CN1914182B

CN1914182B - 喹唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1914182B
Application number: CN2005800038578A
Authority: CN
Inventors: B·达卢夫里; C·S·哈里斯; L·F·A·埃内坎; C·T·哈尔萨尔; J·E·皮斯; P·M·史密斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2011-09-07
Anticipated expiration: 2025-01-31
Also published as: JP2007523072A; DE602005010824D1; US7632840B2; TW200529851A; WO2005075439A1; ATE413389T1; US20070293490A1; UY28736A1; CN1914182A; JP5032851B2; EP1713781A1; ES2315834T3; AR047703A1; HK1095590A1; EP1713781B1

Abstract

式(I)喹唑啉衍生物，其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m和p如说明书中所定义。还公开了含有所述喹唑啉衍生物的药物组合物，所述喹唑啉衍生物作为药物的应用和制备所述喹唑啉衍生物的方法。式(I)喹唑啉衍生物可用于治疗高增殖性病症例如癌症。

Description

喹唑啉衍生物

本发明涉及具有抗肿瘤活性并因此可用于人类或动物体的治疗方法中的某些新喹唑啉衍生物或其可药用盐。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法，包含所述喹唑啉衍生物的药物组合物，以及所述喹唑啉衍生物在治疗方法中的应用，例如在制备用于在温血动物例如人中预防或治疗实体肿瘤疾病的药物中的应用。

目前，很多治疗起因于细胞增殖异常调节的疾病例如牛皮癣和癌症的方案，利用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于这样治疗的化合物通常对细胞具有毒性，然而它们对迅速分裂的细胞例如肿瘤细胞的高效作用却是有利的。这些细胞毒性抗肿瘤剂的替代方法目前正在开发中，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对肿瘤细胞作用表现高选择性的潜能，并因而可能会减小治疗具有有害的副作用的可能性。

真核细胞不断地对各种各样的细胞外信号作出反应，所述细胞外信号在有机体内实现细胞之间的信息传达。这些信号在细胞内调节各种各样的身体反应，包括增殖、分化、细胞凋亡和能动性。细胞外信号采取各种各样的可溶性因子的形式，所述可溶性因子包括生长因子以及旁分泌和内分泌因子。通过结合到特异性跨膜受体，这些配体将细胞外信号整合到细胞内信号途径，因此转导信号通过质膜并使单个细胞对细胞外信号作出反应。许多这样的信号转导过程利用涉及促进这些各种各样的细胞反应的蛋白质磷酸化的可逆过程。靶蛋白的磷酸化状况是由特异性激酶和磷酸酶调节的，所述特异性激酶和磷酸酶决定着约三分之一由哺乳动物基因组编码的所有蛋白质的调节。由于磷酸化在信号转导过程中是如此重要的调节机制，因此毫不意外的是，在这些细胞内途径中的失常导致异常的细胞生长和分化，并因此促进细胞的变形(Cohen等人，Curr OpinChem Biol，1999，3，459-465中的综述)。

已经广为证明，若干这样的酪氨酸激酶被突变为组成型活性形式，并且/或者当被过度表达时导致各种人类细胞的变形。这些突变的和过度表达的激酶形式存在于很大比例的人类肿瘤中(Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248中的综述)。由于酪氨酸激酶在各种组织的增生和分化中起着重要作用，所以在新的抗癌治疗的开发中，人们将大量精力集中在了这些激酶上面。这个家族的激酶分别被分成两—受体和非受体酪氨酸激酶例如EGF受体和SRC家族。根据大量的研究包括人类基因组工程研究的结果，在人类基因组中已经发现了大约90种酪氨酸激酶，其中58种是受体类型而32种是非受体类型。可以将这些酪氨酸激酶划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等人，Oncogene，2000,19，5548-5557)。

受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中是特别重要的。这些跨越细胞质膜的大的糖蛋白，具有其特异配体的细胞内结合域(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))。配体的结合导致由受体的细胞内部分编码的受体激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。

已知erbB家族的受体酪氨酸激酶，包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，常常与推动肿瘤细胞的增殖和生存有关(Olayioye等人，EMBOJ.，2000，19，3159中的综述)。这种推动能够完成的一个机理是通过在蛋白质水平上的受体的过度表达进行的，通常是基因扩增的结果。这在很多普通人类癌症(Klapper等人，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中的综述)例如乳癌(Sainsbury等人，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等人，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等人，Science，1989，244，707；Klijn等人，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和Salomon等人，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995,19,183中的综述)、非小细胞肺癌(NSCLC)包括腺癌(Cerny等人，Brit.J.Cancer，1986,54,265；Reubi等人，Int.J.Cancer，1990,45,269；Rusch等人，Cancer Research，1993,53,2379；Brabender等人，Clin.Cancer Res.，2001,7,1850)以及其它肺癌(Hendler等人，Cancer Cells，1989,7,347；Ohsaki等人，Oncol.Rep.，2000,7,603)、膀胱癌(Neal等人，Lancet，1985,366；Chow等人，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等人，Mol Carcinoz.，3，254)、食管癌(Mukaida等人，Cancer，1991，68，142)、胃肠癌症例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等人，Oncogene Res.，1987,1,149；Kapitanovic等人，Gastroenterology，2000,112,1103；Ross等人，Cancer Invest.，2001,19，554)、前列腺癌(Visak或pi等人，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等人，2000，32，73；Scher等人，J.Natl.Cancer Inst.，2000,92,1866)、白血病(Konaka等人，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等人，CancerGenet Cvtogenet.，2001,127,174)、卵巢(Hellstrom等人，Cancer Res.，2001,61,2420)、头和颈癌(Shiga等人，Head Neck，2000,22,599)或胰腺癌(Ovotny等人，Neoplasma，2001,48,188)中已经被观察到。随着对更多的人类肿瘤组织进行erbB家族受体酪氨酸激酶的表达测试，预计其广泛流行和重要性在将来会得到进一步提高。

作为一种或多种这些受体的错误调节的结果，普遍相信很多肿瘤会变得临床上更具侵袭性并因而与患者更差的预后相关(Brabender等人，Clin.Cancer Res.，2001,7,1850；Ross等人，Cancer Investigation，2001，19,554,Yu等人，Bioessavs，2000,22.7,673)。除了这些临床发现以外，很多临床前报导认为，erbB家族的受体酪氨酸激酶与细胞变形有关。这包括这样的观察，即很多细胞系过度表达一种或多种erbB受体，以及EGFR或erbB2在被转染进非肿瘤细胞时具有转化这些细胞的能力。在过度表达erbB2的转基因小鼠自发生长出乳腺肿瘤时，这种肿瘤基因潜能得到进一步验证。此外，很多临床前研究已经证明，通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体去除一种或多种erbB活性，可以诱导抗增生效应(Mendelsohn等人，Oncogene，2000,19,6550中的综述)。因此已经认识到，这些受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂是有价值的(Yaish等人，Science，1988，242，933，Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta，1997,133,F217-F248；Al-Obeidi等人，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等人，2000，Oncogene，19，6550-6565)。

最近，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Iressa(也被称作gefitinib和ZD1834)已经被核准用于治疗晚期非小细胞肺癌。而且，用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别是c-225和trastuzumab)的研究成果已经证明对于临床治疗所选择的实体瘤是有利的(Mendelsohn等人，2000，Oncogene，19，6550-6565中的综述)。

已经发现许多erbB受体酪氨酸激酶的扩增和/或活性，因而意味着其在若干非恶性增殖失调例如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等人，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等人，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等人，Kidney Int.，2000，58，549)中起作用。因此预计erbB受体酪氨酸激酶抑制剂将用于这些或其它过度细胞增殖的非恶性失调。

专利申请

WO 94/27965，WO 95/03283，WO 96/09294，WO 96/30347，WO96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979，WO 96/33980，WO 96/33981，WO 97/03069，WO97/30034，WO 97/30035，WO 97/30044，WO 97/38983，WO 97/38994，WO 98/02434，WO98/13354，WO 99/06387，WO 99/35132，WO 00/51991，WO 00/55141，WO 00/56720，WO01/21596，WO 01/98277，WO 02/18351，WO 02/18372，WO 02/41882，WO 02/92577，WO02/92578，WO 03/82290，WO 03/82831，EP 520 722，EP 566 226，EP 602 851，EP 635 507和EP 837 063

公开了在4位上携带取代基以及在5、6和/或7位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。

专利申请WO 00/20402公开了在喹唑啉的4位上携带3-甲酰氨基苯氨基的喹唑啉衍生物是细胞因子抑制剂。

我们现在惊奇地发现，在6位上被某些酰胺衍生物取代的某些喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性。本发明化合物还具有高细胞效力。本发明的很多化合物还具有有利的药效和物理特性，所述药效和物理特性可以在例如化合物的制剂加工和化合物向患者的递送中，提供优点。而且，本发明的有些化合物在本文所述的hERG试验中是无活性的或仅具有弱活性。

虽然不希望意味着本发明公开的化合物仅通过对单一生物过程的作用而具有药理学活性，但是相信本发明化合物通过抑制一种或多种erbB家族的受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用，所述erbB家族的受体酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。特别是，相信本发明化合物通过抑制EGFR受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。

通常，本发明化合物，例如通过抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，同时对其它激酶具有效力较低的抑制活性。而且，相对于erbB2酪氨酸激酶，通常本发明化合物抗EGFR酪氨酸激酶的效力显著更好。因此，可以将本发明化合物以足够抑制EGFR酪氨酸激酶，同时对erbB2(或其它)酪氨酸激酶不具有显著的作用的剂量给药。本发明化合物提供的选择性抑制，可以提供治疗由EGFR酪氨酸激酶引起的疾病，同时减少可与抑制其它酪氨酸激酶有关的不良副作用。

按照本发明的第一个方面，提供了式I喹唑啉衍生物：

其中：

p是1或2；

每一R¹可以相同或不同，并且选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基，或者选自下式的基团：

Q¹-X¹-

其中X¹是直接的键或者是O，并且Q¹是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CH(OR⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、SO₂N(R⁸)、N(R⁸)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中R¹取代基内的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡-位上携带选自下列的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X²是直接的键或选自CO和N(R⁹)CO，其中R⁹是氢或(1-6C)烷基，并且Q²是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中R¹取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氧代基、硫代基、甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自选自下式的基团：

-X³-Q³

其中X³是直接的键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁰)、CO、CH(OR¹⁰)、CON(R¹⁰)、N(R¹⁰)CO、SO₂N(R¹⁰)、N(R¹⁰)SO₂、C(R¹⁰)₂O、C(R¹⁰)₂S和C(R¹⁰)₂N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q³是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中在R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹¹取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中在R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；

a是1、2、3、4或5；

每一R²可以相同或不同，并且选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基和选自下式的基团：

-X⁴-R¹²

其中X⁴是直接的键或者选自O和N(R¹³)，其中R¹³是氢或(1-6C)烷基，而R¹²是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；

m是1或2；

每一R³和R^3a可以相同或不同，并且选自氢和(1-6C)烷基，或者R³和R^3a与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

并且其中任何R³或R^3a任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁴取代基，所述取代基可以相同或不同；

R⁴选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基和(1-6C)烷基磺酰基，

并且其中R⁴取代基任选在碳上携带一个和多个(例如1、2或3个)R¹⁵取代基，所述取代基可以相同或不同；

R⁵和R^5a可以相同或不同，并且选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基和杂环基-(1-4C)烷基，

并且其中，R⁵或R^5a取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个R¹⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，在R⁵或R^5a上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁵或R^5a取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基，

或者R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，由R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；

Z是O或S；

q是1或2；

每一R⁶可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，

并且其中，R⁶任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁷取代基，所述取代基可以相同或不同；

每一R⁷可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基或杂芳基且q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳原子上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁸)、CO、CH(OR¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、SO₂N(R¹⁸)、N(R¹⁸)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自下列的基团：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵是直接的键或选自CO和N(R¹⁹)CO，其中R¹⁹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁴是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氧代基、硫代基、甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、NR³²R³³、(1-6C)烷氧基羰基、C(O)NR³⁴R³⁵、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S、SO、SO₂、N(R²⁰)、CO、CH(OR²⁰)、CON(R²⁰)、N(R²⁰)CO、SO₂N(R²⁰)、N(R²⁰)SO₂、C(R²⁰)₂O、C(R²⁰)₂S和N(R²⁰)C(R²⁰)₂，其中R²⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q⁵是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

其中每一R³²、R³³、R³⁴和R³⁵可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，并且其中任何R³²、R³³、R³⁴和R³⁵任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基、(3-7C)环烯基或杂环基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，所述取代基可以相同或不同，

或者R⁴和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²⁴取代基，所述取代基可以相同或不同，

每一R¹¹、R²¹、R²²、R²³和R²⁴可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是直接的键或选自O、SO₂、N(R³¹)和CO，其中R³¹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁶是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

并且其中R¹¹、R²¹、R²²、R²³和R²⁴任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R²⁹取代基，所述取代基可以相同或不同；

每一R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和NR²⁷R²⁸，其中R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且选自氢、甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基，

并且其中任何R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁰取代基，所述取代基可以相同或不同；

R²⁹、R³⁰和R³⁶可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基；

或它们的可药用盐。

在一个实施方案中，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁶、R⁷、Z、a、p和m具有上文所定义的任何含义；

q是1；

R^5a是氢；并且

R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中R⁵任选在碳上携带一个或多个R¹⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，其中R¹⁶如上文所定义；

或者它们的可药用盐。

在本说明书中，一般术语“烷基”包括直链和支链烷基例如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而提及个别的烷基例如“丙基”时，仅特指直链形式，提及个别的支链烷基例如“异丙基”时，仅特指支链形式，而提及个别的环烷基例如“环戊基”时，仅指5元环烷基。类似的惯例也适用于其它一般术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙基氧基和环戊基氧基。(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基，而二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。

应当理解，在一些上面定义的式I化合物范围内，可由于一个或多个不对称碳原子而存在旋光或外消旋形式，或者几何异构体(E-和Z-异构体)。本发明在其定义内包括具有上述活性的任何这样的旋光或外消旋形式或几何异构体。还应当理解，在手性化合物的命名中，(R，S)是指任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)是指对映体。应当理解，当名称中不存在(R，S)、(R)或(S)时，命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相对比例的R和S对映体，而外消旋混合物含有比例为50∶50的R和S对映体。旋光形式的合成可通过本领域众所周知的标准有机化学技术来进行，例如通过由旋光原料合成或通过拆分外消旋形式来获得。类似地，上述活性可以使用标准下文中提及的标准实验室技术来评估。

上文和下文提到的一般基团的适宜的值包括下面所述的那些。

对于任何取代基，当其是(3-7C)环烷基时，或对于取代基内的(3-7C)环烷基，合适的值是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.1]庚基，对于取代基，当其是(3-7C)环烯基时，或对于取代基内的(3-7C)环烯基，合适的值是例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

本文在提到例如，R³和R^3a与其连接的碳原子一起形成本文所述的(3-7C)环烷基环时，如此形成的环是(3-7C)亚环烷基，例如下式的亚环丙基：

其中^*代表从亚环丙基到喹唑啉和基团NR⁴的键。

本文中“芳基”的适宜的值是芳烃环例如苯基或萘基。

本文中“杂芳基”的适宜的值是具有最高达5个环杂原子的芳族5或6元单环或芳族9或10元双环，所述杂原子选自氧、氮和硫，除非另外说明，所述杂芳基可以是碳或氮连接的。尤其是，“杂芳基”是指具有1、2或3个环杂原子的芳族5或6元单环，所述杂原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，所述杂芳基可以是碳或氮连接的。杂芳基环的适宜的值的实例包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、呋咱基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。

本文所用的术语“杂环基”的适宜的值，是饱和的(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即保留一些但不是完全不饱和度的环系)具有最高达5个环杂原子的3-10元单环或双环，所述杂原子选自氧、氮和硫，除非另外说明，所述杂环基可以是碳或氮连接的。特别的杂环基包括例如具有最高达5个环杂原子的饱和或部分饱和的4、5或6元单环或饱和或部分饱和的9或10元双环，所述杂原子选自氧、氮和硫，除非另外说明，所述杂环基可以是碳或氮连接的。更特别的杂环基是具有1或2个环杂原子的饱和或部分饱和的4、5或6元单环，所述杂原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，所述杂环基可以是碳或氮连接的。杂环基的适宜的值的实例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、十氢异喹啉基、十氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，特别是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，更特别地是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。可以将杂环基内的氮或硫原子氧化以产生相应的N或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。携带1或2个氧代基或硫代基取代基的基团的适宜的值是，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

本文所用“杂环基-(1-6C)烷基”的适宜的值是，例如，杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。对于当存在例如除杂环基-(1-6C)烷基之外的取代基，杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基时，本发明包括相应的合适的值。

当R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成杂环基时，如此形成的基团是饱和的(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和(即保留一些但不是全部的不饱和度的环系)的4-7元单环，所述单环含有1个氮杂原子和任选1、2或3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述环通过环氮原子连接到式I中的基团C＝Z上。由R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成的杂环基的实例，包括含有至少1个氮杂原子的上述含氮的单环杂环基，例如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶子基。如此形成的杂环基环可以如上文所定义被取代。

当R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基、(3-7C)环烯基或杂环基时，如此形成的环通过环碳连接到式I中的NR⁴基团上，并且酰胺或硫代酰氨基团R^5aR⁵NC(Z)连接到同一环碳原子上。例如当R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基时，当q是1而R^5a是氢时，如此形成的式I中的喹唑啉环6位上的取代基具有下式：

其中t是1-5，并且(3-7C)环烷基任选如上文所定义被取代。类似地，在R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成杂环基的情况下，当q是1而R^5a是氢时，如此形成的式I中的喹唑啉环6位上的取代基具有下式：

其中HET是杂环基。杂环基的适宜的实例如上文所定义，并且杂环基HET任选被一个或多个上文所定义的R²²取代。HET的特别的值包括含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的4、5或6元非芳族单环杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基。

在R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基的情况下，酰胺或硫代酰氨基团[NR^aC(Z)]形成如此形成的杂环基的环结构的一部分，所述杂环基是通过环碳原子连接到NR⁴上的。例如在R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基的情况下，R^5a是氢且q是1，如此形成的式I中的6位上的取代基是式Ia：

其中A是将基团NHC(Z)结合到环中的杂环基，并且其中杂环基A任选被一个或多个上文所定义的R²³取代。在本发明的一个实施方案中，杂环基A中的NH基团是未取代的。杂环基A是饱和的(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即保留一些但不是全部的不饱和度的环系)具有最高达5个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元单环或双环。可以通过R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基的实例包括：

其中上面的环任选在环碳原子上携带一个或多个上文定义的R²³，并且其中

代表连接到式I中的基团[C(R⁶)(R⁷)]_q-1N(R⁴)上的连接点。在一个实施方案中，环中的R^5a是氢。

在R⁴和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的原子一起形成杂环基的情况下，如此形成的环将NR⁴和NR^5aC(Z)基团的氮引入到环结构内。如此形成的杂环基A是饱和的(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即保留一些但不是全部的不饱和度的环系)具有最高达5个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10(例如5-10)元单环或双环，所述环任选携带一个或多个R²⁴。在实施方案中，如此形成的环中的NR^5aC(Z)基团中的R^5a是氢，这样如此形成的环在环中含有式R⁵NHC(Z)的基团。

例如在R⁴和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的原子一起形成杂环基的情况下，当q是1且R^5a是氢时，如此形成的式I中6位上的取代基是式Ib：

其中杂环基B任选携带一个或多个上文定义的R²⁴。在一个实施方案中，杂环基B中的NH基团是未取代的。

本文任何取代基(例如一个‘R’基团)或这样的取代基内的各种基团的适宜的值包括：

卤素氟、氯、溴和碘；

(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁

基；

(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-

烯基；

(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧

基和丁氧基；

(2-6C)链烯氧基：乙烯基氧基和烯丙基氧基；

(2-6C)炔氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；

(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、

异丙基氨基和丁基氨基；

二-[(1-6C)烷基]氨基：甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基

-N-甲基氨基和二异丙基氨基；

(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基

羰基和叔-丁氧基羰基；

N-(1-6C)烷基氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲

酰基和N-丙基氨基甲酰基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙

基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙

基氨基甲酰基；

(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰

基；

(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰

氨基；

N-(1-6C)烷基氨基磺酰基： N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基

磺酰基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基：N，N-二甲基氨基磺酰基；

(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲

基乙磺酰基氨基；

氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙

基和3-氨基丙基；

(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-

甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、

2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙

基；

二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲

基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基

氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；

卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-

氯丙基；

羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙

基和3-羟基丙基；

(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧

基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基

乙基和3-甲氧基丙基；

羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基和2-羧基乙基；

氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙

基和3-氰基丙基；

(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、2-

甲基硫基乙基、1-甲基硫基乙基和

3-甲基硫基丙基；

(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺

酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、

1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺

酰基丙基；

(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲

基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺

酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；

(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-

乙酰氨基乙基；

N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲

基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-

(N-甲基丙酰氨基)乙基；

(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧

基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨

基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙

基；

(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基：乙酸基甲基、2-乙酸基乙基和2-

丙酸基乙基；

氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙

基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲

酰基丙基；

(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；

N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、N-

乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基

甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)

乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙

基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、

2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-

(N-甲基氨基甲酰基)丙基；

N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨基甲酰

基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲

基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙

基、和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)

丙基；

羟基-(2-6C)烷酰基：羟基乙酰基、3-羟基丙酰基和2-羟

基丙酰基；和

(1-6C)烷氧基(2-6C)烷酰基：甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、异

丙基氧基乙酰基、2-甲氧基丙酰基

和3-甲氧基丙酰基。

可以理解，本文提及式I喹唑啉中的苯胺基时，是指位于下式喹唑啉的4位上的苯胺基：

当本文任选取代基是选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括选自所规定的基团中的一个基团的所有取代基，或者选自所规定的基团中的两个或多个基团的取代基。

如上文所定义，当R⁷取代基内的CH₂＝CH-或HC≡C-基团在末端CH₂＝或HC≡位上携带式Q⁴-X⁵-的取代基并且X⁵是N(R¹⁹)CO时，N(R¹⁹)基团连接到Q⁴上并且羰基连接在末端CH₂＝或HC≡基团上。同样的惯例也适用于本文定义的其它基团。例如，当R⁷取代基内的CH₃被式-X⁶-Q⁵取代并且X⁶是C(R²⁰)₂O时，C(R²⁰)₂基团连接到CH₃基团的碳原子上以形成CH₂C(R²⁰)₂基团，而氧连接到Q⁵基团上以形成CH₂C(R²⁰)₂OQ⁵基团。

如上文所定义，任何例如R¹取代基内的(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，可以任选被插入链的基团例如O、CON(R⁸)、N(R⁸)或C≡C隔开。例如将C≡C基团插入2-吗啉代乙氧基内的亚乙基链，产生4-吗啉代丁-2-炔基氧基以及，例如，将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基内的亚乙基链，产生例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。应当理解，术语(2-6C)亚烷基链是指任何例如R¹或R⁷内的CH₂CH₂基团，并且包括例如下列基团内的亚烷基链：(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔基和(2-6C)炔氧基。例如，在R¹内的己-5-烯氧基中的第三和第四个碳原子之间插入N(CH₃)基团，产生3-(N-甲基-N-烯丙基氨基)丙氧基。

如上文所定义，当任何例如R¹取代基内的CH₂＝CH-或HC≡C-基团在末端CH₂＝或HC≡位上携带取代基例如式Q²-X²-的基团时，其中X²是例如NHCO而Q²是杂环基-(1-6C)烷基，如此形成的适宜的R¹取代基包括，例如，N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙烯基或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基。

当本文提及任选在所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基的CH₂或CH₃基团时，适宜地有1或2个卤素或(1-6C)烷基取代基存在于在每一所述CH₂基团上，并且适宜地有1、2或3个这样的取代基存在于每一所述CH₃基团上。

在提及任选在所述CH₂或CH₃基团上携带本文所定义的取代基的任何CH₂或CH₃基团的情况下，如此形成的适宜的取代基包括，例如，羟基取代的杂环基-(1-6C)烷氧基例如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基，羟基取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基，和羟基取代的(2-6C)烷酰基例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基和2-羟基丁酰基。

本文在提及“任选携带取代基的任何CH₂或CH₃基团，杂环基内的CH₂基团除外”时，应当理解，这样的叙述仅仅是将可以存在于例如烷基中的CH₃基团上的任选取代基，与可以存在于杂环基的碳原子上的取代基区别开来。因此，应当理解，当本文叙述所述杂环基也可以任选携带一个或多个取代基时，该叙述不排除存在于杂环基中的环碳原子上的其它取代基。例如，如果R¹是3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，并且本文描述例如R¹取代基内的CH₂或CH₃基团，杂环基内的其它CH₂基团除外，任选携带羟基取代基，并且R¹内的任何杂环基任选携带烷基取代基，那么任选的羟基可以存在于丙氧基的CH₂上，形成例如2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基。同样，烷基例如甲基可以存在于吡咯烷基环上以形成例如3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基。同样，丙氧基可以被羟基取代，而吡咯烷基环可以被甲基取代，形成例如2-羟基-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基。

为了避免疑惑，当本文提及任选携带氧代基取代基的CH₂时，CH₂基团被O取代形成C(O)。

式I的喹唑啉衍生物在喹唑啉环的2位是未取代的。

应当理解，式I的某些化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式例如水合物的形式存在。应当理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示抑制活性的所有这样的溶剂化物形式。

还应当理解，式I的某些化合物可以表现出多晶现象，因此本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶表现抑制活性的所有这样的形式。

还应当理解，本发明涉及对erbB受体酪氨酸激酶表现抑制活性的式I形式的化合物的所有互变异构体形式。

式I的化合物的适宜的可药用盐是，例如，式I的化合物的酸式加成盐，例如与无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸式加成盐；或者，例如，具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐例如钙或镁盐，或铵盐，或者与有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。

本发明的特别的新型化合物包括，例如，式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中，除非另外说明，每一R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m、p、q和Z具有上文所定义或下文(a)至(ccccc)段中的含义：

(a)R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基，或选自下式的基团：

Q¹-X¹-

其中X¹是直接的键或者是O，而Q¹是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、N(R⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、CH＝CH和C≡C，其中R⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团，任选在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团：

Q²-X²-

其中X³是直接的键或者选自CO和N(R⁹)CO，其中R⁹是氢或(1-6C)烷基，而Q³是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基。

并且其中R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或选自下式的基团：

-X³-Q³

其中X³是直接的键或选自O、N(R¹⁰)、CON(R¹⁰)、N(R¹⁰)CO和C(R¹⁰)₂O，其中R¹⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q³是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、或选自下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或者选自O和N(R²⁶)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基；

(b)R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、或选自下式基团：

Q¹-X¹-

其中X¹是直接的键或者是O，而Q¹是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、N(R⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、CH＝CH和C≡C其中R⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团，任选在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、或选自下式的基团：

-X³-Q³

并且其中，R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、羟基、氰基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、或选自下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、C(O)和N(R²⁶)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

并且其中，R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基；

(c)p是1，R¹位于5或7位(尤其是7位)，并且R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基和(2-6C)炔氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被被插入链的选自下列的基团分开：O、N(R⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、CH＝CH和C≡C其中R⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基；

