoretyl 4-toluensulfonat (0,089 g), kaliumkarbonat (0,1 g) og DMF (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske løsningen ble vasket med IN vandig natriumhydroksyd-løsning og med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske løsningen ble filtrert og en 6N løsning av hydrogenklorid i dietyleter (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid (3 ml) og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,061 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Massespektrum: M+Ff 497 og 499.
Eksempel 37 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolin
4-hydroksy-l-metylpiperidin (0,049 g) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,043 g) i DMF (2 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Dihydrokloridsalt av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-fluorkinazolin ble behandlet med en mettet metanolisk ammoniakkløsning, hvilket gir den frie basen (0,1 g) som ble satt til ovennevnte løsning av natriumsaltet av 4-hydroksy-l-metylpiperidin. Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 50°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 25:24:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,054 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massespektrum: M+F<f> 413 og 415.
4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-fluorkinazolindihydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i den delen av Eksempel 31 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer :-Således, ble 5-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2 g) omsatt med trifenylfosfin og karbontetraklorid, hvilket gir 5-fluor-4-klorkinazolin (1,34 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); og
En del (0,4 g) av det således oppnådde materiale og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,413 g) ble omsatt, hvilket gir 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-fluorkinazolin dihydroklorid (0,73 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 318 og 320.
Eksempel 38 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-isopropoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin
Natriumtriacetoksyborhydrid (0,087 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-isopropoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin (0,125 g), vandig formaldehyd (13N, 0,042 ml), eddiksyre (0,019 ml), metylenklorid (5 ml) og metanol (2 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen (0,11 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 471 og 473.
Eksempel 39 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoksy-kinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 37,
ble N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol omsatt med 4-(6-klor-2,3-metylen-dioksyanilino)-5-fluorkinazolin (0,1 g). Produktet slik oppnådd ble oppløst i en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (20 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,121 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >413 og 415.
Eksempel 40 4-(6-klor-2,3-metylendioksyaniIino)-5-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-kinazolin dihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 38, ble 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-ylmetoksykinazolin (oppnådd fra dihydrokloridsalt ved utgnidning under en mettet metanolisk ammoniakkløsning) omsatt med vandig formaldehyd og natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsproduktet, oppnådd som den frie basen, ble utgnidd under en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen, en del av som ble omdannet til den frie basen ved utgnidning under en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Den frie basen ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 427 og 429.
Eksempel 41 4-(6-kIor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperidinopropoksy)-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-(3-brompropoksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin (0,536 g), piperidin (0,12 ml), kaliumkarbonat (0,4 g) og DMF (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under metylenklorid. Blandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av initielt en 1:1 blanding av etylacetat og metylenklorid og deretter en 10:9:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,53 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 541 og 543.
7-(3-brompropoksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-Di- tert- butyl-azodikarboksylat (1,66 g) ble satt til en omrørt blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (1,5 g), 3-brompropan-l-ol (0,49 ml), trifenylfosfin (1,9 g) og metylenklorid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. En andre del (1,66 g) av di- tert- butvl-azodikarboksylat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av initielt en 1:1 blanding av etylacetat og metylenklorid og deretter en 25:24:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir nødvendig utgangsmateriale (0,536 g).
Eksempel 42
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 41, ble det passende halogenalkoksy substituert kinazolin omsatt med det passende amin, hvilket gir forbindelsen beskrevet i Tabell VU.
Anmerkning
[1] 4-hydroksypiperidin ble anvendt som aminet. Produktet ga de følgende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 557 og 559.
Eksempel 43 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,25 g), trifluoreddiksyre (1 ml) og metylenklorid (1 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 93:7 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk-løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble fordelt mellom etylacetat og en vandig ammoniumhydroksydløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,07 g);
NMR Spektrum: (CDC13 og D20) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 513 og 515.
Eksempel 44 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 7-[N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,25 g), en konsentrert vandig formaldehyd løsning (37%, 0,5 ml) og maursyre (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble fordelt mellom metylenklorid og en vandig ammonium-hydroksydløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,1 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 527 og 529.
Eksempel 45 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
Cesiumfluorid (0,46 g) og (2R)-(-)-glycidyltosylat (0,275 g) ble deretter tilsatt til en løsning av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (0,416 g) i DMF (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 2 timer og til 70°C for en ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,36 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 472 og 474.
Eksempel 46 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-cyanometylpiperazin-l-yl)-propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin
En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin (1,3 g), 2-kloracetonitril (0,167 ml), natriumjodid (0,036 g), kaliumkarbonat (0,331 g) og DMF (15 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:9:1 blanding av etylacetat, metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,69 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 581 og 583.
Eksempel 47 4-(6-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-cyklo-pentyloksykinazolindihydroklorid
Natriumheksametyldisilazan (IM løsning i THF; 0,55 ml) ble satt til en løsning av 7-amino-6-klorbenzofuran (0,093 g) i DMF (3 ml) som ble avkjølt til 10°C og blandingen ble omrørt ved 10°C i 5 minutter. En løsning av 4-klor-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrr61idin-l-yletoksy)kinazolin (0,1 g) i DMF (8 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i dietyleter og 6M hydrogenklorid i isopropanol (0,1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter inndampet. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et dihydrokloridsalt (0,095 g), en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende karakteriserende data: NMR Spektrum: (CDC13) 1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 493 og 495.
