KR20080015055A - 종양의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

종양의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20080015055A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조공정, 이것을 함유하는 약학적 조성물, 및 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항침습제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008006480796-PAT00001
상기 화학식에서, Q1, Z, m, R1, R2, R3 및 Q2는 본 명세서에서 정의된 임의의 정의를 갖는다.

Description

종양의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF TUMOURS}
본 발명은 항종양 활성을 지녀 인간 또는 동물의 치료 방법에 유용한 신규의 특정 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학적 조성물, 및 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것으로서, 예를 들면 사람 등의 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 사용하는 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암 등의 세포 증식 질환에 대한 많은 현행 치료 섭생은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 이용한다. 이 화합물은 일반적으로 세포에 독성이지만, 종양 세포 등의 세포의 신속한 분열에 대한 이들의 독성 효과는 이로울 수 있다. DNA 합성의 억제 이외의 기전에 의해 작용하는 항종양제에 대한 또다른 접근들은 작용의 향상된 선택성을 나타낼 가능성이 있다.
최근 수년간, 세포는 DNA의 한 부분이 종양 유전자, 즉 활성화 중에 악성 종양 세포의 형성을 유도하는 유전자로 변형하여 암에 걸리게 될 수 있다는 것이 발견되었다(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). 이러한 수개의 종양 유전자는 성 장 인자에 대한 수용체인 펩티드를 생성시킨다. 성장 인자 수용체 착체의 활성화는 차후에 세포 증식에서의 증가를 일으킨다. 예를 들면, 수개의 종양 유전자는 티로신 키나제 효소를 암호화하고, 특정 성장 인자 수용체들은 또한 티로신 키나제 효소들이라는 것이 공지되었다(Yarden외 다수., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443: Larsen외 다수., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). 식별하고자 하는 티로신 키나제들의 제1군은 이러한 바이러스성 종양 유전자, 예를 들면, pp60v - Src 티로신 키나제(즉 v-Src로 알려짐), 및 정상 세포에서의 해당 티로신 키나제, 예를 들면 pp60c - Src 티로신 키나제(즉 c-Src로 알려짐)로부터 생긴다.
수용체 티로신 키나제들은 세포 복제를 개시하는 생화학 신호의 전달에서 중요하다. 이들은 세포막에 걸쳐 있고, 표피 성장 인자(EGF) 등의 성장 인자에 대해 세포 외 결합 영역을 갖고, 단백질내에서 티로신 아미노산을 포스포릴화시키고, 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로서 작용하는 세포내 부분을 갖는 거대 효소들이다. 각종 수용체 티로신 키나제에 결합한 성장 인자의 부류를 기초로 한 다양한 유형의 수용체 티로신 키나제가 공지되어 있다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 분류에 의하면, EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체 등의 수용체 티로신 키나제의 EGF 부류를 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나제, 인슐린 및 IGFI 수용체 및 인슐린 관련 수용체(IRR) 등의 수용체 티로신 키나제의 인슐린 부류를 포함하는 클래스 II 수용체 티로신 키나제, 및 PDGFα, PDGFβ 및 군체 자극 인자 1(CSF1) 수용체 등의 수용체 티로신 키나제의 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 부류를 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제 등이 있다.
특정 티로신 키나제는 세포 내에 위치하고, 종양 세포 운동성, 퍼짐 및 침투 및 차후 전이성 종양 성장에 영향을 미치는 것 등의 생화학 신호의 전달에 관련된 비수용체 티로신 키나제의 클래스에 속하는 것으로 알려져 있다(Ullrich외 다수., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen외 다수., FASEB J, 1992, 6, 3403-3409, Brickell외 다수., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen외 다수., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge외 다수., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger외 다수., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks외 다수., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons외 다수., Current Opinon in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown외 다수., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 및 Schlaepfer외 다수., Progress in Biophysics 및 Molecular Biology, 1999, 71 435-478). 비수용체 티로신 키나제의 각종 클래스는 Src, Lyn, Fyn 및 Yes 티로신 키나제 등의 Src 부류, Alb 및 Arg 등의 Abl 부류 및 Jak 1 및 Tyk 2 등의 Jak 부류를 포함하는 것으로 알려져 있다.
비수용체 티로신 키나제의 Src 부류는 정상 세포에서 높게 조절되고, 세포 외 자극의 부재 중에 불활성 형태로 유지되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 몇몇 Src 부류 구성 요소, 예를 들면 c-Src 티로신 키나제는 통상의 인체암, 예컨대 위암, 예를 들면 결장, 직장 및 복부암(Cartwright외 다수., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 및 Mao외 다수., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), 및 유방암(Muthuswamy외 다수, Oncogene, 1995, 11, 1801-1810)에서 (정상 세포 수준에 비하여) 상당히 자주 활성화된다. 또한, 비수용체 티로신 키나제의 Src 부류는 다른 통상의 인체암, 예컨대, 비소세포 폐암(NSCLCs)에 위치하여 왔고, 이 비소세포 폐암은 폐의 선암 및 판상 세포암(Mazurenko외 다수., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-377), 방광암(Fanning외 다수., Cancer Research, 1992, 52, 1457-1462), 식도암(Jankowski외 다수., Gut, 1992, 33, 1033-1038), 전립선암, 난소암(Wiener외 다수., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-2170) 및 췌장암(Lutz외 다수., Biochem 및 Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-508)을 포함한다. 또한, 인체 종양 조직은 비수용체 티로신 키나제의 Src 부류에 대해 테스트하여, 넓게 퍼지게 될 것으로 예상된다.
c-Src 비수용체 티로신 키나제의 주된 역할은, 예를 들면 국소 유착 키나제 및 팩실린(paxillin)을 비롯한 다수의 세포질 단백질과의 상호 작용을 통해서 국소 유착 착체의 어셈블리를 통제하는 것으로 알려져 있다. 또한, c-Src는 세포 운동성을 촉진시키는 액틴 세포 골격을 조절하는 세포 신호 경로에 연결되어 있다. 유사하게, c-Src, c-Yes 및 c-Fyn 비수용체 티로신 키나제는 인테그린(integrin) 조절 신호 및 교소체 의존성 세포-세포 접합 붕괴에 있어서, 중요한 역할을 수행한다(Owens외 다수., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 및 Klinghoffer외 다수., EMBO 10urnal, 1999, 18, 2459-2471). 세포의 운동성은 국소화된 종양이 혈류로의 퍼짐의 단계, 다른 조직의 침투 및 전이성 종양 성장의 개시를 통해서 진행되는 것이 필요하다. 예를 들면, 국소화된 침투 전이성 질환에서부터 퍼진 침투 전이성 질환에 이르는 결장 종양 진행은 c-Src 비수용체 티로신 키나 제 활성과 상호관계가 있다(Brunton외 다수., Onocogene, 1997, 14, 283-293, Fincham외 다수., EMBO J, 1998, 17, 81-92 및 Verbeek외 다수., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
따라서, 비수용체 티로신 키나제의 억제제는 종양 세포의 운동성의 선택적 억제제로서, 그리고 전이성 종양 성장의 억제를 일으키는 포유동물 암 세포들의 퍼짐 및 침투의 선택적 억제제로서 중요한 것으로 인지되어 왔다. 특히, 이 비수용체 티로신 키나제의 억제제는 고형 종양 질환의 속박 및/또는 치료에 사용하는 함침습제로서 중요하다.
본 발명자는 놀랍게도 특정 퀴나졸린 유도체가 유효한 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견했다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 방법상의 효능에 의해서만 약리학적 활성을 갖는 것에 국한시키고자 하는 의도가 아니며, 화합물은 종양 세포를 전이시키는 침투 및 이동 능력을 발생시키는 신호 변환 단계에 관계된 1 이상의 비수용체 티로신-특이성 단백질 키나제의 억제를 통해서 항종양 효능을 제공하는 것으로 믿어진다. 특히, 본 발명의 화합물은 비수용체 티로신 키나제의 Src 부류의 억제를 통해서, 예를 들면 1 이상의 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn의 억제에 의해서 항종양 효과를 제공한다고 믿어진다.
또한, c-Src 비수용체 티로신 키나제 효소는 파골 세포 유도 뼈 재흡수의 제어와 관련이 있다고 알려져 있다(Soriano외 다수., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce외 다수., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda외 다수., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 및 Missbach외 다수., Bone, 1999, 24, 437-449). 따라서, c-Src 비수용체 티로신 키나제의 억제는 뼈에서의 골다골증, 파젯병, 전이성 질환 등의 뼈 질환 및 종양 유도 고칼슘혈증의 억제 및 치료에서 중요하다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 비- 악성 질환, 예컨대 염증성 질환(예를 들면, 류마티즘성 관절염 및 염증성 장질환), 섬유증 질환(예를 들면, 간 경화증 및 폐 섬유증), 사구체신염, 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민증 반응, 혈관 질환(예 를 들면, 아테롬성 동맥 경화증 및 재발협착증), 알레르기 천식, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막증 및 당뇨성 신장병에서 일어나는 제어되지 않는 세포 증식을 억제하는데 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 비수용체 티로신 키나제의 Src 부류에 대한 유효한 억제 활성, 예를 들면 c-Src 및/또는 c-Yes의 억제 활성을 지니면서, 각종 티로신 키나제 효소, 예를 들면 EGF 수용체 티로신 키나제 및/또는 VEGF 수용체 티로신 키나제와 같은 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성은 덜 유효하다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제보다는 비수용체 티로신 키나제, 예를 들면 c-Src 및/또는 c-Yes의 Src 부류에 대하여 효능이 실질적으로 더 우수하다. 이 화합물은 비수용체 티로신 키나제, 예를 들면 c-Src 및/또는 c-Yes의 Src 부류에 대해서는 충분한 효능을 지녀서, 예를 들면, c-Src 및/또는 c-Yes를 억제하기에 충분량으로 사용될 수 있지만, EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대하여는 활성이 거의 없는 것으로 입증되었다.
본 발명의 한 구체예에 따라서 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112008006480796-PAT00002
상기 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고,
각 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 이소시아노, 니트로, 히드록시, 머캅토, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 화학식 Q3-X1[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 및 N(R4)C(R4)2에서 선택되고, 여기서, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q3는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고, 또는 (R1)m은 (1-3C)알킬렌디옥시이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서 (2-6C)알킬렌 쇄에서의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의하여 분리될 수 있고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나 하기의 화학식 Q4-X2-[여기서, X2는 직접 결합이거나, CO 및 N(R6)CO에서 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고 Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 포함할 수 있고,
여기서 R1 치환체내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노 N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 화학식 -X3-Q5[여기서, X3는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S 및 N(R7)C(R7)2에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q5는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
여기서, 치환체내에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 R1상에서 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모 일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R9)에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R10)에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 1 또는 2 치환체를 지니는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
여기서, R1상에 치환체 내에서 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있고;
R2는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이거나, Z가 직접 결합이거나 O인 경우에, Q1은 (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬일 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄내에 있는 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로 주입하여 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나 또는 화학식 Q7-X6-[여기서, X6은 직접 결합이거나, CO 및 N(R13)CO에서 선택되고, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q7은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 지닐 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노 N-(1- 6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1- 6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있고; 그리고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
[화학식 Ia]
Figure 112008006480796-PAT00003
상기 화학식에서, G1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 화학식 -X10-R18[여기서, X10은 직접 결합이거나 O 및 N(R19)에서 선택되고, 여기서 R19는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R18은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X11-Q10[여기서, X11은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S 및 N(R20)C(R20)2에서 선택되고, 여기서 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q10은 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아 릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, Q10내에서의 헤테로시클릴기는 필요한 경우 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있음]의 기에서 선택되고,
그리고, G2, G3, G4 및 G5의 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되고,
또는 G1 및 G2 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- 또는 -NH-N=N-의 기를 형성하고,
또는 G1은 상기 정의된 임의의 정의를 갖고, G2 및 G3가 함께 또는 G3 및 G4가 함께 하기의 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- 또는 -NH-N=N-의 기를 형성하고,
그리고 G1 및 G2가 함께, G2 및 G3가 함께 또는 G3 및 G4가 함께 결합된 경우에 형성되는 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 지닐 수 있다.
본 발명의 추가예에 따라서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 제공되며, 여기서, m, R1, R2, R3 및 Q2 각각은 상기 정의된 정의중 임의의 정의를 갖고,
Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이며; 그리고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기 내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서 임의의 CH2 또는 CH3 기는 필요한 경우 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록 시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 상기 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 지닐 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카 르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 상기 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 필요한 경우 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닌다.
본 발명의 추가예에 따라서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 제공되고, 여기서 m, R1, R2, R3 및 Q2 각각은 상기 정의된 정의중 임의의 정의를 갖고,
Z는 O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고; 그리고,
Q1은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄내에서의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 필요한 경우 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알 카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 에서 선택되거나, 상기 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 제공된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약리학적 허용염이 있다
화학식 I
Figure 112008006480796-PAT00004
상기 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 이소시아노, 니트로, 히드록시, 머캅토, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 상기 화학식 Q3-X1[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 및 N(R4)C(R4)2에서 선택되 고, 여기서, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q3는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고, (R1)m은 (1-3C)알킬렌디옥시이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나 상기 화학식 Q4-X2-[여기서, X2는 직접 결합이거나, CO 및 N(R6)CO에서 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고 Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노 N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 또는 화학식 -X3-Q5[여기서, X3는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S 및 N(R7)C(R7)2에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q5는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 또는 상기 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R9)에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R10)에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 1 또는 2 치환체를 지니는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있고;
R2는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R3는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 또는 Z가 직접 결합이거나 O인 경우에, Q1은 (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬일 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서, 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 상기 화학식 Q7-X6-[여기서, X6은 직접 결합이거나, CO 및 N(R13)CO에서 선택되고, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q7은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보 닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노 N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있고; 그리고
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00005
상기 화학식에서, G1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 또는 상기 화학식 -X10-R18[여기서, X10은 직접 결합이거나 O 및 N(R19)에서 선택되고, 여기서 R19는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R18은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나 또는 화학식 -X11-Q10[여기서, X11은 직접 결합이거 나, O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S 및 N(R20)C(R20)2에서 선택되고, 여기서 R20은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q10은 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, Q10내에서의 헤테로시클릴기는 필요한 경우 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있음]의 기에서 선택되고,
그리고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH-, -NH- CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- 또는 -NH-N=N-의 기를 함께 형성하고,
또는 G1은 상기 정의된 정의를 갖고, G2 및 G3는 함께 또는 G3 및 G4는 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-; -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH=CH-NH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-NH, NH-CH2-CH2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2-NH-NH-, -N=N-NH- 또는 -NH-N=N-의 기를 형성하고,
그리고, G1 및 G2가 함께, G2 및 G3가 함께 또는 G3 및 G4가 함께 결합된 경우에 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1, 2 또는 3 치환체를 지니고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소기를 지닐 수 있다.
본 발명의 추가예에 따라서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 제공되고, 여기서 m, R1, R2, R3 및 Q2는 상기에 정의된 정의를 갖고,
Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고; 그리고
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12 는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)-알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있다.
본 발명의 추가예에 따라서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 제공되고, 여기서, m, R1, R2, R3 및 Q2 각각은 상기에 정의된 정의를 갖고,
Z는 O, S, SO, SO2, N(R11), CO, CH(OR11), CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고; 그리고
Q1은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO, SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S 및 N(R14)C(R14)2에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지니고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C) 알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C) 알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 (3-7C)시클로알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필" 등의 개개의 알킬기에 대해서는 단지 직쇄형 알킬기만을 지칭하며, "이소프로필" 등의 개개의 분지쇄형 알킬기에 대해서는 단지 분지쇄형 알킬기만을 지칭하며, "시클로펜틸" 등의 개개의 시클로알킬기에 대해서는 단지 5-원 환만을 지칭한다. 유사한 방식으로 다른 총칭에 적용하고, 예를 들면 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하고, 디-[(1-6C알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기에 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해서 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 이 정의 내에서 상기 언급된 활성을 소유하는 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 이 분야에서 공지된 유기 화학의 표준 기법에 따라, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해서 수행된다. 유사하게 상기 언급된 활성은 이후에 언급되는 표준 실험 기법을 사용하여 측정될 수 있다.
상기에 언급된 총 라디칼에 대한 적절한 값은 하기에 설명하는 것들을 포함한다.
Q기가 아릴인 경우 'Q' 기(Q1, Q3~Q10)중 임의의 하나의 적절한 예 또는 'Q' 기내에서의 아릴기의 적절한 예는 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
Q기가 (3-7C)시클로알킬인 경우에 'Q' 기(Q1, Q3~Q8)중 임의의 하나에 대한 적절한 예 또는 'Q' 기내에서의 (3-7C)시클로알킬기에 대한 적절한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, Q기가 (3-7C)시클로알케닐인 경우에 'Q' 기(Q1, Q3~Q8)중의 임의의 하나에 대한 적절한 예 또는 'Q' 기내에서의 (3-7C)시클로알케닐기에 대한 적절한 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다.
Q기가 헤테로아릴인 경우 'Q' 기(Q1, Q3~Q10)중의 임의의 하나에 대한 적절한 예 또는 'Q' 기내에서의 헤테로아릴기에 대한 적절한 예는 산소, 질소 및 황에서 선택된 다섯개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖는 방향족 5-원 또는 6-원 단일환 또는 9-원 또는 10-원 이중환으로서, 예를 들면 퓨릴, 피롤, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 시놀리닐 또는 나프티리디닐이 있다.
Q기가 헤테로시클릴기인 경우 'Q' 기(Q1, Q3~Q10)중 임의의 하나에 대한 적절한 예 또는 'Q' 기내에서의 헤테로시클릴기에 대한 적절한 예는 산소, 질소 및 황에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 비방 향족 3-원에서 10-원까지의 단일환 또는 이중환 고리로서, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 더욱 바람직하게는 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 1,l-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이 있다. 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지니는 기에 대한 적절한 예는 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
'Q' 기가 헤테로아릴-(1-6C)알킬인 경우 'Q' 기에 대한 적절한 예는 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸 및 3-헤테로아릴프로필이다. 본 발명은 예를 들면 헤테로아릴-(1-6C)알킬기가 존재하는 경우 보다, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기가 존재하는 경우에 'Q' 기에 대한 해당 적절한 예를 포함한다.
'R' 기(R1~R20)중 임의의 것에 대한 적절한 예, 또는 R1 치환체내에서의 각종 의 기에 대한 적절한 예, 또는 G1 또는 G1내에서의 각종 기에 대한 적절한 예, 또는 Q2내에서의 'G' 기(G2~G5)에 대한 적절한 예, 또는 Q2내에서의 각종 기, 또는 Q1 또는 Q1내에서의 각종 기에 대한 적절한 예, 또는 Q1-Z- 기내에서의 각종 기에 대한 적절한 예는
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸;
(2-8C)알케닐: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시: 비닐옥시 및 알킬옥시;
(2-6C)알키닐옥시: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노:디메틸아미노, 디에틸아미노 N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일: 아세틸 및 프로피오닐;
(2-6C)알카노일옥시: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노:메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3- 메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설 피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸; 및
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, t-부톡시카르보닐 아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸을 포함한다.
(R1)m이 (1-3C)알킬렌디옥시기인 경우에 (R1)m의 적절한 예는 예를 들면 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고, 이의 산소 원자는 인접 고리 위치를 차지한다.
상기에 정의된 바와 같이, R1 기가 화학식 Q3-X1-을 형성하고, 예를 들면 X1이 OC(R4)2 결합기인 경우, OC(R4)2 결합기의 산소 원자가 아니라 탄소 원자가 퀴나졸린 고리에 결합되며, 산소 원자는 Q3 기에 결합된다. 유사하게, 예를 들면 R1 치환체내에서의 CH3 기가 화학식 -X3-Q5의 기를 지니고, X3는 C(R7)2O 결합기인 경우, C(R7)2O 결합기의 산소 원자가 아니라 탄소 원자가 CH3 기에 결합되고, 산소 원자는 Q5 기에 결합된다. 유사한 방식으로 화학식 Q4-X2- 및 -X7-Q7의 기의 결합에도 적용된다.
상기에 정의된 바와 같이, R1 치환체내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄 소 원자는 O, CON(R5) 또는 C≡C 등의 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있다. 예를 들면, C≡C 기를 2-모르폴리노에톡시기의 에틸렌 쇄로 삽입하는 것은 4-모르폴리노부트-2-이닐옥시기를 형성하고, 예를 들면 CONH 기를 3-메톡시프로폭시기의 에틸렌 쇄로 삽입하는 것은 예를 들면 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시기를 형성한다.
상기 정의된 바와 같이, R1 치환체내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 화학식 Q4-X2의 기 등의 치환체를 지니고, 여기서 X2는 예를 들면 NHCO이고, Q4는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기인 경우, 형성된 적절한 R1 치환체는 예를 들면 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일비닐 등의 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일비닐기 또는 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일에티닐 등의 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일에티닐기를 포함한다.
상기에 정의된 바와 같이, R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체를 포함할 수 있고, 상기 CH2 기에서는 적절하게 1 또는 2 개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체가 존재하고, CH3 기에서는 적절하게 1, 2 또는 3 개의 치환체가 존재한다.
상기에 정의된 바와 같이, R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 상기 정의된 치환체를 지니는 경우, 형성된 적절한 R1 치환체는 예를 들면 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시 등의 히드록시-치환 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기, 3-아미노-2-히드록시프로폭시 등의 히드록시-치환 아미노-(2-6C)알콕시기, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시 등의 히드록시-치환 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시기 , 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시 등의 히드록시-치환 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시기, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노 등의 히드록시-치환 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 등의 히드록시-치환 아미노-(2-6C)알킬아미노기, 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노 등의 히드록시-치환 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노기, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노 등의 히드록시-치환 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노기, 2-히드록시에톡시 등의 히드록시-치환 (1-6C)알콕시기, 2-메톡시에톡시 및 3-에톡시프로폭시 등의 (1-6C)알콕시-치환 (1-6C)알콕시기, 2-메틸설포닐에톡시 등의 (1-6C)알킬설포닐-치환 (1-6C)알콕시기 및 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸 및 3-모르폴리노프로필아미노메틸 등의 헤테로시클릴-치환 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬기를 포함한다.
-Z-Q1 기 내에서의 결합 및 치환체에도 마찬가지로 적용한다.
상기에 정의된 바와 같이, G1 및 G2가 예를 들면 화학식 -O-CH=CH-의 기를 함께 형성하는 경우, 이것은 이 화학식 Ia의 페닐 고리의 오르토-위치에 결합되는 것은 탄소 원자가 아니고 산소 원자이고, 탄소 원자는 화학식 Ia의 페닐 고리의 인접 메타-위치에 결합된다. 유사하게, 예를 들면 G2 및 G3가 화학식 -CH=CH-CH=N-의 기를 함께 형성하는 경우, 화학식 Ia의 페닐 고리의 G2 메타-위치에 결합되는 것은 질소 원자가 아니라, 탄소 원자이고, 질소 원자는 화학식 Ia의 페닐 고리의 인접 G3 파라-위치에 결합된다. 예를 들면 G3 및 G4가 결합되는 경우 기의 결합에도 마찬가지로 적용한다.