(d)p是1，R¹位于5或7位(尤其是7位)，并且R¹选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、乙烯基氧基、烯丙氧基、乙炔基氧基、2-丙炔基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢糠基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-2-基)丙氧基、2-(四氢呋喃-3-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-3-基)丙氧基、四氢吡喃基甲氧基、2-四氢吡喃基乙氧基、3-四氢吡喃基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代，哌啶子基和哌嗪-1-基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、NH、N(CH₃)、CH＝CH和C≡C(例如O、NH或N(CH₃))，

并且当R¹是乙烯基氧基、烯丙氧基、乙炔基氧基或2-丙炔基氧基时，R¹取代基任选在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自下列的取代基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基和4-二甲基氨基丁基、或选自选自下式的基团：

Q²-X²

其中X²是直接的键或是NHCO或N(CH₃)CO，而Q²是吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，

并且其中，连接到2个碳原子上的任何CH₂基团(杂环基环内的CH₂基团除外)或连接到R¹取代基内的碳原子上的任何CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基和二甲基氨基，

并且其中，R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和甲氧基，并且R¹取代基内的任何哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、或哌嗪-1-基，任选在N上被下列基团取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、丙酰基、2-羟基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、或甲基磺酰基，

并且其中R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基：

(e)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基、或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氧代基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；

(f)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟或氯取代基、或选自下列的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；

(g)p是1，R¹位于7位，并且R¹是(1-6C)烷氧基，

(h)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的O原子分开，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟或氯取代基、或选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；

(i)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链内的O原子隔开，

(j)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟或氯取代基、或选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基；

(k)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；

(l)p是1，R¹位于7位，并且R¹选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基，例如R¹选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基-乙氧基；

(m)p是1，R¹是位于7位，并且R¹选自氢和(1-3C)烷氧基；

(n)R¹是氢；

(o)p是1，R¹位于7位，并且R¹是(1-3C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)；

(p)每一R²可以相同或不同，并且选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、和选自下式的基团：

-X⁴-R¹²

其中X⁴是直接的键或选自O和N(R¹³)，其中R¹³是氢或(1-6C)烷基，而R¹²是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；

(q)每一R²可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；

(r)每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；

(s)每一R²可以相同或不同，并且选自卤素(例如氟、氯或溴)和(2-4C)炔基(例如乙炔基)；

(t)每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基；

(u)每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、和2-丙炔基；

(v)每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和乙炔基；

(w)每一R²可以相同或不同，并且选自卤素(尤其是氟、氯和溴)；

(x)a是1、2或3，并且一个R²在苯氨基上的间(3-)位上；

(y)a是1、2或3(尤其是1或2)，并且每一R²，其可以相同或不同，如上文(p)至(w)的任何一段所定义；

(z)a是1、2或3，一个R²在苯氨基上的间(3-)位上并且是卤素(例如氯或溴)，并且当a是2或3时，其它R²基团，其可以相同或不同，如上文(p)至(w)的任何一段所定义；

(aa)a是1、2或3，每一R²可以相同或不同，并且是卤素(例如选自氟、氯和溴)，并且其中一个R²在苯胺上的间(3-)位上；

(bb)a是1或2，每一R²可以相同或不同，并且是卤素(尤其是氟、氯或溴)，并且其中一个R²在苯氨基的3位，而其它R²在苯氨基的2或4位；

(cc)a是2，每一R²可以相同或不同，是卤素(特别是氟、氯或溴、更特别是氟或氯)，并且其中一个R²在苯氨基的3位，而另一R²在苯氨基的2位；

(dd)a是1或2，一个R²在苯氨基的3位并且是氯，并且当a是2时，其它R²基团可以相同或不同，并且选自氟、氯和溴；

(ee)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基选自3-氯-4-氟苯氨基、3，4-二氟苯氨基、3-氯-2-氟苯氨基、2-氟-5-氯苯氨基、3-溴苯氨基、3-甲基苯氨基和3-乙炔基苯氨基；

(ff)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基选自3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基、3-氯-2，4-二氟苯氨基、3-氯-2，6-二氟苯氨基和3-氯-5-氟苯氨基；

(gg)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基选自3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基和3-溴-2-氟苯氨基；

(hh)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基是3-氯-4-氟苯氨基；

(ii)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基是3-氯-2-氟苯氨基；

(jj)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基是3-溴-2-氟苯氨基；

(kk)式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基是3-乙炔基苯氨基；

(ll)m是1；

(mm)m是2；

(nn)每一R³和R^3a可以相同或不同，并且选自氢和(1-3C)烷基、或者

R³和R^3a与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，

并且其中，任何R³或R^3a任选在碳原子上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁴取代基，所述取代基可以相同或不同，

其中R¹⁴选自卤素、氨基、羟基、氰基、(1-3C)烷氧基和NR²⁷R²⁸，其中R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)链烯基和(2-3C)炔基；

并且其中，任何R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的未连接到氮、氧或硫上的任何碳原子任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁰取代基，所述取代基如上文所定义可以相同或不同；

(oo)每一R³和R^3a可以相同或不同，并且选自氢和(1-3C)烷基，

并且其中，任何R³或R^3a任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基乙基氨基和甲氧基乙基氨基；

(PP)R^3a是氢而R³选自氢和(1-3C)烷基，并且其中R³任选携带选自下列的取代基：氟、氯、氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(qq)R^3a是氢而R³选自氢和(1-3C)烷基，并且其中R³任选携带选自下列的取代基：氟、氯、氨基、羟基、甲氧基、乙氧基，条件是当m是2时一个R³是氢；

(rr)m是1或2(特别地，m是1)，每一R^3a是氢，并且当m是1时R³选自甲基和乙基，当m是2时一个R³是氢而另一个R³选自甲基和乙基，并且其中R³任选在碳上携带选自氟、羟基和甲氧基的取代基；

(ss)m是1而R³和R^3a可以相同或不同，并且选自氢和甲基(例如R³和R^3a都是氢或R^3a是氢而R³是甲基)；

(tt)R⁴选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁴取代基任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)上文定义的R¹⁵取代基，所述取代基可以相同或不同；

(uu)R⁴选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、和(1-6C)烷基磺酰基，

(vv)R⁴选自氢、(1-6C)烷基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁴取代基任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁵取代基，所述取代基可以相同或不同，其中R¹⁵选自卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和NR²⁷R²⁸，其中R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中，R¹⁵任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和乙氧基；

(vv)R⁴选自氢、(1-4C)烷基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁴任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁵取代基，所述取代基可以相同或不同，其中R¹⁵选自卤素、羟基、氰基、(1-3C)烷氧基和NR²⁷R²⁸，其中R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且选自氢和(1-3C)烷基，并且其中任何R¹⁵取代基中的未连接到氮或氧上的任何碳原子任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基；

(ww)R⁴选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N-(2-羟基乙基)氨基乙酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙酰基、3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；

(xx)R⁴选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、氰基乙基、烯丙基、2-丙炔基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N-(2-羟基乙基)氨基乙酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙酰基、3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基和甲基磺酰基；

(yy)R⁴是(1-4C)烷基，其中R⁴任选在任何碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氨、羟基、甲氧基、氰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；

(zz)R⁴是(1-4C)烷基、其中R⁴任选在任何碳上携带一个或多个(例如1、2或3个，特别是1个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自羟基、(1-3C)烷氧基和氰基；

(aaa)R⁴选自甲基、乙基、异丙基、丁基、2-氰基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙-2-基；

(bbb)R⁴是氢；

(ccc)R⁴是(1-3C)烷基，其中R⁴任选在任何未连接氮的碳原子上携带选自氟、羟基和甲氧基的取代基；

(ddd)R⁴是甲基或乙基；

(eee)R⁴是甲基；

(fff)R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、杂环基、(3-7C)环烷基、杂环基-(1-4C)烷基和(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基，

并且其中，R⁵取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基和(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基，

并且其中，R⁵中的任何杂环基，是含有选自O、S和N的1、2或3个杂原子的4、5或6元单环，并且所述杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基；

(ggg)R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基-(1-4C)烷基和四氢吡喃基-(1-4C)烷基，

并且其中，R⁵取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基和(1-3C)烷氧基，

并且其中，R⁵取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基；

(hhh)R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中，R⁵任选在碳上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、(1-3C)烷氧基，氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基；

(iii)R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，并且其中R⁵任选在碳上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自羟基和(1-3C)烷氧基；

(jjj)R⁵选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)链烯基和(2-3C)炔基，

并且其中，R⁵任选在碳上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、羟基、氰基、甲氧基、和乙氧基；

(kkk)R⁵选自氢、甲基、乙基、异丙基、丁基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、2-丙炔基、氰基甲基、2-氰基乙基、2-羟基乙基和2-甲氧基乙基；

(lll)R⁵选自氢、甲基和乙基；

(mmm)R⁵选自氢和甲基；

(nnn)R⁵是氢；

(ooo)R^5a选自氢和(1-4C)烷基，并且R⁵如(fff)至(nnn)中的任何一段所定义；

(ppp)R^5a选自氢和甲基，并且R⁵如(fff)至(nnn)中的任何一段所定义；

(qqq)R^5a是氢，并且R⁵如(fff)至(nnn)中的任何一段所定义；

(rrr)R⁵和R^5a都是氢；

(sss)R⁶选自氢和(1-4C)烷基，并且其中R⁶任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁷取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基；

(ttt)R⁶选自氢和(1-4C)烷基、并且其中R⁶任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁷取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲氧基、氰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；

(uuu)R⁶选自氢、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、氰基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基和2-(N，N-二甲基氨基)乙基；

(vvv)R⁶是氢或甲基；

(www)R⁶是氢；

(xxx)R⁶是(1-3C)烷基(例如R⁶是甲基)；

(yyy)Z是O；

(zzz)Z是S；

(aaaa)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基或杂芳基且q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳原子上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选地被掺入链的选自下列的基团隔开：O、S、N(R¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、CH＝CH和C≡C其中R¹⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团，任选在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团：

Q⁴-X⁵-

其中X⁵是直接的键或选自CO和N(R¹⁹)CO，其中R¹⁹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁴是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基、或选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S、N(R²⁰)、CON(R²⁰)、N(R²⁰)CO和C(R²⁰)₂O，其中R²⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q⁵是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，如上文所定义，

或者，R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基或杂环基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，所述取代基可以相同或不同，如上文所定义，

并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基，任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基；

或者，R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，所述取代基可以相同或不同，如上文所定义，

(bbbb)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基而q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团分开：O、S、N(R¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、CH＝CH和C≡C，其中，R¹⁸是氢或(1-6C)烷基，

Q⁴-X⁵-

其中X⁵是直接的键或选自CO和N(R¹⁹)CO，其中R¹⁹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁴是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S、N(R²⁰)、CON(R²⁰)、N(R²⁰)CO和C(R²⁰)₂O，其中R²⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q⁵是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，如上文所定义，其可以相同或不同，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基、(3-7C)环烯基或杂环基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，如上文所定义，其可以相同或不同，

并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基，任选携带1或2个氧代基取代基；

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，如上文所定义，其可以相同或不同；

(cccc)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基或杂芳基而q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、N(R¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁸是氢或(1-6C)烷基，

-X⁶-Q⁵

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基，任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹，其中每一R²¹可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、选自下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基，

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是直接的键或选自O、N(R³¹)和CO，其中R³¹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁶是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

并且其中，任何R²¹任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R²⁹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带1个氧代基取代基；

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团，任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，如上文所定义，其可以相同或不同，并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基，任选携带1个氧代基取代基，

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基团是任选含有1个选自氧、氮和硫的另外杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中，由R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成的基团，任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，如上文所定义，其可以相同或不同(在特别的实施方案中在如此形成的环中的NR^5aC(Z)基团中的R^5a是氢)；

(dddd)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基或杂芳基且q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选地被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、N(R¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁸是氢或(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基、或选自选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基，

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是直接的键或选自O、N(R³¹)和CO，其中R³¹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁶是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基，

并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基，任选携带1个氧代基取代基，

并且其中，任何R²²任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基；

(eeee)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基且q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、N(R¹⁸)、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁸是氢或(1-4C)烷基，

-X⁶-Q⁵

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基，任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，其中每一R²¹可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、选自下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-4C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基，

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸直接的键或选自O、N(R³¹)和CO，其中R³¹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁶是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

(ffff)R⁷选自氢、(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元单环，饱和或不饱和的单环，

条件是当R⁷是杂环基且q是1时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基、(3-6)环烯基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，每一R²¹和R²²可以相同或不同，并且选自卤素、氰基、羟基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、羟基-(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷酰基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基；

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成选自下式的杂环基：

其中Z是O，R⁶如上面所定义(特别是，R⁶是氢或(1-4C)烷基，例如R⁶是氢)，

R^5a是氢或(1-4C)烷基(例如R^5a是氢或甲基，特别是R^5a是氢)，

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基；

(gggg)R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、1-甲基丙基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-(环丙基)乙基、2-(环丁基)乙基、2-(环戊基)乙基、2-(环己基)乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-吲哚基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-吡咯甲基、2-或3-噻吩基甲基、1-、2-、4-或5-咪唑基甲基、3-、4-或5-异噁唑基甲基、2-、4-或5-噁唑基甲基、2-、3-或4-吡啶基甲基、3-吲哚基甲基、2-(2-或3-呋喃基)乙基、2-(2-或3-吡咯基)乙基、2-(2-或3-噻吩基)乙基、2-(1-、2-、4-或5-咪唑基)乙基、2-(3-、4-或5-异噁唑基)乙基、2-(2-、4-或5-噁唑基)乙基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、2-(3-吲哚基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、哌嗪-2-基甲基、哌嗪-3-基甲基、高哌啶-1-基甲基高哌啶-2-基甲基、高哌啶-3-基甲基、高哌啶-4-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-2-基甲基、高哌嗪-3-基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、硫代吗啉-2-基甲基、硫代吗啉-3-基甲基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基、2-(哌嗪-2-基)乙基、2-(哌嗪-3-基)乙基、2-(高哌啶-1-基)乙基、2-(高哌啶-2-基)乙基、2-(高哌啶-3-基)乙基、2-(高哌啶-4-基)乙基、2-(高哌嗪-1-基)乙基、2-(高哌嗪-2-基)乙基、2-(高哌嗪-3-基)乙基、2-(吗啉代)乙基、2-(吗啉-2-基)乙基、2-(吗啉-3-基)乙基、2-(硫代吗啉-2-基)乙基、2-(硫代吗啉-3-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-2-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-3-基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、3-(吡咯烷-2-基)丙基、3-(吡咯烷-3-基)丙基、3-(哌啶子基)丙基、3-(哌啶-2-基)丙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、3-(哌嗪子基)丙基、3-(哌嗪-2-基)丙基、3-(哌嗪-3-基)丙基、3-(高哌啶-1-基)丙基、3-(高哌啶-2-基)丙基、3-(高哌啶-3-基)丙基、3-(高哌啶-4-基)丙基、3-(高哌嗪-1-基)丙基、3-(高哌嗪-2-基)丙基、3-(高哌嗪-3-基)丙基、3-(吗啉代)丙基、3-(吗啉-2-基)丙基和3-(吗啉-3-基)丙基，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、NH、N(CH₃)、CH＝CH和C≡C，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-3C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基、或选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S、NH、CONH、NHCO和CH₂O，其中Q⁵是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉代、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基或2-(吗啉代)乙基，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-3C)烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷基氨基、二-[(1-3C)烷基]氨基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基、(2-3C)烷酰基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、NH和C(O)，其中R²⁵是卤代-(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、氰基-(1-3C)烷基、氨基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷基氨基-(1-3C)烷基、二-[(1-3C)烷基]氨基-(1-3C)烷基、氨基甲酰基-(1-3C)烷基、N(1-3C)烷基氨基甲酰基-(1-3C)烷基或N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基-(1-3C)烷基、和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是直接的键或选自O、NH和CO，其中Q⁶是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉代、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基或2-(吗啉代)乙基，

并且其中，Q⁶任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带1个氧代基取代基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基(特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基)，所述基团任选携带1、2或3个取代基，取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-3C)烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷基氨基、二-[(1-3C)烷基]氨基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基、(2-3C)烷酰基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、NH和C(O)，其中R²⁵是卤代-(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、氰基-(1-3C)烷基、氨基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷基氨基-(1-3C)烷基、二-[(1-3C)烷基]氨基-(1-3C)烷基、氨基甲酰基-(1-3C)烷基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基-(1-3C)烷基或N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基-(1-3C)烷基，

其中Z是O或S(特别是Z是O)，R⁶如上文所定义(特别是R⁶是氢或(1-3C)烷基，更特别是氢)，

R^5a是氢，

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基氨基、二-[(1-3C)烷基]氨基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基、(2-3C)烷酰基和下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或是O，而R²⁵是卤代-(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、氰基-(1-3C)烷基、氨基-(1-3C)烷基、(1-3C)烷基氨基-(1-3C)烷基、二-[(1-3C)烷基]氨基-(1-3C)烷基、氨基甲酰基-(1-3C)烷基、N(1-3C)烷基氨基甲酰基-(1-3C)烷基或N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基-(1-3C)烷基；

(hhhh)R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、1-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、哌嗪-2-基甲基、哌嗪-3-基甲基、高哌啶-1-基甲基高哌啶-2-基甲基、高哌啶-3-基甲基、高哌啶-4-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-2-基甲基、高哌嗪-3-基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、硫代吗啉-2-基甲基、硫代吗啉-3-基甲基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基、2-(哌嗪-2-基)乙基、2-(哌嗪-3-基)乙基、2-(高哌啶-1-基)乙基、2-(高哌啶-2-基)乙基、2-(高哌啶-3-基)乙基、2-(高哌啶-4-基)乙基、2-(高哌嗪-1-基)乙基、2-(高哌嗪-2-基)乙基、2-(高哌嗪-3-基)乙基、2-(吗啉代)乙基、2-(吗啉-2-基)乙基、2-(吗啉-3-基)乙基、2-(硫代吗啉-2-基)乙基、2-(硫代吗啉-3-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-2-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-3-基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、3-(吡咯烷-2-基)丙基、3-(吡咯烷-3-基)丙基、3-(哌啶子基)丙基、3-(哌啶-2-基)丙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、3-(哌嗪子基)丙基、3-(哌嗪-2-基)丙基、3-(哌嗪-3-基)丙基、3-(高哌啶-1-基)丙基、3-(高哌啶-2-基)丙基、3-(高哌啶-3-基)丙基、3-(高哌啶-4-基)丙基、3-(高哌嗪-1-基)丙基、3-(高哌嗪-2-基)丙基、3-(高哌嗪-3-基)丙基、3-(吗啉代)丙基、3-(吗啉-2-基)丙基和3-(吗啉-3-基)丙基，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟、氯、甲基或乙基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、或选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S和NH，其中Q⁵是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉代、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基或2-(吗啉代)乙基，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何杂环基任选携带1、2或3个R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-羟基乙氧基、2-氨基乙氧基、2-(N-甲基氨基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N-(2-羟基乙基)氨基乙酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙酰基、3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙酰基、和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、氨基甲酰基、甲基磺酰基、乙酰基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基，

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成选自下式基团的杂环基：

其中R⁶和R^5a是氢，

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

(iiii)R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、1-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基，四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、哌嗪-2-基甲基、哌嗪-3-基甲基、高哌啶-1-基甲基高哌啶-2-基甲基、高哌啶-3-基甲基、高哌啶-4-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-2-基甲基、高哌嗪-3-基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、硫代吗啉-2-基甲基、硫代吗啉-3-基甲基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基、2-(哌嗪-2-基)乙基、2-(哌嗪-3-基)乙基、2-(高哌啶-1-基)乙基、2-(高哌啶-2-基)乙基、2-(高哌啶-3-基)乙基、2-(高哌啶-4-基)乙基、2-(高哌嗪-1-基)乙基、2-(高哌嗪-2-基)乙基、2-(高哌嗪-3-基)乙基、2-(吗啉代)乙基、2-(吗啉-2-基)乙基、2-(吗啉-3-基)乙基、2-(硫代吗啉-2-基)乙基、2-(硫代吗啉-3-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-2-基)丙基、3-(氮杂环丁烷-3-基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、3-(吡咯烷-2-基)丙基、3-(吡咯烷-3-基)丙基、3-(哌啶子基)丙基、3-(哌啶-2-基)丙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、3-(哌嗪子基)丙基、3-(哌嗪-2-基)丙基、3-(哌嗪-3-基)丙基、3-(高哌啶-1-基)丙基、3-(高哌啶-2-基)丙基、3-(高哌啶-3-基)丙基、3-(高哌啶-4-基)丙基、3-(高哌嗪-1-基)丙基、3-(高哌嗪-2-基)丙基、3-(高哌嗪-3-基)丙基、3-(吗啉代)丙基、3-(吗啉-2-基)丙基和3-(吗啉-3-基)丙基，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链内的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S、NH、N(CH₃)、CH＝CH和C≡C，

-X⁶-Q⁵

并且其中，R⁷上的取代基内的任何杂环基任选携带1、2或3个R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-羟基乙氧基、2-氨基乙氧基、2-(N-甲基氨基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N-(2-羟基乙基)氨基乙酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙酰基、3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙酰基、和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、氨基甲酰基、乙酰基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、羟基乙酰基和甲氧基乙酰基，

(jjjj)R⁷选自氢和(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子，任选被插入链的选自下列的基团隔开：O、S和N(R¹⁸)，其中R¹⁸是氢或(1-3C)烷基，

并且其中，R⁷任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)氟、氯或(1-3C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、(3-6C)-环烷基、(3-6C)-环烷基-氧基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基磺酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氧代基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成选自下式的基团的杂环基：

其中R⁶是氢，

R^5a是氢，

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

(kkkk)R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、3-异丙氧基丙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-乙氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基；

(llll)R⁷选自氢和被选自下列的基团取代的(1-3C)烷基：氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、NR³²R³³、C(O)NR³⁴R³⁵、(2-3C)烷酰基氨基、N-(1-3C)烷基-(2-3C)烷酰基氨基、和选自的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶选自O和N(R²⁰)，其中R²⁰是氢或甲基，而Q⁵选自氮杂环丁烷-1-基-(1-3C)烷基、氮杂环丁烷-2-基-(1-3C)烷基、氮杂环丁烷-3-基-(1-3C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-3C)烷基、吡咯烷-2-基-(1-3C)烷基、吡咯烷-3-基-(1-3C)烷基、哌啶子基-(1-3C)烷基、哌啶-2-基-(1-3C)烷基、哌啶-3-基-(1-3C)烷基、哌啶-4-基-(1-3C)烷基、哌嗪子基-(1-3C)烷基、哌嗪-2-基-(1-3C)烷基、哌嗪-3-基-(1-3C)烷基、高哌啶-1-基-(1-3C)烷基、高哌啶-2-基-(1-3C)烷基、高哌啶-3-基-(1-3C)烷基、高哌啶-4-基-(1-3C)烷基、高哌嗪-1-基-(1-3C)烷基、高哌嗪-2-基-(1-3C)烷基、高哌嗪-3-基-(1-3C)烷基、吗啉代-(1-3C)烷基、吗啉-2-基-(1-3C)烷基、吗啉-3-基-(1-3C)烷基，

其中每一R³²、R³³、R³⁴和R³⁵可以相同或不同，并且选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)链烯基和(2-3C)炔基，并且其中任何R³²、R³³、R³⁴和R³⁵任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟羟基、氰基、甲氧基和乙氧基，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-羟基乙氧基、2-氨基乙氧基、2-(N-甲基氨基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N-(2-羟基乙基)氨基乙酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙酰基、3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙酰基、和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是CO，其中Q⁶是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶子基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪子基甲基、吗啉代甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-2-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-2-基)乙基、2-(吡咯烷-3-基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(哌啶-2-基)乙基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、2-(哌嗪子基)乙基或2-(吗啉代)乙基，

(mmmm)R⁷是被选自下列的基团取代的(1-3C)烷基(例如甲基或乙基)：氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、NR³²R³³和C(O)NR³⁴R³⁵，

其中每一R³²、R³³、R³⁴和R³⁵可以相同或不同，并且选自氢和(1-3C)烷基，并且其中任何R³²、R³³、R³⁴和R³⁵任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)氟取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、甲氧基和乙氧基，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基和3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基，

(nnnn)R⁷是被选自下列基团取代的(1-3C)烷基(例如甲基或乙基)：

氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪子基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、氨基、甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选在环氮上携带选自下列的取代基：甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、氰基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-氨基丙酰基、3-(N-甲基氨基)丙酰基、3-(N，N-二甲基氨基)丙酰基、3-(N-乙基氨基)丙酰基和3-(N，N-二乙基氨基)丙酰基，

并且其中，R⁷内的任何杂环基任选在碳上被1和2个选自下列的取代基取代：氟、氯、羟基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，

(oooo)R⁷选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1或2取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基，

其中R⁶是氢，而R^5a选自氢、甲基和乙基(特别是R^5a是氢)；

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且是甲基(特别是n是0)；

(pPPP)R⁷选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，

由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的所述基团任选在可被取代的氮原子上携带选自下列的取代基：甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲基磺酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基，N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙-2-基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基和2-甲氧基丙酰基，

由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的所述基团任选在可被取代的碳原子上携带1或2个甲基取代基；

(qqqq)R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基、(3-7C)环烯基或杂环基，所述基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，如上文所定义，其可以相同或不同，

并且其中，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基，任选携带1或2个氧代基或硫代基取代基，

其中R⁶是氢，而R^5a选自氢、甲基和乙基(特别是R^5a是氢)；

(rrrr)R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基；

(sss5)R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成选自下式的基团的杂环基：

其中Z是O，R⁶如上文所定义(特别是R⁶是氢或(1-3C)烷基，更特别是R⁶是氢)，R^5a如上文所定义(特别是R^5a是氢)，n是0、1或2(特别是n是0)，并且每一R²³，其可以相同或不同，如上文所定义(例如R²³是甲基)；

(tttt)除了R⁷不是氢以外，R⁷如上文(aaaa)至(ssss)中的任何一段所定义；

(uuuu)R⁶是氢而R⁷如上文(aaaa)至(ssss)中的任何一段所定义；

(wwww)R⁷选自氢和(1-3C)烷基(例如R⁷是甲基或乙基)；

(xxxx)R⁶和R⁷可以相同或不同，并且选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基(特别是R⁶和R⁷不都是氢)；

(yyyy)R⁶是氢或甲基(特别是氢)，R⁷选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基(例如R⁷是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基)，并且R⁴选自氢和(1-3C)烷基(例如R⁴是甲基)；

(zzzz)R⁶是氢而R⁷选自甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基和2-甲氧基乙基，或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基；并且R⁴是氢、甲基、乙基或异丙基(例如R⁴是甲基)；

(aaaaa)R^5a是氢或(1-3C)烷基，而R⁵选自(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷基，所述基团被一个或多个(例如1或2)如上文所定义的R¹⁶取代基取代，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁵或R^5a取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个上文所定义的R¹⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁵或R^5a上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁵或R^5a取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基；

(bbbbb)R^5a是氢或(1-3C)烷基(例如R^5a是氢)，而R⁵选自羟基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；并且

