RS63609B1

RS63609B1 - Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze

Info

Publication number: RS63609B1
Application number: RS20220803A
Authority: RS
Inventors: Allan Jordan; Rebecca Newton; Bohdan Waszkowycz; Jonathan Mark Sutton; George Hynd; Silvia Paoletta; Euan Alexander Fraser Fordyce
Original assignee: Cancer Research Tech Ltd
Priority date: 2016-04-15
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2022-10-31
Also published as: US20210047334A1; EP4104837A2; US20190263819A1; WO2017178845A1; SMT202200348T1; US20240116938A1; US11661423B2; SI3442535T1; HRP20221051T1; LT3442535T; HUE060082T2; PL3442535T3; DK3442535T3; US10844067B2; HRP20221051T8; EP3442535A1; EP3442535B1; ES2925698T3; PT3442535T; EP4104837A3

Description

Opis pronalaska

UVOD

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na određena jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori enzimske aktivnosti RET kinaze (preuređene tokom transfekcije). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu ovih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u lečenju proliferativnih poremećaja, kao što je kancer, kao i drugih bolesti ili stanja za koja je pokazano da su povezana sa aktivnošću RET kinaze.

POZNATO STANJE TEHNIKE

[0002] Uzrok kancera je nekontrolisana i neregulisana ćelijska proliferacija. Upravo ono što prouzrokuje da ćelija postane maligna i proliferiše na nekontrolisan i neregulisan način, bilo je u fokusu intenzivnih istraživanja tokom poslednjih decenija. Ova istraživanja su dovela do identifikacije brojnih ciljnih molekula povezanih sa ključnim metaboličkim putevima za koje je poznato da su povezani sa malignošću.

[0003] RET (rearanžiran tokom transfekcije, od engl. REarranged during Transfection) je tirozin kinazni receptor (RTK) koja obrazuje deo makromolekulskog receptorskog kompleksa koji sadrži dimerizovani RET receptor, dva ko-receptora i vezani ligand. Ligandi iz familije neurtrofičnih faktora poreklom iz glije (GDNF) vezuju RET zajedno sa jednim od četiri α-receptora GDNF familije (GFRα) usidrenih glikozil fosfatidilinozitolom (GPI). Vezivanje liganda za odgovarajući GFRα ko-receptor pokreće dimerizaciju RET, praćenu trans-fosforilacijom unutarćelijskih signalnih kaskada. Ovakve nishodne signalne mreže su sa ključnom ulogom u regulisanju ćelijskog preživljavanja, diferencijacije, proliferacije, migracije i hemotaksije.

[0004] Aktivirajuće mutacije u RET su identifikovane u familijarnim i sporadičnim oblicima medularnih karcinoma štitaste žlezde (MTC) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger i saradnici, 2008; Wells & Santoro 2009) i pokazano je da su one u korelaciji sa agresivnom progresijom bolesti (Elisei i saradnici, 2008). Klinička korist je primećena kod MTC pacijenata koji koriste vandetanib, VEGFR2/EGFR inhibitor tipa malog molekula (Wells i saradnici, 2011), koji je nedavno odobren od strane FDA & EMEA. Inhibicija RET je sekundarna farmakologija ovog agensa koji ciljano deluje i na VEGFR2 (receptor faktora rasta vaskularnog endotela, poznat i kao KDR - receptor insertnog domena kinaze) i na EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta). Smatra se da je klinička korist u MTC posledica inhibicije RET, ali je nažalost praćena značajnim sporednim efektima (osipom, hipertenzijom, dijarejom) usled inhibicije EGFR i/ili VEGFR. Štaviše, vandetanib takođe ispoljava aktivnost van mesta ciljnog delovanja u odnosu na hERG. Sveukupno, sve ove neželjene farmakološke aktivnosti mogu ugroziti njegovu upotrebu u uznapredovalom MTC, kao i ekstrapolaciju u ranije kliničke postavke (npr. u vidu adjuvansa).

[0005] Štaviše, nekoliko skorašnjih publikacija (Ju i saradnici, 2012; Lipson i saradnici, 2012; Kohno i saradnici, 2012; Wang i saradnici, 2012; Chao i saradnici, 2012) opisuje različite fuzione translokacije RET (npr. KIF5B-RET i CCDC6-RET) prisutne u približno 1% uzoraka pacijenata sa NSCLC (nesitnoćelijskim karcinomom pluća), što može obezbediti važan alternativni segment bolesti u kome bi specifični RET inhibitor mogao da obezbedi kliničku korist. WO2015/079251 opisuje hinazolinska jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kinazne aktivnosti RET. WO2010/064875 opisuje derivate indazola i farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje proliferativnih bolesti, koji sadrže iste kao aktivni sastojak. WO2013/077921 opisuje terapijska jedinjenja i postupke upotrebe istih za lečenje kancera. WO2012/151562 opisuje postupke i farmaceutske kompozicije za lečenje proliferativnih poremećaja.

[0006] Prema tome, postoji potreba za razvojem selektivnijih inhibitora RET, posebno inhibitora koje karakteriše manja inhibicija KDR. Pretpostavlja se da će ovi selektivniji inhibitori proizvoditi željene terapijske koristi povezane sa inhibicijom RET, bez sporednih efekata povezanih sa značajnom inhibicijom KDR. Takvi inhibitori će ponuditi potencijal bolje terapije za kancere kao što su MTC i NSCLC i proširiće obim kliničke upotrebe RET inhibitora u ranijim stadijumima bolesti.

[0007] Cilj predmetnog pronalaska je stoga da obezbedi dalje inhibitore enzimske aktivnosti RET kinaze.

[0008] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi inhibitore enzimske aktivnosti RET kinaze koji pokazuju veću selektivnost u inhibiciji RET kinaze u odnosu na inhibiciju KDR.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0009] Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, sa strukturnom formulom (Id) prikazanom ispod:

gde:

HET je izabran od jednog od sledećih:

gde

označava tačku vezivanja;

R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi i grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

L je odsutan ili je (1-5C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila i okso;

Y je odsutan ili je O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) ili N(Ra)SO2, pri čemu je svaki Rai Rbnezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1‑4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRcgde je p 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rci (CH2)qNRcRdgde je q 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila i (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1‑4C)alkilamino, amino, cijano i hidroksi; ili

Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila i okso;

LQ1je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) i N(Rf)SO2, gde je svaki Rfi Rgnezavisno izabran od vodonika i (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1‑4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRhgde je r 0, 1 ili 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rhi (CH2)sNRiRhgde je s 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila i (3‑6C)cikloalkila;

svaki od R1ai R1bje nezavisno izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1‑4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil i merkapto;

W je izabran od O, S i NRW1, gde je svaki RW1izabran od H i (1-2C)alkila;

X1, X2, X3i X4su nezavisno izabrani od CH, CR2i N;

R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, (2-4C)alkinil, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rj, N(Rk)C(O)N(Rj), S(O)r1Rkgde je r10, 1 ili 2, SO2N(Rj)Rk, N(Rj)SO2Rki (CH2)vNRjRkgde je v 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i pri čemu je navedeni (1-4C)alkil, aril, heteroaril, heterociklil ili cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, fenil, (2-4C)alkinil, NRj1Rk1, ORj1, C(O)Rj1, C(O)ORj1, OC(O)Rj1, C(O)N(Rk1)Rj1, N(Rk1)C(O)Rj1, S(O)r2Rhgde je r20, 1 ili 2, SO2N(Rj1)Rk1, N(Rj1)SO2Rk1i (CH2)v1NRj1Rk1gde je v11, 2 ili 3; i pri čemu je svaki Rj1i Rk1nezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i

R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rl, C(O)ORl, OC(O)Rl, C(O)N(Rm)Rl, N(Rm)C(O)Rli (CH2)yNRlRmgde je y 1, 2 ili 3; pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi i halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila.

[0010] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, koje je izabrano od bilo kojeg od sledećih:

1-(terc-butil)-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)ciklopropankarboksamida;

3-(1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-[4-[trans-4-amino-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil]ciklopropankarboksamida;

1-terc-butil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina;

5-(1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 3-(6-bromo-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(6-bromo-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-karbonitrila;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbonitrila;

(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanola;

1-(terc-butil)-3-(6-hloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

7-izopropil-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(3,6-dihloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-{3-hloro-6-[(metilamino)metil]-1H-indol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-[3-hloro-6-(metoksimetil)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata;

terc-butil (trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)karbamata;

terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata;

terc-butil N-[trans-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata;

1-metil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina;

3-(3-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(6-(aminometil)-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil) ciklopropan-karboksamida;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-(cis-4-aminocikloheksil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin dihidrohlorida;

1-cikloheksil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-[4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanola; 1-cikloheksil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-ciklobutil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-etil-3-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

5-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

5-(1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-bromo-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-(terc-butil)-3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-(terc-butil)-3-(3,5-dihloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)propan-2-ola; N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)metansulfonamida; 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)-3-metiluree;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

4-((4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)benzonitrila;

1-(azetidin-3-il)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(sek-butil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

N-[trans-4-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil]ciklopropankarboksamida;

3-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanola; 1-terc-butil-3-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(3-hloro-6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-(terc-butil)-3-(3-hloro-6-((dimetilamino)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

7-hloro-1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina;

1-terc-butil-3-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(4-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-(terc-butil)-3-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-neopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(3-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

1-terc-butil-3-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila; 1-terc-butil-3-(3,4-dihloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; i

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-karbonitria.

[0011] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je kao što je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0012] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je kao što je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0013] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao što je ovde definisano.

[0014] Ovde je takođe opisan postupak selektivne inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), u odnosu na enzimsku aktivnost KDR in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kao što je ovde definisano.

[0015] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije ćelijske proliferacije, in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata koji su kao što je ovde definisano, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde definisano.

[0016] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti ili poremećaja za koje je pokazano da su povezani sa aktivnošću RET kinaze, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata koji su kao što je ovde definisano, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde definisano.

[0017] Ovde je takođe opisan postupak lečenja proliferativnog poremećaja kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata koji su kao što ovde definisano, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde definisano.

[0018] Ovde je takođe opisan postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata koji su kao što je ovde definisano, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde definisano.

[0019] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeni su jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u terapiji.

[0020] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeni su jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat koji su kao što je ovde definisano, ili farmaceutska kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju proliferativnog stanja.

[0021] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeni su jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju kancera. U posebnom primeru izvođenja, kancer je kancer kod ljudi.

[0022] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u inhibiciji enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>).

[0023] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u selektivnoj inhibiciji enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), u odnosu na enzimsku aktivnost KDR.

[0024] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja za koje je pokazano da su povezani sa aktivnošću RET kinaze ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>).

[0025] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje proliferativnog stanja.

[0026] Poželjno, proliferativni poremećaj je kancer, poželjno kancer kod ljudi (na primer, medularni kancer štitne žlezde (MTC) ili nesitnoćelijski kancer pluća).

[0027] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje kancera.

[0028] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za inhibiciju enzimske aktivnosti RET kinaze ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>),.

[0029] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za selektivnu inhibiciju enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), u odnosu na enzimsku aktivnost KDR.

[0030] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja za koje se pretpostavlja da je uključena aktivnost RET kinaze ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>).

[0031] Ovde je takođe opisan proces za pripremu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano.

[0032] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, koji se mogu dobiti, ili su dobijeni, ili su direktno dobijeni procesom pripreme jedinjenja koji je ovde definisan.

[0033] Ovde su takođe opisani novi međuproizvodi, koji su kao što su ovde definisano, a koji su pogodni za upotrebu u bilo kom od sintetskih postupaka koji su ovde navedeni.

[0034] Karakteristike, uključujući izborne, pogodne i poželjne karakteristike u odnosu na jedan aspekt pronalaska, takođe mogu biti karakteristike, uključujući izborne, pogodne i poželjne karakteristike u odnosu na bilo koji drugi aspekt pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0035] Ukoliko nije drugačije navedeno, termini koji slede, upotrebljeni u specifikaciji i patentnim zahtevima, imaju značenja navedena u nastavku teksta.

[0036] Podrazumeva se da navođenje termina "lečenje" ili "tretman" uključuje profilaksu, kao i ublažavanje uspostavljenih simptoma stanja. „Lečenje“ ili „tretman“ stanja, poremećaja ili oboljenja stoga uključuje: (1) prevenciju ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili oboljenja koji se razvijaju kod čoveka koji može biti pogođen ili je sa predispozicijom da oboli od datog stanja, poremećaja ili oboljenja, ali još uvek ne oseća ili ne ispoljava kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili oboljenja, (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili oboljenja, tj. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog relapsa (u slučaju lečenja tipa održavanja) ili najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma ili (3) ublažavanje ili usporavanje toka bolesti, odnosno prourzokovanje regresije stanja, poremećaja ili oboljenja ili barem jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.

[0037] "Terapijski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje sisaru za lečenje bolesti, dovoljna da ostvari takvo lečenje bolesti. "Terapijski efektivna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti, kao i od starosti, težine itd. sisara koji se leči.

[0038] U ovoj specifikaciji, termin "alkil" uključuje i alkil grupe pravog i razgranatog lanca. Navođenja pojedinačne alkil grupe, kao što je "propil", specifična su samo za verziju pravog lanca, dok navođenja pojedinačne alkil grupe sa razgranatim lancem, kao što je "izopropil", specifična su samo za verziju sa razgranatim lancem. Na primer, "(1-6C)alkil" uključuje (1-4C)alkil, (1-3C)alkil, propil, izopropil i t-butil. Slična konvencija se primenjuje i na druge radikale, na primer, "fenil(1-6C)alkil" uključuje fenil(1-4C)alkil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil.

[0039] Termin "(m-nC)" ili "(m-nC) grupa", upotrebljena samostalno ili u vidu prefiksa, odnosi se na bilo koju grupu koja sadrži od m do n atoma ugljenika.

[0040] "Alkilen", "alkenilen" ili "alkinilen" grupa je alkil, alkenil ili alkinil grupa koja se nalazi između i služi za povezivanje dve druge hemijske grupe. Prema tome, "(1-6C)alkilen" označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa od jednog do šest atoma ugljenika, ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa od tri do šest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen i slične.

[0041] „(2-6C)alkenilen“ označava linearni dvovalentni ugljovodonični radikal sa od dva do šest atoma ugljenika, ili razgranati dvovalentni ugljovodonični radikal sa od tri do šest atoma ugljenika, koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu, na primer, kao u etenilenu, 2,4-pentadienilenu i sličnima.

[0042] „(2-6C)alkinilen“ označava linearni dvovalentni ugljovodonični radikal sa od dva do šest atoma ugljenika, ili razgranati dvovalentni ugljovodonični radikal sa od tri do šest atoma ugljenika, koji sadrže najmanje jednu trostruku vezu, na primer, kao u etinilenu, propinilenu i butinilenu i sličnima.

[0043] "(3-8C)cikloalkil" označava ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili biciklo[2.2.1]heptil.

[0044] "(3-8C)cikloalkenil" označava ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu, na primer, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil ili cikloheptenil, kao što je 3-cikloheksen-1-il ili ciklooktenil.

[0045] "(3-8C)cikloalkil-(1-6C)alkilen" označava (3-8C)cikloalkil grupu kovalentno vezanu sa (1-6C)alkilen grupom, od kojih su obe kao što je ovde definisano.

[0046] Termin "halo" ili "halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo grupe.

[0047] Termini "heterociklil", "heterociklični" ili "heterocikinl" označavaju nearomatični zasićeni ili delimično zasićeni monociklični, fuzionisan, premošćeni ili spiro bicikličan heterociklični sistem(sisteme) prstenova. Monociklični heterociklični prstenovi sadrže od oko 3 do 12 (poželjno od 3 do 7) atoma u prstenu, sa od 1 do 5 (poželjno 1, 2 ili 3) heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora u prstenu. Biciklični heterociklini sadrže od 7 do 17 atoma koji su članovi prstena, poželjno u prstenu sadrže od 7 do 12 atoma. Biciklični heterociklični(i) prstenovi mogu biti kondenzovani, spiro ili premošćeni sistemi prstenova. Primeri heterocikličnih grupa uključuju ciklične etre kao što su oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, dioksanil i supstituisani ciklični etri. Heterociklini koji sadrže azot uključuju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotriazinil, tetrahidropirazolil i slično. Tipični heterociklini koji sadrže sumpor uključuju tetrahidrotienil, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopiran i heksahidrotiepin. Ostali heterociklini uključuju dihidro-oksatiolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidrodioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikline koji sadrže sumpor, heterociklini oksidovanog sumpora koji sadrže SO ili SO2su takođe uključeni. Primeri uključuju sulfoksidne i sulfonske oblike tetrahidrotienila i tiomorfolinila, kao što su tetrahidrotien 1,1-dioksid i tiomorfolinil 1,1-dioksid. Pogodna vrednost za heterociklil grupu koja nosi 1 ili 2 okso (=O) ili tiokso (=S) supstituente je, na primer, 2-oksopirolidinil, 2-tioksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 2-tioksoimidazolidinil, 2oksopiperidinil, 2,5-dioksopirolidinil, 2,5-dioksoimidazolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil. Posebne heterociklil grupe su zasićeni monociklični 3 do 7-člani heterociklili koji sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, na primer, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotienil 1,1-dioksid, tiomorfolinil, tiomorfolinil 1,1-dioksid, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil ili homopiperazinil. Kao što stručnjak iz oblasti tehnike podrazumeva, bilo koji heterociklin može biti vezan za drugu grupu preko bilo kog pogodnog atoma, kao što je atom ugljenika ili azota. Međutim, pozivanje na piperidino ili morfolino grupu se ovde odnosi na piperidin-1-il ili morfolin-4-il prsten koji je vezan preko azota iz prstena.