화학식 Ia의 화합물의 적절한 약학적 허용염은 예를 들면 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들면 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산을 지닌 산 부가염, 또는 예를 들면 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알카리 금속 또는 알카리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
특히 본 발명의 신규한 화합물은 예를 들면, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, 여기서 다른 언급이 없으면, m, R1 , R2 , R3, Z, Q1 및 Q2 각각은 상기 정의된 정의를 갖거나, 하기의 단락 (a)~(ee)에서 정의된 정의를 갖는다.
(a) m은 1 또는 2이고, 각 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노에서 선택되거나 또는 화학식 Q3-X1[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO 및 OC(R4)2에서 선택되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q3는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 시클로알킬(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나 또는 화학식 Q4-X2[여기서, X2는 직접 결합이거나, CO 및 N(R6)CO에서 선택되고, 여기서 R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이고 Q4는 Q4는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되는 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기의 각각에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 X3-Q5[여기서, X3는 직접 결합이거나, O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO 및 C(R7)2O에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q5는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 포함할 수 있거나, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선 택되고, 또는 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R9)에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고, 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R10)에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 필요한 경우 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되는 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
(b) m은 1 또는 2이고, 각각의 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도 및 프로피올아미도에서 선택되거나, 또는 화학식 Q3-X1-[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, NH, CONH, NHCO 및 0CH2에서 선택되고, Q3는 페닐, 벤질, 시클로프로필메틸, 2-티에닐, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸릴)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로- 4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페리딘-3-일에틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필임]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 군의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 또는 4-디메틸아미노부틸에서 선택되거나, 또는 화학식 Q4-X2[여기서, X는 직접 결합이거나, CO, NHCO 또는 N(Me)CO이고, Q4는 피리딜, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노 에서 선택되거나 또는 화학식 -X3-Q5[여기서, X3는 직접 결합이거나, O, NH, CONH, NHCO 및 CH2O에서 선택되고, Q5는 피리딜, 피리딜메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, 또는 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, R8은 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 또는 t-부톡시카르보닐아미 노메틸에서 선택됨]의 기에서 선택되거나, 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, Q6 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피롤리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필에서 선택되고, 이것들 각각은 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고
(c) m은 1 또는 2이고, R1 기는 6-위치 및/또는 7-위치에 있고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 시클로프로필메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 피리드-2-일메톡시, 피리드-3-일메톡시, 피리드-4-일메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-.1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있 고,
그리고, R1이 비닐 또는 에티닐기인 경우, R1 치환체는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸에서 선택되거나, 또는 화학식 Q4-X2-[여기서, X2는 직접 결합이거나, NHCO 또는 N(Me)CO이고, Q4는 이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴에틸, 3-이미다졸릴프로필, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노 에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 페닐, 피리딜 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, R1 치환체내에서의 피페리딘-3-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 N-치환될 수 있고, 이 치환체중 마지막 8개는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지니고;
(d) m은 1이고, R1 기는 6-위치 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프 로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(e) m은 0이고;
(f) R2는 수소이고;
(g) R3는 수소이고;
(h) Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11) 및 CO에서 선택되고;
(i) Z는 CON(R11), N(R11)CO, SO2N(R11), N(R11)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 및 N(R11)C(R11)2에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
(j) Q1-Z- 기는 (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐옥시, (2-8C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 시아노-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시에서 선택되고,
또는 Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11) 및 CO에서 선택되고, 여 기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나, 화학식 Q7-X6[여기서, X6은 직접 결합이거나, CO 또는 N(R13)CO이고, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q7은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO 및 C(R14)2O에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체 를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(k) Q1-Z- 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 2-에틸아미노에톡시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시에서 선택되고,
또는, Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2 및 NH에서 선택되고, Q1은 페닐, 벤질, 2-티에닐, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 3- 또는 4-옥세파닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘- 3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페리딘-3-일에틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, NH CONH, NHCO 및 CH2O에서 선택되고, Q8은 피리딜, 피리딜메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2-피 롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X는 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, R15는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 또는 t-부톡시카르보닐아미노메틸임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, Q9는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페 라진-1-일프로필이고, 이것들 각각은 1 또는 2 치환체를 지니고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(l) Q1-Z- 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 펜옥시, 페닐티오, 아미노, 벤질옥시, 시클로프로필메톡시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 호모피페리딘-3-일아미노, 호모피페리딘-4-일아미노, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에 서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, Q1-Z 기내에서의 피페리딘-3-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 N-치환되고, 이 치환체중 마지막 8개는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(m) Q1-Z- 기는 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피 롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(n) Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11) 및 CO에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나, 화학식 Q7-X6-[여기서, X6은 직접 결합이거나, CO 또는 N(R13)CO이고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q7은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO 및 C(R14)2O에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, 및 Q8은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8는 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치 환체를 포함할 수 있는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(o) Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2 및 NH에서 선택되고, Q1은 페닐, 벤질, 2-티에닐, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 3- 또는 4-옥세파닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3- 피페리디노프로필, 2-피페리딘-3-일에틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, NH, CONH, NHCO 및 CH2O에서 선택되고, Q8은 피리딜, 피리딜메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필임]의 기에서 선택된 치환체를 지니고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클 릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, R15는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 또는 t-부톡시카르보닐아미노메틸임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, Q9는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필이고, 이것들의 각각은 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(p) Q1-Z- 기는 펜옥시, 페닐티오, 아닐리노, 벤질옥시, 시클로프로필메톡시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피 페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일에틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 호모피페리딘-3-일아미노, 호모피페리딘-4-일아미노, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, Q1-Z 기내에서의 피페리딘-3-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일 에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 N-치환되고, 이 치환체중 마지막 8개는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(q) Q1-Z- 기는 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피롤리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
(r) Z는 O, S, SO, SO2, N(R11) 및 CO에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO 및 C(R14)2O에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(s) Z는 O, S, SO, SO2 및 NH에서 선택되고, Q1은 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 3- 또는 4-옥세파닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페리딘-3-일에틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, NH, CONH, NHCO 및 CH2O에서 선택되고, Q8은 피리딜, 피리딜메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 NH에서 선택되고, R15는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 또는 t-부톡시카르보닐아미노메틸임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, 또는 O 및 NH에서 선택되고, Q9는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필이고, 이것들 각각은 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(t) Q1-Z- 기는 시클로프로필메톡시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로 -4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 호모피페리딘-3-일아미노, 호모피페리딘-4-일아미노, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있 고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고, Q1-Z 기내에서의 피페리딘-3-일메틸 또는 피페리딘-4-일메틸기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 N-치환되고, 이 치환체중 마지막 8개는 1 또는 2 치환체를 각각 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
(u) Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
(v) Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00006
상기 화학식에서, G1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
그리고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고;
(w) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-의 기를 함께 형성하고,
그리고, G1 및 G2가 함께 결합된 경우에 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분에서 1, 2 또는 3 치환체를 지니고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으 며,할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고,
G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고;
(x) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
그리고, G2 및 G3가 함께 또는 G3 및 G4가 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-의 기를 형성하고,
그리고, G2 및 G3가 함께 또는 G3 및 G4가 함께 결합된 경우에 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고,
적절한 G4 및 G5 또는 G2 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고;
(y) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
그리고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고;
(z) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
그리고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
(aa) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH- CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고,
그리고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고;
그리고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
(bb) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
그리고, G2 및 G3는 함께 또는 G3 및 G4는 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 형성하고,
그리고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분은 1 또는 2 치환체를 지니고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성 된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고,
그리고, 적절한 G4 및 G5 또는 G2 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고;
(cc) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고,
그리고, 형성된 9-원 이중환 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고,
G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
그리고, G5는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모에서 선택되고;
(dd) m은 1 또는 2이고, 각 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C) 알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노에서 선택되거나, 화학식 Q3-X1-[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO 및 OC(R4)2에서 선택되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q3는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 시클로알킬(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나, 화학식 Q4-X2-[여기서, X2는 직접 결합이거나, CO 또는 N(R6)CO이고, 여기서 R6은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선 택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 화학식 -X3-Q5[여기서, X3는 직접 결합이거나, O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO 및 C(R7)2O에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q5는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선택되고, 또는 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R9)에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기 및 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합 이거나, O, CO 및 N(R10)에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고; 그리고,
(ee) Q1-Z- 기는 (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐옥시, (2-8C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 시아노-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시에서 선택되고,
또는 Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11) 및 CO에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12) N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택되거나, 화학식 Q7-X6-[여기서, X6은 직접 결합이거나, CO 또는 N(R13)CO이고, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q7은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택되거나, 화학식 -X7-Q8[여기서, X7은 직접 결합이거나, O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO 및 C(R14)2O에서 선택되고, 여기서 R14는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q8은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에서 선택되고, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기 및 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택된 1 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해서보다는 비-수용체 티로신 키나제, 예 를 들면 c-Src 및/또는 c-Yes의 Src 부류에 대한 효능이 실질적으로 더 우수하다. 특히, 이러한 선택성을 갖는 본 발명의 신규한 화합물의 군으로는 m, R1, R2, R3, Z 및 Q1 각각은 상기 정의된 정의를 갖고,
(a) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00007
여기서 G1은 할로게노 또는 트리플루오로메틸이고,
G2 및 G5 각각은 수소이고,
G3은 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
그리고, G4는 할로게노 또는 (1-6C)알콕시이고,
(b) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸이고,
G2 및 G5 각각은 수소이고,
G3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G4는 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 에톡시이고,
(c) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고,
G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, G5는 할로게노이고, 또는
(d) Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고,
G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
그리고, G5는 플루오로, 클로로 또는 브로모에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체, 또는 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서, 여기서,
m은 0이거나, m은 1이고, R1 기는 6-위치 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선 택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00008
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메 틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2, G3, G4 및 G5 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고, G3, G4 및 G5 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일) 에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 R1 치환체 내에서의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일l메톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피 페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 Q1-Z 기내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00009
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐 및 에티닐에서 선택되고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2 및 G5 각각은 수소이고, G1 및 G2는 화학식 -CH=CH- CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-메톡시에톡시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시에서 선택되고,
Q1-Z- 기는 이소프로폭시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시 N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일 메톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00010
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택되고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 클로로 및 메톡시에서 선택되고, G2 및 G5는 각각은 수소이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3, G4 및 G5 각각은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 0이거나, m은 1이고, R1 기는 6-위치 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1, 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 5 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에 서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
R2 및 R3는 수소이고, 그리고,
Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고,
Figure 112008006480796-PAT00011
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
또는, G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡 시에톡시)에톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 R1 치환체 내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
Figure 112008006480796-PAT00012
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐 및 에티닐에서 선택되고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2 및 G5 각각은 수소이고, 또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고,
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-메톡시에톡시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시에서 선택되고,
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(l,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, 5 N-메틸피페리딘-4-일메톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
R2 및 R3 각각은 수소이고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
Figure 112008006480796-PAT00013
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택되고, G3 및 G4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 클로로 및 메톡시에서 선택되고, G2 및 G5 각각은 수소이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3, G4 및 G5 각각은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 0이거나, m은 1이고, R1 기는 6-위치 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(l,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1.1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭 시, 2-피페리디노에톡시, 3-피롤리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고, R2 및 R3 각각은 수소이고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
Figure 112008006480796-PAT00014
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 포함할 수 있고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에 톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진~4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 R1 치환체 내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭 시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-yhfl에톡시, 피페리딘-4-일에톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고, R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00015
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐 및 에티닐에서 선택되고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오 로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2 및 G5 각각은 수소이고, 또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭 시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 R1 치환체 내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 3-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고,
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
Figure 112008006480796-PAT00016
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 피롤리딘-1일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G5는 수소 또는 메톡시이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-테트라히드로피란-4-일에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시 및 3-시아노피리드-4-일메톡시에서 선택되고;
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 R1 치환체 내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 3-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 Q1-Z- 기내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고;
그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 임의의 헤테로시클릴기 1 또는 2 옥소 치환체를 포함할 수 있고;
R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고
Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00017
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 피롤리딘-1-일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G5는 수소 또는 메톡시이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플 루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-메톡시에톡시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시에서 선택되고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시에서 선택되고,
R2 및 R3 각각은 수소이고, 그리고
Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00018
상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택되고, G3 및 G4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 클로로 및 메톡시에서 선택되고, G2 및 G5는 수소이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CHC(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3, G4 및 G5는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥 시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00019
상기 화학식에서, G1은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 피롤리딘-1-일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3은 수소 및 클로로에서 선택되고, G4는 메톡시이고, G5는 수소이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3 및 G4 각각은 수소이고, G5는 수소 또는 클로로이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이 소프로폭시, 이소부톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2~(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-시아노메틸I피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]에톡시, 2[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시에서 선택되고,
그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합되어 있는 R1 치환체 내에서의 임의의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 포함할 수 있고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 4-피페리딘일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00020
상기 화학식에서, G1은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 피롤리딘-1-일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3은 수소 및 클로로에서 선택되고, G4는 메톡시이고, G5는 수소이고,
또는 G1 및 G2는 화학식 -O-CH=CH-, -O-CH=C(CI)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3 및 G4 각각은 수소이고, G5는 수소 또는 클로로이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
R2 및 R3 각각은 수소이고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00021
상기 화학식에서, G1 및 G2는 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3 및 G4 각각은 수소이고, G5는 클로로이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염으로서,
여기서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이 소프로폭시, 이소부톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고;
Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
R2 및 R3 각각은 수소이고,
Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
화학식 Ia
Figure 112008006480796-PAT00022
상기 화학식에서, G1 및 G2는 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3 및 G4 각각은 수소이고, G5는 클로로이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5,7-디-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로퓨란-3-일옥시퀴나졸린,
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로퓨란-3-일옥시퀴나졸린,
4-(5-클로로나프트-1-일아미노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 및
4-(3-클로로벤조퓨란-7-일아미노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린에서 선택된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-이소프로폭시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 및 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-이소프로폭시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린에서 선택된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면
7-벤질옥시-4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(3-메틸설포닐프로폭시)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린,
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
4-(2,5-디메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-모르폴리노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(4-피리딜옥시에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-{2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(4-피리딜메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(5-메톡시-2-피롤리딘-1-일아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린에서 선택된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일메톡시퀴 나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-피페리딘-4-일메톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(N-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린에서 선택된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 산 부가염이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염은 화학 관련 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 알려진 방법을 통하여 제조될 있다. 화학식 I의 퀴 나졸린 유도체의 제조에 사용되는 경우에 이러한 방법들은 본 발명의 추가의 형태로서 제공하고, 하기 대표 방법들의 변형예로 예시하며, 다른 언급이 없다면, Q1, Z, m, R1, R2, R3 및 Q2는 상기에 정의된 정의를 갖는다. 필요한 출발 물질들은 유기화학의 표준 절차에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기의 대표 방법 변형예와 함께, 그리고, 수반하는 실시예내에 기재되어 있다. 필요한 출발 물질은 당업자의 통상의 기술내에서 설명된 방법과 유사하게 실시하여 선택적으로 얻을 수 있다.
(a) 하기 화학식 II의 퀴나졸린과 화학식 1의 아닐린을 적절한 염기의 존재하에서 반응시키는 단계.
[화학식 II]
Figure 112008006480796-PAT00023
[화학식 1]
Q2NHR3
상기 화학식에서, L은 치환 가능한 기이고, Q1, Q2, Q3, Z, m, R1 및 R2는 작용기가 보호되는 것을 제외하고, 차후에 존재하는 임의의 보호기는 통상의 방법에 의해 제거되는 것을 제외하고, 전술한 바와 같다.
적절한 염기예로는, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 유기 아민 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 또는 수소화나트륨 등의 알칼리 수소화물이 있다.
적절한 치환 가능한 기 L로는 할로게노, 알콕시, 아릴옥시 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메톡시, 펜옥시, 펜타플루오로펜옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기가 있다. 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석액, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 등의 알콜 또는 에스테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 할로겐화된 용매, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르, 톨루엔 등의 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 등의 쌍극자 비양성자성 용매의 존재하에서 적절하게 수행된다. 반응은 예를 들면 10~250℃, 바람직하게는 40~80℃에서 적절하게 수행된다.
통상적으로, 화학식 II의 퀴나졸린은 이소프로판올 등의 양성자성 용매 존재하에서, 적절하게는 디에틸 에테르중에 염화수소 기체 또는 염산 등의 산 존재하에서, 0~150℃의 온도, 바람직하게는 반응 용매의 환류 온도 가까이에서 화학식 Q2NHR3의 아닐린과 반응할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 이 방법을 통해서, 유리 염기의 형태로 얻을 수 있거나, 선택적으로, L이 상기 정의된 정의를 갖는 화학식 H-L의 산의 염의 형태로 얻을 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 얻는 것이 바람직한 경우, 염은 적절한 염기, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.O]운데크-7-엔 등의 유기 아민 염기, 또는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 또는 알카리 토금속 탄산염 또는 수산화물로 처리될 수 있다.
보호기는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 기들로부터 기의 보호에 적절한 것을 관점으로 선택될 수 있고, 통상의 방법에 의해서 적용될 수 있다. 보호기의 제거의 관점에서 보호기는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 적절한 통상의 방법을 사용하여 제거될 수 있고, 이러한 방법은 또한 분자내에서 기의 최소 외란을 갖는 보호기를 제거하도록 선택된다.
보호기의 특정예는 편의상 하기에 나타내었다. 여기서, 예를 들면, 저급 알킬에서와 같은 "저급"은 바람직하게 적용된 기가 1~4 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 이러한 예는 본 발명을 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 보호기의 제거를 위한 방법의 특정예는 하기에 나타내었는데, 이것들도 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 물론, 자세하게 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호기의 방법은 본 발명의 영역내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기이거나, 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 1~20 탄소 원자를 지니는 것이 바람직함). 카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 분지쇄형 쇄 (1-12C)알킬기(예를 들면, 이소프로필 및 t-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들면, 알릴)을 포함한다. 특히 카르복실 보호기의 제거에 적절한 방법은 예를 들면 산-, 염기-, 금속- 또는 효소- 촉매화된 분리를 포함한다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예를 들면, t-부틸), 저급 알케닐기(예를 들면, 알릴); 저급 알카노일기(예를 들면, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예를 들면, 벤질)기를 포함한다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예를 들면, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디- 4-애니실메틸 및 퓨릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들면, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법은 예를 들면 2-니트로벤질옥시카르보닐 등의 기에 대한 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화된 가수분해, 벤질 등의 기의 수소화 및 2-니트로벤질옥시카르보닐 등의 기에 대한 광분해적 수소화를 포함한다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침에 대해서는 문헌[John Wiley & Sons, 1992년, J. March의 Advanced Organic Chemistry, 제4판]에 언급되어 있고, 보호기에 대한 일반적인 지침에 대해서는 문헌[John Wiley & Sons, Green외 다수, Organic Synthesis, 제2판]에 언급되어 있다.
화학식 II의 퀴나졸린 출발 물질은 통상의 절차를 통하여 얻을 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 III의 3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 사염화탄소 및 트리페닐포스핀의 화합물과 반응할 수 있다.
[화학식 III]
Figure 112008006480796-PAT00024
상기 화학식에서, R1, Q1, Z 및 R2는 필요한 경우 작용기가 보호되며, 이후에 존재하는 보호기는 통상의 방법으로 제거되는 것을 제외하고 상기에 정의된 정의를 갖는다.
필요한 경우, 얻은 4-클로로퀴나졸린은 탄산칼륨 등의 적절한 염기의 존재하에서, 그리고, N,N-디메틸포름아미드 등의 적절한 용매의 존재하에서 펜타플루오로페놀과 반응하여 4-펜타플루오로펜옥시퀴나졸린으로 전환될 수 있다.
(b) Z가 산소 원자인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 화학식 2의 알콜을 하기 화학식 IV의 퀴나졸린과 적합한 탈수화제의 적절한 존재하에서 커플링시키는 단계.
[화학식 IV]
Figure 112008006480796-PAT00025
[화학식 2]
Q1-OH
상기 화학식에서, m, R1, R2, R3, Q1 및 Q2는 필요한 경우 작용기가 보호되며, 이후에 존재하는 보호기는 통상의 방법으로 제거되는 것을 제외하고, 상기에 정의된 정의를 갖는다.
적절한 탈수화제의 예로는, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 카르보디이미드제, 또는 디에틸 또는 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀 등의 포스핀의 혼합물이 있다. 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 클로로포름 사염화탄소 등의 할로겐화된 용매의 존재하에서, 그리고, 10~150℃, 바람직하게는 실온 가까이에서 수행되는 것이 적절하다.
화학식 IV의 퀴나졸린은 통상의 절차를 통해서 수행될 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 V의 퀴나졸린은 화학식 1의 아닐린과 반응시킬 수 있다.
[화학식 V]
Figure 112008006480796-PAT00026
화학식 1
Q2NHR3
상기 화학식에서, L은 상기에 정의된 바와 같이 치환 가능한 기이고, m, R1 및 R2, Q1, Q2는 필요한 경우 작용기가 보호되며, 이후에 존재하는 보호기는 통상의 수단을 통해서 제거되는 것을 제외하고 상기에 정의된 정의를 갖는다.
(c) m은 1이고, R1은 화학식 3의 기인 하기 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 상기 정의된 바와 같은 적절한 탈수화제의 적절한 존재하에서 화학식 VI의 퀴나졸린을, 적절한 알콜과 커플링시키는 단계.
[화학식 VI]
Figure 112008006480796-PAT00027
[화학식 3]
Q3-X1
상기 화학식에서, Q1, Z, R2, R3 및 Q2는 필요한 경우 작용기가 보호되며, 이후 임의의 보호기는 통상의 방법에 의해 제거되는 것을 제외하고 상기에 정의된 정의를 갖고,
여기서, Q3는 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로 알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, X1은 산소 원자이다.
반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 할로겐화된 용매의 존재하에서, 그리고 10~150℃, 바람직하게는 실온 가까이에서 수행되는 것이 적절하다.
(d) R1이 히드록시기인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, R1이 (1-6C)알콕시 또는 아릴메톡시기인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 분리 단계.
분리 반응은 이러한 변형에 대해 공지된 많은 방법 중 임의의 것을 선택하여 수행되는 것이 바람직할 수 있다. R1이 (1-6C)알콕시기인 화학식 I의 화합물의 분리 반응은 예를 들면 퀴나졸린 유도체를 나트륨 에탄티올레이트 등의 알칼리 금속 (1-6C)알킬설피드로의 처리를 통하여, 또는 리튬 디페닐포스피드 등의 알칼리 금속 디아릴포스피드로의 처리를 통하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 분리 반응은 예를 들면 퀴나졸린 유도체를 삼브롬화붕소 등의 붕소 또는 알루미늄 트리할로겐화물로의 처리를 통하여 수행되는 것이 적절하다. R1이 아릴메톡시기인 화학식 I의 화합물의 분리 반응은 예를 들면 팔라듐 등의 적합한 금속 촉매의 존재하에서 퀴나졸린 유도체의 수소화에 의해서, 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산 또는 무기산과 반응시켜서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 상기에 정의된 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서, 그리고 10~150℃, 바람직하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 수행되는 것이 바람직하다.