(ccccc)R^5a是氢，R⁵是氢或甲基而R⁴是(1-4C)烷基。

本发明特别优选的实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

p是1并且R¹在7位上；

R¹选自(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟或氯取代基，或选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；

a是1，2或3；

每一R²可以相同或不同，并且选自卤素(例如氟、氯或溴)和(2-3C)炔基；

m是1或2；

R^3a是氢；

R³选自氢和(1-4C)烷基，或者

R³和R^3a与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环，

并且其中，任何R³或R^3a任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁴取代基，所述取代基可以相同或不同；

R⁴选自是(1-6C)烷基、

并且其中R⁴取代基任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁵取代基，其可以相同或不同；

R^5a是氢或(1-3C)烷基(例如R^5a是氢)；

R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基和杂环基-(1-4C)烷基，

并且其中，R⁵取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃上携带一个或多个R¹⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁵上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，R⁵取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基，

或者R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代或哌嗪-1基，所述基团任选携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

并且其中，由R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成的任何杂环基，任选携带1或2个氧代基取代基；

Z是O；

q是1；

每一R⁶可以相同或不同，并且选自氢和(1-4C)烷基，并且其中R⁶任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R¹⁷取代基，所述取代基可以相同或不同(例如R⁶是氢)；

每一R⁷可以相同或不同，并且选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基时，R⁷通过环碳连接到携带R⁶和R^5aR⁵NC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、NR³²R³³、C(O)NR³⁴R³⁵和(2-6C)烷酰基，

其中每一R³²、R³³、R³⁴和R³⁵可以相同或不同，并且选自氢，(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基，并且其中任何R³²、R³³、R³⁴和R³⁵任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，R⁷取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代基取代基；

或者R⁷和基团R^5aR⁵NC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，，其可以相同或不同；

每一R²¹、R²²和R²⁴可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基，氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

并且其中，R²¹、R²²和R²³任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R²⁹取代基，所述取代基可以相同或不同；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的每一基团可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基和(1-4C)烷氧基，

并且其中，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的任何基团，任选在碳上携带一个或多个(例如1、2或3个)R³⁰取代基，所述取代基可以相同或不同；

R²⁹，R³⁰和R³⁶可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基；

或者它们的可药用盐。

另一实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

p是1；

R¹在7位上，并且选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

a是1、2或3；

每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；

m是1或2(例如m是1)；

R^3a是氢；

R³选自氢和(1-3C)烷基，并且其中R³任选在碳上携带选自下列的取代基：氟、羟基和甲氧基(例如R³是氢或甲基)；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基(例如R⁴选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，例如甲基)；

q是1；

R^5a是氢；

R⁵选自氢和(1-3C)烷基；

Z是O；

R⁶选自氢和(1-3C)烷基(例如R⁶是氢)；

R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，条件是当R⁷是杂环基或杂芳基时，R⁷通过环碳原子连接到携带R⁶和R⁵NHC(Z)基团的碳上，

并且其中，R⁷取代基内的任何CH₂或CH₃，杂环基环内的CH₂基团除外，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基、或选自下式的基团：

-X⁶-Q⁵

其中X⁶是直接的键或选自O、S、N(R²⁰)、CON(R²⁰)、N(R²⁰)CO和C(R²⁰)₂0，其中R²⁰是氢或(1-6C)烷基，而Q⁵是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²¹，其中每一R²¹可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基，

选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，如上文所定义，其可以相同或不同，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的任何杂环基任选携带1个氧代基取代基，

或者R⁷和基团R⁵NHC(Z)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基是任选含有1个选自氧、氮和硫的另外杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁷和基团R⁵NHC(Z)与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，如上文所定义，其可以相同或不同(在特别的实施方案中，如此形成的环中的NHC(Z)基团是未取代的)；

或它们的可药用盐。

本实施方案中R⁷的特别的值是上文(aaaa)至(pppp)任何一段中定义的任何基团。特别是，本实施方案中的R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、3-异丙氧基丙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基。更特别地是，本实施方案中R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基。

本实施方案中R⁷的另外的值是甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基，

由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的所述基团，任选在可被取代的氮原子上携带选自下列的取代基：甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲基磺酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基，N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙-2-基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基和2-甲氧基丙酰基，

由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的所述基团任选在可被取代的碳原子上携带1或2个甲基取代基。

在本实施方案中，式I中喹唑啉环4位上的苯氨基的特别的值包括3-氯-4-氟苯氨基、3，4-二氟苯氨基、3-氯-2-氟苯氨基、2-氟-5-氯苯氨基、3-溴苯氨基、3-甲基苯氨基和3-乙炔基苯氨基。

在本实施方案中，式I中喹唑啉环4位上的苯氨基的另外的值包括例如3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基、3-氯-2，4-二氟苯氨基、3-氯-2，6-二氟苯氨基和3-氯-5-氟苯氨基。特别地，苯氨基是3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-2-氟苯氨基或3-溴-2-氟苯氨基。

另一实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

p是1，R¹在7位上；

R¹选自(1-3C)烷氧基，羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(例如R¹选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基，2-羟基乙氧基、2-甲氧基-乙氧基)；

a是1、2或3；

每一R²可以相同或不同，并且选自氟、氯和溴；

m是1或2(例如m是1)；

R^3a是氢；

R³是氢或(1-3C)烷基(例如R³是氢或甲基，特别是R³是氢)；

R⁴是(1-4C)烷基，其中R⁴任选在任何碳上携带一个或多个(例如1、2或3个，特别是1个)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自羟基、(1-3C)烷氧基和氰基(例如R⁴是甲基、乙基或异丙基)；

R^5a是氢或(1-3C)烷基(例如R^5a是氢)；

R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中，R⁵任选在碳上携带一个或多个取代基(例如1、2或3个)，可以相同或不同，并且选自羟基和(1-3C)烷氧基(特别是R⁵选自甲基、乙基和异丙基)；

q是1或2(特别是q是1)；

Z是O；

R⁶是氢或(1-3C)烷基(特别是R⁶是氢)；

R⁷选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-6C)烷基和选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基的杂环基，当q是1时所述杂环基通过环碳原子连接到携带R⁶的碳原子上，并且其中所述杂环基任选携带1或2取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基，所述基团任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基，

其中R⁶是氢，R^5a选自氢、甲基和乙基(特别是R^5a是氢)，

并且n是0、1或2，而每一R²³可以相同或不同，并且是甲基(特别是n是0)；并且

式I中的喹唑啉4位上的苯氨基选自3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基、3-氯-2，4-二氟苯氨基、3-氯-2，6-二氟苯氨基和3-氯-5-氟苯氨基(例如苯氨基是3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-2-氟苯氨基或3-溴-2-氟苯氨基)；

或者它们的可药用盐。

在本实施方案中，R⁷的特别的值是除了氢以外的上文定义的一个值(例如R⁷是(1-4C)烷基)。

本发明的另一实施方案是式Ic的式I喹唑啉衍生物：

其中：

R¹选自氢、(1-3C)烷氧基，环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基(特别是R¹是(1-3C)烷氧基)，

并且其中，R¹取代基内的任何CH₂或CH₃基团，任选在每一所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个氟取代基，或选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基；

R^2a是卤素(例如氟、氯或溴，特别是R^2a是氯或溴)；

R^2b和R^2c选自氢和卤素(例如氟、氯或溴)，条件是R^2b和R^2c两者不都是卤素；

R^3a是氢；

R³选自氢和(1-3C)烷基、并且其中R³任选在碳上携带选自下列的取代基：氟、羟基和甲氧基(例如R³是氢或甲基)；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、和(1-4C)烷基磺酰基(例如R⁴选自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、和(1-4C)烷基磺酰基，特别是R⁴是(1-4C)烷基)；

R⁵选自氢和(1-3C)烷基；

R⁶选自氢和(1-3C)烷基；

-X⁶-Q⁵

-X⁷-R²⁵

其中X⁷是直接的键或选自O、N(R²⁶)和C(O)，其中R²⁶是氢或(1-6C)烷基，而R²⁵是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

或者R⁷和基团R⁵NHC(O)与其连接的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基是任选具有一个选自氧、氮和硫的另外杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单元，并且其中由R⁷和基团R⁵NHC(O)与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²³取代基，如上文所定义，其可以相同或不同(在特别的实施方案中，环中的NHC(O)基团是未取代的)；

或它们的可药用盐。

在本实施方案中，式Ic化合物中的R¹的特别的值是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基，异丙氧基，环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。例如R¹是氢或(1-3C)烷氧基。更特别地是，R¹是(1-3C)烷氧基例如甲氧基。

在式Ic化合物中的另外实施方案中，R^2a选自氯和溴；并且R^2b和R^2c中的一个基团是氢，而R^2b和R^2c中的另一个基团选自氢、氟和氯。

在另外的实施方案中，式Ic化合物中的苯氨基是3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基和3-氯-2-氟苯氨基，特别是3-氯-2-氟苯氨基。

式Ic化合物中R⁴的特别的值是(1-3C)烷基例如甲基。

式Ic化合物中R⁵的特别的值是氢或甲基。

式Ic化合物中R⁶的特别的值是氢或甲基，更特别是氢。

特别的式Ic化合物是其中R⁶或R⁷中之一不是氢的化合物。

式Ic化合物中的R⁷的特别值是上文(aaaa)至(pppp)任何一段中所定义的任何基团。特别是，本实施方案中的R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、3-异丙氧基丙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基。更特别地是，本实施方案中R⁷不是氢。例如在本实施方案中R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基。

式Ic化合物中的另一实施方案中，R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基、(3-6)环烯基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-7元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个(例如1、2或3个)R²²取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中，每一R²²可以相同或不同，并且选自卤素、氰基、羟基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、羟基-(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷酰基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基；

或者R⁷和基团R⁵NHC(O)与其连接的碳原子一起形成选自下式的基团的杂环基：

其中R⁶如上文所定义(特别是R⁶是氢或(1-4C)烷基，例如R⁶是氢)，

n是0、1或2，并且每一R²³可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基(特别是n是0)。

本发明的另一实施方案是上文定义的式Ic的式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-3C)烷氧基。更特别地是，R¹是(1-3C)烷氧基例如甲氧基；

R^2a是氯，R^2b是氟而R^2c是氢，或者；

R^2a是氯，R^2b是氢而R^2c是氟(例如4-氟)；

R⁴是(1-3C)烷基例如甲基；

R⁵选自氢、甲基和乙基(特别是R⁵是氢或甲基)；

R⁶是氢；

R⁷如上文关于式Ic化合物中所定义，特别是R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、异丙氧基甲基、2-异丙氧基乙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环丙氧基甲基和2-(环丙氧基)乙基；

或它们的可药用盐。

在本实施方案中，特别的值包括R^2a是氯，R^2b是氟而R^2c是氢。

在本实施方案中，R⁷的特别的值选自甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基和2-甲氧基乙基。

另一特别的实施方案是上文定义的式Ic的式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(例如R¹选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基，2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基)；

R^2a选自氟、氯和溴；

R^2b和R^2c中的一个基团选自氟、氯和溴，而R^2b和R^2c中的另一个基团是氢；

R^3a是氢；

R³选自氢和(1-3C)烷基；

R⁴是(1-3C)烷基；

R⁵选自氢和(1-3C)烷基；

R⁶选自氢和(1-3c)烷基(特别是R⁶是氢)；

R⁷选自甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基，

其中R⁶是氢；

n是0、1或2，并且每一R²³，其可以相同或不同，是甲基(特别是n是0)；

或者它们的可药用盐。

在本实施方案中，R⁷的特别的值选自甲基、乙基和异丙基，或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基；并且式Ic化合物中的苯氨基选自3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基和3-氯-2-氟苯氨基，特别是3-氯-2-氟苯氨基或3-溴-2-氟苯氨基。

另一实施方案是式Id的式I的喹唑啉衍生物：

其中

R¹选自(1-3C)烷氧基，羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(例如R¹选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基，2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基)；

R^3a是氢；

R³是氢或(1-3C)烷基(例如R³是氢或甲基，特别是R³是氢)，

或者R³和R^3a与其连接的碳原子一起形成环丙基环；

R⁴选自甲基、乙基和异丙基(特别是R⁴是甲基或乙基，更特别地是R⁴是甲基)；

R⁵选自氢和甲基(特别是R⁵是氢)；

R⁶是氢；

R⁷选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基；

由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团，任选在可被取代的氮原子上携带选自下列的取代基：甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲基磺酰基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙-2-基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基和2-甲氧基丙酰基，

或它们的可药用盐。

在式Id的特别的化合物中，R^3a是氢；

R³是氢或(1-3C)烷基，并且R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有上文关于式Id化合物的定义的任何值。

另外的实施例是上面定义的式Id的式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自(1-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(例如R¹选自甲氧基和2-甲氧基乙氧基)；

R^3a是氢；

R³是氢或甲基(特别是R³是氢)；

R⁴选自甲基和乙基(特别是R⁴是甲基)；

R⁵选自氢和甲基(特别是R⁵是氢)；

R⁶是氢；

R⁷选自甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基；

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的所述基团任选在可被取代的氮原子上携带选自下列的取代基：甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基和2-甲氧基乙基(特别是甲基和2-甲氧基乙基)；

或它们的可药用盐。

另外的实施方案是上文定义的式Id的式I的喹唑啉衍生物，其中：

R^3a是氢；

R³是氢或甲基(特别是R³是氢)；

R⁴选自甲基、乙基和异丙基(特别是R⁴是甲基)；

R⁵选自氢和甲基(特别是R⁵是氢)；

R⁶是氢；

R⁷是甲基

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基；

或它们的可药用盐。

本发明特别的化合物是，例如，选自下列的式I的喹唑啉衍生物：

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基甘氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-L-丙氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-L-丝氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-丙氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺；以及

N²-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺；

或它们的可药用盐。

本发明另外特别的化合物是，例如，选自下列的式I的喹唑啉衍生物：

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环丙烷甲酰胺；

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-3-甲酰胺；

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酰胺；

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]]-N，1-二甲基哌啶-4-甲酰胺；

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；

N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N²-甲基-D-丙氨酰胺；

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基[-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-乙基-D-丙氨酰胺；

2-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺；

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N²-二甲基-D-丙氨酰胺；

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙烷甲酰胺；以及

N²-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺；

或它们的可药用盐。

可以通过已知的用于制备化学相关的化合物的任何方法，来制备式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。制备必需的原料或相关化合物(其可以适合于形成必需的原料)的资料也见之于下列专利和申请公开，本文特此将所述公开的有关方法部分的内容引用作参考：WO 95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、WO01/66099、EP 520 722、EP 566226、EP 602 851和EP 635 507。

这样的方法，当用于制备式I的喹唑啉衍生物时，是作为本发明的另外特征提供的，并且通过下面代表性方法进行说明，其中，除非另作说明，R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、a、m、p和Z具有上文所定义的任何含义。可以通过有机化学的标准方法制备必需的原料。将原料的制备连同下面的代表性方法以及所附的实施例一起进行描述。或者，必需原料是通过有机化学领域技术人员已知的类似于所举例说明的方法的方法获得的。

方法(a)：

将式II化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式III化合物进行反应：

其中R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、q和Z具有上文所定义的任何含义，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(b)：

将式IV化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，而L¹是适宜的离去基团，

与上文所定义的式III化合物进行反应；或

方法(c)：

为了制备其中Z是O的那些式I的喹唑啉，将式V化合物或其反应性衍生物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁶、R⁷、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式VI胺或其盐偶联：

NHR⁵R^5a

VI

其中R⁵和R^5a如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(d)：

用适宜的醛或酮还原胺化含有NH基团的式I喹唑啉衍生物；或

方法(e)：

为了制备其中R¹是通过氧原子连接到喹唑啉环上的式I喹唑啉衍生物，将式VII化合物：

其中R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式R¹’OH化合物偶联，

其中R¹’O是上文关于R¹(例如Q¹-O-)所定义的一个氧连接的基团，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(f)：

将上文所定义的式VII化合物与式R¹’L³化合物进行反应，其中R¹’O是上文关于R¹所定义的一个氧连接的基团(例如当R¹是(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基时，R¹’是(1-3C)烷氧基(2-4C)烷基)，只是必要时将任何官能团保护，而L³是适宜的可置换基团；

并且此后，如果需要：

(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；

(ii)用常规方法除去存在的任何保护基；

(iii)形成可药用盐。

上述反应的具体条件如下：

方法(a)

在还原剂，特别是路易斯酸例如硼化合物或氢存在下，适宜地进行还原胺化反应。适宜的还原剂的特别实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或聚合物负载的硼氢化物。在有机溶剂例如四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或烷基醇例如甲醇或乙醇中，适宜地进行反应。适宜地采用适度的温度，例如0-60℃，以及方便起见在室温进行反应。反应也可以在有助于促进反应的干燥或脱水剂或分子筛的存在下进行，所述干燥或脱水剂典型地是硫酸镁。

如果需要，可以使用式III化合物的旋光或拆分的形式，以产生式I的旋光化合物。

制备用于方法(a)的起始原料：

可以使用常规方法，例如通过将式IIa化合物氧化，来制备式II化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，R³’如上文关于R³所定义，R^3a’是氢，然后用常规方法除去存在的任何保护基。在适宜的氧化剂例如氧化锰或过钌酸四丙基铵(TPAP/N)以及甲基吗啉N-氧化物存在下，适宜地进行氧化反应。另外，可以使用Swern条件下的氧化(通过在加入碱例如三乙胺后二甲亚砜(DMSO)的草酰氯活化来促进的氧化)。在惰性溶剂或稀释剂例如惰性有机溶剂存在下，合宜地进行反应，所述惰性有机溶剂是例如二氯甲烷、甲醇、二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氢呋喃。可以在适度的温度例如0-50℃下适宜地进行反应，并且可以适宜地使用方便的室温。将反应持续足够的时间以使氧化反应得以发生。必要时，可以将产物用柱色谱法例如在硅胶柱上进行分离。

可以通过例如将式IIb化合物还原，来制备其中R³’是氢的式IIa化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，而L²是羟基或适宜的可置换基团(例如(1-6C)烷氧基或卤素例如氯)，然后如果必要，用常规方法将存在的任何保护基除去。

反应是使用还原剂适宜地进行的，所述还原剂是例如氢化铝锂(LiAlH₄)、氢化二异丁基铝(DIBAL-H)、硼氢化钠(NaBH₄)或BH₃.S(CH₃)₂。可以用于本方法的特别的还原剂是Red-Al，式IIc化合物

([CH₂OCH₂OCH₂)₂AlH₂]Na

IIc

所述化合物可以作为例如在有机溶剂例如己烷或甲苯中的65-70％w/w的溶液获得。反应是在有机溶剂例如THF中、于低温或适度的温度例如-100至60℃适宜地进行的。在采用Red-AL的反应结束时，可中止反应，例如用酒石酸氢钠水溶液中止反应。

可以通过例如将(1-6C)烷基锂或(1-6C)烷基格氏试剂加成到上文所定义的其中L²是适宜的可置换基团(例如(1-6C)烷氧基)的式IIb化合物中，来制备其中R³’是(1-6C)烷基的式IIa化合物。加成是使用(1-6C)烷基金属试剂例如甲基锂、溴化甲基镁或氯化异丙基镁适宜地进行的。特别的金属试剂是溴化甲基镁。反应是在有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中、于低温或适度的温度例如-100至60℃适宜地进行的。反应后，可用例如酒石酸氢钠水溶液来除去任何过量的试剂。

可以通过将式IId化合物氢羧基化，来制备其中m是1而L²是(1-6C)烷氧基的式IIb化合物：

其中R¹、R²、p和a如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，而L是适宜的离去基团，然后用常规方法，除去存在的任何保护基。

可以通过例如在钯催化剂例如乙酸钯存在下，将式IId化合物与一氧化碳和(1-6C)烷基醇进行反应，适宜地进行氢羧基化反应，所述催化剂与强电子给体例如二苯基膦基丙烷和碱例如三乙胺适宜地联合使用。在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，适宜地进行反应，产生其中L²是(1-6C)烷氧基的式IIb化合物。可以将氢羧基化在室温或高温例如最高达约70℃下进行。可以任选将反应在适宜的耐压容器例如高压釜中，例如在1-15例如约13巴的高压下进行。

式IId中的适宜的离去基团L，包括例如烷基或芳基磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酸基)或卤素(例如氯、溴或碘)。

其中L是卤素的式IId化合物可以这样制得：例如，将式IIe化合物：

其中R¹、R²、p和a如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与卤化剂进行反应，然后如果必要，用常规方法除去存在的任何保护基。适宜的卤化剂包括例如HCl、HBr、三溴化磷或亚硫酰氯。如果需要，可以将卤化在适宜的惰性溶剂例如二氯甲烷中进行。

可以通过将式IIe化合物与适宜的磺酸或磺酸酐例如三氟甲磺酸酐反应，来制备其中L是烷基或芳基磺酰基氧基的式IId化合物。反应是在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、THF或1，2-二氯甲烷中，在碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，适宜地进行的。适宜地使用低温例如-20至20℃例如约0℃。

其中m是2，R³’和R^3a’是氢，且L²是(1-6C)烷基的式IIb化合物可以例如这样制备：使用类似于J.Organic Chemistry 1991，56(1)p261中描述的方法，在钯催化剂存在下，将其中L是离去基团例如三氟甲磺酸酯的式IId化合物与式IIf化合物反应：

其中R³和R^3a如上文所定义，R是(1-6C)烷基，且tms是三甲基甲硅烷基。

另外，其中m是2，且R³’和R^3a’是氢的式IIa化合物可以通过还原式IIg化合物来制得：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护。然后如果必要，用常规方法除去存在的任何保护基。

用于还原式IIg化合物的适宜条件，与上文所述用于还原式IIb化合物的适宜条件类似。

其中R³和R^3a是氢的式IIg化合物可以这样制得：将式IIh化合物：

进行例如由H.Meier等人在Chem Int Ed，Engl.，1975，14，32中描述的Arndt-Eistert同系化反应，然后如果必要，用常规方法除去存在的任何保护基。

Arndt-Eistert同系化反应包括：

i)形成酰氯(例如用(COCl)₂/N，N-二甲基甲酰胺/CH₂Cl₂，于0℃至室温；

ii)形成重氮酮(例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷/乙醚/四氢呋喃，于0℃至室温；以及

iii)用H₂O进行Wolff重排，并在Ag₂O催化剂存在下加热。

通过水解其中m是1且L²是(1-6C)烷氧基的式IIb化合物，来适宜地制备式IIh化合物。用烷基醇例如甲醇，在碱例如氢氧化钠或氢氧化锂在存在下，在有机溶剂例如THF中，适宜地进行水解。对于水解，适宜地使用室温至溶剂的回流温度的温度。

也通过例如上文所定义的式IId化合物的加氢甲酰基化，来制备其中m是1且R³和R^3a是氢的式II化合物。通过在钯催化剂例如乙酸钯存在下，将式IId化合物与一氧化碳和还原剂例如三辛基硅烷或三乙基硅烷进行反应，适宜地进行加氢甲酰基化反应，所述催化剂与强电子给体例如二苯基膦基丙烷和碱例如三乙胺适宜地联合使用。反应可以在室温或高温例如约25至约80℃例如约70℃下进行。反应任选在适宜的加压容器例如高压釜中，在高压下例如在1-15巴例如约13巴的压力下进行。反应是在惰性溶剂例如极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜存在下，适宜地进行。

其中m是1，R^3a是氢且R³是任选被上文所定义的R¹⁴取代的(1-6C)烷基的式II化合物也可以这样制得：将式IId化合物，其中L是适宜的离去基团例如三氟甲磺酸酯，与式IIg化合物偶联：

其中Pg是适宜的羟基保护基(例如叔丁基)，且R³”是任选被R¹⁴取代的(1-5C)烷基，

然后除去保护基。反应是在适宜的催化剂例如钯催化剂例如乙酸钯存在下适宜地进行的，所述催化剂适宜地与强电子给体例如1，3-(二苯基膦基)丙烷联合使用。反应是在惰性溶剂或稀释剂中适宜地进行的，所述惰性溶剂或稀释剂是例如极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。反应是在高温例如约80℃下有利地进行的。偶联反应后，用常规方法，例如当Pg是烷基时通过酸水解，来除去保护基。

用于上述方法的式III、IIc、IIe、IIf和IIg化合物是市场上可以买到的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域已知的关于已知化合物的标准方法制得，或者它们可通过常规方法，例如按照本文实施例中所述方法，由已知化合物制得。例如，可以按照反应方案1制备式IIe化合物：

反应方案1

其中R¹、R²、p和a如上文所定义，除了必要时将任何官能团保护，Pg是羟基保护基。

(i)在惰性质子溶剂(例如烷醇例如异丙醇)、非质子溶剂(例如二噁烷)或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸例如乙醚或二噁烷中的氯化氢气体或盐酸存在下，适宜地进行反应。

或者，反应可以在一种上述惰性溶剂中，适宜地在碱例如碳酸钾存在下进行。上述反应是在温度例如0-150℃的范围内，适宜地在或接近反应溶剂的回流温度，合宜地进行的。

(ii)可以在这样反应的标准条件下进行Pg的裂解。例如当Pg是烷酰基例如乙酰基时，可以在甲醇氨溶液存在下通过加热将Pg裂解。

(iii)在类似于(ii)的条件下裂解Pg。

(iv)在类似于(iii)的条件下进行苯胺的偶联。

式IIi化合物是已知的，或者可以用制备类似化合物的已知方法，通过选自下列的技术来制得：标准化学技术，类似于合成已知的结构相似的化合物的技术，或者类似于实施例中描述的操作的技术。例如，标准化学技术如Houben Weyl所描述。作为实例，可以用反应方案2中描述的方法，来制备其中R¹是7-甲氧基，Lg是氯且Pg是乙酰基的式IIj化合物：

反应方案2

反应方案2可以由本领域技术人员推广应用到本说明书里面没有具体说明的化合物(例如在喹唑啉环中的7位上引入除甲氧基之外的取代基)。

可以用将氨基酸转化为酰胺的常规方法，例如通过用反应方案3中说明的方法，来制备其中Z是O的式III化合物：

反应方案3

其中R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷和q如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，Pg²是适宜的氨基保护基例如叔丁氧基羰基。

其它酸转化成酰胺也可以用于制备式III化合物，并且是本领域众所周知的。例如，通过将式IIIa羧酸或其反应性衍生物与式NHR^5aR⁵的胺或其盐偶联。偶联反应是在适宜的偶联剂存在下，任选催化剂存在下合宜地进行的，所述适宜的偶联剂是例如适宜的肽偶联剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或1-[3-(二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述催化剂是例如1-羟基苯并三唑(HOBT)、二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶。

偶联反应是在适宜的碱存在下合宜地进行的。适宜的碱是例如，有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙。

反应是在适宜的惰性溶剂或稀释剂存在下合宜地进行的，所述惰性溶剂或稀释剂是例如酯如乙酸乙酯，卤代溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。反应是在温度例如0-120℃，适宜地接近室温而合适地进行的。