[0048] Pod „premošćenim sistemima prstenova“ podrazumevaju se sistemi prstenova u kojima dva prstena dele više od dva atoma, pogledati npr. Advanced Organic Chemistry, od Jerry March-a, 4. izdanje, Wiley Interscience, strane 131-133, 1992. Primeri premošćenih heterociklilnih sistema prstenova uključuju, aza-biciklo[2.2.1]heptan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, azabiciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.1]oktan i hinuklidin.

[0049] Pod "spiro bicikličnim sistemima prstenova" podrazumevamo da dva sistema prstenova dele jedan zajednički spiro ugljenikov atom, tj. heterocikličan prsten je vezan za dalji karbocikličan ili heterocikličan prsten preko jednog zajedničkog spiro ugljenikovog atoma. Primeri spiro sistema prstenova uključuju 6-azaspiro[3.4]oktan, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan, 2-azaspiro[3.3]heptane, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptane, 7-oksa- 2-azaspiro[3.5]nonan, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan i 2-oksa-6-azaspiro[3.5]nonan.

[0050] "Heterociklil(1-6C)alkil" označava heterociklil grupu koja je kovalentno vezana za (1-6C)alkilen grupu, od kojih su obe kao što je ovde definisano.

[0051] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatičan" označava aromatičan mono-, bi- ili policiklični prsten koji uključuje jedan ili više (na primer, 1-4, posebno 1, 2 ili 3) heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Termin heteroaril uključuje i monovalentne i dvovalentne vrste. Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od pet do dvanaest članova u prstenu, a najčešće od pet do deset članova prstena. Heteroaril grupa može biti, na primer, 5- ili 6-člani monocikličan prsten ili 9- ili 10-člani bicikličan prsten, na primer, biciklična struktura obrazovana od kondenzovanih peto- i šestočlanih prstenova ili dva kondenzovana šestočlana prstena. Svaki prsten može sadržavati do oko četiri heteroatoma, obično izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Uobičajeno je i da heteroarilni prsten sadrži do 3 heteroatoma, najčešće do 2, na primer, jedan heteroatom. U jednom primeru izvođenja, heteroarilni prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroarilnim prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili suštinski nebazni kao što je to slučaj kod indolnog ili pirolnog azota. U principu, broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući sve supstituente amino grupe u prstenu, biće manji od pet.

[0052] Primeri heteroarila uključuju furil, pirolil, tienil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazenil, benzofuranil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiazolil, indazolil, purinil, benzofurazanil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, pteridinil, naftiridinil, karbazolil, fenazinil, benzizohinolinil, piridopirazinil, tieno[2,3-b]furanil, 2H-furo[3,2-b]-piranil, 5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil. "Heteroaril" takođe pokriva delimično aromatične bi- ili policiklične sisteme prstenova gde je najmanje jedan prsten aromatičan prsten, a jedan ili više drugih prstenova nisu aromatični, zasićeni ili delimično zasićeni prstenovi, pod uslovom da najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri delimično aromatičnih heteroaril grupa uključuju na primer, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, dihidrobenztienil, dihidrobenzfuranil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, benzo[1,3]dioksolil, 2,2-diokso-1,3-dihidro-2-benzotienil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranil, indolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, 1, 2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinil i 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazinil.

[0053] Primeri petočlanih heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.

[0054] Primeri šestočlanih heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil.

[0055] Biciklična heteroaril grupa može biti, na primer, grupa izabrana od:

benzenskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

piridinskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

pirimidinskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

pirolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

pirazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

pirazinskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

imidazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

oksazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

izoksazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

tiazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

izotiazolnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

tiofenskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

furanskog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

cikloheksilnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu; i

ciklopentilnog prstena kondenzovanog sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu.

[0056] Posebni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa koje sadrže šestočlani prsten kondenzovan sa petočlanim prstenom obuhvataju, ali nisu ograničeni na benzfuranil, benztiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, purinil (npr. adeninil, guaninil), indazolil, benzodioksolil i pirazolopiridinil grupe.

[0057] Posebni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa koje sadrže dva kondenzovana šestočlana prstena uključuju, ali nisu ograničeni na, hinolinil, izohinolinil, hromanil, tiohromanil, hromenil, izohromenil, hromanil, izohromanil, benzodioksanil, hinolizinil, benzoksazinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe.

[0058] "Heteroaril(1-6C)alkil" označava heteroaril grupu kovalentno vezanu za (1-6C)alkilen grupu, pri čemu su obe kao što je ovde definisano. Primeri heteroaralkil grupa uključuju piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)propil i slično.

[0059] Termin "aril" označava cikličan ili policikličan aromatičan prsten sa od 5 do 12 atoma ugljenika. Termin aril uključuje i jednovalentne vrste i dvovalentne vrste. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, bifenil, naftil i slično. U posebnom primeru izvođenja, aril je fenil.

[0060] Termin "aril(1-6C)alkil" označava aril grupu kovalentno vezanu za (1-6C)alkilen grupu, pri čemu su obe kao što je ovde definisano. Primeri aril-(1-6C)alkil grupa uključuju benzil, feniletil i slično.

[0061] Ova specifikacija takođe koristi nekoliko složenih termina da bi se opisale grupe koje sadrže više od jedne funkcionalne grupe. Takve termine će razumeti osoba sa iskustvom u oblasti tehnike. Na primer, heterociklil(m-nC)alkil obuhvata (m-nC)alkil supstituisan heterociklilom.

[0062] Termin "izborno supstituisan" se odnosi na grupe, strukture ili molekule koji su supstituisani, kao i na one koji nisu supstituisani. Termin "gde je jedna/bilo koja od CH, CH2, CH3grupa ili heteroatom (tj. NH) unutar R<1>grupe izborno supstituisan" poželjno označava da je (bilo koji) jedan od radikala vodonika iz R<1>grupe supstituisan sa relevantnom propisanom grupom.

[0063] Kada su izborni supstituenti izabrani od "jedne ili više" grupa, podrazumeva se da ova definicija uključuje sve supstituente koji su izabrani od jedne od navedenih grupa ili supstiutenata koji su izabrani od dve ili više navedenih grupa.

[0064] Izraz "jedinjenje pronalaska" označava ona jedinjenja koja su ovde opisana, kako generički tako i specifično.

Jedinjenja pronalaska

[0065] Ovde su opisana jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili solvati, sa strukturnom formulom (I), prikazanom ispod:

gde:

HET je izabran od jednog od sledećih:

gde

označava tačku vezivanja;

R<1>je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

L je odsutan ili je (1-5C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila ili okso;

Y je odsutan ili je O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) ili N(Ra)SO2, pri čemu je svaki Rai Rbnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila ili okso;

LQ1je odsutan ili je izabran od ili O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) ili N(Rf)SO2, pri čemu je svaki Rfi Rgnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(gde je r 0, 1 ili 2), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

svaki od R1ai R1bje nezavisno izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil ili merkapto;

W je izabran od O, S ili NRW1, gde je RW1izabran od H ili (1-2C)alkila

a je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2;

X1, X2, X3i X4su nezavisno izabrani od CH, CR2ili N;

R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, (2-4C)alkinil, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rj, N(Rk)C(O)N(Rj), S(O)r1Rk(gde je r10, 1 ili 2), SO2N(Rj)Rk, N(Rj)SO2Rkili (CH2)vNRjRk(gde je v 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i pri čemu je navedeni (1-4C)alkil, aril, heteroaril, heterociklil ili cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, fenil, (24C)alkinil, NRj1Rk1, ORj1, C(O)Rj1, C(O)ORj1, OC(O)Rj1, C(O)N(Rk1)Rj1, N(Rk1)C(O)Rj1, S(O)r2Rh(gde je r20, 1 ili 2), SO2N(Rj1)Rk1, N(Rj1)SO2Rk1ili (CH2)v1NRj1Rk1(gde je v11, 2 ili 3);

i pri čemu je svaki Rj1i Rk1nezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

R3je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rl, C(O)ORl, OC(O)Rl, C(O)N(Rm)Rl, N(Rm)C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

pod uslovom da:

i) kada je ceo broj a 0, X1, X2, X3i X4su CH, a HET je formule prikazane ispod:

R<1>nije izopropil, ciklobutil, 2,3-dihidro-1H-inden-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil ili 4-piperidinilmetil;

ili

ii) R<1>nije izopropil kada je ceo broj a 0, X2je CH, HET je formule prikazane ispod:

i:

a) X3je N, a X1i X4su CH;

b) X1je N, X3je COCH3i X4je CH; ili

c) X1je CH, X3je COCH3i X4je N;

iii) jedinjenje nije 2-[4-amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1H-indol-5-ol; i iv) samo jedan od X1, X2, X3ili X4može biti N.

[0066] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i/ili solvati, pri čemu, ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki od HET, R1, R1a, R1b, W, celog broja a X1, X2, X3, X4, R2i R3i bilo koja od pridruženih supstituentskih grupa imaju bilo koje od značenja koja su ovde prethodno definisana ili su definisana u bilo kom od paragrafa od (1) do (65) u tekstu koji sledi.

[0067] Posebna jedinjenja pronalaska uključuju, na primer, jedinjenja Formule Id, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i/ili solvate, pri čemu, ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki od HET, R1, R1a, R1b, W, celog broja a X1, X2, X3, X4, R2i R3i bilo koja od pridruženih supstituentskih grupa ima bilo koje od značenja koja su ovde prethodno definisana ili su definisana u bilo kom od paragrafa od (1) do (65) u u tekstu koji sledi:-[0068]

(1) HET je izabran od jednog od sledećih:

(2) HET je izabran od jednog od sledećih:

(3) HET je izabran od jednog od sledećih:

(4) HET je izabran od jednog od sledećih:

(5) HET je izabran od jednog od sledećih:

(6) HET je izabran od jednog od sledećih:

(7) HET je izabran od jednog od sledećih:

(8) HET je izabran od jednog od sledećih:

(9) HET je izabran od jednog od sledećih:

(10) HET je:

(11) R<1>je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

Y je odsutan ili je O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) ili N(Ra)SO2, pri čemu je svaki Raizabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

LQ1je odsutan ili je izabran od ili O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), SO2, S(O)2N(Rf) ili N(Rf)SO2, pri čemu je Rfizabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil;

pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

(12) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

L je odsutan ili je (1-3C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila ili okso;

Y je odsutan ili je O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) ili N(Ra)C(O), pri čemu je Raizabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

-L1-LQ1-W1

gde:

LQ1je odsutan ili je izabran od ili O, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, SO2, S(O)2N(Rf) ili N(Rf)SO2, gde je Rfizabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil;

pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, aril, heteroaril, heterociklil, (36C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

(13) R<1>je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

L je odsutan ili je (1-3C)alkilen;

Y je odsutan ili je O, N(Ra), C(O), C(O)O ili C(O)N(Ra), gde je Raizabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

-L1-LQ1-W1

gde:

LQ1je odsutan ili je izabran od ili O, N(Rf), C(O), C(O)O, C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O ili SO2, pri čemu je Rfizabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-4C)cikloalkila;

(14) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

L je odsutan ili je (1-3C)alkilen;

Y je odsutan ili je O, N(Ra), C(O), C(O)O ili C(O)N(Ra), pri čemu je svaki Raizabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1 ili 2); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-6-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C) alkoksi, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen;

LQ1je odsutan ili je izabran od ili N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O ili SO2, gde je Rfizabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila ili ciklopropila;

(15) R<1>je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

Y je odsutan ili je O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) ili N(Ra)SO2, pri čemu je Raizabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1 ili 2); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-6-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C) alkoksi, amino, cijano ili hidroksi;

(16) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili grupe formule:

-L-Y-Q

gde:

Y je odsutan ili je C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) ili N(Ra)C(O), pri čemu

svaki Rai Rbje nezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i

Q je vodonik, (3-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1 ili 2); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika ili (1-6C)alkila;

(17) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili Q

gde:

Q je izabran od vodonika, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi; ili

Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen;

(18) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili Q

gde:

Q je izabran od vodonika, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, 5- ili 6-članog heteroarila ili heterociklila; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C) alkoksi, amino, cijano ili hidroksi; ili Q je po izboru supstituisan grupom formule:

-L1-LQ1-W1

gde:

L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen;

LQ1je odsutan ili je izabran od ili N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O ili SO2, pri čemu je Rfizabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i

W1je vodonik, (1-6C)alkil, fenil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkenil, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, cijano, hidroksi, aril, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhili (CH2)sNRiRh(gde je s 1 ili 2); pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-2C)alkila ili ciklopropila;

(19) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili Q

gde:

Q je izabran od vodonika, (1-6C)alkila, (2-6C)alkenila, (2-6C)alkinila, arila, (3-10C)cikloalkila, (3-10C)cikloalkenila, 5- ili 6-članog heteroarila ili heterociklila; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rcili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C) alkoksi, amino, cijano ili hidroksi;

(20) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili Q

gde:

Q je izabran od vodonika, (1-6C)alkila, arila, (3-10C)cikloalkila, (3-10C)cikloalkenila, 5- ili 6-članog heteroarila ili heterociklila; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2) ili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili (3-6C)cikloalkila;

(21) R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi ili Q

gde:

Q je izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili heterociklila; pri čemu je Q po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, amino, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2) ili (CH2)qNRcRd(gde je q 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-6C)alkila;

(22) R1je izabran od vodonika, (4-6C)alkila, 4-7-članog heterociklila ili (3-10C)cikloalkila; pri čemu je svaki od navedenih supstituenata po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, NRcRd, ORc, S(O)2Rcili Si(Rd)(Rc)Re; pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(23) R1je izabran od vodonika, (4-6C)alkila ili 4-7-članog heterociklila; pri čemu je svaki od navedenih supstituenata po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, NRcRd, ORcili S(O)2Rc; pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(24) R1je izabran od vodonika, (1-6C)alkila ili heterociklila; pri čemu je navedeni (1-6C)alkil ili heterociklil po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, NRcRd, ORcili S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2) i pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(25) R1je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil;

(26) R1je (4-6C)alkil;

(27) R1je terc-butil;

(28) svaki R1ai R1bje izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano ili hidroksi;

(29) svaki R1ai R1bje izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)alkoksi, amino, cijano ili hidroksi;

(30) svaki R1ai R1bje izabran od H ili (1-4C)alkila;

(31) svaki od R1ai R1bje H;

(32) W je izabran od O ili S;

(33) W je O;

(34) ceo broj a je 0 ili 1;

(35) ceo broj a je 1;

(36) ceo broj a je 0;

(37) X1je CH ili N;

(38) X1je CH ili CR2;

(39) X1je CH;

(40) X1je N;

(41) X2, X3i X4su nezavisno izabrani od N ili CH;

(42) X2, X3i X4su nezavisno izabrani od CH ili CR2;

(43) X2, X3i X4su CH;

(44) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, fenil, pirindinil, 5- ili 6-člane heteroaril, (2-4C)alkinil, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rj, N(Rk)C(O)N(Rj), S(O)r1Rk(gde je r10, 1 ili 2), SO2N(Rj)Rk, N(Rj)SO2Rkili (CH2)vNRjRk(gde je v 1, 2 ili 3); pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i pri čemu je navedeni (1-4C)alkil, fenil, pirindinil ili 5- ili 6-člani heteroaril po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, cijano, nitro, fenil, NRj1Rk1, ORj1, C(O)Rj1, C(O)ORj1, C(O)N(Rk1)Rj1, S(O2N(Rj1)Rk1, N(Rj1)SO2Rk1ili (CH2)v1NRj1Rk1(gde je v11, 2 ili 3); i pri čemu je svaki Rj1i Rk1nezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(45) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi, cijano, 5-članog heteroarila (npr. triazolila, tiazolila, imidazolila ili tiadiazolila), NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, C(O)N(Rk)Rjili (CH2)vNRjRk(gde je v 1 ili 2); pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila; i pri čemu je navedeni (1-4C)alkil ili 5-člani heteroaril po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, cijano, nitro, amino, fenil, C(O)N(Rk1)Rj1, S(O2N(Rj1)Rk1ili N(Rj1)SO2Rk; i pri čemu je svaki Rj1i Rk1nezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(46) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, (2-4C)alkinil, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rjili (CH2)vNRjRk(gde je v 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(47) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, cijano, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, C(O)N(Rk)Rjili (CH2)vNRjRk(gde je v 1 ili 2); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(48) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, cijano, NRjRkili ORj, pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(49) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, NRjRkili ORj, pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa dva supstituenta izabrana od amino, hidroksi ili (1-2C)alkoksi; i pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(50) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila ili ORj, pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa dva supstituenta izabrana od amino, hidroksi ili (1-2C)alkoksi i pri čemu je Rjizabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(51) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila ili ORj, pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa dva supstituenta izabrana od amino, hidroksi ili (1-2C)alkoksi, i pri čemu je Rj(1-2C)alkil;

(52) R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila ili OH;

(53) R2je izabran od vodonika, halo ili (1-4C)alkila;

(54) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(55) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila

(56) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, cijano, NRlRm, ORl, C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi ili halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-4C)alkila;

(57) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, NRlRm, ORl, C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa dva supstituenta izabrana od amino, hidroksi ili (1-2C)alkoksi; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(58) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, NRlRm, ORl, C(O)Rlili (CH2)yNRlRm(gde je y 1, 2 ili 3); pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa dva supstituenta izabrana od amino, hidroksi ili (1-2C)alkoksi; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila

(59) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, NRlRmili ORl, gde je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(60) R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, NRlRmili ORl, gde je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(61) R3is halo;

(62) R3je halogen (npr. hloro, bromo ili fluor, posebno hloro);

(63) R1je izabran od (1-6C)alkil, (3-6C)ciklkoalkil ili heterociklil; pri čemu je navedeni (1-6C)alkil, (3-6C)ciklkoalkil ili heterociklil po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkila, halo, NRcRd, ORcili S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2) i pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(64) R1je izabran od (4-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil ili 5-6-članog heterociklila; pri čemu je navedeni (1-6C)alkil, (3-6C)ciklkoalkil ili 5-6-člani heterociklil po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, NRcRd, ORcili S(O)pRc(gde je p 0, 1 ili 2) i pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila;

(65) R1je izabran od terc-butil ili piperidinil; pri čemu je navedeni piperidinil po izboru dalje supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, NRcRd, ORcili S(O)pR, (gde je p 0, 1 ili 2) i pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila.