(e) Q1, R1 또는 Q2가 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, Q1, R1 또는 Q2가 보호된 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 화학식 I의 해당 화합물의 분리
아미노기에 대한 적합한 보호기의 예로는 아미노기에 대해 상기에 개시된 임의의 보호기가 있다. 또한, 이러한 아미노 보호기를 분리하는 적합한 방법은 상기에 개시되어 있다. 특히, 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기이고, 이 기는 산 촉매화된 가수분해하에서와 같은 통상의 반응 조건하에서, 예를 들면 트리플루오로산의 존재하에서 분리될 수 있다.
(f) Q1, R1 또는 Q2가 (1-6C)알콕시 또는 치환된 (1-6C)알콕시기, 또는 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 염기의 존재하에서 Q1, R1 또는 Q2가 히드록시기 또는 1차 또는 2차 아민기를 함유하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 알킬화 단계.
적합한 알킬화제는 예를 들면 상기 정의된 바와 같이 적합한 염기의 존재하에서, 상기 정의된 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제에서 그리고 10~140℃의 온도, 적절하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 당 분야에서 공지된 히드록시를 알콕시 또는 치환된 알콕시로 알킬화시키는 제제, 또는 아미노를 알킬아미노 또 는 치환된 알킬아미노로 알킬화시키는 제제로서, 예를 들면 알킬 또는 치환된 알킬 할로겐화물, 예컨대 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오디드 또는 치환된 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오디드이다.
Q1, R1 또는 Q2가 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우에는 환원 아미노화 반응이 적용되는 것이 바람직하다. 예를 들면, Q1, R1 또는 Q2가 N-메틸기를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, N-H 기를 포함하는 해당 화합물을 적합한 환원제의 존재하에서 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 적절한 환원제는 수소화물 환원제, 예컨대 수소화리튬 알루미늄 등의 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 또는 바람직하게는 알칼리 금속 붕수소화물, 예컨대 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 트리에틸붕수소화나트륨, 트리메톡시붕수소화나트륨 및 트리아세톡시붕수소화나트륨이다. 반응은 예를 들면 수소화리튬 알루미늄 등의 더욱 강력한 환원제의 경우, 테트라히드로퓨란 및 디에틸 에테르, 트리아세톡시붕수소화나트륨 및 시아노붕수소화나트륨 등의 보다 덜 강력한 환원제의 경우 메탄올 및 에탄올 등의 양성자 용매 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서 수행되는 것이 적절하다. 이 반응은 10~80℃, 적절하게는 실온에서 수행되는 것이 적절하다.
(g) Q1, R1 또는 Q2가 아미노-히드록시-이중치환된 (1-6C)알콕시기(예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미 노-2-히드록시프로폭시 또는 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, Q1, R1 또는 Q2가 에폭시 치환된 (1-6C)알콕시기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 헤테로시클릴 화합물 또는 적절한 아민과의 반응
반응은 상기에 정의된 바와 같이 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 그리고, 10~150℃, 바람직하게는 실온에서 수행되는 것이 바람직하다.
(h) 상기에 정의된 바와 같이 적합한 염기의 적절한 존재하에서, 하기 화학식 VII의 퀴나졸린을 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계.
[화학식 VII]
Figure 112008006480796-PAT00028
[화학식 4]
Q1ZH
상기 화학식에서, L은 상기 정의된 바와 같이 치환 가능한 기이고, m , R1, R2, R3, Q1, Q2 및 Z는 필요한 경우 임의의 작용기가 보호되고, 이후에 존재하는 보호기는 통상의 방법을 통하여 제거되는 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같다.
반응은 상기 정의된 바와 같이 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 서, 10~150℃, 바람직하게는 50℃ 에서 또는 그 부근에서 수행되는 것이 적절하다.
(i) Q1, R1 또는 Q3가 아미노 치환된 (1-6C)알콕시기(예컨대 3-피페리디노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시 또는 3-디메틸아미노프로폭시)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, Q1, R1 또는 Q2가 할로게노 치환된 (1-6C)알콕시기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 헤테로시클릴 화합물 또는 적절한 아민과의 반응 단계.
반응은 상기에 정의된 바와 같은 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 10~150℃, 바람직하게는 실온 주위에서 수행되는 것이 적절하다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염, 예를 들면 산 부가염이 요구되는 경우, 이것은 예를 들면 통상의 절차를 사용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적합한 산의 반응을 통해서 얻을 수 있다.
생물학적 분석
하기의 분석은 c-Src 티로신 키나제 억제제, c-Src 형질 감염된 섬유아세포 증식의 시험관내 억제제, A549 인간의 페 종양 세포 이동의 시험관내 억제제 및 A549 조직의 이종이식편의 누드 마우스들에서의 성장의 생체내 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는데에 사용될 수 있다.
(a) 시험관내 효소 평가
효소 c-Src 키나제에 의해서 티로신을 함유하는 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 성능은 통상의 Elisa 분석법을 사용하여 평가하였다.
기질 용액[나트륨 아지드 0.2 mg/㎖를 함유하는 포스페이트 완충 염수(PBS)내에 있는 폴리아미노산 Poly(Glu, Tyr)4:1(Sigma Catalogue No. P0275)의 20 ㎍/㎖ 용액 100 ㎕]을 다수의 Nunc 96-웰(well) 면역판(Catalogue No. 439454)의 각 웰에 첨가하고, 이 판을 밀봉시키고, 4℃에서 16 시간 동안 보관한다. 과량의 기질 용액은 버리고, 소의 혈청 알부민(BSA; PBS 중 5% 용액 150 ㎕) 분액을 기질이 코팅된 각 분석 웰로 이동시키고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하여서 비특이적 결합을 차단하였다. 이 분석 판 웰을, 0.05% v/v Tween 20을 함유하는 PBS(PBST)와 Hepes pH 7.4 완충액(50 mM, 300 ㎕/웰)을 순차로 사용하여 세척한 다음, 블롯팅 건조시켰다.
각각의 테스트 화합물을 디메틸 설폭시드에 용해시키고, 증류수로 희석하여 여러가지의 희석액(100 μM~0.001 μM)을 얻었다. 테스트 화합물의 각 희석액의 일부(25 ㎕)를 세척된 분석판내에 있는 웰로 이동시켰다. "전체" 대조군 웰은 화합물 대신에 희석된 DMSO를 함유하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP; 40 μM)를 함유하는 수성 염화마그네슘 용액의 분액(25 ㎕)을, ATP 없이 염화마그네슘을 함유하는 "공시험" 대조군 웰을 제외한 모든 테스트 웰에 첨가하였다.
활성 인간 c-Src 키나제(Upstate Biotechnology Inc에서 시판되는 Sf9 곤충 세포에서 발현되는 재조합 효소, 산물 14-117)는 사용 직전에 1:10,000의 비율까지 100 mM의 Hepes pH 7.4 완충 용액, 0.2 mM의 나트륨 오르토바나데이트, 2 mM의 디티오트레이톨 및 0.02% BSA를 함유하는 효소 희석액을 사용하여 희석하였다. 반응을 개시하기 위해서, 새롭게 희석된 효소의 분액(50 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 판은 상온에서 20 분 동안 항온배양하였다. 각 웰에서의 상청액은 버리고, 웰은 PBST로 두번 세척하였다. 마우스 IgG 항포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc에서 시판. 산물 05-321; 100 ㎕)는 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST를 사용하여 1:6,000의 비율까지 희석시키고, 각 웰에 첨가하였다. 판은 상온에서 1 시간 동안 항온배양하였다. 상청액을 제거하고, 각 웰은 PBST로 4회 세척하였다. 호스 라디쉬 퍼옥시다제(HRP)-연결된 양 항마우스 Ig 항체(Amersharm Catalogue No. NXA 931;100 ㎕)는 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST를 사용하여 1:500의 비율까지 희석시키고 각웰에 첨가하였다. 판을 상온에서 1 시간 항온배양하였다. 상청액을 제거하고, 웰을 PBST로 4회 세척하였다.
PCSB 캡슐(Sigma Catalogue No. P4922)을 증류수(100 ㎖)에 용해시켜서, 0.03% 나트륨 퍼보레이트를 함유하는 포스페이트-시트레이트 pH5 완충액(50 mM)을 제공하였다. 이 완충 용액의 분액(50 ㎖)을 2,2'-아지노비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS; Boehringer Catalogue No. 1204 521)의 50 mg의 정제와 혼합하였다. 생성 용액의 분액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 판독 분광 광도계를 사용하여 405 nm에 측정되는 "전체" 대조군 웰의 광학 밀도가 약 1.0이 될때까지 판을 20~60 분 동안 실온에서 항온배양하였다. "공시험"(ATP 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조군 값을 사용하여 효소 활성의 50% 억제를 나타내는 테스트 화합물의 희석 범위를 결정하였다.
(b) 시험관내에서 c- Src 형질 감염된 NIH 3 T3 (c- src 3 T3 ) 섬유아세포 증식 평가
이 평가는 인체 c-Src의 활성화 변종(Y530F)으로 안정하게 형질 감염된 미 국립 보건원(NIH) 마우스 3T3 섬유아세포의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 성능을 측정하였다.
Shalloway외 다수의 문헌[Cell, 1987, 49, 65-73]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, NIH 3T3 세포를 인간 c-Src의 활성화 변종(Y530F)으로 형질 감염시켰다. 생성 c-Src 3T3 세포는 통상 1 웰당 1.5×104 세포의 비율로, 0.9% 염화나트륨 수용액중의 듈베코 변형 이글 배지(DMEM;Sigma) + 0.5% 소 태아 혈청(FCS), 2 mM 글루타민, 100 유닛/㎖ 페니실린 및 0.1 mg/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 분석 배지를 함유하는 96-웰 조직-배양-처리된 투명한 평가판(Costar)에 접종하였다. 판을 가습된(7.5% CO2: 95% 공기) 항온기내에 두고 밤새도록 37℃에서 항온배양하였다.
테스트 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 형성하였다. 저장 용액의 분액을 상기 기재된 DMEM 배지를 사용하여 희석시키고, 적절한 웰에 첨가하였다. 테스트 농도의 범위를 주는 여러가지 희석액을 제조하였다. 테스트 화합물이 첨가되지 않은 대조군 웰을 각 판에 포함시켰다. 판은 가습된(7.5% CO2: 95% 공기) 항온기에 두고 밤새도록 37℃에서 항온배양하였다.
BrdU 표지화 시약(Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229)은 0.5% FCS를 함유하는 DMEM 배지내에서 1:100의 비율까지 희석시켰고, 그 분액(20 ㎕)을 최종 농도가 10 μM이 되도록 각 웰에 첨가하였다. 판을 2 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 배지를 기울여 따라내었다. 변성 용액(FixDenat 용액, Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 50 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 각 판을 상온에서 45 분 동안 판 진탕기에 두었다. 상청액을 기울여 따르고, 웰은 PBS(1웰 당 200 ㎕)로 세척하였다. 항-BrdU-퍼옥시다제 용액(Boehiringer Mannheim Catalogue No. 647 229)은 1% BSA 및 0.025% 건조 탈지유[영국 스탠포드 소재의 프리미어 베버리지의 Marvel(등록상표)]를 함유하는 PBS 중에서 1:100의 비율까지 희석시켰고, 생성 용액의 분액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 판은 실온에서 90 분 동안 판 진탕기에 두었다. 판을 PBS로 5회 세척하여서 결합되지 않은 항체 접합체를 확실하게 제거하였다. 판을 블롯팅 건조시키고, 테트라메틸벤지딘 기질 용액(Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 10~20 분간 색상이 분명하게 나타나는 동안에 판 진탕기상에서 부드럽게 진탕시켰다. 세포의 흡광도는 690 nm에서 측정하였다. 각 시험 화합물의 농도 범위에서 세포 증식의 억제도를 측정하고, 항증식성 IC50 값을 유도하였다.
(c) 시험관내 미세액적 이동 평가
이 평가는 유착성의 포유동물 세포주, 예를 들면 인간 종양 세포주 A549의 이동을 억제하는 테스트 화합물의 성능을 측정한다.
10% FCS, 1% L-글루타민 및 0.3% 아가로스(Difco Catalogue No. 0142-01)를 함유하는 RPMI 배지(Sigma)를 수조에서 37℃로 데웠다. 2% 우무 저장 수용액을 가압하고, 42℃에서 저장하였다. 한천 용액의 분액(1.5 ㎖)을 사용 직전에 RPMI 배 지(10 ㎖)에 첨가하였다. A549 세포(Accession No. ATCC CCL185)를 배지내에서 2×107 세포/㎖의 농도로 현탁시키고, 37℃의 온도에서 유지하였다.
피펫을 사용하여 세포/아가로스 혼합물의 액적(2 ㎕)을 다수의 96-웰의, 평평한 바닥으로 된 비-조직-배양-처리된 미량역가판(Bibby Sterilin Catalogue No. 642000)의 각 웰의 중앙으로 이동시켰다. 판을 일시적으로 얼음위에 두어서 아가로스 함유 액적의 겔화(gelling)를 가속화시켰다. 4℃까지 냉각된 배지의 분액(90 ㎕)을, 미세액적이 손상되지 않도록 주의하면서 각 웰로 이동시켰다. 상기에 개시된 바와 같이 RPMI 배지를 사용하여 테스트 화합물을 DMSO내에서 10 mM 저장 용액으로 희석시켰다. 희석된 테스트 화합물의 분액(10 ㎕)을 다시 미세액적이 손상되지 않도록 주의하면서 각 웰로 이동시켰다. 판은 가습된(7.5% CO2: 95% 공기) 항온기에 두고 약 48 시간 동안 37℃에서 항온배양하였다.
육안으로 이동을 평가하고, 이동의 거리는 뒤에서부터 한천 액적의 연부까지로 측정하였다. 이동 억제 IC50은 테스트 화합물의 농도에 대한 평균 이동 측정값을 제도하여 유도하였다.
(d) 생체내 A549 이종 이식편 성장 평가
이 테스트는 흉선을 제거한 누드 마우스들(Alderley Park nu/nu 종)에서 종양으로서 성장하는 A549 인간 암종의 성장을 억제하는 화합물의 성능을 측정한다. 마트리겔(matrigel)(Beckton Dickinson Catalogue No. 40234)내에 있는 약 5×106 A549 세포 전체를 각 테스트 마우스의 좌측 옆구리에 피하 주사하고, 약 14일 동안 종양이 성장하도록 하였다. 종양 크기는 매주 2회 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 이론 부피를 계산하였다. 동물은 대략 동일한 평균 종양 부피의 대조군 및 처리군을 제공하도록 선택하였다. 1% 폴리소르베이트 매질 중의 볼로 분쇄된 현탁액으로서 테스트 화합물을 제조하였고, 약 28 일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 종양 성장에 대한 효과를 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 예상되는 바와 같이 구조 변화에 따라서 변화하고, 일반적으로 화학식 I의 화합물에 의해서 소유되는 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 1 이상에서 하기 농도 또는 투여량으로 나타날 수 있다.
테스트 (a): IC50의 범위 예를 들면 0.001~10 μM
테스트 (b): IC50의 범위 예를 들면 0.01~20 μM
테스트 (c): 활성의 범위 예를 들면 0.01~25 μM
테스트 (d): 활성의 범위 예를 들면 1~200 mg/kg/일
테스트 (d)에서는 본 발명의 테스트된 화합물에 대해 유효량을 사용한 생리학적으로 허용되지 않는 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이 이후에 정의되는 투여량 범위로 투여되는 경우 원치 않는 독성 효과는 나타나지 않을 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체와 결합한 상기에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용[정제로서, 예를 들면 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르], 국부용(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들면, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 주입에 의한 투여(예를 들면, 미분 분말), 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 투약용의 살균된 수성 또는 유성 용액) 또는 직장 투약용 좌제로서 적합한 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하는 통상의 절차를 통하여 얻을 수 있다. 따라서, 경구용인 조성물은 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
단일 투여 형태로 생산하기 위한 1 이상의 부형제와 결합한 활성 성분의 양은 처치된 숙주 및 특히 투여의 경로에 따라서 변경되어야만 한다. 예를 들면, 인체에 경구 투여하는 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5~약 98 중량%가 될 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 예를 들면 0.5 mg~0.5 g의 활성제 화합물(보다 적절하게는 0.5~100 mg, 예컨대 1~30 mg)을 함께 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 크기는, 공지된 약제의 원칙에 따라서, 동물 또는 환자의 상태, 체질 및 심각도, 연령 및 성별에 따라서 변화될 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 사용함에 있어서, 이 화합물의 체중 0.1 kg 당 0.1 mg~75 mg의 범위의 1 일 투여량이 분할 투여가 요구되는 경우 수용되도록 투여될 수 있다. 비경구 경로로 투여되는 경우 보다 적은 투여량을 투여하는 것이 일반적이다. 따라서, 예를 들어 근육내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 kg 당 0.1 mg~30 mg 범위의 투여량이 사용되는 것이 일반적이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우 예를 들면 체중 1 kg 당 0.05 mg~25 mg 범위의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하고, 특히 정제 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 단위 투여 제형은 약 0.5 mg~0.5 g의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 치료에 의하여 인간 및 동물의 치료 방법에서 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
상기에 진술된 바와 같이, c-Src 비수용체 티로신 키나제의 중요한 역할은, 국소화된 종양이 혈류로 퍼지는 단계, 다른 조직의 침투 및 전이성 종양 성장의 개시를 통하여서 진행하는데에 반드시 요구되는 세포 운동성을 통제하는 것으로 알려져있다. 본 발명자는 본 발명의 퀴나졸린 유도체는, 전이성 종양 세포의 침투 및 이동상 성능을 일으키는 신호 변화 단계에 관련된 c-Src 키나제 등의 1 이상의 비수용체 티로신 특이성 단백질 키나제의 억제를 통하여 얻어지는 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 항종양제, 특히 전이성 종양 성장의 억제를 일으키는 포유동물 암 세포의 이동, 퍼짐 및 침투의 선택적 억제제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서의 항침투제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 혼합물은 전이성 종양 세포의 침투 및 이동상 성능을 일으키는 신호 변화 단계에 관련된 c-Src 키나제 등의 1 이상의 다중 비수용체 티로신 특이성 단백질 키나제의 억제에 민감한 종양의 억제 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 효소 c-Src의 억제에 의해서 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대되고, 즉 이 화합물은 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 c-Src 효소 억제 효과를 생산하는데에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 이러한 구체예에 의하면, 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항침투제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시예의 형태에서는 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 사람 등의 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 처리를 필요로 하는 상기 동물에서 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에 의해서 항침투 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 사람 등의 온혈 동물에서의 고형 종양 질환의 억제 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시예의 형태에서는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 사람 등의 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 전이성 종양 세포의 침투 및 이동상 성능을 일으키는 신호 변화 단계에 관련된 c-Src 키나제 등의 비수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시예의 추가의 형태에서는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 종양 세포의 침투 및 이동상 성능을 일으키는 신호 변화 단계에 관련된 c-Src 키나제 등의 비수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에서는 c-Src 키나제 억제 효과를 제공하는데에 사용되는 약제의 제조에서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시예의 추가의 형태에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, c-Src 키나제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
상기에 정의된 항침투 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에 통상의 수술 또는 방사 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 1 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다.
(i) 각종 항침투제 (예를 들면, 마리마스탯 등의 메탈로프로테인아제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체 작용의 억제제);
(ii) 임상 종양학에서 사용되는 것과 같이, 알킬화제(예를 들면, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 대사 길항물질(예를 들면, 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아 등의 안티폴레이트(antifolate), 또는 예를 들면 (2S)-2-{o-플루오로-p-[N-{2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-인일)아미노]벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산 등의 유럽 특허 출원 제562734에 개시된 바람직한 대사 길항 물질); 항종양 항생 물질(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신 등의 안트라시클린); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 등의 빈카 알칼로이드 및 탁솔 및 탁소테르 등의 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신) 등의 항증식/항종양 약물 및 이의 조합물;
(iii) 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 이오독시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑심메스탄), 및 피나스테리드와 같은 5α-환원 효소의 억제제 등의 세포 증식 억제제;
(iv) 성장 인자 작용 억제제, 예를 들면, 성장 인자 항체, 성장인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함하는 억제제, 예를 들면 상피 성장 인자 부류의 억제제[예를 들면, EGFR 티로신 키나제 억제제 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(CP 358774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI1033)], 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 부류의 억제제 및 예를 들면 간세포 성장 인자 부류 억제제; 및
(v) 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물 등의 맥관 내피 성장 인자를 억제하는 것 및 및 각종 기전에 의해서 작용하는 화합물 등의 항혈관 형성제(예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 및 안지오스타틴의 억제제).
이러한 병합 치료는 치료의 개별 성분을 동시, 순차 또는 별도로 투여하여 달성될 수 있다. 이 조합물은 상기에 기재된 투약 범위의 본 발명의 화합물을 사용하며, 기타의 약학적 활성제도 승인된 투약 범위내에서 사용된다.
본 발명의 구체예에서는 상기에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 암의 병합 치료를 위한 상기 정의된 항암제를 포함하는 약학적 생성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 온혈 동물(사람 포함)에 사용하는 치료제로서 중요하지만, 또한 이들은 c-Src의 효과를 억제시키는 것이 필요한 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 발전 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 사용하는 약리학적 표준으로서 유용하다.
본 발명은 하기 실시예를 설명할 것이다. 일반적으로
(i) 실시는 특별한 언급이 없으면 실온에서, 즉 17-25℃의 범위에서 아르곤 등의 불활성 기체의 대기하에서 수행된다;
(ii) 증발은 진공내의 회전식 증발에 의해서 수행되고, 워크업 절차는 여과를 통해 고체 잔류물을 제거한 후에 수행된다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 다름슈타트에 소재하는 E.Merck에서 시판되는 Merck Kieselgel 실리카(A9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 실행되거나, 고압력 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 실리카, 예를 들면 Dynamax C-18 60Å 정제용 역상 칼럼상에서 수행된다;
(iv) 수율이 기재되어 있을 경우, 이것은 반드시 최대량으로 얻을 수 있다는 것은 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물은 만족할 만한 미세 분석을 갖고, 이들의 구조는 핵 자기 공명 기기(NMR) 및/또는 질량 분광 기법에 의해서 확인되고; 고속 원자 충격(FAB) 질량 분광 데이타는 Platform 분광계를 사용하여 얻을 수 있고, 여기서, 적절한 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 수집하고; NMR 화학 이동값은 델타 크기[양성자 자기 공명 분광은 400 MHz의 장 강도에서 작동하는 Jeol JNM EX 400 분광계, 300 MHz의 장 강도에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 300 MHz의 장 강도에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 측정함]로 측정하고; 하기의 약어는 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음을 나타낸다;
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특징되어지는 것이며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, IR 및/또는 NMR 분석에 의해서 측정한다;
(vii) 녹는점은 미 보정치이며, Mettler SP62 자동 녹는점 측정 또는 오일배쓰 기기를 사용하여 측정하고; 화학식 I의 최종 산물의 녹는점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 등의 유기 용매 또는 혼합물로부터 결정화시킨후에 측정한다;
(viii) 하기 약어가 사용된다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THF 테트라히드로퓨란
DMA N,N-디메틸아세트아미드
본 발명의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항침습제로서 유용하다.