所谓术语式IIIa羧酸的“反应性衍生物”，意指与式NHR^5aR⁵的胺反应产生相应的酰胺的羧酸衍生物。适宜的式IIIa羧酸的反应性衍生物是，例如酰卤，例如通过酸与无机酰氯例如亚硫酰氯反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯的反应而形成的酸酐；活性酯，例如通过将酸与苯酚如五氟苯酚，酯例如三氟乙酸五氟苯酯，或醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应而形成的酯；或酰基叠氮化物，例如通过将酸与叠氮化物例如二苯基磷酰基叠氮反应而形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过将酸与氰化物例如二乙基磷酰基氰反应而形成的氰化物。

可以通过例如反应方案4中说明的方法，来制备其中R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成含有NH基团的单环杂环基的式III化合物：

反应方案4

其中A是含有环NH基团的单环杂环基，R⁴如上文所定义，而boc是叔丁氧基羰基。应当认识到，可以使用其它保护基来保护反应方案4中的氮原子。

如果需要的话，可以对式IIIa或式III化合物(或按照反应方案3中的步骤1形式的pg²保护的酰胺)进行进一步的官能团修饰，以生成另外的式III化合物。这样的官能团修饰在本领域里是众所周知的，例如，用下文实施例中所述的适宜的烷基化剂将羟基或氨基进行(1-6C)烷基化，以生成例如相应的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基取代基。

方法(b)的反应条件

式IV化合物中的适宜的离去基团L是例如烷基或芳基磺酰基氧基基团(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或卤素例如氯。反应是在适宜的碱存在下合宜地进行的。适宜的碱包括例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙。通常，反应是在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中进行的。反应是在温度例如约0℃-约200℃，方便地在或接近所用溶剂的沸点合宜地进行的。

制备用于方法(B)的起始原料

可以通过常规方法，例如通过用类似于上文所描述制备式IId化合物的方法，将上文所述式IIa化合物与卤化剂(例如亚硫酰氯)或烷基或芳基磺酸或酸酐反应，来制备式IV化合物。式IIa化合物的制备如上文所描述。或者，可以通过将式II化合物还原来制备式IIa化合物。适宜的还原条件是众所周知的，例如本文关于式IIb化合物的还原所述的还原条件。

方法(c)的反应条件

偶联反应是在与用于制备式III化合物类似的条件下适宜地进行的。例如，在适宜的偶联剂存在下将式V化合物与式VI胺偶联，所述偶联剂是例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。另外，可以使用碳二亚胺偶联剂，例如1-[3-(二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶联反应是在上文所述适宜的碱例如有机胺碱如二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下合宜地进行的。反应是在惰性溶剂或稀释剂例如上文所定义的卤代溶剂或偶极非质子溶剂存在下适宜地进行的。反应是在温度例如0-120℃，例如在或接近室温合宜地进行的。

所谓术语式V酸的“反应性衍生物”，意指与式VI胺反应以生成相应的酰胺的羧酸衍生物。羧酸的合适的反应性衍生物如上文关于制备式III化合物所述。

制备用于方法(c)的起始原料

可以用常规方法，例如反应方案5中描述的方法，来制备式V化合物：

反应方案5

其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m和p如上文所定义，只是必要时将任何官能团保护，并且Lg¹是适宜的离去基团例如卤素(例如氯)、烷基或芳基磺酰基氧基基团(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。

反应方案5的注释：

步骤(i)和(iii)：与方法(a)类似的条件。

步骤(ii)：与方法(b)类似的条件。在步骤(b)中，可以将式Vc的羧酸用适宜的羧基保护基例如(1-4C)烷基保护起来。然后可以用常规方法例如碱水解除去保护基。

式Vb和Vc化合物是已知的，或者可以用常规技术或类似于现有技术中描述的方法或如本文实施例中所述来制备。

方法(d)的反应条件

适宜的还原胺化条件是本领域众所周知的，例如本文关于方法(a)所描述的方法。将含有NH基团(例如当R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成哌啶-4-基时)的式I喹唑啉衍生物与适当的醛或酮反应，以生成任选取代的环N(烷基)基团。适当的醛和酮是显而易见的，例如对于制备其中Q^a含有环N-甲基的式I喹唑啉衍生物，可将含有环N-H基团的相应化合物与低聚甲醛或甲醛水溶液在合适的还原剂存在下反应。类似地，为了获得任选取代的环N(烷基)基团，使用适宜的醛或酮例如乙醛、丙醛、(1-4C)烷氧基乙醛例如甲氧基乙醛或丙酮(以便获得异丙基)。

适宜的还原剂是例如氢化物还原剂，例如碱金属氢化铝例如氢化铝锂，或者，适宜地，碱金属硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。对于效力较强的还原剂例如氢化锂铝，该反应在合适的惰性溶剂例如四氢呋喃和乙醚中适宜地进行，对于效力较弱的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠，该反应在二氯甲烷或质子溶剂例如甲醇和乙醇中进行。反应是在适宜的酸例如盐酸或乙酸存在下的酸性条件下适宜地进行的，在反应过程中，也可以用缓冲剂将pH保持在需要的水平上。当还原剂是甲酸时，反应是用甲酸的水溶液合宜地进行的。反应是在温度例如-20-100℃，例如-10-50℃，方便地在或接近室温进行的。

方法(e)的反应条件

偶联是在Mitsunobu条件下合宜地进行的。适宜的Mitsunobu条件是众所周知的，包括例如，在适宜的叔膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在有机溶剂例如THF或适宜地二氯甲烷中，并且在0℃-100℃，例如0℃-60℃温度下，但适宜地在或接近室温，进行反应。适宜的叔膦包括例如三正丁基膦或特别是三苯基膦。适宜的偶氮二甲酸二烷基酯包括例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或者适宜地偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含于Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，V0l.42，335-656 and Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164。

制备用于方法(e)的起始原料

通过例如将其中R¹是例如甲氧基的式I喹唑啉衍生物裂解，可制备用作起始原料的式VII化合物。通过已知用于这样转化的很多方法中的任何方法，可以合宜地进行裂解反应。特别适宜的裂解反应是，在吡啶(例如吡啶鎓盐酸盐)或2，4，6-可力丁(2，4，6-三甲基吡啶)存在下，用碱金属氯化物例如碘化锂或溴化镁处理其中R¹是(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物。反应是在例如10-170℃温度下，特别是在高温例如120-170℃例如约130℃温度下适宜地进行的。

方法(f)的反应条件

式R¹’L³化合物中的L³表示的适宜的离去基团是例如卤素例如氯或溴。反应是在类似于上文所描述的方法(b)的条件下适宜地进行的。

式I的喹唑啉衍生物可以由上述方法以游离碱的形式获得，或者其可以以盐、酸加成盐的形式获得。当需要由式I化合物的盐获得游离碱时，可以将盐用适宜的碱处理，所述碱是例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者用氨例如用甲醇氨溶液例如7N氨在甲醇中的溶液处理盐。

一般而言，用于上述方法的保护基团可以选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法可脱除保护基团，对此类方法进行选择的原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其它基团的影响最小。

为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表优选具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些实例并非穷举。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体实例也并非穷举。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。

羧基保护基可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基的方法包括例如如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。

羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。

氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和被取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)和亚苄基和被取代的亚苄基。

除去羟基和氨基保护基的适当的方法包括例如：对于基团例如2-硝基苄氧基羰基，采用酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，对于基团例如苄基，采用氢化，对于基团例如2-硝基苄氧基羰基，采用光解反应。例如，叔丁氧基羰基保护基可以用三氟乙酸经酸催化的水解从氨基上除去。

对于反应条件和试剂的一般指导，读者可以参考Advanced organicChemistry，4th Edition，by J.March，published by John Wiley & Sons1992，对于有关保护基团的一般指导，读者可以参考Protective Groupin Organic Synthesis，2nd Edition，by T.Green等人，还由John Wiley& Son出版。

应该理解，本发明化合物的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通过标准芳族取代反应引入或经常规官能团修饰来生成，这些方法也包括在本发明的方法中。例如，如上面所描述的方法中所述，将式I喹唑啉衍生物转化为另一式I喹唑啉衍生物。这样的反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这样的步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；通过将式I喹唑啉与(2-6C)烷酰卤反应，或者通过酰胺偶联，用类似于方法(c)的条件，将(2-6C)烷酰基引入到NH基团上；通过将式I喹唑啉与(1-6C)烷基磺酰氯反应，把(1-6C)烷基磺酰基引入到NH基团上；以及引入卤素基团。用于本发明的特别的官能团修饰是将式I喹唑啉衍生物中的NH基团烷基化以引入例如R⁴基团。可以使用适宜的烷基化剂，例如，本领域已知的用于将氨基烷基化为烷基氨基的任何烷基化剂，例如烷基卤或取代的烷基卤，例如(1-6C)烷基氯、(1-6C)烷基溴或(1-6C)烷基碘或取代的(1-6C)烷基氯、取代的(1-6C)烷基溴或取代的(1-6C)烷基碘，合宜地在如上文所定义的适宜的碱存在下，在如上文所定义的适宜的惰性溶剂或稀释剂中，并且在温度例如10-140℃，合宜地在或接近室温，进行烷基化。适用于将例如烷基R⁴基团引入式I喹唑啉衍生物的另外合宜的烷基化反应是通过与相应的醛或酮进行适宜的还原胺化反应。例如，为了生成其中R⁴是甲基的式I化合物，可以在适宜的还原剂存在下，将含有NH基团的相应的式I化合物与甲醛反应。适宜的还原剂和反应条件如上文有关方法(a)所描述。

当需要式I的喹唑啉衍生物的可药用盐盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，采用常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。

如上所述，本发明的某些化合物可以含有一种或多种手性中心，因而可以作为立体异构体存在(例如当R⁶和R⁷不相同时)。立体异构体可采用常规技术，如色谱或分级结晶来分离。对映体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC来进行分离。非对映异构体可以通过非对映异构体的不同的物理特性来分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速色谱法来分离。或者，具体的立体异构体可通过在不会引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下，由手性起始原料经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离一种具体的立体异构体时，适宜分离成基本无其它立体异构体的该立体异构体，例如含少于20％，特别是少于10％且更特别是少于5％重量的其它立体异构体。

在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不与起始原料、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。

本领域技术人员应该理解，为了在可供选择的和某些场合以更方便的方式获得本发明的化合物，此前所提及的各个方法步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即化学转换可以针对此前与具体反应有关的不同中间体进行)。

生物学测定

在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在非基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，对化合物的抑制活性进行评价。

a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定

该试验测定受试化合物通过EGFR酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。

将EGFR、erbB2和erbB4(登记号分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒(baculovirus)/Sf21系统中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl₂、1mM 乙二醇-双(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法清除，由这些细胞制备溶胞产物。

通过其磷酸化一种合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率的随机的共聚体组成)的能力来测定这些重组蛋白的构成的激酶的活性。特别地，以合成肽(在200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵化过夜)涂覆Maxisorb^TM96孔免疫板。在室温下，在50mM HEPES(pH7.4)中洗涤各板以除去任何多余的非结合的合成肽。通过在室温下，在肽涂层的板中，在室温下将100mM HEPES，pH7.4、各相应的酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl₂、0.1mM Na₃VO₄、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，通过与在DMSO中的受试化合物(终浓度2.5％)一起培养20分钟，以评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，并继之以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.5％Tween 20)洗涤各板。

通过免疫方法检测该反应的固定化的磷酸化肽产物。首先，在室温下，将各板与来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自Upstate Biotechnology)一起培养90分钟。彻底地洗涤后，于室温下，将各板以辣根过氧化酶(HRP)结合的绵羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)处理60分钟。进一步地洗涤后，应用2，2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐晶体(ABTS^TM，来自Roche)作为一种底物，通过比色法测量在该板每个孔中的HRP活性。

通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测量于405nm处的吸光率，而将显色定量，并得到相应的酶的活性。用IC₅₀值来表示一种给定的化合物的激酶抑制作用。这可通过计算在此试验中得到50％磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酰化的范围。

b)EGFR促使的KB细胞增殖的测定

此测定测量受试化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国种质保藏中心(ATCC))增殖的能力。

在37℃、7.5％CO₂的空气培养箱内，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从贮藏烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO₂下，以每孔1.25×10³个细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5％经炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉降4小时。

在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度lng/ml)和用或不用在二甲亚砜(DMSO)中的一定浓度范围的化合物(终浓度0.1％)处理，然后培养4天。培养期后，通过加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)(储备液5mg/ml)来测定2小时内细胞数量。然后倒干净MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl DMSO中。

应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解的细胞的吸光率。用IC₅₀值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖的抑制所需的化合物的浓度而计算出来。由阳性(载体加上ATP)对照值和阴性(载体减去ATP)对照值计算出磷酸化的范围。

c)细胞EGFR磷酸化测定

此测定测量受试化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国种质保藏中心(ATCC))中EGFR磷酸化的能力。

在37℃、7.5％CO₂的空气培养箱内，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从贮藏烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO₂下，以每孔1.25×10³个细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5％经炭吸附的血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉降72小时。

培养72小时后，将含有吸附的血清的培养基用不含血清的培养基(含有2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM)替换，在37℃、7.5％CO₂下培养72小时。该培养时间之后，在不含血清的DMEM中，将细胞用或不用在二甲亚砜(DMSO)中的一定浓度范围的化合物(终浓度0.1％)处理。在37℃、7.5％CO₂下培养1.5小时后，将细胞用EGF(终浓度为1μg/ml)处理，在7.5％CO2中于37℃培养3分钟。然后取出培养基，将细胞在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中洗涤2次，然后用1ml冰冷的裂解缓冲液将细胞裂解，所述裂解缓冲液含有120mM NaCl₂、25mMHEPES、pH7.6、5mMβ-甘油磷酸盐、2.5mM MgCl₂、1mM EGTA、0.2mM EDTA、1mM Na₃VO₄、1％Triton X-100、100mM NaF、1mMDTT、1mM PMSF、10μg/ml亮抑蛋白酶肽和10μg/ml苯甲脒。在裂解物在微离心管中以13000rpm离心15分钟，取出上清液，通过夹心Elisa来分析.

将Nunc Maxisorb F96免疫板用EGFR捕捉抗原(sc-120，SantaCruz Biotechnology，Inc.)涂敷，涂敷是通过以0.16μg/ml在100μl 50mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，pH 9.6中培养来进行的。将各平板在轻微摇动下于4℃培养过夜。培养过夜后，将平板用含有0.05％Tween的PBS充分洗涤，然后用Superblock(Pierce)阻断。然后向每个孔中加入100μl裂解物，在4℃培养过夜，然后用含有0.05％Tween的PBS充分洗涤。

然后用抗磷酸酪氨酸HRP抗体缀合的抗体(4G10，UpstateBiotechnology Inc.)，以在含有0.05％Tween加0.5％牛血清白蛋白的PBS中1∶800的稀释度来探测固定化的EGFR。进一步洗涤后，使用在含有10％DMSO的磷酸盐-柠檬酸盐-过硼酸盐缓冲液中的四甲基联苯胺(TMB)(得自Bushranger(Roche Applied Sciences))作为底物，来用比色法测定平板的各个孔中的HRP活性。12分钟后，通过加入100μl 1M H₂SO₄来停止反应，通过使用Molecular DevicesThermoMax微板读板器测定在450nm的吸收度来定量确定。

用IC₅₀值来表示一种给定的化合物的EGFR磷酸化抑制作用。这可通过计算在此试验中得到50％磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性(载体加上ATP)对照值和阴性(载体减去ATP)对照值计算出磷酸化的范围。

d)克隆24磷酸-erbB2细胞测定

此免疫荧光终点检验法测定受试化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中抑制erbB2的磷酰化的能力，该细胞系是通过应用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到一种过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。

于37℃下，在7.5％CO₂空气培养箱中，在生长培养基(GrowthMedium)(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红的Dulbecco′s修饰的Eagle′s培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T75储备烧瓶中收获细胞，然后应用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，然后应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1×10⁴个细胞的密度(在100μl中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。

3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以带有或不带有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(Assay Medium)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红的DMEM)。将板放回培养箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％的PBS中的甲醛溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后封闭板并在4℃下储存至多2周。

在室温下进行免疫染色。应用一种洗板器，以200μl PBS/Tween20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P3563)加入到1L重蒸馏的H2O中制成)洗涤各孔一次，然后加入200μl封闭溶液(在PBS/Tween20中的5％Marvel干燥脱脂乳(Nestle))并培养10分钟。应用洗板器除去封闭溶液，然后加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以浸透(permeabalise)细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween20洗涤板，然后再一次加入200μl封闭溶液并培养15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl在封闭溶液中以1∶250稀释的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后培养2小时。然后应用洗板器除去此初级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每孔中加入30μl以1∶750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。培养各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每个板中加入100μl PBS，培养10分钟，再应用洗板器除去。然后再在每板中加入100μl PBS，然后不再延长培养，应用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存至多2天。

应用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer仪)(AcumenBioscience Ltd.)，一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的数量，从而提供了一种测量erbB2蛋白的磷酰化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入一个合适的软件包(如Origin)中以进行曲线拟合分析。用IC₅₀值来表示erbB2磷酰化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的50％磷酰化信号的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。

e)体内异种移植物试验

该试验测定受试化合物对雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的LoVo肿瘤(从ATCC获得的结肠直肠腺癌)生长的抑制能力。

雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖并饲养。将小鼠置于12小时光照/黑暗循环的屏蔽设施中并提供自由进食无菌食物和饮水。所有程序均用至少8周龄小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清培养基中的1×10⁷个新鲜培养细胞，在供体小鼠后胁建立LoVo肿瘤细胞(从ATCC获得的结肠直肠腺癌)异种移植物。在移植后第5天，在用化合物或介质对照以0.1ml/10g体重每天给药一次处理之前，将小鼠随机分组，7只一组。用双侧游标卡尺每周测量两次来评价肿瘤体积，使用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度为穿过肿瘤的最大直径，宽度为相应的垂线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化计算从研究开始时的生长抑制，并用Students t检验评价两组间的统计学意义。

f)hERG-编码的钾通道抑制试验

该试验测定受试化合物对尾电流流经人ether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钾通道的抑制能力。在该hERG试验中有活性的受试化合物可在体内产生ECG(心电图)改变。因此，在hERG试验中没有活性或者仅有弱活性的化合物是优选的。

使表达hERG-编码通道的人中肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)、以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板的孔上的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。

对各已记录的细胞而言，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相衬(phase-contrast)显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从增加重力的储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。

将带P-97微量移液管拔出器(Sutter Instrument Co.)的、由硼硅酸盐玻璃管制备的膜片移液管(GC120F，Harvard Apparatus)充满移液管溶液(见下文)。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。它由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。

细胞以膜片钳术的全细胞结构记录。在-80mV的支持电压(由放大器设置)及合适调节串联电阻和电容控制器下完成“插入(break-in)”后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置支持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次并由1秒间距至+40mV接着由1秒间距至-50mV组成。电流对各强加电压方案的响应由放大器以1kHz低通过滤。然后获得过滤的信号，在线用类似于数字转化器的设备将来自放大器中的该模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获该数字化信号。在支持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案设置采样速率至5kHz。

浴液和移液管溶液的组成、pH和克分渗透压浓度列表如下。

盐	移液管溶液(mM)	浴液(mM)
			NaCl	-	137
KCl	130	4
			MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8
			HEPES	10	10
葡萄糖	-	10
			Na₂ATP	5	-
EGTA	5	-

参数	移液管溶液	浴液
			pH	7.18-7.22	7.40
pH调节	1M KOH	1M NaOH
			克分渗透压浓度(mOsm)	275-285	285-295

用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV间距之后的hERG-编码的钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质介质的浴液应用于细胞。条件是介质的应用对尾电流振幅无明显影响，那么就建立该化合物的累积浓度效应曲线。

在载体存在下，一定比例的受试化合物特定浓度存在下，各浓度的受试化合物的作用由尾电流振幅的表达定量。

通过使用标准数据拟合软件包，将构成浓度-效应曲线的抑制百分比值拟合到四参数Hill方程，确定受试化合物的效力(IC₅₀)。如果在最高试验浓度所见的抑制水平未超过50％，那么就未产生效力值因此引用该浓度下的抑制百分比值。

虽然式I化合物的药理性质如预期的随结构变化而变化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一个或多个中以下列浓度或剂量证明：

试验(a)：- IC₅₀，例如在0.001-0.1μM范围内；

试验(b)：- IC₅₀，例如在0.001-5μM范围内；

试验(c)：- IC₅₀，例如在0.001-5μM范围内；

试验(d)：- IC₅₀，例如在0.01-5μM范围内；

试验(e)：- 活性例如在1-200mg/kg/日范围内；

在试验(e)中，在本发明受试化合物有效剂量下，未观察到生理学上不可接受的毒性。因此当以下文中所定义的剂量范围给予上文所定义的式I化合物、或其可药用盐时，预期无不良毒理作用。

作为实例，使用上述抑制试验(a)(抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酸化抑制)和试验(b)(KB细胞测定)，本文实施例中描述的代表性化合物的IC₅₀结果列于下表A：

表A

实施例的化合物	IC₅₀(nM)试验(a)(抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酸化)	IC₅₀(nM)试验(b)(EGFR促使的KB细胞增殖的测定)
			4	17	23
20	17	36
			29	27	54
66	9	91

根据本发明的再一方面，提供了一种药用组合物，该组合物包含如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。

本发明组合物可为合适的口服使用形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用形式(例如软膏、乳膏、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药形式(例如微分散剂或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如微分散剂)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或肌内给药或直肠给药的栓剂)。

本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量将必要地随所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，将用于人口服给药的制剂一般含例如与合适且方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性剂(更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，赋形剂的量可在组合物总重量的约5％至约98％范围内变化。

用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物剂量的大小自然地将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径、根据医学上众所周知的原则而变化。

在使用式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般以接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg-75mg/kg体重给药，如果必要以分剂量给药。一般而言，当采用肠胃外给药途径时，将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药的剂量范围例如一般将采用0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围例如将采用0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含约0.5mg-0.5g本发明化合物.

我们发现：本发明化合物具有抗增殖性质例如抗癌性质，该性质据认为由其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性产生，尤其是抑制EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶。此外，相比抗其他酪氨酸激酶例如erbB2，某些本发明的化合物具有显著更强的抗EGF受体酪氨酸激酶效力。此类化合物具有足够的抗EGF受体酪氨酸激酶效力，以致于它们可以足够抑制EGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示很小或明显较低的抗其他酪氨酸激酶例如erbB2的活性。此类化合物可能用于选择性抑制EGF受体酪氨酸激酶并可能用于有效治疗，例如EGF驱动的肿瘤。

因此，预计本发明化合物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分介导的疾病或医学病症，即此类化合物可用于在有此治疗需要的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明化合物提供以抑制erbB家族中一种或多种受体酪氨酸激酶为特征、治疗恶性细胞的方法。特别是本发明化合物可用于产生由抑制erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前-细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别是，本发明化合物预期可用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，例如涉及驱动这些肿瘤细胞增殖和生存信号转导步骤的EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)。因此本发明化合物预期可通过提供抗增殖作用用于治疗银屑病、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化及再狭窄和/或癌症，特别是治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织并包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体瘤例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。

根据本发明的这一方面，提供了用作药物的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明的再一方面，提供了式I化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗增殖作用的用途。

因此根据本发明的这一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有此治疗需要的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制涉及导致肿瘤细胞增殖信号转导步骤的erbB受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的那些肿瘤。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有此治疗需要的温血动物例如人中预防或治疗对抑制一种或多种涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活信号转导步骤的erbB家族受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的那些肿瘤的式I化合物或其可药用盐，这类酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。

根据本发明再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了在有需要的温血动物例如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于提供对EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其可药用盐。

根据本发明的进一步特征，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了用于提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其可药用盐。

“选择性EGFR激酶抑制作用”表示式I喹唑啉衍生物对EGF受体酪氨酸激酶比对其他激酶更有效。特别是某些本发明的化合物对EGF受体激酶比对其他酪氨酸激酶例如其他erbB受体酪氨酸激酶如erbB2更有效。例如，本发明的选择性EGFR激酶抑制剂对EGF受体酪氨酸激酶比对erbB2酪氨酸激酶更有效至少5倍，特别是至少10倍，更特别是至少100倍，该效力由在合适试验中的相对IC₅₀值确定。例如，通过将得自细胞EGFR磷酸化测定的IC₅₀值(上文测定(c)，EGFR酪氨酸激酶抑制活性的量度)与得自克隆24磷酸-erbB2细胞测定的IC₅₀值(erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的量度)进行比较。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了治疗有此治疗需要的温血动物例如人的癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于治疗癌症(例如癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌)的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐。

如上所述，治疗或预防特定疾病所需剂量的大小必然会变化，其中取决于所治疗的宿主、给药途径及治疗疾病的严重性。

上文中所定义的抗增殖治疗可作为唯一的治疗应用或可除本发明喹唑啉衍生物外还包括常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤药物：

(i)如用于肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉醇类如泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如其他表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-来源的生长因子家族抑制剂及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)例如那些抑制血管内皮细胞生长因子作用的抗血管形成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)血管破坏剂例如考布他汀A4及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的那些疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；

(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及

(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗基因型抗体的方法。

该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗的各组分实现。此类组合产品在上文中所描述的剂量范围内应用本发明化合物及在其被批准的剂量范围内应用其他活性药物。

根据本发明的这一方面，提供了包含如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物及如上文中所定义的另外抗肿瘤剂的药品，用于联合治疗癌症。

虽然式I喹唑啉衍生物的主要价值是作为治疗药物用于温血动物(包括人)，但任何时候需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用时，它们也有用。因此，以药理学标准它们可用于新生物测试方法的开发及用于新药理学试剂的研究。

现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外说明，否则：

(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，即温度在18-25℃范围内；

(ii)有机溶液用无水硫酸镁或硫酸钠干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发仪、减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高达60℃下进行；

(iii)色谱指快速硅胶色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般而言，反应过程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅示例性给出；

(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；

(vi)收率仅示例性给出，并且未必是通过勤奋工艺开发获得的那些收率；如果需要更多的原料可重复制备；

(vii)当给出时，主要诊断质子的NMR数据为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示，除非另外说明，否则于所用的NMR仪器的工作频率(300或400MHz)、用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)为溶剂进行测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；

(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；

(ix)溶剂比例以体积：体积(v/v)术语给出；

(x)质谱(MS)使用Waters或Micromass电喷雾LC-MS以正或负离子方式运行；一般而言，仅报告表示母体质量的离子；除非另外说明，否则所引用的质量离子为(MH)⁺；

(xi)当合成被描述为类似于前面实施例所描述的方法时，所用的量为与用于前述实施例的量等同的毫摩尔比率；

(xii)使用下列缩写：

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DTAD 偶氮二甲酸二叔丁酯

EtOAc 乙酸乙酯

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

鎓六氟磷酸盐

NMP N-甲基吡咯烷酮

THF 四氢呋喃

(xiii)用于纯化实施例中的化合物的SCX和NH₂柱是含有各种不同键合的二氧化硅吸附剂的固相提取柱。NH₂柱用氨基丙基侧链官能化，以使得它们成为弱的阴离子交换树脂(pKa 9.8)。SCX柱用苯磺酸侧链官能化，以使得它们成为强的阳离子交换树脂(参见HandbookofSorbent Extraction Technology(ISBN 0-9616096-0-5))；和

(xiv)当用于实施例中的市售或通过文献获得的氨基酸原料是盐时，游离碱是通过使用SCX柱产生的。将盐在甲醇中的溶液负载到SCX柱上，并且用甲醇洗涤。然后可用氨的甲醇溶液洗脱。合并合适的级份，蒸发，获得了游离碱形式，其不用进一步纯化直接以这样的形式使用。

(xv)当实施例中提到通过制备LCMS(标准酸性系统)进行纯化时，使用下列条件：

装置：	Waters/Micromass
		柱：	Xterra，Waters 5um 19×100mm
洗脱剂：	20-100％乙腈/H₂O梯度(2g/l碳酸铵，7.5分钟)
		流速：	25ml/分钟
检测：	UV 254nm+MS
		注射到：	二甲基甲酰胺

收集所需级份，并蒸发至干。在高度真空下于60℃将所得固体干燥12小时至恒定重量，以获得游离碱形式的所需化合物。

(xiv)当实施例中提到通过制备LCMS(标准碱性系统)进行纯化时，使用下列条件：

装置：	Waters/Micromass
		柱：	Xterra，Waters 5um 19×100mm
洗脱剂：	0-100％乙腈/H₂O梯度(1％乙酸，7.5分钟)
		流速：	25ml/分钟

检测：	UV 254nm+MS
		注射到：	二甲基乙酰胺

收集所需级份，并蒸发至干。向所得残余物中加入甲苯，再次将溶剂蒸发至干。重复该步骤，在高度真空下于60℃将所得固体干燥12小时至恒定重量，以获得游离碱形式的所需化合物。

实施例1

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基甘氨酰胺

(方法(a))

将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(200mg，0.60mmol)、N-甲基甘氨酰胺(80mg，0.90mmol)和

分子筛在5％乙酸在二氯甲烷(12ml)中的溶液内的混合物搅拌，并用0.5小时向该混合物中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.90mmol)。加入完成后，将反应混合物搅拌1小时，过滤并减压浓缩。把残余物溶解于甲醇中，吸附到SCX柱，用甲醇洗涤并用7N氨在甲醇中的溶液洗脱。将合适的级份合并，并且蒸发。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化，用递增的甲醇/二氯甲烷(2/98至5/95)的极性混合物洗脱，得到本标题产物(140mg，57％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSOd₆)2.28(s，3H)，3.03(s，2H)3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，7.22(s，2H)，7.29(t，1H)，7.36(brs，1H)，7.50(t，1H)，7.56(t，1H)，8.44(s，2H)，9.79(s，1H)；质谱：(M+H)⁺404.