[0069] U rodu jedinjenja obuhvaćenih Formulom I, podrazumeva se da kada je ceo broj a 1 ili 2, supstituent R3se može nalaziti na bilo kojoj ili na obe 3-pozicije (aza)indola i/ili na atomu azota (aza)indola (tj. poziciji 1). Poželjno je i da je ceo broj a izabran od 0 ili 1, a time i da je supstituent R3bilo odsutan ili prisutan samo na poziciji 3 (aza)indola.

[0070] Jedinjenje predmetnog pronalaska nije jedno od sledećeg: 2-(4-amino-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol; ili (1r,4r)-4-(4-amino-5-(7-metoksi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-7-il) cikloheksankarboksilna kiselina.

[0071] Poželjno, heteroaril je 5- ili 6-člani heteroaril prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O ili S.

[0072] Poželjno, heterociklil grupa je 4-, 5- ili 6-člani heterociklilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O ili S. Najpoželjnije, heterociklilna grupa je 5-, 6- ili 7-člani prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O ili S [npr. predstavlja morfolinil (npr.4-morfolinil), piridinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinonil].

[0073] Poželjno, aril grupa je fenil.

[0074] Poželjno, HET je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (1) do (10). Najpoželjnije, HET je kao što je definisano u paragrafu (10).

[0075] Poželjno, R1je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (11) do (27) ili (63) do (65). Poželjnije, R1je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (14) do (27) ili (63) do (65). Najpoželjnije, R1je kao što je definisano u paragrafu (65).

[0076] Poželjno, R1ai R1bsu kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (28) do (31). Najpoželjnije, R1ai R1bsu kao što je definisano u paragrafu (31).

[0077] Poželjno, W je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (32) do (33). Najpoželjnije, W je kao što je definisano u paragrafu (33).

[0078] Poželjno, ceo broj a je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (34) do (36).

[0079] Poželjno, X1je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (37) do (40).

[0080] Poželjno, X2, X3i X4su kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (41) do (43). Najpoželjnije, X2, X3i X4su kao što je definisano u paragrafu (43).

[0081] Poželjno, R2je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (44) do (53). Poželjnije, R2je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (49) do (53). Najpoželjnije, R2je kao što je definisano u paragrafu (53).

[0082] Poželjno, R3je kao što je definisano u bilo kom od paragrafa (54) do (62). Najpoželjnije, R3je kao što je definisano u paragrafu (62).

[0083] U posebnoj grupi jedinjenja koja su ovde opisana, HET je kao što je prethodno definisano u paragrafu (10), tj. jedinjenja imaju strukturnu formulu Ia (pod-definicija Formule (I)) prikazanu ispod, ili su njihova farmaceutski prihvatljivu so, hidrat i/ili solvat:

gde svaki od R1, celog broja a, X1, X2, X3, X4i R3je sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana.

[0084] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule la:

R1je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (11) do (27) ili (63) do (65);

ceo broj a je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (34) do (36); X1je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (37) do (40);

X2, X3i X4su kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (41) do (43); R2je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (44) do (53); i

R3je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (54) do (62).

[0085] Ovde je opisano i za jedinjenja Formule la:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (65);

[0086] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule la:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenim paragrafima (27) ili (65);

ceo broj a je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (35) do (36); X1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (40);

X2, X3i X4su kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (43);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53); i

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62).

[0087] Ovde su takođe opisana jedinjenja strukturne formule Ib prikazane u nastavku teksta, ili ona koja su njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od R1, celog broja a, X1, R2i R3sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana; a b je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2.

[0088] Takođe je ovde opisano za jedinjenja Formule Ib:

R2je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (44) do (53);

R3je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (54) do (62); i ceo broj b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0089] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule Ib:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (65);

[0090] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule Ib:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (27) ili (65);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53);

R3je kao što je definisano u prethodno navedenim paragrafima (62); i

ceo broj b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0091] Ovde su takođe opisana jedinjenja strukturne formule Ic (pod-definicija formule (I)) prikazane u nastavku teskta, ili ona koja su njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od R1, celog broja a, X1i R3sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana.

[0092] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule Ic:

ceo broj a je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (34) do (36); X1je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (37) do (40); i

[0093] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule Ic:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (65);

[0094] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule Ic:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (27) ili (65);

ceo broj a je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (35) do (36); X1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (40); i

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62).

[0095] U jedinjenjima pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu Id (pod-definicija formule (I)) prikazanu u nastavku teksta, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od HET, X1, X2, X3, X4i R3sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana.

[0096] U primeru izvođenja jedinjenja Formule Id:

HET je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (1) do (10);

X1je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (37) do (40);

X2, X3i X4su kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (41) do (43); i R3je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (54) do (62).

[0097] U drugom primeru izvođenja jedinjenja Formule Id:

HET je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (10);

X1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (40);

X2, X3i X4su kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (43); i

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62).

[0098] Ovde su takođe opisana jedinjenja strukturne formule le (pod-definicija formule (I)) prikazane u nastavku teksta, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od HET, X1, R2i R3sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana, dok su a i b celi brojevi nezavisno izabrani od 0 ili 1.

[0099] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule le:

R3je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (54) do (62); i b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0100] Ovde je takođe opisano za jedinjenja Formule le:

HET je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (10);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53);

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62); i

b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0101] U sledećoj grupi jedinjenja pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu If (pod-definicija formule (I)) prikazanu ispod, ili su njihova farmaceutski prihvatljivu so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od HET, X1, R2i R3sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana, a b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0102] U jednom primeru izvođenja jedinjenja Formule If:

[0103] U sledećem primeru izvođenja jedinjenja Formule If:

HET je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (10);

X1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (40);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53);

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62); i

b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0104] U alternativnom primeru izvođenja jedinjenja Formule If:

HET je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (10);

X1je N;

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53);

R3je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (62); i

b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0105] U sledećoj grupi jedinjenja pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu Ig (pod-definicija formule (I)) prikazanu ispod, ili su njihova farmaceutski prihvatljivu so, hidrat i/ili solvat:

gde je svaki od R1i R2sa bilo kojim od značenja koja su ovde definisana, a b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0106] U jednom primeru izvođenja jedinjenja Formule Ig:

R2je kao što je definisano u bilo kom od prethodno navedenih paragrafa (44) do (53); i b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0107] U drugom primeru izvođenja jedinjenja Formule Ig:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (27);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53); i

b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0108] U još jednom primeru izvođenja jedinjenja Formule Ig:

R1je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (65);

R2je kao što je definisano u prethodno navedenom paragrafu (53); i

b je ceo broj izabran od 0 ili 1.

[0109] Posebna jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju bilo koje od jedinjenja prikazanih u vidu primera u predmetnoj prijavi, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a, preciznije, bilo koja su od sledećeg:

1-terc-butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(1H-indol-2-il)-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; ili

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

[0110] Dalja jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju bilo koje od jedinjenja prikazanih u vidu primera u predmetnoj prijavi, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a, preciznije, bilo koja su od sledećih:

1-(terc-butil)-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)ciklopropankarboksamid;

3-(1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-[4-[trans-4-amino-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil]ciklopropankarboksamid;

1-terc-butil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

5-(1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;

3-(6-bromo-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(6-bromo-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-karbonitril;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbonitril;

(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanol;

1-(terc-butil)-3-(6-hloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

7-izopropil-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin; 1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3,6-dihloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-{3-hloro-6-[(metilamino)metil]-1H-indol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 1-terc-butil-3-[3-hloro-6-(metoksimetil)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamat;

terc-butil (trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)karbamat;

terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamat;

terc-butil N-[trans-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamat;

1-metil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

3-(3-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(6-(aminometil)-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil) ciklopropankarboksamid;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(cis-4-aminocikloheksil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin dihidrohlorid;

1-cikloheksil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-[4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-\il]ciklopentanol;

1-cikloheksil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-ciklobutil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-etil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

5-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

5-(1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-bromo-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(3,5-dihloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)propan-2-ol; N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)metansulfonamid; 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)-3-metilurea;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

4-((4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)benzonitril;

1-(azetidin-3-il)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 1-(sek-butil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

N-[trans-4-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil]ciklopropankarboksamid;

3-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanol; 1-terc-butil-3-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3-hloro-6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(3-hloro-6-((dimetilamino)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

7-hloro-1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

1-terc-butil-3-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(4-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-neopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril; 1-terc-butil-3-(3,4-dihloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; ili 2-(4-amino-1-tercbutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-karbonitril.

[0111] Ovde je takođe opisano jedinjenje 3-(1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

[0112] Dalja jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju bilo koje od jedinjenja prikazanih u vidu primera u predmetnoj prijavi, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a, preciznije, bilo koja su od sledećeg:

1-terc-butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;

3-(6-bromo-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanol; 3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3,6-dihloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-{3-hloro-6-[(metilamino)metil]-1H-indol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 1-terc-butil-3-[3-hloro-6-(metoksimetil)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamat;

5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-bromo-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(3,5-dihloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)propan-2-ol; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(azetidin-3-il)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanol; 1-terc-butil-3-(3-hloro-6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(3-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; ili

1-terc-butil-3-(3,4-dihloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

[0113] Dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju bilo koje od jedinjenja prikazanih u vidu primera u predmetnoj prijavi, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a, preciznije, bilo koja su od sledećeg:

1-(terc-butil)-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-(1H-Indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

5-(1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin;

3-(6-bromo-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-(terc-butil)-3-(6-hloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

7-izopropil-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamat;

1-metil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin;

N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)ciklopropankarboksamid;

1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-cikloheksil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

3-[4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanol;

1-cikloheksil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-ciklobutil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-etil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

5-(1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin;

N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)metansulfonamid; 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)-3-metilurea;

1-terc-butil-3-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(4-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

1-terc-butil-3-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril; ili 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-karbonitril.

[0114] Razne funkcionalne grupe i supstituenti koji čine jedinjenja formule (I) ili podformula od la do If, uobičajeno su izabrane tako da molekulska težina jedinjenja formule (I) ne prelazi 1000. Češće, molekulska težina jedinjenja će biti manja od 900, na primer, manja od 800, ili manja od 750, ili manja od 700, ili manja od 650. Poželjnije, molekulska težina je manja od 600 i, na primer, iznosi 550 ili manje.

[0115] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska je, na primer, kisela adiciona so jedinjenja pronalaska koja je dovoljno bazna, na primer, kisela adiciona so sa, na primer, neorganskom ili organskom kiselinom na primer, hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, mravljom, limunskom metan sulfonatnom ili maleinskom kiselinom. Dodatno, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska koja je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na primer, so natrijuma ili kalijuma, so zemnoalkalnog metala, na primer, so kalcijuma ili magnezijuma, amonijumska so ili so sa organskom bazom koja obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv katjon, na primer, so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.

[0116] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili prema rasporedu njihovih atoma u prostoru označavaju se kao „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru su označeni kao "stereoizomeri". Stereoizomeri koji ne predstavljaju slike jednog u odnosu na drugi u ogledalu, označeni su kao "dijastereomeri", dok su oni koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu označeni kao "enantiomeri". Kada jedinjenje sadrži asimetričan centar, na primer, za njega je vezano četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisuje se prema R- i S-sekvencionim pravilima Kana i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti, zbog čega se označava kao onaj koji ravan polarizovane svetlosti rotira u desno ili levo (tj. kao (+) ili (-)-izomeri, tim redom). Hiralno jedinjenje može postojati bilo kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera se naziva "racemska smeša".

[0117] Jedinjenja ovog pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvoditi kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše. Ukoliko nije drugačije naznačeno, predviđeno je da opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima uključuje i pojedinačne enantiomere i njihove smeše, racemske ili druge. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznati u oblasti tehnike (pogledati diskusiju u Poglavlju 4 "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, J. March, John Wiley and Sons, Nju Jork, 2001), na primer, sintezom iz optički aktivnih početnih materijala ili razdvajanjem racemskog oblika. Pojedina od jedinjenja pronalaska mogu sadržavati geometrijske izomerne centre (E- i Z-izomeri). Podrazumeva se i da Predmetni pronalazak obuhvata sve optičke, dijastereoizomerne i geometrijske izomere i njihove smeše koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0118] Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja pronalaska koja su ovde definisana, a koja sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući 1H, 2H(D) i 3H (T); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući 12C, 13C i 14C; i O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući 160 i 18O; i slično.

[0119] Podrazumeva se takođe da određena jedinjenja Formule (I) ili podformula la do If, mogu postojati u solvatisanim, kao i u nesolvatisanim oblicima kao što su, na primer, hidratisani oblici. Podrazumeva se i da pronalazak obuhvata sve takve solvatisane oblike koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0120] Podrazumeva se dalje da određena jedinjenja Formule I, ili podformula la do If, mogu ispoljiti polimorfizam i da pronalazak obuhvata sve takve oblike koji poseduju antiproliferativnu aktivnost.

[0121] Jedinjenja Formule I, ili podformula la do If, mogu postojati u brojnim različitim tautomernim oblicima, tako da pozivanje na jedinjenja Formule I, ili podformule la do If, uključuju sve takve oblike. Da bi se izbegla sumnja, kada jedinjenje može postojati u jednom od nekoliko tautomernih oblika, a samo jedan je posebno opisan ili prikazan, svi ostali su ipak obuhvaćeni Formulom I, ili podformulama la do If. Primeri tautomernih oblika uključuju keto-, enol- i enolatne-oblike, kao u, na primer, sledećim tautomernim parovima: keto/enol (ilustrovano ispod), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol i nitro/aci-nitro.

[0122] Jedinjenja Formule I, ili podformula la do If, koja sadrže aminsku funkcionalnu grupu, mogu takođe obrazovati N-okside. Pozivanje na jedinjenje Formule I, ili pod-formule la do If, koje sadrži aminsku funkcionalnu grupu ovde takođe obuhvata N-oksid. Kada jedinjenje sadrži nekoliko aminskih funkcionalnih grupa, jedan ili više od jednog aoma azota mogu biti oksidovani tako da se obrazuje N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atom azota heterociklina koji sadrži azot. N-oksidi mogu biti obrazovani tretiranjem odgovarajućeg amina sa oksidacionim agensom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), pogledati na primer, Advanced Organic Chemistry, autora Jerry March, 4. izdanje Wiley Interscience, strane. Preciznije, N-oksidi mogu biti dobijeni postupkom L. W. Deady-ja (Syn. Comm.1977, 7, 509-514) u kome aminsko jedinjenje reaguje sa m-hlorperoksibenzoevom kiselinom (mCPBA), na primer, u inertnom rastvarač kao što je dihlorometan.

[0123] Jedinjenja formule (I) ili podformula la do If, mogu biti davana u obliku proleka koji se razlaže u telu čoveka ili životinje da bi se oslobodilo jedinjenje pronalaska. Prolek može biti upotrebljen da bi se izmenile fizičke osobine i/ili farmakokinetičke osobine jedinjenja pronalaska. Prolek može biti obrazovan kada jedinjenje pronalaska sadrži odgovarajuću grupu ili supstituent za koji se može vezati grupa koja modifikuje osobine. Primeri prolekova uključuju estarske derivate koji se mogu cepati in vivo i mogu biti obrazovani na karboksilnoj grupi ili hidroksilnoj grupi u jedinjenju Formule (I), ili podformula Ia do If, i amidne derivate koji se mogu cepati in-vivo i mogu biti obrazovani na karboksilnoj grupi ili amino grupi u jedinjenju Formule (I), ili podformula la do If.