7-amino-6-klorbenzofuran anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 4,6 g) ble satt til en omrørt løsning av 6-klorantranilinsyre (18 g) i DMF (100 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Etyljodid (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd etyl 6-klorantranilat (15,8 g) som en olje; NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
En løsning av natriumnitritt (4,5 g) i vann (100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av
5 minutter til en omrørt suspensjon av etyl 6-klorantranilat (12,7 g) i en blanding av konsentrert svovelsyre (27,9 ml), vann (38 ml) og is (76 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 20 minutter og deretter oppvarmet til 120°C i 1 time. Den resulterende blanding ble hellet i en blanding av is og vann og produktet ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd etyl 6-klor-2-hydroksybenzoat (9,8 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1H).
Allylbromid (5,5 ml) ble satt til en omrørt blanding av etyl 6-klor-2-hydroksy-benzoat (9,8 g), l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (10,4 g) og acetonitril (250 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 17:3 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd etyl 2-allyloksy-6-klorbenzoat (10,3 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
Det således oppnådde materiale ble oppvarmet til 230°C i 1 time. Reaksjonsproduktet ble avkjølt til omgivelsestemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd etyl 3-allyl-6-klor-2-hydroksybenzoat (7,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
Det således oppnådde materiale ble oppløst i metanol og avkjølt til -78°C. Ozon ble boblet gjennom løsningen i 30 min. Dimetylsulfid (5,4 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 1:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og metylenklorid og deretter en 9:1 blanding av metylenklorid og dietyleter som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-(4-klor-3-etoksykarbonyl-2-hydroksyfenyl)-acetaldehyd som ble umiddelbart suspendert i 85% fosforsyre (18 ml) og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 1:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd etyl 6-klorbenzofuran-7-karboksylat (5,9 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
En blanding av det således oppnådde materiale, 35% vandig kaliumhydroksyd-løsning (12,7 ml) og metanol (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Metanolen ble inndampet og residuet ble fortynnet med vann og surgjort til pHl ved tilsetning av 6N vandig saltsyre. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforpentoksyd, hvilket gir 6-klorbenzofuran-7-karboksyl-syre (4,6 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
En blanding av en del (1 g) av det således oppnådde materiale, difenylfosforylazid (2,2 ml), trietylamin (1,4 ml) og tert-butanol (2,7 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på alumina ved anvendelse av økende polare løsningsmiddelblandinger ved å starte med blandinger av petroleter og metylenklorid og avsluttes med en 4:1 blanding av metylenklorid og etylacetat. Der ble således oppnådd en blanding av 7-amino-6-klorbenzofuran og tert-butyl 6-klorbenzofuran-7-karbamat. En løsning av blandingen slik oppnådd i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og trifluoreddiksyre (1,2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 3:1 blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-amino-6-klorbenzofuran (0,376 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+> 167.
Eksempel 48 4-(3-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-cykk>-pentyloksykinazolindihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 47, ble 4-klor-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin (0,1 g) omsatt med 7-amino-3-klorbenzofuran (0,051 g), hvilket gir tittelforbindelsen, som et dihydrokloridsalt (0,074
g), en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende karakteriserende data: NMR
Spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 493 og 495.
Eksempel 49 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolintrihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin (0,11 g) omsatt med 2-klor-5-metoksyanilinhydroklorid (0,064 g) i nærvær av en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,05 ml), hvilket gir tittelforbindelsen, som et trihydrokloridsalt (0,092 g), en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende karakteriserende data : NMR Spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 497 og 499.
4-klor-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En blanding av 5,7-difluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,091 g), 1-metylpiperazin (0,1 g) og DMF (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-fluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrokinazolin-4- on (0,09 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 263.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 0,96 g) ble satt til en omrørt løsning av l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (1,4 ml) i DMF (20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. 7-fluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (0,09 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 3 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og eddiksyre (1,4 ml) og metylenklorid ble deretter tilsatt til residuet. Blandingen ble filtrert og filtratet ble hellet i en kolonne av silika og eluert med en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Det således oppnådde materiale som utgnidd under pentan, ble isolert, vasket med pentan og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,74 g);
NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 358.
En blanding av en del (0,65 g) av det således oppnådde materiale, fosforylklorid (0,252 ml), diisopropyletylamin (0,94 ml) og 1,2-dikloretan (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-klor-5- (4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin (0,23 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 376.
Eksempel 50 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-(N-metyIpiperidin-4-yloksy)-7-(2,2,2-trifluoretoksy)kinazolin
En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,1 g), 2,2,2-trifluoretyl 4-toluensulfonat (0,071 g), kaliumkarbonat (0,08 g) og DMF (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95 °C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske løsningen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 45:46:4 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,058 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 511 og 513.
4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-
En løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (5,44 g) i metylenklorid (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7-benzyloksy-5-hydroksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6 g) 4-hydroksy-N-metylpiperidin (2,17 g), trifenylfosfin (6,17
g) og metylenklorid (100 ml) som hadde vært avkjølt til 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble
renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:9:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det
således oppnådde materiale ble oppløst i en mettet metanolisk ammoniakkløsning (240 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,68 g); NMR Spektrum: (CDC13) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 366.
En blanding av det således oppnådde materiale, trifenylfosfin (8,65 g), karbontetraklorid (10 ml) og 1,2-dikloretan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i
2 timer. Blandingen ble inndampet og 7-benzyloksy-4-klor-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin slik oppnådd ble oppløst i isopropanol (2 ml) og 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (1,9 g) og en 5M hydrogenklorid-løsning i isopropanol (2,1 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 20 minutter og ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble suspendert i etylacetat og omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med etylacetat og med dietyleter. Det faste stoffet ble oppløst i en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning og omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 50:47:3 blanding av etylacetat, metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (4,2 g); NMR S^ektnmi:(CDCl3) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 519 og 521.