4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛原料是如下所述制得的：

把4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(800mg，如WO03/82831的参考实施例2中所描述制备的)在二氯甲烷(150ml)中的悬浮液冷却至0℃，并加入吡啶(1.5ml)。然后滴加三氟甲磺酸酐(507μl)，并将所得溶液在室温进行搅拌。18小时后，将反应混合物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。然后将残余物用二氯甲烷研制，得到三氟甲磺酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯，为白色固体，将其经由过滤收集并干燥(880mg，79％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)4.13(s，3H)，7.37(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.66(s，1H)，8.86(s，1H)，9.06(s，1H)，11.7(bs，1H)；质谱：（M+H)⁺452.

向高压容器中装填三氟甲磺酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(10g，22.1mmol)、乙酸钯(II)(700mg，3.12mmol)、三乙胺(7.6ml，54.5mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(1.46g，3.54mmol)、三辛基硅烷(13.2ml，29.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(110ml)。将反应混合物在—氧化碳气氛下(13巴)于70℃加热3小时。把混合物冷却，并将下面的N，N-二甲基甲酰胺层分离出来，过滤并减压浓缩。把残余物悬浮于甲醇中，过滤，用异己烷洗涤并干燥，得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(3.0g，41％)，为浅橙色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)4.07(s，3H)，7.29(t，1H)，7.36(s，1H)，7.51(t，2H)，8.52(s，1H)，8.95(s，1H)，10.36(s，1H)，10.45(s，1H)；质谱：(M+H)⁺332.

实施例2

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²-甲基-D-丙氨酰胺(描述于108732-07-6P.J.Med.Chem.，1995 38(21)，4244)偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.21(d，3H)，2.23(s，3H)，3.25(q，1H)，3.65(d，1H)，3.72(d，1H)，3.96(s，3H)，7.11(brg，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.39(brs，1H)，5.57(m，2H)，8.43(m，2H)9.79(s，1H)；质谱：(M+H)⁺418.

实施例3

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-L-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²-甲基-L-丙氨酰胺(55988-12-0P.J.Med.Chem.，1995 38(21)，4244)偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.21(d，3H)，2.23(s，3H)，3.25(q，1H)，3.65(d，1H)，3.72(d，1H)，3.96(s，3H)，7.11(brs，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.39(brs，1H)，5.57(m，2H)，8.43(m，2H)，9.79(s，1H)；质谱：(M+H)⁺418.

实施例4

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-L-丝氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²-甲基-L-丝氨酰胺(166186-98-7P.J.Med.Chem.，1995，38(21)，4244)偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.31(s，3H)，3.26(T，1H)，3.77(m，1H)，3.86(m，3H)，3.96(s，3H)，4.50(t，1H)，7.15(brs，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.43(brs，1H)，7.50(dt，1H)，7.56(m，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺434.

实施例5

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与D-丙氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.22(d，3H)，2.38(brs，1H)，3.15(m，1H)，3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，7.06 (brs，1H)，7.20(s，1H)，7.29(t，1H)，7.42(brs，1H)，7.55(m，2H)，8.38(s，1H)，8.44(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：(M+H)⁺404.

实施例6

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与甘氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.55(brs，1H)，3.16(s，2H)，3.81(s，2H)，3.96(s，3H)，7.14(brs，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.41(brs，1H)，7.51(m，2H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，9.84(s，1H)；质谱：(M+H)⁺390.

实施例7

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.42(t，1H)，3.71(dd，1H)，3.79(m，3H)，3.96(s，3H)，7.21(s，1H)，7.23(d，1H)，7.29(t，1H)，7.52(m，3H)，8.37(s，1H)，8.43(s，1H)，9.83(s，1H)；质谱：(M-H)^-446.

用作原料的N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺是如下所述制得的：

将氢化钠(2.1g，52.4mmol)在氮气氛下用异己烷洗涤。加入四氢呋喃(20ml)并将悬浮液在冰/水浴中冷却。缓慢地加入N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸(通过如实施例前面的部分所述将二环己基胺盐转化成游离碱而获得的原料)(2.5g，11.4mmol)和水(41μl，2.28mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物.把所得混合物搅拌20分钟，并缓慢加入硫酸二甲酯(3.3ml，35.3mmol)。将混合物搅拌2小时，并用浓氢氧化铵(15ml)处理。把所得混合物搅拌另外2小时，然后用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)并减压浓缩。把残余物溶解于甲醇，吸附到NH₂柱上，用甲醇洗涤，并用7N氨在甲醇中的溶液洗脱。将合适的级份合并，然后减压浓缩，获得N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-L-丝氨酸(1.5g，56％)，为粘性无色油状物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆，100℃)1.40(s，9H)，2.77(s，3H)，3.26(s，3H)，3.67(m，2H)，4.51(m，1H).

把N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-L-丝氨酸(1.5g，6.43mmol)和三乙胺(0.99ml，7.07mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物冷却至-15至-17℃。滴加氯甲酸乙酯(0.68ml，7.07mmol)，继之加入浓氢氧化铵(12ml)。将混合物在0-5℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，并将层分离。把水层用乙酸乙酯反萃取，将合并的有机物干燥(MgSO₄)并减压浓缩。把残余物溶解于二噁烷(10ml)，加入4M氯化氢在二噁烷(10ml)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发，把残余物溶解于甲醇，吸附到SCX柱上，用甲醇洗涤，并用7N氨在甲醇中的溶液洗脱。将合适的级份合并，并且蒸发，得到N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺(576mg，68％)，为白色晶状固体；

¹ HNMR 光谱：(DMSO d₆)1.92(brs，1H)；2.21(s，3H)；2.98(t，1H)；3.21(s，3H)；3.37(m，2H)；7.07(brs，1H)；7.30(brs，1H).

实施例8

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.42(t，1H)，3.71(dd，1H)，3.79(m，3H)，3.96(s，3H) 7.21(s，1H)，7.23(d，1H)，7.29(t，1H)，7.52(m，3H)，8.37(s，1H)，8.43(s，1H)，9.83(s，1H)；质谱：(M-H)^-446.

原料N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺是如下所述制得的：

把N-(叔丁氧基羰基)-D-丝氨酸(5.0g，54.4mmol)溶解于丙酮(100ml)，然后加入氧化银(I)(19.8g，85.3mmol)和甲基碘(12.1ml，85.3mmol).10分钟后，形成了凝胶状物，再加入丙酮直至混合物能够搅拌。将混合物搅拌过夜，过滤并减压浓缩。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，获得N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸甲酯(2.07g，36％)，为无色油状物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.37(s，9H)，3.22(s，3H)，3.53(m，2H)，3.62(s，3H)，4.21(m，1H)，7.12(d，1H).

把N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸甲酯(2.0g，85.7mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)和水(20ml)中，并加入氢氧化锂一水合物(1.8g，42.9mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，减压浓缩以除去大部分四氢呋喃，然后通过加入浓盐酸进行酸化。把溶液用乙酸乙酯萃取(三次)。将合并的有机物干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发，获得N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸(1.9g，100％)，为无色油状物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.37(s，9H))，3.23(s，3H)，3.53(m，2H)，4.18(m，1H)，6.87(d，1H)，12.60(brs，1H).

N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺是这样制得的：用类似于实施例7中描述的甲基化N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸的方法，将N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸甲基化，获得N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-D-丝氨酸；

将N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-D-丝氨酸转化为相应的酰胺，然后用类似于实施例7中描述的制备N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺的方法，通过除去氮保护基，获得N²，O-二甲基-D-丝氨酰胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.92(brs，1H)，2.21(s，3H)，2.98(t，1H)，3.21(s，3H)，3.37(m，2H)，7.07(brs，1H)，7.30(brs，1H).

实施例9

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺偶联，得到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.91(m，2H)，2.25(s，3H)，3.23(s，3H)，3.27(t，1H)，3.39(m，1H)，3.48(m，1H)，3.66(d，1H)，3.81(d，1H)，3.96(s，3H)，7.07(brs，1H)，7.20(s，1H)，7.29(t，1H)，7.38(brs，1H)，7.49(t，1H)，7.55(t，1H)，8.35(s，1H)，8.43(s，1H)，9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺462.

用作原料的N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺是这样制得的：用类似于实施例7中描述的甲基化N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸的方法，将N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-高丝氨酸甲基化，获得N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-L-高丝氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆，100℃)1.40(s，9H)，1.91(m，1H)，2.09(m，1H)，2.75(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(m，2H)，4.44(m，1H).

将N-(叔丁氧基羰基)-N，O-二甲基-L-高丝氨酸转化为相应的酰胺，然后用类似于实施例7中描述的制备N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺的方法，通过除去氮保护基，得到N²，O-二甲基-L-高丝氨酰胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.58(m，1H)，1.69(m，1H)，1.80(brs，1H)，2.17(s，3H)，2.84(dd，1H)，3.20(s，3H)，3.34(m，2H)，6.93(brs，1H)，7.27(brs，1H).

实施例10

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-氨基-哌啶-2-酮(通过将3-氨基-哌啶-2-酮盐酸盐转化为游离碱的形式而制备的)偶联，得到本标题化合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.54(m，1H)，1.68(m，1H) 1.84(m，1H)，2.16(m，1H) 2.73(brs，1H) 3.05(dd，1H)，3.13(m，2H)，3.84(d，1H)，3.93(d，1H)，3.98(s，3H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.48(t，1H)，7.53(m，2H)，8.35(s，1H)，8.44(s，1H)，9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺430.

实施例11

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-2-酮

将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮(160mg，0.37mmol，如实施例10中所描述制备的)、低聚甲醛(112mg，3.72mmol)和硫酸镁(90mg，0.74mmol)在甲醇(15ml)中搅拌，并加入氰基硼氢化钠(94mg，1.49mmol)。将混合物在50℃加热1.5小时，过滤并减压浓缩。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化，用递增的甲醇/二氯甲烷(2/98至5/95)的极性混合物洗脱，得到本标题产物(101mg，61％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.77(m，3H)，2.02(m，1H)，2.40(s，3H)，3.09(m，2H)，3.29(dd，1H)，3.95(s，5H)，7.18(s，1H)，7.28(t，1H)，7.40(brs，1H)，7.48(t，1H)，7.55(m，1H)，8.35(s，1H)，8.42(s，1H)，9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺444.

实施例12

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]吡咯烷-2-酮

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-氨基-吡咯烷-2-酮(Synthesis，1978，615)偶联，得到本标题化合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.79(m，1H)；2.36(m，2H)；3.14(m，1H)；3.22(m，2H)；3.90(d，1H)；3.95(d，1H)；3.98(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(dt，1H)；7.48(dt，1H)；7.55(dt，1H)；7.75(s，1H)；8.36(s，1H)；8.44(s，1H)；9.79(s，1H)；质谱：(M+H)⁺416.

实施例13

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]吡咯烷-2-酮

(方法(a))

用类似于实施例10中的方法，通过在氰基硼氢化钠存在下与低聚甲醛反应，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]吡咯烷-2-酮(如实施例12中所述制备的)烷基化，得到本标题化合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.06(m，1H)，2.21(m，1H)，2.33(s，3H)，3.18(m，2H)，3.49(t，1H)，3.82(d，1H)3.94(m，4H)，7.20(s，1H)，7.28(t，1H)，7.48(t，1H)，7.54(t，1H)，7.69(s，1H)8.36(s，1H)，8.43(s，1H)，9.84(s，1H).质谱：(M+H)⁺430.

实施例14

N²-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺(如实施例7中所描述制备的)偶联，得到本标题化合物；

¹ H MR 光谱：(DMSO d₆+CD₃COOD)2.25(s，3H)，3.26(s，3H)，3.41(t，1H)，3.65-3.90(m，4H)，3.94(s，3H)，7.20(s，1H)，7.40(m，1H)，7.70-7.85(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.53(s，1H)；质谱：(M+H)⁺448.

4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛原料是如下所述制得的：

用类似于实施例1中所描述的制备原料的方法，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(US 5，770，599，实施例1所描述)与三氟甲磺酸酐反应，得到三氟甲磺酸4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)4.14(s，3H)，7.51(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(m，1H)，8.82(s，1H)，8.93(s，1H)，11.13(bs，1H)；质谱：(M+H)⁺452；(M+H)^-450.

用类似于实施例1中描述的制备原料的方法，将三氟甲磺酸4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯在一氧化碳气氛下还原，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)4.03(s，3H)，7.30(s，1H)，7.43(m，1H)，7.73-7.90(m，1H)，8.08-8.22(m，1H)，8.59(s，1H)，8.95(s，1H)，10.21(s，1H)，10.42(s，1H)；质谱：(M+H)⁺332；(M+H)^-330.

实施例15

N²-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N²-甲基-D-丙氨酰胺耦合，得到本标题化合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.18(d，3H)，2.20(s，3H)，3.20-3.35(m，1H+H2O)，3.68(q，2H)；3.93(s，3H)，7.10(bs，1H)，7.20(s，1H)；7.32-7.50(m，2H)，7.70-7.85(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.43(s，1H)；8.52(s，1H)，9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺418.

实施例16

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺

(方法(c))

把1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸(280mg，0.49mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(278mg，0.73mmol)和N，N-二异丙基乙胺(425μl，2.44mmol)。几分钟后，加入氯化铵(39mg，0.73mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤(x2)，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体；质谱：(M+H)⁺573。

将该白色固体在4M氯化氢在二噁烷(15ml)中的溶液中搅拌2小时，减压浓缩，把残余物溶解于甲醇，吸附到Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，并用氨在甲醇中的溶液洗脱。将合适的级份合并，并且浓缩，得到本标题产物(110mg，48％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆+D₂O)1.77(m，2H)；1.98(m，2H)；2.15(s，3H)；2.64(m，2H)；2.95(m，2H)；3.60(s，2H)；3.92(s，3H)；7.16(s，1H)；7.29(t，1H)；7.49(m，2H)；8.32(s，1H)；8.38(s，1H).质谱：(M+H)⁺473.

用作原料的1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸偶联，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.39(s，9H)；1.70(m，2H)；1.86(m，2H)；3.43(m，4H)；3.76(s，2H)；3.96(s，3H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.55(t，1H)；8.37(s，1H)；8.43(s，1H)；9.78(s，1H)；质谱：(M+H)⁺560.

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-4-甲酸与低聚甲醛反应，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.39(s，9H)；1.80(m，2H)；2.00(m，2H)；2.26(s，3H)；3.18(m，2H)；3.62(m，2H)；3.73(s，2H)；3.94(s，3H)；7.20(s，1H)；7.29(t，1H)；7.50(t，1H)；7.56(t，1H)；8.30(s，1H)；8.43(s，1H)；9.73(s，1H)；12.70(brs，1H).质谱：(M+H)⁺574.

实施例17

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺

(方法(d))

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺(实施例16)与低聚甲醛反应，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSOd₆)1.80(m，2H)；2.03-2.17(m，1OH)；2.66(m，2H)；3.64(s，2H)；3.95(s，3H)；7.08(s，1H)；7.17(m，2H)；7.30(t，1H)；7.51(m，1H)；7.57(m，1H)；8.34(s，1H)；8.42(s，1H)；9.68(s，1H).质谱：(M+H)⁺487.

实施例18

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-乙醇酰基哌啶-4-甲酰胺

(方法(c))

把三乙胺(360μl，2.58mmol)加到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺(300mg，0.63mmol)(实施例16)在NMP(5ml)中的搅拌着的冷的(0℃)悬浮液中。然后滴加乙酰氧基乙酰氯(100μl 0.93mmol)，并将反应混合物用2小时温热至室温。然后把混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相先用饱和氯化铵水溶液继之用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到乙酸2-{4-(氨基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基酯，为干燥薄膜状物(250mg)。质谱：(M+H)⁺573。

将该干燥薄膜状物溶解于7M氨在甲醇(5ml)中的溶液中，并静置过夜。把所得溶液蒸发至干燥，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7M氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(16/84)洗脱。把含有所需产物的级分合并，并且蒸发。将残余物用乙酸乙酯研制，得到本标题产物，为白色固体(191mg，57％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.70-1.90(m，2H)，1.96-2.06(d，2H)2.18(s，3H)，3.05-3.24(m，1H)，3.15(d，1H)，3.54-3.68(m，3H)，3.92(s，3H)，3.97-4.10(m，3H)，4.40(t，1H)，7.18(s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.43-7.57(m，2H)，8.32(s，1H)，8.39(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱：(M+H)⁺531.

实施例19

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺

把2-溴乙醇(47μl，0.66mmol)加到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺(250mg，0.53mmol)(实施例16)和无水碳酸钾(150mg，1.08mmol)在四氢噻吩1，1-二氧化物(环丁砜)(5ml)内的搅拌着的悬浮液中。把混合物在90℃加热3小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤并蒸发。把残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7M氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(16/84)洗脱。将含有所需产物的级分合并，并且蒸发至泡沫状物。将该泡沫状物用乙酸乙酯研制，得到白色固体(43mg，16％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆+CD₃COOD)2.13-2.21(m，2H)，2.25(s，3H)，2.26-2.33(m，2H)，3.13-3.17(t,2H)，3.17-3.25(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.71-3.77(m，4H)，3.94(s，3H)7.18-7.22(m，1H)，7.23(s，1H)7.33-7.38(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，8.28(s，1H)，8.39(s，1H)；质谱：(M+H)⁺517.

实施例20

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N，1-二甲基哌啶-4-甲酰胺

把4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酸(50mg，0.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(59mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(89μl，0.51mmol)。几分钟后，加入盐酸甲胺(10mg，0.15mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。把混合物吸附到Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，并用氨在甲醇中的溶液洗脱。将合适的级份合并，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％7N氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷洗脱，得到本标题产物(40mg，77％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.82(m，2H)；2.02(m，2H)；2.13(m，8H)；2.65(m，5H)；3.60(s，2H)；3.94(s，3H)；7.18(s，1H)；7.30(t，1H)；7.50(m，1H)；7.58(m，2H)；8.32(s，1H)；8.73(s，1H)；9.68(s，1H).质谱：(M+H)⁺501.

用作原料的4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法，通过将化合物用氯化氢在二噁烷中的溶液处理，把1-(叔丁氧基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸(如实施例16中所描述制备的)脱保护，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆+CD₃COOD)2.06(m，2H)；2.15(m，2H)；2.26(s，3H)；3.04(m，2H)；3.27(m，2H)；3.75(s，2H)；3.96(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(m，1H)；7.48(m，1H)；7.54(m，1H)；8.32(s，1H)；8.42(s，1H).质谱：(M+H)⁺474.

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酸与低聚甲醛反应，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆+CD₃COOD)2.04(m，2H)；2.17(m，2H)；2.27(s，3H)；2.45-2.55(m，3H+DMSO)；2.68(m，2H)；3.06(m，2H)；3.72(s，2H)；3.95(s，3H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.57(t，1H)；8.32(s，1H)；8.42(s，1H)；质谱：(M+H)⁺488.

实施例21

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N N，1-三甲基哌啶-4-甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-4-甲酸(实施例20)与盐酸二甲胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆，100℃)1.93(m，2H)；2.17(m，10H)；2.72 (m，2H)；3.09(s，6H)；3.72(s，2H)；3.97(s，3H)；7.19(s，1H)；7.25(t，1H)；7.39(t，1H)；7.60(brs，1H)；8.20(s，1H)；8.42(brs，1H)；9.40(brs，1H).质谱：(M+H)⁺514.

实施例22

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺

(方法b))

将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(实施例62制备的原料)(200mg，0.52mmol)、1-异丙基-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(113mg，0.57mmol)和碳酸钾(157mg，1.13mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在80℃加热2小时。把混合物冷却，吸附到Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，并用3.5M氨在甲醇中的溶液洗脱。把合适的级份合并，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用递增的甲醇/二氯甲烷(2/98-5/95)的极性混合物洗脱，得到本标题产物(37mg，14％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)O.94(d，6H)；1.77(m，2H)；2.18(m，7H)；2.62(m，1H)；2.72(m，2H)；3.65(s，2H)；3.95(s，3H)；7.05(s，1H)；7.15(s，1H)；7.18(s，1H)；7.30(t，1H)；7.53(m，2H)；8.35(s，1H)；8.41(s，1H)；9.69(s，1H).质谱：(M+H)⁺515.

用作原料的1-异丙基-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺是如下所述制得的：

用类似于实施例74中对于相同步骤所描述的方法，通过氢化将1-苄基-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(J Med Chem.，1998，41(25)，5084)脱保护，得到4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺；

¹ H NMR 光谱：1.35(m，2H)；1.68(m，2H)；1.93(brs，1H)；2.06(s，3H)，2.59(m，2H)；2.71(m，2H)；6.81(s，1H)；7.14(s，1H).

将4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(250mg，1.59mmol)、碳酸钾(264mg，1.91mmol)和2-溴丙烷(0.179ml，1.91mmol)在乙腈(10ml)中的混合物回流加热1.5小时。把混合物冷却，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(90/10)洗脱，得到1-异丙基-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(153mg，48％)，为白色固体。

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)0.92(d，6H)；1.45(m，2H)；1.77(m，2H)；1.86(s，1H)；2.06(s，3H)；2.38 (m，4H)；2.59(m，1H)；6.82(s，1H)；7.15(s，1H).

实施例23

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺

(方法(b))

用类似于实施例22中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨盐酸盐与1-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆+CD₃COOD)1.93(m，2H)；2.13(m，2H)；2.19(s，3H)；2.44(m，2H)；2.69(t，2H)；2.97(m，2H)；3.24(s，3H)；3.49(t，2H)；3.65(s，2H)；3.95(s，3H)；7.19(s，1H)；7.29(t，1H)；7.50(t，1H)；7.57(t，1H)；8.34(s，1H)；8.42(s，1H).质谱：(M+H)⁺531.

用作原料的1-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺是如下所述制得的：

用类似于实施例22中对于相同步骤所描述的方法，将4-氨基甲酰基-4-甲基氨基哌啶与2-溴乙基甲基醚偶联，得到1-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺，为白色晶状固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.44(m，2H)；1.78(m，2H)；1.89(s，1H)；2.05(s，3H)2.28-2.44(m，6H)；3.21(s，3H)；3.38(t，2H)；6.84(s，1H)；7.16(s，1H).

实施例24

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸与甲胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)δ0.82(t，3H)；1.70-1.88(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.20-3.45(m，2H)，3.70-3.85(m，4H)，3.95(s，3H)，7.16(s，1H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，7.62(m，1H)，7.69(m，1H)，8.41(s，2H)，9，61(s，1H)；质谱：(M+H)⁺502.

原料4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸偶联，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.62-1.74(m,2H)，1.92-2.03(m,2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.76(s，2H)，3.76-3.85(m，2H)，3.94(s，3H)，7.18(s，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.43-7.57(m,2H)，8.38(s，1H)，8.42(s，1H)，9.81(brs，1H).质谱：(M+H)⁺461.

把1M HCl在乙醚(1.4ml)中的溶液加到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(0.66g，1.43mmol)、乙醛(1.6ml，28.6mmol)和无水硫酸镁(0.34g，2.83mmol)在甲醇(10ml)内的搅拌着的悬浮液中。加入氰基硼氢化钠(0.36g，5.71mmol)，并将所得混合物在40℃加热4小时。然后把反应混合物过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用7M氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(16/84)洗脱。把含有所需产物的级分合并，并且蒸发。将所得树胶状物用乙醚研制，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸，为白色固体(440mg，63％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)δ0.79(t，3，1.71-1.84(m，2H)，2.07-2.11(d，2H)，2.67-2.76(q，2H)，3.23-3.33(t，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.89-3.95(m，5H)，7.16(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.52-7.57(dd，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：(M+H)⁺489.

实施例25

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸与盐酸甲胺偶联，得到本标题产物：

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)δ1.73-1.90(m，2H) 2.00-2.20(m，2H)，2.12(s，3H)，2.67(d，3H)，3.23-3.47(m，2H+H₂O)，3.58(s，2H)，3.73-3.90(m，2H)，3.95(s，3H)，7.18(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.49(dd，1H)7.55(dd，1H)，7.65(m，1H)，8.30(s，1H)，8.41(s，1H)，9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺488.

原料4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸与低聚甲醛偶联，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.70-1.89(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.20(s，3H)，3.10-3.60(m，2H+H₂O)，3.70(s，2H)，3.88(m，2H)，3.93(s，3H)，7.18(s，1H)，7.28(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，8.30(s，1H)，8.41(s，1H)，9.76(brs，1H).质谱：(M+H)⁺475.