[0124] Ovde su opisana jedinjenja Formule (I), ili podformula la do If, koja su kao što je ovde prethodno definisano, a koja su ili dostupna organskom sintezom ili postaju dostupna unutar tela čoveka ili životinje putem cepanja njihovog proleka. Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule I, ili pod-formula Ia do If, koja se proizvode načinima organske sinteze, kao i takva jedinjenja koja se proizvode u telu čoveka ili životinje putem metabolizma prekursorskog jedinjenja, tj. jedinjenje Formule (I), ili podformula la do If, a koja mogu biti sintetski proizvedeno jedinjenje ili jedinjenje proizvedeno metaboličkim putem.

[0125] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule (I), ili pod-formula la do If, je onaj koji je zasnovan na razumnoj medicinskoj proceni kao pogodan za primenu u telo čoveka ili životinje bez neželjenih farmakoloških aktivnosti i bez nepotrebne toksičnosti.

[0126] Razni oblici prolekova su opisani, na primer, u sledećim dokumentima :-a) Methods in Enzymology, tom 42, str.309-396, urednici K. Widder i saradnici (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, urednik H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, urednici Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Poglavlje 5 "Design and Application of Pro-drugs", autora H. Bundgaard str.113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard i saradnici, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya i saradnici, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi i V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Sistems", A.C.S. Symposium Series, tom 14; i h) E. Roche (urednik), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987..

[0127] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule I, ili pod-formula la do If, koji poseduje karboksilnu grupu je, na primer, njihov estar koji se može cepati in vivo. Estar jedinjenja Formule I, ili pod-formula la do If, koji se može cepati in vivo i sadrži karboksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se cepa u telu čoveka ili životinje tako da se proizvede matična kiselina. Pogodni farmaceutski prihvatljivi estri za karboksilnu grupu uključuju C1-6alkil estre kao što su metil, etil i terc-butil, C1-6alkoksimetil estre kao što su metoksimetil estri, C1-6alkanoiloksimetil estre kao što su pivaloiloksimetil estri, 3-ftalidil estri, C3-8cikloalkilkarboniloksi-C1-6alkil estre kao što su ciklopentilkarboniloksimetil i 1-cikloheksilkerboniloksietil estri, 2-okso-1,3-dioksolenilmetil estri kao što su 5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-ilmetil estri i C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil estre kao što su metoksikarboniloksimetil i 1-metoksikarboniloksietil estri.

[0128] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule (I), ili pod-formula la do If, koji poseduje hidroksilnu grupu je, na primer, njegov estar ili etar koji se može cepati in vivo. Estar ili etar jedinjenja Formule I, ili podformula Ia do If, koji se može cepati in vivo i sadrži hidroksilnu grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar ili etar koji se cepa u telu čoveka ili životinje tako da se proizvede matično hidroksilno jedinjenje. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje obrazuju estre za hidroksilnu grupu uključuju neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidne ciklične estre). Dalje pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje obrazuju estre za hidroksilnu grupu uključuju C1-10alkanoilne grupe kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe, C1-10alkoksikarbonilne grupe kao što su etoksikarbonil, N,N -(C1-6)2karbamoil, 2-dialkilaminoacetil i 2-karboksiacetil grupe. Primeri supstituenata u okviru prstena fenilacetil i benzoil grupa uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje obrazuju etar za hidroksilnu grupu uključuju α-aciloksialkil grupe kao što su acetoksimetil i pivaloiloksimetil grupe.

[0129] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule (I), ili pod-formula la do If, koji poseduje karboksilnu grupu je, na primer, njegov amid koji se može cepati in vivo, na primer, amid obrazovan sa aminom kao što je amonijak, C1-4alkilamin kao što je metilamin, (C1-4alkil)2amin kao što je dimetilamin, N-etil-N-metilamin ili dietilamin, C1-4alkoksi- C2-4alkilamin kao što je 2-metoksietilamin, fenil-C1-4alkilamin kao što je benzilamin i aminokiseline poput glicina ili njihov estar.

[0130] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule I, ili podformula la do If, koji poseduje amino grupu je, na primer, njegov amidni derivat koji se može cepati in vivo. Pogodni farmaceutski prihvatljivi amidi iz amino grupe uključuju, na primer, amid obrazovan sa C1-10alkanoil grupama kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetilne grupe. Primeri supstituenata u okviru prstena fenilacetil i benzoil grupa uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil.

[0131] In vivo efekti jedinjenja Formule (I), ili podformula Ia do If, mogu biti delimično ostvareni putem jednog ili više metabolita koji se obrazuju u telu čoveka ili životinje nakon primene jedinjenja Formule (I), ili podformule Ia do If. Kao što je prethodno navedeno, in vivo efekti jedinjenja Formule (I), ili podformula la do If, mogu takođe biti ostvareni putem metabolizma prekursorskog jedinjenja (proleka).

[0132] Iako se predmetni pronalazak može odnositi na bilo koje jedinjenje ili određenu grupu jedinjenja koja su ovde definisana u vidu izbornih, poželjnih ili pogodnih karakteristika ili na neki drugi način, u vidu posebnih primera izvođenja, predmetni pronalazak se takođe može odnositi na bilo koje jedinjenje ili određenu grupu jedinjenja koja specifično isključuju navedene izborne, poželjne ili pogodne karakteristike ili određene primere izvođenja.

[0133] Poželjno je i da predmetni pronalazak isključuje bilo koja pojedinačna jedinjenja koja ne poseduju biološku aktivnost koja je ovde definisana.

Sinteza

[0134] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena bilo kojom pogodnom tehnikom koja je poznata u oblasti tehnike. Konkretni procesi za pripremu ovih jedinjenja su dalje opisani u pratećim primerima.

[0135] U opisu sintetskih postupaka koji su ovde opisani, kao i u bilo kom postupku sitneze koji je naveden u vidu reference, a koji je upotrebljen za pripremu početnih materijala, podrazumeva se da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, atmosferu reakcije, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke obrade, mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.

[0136] Podrazumeva se i da stručnjak iz oblasti organske sitneze može prepoznati da funkcionalna grupa prisutna na raznim delovima molekula mora biti kompatibilna sa reagensima i reakcionim uslovima koji se koriste.

[0137] Podrazumeva se dalje da tokom sinteze jedinjenja pronalaska u procesima koji su ovde definisani, ili tokom sinteze određenih početnih materijala, može biti poželjno da se zaštitite određene grupe supstituenata da bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Iskusnom hemičaru će biti očigledno kada je takva zaštita potrebna i kako se takve zaštitne grupe mogu postaviti na mesto, a kasnije i ukloniti.

[0138] Za primere zaštitnih grupa pogledati jedan od mnogih opštih tekstova na ovu temu, na primer, „Protective Groups in Organic Synthesis“ od Theodora Green-a (izdavač: John Wiley & Sons). Zaštitne grupe mogu biti uklonjene bilo kojim konvencionalnim postupkom koji je opisan u literaturi ili poznat iskusnom hemičaru kao odgovarajući za uklanjanje dotične zaštitne grupe, pri čemu se takvi postupci biraju tako da utiču na uklanjanje zaštitne grupe uz minimalno remećenje grupa na drugim mestima u molekulu.

[0139] Prema tome, ukoliko reaktanti uključuju, na primer, grupe kao što su amino, karboksilna ili hidroksilna grupa, može biti poželjno da se grupa zaštiti u pojedinim od reakcija koje su ovde navedene.

[0140] Kao primer se može navesti da je pogodna zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu, na primer, acil grupa, na primer, alkanoil grupa kao što je acetil, alkoksikarbonil grupa, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili t-butoksikarbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer, benziloksikarbonil, ili aroil grupa, na primer, benzoil. Uslovi uklanjanja zaštitne grupe za prethodno navedene zaštitne grupe nužno variraju u zavisnosti od izbora zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonilna grupa ili aroil grupa mogu biti uklonjene, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer, litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, acil grupa kao što je a terc-butoksikarbonil grupa može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, a arilmetoksikarbonilna grupa kao što je benziloksikarbonil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrogenacijom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretmanom sa Luisovom kiselinom, na primer, bor tris(trifluoroacetatom). Pogodna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koja može biti uklonjena tretmanom sa alkilaminom, na primer, dimetilaminopropilaminom, ili sa hidrazinom.

[0141] Pogodna zaštitna grupa za hidroksilnu grupu je, na primer, acil grupa, na primer, alkanoil grupa kao što je acetil, aroil grupa, na primer, benzoil, ili arilmetil grupa, na primer, benzil. Uslovi uklanjanja zaštitne grupe za zaštitne grupe koje su prethodno navedene će nužno varirati u zavisnosti od izbora zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer, litijum, natrijum hidroksid ili amonijak. Alternativno, arilmetilna grupa kao što je benzil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrogenacijom uz upotrebu katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku.

[0142] Pogodna zaštitna grupa za karboksilnu grupu je, na primer, grupa za esterifikaciju, na primer, metil ili etil grupa koja može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa bazom kao što je natrijum hidroksid, ili na primer, t-butil grupa koja može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa kiselinom, na primer, organskom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili na primer, benzil grupa koja može biti uklonjena, na primer, hidrogenacijom uz upotrebu katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku.

[0143] Smole takođe mogu biti upotrebljene kao zaštitna grupa.

[0144] Metodologija koja se koristi za sintezu jedinjenja Formule (I), ili podformula Ia do If, variraće u zavisnosti od prirode HET, R1, R1a, R1b, W, X1, X2, X3, X4, R2i R3i bilo koje supstituentske grupe povezane sa njima. Pogodni procesi za njihovu pripremu su dodatno opisani u pratećim Primerima.

[0145] Jednom kada je jedinjenje Formule (I), ili podformula Ia do If, sintetisano bilo kojim od procesa koji su ovde definisani, procesi mogu dalje obuhvatatiti dodatne korake:

(i) uklanjanja bilo koje od prisutnih zaštitnih grupa;

(ii) prevođenje jedinjenja Formule (I) u drugo jedinjenje Formule (I);

(iii) obrazovanje njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata; i/ili

(iv) obrazovanje njegovog proleka.

[0146] Prethodno naveden Primer (ii) je slučaj kada je jedinjenje Formule (I) sintetisano i kada jedna ili više grupa od HET, R1, R1a, R1b, W, X1, X2, X3, X4, R2i R3može dalje reagovati da bi se promenila priroda grupe i obezbedilo alternativno jedinjenje Formule (I). Na primer, jedinjenje može reagovati tako da bi se bilo koja R grupa prevede u supstituentsku grupu koja je drugačija od vodonika.

[0147] Dobijena jedinjenja Formule (I), ili podformula la do If, mogu biti izolovana i prećišćena upotrebom tehnika koje su dobro poznate u oblasti tehnike.

Biološka aktivnost

[0148] Biološki testovi koji su ovde opisani u odeljku Primera mogu biti upotrebljeni za merenje farmakoloških efekata jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0149] Iako farmakološke osobine jedinjenja Formule I variraju sa strukturnom promenom, kao što se očekuje utvrđeno je da su jedinjenja pronalaska aktivna u RET testovima koji su opisani u odeljku Primeri.

[0150] U principu, jedinjenja pronalaska karakteriše IC50od 1 µM ili manje, u RET testu opisanom u odeljku Primeri, sa poželjnim jedinjenjima pronalaska koja karakteriše IC50od 500 nM ili manje, dok najpoželjnija jedinjenja pronalaska karakteriše IC50od 250 nM ili manje.

[0151] Poželjno je i da je odnos aktivnosti RET u odnosu na aktivnost KDR, izmerenih u RET i KDR testovima koji su ovde navedeni u odeljku Primeri, bude veći od 5, poželjnije veći od 10, ali još poželjnije veći od 25, a najpoželjnije veći od 50.

[0152] U RET ćelijskom testu koji je ovde opisan u odeljku Primeri, jedinjenja Formule I prikladno poseduju aktivnost manju od 1 µM, pri čemu poželjna jedinjenja ispoljavaju aktivnost od 500 nM ili manje, a najpoželjnija jedinjenja pronalaska karakteriše IC50od 250 nM ili manje.

[0153] Ispitivana su i sledeća jedinjenja, ali ih nije karakterisala željena aktivnost u testovima koji su opisani u odeljku Primera:

2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1H-indol-5-karboksamid;

1-terc-butil-3-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;

2-(4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetna kiselina;

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; i

3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(pirolidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

Farmaceutske kompozicije

[0154] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska koje je kao što je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0155] Kompozicije pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer, u vidu tableta, pastila, tvrdih ili mekih kapsula, vodenih ili uljnih suspenzija, emulzija, prahova ili granula koji se mogu dispergovati, sirupa ili eliksira), za topikalnu upotrebu (npr. u vidu krema, masti, gelova ili vodenih ili uljanih rastvora ili suspenzija), za primenu inhalacijom (na primer, u vidu fino usitnjenog praha ili tečnog aerosola), za primenu insuflacijom (na primer, u vidu fino usitnjenog praha) ili za parenteralnu primenu (na primer, u vidu sterilnih vodenih ili uljanih rastvora za intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intraperitonealnu ili intramuskularnu doznu primenu ili u vidu supozitorija za rektalnu primenu doze).

[0156] Kompozicije pronalaska mogu biti dobijene konvencionalnim postupcima upotrebom konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u oblasti tehnike. Prema tome, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu sadržavati, na primer, jedno ili više od sredstava za boju, zaslađivača, aroma i/ili konzervanasa.

[0157] Efektivna količina jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji je količina dovoljna za lečenje ili prevenciju proliferativnog stanja koje se ovde navodi, kao i za usporavanje njegove progresije i/ili za smanjenje simptoma povezanih sa stanjem.

[0158] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa jednim ili sa više ekscipijenasa,da bi se dobio jedinični dozni oblik, nužno će varirati u zavisnosti od pojedinca koji se leči i konkretnog načina primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu ljudima, generalno će sadržavati, na primer, od 0,5 mg do 0,5 g aktivnog sredstva (poželjnije od 0,5 do 100 mg, na primer, od 1 do 30 mg) kombinovanog sa odgovarajućom i pogodnom količinom ekscipijenasa koja može varirati od oko 5 do oko 98 težinskih procenata ukupne kompozicije.

[0159] Veličina doze jedinjenja Formule I za terapijske ili profilaktičke svrhe, prirodno će varirati u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti stanja, kao i starosti i pola životinje ili pacijenta i načina primene, shodno dobro poznatim principima medicine.

[0160] U upotrebi jedinjenja pronalaska u terapijske ili profilaktičke svrhe, u principu će jedinjenje biti davano tako da se prima dnevna doza u opsegu, na primer, od 0,1 mg/kg do 75 mg/kg telesne težine, a ukoliko je potrebno i tako da bude u podeljenim dozama. U principu, niže doze će biti primenjivane kada se koristi parenteralni put. Tako, na primer, za intravensku ili intraperitonealnu primenu, uglavnom će biti upotrebljena doza u opsegu, na primer, od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg telesne težine. Slično navedenom, za primenu inhalacijom, biće upotrebljena doza u opsegu, na primer, od 0,05 mg/kg do 25 mg/kg telesne težine. Oralna primena takođe može biti pogodna, posebno u vidu tableta. Uobičajeno je tada da jedinični dozni oblici sadrže oko 0,5 mg do 0,5 g jedinjenja ovog pronalaska.

Terapijske upotrebe i primene

[0161] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori RET ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>). Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju poboljšanu selektivnost za RET, ili njene mutirane oblike (npr. RET<V804M>), u odnosu na KDR (tj. oni su snažni inhibitori RET i slabi inhibitori KDR).

[0162] Ovde je opisan postupak inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, hidratom ili solvatom, koji su kao što je ovde definisano.

[0163] Ovde je takođe opisan postupak selektivne inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), preko enizmske aktivnosti KDR, in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano.

[0164] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti ili poremećaja za koje se pretpostavlja da je uključena aktivnost RET kinaze, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde definisano.

[0165] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije ćelijske prolifracije, in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa efektivnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano.

[0166] Ovde je takođe opisan postupak lečenja proliferativnog poremećaja kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, koji su kao što je ovde definisano.

[0167] Ovde je takođe opisan postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, koji su kao što je ovde definisano.

[0168] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, ili farmaceutsku kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u terapiji.

[0169] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju proliferativnog stanja.

[0170] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, ili farmaceutsku kompozicija koja je kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju kancera. U posebnom primeru izvođenja, kancer je kancer kod ljudi.

[0171] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u inhibiciji enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>).

[0172] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u selektivnoj inhibiciji enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), u odnosu na enzimsku aktivnosti KDR.

[0173] Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, koji su kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja za koje se pretpostavlja da je uključena aktivnost RET kinaze.

[0174] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje proliferativnog stanja.

[0175] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje kancera. Poželjno, medikament je za upotrebu u lečenju kancera kod ljudi.

[0176] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za inhibiciju enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>).