En blanding av en del (1,5 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (15 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i vann og gjort basisk til pH9 ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:9:2 blanding av etylacetat, metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,8 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Massespektrum M+H<+> 429 og 431.
Eksempel 51 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-etoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin
En løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (0,26 g) i metylenklorid (1 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin (0,12 g), etanol (0,019 g), trifenylfosfin (0,15 g) og metylenklorid (2 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. En 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Dietyleter (1 ml) ble tilsatt og fellingen ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet slik oppnådd ble oppløst i en 9:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under pentan og det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,092 g); NMR Spektrum: (CDC13) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2.4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Massespektrum: M+H+ 457 og 459.
Eksempel 52 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-fluoretoksy)-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 51, ble 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin omsatt med 2-fluoretanol, hvilket gir tittelforbindelsen; NMR Spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 475 og 477.
Eksempel 53 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-isobutoksy-5-(N-metylpiperidin-4- yloksy)kinazolin
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 51, ble 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin omsatt med isobutanol, hvilket gir tittelforbindelsen; NMR Spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H), 1,95-2.05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 485 og 487.
Eksempel 54 4-(2,3-metylendioksyanilino)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin trihydroklorid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-klor-5- (4-metylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin (0,11 g) omsatt med 2,3-metylendioksyanilin (0,045 g) i nærvær av en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen, som et trihydrokloridsalt (0,105 g), en del av som ble omdannet til den frie basen ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 3. Den frie basen ga de følgende karakteriserende data : NMR Spektrum: (CDCI3) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>477.
Eksempel 55 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin
En blanding av 4-klor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin (0,27 g), 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,14 g) og isopropanol (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble hellet i en kolonne av silika og eluert med en 97:3 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,035 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 498 og 500.
4-klor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-En blanding av 5,7-difluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,91 g), morfolin (0,9 ml) og DMF (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble inndampet. En mettet metanolisk ammoniakkløsning (1 ml) ble satt til residuet og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under vann. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-fluor-5-morfolino-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,85 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 250. Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,5 g) ble satt til en omrørt løsning av l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,7 ml) i DMF (15 ml) som hadde vært avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. 7-fluor-5-morfolino-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,75 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time og deretter til 90°C i 3 timer.
Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i eddiksyre (0,9 ml) og fortynnet med en blanding av metylenklorid og metanol. Den resulterende løsning ble hellet i en kolonne av silika og eluert med en 47:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Massespektrum : M+H<+> 345.
En blanding av en del (0,26 g) av det således oppnådde materiale, fosforylklorid (0,084 ml), diisopropyletylamin (0,34 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet, hvilket gir 4-klor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)kinazolin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 56 4-(6-klor-2,3-metylendioksyaniIino)-5-fenoksykinazolinmono-hydroklorid
En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-fluorkinazolin (0,213 g), fenol (0,45 g), kaliumkarbonat (0,828 g) og DMF (3 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 30 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (1 ekvivalent) ble tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,05 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Massespektrum : M+H<+> 392 og 394.
Eksempel 57
Farmasøytiske preparater
Det følgende illustrere representative farmasøytiske doseformer ifølge foreliggende oppfinnelse som definert her (den aktive bestanddel er betegnet "Forbindelse X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:
Anmerkning
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer velkjent innen det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av cellulose acetatftalat. Aerosol preparatene (h)-(k) kan anvendes sammen med standard, oppmålt dose aerosol dispensere og suspenderingsmidlet sorbitantrioleat og soya lecitin kan erstattes av et alternativt suspenderingsmiddel så som sorbitan-monooleat, sorbitanseskioleat, polysorbat 80, polyglycerololeat eller oleinsyre.
Claims (18)
1. Kinazolinderivat med Formel I
hvor m er 0,1,2 eller 3;
hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, isocyano, nitro, hydroksy, merkapto, amino, formyl, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6Q-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, (3-6C)alkenoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino, (3-6C)alkynoylamino, N-( 1 -6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-C)alkan-sulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<1> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<4>), CO, CH(OR<4>), CON(R4), N(R<4>)CO, S02N(R<4>), N(R<4>)S02, OC(R<4>)2, SC(R<4>)2 og N(R<4>)C(R<4>)2, hvor R<4> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<3> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cyklo-alkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl eller (R<1>)™ er (1-3Q-alkylenedioksy,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<5>), CO, CH(OR<5>), CON(R<5>), N(R<5>)CO, S02N(R<5>), N(R<5>)S02, CH=CH og C=C hvor R<5> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2=CH- eller HC=C- gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer i terminal CH2= eller HC= stilling en substituent valgt fra halogen, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl og di-[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<2> er en direkte binding eller er valgt fra CO og N(R<6>)CO, hvor R<6> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<4> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[( 1 -6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X<3> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<7>), CO, CH(OR<7>), CON(R7), N(R<7>)CO, S02N(R<7>), N(R<7>)S02, C(R<7>)20, C(R<7>)2S og N(R7)C(R<7>)2, hvor R<7> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<5> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cyklo-alkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1,2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoyl-amino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<4> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<9>), hvor R<9> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<8> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6Q-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl, di-[(l-6C)-alkyl]amino-(l-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino-(l-6C)alkyl eller (l-6C)alkoksykarbonyl-amino-(l-6C)alkyl, eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<5> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<10>), hvor R<10> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<6> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter;