实施例26

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸(如实施例25中所描述制备的)与氯化铵偶联，得到本标题产物：

¹ H NMR 光谱：(CMSO-d₆+CD₃COOD)1.70-1.90(m，2H+CDH₂COOH)，2.00-2.17(m，2H)，2.20(s，3H)，3.40(t，2H)，3.66(s，2H)，3.83(m，2H)，3.93(s，3H)，7.10-7.35(m，2H)，7.45-7.60(m，2H)，8.37(s，1H)，8.43(s，1H)；质谱：(M+H)⁺474.

实施例27

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环丙基甲酰胺

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环丙烷甲酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.07(s，4H)；2.28(s，3H)；3.83(s，2H)；3.97(s，3H)；7.08(s，1H)；7.21(s，1H)；7.29(m，2H)；7.52(m，2H)；8.31(s，1H)；8.44(s，1H)；9.77(s，1H).质谱：(M+H)⁺430.

用作原料的1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与1-氨基环丙基甲酸偶联，得到1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环丙烷甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)0.90-1.00(m，2H)；1.10-1.20(m，2H)；3.93(s，2H)；3.96(s，3H)；7.14(s，1H)；7.28(m，1H)；7.40-7.55(m，2H)；8.29(s，1H)；8.40(s，1H)；质谱：(M+H)⁺417.

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环丙烷甲酸与低聚甲醛反应，得到1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.08(m，2H)；1.21(m，2H)；2.43(s，3H)；3.94(s，3H)；4.08(s，2H)；7.17(s，1H)；7.28(t，1；7.52(m，2H)；8.21(s，1H)；8.42(s，1H)；9.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺431.

实施例28

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基环丙基甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环丙烷甲酸(如实施例27中所描述制备的)与盐酸甲胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)0.90-1.15(m，4H)；2.25(s，3H)；2.63(d，3H)；3.75(s，2 3.98(s，3H)；7.20(s，13H)；7.29(s，1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.80(m，1H)；8.30(s，1H)；8.42(s，1H)；9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺444.

实施例29

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N²-二甲基-D-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-丙氨酸与盐酸甲胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.61(d，3H)；2.22(s，3H)；2.66(d，3H)；3.31(q，1H)；3.64(d，1H)；3.73(d，1H)；3.97(s，3H)；7.22(s，1H)；7.30(m，1H)；7.50(m，1H)；7.57(m，1H)；7.82(m，1H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺432.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N-甲基-D-丙氨酸偶联，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.30(d，3H)；2.34(s，3H)3.47(q，1H)；3.81(d，1H)；3.90(d，1H)；3.95(s，3H)；7.19(s，1H)；7.27(t，1H)；7.49(m，2H)；8.37(s，1H)；8.42(s，1H)；9.86(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺419.

实施例30

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹，N²-三甲基-D-丙氨酰胺

(方法(c))

把N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-丙氨酸(100mg，0.24mmol，如实施例29中所描述制备的)、1-[3-(二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mmol)和1-羟基苯并三唑(48mg，0.36mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入N-甲基吗啉(121mg，1.19mmol)继之加入盐酸二甲胺(29mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。把残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱，得到本标题产物(10mg)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.15(d，3H)；2.18(s，3H)；2.82(s，3H)；3.03(s，3H)；3.66(d，1H)；3.73(d，1H)；3.83(q，1H)；3.94(s，3H)7.20(s，1H)；7.28(m，1H)；7.49(m，1H)；7.56(m，1H)；8.29(s，1H)；8.44(s，1H)；9.77(s，1H).质谱：(M+H)⁺468.

实施例31-39

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，通过与式NR⁵R^5a胺的盐酸盐偶联，来制备下式化合物：

其中基团NR⁵R^5a如下面表1所示，

得到标题化合物。

表1

实施例39

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.09(s，3H)；2.58(d，2H)2.88(d，2H)；3.51(s，2H)；3.95(s，3H)；5.69(s，2H)；7.21(s，2H)；7.31(t，1H)；7.38(s，1H)；7.53(m，1H)；7.58(t，1H)；8.43(s，1H)；8.47(s，1H)；9.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺456.

用作原料的1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与1-氨基环戊-3-烯甲酸偶联，得到1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.63(d，2H)；2.93(d，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；5.68(s，2H)；7.21(s，1H)；7.27(t，1H)；7.50(m，2H)；8.45(s，1H)；8.50(s，1H)；10.09(s，1H)；质谱：(M+H)⁺443.

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，通过与低聚甲醛反应，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环-3-烯-1-甲酸甲基化，得到1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.21(s，3H)；2.62(d，2H)；2.99(d，2H)；3.73(s，2H)；3.95(s，3H)；5.71(s，2H)；7.20(s，1H)；7.29(t，1H)；7.52(m，2H)；8.34(s，1H)；8.42(s，1H)；9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺457.

实施例40和41

(顺式)(1s，3R，4S)-1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3，4-二羟基环戊基甲酰胺；和

(反式)(1r，3R，4S)-1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3，4-二羟基环戊基甲酰胺

把1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]环戊-3-烯-1-甲酰胺(100mg，0.22mmol，实施例39)在丙酮(3ml)中的混合物加到四氧化锇(10μl of a 2.5 weight％ solution in water)和N-甲基吗啉(28mg，0.24mmol)在水(3ml)中的混合物中，并在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并把残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％ 3.5N氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷洗脱，按照洗脱的次序，得到，异构体1(顺式)(1s，3R，4S)-1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3，4-二羟基环戊基甲酰胺(48mg，45％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.98(dd，2H)；2.14(m，5H)；3.53(s，2H)；3.94(m，5H)；4.52(d，2H)；7.21(s，1H)；7.31(m，1H)；7.45(s，1H)；7.54(m，3H)；8.41(s，1H)；8.43(s，1H)；9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺490；和

异构体2(反式)(1r，3R，4S)-1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3，4-二羟基环戊基甲酰胺(32mg，30％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.92(dd，2H)；2.13(m,5H)；3.62(s，2H)；3.87(m，2H)；3.96(s，3H)；4.45(d，2H)；7.05(m，1H)；7.20(s，1H)；7.31(m，2H)；7.26(m，2H)；8.42(s，1H)；8.44(s，1H)；9.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺490.

实施例42

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-β-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与β-丙氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.15(brs，1H)；2.28(t，2H)；2.78(t，2H)；3.82(s，2H)；3.96(s，3H)；6.83(brs，1H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.49(m，3H)；8.35(s，1H)；8.44(s，1H)；9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺403.

实施例43

N³-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N³-甲基-β-丙氨酰胺

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N³-甲基-β-丙氨酰胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.27(s，3H)；2.33(t，2H)；2.65(t，2H)；3.60(s，2H)；3.94(s，3H)；6.88(s，1H)；7.18(s，1H)；7.25(dt，1H)；7.48(m，3H)；8.35(s，1H)；8.42(s，1H)；9.80(s，1H).质谱：(M+H)⁺418.

用作原料的N³-甲基-β-丙氨酰胺是如下所述制得的：

用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法，将N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸甲基化，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.37(s，9H)；2.30(t，2H)；2.75(s，3H)；3.32(t，2H).

用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法，将N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸转化为酰胺并脱保护，得到N³-甲基-β-丙氨酰胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.16(t，2H)；2.24(s，3H)；2.61(t，2H)；6.68(brs，1H)；7.31(brs，1H).

实施例44

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-氰基乙基)甘氨酰氨

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-氰基乙基)甘氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H MR 光谱：(DMSO-d₆)2.84(t，2H)；2.95(t，2H)；3.27(s，2H)；3.93(s，H)；4.07(s，3；7.32(s，2H)；7.39(m，2H)；7.59(t，1H)；7.66(t，1H)；8.47(s，1H)；8.55(s，1H)；9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺443.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-氰基乙基)甘氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N-(2-氰基乙基)甘氨酸偶联，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-氰基乙基)甘氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.70(t，2H)；3.04(t，2H)；3.40(s，2H)；3.95(m，5H)；7.20(s，1H)；7.27(t，1H)；7.48(t，1H)；7.55(t，1H)；8.36(s，1H)；8.44(s，1H)；9.69(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺444.

实施例45

N²-丁基-N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将N-丁基-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酸甘氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)0.82(t，3H)；1.27(m，2H)；1.47(m，2H)；2.48(m，2H)；3.02(s，2H)；3.74(s，2H)；3.96(s，3H)；7.20(s，1H)；7.22(s，1H)；7.30(m，2H)；7.50(t，1H)；7.58(t，1H)；8.41(s，1H)；8.45(s，1H)；9.74(s，1H)；质谱：(M+H)⁺446.

用作原料的N-丁基-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N-丁基甘氨酸偶联，得到N-丁基-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)甘氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)0.83(t，3H)；1.27(m，2H)；1.46(m，2H)；2.70(t，2H)；3.33(s，2H)；3.95(s，5H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.47(m，1H)；7.55(m，1H)；8.36(s，1H)；8.43(s，1H)；9.82(s，1H)；质谱：(M+H)⁺447.

实施例46

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-吗啉-4-基乙基)-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；2.28(m，4H)；2.38(m，1H)；2.50(m，1H)；2.60(m，2H)；3.42(q，1H)；3.48(m，4H)；3.76(s，2H)；3.96(s，3H)；7.08(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；7.65(s，1H)；8.38(s，1H)；8.44(s，1H)；9.71(s，1H)；质谱：(M+H)⁺517.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与(2-吗啉-4-基乙基)胺偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.14(brs，1H)；2.31(m，4H)；2.42(t，2H)；2.66(t，2H)；3.55(m，4H)；3.85(s，2H)；3.97(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.54(t，1H)；8：32(s，1H)；8.44(s，1H)；9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺446.

把N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，并加入三乙胺(0.075ml，0.54mmol)。滴加O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯(135mg，0.54mmol)(Journal of the American Chemical Society，125(14)，4166-4173；2003)在二氯甲烷(1ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。把残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到黄色油状物(230mg)。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(5ml)、水(2.5ml)和甲醇(几滴)的混合物中，并加入氢氧化锂一水合物(75mg，1.79mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用2N盐酸中和，溶解于甲醇并吸附到Isolute SCX柱上。用甲醇洗涤后，将产物用7N氨在甲醇中的溶液洗脱。将含有所需原料的级分合并，并且蒸发。把残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用递增的7N氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(12/88-15/85)的极性混合物洗脱，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-L-丙氨酸(154mg，66％)；为白色泡沫状物。

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.28(d，3H)；2.31(m，5H)；2.46(m，1H)；2.79(m，2H)；3.49(m，4H) 3.57(q，1H)；3.86(d，1H)；3.91(d，1H)；3.95(s，3H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(m，1H)；7.55(m，1H)；8.37(s，1H)；8.43(s，1H)；9.74(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺518.

实施例47

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-吡咯烷-1-基乙基)-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；1.60(m，4H)；2.35(m，4H)；2.60(m，4H)；3.40(q，1H)；3.75(s，2H)；3.96(s，3H)；7.05(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.50(t，1H)；7.58(t，1H)；7.63(s，1H)；8.40(s，1H)；8.44(s，1H)；9.70(s，1H).质谱：(M+H)⁺501.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与(2-吡咯烷-1-基乙基)胺偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.66(m，4H)；2.40(m，4H)；2.55(t，2H)；2.67(t，2H)；3.85(s，2H)；3.96(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.32(s，1H)；8.44(s，1H)；9.78(s，1H)；质谱：(M+H)⁺430.

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并进行水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.27(d，3H)1.83(m，4H)；2.86(m，8H)；3.44(q，1H)；3.84(d，1H)；3.94(d，1H)；4.01(s，3H)；7.25(s，1H)；7.33(t，1H)；7.53(m，1H)；7.63(m，1H)；8.42(s，1H)；8.48(s，1H)；9.78(brs，1H；质谱：(M+H)⁺502.

实施例48

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-吡咯烷-1-基乙基)-D-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-D-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；1.60(m，4H)；2.35(m，4H)；2.60(m，4H)；3.40(q，1H)；3.75(s，2H)；3.96(s，3H)；7.05(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.50(t，1H)；7.58(t，1H)；7.63(s，1H)；8.40(s，1H)；8.44(s，1H)；9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺501.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺(如实施例47所描述制备的)与O-三氟甲磺酰基-L-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-D-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.27(d,3H)；1.83(m，4H)；2.86(m,8H)；3.44(q，1H)；3.84(d,1H)；3.94(d，1H)；4.01(s，3H)；7.25(s,1H)；7.33(t，1H)；7.53(m，1H)；7.63(m，1H)；8.42(s，1H)；8.48(s，1H)；9.78(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺502.

实施例49

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-[2-(二甲基氨基)乙基]-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；2.07(s，6H)；2.39(m，2H)；2.56(m，2H)；3.41(q，1H)；3.75(m，2H)；3.96(s，3H)；7.05(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.59 (m，2H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.69(s，1H)；质谱：(M+H)^-473.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与N，N-二甲基乙-1，2-二胺偶联，得到N′-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.12(s，6H)；2.37(t，2H)；2.65(t，2H)；3.85(s，2H)；3.97(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.78(s，1H)；质谱：(M+H)⁺404.

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将N′-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基乙-1，2-二胺与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.24(d，3H)；2.36(s，6H)；2.63(m，2H)；2.77(m，1H)；2.86(m，1H)；3.41(q，1H)；3.80(d，1H)；3.89(d，1H)；3.96(s，3H)；7.21(s，1H)；7.29(t，1H)；7.49(t，1H)；7.60(t，1H)；8.36(s，1H)；8.44(s，1H)；9.71(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺476.

实施例50

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-甲氧基乙基)-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；2.68(m，2H)；3.18(s，3H)；3.44(m，3H)；3.77(m，2H)；3.97(s，3H)；7.07(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.42(s，1H)；7.51(t，1H)；7.59(t，1H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.70(s，1H).质谱：(M-H)^-460.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与氨基乙基甲基醚偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.15(brs，1H)；2.76(t，2H)；3.25(s，3H)；3.46(t，2H)；3.85(s，2H)；3.97(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.33(s，1H)；8.44(s，1H)9.78(s，1H)；质谱：(M+H)⁺391.

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基}-N-(2-甲氧基乙基)-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.28(d，3H)；2.85(t，2H)；3.13(s，3H)；3.34(m，2H)；3.56(q，1H)；3.93(m，5H)；7.18(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.57(m，1H)；8.41(m，2H)；9.70(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺463.

实施例51

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-(2-甲氧基乙基)-D-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-D-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.18(d，3H)；2.68(m，2H)；3.18(s，3H)；3.44(m，3H)；3.77(m，2H)；3.97(s，3H)；7.07(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(t，1H)；7.42(s，1H)；7.51(t，1H)；7.59(t，1H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺462.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}喹唑啉-4-胺(如实施例50所描述制备的)与O-三氟甲磺酰基-L-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-D-丙氨酸；

实施例52

(方法(c))

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-D-丙氨酰胺

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-D-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.07(d，3H)；1.24(d，3H)；2.99(m，1H)；3.18(m，4H)；3.47(m，2H)；3.83(d，1H)；3.89(d，1H)；3.97(s，3H)；6.98(m，1H)；7.21(s，1H)；7.30(dt，1H)；7.50(m，1H)；7.60(m，2H)；8.37(s，1H)；8.44(s，1H)；9.64(s，1H)；质谱：(m+H)⁺476.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与S-(+)-1-甲氧基-2-丙胺偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}甲基)喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.03(d，3H)；2.07(brs，1H)；2.85(m，1H)；3.24(m，5H)；3.81(d，1H)；3.92(d，1H)；3.97(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.54(t，1H)；8.32(s，1H)；8.44(s，1H)；9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺405.

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}甲基)喹唑啉-4-胺与O-三氟甲磺酰基-L-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-D-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.08(d，3H)；1.32(d，3H)；3.04(m，1H)；3.14(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.69(q，1H)；3.96(m，4H)；4.05(d，1H)；7.19(s，1H)；7.29(t，1H)；7.49(t，1H)；7.60(t，1H)；8.43(m，2H)；9.64(brs，1H)；12.01(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺477.

实施例53

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.09(d，3H)；1.23(d，3H)；2.99(m，1H)；3.21(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.50(m，2H)；3.82(d，1H)；3.97(s，3H)；4.05(d，1H)；7.01(m，1H)；7.21(s，1H)；7.31(dt，1H)；7.45(m，1H)；7.51(m，1H)；7.61(dt，1H)；8.38(s，1H)；8.44(s，1H)；9.64(s，1H)；质谱：(M+H)⁺476.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}甲基)喹唑啉-4-胺(如实施例52所描述制备的)与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.08(d，3H)；1.30(d，3H)；3.09(m，1H)；3.16(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.06(q，1H)；3.97(s，3H)；3.98(d，1H)；4.10(d，1H)；7.19(s，1H)；7.29(t，1H)；7.49(m，1H)；7.61(m，1H)；8.39(s，1H)；8.43(s，1H)；9.57(brs，1H)；12.13(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺477.

实施例54

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-乙基-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.07(t，3H)；1.17(d，3H)；2.53(m，2H)；3.40(q，1H)；3.68(d，1H)；3.74(d，1H)；3.96(s，3H)；7.08(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(m，1H)；7.42(s，1H)；7.51(m，1H)；7.58(m，1H)；8.43(s，2H)；9.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺454.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与乙胺偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(乙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR光谱：(DMSO-d₆)1.09(t，3H)；2.63(q，2H)；3.83(s，2H)；3.97(s，3H)；7.20(s，1H)；7.27(t，1H)；7.50(m，2H)；8.33(s，1H)；8.43(s，1H)；9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺361.

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(乙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.03(t，3H)；1.29(d，3H)；2.71(q，2H);3.56(q，1H)；3.86(d，1H)；3.94(m，4H)；7.19(s，1H)；7.28(t,1H)；7.48(m，1H)；7.56(m，1H)；8.41(m，2H)；9.76(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺433.

实施例55

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-乙基-D-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-D-丙氨酸(如实施例54所描述制备的)与与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱： (DMSO-d₆)1.07(t，3H)；1.17(d，3H)；2.53(m，2H)；3.40(q，1H)；3.68(d，1H)；3.74(d，1H)；3.96(s，3H)；7.08(s，1H)；7.21(s，1H)；7.30(m，1H)；7.42(s，1H)；7.51(m，1H)；7.58(m，1H)；8.43(s，2H)；9.73(s，1H)；质谱：(M+Na)⁺454.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(乙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(如实施例54所描述制备的)与O-三氟甲磺酰基-L-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-D-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.03(t，3H)；1.29(d，3H)；2.71(q，2H)；3.56(q，1H)；3.86(d，1H)；3.94 (m，4H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(m，1H)；7.56(m，1H)；8.41(m，2H)；9.76(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺433.

实施例56

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-异丙基-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-L-丙氨酸与与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.08(t，6H)；1.20(d，3H)；2.97(m，1H)；3.41(q，1H)；3.78(d，1H)；3.87(d，1H)；3.97(s，3H)；7.04(s，1H)；7.21(s，1H)；7.31(t，1H)；7.50(m，2H)；7.58(m，1H)；8.41(s，1H)；8.43(s，1H)；9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺446.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与异丙胺偶联，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(异丙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.07(d，6H)；1.90(brs，1H)；2.80(m，1H)；3.83(s，2H)；3.97(s，3H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.50(m，2H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺375.

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(异丙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与O-三氟甲磺酰基-D-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.08(d，6H)；1.31(d，3H)；3.10(m，1H)；3.63(q，1H)；3.98(s，3H)；4.02(s，2H)；7.20(s，1H)；7.29(t，1H)；7.49(m，1H)；7.59(m，1H)；8.42(s，2H)；9.68(brs，1H)；质谱：(m+H)⁺447.

实施例57

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-异丙基-D-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-D-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-D-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例46中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(异丙基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(如实施例56所描述制备的)与O-三氟甲磺酰基-L-乳酸乙酯偶联并水解，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-异丙基-D-丙氨酸；

实施例58

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-(二甲基氨基)-N²-甲基-L-丙氨酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中的相同步骤的方法，将N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-(二甲基氨基)-N-甲基-L-丙氨酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.21(s，6H)；2.30(s，3H)；2.76(m，2H)；3.36(t，1H)；3.82(m，2H)；3.95(s，3H)；7.01(s，1H)；7.21(s，1H)；7.29(t，1H)；7.51(m，3H)；8.33(s，1H)；8.43(s，1H)；9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺461.

用作原料的N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-(二甲基氨基)-N-甲基-L-丙氨酸是如下所述制得的：

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-L-丙氨酸偶联(Tetrahedron Letters (1993)，34(20)，3201-4)，得到3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.32(s，9H)；3.26(m，3H)；3.86(d，1H)；3.97(m，4H)；6.73(s，1H)；7.21(s，1H)；7.27(t，1H)；7.47(t，1H)；7.54(t，1H)；8.40(s，1H)；8.44(s，1H)；9.86(s，1H)；质谱：(M+H)⁺520.

用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法，将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-丙氨酸脱保护，得到3-氨基-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆+CD₃COOD)2.96(dd，1H)；3.04(dd，1H)；3.18(t，1H)；3.90(d，1H)；3.98(d，1H)；4.01(s，3H)；7.25(s，1H)；7.32(t，1H)；7.51(t，1H)；7.59(t，1H)；8.47(m，2H)；质谱：(M+H)⁺420.

用类似于实施例11中对于相同步骤所描述的方法，将3-氨基-N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-丙氨酸与低聚甲醛反应，得到N-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-(二甲基氨基)-N-甲基-L-丙氨酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.40(s，3H)；2.43(s，6H)；2.74(dd，1H)；2.30(t，1H)；3.51(dd，1H)；3.93(m，5H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.33(s，1H)；8.43(s，1H)；9.80(s，1H)；质谱：(M，H)⁺462.

实施例59、60和61

(方法(e))

下式化合物：

其中R^1’如表2所示，是如下所述制得的：

于室温把固体偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)(0.063g，0.273mmol，2.2摩尔当量)加到三苯膦(0.073g，0.273mmol，2.2摩尔当量)和醇R¹OH在THF(0.5ml)中的溶液中，并将反应混合物放置30分钟。把所得浅黄色溶液加到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺(0.050g，0.134mmol，实施例2)在THF(0.5ml)中的溶液中，将所得溶液于室温放置16小时，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题化合物，为白色固体。

表2

实施例	R¹’	特性数据
			59N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-异丙氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺	-CH(CH₃)₂	¹ HNMR 光谱：(DMSO-d₆)1.25(d，3H)，1.35(d，6H)，2.21(s，3H)，3.40-3.71(m，3H)，4.89(m，1H)，7.15(s，1H)，7，20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.35(brs，1H)，7.50-7.55(m，2H)，8.42(s，2H)，9.79(s，1H)；质谱：(M+H)⁺446.
60N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N²-甲基-D-丙氨酰胺	-CH₂CH₂OCH₃	¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.26(d，3H)，2.20(s，3H)，3.29(s，3H)，3.62-3.72(m，3H)，3.76(t，2H)，4.29(t，2H)，7.12(s，1H)，7，21(s，1H)，7.31(t，1H)，7.36(brs，1H)，7.49-7.56(m，2H)，8.42(s，2H)，9.81(s，1H)；质谱：(M+H)⁺462.

61^[1]N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N²-甲基-D-丙氨酰胺

-CH₂CH₂OH

¹ HNMR_光谱：(DMSO-d₆)1.23(d，3H)，2.21(s，3H)，3.65-3.73 (m，3H)，3.80(t，2H)，4.18(t，2H)，4.95(t，1H)，7.10(s，1H)，7，20(s，1H)，7.28(t，1H)，7.40 (brs，1H)，7.50-7.56(m，2H)，8.42(s，2H)，9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺448.

表2的脚注：[1]：在实施例61中，将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇与N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}-甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺偶联。通过与对甲苯磺酸吡啶鎓(100mg)在MeOH(1ml)中的混合物于60℃反应1小时，将所得N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺脱保护。将产物浓缩，然后通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到实施例61：N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺。

原料N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺是如下所述制得的：

将固体N²-({4-[3-氯-2-氟苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺实施例2(0.200g，0.480mmol)于130℃用1分钟加到无水碘化锂(0.121g，2.40mmol)在2，4，6-三甲基吡啶内的搅拌着的溶液中，所述溶液已被预先在130℃搅拌了30分钟。将反应混合物搅拌3小时，冷却，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺(0.094g，48.7％)，为浅橙色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺404。

实施例62

N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N¹，N¹，N²-三甲基甘氨酰胺

(方法(e))

把DTAD(0.050g，0.22mmol)于室温加到三苯膦(0.057g，0.22mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.032g，0.16mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中。把所得浅黄色溶液加到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺(0.030g，0.072mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中，并将所得橙色溶液在室温放置2小时。把反应混合物浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷(1ml)。加入三氟乙酸(1ml)，将所得橙色溶液放置1小时，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物(0.03g，83％)，为白色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺501.

N²-({4[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺原料是如下所述制得的：

把硼氢化钠(0.046g，1.21mmol)于0℃用5分钟加到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(0.20g，0.604mmol)在甲醇(1ml)内的搅拌着的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌搅拌10分钟，并浓缩至干燥。把所得灰色固体用水(2×1ml)洗涤，并在高真空下于40℃干燥至恒重，得到{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲醇(0.2g，100％)，为灰色固体；质谱：(M+H)⁺334。

把{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲醇(0.20g，0.604mmol)用5分钟加到纯净的亚硫酰氯(1ml)中。将所得溶液搅拌30分钟，浓缩至干燥，并将残余物用甲苯(2×10ml)进行共沸蒸馏。把所得固体用乙腈(5ml)研制，并在真空炉中于40℃干燥至恒重，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺的盐酸盐(0.21g，100％)，为白色固体；质谱：(M+H)⁺352。

把N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.21g，0.60mmol)于140℃用5分钟加到N¹，N¹，N²-三甲基甘氨酰胺(Me₂N-Gly-Nme)(0.348g，1.81mmol)和DIPEA(0.234g，1.81mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)内的搅拌着溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，冷却至室温，并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺(0.193g，74.2％)。

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.27(s，3H)，2.80(s，3H)，2.98(s，3H)，3.71(s，2H)，3.94(s，3H)，7.19(s，1H)，7，27(t，1H)，7.47-7.52(m，2H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，9.85(s，1H)；质谱：(M+H)⁺432.

把固体N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺(0.150g，0.348mmol)于130℃用1分钟加到搅拌着的无水碘化锂(0.232g，1.74mmol)在2，4，6-可力丁(0.5ml)的溶液中，而所述溶液已被预先于130℃搅拌了30分钟。将反应混合物搅拌5小时，冷却，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺(0.080g，55.2％)，为橙色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺418。

实施例63

N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-({1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N¹，N¹，N²-三甲基甘氨酰胺

(方法(e))

把DIPEA(0.048g，0.15mmol)和乳酸(0.014g，0.15mmol)于室温加到N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-N¹，N¹，N²-三甲基甘氨酰胺(0.05g，0.100mmol实施例62)在二氯甲烷(0.048g，0.15mmol)中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题化合物(0.0317g，55.3％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.30(d，3H)，1.72(m，2H)，2.04(m，2H)，2.30(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(s，3H)，3.34(m，2H)，3.74(m，2H)，3.78(m，2H)，4.48(m，2H)，4.97(m，1H)，5.29(m，1H)，7.30(m，2H)，7，47-7.56(m，2H)，8.37(s，1H)，8.42(s，1H)，9.81(s，1H)；质谱：(M+H)⁺573.

实施例64

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(环丙基甲基)哌啶-4-甲酰胺

把DIPEA(0.068g，0.522mmol)和环丙基甲基溴(0.035g，0.260mmol)加到搅拌着的4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.10g，0.172mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。将反应物化合物在100℃加热5小时，冷却至室温并通过制备LCMS纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物(0.0253g，27.8％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)0.00(m，2H)，0.41(m，2H)，0.76(m，1H)，1.77(m，2H)，2.03-2.13(m，7H)，2.81(m，2H)，3.32(m，2H)，3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，7.06(s，1H)，7.14(s，2H)，7，26(t，1H)，7.47-7.53(m，2H)，8.32(s，1H)，8.38(s，1H)，9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺527.

原料4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐是如下所述制得的：

把二碳酸二叔丁酯(0.556g，2.55mmol)于-78℃一次性加到4-(甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(0.40g，2.55mmol)(实施例22中的中间体)三乙胺(0.284g，2.81mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中.把所得悬浮液温热至室温。将反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得残余物用乙醚研制，经由过滤收集并干燥至恒重，得到4-(氨基羰基)-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体，(0.532g，81.2％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.39(s，9H)，1.47(m，2H)，1.64(m，2H)，2.09(s，3H)，3.14(brs，2H)，3.49(m，2H)，7.00(brs，1H)，7.26(t，1H).

把N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(0.30g，0.775mmol)于120℃用40分钟加到搅拌着的4-(氨基羰基)-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.498g，1.93mmol)和DIPEA(0.50g，3.89mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，冷却，浓缩并在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙腈洗脱，得到4-(氨基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，79％)，为白色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺573。

把三氟乙酸(1ml)于室温加到4-(氨基羰基)-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.612mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将所得溶液搅拌1小时，浓缩至干燥，并把残余物再溶解于二氮甲烷(1ml)中。然后加入4.0M氯化氢在二噁烷(1ml)中的溶液，得到白色沉淀物。将该白色沉淀物经由过滤收集，用乙醚(2×10ml)洗涤并干燥至恒重，得到4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.35g，100％)，为白色固体；质谱：(M+H)⁺473。

实施例65

1-乙酰基-4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺。

把乙酰氯(7μl，0.094mmol)于室温加到搅拌着的4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.05g，0.085mmol，如实施例64所描述制备的)和三乙胺(53μl，0.38mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩，并在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用递增的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)的极性混合物洗脱，得到本标题产物(0.039g，91％)，为浅黄色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.75-1.98(m，2H)，2.05(m，5H)，2.19(s，3H)，3.32-3.75(m，6H)，3.94(s，3H)，7.20(s，1H)，7.26(m，2H)，7.34(t，1H)，7.51-7.57(m，2H)，8.38(s，1H)，8.46(s，1H)，9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺515.

实施例66

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺

把甲磺酰基氯(7.5μl，0.094mmol)于室温加到搅拌着的4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.05g，0.085mmol)和三乙胺(53μl，0.38mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩，并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题化合物(0.0107g，23％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.98(m，2H)，2.22(m，2H)，2.36(s，3H)，2.84(s，3H)，2.96(m，2H)，3.44(m，2H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，7.19(s，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.52-7.53(m，2H)，8.33(s，1H)，8.42(s，1H)，9.70(s，1H)；质谱：(M+H)⁺551.

实施例67

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺

把DIPEA(0.120g，0.92mmol)和L-乳酸(0.083g，0.92mmol)于室温加到搅拌着的4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.10g，0.184mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.295g，0.92mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟，浓缩，并通过制备LCMS纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物(0.044g，43.4％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.29(d，3H)，1.91(m，2H)，2.06(m，2H)，2.20(m，3H)，3.34(m，4H)，3.65(s，2H)，3.94(s，3H)，4.45(m，1H)，4.83(m，1H)，7.19(s，1H)，7.29(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)，8.34(s，1H)，8.42(s，1H)，9.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺545.

实施例68

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-3-甲酰胺

(方法(c))

把N-甲基吗啉(0.02g，0.20mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.076g，0.20mmol)加到搅拌着的用无水氨(2ml)预饱和的3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-3-甲酸(0.020g，0.04mml)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物价搅拌过夜，浓缩并通过制备LCMS纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.37(m，1H)，1.57(m，2H)，1.89(m，1H)，2.17(m，1H),2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2,64(m，2H),3.14(m，1H)，3.52(d，1H)，3.78(d，1H)，3.94(s，3H)，7.11(s，1H)，7.17(s，1H)，7.29(m，1H)，7.49-7.56(m，3H)，8.30(s，1H)，8.41(s，1H) 9.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺487．

原料3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-3-甲酸是如下所述制得的：

把3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(Pharmacore，或者可以用类似于J.Org.Chem.1996,61，7650-7651中制备4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸所描述的方法制备，0.221g，0.906mmo1)和分子筛

(ca.200mg)加到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(0.20g，0.604mmol)在5％v/v乙酸在二氯甲烷(2ml)中的快速搅拌的混合物内的悬浮液中。用3小时加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.192g，0.906mmol)。将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(1ml)，并用三氟乙酸(1ml)处理。将反应物混合物在室温搅拌1小时，浓缩并通过制备LCMS纯化(标准酸性系统)，得到中间体3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基1-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-3-甲酸，为白色泡沫状物：质谱：(M+H)⁺560。

把该泡沫状物溶解于甲醛水溶液(1ml)中，并于O℃加入乙酸(0.1ml)，任何加入氰基硼氢化钠(100mg)。将反应物混合物通过制备LCMS纯化(酸性系统)，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲基)(甲基)氨基]-1-甲基哌啶-3-甲酸(0.03g，10.2％)，为白色泡沫状物：质谱：(M+H)⁺488。

实施例69

3-[({(4-[(3-氨-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲基)(甲基)氨基}-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(方法(c))

把N-甲基吗啉(0.08g，0.80mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.304g，0.80mmol)加到搅拌着的用无水氨(2ml)预饱和的3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基吡咯烷-3-甲酸(0.075g，0.16mmol)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩并通过LCMS纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物，为白色固体；(0.030g，40％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.94(m，1H)，2.12(s，3H)，2.18(m，4H)，2.31-2.36(m，2H)，2.84(t，1H)，2.96(dd，1H)，3.32(m，1H)，3.85(d，1H)，3.95(s，3H)，7.20(s，1H)，7.29(s，1H)，7.31(m，1H)，7.38(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，8.42(s，1H)，8.43(s，1H)，9.77(s，1H)；质谱：(M+H)⁺473.

原料3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基吡咯烷-3-甲酸是如下所述制得的：

将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(市场上可以买到或者可以用类似于J.Org.Chem.1996，61，7650-7651中制备4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸所描述的方法制备)偶联。用类似于实施例68中对于相同制备所描述的方法，将所得产物脱保护并通过与甲醛水溶液反应来甲基化，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基吡咯烷-3-甲酸，为浅黄色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺474。

实施例70

2-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺

(方法(c))

把N-甲基吗啉(0.159g，1.55mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.590g，1.55mmol)加到搅拌着的用无水氨(2ml)预饱和的[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基](1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸(0.150g，0.31mmol)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩并通过制备LCMS纯化(标准酸性系统)得到本标题产物，为白色固体(0.065g，44％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.34(m，0.5H)，1.80(m，1H)，1.94(m，0.5H)，2.15(m，0.5H)，2.22(m，5.5H)，2.40(m，2H)，2.50-2.67(m，3H)，3.03(dd，1H)，3.66(m，1H)，3.84(m，1H)，3.95(s，3H)，7.06(s，1H)，7.19(s，1H)，7.29(m，1H)，7.43-7.57(m，3H)，8.28(m，1H)，8.43(m，1H)，9.76(s，1H)；Mass 质谱：(M+H)⁺487.

原料[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基](1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸是如下所述制得的：

将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与氨基[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]乙酸偶联，用类似于实施例68中对于相同步骤所描述的方法，脱保护并通过与甲醛水溶液反应来甲基化，得到[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基](1-甲基吡咯烷-3-基)乙酸，为浅黄色泡沫状物；质谱：(M+H)⁺488。

实施例71

N²-{[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]甲基}-D-丙氨酰胺

(方法(a))

把DIPEA(0.032g，0.25mmol)加到搅拌着的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-甲醛(0.10g，0.27mmol)和盐酸D-丙氨酰胺(H-D-Ala-NH2.HCl)(0.031g，0.25mmol)在甲醇(1ml)中的悬浮液中。将所得溶液搅拌10分钟，并用10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g，0.25mmol)。将反应混合物搅拌另外10分钟，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物，为黄色固体，(0.10g，84％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.24(d，3H)，3.29(s，3H)，3.61-3.74(m，3H)，3.74(t，2H)，4.29(t，2H)，7.11(s，1H)，7，24(s，1H)，7.30(t，1H)，7.36(brs，1H)，7.47-7.57(m，2H)，8.41(s，2H)，9.80 (s，1H)；质谱：(M+H)⁺448.

原料4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-甲醛是如下所述制得的：

把固体无水溴化镁(3.66g，19.9mmol)于室温谨慎地加到搅拌着的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(2.0g，6.04mmol)在吡啶(30ml)中的溶液中。将所得悬浮液在130℃加热16小时，冷却至室温并浓缩至干燥，得到黄色固体。把该黄色固体悬浮于水(100ml)中，经由过滤收集，并用水洗涤若干次。将所得黄色固体在真空中于40℃干燥至恒重，，得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-甲醛，(1.93g，100％)；质谱：(M+H)⁺318。

把2-氯乙基甲基醚(0.967g，6.2mmol)于室温加到搅拌着的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-羟基喹唑啉-6-甲醛(1.0g，3.1mmol)和K₂CO₃(1.30g，9.45mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中。将所得悬浮液在90℃加热8小时，冷却至室温，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-甲醛，为黄色固体，(0.150g，15％)；质谱：(M+H)⁺376。

实施例72

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-O-异丙基-L-丝氨酰胺

(方法(a))

把O-异丙基-L-丝氨酰胺游离碱{H-Ser(O-iPr)-NH₂}(0.132g，0.72mmol)在甲醇(1ml)中的悬浮液(使用DIPEA从盐酸盐释放出来(0.093g，0.72mmol))加到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(0.20g，0.60mmol)和分子筛在乙酸在二氯甲烷中的混合物(5ml，5％ v/v)内的搅拌着的悬浮液中。将所得橙色溶液在60℃加热10分钟，并浓缩至2ml。用1分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.140g，0.66mmol)。将反应混合物搅拌另外10分钟，浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物，(0.172g，62％)

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.10(m，6H)，3.20(m，1H)，3.33(m，1H)，3.50(m，2H)，3.78-3.88(dd，2H)，3.96(s，3H)，7.21(s，2H)，7，28(t，1H)，7.45-7.54(m，3H)，8.35(s，1H)，8.44(s，1H)，9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺462.

原料盐酸O-异丙基-L-丝氨酰胺{H-Ser(O-iPr)-NH₂.HCl}是如下所述制得的：

把16注射器滴三氟化硼乙醚合物(催化剂)于室温加到搅拌着的(2S)-氮杂环丙烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(0.50g，2.1mmol)在异丙醇/二氯甲烷(30ml，1∶2)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到N-[(苄氧基)羰基]-O-异丙基-L-丝氨酸甲酯，为清澈无色油状物，(0.432g，68％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.09(m，6H)，3.56(m，1H)，3.65(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82(m，1H)，4.46(m，1H)，5.16(s，2H)，5.60(d，1H)，7.38(m，5H).

把氢氧化锂一水合物(0.078g，1.86mmol)于0℃加到搅拌着的N-[(苄氧基)羰基]-O-异丙基-L-丝氨酸甲酯(0.432g，1.47mmol)在四氢呋喃/水的混合物(10ml，1∶1)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用10％w/v硫酸氢钾水溶液酸化，并用EtOAc(2×30ml)萃取。把有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到N-[(苄氧基)羰基]-O-异丙基-L-丝氨酸，为清澈油状物，(0.346g，84％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.14(m，6H)3.64(m，2H)，3.95(m，1H)，4.49(m，1H)，5.14(s，2H)，5.62(d，1H)，7.36(m，5H).

把N-[(苄氧基)羰基]-O-异丙基-L-丝氨酸(0.346g，1.23mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，并把所得溶液冷却至-10℃。加入N-甲基吗啉(0.189g，1.84mmol)，继之用5分钟加入氯甲酸异丁酯(0.21g，1.48mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌10分钟，一次性加入氨水(大约500μl)，并将反应混合物温热至室温。把所得悬浮液浓缩，并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的萃取物用水(5ml)、10％ w/v硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到[(1S)-2-氨基-1-(异丙氧基甲基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄酯，为白色固体，(0.340g，100％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.15(m，6H)，3.66(m，1H)，3.86(m，2H)，4.28(m，1H)，5.13(s，2H)，5.43(brs，1H)，5.72(brs，1H)，6.54(brs，1H)，7.35(m，5H).

把10％Pd-C(0.03g)催化剂加到[(1S)-2-氨基-1-(异丙氧基甲基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄酯(0.340g，1.23mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中。把所得悬浮液暴露于1大气压的氢气30分钟。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干燥。把所得油状物溶解于乙醚(10ml)中，并加入4.0M氯化氢在二噁烷(1ml)中的溶液中。将所得沉淀物经由过滤收集，并在真空炉中于40℃干燥至恒重，得到盐酸O-异丙基-L-丝氨酰胺，为白色固体，(0.132g，60％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.17(m，6H)，3.60(m，1H)，3.68(m，2H)，3.86(m，1H)，7.43-7.59(brt，2H)，7.88(brs，1H)，7.98(brs，1H).

实施例73

N²({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-O-异丙基-N²-甲基-L-丝氨酰胺

(方法(b))

在分子筛

存在下，先把固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.36mmol)继之迅速把甲醛水溶液(1ml)加到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-O-异丙基-L-丝氨酰胺(0.15g，0.32mmol实施例72)在乙酸在二氯甲烷(5ml，5％v/v)内的搅拌着的混合物中的溶液中。10分钟后，将混合物浓缩并通过制备LCMS进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题化合物，为白色固体(0.063g，42％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.19(m，6H)，2.30(s，3H)，3.39(m，2H)，3.59(m，1H)，3.71(m，1H)，3.82(m，2H)，3.95(s，3H)，7.20(s，2H)，7，28(t，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.35(s，1H)，8.43(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：(M+H)⁺476.

实施例74

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(b))

把浓盐酸(5ml)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液滴加到3-(氨基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(303mg，0.56mmol)在1，4-二噁烷(6ml)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用甲醇/二氯甲烷/乙醚中的混合物研制，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐，为固体(330mg，100％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)2.19(s，3H)，3.73(s，2H)，3.95(brd，2H)，4.04(s，3H)，4.13(brd，2H)，7.38(m，2H)，7.56(t，1H)，7.61(s，1H)，7.66(s，1H)，7.75(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.92(brs，1H)，9.30(s，1H)，9.80(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺445.

原料3-(氨基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯是如下所述制得的：

把N，N-二异丙基乙基胺(0.22ml，1.24mmol)加到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(160mg，0.41mmol如实施例62所描述制备的)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。搅拌5分钟后，反应混合物变得均匀，并加入3-(氨基羰基)-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.43mmol)。于80℃搅拌30分钟后，把反应混合物冷却至室温，加入水并将水层用乙酸乙酯(×2)萃取。把合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用递增的甲醇/二氯甲烷(0/100-5/95)的极性混合物洗脱，得到3-(氨基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体，(100mg，44％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCL₃)1.46(s，9H)，2.39(s，3H)，3.82(s，2H)，3.99(s，3H)，4.17(d，2H)，4.25(brd，2H)，5.47(brs，1H)，6.79(brs，1H)，7.17(m，2H)，7.29(s，1H)，7.66(brs，1H)，7.83(s，1H)，8.49(brs，1H)，8.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺545.

3-(氨基羰基)-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯原料是如下所述制得的：

把甲基苄基胺(1.42ml，11mmol)和乙酸(0.63ml，11mmol)在2ml水中的混合物加到3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，8.77mmol)在乙醚(1.5ml)中的溶液中。5分钟后，加入氰化钠(451mg，9.21mmol)在1ml水的溶液，并把混合物在60℃加热15小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(x2)萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯在石油醚中的混合物(5/95)洗脱，得到3-[苄基(甲基)氨基]-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物，(2.52g，96％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.46(s，9H)，2.18(s，3H)，3.42(s，2H)，4.00(d，2H)，4.17(d，2H)，7.26-7.35(m，5H).

把1M氢氧化钠溶液(12.5ml，12.5mmol)于0℃滴加到3-[苄基(甲基)氨基]-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(800mg，2.66mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中。然后加入过氧化氢30％wt(1ml)，并将混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，把剩余的水层用乙酸乙酯(x2)萃取，并将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(氨基羰基)-3-[苄基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(702mg，87％)，为白色固体，将其无需进一步纯化而用于下一步骤；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.27(s，3H)，3.61(s，2H)，4.07(d，2H)，4.22(brd，2H)，5.51 (brs，1H)，6.70(brs，1H)，7.26-7.36(m，5H)；质谱：(M+H)⁺320.

把10％wt披钯碳(160mg)在乙酸乙酯(2ml)中的混合物加到3-[苄基(甲基)氨基]-3-(氨基羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(500mg，1.57mmol)在乙醇(45ml)中的溶液中。加入几滴饱和氯化氢在二氯甲烷中的溶液后，将反应混合物于室温在2巴氢气下搅拌3小时。将催化剂过滤并减压浓缩，得到3-(氨基羰基)-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(335mg，93％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.44(s，9H)，2.35(s，3H)，3.71(d，2H)，4.29(brd，2H)，5.51(brs，1H)，6.95(brs，1H).

实施例75

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(b))

把N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(360mg，0.93mmol，如实施例62所描述制备的)于120℃用2小时分批加到3-(氨基羰基)-3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(294mg，1.21mmol)和二异丙基乙基胺(0.5ml，2.79mmol)在DMF(1ml)的溶液中。将所得产物通过制备HPLC进行纯化(标准酸性系统)，得到3-(氨基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为固体(100mg，19％)；质谱：(M+H)⁺559。将所述固体溶解于1，4-二噁烷(3ml)中，并滴加浓盐酸(5ml)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物用甲醇/二氯甲烷/乙醚的混合物研制，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐，为固体(89mg，100％)；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.16(t，3H)，2.59(q，2H)，3.41(d，2H)，3.76(d，2H)，3.89(s，2H)，3.98(s，3H)，5.47(brs，1H)，7.15(m，2H)，7.24(s，1H)，7.77(s，1H)，7.90(s，1H)，8.44(m，1H)，8.72(s，1H)；质谱：(M+H)⁺459.

与实施例74中对于相同步骤所描述的方法类似，但是用乙基苄基胺代替甲基苄基胺，制备3-[苄基(乙基)氨基]-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.13(t，3H)，1.44(s，9H)，2.54(m，2H)，3.71(d，2H)，4.29(brd，2H)，5.48(brs，1H)，6.96(brs，1H).

实施例76

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

于室温，在

分子筛存在下，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(实施例74，100mg，0.19 mmol)和甲醛(51μl 37％wt水溶液，0.63mmol)在5％乙酸在1，2-二氯乙烷酯的溶液(2ml)中搅拌。用0.5小时滴加三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)。加入完成后，将反应混合物减压浓缩。把所得产物用HPLC进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物(50mg，53％)，为白色粉末；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.35(brs，2H)，3.65(d，2H)，3.96-4.01(m，5H)，5.33(brs，1H)，7.15(m，2H)， 7.25(s，1H)，7.47(brs，1H)，7.77(brs，1H)，7.98(s，1H)，8.55(brs，1H)，8.74(s，1H)；质谱：(M+H)⁺459.

实施例77

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

用与实施例76中相同步骤同样的方法，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(实施例75)与甲醛水溶液偶联，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(55％)，为白色粉末；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.03(t，3H)，2.45(s，3H)，2.83(q，2H)，3.37(brs，2H)，3.65(m，2H)，3.97(s，3H)，4.05(s，2H)，5.41(brs，1H)，7.16(m，2H)，7.22(s，1H)，7.47(brs，1H)，7.95(brs，1H)，8.28(s，1H)，8.59(m，1H)，8.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺473.

实施例78

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

用与实施例76中相同步骤同样的方法，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(实施例74)与丙酮偶联，得到本标题产物(50mg，50％)，为白色粉末；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)0.95(d，6H)，2.42(s，3H)，2.49(brs，1H)，3.24 (brs，2H)，3.63(d，2H)，3.97(m，5H)，5.32 (brs，1H)，7.14(m，2H)，7.24(s，1H)，7.65(brs，1H)，7.75(brs，1H)，7.99(s，1H)，8.54(brs，1H)，8.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺487.

实施例79

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]-1-[3-(二甲基氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

用与实施例76中相同步骤同样的方法，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐实施例75与N，N-二甲基乙酰乙酰胺偶联，得到本标题产物(58mg，50％)，为白色粉末；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.05(d，3H)，2.22(m，1H)，2.41(s，3H)，2.45(m，1H)，2.92(s，3H)，2.98(m，1H)，3.03(s，3H)，3.31(m，2H)，3.61(m，2H)，3.96(s，2H)，3.98(s，3H)，5.33 (brs，1H)，7.17(m，2H)，7.24(s，1H)，7.51(brs，1H)，7.87(brs，1H)，7.99(s，1H)，8.44(m，1H)，8.72(s，1H)；质谱：(M+H)⁺558.

实施例80

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(100mg，0.19mmol实施例74)、二异丙基乙基胺(100μl，0.58mmol)、2-氯乙醇(60μl，0.58mmol)和碘化钾(32mg，0.19mmol)在乙腈(1.5ml)中的溶液在微波炉里于160℃加热20分钟。将所得产物用制备HPLC进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物(10mg，11％)，白色固体；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)2.40(s，3H)，2.75(t，2H)，3.47(s，2H)，3.61(t，2H)，3.70(s，2H)，3.93(s，3H)，3.93(s，2H)，5.41(brs，1H)，6.79(brs，1H)，7.18(m，2H)，7.21(s，1H)，7.75(brs，1H)，7.86(s，1H)，8.52(brs，1H)，8.74(s，1H)；质谱：(M+H)⁺489.

实施例81

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(55mg，0.11mmol实施例74)、二异丙基乙基胺(84μl，0.48mmol)、2-氯乙基甲基醚(29μl，0.32mmol)和碘化钾(18mg，0.11mmol)在乙腈(0.5ml)中的溶液在微波炉里于145℃加热30分钟。把粗产物用制备HPLC进行纯化(标准酸性系统)，本标题产物(20mg，36％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)2.41(s，3H)，2.76(t，2H)，3.34(s，3H)，3.36(d，2H)，3.44(t，2H)，3.66(d，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，2H)，5.38(brs，1H)，7.16(m，2H)，7.24(s，1H)，7.21(s，1H)，7.42(brs，1H)，7.87(brs，1H)，8.01(s，1H)，8.75 (m，1H)；质谱：(M+H)⁺503.

实施例82

1-乙酰基-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

先把二异丙基乙基胺(0.11ml，0.63mmol)然后再把HATU(95mg，0.25mmol)加到乙酸(18μl，0.31mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。10分钟后，加入3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(100mg，0.21mmol实施例74)，并将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂后，把所得产物溶解于二甲基甲酰胺，并用制备HPLC进行纯化(标准酸性系统)，得到本标题产物，为粉末(52mg，51％)

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.92(d，3H)，2.38(s，3H)，3.70(d，1H)，3.83 (d，1H)，3.98(s，3H)，4.18-4.27(m，3H)，4.55(d，1H)，5.80(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.15(m，2H)，7.29(s，1H)，7.96 (brs，2H)，8.34(brs，1H)，8.72(s，1H)；质谱：(M+H)⁺487.

实施例83

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙基甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例16中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙烷甲酸与氯化铵偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)0.98(t，3H)，1.07(m，4H)；2.45-2.60(m，2H+DMSO)，3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(bs，1H)；7.20(s，1H)；7.28(dd，1H)，7.42-7.60(m，3H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)；9.71(s，1H)；质谱：(M+H)⁺444.

用作原料的1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙烷甲酸是如下所述制得的：

用类似于实施例24中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]环丙烷甲酸(如实施例27所描述制备的)与乙醛反应，得到1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙烷甲酸；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)0.90(t，3H)；0.95-1.30(m，4H)；2.90(m，2H)；3.91(s，3H)；4.08(s，2H)；7.12 (s，1H)；7.28(dd，1H)；7.40-7.60(m，2H)；8.20(s，1H)；8.40(s，1H)；9.65(bs，1H)，12.18(bs，1H)；质谱：(M+H)⁺445.

实施例84

1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]-N-甲基环丙基甲酰胺

(方法(c))

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将1-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(乙基)氨基]环丙烷甲酸(实施例83)与盐酸甲基胺偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)0.90-1.15(m，7H)；2.40-2.60(m，2H+DMSO)；2.62(d，3H)；3.70(s，2H)，3.99(s，3H)；7.22(s，1H)；7.29(dd，1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.92(m，1H)；8.30(s，1H)；8.42(s，1H)；9.68(s，1H).质谱：(M+H)⁺458.

实施例85

(3S)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与(3S)-3-氨基哌啶-2-酮(按照Synthesis1978，614中的方法，由L-蛋氨酸制备)偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.54(m，1H)；1.68(m，1H)；1.84(m，1H)；2.16(m，1H)；2.73 (brs，1H)；3.05(dd，1H)；3.13(m，2H)；3.84(d，1H)；3.93(d，1H)；3.98(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.53(m，2H)；8.35(s，1H)；8.44(s，1H)；9.80(s，1H).质谱：(M+H)⁺430.

实施例86

(3S)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-2-酮

(方法(d))

(3S)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮(165mg，0.38mmol，实施例85)溶解于37％甲醛水溶液(2ml)，并加入乙酸(0.22ml，3.84mmol)和乙酸钠(315mg，3.84mmol)。把混合物冷却至-10℃，并加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后用反相HPLC进行纯化，得到本标题产物(114mg，67％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.77(m，3H)；2.02(m，1H)；2.40(s，3H)；3.09(m，2H)；3.29(dd，1H)；3.95(s，5H)；7.18(s，1H)；7.28(t，1H)；7.40(brs，1H)；7.48(t，1H)；7.55(m，1H)；8.35(s，1H)；8.42(s，1H)；9.76(s，1H).质谱：(M+H)⁺444.

实施例87

(3R)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮

(方法(a))

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与(3R)-3-氨基哌啶-2-酮(按照Synthesis 1978，614中的方法，由R-鸟氨酸制备)偶联，得到本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.54(m，1H)；1.68(m，1H)；1.84(m，1H)；2.16(m，1H)；2.73(brs，1H)；3.05(dd，1H)；3.13(m，2H)；3.84(d，1H)；3.93(d，1H)；3.98(s，3H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.53(m，2H)；8.35(s，1H)；8.44(s，1H)；9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺430.