실시예 1
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7- 메톡시 -5-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(0.208 g)를 교반중인 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(0.2 g), 4-(3-히드록시프로필)모르폴린(Bull.Soc.Chim.Fr., 1962, 1117; 0.131 g), 트리페닐포스핀(0.237 g) 및 메틸렌 클로라이드(3 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 99:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실기카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.35 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 459 및 461; 원소 분석: C23H27ClN4O4 측정치: C, 60.0; H, 6.0; N, 12.1; 이론치: C, 60.19; H, 5.93; N, 12.2%.
출발 물질로서 사용된 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
3,5-디메톡시아닐린 히드로클로라이드(54.7 g), 옥살릴 클로라이드(54 ㎖) 및 메탄올(500 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 메탄올 및 디에틸 에테르을 사용하여 순차로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 4,6-디메톡시-2,3-디옥소인돌린(55 g)을 얻었다;NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 10.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+Na+ 230.
과산화수소(30% 용액, 30 ㎖)를 진한 수산화나트륨 수용액(33%, 220 ㎖)내에 있는 교반중인 4,6-디메톡시-2,3-디옥소인돌린(27 g)에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 얼음을 첨가하고, 혼합물의 염기도가 pH9로 감소하도록 염산 수용액을 첨가한 후, 이 혼합물에 빙초산을 첨가하여 pH3.5로 산성화시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조시켜서, 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산(15.9 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 5.92 (s, 1H).
문헌[Lombardi외 다수의 Chemistry & Industry, 1990, 708]에 개시된 절차와 유사한 절차를 사용하여, N-메틸-N-니트로소-4-톨루엔설폰아미드(31 g), 에탄올(200 ㎖) 및 포화 수산화나트륨 수용액(35 ㎖)의 혼합물로부터 디아조메탄을 생성하고, 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(280 ㎖)내에 있는 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산(15.9 g)의 용액을 통하여 발포시켰다. 생성 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트(16.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.65 (s, 3H), 3.7 (s, 6H), 5.75 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 6.2 (brs, 2H).
메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트(16 g), 포름아미딘 아세테이트(24 g) 및 2-메톡시에탄올(330 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 모든 출발 물질이 반응할 때까지 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물(100 ㎖)하에서 분쇄시켰다. 생성 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(14.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 11.7 (brs, 1H).
얻은 물질의 일부(0.35 g), 포스포릴 클로라이드(0.95 ㎖) 및 아세토니트릴(8 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로판올(8 ㎖) 및 2-클로로-5-메톡시아닐린(0.321 g)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2-클로로-5-메톡시아미노)-5,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(0.365 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (s, 3H), 7.0 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 346 및 348.
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(2.5 g), 피리딘 히드로클로라이드(0.76 g) 및 피리딘(50 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 9 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH10으로 염기성화시켰다. 생성 고형 침전물을 분리하고, 물, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 50℃ 온도, 진공하에서 밤새도록 건조시킨다. 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(2.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.3-6.5 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.1 (brs, 1H), 8.42 (brs, 1H).
실시예 2
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 5-히드록시퀴나졸린을 적절한 알콜과 반응시켜서 표 I에 개시된 화합물을 얻었다.
[표 I]
Figure 112008006480796-PAT00029
No.& Note (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-메톡시 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 2-클로로-5-메톡시
[2] 7-메톡시 2-피페리디노에틸 2-클로로-5-메톡시
[3] 7-메톡시 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[4] 7-메톡시 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 2-클로로-5-메톡시
[5] 7-벤질옥시 3-모르폴리노프로필 2-클로로-5-메톡시
[6] 7-벤질옥시 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[7] 수소 3-모르폴리노프로필 2-브로모-5-메톡시
[8] 수소 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필 2-브로모-5-메톡시
[9] 수소 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-브로모-5-메톡시
[10] 수소 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 2-클로로-5-메톡시
[11] 수소 2-이미다졸-1-일에틸 2-클로로-5-메톡시
[12] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-클로로-5-메톡시
[13] 수소 N-메틸피페리딘-4-일 2-클로로-5-메톡시
[14] 수소 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-5-메톡시
[15] 수소 N-메틸피페리딘-4-일 2,5-디클로로
[16] 수소 N-(t-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일메틸 2-클로로-5-메톡시
[17] 수소 N-(t-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일메틸 2-브로모-5-메톡시
[18] 7-메톡시 2-메톡시에틸 2-클로로-5-메톡시
[19] 7-메톡시 N-메틸피롤리딘-3-일 2-브로모-5-메톡시
[20] 7-벤질옥시 4-테트라히드로피라닐 2-클로로-5-메톡시
[21] 수소 4-테트라히드로피라닐 2-클로로-5-메톡시
[22] 7-벤질옥시 3-테트라히드로퓨라닐 2-클로로-5-메톡시
[23] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 3-테트라히드로퓨라닐 2-클로로-5-메톡시
[24] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 3-테트라히드로퓨라닐 2-클로로-5-메톡시
[25] 7-벤질옥시 이소프로필 2-클로로-5-메톡시
[26] 7-메톡시 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[27] 7-메톡시 3-피롤리딘-1-일프로필 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[28] 7-메톡시 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필) 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
주
[1] 반응 생성물은 이소프로판올 및 디에틸 에테르의 혼합물하에서 분쇄시키고, 이소 프로판올중의 6M의 염화 수소 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염을 생성물로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.4 (m, 2H), 2.8 (brs, 3H), 3.2-3.7 (m, 10H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.6 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472 및 474.
출발 물질로서 사용된 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진은 하기와 같이 제조하였다:
3-브로모프로판올(20 ㎖), N-메틸피페라진(29 ㎖), 탄산칼륨(83 g) 및 에탄올(200 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 증류하여 정제하여서 필요한 오일인 출발 물질을 얻었다;NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.72 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.8 (m, 8H), 2.6 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 5.3 (brs, 1H).
[2] 반응 생성물을 이소프로판올 및 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시키고, 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염으로서 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.3-1.5 (m, 2H), 1.65-1.9 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (brs, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.9 (brs, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[3] 반응 생성물을 이소프로판올 및 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시키고,이소프로판올중의 염화수소 6M 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 디히드로클로라이드 염으로서 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
출발 물질로 사용되는 N-(3-히드록시프로필)피롤리딘은 하기와 같이 제조하였다:
3-클로로프로판올(66 g), 피롤리딘(50 g), 탄산칼륨(145 g) 및 아세토니트릴(1 L)의 혼합물을 교반시키고, 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 증류하여 정제하여서 필요한 오일인 출발 물질(62 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.8 (m, 6H), 2.55 (brs, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 5.5 (brs, 1H).
[4] 메틸렌 클로라이드를 첨가하여서 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시켰다. 생성물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 생성물로 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.82 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.8 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 427 및 429.
출발 물질로서 사용되는 N1-(2-히드록시에틸)-1,2,4-트리아졸은 문헌[Ann.Pharm.Fr., 1977, 35, 503]에 개시된 절차에 따라서 제조하였다.
[5] 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1 (m, 2H), 2.32 (brs, 4H), 2.45 (t, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 6H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 535 및 537.
출발 물질로서 사용되는 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
3,5-디벤질옥시아닐린 히드로클로라이드(J.Org.Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) 및 옥살릴 클로라이드(15 ㎖)의 혼합물을 170℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 메탄올(45 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 4,6-디벤질옥시-2,3-디옥소인돌린(8.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.22 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.3-7.55 (m, 10H), 10.97 (s, 1H).
과산화수소(30% 수용액, 13 ㎖)를 70℃로 교반 중인 가열된 진한 수산화나트륨(물 90 ml내에 22.3 g) 수용액중의 4,6-디벤질옥시-2,3-디옥소인돌린(14.3 g)에 적가하였다. 생성 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 얼음을 첨가하고, 2N의 수성 염산을 첨가하여 혼합물의 염기도를 pH9로 감소시키고, 아세트산을 첨가하여 pH3으로 산화시켰다. 생성 침전물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-아미노-4,6-디벤질옥시벤조산(8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.05 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 10H).
문헌[Lombardi외 다수., Chemistry & Industry, 1990, 708]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-메틸-N-니트로소-4-톨루엔설폰아미드(11.5 g), 에탄올(60 ㎖) 및 포화 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)의 혼합물로부터 디아조메탄을 생성시키고, 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(170 ㎖)내에 있는 2-아미노-4,6-디벤질옥시벤조산(8 g)의 용액을 통하여 발포시켰다. 생성 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 메틸 2-아미노-4,6-디벤질옥시벤조에이트(7.7 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.74 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.25 (brs, 2H), 7.28-7.5 (m, 10H).
메틸 2-아미노-4,6-디벤질옥시벤조에이트(7.7 g), 포름아미딘 아세테이트(7.2 g) 및 2-메톡시에탄올(100 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 출발 물질이 모두 반응할때까지 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물(60 ㎖)하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 5,7-디벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(6.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.24 (s, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 10H), 7.95 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H).
얻은 물질의 일부(6 g), 포스포릴 클로라이드(1.72 ㎖), 디이소프로필에틸아민(7.3 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(60 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 2 시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물 및 이소프로판올(80 ㎖)의 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2-클로로-5-메톡시아닐린(3.4 g) 및 디이소프로필에틸아민(1.45 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5,7-디벤질옥시퀴나졸린 히드로클로라이드(6.35 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.95 (m, 11H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.6 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 498 및 500.
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5,7-디벤질옥시퀴나졸린히드로클로라이드(4.3 g), 피리딘 히드로클로라이드(0.94 g) 및 피리딘(90 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 9 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물 을 수중하에서 분쇄하였다. 생성 고형 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조시켰다. 그 다음, 물질을 메탄올하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조시켰다. 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노-5-히드록시쿠나졸린(3.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.85 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3-7.6 (m, 6H), 7.8 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
[6] 생성물에 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.75 (brs, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (brs, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 519.
[7] 반응 산물을 디에틸 에테르하에서 분쇄시키고, 이소프로판올중의 6.3M의 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염인 산물을 얻었다. 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.3-2.45 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 4.68 (t, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 8.1 (m, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 473 및 475.
출발 물질로 사용되는 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 96/09294, 28 및 29 페이지; 2.1 g), 포스포릴 클로라이드(1.23 ㎖), 디이소프로필에틸아민(5.2 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시키고, 2-브로모-5-메톡시아닐린(J.Amer.Chem.Soc., 1994, 116, 11797; 2.45 g)과 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액(0.33 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물은 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물은 분리시키고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.82 (s, 3H), 4.2 (s, 3H), 7.0 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 360 및 362.
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.5 g), 피리딘 히드로클로라이드(2 g) 및 피리딘(30 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수산화 암모늄 용액을 첨가하여 혼합물을 pH11로 염기성으로 만들고, 1 시간 동안 교반시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시 퀴나졸린(2.15 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.8 (s, 3H), 6.95 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 346 및 348.
[8] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 산물인 디히드로클로라이드 염을 얻고, 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.4-2.5 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (brs, 4H), 3.72-3.9 (brs, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.7 (t, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 9.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521 및 523.
출발 물질로서 사용되는 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로판-1-올은 하기와 같이 제조하였다:
3-아미노프로판-1-올(0.650 ㎖) 및 디비닐 설폰(1 g)의 혼합물을 45 분 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로판-1-올(0.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (brs, 8H), 3.25 (s, 1H), 3.78 (t, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 194.
[9] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물에 대해 하기의 데이타를 얻었다: 질량 스펙 트럼: M+H+ 472 및 474.
출발 물질로서 사용되는 1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진은 하기와 같이 제조하였다:
2-브로모에탄올(2.36 g), N-메틸피페라진(1.26 g), 탄산칼륨(5.0 g) 및 에탄올(150 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 아세톤의 혼합물하에서 분쇄하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜서, 오일인 필요한 출발 물질(0.87 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.18 (s, 3H), 2.3-2.7 (br m, 8H), 2.56 (t, 2H), 3.61 (t, 2H).
[10] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.35-2.45 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.2-3.9 (m, 10H), 3.85 (s, 3H), 4.7 (t, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.45-7.6 (m, 4H), 8.1 (m, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 442 및 444.
[11] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.82 (s, 3H), 4.85 (t, 2H), 5.05 (t, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 396 및 398.
출발 물질로서 사용되는 N-(2-히드록시에틸)이미다졸은 J.Med.Chem., 1993, 25, 4052.에 개시된 절차에 따라서 제조하였다.
[12] 다른 반응 성분들을 0℃에서 1 시간 동안 함께 교반시킨 후 4-히드록시-1-메틸피페리딘을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르중의 6M의 염화 수소 용액하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻고, 이 생성물에 대해 하기의 데이타를얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429 및 431.
[13] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD)(두개의 형태 이성체는 약 3:2의 비에 있음을 주목) 2.2- 2.4 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 0.5H 소수의 형태 이성체), 3.55-3.7 (d, 1H 다수의 형태 이성체 및 0.5H 소수의 형태 이성체), 2.8 (s, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H 다수의 형태 이성체), 5.2-5.3 (m, 1H 소수의 형태 이성체), 7.05 (m, 1H 다수의 형태 이성체), 7.1 (m, 1H 소수의 형태 이성체), 7.4-7.8 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.95 (s, 1H 소수의 형태 이성체), 9.0 (s, 1H 다수의 형태 이성체); 질량 스펙트럼: M+H+ 399 및 401.
[14] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) (두개의 형태 이성체는 약 3:2의 비에 있음을 주목) 2.2-2.4 (m, 2H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.8 (s, 3H 주 형태 이성체), 2.82 (s, 3H 소수 형태 이성체), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.45 (m, 0.5H 소수 형태 이성체), 3.5-3.7 (m, 0.5H 소수 형태 이성체), 3.8 (s, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H 주 형태 이성체), 5.25 (brs, 1H 소수 형태 이성체), 7.0 (m, 1H 주 형태 이성체), 7.05 (m, 1H 소수 형태 이성체), 7.4-7.8 (m, 4H), 8.12 (m, 1H), 8.9 (s, 1H 소수 형태 이성체), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[15] 상기 주 [7]에 개시된 것과 유사한 워크업을 사용하여, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) (두개의 형태 이성체는 약 3:2의 비에 있음을 주목) 2.15- 2.3 (m, 2H), 2.4-2.52 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 0.5H 소수 형태 이성체), 3.6-3.7 (m, 1H 소수 형태 이성체, 0.5H 소수 형태 이성체), 5.1-5.2 (m, 1H), 5.2-5.3 (m, 1H 소수 형태 이성체), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0-8.25 (m, 2H), 9.0 (s, 1H 소수 형태 이성체), 9.1 (s, 1H 주 형태 이성체); 질량 스펙트럼: M+H+ 402 및 404.
출발 물질로서 사용되는 4-(2,5-디클로로아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.8 g), 포스포릴 클로라이드(1.03 ㎖), 디이소프로필에틸아민(4.4 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시키고, 2,5-디클로로아닐린(1.95 g) 및 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액(0.33 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 4-(2,5-디클로로아닐리노)-5-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.19 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.95 (s, 1H).
4-(2,5-디클로로아닐리노)-5-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.2 g), 피리딘 히드로클로라이드(2.1 g) 및 피리딘(30 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동 안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수산화 암모늄 용액을 첨가하여 혼합물을 pH11로 염기성화시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2,5-디클로로아미노)-5-히드록시퀴나졸린(1.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 7.25 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 306 및 308.
[16] 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.4 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.9 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 2H), 4.2 (d, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 499 및 501.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.1 g), 포스포릴 클로라이드(1.23 ㎖), 디이소프로필에틸아민(5.2 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-5-메톡시아닐린(1.9 g) 및 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액(0.33 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 분리하고, 이소프 로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.07 (m, 1H), 8.9 (s, 1H).
얻은 물질, 피리딘 히드로클로라이드(1.1 g) 및 피리딘(30 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수산화 암모늄 용액을 첨가하여 혼합물을 pH 11로 염기성화시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(1.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.83 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 302 및 304.
출발 물질로서 사용되는 N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메탄올을 하기와 같이 제조하였다:
에틸 아세테이트(75 ㎖)중의 디-t-부틸 디카르보네이트(41.7 g)를 얼음배쓰내에서 0~5℃로 냉각된 교반중인 에틸 아세테이트(150 ㎖)중의 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(30 g)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(300 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리하고, 물(200 ㎖), 0.lN 염산 수용액(200 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)을 순 차로 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트(48 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (d, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.7-2.95 (t, 2H), 3.9-4.1 (brs, 2H), 4.15 (q, 2H).
THF(180 ㎖)내에 있는 얻은 물질의 용액을 0℃에서 냉각시키고, LiAlH4(THF 1M 용액;133 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 물(30 ㎖) 및 2N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 순차로 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과시키고, 고체는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액은 물 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메탄올(36.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05-1.2 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 10H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (t, 2H), 3.4-3.6 (t, 2H), 4.0-4.2 (brs, 2H).
[17] 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.35 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.9 (d, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.05-4.2 (m, 2H), 4.2 (d, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543 및 545.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린은 2-브로모-5-메톡시아닐린이 2-클로로-5-메톡시아닐린 대신에 사용된 것을 제외 하고, 상기 주 [16]의 일부에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 제조하였다.
[18] 반응 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.25 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.8 (s, 1H), 10.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 390 및 392.
[19] 반응 생성물을 이소프로판올 및 디에틸 에테르의 혼합물하에서 분쇄시키고, 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 디히드로 클로라이드 염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.95-3.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 459 및 461.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조에 관계가 있는 실시예 1의 부분의 두번째 마지막 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3 g)을 포스포릴 클로라이드(1.5 ㎖)와 반응 시키고, 생성물을 2-브로모-5-메톡시아 닐린(3.53 g)과 반응시킨다. 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5,7-디메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(5 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 6.95 (m, 3H), 7.6 (brs, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 391 및 393.
얻은 물질, 피리딘 히드로클로라이드(1.4 g) 및 피리딘(100 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 6 시간 동안 환류 가열하였다. 피리딘 히드로클로라이드의 일부(2.8 g)를 부분적으로 첨가한 후, 혼합물을 추가로 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 얻은 물질을 수중하에서 분쇄하였다. 침전물을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)로 1 시간 동안 세척하였다. 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(39 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 3.75 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.75 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.58-7.7 (m, 2H), 8.8 (s, 1H).
[20] 4-히드록시테트라히드로피란은 적절한 알콜로서 사용된다. 이 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.75-1.9 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.8 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3-7.6 (m, 6H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 492 및 494.
[21] 반응 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 6M의 염화수소 수용액(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서, 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었고, 이 생성물 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9-2.05 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 386 및 388.
[22] 생성물에 대해서 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMS0d6 및 CF3CO2D) 2.2-2.3 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.2 (d, 1H), 5.4 (s, 2H), 5.6 (brs, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477 및 479.
[23] 생성물에 대해서 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 5H), 2.5 (t, 2H), 3.6 (t, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.9-40 (m, 3H), 4.1 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.75-6.8 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 515 및 517.
[24] 생성물에 대해서 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.9- 2.0 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.2-2.6 (m, 10H), 3.8 (s, 3H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.45 (t, 1H), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 528 및 530.
[25] 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.5 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.2 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449 및 451.
[26] 반응 생성물을 메탄올(몇 방울)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(2 ㎖)에 용해 시키고, 디에틸 에테르(2 당량)중의 6M 염화수소 용액을 첨가하였다. 디에틸 에테르(50 ㎖)을 첨가하고, 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 디히드로클로라이드 염인 생성물(0.135 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9-2.1.(m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.15 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460 및 462.
[27] 반응 생성물을 혼합물하에서 분쇄하고, 이소프로판올중의 5M 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 서 건조시켜서 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457 및 459.
출발 물질로서 사용되는 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-히드록시-7-히드록시퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다:
포스포릴 클로라이드(2.7 ㎖)를 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), 디이소프로필에틸아민(2.27 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)의 혼합물에 적가하고, 생성 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 추가의 정제 없이 4-클로로-5,7-디메톡시퀴나졸린을 얻었다. 얻은 물질을 이소프로판올(14 ㎖)에 현탁시키고, 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(실시예 17, 주 [30]; 0.915 g) 및 a 이소프로판올중의 5N 염화수소 용액(0.97 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 포화된 메탄올 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5,7-디메톡시퀴나졸린(1.36 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.95 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 6.1 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).
피리딘(0.54 ㎖)을 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올중의 5N 염화수소 용액(1.34 ㎖)을 첨가하였다. 몇 분 후에 혼합물을 증발시켰다. 피리딘(24 ㎖)를 첨가한 후 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5,7-디메톡시퀴나졸린(1.2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 얻은 물질을 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴의 7:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(0.72 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 3.9 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).
[28] 반응 혼합물하에서 분쇄시키고, 이소 프로판올중의 5M의 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.35 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.2-4.0 (m, 10H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486 및 488.
실시예 3
4-(2- 브로모 -5- 메톡시아닐리노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나 졸린
4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.11 g), 2-브로모-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드(0.099 g) 및 이소프로판올(8 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 최소 부피의 이소프로판올하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 디히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.06 g)을 얻었다. 이 물질의 샘플을 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 유리 염기 형태로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl3): 2.15-2.25 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.93 (s. 3H), 4.6 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 473 및 475.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
피리딘(40 ㎖)를 0℃로 냉각된 마그네슘 브로마이드(3.6 g)에 적가하였다. 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4 g)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산(12 ㎖) 및 물(80 ㎖)의 혼합물하에서 10 분 동안 교반시켰다. 생성 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 이렇게 하여 5-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸 린-4-온(3.75 g)을 얻었다;NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 3.95 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 8.1 (s, 1H).
얻은 물질중 일부(1.8 g)를 교반중인 DMF(18 ㎖)중의 수소화나트륨(THF로 세척된 미네랄 오일에서 60% 분포한 0.79 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 클로로메틸 피발레이트(1.62 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 아세트산(50 ㎖) 및 물(200 ㎖)에 붓고, 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조시켰다. 고체는 펜탄하에서 분쇄시키고, 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 5-히드록시-7-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2 (s, 9H), 3.9 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.36 (s, 1H).
메틸렌 클로라이드(5 ㎖)중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(1.7 g)를 5℃로 냉각된, 교반중인 5-히드록시-7-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.5 g), 트리페닐포스핀(1.9 g), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.675 g) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하 였다. 생성 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.75 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) :1.2 (s, 9H), 2.05 (brs, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.42 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 5.9 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
얻은 물질 및 포화 메탄올성 암모니아 용액(100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.855 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.15-1.25 (m, 2H), 2.55-2.7 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H).