R<2> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
R<3> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
Z er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLK, S02, N(R''), CO, CH(OR<n>), CON(R<n>), N(R")CO, S02N(R<n>), N(R<n>)S02, OC(R<H>)2, SC(R<n>)2 og N(R<n>)C(R<n>)2, hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl;
Q<1> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl, eller, når Z er en direkte binding eller O, kan Q<1> være (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (1-6C)-alkylamino-(l-6C)alkyl,di-[(l-6C)alkyl]ar^^ (l-6C)alkylsulfinyl-(l-6C)alkyl eller (l-6C)alkylsulfonyl-(l-6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLK, S02, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R<12>)CO, S02N(R<12>), N(R<12>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2=CH- eller HC=C- gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer i terminal CH2= eller HC= stilling en substituent valgt fra halogen, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl og di-[(l-6C)alkyl]-amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<6> er en direkte binding eller er valgt fra CO og N(R<l3>)CO, hvor R<13> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<7> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6Q-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino,N-(l-6C)alkylsulfamoyl,N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLTX, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R<14>), N(R<14>)CO, S02N(R1<4>), N(R<14>)S02, C(R<14>)20, C(R<14>)2S og N(R<14>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-( 1 -6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-( 1 -6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer 1,2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6Q-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X8 er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R16 er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter; og
Q<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoyl-amino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, (3-6C)alkenoylamino, N-(l-6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino, (3-6C)alkynoylamino, N-( 1 -6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X10 er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<19>), hvor R<19> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<18> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<11> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R20), CO, CH(OR<20>), CON(R20), N(R<20>)CO, S02N(R2°), N(R<20>)SO2, C(R<20>)2O, C(R<20>)2S og N(R<20>)C(R<20>)2, hvor R<20> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<10> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy og hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q<10> eventuelt bærer 1 eller 2 okso- eller tiokso-substituenter,
og hver av G<2>, G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, (l-6C)alkyl, (2-8C)-alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkylamino og di-[(l-6C)alkyl]amino,
eller G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0-,
og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring dannet når G<1> og G sammen, er bundet eventuelt bærer på hetero-aryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1,2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy, og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso- eller tiokso-grupper; og hver av G<3>, G<4> og G<5> som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (l-6C)alkoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og
Z er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<n>), CO, CH(OR<n>), CON(R<n>), N(R<n>)CO, S02N(R<H>), N(R<n>)S02, OC(R<n>)2, SC(R<n>)2 og N(R<n>)C(R<H>)2, hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl; og
Q<1> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyI-(l-6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLK, SO2, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R,<2>)CO, S02N(R<12>), N(R,<2>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Oj-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[( 1 -6C)alkyl] sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLK, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R<14>), N(R<,4>)CO, S02N(R<14>), N(R,<4>)S02, C(R<14>)20, C(R<14>)2S og N(R<14>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen Q<*->Z-gruppen eventuelt bærer 1,2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)-alkynyloksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[( 1 -6C)alkyl] sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X<8> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R<16> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen O^-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter.
3. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og
Z er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<n>), CO, CH(OR<n>), CON(R<u>), N(R<n>)CO, SOzNCR1N(R' ')S02, OC(R' ')2, SC(R] ')2 og N(R* '^(R1 ')2, hvor R<11> er hydrogen eller (l-6C)alkyl; og
Q<1> er (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen Q<1->Z-gruppen eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<12>), CO, CH(OR<12>), CON(R<12>), N(R<12>)CO, S02N(R<12>), N(<R12>)S02, CH=CH og C=C hvor R<12> er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (l-6C)alkyl-substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, cyano, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)-alkyljkarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[( 1 -6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen:
hvor X<7> er en direkte binding eller er valgt fra O, S, SLIK, S02, N(R<14>), CO, CH(OR<14>), CON(R1<4>), N(R,<4>)CO, S02N(R<14>), N(R<14>)S02, C(R<14>)20, C(R<14>)2S og N(R<14>)C(R<14>)2, hvor R<14> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<8> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen O^-Z-gruppen eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (l-6C)alkyl, (2-8C)-alkenyl, (2-8C)alkynyl, (l-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (1-6C)-alkyltio, (l-6C)alkylsulfinyl, (l-6C)alkylsulfonyl, (l-6C)alkylamino, di-[(l-6C)alkyl]-amino, (l-6C)alkoksykarbonyl, N-(l-6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(l-6C)alkyl-(2-6C)alkanoyl-amino, N-(l-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(l-6C)alkyl]sulfamoyl, (l-6C)alkansulfonylamino og N-(l-6C)alkyl-(l-6C)alkansulfonylamino eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<8> er en direkte binding eller er valgt fra O og N(R<16>), hvor R<16> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og R<15> er halogen-(l-6C)alkyl, hydroksy-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkoksy-(l-6C)-alkyl, cyano-(l-6C)alkyl, amino-(l-6C)alkyl, (l-6C)alkylamino-(l-6C)alkyl eller di-[(l-6C)alkyl]amino-(l-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen :
hvor X<9> er en direkte binding eller er valgt fra O, CO og N(R<17>), hvor R<17> er hydrogen eller (l-6C)alkyl og Q<9> er aryl, aryl-(l-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(l-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen O^-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter.
4. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R3, Z og Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og Q<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er halogen eller trifluormetyl,
hver av G2 og G<5> er hydrogen,
G3 er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (l-6C)alkoksy,
og G4 er halogen eller (l-6C)alkoksy.
5. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1>, R<2>, R<3>, Z og Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og Q<2> er en arylgruppe med formel Ia hvor G<1> og G<2> sammen danner en gruppe formel:- -0-CH2-0-,
hver av G og G , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (l-6C)alkyl og (l-6C)alkoksy,
og G<5> er halogen.
6. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 0 eller m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 6- eller 7-stilling og er valgt fra hydroksy, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, benzyloksy, 2-imidazol-l -yletoksy, 2- (l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy og 3-homopiperazin-l-ylpropoksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, NH, CH=CH og C=C, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino, og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; Q^Z-gruppen er valgt fra propoksy, isopropoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, fenoksy, benzyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(l,l-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy eller 3-homopiperazin-l-ylpropoksy, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Qj-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino, og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen Q^Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; hver av R<2> og R<3> er hydrogen; ogQ<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og hver av G<2>, G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy, eller G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tioksogrupper og hver av G<3>, G<4 >og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
7. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 0 eller m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 6- eller 7-stilling og er valgt fra hydroksy, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, acetamido, propionamido, benzyloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2- (l,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l -yletoksy og 3-homopiperazin-l-ylpropoksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd inn i kjeden av en gruppe valgt fra O, NH, CH=CH og C=C, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino, og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; Q<1->Z-gruppen er valgt fra fenoksy, benzyloksy, tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2-imidazol-l-yletoksy, 2-( 1,2,4-triazol-l-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(l,l-dioksotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(l,l-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-homopiperidin-l-yletoksy, 3-homopiperidin-l-ylpropoksy, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-homopiperazin-l-yletoksy eller 3-homopiperazin-l-ylpropoksy, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino og dimetylamino, og hvor hvilken som helst fenyl eller heterocyklylgruppe innen Q'-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, metyl, etyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Qj-Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; hver av R<2> og R3 er hydrogen; og Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og hver av G<2>, G3, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy, eller G<1> og G2 sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy og hvilken som helst bicyklisk heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer 1 eller 2 okso eller tioksogrupper og hver av G<3>, G<4 >og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
8. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor : m er 1 og R<1> gruppen er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, benzyloksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2- [(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 3- metoksypropoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy; og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen en R<1> substituent som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; Q^Z-gruppen er valgt fra tetrahydrofuran-3-yloksy, tetrahydropyran-4-yloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3- yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)-etoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3- piperidinopropoksy, 3-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen Q<j->Z-gruppen som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen Q^Z-gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; hver av R og R er hydrogen; ogQ<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, vinyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og pyrrolidin-lyl, G<2> er hydrogen, hver av G<3> og G<4>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, isopropenyl, etynyl, metoksy og etoksy og G<5> er hydrogen eller metoksy, eller
G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -CH=CH-CH=CH-, -C*-CH=CH- eller -O-CH2-O- og 9- eller 10-leddet bicyklisk heteroaryl eller heterocyklisk ring slik dannet eventuelt bærer på heteroaryl eller heterocyklisk del av den bicykliske ringen 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl og metoksy og hver av G<3>, G<4> og G<5>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl og metoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
9. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 1 og R<1> gruppe er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutoksy, 2-fluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, benzyloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 2-morfolinoetoksy, 3- morfolinopropoksy, 2-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-( 1,1 -diokso-tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3-piperazin-l-ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yletoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yljetoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy og 2-cyanopyrid-4-ylmetoksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen en R<1> substituent som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; Q<1->Z-gruppen er valgt fra tetrahydropyran-4-yloksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, 3-morfolinopropoksy, 3-( 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy; hver av R<2> og R<3> er hydrogen; ogQ<2> er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> er valgt fra klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og pyrrolidin-l-yl, G2 er hydrogen, G3 er valgt fra hydrogen og klor, G4 er metoksy og G<5> er hydrogen,
eller G<1> og G2 sammen danner en gruppe med formel: - -0-CH=CH-, -0-CH=C(Cl)- eller -O-CH2-O-, hver av G<3> og G4 er hydrogen og G<5> er hydrogen eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
10. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 1 og R<1> gruppen er lokalisert i 7-stilling og er valgt fra metoksy, etoksy, ' propoksy, isopropoksy, isobutoksy, 2-fluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, benzyloksy, 2- pyrrolidin-l-yletoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperazin-l-yletoksy, 3- piperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-l-yl)propoksy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yljetoksy, 2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetyl-karbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy; Q^Z-gruppen er valgt fra tetrahydropyran-4-yloksy, 4-piperidinyloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy; hver av R2 og R3 er hydrogen; og Q er en arylgruppe med formel Ia
hvor G<1> og G<2> sammen danner en gruppe med formel:- -O-CH2-O-, hver av G<3> og G<4> er hydrogen og G<5> er klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
11. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 valgt fra: 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetrahydrofuran-3-yloksykinazolin, 4-(2-klor-5-metoksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)-5-tetrahydrofuran-3- yloksykinazolin, 4-(5-klornaft-l-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(3-klorbenzofuran-7-ylamino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 7-benzyloksy-4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-5-piperidin-4- yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-ylmetoksy-kinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)-kinazolin, 4-(2,5-dimetoksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-(2-morfolinoetoksy)-5-tetrahydro-pyran-4-yloksykinazolin, 4-(2,4-diklor-5-metoksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksy-kinazolin, 4-(2-brom-5-metoksy-anilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yl-oksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(4-pyridyloksyetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7- {2-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]etoksy}-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]etoksy} -5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-7-(4-py 4-(5-metoksy-2-pyrrolidin-l-ylanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]-5-tetra-hydropyran-4-yloksykinazolin og 4-(2-brom-5-metoksyanilino)-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)kinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
12. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 valgt fra: 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-cyklopentyloksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-(N-metylpiperidin-4-yloksy)kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-metoksy-5-piperidin-4-ylmetoksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-23-rnetylendioksyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-piperidinoetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-pyridyloksy)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-piperidin-4-ylmetoksy-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin og 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1 som omfatter :- (a) reaksjonen av en kinazolin av Formel II
hvor L er en utskiftbargruppe og Q<1>, Z, m, R<1> og R2 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en anilin av Formel
hvor Q<2> og R3 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (b) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Z er et oksygenatom, koblingen av en alkohol av Formel
hvor Q<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som
helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig med en kinazolin av Formel FV
hvor m, R I , R * , R <a og Q fy har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (c) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor m er 1 og R<1> er en gruppe med formelen
hvor Q<3> er en aryl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(l-6C)alkyl, heteroaryl-(l-6C)alkyl eller heterocyklyl-(l-6C)alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen av en kinazolin av Formel VI
hvor Q<1>, Z, R2, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (d) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (l-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe; (e) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en primær eller sekundær aminogruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en beskyttet primær eller sekundær aminogruppe; (f) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en (l-6C)alkoksy eller substituert (l-6C)alkoksygruppe eller en (l-6C)alkylamino eller substituert (l-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen av et kinazolinderivat med formel I hvor Q , R eller Q inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende; (g) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en amino-hydroksy-disubstituert (l-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en epoksy-substituert (l-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin; (h) reaksjonen av en kinazolin av Formel VU
hvor L er en utskiftbargruppe og m, R<1>, R<2>, R<3> og Q<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en forbindelse av Formel
hvor Q<1> og Z har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; eller (i) for fremstilling av de forbindelser av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en amino-substituert (l-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse av Formel I hvor Q<1>, R<1> eller Q<2> inneholder en halogen-substituert (l-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin;
og når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig kan den oppnås ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
14. Farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
15. Kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
16. Anvendelse av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som et anti-invasivt middel ved befatning med og/eller behandling av fast stoff tumor sykdom.
17. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1, som er: 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
18. Kinazolinderiat med Formel I ifølge krav 1, som er: 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloksykinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00401581 | 2000-06-06 | ||
EP01400297 | 2001-02-07 | ||
EP01400565 | 2001-03-05 | ||
PCT/GB2001/002424 WO2001094341A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-06-01 | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025792L NO20025792L (no) | 2002-12-02 |
NO20025792D0 NO20025792D0 (no) | 2002-12-02 |
NO324838B1 true NO324838B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=27223613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025792A NO324838B1 (no) | 2000-06-06 | 2002-12-02 | Kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7049438B2 (no) |
EP (1) | EP1292594B1 (no) |
JP (1) | JP3774438B2 (no) |
KR (2) | KR100807162B1 (no) |
CN (1) | CN100345844C (no) |
AR (1) | AR030937A1 (no) |
AT (1) | ATE275145T1 (no) |
AU (2) | AU2001260482B2 (no) |
BG (1) | BG65836B1 (no) |
BR (1) | BR0111335A (no) |
CA (1) | CA2407371C (no) |
CO (1) | CO5700751A2 (no) |
CZ (1) | CZ301987B6 (no) |
DE (1) | DE60105295T2 (no) |
DK (1) | DK1292594T3 (no) |
EE (1) | EE05481B1 (no) |
ES (1) | ES2225545T3 (no) |
HK (1) | HK1053115A1 (no) |
HU (1) | HU229290B1 (no) |
IL (2) | IL152754A0 (no) |
IS (1) | IS2114B (no) |
MX (1) | MXPA02011765A (no) |
MY (1) | MY127369A (no) |
NO (1) | NO324838B1 (no) |
NZ (1) | NZ522204A (no) |
PL (1) | PL210852B1 (no) |
PT (1) | PT1292594E (no) |
SI (1) | SI1292594T1 (no) |
SK (1) | SK286748B6 (no) |
TW (1) | TWI288748B (no) |
UA (1) | UA73993C2 (no) |
WO (1) | WO2001094341A1 (no) |
Families Citing this family (207)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ2003486A3 (cs) | 2000-08-21 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
EP1326859A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
EP1330444B1 (en) | 2000-11-01 | 2011-03-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them |
PT1370552E (pt) * | 2001-03-23 | 2007-04-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inibidores de rho-quinase |
ATE325795T1 (de) * | 2001-03-23 | 2006-06-15 | Bayer Corp | Rho-kinase inhibitoren |
US7141577B2 (en) | 2001-04-19 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1409481B1 (en) | 2001-07-16 | 2006-10-04 | Astrazeneca AB | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CA2465068A1 (en) * | 2001-11-03 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
AU2002365664A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
WO2003064413A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1528925B1 (en) | 2002-07-09 | 2009-04-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2491191C (en) | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PL215161B1 (pl) * | 2002-11-04 | 2013-10-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz ich zastosowanie |
WO2004056812A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Astrazeneca Ab | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents |
AU2003290279A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0307333D0 (en) * | 2003-03-29 | 2003-05-07 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
GB0309850D0 (en) * | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
PT1667991E (pt) * | 2003-09-16 | 2008-07-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores da tirosina cinase |
GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DK2210607T3 (da) | 2003-09-26 | 2011-12-12 | Exelixis Inc | N-[3-fluor-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarboxamid til behandling af kræft |