[0177] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za selektivnu inhibiciju enzimske aktivnosti RET kinaze, ili njenih mutiranih oblika (npr. RET<V804M>), u odnosu na enzimsku aktivnosti KDR.

[0178] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, koji su kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja za koje se pretpostavlja da je uključena aktivnost RET kinaze.

[0179] Termin "proliferativni poremećaj" se ovde upotrebljava naizmenično i odnosi se na neželjenu ili nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju prekomernih ili abnormalnih ćelija koja je nepoželjna, kao što je neoplastičan ili hiperplastičan rast, bilo in vitro ili in vivo. Primeri proliferativnih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, premalignu i malignu ćelijsku proliferaciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, maligne neoplazme i tumore, kancere, leukemije, psorijazu, bolesti kostiju, fibroproliferativne poremećaje (npr. vezivnih tkiva) i aterosklerozu. Bilo koja vrsta ćelija može biti lečena, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ćelije pluća, debelog creva, dojke, jajnika, prostate, jetre, pankreasa, mozga i kože.

[0180] Anti-proliferativni efekti jedinjenja predmetnog pronalaska imaju posebnu primenu u lečenju humanih kancera (na osnovu njihove inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze, i/ili selektivne inhibicije enzimske aktivnosti RET kinaze u odnosu na enzimsku aktivnost KDR).

[0181] Anti-kancerski efekti mogu nastati kroz jedan ili više mehanizama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, regulaciju ćelijske prolifracije, inhibiciju angiogeneze (obrazovanje novih krvnih sudova), inhibiciju metastaza (širenja tumora sa mesta njegovog porekla), inhibiciju invazije (širenja tumorskih ćelija u susedne normalne strukture) ili pospešivanje apoptoze (programirane ćelijske smrti).

[0182] U posebnom primeru izvođenja pronalaska, proliferativno stanje koje je potrebno lečiti je kancer, na primer, medularni kancer štitne žlezde (MTC) ili nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC).

Načini primene

[0183] Jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, mogu biti davani subjektu na bilo koji pogodan način primene, bilo sistemski/periferno ili topikalno (tj., na mesto željenog dejstva).

[0184] Načini primene uključuju, ali nisu ograničeni na, oralni (npr. gutanjem); bukalni; sublingvalni; transdermalni (uključujući, npr. flaster, gips itd.); transmukozni (uključujući, npr. flaster, gips itd.); intranazalni (npr. sprejem za nos); očni (npr. kapima za oči); plućni (npr. inhalacijom ili insuflacionom terapijom, upotrebom, npr. putem aerosola, npr. kroz usta ili nos); rektalni (npr. supozitorijom ili klistirom); vaginalni (npr. pesarom); parenteralni, na primer, injekcijom, uključujući subkutanu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intrakardijalnu, intratekalnu, intraspinalnu, intrakapsularnu, subkapsularnu, intraorbitalnu, intraperitonealnu, intratrahealnu, subkutikularnu, intraartikulatnu, subarahnoidnu i intrasternalnu; implantacijom depoa ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularno.

Kombinovane terapije

[0185] Antiproliferativni tretman koji je ovde definisan može biti primenjen u vidu jedine terapije ili može uključivati, pored jedinjenja pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jednu ili više od sledećih kategorija antitumorskih sredstava:

(i) druge antiproliferativne/antineoplastične lekove i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su agensi za alkilovanje (na primer, cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azot iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer, gemcitabin i antifolati kao što su fluoropirimidini poput 5-fluorouracila i tegafura, raltitrekseda, metotreksata, citozina arabinozida i hidroksiuree); antitumorski antibiotici (na primer, antraciklini kao što su adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotski agensi (na primer, vinka alkaloidi kao što su vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao što su taksol i taksoter i polokinazni inhibitori); i inhibitori topoizomeraze (na primer, epipodofilotoksini poput etopozida i tenipozida, amsakrina, topotekana i kamptotecina);

(ii) citostatike, kao što su antiestrogeni (na primer, tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer, bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti i LHRH agonisti (na primer, gozerelin leuprorelin i buzerelin), progestogeni (na primer, megestrol acetat), inhibitore aromataze (na primer, kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktaze kao što je finasterid;

(iii) sredstva protiv invazije [na primer, inhibitore familije c-Src kinaza poput 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksikinazolina (AZD0530; Međunarodna patentna prijava WO 01/94341), N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutiniba (SKI-606) i inhibitore metaloproteinaze poput marimastata, inhibitore funkcije receptora urokinaznog aktivatora plazminogena ili antitela na heparanazu];

(iv) inhibitore funkcije faktora rasta: na primer, takvi inhibitori uključuju antitela na faktore rasta i antitela na receptore faktora rasta (na primer, anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin<™>], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i bilo koje anitielo na faktor rasta ili receptor faktora rasta opisano od strane Stern-a i saradnika (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, tom 54, str.11-29); takvi inhibitori takođe uključuju tirozin kinazne inhibitore, na primer, inhibitore familije epidermalnog faktora rasta (na primer, tirozin kinazne inhibitore EGFR familije kao N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amin (CI 1033), inhibitore erbB2 tirozin kinaze kao što je lapatinib); inhibitore familije faktora rasta hepatocita; inhibitore familije insulinskog faktora rasta; inhibitori familije faktora rasta poreklom iz trombocita, kao što su imatinib i/ili nilotinib (AMN107); serin/treonin kinazne inhibitore (na primer, inhibitore Ras/Raf signalizacije kao što su inhibitori farnezil transferaze, na primer, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) i lonafarnib (SCH66336), inhibitore ćelijske signalizacije preko MEK i/ili AKT kinaze, c-kit inhibitore, inhibitore abl kinaze, inhibitore PI3 kinaze, inhibitore Plt3 kinaze, inhibitore CSF-1R kinaze, kinazog inhibitore receptora IGF (faktora rasta sličnog insulinu); inhibitore aurora kinaze (na primer, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 i AX39459) i inhibitore kinaza zavisnih od ciklina kao što su inhibitori CDK2 i/ili CDK4;

(v) antiangiogena sredstva kao što su ona koja inhibiraju efekte faktora rasta vaskularnog endotela, [na primer, antitelo na faktor rasta vaskularnih endotelnih ćelija, bevacizumab (Avastin<™>) i na primer, tirozin kinazni inhibitor VEGF receptora kao što je vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), aksitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) i 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)hinazolin (AZD2171; Primer 240 unutar WO 00/47212), jedinjenja kao što su ona opisana u Međunarodnim patentnim prijavama WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja deluju drugim mehanizmima (na primer, linomid, inhibitori funkcije integrina αvβ3 i angiostatin)];

(vi) sredstva koja oštećuju vaskularni sistem, kao što su Kombretastatin A4 i jedinjenja opisana u Međunarodnim patentnim prijavama WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;

(vii) antagoniste endotelinskog receptora, na primer, zibotentan (ZD4054) ili atrasentan;

(viii) antisens terapije, na primer, one koje su usmerene na ciljne molekule koji su prethodno navedeni u vidu liste, kao što je ISIS 2503, anti-ras antisens;

(ix) pristupe genske terapije, uključujući, na primer, pristupe za zamenu aberantnih gena kao što su aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (genski usmerena enzimska terapija prolekovima) pristupi kao što su oni u kojima se upotrebljavaju citozin deaminaza, timidin kinaza ili bakterijski nitroreduktazni enzim, kao i pristupi za povećanje tolerancije pacijenata na hemoterapiju ili radioterapiju, kao što je genska terapija za višestruku rezistenciju; i

(x) imunoterapijske pristupe uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogenosti tumorskih ćelija pacijenata, kao što je transfekcija citokinima poput interleukina 2, interleukina 4 ili faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga, pristupi smanjenja anergije T-ćelija, pristupi koji koriste transfektovane imunske ćelije kao što su dendritične ćelije transfektovane citokinima, pristupi koji koriste tumorske ćelijske linije transfektovane sa citokinima i pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela.

[0186] U posebnom primeru izvođenja, antiproliferativni tretman koji je ovde prethodno definisan, može uključivati, pored jedinjenja pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju, pri čemu hemoterapija može uključivati jedan ili više antitumorskih agenasa izabranih od prokarbazina, karmustina, lomustina, irinotekana, temozolomida, cisplatina, karboplatina, metotreksata, etopozida, ciklofosfamida, ifosfamida i vinkristina.

[0187] Takav zajednički tretman se može postići istovremenom, sekvencijalnom ili odvojenom primenom pojedinačnih komponenti tretmana. Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja predmetnog pronalaska u okviru doznog opsega koji je ovde prethodno opisan, kao i druga farmaceutski aktivna sredstva u okviru njihovog odobrenog doznog opsega.

[0188] Prema ovom aspektu pronalaska, obezbeđena je kombinacija za upotrebu u lečenju kancera (na primer, kancera koji uključuje solidni tumor) koja sadrži jedinjenje pronalaska koje je kao što je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i još jedno antitumorsko sredstvo.

[0189] Prema ovom aspektu pronalaska, obezbeđena je i kombinacija za upotrebu u lečenju proliferativnog stanja, kao što je kancer (na primer, kancer koji uključuje solidni tumor), koja sadrži jedinjenje pronalaska koje je kao što je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i bilo koje od antitumorskih sredstava koja su ovde prethodno navedena.

[0190] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu u lečenju kancera u kombinaciji sa drugim antitumorskim sredstvom, izborno izabranim od jednog od onih koji su ovde prethodno navedeni.

[0191] Ovde, kada god se koristi termin "kombinacija", podrazumeva se da se ista odnosi na istovremenu, razdvojenu ili sekvencijalnu primenu. Prema jednom aspektu pronalaska, "kombinacija" se odnosi na istovremenu primenu. Prema drugom aspektu pronalaska, "kombinacija" se odnosi na razdvojenu primenu. Prema daljem aspektu pronalaska, "kombinacija" se odnosi na sekvencijalnu primenu. Tamo gde je primena sekvencijalna ili razdvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne bi trebalo da bude takvo da se gubi povoljno dejstvo kombinacije.

[0192] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom (izborno izabranim od jednog od prethodno navedenih), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

PRIMERI

SKRAĆENICE

[0193]

Boc terc-butiloksikarbonil

br s široki singlet

d dublet

dd dublet dubleta

CDCl3Hloroform

CsCO3Cezijum karbonat

DCM Dihlorometan (metilen hlorid)

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO Dimetil sulfoksid.

EtOAc Etil acetat

EtOH Etanol (etil alkohol)

fcc fleš hromatografija na koloni

HCl Hlorovodonična kiselina

HPLC Tečna hromatografija visokog pritiska

Hz Herc

J Konstanta kuplovanja

LCMS Tečna hromatografija-masena spektrometrija m multiplet

MeOH Metanol (metil alkohol)

MHz Mega herc

MW mikrotalasni reaktor

N2Azot

NaHCO3Natrijum bikarbonat

Na2SO4Natrijum sulfat

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NMR Nuklearna magnetna rezonancija

Pd(dppf)Cl21,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid q kvartet

s singlet

t triplet

TFA trifluorosirćetna kiselina

POSTUPCI

Opšti eksperimentalni postupak

[0194] Fleš hromatografija na koloni se odnosi na automatizovanu hromatografiju upotrebom unapred upakovanih patrona sa silika gelom.

[0195] U principu, u eksperimentalnim procedurama koje su ovde opisane u nastavku teksta, fleš hromatografija je izvođena upotrebom unapred napakovanih patrona sa silika gelom, dok je tankoslojna hromatografija vršena upotrebom ploča od 5 ×10 cm koje su bile prevučene Merck Type 60 F254silika gelom do debljine od 0,25 mm. Reagensi su obično nabavljani iz komercijalnih izvora i upotrebljavani su bez dodatnog prečišćavanja, ukoliko nije drugačije navedeno. Anhidrovani rastvarači su najčešće nabavljani od kompanije Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. ili Fisher Chemicals Ltd. i upotrebljavani su bez dodatnog sušenja. Rastvarači HPLC stepena čistoće su uglavnom nabavljani od kompanije Fisher Chemicals Ltd.

[0196]<1>H NMR spektroskopija je rađena upotrebom raznih spektrometara u navedenom rastvaraču, na sobnoj temperaturi, ukoliko nije drugačije navedeno. U svim slučajevima, NMR podaci su bili u skladu sa predloženom strukturom. Karakteristični hemijski pomaci ( δ) su navedeni u zastupljenosti po milionu (engl. parts-per-million) upotrebom konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova, npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; k, kvartet; dd, dublet dubleta; br, širok. LCMS je izvođen upotrebom različitih spektrometara, da bi se proizveli maseni spektri niske rezolucije u uslovima elektrosprej jonizacije (ESI).

[0197] U principu, u eksperimentalnim procedurama opisanim u nastavku teksta, protonski (<1>H) NMR spektri su snimani na spektrometru kompanije Bruker (300 MHz ili 400 MHz). Rastvori su uglavnom pripremani bilo u deuterizovanom hloroformu (CDCl3) ili deuterizovanom dimetilsulfoksidu (DMSO-d6) sa hemijskim pomacima definisanim u odnosu na tetrametilsilan (TMS) ili deuterizovani rastvarač kao interni standard. Štaviše, deuterizovani rastvarači su obično nabavljani od kompanija Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss ili Fluorochem.

LCMS postupci

[0198] Analitički LC-MS postupak.

[0199] Podrazumeva se da u analizi jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljeni različiti LC-MS uslovi. Primeri pojedinih neograničavajućih uslova LC-MS su obezbeđeni u nastavku teksta.

Ilustrativni uslovi za LC-MS

[0200] LC-MS analize mogu biti izvođene na, na primer, Acquity UPLC sistemu kompanije Waters opremljenom sa BEH C181,7 µM kolonama (2,1 × 50 mm ili 2,1 × 100 mm) i sa UV diodom određenog opsega detekcije (210-400 nm). Detekcija jona pozitivne i negativne mase takođe može biti izvedena upotrebom, na primer, SQD detektora kompanije Waters. Analize zatim mogu biti urađene bilo sa puferisanim kiselim ili baznim rastvaračima, upotrebom gradijenata, poput onih koji su detaljno opisani u nastavku teksta.

Primeri odgovarajućih gradijenata rastvarača

[0201] Nizak pH:

Rastvarač A - voda 10 mM amonijum formijat 0,1% mravlja kiselina

Rastvarač B - acetonitril 5% vode 0,1% mravlja kiselina

[0202] Visok pH:

Rastvarač A - voda 10 mM amonijum hidrogenkarbonata 0,1% rastvor amonijaka Rastvarač B -acetonitril 0,1% rastvor amonijaka

[0203] Primer standardnog LC-MS gradijenta rastvarača:

Preparativni HPLC

[0204] Preparativni HPLC se odnosi na hromatografiju reverzne faze usmerenu na masu, uz upotrebu različitih gradijenata vode:MeCN kao eluenta. Podrazumeva se da različite preparativne HPLC mašine i/ili uslovi mogu biti upotrebljeni za prečišćavanje jedinjenja predmetnog pronalaska, a stručnjak iz oblasti tehnike će biti u stanju da izabere odgovarajuće uslove za svako konkretno jedinjenje. Bez obzira na navedeno, detalji pojedinih neograničavajućih primera pogodnih HPLC uslova su navedeni u nastavku teksta.

Ilustrativni preparativni HPLC uslovi

[0205] Jedinjenja mogu biti prečišćena preparativnim HPLC postupkom upotrebom, na primer, FractionLynx MS sistema za autoprečišćavanje kompanije Waters, sa kolonom kao što je XBridge 5 µm C18; 100 mm × 19 mm i.d. kolona kompanije Waters, kroz koju je uobičajena stopa protoka 20 mL/min, kao i sa UV diodom određenog opsega detekcije (210-400 nm), kao i prikupljanjem koje je usmereno na masu, detekcijom jona i pozitivne i negativne mase.

[0206] Prečišćavanja takođe mogu biti izvedena upotrebom puferisanih kiselih ili baznih sistema rastvarača, prema potrebi. Retenciona vremena jedinjenja na takvim sistemima mogu zatim biti određena upotrebom probnog injeciranja od 30-50 µL i standardnog gradijenta, nakon čega može biti urađeno prečišćavanje, upotrebom odgovarajuće izabranog fokusiranog gradijenta na osnovu retencionog vremena koje je utvrđeno, kao što je detaljno navedeno u nastavku teksta.

[0207] Pojedini tipični primeri odgovarajućih gradijenata rastvarača obuhvataju:

Nizak pH:

Rastvarač A - voda 10 mM amonijum formijat 0,1% mravlja kiselina

Rastvarač B - acetonitril 5% vode 0,1% mravlja kiselina

Visok pH:

Rastvarač A - voda 10 mM amonijum formijat 0,1% rastvor amonijaka

Rastvarač B - acetonitril 5% vode 0,1% rastvor amonijaka

Primer standardnog HPLC gradijenta:

Primeri pojedinih fokusiranih HPLC gradijenata:

[0208]

Postupci sinteze

[0209] Ovde je opisano nekoliko postupaka za hemijsku sintezu jedinjenja predmetnog pronalaska. Ovi i/ili drugi dobro poznati postupci mogu biti modifikovani i/ili prilagođeni na poznate načine, da bi se olakšala sinteza dodatnih jedinjenja unutar obima predmetnog pronalaska.