7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.65 g), 트리페닐포스핀(1.18 g), 사염화탄소(0.45 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 10:9:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질은 펜탄하에서 분쇄하였고, 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.5 g)을 얻 었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.15 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
실시예 4
실시예 3에 개시된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 적절한 4-클로로퀴나졸린은 적절한 아닐린과 반응하여 표 II에 개시된 화합물을 생성한다.
[표 II]
Figure 112008006480796-PAT00030
번호 및 주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,4-디클로로-5-메톡시
[2] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-플루오로-4-클로로-5-메톡시
[3] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,5-디메톡시
[4] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[5] 7-플루오로 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[6] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,3-에틸렌디옥시
[7] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,3-에틸렌디옥시
[8] 7-메톡시 피페리딘-4-일 2,3-에틸렌디옥시
주
[1] 반응 생성물은 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기를 분리하여 디히드로클로라이드 염 형태로서 얻었다. 유리 염기에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463 및 465.
[2] 반응 생성물은 디히드로클로라이드 염으로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 NaOD) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.35 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447 및 449.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
6N 수산화나트륨 수용액(17 ㎖)을 교반중인 5℃로 냉각된 메탄올(200 ㎖)중의 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-1-니트로벤젠(J. Med. Chem., 1999, 42 5369; 25 g)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 12N 염산 수용액(8.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시-1-니트로벤젠(18.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 5.8 (brs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
디메틸 설페이트(10.5 ㎖)를 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시-1-니트로벤젠(14 g), 탄산칼륨(13 g) 및 DMF(70 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, 생성 침전물을 분리하고, 진공하에서 건조시켰다. 얻은 고체를 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서, 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-1-니트로벤젠(14.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.94 (s, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
얻은 물질, 산화 백금(0.5 g) 및 에탄올(250 ㎖)의 혼합물을 1.2 수소압력하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시아닐린(8.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.7 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.28 (s, 1H).
[3] 반응 생성물은 디히드로클로라이드 염으로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.85-2.0 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 495.
출발 물질로 사용되는 4-클로로-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로 피란-4-일옥시퀴나졸린은 실시예 19, 주 [6]에 개시된다.
[4] 반응 생성물은 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 유리 염기를 분리하여 디히드로클로라이드 염 형태로서 얻었다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[5] 반응 생성물은 실시예 3에서 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기가 분리된 디히드로클로라이드 염 형태로서 얻어진다. 유리 염기에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.92-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.1 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 418 및 420.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
12N 염산 수용액(7.5 ㎖) 및 물(90 ㎖)의 혼합물중의 3,5-디플루오로아닐린(10.8 g) 용액을 클로랄 히드레이트(9.2 ㎖), 나트륨 설페이트 데카히드레이트(240 g) 및 물(210 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 물(90 ㎖)중 의 히드록실아민 히드로클로라이드(18.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 진공하에서 건조시켰다. 얻은 물질을 진한 황산(60 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 교반시키고, 80-90℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 얼음 및 물(600 ㎖)의 1:1 혼합물에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 50℃ 진공하에서 건조시켜서, 4,6-디플루오로-2,3-디옥소인돌린(14 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.61 (m, 1H), 6.9 (m, 1H).
과산화수소(수중의 35% 용액, 23 ㎖)을 70℃로 가열된 진한 수산화나트륨 수용액(33%, 115 ㎖)중의 교반 중인 4,6-디플루오로-2,3-디옥소인돌린(14 g)에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 15 분 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 염산을 첨가하여 혼합물을 pH4로 산화시켰다. 혼합물을 에틸렌 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산(12 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.25 (m, 1H), 6.38 (m, 1H).
디에틸 아조디카르복실레이트(26.7 m1)을 5℃로 냉각된 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산(26.6 g), 트리페닐포스핀(45 g), 메탄올(9 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(350 ㎖)의 교반중인 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카가 장입된 크로마토그래피 컬럼에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 용리시켰다. 이렇게 하여 메틸 2-아미노-4,6-디플루오로 벤조에이트(25.2 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 6.3 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 7.0 (brs, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 188.
메틸 2-아미노-4,6-디플루오로벤조에이트(47 g), 포름아미딘 아세테이트(79 g) 및 2-메톡시에탄올(750 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 10 시간 동안 환류 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트의 부분(26 g)을 더 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 추가로 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 세척하고, 포스포러스 펜옥시드에서 진공하에서 건조시켰다. 여과액을 증발시켜서 건조하고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 고체의 두 배취를 결합하고, 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(33.7 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.3-7.4 (m, 2H), 8.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 183.
수소화나트륨(미네랄 오일에서 60% 분포)을 5℃로 냉각된 DMF중의 4-히드록시테트라히드로피란(0.78 g)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 15 분 동안 교반하였다. 5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 강하게 교반하며 아세트산을 첨가하여 혼합물을 pH5로 산화시켰다. 생성 고 체를 분리하고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 265.
7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), 포스포릴 클로라이드(4 ㎖), 디이소프로필에틸아민(1.5 ㎖) 및 l,2-디클로로에탄(15 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜서 추가의 정제 없이 사용되는 4-클로로-7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다.
[6] 2,3-에틸렌디옥시아닐린(J.Med.Chem., 1995, 38, 4044)은 출발 물질로 사용하였다. 반응 생성물은 디히드로클로라이드 염으로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.8-2.0 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[7] 반응 생성물은 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기가 분리된 디히드로클로라이드 염 형태로서 얻었다. 유기 염기에 대해 하기의 데 이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 423.
[8] 반응물은 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2,3-에틸렌디옥시아닐린이다. 반응 혼합물로부터 침전물을 분리하고, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 사용하여 순차로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르 중의 2M의 염화수소 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 생성물은 디히드로클로라이드 염이었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
출발 물질로서 사용되는 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린은 실시예 33에 기재된다.
실시예 5
4-(5- 클로로나프트 -1- 일아미노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나 졸린 디히드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.08 g), 5-클로로-1-나프틸아민(0.055 g), 이소프로판올중의 6.2M 염화 수소(0.044 ㎖) 및 이소프로판올(3 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.129 g)을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 유리 염기를 얻었다: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.4 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.7 (brs, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.9 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449 및 451.
실시예 6
4-(3- 클로로벤조퓨란 -7- 일아미노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 7-아미노-3-클로로벤조퓨란과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서 유리 염기를 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.4 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.7 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.3 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 439 및 441.
출발 물질로 사용되는 7-아미노-3-클로로벤조퓨란은 하기와 같이 제조하였다:
30 분 동안, 18℃에서 냉각된 염소를 아세트산(12 ㎖)중의 7-니트로벤조퓨란(1.2 g)의 용액을 통하여 발포하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액을 사용하여 순차로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물은 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스 및 트랜스 2,3-디클로로-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란의 혼합물을 얻었다. 얻은 물질을 에탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 에탄올중의 0.8M 수산화칼륨 용액(2.7 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜서 에탄올을 제거하였다. 잔류물은 물로 희석시키고, 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 pH2로 산화시켰다. 디에틸 에테르로 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물은 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 3-클로로-7-니트로벤조퓨란(0.7 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.63 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 197 및 199.
메탄올(2 ㎖)중의 히드라진 히드레이트(0.049 ㎖) 및 래니 니켈(0.01 g)의 현탁액을 60℃로 가열하고, 3-클로로-7-니트로벤조퓨란(0.04 g) 및 메탄올(4 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 10 분동안 환류 가열하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기층은 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 석유 에테르의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마톡래피로 정제하였다. 이렇게 하여 3-클로로-7-아미노벤조퓨란(0.021 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 6.65 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 167.
실시예 7
4-(2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 2,3-메틸렌디옥시아닐린(J.Med.Chem., 1979, 22, 1354)과 반응시켜서, 표제 화합물을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서 유리 염기를 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙 트럼: M+H+ 409.
실시예 8
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아미노 )-5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린
5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)퀴나졸린(0.2 g), 진한 포름알데히드 수용액(37%, 0.4 ㎖) 및 포름산(4 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하고, 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 포름산 염인 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-(N-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(0.09 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413.
실시예 9
4-(2- 브로모 -5- 메톡시아닐리노 )-5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린
실시예 8에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]퀴나졸린(0.22 g)을 진한 포름알데히드 수용액(0.4 ㎖)과 반응시켜서, 포름산 염인 표제 화합물(0.183 g)을 얻었 다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.9 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457 및 459.
실시예 10
4-(2- 브로모 -5- 메톡시아닐리노 )-5-피페리딘-4- 일메톡시퀴나졸린
4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]퀴나졸린(0.108 g), 트리플루오로아세트산(1 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 고체는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수 방울의 포화 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하였다. 용액을 실리카로 충진된 크로마토그래피 컬럼에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3 혼합물로 용리시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.082 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.4 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
실시예 11
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린
7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(0.185 g), 목탄상 10% 팔라듐 촉매(0.018 g), 에탄올(2.5 ㎖), THF(2.5 ㎖) 및 DMF(1 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 압력하에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.045 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05 (m, 2H), 2.35 (brs, 4H), 2.45 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.7 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 445.
실시예 12
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 -5,7-디-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(0.035 g)을 교반중인 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(0.045 g), 4-(3-히드록시프로필)모르폴린(0.016 g), 트리페닐포스핀(0.04 g) 및 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피 로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서, 표제 화합물(0.018 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 2.2-2.4 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.02 (t, 4H), 4.35 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.88 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 572 및 574.
실시예 13
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5-(3- 피롤리딘 -1- 일프로폭시 ) 퀴나졸린
7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(0.68 g), 목탄상 10% 팔라듐 촉매(0.16 g), 에탄올(13 ㎖) 및 THF(13 ㎖)의 혼합물을 수소 대기 압력하에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.405 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65 (brs, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.4 (brs, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
실시예 14
실시예 12에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 7-히드록시-치환 퀴나졸린을 적절한 알콜과 반응시켜서 표 III에 개시된 화합물을 얻었다.
[표 III]
Figure 112008006480796-PAT00031
번호 및 주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[2] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[3] 7-(2-메톡시에톡시) 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[4] 7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 3-피롤리딘-1-일프로필 2-클로로-5-메톡시
[5] 7-이소프로폭시 4-피페리디닐 2-브로모-5-메톡시
[6] 7-(3-메틸설포닐)프로폭시 4-피페리디닐 2-브로모-5-메톡시
[7] 7-(2-피리딜메톡시) N-(2-피리딜메틸)피페리딘-4-일 2-브로모-5-메톡시
[8] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2-클로로-5-메톡시
[9] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 2-클로로-5-메톡시
[10] 7-(N-메틸피페리딘-4-일옥시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[11] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[12] 7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[13] 7-(2-피페리디노에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[14] 7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[15] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[16] 7-[2-(2-모르폴리노메틸-5-메틸이미다졸-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[17] 7-{2-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[18] 7-{3-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-피롤리딘-1-일]프로폭시} 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[19] 7-[2-(2,5-디메톡시메틸-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트로히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[20] 7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[21] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 시클로헥실 2-클로로-5-메톡시
[22] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 2,4-디클로로-5-메톡시
[23] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 이소프로필 2-클로로-5-메톡시
[24] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 이소프로필 2-클로로-5-메톡시
[25] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[26] 7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[27] 7-(3-피리딜메톡시) 4-피페리디닐 2-브로모-5-메톡시
[28] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[29] 7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[30] 7-(2-피페리디노에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[31] 7-[2-(4-메틸피페라진-1-일에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[32] 7-(2-모르폴리노에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[33] 7-{2-[2-(N-메틸카르바모일)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[34] 7-[2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[35] 7-[2-(2-모르폴리노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[36] 7-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[37] 7-{2-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[38] 7-[2-(2-피페리디노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[39] 7-[2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[40] 7-[2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[41] 7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[42] 7-(3-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[43] 7-(4-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[44] 7-(N-메틸피페리딘-4-일옥시) 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[45] 7-{2-[2-(N-메틸카르바모일)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[46] 7-[2-(2-모르폴리노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[47] 7-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[48] 7-{2-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[49] 7-[2-(2-피페리디노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[50] 7-[2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[51] 7-[2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[52] 7-[2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[53] 7-(3-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[54] 7-(4-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[55] 7-이소프로폭시 4-피페리디닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[56] 7-에톡시 4-피페리디닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[57] 7-이소부톡시 4-피페리디닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[58] 7-(2-플루오로에톡시) 4-피페리디닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[59] 7-[2-(2,5-디메톡시메틸-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[60] 7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[61] 7-(3-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[62] 7-(4-피리딜메톡시) 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[63] 7-{2-[2-(N-메틸카르바모일)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[64] 7-[2-(2-모르폴리노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[65] 7-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[66] 7-{2-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시} 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[67] 7-[2-(2-피페리디노카르보닐-피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[68] 7-[2-(2-카르바모일피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[69] 7-[2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[70] 7-[2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)에톡시 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[71] 7-(3-피페라진-1-일프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[72] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[73] 7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[74] 7-(2-피페리디노에톡시) 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[75] 7-(2-피페리딘-4-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[76] 7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시] 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[77] 7-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시] 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[78] 7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[79] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[80] 7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[81] 7-(2-피페리디노에톡시) 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[82] 7-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일]에톡시} 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[83] 7-피페리딘-4-일메톡시) 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
[84] 7-(3-피페라진-1-일프로폭시) 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
주
[1] 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(5 ㎖)으로 처리하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공으로 건조하여 트리히드로클로라이드염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.8-2.1 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 556 및 558.
[2] 반응 생성물을 실온에서 30 분 동안 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(5 ㎖)으로 처리하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에 틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 트리히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.8-2.05 (m, 4H), 2.4 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.2-3.65 (m, 12H), 3.8 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 7.02 (s. 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
[3] 반응 생성물을 실온에서 30 분 동안 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(5 ㎖)으로 처리하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염인 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.85-2.1 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487 및 489.
[4] 반응 생성물을 실온에서 30 분 동안 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(5 ㎖)으로 처리하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 디히드로클로라이드 염인 산물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3COOD) 1.8-2.05 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 531 및 533.
[5] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 이소프로판올중의 6M 염화수소로 처리하여서 4-(2-브로모-5-메톡시아미노)-7-이소프로폭시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드를 얻었고, 이것중 일부를 실시예 3에 개시된 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 변화시켰다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (d, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487 및 489.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린은 실시예 20에 개시되어 있다.
[6] 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 제2부분을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 탄산칼륨이 함유된 메탄올에 용해시키고, 15 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 필요한 생성물을 얻었다;NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 565 및 567.
[7] 반응물은 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린 및 2-피리딜메탄올이다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 각각의 일부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 탄산칼륨을 함유한 메탄올에 용해시키고, 15 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 필요한 생성물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.05-2.2 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 627 및 629.
[8] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유리 염기로서 얻어진 반응 생성물에 대해 하기의 데이타를얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.35-2.7 (m, 10H), 3.6 (t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.0-4.2 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542 및 544.
출발 물질로 사용되는 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라 히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 실시예 21에 개시되어 있다.
[9] 반응 생성물은 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 유리 염기로서 얻은 반응 생성물에 대해 하기의 데이타를얻었다: NMR 스펙트럼:(DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.85-2.0 (s, 2H), 2.18 (d, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529 및 531.
[10] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르 중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543 및 545.
출발 물질로 사용되는 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 실시예 24에 개시되어 있다.
[11] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에 틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543 및 545.
[12] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.22(d, 2H), 2.45-2.6 (m, 4H), 2.68 (m, 2H) 3.6 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.65(m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 557 및 559.
[13] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.63 (brs, 6H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.55 (brs, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H);질량 스펙트럼: M+H+ 557 및 559.
[14] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.18 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.5 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 572 및 574.
[15] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.02-2.2 (m, 4H), 2.25 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.7 (m, 10H), 3.6 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 586 및 588.
[16] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.2 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.45 (brs, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.65 (brs, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 653 및 655.
출발 물질로서 사용되는 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-모르폴리노메틸이미다졸은 하기와 같이 제조하였다:
4-메틸-1-트리틸이미다졸(J.Hetercyclic Chem., 1982, 19, 253; 32.5 g), 메틸 브로모아세테이트(11.4 ㎖) 및 아세톤(500 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 증발시켜서 용매를 제거하고, 잔류물은 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 45 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르(200 ㎖), 포화 메탄올성 암모니아 용액(20 ㎖)의 혼합물내에서 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여 과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 메틸 2-(5-메틸이미다졸-1-일)아세테이트(6 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.16 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.61 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
디에틸 에테르(20 ㎖)내에 있는 얻은 물질중 일부(1.7 g)을 0℃로 냉각된 디에틸 에테르(70 ㎖)중의 알루미늄 히드리드(0.76 g)의 교반 중인 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N 수산화나트륨 수용액(0.8 ㎖) 및 물(2.4 ㎖)을 순차로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용해시킨후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸이미다졸(1.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.17 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).
t-부틸디메틸실릴 클로라이드(9.05 g)을 0℃로 냉각된 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸이미다졸(6.4 g), 이미다졸(7.5 g) 및 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서, 1-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-5-메틸이미다졸(11.7 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) -0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).
얻은 물질을 THF(400 ㎖)에 용해시키고, 용액을 -60℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산내에서 2.5M, 40 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각하고, DMF(12.5 ㎖)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 데우고, 2 시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르(500 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 얻은 물질은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물을 극성으로 증가하게 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 1-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-포르밀-5-메틸이미다졸(11 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) -0.1 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
얻은 물질의 일부(0.79 g)를 메틸렌 클로라이드(24 ㎖)에 용해시키고, 모르폴린(0.263 ㎖) 및 아세트산(0.175 ㎖)을 첨가하였다. 나트륨 보로히드라이드 트리아세트(0.8 g)을 부분적으로 첨가하고, 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 1-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-5-메틸-2-모르폴리노메틸이미다졸(0.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 0 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.7 (s, 1H).
얻은 물질, 12N 수성 염산(0.26 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 펜탄하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물내에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 19:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-모르폴리노메틸이미다졸(0.25 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.2 (s, 3H), 2.6 (brs, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.5-6.9 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H).
[17] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.75-2.3 (m, 8H), 2.5 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.0 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 614 및 616.
출발 물질로 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르 복스아미드는 하기와 같이 제조하였다:
1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린(10.75 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(10.6 g), 디메틸아민 히드로클로라이드(5.33 g), 4-디메틸아미노피리딘(6.1 g) 및 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하여 1N 황산수소칼륨용액 수용액, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 1-(t-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드(11.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4 및 1.5 (2 s, 9H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.95-2.2 (m, 2H), 3.0 및 3.1 (2 d, 6H), 3.35-3.6 (m, 2H), 4.55 및 4.7 (2 m, 1H).
얻은 물질의 일부(0.24 g) 및 트리플루오로아세트산(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 디에틸 에테르내에 있는 약간 과량의 2M 염화수소 용액을 첨가하고, 침전물을 분리하고, 진공하에서 건조하여서 N,N-디메틸-1-프롤린아미드 히드로클로라이드 염(0.25 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.7-2.0 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 2H), 4.6 (m, 1H).
N,N-디메틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 염(6.3 g), 2-브로모에탄올(3.8 ㎖), 탄산칼륨(14 g) 및 아세토니트릴(70 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 24:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드(3.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.4 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.1 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 187.
[18] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-2.5 (m, 12H), 2.95 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 628 및 630.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(3-히드록시프로폭시)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드는 국제 특허 출원 WO 98/13354 (이의 실시예 76)에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관계가 있는 상기 주 [17]의 마지막 단락 부분에 게시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모프로판올을 N,N-디메틸-1-프롤린아미드 히드로클로라이드 염과 반응시켰다.
[19] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜서 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.8 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 631 및 633.
출발 물질로서 사용되는 (2R,5R)-1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시메틸피롤리딘은 하기와 같이 제조하였다:
(2R,5R)-2,5-디메톡시메틸피롤리딘(0.25 g), 2-브로모에탄올(1.1 ㎖), 탄산칼륨(2.8 g) 및 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카의 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 49:1 혼합물로 용리시켰다. 얻은 (2R,5R)-1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시메틸피롤리딘(0.23 g)을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 204.
[20] 4-(2-히드록시에톡시)피리딘(J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867)은 출발 물질로서 사용하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65-1.9 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.4-4.55 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 567 및 569.
[21] 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유리 염기로서 얻은 반응 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.2-1.35 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 2.1-2.15 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.1-3.2 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-시클로헥실옥시-7-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-히드록시퀴나졸린(0.53 g)을 시클로헥사놀과 반응시켜서, 7- 벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-시클로헥실옥시퀴나졸린(0.25 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.3-1.4 (m, 1H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4-7.65 (m, 7H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+ 490 및 492.
실시예 20에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-시클로헥실옥시퀴나졸린을 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-시클로헥실옥시-7-히드록시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.2-1.35 (m, 1H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 400 및 402.
[22] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유리 염기로서 얻은 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.65-1.75 (m, 2H), 1.75-1.8 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 4H), 2.05-2.18 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517 및 519.
출발 물질로서 사용되는 5-시클로펜틸옥시-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
물 배쓰를 사용하여 실온으로 유지되는, 5-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), 시클로펜탄올(0.385 ㎖), 트리페닐포스핀(1.28 g) 및 메틸렌 클로라이드(16 ㎖)의 교반중인 혼합물에 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(1.1 g)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(4 ㎖)중의 6M 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 생성물을 수산화나트륨(0.28 g)을 함유한 메탄올(6 ㎖)내에서, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 고체를 아세트산(1 ㎖)을 함유한 물(20 ㎖)하에서 분쇄하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하였다. 이렇게 하여 5-시클로펜틸옥시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.52 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (brs, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.9 (brs, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 261.5.
얻은 물질을 탄산칼륨(0.414 g) 및 N-메틸피롤리딘-2-온(10 ㎖)와 혼합시키고, 티오페놀(0.306 ㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 교반시키고, 175℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산(1 ㎖)을 함유한 물(20 ㎖)에 부었다. 생성 침전물을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 5-시클로펜틸옥시-7-히드록시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 4.8 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.5 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 247.5.
5-시클로펜틸옥시-7-히드록시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(13 g), 아세트산무수물(25 ㎖) 및 피리딘(21 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(70 ㎖) 및 메탄올(70 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 15℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시키고, 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여서 7-아세톡시-5-시클로펜틸옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6 (brs, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+ 289.6.
실시예 15에서 주 [9]의 마지막 단락에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-아세톡시-5-시클로펜틸옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g)을 사염화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜서 7-아세톡시-4-클로로-5-시클로펜틸옥시퀴나졸린(5.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-2.05 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 307 및 309.
얻은 물질의 일부(1 g), 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드(0.82 g), 트리에틸아민(0.408 ㎖) 및 이소프로판올 (6 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 1.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 침전물을 분리하고, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 진공하에서 건조하여서 7-아세톡시-5-시클로펜틸옥시-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)퀴나졸린(1.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.6-1.8 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 5.25 (brs, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 462 및 464.
얻은 물질 및 포화 메탄올성 암모니아 용액(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수중하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하여서 5-시클로펜틸옥시-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린(1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.8 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 5.15 (m, 1H), 6.7 (s, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 10.5-10.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420 및 422.
[23] 유리 염기 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.5 (d, 6H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.1-5.2 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487 및 489.
[24] 유리 염기 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.5 (d, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.2-2.6 (m, 10H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 500 및 5O2.
[25] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유리 염기 산물에 대해 하기 데이타를 얻었다:NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (brs, 4H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.55 (brs, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
출발 물질로서 사용되는 4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
7-아세톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.04 g), 디이소프로필에틸아민(4.34 ㎖), 포스포릴 클로라이드(1.02 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(60 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜서, 추가의 정제 없이 사용되는 7-아세톡시-4-클로로-5-테트라히드로피 란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다.
얻은 물질, 2,3-메틸렌디옥시아닐린(1.5 g) 및 이소프로판올(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 7-아세톡시-4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.6 g)을 얻었다;(NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.9-2.05 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 424.
상기 주 [22]의 마지막 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-아세톡시-4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 포화 메탄올성 암모니아 용액과 반응시켜서 4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-1.95 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.6 (brs. 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 382.
[26] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유리 염기 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (brs, 4H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.5 (brs, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.1 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[27] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 이소프로팔올중의 6M 염화수소로 처리하여서, 4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시-7-(3-피리딜메톡시)퀴나졸린 디히드로클로라이드를 얻었고, 이것중 일부분은 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환된다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 536 및 538.
[28] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-1.9 (m, 4H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.68 (brs, 4H), 3.0 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533 및 535.
출발 물질로서 사용되는 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
7-아세톡시-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시쿠나졸린(7-아세톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.04 g) 및 포스포릴 클로라이드로부터 제조됨), 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(2.1 g) 및 이소프로판올(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 7-아세톡시-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 히드로클로라이드(3.5 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478 및 480.
상기 주 [22]에 마지막 단락에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-아세톡시-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 포화 메탄올성 암모니아 용액과 반응시켜서, 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.75-1.9 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.5-10.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 436 및 438.
[29] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기의 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85 (brs, 4H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.25 (d, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 547 및 549.
[30] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4-1.5 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.52 (brs, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 547 및 549.
[31] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98-2.12 (m, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.5 (brs, 2H), 2.65 (brs, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.85 (d, 1H);질량 스펙트럼: M+H+ 562 및 564.
[32] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 산물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 549 및 551.
[33] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 590 및 592.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N-메틸프롤린아미드는 하기와 같이 얻어진다.
1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린(5.4 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(5.3 g), 메틸아민 히드로클로라이드(2.2 g), 4-디메틸아미노피리딘(3 g) 및 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하였다. 1M 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 순차로 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 하여 1-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-프롤린아미드(5.6 g)을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 229.
얻은 물질의 일부(4.4 g)와 트리플루오로아세트산(10 ㎖)의 혼합물을 실온에 서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 N-메틸-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염(3.7 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.85-2.05 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.2 (m, 1H).
얻은 물질의 일부(2.5 g), 2-브로모에탄올(2.15 ㎖), 탄산칼륨(5.5 g) 및 아세토니트릴(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N-메틸프롤린아미드(0.5 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-2.0 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.85 (d, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 173.
[34] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 576 및 578.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)프롤린아미드는 상기 주 [33]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 L-프롤린아미드 및 2-브로모에탄올의 반응에 의하여 제조된다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-2.0 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 5.6 (brs, 1H), 7.4 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 159.
[35] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 646 및 648.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-모르폴리노카르보닐피롤리딘은 하기와 같이 제조하였다:
상기 주 [33]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 모르폴린과 반응시켜서, 탈보호되고, 2-브로모에탄올과 반응하는 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-모르폴리노카르보닐피롤리딘을 얻었다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 10H); 질량 스펙트럼: M+H+ 229.
[36] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 659 및 661.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘은 하기와 같이 제조하였다:
상기[33]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-L- 프롤린을 1-메틸피페라진과 반응시켜서, 탈보호되고, 2-브로모에탄올과 반응하는 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘을 얻었다.이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-2.05 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.35-2.5 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 8H), 4.15 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 242.
[37] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 630 및 632.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘은 하기와 같이 제조하였다.
상기 주 [33]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 피롤린과 반응시켜서, 탈보호되거나 2-브로모에탄올과 반응하는 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘을 얻었다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-2.05 (m, 8H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.55-2.7 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 5H), 4.1 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 213.
[38] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 644 및 646.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-피페리디노카르보닐피롤 리딘은 하기와 같이 제조하였다:
상기 주 [33]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 피페리딘과 반응시켜서, 탈보호되고 2-브로모에탄올과 반응하는 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-피페리디노카르보닐피롤리딘을 얻었다. 이렇게 하여 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5-1.9 (m, 10H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 6H), 4.3 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 227.
[39] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 547 및 549.
출발 물질로서 사용되는 (2R)-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸피롤리딘은 하기와 같이 얻어진다:
(2R)-2-메틸피롤리딘(0.853 g), 2-브로모에탄올(1.1 ㎖), 탄산칼륨(2.8 g) 및 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 (2R)-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸피롤리딘(0.35 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.1 (d, 3H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 130.
[40] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 577 및 579.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-메톡시메틸피롤리딘은 하기와 같이 얻어진다:
상기 주 [39]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, (2S)-2-메톡시메틸피롤리딘을 2-브로모에탄올과 반응시켜서, (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-메톡시메틸피롤리딘을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5-1.65(m. 1H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H).
[41] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 557 및 559.
[42] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
[43] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
[44] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 533 및 535.
[45] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N-메틸프롤린아미드는 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 600 및 602.
[46] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-모르폴리노카르보닐피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 658 및 660.
[47] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 671 및 673.
[48] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 642 및 644.
[49] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-피페리디노카르보닐피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 656 및 658.
[50] (2S)-1-(2-히드록시에틸)프롤린아미드는 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 588 및 590.
[51] (2R)-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 557 및 559.
[52] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-메톡시메틸피롤리딘은 출발 물질로서 사용하고, 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 587 및 589.
[53] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 537 및 539.
[54] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 537 및 539.
[55] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 및 이소프로판올이다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후에 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 침전물을 분리하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 이렇게 하여 필요한 생성물인 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-이소프로폭시-5-피페리 딘-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4 (d, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457 및 459.
출발 물질로서 사용되는 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린은 이후의 실시예 35에 개시되어 있다.
[56] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 및 에탄올이다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 침전물을 분리하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 이렇게 하여 필요한 생성물인 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-에톡시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (t, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.05-3.2 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[57] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로- 2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 및 이소부탄올이다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후에, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 이렇게 하여 필요한 생성물인 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-이소부톡시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05 (d, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.75-2.9 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 471 및 473.
[58] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 및 2-플루오로에탄올이다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이렇게 하여 필요한 산물인 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아미노)-7-(2-플루오로에톡시)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461 및 463.
[59] (2R,5R)-1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시메틸피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것의 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 하기 데이타를 주는 유리 염기를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.7 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.15-3.5 (m, 8H), 3.33 (s, 6H), 3.6 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 567.
[60] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 24:1의 혼합물을 사용하여 실리카 상이 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 503.
[61] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물을 극성이 증가하도록 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 473.
[62] 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물을 극성이 증가하도록 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 473.
[63] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-N-메틸프롤린아미드는 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 536.
[64] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-모르폴리노카르보닐피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 592.
[65] (2S)-1-히드록시에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대하여 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 605.
[66] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 576.
[67] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-피페리디노카르보닐피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대 해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 590.
[68] (25)-1-(2-히드록시에틸)프롤린아미드는 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 522.
[69] (2R)-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[70] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-메톡시메틸피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 523.
[71] 반응물은 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(3-히드록시프로필)피페라진이고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후에, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 포화 메탄올성 암모니아 용액(1 ㎖)하에서 분쇄하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르 중의 6M 염화수소로 처리하였다. 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 필요한 생성물인 디히드로클로라이드 염(0.11 g)을 얻었다. 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환된다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.26 (s, lH); 질량 스펙트럼: M+H+ 542 및 544.
출발 물질로서 사용되는 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
7-벤질옥시-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(실시예 17[34], 0.2 g) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 고체를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로리드하에서 분쇄하였다. 이렇게 얻은 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.17 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-1.9 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.35 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 1.08 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 414 및 416.
출발 물질로서 사용되는 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(3-히드록시프로필)피페라진은 유럽 특허 출원 제0388309호에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
3-브로모프로판올(25 ㎖), 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(29 ㎖), 탄산 칼륨(83 g) 및 에탄올(200 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 증류하여 정제해서, 오일인 필요한 출발 물질을 얻었다.
[72] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서, 생성물의 디히드로클로라이드 염을 얻었고, 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유기 염기로 전환하였다. 유기 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 10H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); 질량 스 펙트럼: M+H+ 556 및 558.
[73] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여 생성물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 8H), 2.87 (m, 2H), 2.55-2.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H),8.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542 및 544.
[74] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서, 생성물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4-1.5 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (brs, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
[75] 반응물은 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라 히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 N-(t-부톡시카르보닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘(J. Med. Chem., 1994, 37, 2721)이고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후에, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 포화 메탄올성 암모니아 용액(1 ㎖)하에서 분쇄하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소용액으로 처리하였다. 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 필요한 산물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.35-1.5 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
[76] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 6M 염화수소로 처리하여서 생성물인 디히드로클로라이드 염을 얻었고, 이것의 일부를 실시예 3에서 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537 및 539.
[77] 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25-1.4 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 613 및 615.
[78] 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.75 (m, 4H), 1.75-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[79] 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.65-1.8 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 8H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 6H), 4.15 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.8 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 506.
[80] 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.95-2.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 492.
[81] 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.7 (m, 6H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.55 (brs, 4H), 2.82 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[82] (2S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘은 출발 물질로서 사용되고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: 질량 스펙트럼: M+H+ 589.
[83] N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메탄올을 반응물로서 사용하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였 다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)로 희석시키고, 포화 메탄올성 암모니아 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 50:47:3의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25-1.42 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[84] 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(3-히드록시프로필)피페라진을 반응물로서 사용하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 용액(2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)로 희석하고, 포화 메탄올성 암모니아 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 50:47:3의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반응 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.95-2.2 (m, 6H), 1.9 (brs, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 492.
실시예 15
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 4-클로로퀴나졸린을 염화수소의 존재하에서 적절한 아닐린과 반응시켜서, 표 IV에 개시된 화합물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 이것중 일부를 유리 염기로 전환하였다.
[표 IV]
Figure 112008006480796-PAT00032
주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 2-브로모-5-메톡시
[2] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 2-클로로-5-메톡시
[3] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 2,5-디메톡시
[4] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 2,5-디클로로
[5] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 2,3-메틸렌디옥시
[6] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,5-디클로로
[7] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-5-클로로
[8] 7-벤질옥시 피페리딘-4-일 2-브로모-5-메톡시
[9] 6-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-클로로-5-메톡시
[10] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2,4-디클로로-5-메톡시
[11] 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2-클로로-5-메톡시
[12] 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2,5-디클로로
[13] 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-5-메톡시
[14] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시
[15] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 4-브로모-2-플루오로
[16] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2-피롤리딘-1-일-5-메톡시
[17] 7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 2,3-메틸렌디옥시
[18] 7-벤질옥시 N-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[19] 7-히드록시 시클로펜틸 2,3-메틸렌디옥시
주
[1] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2-브로모-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이소프로판올중의 6M 염화수소의 제2 부분(0.06 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 더 가열하였다. 반응 생성물을 디히드로클로라이드 염으로서 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전환시키고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.3 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); Mass 스펙트럼: M+H+ 473 및 475.
출발 물질로서 사용되는 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
디에틸 아조디카르복실레이트(3.85 ㎖)를 10℃로 냉각된 5-히드록시-7-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g), N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메탄올(4.2 g), 트리페닐포스핀(6.4 g) 및 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)의 교반중인 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 실리카의 컬럼에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가하면서 용리하였다. 얻은 생성물을 포화 메탄올성 암모니아 용액(250 ㎖)에 용해시키고, 고체 수산화나트륨(0.65 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시켜 사용하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물의 극성을 증가시켜 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.3-1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.95 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.15 (brs, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.0 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 390.
얻은 물질의 일부(2.9 g), 트리페닐 포스핀(5.3 g), 사염화탄소(3 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가하여서 용리하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 이렇게 하여 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(1.9 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.35-1.5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.92 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.2 (brs, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.82 (s, 1H).
[2] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2-클로로-5-메톡시아닐린이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이소프로판올중의 6M 염화수소의 제2 부분(0.06 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 더 가열하였다. 반응 생성물은 디히드로클로라이드 염으로서 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전환되었고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.3-1.4 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429 및 431.
[3] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2,5-디메톡시아닐린이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 이소프로판올(1 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올중의 6M 염화수소(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척학, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염인 필요한 생성물을 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전화되고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.3-1.5 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 425.
[4] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2,5-디클로로아닐린이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)에 용해하 였다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:10:1의 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 이소프로판올(1 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올중의 6M 염솨수소를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게하여, 디히드로클로라이드 염인 필요한 생성물을 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전환시키고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25-1.4 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.09 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433 및 435.
[5] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 및 2,3-메틸렌디옥시아닐린이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 하고, 증발시켰다. 잔류물은 이소프로판올(1 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올중의 6M 염화수소(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염인 필요한 생성물을 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전환시키고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25-1.4 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
[6] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433 및 435.
[7] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477, 479 및 481.
[8] 반응물은 7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-클로로퀴나졸린 및 2-브로모-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드이고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이소프로판올중의 6M 염화수소의 제2 부분(0.06 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 더 가열하였다. 반응 생성물은 디히드로클로라이드 염으로서 얻었고, 이것중 일부는 유리 염기로 전환시키고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.12 (s, 3H), 6.58 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 5H), 7.89 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 535 및 537.
출발 물질로 사용되는 7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-클로로퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5,7-디벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2 g), 마그네슘 브로마이드(1 g) 및 피리딘(10 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물(20 ㎖) 및 아세트산(4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 10 분 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 50℃, 진공하에서 포스포러스 펜톡시드로 건조시켰다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-5-히드록시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.22 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 8.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 269.5.
얻은 물질을 0℃로 냉각된 DMF중의 수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분포, 0.46 g; 펜탄으로 세척됨)의 교반중인 현탁액(15 ㎖)에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 클로로메틸 피발레이트(1.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산(4 ㎖)를 함유하는 물(70 ㎖)에 붓고, 생성 침전물을 분리하고, 진공하에서 건조시켰다. 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발하였다. 잔류물을 펜탄하에서 분쇄하고, 생성 고체를 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-5-히드록시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.95 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2 (s, 9H), 5.12 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 383.
얻은 물질은 출발 물질의 제조에 관계가 있는 상기 주 [1]의 첫 단락 부분에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여, N-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘과 반응시켰다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.82 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 10.56 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 452.6.
얻은 물질, 트리페닐포스핀(1.66 g), 사염화탄소(0.92 ㎖) 및 1,2-디클로로 에탄(40 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-클로로퀴나졸린(1.1 g)을 얻었다; NMR스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.98 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 8.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 470.
[9] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.15 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.45 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429 및 431.
출발 물질로 사용되는 4-클로로-6-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
70℃로 가열된 수중의 황산철 육수화물(99 g)의 용액을 70℃로 가열된 2-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조산(Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15.5 g) 및 진한 수성 수산화암모늄(370 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 2N 수성 염산을 첨가하여 여과액의 염기도를 pH8로 조절한 후, 1M 구연산 수용액을 첨가하여 여과액을 pH4로 산화하였 다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 6-아미노-2-벤질옥시-3-메톡시벤조산(12.15 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H): 질량 스펙트럼: M+H+ 274.
얻은 물질, 트리아진(3.6 g), 피페리딘(3 ㎖) 및 에탄올(275 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 분리하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 5-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(10.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.2-7.45 (m, 4H), 7.5 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 11.1 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 283.
트리플루오로아세트산(50 ㎖)중의 얻은 물질의 일부 용액(5 g)을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물에 용해하였다. 탄산수소나트륨을 첨가하여, 용액을 pH8.5로 염기성화시켰다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 50℃, 진공하에서 포스포러스 펜톡시드로 건조하였다. 이렇게 하여 5-히드록시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 193.
얻은 물질을 0℃로 냉각된 DMF중의 수소화나트륨(펜탄으로 세척된 미테랄 오 일에 60% 분포한 것, 1.59 g)의 교반중인 현탁액(18 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 피발레이트(4.1 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조하였다. 고체는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물은 펜탄하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 5-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린 -4-온(4.6 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 5.9 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 307.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖)중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(1.75 g)을 5℃로 냉각된 5-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.55 g), 트리페닐포스핀(1.99 g), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.75 g) 및 메틸렌 클로라이드(12 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 포화 메탄올성 암모니아 용액에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 서, 6-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.92 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7-1.9 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 290.
얻은 물질의 일부(0.3 g), 트리페닐포스핀(0.54 g), 사염화탄소(0.3 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(13 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 70℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 10:9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-클로로-6-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.22 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82-2.1 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.82 (s, 1H).
[10] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.02 (m, 4H), 2.2 (d, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 10H), 3.55 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 576 및 578.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관계가 있는 상기 주 [1]의 첫 단락 부분에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-히드록시-7-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.61 g)을 4-히드록시테트라히드로피란(0.23 ㎖)과 반응시켰다. 이렇게 하여 7-메톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
7-메톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4 g), 티오페놀 (2.2 ㎖), 탄산칼륨(3 g) 및 N-메틸피롤리딘-2-온(40 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 200℃로 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 12N 수성 염산(2 ㎖)를 첨가하여 잔류물을 산화하였다. 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 263.
7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.2 g), 피리딘(3.2 ㎖) 및 무수 아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜서, 메탄올을 제거하고, 남아 있는 수성층을 냉동 건조하였다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 7-아세톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.9 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 305.
얻은 물질의 일부(1.2 g), 포스포릴 클로라이드(0.41 ㎖), 디-이소프로필에틸아민(1.74 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 얻은 물질을 포화 메탄올성 암모니아 용액에 용해시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 97:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 8.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 281 및 283.
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(0.65 g)을 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히 드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.5 g), 트리페닐포스핀(0.75 g), 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진(0.34 g) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카의 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물로 먼저 용리하고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3 혼합물로 용리하였다. 이렇게 하여 4-클로로-7-[3-(4-메틸피페라진-4-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.54 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.2 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.32-2.68 (m, 10H), 3.68 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421 및 423.
[11] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.2 (m, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.6-2.9 (m, 10H), 3.35 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542 및 544.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(3.6 g)를 5-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3 g), 트리페닐포스핀(4.1 g), 4-히드록시테 트라히드로피란(1.2 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)의 교반중인 혼합물에 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 암모니아 용액에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 6-메톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 277.
얻은 물질의 일부(1.9 g), 티오페놀(1 ㎖), 탄산칼륨(1.4 g) 및 N-메틸피롤리드-2-온(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 200℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드(25 ㎖), 메탄올(1 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 실리카의 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:10:1 혼합물로 용리시켰다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 6-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.65 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7-1.9 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.55 (brs, 1H), 11.75 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 263.
얻은 물질의 일부(0.7 g), 피페리딘(0.7 ㎖) 및 무수 아세트산(10 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 메탄올 및 물(18 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 6-아세톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.54 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 10.5 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 305.
얻은 물질, 트리페닐포스핀(0.93 g), 사염화탄소(0.515 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(24 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 70℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 포화 메탄올성 암모니아 용액(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카의 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 및 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 24:25:1의 혼합물을 순차로 사용하여 용리하였다. 이렇게 하여 4-클로로-6-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다.
출발 물질의 제조에 관계가 있는 상기 주 [10]의 마지막 단락에 개시된 것고 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸 린(1.12 g)을 1-(3-히드록시프로필)-4-메틸피페라진과 반응시켜서, 4-클로로-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.56 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.2 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.35-2.7 (m, 10H), 3.42 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421 및 423.
[12] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82-2.18 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 10H), 3.35 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 546 및 548.
[13] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.15 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.4-2.75 (s, 10H), 3.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 586 및 588.
[14] 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시아닐린은 국제 특허 출원 WO 86/02642에 개시되어 있다. 생성물의 유리 베이스에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.62 (m, 10H), 3.55 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 560 및 562.
[15] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.7 (m, 10H), 3.6 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 10.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 574 및 576.
[16] 2-피롤리딘-1-일-5-메톡시아닐린은 국제 특허 출원 WO 85/01939에 개시되어 있다. 생성물의 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 8H), 2.2 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 12H), 3.1 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 577.
[17] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95 (m, 4H), 2.18 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 10H), 3.55 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 질량 스펙트 럼: M+H+ 522.
[18] 반응물은 7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-클로로퀴나졸린(1.92 g) 및 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.771 g)이고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르중의 2M 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염인 필요한 화합물(2.4 g)을 얻었고, 이것에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.0-7.05 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.3-7.6 (m, 5H), 8.75 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 605 및 607.
[19] 반응물은 7-아세톡시-4-클로로-5-시클로펜틸옥시퀴나졸린 및 2,3-메틸렌디옥시아닐린이다. 반응 혼합물에서 나온 침전물을 분리하고, 포화 메탄올성 암모니아 용액(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 수중하에서 분쇄하였다. 얻은 고체를 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.7 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.9-2.15 (m, 4H), 5.1 (brs, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 366.
실시예 16
4-(2- 요오도아닐리노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.08 g), 2-요오도아닐린(0.068 g), 이소프로판올중의 6M 염화수소(0.05 ㎖) 및 이소프로판올(3 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 실리카의 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:10:1 혼합물로 용리한 후, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1 혼합물로 용리하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르로 용해하고, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(0.081 g)을 얻었고, 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.1-2.4 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 491.
실시예 17
실시예 16에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 4-클로로퀴나졸린을 염화수소의 존재하에서 적절한 아닐린과 반응시켜서, 표 V에 개시된 각각의 화합물의 디히드로클로라이드 염을 얻었고, 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 유리 염기로 전환되었다.
[표 V]
Figure 112008006480796-PAT00033
번호 및 주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,4-디클로로
[2] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 4-브로모-2-클로로
[3] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-클로로-4-시아노
[4] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-4-플루오로
[5] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-4-클로로
[6] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,4-디브로모
[7] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모
[8] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-4-메틸
[9] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-플루오로-4-클로로
[10] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-플루오로-4-브로모
[11] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-플루오로-3-클로로
[12] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,4-디메톡시
[13] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2,3-디메톡시
[14] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메톡시-5-메틸
[15] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메톡시-5-클로로
[16] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메톡시
[17] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-에톡시
[18] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메틸티오
[19] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-아세틸-4-클로로
[20] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메틸-5-클로로
[21] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메틸-3-클로로
[22] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메틸-4-클로로
[23] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-메틸-5-메톡시
[24] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-이소프로페닐
[25] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-(1-피롤릴)
[26] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-피페리디노
[27] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 2-브로모-5-메톡시
[28] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 5-메톡시-2-피롤리딘-1-일
[29] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 5-메톡시-2-모르폴리노메틸
[30] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[31] 7-메톡시 피페리딘-4-일메틸 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[32] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[33] 7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
[34] 7-벤질옥시 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
주
[1] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.4 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.75-2.9 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433 및 435.
[2] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.42-4.6 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477 및 479.
[3] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (br d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.82 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 424 및 426.
[4] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.4 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.55 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461 및 463.
[5] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.6 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477 및 479.
[6] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.2 (m, 2H), 2.2-2.35 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.6 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521, 523 및 525.
[7] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[8] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.15 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457 및 449.
[9] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417 및 419.
[10] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95- 2.1 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461 및 463.
[11] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.68 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417 및 419.
[12] 유리염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.1-2.22 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 425.
[13] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 425.
[14] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8-6.9 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
[15] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.85 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429 및 431.
[16] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 395.
[17] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4 (t, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.4-4.55 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.95-7.1 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
[18] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.05-2.35 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5- 4.6 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 411.
[19] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.15-2.35 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 441 및 443.
[20] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.4 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413 및 415.
[21] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (brs, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413 및 415.
[22] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413 및 415.
[23] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409.
[24] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
[25] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45-1.6 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4-2.55 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.25 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 430.
[26] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 8.02 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
[27] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.78 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.1 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
7-아세톡시-4-클로로-5-시클로펜틸옥시퀴나졸린(1 g), 포화 메탄올성 암모니아 용액(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수중에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-히드록시퀴나졸린(0.67 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 265.
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-히드로퀴나졸린(0.84 g)을 2-피롤리딘-1-일에탄올(0.448 ㎖)과 반응시켰다. 이렇게 하여 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.82 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.65-2.12 (m, 12H), 2.65 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 362 및 364.
[28] 반응 생성물은 용리액으로 물, 아세토니트릴 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물의 극성을 증가시켜서 사용하여 역상 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유리 염기에 대하여 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 2.65 (brs, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (brs, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
[29] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.65-1.9 (m, 8H), 1.9-2.15 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
출발 물질로서 사용되는 2-모르폴리노메틸-5-메톡시아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
4-메톡시-2-니트로톨루엔(20 g), N-브로모숙신이미드(23 g), 촉매량의 벤조일 퍼옥시드 및 사염화탄소(100 ㎖)의 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 희석시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 및 염수를 순차로 사용하여 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 이렇게 하여 추가의 정제없이 사용되는 4-메톡시-2-니트로벤질 브로마이드(29 g)를 얻었다.
모르폴린(2.8 ㎖)을 0℃로 냉각된 디에틸 에테르(150 ㎖)중의 4-메톡시-2-니트로벤질 브로마이드(4 g)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 이렇게 하여 2-모르폴리노메틸-5-메톡시-1-니트로벤젠(4 g)을 얻었다: (CDCl3) 2.4 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
얻은 물질, 10% 목탄 촉매상의 팔라듐 (0.2 g) 및 메탄올(100 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 압력하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 2-모르폴리노메틸-5-메톡시아닐린(1.9 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.4 (brs, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (brs, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.9 (d, 1H).
[30] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9 (brs, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.65 (brs, 4H), 3.0 (brs, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 497 및 499.
출발 물질로서 사용되는 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
설퍼릴 클로라이드(72.5 ㎖)를 1.7 시간 동안 벤조디옥솔(100 g), 알루미늄 트리클로라이드(0.43 g) 및 디페닐 설피드(0.55 ㎖)의 교반 중인 혼합물에 적가하였다. 이산화황의 발생이 시작되자마자, 반응 혼합물을 수조에서 냉각시켜서, 약 22℃의 온도로 냉각시켰다. 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 탈기시키고, 여과하고, 여과액을 Vigreux 증류관을 사용하여 대기 압력에서 증류하였다. 이렇게 하여 5-클로로-1,3-벤조디옥솔(끓는점 185-187℃)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 6.0 (s, 2H); 6.7 (d, 1H); 6.75-6.9 (m, 2H).
디이소프로필아민(4.92 ㎖) 및 THF(100 ㎖)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산내에서 2.5 M, 14 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-벤조디옥솔(3.73 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 건조 이산화탄소 기체를 반응 혼합물에 30 분 동안 발포시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 추가의 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 2N 염산 수용액을 첨가하여 잔류물을 pH2로 산화시켰다. 생성 고체를 분리하고, 물 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하였다. 이렇게 하여 5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카르복실산(5.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.15 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 13.7 (brs, 1H).
얻은 물질의 일부(1 g)를 1,4-디옥산(15 ㎖)에 용해시키고, 무수 t-부탄올(4 ㎖), 디페닐포스포릴 아지드(1.12 ㎖) 및 트리에틸아민(0.73 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 교반하고, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 5% 구연산 수용액에 분배하였다. 유기층은 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점. 40~60℃) 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 5-t-부틸 5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일카르바메이트(1.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 6.1 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).
얻은 물질(1.1 g), 트리플루오로아세트산(6 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 하여 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.642 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.15 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.75 (d, 1H).
[31] 반응물은 5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일메톡시]-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(0.4 g) 및 6-클로로-(2,3-메틸렌디옥시)아닐린(0.089 g)이다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 염기성화한 후에, 반응 생성물을 디에틸 에테르 중의 2M 염화수소 용액(15 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 디히드로클로라이드 염에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.4-1.6 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.4 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.8-9.0 (m, 2H), 10.25 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 443 및 445.
[32] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-1.9 (m, 4H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 513 및 515.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 실시예 19에 있는 주 [6]에 개시되어 있다.
[33] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.75-1.9 (m, 4H), 1.9-2.15 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.55 (brs, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼; M+H+ 527 및 529.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
하기 실시예 19, 주 [6]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.112 g)을 1-(3-히드록시프로필)피롤리딘(0.062 g)과 반응시켜서, 4-클로로-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.125 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.9 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 6H), 2.55 (brs, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 392 및 394.
[34] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.1-2.2 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 9.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 506 및 508.
출발 물질로서 사용되는 7-벤질옥시-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(16.3 g)를 5℃로 냉각된 7-벤질옥시-5-히드록시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(17 g), 4-히드록시테트라히드로피란(5.4 g) 및 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)의 교반중인 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 포화 메탄올성 암모니아 용액에 용해시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 얻은 고체를 진공하에서 건조하여서, 7-벤질옥시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.7 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 353.
7-벤질옥시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(9 g), 포스포릴 클로라이드(2.8 ㎖), 디-이소프로필에틸아민(11.4 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(130 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜서, 추가의 정제없이 사용되는 7-벤질옥시-4-클로로-5-테트라히드로피란- 4-일옥시퀴나졸린을 얻었다.
실시예 18
4-(2,6- 디클로로아닐리노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
나트륨 헥사메틸디실라잔(THF내에서 1M 용액; 0.65 ㎖)을 DMF(3 ㎖)중의 2,6-디클로로아닐린(0.105 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. DMF(8 ㎖)중의 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:10:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제한 후, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:10:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 물질을 이소프로판올(2 ㎖) 및 디에틸 에테르(2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 이소프로판올중의 6M 염화수소(0.11 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류 고체를 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.06 g)을 얻었고, 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433 및 435.
실시예 19
실시예 18에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 4-클로로퀴나졸린을 나트륨 헥사메틸디실라잔의 존재하에서 적절한 아닐린과 반응시켜서, 하기 표 VI에 개시된 화합물을 얻었다. 각 생성물은 디히드로클로라이드 염을 통하여 정제되었고, 다른 언급이 없는 경우, 각 화합물중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다.
[표 VI]
Figure 112008006480796-PAT00034
번호 및 주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 2-브로모-4-클로로-6-플루오로
[2] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 4-클로로-2-트리플루오로메틸
[3] 7-메톡시 N-메틸피페리딘-4-일 4-시아노-2-트리플루오로메틸
[4] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 2-브로모-4-클로로-6-플루오로
[5] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 시클로펜틸 4-클로로-2-트리플루오로메틸
[6] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 4-클로로-2-트리플루오로메틸
[7] 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 4-테트라히드로피라닐 2-브로모-4-클로로-6-플루오로
주
[1] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR스펙트럼: (CDCl3) 1.98-2.1 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 495, 497 및 499.
[2] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.82-2.05 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467 및 469.
[3] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 458.
[4] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.95 (m, 8H), 2.05 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.95 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 549 및 551.
[5] 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5- 1.75 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 6H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.98 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521 및 523.
[6] 디히드로클로라이드 염에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.8-2.2 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.6-3.75 (m, 4H), 3.95 (d, 2H), 4.6 (t, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537 및 539.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(0.99 g)를 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.75 g), 트리페닐포스핀(1.14 g), 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘(0.372 g) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실리카의 컬럼상에 붓고, 먼저, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물로 용리시킨 후, 메틸렌 클로라이드 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3 혼합물로 용리시켰다. 이렇게 하여 4-클로로-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.9 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-1.9 (m, 4H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.7 (d, 25 1H), 6.96 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 378 및 380.
[7] 디히드로클로라이드 염에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.85-2.2 (m, 8H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.88 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 565 및 567.
실시예 20
4-(2- 브로모 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5-피페리딘-4- 일옥시퀴나졸린
7-벤질옥시-4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린(0.35 g) 및 트리플루오로아세트산(6 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물(12 ㎖)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨을 첨가하여 용액을 pH8로 염기성화하였다. 생성 침전물을 분리하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.26 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.15 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.0 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 445 및 447.
실시예 21
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5- 테트라히드로피란 -4- 일옥시퀴나졸린
실시예 20에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.78 g)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 침전물을 분리하고, 고체는 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 97:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.47 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-1.9 (m, 2H), 2.2 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 402 및 404.
실시예 22
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-[(2R)-2-히드록시-3- 모르폴리노프로폭시 ]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[(2R)-2,3-에폭시프로폭시]-5-테트라히드 로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.08 g), 모르폴린(0.044 ㎖), 에탄올(1 ㎖) 및 클로로포름(1 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 45℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물은 펜탄하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 표제 화합물(0.08 g)을 얻었다: NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9-2.05 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 3.1-3.45 (m, 5H), 3.45-3.6 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 545 및 547.
출발 물질로서 사용되는 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[(2R)-2,3-에폭시프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
염화세슘(0.213 g) 및 (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트(0.119 g)을 DMA(2 ㎖)중의 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.19 g)에 순차로 첨가하고, 반응 호합물을 교반시키고, 50℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[(2R)-2,3-에폭시프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.155 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.45 (brs, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.1 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 458 및 460.
실시예 23
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-[(2R)-2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
실시예 22에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[(2R)-2,3-에폭시프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.07 g)을 1-메틸피페라진(0.05 ㎖)와 반응시켜서 표제 화합물(0.04 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2 (d, 2H), 2.25-2.6 (m, 10H), 3.55 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H),; 질량 스펙트럼: M+H+ 558 및 560.
실시예 24
4-(2- 브로모 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5- 테트라히드로피란 -4- 일옥시퀴나졸린
7-아세톡시-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(1.7 g), 2-브로모-5-메톡시아닐린(1.1 g) 및 이소프로판올(10 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에 서 1 시간 동안 가열하였다. 생성 고체를 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 7-아세톡시-4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 히드로클로라이드(2 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 488 및 490.
얻은 물질의 일부(0.15 g) 및 포화 에탄올 암모니아 용액 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 수중에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하여서 표제 화합물(0.091 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446 및 448.
출발 물질로서 사용되는 7-아세톡시-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
7-아세톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.52 g)을 포스포러스 옥시클로라이드(0.51 ㎖) 및 디-이소프로필에틸아민(2.17 ㎖)을 함유하는 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)내에서 교반시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열 하였다. 혼합물을 증발시켜서, 추가의 정제없이 사용되는 필요한 물질을 얻었다.
실시예 25
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5- 테트라히드로퓨란 -3- 일옥시퀴나졸린
실시예 20에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-테트라히드로퓨란-3-일옥시퀴나졸린(0.39 g)을 트리플루오로아세트산(2.5 ㎖)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 침전물을 분리하고, 고체는 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 97:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.47 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.2 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 388 및 390.
실시예 26
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-히드록시-5- 이소프로폭시퀴나졸린
실시예 20에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-벤질옥시-4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-이소프로폭시퀴나졸린(0.33 g)을 트리플루오로아세트산과 반 응시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.55 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 360 및 362.
실시예 27
4-( 벤조퓨란 -7- 일아미노 )-7- 메톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 7-아미노벤조퓨란과 반응시켜서, 표제 화합물을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 유리 염기를 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.15-2.35 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 405.
출발 물질로서 사용되는 7-아미노벤조퓨란은 하기와 같이 제조하였다:
히드라진 히드레이트(0.45 ㎖)를 55℃로 가온된 7-니트로벤조퓨란(J.Med.Chem., 1988 31, 1934; 0.5 g), 래니 니켈(0.02 g) 및 메탄올(9 ㎖)의 교반중인 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 촉매는 여과하여 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서, 오일인 7-아미노벤조퓨란(0.4 g)을 얻었다: (DMSOd6) 5.25 (brs, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
실시예 28
4-(3- 클로로벤조퓨란 -7- 일아미노 )-7-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 7-아미노-3-클로로벤조퓨란과 반응시켜서, 표제 화합물을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜서, 유리 염기를 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.07 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.35-2.68 (m, 10H), 3.6 (t, 2H), 4.0-4.2 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 522 및 524.
실시예 29
4-(2,4- 디클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-(3-피페라진-1- 일프로폭시 )-5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1- 일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.12 g) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 고체를 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 기체(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.112 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2H) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.28-2.4 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.4-3.9 (m, 10H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 562 및 564.
출발 물질로서 사용되는 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
실시예 12에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.109 g)을 1-t-부톡시카르보닐-4-(3-히드록시프로필)피페라진(0.074 g)과 반응시켜서, 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.12 g)을 얻었다.
실시예 30
4-(2,4- 디클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-7-피페리딘-4- 일메톡시 -5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.11 g) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 고체는 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 6M 염화수소 기체(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 얻었다. 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수 방울의 포화 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하였다. 용액을 크로마토그래피 컬럼에 붓고, 실리카로 충진하고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 24:1 혼합물로 용리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.08 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.52 (d, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.1 (td, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533 및 535.
출발 물질로서 사용되는 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
실시예 12에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.109 g)을 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메탄올(0.065 g)과 반응시켜서, 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.11 g)을 얻었다.
실시예 31
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 플루오로 -5-피페리딘-4- 일옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-플루오로퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.12 g) 및 디에틸 에테르중의 2M 염화수소 용액(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.086 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1-2.3 (m, 4H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.05 (brs, 1H), 9.3 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417 및 419.
출발 물질로서 사용되는 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-플루오로퀴나졸린 디히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(미네랄 오일중의 60% 분산; 0.55 g)을 DMF(10 ㎖)중의 t-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.65 g)의 용액에 부분적으로 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 ㎖)를 붓고, 강하게 교반시키며, 아세트산을 첨가하여 혼합물을 pH5로 산화시켰다. 생성 고체를 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.47 (s, 9H), 1.94 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.7 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 364.
5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.15 g), 트리페닐포스핀(0.216 g), 사염화탄소(0.12 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)의 혼합물을 교반시키며 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제하였다. 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로-7-플루오로퀴나졸린(0.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 2.0 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 382 및 384.
얻은 물질, 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.049 g), 이소프로판올중의 5M 염화수소(1 방울) 및 이소프로판올(1 ㎖)의 혼합물을 교반하며, 15 분 동안 50℃로 가열한 후, 45 분 동안 80℃로 가열하였다. 침전물을 분리하고, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 순차로 사용하여 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-플루오로퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.065 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 3.05 (brs, 2H), 3.9 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.92 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517 및 519.
실시예 32
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-피페리딘-4- 일옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 31에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.14 g)를 염화수소와 반응시켜서, 표제 화합물(0.113 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.15-2.34 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 9.32 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 399 및 401.
출발 물질로 사용되는 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린 디히드로클로라이드은 출발 물질의 제조에 관계가 있는 실시예 31의 일부에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기와 같이 제조하였다:
따라서, t-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.33 g)를 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.18 g)과 반응시켜서 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.39 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.9-2.0 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 346;
5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.31 g)을 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 반응시켜서, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로퀴나졸린(0.156 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.8 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 364 및 366; 그리고,
얻은 물질의 일부(0.124 g)와 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.064 g)을 반응시켜서, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.14 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMS 0d6) 1.4 (s, 9H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.95-3.2 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 499 및 501.
실시예 33
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 메톡시 -5-피페리딘-4- 일옥시퀴나졸린
5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 디히드로클로라이드(2.39 g), 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(35 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세에테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.44 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.75-2.9 (m 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429 및 431.
출발 물질로서 사용되는 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 디히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(1.13 g)을 10℃로 냉각된 5-히드록시-7-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), t-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.788 g), 트리페닐포스핀(1.28 g) 및 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)의 교반중인 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메탄올(25 ㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨(0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 47:50:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.09 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.87-2.0 (m, 4H), 3.48-3.6 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 376.
출발 물질의 제조에 관계가 있는 실시예 31의 부분에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-3,4-디히드로 퀴나졸린-4-온(1 g)을 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 반응시켜서 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(0.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 394 및 396.
출발 물질의 제조에 관계가 있는 실시예 31의 부분에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(0.14 g) 및 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.064 g)을 반응시켜서, 5-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.17 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.42 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.1 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529 및 531.
실시예 34
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-히드록시-5-피페리딘-4- 일옥시퀴나졸린
7-벤질옥시-5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린 디히드로클로라이드(2.3 g) 및 트리플루오로아세트 산(28 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 수중에서 용해시켰다. 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.8 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.9-3.05 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.1 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 415 및 417.
실시예 35
5-[N-(t- 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일옥시 ]-4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린(1.4 g), 디-t-부틸 디카르보네이트(0.737 g) 및 DMF(14 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 24:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.8-3.95 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 9.4 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 515 및 517.
실시예 36
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-피페리딘-4- 일옥시 -7-(2,2,2- 트리플루오로에톡시)퀴나졸린
5-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린(0.15 g), 2,2,2-트리플루오로에틸-4-톨루엔설포네이트(0.089 g), 탄산칼륨(0.1 g) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물을 교반시키며 25 시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기 용액을 여과하고, 디에틸 에테르(2 ㎖)중의 6M 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드(3 ㎖)에 용해시키고, 포화 메탄올성 암모니아 용액(1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.061 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 497 및 499.
실시예 37
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 퀴나졸린
4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.049 g)을 DMF(2 ㎖)중의 수소화나트륨(미네랄 오일내에 60% 분산, 0.043 g)의 교반중인 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린의 디히드로클로라이드 염을 포화 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하여 유리 염기(0.1 g)를 얻고, 이것을 상기 언급된 4-히드록시-1-메틸피페리딘의 나트륨 염의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 교반시키고, 50℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 25:24:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.054 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7 (brs, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.5 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413 및 415.
출발 물질로서 사용되는 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린 디히드로클로라이드는 출발 물질의 제조에 관계가 있는 실시예 31의 부분에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기와 같이 제조하였다.
따라서, 5-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2 g)을 트리페닐포스핀 및 사염화탄소와 반응시켜서, 5-플루오로-4-클로로퀴나졸린(1.34 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 7.4-7.5 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 9.1 (s, 1H); 그리고,
얻은 물질의 일부(0.4 g) 및 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.413 g)을 반응시켜서, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린 디히드로클로라이드(0.73 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.18 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 318 및 320.
실시예 38
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 이소프로폭시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4-일옥시)퀴나졸린
나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.087 g)를 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-이소프로폭시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸리(0.125 g), 수성 포름알데히드(13N, 0.042 ㎖), 아세트산(0.019 ㎖), 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)의 교반 중인 혼합물에 부분적으로 적가하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트 륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.42 (d, 6H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 471 및 473.
실시예 39
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-피페리딘-4- 일메톡시퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 37에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메탄올을 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린 (0.1 g)과 반응시켰다.얻은 생성물을 디에틸 에테르중의 2M 염화수소 용액(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.121 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.5-1.6 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.3 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 413 및 415.
실시예 40
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 38에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린(포화 메탄올성 암모니아 용액하에서 분쇄하여서 디히드로클로라이드 염으로부터 얻음)을 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 반응시켰다. 유리 염기로서 얻은 반응 생성물을 디에틸 에테르중의 2M 염화수소 용액하에서 분쇄하였다. 생성 침전물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 얻었고, 이것중 일부를 포화 메탄올성 암모니아 용액하에서 분쇄하여서 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.35-1.55 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 2.9 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 427 및 429.
실시예 41
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-(3- 피페리디노프로폭시 )-5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
7-(3-브로모프로폭시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드 로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.536 g), 피페리딘(0.12 ㎖), 탄산칼륨(0.4 g) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드하에서 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액은 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용한 후, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 10:9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4-1.5 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 541 및 543.
출발 물질로서 사용되는 7-(3-브로모프로폭시)-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
디-t-부틸 아조디카르복실레이트(1.66 g)을 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(1.5 g), 3-브로모프로판-1-올(0.49 ㎖), 트리페닐포스핀(1.9 g) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디-t-부틸 아조디카르복실레이트의 제2 부분(1.66 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액은 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 의 1:1 혼합물을 먼저 용리액으로 사용한 후, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 25:24:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서, 필요한 출발 물질(0.536 g)을 얻었다.
실시예 42
실시예 41에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 할로알콕시 치환된 퀴나졸린을 적절한 아민과 반응시켜서, 표 VII에 개시된 화합물을 얻었다.
[표 VII]
Figure 112008006480796-PAT00035
번호 및 주 (R1)m Q1 (R2)n
[1] 7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시] 4-테트라히드로피라닐 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시
주
[1] 4-히드록시피페리딘은 아민으로서 사용하였다. 생성물에 대해 하기 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5-1.7 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 6H), 2.05-2.25 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.95- 4.05 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 557 및 559.
실시예 43
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-피페리딘-4- 일메톡시 -5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
7-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.25 g), 트리플루오로아세트산(1 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 93:7 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질은 에틸 아세테이트 및 수산화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.07 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 D20) 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.52 (brs, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 513 및 515.
실시예 44
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-(N- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
7-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시]-4-(6클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.25 g), 진한 포름알데히드 수용액(37%, 0.5 ㎖) 및 포름산(5 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 24:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드 및 수산화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4-1.6 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 3H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.9 (d, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 527 및 529.
실시예 45
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-[(2R)-2,3- 에폭시프로폭시 ]-5- 테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
불소화세슘(0.46 g) 및 (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트(0.275 g)을 DMF(5 ㎖)중의 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.416 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2 시간 동 안 가열하고, 70℃에서 1.5 시간 동안 더 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.36 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.59 (m, 12H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472 및 474.