DE602005010824D1 (de) | 2004-02-03 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
UA85706C2 (en) | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
GB0412074D0 (en) * | 2004-05-29 | 2004-06-30 | Astrazeneca Ab | Combination product |
WO2005118572A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases |
UY29198A1 (es) * | 2004-11-09 | 2006-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones |
JP4881875B2 (ja) * | 2004-12-14 | 2012-02-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
GB0427697D0 (en) * | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
GB0508715D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1957499A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-08-20 | AstraZeneca AB | 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO2007063293A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Astrazeneca Ab | Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase |
UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
JP5622393B2 (ja) | 2006-12-15 | 2014-11-12 | アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
WO2008077064A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biomarker identifying the reactivation of stat3 after src inhibition |
KR20090116782A (ko) | 2007-02-06 | 2009-11-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
CN101861321B (zh) | 2007-10-11 | 2013-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
US8080558B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-12-20 | Natco Pharma Limited | 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent |
WO2009068906A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172 |
DK2245026T3 (da) | 2008-02-07 | 2012-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocycliske heterocycler, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling |
US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
US9256904B1 (en) | 2008-08-14 | 2016-02-09 | Experian Information Solutions, Inc. | Multi-bureau credit file freeze and unfreeze |
US20100069340A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
JP5778577B2 (ja) | 2008-09-19 | 2015-09-16 | メディミューン,エルエルシー | Dll4に対する抗体およびその使用 |
CN101723906B (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-28 | 山西仁源堂药业有限公司 | 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途 |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
WO2010072740A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF |
NZ618004A (en) | 2009-01-16 | 2015-06-26 | Exelixis Inc | Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
CA2749926A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
KR20120026612A (ko) | 2009-06-09 | 2012-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
CN102573480B (zh) | 2009-06-09 | 2015-06-10 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
RU2542582C2 (ru) | 2009-11-18 | 2015-02-20 | Астразенека Аб | Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3 |
HUE049647T2 (hu) | 2009-11-24 | 2020-09-28 | Medimmune Ltd | Targetált kötõdõ ágensek B7-H1 ellen |
JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
ES2654584T3 (es) | 2010-01-15 | 2018-02-14 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos |
EP2526097A1 (en) | 2010-01-19 | 2012-11-28 | AstraZeneca AB | Pyrazine derivatives |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
JP2013542916A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用 |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
EA024026B1 (ru) | 2010-11-25 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Новые соли и полиморфные формы афатиниба |
US9493503B2 (en) | 2011-02-02 | 2016-11-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2691673T3 (es) | 2011-02-17 | 2018-11-28 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Inhibidores de Fak |
DK2675794T3 (da) | 2011-02-17 | 2019-05-06 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Selektive fak-inhibitorer |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
DK3333161T3 (da) | 2011-07-27 | 2020-05-18 | Astrazeneca Ab | 2-(2,4,5-substitueret anilin)-pyrimidinderivater som egfr-modulatorer, der er anvendelige til behandling af cancer |
AU2012300317B2 (en) | 2011-08-26 | 2016-12-01 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104080455B (zh) | 2011-09-14 | 2018-07-31 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
EP2760458B1 (en) | 2011-09-29 | 2017-06-14 | The University of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US9670180B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-06-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104427873B (zh) | 2012-04-29 | 2018-11-06 | 润新生物公司 | 某些化学个体、组合物及方法 |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
WO2014026243A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
EP2897618B1 (en) | 2012-09-24 | 2021-11-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2014075077A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
PL2951177T3 (pl) | 2013-01-31 | 2018-12-31 | Neomed Institute | Związki imidazopirydynowe i ich zastosowania |
JP6669499B2 (ja) | 2013-02-15 | 2020-03-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
BR112015020139A2 (pt) | 2013-02-20 | 2017-07-18 | Kala Pharmaceuticals Inc | compostos terapêuticos e usos dos mesmos |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
WO2014195507A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
JP6559132B2 (ja) | 2013-08-23 | 2019-08-14 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | ある特定の化学的実体、組成物および方法 |
MX355330B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CA2929188C (en) | 2013-11-20 | 2022-08-09 | Signalchem Lifesciences Corp. | Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
US11920164B2 (en) | 2014-07-30 | 2024-03-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Media for culturing naive human pluripotent stem cells |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
WO2016130897A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Yu Paul B | Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
EP3957637B1 (en) | 2015-08-04 | 2023-06-28 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
HUE058114T2 (hu) | 2016-02-15 | 2022-07-28 | Astrazeneca Ab | Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások |
HRP20221051T8 (hr) | 2016-04-15 | 2023-07-21 | Cancer Research Technology Limited | Heterociklički spojevi kao inhibitori ret kinaze |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
CN107459519A (zh) | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
KR101706346B1 (ko) | 2016-06-09 | 2017-03-13 | 서동균 | 건축물의 외벽 마감재 고정장치 |
US10544106B2 (en) | 2016-08-15 | 2020-01-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2018048746A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
WO2018048750A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CN110036006B (zh) | 2016-09-22 | 2022-12-13 | 癌症研究科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物的制备和用途 |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
AU2017372722B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-09-09 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
SG11201907095UA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
US20210147382A1 (en) | 2017-05-26 | 2021-05-20 | Cancer Research Technology Limited | Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6 |
EP3630749B9 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
US11400160B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-08-02 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
CA3070903A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
CN107814793A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-03-20 | 胡张艳 | 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法 |
CN107987064A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-04 | 王兆举 | 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法 |
CA3087805A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Aucentra Holdings Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
CN112105365A (zh) | 2018-02-08 | 2020-12-18 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