[0210] Kada priprema početnih materijala nije opisana, oni su komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili ih stručnjaci mogu biti lako dobiti upotrebom standardnih procedura. Kada je navedeno da su jedinjenja pripremana analogno prethodno navedenim primerima ili intermedijerima, upotrebom Opštih postupaka, stručnjaku će biti očigedno da vreme reakcije, broj ekvivalenata reagenasa i temperatura mogu biti modifikovani za svaku specifičnu reakciju i da može biti poželjna ili neophodna upotreba različitih reagensa, katalizatora, tehnika obrade ili prečišćavanja.

Opšte sintetske šeme

[0211]

[0212] Supstituisani pirazolopirimidini C su pripremani bilo poznatom procedurom u 3 koraka, iz odgovarajuće supstituisanog hidrazina A (Opšti postupak 1), ili putem dalje obrade nesupstituisanog pirazolopirimidina B (Opšti postupak 2). X je Br ili J. Suzuki kuplovanjem intermedijera C sa derivatima (aza)indolil boronske kiseline (Opšti postupak 3) dobijeni su proizvodi D ili E. U slučajevima kada je supstrat za Suzuki kuplovanje bio zaštićen Boc grupom, Boc grupa se bilo izgubila tokom Suzuki reakcije ili je zaštitna grupa formalno uklonjena upotrebom HCl ili TFA, ukoliko su dobijene smeše proizvoda sa zaštitnim grupama ili bez njih. Kada je bilo potrebno, vršena je dalja obrada, kao što je hlorisanje, upotrebom 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoina (Opšti postupak 4) ili NCS (Opšti postupak 5).

[0213] Kasniji intermedijeri F i G su pripremani kao što je opisano u nastavku teksta, nakon čega su alkilovani i uklanjana je zaština grupa (Opšti postupak 6 ili 7), što zapravo predstavlja alternativnu sintezu 3-CI azaindola H i 3-CI indola I.

Opšti postupci

[0214] Reprezentativne procedure su obezbeđene za sve Opšte postupke, iako se podrazumeva da će se u pojedinačnim pripremama koristiti modifikacije procedura, obrada i izolacija. Preciznije, u slučajevima kada se Boc-zaštićeni intermedijeri koriste u Suzuki kuplovanju, uključivan je i dodatni tretman sa HCl ili TFA, ukoliko do uklanjanja zaštitne grupe nije došlo termički putem pri navedenim reakcionim uslovima.

Sinteza intermedijera

Opšti postupak 1 – reprezentativna procedura

3-Bromo-1-cikloheksil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 1)

[0215]

Korak 1

[0216] U smešu Et3N (1,39 mL; 10 mmol) i cikloheksilhidrazin hidrohlorida (1,51 g; 10 mmol) u EtOH (35 mL), u porcijama je dodat etoksimetilenmalononitril (1,22 g; 10 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 5 h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je u potpunosti rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran vodom (2 × 25 mL). Organska faza je osušena upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 5-amino-1-cikloheksil-pirazol-4-karbonitril (1,95 g; 103%) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je potom upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,77 (tt, =J = 11,2; 4,2 Hz, 1H), 1,88 (ddt, =J = 17,4; 11,4; 5,4 Hz, 6H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 2H).

Korak 2

[0217] Suspenzija 5-amino-1-cikloheksil-pirazol-4-karbonitrila (1,95 g; 10 mmol) u formamidu (15 mL) je grejana na 180 °C tokom 1 h u MW. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Organske faze su spojene, isprane zasićenim vodenim rastvorom soli (50 mL), osušene upotrebom MgSO4, profiltrirane i koncentrovane in vacuo, da bi se dobio 1-cikloheksilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (2,01 g; 90%) kao čvrsta supstanca svetlo braon boje koja je zatim upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 4,57 (tt, =J = 9,5; 4,9 Hz, 1H), 2,0-1,78 (m, 6H), 1,69 (d, =J= 13,0 Hz, 1H), 1,48-1,13 (m, 3H).

Korak 3

[0218] U suspenziju 1-cikloheksilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,01 g; 9,3 mmol) u vodi (50 mL) je dodat brom (0,95 mL; 18,5 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 4 h, pa je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Organske faze su spojene, isprane uzastopno sa 5% vodenim rastvorom natrijum bisulfita (25 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 mL), nakon čega su osušene upotrebom MgSO4, profiltrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,58 g; 58%) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je zatim upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>296 i 298;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 4,57 (dt, =J = 9,5; 5,2 Hz, 1H), 1,92-1,72 (m, 5H), 1,67 (d, =J = 12,9 Hz, 1H), 1,52-1,31 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 1H).

[0219] Ovim postupkom je pripremljen i:

3-Bromo-l-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 2)

[0220]

Korak 1

[0221] 1,8 g (16%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,89 (q, =J= 7,2 Hz, 2H), 1,20 (t, =J = 7,2 Hz, 3H).

Korak 2

[0222] 850 mg (39%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M-H]<->162,0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Korak 3

[0223] 870 mg (62%) kao čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>242,0 i 244,0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Opšti postupak 2 - reprezentativna procedura

[0224] Kao uobičajeni reagensi za alkilovanje pri pripremi drugih intermedijera uglavnom su bili upotrebljavani mezilat ili halid.

3-Bromo-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-4-amin (Intermedijer 3)

[0225] Smeša 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g; 4,67 mmol), 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il metansulfonata (1,26 g; 4,90 mmol) i Cs2CO3(3,04 g; 9,34 mmol) u DMF-u (22 mL) grejana je tokom 24 sata na 80 °C, pod N2. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan upotrebom DCM/MeOH, pa je dobijena čvrsta supstanca izolovana filtracijom, isprana sa DCM i osušena in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (838 mg; 48%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>375 i 377;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 4,71-4,84 (m, 1H), 3,69 (br d, =J = 12,06 Hz, 2H), 2,99 (dt, =J= 3,01; 12,06 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,97-2,18 (m, 4H).

Opšti postupak 3 - reprezentativna procedura

[0226] Kao supstrat za kuplovanje uglavnom je bio potreban heteroaril bromid, iako su u pojedinim prilikama upotrebljavani jodidi. U slučajevima kada heteroarilni supstrat nije bio pirazolopirimidin, odgovarajući heteroaril je pripreman bilo kao što je detaljno opisano u nastavku teksta, ili prema postupcima iz literature, ili je upotrebljen u Suzuki kuplovanju.

[0227] Potrebne boronske kiseline ili estri su korišćeni u skladu sa komercijalnom dostupnošću ili putem sinteze i bili su sa različitim zaštitnim grupama na (aza)indolu NH, npr. Boc ili SEM.

Primer 1 - 1-(terc-Butil)-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0228] Smeša 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg; 0,74 mmol), (1-(terc-butoksikarbonil)-1H-indol-2-il)boronske kiseline (232 mg; 0,89 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM) (6 mg; 0,01 mmol) i vodenog rastvora Na2CO3(1M, 1,48 mL; 1,48 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) grejana je na 100°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organske faze su spojene, profiltrirane kroz sloj celita i koncentrovane in vacuo, da bi se dobio ostatak koji je predstavljajo smešu Boc-zaštićenog i nezaštićenog materijala. Ostatak je rastvoren u DCM-u (2 mL), nakon čega je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran sa TFA (1,0 mL; 13,46 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, koncentrovana in vacuo i preraspodeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2×). Organske faze su spojene i koncentrovane da bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se potom dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg; 15%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>307,2;<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 11,54 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,02 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 1,79 (s, 9H).

Opšti postupak 4 - reprezentativna procedura

Primer 3 - 1-terc-Butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0229] U rastvor 1-terc-butil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (63 mg; 0,21 mmol), u 1,4-dioksanu (2 mL), na sobnoj temperaturi je dodat 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoin (20 mg; 0,10 mmol). Nakon 30 min, dodata je još jedna porcija 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoina (10 mg; 0,05 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, pa je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organske faze su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se potom dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg; 23%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M-H]-339,1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,26 (br t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 1,78 (s, 9H).

Opšti postupak 5 - reprezentativna procedura

[0230] Stehiometrijske porcije reagenasa za hlorisanje su uglavnom proizvodile smešu željenog proizvoda, neizreagovanog početnog materijala i bishlorisanog proizvoda, u promenljivim odnosima. Povremeno je odnos mogao biti poboljšan tretiranjem sirovog proizvoda sa NaBH4u MeOH ili uključivanjem DIPEA u poslednji korak reakcije. Sirovi proizvod je često prečišćavan bez dalje manipulacije.

Primer 7 - 3-(3-Hloro-1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0231] U rastvor 3-(1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (79 mg; 0,19 mmol) u DMF-u (2,5 mL) dodat je NCS (25 mg; 0,19 mmol) i smeša je mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi, pa na 70 °C tokom 2,5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, nakon čega je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (20 mL). Organska faza je zatim profiltrirana kroz hidrofobnu fritu i koncentrovana in vacuo, da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćavan preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (28 mg; 33%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M-H]<->450,1 i 452,2;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 1,35; 6,99; 8,22 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 1,10; 7,02; 8,04 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 4,79-4,62 (m, 1H), 3,58 (t, J = 4,54 Hz, 4H), 2,36 (t, J = 11,39 Hz, 1H), 2,08-1,94 (m, 6H), 1,58-1,38 (m, 2H).2 × CH2ispod DMSO pika.

Opšti postupak 6 - reprezentativna procedura

Primer 55 - 3-(3-Hloro-1H-pirolo[2,3-bjpiridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

Korak 1

[0232] Suspenzija 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg; 0,24 mmol), 2-jodopropana (25 µL; 0,25 mmol) i K2CO3(134 mg; 0,97 mmol) u DMF-u (15 mL) grejana je na 80 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena je vodom (10 mL). Dobijeni talog je profiltriran, ispran sa dodatnom vodom (50 mL) i osušen da bi se dobio 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (67 mg; čistoće 76%, HPLC, 61%) kao bež čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>458. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2

[0233] U rastvor 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (67 mg; 0,15 mmol) u EtOH (5 mL) dodata je konc. HCl (0,14 mL) i dobijena smeša je grejana na 50 °C tokom 20 h. Rastvarač je zatim koncentrovan in vacuo, a ostatak je tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL), pa ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo, da bi se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen upotrebom fcc (0-10% MeOH u DCM-u), a da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg; 17%) kao bež čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>328;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (br, 1H), 8,37 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (br dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9; 5,0 Hz, 1H), 7,05 (br, 2H), 5,10 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Opšti postupak 7 - reprezentativna procedura

3-(3-Hloro-1H-indol-2-il)- 1-izopentil-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-4-amin

[0234]

Korak 1

[0235] U rastvor 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (86 mg; 0,20 mmol) u DMF-u (1 mL) dodati su 1-bromo-3-metil-butan (25 µL; 0,21 mmol) i K2CO3(81 mg; 0,59 mmol) i dobijena smeša je grejana na 80 °C tokom 18 h. Sirova smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je preraspodeljena između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Organska faza je izdvojena i sačuvana kao takva, dok je vodena faza ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 10 mL). Organski ekstrakti su potom spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (5 × 10 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo, da bi se dobio 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amin (126 mg; čistoće od 83%, HPLC) kao crveno ulje. LCMS [M+H]<+>485. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2

[0236] U rastvor 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (95 mg; 0,20 mmol), u 1,4-dioksanu (2 mL), dodata je konc. HCl (0,19 mL) i dobijena smeša je grejana na 90 °C tokom 1,25 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-10% MeOH/NH3(1%) u DCM-u), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg; prinos 43%, u 2 koraka) kao čvrsta supstanca bledo žute boje. LCMS [M+H]<+>355;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,59 (pribl. d, 1H), 7,50 (pribl. d, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,2; 7,0; 1,2 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,9; 7,0; 1,0 Hz, 1H), 4,46 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,80 (pribl. q, 2H), 1,56 (hept, J =6,6 Hz, 1H), 0,94 (d, J =6,6 Hz 6H). NH2signali nisu uočeni.

Tabela A - Spisak intermedijera i njihov postupak sinteze

Tabela B - Spisak intermedijera pripremanih primenom opštih postupaka

Sinteza ostalih intermedijera

3-(4-Amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciklopentan-1-ol (Intermedijer 7) Korak 1

[0237] U rastvor 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,00 g; 9,34 mmol) i 2-ciklopenten-1-ona (1,53 g; 18,69 mmol) u THF-u (20 mL) dodat je HfCl4(111 mg; 0,3 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 15 h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen upotrebom fcc, a da bi se izdvojio 3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciklopentan-1-on (750 mg; 27%) koji je zatim upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2

[0238] U rastvor 3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciklopentan-1-ona (750 mg; 2,5 mmol), u MeOH (30 mL), dodat je NaBH4(105 mg; 2,8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (750 mg; 100%). LCMS [M-H]<->298,6;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 (p, =J = 8,2 Hz, 1H), 4,86 (d, =J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 (h, =J = 6,0 Hz, 1H), 2,36 (ddd, =J = 13,0; 8,4; 6,5 Hz, 1H), 2,19-1,63 (m, 5H). Odnos izomera je iznosio približno 9:1, ali nije utvrđeno da li je većina izomera bila cis ili trans.

3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 8)

[0239] U suspenziju 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,75 g; 8,18 mmol), trifenilfosfina (4,29 g; 16,35 mmol) i MeOH (1 mL) u THF-u (50 mL), na 0 °C je u kapima dodat DIAD (3,22 mL; 16,35 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 5 dana (radi pogodnosti), pa je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u vodenom rastvoru HCl (1M, 50 mL) i ispran je sa EtOAc (2 × 50 mL). Vodena faza je bazifikovana sa vodenim rastvorom NaOH (1M, 50 mL), nakon čega je ekstrahovana sa 20 % MeOH:DCM (3 × 50 mL). Organske faze su spojene, profiltrirane kroz hidrofobnu fritu i zatim koncentrovane in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (1,16 g; 62%) kao žuti prah koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+H]<+>228,0 i 230,0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).

1-(trans-4-Aminocikloheksil)-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin trifluoroacetat (Intermedijer 9)

[0240] U rastvor terc-butil (trans-4-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)karbamata (850 mg; 2,07 mmol), u DCM-u (30 mL), u kapima je dodata trifluorosirćetna kiselina (10,0 mL). Smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 3 sata, nakon čega je koncentrovana in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (900 mg; 98%) koje je potom upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

N-(trans-4-(4-Amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil) ciklopropankarboksamid (Intermedijer 10)

[0241] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin trifluoroacetata (900 mg; 2,03 mmol) u DCM-u (20 mL) su dodati Et3N (1,41 mL; 10,15 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (233 mg; 2,23 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, nakon čega je presuta u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (4 × 60 mL). Organske faze su spojene, isprane zasićenim vodenim rastvorom soli (150 mL), osušene i koncentrovane in vacuo, da bi se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen upotrebom fcc, a da bi se potom dobio proizvod iz naslova (513 mg; 67%).

3-Bromo-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 11)

[0242] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin trifluoroacetata (715 mg; 1,33 mmol), u DMF-u (10 mL), dodat je K2CO3(916 mg; 6,63 mmol). Smeša zatim grejana je na 80 °C i tako je držana 0,5 h. U kapima je dalje dodat bis(2-bromoetil) etar (923 mg; 3,98 mmol) i smeša grejana je na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (50 mL), pa je mešana tokom 30 min i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 mL), pa su profiltrirani kroz hidrofobnu fritu i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom fcc (0-10 % MeOH u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (272 mg; 54 %) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M-H]<->379,1 i 381,1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,58 (dt, J = 10,5; 5,1 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,32 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 8,7 Hz, 6H), 1,48-1,31 (m, 2H).4 × H je bilo zaklonjeno pod DMSO i HOD pikovima.

2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbaldehid (Intermedijer 14)

[0243] U rastvor (2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanola (200 mg; 0,539 mmoL), u DCM-u (3 mL), u kapima je dodata suspenzija DMP (274 mg; 0,647 mmol) u DCM-u (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min, nakon čega je razblažena vodenim rastvorom NaOH (1,0 M, 30 mL) i mešana tokom dodatnih 15 min. Dalje je dodat EtOAc (30 mL) i dvofazna smeša je razdvojena. Organska faza je isprana vodom (30 mL), zasićenim vodenim rastvorom soli (30 mL), nakon čega je osušena i koncentrovana in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (146 mg; čistoće od 80%, HPLC, prinos 74%); LCMS [M+H]<+>369. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-N,N-dimetil-1H-indol-6-karboksamid (Intermedijer 15)

[0244] U rastvor metil 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karboksilata (100 mg; 0,21 mmol), u THF-u (5 mL), dodat je rastvor dimetilamina (2M u THF-u, 0,43 mL; 0,8500 mmol), nakon čega je na sobnoj temperaturi u kapima dodat rastvor AlMe3(2,0 M u heksanu, 0,43 mL; 0,85 mmol). Smeša je zatim grejana na 45 °C tokom 5,5 h. Dalje je dodato još rastvora dimetilamina (2M u THF-u, 0,43 mL; 0,8500 mmol) i smeša je grejana tokom dodatnih 0,5 h. Smeša je dalje ohlađena do 0 °C i u kapima je dodat 20% vodeni rastvor Rochelle-ove soli (10 mL) (upozorenje: početna efervescencija). Smeša je mešana tokom 15 min, nakon čega je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Ekstrakti su spojeni, isprani vodom (25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 mL), pa su profiltrirani kroz hidrofobnu fritu i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-10 % MeOH u EtOAc). Sirovi proizvod je dalje prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (57 mg; 65%) kao beli prah. LCMS [M-H]<->410,3;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 0,71; 8,21 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,67 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,39; 8,21 Hz, 1H), 6,97 (br s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,79 (s, 9H).

4-Hloro-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin (Intermedijer 16)

[0245] U suspenziju 4-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (859 mg; 2,92 mmol) i K2CO3(605 mg; 4,38 mmol) u acetonitrilu (45 mL), dodat je 2-jodopropan (0,292 mL; 2,92 mmol) i dobijena smeša je grejana na 60 °C tokom 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je preraspodeljena između zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organska faza je izdvojena i sačuvana kao takva, dok je vodena faza ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 20 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom fcc (0-100% EtOAc u izoheksanu), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (478 mg; 51%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>322;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, =J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (d, =J = 6,0 Hz, 1H), 4,78 (hept, =J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, =J = 6,7 Hz, 6H).

3-Jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin (Intermedijer 17)

[0246] U rastvor 4-hloro-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (4,56 g; 13,9 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je NH4OH (28% NH3; 205 mL) i dobijena suspenzija je grejana u zaptivenoj posudi od 500 mL pod pritiskom, na 140 °C tokom 19 h. Dodato je zatim još NH4OH (28% NH3; 100 mL) i smeša je grejana na 120 °C tokom 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i rezultujuća čvrsta supstanca je resuspendovana sa EtOAc, nakon čega je profiltrirana, pa isprana sa dodatnim EtOAc (20 mL) i osušena, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (4,10 g; 98%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>302;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, =J = 6,3 Hz, 1H), 7,35 (br, 2H), 6,99 (d, =J = 6,3 Hz, 1H), 4,84 (hept, =J = 6,6 Hz, 1H), 1,42 (d, =J = 6,6 Hz, 6H).

7-Hloro-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin (Intermedijer 18)

[0247] U 3-jodo-1-izopropil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amin (200 mg; 0,66 mmol) u MeCN-u (5 mL), dodat je NCS (89 mg; 0,66 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 70°C tokom 3 h. Rastvarač je zatim koncentrovan in vacuo i dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom fcc (0-20% MeOH u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (80 mg; 36%) kao braon čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>336;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 6,53 (br, 2H), 5,46 (hept, =J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 (d, =J = 6,5 Hz, 6H).

(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)boronska kiselina (Intermedijer 19)

[0248] U rastvor terc-butil 5-hloropirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilata (200 mg; 0,784 mmol) i triizopropil borata (240 µL; 0,784 mmol) u THF-u (5 mL), na 0 °C je dodat LDA (1,0 M, 1,0 mL). Dobijena smeša je držana na 0 °C tokom 1,5 h, nakon čega je reakcija zaustavljenja dodavanjem AcOH:vode (1:2; 3 mL) i ostavljanjem da se smeša zagreje do sobne temperature tokom 30 min. Smeša je dalje neutralisana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, pa je razblažena sa EtOAc (20 mL). Organska faza je izdvojena i sačuvana kao takva, a vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 20 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani vodom (2 × 10 mL), zasićenim vodenim rastvorom soli (2 × 10 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (184 mg) kao braon čvrsta supstanca. Ovaj materijal je upotrebljen u narednim koracima bez prečišćavanja ili analize.

3-(3-Hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 22)

[0249] U rastvor 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg; 0,48 mmol) i K2CO3(268 mg; 1,94 mmol) u DMF-u (15 mL) dodat je 2-bromo-1,1-dietoksi-etan (73,9 µL; 0,529 mmol) i dobijena smeša je grejana na 80 °C tokom 18 h. Sirova smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, nakon čegaje preraspodeljena između EtOAc (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora soli (50 mL). Organska faza je izdvojena, isprana dodatnim zasićenim vodenim rastvorom soli (3 × 50 mL), osušena i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-100% EtOAc u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (143 mg; prinos 55%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>532;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (dd, J = 4,7; 1,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9; 4,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53-4,43 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,68-0,55 (m, 2H), -0,25 (s, 9H). NH2signali nisu uočeni.

3-(3-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (Intermedijer 23)

[0250] U rastvor 3-(3-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (130 mg; 0,244 mmol) u EtOH (5 mL), dodata je konc. HCl (0,23 mL) i dobijena smeša je grejana na 50 °C tokom 73 h. Dodat je zatim i Na2CO3(500 mg; 4,76 mmol), nakon čega je dobijena smeša profiltrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je zatim triturisana sa DCM (15 mL), profiltrirana i osušena, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (77 mg; čistoće od 76%, HPLC, prinos 79%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>402. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

2-(4-Amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetaldehid trifluoroacetat (Intermedijer 24)

[0251] U suspenziju 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (77 mg; 0,19 mmol) u vodi (1,5 mL), dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1,5 mL; 0,19 mmol) i dobijena smeša je grejana na 100 °C u zaptivenoj epruveti, u mikrotalasnom reaktoru, tokom 1 h. Rastvarač je zatim koncentrovan in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (180 mg; prinos 88%) u vidu žutog ulja. LCMS [M+H3O]<+>346. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

(1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-2-il)boronska kiselina (Intermedijer 25)

[0252] U rastvor 2-(indol-1-ilmetoksi)etil-trimetilsilana (3,60 g; 14,3 mmol) u THF-u (30 mL), na -78 °C je u kapima dodat terc-butil litijum (1,7 M u pentanu, 12,0 mL). Dobijena smeša je držana na -78 °C tokom 5 min, pa je zagrejana do sobne temperature tokom 30 min, nakon čega je ponovo ohlađena na -78 °C i tretirana triizopropil boratom (6,00 mL; 25,8 mmol). Dobijena smeša je dalje držana na -78 °C tokom 10 min, nakon čega je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2,5 h. Požljivo je zatim dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (150 mL), a potom je dodat i EtOAc (100 mL) i dvofazna smeša je razdvojena. Organska faza je izdvojena i sačuvana kao takva, dok je vodena faza ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 100 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (4,10 g; čistoće od 50%, HPLC) u vidu crvene gume. LCMS [M+H]<+>292. Ovaj materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

terc-Butil 6-cijano-2-tributilstanil-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat (Intermedijer 28)

[0253] U rastvor terc-butil 6-cijanopirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilata (1,25 g; 5,14 mmol) i tributil(hloro)stanana (1,70 mL; 6,27 mmol) u THF-u (10 mL), na 0 °C je u kapima, tokom 10 min, dodavan LDA (2,0 M u THF-u, 3,7 mL). Dobijena smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 1 h, nakon čega je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 15 h. Dodati su dalje voda (50 mL) i MTBE (50 mL), pa je dvofazna smeša razdvojena. Organski ekstrakti su potom isprani vodenim rastvorom NaF (10 wt%, 50 mL), zasićenim vodenim rastvorom soli (50 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-25% DCM u izoheksanu), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (1,17 g; čistoće od 90% prema<1>H NMR, prinos 43%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 1,72 (s, 9H), 1,57-1,46 (m, 6H), 1,37-1,26 (m, 6H), 1,21-1,02 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 9H).

Konačna Jedinjenja

[0254]

Tabela C- Spisak Primera i postupaka njihove sinteze

96

Tabela D - Primeri pripremani upotrebom Opštih postupaka

Tabela E -<1>H NMR podaci za Primere

Sinteza drugih Primera

Primer 19 - (2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il) metanol

[0255] U rastvor metil 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karboksilata (500 mg; 1,25 mmol) u THF-u (12 mL), na 0 °C je dodat LiAlH4(2,0 M u THF-u, 2,19 mL). Dobijena smeša je zatim zagrejana do sobne temperature, održavana na ovoj temperaturi tokom 45 min, pa je ponovo ohlađena do 0 °C. Dodati su dalje NaOH (2,0 M, 20 mL) i voda (20 mL), nakon čega je smeša grejana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 15 min. Dodat je zatim EtOAc (20 mL) i dvofazna smeša je razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 × 20 mL), dok su organski ekstrakti spojeni, osušeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-5% MeOH u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (346 mg; prinos 75%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>371;<1>H NMR δ 11,79 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,4; 0,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0; 1,4 Hz, 1H), 7,00-6,61 (br, 2H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,78 (s, 9H).

Primer 25-1-(terc-Butil)-3-(3-hloro-6-((metilamino)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0256] Rastvor 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbaldehida (59 mg; 0,16 mmol) i metanamina (33 tež% u EtOH, 60 µL; 0,48 mmol) u MeOH (1,5 mL), mešan je na sobnoj temperaturi tokom 3 h, nakon čega je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je zatim rastvoren u MeOH (1,5 mL), tretiran sa NaBH4(6,1 mg; 0,16 mmol) i mešan tokom dodatnih 18 h. Dodata je dalje voda (10 mL) i smeša je koncentrovana in vacuo, nakon čega je preraspodeljena između EtOAc (10 mL) i NaOH (1,0 M, 10 mL). Dvofazna smeša je razdvojena i vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 10 mL). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni i koncentrovani in vacuo, a sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (4 mg; prinos 7%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>384,<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,78 (s, 9H). Indol NH i NH2signali nisu bili prisutni.

Primer 26 - 1-(terc-Butil)-3-(3-hloro-6-(metoksimetil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0257] U rastvor (2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanola (80 mg; 0,19 mmoL) u MeOH (3 mL), dodata je HCl (4,0 M u 1,4-dioksanu, 49 µL). Dobijena smeša je grejana na 60 °C tokom 20 h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature i preraspodeljena između EtOAc (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 mL). Organski sloj je zatim izdvojen, ispran sa dodatnim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), pa zasićenim vodenim rastvorom soli (20 mL), nakon čega je osušen i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (5-100% EtOAc u izoheksanu). Čvrsta supstanca koja je izolovana je zatim rastvorena u EtOAc (1 mL) i istaložena je sporim dodavanjem izoheksana (6 mL). Ovaj materijal je profiltriran, ispran izoheksanom (5 mL) i dalje prečišćen upotrebom fcc (0-100% EtOAc u izoheksanu), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (74 mg; kvantitativno) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>385;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54 (pribl. d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (pribl. s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2; 1,4 Hz, 1H), 7,05-6,65 (br, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,31 (s, zaklonjeno rastvaračem, pretpostavljeno 3H), 1,78 (s, 9H).

Primer 34 - 3-(3-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0258] U suspenziju 1-terc-butil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (45 mg; 0,14 mmol) u DMF-u (2 mL) dodat je NBS (28 mg; 0,15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-10% MeOH/NH3(0,7 M) u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (23 mg; prinos 46%) kao čvrsta supstanca krem boje. LCMS [M+H]<+>386 i 388;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12,51 (br, 1H), 8,35 (pribl. d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9; 4,7 Hz, 1H), 6,95 (br, 2H), 1,78 (s, 9H).

Primer 35 - 3-(6-(Aminometil)-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0259] U rastvor 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbonitrila (280 mg; 0,765 mmol) u THF-u (7,5 mL), na sobnoj temperaturi je dodat LiAlH4(2,0 M u THF-u, 0,765 mL) i dobijena smeša je grejana na 50 °C tokom 2 h, nakon čega je ohlađena do 0 °C. Dodati su zatim vodeni rastvor NaOH (2,0 M, 10 mL) i voda (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dalje je dodat EtOAc (10 mL) pa je dvofazna smeša razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 × 10 mL), dok su organski ekstrakti spojeni, osušeni i koncentrovani in vacuo. Alikvot (49 mg) sirovog proizvoda je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (8 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>370;

<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54-7,52 (preklapanje d i s, 2H), 7,21 (br dd, 1H), 7,04 (br, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,80-3,50 (brs, 2H), 1,78 (s, 9H).

Primer 38 - 1-(4-Aminocikloheksil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin dihidrohlorid

[0260] U ređu suspenziju terc-butil N-[4-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil ]karbamata (16 mg; 0,03 mmol) u THF-u (0,20 mL), u kapima je dodata HCl (4M u 1,4-dioksanu, 0,17 mL; 0,66 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 40 min, pa je dodato još HCl (4M u 1,4-dioksanu, 0,17 mL; 0,66 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom još 6 h, nakon čega je koncentrovana, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (18 mg; kvantno) u vidu svetlo žutog praha. LCMS [M-H]<->381,2;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,44-8,35 (m, 1H), 8,11 (br s, 3H), 7,28 (dd, J = 5,03; 7,88 Hz, 1H), 4,96 (br s, 2H), 3,33 (s, 1H), 2,36-2,24 (m, 3H), 2,02 (s, 4H), 1,99-1,88 (m, 2H). Azaindolni NH nije bio vidljiv.

Primer 49 - 3-(3-Bromo-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

[0261] U rastvor 1-terc-butil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (110 mg; 0,338 mmol) u DMF-u (2 mL), dodat je NBS (67,0 mg; 0,371 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodata je zatim DIPEA (120 µL; 0,680 mmol), pa je smeša je grejana na 50 °C tokom 2 h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i prečišćena upotrebom fcc (50% EtOAc u izoheksanu), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (9 mg; prinos 7%) kao ružičasta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>385 i 387;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,50 (br t, 2H), 7,27 (ddd, J = 8,2; 7,0; 1,3 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,0; 7,0; 1,1 Hz, 1H), 1,78 (s, 9H). NH2signali nisu uočeni.

Primer 52 - 2-(2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il) propan-2-ol

[0262] U rastvor metil 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karboksilata (75 mg; 0,19 mmol) u THF-u (2 mL), na 0 °C je dodat MeLi (1,6 M u Et2O, 0,59 mL). Dobijena smeša je zatim mešana tokom 10 min, pa je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL), EtOAc (10 mL) i vodom (5 mL). Ova smeša je propuštena kroz separator faza, nakon čega su organski ekstrakti koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (50-100% EtOAc u izoheksanu), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (46 mg; prinos 61%) kao staklo bledo žute boje. LCMS [M+H]<+>399;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,5; 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4; 1,5 Hz, 1H), 7,06-6,64 (br, 2H), 5,06 (s, 1H), 1,78 (s, 9H), 1,49 (s, 6H).

Primer 72 - 1-(terc-Butil)-3-(3-hloro-6-((dimetilamino)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0263] U rastvor 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-N,N-dimetil-1H-indol-6-karboksamida (68 mg; 0,14 mmol) u THF-u (3 mL), na 0 °C je u kapima dodat LiAlH4(2,0 M u THF-u, 0,25 mL). Dobijena smeša je zatim grejana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 1 h, nakon čega je ohlađena do 0 °C i reakcija je zaustavljena dodavnjem vodenog rastvora NaOH (2,0 M, 3 mL) u kapima. Nakon mešanja tokom 10 min, dodati su i voda (5 mL) i EtOAc (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 × 20 mL), dok su organski ekstrakti spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (3 × 10 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-10% [0,7 M NH3u MeOH] u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (19 mg; prinos 34%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>398;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11,76 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (pribl. s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2; 1,4 Hz, 1H), 6,88 (br, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,78 (s, 9H).

Primer 76 - 1-(terc-Butil)-3-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0264] U rastvor 1-terc-butil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (42 mg; 0,13 mmol) u MeCN-u (3 mL), dodat je Selectfluor<®>(50 mg; 0,13 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodat je zatim zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(2 mL) i smeša je mešana tokom 15 min nakon čega je razblažena sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je zatim izdvojen i sačuvan kao taktav, dok je vodena faza ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (20 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani dodatnim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL), vodom (2 × 5 mL), zasićenim vodenim rastvorom soli (10 mL), pa su osušeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom fcc (0-10% MeOH/NH3(0,7 M) u DCM-u). Dobijena čvrsta supstanca je dalje prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (5 mg; čistoće od 91%, HPLC, prinos 12%) kao zelena čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>325;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (br, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (br dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 7,25-6,89 (br, 2H), 7,22 (pribl. t, 1H), 7,11 (pribl. t, 1H), 1,78 (s, 9H).

Primer 77 - 3-(3-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin

[0265] U rastvor 2-(4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetaldehid trifluoroacetata (224 mg; 0,304 mmol) u THF-u (15 mL), dodati su sirćetna kiselina (23,3 µL; 0,407 mmol) i N,N-dimetilpiperidin-4-amin (57,4 µL; 0,407 mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, nakon čega je dodat NaBH(OAc)3(104 mg; 0,489 mmol) i smeša je držana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 19 h. Dodati su zatim EtOAc (20 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL), pa je dvofazna smeša razdvojena. Organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 mL), osušeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (2 mg; čistoće od 91%, HPLC, prinos 2%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>440;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8,33 (dd, J = 4,7; 1,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,43 (br, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9; 4,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (pribl. d, 2H), 2,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,14-2,08 (m, 1H) 1,98 (br t, 2H), 1,69 (br d, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H). NH azaindola nije uočen.

Primer 87 - 3-(3-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.

[0266] Pripremljen je prema proceduri sličnoj onoj koja je upotrebljena za 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin iz 2-(4amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[ 3,4-d]pirimidin-1-il) acetaldehid trifluoroacetata (230 mg; 0,266 mmol) i piperidina (52,5 µL; 0,531 mmol), tokom reakcionog vremena od 18 h, i prečišćen je upotrebom fcc (0-100% MeOH u DCM-u) da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (4 mg; prinos 4%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+H]<+>397;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12,50 (br, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7; 1,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 7,58-6,99 (br, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9; 4,7 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,42 (br t, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H).

Primer 88 - 2-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril

[0267] Smeša 3-bromo-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (450 mg; 1,38 mmol), terc-butil 6-cijano-2-tributilstanil-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilata (1,16 g; 1,96 mmol), Pd(PPh3)4(190 mg; 0,164 mmol) i CuJ (63,0 mg; 0,331 mmol) degasirana je azotom, pa je rastvorena u 1,4-dioksanu (10 mL) i grejana na 90 °C tokom 6,5 h. Sirova smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL) i propuštena kroz celitni sloj, nakon čega je isprana sa dodatnim EtOAc (150 mL). Dobijeni rastvor je koncentrovan in vacuo i prečišćen upotrebom fcc (0-50% EtOAc u izoheksanu). Dobijena braon čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u (1 mL), pa je tretirana sa TFA (1,00 mL; 13,0 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodati su zatim ponovo DCM (20 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL) i dvofazna smeša je propuštena kroz separator faza. Dobijeni organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i prečišćeni upotrebom fcc (0-2% MeOH/NH3(0,7 M) u DCM-u), da bi se izdvojilo jedinjenje iz naslova (6 mg; čistoće od 94% po<1>H NMR, prinos 1%) kao čvrsta supstanca bež boje. LCMS [M+H]<+>333;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12,69 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (br, 2H), 6,96 (s, 1H), 1,79 (s, 9H).

Biološki podaci

Enzimski testovi za RET i KDR

[0268] Kinazna aktivnost je detektovana upotrebom kompleta CisBio HTRF kinEASE zasnovanog na prenosu fluorescentne rezonantne energije u vremenu (FRET). Test je izvođen u belim pločama sa 384 bunarića (Corning #3574), u reakcionoj zapremini od 10 µL koja je sadržavala enzimski pufer 1X CisBio u koji su bili dodati, u finalnim koncentracijama, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 nM SEB i 0,01% Triton X100, za RET. Isti pufer je upotrebljavan za KDR biohemijski test, uz dodatak 2 mM MnCl2.

[0269] Inhibitori su prethodno inkubirani u ploči tokom 15 minuta, sa 5 μL kinaze i puferom za ispitivanje u koncentracijama koje slede; 13 pM RET (Carna Biosciences; 08-159) i 150 pM KDR (Millipore; 14-630). Reakcija je započinjana dodavanjem 5 µL ATP-a i supstrata u finalnim reakcionim koncentracijama od 2X. Za RET, ista je iznosila 18 µM i 2 µM; za KDR, koncentracija je iznosila 16 µM i 1 µM, tim redom. Reakcije su izvođene pri Kmza ATP, za svaki ciljni molekul. Ostavaljano je da se analiza nastavi na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, pre završavanja reakcije dodavanjem 10 µL HTRF pufera za detekciju, koji je sadržavao EDTA u koji su bili dodati TK-antitelo obeleženo sa Eu<3+>-Kriptatom (u razblaženju 1:100) i streptavidin-XL665 (128 nM). Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, FRET signal je izmeren upotrebom čitača za mikroploče Pherastar FS.

[0270] Podaci o aktivnostima RET i KDR enzima u prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska (IC50) su prikazani ispod, u Tabeli 1.

Tabela 1 - Podaci o enzimskoj aktivnosti RET i KDR

Test sa BaF3 ćelijama

[0271] Upotrebljen je i sistem koji su prvobitno razvili Daley i Baltimore<16>, pri čemu su BaF3 ćelije koje su zavisne od IL3, modifikovane tako da eksprimiraju aktiviranu rekombinantnu kinazu. Nakon uklanjanja IL3, preživljavanje i proliferacija modifikovanih ćelija zavise od aktivnosti rekombinantne kinaze. Ćelijske linije BaF3 koje eksprimiraju KIF5B-RET (poklon Pasi Janne<7>) i KDR (Advanced Cellular Dynamics, San Diego) gajene su u RPMI-1640 medijumu koji je sadržavao 10% FBS i odgovarajuće antibiotike. Nemodifikovane BaF3 ćelije (WT) su gajene u RPMI-1640 medijumu koji je sadržavao 10% FBS i u koji je bilo dodato 10 ng/mL rekombinantnog mišjeg IL3 (R&D systems). Za ispitivanja IC50jedinjenja, ćelije su zasejavane u ploče sa 384 bunarića, u gustini od 1500 ili 3000 ćelija po bunariću, u 30 µL medijuma za kulturu, nakon čega su jedinjenja raspoređivana upotrebom akustične platforme za rukovanje tečnošću (LABCYTE). Nakon inkubacije ćelija tokom 48 sati na 37 °C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2, vijabilnost je određivana dodavanjem 10 µL CellTiter-Glo reagensa (Promega) i merenjem luminescencije.

[0272] Podaci o ćelijskoj aktivnosti su predstavljeni ispod, u Tabeli 2.

Tabela 2 - Podaci o aktivnosti ćelija

[0273] Dok su specifični primeri izvođenja pronalaska ovde opisani kao referentni i ilustracije, razne modifikacije će biti očigledne stručnjaku iz oblasti tehnike, bez odstupanja od obima pronalaska definisanog priloženim patentnim zahtevima.

REFERENCE

[0274]

[1] Carlomagno, F., Guida, T., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 23, 6056-6063

[2] Chao, B., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 30, 4439-4441.

[3] Dinér, P., Alao, J., Söderland, J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 201255 (10) 4872-6

[4] Elisei, R., Cosci, B., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93, 682-687.

[5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, T., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res.3, 436-445.

[6] Kohno, T., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, T., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwakawa, R., Ogiwara, H., Oike, T., Enari, M., Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, T., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med.12, 375-377.

[7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Jaroszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, T., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, T., Nechushtan, H., Soussan-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M., Jänne, P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med.12, 382-384.

[8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, T., Sakatani, T., Oguni, S., Tamura, T., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad. J Thorac Oncol. 12, 1872-6.

[9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer. Adv Ther 11, 925-934.

[10] Santoro, M. and Carlomagno, F. (2006). Drug insight: Small-molecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid cancer.Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52.

[11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. (2011). The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab.96, 2010-2381.

[12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Troncone, G., Chiappetta, G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). The tyrosine inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocrine-related Cancer 18, 1-11.

[13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, T., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. JCO 30, 4352-4359.

[14] Wells, S. and Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer. Clin Can Res.

15, 7119-7123.

[15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. JCO 10, 134-141.

[16] Daley, G. Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.1988, 85, 9312-16.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, sa strukturnom formulom (Id) prikazanom ispod:

gde: HET je izabran od jednog od sledećih:

gde

označava tačku vezivanja; R1je izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi i grupe formule: -L-Y-Q gde: L je odsutan ili je (1-5C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila i okso; Y je odsutan ili je O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) ili N(Ra)SO2, pri čemu je svaki Rai Rbnezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3‑10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1‑4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRcgde je p 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rci (CH2)qNRcRdgde je q 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila i (3‑6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano i hidroksi; ili Q je izborno supstituisan grupom formule: -L1-LQ1-W1 gde: L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila i okso; LQ1je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) i N(Rf)SO2, pri čemu je svaki Rfi Rgnezavisno izabran od vodonika i (1-2C)alkila; i W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1‑4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRhgde je r 0, 1 ili 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rhi (CH2)sNRiRhgde je s 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila i (3-6C)cikloalkila; svaki R1ai R1bje nezavisno izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil i merkapto; W je izabran od O, S i NRW1, pri čemu je svaki RW1izabran od H i (1-2C)alkila; X1, X2, X3i X4su nezavisno izabrani od CH, CR2i N; R2je izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, (2-4C)alkinil, NRjRk, ORj, C(O)Rj, C(O)ORj, OC(O)Rj, C(O)N(Rk)Rj, N(Rk)C(O)Rj, N(Rk)C(O)N(Rj), S(O)r1Rkgde je r10, 1 ili 2, SO2N(Rj)Rk, N(Rj)SO2Rki (CH2)vNRjRkgde je v 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i pri čemu je navedeni (1-4C)alkil, aril, heteroaril, heterociklil ili cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, fenil, (2-4C)alkinil, NRj1Rk1, ORj1, C(O)Rj1, C(O)ORj1, OC(O)Rj1, C(O)N(Rk1)Rj1, N(Rk1)C(O)Rj1, S(O)r2Rhgde je r20, 1 ili 2, SO2N(Rj1)Rk1, N(Rj1)SO2Rk1i (CH2)v1NRj1Rk1gde je V11, 2 ili 3; i pri čemu je svaki Rj1i Rk1nezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila; i R3je izabran od halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, nitro, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rl, C(O)ORl, OC(O)Rl, C(O)N(Rm)Rl, N(Rm)C(O)Rli (CH2)yNRlRmgde je y 1, 2 ili 3; pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi i halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika i (1-4C)alkila.
2. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje sa strukturnom formulom If prikazanom ispod:

gde je svaki od HET, X1, R2i R3kao što je definisano u patetnom zahtevu 1, a b je ceo broj izabran od 0 i 1.
3. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je X1azot.
4. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde je HET izabran od jednog od sledećih:

i pri čemu je svaki od R1, R1ai R1bkao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
5. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde je svaki od R1ai R1bnezavisno izabran od H, (1-4C)alkil, halo, (1‑4C)haloalkil, (1-4C)alkoksi, amino, cijano i hidroksi.
6. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, gde je R1izabran od vodonika, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi i grupe formule: -L-Y-Q gde: L je odsutan ili je (1-3C)alkilen; Y je odsutan ili je O, N(Ra), C(O), C(O)O ili C(O)N(Ra), pri čemu je svaki Raizabran od vodonika i (1‑4C)alkila; i Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1‑4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, karboksi, karbamoil, sulfamoil, merkapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)PRcgde je p 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rci (CH2)qNRcRdgde je q 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila i (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkilamino, amino, cijano i hidroksi; ili Q je izborno supstituisan grupom formule: -L1-LQ1-W1 gde: L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-2C)alkila i okso; LQ1je odsutan ili je izabran od O, N(Rf), C(O), C(O)O, C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O i SO2, gde je Rfizabran od vodonika i (1-2C)alkila; i W1je vodonik, (1-6C)alkil, aril, aril(1-2C)alkil, (3-8C)cikloalkil, (3-8C)cikloalkenil, heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, (1‑4C)alkilamino, amino, cijano, hidroksi, aril, heteroaril, heterociklil, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhi (CH2)sNRiRhgde je s 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-4C)alkila i (3-4C)cikloalkila.
7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, gde je R1izabran od vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi i Q; gde: Q je vodonik, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, 5-ili 6-člani heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1‑4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRcgde je p 0, 1 ili 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Re)(Rd)Rci (CH2)qNRcRdgde je q 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rc, Rdi Renezavisno izabran od vodonika, (1-6C)alkila i (3-6C)cikloalkila; ili su Rci Rdpovezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-7-člani heterocikličan prsten koji je po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C) alkoksi, amino, cijano i hidroksi; ili Q je izborno supstituisan grupom formule: -L1-LQ1-W1 gde: L1je odsutan ili je (1-3C)alkilen; LQ1je odsutan ili je izabran od N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O i SO2, pri čemu je Rfizabran od vodonika i (1-2C)alkila; i W1je vodonik, (1-6C)alkil, fenil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkenil, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil; pri čemu je W1po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, (1-4C)alkoksi, cijano, hidroksi, aril, (3-6C)cikloalkil, NRhRi, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rhi (CH2)sNRiRhgde je s 1 ili 2; pri čemu je svaki Rhi Rinezavisno izabran od vodonika, (1-2C)alkila i ciklopropila.
8. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, gde je R1izabran od vodonika, (1-4C)haloalkila, (1-4C)haloalkoksi i Q; gde: Q je vodonik, (1-6C)alkil, aril, (3-10C)cikloalkil, (3-10C)cikloalkenil, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil; pri čemu je Q po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, (1-4C)aminoalkil, cijano, hidroksi, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, S(O)pRcgde je p 0, 1 ili 2 i (CH2)qNRcRdgde je q 1, 2 ili 3; pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika, (1‑6C)alkila i (3-6C)cikloalkila.
9. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, gde je R1izabran od (1-6C)alkila, (3-6C)cikloalkila i heterociklila; pri čemu je navedeni (1-6C)alkil ili heterociklil po izboru supstituisan sa jednom ili sa više supstituentskih grupa nezavisno izabranih od (1-4C)alkil, halo, NRcRd, ORci S(O)pRcgde je p 0, 1 ili 2 i pri čemu je svaki Rci Rdnezavisno izabran od vodonika i (1-2C)alkila.
10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, gde je R2izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, cijano, NRjRki ORj, pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi i halo; i pri čemu je svaki Rji Rknezavisno izabran od vodonika i (1-2C)alkila.
11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 10, gde je R2izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila i OH.
12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 11, gde je R3izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)haloalkil, (1-4C)haloalkoksi, amino, cijano, (2-4C)alkinil, NRlRm, ORl, C(O)Rli (CH2)yNRlRmgde je y 1, 2 ili 3; pri čemu je navedeni (1-4C)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih od amino, hidroksi, (1-2C)alkoksi i halo; i pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika i (1‑4C)alkila.
13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, gde je R3izabran od vodonika, halo, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, NRlRmi ORl, pri čemu je svaki Rli Rmnezavisno izabran od vodonika i (1-2C)alkila.
14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13, gde je R3halogen.
15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, koje je izabrano od bilo kojeg od sledećih: 1-(terc-butil)-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)ciklopropankarboksamida; 3-(1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(trans-4-morfolinocikloheksil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-[4-[trans-4-amino-3-(3-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil]ciklopropankarboksa-mida; 1-terc-butil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina; 5-(1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-(propan-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 3-(6-bromo-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(6-bromo-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-karbonitrila; 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-karbonitrila; (2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)metanola; 1-(terc-butil)-3-(6-hloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-izopropil-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(3,6-dihloro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-{3-hloro-6-[(metilamino)metil]-1H-indol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-[3-hloro-6-(metoksimetil)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata; terc-butil (trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)karbamata; terc-butil N-[cis-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata; terc-butil N-[trans-4-(4-amino-3-{3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil]karbamata; 1-metil-3-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina; 3-(3-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(6-(aminometil)-3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(trans-4-(4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)cikloheksil)ciklopro-pankarboksamida; 1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(cis-4-aminocikloheksil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin dihidrohlorida; 1-cikloheksil-3-(1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-[4-amino-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanola; 1-cikloheksil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-ciklobutil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-etil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 5-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 5-(1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(3-hloro-1H-indol-2-il)-7-izopropil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-bromo-1H-indol-2-il)-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(terc-butil)-3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(terc-butil)-3-(3,5-dihloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-hloro-1H-indol-6-il)propan-2-ola; N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)metansulfonamida; 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)-3-metiluree; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 4-((4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)benzonitrila; 1-(azetidin-3-il)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(sek-butil)-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-izopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-cikloheksil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-[trans-4-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]cikloheksil ]ciklopropankarboksamida; 3-[4-amino-3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciklopentanola; 1-terc-butil-3-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(3-hloro-6-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(terc-butil)-3-(3-hloro-6-((dimetilamino)metil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-hloro-1-izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina; 1-terc-butil-3-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(4-hloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-(terc-butil)-3-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-ciklopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-izopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-neopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(3-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-terc-butil-3-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-indol-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila; 1-terc-butil-3-(3,4-dihloro-1H-indol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; i 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-karbonitrila.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16, za upotrebu u terapiji.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16, za upotrebu u lečenju kancera.
19. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je navedeni kancer leukemija, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer jajnika, kancer prostate, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer kože, medularni kancer štitne žlezde, nesitnoćelijski kancer pluća, maligna neoplazma ili maligni tumor.
20. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu kancer sadrži mutirani oblik RET kinaze; po izboru, pri čemu je mutirani oblik RET kinaze RET<V804M>.
21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedinjenje inhibira ćelijsku proliferaciju, reguliše ćelijsku proliferaciju, inhibira angiogenezu, inhibira metastaze, inhibira invaziju tumorskih ćelija u susedne normalne strukture ili pospešuje apoptozu.
22. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedinjenje selektivno inhibira enzimsku aktivnost RET kinaze, ili enzimsku aktivnost njenih mutiranih oblika, u odnosu na enzimsku aktivnost KDR in vitro ili in vivo, po izboru, pri čemu je mutirani oblik RET<V804M>. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5