실시예 46
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-[3-(4- 시아노메틸피페라진 -1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(1.3 g), 2-클로로아세토니트릴(0.167 ㎖), 요오드화나트륨(0.036 g), 탄산칼륨(0.331 g) 및 DMF(15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 10:9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.69 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 6H), 2.5-2.6 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 581 및 583.
실시예 47
4-(6- 클로로벤조퓨란 -7- 일아미노 )-7-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )-5- 시클로펜틸옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
나트륨 헥사메틸디실라잔(THF중의 1M 용액; 0.55 ㎖)을 10℃로 냉각된 7-아미노-6-클로로벤조퓨란(0.093 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 5 분 동안 교반하였다. DMF중의 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르에 용해하였다. 이소프로판올중의 6M 염화수소(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반시킨 후, 증발시켰다. 이렇게 하여 디히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.095 g)을 얻었고, 이것중 일부는 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 특징적인 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55-1.75 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.6-2.75 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493 및 495.
출발 물질로서 사용되는 7-아미노-6-클로로벤조퓨란은 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(미네랄 오일내에 60% 분산; 4.6 g)을 DMF(100 ㎖)중의 6-클로로아트라닐산의 교반중인 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 요오디드(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층은 물 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 오일인 6-클로로안트라닐레이트(15.8 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 5.7 (brs, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (t, 1H).
물(100 ㎖)중의 아질산나트륨(4.5 g)을 5 분 동안 진한 황산(27.9 ㎖), 물(38 ㎖) 및 얼음(76 g)의 혼합물내에 있는 6-클로로안트라닐레이트(12.7 g)의 교반중인 현탁액에 부분적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 더 교반한 후, 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물에 얼음 및 물의 혼합물 을 붓고, 생성물은 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수를 순차로 사영하여 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 메틸렌 클로라이드의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 6-클로로-2-히드록시벤조에이트(9.8 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 10.45 (brs, 1H).
알릴 브로마이드(5.5 ㎖)를 에틸-6-클로로-2-히드록시벤조에이트(9.8 g), 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]덱-5-엔(10.4 g) 및 아세토니트릴(250 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 디에틸 에테르의 17:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 에틸-2-알릴옥시-6-클로로벤조에이트(10.3 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (t, 1H).
얻은 물질을 230℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 메틸렌 클로라이드의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 에틸-3-알릴-6-클로로-2-히드록시벤조에이트(7.3 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 3.3 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 9.7 (brs, 1H).
얻은 물질을 메탄올에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 오존을 용액에 30 분 동안 발표시켰다. 디메틸 설피드(5.4 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 유기층은 물 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용한 후, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 2-(4-클로로-3-에톡시카르보닐-2-히드록시페닐)아세트알데히드를 얻었고, 이것을 즉시 85% 인산(18 ㎖)에 현탁시키고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 유기층은 물 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 에틸-6-클로로벤조퓨란-7-카르복실레이트(5.9 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.35 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
얻은 물질, 35% 수산화나트륨 수용액(12.7 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물은 물로 희석하고, 6N 수성 염산을 첨가하여 pH1까지 산성화시켰다. 생성 침전물을 분리하 고, 물로 세척하고, 진공하에서 포스포러스 펜톡시드로 건조시켜서, 6-클로로벤조퓨란-7-카르복실산(4.6 g)을 얻었다; (DMSOd6) 7.05 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
얻은 물질의 일부(1 g) 디페닐포스포릴 아지드(2.2 ㎖), 트리에틸아민(1.4 ㎖) 및 t-부탄올(2.7 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수를 순차로 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 석유 에테르 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물과 개시하는 용매 혼합물의 극성이 증가하도록 사용하여 알루미나상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물로 종결시켰다. 이렇게 하여 7-아미노-6-클로로벤조퓨란 및 N-부틸-6-클로로벤조퓨란-7-카르바메이트의 혼합물을 얻었다. 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)중의 얻은 혼합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1.2 ㎖)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 석유 에테르(끓는점 60-80℃) 및 메틸렌 클로라이드의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 7-아미노-6-클로로벤조퓨란(0.376 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.5 (brs, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.95 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 167.
실시예 48
4-(3- 클로로벤조퓨란 -7- 일아미노 )-7-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )-5- 시클로펜틸옥시퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 47에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.1 g)을 7-아미노-3-클로로벤조퓨란(0.05 1 g)과 반응시켜서, 디히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.074 g)을 얻었고, 이것중 일부를 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 특징 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.7 (brs, 4H), 3.02 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493 및 495.
실시예 49
4-(2- 클로로 -5- 메톡시아닐리노 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-(2- 피롤리딘 -1-일에톡시)퀴나졸린 트리히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.11 g)을 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액(0.05 ㎖)중에서 2-클로로-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드(0.064 g)과 반응시켜서, 트리히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.092 g)을 얻었고, 이것중 일부를 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 특징 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.8-1.9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.65 (brs, 4H), 2.82 (d, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.2 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 497 및 499.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.091 g), 1-메틸피페라진(0.1 g) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 97:3 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 7-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.09 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.42 (s, 3H), 2.72 (brs, 4H), 3.2 (brs, 4H), 6.72 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 263.
수소화나트륨(미네랄 오일내에 60% 분산; 0.96 g)을 DMF(20 ㎖)중의 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘(1.4 ㎖)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 7-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.09 g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 생 성 혼합물을 증발시키고, 아세트산(1.4 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 순차로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 19:1 혼합물을 사용하여 용리하였다. 펜탄하에서 분쇄된 얻은 물질을 분리하고, 펜탄으로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.74 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.7-1.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 8H), 2.92 (t, 2H), 3.15 (brs, 4H), 4.2 (t, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 358.
얻은 물질의 일부(0.65 g), 포스포릴 클로라이드(0.252 ㎖), 디이소프로필에틸아민(0.94 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 24:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.23 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.1 (brs, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.85-3.1 (m, 10H), 3.32 (d, 2H), 4.4 (brs, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 376.
실시예 50
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-7- (2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.1 g), 2,2,2-트리플루오로에틸 4-톨루엔설포네이트(0.071 g), 탄산칼륨(0.08 g) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 95℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 45:46:4 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.058 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.95-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 511 및 513.
출발물질로서 사용되는 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
메틸렌 클로라이드(20 ㎖)중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(5.44 g)를 0℃로 냉각된 7-벤질옥시-5-히드록시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(6 g), 4-히드록시-N-메틸피페리딘(2.17 g), 트리페닐포스핀(6.17 g) 및 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)의 교반중인 혼합물에 부분적으로 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 메 틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 10:9:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 포화 메탄올성 암모니아 용액(240 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.68 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 366.
얻은 물질, 트리페닐포스핀(8.65 g), 사염화탄소(10 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(100 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 얻은 7-벤질옥시-4-클로로-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 이소프로판올(2 ㎖)내에서 용해하였다. 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(1.9 g) 및 이소프로판올중의 5M 염화수소 용액(2.1 ㎖)을 순차로 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 20 분 동안 교반하고, 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 분리하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 19:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 50:47:3 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 7-벤질옥시-4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(4.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 8.52 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 519 및 521.
얻은 물질의 일부(1.5 g) 및 트리플루오로아세트산(15 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 6 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 수중에서 용해시키고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH9로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 10:9:2 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.8 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.9-2.05 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 4.5 (brs, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼 M+H+ 429 및 431.
실시예 51
4-(6- 클로로2 ,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 에톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4- 일옥시)퀴나졸린
메틸렌 클로라이드(1 ㎖)중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(0.26 g)를 4-(6-클로로2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린(0.12 g), 에탄올(0.019 g), 트리페닐포스핀(0.15 g) 및 메틸렌 클로라이드(2 ㎖)의 교반중인 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(3 ㎖)중의 2M 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(1 ㎖)를 첨가하고, 침전물을 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 얻은 고체를 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 9:1 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 펜탄하에서 분쇄하고, 생성 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.092 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (t, 3H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15-2.5 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7 (brs, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457 및 459.
실시예 52
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7-(2- 플루오로에톡시 )-5-(N- 메틸피 페리딘-4-일옥시)퀴나졸린
실시예 51에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 2-플루오로에탄올과 반응시켜서, 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.8 (brs, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 475 및 477.
실시예 53
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-7- 이소부톡시 -5-(N- 메틸피페리딘 -4-일옥시)퀴나졸린
실시예 51에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-히드록시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린을 이소부탄올과 반응시켜서, 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05 (d, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7 (brs, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 485 및 487.
실시예 54
4-(2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시)퀴나졸린 트리히드로클로라이드
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.11 g)을 이소프로판올중의 염화수소 6M 용액의 존재하에서 2,3-메틸렌디옥시아닐리노(0.045 g)와 반응시켜서, 트리히드로클로라이드 염인 표제 화합물(0.105 g)을 얻었고, 이것중 일부를 실시예 3에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 유리 염기에 대해 하기 특징 데이타를 얻었다: NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.78 (brs, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2.8 (d, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.08 (d, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
실시예 55
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5- 모르폴리노 -7-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시)퀴나졸린
4-클로로-5-모르폴리노-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린(0.27 g), 6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐린(0.14 g) 및 이소프로판올(4 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암모니아 용액의 49:1 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 칼럼상에 부어서, 메틸렌 클로라이드 및 포화 메탄올성 암 모니아 용액의 97:3 혼합물로 용리하였다. 얻은 물질을 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.035 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.85 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.95-7.1 (m, 3H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 498 및 500.
출발 물질로서 사용되는 4-클로로-5-모르폴리노-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.91 g), 모르폴린(0.9 ㎖) 및 DMF(20 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 포화 메탄올성 암모니아 용액(1 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 수중하에서 분쇄하였다. 생성 고체를 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 7-플루오로-5-모르폴리노-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.85 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.05 (brs, 4H), 3.8 (t, 4H), 6.8 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 8.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 250.
수소화나트륨(미네랄 오일내에 60% 분산, 0.5 g)을 5℃로 냉각된 DMF(15 ㎖)중의 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘의 교반중인 용액(0.7 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물 을 10 분 동안 교반하였다. 7-플루오로-5-모르폴리노-3,4-디히들퀴나졸린-4-온(0.75 g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 아세트산(0.9 ㎖)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물로 희석하였다. 생성 용액을 실리카 컬럼상에 붓고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 47:3 혼합물로 용리하였다. 얻은 물질은 디에틸 에테르하에서 분쇄하고, 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 5-모르폴리노-7-(2-피롤리딘-1 -일에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (brs, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.02 (brs, 4H), 3.8 (m, 4H), 4.2 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.7 (brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 345.
얻은 물질의 일부(0.26 g), 포스포릴 클로라이드(0.084 ㎖), 디이소프로필에틸아민(0.34 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜서, 추가의 정제 없이 사용되는 4-클로로-5-모르폴리노-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린을 얻었다.
실시예 56
4-(6- 클로로 -2,3- 메틸렌디옥시아닐리노 )-5- 펜옥시퀴나졸린 모노히드로클로라이드
4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-플루오로퀴나졸린(0.213 g), 페놀(0.45 g), 탄산칼륨(0.828 g) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질은 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 당량)중의 6M 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 이렇게 하여 표제 화합물(0.05 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 6.18 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 8.0 (m, 1H), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 392 및 394.
실시예 57
약학적 조성물
인간에서의 치료 또는 예방 용도의 본 명세서에 정의된 본 발명의 대표적인 약리학적 투여 형태를 하기에 예시한다.:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X......................................... 100
락토오스 Ph.Eur................................... 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨.......................... 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트).............. 2.25
스테아르산마그네슘................................. 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X......................................... 50
락토오스 Ph.Eur................................... 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨.......................... 6.0
옥수수 전분....................................... 15.0
폴리비닐피롤리딘(5% w/v 페이스트).................. 2.25
스테아르산마그네슘................................. 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X......................................... 1.0
락토오스 Ph.Eur................................... 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨.......................... 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)............... 0.75
스테아르산마그네슘................................. 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X......................................... 10
락토오스 Ph.Eur................................... 488.5
마그네슘.......................................... 1.5
(e) 주사제 I (50mg/)
화합물 X......................................... 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액.............................. 15.0% v/v
0.1M 염산(pH7.6으로 조절함)
폴리에틸렌 글리콜 400............................. 4.5% w/v
100%까지의 주사용수
(f) 주사제 II (10 mg/)
화합물 X........................................... 1.0% w/v
인산나트륨 BP.................................... 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액............................. 15.0% w/v
100%까지의 주사용수
(g) 주사제 III (1 mg/㎖, pH6으로 완충됨)
화합물 X........................................... 0.1% w/v
인산나트륨 BP.................................... 2.26% w/v
구연산............................................. 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400.............................. 3.5% w/v
100%까지의 주사용수
(h) 에어로졸 I mg/㎖
화합물 X............................................ 10.0
소르비탄 트리올레이트............................... 13.5
트리클로로플루오로메탄.............................. 910.0
디클로로디플루오로메탄.............................. 490.0
(i) 에어로졸 II mg/㎖
화합물 X............................................. 0.2
소르비탄 트리올레이트.............................. 0.27
트리클로로플루오로메탄............................... 70.0
디클로로디플루오로메탄............................... 280.0
디클로로테트라플루오로에탄........................... 1094.0
(j) 에어로졸 III mg/㎖
화합물 X............................................. 2.5
소르비탄 트리올레이트.............................. 3.38
트리클로로플루오로메탄............................... 67.5
디클로로디플루오로메탄............................... 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄........................... 191.6
(k) 에어로졸 IV mg/㎖
화합물 X............................................. 2.5
대두 레시틴.......................................... 2.7
트리클로로플루오로메탄............................... 67.5
디클로로디플루오로메탄............................... 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄........................... 191.6
(l) 연고 ml
화합물 X............................................. 40 mg
에탄올............................................... 300 ㎕
물................................................... 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온.......................... 50 ㎕
프로필렌 글리콜...................................... 1 ml까지
주
상기 제제는 약학 분야에 공지된 통상의 절차를 통해서 얻을 수 있다. 정제 (a)-(c)는 통상의 수단에 의해, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 장용 코팅될 수 있다. 에어로졸 제제 (h)-(k)는 표준, 계측 투여 디스펜서와 함께 사용될 수 있으며, 현탁 제제인 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴은 또다른 현탁제, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산으로 대체될 수 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112008006480796-PAT00036
    상기 화학식에서, m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 및 (2-6C)알카노일아미노에서 선택되거나, 또는 화학식 Q3-X1-[여기서, X1은 직접 결합이거나, O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO 및 OC(R4)2에서 선택되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q3는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되고,
    여기서 R1 치환체내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    여기서 R1 치환체내에서의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
    여기서 R1 치환체내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
    여기서, R1상의 치환체내에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 및 (2-6C)알카노일에서 선택되거나 또는, 화학식 -X4-R8[여기서, X4는 직접 결합이거나, O 및 N(R9)에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X5-Q6[여기서, X5는 직접 결합이거나 O, CO 및 N(R10)에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q6은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이것은 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되는 것임]의 기에서 선택되고,
    그리고, 여기서 R1상의 치환체내에서 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함할 수 있고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소이고;
    Z는 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R11), 및 CO에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 또는 Z가 직접 결합 또는 O인 경우에 Q1은 (1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C) 알킬, 또는 (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬일 수 있고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    여기서, Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 및 (2-6C)알카노일에서 선택되거나, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화 학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수도 있는, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택됨]의 기에서 선택되고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있고; 그리고,
    Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00037
    상기 화학식에서, G1은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
    그리고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 및 (1-6C)알콕시에서 선택되거나,
    G1 및 G2가 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O-의 기를 형성하고,
    그리고, G1 및 G2가 함께 결합된 경우에 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 지닐 수 있고,
    각각의 G3, G4 및 G5 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
    'Q'기가 아릴인 경우 'Q' 기(Q1 및 Q3)중 하나 또는 'Q' 기내에서의 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 'Q'기가 헤테로아릴인 경우 'Q' 기(Q1, Q3 및 Q9)중의 하나 또는 'Q' 기내에서의 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황에서 선택된 다섯개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖는 방향족 5-원 또는 6-원 단일환 또는 9-원 또는 10-원 이중환이고, 'Q'기가 헤테로시클릴기인 경우 'Q' 기(Q1, Q3, Q6 및 Q9)중 하나 또는 'Q' 기내에서의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 비방향족 3-원에서 10-원까지의 단일환 또는 이중환 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    m, R1, R2, R3 및 Q2 각각은 제1항에 정의된 정의를 갖고,
    Z는 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R11), 및 CO에서 선택되고, 여기서 R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고; 그리고,
    Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄내에서 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C) 알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택된 치환체를 지닐 수 있고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 및 (2-6C)알카노일에서 선택되거나, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이것들은 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되는 것임]의 기에서 선택되고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티 옥소 치환체를 지닐 수 있는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서,
    m, R1, R2, R3 및 Q2 각각은 제1항에서의 정의를 갖고,
    Z는 O, S, SO, SO2, N(R11), 및 CO에서 선택되고, 여기서, R11은 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    Q1은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄에서의 인접 탄소 원자는 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 1 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 및 디-[(1-6C)알킬]아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 및 (2-6C)알카노일에서 선택되거나, 또는 화학식 -X8-R15[여기서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)에서 선택되고, 여기서 R16은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기에서 선택되거나, 또는 화학식 -X9-Q9[여기서, X9는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R17)에서 선택되고, 여기서 R17은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q9는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있는, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되는 것임]의 기에서 선택되고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환체를 지닐 수 있는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서,
    m, R1, R2, R3, Z 및 Q1 각각은 제1항에 정의된 정의를 갖고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00038
    여기서, G1은 할로게노 또는 트리플루오로메틸이고,
    G2 및 G5 각각은 수소이고,
    G3은 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
    G4는 할로게노 또는 (1-6C)알콕시인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제1항에 있어서,
    m, R1, R2, R3, Z 및 Q1은 제1항에서의 정의를 갖고,
    Q2는 화학식 Ia의 아릴기이고, 여기서 G1 및 G2는 함께 화학식 -O-CH2-O-의 기를 형성하고,
    G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시에서 선택되고,
    G5는 할로게노인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제1항에 있어서,
    m은 0이거나 m은 1이고, R1 기는 6- 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘- 1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
    그리고, 여기서 R1 치환체내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄내에서의 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
    여기서 R1 치환체내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 포함할 수 있고,
    여기서 R1상의 치환체내에서의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
    여기서 R1상의 치환체내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지닐 수 있고;
    Q1-Z- 기는 프로폭시, 이소프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모 르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
    그리고, 여기서, Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 지닐 수 있고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 포함할 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지닐 수 있고;
    R2 및 R3 각각은 수소이고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00039
    상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되거나,
    또는 G1 및 G2는 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 지닐 수 있고, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  7. 제1항에 있어서,
    m은 0이거나, m은 1이고, R1 기는 6- 또는 7-위치에 있고, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤질옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
    여기서 R1 치환체내에서의 (2-6C)알킬렌 쇄에서의 인접 탄소 원자는 O, NH, CH=CH 및 C≡C에서 선택된 기의 쇄로의 삽입에 의해서 분리될 수 있고,
    여기서 R1 치환체내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치 환체를 지닐 수 있고,
    여기서 R1에서의 치환체내에서 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 여기서 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
    그리고, 여기서, R1상의 치환체 내에서 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지닐 수 있고,
    Q1-Z- 기는 펜옥시, 벤질옥시, 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-3-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 또는 3-호모피페라진-1-일프로폭시에서 선택되고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 CH2 또는 CH3 기는 각각의 CH2 또는 CH3 기에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체를 지닐 수 있고,
    여기서 Q1-Z- 기내에서의 페닐 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 선택되고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지닐 수 있고;
    R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00040
    상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G2, G3, G4 및 G5 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고,
    또는 G1 및 G2가 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH-또는 -O-CH2-O-의 기를 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, 형성된 이중환 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 기를 지닐 수 있고, 각각의 G3, G4 및 G5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  8. 제1항에 있어서,
    m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피 페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-N,N-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고;
    여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 R1 치환체내에서의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 지닐 수 있고;
    Q1-Z- 기는 테트라히드로퓨란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 3-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고,
    여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 Q1-Z- 기내에서의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 지닐 수 있고,
    그리고, 여기서 Q1-Z- 기내에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 옥소 치환체를 지닐 수 있고;
    R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00041
    상기 화학식에서, G1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 피롤리딘-1-일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3 및 G4 각각은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 에티닐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되고, G5는 수소 또는 메톡시이거나,
    또는, G1 및 G2는 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- 또는 -O-CH2-O-의 기를 형성하고, 형성된 9-원 또는 10-원 이중환 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 이중환 고리의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에서 1 또는 2 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 각각의 G3, G4 및 G5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  9. 제1항에 있어서,
    m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시에서 선택되고,
    그리고, 여기서 두개의 탄소 원자에 결합된 R1 치환체내에서의 CH2 기는 상기 CH2 기에서 히드록시기를 지닐 수 있고,
    Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
    R2 및 R3 각각은 수소이고; 그리고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00042
    상기 화학식에서, G1은 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 피롤리딘-1-일에서 선택되고, G2는 수소이고, G3은 수소 및 클로로에서 선택되고, G4는 메톡시이고, G5는 수소이거나,
    또는 G1 및 G2는 함께 화학식 -O-CH=CH-, -O-CH=C(Cl)- 또는 -O-CH2-O-의 기를 형성하고, G3 및 G4는 수소이고, G5는 수소 또는 클로로인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  10. 제1항에 있어서, m은 1이고, R1 기는 7-위치에 있고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 벤질옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시 및 4-피리딜메톡시에서 선택되고;
    Q1-Z- 기는 테트라히드로피란-4-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시에서 선택되고;
    R2 및 R3는 각각 수소이고; 그리고,
    Q2는 하기 화학식 Ia의 아릴기이고,
    화학식 Ia
    Figure 112008006480796-PAT00043
    상기 화학식에서, G1 및 G2는 함께 화학식 -O-CH2-O-의 기를 함께 형성하고, G3 및 G4 각각은 수소이고, G5는 클로로인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  11. 제1항에 있어서,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5,7-디-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로퓨란-3-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로퓨란-3-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-클로로나프트-1-일아미노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(3-클로로벤조퓨란-7-일아미노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    7-벤질옥시-4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(3-메틸설포닐프로폭시)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린,
    4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(2,5-디메톡시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(2-모르폴리노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로 피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(4-피리딜옥시에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-{2-[(2S)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-7-(4-피리딜메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-메톡시-2-피롤리딘-1-일아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및
    4-(2-브로모-5-메톡시아닐리노)-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린에서 선택된 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  12. 제1항에 있어서,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-시클로펜틸옥시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-메톡시-5-피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(2-피페리디노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-피리딜옥시)에톡시]-5-테트 라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-피페리딘-4-일메톡시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-(N-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 및
    4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린에서 선택된 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
  13. 제1항에 있어서, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 산 부가염.
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