实施例88

(3R)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-2-酮

(方法(d))

用类似于实施例86中对于相同步骤所描述的方法，将(3R)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-2-酮(实施例87)与37％甲醛水溶液反应，得到本标题产物；

实施例89和89.1

(R或S)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺(异构体1)

把3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(实施例89.1，异构体1)(100mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)中，并加入二异丙基乙基胺(54μl，0.31mmol)。加入甲磺酰氯(19μl，0.25mmol)，并将混合物搅拌1小时，吸附到IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤，并用氨在甲醇中的溶液洗脱。把合适的级份浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，得到本标题产物(异构体1)(70mg，60％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.67(m，1H)；1.92(m，2H)；2.07(m，1H)；2.21(s，3H)；2.66(d，3H)；2.88(s，3H)；3.03(m，1H)；3.21(m，1H)；3.34(d，1H)；3.52(d，1H)；3.62(d，1H)；3.79(d，1H)；3.96(s，3H)；7.20(s，1H)；7.30(dt，1H)；7.50(m，1H)；7.62(m，2H)；8.32(s，1H)；8.44(s，1H)；9.57(s，1H).质谱：(M+H)⁺565.5

实施例89.1的化合物(异构体1)是如下所述制得的：

将1-(叔丁氧基羰基)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸用手性HPLC溶液{Merck 50mm 16μm Kromasil Chirose 2 No.CT9014，叔丁基甲基醚/异丙醇(90/10)溶解。把首先洗脱下来的对映体(800mg，1.71mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸(异构体1)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并加入哌啶(0.85ml，8.55mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤去所得白色沉淀物。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用饱和的氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷(25/75)洗脱。将含有所需产物的级分与过滤的固体合并，并且蒸发，得到3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(异构体1)(339mg，81％)；

¹ H NMR 光谱：(D₂O)1.44(s，9H)；1.63(m，1H)；1.79(d，1H)；1.97(d，1H)；2.10(m，1H)；2.88(t，1H)；3.33(d，1H)；4.09(m，2H).

用类似于实施例1中对于相同步骤所描述的方法，将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(异构体1)偶联，得到1-(叔丁氧基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆+d4 AcOH)1.27(s，9H)；1.46(m，1H)；1.92(m，3H)；3.08(m，1H)；3.52(m，2H)；3.72(m，2H)；3.86(d，1H)；3.96(s，3H)；7.19(s，1H)；7.28(dt，1H)；7.48(t，1H)；7.56(m，1H)；8.31(s，1H)；8.43(s，1H)，质谱：(M+H)⁺560.5.

把1-(叔丁氧基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)(400mg，0.71mmol)溶解于5％乙酸在二氯甲烷(25ml)中的混合物中，并加入37％甲醛水溶液(5ml)。将混合物迅速搅拌，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(151mg，0.71mmol)。用5小时加入另外3当量的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，将层分离，将有机相干燥(MgSO₄)，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用10％氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷洗脱，得到1-(叔丁氧基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)(364mg，85％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆ 100℃)1.27(s，9H)；1.47(m，1H)；1.86(m，1H)；2.01(m，2H)；2.30(s，3H)；3.30(m，1H)；3.44(m，1H)；3.63(d，1H)；3.74(d，1H)；3.81(d，1H)；3.88(d，1H)；3.96(s，3H)；7.19(s，1H)；7.25(t，1H)；7.40(t，1H)；7.65(m，1H)；8.22(s，1H)；8.41(s，1H)；质谱：(M+H)⁺574.5.

用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法，将1-(叔丁氧基羰基)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)脱保护，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆+d4 AcOH)1.63(m，1H)；1.81(m，2H)；2.03(m，1H)；2.37(s，3H)；2.94(m，1H)；3.08(m，2H)；3.38(d，1H)；3.58(d，1H)；3.86(d，1H)；3.69(s，3H)；7.20(s，1H)；7.28(dt，1H)；7.4g(m，1H)；7.56(t，1H)；8.35(s，1H)；8.43(s，1H).质谱：(M+H)⁺474.4.

用类似于实施例20中对于相同步骤所描述的方法，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]哌啶-3-甲酸(异构体1)与盐酸甲基胺偶联，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(实施例89.1异构体1)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.43(m，1H)；1.66(m，1H)；1.84(m，1H)；2.11(m，1H)；2.29(s，3H)；2.58(m，1H)；2.73(d，3H)；2.84(m，2H)；3.28(d，1H)；3.69(d，1H)；3.78(d，1H)；4.00(s，3H)；7.24(s，1H)；7.35(t，1H)；7.56(t，1H)；7.64(t，1H)；7.79(m，1H)；8.37(s，1H)；8.48(s，1H)；9.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺487.3.

实施例90和90.1

(S或R)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺(异构体2)

用类似于实施例89中对于相同步骤所描述的方法，将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(实施例90.1，异构体2)与甲磺酰氯偶联，得到(S或R)-3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺(实施例90，异构体2)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.67(m，1；1.92(m，2H)；2.07(m，1H)；2.21(s，3H)；2.66(d，3H)；2.88(s，3H)；3.03(m，1H)；3.21(m，1H)；3.34(d，1H)；3.52(d，1H)；3.62(d，1H)；3.79(d，1H)；3.96(s，3H)；7.20(s，1H)；7.30(dt，1H)；7.50(m，1H)；7.62(m，2H)；8.32(s，1H)；8.44(s，1H)；9.57(s，1H)；质谱：(M+H)⁺565.

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(实施例90.1，异构体2)是如下所述制得的：

把1-(叔丁氧基羰基)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸溶解于手性HPLC溶液{Merck 50mm 16μm Kromasil Chirose 2 No.CT9014，叔丁基甲基醚/异丙醇(90/10)中。用类似于实施例89中对于相同步骤所描述的方法，将第二个洗脱下来的对映体(800mg，1.71mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸(异构体2)脱保护，得到3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(异构体2)；

用类似于实施例89中对于相同步骤所描述的方法，4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(异构体2)偶联并处理，得到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(实施例90.1，异构体2)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.43(m，1H)；1.66(m，1H)；1.84(m，1H)；2.11(m，1H)；2.29(s，3H)；2.58(m，1H)；2.73(d，3H)；2.84(m，2H)；3.28(d，1H)；3.69(d，1H)；3.78(d，1H)；4.00(s，3H)；7.24(s，1H)；7.35(t，1H)；7.56(t，1H)；7.64(t，1H)；7.79(m，1H)；8.37(s，1H)；8.48(s，1H)；9.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺487.

实施例91

N²-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-N²-甲基甘氨酰胺

(方法(b))

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将6-(1-氯乙基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐与N-甲基甘氨酰胺偶联，获得了本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.38(d，3H)；2.23(s，3H)；2.82(d，1H)；2.97(d，1H)；3.97(s，3H)；4.24(q，1H)；7.16(s，1H)；7.22(s，1H)；7.30(m，2H)；7.51(m，1H)；7.56(m，1H)；8.43(s，1H)；8.47(s，1H)；9.80(s，1H)；质谱：(M+H)⁺418.

原料6-(1-氯乙基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐是如下所述制得的：

将三氟甲磺酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(描述在实施例1原料制备中)(3g，6.64mmol)溶解在二甲基甲酰胺(21ml)中，加入正丁基乙烯基醚(4.3ml，33.2mmol)、三乙胺(2.3ml，16.6mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(438mg，1.06mmol)和乙酸钯(223mg，1mmol)。将该混合物在80℃搅拌2小时，让其冷却并在室温搅拌过夜。加入2M盐酸(24ml)，将该混合物搅拌0.5小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所得固体悬浮在甲醇中，过滤，获得了1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮(1.7g，74％)，为浅黄色固体；

¹ H NMR(光谱)：(DMSO d₆)2.62(s，3H)；4.02(s，3H)；7.27(m，2H)；7.49(t，2H)；8.48(s，1H)；8.72(s，1H)；10.19(s，1H).质谱：(M+H)⁺346.

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，用硼氢化钠将1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮还原，获得了1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙醇；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.38(d，3H)；3.95(s，3H)；5.12(m，1H)；5.28(d，1H)；7.16(s，1H)；7.24(t，1H)；7.45(m，2H)；8.39(s，1H)；8.48(s，1H)；9.93(s，1H).质谱：(M+H)⁺348.

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙醇与亚硫酰氯反应，获得了6-(1-氯乙基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.97(d，3H)；4.07(s，3H)；5.66(q，1H)；7.37(m，2H)；7.56(m，1H)；7.65(m，1H)；8.87(s，1H)；9.04(s，1H).

实施例92

N²-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺

(方法(b))

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将6-(1-氯乙基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(描述在实施例91中)与N²-甲基-D-丙氨酰胺偶联，获得了N²-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-N²-甲基-D-丙氨酰胺，为非对映体的1∶1混合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.03和1.08(both d，1.5H)；1.38(d，3H)；2.06和2.22(both s，1.5H)；3.13和3.51(both q，0.5H)；3.97(s，3H)；4.31(m，1H)；7.07(s，1H)；7.22(m，1H)；7.23(m，1.5H)；7.44(S，0.5H)；7.53(m，2H)；8.44(m，1.5H)；8.60(s，0.5H)；9.77和9.80(both s，0.5H).质谱：(M+H)⁺432.

实施例93

(3S)-3-[(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)氨基]吡咯烷-2-酮(1∶1非对映体混合物)

(方法(b))

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将6-(1-氯乙基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(描述在实施例91中)与(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(按照Synthesis 1978，614中的方法由(2S)-2，4-二氨基丁酸制得的)偶联，获得了(3S)-3-[(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)氨基]吡咯烷-2-酮，为非对映体的1∶1混合物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.42和1.46(both d，1.5H)；1.71和1.81(both m，0.5H)；2.09和2.31(bothm，0.5H)；3.00(t，0.5H)；3.11(m，1.5H)；3.23(t，1H)；4.03(s，3H)；4.27和4.52(both m，0.5H)；7.25和7.27(both s，0.5H)；7.34(m，1H)；7.53(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74和7.77(both s，0.5H)；8.49(m，2H)；9.79和9.88(both s，0.5H)；质谱：(M+H)⁺430.

实施例94

(3S)-3-[(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)(甲基)氨基]吡咯烷-2-酮(为非对映体的1∶1混合物)

(方法(a))

使用类似于实施例85中对于相同步骤所描述的方法，将(3S)-3-[(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)氨基]吡咯烷-2-酮(非对映体的1∶1混合物，实施例93)与37％甲醛水溶液反应，获得了本标题产物；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.41(m，3H)；1.97(m，2H)；2.18和2.21(both s，1.5H)；3.10(m，2H)；3.57(q，1H)；3.97(s，3H)；4.43和4.56(both q，0.5H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.48(t，1H)；7.54(m，1H)；7.61(s，1H)；8：42(s，1H)；8.48(m，1H)；9.84(s，1H).质谱：(M+H)⁺444.

实施例95

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，2-二甲基丙氨酰胺

(方法(b))

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与N¹，2-二甲基丙氨酰胺偶联，获得了本标题产物(0.12g，49.1％)；质谱：(M+H)⁺432.

实施例96

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，N²，2-三甲基丙氨酰胺

(方法(d))

在分子筛存在下，将固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.94mmol)加到N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N¹，2-二甲基丙氨酰胺(0.12g，0.28mmol实施例95)在乙酸/二氯甲烷(10ml，5％v/v)内的搅拌着的溶液中，然后迅速加入甲醛水溶液(1ml)。10分钟后，将该反应混合物浓缩，通过制备LCMS(标准碱性系统)纯化，获得了本标题产物，为白色固体(0.085g，69％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)1.24 (s，6H)，2.18(s，3H)，2.65(d，3H)，3.52(s，2H)，3.96(s，3H)，7.20(s，1H)，7，29(t，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.79(m，1H)，8.44(m，2H)，9.78(s，1H)；质谱：(M+H)⁺46.

实施例97

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基丙氨酰胺

使用类似于实施例62中对于相同步骤所描述的方法，将N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.2g，0.568mmol)与2-甲基丙氨酰胺盐酸盐偶联，获得了本标题产物(0.12g，49.1％)；质谱：(M+H)⁺418。

实施例98

N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，2-二甲基丙氨酰胺

使用类似于实施例96中对于相同步骤所描述的方法，将N²-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基丙氨酰胺(实施例97)与甲醛偶联，获得了本标题产物，为白色固体(0.078g，76％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.24(s，3H)，2.14(s，3H)，3.55(s，2H)，3.95(s，3H)，7.11(m，1H)，7.21(s，1H)，7，30(t，1H)，7.37(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，8.44(m，2H)，9.76(s，1H)；质谱：(M+H)⁺432.

用于实施例95和97中的原料N¹，2-二甲基丙氨酰胺和2-甲基丙氨酰胺是由2-氨基异丁酸(ex.Aldrich)按照下述方法制得的：

将二碳酸二叔丁酯(6.98g，32.0mmol)加到2-氨基异丁酸(3g，29.13mmol)在甲醇/三乙胺(10/90)(100ml)内的搅拌着的溶液中。将该反应混合物在60℃加热30分钟，冷却至室温，并浓缩至干。把残余物置于二氯甲烷(100ml)中，用10％硫酸氢钾水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸(2.87g，49％)，为白色固体；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.45(s，6H)，1.53(s，9H)，5.2(brs，1H).

将N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸(2.87g，14.13mmol)溶解在THF(20ml)中，并冷却至-10℃(丙酮/冰)。加入N-甲基吗啉(2.14g，21.2mmol)，然后用3分钟加入氯甲酸异丁酯(2.12g，15.5mmol，1.1当量)。将该反应混合物搅拌10分钟，分成两个等份(每份约12ml)。将一份样本用甲基胺在THF中的溶液(5ml 2.0M溶液)处理，将所得混合物蒸发至干。将残余物再溶解在二氯甲烷(30ml)中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了N²-(叔丁氧基羰基)-N¹，2-二甲基丙氨酰胺(0.67g，42.6％)，其不用进一步纯化直接使用，

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.29(s，6H)，1.37(s，9H)，2.50(s，3H)，6.57(brs，1H)，6.93(brs，1H)

使用类似于上述的方法，将第二个等份试样用氨水(2ml)处理，获得了N²-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酰胺(0.83g，57.6％)；

¹ H NMR 光谱：(DMSO-d₆)1.24(s，6H)，1.37(s，9H)，6.46(brs，1H)，6.68(brs，1H)，7.02(brs，1H)，

使用类似于实施例7中对于相同步骤所描述的方法将N²-(叔丁氧基羰基)-N¹，2-二甲基丙氨酰胺脱保护，获得了N¹，2-二甲基丙氨酰胺盐酸盐，为白色固体结晶，其不用进一步纯化直接使用。

使用类似于上述的方法将N²-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酰胺脱保护，获得了2-甲基丙氨酰胺盐酸盐。

实施例99

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐

将HCl/1，4-二噁烷(1/5)溶液(2ml)滴加到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.56mmol)在1，4-二噁烷(6ml)内的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。在甲醇/二氯甲烷/乙醚中研磨3次，分离到了3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐，为固体(336mg，100％)。

¹ H NMR 光谱：(DMSO d₆)2.16(s，3H)，2.71(d，3H)，3.70(s，2H)，3.97(m，2H)，4.03(s，3H)，4.13(m，2H)，7.37(m，2H)，7.55(t，1H)，7.66(t，1H)，8.31(brs，1H)，8.90(brs，2H)，9.27(s，1H)，9.75(brs，1H)；质谱：(M+H)⁺459.

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯原料是如下所述制得的：

在0℃，将氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)(351mg，8.78mmol)加到3-(氨基羰基)-3-[苄基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(描述在实施例74中)(1.4g，4.39mmol)在二甲基甲酰胺(14ml)内的溶液中。在室温1小时后，将该反应混合物冷却至0℃，滴加甲基碘(0.44ml，7.02mmol)。让该反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发，并通过制备HPLC(标准碱性条件)纯化残余物，获得了3-[苄基(甲基)氨基]-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为固体(460mg，31％)。

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.23(s，3H)，2.87(d，3H)，3.56(s，2H)，4.05(d，2H)，4.20(brs，2H)，6.80(brs，1H)，7.28(m，3H)，7.35(m，2H)；质谱：(M+H)⁺334.

将在乙酸乙酯(2ml)中的10％wt披钯炭(160mg)加到3-[苄基(甲基)氨基]-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(580mg，1.74mmol)在乙醇(45ml)内的溶液中。加入几滴饱和氯化氢在二氯甲烷中的溶液后，将该反应混合物在室温于3巴氢气下搅拌3小时。过滤出催化剂，减压浓缩，获得了3-(甲基氨基)-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(395mg，93％)，为白色固体，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤中。

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.43(s，9H)，2.30(s，3H)，2.84(s，3H)，3.68(d，2H)，4.27(brs，2H)，7.05 (brs，1H).

将二异丙基乙基胺(0.55ml，3.10 mmol)加到3-(甲基氨基)-3-[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(301mg，1.24mmol)在DMF(0.5ml)内的溶液中。搅拌5分钟后，该反应混合物变得均匀，温热至85℃。用2分钟分批加入N-(3-氯-2-氟苯基)-6-(氯甲基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(400mg，1.03mmol)。将该反应混合物冷却至室温，用DMF(2ml)稀释，通过制备HPLC(标准碱性条件)纯化，获得了3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-3[(甲基氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(235mg，41％)，为白色固体。

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，2.90(d，3H)，3.78 (brs，2H)，4.01(s，3H)，4.10(d，2H)，4.25(brs，2H)，6.84(brs，1H)，7.17(m，2H)，7.29(s，1H)，7.60 (brs，1H)，7.78(brs，1H)，8.53(brs，1H)，8.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺559.

实施例100

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-异丙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(110mg，0.22mmol，实施例99)、丙酮(23μl，0.31mmol)和二异丙基乙基胺(78μl，0.45mmol)在具有

分子筛的5％乙酸在1,2-二氯乙烷(2ml)中的溶液于室温搅拌，用0.5小时分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)。2小时后，将该反应混合物减压浓缩．通过制备HPLC(标准碱性条件)纯化粗产物，获得了本标题产物(52mg,47％)，为白色粉末；

¹ HNMR 光谱：(CDCl₃)0.98(d，6H)，2.41(s，3H)，2.49(m，1H)，2.90(s，3H)，3.25(brs，2H),3.57(m，2H)，3.96(s，2H),3.97(s，3H)，7.16(m，2H)，7.24(s，1H)，7.57(brs，1H)，7.78 (brs,1H)，8.00(brs，1H)，8.54(brs，1H)，8.73(s，1H)；质谱：(M+H)⁺501．

实施例101

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N，1-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

(方法(d))

将3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(110mg,0.22mmol，实施例99)、甲醛(54μl 37％wt水溶液，0.67mmol)和二异丙基乙基胺(78μl，0.45mmol)在具有分子筛的5％乙酸在1，2-二氟乙烷(2ml)中的溶液于室温搅拌。用0.5小时分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg,0.45mmol)。2小时后，将该反应混合物减压浓缩，通过制备HPLC(标准碱性条件)纯化残余物，获得了本标题产物(68mg，65％)，为白色粉末。

¹ HNMR 光谱：(CDCl₃)2.40(s，3H)，2.45(m，3H)，2.89(s.3H)，3.39(brs,2H)，3.60(d,2H)，3.95(s，2H)，3.98(s，3H)，7.17(m，2H)，7.25(s，1H)，7.44(brs，1H)，7.84(brs,1H)，8.00(s，1H)，8.51(brs，1H)，8.74(s,1H)；质谱：(M+H)⁺473.

实施例102

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

在0℃，将二异丙基乙基胺(72μl，0.41mmol)和磺酰氯(11μl，0.14mmol)依次加到3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的盐酸盐(实施例74)(60mg，0.12mmol)在CH₂Cl₂(1ml)内的溶液中。1小时后，将该反应混合物在50mlCH₂Cl₂中稀释，用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，然后减压浓缩。通过制备HPLC(标准碱性条件)纯化粗产物，获得了本标题产物(20mg，33％)，为白色粉末；

¹ H NMR 光谱：(CDCl₃)2.17(s，3H)，3.05(s，3H)，3.61(s，2H)，3.97(s，3H)，4.03(d，2H)，4.11(s，2H)，7.21(s，1H)，7.30(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(brs，2H)，8.38(s，1H)，8.44(s，1H)，9.75(s，1H)；质谱：(M+H)⁺523.

Claims

1.式I喹唑啉衍生物：

其中：

p是1或2；

Q¹-X¹-

Q²-X²-

-X³-Q³

并且其中在R¹上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个R¹¹取代基，所述取代基可以相同或不同，

a是1、2或3；

每一R²可以相同或不同，并且选自卤素和(2-4C)炔基；

m是1或2；

R^3a是氢；和

R³选自氢和(1-3C)烷基，

并且其中R³任选携带一个选自氟、氯、氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基；

R⁴选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基和(1-6C)烷基磺酰基，

并且其中R⁴取代基任选在碳上携带一个或多个R¹⁵取代基，所述取代基可以相同或不同；

并且其中，在R⁵或R^5a上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

或者R⁵和R^5a与其连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，

Z是O；

q是1或2；

并且其中，R⁶任选在碳上携带一个或多个R¹⁷取代基，所述取代基可以相同或不同；

每一R⁷可以相同或不同，并且选自氢、(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元单环、饱和或部分饱和的单环，

并且其中，R⁷上的取代基内的任何杂环基任选携带一个或多个R²¹取代基，所述取代基可以相同或不同，

并且其中R⁷取代基内的任何杂环基任选携带一个氧代基取代基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基、(3-6)环烯基或杂环基，所述杂环基是具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元单环、饱和或部分饱和的单环，并且其中由R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成的基团任选携带一个或多个R²²取代基，所述取代基可以相同或不同，

其中Z和R⁶如上面所定义，

R^5a是氢或(1-4C)烷基，

R¹¹选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、下式的基团：

-X⁷-R²⁵

和选自下式的基团：

-X⁸-Q⁶

其中X⁸是直接的键或选自O、SO₂、N(R³¹)和CO，其中R³¹是氢或(1-6C)烷基，而Q⁶是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选携带一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

并且其中R¹¹、R²¹、R²²和R²³任选在碳上携带一个或多个R²⁹取代基，所述取代基可以相同或不同；

每一R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和NR²⁷R²⁸，其中R²⁷和R²⁸可以相同或不同，并且选自氢、甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基，

并且其中任何R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷任选在碳上携带一个或多个R³⁰取代基，所述取代基可以相同或不同；

R²⁹和R³⁰可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基和乙炔基；

或它们的可药用盐。

2.权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中：

q是1；

R^5a是氢；并且

R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中R⁵任选在碳上携带一个或多个R¹⁶取代基，所述取代基可以相同或不同，其中R¹⁶如权利要求1中所定义。

3.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁴是(1-4C)烷基，并且其中R⁴任选在碳上携带一个或多个可相同或不同的R¹⁵取代基，其中R¹⁵选自卤素、羟基、氰基、(1-3C)烷氧基。

4.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中m是1；R^3a是氢，且R³是氢或(1-3C)烷基。

5.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中m是1；q是1；Z是O；R^5a是氢；且R⁵选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基，

并且其中R⁵任选在碳上携带一个或多个可相同或不同的取代基，所述取代基选自羟基和(1-3C)烷氧基。

6.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁶和R⁷当中有一个不是氢。

7.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁷选自甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷-3-基和1-甲基吡咯烷-3-基，

或者R⁶和R⁷与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊-3-烯-1-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，所述基团任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、甲氧基-(1-4C)烷基、乙氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、羟基-(2-4C)烷酰基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基，

其中R⁶是氢，而R^5a选自氢、甲基和乙基；

n是0、1或2，并且可相同或不同的每一R²³是甲基。

8.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁶是氢。

9.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中p是1，R¹位于7位上，并且R¹选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基。

10.前述权利要求任一项的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中在式I中的喹唑啉环4位上的苯氨基选自3-氯-2-氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3-溴-2-氟苯氨基、3-氯-2，4-二氟苯氨基、3-氯-2，6-二氟苯氨基和3-氯-5-氟苯氨基。

11.权利要求1的式I喹唑啉衍生物，其中所述喹唑啉衍生物是式Ic化合物：

其中：

R¹选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基；

R^2a选自氟、氯和溴；

R^2b和R^2c中的一个选自氟、氯和溴，R^2b和R^2c中的另一个是氢；

R^3a是氢；

R³选自氢和(1-3C)烷基；

R⁴是(1-3)烷基；

R⁵选自氢和(1-3C)烷基；

R⁶选自氢和(1-3C)烷基；

或者R⁷和基团R⁵NHC(O)与其连接的碳原子一起形成选自下式基团的杂环基：

其中R⁶是氢，

n是0、1或2，并且可相同或不同的每一R²³是甲基；

或其可药用盐。

12.权利要求11的式(I)喹唑啉衍生物或其可药用盐，其中n是0。

13.权利要求1的式I喹唑啉衍生物，其中所述喹唑啉衍生物选自：

N²-({4-[(3-氨-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²-甲基-L-丙氨酰胺；

N²-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N²，O-二甲基-L-丝氨酰胺；

4-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-N，1-二甲基哌啶-4-甲酰胺；

3-[({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)(甲基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

或它们的可药用盐。

14.药物组合物，包含权利要求1或2的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体。

15.权利要求1或2的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的应用。

16.权利要求1或2的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于在温血动物中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的药物中的应用。

17.权利要求1或2的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于治疗温血动物中癌症的药物中的应用。

18.权利要求15-17任一项权利要求的应用，其中所述的温血动物是人。

19.制备权利要求1的式I喹唑啉衍生物的方法，所述方法包括：

方法(a)：

将式II化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如权利要求1中所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式III化合物进行反应：

其中R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、q和Z如权利要求1中所定义，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(b)：

将式IV化合物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、a、m和p如权利要求1中所定义，只是必要时将任何官能团保护，而L¹是适宜的离去基团，

与方法(a)中所定义的式III化合物进行反应；或

方法(c)：

将式V化合物或其反应性衍生物：

其中R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁶、R⁷、a、m和p如权利要求1中所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式VI胺或其盐偶联：

NHR⁵R^5a

VI

其中R⁵和R^5a如上面所定义，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(d)：

用适宜的醛或酮还原胺化含有NH基团的式I喹唑啉衍生物；或

方法(e)：

其中R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、a、m和p如权利要求1中所定义，只是必要时将任何官能团保护，

与式R¹’OH化合物偶联，

其中R¹’O是权利要求1中关于R¹所定义的一个氧连接的基团，只是必要时将任何官能团保护；或

方法(f)：

将方法(e)中所定义的式VII化合物与式R¹’L³化合物进行反应，其中R¹’O是权利要求1中关于R¹所定义的一个氧连接的基团，只是必要时将任何官能团保护，而L³是适宜的可置换基团；

并且此后，如果需要：

(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；

(ii)用常规方法除去存在的任何保护基；

(iii)形成式I喹唑啉衍生物的可药用盐。