CN110357858B (zh) | 2018-04-09 | 2022-02-18 | 威尚(上海)生物医药有限公司 | 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物 |
EP3778589B1 (en) * | 2018-04-09 | 2022-05-11 | Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted difluoropiperidine compound capable of passing through blood-brain barrier |
WO2019197842A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Cancer Research Technology Limited | Bcl6 inhibitors |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
AR114910A1 (es) | 2018-06-04 | 2020-10-28 | Apros Therapeutics Inc | Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
EP3914698A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Culture media for pluripotent stem cells |
US20220117966A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-04-21 | Astrazeneca Ab | Method of treating fibrosis |
WO2020201773A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
EP4023639A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-07-06 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor |
AU2020348489A1 (en) | 2019-09-20 | 2022-05-05 | Ideaya Biosciences, Inc. | 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as PARG inhibitors |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
EP4069694A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-10-12 | Storm Therapeutics Ltd | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202008201D0 (en) | 2020-06-01 | 2020-07-15 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012482D0 (en) | 2020-08-11 | 2020-09-23 | Univ Of Huddersfield | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
US20230391770A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-12-07 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
KR20220156448A (ko) | 2021-05-17 | 2022-11-25 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
GB202110373D0 (en) | 2021-07-19 | 2021-09-01 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
AU2022359801A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-02-01 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202117225D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Protac compounds |
GB202117224D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
GB202202006D0 (en) | 2022-02-15 | 2022-03-30 | Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford | Anti-cancer treatment |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
WO2023218201A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Cancer Research Technology Limited | Ikk inhibitors |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US5411963A (en) * | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
US5409930A (en) | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU686843B2 (en) | 1994-02-23 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (no) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69522717T2 (de) | 1995-03-30 | 2002-02-14 | Pfizer | Chinazolinderivate |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
NZ330868A (en) | 1996-02-13 | 2000-01-28 | Zeneca Ltd | 4-phenoxy, phenylthio or phenylamino substituted quinazoline derivatives ane medicaments useful as VEGF inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
CA2330447C (en) * | 1998-04-29 | 2009-06-30 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
WO1999061428A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
WO2000000202A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
IL141434A0 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
EP1117653B1 (en) | 1998-10-01 | 2003-02-05 | AstraZeneca AB | Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases |
BR9914326A (pt) | 1998-10-08 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente em necessidade de um tal tratamento |
KR20010080491A (ko) * | 1998-11-19 | 2001-08-22 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 티로신 키나제의 비가역적 저해제인n-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드 |
ATE298237T1 (de) | 1999-02-10 | 2005-07-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer |
US6972288B1 (en) | 1999-02-27 | 2005-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6411963B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-06-25 | Junot Systems, Inc. | External system interface method and system |
GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ATE449083T1 (de) | 1999-09-21 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel |
IL148489A0 (en) | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
EP1274692B1 (en) | 2000-04-07 | 2006-08-02 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
CZ2003486A3 (cs) | 2000-08-21 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
-
2001
- 2001-01-06 UA UA2003010151A patent/UA73993C2/uk unknown
- 2001-06-01 US US10/275,382 patent/US7049438B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 EE EEP200200673A patent/EE05481B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 NZ NZ522204A patent/NZ522204A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 CA CA002407371A patent/CA2407371C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-01 HU HU0301046A patent/HU229290B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 AU AU2001260482A patent/AU2001260482B2/en not_active Ceased
- 2001-06-01 SK SK1702-2002A patent/SK286748B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 JP JP2002501890A patent/JP3774438B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 KR KR1020027016508A patent/KR100807162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 EP EP01934176A patent/EP1292594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 PL PL360745A patent/PL210852B1/pl unknown
- 2001-06-01 PT PT01934176T patent/PT1292594E/pt unknown
- 2001-06-01 CZ CZ20023961A patent/CZ301987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 CN CNB01810830XA patent/CN100345844C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 WO PCT/GB2001/002424 patent/WO2001094341A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-01 BR BR0111335-6A patent/BR0111335A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 IL IL15275401A patent/IL152754A0/xx unknown
- 2001-06-01 KR KR1020087002129A patent/KR20080015055A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-01 AU AU6048201A patent/AU6048201A/xx active Pending
- 2001-06-01 MX MXPA02011765A patent/MXPA02011765A/es active IP Right Grant
- 2001-06-01 DE DE60105295T patent/DE60105295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 ES ES01934176T patent/ES2225545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-01 DK DK01934176T patent/DK1292594T3/da active
- 2001-06-01 AT AT01934176T patent/ATE275145T1/de active
- 2001-06-01 SI SI200130193T patent/SI1292594T1/xx unknown
- 2001-06-05 MY MYPI20012632 patent/MY127369A/en unknown
- 2001-06-06 TW TW090113714A patent/TWI288748B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 AR ARP010102704A patent/AR030937A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152754A patent/IL152754A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107332A patent/BG65836B1/bg unknown
- 2002-12-02 NO NO20025792A patent/NO324838B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 IS IS6647A patent/IS2114B/is unknown
- 2002-12-30 CO CO02117241A patent/CO5700751A2/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-07-25 HK HK03105395A patent/HK1053115A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,415 patent/US7696214B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-29 US US12/696,489 patent/US20100280042A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324838B1 (no) | Kinazolinderivater og anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat | |
CA2419301C (en) | Quinazoline derivatives | |
AU2001260482A1 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
EP1381599B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
WO2002030924A1 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
US20040063733A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
WO2002092577A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
US20040044015A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
RU2276151C2 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения опухолей | |
ZA200209122B (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |