KR20070038500A - ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20070038500A
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로버트 휴 브래드버리
제이슨 그랜트 케틀
제임스 스튜어트 스콧
버나드 크리스토프 발람
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 본 명세서에서 정의하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 erbB 수용체 타이로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 있어서 항증식제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그 용도에 관한 것이다. 화학식 I에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, Q1, m 및 n 각각은 명세서에 정의된 임의의 의미를 갖는다.

Description

ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ERBB RECEPTOR TYROSINE KINASES}
본 발명은 항종양 활성을 보유하며, 이로 인하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 특정한 신규의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법에 있어서의 이의 용도, 예를 들어 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어서의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같이 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현행 치료 방법 중 다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지, 그러한 치료에 사용된 화합물은 일반적으로 세포에 독성을 나타내나, 종양 세포와 같이 분열 속도가 빠른 세포에 대한 강화된 효과는 유익하게 이용될 수 있다. 이러한 세포독성 항종양제에 대한 대안의 치료책, 예를 들어 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발중에 있다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 강화된 작용 선택성을 나타내는 잠재력을 지닐 수 있으며, 이로써 요법이 원치않는 부작용을 보유할 가능성을 감소시킬 수 있다.
진핵 세포는 유기체 내 세포들 간의 교신을 가능하게 하는 다수의 다양한 세포외 신호에 계속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 이동성을 비롯하여 세포의 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자와, 기타 자기 분비, 주변 분비 및 내분비 인자를 비롯한 다양한 가용성 인자의 형태를 취하고 있다. 이러한 리간드는 특이적 막관통 수용체에 결합함으로써 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시키고, 이로써 그 신호를 원형질막을 관통하여 전달함으로써 개개의 세포가 그 세포외 신호에 반응하도록 한다. 이러한 신호 전달 과정 중 다수는 이와 같은 다양한 세포내 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 인산화의 가역적 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특이적 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 과정에 있어서 중요한 조절 메카니즘이기 때문에, 이러한 세포내 경로에 있어서의 이상이 비정상적 세포 성장 및 분화를 유도하고 이로써 세포 변형을 촉진한다는 것은 놀라운 일이 아니다(참고 문헌: Cohen 등, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
이와 같은 다수의 타이로신 키나제는 구성적으로 활성형으로 돌연변이되고/되거나 과발현 시 각종 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실은 널리 알려져 있다. 상기와 같은 키나제의 돌연변이형 및 과발현형은 대부분의 인간 종양에 존재한다(참고 문헌: Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). 타이로신 키나제는 각종 조직의 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 요법의 개발에 있어서 이러한 효소에 관심이 집중되었다. 이 러한 효소 패밀리는 두 그룹, 즉 수용체 타이로신 키나제와 비-수용체 타이로신 키나제(예를 들어, 각각 EGF 수용체 및 SRC 패밀리)로 분류된다. 휴먼 게놈 프로젝트를 포함하여 수 많은 연구의 결과로부터, 인간 게놈에서 약 90종의 타이로신 키나제가 확인되었으며, 그 중에서 58종은 수용체형이고 32종은 비-수용체형이다. 이것들은 20종의 수용체 타이로신 키나제와 10종의 비-수용체 타이로신 키나제 하위 패밀리로 분류할 수 있다(Robinson 등, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 타이로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 유사분열 신호의 전달에 있어서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐 존재하는, 이와 같은 대형 당단백질은 특이적 리간드에 대한 세포외 결합 도메인[예컨대 EGF 수용체에 대한 표피 세포 성장 인자(Epidermal Growth Factor; EGF)]을 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 존재하는 수용체의 키나제 효소 활성의 활성화를 유도한다. 이러한 활성은 표적 단백질 내의 주요 타이로신 아미노산을 인산화하여, 증식 신호를 세포의 원형질막을 관통하여 전달하게 된다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 주로 관여한다고 알려져 있다(참고 문헌: Olayioye 등, EMBO J., 2000, 19, 3159). 이것이 이루어질 수 있는 한 가지 메카니즘은 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간 암에서(참고 문헌: Klapper 등, Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), 예를 들어 유방암(Sainsbury 등, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin 등, Oncogene Res., 1988, 3, 21; S1amon 등, Science, 1989, 244, 707; Klijn 등, Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 및 Salomon 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암을 비롯한 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)(Cerny 등, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi 등, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch 등, Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암(Hendler 등, Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki 등, Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암(Neal 등, Lancet, 1985, 366; Chow 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau 등, Mol Carcinog., 3, 254), 식도암(Mukaida 등, Cancer, 1991, 68, 142), 위장관암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암(Bolen 등, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic 등, Gastroenterologv, 2000, 112, 1103; Ross 등, Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암(Visakorpi 등, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar 등, 2000, 32, 73; Scher 등, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병(Konaka 등, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero 등, Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암(Hellstrom 등, Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암(Shiga 등, Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암(Ovotny 등, Neoplasm, 2001, 48, 188)에서 관찰된 바 있다. 더 많은 인간 종양 조직이 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리의 발현에 대하여 테스트됨에 따라, 장래에는 상기 키나제의 광범위한 확산 및 중요성이 더욱 증가할 것으로 예상된다.
이러한 수용체 중 하나 이상(특히 erbB2)의 조절 오류로 인하여, 다수의 종양이 임상적으로 더욱 악화되며 이것은 환자의 예후가 더 악화되는 것과 상관성이 있다는 사실은 주지되어 있다(Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross 등, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu 등, Bioessays, 2000, 22.7, 673).
이러한 임상적 발견 이외에도, 풍부한 예비 임상 정보는, 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리가 세포 변형에 관여한다는 것을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 하나 이상을 과발현하고, EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포로 형질감염될 때 이들 세포를 변형시킬 수 있는 능력을 보유한다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 가능성은, erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스가 유선 내 종양을 자발적으로 발생시키는 것으로써 추가 확인되었다. 이외에도, 다수의 예비 임상 연구는, 소형 분자 억제제, 우성 음성제(dominant negative) 또는 억제성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 넉아웃(knock-out)시킴으로써 항증식성 효과를 유도할 수 있다는 사실을 입증하였다(참고 문헌: Mendelsohn 등, Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서, 이러한 수용체 타이로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포 증식의 선택적 억제제로서 유용할 것임이 인식되었다(Yaish 등 Science, 1988, 242, 933, Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi 등, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
이러한 예비 임상 데이터 이외에도, 소형 분자 EGFR 타이로신 키나제 억제제 Iressa(gefitinib 및 ZD1839로도 알려짐) 및 Tarceva(erlotinib 및 CP-358,774로도 알려짐)가 진전된 비-소세포 폐암의 치료에의 사용이 승인되었다. 또한, EGFR 및 erbB2에 대한 억제성 항체[각각 erbitux(c-225/cetuximab) 및 herceptin(trastuzumab)]는, 임상에서 특정 고형 종양의 치료에 유익한 것으로 입증되었다(참고 문헌: Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
최근, EGF 수용체의 세포내 촉매 도메인의 ATP 결합 포켓 내의 돌연변이가 비-소세포 폐암(NSCLC)의 특정 하위 집단에서 발견되었다. 상기 수용체 내 돌연변이의 존재는 gefitinib와 같은 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 대한 반응과 상관성이 있는 것으로 보이나(Lynch 등, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez 등, Science 2004; 304: 1497-1500), gefitinib 및 erlotinib와 같은 화합물의 임상적 이익은 EGFR 돌연변이에 의해서만 매개되는 것 같지는 않다. 리간드 자극은 야생형 수용체에서 관찰되는 것과 비교하여 돌연변이된 수용체에 상이한 인산화 패턴을 초래하고, 돌연변이 EGF 수용체는 생존 신호를 선택적으로 변환하며 NSCLC는 이 신호에 의존적으로 되는 것으로 생각된다. gefitinib와 같은 화합물에 의한 상기 신호의 억제는 그러한 약물의 효능에 기여할 수 있다(Sordella 등. Science 2004; 305: 1163-1167). 유사하게, erbB2 키나제 도메인 내의 돌연변이가 특정 일차성 종양, 예컨대 NSCLC, 신경교아종 및 위와 난소의 종양에서 발견되었다(Stephens 등, Nature 2004; 431; 525-526). 따라서, 야생형과 돌연변이 수용체 둘 다에 있어서의 EGF 및/또는 erbB2 타이로신 키나제의 억제는 항암 효과를 제공할 것으로 기대되는 중요한 표적이다.
erbB 유형 수용체 타이로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었으며, 이러한 활성은 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder 등, Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH)(Kumar 등, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬성 경화증 및 재발협착증(Bokemeyer 등, Kidney Int., 2000, 58, 549)과 같은 다수의 비-악성 증식성 질환에 관여한다는 것이 확인되었다. 따라서, erbB 유형 수용체 타이로신 키나제의 억제제는 상기한 것을 포함하여 지나친 세포 증식을 수반한 비악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
국제 특허 출원 WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 및 WO 02/18372는 4번 위치에 아닐리노 치환기를 보유하는 특정 퀴나졸린 유도체가 타이로신 키나제 억제 활성을 보유한다는 것을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 97/22596 및 WO 98/13354는 7번 위치에서 치환된 특정 4-아닐리노퀴나졸린 유도체가 VEGF 억제제 또는 혼합 VEGF/EGF 수용체 타이로신 키나제 억제제임을 개시한다. 상기 출원에서의 아닐리노기는 작은 기, 예컨대 할로게노 또는 (1-3C)알킬로 치환된다.
국제 특허 출원 WO 01/94341은 5번 위치에서 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 비-수용체 타이로신 키나제의 Src 패밀리, 예컨대 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn의 억제제임을 개시한다. WO 01/94341은 아닐린기가 아릴 또는 헤테로아릴 기 함유 치환기에 의해 파라 위치에서 치환된 4-아닐리노퀴나졸린은 개시하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 03/040108 및 WO 03/040109는 5번 위치에서 치환된 특정 퀴나졸린 유도체가 타이로신 키나제의 erbB 패밀리, 특히 EGFR 및 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제제임을 개시한다. 상기 출원의 모든 퀴나졸린 유도체는 퀴나졸린 고리의 5번 위치에서 치환기를 함유하는 고리를 보유한다.
국제 특허 출원 WO 2004/096226은 4번 위치에서 치환된 특정 아닐리노-퀴나졸린 유도체가 타이로신 키나제의 erbB 패밀리, 특히 EGFR 수용체 타이로신 키나제의 억제제임을 개시한다. 이 출원은 아닐리노기가 아릴 또는 헤테로아릴 기 함유 치환기에 의해 파라 위치에서 치환된 임의의 퀴나졸린 유도체 또는 퀴나졸린 고리의 5번 위치에 메톡시 결합 아미드 치환기를 함유하는 임의의 퀴나졸린 유도체에 대해서는 개시하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 2004/106308은 특정한 치환된 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체가 타이로신 키나제의 erbB 패밀리, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제제임을 개시한다. 이 출원에 개시된 어떠한 퀴나졸린 유도체도 퀴나졸린 고리의 5번 위치에 치환기를 함유하지 않는다.
국제 특허 출원 WO 2004/093880은 특정한 치환된 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체가 타이로신 키나제의 erbB 패밀리, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제제임을 개시한다. 이 출원에 개시된 어떠한 퀴나졸린 유도체도 퀴나졸린 고리의 5번 위치에 메톡시 결합 아미드 치환기를 함유하지 않는다.
어떠한 선행 기술도, 메톡시 결합 아미드기에 의해 5번 위치에서 치환되고 아닐린 고리의 파라 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 함유 치환기를 보유하는 4-아닐리노퀴나졸린 유도체는 개시하고 있지 않다.
본 발명자들은 메톡시 결합 아미드기 함유 치환기로 5번 위치에서 치환된 특정 4-아닐리노-퀴나졸린 유도체가 강력한 항종양 활성을 보유한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 본 발명에 개시된 퀴나졸린 유도체가 단지 단일 생물학적 과정에 영향을 미침으로써 약리학적 활성을 보유한다고 생각지는 않지만, 상기 퀴나졸린 유도체는 종양 세포의 증식으로 이어지는 신호 전달 단계에 관여하는 수용체 타이로신 키나제의 erbB 패밀리 중 1종 이상을 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 생각된다. 특히, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 EGFR 및/또는 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는, 다른 키나제에 대해서는 덜 강력한 억제 활성을 나타내는 한편, 예를 들어 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 타이로신 키나제를 억제함으로써, erbB 수용체 타이로신 키나제 패밀리에 대한 강력한 억제 활성을 보유한다. 또한, 일반적으로 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 EGFR 타이로신 키나제에 대한 효능에 비해 erbB2에 대한 효능이 훨씬 더 우수하여, 잠재적으로 erbB2 유도 종양에 대한 효과적인 치료책이 된다. 따라서, EGFR(또는 다른) 타이로신 키나제에는 유의적인 영향을 미치지 않으면서 erbB2 타이로신 키나제를 억제하기에 충분한 용량으로 본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체를 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체에 의해 제공되는 선택적 억제는 erbB2 타이로신 키나제에 의해 매개되는 병태를 치료할 수 있는 한편, 다른 타이로신 키나제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체는 또한, 예를 들어 높은 생체이용률과 같은 바람직한 DMPK 특성과, 용해도와 같은 바람직한 물리적 특성을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체 중 다수는 hERG 분석 및/또는 P450 사이토크롬 억제 분석에서 불활성이거나 단지 약한 활성만을 나타낸다.
본원에서 사용되는 erbB 수용체, 특히 erbB2는 특별히 달리 명시하지 않는 한 야생형 수용체와 돌연변이 수용체 둘 다를 포함하는 의미이다. "돌연변이"란 용어는 erbB2와 같은 수용체를 코딩하는 하나 이상의 엑손 내에서의 뉴클레오티드 프레임내(in-frame) 결실 또는 치환, 유전자 증폭을 포함하며 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112007000933398-PCT00001
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서 -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임으로 보유하며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며;
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
X1은 O, S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서 -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 또는 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되며,
R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따르면,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
X1은 S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되며, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서 -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며;
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제4 양태에 따르면,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
X1은 O이고;
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서 X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고;
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성되는 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성되는 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸을 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 지칭할 때에는 직쇄 형태에만 한정되며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 지칭할 때에는 분지쇄 형태에만 한정된다. 유사한 규정이 다른 일반 용어에도 적용되는데, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노 및 이소프로필아미노를 포함하고, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노를 포함한다.
상기에서 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 중 특정한 것이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 보유하는 그러한 임의의 광학 활성형 또는 라세미형을 그 정의에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 R4 및 R5 기가 결합된 탄소 원자에 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 활성을 보유하는 그러한 모든 입체이성체, 예를 들어 (2R) 및 (2S) 이성체(특히 (2R) 이성체)를 포함한다. 또한, 키랄 화합물의 명칭(R,S)은 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 나타내는 것인 한편, (R) 및 (S)는 거울상 이성체를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없다면, 그 명칭은 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 지칭하며, 이 때 스칼레미 혼합물은 R 거울상 이성체와 S 거울상 이성체를 임의의 상대적 비율로 함유하고 라세미 혼합물은 R 거울상 이성체와 S 거울상 이성체를 50:50의 비로 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성형의 합성은 당분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하에서 언급하는 표준 실험 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
상기에 언급된 일반 라디칼에 대한 적절한 의미는 아래에 기재된 것들을 포함한다.
본원에서 치환기 중 어느 하나(예를 들어 Q1)가 아릴인 경우 이것의 적절한 의미는, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 치환기 중 어느 하나(예를 들어, R1, R6, R7 또는 R4 및 R5와 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께)가 (3-7C)시클로알킬인 경우 이것의 적절한 의미는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이다. 본원에서 치환기 중 어느 하나가 (3-7C)시클로알케닐인 경우 이것의 적절한 의미는, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다.
본원에서 치환기 중 어느 하나(예를 들어 Q1)가 헤테로아릴인 경우 이것의 적절한 의미는, 예를 들어, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 5개 이하의 이종 원자를 갖는 방향족 5원 또는 6원 단환 고리 또는 방향족 9원 또는 10원 이환 고리, 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐로부터 선택된다.
특정 헤테로아릴기는, 예를 들어 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다. 또 다른 특정 헤테로아릴기는, 예를 들어, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
본원에서 치환기 중 어느 하나(예를 들어 R6, R7 또는 R6 및 R7과 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성된 헤테로시클릭 고리)가 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리인 경우, 이것의 적절한 의미는, 예를 들어, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합일 수 있는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 5개 이하의 이종 원자를 갖는 비방향족 포화(즉, 최대 포화도를 갖는 고리계) 또는 부분 포화(즉, 전부는 아니고 일부 불포화도를 갖는 고리계) 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 단환 또는 이환 고리이다. 그러한 기 또는 고리의 예로는, 예를 들어, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 아제티디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 더 특히 아제티딘-1-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일을 들 수 있다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자는 산화되어 상응하는 N 또는 S 옥시드를 형성할 수 있다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 기에 대한 적절한 의미는, 예를 들어, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 1-옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 3-옥소피페라지닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
헤테로시클릴 치환기의 구체적인 예로는, 1개의 고리 질소 또는 황 이종 원자를 보유하고 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 보유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 그러한 기의 예로는 아제티디닐, 옥사제파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐을 들 수 있다.
헤테로시클릴 치환기의 다른 구체적인 예로는, 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴 고리, 예컨대 옥세타닐, 아제티디닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로티오피라닐을 들 수 있다.
헤테로시클릴 치환기의 또 다른 구체적인 예로는, 1개의 질소 원자와 경우에 따라 산소 및 질소로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 부분 포화 단환 헤테로시클릴 고리, 예컨대 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐, 특히 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 들 수 있다.
헤테로시클릴 치환기의 다른 예로는, 예를 들어, 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 헤테로시클릴 고리, 예컨대 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐 또는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
본원에서 치환기가 헤테로시클릴-(1-6C)알킬인 경우 이것은, 예를 들어, 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 또는 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은 예를 들어 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기가 아니라, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재할 경우 다른 치환기들에 대한 상응하는 적절한 의미를 포함한다.
본원의 치환기 중 임의의 것, 예를 들어 'R' 기(R1 내지 R13) 또는 Q1 또는 X1 기 내의 다양한 기에 대한 적절한 의미는 아래의 것들을 포함한다:
할로게노의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐의 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐의 경우: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시의 경우: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시의 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐의 경우: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐의 경우: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알킬카르보닐의 경우: 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸카르보닐;
(1-6C)알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
(1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬의 경우: 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐프로필, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐프로필, 프로폭시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐에틸, 프로폭시카르보닐프로필, tert-부틸카르보닐메틸, tert-부틸카르보닐에틸 및 tert-부톡시카르보닐프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일의 경우: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(3-6C)알케노일의 경우: 아크릴로일 및 부트-2-에노일;
(3-6C)알키노일의 경우: 프로프-2-이노일;
(2-6C)알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노의 경우: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일의 경우: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일의 경우: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알킬설포닐아미노의 경우: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노의 경우: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노의 경우: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노의 경우: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노의 경우: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노의 경우: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬의 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬의 경우: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬의 경우: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(1-6C)알킬의 경우: 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸;
시아노-(1-6C)알킬의 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬의 경우: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬의 경우: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬의 경우: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬의 경우: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸아세트아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 2-(N-메틸프로피온아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬의 경우: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일-(1-6C)알킬의 경우: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬의 경우: 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오닐옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬의 경우: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬의 경우: N-메틸설파모일메틸, N-에틸설파모일메틸, N-프로필설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸 및 3-(N-메틸설파모일)프로필; 및
N,N 디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬의 경우: N,N-디메틸설파모일메틸, N,N-디에틸설파모일메틸, N-메틸,N-에틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필.
본 명세서에서 (1-4C)알킬기라고 말할 경우 이 기는 1∼4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자라면 이러한 기들의 대표적인 예가 1∼4개의 탄소 원자를 함유하는 (1-6C)알킬로서 상기에 열거된 것들, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸임을 알 것이다. 마찬가지로, (1-3C)알킬기는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 의미한다. 유사한 규정이 상기에 열거한 다른 기들, 예컨대 (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (2-4C)알카노일에도 적용된다.
상기에 정의된 바와 같이 화학식 -X1-Q1의 기에서 X1이 예를 들어 OC(R13)2 결합기인 경우, OC(R13)2 결합기의 탄소 원자가 아니라 산소 원자가 화학식 I의 페닐 고리에 결합되며 탄소 원자는 Q1 기에 결합된다. 마찬가지로, X1이 N(R13)C(R13)2 결합기인 경우, N(R13)C(R13)2 기의 질소 원자가 화학식 I의 페닐 고리에 결합되며 탄소 원자는 Q1 기에 결합된다. 유사한 규정이 본원에서 사용된 다른 연결기에도 적용된다.
CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 임의로 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 보유한다고 할 경우, 상기 각 CH2 기 상에 그러한 치환기가 1개 또는 2개 존재하는 것이 적절하며, 상기 각 CH3 기 상에 그러한 치환기가 1개, 2개 또는 3개 존재하는 것이 적절하다.
본원에서 임의의 CH2 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기에 정의된 바와 같은 치환기를 임의로 보유한다는 할 때, 그렇게 형성된 적절한 치환기는, 예를 들어, 히드록시-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 2-히드록시에틸 및 2-히드록시-1,1-디메틸에틸), (1-6C)알킬설포닐-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 2-(메틸설포닐)에틸), (1-6C)알콕시-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 2-(메톡시)에틸) 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 2-(디메틸아미노)에틸)을 포함한다.
본원에서 예를 들어, R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성한다고 할 때, 그렇게 형성된 고리는 (3-7C)시클로알킬리덴기, 예를 들어 화학식:
Figure 112007000933398-PCT00002
의 시클로프로필리덴기이다.
상기 식에서, *는 시클로프로필리덴기를 나타낸다.
R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 또는 N(R10)(여기서, R10은 상기에 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다고 할 경우, 그렇게 형성된 고리는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 함유하는 것이 적절하고, 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 것이 더 적절하며, 상기 이종 원자의 대표적인 예는 상기에 기재되어 있다. 예를 들어, 그렇게 형성된 고리는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일(특히 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일)로부터 선택될 수 있다. R6 및 R7과 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나는, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기를 임의로 보유하고/하거나 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유한다.
화학식 I의 퀴나졸린기는 퀴나졸린 고리의 2번 위치에서 비치환되는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 퀴나졸린 유도체는 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 erbB 수용체 타이로신 키나제에 억제 효과(예를 들어 항증식 활성)를 나타내는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 화학식 I의 특정 퀴나졸린 유도체는 다형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 erbB 수용체 타이로신 키나제에 억제 효과(예를 들어 항증식 활성)를 나타내는 그러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 본 발명은 erbB 수용체 타이로신 키나제에 억제 효과(예를 들어 항증식 활성)를 나타내는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 모든 호변이성체 형태에 관한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 적합한 약학적 허용 염은, 예를 들어 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산과의 산 부가염이다. 적합한 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 및 황산을 들 수 있다. 적합한 유기산으로는, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산을 들 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 적합한 약학적 허용 염은, 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다.
본 발명의 특정 신규 퀴나졸린 유도체는, 예를 들어, 달리 언급하지 않는다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q1, X1, m 및 n 각각이 상기에 정의되어 있거나 하기 단락 (a)∼(eeeeee)에 정의된 임의의 의미를 나타내는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(a) m은 0 또는 1이고, R1은, 존재할 경우, 화학식 I 내의 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치함;
(b) R1은 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(c) m은 0 또는 1이고, R1은, 존재할 경우, 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하고, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시 및 시클로헥실-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서 R1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(d) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하고 (1-4C)알콕시(예를 들어 메톡시 또는 에톡시)이고,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유함;
(e) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택됨;
(f) m은 1이고, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하고 메톡시임;
(g) m은 0임;
(h) R2는 수소 또는 메틸임;
(i) R2는 수소임;
(j) n은 0, 1 또는 2(특히 0 또는 1, 더 특히 1)임;
(k) n은 1 또는 2(특히 n은 1)임;
(l) n은 0, 1 또는 2(특히 0 또는 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(m) n은 0, 1 또는 2(특히 0 또는 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐(특히 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고, 더 특히 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시)로부터 선택됨;
(n) n은 0, 1 또는 2(특히 0 또는 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐(특히 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시)로부터 선택됨;
(o) n은 0, 1 또는 2(특히 0 또는 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 할로게노(예를 들어 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨;
(p) n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 할로게노(예를 들어 플루오로 또는 클로로) 및 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨;
(q) n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 시아노(특히 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시)로부터 선택됨;
(r) n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 에티닐로부터 선택됨;
(s) n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재하고, R3은 클로로 및 메틸로부터 선택됨;
(t) n은 1이고, R3은 클로로이고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(u) n은 1이고, R3은 메틸이고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(v) X1은 O, S, OC(R13)2, SC(R13)2, SO, SO2, N(R13), CO 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬임;
(w) X1은 O, S 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-4C)알킬임;
(x) X1은 S 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-4C)알킬임;
(y) X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-4C)알킬임;
(z) X1은 O, S 및 OCH2로부터 선택됨;
(aa) X1은 O 및 OCH2로부터 선택됨;
(bb) X1은 O임;
(cc) X1은 S임;
(dd) X1은 OCH2임;
(ee) X1은 OCH2이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 클로로 또는 플루오로), 시아노, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸) 및 (1-4C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨;
(ff) X1은 OCH2이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 클로로) 및 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨;
(gg) X1은 OCH2이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 클로로)임;
(hh) X1은 OCH2이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)임;
(ii) X1은 OCH2이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(jj) X1은 OCH2이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로 및 메틸(특히 클로로 및 메틸)로부터 선택되고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(kk) X1은 O이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 클로로 또는 플루오로), 시아노, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸) 및 (1-4C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨;
(ll) X1은 O이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 클로로) 및 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨;
(mm) X1은 O이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 할로게노(예를 들어 플루오로 또는 클로로, 특히 클로로)임;
(nn) X1은 O이고, n은 0 또는 1이고, 존재할 경우, R3은 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)임;
(oo) X1은 O이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(pp) X1은 O이고, n은 1이고, R3은 플루오로, 클로로 및 메틸(특히 클로로 및 메틸)로부터 선택되고, R3은 화학식 I의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재함;
(qq) Q1은 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되며, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되고,
여기서 X1-Q1- 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 치환기를 임의로 보유함;
(rr) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는, 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ss) Q1은 페닐이고,
여기서 Q1은 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(tt) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(uu) Q1은 1개의 질소 이종 원자를 함유하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(vv) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ww) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(xx) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (qq)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(yy) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 할로게노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (2-4C)알카노일, N-(1-4C)알킬아미노, N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, (2-4C)알카노일옥시, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬-(2-4C)알카노일아미노, 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(zz) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (yy)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(aaa) Q1은 1개의 질소 이종 원자를 함유하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (yy)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(bbb) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (yy)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ccc) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (yy)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ddd) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (yy)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(eee) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세톡시, 아세트아미도, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸 및 N,N-디메틸카르바모일메틸로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(fff) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (eee)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ggg) Q1은 1개의 질소 이종 원자와, 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (eee)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(hhh) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (eee)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(iii) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (eee)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(jjj) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (eee)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(kkk) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 할로게노(예를 들어 플루오로), 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸), (1-4C)알콕시(예를 들어 메톡시), 할로게노-(1-4C)알킬(예를 들어 플루오로메틸) 및 히드록시-(1-4C)알킬(예를 들어 히드록시메틸)로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유함;
(lll) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 할로게노(예를 들어 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유함;
(mmm) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (kkk) 또는 (lll)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(nnn) Q1은 1개의 질소 이종 원자와, 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (kkk) 또는 (lll)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ooo) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (kkk) 또는 (lll)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(ppp) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (kkk) 또는 (lll)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(qqq) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (kkk) 또는 (lll)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유함;
(rrr) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 (1-6C)알킬(예를 들어 (1-3C)알킬)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유함;
(sss) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이며,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (rrr)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유함;
(ttt) Q1은 1개의 질소 이종 원자와, 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (rrr)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유함;
(uuu) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (rrr)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유함;
(vvv) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (rrr)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유함;
(www) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (rrr)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유함;
(xxx) Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-시아노피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-히드록시메틸피리딘-3-일, 6-플루오로메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택됨;
(yyy) Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-시아노피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-플루오로메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일 및 6-히드록시메틸피리디닐로부터 선택됨;
(zzz) Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 6-플루오로메틸피리딘-3-일 및 6-메틸피리딘-3-일로부터 선택됨;
(aaaa) Q1은 2-피리디닐 및 6-메틸피리딘-3-일로부터 선택됨;
(bbbb) Q1은 2-피리디닐임;
(cccc) Q1은 6-메틸피리딘-3-일임;
(dddd) Q1은 1,3-티아졸릴(예를 들어 1,3-티아졸-2-일 또는 1,3-티아졸-5-일)임;
(eeee) Q1은 피리미디닐(예를 들어 피리미딘-5-일)임;
(ffff) Q1은 피리다지닐(예를 들어 피리다진-3-일)임;
(gggg) Q1은 1-메틸-1H-피라졸-4-일임;
(hhhh) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 할로게노(예를 들어 플루오로), 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸), (1-4C)알콕시(예를 들어 메톡시), 할로게노-(1-4C)알킬(예를 들어 플루오로메틸) 및 히드록시-(1-4C)알킬(예를 들어 히드록시메틸)로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-3C)알킬(예를 들어 메틸) 또는 (1-3C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨);
(iiii) Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 및 페닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 할로게노(예를 들어 플루오로 또는 클로로), 히드록시, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대해 메타 위치(3번 위치)에 위치하며, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택됨);
(jjjj) Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-3C)알킬(예컨대, 메틸) 또는 (1-3C)알콕시(예컨대, 메톡시)로부터 선택됨);
(kkkk) Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택됨);
(llll) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-3C)알킬(예를 들어 메틸) 또는 (1-3C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨);
(mmmm) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예컨대, 메틸)로부터 선택됨);
(nnnn) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 O이고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-3C)알킬(예를 들어 메틸) 또는 (1-3C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨);
(oooo) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개 또는 2개)를 임의로 보유하고,
X1은 OCH2이고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로, 시아노, (1-3C)알킬(예를 들어 메틸) 또는 (1-3C)알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택됨);
(pppp) Q1은 2-피리디닐이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 OCH2이고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨);
(qqqq) Q1은 3-피리디닐이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 O이고,
n은 0 또는 1이고,
R3은, 존재할 경우, 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 위치하고, 여기서 R3은 상기에 정의된 임의의 의미를 지님(예를 들어 R3은 플루오로, 클로로 및 (1-3C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택됨);
(rrrr) Q1은 피리디닐(예를 들어 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh) 또는 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 O 및 OCH2로부터 선택됨;
(ssss) Q1은 2-피리디닐이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh) 또는 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 OCH2임;
(tttt) Q1은 3-피리디닐이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhh) 또는 (iiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)를 임의로 보유하고,
X1은 O임;
(uuuu) Q1은 3-피리디닐이고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있고 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고,
X1은 O임;
(vvvv) R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(wwww) R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알카노일(특히 히드록시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(xxxx) R4 및 R5는 둘 다 수소임;
(yyyy) R4는 수소이고, R5는 (1-6C)알킬(예를 들어 (1-3C)알킬)이고,
여기서 R5 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(zzzz) R4는 수소이고, R5는 (1-6C)알킬(예를 들어 (1-3C)알킬)이고,
여기서 R5 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알카노일(특히 히드록시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(aaaaa) R4는 수소이고, R5는 임의로 히드록시로 치환된 (1-3C)알킬임;
(bbbbb) R4는 수소이고, R5는 메틸임;
(ccccc) R4는 수소 및 R5는 2-히드록시에틸임;
(ddddd) R4 및 R5는 둘 다 (1-6C)알킬(예를 들어 (1-3C)알킬)이고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(eeeee) R4 및 R5는 둘 다 (1-6C)알킬(예를 들어 (1-3C)알킬)이고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알카노일(특히 히드록시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유함;
(fffff) R4 및 R5는 둘 다 메틸임;
(ggggg) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리)를 형성함;
(hhhhh) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이것은 산소, S, SO, SO2 및 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 및 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(iiiii) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 및 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성된 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(jjjjj) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(kkkkk) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되며, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 또는 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(lllll) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되며, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 또는 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 및 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(mmmmm) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-5C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우, 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 또는 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(nnnnn) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-5C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 또는 N(R10)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(ooooo) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 프로페닐, 부테닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-메틸, 헤테로시클릴-에틸 및 헤테로시클릴-프로필로부터 선택되며, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자가 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되며, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(ppppp) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 프로페닐, 부테닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-메틸, 헤테로시클릴-에틸 및 헤테로시클릴-프로필로부터 선택되고, 여기서 R6 및/또는 R7이 헤테로시클릴기인 경우 이것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴기이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(qqqqq) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2--(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로퓨라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 부톡시카르보닐 및 2-에톡시에틸로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외의 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐, 메틸티오 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(rrrrr) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나,
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸 및 부톡시카르보닐로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시, 메톡시, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐 및 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(sssss) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로퓨라닐)에틸 및 2-(테트라히드로피라닐)에틸로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자가 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 및 2-에톡시에틸로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 메틸설포닐 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(ttttt) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 프로필, 이소프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 이소프로필, 2-히드록시-이소프로필, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸설포닐에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(아세틸아미노)에틸, 2-(메틸티오)에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로퓨라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 상기 각 CH2 기 상에 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환기를 임의로 보유함;
(uuuuu) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 프로필, 이소프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 이소프로필, 2-히드록시-이소프로필, 알릴, 2-프로피닐, 2-메틸설포닐에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(아세틸아미노)에틸, 2-(메틸티오)에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 각 CH2 기 상에 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환기를 임의로 보유함;
(vvvvv) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 프로필, 이소프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 이소프로필, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸설포닐에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로퓨라닐)에틸 및 2-(테트라히드로피라닐)에틸로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 각 CH2 기 상에 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 또는 CH3 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의플루오로 치환기를 임의로 보유함;
(wwwww) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸 및 피페리디닐로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 각 CH2 기 상에 히드록시 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유함;
(xxxxx) R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸 및 피페리디닐로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐)로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
R6 또는 R7 치환기 내의 시클로알킬기 내의 임의의 CH2 기는 각 CH2 기 상에 히드록시 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유함;
(yyyyy) R6 및 R7 은 둘 다 수소임;
(zzzzz) R6은 수소이고, R7은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(특히 (1-6C)알킬)로부터 선택되고,
여기서 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (hhhhh)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(aaaaaa) R6은 수소이고, R7은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (3-7C)시클로알킬(특히 (1-6C)알킬)로부터 선택되고,
여기서 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 상기 (iiiii)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(bbbbbb) R6은 (1-6C)알킬이고, R7은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 (hhhhh) 또는 (iiiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 헤테로시클릴기 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 (hhhhh) 또는 (iiiii)에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유함;
(cccccc) R6 및 R7은 (1-4C)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 히드록시 치환기를 임의로 보유함;
(dddddd) R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 3-히드록시-아제티디닐, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 3-히드록시-피페리딘-1-일, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일 및 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성함;
(eeeeee) R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일 및 2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성함.
본 발명의 한 구체예는
m은 0이고;
R2는 수소이고;
n은 0 또는 1이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-3C)알킬이며;
Q1은 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며(예를 들어 Q1은 할로게노, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 화학식 -X2-R8의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이고 R8은 할로게노-(1-4C)알킬 및 히드록시-(1-4C)알킬로부터 선택됨);
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
m은 0이고;
R2는 수소이고;
n은 0 또는 1이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고;
X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되며, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-3C)알킬이며;
Q1은 헤테로아릴이고,
여기서 Q1은 동일하거나 상이할 수 있고 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며(예를 들어 Q1은 할로게노, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 화학식 -X2-R8의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이고, R8은 할로게노-(1-4C)알킬 및 히드록시-(1-4C)알킬로부터 선택됨);
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 히드록시 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 또는 CH3 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
m은 0이고;
R2는 수소이고;
n은 0 또는 1(특히 1)이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노(예컨대, 클로로 또는 플루오로), (1-4C)알킬(예컨대, 메틸) 및 (1-4C)알콕시(예컨대, 메톡시)이고;
X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 수소이고;
Q1은 피리디닐(예컨대, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)이고,
여기서 Q1은 (1-4C)알킬(예컨대, 메틸) 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되는 1개의 치환기를 임의로 보유하고, 여기서 X2는 직접 결합이고 R8은 할로게노-(1-4C)알킬(예컨대, 플루오로메틸)이고;
R4는 수소이고;
R5는 (1-4C)알킬이고, 여기서 R5 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 히드록시 치환기를 임의로 보유하고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-4C)알킬 및 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개의 추가의 산소 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 히드록시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이고 R11은 히드록시-(1-4C)알킬이며,
여기서 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 1개의 히드록시 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
m은 0이고;
R2는 수소이고;
n은 1이고;
R3은 (1-4C)알킬(예컨대, 메틸) 및 (1-4C)알콕시(예컨대, 메톡시)(특히 R3은 (1-4C)알킬)이고;
X1은 O이고;
Q1은 피리디닐(예컨대, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)이고,
여기서 Q1은 (1-4C)알킬(예컨대, 메틸) 및 화학식:
-X2-R8
의 기로부터 선택되는 1개의 치환기를 보유하며, 여기서 X2은 직접 결합이고, R8은 할로게노-(1-4C)알킬(예컨대, 플루오로메틸)이고(Q1은 특히 1개의 (1-4C)알킬 치환기를 보유함);
R4는 수소이고;
R5는 (1-4C)알킬이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 1개의 히드록시 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
m은 0이고;
R2는 수소이고;
n은 0 또는 1이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 시아노, (1-4C)알킬(예컨대, 메틸) 및 (1-4C)알콕시(예컨대, 메톡시)로부터 선택되고;
X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 수소이고;
Q1은 피리디닐(예컨대, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)이고,
여기서 Q1은 시아노 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기를 임의로 보유하고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-4C)알킬 및 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 (1-4C)알킬이며;
여기서 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 히드록시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되는 1개의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이고, R11은 히드록시-(1-4C)알킬이며,
여기서 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬설포닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 특정 구체예는 하기 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007000933398-PCT00003
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선낵되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12은 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유한다.
또 다른 특정 구체예는
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고,
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 보유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 및 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 독립적으로 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12은 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하고,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특히, 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체에서, n은 0, 1 또는 2(더 특히 0 또는 1, 더 특히 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 Ia의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다.
화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, R3은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 R3은 클로로 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 양태에서, R3은 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 R3은 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시(특히 클로로 및 메틸)로부터 선택될 수 있다.
특히, 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체에서, m은 0 또는 1(예를 들어 m은 0)이고, R1은, 존재할 경우, 화학식 Ia의 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치한다. m이 1일 경우, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하는 것이 적절하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시(특히 메톡시)로부터 선택된다.
특히, 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체에서, R2는 수소 및 메틸(더 특히 수소)로부터 선택된다.
특히, 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되며, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노](특히 히드록시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유한다.
더 특히, 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체에서, (i) R4 및 R5는 둘 다 수소이거나, (ii) R4는 수소이고 R5는 히드록시로 임의로 치환되는 (1-3C)알킬이거나, 또는 (iii) R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-시아노피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-히드록시메틸피리딘-3-일, 6-플루오로메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 특정 구체예는 하기 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007000933398-PCT00004
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유한다.
또 다른 특정 구체예는
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 및 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되며,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특히, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체에서, n은 0, 1 또는 2(더 특히 0 또는 1, 더 특히 1)이고, 존재할 경우, 적어도 하나의 R3은 화학식 Ib의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다.
화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, R3은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 R3은 클로로 및 메틸(특히 메틸)로부터 선택될 수 있다.
화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 양태에서, R3은 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 R3은 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시(특히 클로로 및 메틸)로부터 선택될 수 있다.
특히, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체에서, m은 0 또는 1(예를 들어 m은 0)이고, R1은, 존재할 경우, 화학식 Ib 내의 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치한다. m이 1일 경우, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하는 것이 적절하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시(특히 메톡시)로부터 선택된다.
특히, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체에서, R2는 수소 및 메틸(더 특히 수소)이다.
특히, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되며, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유한다.
더 특히, 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체에서, (i) R4 및 R5는 둘 다 수소이거나, (ii) R4는 수소이고 R5는 히드록시로 임의로 치환되는 (1-3C)알킬이거나, 또는 (iii) R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-시아노피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-히드록시메틸피리딘-3-일, 6-플루오로메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 특정 구체예는 하기 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007000933398-PCT00005
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유한다.
또 다른 특정 구체예는
m은 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하고,
여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 및 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
-X3-R11
의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특히, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체에서, n은 0, 1 또는 2(더 특히 0 또는 1, 더 특히 1)이고, 존재할 경우, 하나 이상의 R3은 화학식 Ic의 아닐리노기의 질소에 대하여 메타 위치(3번 위치)에 존재한다.
화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, R3은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알키닐로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 R3은 클로로 및 메틸(특히 메틸)로부터 선택될 수 있다.
화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체의 또 다른 양태에서, R3은 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 R3은 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시(특히 클로로 및 메틸)로부터 선택될 수 있다.
특히, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체에서, m은 0 또는 1(예를 들어 m은 0)이고, R1은, 존재할 경우, 화학식 Ic의 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치한다. m이 1일 경우, R1은 퀴나졸린 고리의 7번 위치에 위치하는 것이 적절하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시(특히 메톡시)로부터 선택된다.
특히, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체에서, R2는 수소 및 메틸(더 특히 수소)이다.
특히, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되며, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 치환기를 임의로 보유한다.
더 특히, 화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체에서, (i) R4 및 R5는 둘 다 수소이거나, (ii) R4는 수소이고 R5는 히드록시로 임의로 치환되는 (1-3C)알킬이거나, 또는 (iii) R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
화학식 Ic의 퀴나졸린 유도체의 한 양태에서, Q1은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-시아노피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-히드록시메틸피리딘-3-일, 6-플루오로메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 퀴나졸린 유도체는, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로프로필-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로부틸-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-아세트아미드;
N-알릴-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-N-메틸-아세트아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-메틸-N-프로프-2-이닐-아세트아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
((2S)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
((2R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-프로판아미드;
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드;
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드;
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
((2S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-메틸부탄아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)부탄아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부탄아미드;
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-모르폴린-4-일-4-옥소부탄-1-올;
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-옥소-4-피롤리딘-1-일부탄-1-올;
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄-1-올;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,2-디메틸프로판아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-메틸프로판아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
(3R)-1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로파노일}피롤리딘-3-올;
N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
N,2-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
(2R)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2S)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2S)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2S)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(3S)-1-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
(2R)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-이소프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-시클로프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-(3-히드록시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)프로판아미드;
(2R)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[2-(메틸티오)에틸]프로판아미드;
(2R)-N-(3-메톡시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-시클로부틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
5-[(1R)-1-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
[(2R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올;
[(2S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올;
1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-올;
(2R)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
5-[(1R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온;
[1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-일]메탄올;
tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)아제티딘-3-올;
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N,N-디에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
N-[3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-퀴나졸린-4-아민;
N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
N-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페녹시]피리딘-2-카르보니트릴;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드;
(2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
4-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온;
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드;
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-N,N-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(2R)-N-에틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
4-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-2-온;
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페리딘-3-올;
5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
{5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페녹시]피리딘-2-일}메탄올;
N-{4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸프로판아미드;
4-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-2-온;
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페리딘-3-올;
N-{3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-(4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸페닐)-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
(2S)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드;
N-{3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민; 및
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학적으로 관련된 화합물들의 제조에 적용될 수 있는 임의의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어 WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 및 WO 03/040109에 예시된 것들을 포함한다. 그러한 방법들은, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 데 이용될 경우, 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되며, 하기의 대표적인 공정 변형예에 의해 예시되는데, 여기서, 달리 명시하지 않는다면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 의미 중 어느 하나를 갖는다. 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학적 절차에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조에 대해서는 하기의 대표적인 공정 변형예와 관련하여 첨부하는 실시예에서 기술한다. 대안으로, 필요한 출발 물질들은 유기 화학자의 통상의 기술 범위에 속하는 예시된 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수도 있다.
공정 (a)
하기 화학식 II의 퀴나졸린 유도체와 하기 화학식 III의 아미드의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00006
(상기 식에서, R1, R2, R3, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
Figure 112007000933398-PCT00007
(상기 식에서, R4, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, L1은 적절한 치환기, 예컨대 할로게노(예를 들어 클로로 또는 브로모), 설포닐옥시기(예를 들어 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기) 또는 히드록시기임); 또는
공정 (b)
편리하게는 적절한 염기 존재 하에 하기 화학식 IV의 퀴나졸린(또는 이의 적절한 염, 예를 들어 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 이들의 나트륨 또는 칼륨 염)과 하기 화학식 V의 아민의 커플링 반응:
Figure 112007000933398-PCT00008
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, L2는 적절한 치환기, 예를 들어 (C1-C3)알콕시(예컨대, 메톡시 또는 에톡시)이거나 또는 L2는 히드록시이고, 이 히드록시기는 편리하게는 적절한 커플링제와 결합하여 치환기를 형성함)
Figure 112007000933398-PCT00009
(상기 식에서, R6 및 R7은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (c)
R4 및 R5 중 적어도 하나가 2-히드록시에틸인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 경우, 하기 화학식 VI의 퀴나졸린 유도체와 상기에 정의된 화학식 V의 아민의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00010
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (d)
하기 화학식 VII의 퀴나졸린과 상기에 정의된 화학식 V의 아민의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00011
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (e)
하기 화학식 VIII의 퀴나졸린-4(3H)-온과 적절한 활성화기 및 하기 화학식 IX의 아민의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00012
(상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7 및 m은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
Figure 112007000933398-PCT00013
(상기 식에서, R2, R3, X1, Q1 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
공정 (f)
X1이 O, S, OC(R13)2 또는 SC(R13)2인 경우, 하기 화학식 X의 퀴나졸린과 하기 화학식 X'의 화합물의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00014
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n 및 m은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되고, X1b는 O 또는 S임)
화학식 X'
Q1-[C(R13)2]r-L3
(상기 식에서, r은 0 또는 1이고, L3은 적절한 치환기, 예컨대 할로게노(예를 들어 클로로 또는 플루오로)이고, R13 및 Q1은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨. 예를 들어, r이 0인 경우, Q1은 적절하게는 2-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 2-피리디닐로부터 선택될 수 있음); 또는
공정 (g)
하기 화학식 XI의 퀴나졸린과 하기 화학식 XII의 화합물의 반응:
Figure 112007000933398-PCT00015
(상기 식에서, L4은 적절한 치환기, 예컨대 할로게노(예를 들어 플루오로)이고, R1, R2, R3, X1, Q1, n 및 m 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
Figure 112007000933398-PCT00016
(상기 식에서, R4, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 및
그 후 필요에 따라,
(i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키는 공정;
(ii) 존재하는 임의의 보호기를 (연속적 방식으로) 제거하는 공정;
(iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 공정.
상기 반응에 대한 구체적인 조건은 다음과 같다:
공정 (a)
L1이, 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시기인 경우, 공정 (a)의 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다. 반응은 경우에 따라 요오드화물 공급원 존재 하에, 예컨대 요오드화나트륨또는 요오드화칼륨 존재 하에 또는 적절한 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 존재 하에 수행한다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르(예, 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔), 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 또는 이극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드) 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 0∼120℃의 온도 범위, 편리하게는 상온이나 상온 부근의 온도 및/또는 약 50℃에서 수행한다.
L1이 히드록시인 경우, 공정 (a)의 반응은 편리하게는 적절한 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 수행한다. 적절한 미츠노부 조건으로는, 예를 들어, 유기 용매, 예컨대 THF 또는 적절하게는 디클로로메탄 중의 적절한 3차 포스핀 및 디-알킬아조디카르복실레이트 존재 하에 0℃∼60℃의 온도에서, 그러나 편리하게는 상온에서의 반응을 포함한다. 적절한 3차 포스핀으로는, 예를 들어 트리-n-부틸포스핀 또는 적절하게는 트리-페닐포스핀을 포함한다. 적절한 디-알킬아조디카르복실레이트로는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 적절하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)를 포함한다. 미츠노부 반응에 관한 상세한 설명은 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 and Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164]에 수록되어 있다.
공정 (b)
L2가 히드록시인 경우, 공정 (b)의 반응은 편리하게는 적절한 커플링제 존재 하에 수행한다. 적절한 커플링제는, 예를 들어, 적절한 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI)이다. 공정 (b)의 반응은 경우에 따라 적절한 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-히드록시피리딘 N-옥시드(HOPO) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재 하에 수행한다.
L2가 히드록시인 경우, 공정 (b)의 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
공정 (b)의 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 예를 들어 0∼120℃ 범위의 온도에서 수행한다. L2가 히드록시인 경우, 반응은 편리하게는 상온에서 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다. L2가 (C1-C3)알콕시인 경우, 반응은 편리하게는 약 60℃에서 또는 그 부근의 온도에서 수행할 수 있다.
편리하게는, 이 반응은 마이크로파 히터와 같은 적절한 가열 장치를 이용하여 밀폐된 용기에서 반응물을 가열하여 수행할 수도 있다.
공정 (c)
공정 (c)의 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는, 예를 들어, 0∼120℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
공정 (d)
공정 (d)의 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는, 예를 들어 0∼120℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
공정 (e)
공정 (e)에서, 화학식 VIII의 퀴나졸린-4(3H)-온은 편리하게는 적절한 활성화제와 반응시켜, 퀴나졸린-4(3H)-온 고리의 4번 위치의 옥소기를 적절한 치환기, 예를 들어 할로게노(예컨대 클로로)로 치환하여 화학식 IX의 아민과의 반응을 위한 퀴나졸린(이하에서 "활성화된 퀴나졸린"이라 함)을 형성한다. 이렇게 형성된 활성화된 퀴나졸린은 편리하게는 추가 정제 없이 계내에서 사용할 수 있다.
화학식 VIII의 퀴나졸린-4(3H)-온과 적절한 활성화제의 반응은 편리하게는 통상의 방법을 이용하여 수행한다. 예를 들어, 화학식 VIII의 퀴나졸린-4(3H)-온은 적절한 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 반응시킬 수 있다.
활성화된 퀴나졸린과 화학식 IX의 아민의 반응은 편리하게는 산 존재 하에, 예를 들어 촉매량의 산 존재 하에 수행한다. 적절한 산은, 예를 들어 염화수소 가스(편리하게는 적절한 비활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디옥산에 용해된 것) 또는 염산을 포함한다.
대안으로, 활성화된 퀴나졸린이 퀴나졸린 고리의 4번 위치에 할로게노기(예를 들어 클로로)를 함유할 경우, 화학식 IX의 아민과의 반응은 산 또는 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 이 반응에서 할로게노 이탈기의 치환에 의해 계내에서 산(H-할로게노)이 형성되며 반응의 자가 촉매 반응이 일어난다.
대안으로, 활성화된 퀴나졸린과 화학식 IX의 아민의 반응은 적절한 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필 아민(LDA) 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS)이다.
상기 반응들은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다.
산 존재 또는 부재 하에 수행할 경우, 상기 반응들은 편리하게는, 예를 들어, 0∼250℃, 편리하게는 40∼80℃, 또는 바람직하게는, 사용된 용매의 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 수행한다. 염기 존재 하에 수행할 경우, 상기 반응들은 편리하게는, 예를 들어 -78∼30℃ 범위의 온도에서 수행한다.
공정 (f)
공정 (f)는 편리하게는 후술하는 반응식 2의 단계(i)에서 이용된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
공정 (g)
공정 (g)는 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는, 예를 들어 0∼120℃ 범위의 온도에서 수행한다.
공정 (a)에 대한 출발 물질
화학식 II의 퀴나졸린은, 예를 들어 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 통상의 공정에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00017
상기 식에서, L5 및 L6은 적절한 치환기이고, 단, L6은 L5보다 더 불안정하며, R1, R2, R3, X1, Q1, m 및 n은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
적절한 치환기 L5는, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기, 특히 플루오로이다. 적절한 치환기 L6은, 예를 들어 할로게노(예컨대, 플루오로 또는 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 바람직하게는 L5 및 L6은 둘 다 할로게노이며, 예를 들어 L5는 플루오로이고 L6은 클로로이다.
대안으로, 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 화학식 IId의 퀴나졸린은 편리하게는 화학식 IIb의 퀴나졸린과 적절한 4-아미노페놀 화합물을 반응시시킨 후, 통상의 방법으로 페놀을 알킬화하여 제조할 수 있다.
반응식 1에 대한 주석:
단계 (i)
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 화학식 IIa의 퀴나졸론에서 화학식 IIb의 퀴나졸린으로의 전환 반응은 통상의 방법을 이용하여, 예를 들어 화학식 IIa의 화합물과 적절한 활성화제를 반응시켜 수행할 수 있다. 예를 들어, m이 0이고, L5는 플루오로이고 L6은 할로게노(예를 들어 클로로)인 경우, 5-플루오로-퀴나졸린-4(3H)-온은 적절한 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 반응시킬 수 있다.
단계 (ii)
단계 (ii)의 반응은 편리하게는 전술한 공정 (e)에서 이용된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
단계 (iii)
화학식 IId의 퀴나졸린에서 화학식 II의 퀴나졸린으로의 전환 반응은 적절히 보호된 산소 친핵체와의 반응에 이어 통상의 방법으로 보호기를 제거하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 전환 반응은 적절한 염기 존재 하에 N-아세틸에탄올아민과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어 강력한 비친핵성 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물(예를 들어 수소화나트륨) 또는 알칼리 금속 아미드[예를 들어 리튬 디-이소프로필아미드(LDA)]이다. 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는, 예를 들어 10∼250℃, 바람직하게는 100∼150℃ 범위의 온도에서 수행한다.
대안으로 전환 반응은 적절한 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어 나트륨 메톡시드)와의 반응에 이어, 통상적인 탈메틸화 반응에 의해 수행할 수 있다. 임의의 적절한 탈메틸화 반응 조건을 이용할 수 있다. 예를 들어, 탈메틸화 단계는 50∼180℃의 온도에서 피리디늄 염산염과의 반응에 의해, -78∼30℃의 온도에서 삼브롬화붕소와의 반응에 의해, 또는 50∼200℃의 온도에서 적절한 티올레이트, 예컨대 나트륨 티오페놀레이트와의 반응에 의해 수행할 수 있다.
반응식 1에 대한 출발 물질
화학식 IIa의 화합물은 시판되거나 또는 통상의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-플루오로-퀴나졸린-4(3H)-온 출발 물질은 시판되거나 또는 통상의 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 IIc의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R2가 수소이고 X1이 O, S, SO, SO2, N(R13), OC(R13)2 , SC(R13)2 또는 N(R13)C(R13)2이고, 여기서 R13은 상기에 정의된 바와 같은(특히 X1은 O 또는 S임) 화학식 IIc의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00018
상기 식에서, L7은 적절한 치환기, 예를 들어 할로게노(예컨대, 플루오로 또는 클로로)이고, Q1, X1, R3 및 n은 상기에 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
반응식 2에 대한 주석
단계 (i)
단계 (i)의 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 적절한 비활성 희석제 또는 용매 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는, 예를 들어, 유기 아민 염기, 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨을 포함한다. X1이 O 또는 S인 경우 특정 염기는, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨이다. X1이 O, S 또는 OCH2인 경우 특정 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이다.
반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는, 예를 들어 25 ∼100℃의 온도에서, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
화학식 HX1Q1의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 화학식 Q1CH2OH의 화합물은 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 화학식 Q1COOR'(식 중, R'은, 예를 들어 (1-6C)알킬 또는 벤질임)의 해당 에스테르를 적절한 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 제조할 수 있다.
단계 (ii)
단계 (ii)의 니트로기의 환원은 표준 조건 하에, 예를 들어 백금/탄소, 팔라듐/탄소 또는 니켈 촉매 상에서의 촉매 수소화, 금속, 예컨대 철, 염화티탄(III), 염화주석(II) 또는 인듐으로의 처리, 또는 또 다른 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 디티오나이트로의 처리에 의해 수행할 수 있다.
R2가 수소이고, X1이 OC(R13)2, SC(R13)2 또는 N(R13)C(R13)2(특히 OC(R13)2(식 중, R13은 수소임)인 화학식 IIc의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00019
상기 식에서, L8은 적절한 이탈기, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이고, X1a는 O, S 또는 N(R13)이고, X1은 OC(R13)2, SC(R13)2 또는 N(R13)C(R13)2이고, R3, R13, Q1 및 n은 상기에 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
반응식 3에 대한 주석
단계 (i): 반응식 2의 단계 (i)에서 이용된 조건과 유사한 조건.
Step (ii): 반응식 2의 단계 (i)에서 이용된 조건과 유사한 조건.
화학식 IIc의 화합물을 제조하기 위한 다른 적절한 방법은, 예를 들어 WO 03/040108에 개시되어 있으며 본원의 실시예에 예시된 바와 같다.
X1이 OC(R13)2인 화학식 IIc의 화합물은 편리하게는 적절한 탈수제 존재 하에 반응식 3(즉, 여기서 X1aH는 OH임)에서 적절한 출발 니트로 페놀을 화학식 Q1C(R13)2OH의 화합물과 커플링시켜 제조할 수도 있다. 적절한 탈수제는, 예를 들어, 카르보디이미드 반응제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 아조 화합물, 예컨대 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 혼합물이다. 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소 존재 하에, 예를 들어, 0∼150℃, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 아미드는 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (b)에 대한 출발 물질
화학식 IV의 퀴나졸린은 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어 L2가 (1-3C)알콕시인 화학식 IV의 퀴나졸린 화합물은 상기에 정의된 화학식 II의 화합물 또는 상기에 정의된 화학식 IId의 화합물과 하기 화학식 IVa의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00020
상기 식에서, R14는 (1-3C)알킬기이고, R4 및 R5는 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 IVa의 화합물의 반응은 편리하게는 전술한 바와 같은 적절한 미츠노부 조건 하에 수행할 수 있다.
화학식 IId의 화합물과 화학식 IVa의 화합물의 반응은 편리하게는 적절한 염기 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이다.
L2가 히드록시인 화학식 IV의 퀴나졸린 화합물(또는 이의 적절한 염)은 실온에서 L2가 (1-3C)알콕시인 화학식 IV의 화합물과 적절한 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 나트륨 히드록시드의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 적절한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산 또는 알콜, 예컨대 메탄올 존재 하에 수행한다.
대안으로, L2가 히드록시인 화학식 IV의 퀴나졸린 화합물(또는 이의 적절한 염)은, 당업자가 이해하고 있고, 예를 들어 WO 03/077847의 참고예 27에 기재된, 적절한 클로로톤 반응 조건 하에 화학식 II의 화합물과 적절한 할로겐화된(예를 들어 염소화된) 알콜의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IVa 및 V의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (c)에 대한 출발 물질
화학식 VI의 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 전술한 바와 같은 미츠노부 조건 하에, 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 VIa의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00021
화학식 V 및 VIa의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (d)에 대한 출발 물질
화학식 V의 화합물은 전술한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은, 상기 공정 (b)에 대해 기술한 반응 조건 하에 전술한 바와 같이 적절한 커플링제와 적절한 염기(예를 들어 HATU 및 디-이소프로필에틸아민)를 이용하여 내부 커플링 반응에 의해, L2가 히드록시인 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
공정 (e)에 대한 출발 물질
화학식 VIII의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 VIIIa의 적절한 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물과 상기에 정의된 화학식 III의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112007000933398-PCT00022
상기 식에서, L9는 적절한 치환기이고, R1 및 m은 상기에 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다. 적절한 치환기 L9는, 예를 들어 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기, 특히 플루오로이다.
화학식 VIIIa의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 편리하게는 전술한 반응식 1의 단계 (iii)에서 이용된 조건과 유사한 조건을 이용하여 수행한다.
대안으로, L9 기는 히드록시이며, 화학식 VIIIa의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 편리하게는 상기 공정 (a)에 대해 기술한 조건 하에 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (f)에 대한 출발 물질
화학식 X의 퀴나졸린은 전술한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 Q1-[C(R13)2]r-L3의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (g)에 대한 출발 물질
화학식 XI의 퀴나졸린은 전술한 바와 같은 방법을 이용하여, 예를 들어 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 시판되거나 문헌에 공지되어 있거나 당분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 전술한 방법으로부터 얻을 수 있거나, 또는 대안으로 염, 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 염으로부터 유리 염기를 얻고자 하는 경우, 그 염은 적절한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하거나, 또는 암모니아, 예를 들어 7 N 암모니아 메탄올 용액과 같은 암모니아 메탄올 용액을 사용하여 처리할 수 있다.
전술한 방법에 사용되는 보호기는 일반적으로 문헌에 기재된 임의의 기들로부터 또는 해당 기의 보호에 적절한 것으로 당업자에게 공지된 것들로부터 선택할 수 있고, 통상적인 방법에 의해 도입할 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되어 있거나 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있으며, 이러한 방법들은 분자 내 다른 위치의 기들은 최소한으로 교란시키면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예들을 편의상 이하에 제시하는데, 여기서, 예를 들어 저급 알킬에서 "저급"이란 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 예들이 총망라된 것은 아님을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체적인 예가 이하에 제시된 경우, 이 예들 역시 총망라된 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 1∼20개의 탄소 원자를 포함한다). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄(1-12C)알킬기(예를 들어 이소프로필, 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예를 들어 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들어 알릴)를 포함한다. 카르복시 보호기의 제거에 특히 적절한 방법은, 예를 들어 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매에 의한 분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예는 저급 알킬기(예를 들어 tert-부틸), 저급 알케닐기(예를 들어 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예를 들어 벤질) 기를 포함한다.
아미노 보호기의 예는 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 저급 알케닐기(예를 들어 알릴); 디-4-아니실메틸 및 퓨릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기(예를 들어 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하기 위한 적절한 방법은, 예를 들어, 2-니트로벤질옥시카르보닐기의 경우 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매에 의한 가수분해, 예컨대, 벤질과 같은 기의 경우 수소첨가반응 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우 광분해 반응을 포함한다. 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 촉매에 의한 가수분해에 의해 아미노기로부터 제거할 수 있다.
반응 조건 및 반응 시약에 대한 일반적 지침에 대해서는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4판, J. March, John Wiley & Sons 발간, 1992]을 참조할 수 있으며, 보호기에 대한 일반적 지침에 대해서는 문헌[Organic Synthesis, 2판, T. Green 등, John Wiley & Son 발간]을 참조할 수 있다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체 내 다양한 고리 치환기 중 일부는 전술한 공정 수행 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나 또는 통상적인 작용기 변형법에 의해 생성할 수 있으며, 이러한 것들은 본 발명 방법의 양태에 포함된다. 이러한 반응 및 변형법은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 반응물 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입, 및 할로게노의 도입을 포함한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염, 예를 들어 산 부가염이 필요한 경우, 이것은, 예를 들어 통상적 방법을 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산의 반응에 의해 얻을 수 있다.
전술한 바와 같은 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성체(예를 들어, R4가 알킬이고 R5가 수소인 경우)로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들어 분별 결정화, 분해 또는 HPLC에 의해 라세미체의 분리에 의해 단리할 수 있다. 부분입체이성체는 부분입체이성체의 상이한 물성에 의하여, 예를 들면 분별 결정화, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 대안으로 특정 입체이성체는 키랄 반응물을 사용하여 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체이성체가 분리될 경우 이것은 다른 입체이성체는 실질적으로 포함하지 않는 상태로 분리되는 것이 적절한데, 예를 들면 다른 입체 이성체는 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 특히 5 중량% 미만으로 함유하는 것이 적절하다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조와 관련하여 전술한 섹션에서의 "비활성 용매"란 표현은 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
당업자라면 별법으로 또는 몇몇 경우에는 보다 편리한 방식으로 본 발명의 퀴나졸린 유도체를 얻기 위해 전술한 개별 공정 단계를 여러 가지 순서로 수행하고/하거나, 개별 반응을 전체 경로의 상이한 단계에서 수행할 수 있음을 알 것이다(즉, 화학적 전환은 특정 반응과 관련하여 전술한 것에 대한 상이한 중간체에 기초하여 수행할 수 있다).
전술한 방법에 사용되는 특정 중간체는 신규한 것으로 본 발명의 추가 특징을 형성한다. 따라서, 상기에 정의된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 또한, 상기에 정의된 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 또한 상기에 정의된 화학식 VII이 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 이에 더하여, 상기에 정의된 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기에 정의된 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
중간체는 중간체의 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 염은 약학적으로 허용되는 염일 필요는 없다. 예를 들어 그 염이 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용하다면, 이 염은 약학적 비허용 염 형태의 중간체를 제조하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어 이하의 것들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나 이상이다:
에틸 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세테이트;
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산;
메틸 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산;
메틸 (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트;
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산;
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산;
2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산;
메틸 4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세테이트;
4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산;
메틸 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트;
(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산;
메틸 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트;
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산;
2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산;
메틸 (2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트;
메틸 (2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트;
(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산;
메틸 (2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트;
(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산;
메틸 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트;
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산;
메틸 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트; 및
메틸 (2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은, 예를 들어, 이하의 것들로부터 선택되는 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 염 중 하나 이상이다:
4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-5(6H)-온;
4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-5(6H)-온; 및
6,6-디메틸-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-5(6H)-온.
본 발명의 또 다른 특정 화합물은, 예를 들어 5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 선택되는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 염이다.
생물학적 분석
본 발명 화합물들의 억제 활성은, 이종 이식편 연구로 그 생체내 활성을 측정하기 전에, 비-세포 기반 단백질 타이로신 키나제 분석뿐 아니라, 세포 기반 증식 분석으로 평가하였다.
a) 단백질 타이로신 키나제 인산화 분석
이 테스트는 erb 수용체 타이로신 키나제 효소에 의한 타이로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4(수탁 번호 각각 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 단편을 클로닝하고, 배큘로바이러스/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 프로테아제 억제제가 첨가된 빙냉 용해 완충액[20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA)]로 처리하여 이들 세포로부터 용해물을 준비한 후 원심분리에 의해 맑게 하였다.
이러한 재조합 단백질의 구성적 키나제 활성은 합성 펩티드(6:3:1의 비의 클루탐산, 알라닌 및 타이로신의 랜덤 공중합체로 이루어짐)를 인산화시키는 능력에 의해 측정하였다. 구체적으로, MaxisorbTM 96웰 이뮤노플레이트를 합성 펩티드(100 ㎕의 인산염 완충 염수(PBS) 용액 중의 0.2 ㎍ 펩티드, 4℃에서 밤새 항온 처리함)로 코팅하였다. 플레이트를 실온에서 50 mM HEPES(pH 7.4)로 세척하여 비결합 과잉 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR 또는 erbB2 활성은 50 mM HEPES(pH 7.4), 각각의 효소에 대한 Km 농도의 아데노신 트리포스페이트(ATP), 1O mM MnCl2, O.05 mM Na3VO4, 0.1 mM DL-디티오트레이톨(DTT), 0.05% 트리톤 X-100과 DMSO 중의 테스트 화합물(최종 농도 2.5%) 중에서 실온에서 20분간 펩티드 코팅된 플레이트에서 항온 처리하여 평가하였다. 분석물 중 액체 성분을 제거하여 반응을 종결시킨 후 PBS-T(0.5% Tween 20을 함유하는 인산염 완충 염수)를 사용하여 플레이트를 세척하였다.
고정화된 포스포-펩티드 반응 생성물을 면역학적 방법에 의해 검출하였다. 먼저, 플레이트를 마우스에서 생성한 항-포스포타이로신 1차 항체(업스테이트 바이오테크놀러지에서 시판하는 4G10)와 실온에서 90분간 항온 처리하였다. 충분히 세척한 후 플레이트를 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 접합 양 항-마우스 2차 항체(아머샴에서 시판하는 NXA931)로 실온에서 60분간 처리하였다. 추가 세척 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄 염 결정(로쉐에서 시판하는 ABTSTM)을 기질로서 사용하여 플레이트의 각 웰에서의 HRP 활성을 발색 반응 계측으로 측정하였다.
발색의 정량과 그로부터의 효소 활성의 정량은 몰리큘러 디바이시즈 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기 상에서 405 nm에서 흡광도 측정에 의해 수행하였다. 소정 화합물에 대한 키나제 억제율은 IC50 값으로 나타내었다. 이것은 이러한 분석에서 인산화를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 결정하였다. 인산화의 범위는 양성(비히클 + ATP) 및 음성(비히클 - ATP) 대조군 값으로부터 계산하였다.
b) EGFR에 의해 유도된 KB 세포 증식 분석
이 분석은 인간 종양 세포주 KB[미국 표준 균주 보관 기관(ATCC)으로부터 입수]의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 혈구계를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존율을 계산한 다음, 37℃, 7.5% CO2에서 2.5% 숯 정제 혈청, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 96웰에 각 웰당 1.25 x 103개의 세포 밀도로 파종하여 4 시간 동안 세포를 정착시켰다.
세포가 플레이트에 부착되면, EGF(최종 농도 1 ng/ml) 유무 하에 디메틸설폭시드(DMSO)(최종 0.1%) 중의 일정 범위 농도의 화합물 유무 하에 세포를 처리한 후 4 시간 동안 항온 처리하였다. 항온 처리 기간 후 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(모액 5 mg/ml)를 첨가하여 2 시간 동안 처리한 후 세포 수를 측정하였다. 그 후 MTT 용액을 피펫 팁으로 제거하고, 플레이트를 가볍게 두드려 건조시킨 다음, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
용해된 세포의 흡광도는 몰리큘러 디바이시즈 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식 억제율은 IC50 값으로 표현하였다. 이것은 증식을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 결정하였다. 증식의 범위는 양성(비히클 + EGF) 및 음성(비히클 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) 세포내 EGFR 인산화 분석
이 분석은 KB 세포(미국 표준 균주 보관 기관(ATCC)으로부터 입수한 인간 비인두 암종)의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 혈구계를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존율을 계산한 다음, 37℃, 7.5% CO2에서 2.5% 숯 정제 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 6웰 플레이트의 각 웰당 2 x 105개의 세포 밀도로 파종하여 72 시간 동안 세포를 정착시켰다.
72 시간의 항온 처리 기간 후, 정제된 혈청 함유 배지를 무혈청 배지(2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산 함유 DMEM)로 교체하고, 37℃, 7.5% CO2에서 72 시간 동안 항온 처리하였다. 이러한 항온 처리 기간 후, 무혈청 DMEM 중의 디메틸설폭시드(DMSO)(최종 0.1%) 중의 일정 범위의 농도의 화합물로 또는 화합물 없이 세포를 처리하였다. 7.5% CO2, 37℃에서 1.5 시간의 항온 처리 후에, 세포를 EGF(최종 농도 1 ㎍/ml)로 처리하고 7.5% CO2, 37℃에서 3분 동안 항온 처리하였다. 그 후 배지를 제거하고, 세포를 빙냉 인산염 완충 염수로 2회 세척한 후, 120 mM NaCl2, 25 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM B-글리세로포스페이트, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.2 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 1% 트리톤 X-100, 100 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 10 ㎍/ml 루펩틴 및 10 ㎍/ml 벤자미딘을 함유하는 빙냉 용해 완충액 1 ml로 세포를 용해시켰다. 이 용해물을 13000 rpm으로 마이크로퓨지에서 15분 동안 원심분리하고 상청액을 취하여 샌드위치 ELISA로 분석하였다.
Nunc Maxisorb F96 면역플레이트를 50 mM 탄산염/중탄산염 완충액(pH 9.6) 100 ㎕ 중의 0.16 ㎍/ml 농도의 EGFR 포획 항체(sc-120, Santa Cruz Biotechnology, Inc.)와 항온 처리하여 코팅하였다. 이 플레이트를 약하게 진탕시키면서 4℃에서 밤새 항온 처리하였다. 밤새 항온 처리에 이어, 플레이트를 0.05% Tween을 함유하는 PBS로 충분히 세척한 후, Superblock(Pierce)으로 블로킹하였다. 그 후 용해물 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 4℃에서 밤새 항온 처리한 후, 0.05% Tween을 함유하는 PBS로 충분히 세척하였다.
그 후 고정화된 EGFR를, 0.05% Tween과 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS에 1:800으로 희석시킨 항-포스포타이로신 HRP 접합 항체(4G10, Upstate Biotechnology Inc.)로 프로빙하였다. 추가 세척 후, 플레이트의 각 웰 내의 HRP 활성을, 기질로서 10% DMSO를 함유하는 포스페이트-시트레이트-퍼보레이트 완충액 중의 Bushranger의 테트라 메틸 벤지딘(TMB)(Roche Applied Sciences)을 이용하여 발색을 측정하였다. 이 반응은 12분 후 1 M H2SO4 100 ㎕를 첨가하여 중단시키고, Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다.
특정 화합물에 대한 EGFR 인산화의 억제는 IC50 값으로서 표현하였다. 이것은 상기 분석에서 50%의 인산화 억제율을 제공하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 인산화의 범위는 양성(비히클 + EGF) 및 음성(비히클 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
d) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광 종점 분석은 표준 방법을 이용하여 MCF7 세포를 전체 길이 erbB2로 형질감염시켜 전체 길이 야생형 erbB2 단백질(이하, '클론 24' 세포라 칭함)을 과발현하는 세포주를 제공함으로써 생성한, MCF7(유방암종) 유래 세포주의 erbB2의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포는 배양 배지(10% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418을 함유하는 페놀 레드 무함유 둘베코 변형 이글 배지(DEME)) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기 배양기에서 배양하였다. PBS(인산염 완충 염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)에서 1회 세척하고 2 ml의 트립신(1.25 mg/ml)/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(0.8 mg/ml) 용액을 사용하여 회수함으로써 T75 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 세포를 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포 밀도는 혈구계를 사용하여 측정하였고, 생존율은 트립판 블루 용액을 사용하여 계산하였으며, 그 후 배양 배지에 추가로 희석시켜 투명 바닥의 96웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 웰당(100 ㎕) 1 x 104개 세포의 밀도로 파종하였다.
3일 후, 웰로부터 배양 배지를 제거하고 erbB 억제제 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 100 ㎕의 분석 배지(페놀 레드 무함유 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 대체하였다. 플레이트를 다시 배양기에 넣고 4 시간 동안 둔 뒤, PBS 중의 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 실온에서 30분간 두었다. 이러한 고정 용액은 멀티채널 피펫으로 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 다음 멀티채널 피펫으로 제거한 뒤에 50 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 최대 2주 동안 보관하였다.
면역염색은 실온에서 수행하였다. 세포는 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕ PBS/Tween 20(PBS/Tween 건조 분말(Sigma No. P3563) 1 샤세이를 2차 증류수 1 L에 첨가하여 제조함)로 1회 세척한 후에, 0.5% Triton X-100/PBS 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 세포를 투과성으로 만들었다. 10분 후, 플레이트를 PBS/Tween 20 200 ㎕로 세척하고, 그 후에 블로킹 용액[PBS 중의 5% Marvel 건조 탈지유(Nestle)] 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 이 플레이트를 15분간 항온 처리하였다. 플레이트 세척기로 블로킹 용액을 제거한 후에, 블로킹 용액에 1:250으로 희석시킨 토끼 폴리클로날 항-포스포 ErbB2 IgG 항체(에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고 2 시간 동안 항온 처리하였다. 그 후, 이러한 1차 항체 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 웰로부터 제거한 뒤에, 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 2회 세척하였다. 그 후, 블로킹 용액에 1:750으로 희석시킨 Alexa-Fluor 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체(Molecular Probes, No. A-11008) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이때부터는 가능한다면, 이 단계에서 흑색 백킹 테이프로 밀봉함으로써 플레이트가 빛에 노출되지 않도록 하였다. 이 플레이트를 45분간 항온 처리하고, 그 후 웰로부터 2차 항체 용액을 제거한 뒤에 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 3회 세척하였다. 그 후 PBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 흑색 백킹 테이프로 재밀봉하여 분석 전까지 4℃에서 보관하였다. 면역염색 완료 6 시간 내에 플레이트를 분석하였다.
각 웰의 형광 신호는 레이저 주사에 의해 생성된 이미지의 특징을 신속히 정량하는 데 사용될 수 있는 플레이트 판독기인 Acumen Explorer 장치(Acumen Bioscience Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 이 장치는 미리 설정된 임계치보다 높은 형광성 물체의 수를 측정하도록 설정되었으며, 이것은 erbB2 단백질의 인산화 상태의 척도를 제공하였다. 각 화합물에 대하여 얻은 형광 용량 반응 데이터는 적절한 소프트웨어 패키지(예, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로서 나타내었다. 이것은 erbB2 인산화 신호를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
e) 생체내 BT-474C 이종 이식편 분석
이 분석은 암컷 스위스 무흉선 마우스(앨더리 파크, nu/nu 유전형)에서 이종 이식편으로서 성장된 BT-474 종양 세포주의 특정 변형체의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다(Baselgam J. 등 (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831).
BT-474 종양 세포주(인간 유선 암종)는 Baselga 박사(Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain)로부터 입수하였다. 이 세포주를 서브클로닝하고 특정 군집(이하, "BT-474C"라 함)을 수득하였다.
암컷 스위스 무흉선(nu/nu 유전형) 마우스는 앨더리 파크 내의 부정적 영향 격리소(PFT 시스템즈 리미티드)에서 번식 및 유지하였다. 마우스를 격리 시설에서 12 시간 명암 사이클로 사육하고, 멸균된 사료와 물을 자유롭게 제공하였다. 모든 절차는 최소 8 주령이 된 마우스를 대상으로 수행하였다. BT-474C 종양 세포 이종 이식편은 동물 1 마리당 50% Matigel을 함유하는 100 ㎕의 무혈청 배지 중의 1 x 107개의 새로 배양된 세포를 피하 주사하여 공여 마우스의 등쪽 옆구리에 이식하였다. 세포를 이식하기 하루 전에 동물 1 마리당 에스트라디올 벤조에이트(Mesalin, Intravet UK 0.2 mg/ml) 100 ㎍을 피하 주사하여 보충하고, 후속으로 매주 1 마리당 50 ㎍를 추가 접종하였다. 이식한 지 14일째 마우스를 무작위로 10개 군으로 나눈 다음, 1일 1회 체중 10 g당 0.1 ml의 투여량으로, 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 종양 용적은 양측 베니어 캘리퍼 측정에 의해 주 2회 측정하고, 식 (길이 x 폭) x √(길이 x 폭) x (π/6)[여기서, 길이는 종양을 가로지르는 최장 직경이고, 폭은 상응하는 수직 길이임]을 이용하여 평가하였다. 대조군과 처리군의 종양 용적의 평균치의 변화를 비교하여 처리 시작 시로부터의 성장 억제율을 계산하고, 스튜던트 t 검정을 이용하여 두 군 간의 통계적 유의성을 평가하였다.
f) hERG 코딩 칼륨 채널 억제 분석
이 분석은 인간 에테르-a-go-go-관련 유전자(hERG)에 의해 코딩되는 칼륨 채널을 통해 테일 전류 흐름을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
hERG에 의해 코딩되는 채널을 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포를, 10% 태아 소 혈청(Labtech International; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 무혈청 보충물Egg Technologies; 제품 번호 70916) 및 0.4 mg/ml 제네티신 G418(Sigma-Aldrich; 카탈로그 번호 G7034)가 보충된 최소 필수 배지 이글(EMEM; Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 M2279)에서 배양하였다. 매 실험 1일 또는 2일 전에, 표준 조직 배양 방법을 이용하고 Accutase(TCS Biologicals)를 이용하여 조직 배양 플라스크로부터 세포를 분리시켰다. 그 후 이 세포를 12웰 플레이트의 웰에 배치된 유리 커버슬립에 놓고 2 ml의 배양 배지로 덮었다.
기록된 각 세포에 대하여, 세포를 함유하는 유리 커버슬립을 실온(∼20℃)에서 배스 용액(하기 참조)을 함유하는 Perspex 챔버의 바닥에 배치하였다. 이 챔버를 역상 콘트라스트 현미경 단에 고정시켰다. 커버슬립을 챔버에 배치한 직후, 배스 용액을 중력 공급 저장기로부터 챔버로 ∼2 ml/분의 속도로 2분 동안 관류하였다. 이 시간 후에 관류는 중단하였다.
P-97 마이크로피펫 풀러(Sutter Instrument Co.)를 이용하여 보로실리케이트 유리 튜브로부터 제조된 패치 피펫(GC120F, Harvard Apparatus)에 피펫 용액을 충전하였다(이하 참조). 이 피펫을 은/염화은 와이어를 통해 패치 클램프 증폭기(Axopatch 200B, Axon Instruments)의 헤드스테이지에 연결시켰다. 헤드스테이지 그라운드를 접지극에 연결하였다. 이것은 0.85% 염화나트륨으로 구성된 3% 아가에 매립된 은/염화은 와이어로 구성된 것이었다.
세포는 패치 클램프 기법의 전세포 구성으로 기록하였다. -80 mV의 유지 전압(증폭기로 설정) 및 연속 저항 및 용량 제어의 적절한 조정으로 수행된 "브레이크-인" 후에, 전기생리학 소프트웨어(Clampex, Axon Instruments)를 이용하여 유지 전압(-80 mV)을 설정하고 전압 프로토콜을 전달하였다. 이 프로토콜은 15초마다 적용하였고 +40 mV로의 1초 단계에 이어 -50 mV로의 1초 단계로 구성되었다. 인가된 각 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기에 의해 로 패스(low pass) 여과하였다. 그 후 여과된 신호는 아날로그-디지탈 변환기로 증폭기로부터 나온 이 아날로그 신호를 티지탈화하여 온라인으로 포착하였다. 그 후 디지탈화된 신호는 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments)를 실행하는 컴퓨터에서 포착하였다. 유지 전압 및 +40 mV로의 단계 중에, 전류는 1 kHz에서 샘플링하였다. 그 후 전압 프로토콜의 나머지에 대해서는 샘플링 속도를 5 kHz로 설정하였다.
배스 및 피펫 용액의 조성, pH 및 삼투압 농도는 하기 표에 기재하였다.
염 피펫(mM) 배스(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
글루코스 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
파라미터 피펫 배스
pH 7.18-7.22 7.40
pH 조정 1 M KOH 1 M NaOH
삼투압 농도(mOsm) 275-285 285-295
+40 mV에서 -50 mV로의 단계 후에 hERG 코딩된 칼륨 채널 테일 전류의 진폭을 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments)로 온라인으로 기록하였다. 테일 전류 진폭의 안정화 후에, 테스트 물질에 대한 비히클을 함유하는 배스 용액을 세포에 적용하였다. 비히클 적용을 제공하는 것은 테일 전류 진폭에 유의적인 영향을 주지 못하였으며, 그 후 화합물에 대한 누적 농도 효과 곡선을 작성하였다.
테스트 화합물의 각 농도의 효과는 비히클 존재 하에서의 테일 전류 진폭의 백분율로서 특정 농도의 테스트 화합물 존재 하에서의 테일 전류 진폭을 표현함으로써 정량하였다.
표준 데이타 피팅 패키지를 이용하여 4 파라미터 힐(Hill) 식에 농도 효과를 보상하는 억제율 값을 피팅하여 테스트 화합물 효능(IC50)을 결정하였다. 최고 테스트 농도에서 관찰되는 억제 수준이 50%를 초과하지 않았다면, 효능 값이 생성되지 않았으며, 그 농도에서의 억제율 값을 인용하였다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약리학적 특성이 예상한 대로 구조 변화에 따라 변화되었지만, 일반적으로 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 보유하는 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 용량에서 입증할 수 있다:
테스트 (a): 예를 들어, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (b): 예를 들어, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (c): 예를 들어, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (d): 예를 들어, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (e): 예를 들어, 1∼200 mg/kg/일 범위의 활성.
테스트 (e)에서는 본 발명의 테스트 퀴나졸린 유도체에 대한 유효 농도에서 생리학적으로 허용되지 않는 독성이 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전술한 투여량 범위로 투여할 경우 원치않는 독성 효과가 없는 것으로 예상된다.
예를 들어, 하기 표 A는 본 발명에 따른 대표적인 퀴나졸린 유도체의 활성을 예시한다. 하기 표 A의 컬럼 2는 EGFR 타이로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 테스트 (a)로부터의 IC50 데이터를 나타내고, 컬럼 3은 erbB2 타이로신 키나제 단백질 인산화의 억제에 대한 테스트 (a)로부터의 IC50 데이터를 나타내고, 컬럼 4는 전술한 테스트 (d)에서 MCF7 유래 세포주에서의 erbB2의 인산화의 억제에 대한 IC50 데이터를 나타낸다:
[표 A]
실시예 번호 IC50(μ M) 테스트 (a): EGFR 타이로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50(μ M) 테스트 (a): erbB2 타이로신 키나제 단백질 인산화의 억제 IC50(μ M) 테스트 (e): erbB2 타이로신 키나제 단백질 인산화의 억제
21 0.072 0.002 0.001
34 0.135 0.002 0.001
42 24.789 0.012 0.002
52 1.473 0.002 0.019
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소 용도(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의해 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 피내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서)에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 잘 알려진 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 1종 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로, 예를 들어 활성 물질 0.5 mg∼0.5 g(보다 적절하게는 0.5∼100 mg, 예를 들어 1∼30 mg)과 총 조성물의 약 5∼약 98 중량%가 될 수 있는 적절한 통상적인 양의 부형제를 혼합하여 함유한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 공지된 원리에 따라, 병태의 성질 및 심각성, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 사용함에 있어서, 이것은 일반적으로 1일 투여량이 예를 들어 체중 1 kg당 0.1∼75 mg이 되도록 투여하며, 필요에 따라 투여량을 분할하여 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 경로가 이용될 때는 더 적은 용량을 투여한다. 따라서, 예를 들어 정맥 투여의 경우에는, 투여량 범위는 일반적으로, 예를 들어 체중 1 kg당 0.1∼30 mg이 된다. 마찬가지로 흡입에 의한 투여의 경우 투여량 범위는, 예를 들어 체중 1 kg당 0.05∼25 mg이다. 그러나 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명의 퀴나졸린 유도체를 약 0.5 mg∼0.5 g 함유한다.
본 발명자들은 본 발명의 퀴나졸린 유도체가 erbB, 특히 EGF, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제 활성으로부터 유래되는 것으로 생각되는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 보유한다는 것을 발견하였다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의한 퀴나졸린 유도체 중 일부는 다른 타이로신 키나제 효소, 예를 들어 EGFR 타이로신 키나제에 대한 것보다 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 대해 훨씬 더 우수한 효능을 보유한다. 이러한 퀴나졸린 유도체들은 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 데 충분한 양으로 사용되어도 EGFR과 같은 다른 타이로신 키나제에 대해서는 활성을 거의 나타내지 않거나 훨씬 더 적은 활성을 나타낸다는 점에서 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 대한 충분한 활성을 보유한다. 이러한 퀴나졸린 유도체는 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것으로 기대되며, 예를 들어 erbB2 유도 종양의 효과적인 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 erbB 수용체 타이로신 키나제(특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제)에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 이용될 수 있다. 따라서 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것을 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 효과 및/또는 향-아폽토시스 효과 및/또는 항-침윤 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 항-증식 효과를 제공함으로써, 다수의 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 질환의 예로는 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 아테롬성 경화증 및 재발협착증, 특히 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제 유도 종양을 포함한다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 어떠한 조직에도 영향을 줄 수 있으며, 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종과 같은 비고형 종양 및 예를 들어 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근육암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암과 같은 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 의하면, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
따라서 본 발명의 이러한 양태에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서 본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과 생성이 필요한 상기 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 단독으로 또는 부분적으로 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것에 의해 생성되는 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 단독으로 또는 부분적으로 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것에 의해 생성되는 항증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 단독으로 또는 부분적으로 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것에 의해 생성되는 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예를 들어, 본원에서 언급되는 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제함으로써 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예를 들어, 본원에서 언급되는 암)를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 의하면, erbB, 특히 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태(예를 들어, 본원에서 언급되는 암)를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 타이로신 키나제와 같은 하나 이상의 erbB 수용체 타이로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 수용체 타이로신 키나제와 같은 하나 이상의 erbB 수용체 타이로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특징에 의하면, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 수용체 타이로신 키나제와 같은 하나 이상의 erbB 수용체 타이로신 키나제의 억제에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 의하면, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 erbB2) 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 선택적인 erbB2 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적 erbB2 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 의하면, 선택적인 erbB2 타이로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"선택적인 erbB2 키나제 억제 효과"란 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 대해서 더 강한 효과를 나타낸다는 것을 의미한다. 특히 본 발명에 의한 퀴나졸린 유도체 중 일부는 다른 erb-B 수용체 타이로신 키나제, 특히 EGFR 타이로신 키나제와 같은 다른 타이로신 키나제에 대해서보다 erbB2 수용체 키나제에 대해 더 강력하다. 예를 들어 본 발명에 의한 선택적인 erbB2 키나제 억제제는, 적합한 분석으로, 상대 IC50 값으로부터 측정시, EGFR 타이로신 키나제에 대한 것보다 erbB2 수용체 타이로신 키나제에 대해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상 더 강력하다[예를 들어, 세포에서 erbB2 인산화의 억제를 측정하는 전술한 바와 같은 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석(분석 d)으로부터의 IC50 값과 전술한 바와 같은 소정의 테스트 화합물에 대해 세포에서 EGFR 인산화의 억제를 측정하는 전술한 KB 세포내 EGFR 인산화 분석(분석 c)으로부터의 IC50 값을 비교함으로써 측정함].
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근육암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 의하면, 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근육암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물의 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 암(예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근육암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택됨)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
전술한 바와 같이, 특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량의 크기는 특히, 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 전구 약물의 형태로 투여할 수 있으며, 전구 약물이란 인간을 비롯한 온혈 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 퀴나졸린 유도체를 방출하는 화합물을 의미한다. 전구 약물은 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 물리적 특성 및/또는 약력학적 특성을 변화시키기 위해 이용할 수 있다. 본 발명의 퀴나졸린 유도체가 특성 변형기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 함유할 경우에 전구 약물이 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 유용하게 되거나 전구 약물의 분해에 의해 인체 또는 동물체 내에서 유용하게 될 때의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 포함한다. 따라서 본 발명은 유기 합성 방법에 의해 생성된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 포함하며, 이러한 퀴나졸린 유도체는 전구체 화합물의 대사에 의해 인체 또는 동물체에서 생성되며, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 합성에 의해 생성된 퀴나졸린 유도체 또는 물질 대사에 의해 생성된 퀴나졸린 유도체일 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 적절한 약학적 허용 전구 약물은 합리적인 의학적 판단에 기초하여 바람직하지 않은 약리학적 활성과 부적절한 독성 없이 인체 또는 동물체에 투여하기에 적합한 것으로 인정되는 것이다.
전구 약물의 다양한 형태가, 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, 등 편저 (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, H. Bundgaard 편저 (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 편저; H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs" H. Bundgaard 편저, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); 및
e) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988).
상기에 정의된 항-증식 치료법은 단독 요법으로 적용될 수도 있고, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에도 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법과 병용하여 적용할 수도 있다. 상기한 화학 요법은 하기의 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합약, 예컨대 알킬화제(예, 시스프라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 머스터드 질소, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예, 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 택소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예, 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 항-erbB2 항체 trastuzumab [HerceptinTM] 및 항-erbB1 항체 cetuximab [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 표피 세포 성장 인자 패밀리의 기타 억제제(예, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함함;
(v) 혈관 내피 세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제(예, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, W0 02/04434 및 W0 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기한 대상에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2를 치환시키기 위한 방법, GDEPT 방법(유전자 지정 효소 프로드럭 요법), 예컨대 사이토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 화학 요법 및 방사선 요법(예컨대, 다제 내성 유전자 치료법)에 대한 환자의 내성을 증가시키는 요법;
(ix) 면역치료법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 또는 생체내 방법, 예컨대 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 방법, 사이토카인 형질감염 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인 형질감염 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법.
이러한 병행 치료법은 개별 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여함으로써 수행할 수 있다. 이러한 병행 약제는 전술한 투여량 범위의 본 발명 퀴나졸린 유도체와 허용되는 투여량 범위의 기타 약학적 활성 제제를 이용한다.
본 발명의 이러한 양태에 의하면, 암의 병행 치료를 위해 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 추가의 항종양제를 포함하는 약제가 제공된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 중요한 가치를 지니기도 하지만, 이들은 또한 erbB 수용체 타이로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요한 곳 어디에나 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약제의 탐색에 사용하기 위한 약리학적 기준으로서 유용하다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시한다. 달리 언급하지 않는다면, 하기와 같이 정의된다.
(i) 온도는 섭씨(℃) 온도이다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시켰다; 80℃ 이하의 바스 온도로 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기를 사용하여 용매의 증발을 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC 및/또는 분석적 LC-MS에 의해 추적하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 기재하였다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다;
(vi) 수율은 단지 예시를 위해 기재하며, 반드시 최적 공정 수행에 의해 얻을 수 있는 수율은 아니다; 만일 더 많은 물질이 필요한 경우에는 제법을 반복하였다;
(vii) 주어진 NMR 데이터는 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 백만분율(ppm)로 주어지며, 다른 언급이 없다면 용매로서 3중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-δ6)를 사용하여 300 MHz에서 측정하였다; 다음과 같은 약어가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광폭;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적 의미를 갖는다; SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v) 용어로 표시된다;
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화(CI)에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시하였다; 표시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 또는 전기분무(ESP)로 실시하였다. m/z에 대한 값을 기재하였다. 일반적으로, 모질량을 나타낸 이온만을 기록한다; 다른 언급이 없다면 인용된 질량 이온은 (MH)+이다; M+란 전자 상실에 의해 생성된 질량 이온을 의미한다; M-H+란 양성자 상실에 의해 생성되는 질량 이온을 의미한다.
(xi) 다른 언급이 없다면 비대칭적 치환 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물은 분해되지 않았다;
(xii) 합성이 이전 실시예에 기재된 것과 유사하다고 기술될 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 양과 밀리몰 비 등가이다;
(xii) 모든 마이크로파 반응은 CEM DiscoverTM 마이크로파 합성 또는 CEM Marrs 마이크로파 합성기에서 수행하였다;
(xiv) 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 다음과 같은 조건을 이용하여 Gilson 장치에서 수행하였다:
컬럼: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유량: 18 ml/분
진행 시간: 5-95% B 구배로 10분을 포함한 15분
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 용량: 2.0∼4.0 ml
(xv) 분석용 HPLC는 다음과 같은 조건을 이용하여 LC/MS Waters 2790/ZMD 마이크로매스 시스템에서 수행하였다[체류 시간(tR)을 측정하기 위해].
Waters 대칭 컬럼: C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
검출: UV 254 nM 및 MS
용출: 유량: 2.5 ml/분,
5% 포름산을 함유하는 95% 물 및 5% 메탄올에서 5% 포름산을 함유하는 40% 물, 55% 아세토니트릴 및 5% 메탄올로의 3분간의 직선 구배, 그 후 5% 포름산을 함유하는 95% 아세토니트릴 및 5% 메탄올로의 1분간의 직선 구배;
(xvi) 하기의 약어가 사용되었다:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트;
THF 테트라히드로퓨란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸설폭시드;
IPA 이소프로필 알콜;
에테르 디에틸 에테르;
DIPEA 디-이소프로필에틸아민;
TFA 트리플루오로아세트산
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트;
DTAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트; 및
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염.
실시예 1
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트아미드
DMA(15 ml) 중 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(200 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(359 mg, 2.60 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(80 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 초음파 세정조에서 5분 동안 초음파처리한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음 물을 잔류물에 첨가하고 생성되는 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체(30 mg, 13%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 4.86(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.76(t, 1H), 7.83(s, 1H), 7.90(td, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.57(s, 1H), 8.62(d, 1H), 10.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 436.
출발 물질로서 사용한 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올은 하기와 같이 얻었다:
DMF(0.2 ml)를 티오닐 클로라이드(10 ml) 중 5-플루오로-3,4-디히드로-3H-퀴나졸린-4-온(1.64 g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 교반하고 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발로 제거하고 잔류물을 톨루엔(20 ml)과 공비증류시켰다. 생성되는 고체를 포화 중탄산나트륨(50 ml), 분쇄한 얼음(50 g) 및 DCM(50 ml)의 격렬히 교반한 혼합물에 일부분씩 첨가하여 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 및 농축시켜 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 고체(1.82 g, 99%)로서 얻고, 이것을 정제 없이 사용하였다; NMR 스펙트럼:(CDCl3) 7.35- 7.45(m, 1H), 7.85-7.95(m, 2H), 9.0(s, 1H).
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(6.75 g)을 IPA(200 ml) 중 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린(WO 96/15118호의 실시예 15에 개시된 바와 같이 얻음, 9.27 g)의 교반 용액에 첨가하고, 용액을 교반하고 환류시키면서 8시간 동안 가열하였다. 용액을 밤새 상온으로 냉각시키고 침전된 고체를 여과하고 아세톤으로 세정하고 건조시켰다. 고체를 50% 메탄올 수용액(400 ml)에 첨가하고 고체가 모두 소실될 때까지 혼합물을 증기조에서 가열하였다. 암모니아 수용액(0.880)을 조심스럽게 첨가하여 용액을 염기화하고 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하였다. 물(300 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM(600 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 브라인으로 세정하고 건조시켰다. 용매를 증발로 제거하여 고체를 얻고, 이것을 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란 및 이소헥산의 혼합물로부터 재결정하여 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민을 베이지색 결정(6.75 g, 48%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼: 5.3(s, 2H), 7.2-7.3(d, 1H), 7.35-7.5(m, 2H), 7.5-7.65(m, 3H), 7.8-7.95(m, 3H), 8.55(s, 1H), 8.55-8.6(d, 1H), 9.1-9.2(b s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 381.4.
N-아세틸에탄올아민(24.3 ml, 0.264 mol)을 무수 DMA(400 ml) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 25.28 g, 0.632 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(40 g, 0.105 mol)을 일부분 첨가하고 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄(15 ml)을 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. DMA를 진공에서 제거하고, 물(1000 ml)을 잔류물에 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과하고 자연 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르(2 x 200 ml)로 세정하였다. 이후 이것을 고온의 에틸 아세테이트(300 ml) 중에서 교반하고 저온의 혼합물을 여과하여 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올을 황갈색 고체(31.1 g, 78%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 5.28(s, 2H), 6.63-6.81(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.39-7.52(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.97(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.58(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 379.
실시예 2
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-아세트아미드
2-메탄설포닐-에틸아민(48 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(140 ㎕, 0.80 mmol)를 DMF(3 ml) 중 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(150 mg, 0.34 mmol)의 따듯한 용액에 첨가하였다. HATU(149 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 생성되는 황색의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(5 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 초음파 처리하고 고체를 여과하였다. 이것을 물로 잘 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(146 mg, 89%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 3.00(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.90(s, 1.5H), 5.00(s, 0.5H), 5.30(s, 2H), 7.00(d, 0.75H), 7.10(d, 0.25H), 7.30(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.70(m, 1H), 7.90(m, 2H), 8.20(m, 0.25H), 8.30(m, 0.75H), 8.50-8.70(m, 3H), 10.80(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 542.
출발 물질로서 사용된 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염은 하기와 같이 얻었다:
나트륨 에톡시드(4.5 g, 66.2 mmol)를 에틸 글리콜레이트(75 ml) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 5.0 g, 13.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응물을 환류시키면서 16시간 동안 가열하였다. 이후 반응물을 냉각시키고 생성되는 고체 침전물을 여과하고 메탄올로 세정하여 에틸 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세테이트를 백색의 분말(4.92 g, 81%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.27(t, 3H), 4.30(q, 2H), 5.07(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.08(dt, 1H), 8.24(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.59(d, 1H), 10.44(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 465.
3M 수산화나트륨 용액(35 ml, 105 mmol)을 THF(125 ml) 및 메탄올(125 ml) 중 에틸 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세테이트(4.92 g, 10.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 고밀도의 백색 고체를 침전시키고 이것을 여과하고 물로 세정한 다음 메탄올로 세정하고 진공에서 건조시켜 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염을 백색의 고체(2.35 g, 51%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 4.90(m, 2H), 5.26(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.94(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.57(m, 2H), 10.82(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 437.
실시예 3
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로프로필-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 시클로프로필아민(92 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(3 mg, 2 %)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 477.
실시예 4
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로부틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 시클로부틸아민(114 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(10 mg, 6%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.60(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.20(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.80(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.7(dd, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.45(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.50(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 491.
실시예 5
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 2-메톡시-에틸아민(121 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(19 mg, 12%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 3.40(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.60(m, 2H), 5.00(s, 2H), 5.40(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.90-8.05(m, 2H), 8.20(bs, 1H), 8.35(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(d, 1H), 10.75(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 495.
실시예 6
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 에틸아민(72 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(6 mg, 4%)으로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 465.
실시예 7
N-알릴-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 알릴아민(92 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(7 mg, 5%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 3.80(m, 2H), 4.80(s, 2H), 5.00-5.15(m, 2H), 5.20(s, 2H), 5.80(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.10-7.20(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.75-8.00(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.55(d, 1H), 10.50(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 477.
실시예 8
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-N-메틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 에틸-메틸-아민(93 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(11 mg, 7%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.00(t, 3H), 2.90(s, 3H), 3.40(m, 2H), 5.00(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.75(t, 1H), 7.90(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.90(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 479.
실시예 9
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드
DMA(2.5 ml) 중 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 245 mg, 0.65 mmol), 2-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드(147 mg, 0.71 mmol), 탄산칼륨(268 mg, 1.94 mmol) 및 요오드화칼륨(107 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한 다음 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용 리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 정제하였다. DCM 중 5%∼7% 7N 암모니아/메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 옅은 색의 고체(98 mg, 27%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 3.16(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.68-3.53(m, 6H), 3.98(m, 2H), 5.06(s, 2H), 5.56(s, 2H), 7.32(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.82(m, 2H), 7.98(d, 1H), 8.08(m, 2H), 8.39(m, 1H), 8.88(d, 1H), 8.99(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 549.
출발 물질로서 사용된 2-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드는 하기와 같이 제조하였다:
클로로아세틸 클로라이드(5.7 ml, 71.8 mmol)를 DCM(120 ml) 중 4-(2-아미노에틸)모르폴린(8.5 g, 65.3 mmol) 및 트리에틸아민(10 ml, 71.8 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드를 고체(4.4 g, 33%)으로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 207.
실시예 10
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N- 메틸-N-프로프-2-이닐-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 메틸-프로프-2-이닐-아민(109 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(54 mg, 35%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 2.60(m, 1H), 3.00(s, 3H), 4.20(s, 2H), 5.10(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.80(t, 1H), 7.90(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.50(d, 1H), 10.80(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 489.
실시예 11
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드
HATU(0.2 g, 0.53 mmol)를 DMF(10 ml) 중 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 0.15 g, 0.33 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(0.039 g, 0.52 mmol) 및 DIPEA(0.18 ml, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물로 배수처리하여 백색의 고체를 얻었다. 여과하여 고체를 분리하고 에테르로 배수처리하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.11 g, 65%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 3.29(s, 3H), 3.46(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.71 및 4.95(1H, broad t, split), 5.12 및 5.20(s, 2H, split), 5.29(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.58(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.87(t, 1H), 7.98(dt, 1H), 8.38(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.58(d, 1H), 11.14(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 494.
실시예 12
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-N-메틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.34 mmol), HATU(462 mg, 1.22 mmol), DIPEA(180 ㎕, 1.03 mmol) 및 (2-메탄설포닐-에틸)-메틸-아민(54 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(149 mg, 84%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 2.90-3.10(m, 6H), 3.40-3.60(m, 2H), 3.80(m, 2H), 5.20(s, 1.3H), 5.30(s, 2.7H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.60(d, 1H), 7.80-8.00(m, 3H), 8.30(m, 1H), 8.60(d, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 556.
실시예 13
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세 트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(206 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(22 mg, 13%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.10(s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.80-3.90(m, 4H), 5.00(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.10(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.75(t, 1H), 7.85(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.50(d, 1H), 11.00(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 546.
실시예 14
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 이소프로필-메틸-아민(116 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(15 mg, 16%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.20(d, 6H), 2.80(s, 3H), 2.90(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.75(t, 1H), 7.90(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.55(d, 1H), 10.75(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 493.
실시예 15
2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아미드
[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.23 mmol), HATU(308 mg, 0.81 mmol), DIPEA(120 ㎕, 0.69 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(164 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 실시예 2에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(14 mg, 8 %)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 522.
실시예 16
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-아민
DMA(2 ml) 중 [(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트산 나트륨염(실시예 2, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 197 mg, 0.43 mmol), 디-이소프로필에틸아민(0.22 ml, 1.3 mmol), 모르폴린(56 ㎕, 0.64 mmol) 및 HATU(195 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 3%-5% 7N 암모니아-메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(46 mg, 22%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 3.67-3.51(m, 8H), 5.18(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.60(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 506.　　　
실시예 17
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민
용매를 진공에서 증발시킨 후 반응 말기에 잔류물을 1시간 동안 TFA(5 ml)와 교반하는 것을 제외하고, 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 245 mg, 0.65 mmol) 및 tert-부틸 4-(클로로아세틸)피페라진-1-카르복실레이트[문헌(Shuttleworth S.J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2501)에 개시된 방법에 따라 제조, 204 mg, 0.78 mmol)를 사용하여 실시예 9에 개시된 절차를 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 7N 암모니아-메탄올에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 10% 7N 암모니아-메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(223 mg, 68%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.71(m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.51(m, 2H), 5.14(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.59(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 505.
실시예 18
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
DMSO(1.2 ml) 중 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민(실시예 17에 개시된 바와 같이 얻음, 230 mg, 0.45 mmol), 37% 포름알데히드(40 ㎕, 0.45 mmol) 수용액 및 포름산(17 ㎕, 0.45 mmol)의 혼합물을 180℃에서 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 3분 동안 조사하였다. 냉각 후, 생성되는 고체를 여과하고, 최소량의 DMSO로 세정한 다음 물(x2)로 세정하고 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(133 mg, 56%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.21(s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.39(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.59(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.29(s, 2H), 7.22(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.59(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 519.
실시예 19
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(200 mg, 0.432 mmol)를 에탄올(2 ml) 중 880 암모니아(0.6 ml) 수용액의 혼합물에 용해시키고 용액을 150℃에서 마이크로파 합성기(CEM)에서 15분 동안 가열하였다. 용액을 물(5 ml)에 첨가하고 디클로로메탄(2 x 10 ml)내로 추출하였다. 조합한 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시켜 건조시킨 다음 미리 충전한 실리카 칼럼(20 g)에 로딩하고 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 조합하여 표제 화합물을 고체(35 mg, 19%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 5.10-5.15(q, 1H), 5.25(s, 2H), 7.08-7.13(d, 1H), 7.23-7.28(d, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.65(d, 1H), 10.85-11.0(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 450.
출발 물질로서 사용된 메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트를 하기와 같이 얻었다:
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 1.5 g, 3.97 mmol), 메틸(2S)-2-히드록시프로파노에이트(0.57 ml, 5.96 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.56 g, 5.96 mmol)을 DCM(30 ml)에 현탁시켰다. DTAD(1.37 g, 5.96 mmol)를 일부분 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하여 미세한 침전물을 제거하고 여액을 약 15 ml로 농축하였다. 이것을 실리카 칼럼에 로딩하고 에틸 아세테이트 중 0-10% MeOH로 용리하였다. 필요한 분획을 조합하고 농축하여 유리질 고체를 얻었다. 이것을 Et2O로 배수처리하여 메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트를 회백색 고체(1.26 g, 69%)로 얻었 다; NMR 스펙트럼: 1.69(d, 3H), 3.79(s, 3H), 5.29(s, 2H), 5.51(q, 1H), 7.17(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.67-7.75(m, 2H), 7.88(t, 1H), 8.22(d, 1H), 8.54(s, 1H), 8.59(dd, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 465.
실시예 20
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.216 mmol)를 무수 THF(2 ml)에 용해시키고 이것에 THF(1 ml) 중 2M 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기(CEM)에서 10분 동안 120℃로 가열하였다. THF(1 ml) 중 2M 메틸아민을 더 첨가하고 120℃에서 20분 동안 가열하였다. THF(0.5 ml) 중 2M 메틸아민을 더 첨가하고 120℃에서 40분 동안 가열하였다. THF(0.5 ml) 중 2M 메틸아민을 더 첨가하고 120℃에서 20분 동안 가열하였다(이렇게 함으로써 압력 발생 없이 반응이 일어남). 반응 혼합물을 농축하고 생성되는 잔류물을 Et2O(15 ml) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체(70 mg, 70%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.62(d, 3H), 2.68(d, 3H), 5.15(q, 1H), 5.29(s, 2H), 7.00(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.68-7.81(m, 2H), 7.83-7.91(m, 1H), 8.27-8.38(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.59(d, 1H), 10.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 464.
실시예 21
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드
디메틸아세트아미드(2 ml) 중 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(112 mg, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 ml) 및 HATU,(115 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 용액을 70℃에서 90분 동안 교반 및 가열하였다. HATU(50 mg)를 더 첨가하고 용액을 70℃에서 추가로 60분 동안 가열하였다. 1,4 디옥산(2 ml, 4 mmol) 중 디메틸아민의 2M 용액을 첨가하고 용액을 마이크로파 합성기(CEM)에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 물(10 ml)에 첨가하고 디클로로메탄(2 x 10 ml) 내로 추출하였다. 조합한 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시켜 건조시킨 다음 미리 충전한 실리카 칼럼(20 g)에 로딩하고 디클로로메탄 중 1% 880 NH3/10% 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 조합하여 표제 화합물을 고체(110 mg, 92%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.60(d, 3H), 2.80-3.25(bs, 6H), 5.25(s, 2H), 5.75-5.85(q, 1H), 7.20-7.45(m, 4H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.75-7.90(m, 3H), 8.20(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.65(s, 1H), 11.40-11.50(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 478.
출발 물질로서 사용되는 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산은 하기와 같이 얻었다:
메탄올(10 ml) 및 THF(10 ml) 중 메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 0.7 g, 1.5 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(2 ml) 수용액을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시키고 고체를 물(30 ml)에 현탁시키고 빙초산을 첨가하여 pH=4로 산성화시키고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 물, 아세톤 및 에테르로 세정하여 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산을 황색 고체(0.62 g, 95%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.60-1.75(d, 3H), 5.20-5.30(s, 2H), 5.30-5.40(q, 1H), 7.10-7.20(d, 1H), 7.20-7.30(d, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50-7.60(d, 1H), 7.70-7.80(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.2(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.50-8.60(d, 1H), 10.66-10.76(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 451.
실시예 22
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.432 mmol) 및 N-메틸에탄올아민(2 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 검(75 mg, 34%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 2.90-3.20(m, 4H), 3.50-3.70(bs, 3H), 4.20-4.70(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.70-5.85(bs, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.28(d, 1H), 8.60(s, 1H), 8.65-8.70(d, 1H), 10.85-10.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
실시예 23
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.432 mmol) 및 피롤리딘(2 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 검(80 mg, 37%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 1.70-2.15(m, 4H), 3.40-3.55(m, 3H), 3.60-3.80(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.50-5.60(q, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.28(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.60(d, 1H), 10.85(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 504.
실시예 24
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.432 mmol)를 (R)-(+)-3-피롤리디놀(2 ml)에 용해시키고 용액을 마이크로파 합성기(CEM)에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과하여 물로 세정하고 건조시켜 표제 화합물을 고체(54 mg, 24%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.62(d, 3H), 1.80-2.05(m, 2H), 3.30-3.80(m, 4H), 4.25-4.60(m, 2H), 5.25(s, 2H), 5.50-5.60(q, 1H), 7.16-7.20(d, 1H), 7.20-7.25(d, 1H) 7.30-7.35(m, 1H), 7.35-7.40(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.72(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.60(d, 1H), 10.70-10.80(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 25
((2S)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.432 mmol) 및 (S)-(-)-2-(히드록시메틸)-피롤리딘(1.0 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(110 mg, 47%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.62(d, 3H), 1.80-2.10(m, 4H), 3.45-3.80(m, 4H), 4.05-4.25(bs, 1H), 4.25-4.60(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.40-5.65(bs, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.30-7.45(m, 2H), 7.60-7.65(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80- 7.90(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.60(d, 1H), 10.65-10.82(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 26
((2R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 19, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.432 mmol) 및 (R)-(-)-2-(히드록시메틸)-피롤리딘(1.0 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(43 mg, 19 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.62(d, 3H), 1.80-2.10(m, 4H), 3.40-3.75(m, 4H), 4.00-4.25(bs, 1H), 4.25-4.40(bs, 1H), 5.30(s, 2H), 5.45-5.65(bs, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 7.30-7.45(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.70-7.75(t, 1H), 7.85- 7.90(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.60-8.65(d, 1H), 10.65-10.82(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 27
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
디메틸아세트아미드(2 ml) 중 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(실시예 21, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 112 mg, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 ml) 및 HATU(115 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하고 70℃에서 90분 동안 가열하였다. HATU(50 mg)를 더 첨가하고 용액을 70℃에서 추가로 60분 동안 가열하였다. 모르폴린(0.8 ml)을 첨가하고 용액을 마이크로파 합성기(CEM)에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 물(10 ml)에 첨가하고 디클로로메탄(2 x 10 ml)내로 추출하였다. 조합한 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시켜 건조시킨 다음 미리 충전한 실리카 칼럼(20 g) 상에 로딩하고 디클로로메탄 중 1% 880 NH3/10% 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 조합하여 표제 화합물을 고체(11 mg, 9%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.60(d, 3H), 3.55-3.70(m, 8H), 5.25(s, 2H), 5.75-5.85(q, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.92(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.90(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 28
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-프로판아미드
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(224 mg, 0.50 mmol) 및 암모니아(테트라히드로퓨란 중 0.5 M 용액, 4 ml, 2 mmol)를 사용하여 실시예 21에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(20 mg, 9%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 5.10-5.15(q, 1H), 5.25(s, 2H), 7.08-7.13(d, 1H), 7.23-7.28(d, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.65(d, 1H), 10.85-11.0(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 450.
출발 물질로서 사용된 (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산은 하기와 같이 얻었다:
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 1.5 g, 3.97 mmol) 및 메틸(2R)-2-히드록시프로파노에이트(624 mg, 6.0 mmol)를 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트를 고체(2.4 g, 70%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.69(d, 3H), 3.79(s, 3H), 5.29(s, 2H), 5.51(q, 1H), 7.17(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.67-7.75(m, 2H), 7.88(t, 1H), 8.22(d, 1H), 8.54(s, 1H), 8.59(dd, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 465.
실시예 21, 출발 물질의 제조에 개시된 절차를 반복하였으나 메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(2.1 g, 4.5 mmol)로 개시하여 표제 화합물을 황색 고체(1.96 g, 95%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.60-1.75(d, 3H), 5.20-5.30(s, 2H), 5.30-5.40(q, 1H), 7.10-7.20(d, 1H), 7.20-7.30(d, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50-7.60(d, 1H), 7.70-7.80(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.2(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.50-8.60(d, 1H), 10.66-10.76(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 451.
실시예 29
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(실시예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 224 mg, 0.50 mmol) 및 테트라히드로퓨란(2 ml, 4 mmol) 중 메틸아민의 2.0 M 용액을 사용하여 실시예 21에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(144 mg, 62%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.62(d, 3H), 2.68(d, 3H), 5.15(q, 1H), 5.29(s, 2H), 7.00(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.68-7.81(m, 2H), 7.83-7.91(m, 1H), 8.27-8.38(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.59(d, 1H), 10.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 464.
실시예 30
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(실시예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 224 mg, 0.25 mmol) 및 테트라히드로퓨란(2 ml, 4 mmol) 중 메틸아민의 2.0 M 용액을 사용하여 실시예 21의 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(71 mg, 30%)로서 얻었다; NMR 스 펙트럼:(373K) 1.60(d, 3H), 2.80-3.25(bs, 6H), 5.25(s, 2H), 5.75-5.85(q, 1H), 7.20-7.45(m, 4H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.75-7.90(m, 3H), 8.20(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.65(s, 1H), 11.40-11.50(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 478.
실시예 31
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드
메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음) 및 N-메틸에탄올아민(2 ml)를 사용하여 실시예 19의 절차를 반복하여 표제 화합물을 검(140 mg, 64%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K); 1.65(d, 3H), 2.90-3.20(m, 4H), 3.50-3.70(bs, 3H), 4.20-4.70(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.70-5.85(bs, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.28(d, 1H), 8.60(s, 1H), 8.65-8.70(d, 1H), 10.85-10.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508. 　　　
실시예 32
(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
테트라히드로퓨란(1.0 ml) 중 (R)-(+)-3-피롤리디놀(1.0 ml) 및 (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(실시 예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 224 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 21에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(55 mg, 21%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 1.70-2.15(bm, 2H), 3.30-3.90(bm, 4H), 4.40-4.90(bm, 2H), 5.30(s, 2H), 5.20-5.70(bq, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.30-7.45(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.70-7.80(t, 1H), 7.80-7.95(m, 2H), 8.30(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.60(s, 1H), 10.85-10.95(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 33
(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음) 및 (S)-(-)-3-피롤리디놀(1 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 검(60 mg, 26%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.62(d, 3H), 1.80-2.05(m, 2H), 3.30-3.80(m, 4H), 4.25-4.60(m, 2H), 5.25(s, 2H), 5.50-5.60(q, 1H), 7.16-7.20(d, 1H), 7.20-7.25(d, 1H) 7.30-7.35(m, 1H), 7.35-7.40(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.72(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.60(d, 1H), 10.70-10.80(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 34
((2S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올
메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 28, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음) 및 (S)-(-)-2-(히드록시메틸)-피롤리딘(1 ml)을 사용하여 실시예 19에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 검(60 mg, 26 %)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.62(d, 3H), 1.80-2.10(m, 4H), 3.40-3.75(m, 4H), 4.00-4.25(bs, 1H), 4.25-4.40(bs, 1H), 5.30(s, 2H), 5.45-5.65(bs, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 7.30-7.45(m, 2H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.70-7.75(t, 1H), 7.85- 7.90(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.60-8.65(d, 1H), 10.65-10.82(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 35
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-메틸부탄아미드
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 트리페닐포스핀(157 mg, 0.60 mmol)을 DCM(10 ml) 중에서 교반하고 여기에 DTAD(138 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀(157 mg, 0.60 mmol) 및 DTAD(138 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. THF(2 ml) 중 2M 메틸아민을 첨가하고 반응물을 상온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물(10 ml) 및 DCM(15 ml) 사이로 분리하였다. DCM을 실리카 칼럼 상에 로딩하고 DCM 중 2.5∼5%(20:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시켰다. 필요한 분획을 조합하여 표제 화합물을 고체(40 mg, 20%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 2.06-2.22(m, 2H), 2.64(d, 3H), 3.55-3.67(m, 2H), 4.83(t, 1H), 5.06-5.15(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.63-7.76(m, 2H), 7.82-7.92(m, 1H), 8.21(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.59(d, 1H), 10.45(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 494.
실시예 36
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)부탄아미드
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(192 ㎕, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(135 mg, 61%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(140℃) 1.27(s, 6H), 2.20(q, 2H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.65-3.73(m, 2H), 4.23(bs, 2H), 5.20(t, 1H), 5.27(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.23-7.33(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.83(t, 1H), 8.13(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.57(d, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 552.
실시예 37
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 THF(1.0 ml, 2.0 mmol) 중 2M 디메틸아민을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(111 mg, 52%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(140℃); 2.16-2.30(m, 2H), 3.07(s, 6H), 3.72(t, 2H), 4.28(bs, 1H), 5.28(s, 2H), 5.80(t, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.77-7.87(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.70(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
실시예 38
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부탄아미드
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 N-메틸에탄올아민(162 ㎕, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(90 mg, 42%)로 서 얻었다; NMR 스펙트럼:(140℃) 2.13-2.28(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.37-3.48(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.70(t, 2H), 4.25(bs, 2H), 5.28(s, 2H), 5.83(t, 1H), 7.25(d, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.69-7.88(m, 2H), 8.20(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.73(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 538.
실시예 39
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-모르폴린-4-일-4-옥소부탄-1-올
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 모르폴린(175 ㎕, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(165 mg, 75%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.13-2.23(m, 2H), 3.52-3.73(m, 8H), 3.75-3.92(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.67(t, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.57-7.72(m, 4H), 8.01(d, 1H), 8.48(s, 1H), 8.52(d, 1H), 11.27(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 550.
실시예 40
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-옥소-4-피롤리딘-1-일부탄-1-올
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 피롤리딘(164 ㎕, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(140 mg, 66%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.75-1.90(m, 2H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.12-2.29(m, 2H), 3.36-3.63(m, 4H), 3.74-3.93(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.47-7.55(m, 2H), 7.56-7.74(m, 3H), 8.06(d, 1H), 8.46-8.57(m, 2H), 11.04(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 41
(3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄-1-올
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol), (S)-(-)-α-히드록시-γ-부티로락톤(47 ㎕, 0.60 mmol) 및 1-메틸피페라진(192 ㎕, 0.20 mmol)을 사용하여 실시예 35에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(201 mg, 90%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.13-2.24(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.35-2.52(m, 4H), 3.56-3.73(m, 4H), 3.77-3.90(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.57-5.64(m, 1H), 6.91-7.00(m, 2H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.47-7.55(m, 1H), 7.57-7.73(m, 3H), 8.06(d, 1H), 8.52(s, 2H), 10.83(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 563.
실시예 42
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판아미드
1,4-디옥산(25 ml) 중 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 150 mg, 0.40 mmol)의 현탁액에 탄산칼슘(430 mg, 1.32 mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 53 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 2-브로모-2,2-디메틸아세트아미드(219 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기하에 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 포화 염화암모늄 용액(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액의 혼합물과 진탕하였다. 생성되는 침전물을 여과하여 제거하고 수성층을 DCM(x6)으로 추출하였다. 침전물 및 DCM 추출물을 조합하고 DCM 중 0∼4%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하여 고체를 얻고 이것을 에틸 아세테이트로 배수처리하여 표제 화합물을 백색 고체(70 mg, 38%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.75(s, 6H), 5.32(s, 2H), 6.89(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.70(t, 1H), 7.88(td, 1H), 7.93(s, 1H), 8.17(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 464.
실시예 43
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,2-디메틸프로판아미드
THF(2 ml) 중 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(70 mg, 0.157 mmol)의 용액에 THF(2.0 ml, 2.0 mmol) 중 2M 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매 및 과량의 아민을 진공에서 제거하여 고체를 얻고 이것을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 53%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.72(s, 6H), 2.66(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.74(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.70(t, 1H), 7.87(td, 1H), 8.24(d, 1H), 8.42(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.61(d, 1H), 10.27(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 478.
출발 물질로서 사용된 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온은 WO 03/077847호의 참조 실시예 27에 개시된 바와 같은 일반 절차를 사용하여 하기와 같이 얻었다:
4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 1.50 g, 3.96 mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올(1.66 g, 10 mmol)을 아세톤(100 ml)에 현탁시키고 분말화한 수산화나트륨(1.44 g, 36.0 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였는데 이로써 크림색 침전물이 생성되었다. 이것을 여과로 수거 하여 아세톤으로 세정한 다음 고체를 물에 용해시키고 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 용액의 pH를 pH=5로 조절하였고 이로 인하여 담갈색 고체가 용액으로 침전되었다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 고체를 여과로 수거하고 물로 세정하고 건조시켜 2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산을 담갈색 고체(1.25 g, 68%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.77(s, 6H), 5.30(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.70(t, 1H), 7.89(td, 1H), 8.10(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.55(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 465.
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산(1.24 g, 2.67 mmol)을 DMA(30 ml)에 용해시킨 다음 디-이소-프로필에틸아민(512 ㎕, 2.94 mmol) 및 HATU(1.12 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM 및 물 사이에 배분하였다. DCM층을 실리카 칼럼 상에 로딩하고 DCM 중 2∼4%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(1.11 g, 93% 수율)을 얻었고, 이것은 정치시 결정화되었다; NMR 스펙트럼: 1.55(s, 6H), 5.34(s, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.30(m, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.92(td, 1H), 7.96(t, 1H), 8.63(d, 1H), 8.80(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 447.
실시예 44
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-메틸프로판아미드
반응물을 16시간 동안 환류시키고 DCM 중 2∼5%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하고 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 43, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 70 mg, 0.157 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(500 mg, 5.62 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(35 mg, 42%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.23(s, 6H), 1.71(s, 6H), 3.41(d, 2H), 4.79(t, 1H), 5.30(s, 2H), 6.86(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.38(m, 3H), 7.59(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.71(t, 1H), 7.88(td, 1H), 8.23(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.36(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 536.
실시예 45
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드
반응물을 16시간 동안 환류시키면서 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 43, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 70 mg, 0.157 mmol) 및 에탄올아민(500 mg, 8.20 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복였다. 생성되는 고체를 이 소-프로판올 및 THF로 세정한 다음 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 38%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.72(s, 6H), 3.20(q, 2H), 3.38(q, 2H), 4.61(t, 1H), 5.29(s, 2H), 6.78(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.68(t, 1H), 7.89(td, 1H), 8.23(d, 1H), 8.42(t, 1H), 8.56(s, 1H), 8.61(d, 1H), 10.29(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
실시예 46
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드
반응물을 16시간 동안 환류시키고 DCM 중 4∼7%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하고 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 43, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 70 mg, 0.157 mmol) 및 디에탄올아민(500 mg, 4.76 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(24 mg, 28%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.81(s, 6H), 3.37(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.68(t, 1H), 4.73(t, 1H), 5.32(s, 2H), 6.85(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.88(td, 1H), 8.19(d, 1H), 8.56(s, 1H), 8.61(d, 1H), 9.99(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 552.
실시예 47
2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]- N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸프로판아미드
반응물을 16시간 동안 환류시키면서 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 43, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 70 mg, 0.157 mmol) 및 N-메틸에탄올아민(500 mg, 8.20 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복하였다. 생성되는 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(39 mg, 48%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.82(s, 6H), 3.13(s, 3H), 3.54(s, 4H), 4.34(m, 1H), 5.28(s, 2H), 6.86(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.85(td, 1H), 8.09(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.57(d, 1H), 9.92(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 522.
실시예 48
(3R)-1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로파노일}피롤리딘-3-올
반응물을 16시간 동안 환류시킨 다음 DCM 중 3∼6%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하고 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 43, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 70 mg, 0.157 mmol) 및 (R)-(+)-3-히드록시피롤리딘(500 mg, 4.76 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(7 mg, 8%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.60(m, 1H), 1.85(s, 6H), 1.88(m, 1H), 2.66(m, 3H), 2.92(dd, 1H), 5.27,(m, 1H), 5.31(s, 2H), 6.93(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.57(m, 2H), 7.69(t, 1H), 7.87(td, 1H), 8.14(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.58(d, 1H), 10.18(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 534.
실시예 49
N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
반응물을 16시간 동안 환류시킨 다음 DCM 중 4∼7%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하고 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(30 mg, 0.070 mmol) 및 에탄올아민(500 ㎕, 8.30 mmol)을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(21 mg, 62%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.72(s, 6H), 2.32(s, 3H), 3.21(q, 2H), 3.39(q, 2H), 4.60(t, 1H), 5.23(s, 2H), 6.76(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.57,(d, 1H), 7.67(m, 3H), 7.87(td, 1H), 8.43(t, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.16(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
출발 물질로서 사용되는 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온은 하기와 같이 얻었다:
4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 6.76 g, 37.0 mmol)을 이소-프로판올(200 ml)에 용해시키고 4-아미노-2- 메틸페놀(5.00 g, 40.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하였더니 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 메탄올(500 ml) 및 물(100 ml)의 끓는 혼합물에 용해시켜 갈색 용액을 얻었다. 격렬히 교반시키면서, 용액을 암모니아(0.880, 10 ml) 수용액으로 염기화였더니 담갈색 고체가 침전되었다. 메탄올이 모두 제거되어 생성물이 수용액 중의 현탁액으로서 남는 부피가 되도로 혼합물을 진공에서 농축하고; 고체를 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 배수처리하고, 진공 오븐에서 P2O5에 상에서 건조시켜 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀을 담갈색 고체(8.18 g, 82%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 3.30(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.38(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.78(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.88(d, 1H), 9.22(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 270.
DMF(75 ml) 중 2-메틸-4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]페놀(2.0 g, 7.43 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(5.13 g, 37.15 mmol) 및 피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(1.34 g, 8.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 초음파 세정조에서 5분 동안 초음파처리한 다음 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 잔류물에 첨가한 다음 DCM(x3)으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 잔류물을 DCM 중 0∼4%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-플루오로-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민을 백색 고체(1.50 g, 56%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 2.27(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.42(dd, 1 H), 7.48(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.98(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 360.
무수 DMA(20 ml) 중 60% 수소화나트륨 분산액(100 mg, 2.50 mmol)의 현탁액에 질소하에 N-아세틸에탄올아민(230 ㎕, 2.50 mmol)을 적가하였다. 거품 발생이 멈출때까지 혼합물을 질소 분위기하에서 20분 동안 교반하였다. 5-플루오로-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민(360 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 포화 염화암모늄 용액(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml)의 혼합물과 진탕하였다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고 고온의 에틸 아세테이트로 고체를 배수처리하여 4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올을 황색 고체(125 mg, 35 %)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: 2.28(s, 3H), 5.21(s, 2H), 6.65(m, 2H), 7.02(d, 1H), 7.36(dd, 2H), 7.52(m, 3H), 7.56(d, 1H), 7.87(td, 1H), 8.36(s, 1H), 8.59(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 359.
4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(120 mg, 0.34 mmol)을 아세톤(25 ml)에 현탁시키고 1,1,1,-트리클로로-2-메틸-2-프로판올(166 mg, 1.00 mmol)을 첨가한 다음 분말화한 수산화나트륨(120 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였더니 크림색 침전물이 형성되었다. 이것을 여과로 수거하여 아세톤으로 세정하였다. 이후 고체를 물에 용해시키고 포화 염화암모늄을 첨가하여 용액의 pH를 pH=5로 조절하였더니 아교질의 침전물이 형성되었다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 고체를 여과로 수거하고 물로 세정하고 건조시켜 2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산을 담녹색 고체(41 mg, 27%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.79(s, 6H), 2.30(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.03(d, 2H), 7.37(m, 2H), 7.56(m, 3H), 7.71(t, 1H), 7.87(td, 1H), 8.47(s, 1H), 8.58(d, 1H), 10.44(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 445.
2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판산(38 mg, 0.086 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시킨 다음 디-이소-프로필에틸아민(16 ㎕, 0.094 mmol) 및 HATU(36 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM 및 물 사이로 배분하였다. DCM층을 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 DCM 중 0∼2%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온을 무색 검(32 mg, 88% 수율)으로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.55(s, 6H), 2.26(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.98(dd, 1H), 7.07(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.90(td, 1H), 7.96(t, 1H), 8.61(d, 1H), 8.77(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 427.
실시예 50
N,2-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5- 일)옥시]프로판아미드
4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-6,6-디메틸-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 49, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 30 mg, 0.07 mmol) 및 THF(5.0 ml, 5.0 mmol) 중 2M 메틸아민을 사용하여 실시예 43에 개시된 절차를 반복였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 용매 및 과량의 아민을 진공에서 제거하여 고체를 얻고 이것을 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(31 mg, 97%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.72(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.67(d, 3H), 5.22(s, 2H), 6.72(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.56,(d, 1H), 7.66(m, 3H), 7.87(td, 1H), 8.43(q, 1H), 8.49(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.14(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 458.
실시예 51
2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드
{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산(120 mg, 0.27 mmol), 디이소프로필에틸아민(72 ㎕, 0.4 mmol) 및 HATU(155 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 암모니아 기체를 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 진공에서 용매의 증발 후, 잔류물을 물로 배수처리하였다. 5% 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 조절하였다. 생성되는 베이지색 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하 고, 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 고진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(140 mg, 78%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 2.29(s, 3H), 2.71(s, 3H), 5.01(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.86(m, 1H), 7.93(m, 2H), 8.09(m, 2H), 8.74(s, 1H), 8.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 416.
출발 물질로서 사용되는 {[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산을 하기와 같이 얻었다:
온도를 40℃ 이하로 유지하면서 수소화나트륨(25.6 g, 오일 중 60% 분산액, 0.64 mol)을 DMA(700 ml) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘(70 g, 0.64 mol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 DMA(100 ml) 중 2-플루오로-5-니트로톨루엔(91.3 g, 0.59 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 배분하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘을 오일(141 g, 98%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.43(s, 3H), 2.59(s, 3H), 6.74(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.27(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.32(s, 1H).
2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘(141 g, 0.58 mol) 및 에틸 아세테이트(200 ml) 중 10% 탄소상 팔라듐(13 g) 및 에탄올(700 ml)의 혼합물을 수소 분위기(1.2 bar) 하에 5시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 질소로 퍼징하고 촉매를 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린을 백색 고체(120.6 g, 98%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 215.
3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린(6.42 g, 30 mmol) 및 디옥산(7.55 ml, 30 mmol) 중 4N 염화수소를 아세토니트릴(100 ml) 중 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린(실시예 1, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 5 g, 27.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 아세토니트릴로 세정하였다. 침전물을 DCM 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 배분하고 pH를 8로 조절하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 짙은 색의 검(9.3 g, 94%)으로 얻고 이것을 정치시켜 결정화하였다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.30(s, 3H), 2.54(s, 3H), 6.93(d, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.71(m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.71(s, 1H).
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(10.8 g, 30 mmol) 및 메탄올(250 ml) 중 나트륨 메톡시드(4.86 g, 90 mmol)의 혼합 물을 환류시키면서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 및 용매 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 용액을 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5-메톡시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민을 백색 고체(10.7 g, 96%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.29(s, 3H), 2.53(s, 3H), 4.12(s, 3H), 6.92(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.63(m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.78(bs, 1H).
5-메톡시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(10.04 g, 27 mmol) 및 피리딘(100 ml) 중 피리딘 히드로클로라이드(12.42 g, 108 mmol)의 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 및 용매의 증발 후, 잔류물을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 배수처리하고 생성되는 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 황색 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세정하고 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(9.3 g, 96%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.20(s, 3H), 2.44(s, 3H), 6.71(m, 2H), 6.96(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.60(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.36(s, 1H).
DEAD(0.7 ml, 4.47 mmol)를 DCM(30 ml) 중 5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(800 mg, 2.23 mmol), 메틸 글리콜레이트(0.258 ml, 3.35 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.17 g, 4.47 mmol)의 용액에 적가하 였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 메틸 {[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세테이트를 백색 고체(710 mg, 74%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 431.
에탄올(10 ml) 및 THF(10 ml) 중 메틸 {[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세테이트(700 mg, 1.63 mmol) 및 2N 수산화나트륨(1.6 ml, 3.2 mmol) 수용액의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매 증발 후, 잔류물을 물에 희석하고 희석 아세트산을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 {[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산을 베이지색 고체(640 mg, 94%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 2.29(s, 3H), 2.69(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.85(m, 3H), 8.06(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.98(s, 1H).
실시예 52
N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드
{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 140 mg, 0.32 mmol) 및 에탄올아민(78 ㎕, 1.28 mmol)을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반 복하고 혼합물을 18시간 동안 교반하여 표제 화합물을 베이지색 고체(115 mg, 75%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 2.30(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.28(t, 2H), 3.49(t, 2H), 5.03(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.95(m, 2H), 8.14-8.05(m, 2H), 8.76(s, 1H), 8.97(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 460.
실시예 53
N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드
{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 140 mg, 0.32 mmol) 및 메틸아민을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(140 mg, 75%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 2.30(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.02(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.86(m, 1H), 7.94(m, 2H), 8.13-8.05(m, 2H), 8.75(s, 1H), 8.97(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 430.
실시예 54
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드
{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 140 mg, 0.32 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(105 ㎕, 1.28 mmol)을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하고 혼합물을 3일 동안 교반하고 DCM 중에서 0∼6% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 표제 화합물을 백색 고체(74 mg, 47%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; 100℃)(2 회전이성체) 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.97 및 3.08(s, 3H), 3.45(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.77 및 5.01(m, 1H), 5.15 및 5.23(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.23(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.97(m, 1H), 8.10(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474.
실시예 55
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민
혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반한 것을 제외하고 {[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트산(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 140 mg, 0.32 mmol) 및 피롤리딘(108 ㎕, 1.28 mmol)을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하고 DCM 중에서 0∼6% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 표제 화합물을 베이지색 고체(74 mg, 47%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 1.84(t, 2H), 1.97(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.50(t, 2H), 5.23(s, 2H), 7.24(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.91(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.09(m, 2H), 8.75(s, 1H), 8.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 470.
실시예 56
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민
반응이 끝날 때 진공에서 용매의 증발 후 잔류물을 DCM 중 0∼4.5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하는 것을 제외하고 5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 400 mg, 1.1 mmol) 및 tert-부틸 4-(클로로아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(문헌[Shuttleworth S. J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2501]에 개시된 방법에 따라 제조, 306 mg, 1.2 mmol)를 사용하여 실시예 9에 개시된 절차를 반복하여 고체(510 mg)를 얻었다. 용매를 제거한 후, 이 고체(220 mg)의 일부를 TFA(5 ml)와 함께 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 희석하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 11로 조절하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세정하고, 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물(166 mg, 71%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.50(m, 2H), 5.16(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.23(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.96(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 485.
실시예 57
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민(실시예 56 개시된 바와 같이 얻음, 225 mg, 0.46 mmol)을 사용하여 실시예 18에 개시된 절차를 반복하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과에 의하여 침전물을 수거한 다음 DCM 중 0∼8% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하고 잔류물을 에테르에서 배수처리하여 표제 화합물을 옅은 색의 고체(112 mg, 48 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.21(s, 6H), 2.33(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.49(m, 2H), 3.58(m, 2H), 5.17(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.23(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.96(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.54(s, 1H), 11.12(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 499.
실시예 58
(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(150 mg, 0.34 mmol) 및 암모니아를 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 베이지색 고체(115 mg, 55%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 1.70(d, 3H), 2.29(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.34(q, 1H), 7.25(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.93(m, 2H), 8.12-8.03(m, 2H), 8.74(s, 1H), 8.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 430.
출발 물질로서 사용되는 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산을 하기와 같이 얻었다:
5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 250 mg, 0.70 mmol) 및 메틸(R)-락테이트(0.1 ml, 1.05 mmol)를 사용하여 실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 절차를 반복하여 메틸(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노) 퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트(319 mg, 86%)를 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.81(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.15(q, 1H), 6.79(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.70-7.40(m, 3H), 7.84(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 445.
이후 이것을 실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 절차에 따라 2N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산을 고체(237 mg, 78%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.69(d, 3H), 2.20(s, 3H), 2.44(s, 3H), 5.37(q, 1H), 6.99(d, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.87(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.54(s, 1H).
실시예 59
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 암모니아를 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 베이지색 고체(155 mg, 77%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSO-d6 + CF3CO2D) 1.70(d, 3H), 2.29(s, 3H), 2.70(s, 3H), 5.34(q, 1H), 7.25(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.93(m, 2H), 8.12-8.03(m, 2H), 8.74(s, 1H), 8.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 430.
출발 물질로서 사용되는 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산은 하기와 같이 얻었다:
5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 600 mg, 1.68 mmol) 및 메틸(S)-락테이트(0.1 ml, 1.05 mmol)로 실시예 51에 개시된 절차를 반복하여 메틸(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트(623 mg, 84%)를 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.81(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.15(q, 1H), 6.79(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.70-7.40(m, 3H), 7.84(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 445.
이후 이것을 실시예 51에 개시된 절차에 따라 2N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산을 고체(412 mg, 83%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.68(d, 3H), 2.20(s, 3H), 2.43(s, 3H), 5.34(q, 1H), 6.98(d, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.87(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.53(s, 1H).
실시예 60
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
2-(메틸아미노)에탄올을 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(실시예 59, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.46 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(244 ㎕, 3.04 mmol)로 실시예 51에 개시된 절차를 반복하였다. DCM 중 0∼6%의 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제한 다음 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 더 정제하고 잔류물을 에테르에서 배수처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체(22 mg, 10%)로 얻었다; NMR 스 펙트럼:(400 MHz) 1.60(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.92 및 3.18(s, 3H), 3.7-3.3(m, 4H), 4.73 및 5.00(m, 1H), 5.81 및 5.90(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.36-7.24(m, 4H), 7.71(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.02(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.52(s, 1H), 11.02(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 61
2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
DMF(3 ml) 중 6,6-디메틸-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(200 mg, 0.46 mmol)의 용액을 통해 15분 동안 암모니아를 버블링시켰다. 이후 용기를 밀봉하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물로 배수처리하였다. 베이지색 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세정하고, 고진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(135 mg, 65%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.73(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 6.85(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.52(s, 1H), 10.39(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
출발 물질로서 사용되는 6,6-디메틸-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온은 하기와 같이 제조하였다:
아세톤(30 ml) 중 5-히드록시-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐} 퀴나졸린-4-아민(실시예 51, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 1.5 g, 4.19 mmol) 및 2-메틸-1,1,1-트리클로로-2-프로판올(1.56 g, 8.38 mmol)의 빙냉 혼합물에 수산화나트륨(1.34 g, 33.5 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과하고 아세톤으로 세정하였다. 생성되는 고체를 물에 용해시켰다. 포화 염화암모늄 용액 및 이어서 희석된 아세트산 용액을 첨가하여 용액의 pH를 4로 조절하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세정한 다음 50℃에서 P2O5 상에서 건조시켜 2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산을 베이지색 고체(1.23 g, 66%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.81(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 6.97(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.77(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.50(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 445.
DCM(10 ml) 중 2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(700 mg, 1.6 mmol), 디이소프로필에틸아민(279 ㎕, 1.6 mmol) 및 HATU(730 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 희석시킨 중탄산나트륨 수용액 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6,6-디메틸-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린- 5(6H)-온을 발포체(618 mg, 92%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 427.
실시예 62
N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
6,6-디메틸-4-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-4H-[1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-5(6H)-온(실시예 61, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 200 mg, 0.46 mmol) 및 메틸아민으로 실시예 61에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 84%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.72(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.64(d, 3H), 6.72(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.22(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.84(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.43(m, 1H), 8.54(s, 1H), 10.27(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 458.
실시예 63
(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
메틸(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(200 mg, 0.432 mmol, 실시예 28 출발 물질 참조)를 (S)-3 히드록시 피롤리딘(1 ml)에 용해시키고 용액을 마이크로파 합성기(CEM)에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 용액을 물(5 ml)에 첨가하고 디클로로메탄(2 x 10 ml) 내로 추출하였다. 조합된 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시켜 건조시킨 다음 미리 충전한 실리카 칼럼(20 g)에 로딩하고 DCM 중 1% 880 NH3/10% 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 조합하여 표제 화합물을 고체(67 mg, 30%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 1.7-1.95(bs, 1H), 1.95-2.05(bs, 1H), 3.4-3.7(bs, 2H), 4.35-4.45(bs, 1H), 4.50-4.60(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.50-5.60(m, 1H), 7.18-7.20(d, 1H), 7.23-7.28(d, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.35-7.40(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.65(d, 1H), 10.75-10.85 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 64
(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산(200 mg, 0.44 mmol, 실시예 28 출발 물질 참조) 및 THF(1 ml) 중 (R)-3 히드록시피롤리딘(1 g)을 사용하여 실시예 21에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체(55 mg, 26%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(373K) 1.65(d, 3H), 1.7-1.95(bs, 1H), 1.95-2.05(bs, 1H),3.4-3.7(bs, 2H), 4.35-4.45(bs, 1H), 4.50-4.60(bs, 1H), 5.25(s, 2H), 5.50-5.60(m, 1H), 7.18-7.20(d, 1H), 7.23-7.28(d, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.35-7.40(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 7.65-7.75(t, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.55-8.65(d, 1H), 10.75-10.85(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 65
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올
THF(4 ml) 중 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(100 mg, 0.225 mmol) 및 (R)-3-히드록시피롤리딘(500 ㎕, 6.03 mmol)의 용액을 환류시키면서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 DCM 및 물 사이로 배분하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(78 mg, 69%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.63(d, 3H), 1.75-2.10(m, 2H), 2.30(s, 1H), 3.35-3.65(m, 3H), 3.70(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.20(s, 1H), 5.51(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 7.83(ddd, 1H), 8.46(s, 1H), 8.58(d, 1H), 10.53(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
출발 물질로서 사용되는 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트는 하기와 같이 얻었다:
DCM(125 ml) 중 4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 49, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 1253 mg, 3.50 mmol)의 현탁액에 S-메틸 락테이트(501 ㎕, 5.25 mmol), 트리페닐포스핀(1376 mg, 5.25 mmol) 및 DTAD(1208 mg, 5.25 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동 안 교반하고, 생성되는 용액을 실리카 칼럼에 로딩시키고 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트를 황색 발포체(1360 mg, 88%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.71(d, 3H), 2.30(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.22(s, 2H), 5.50(q, 1H), 7.04(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.86(ddd, 1H), 8.49(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 10.28(s, 1H).
실시예 66
(2R)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 65, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.225 mmol)를 메틸아민(에탄올 중 2M 용액, 4 ml, 8 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 CEM Explorer로 초점을 맞춘 마이크로파 합성기에서 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 생성되는 결정을 여과로 수거하고 저온의 에탄올로 세정하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(76 mg, 76%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.64(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68(d, 3H), 5.13(q, 1H), 5.22(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.36(dd, 2H), 7.57(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 7.87(ddd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.60(d, 1H), 10.43(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 67
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
N-메틸에탄올아민(2 ml) 중 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 65, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.225 mmol)의 용액을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 DCM 및 물 사이로 배분하였다. 유기층을 실리카 칼럼 상에 로딩시키고 DCM 중 0∼4%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 발포체(61 mg, 56%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.63(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.40-3.65(m, 4H), 5.20(s, 2H), 5.78(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.83(ddd, 1H), 8.45(s, 1H), 8.58(d, 1H), 10.69(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 68
5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
피롤리딘(3 ml) 중 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(실시예 65, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 100 mg, 0.225 mmol)의 용액을 CEM Explorer로 초점을 맞춘 마이크로파 합성기에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 DCM 중 0∼3.5%(10:1 MeOH/농축 NH3(aq))로 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/이소-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(38 mg, 35%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.59(d, 3H), 1.83(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.34 - 3.49(m, 3H), 3.76(m, 1H), 5.22(s, 2H), 5.59(q, 1H), 7.03(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 7.87(ddd, 1H), 8.47(s, 1H), 8.59(dd, 1H), 10.82(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 484.
실시예 69
2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
1,4-디옥산(25 ml) 중 4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올(실시예 49, 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 얻음, 143 mg, 0.40 mmol)의 현탁액에 탄산세슘(430 mg, 1.32 mmol) 및 수소화나트륨(53 mg, 1.32 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성되는 용액에 2-브로모-2-메틸프로판아미드(219 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 온도를 100℃로 올리고, 혼합물을 질소 분위기하에 추가로 16시간 동안 교 반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM(50 ml) 및 포화 탄산나트륨 수용액의 혼합물과 진탕하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고 유기층과 조합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(39 mg, 22%)로 얻었다; NMR 스펙트럼: 1.72(s, 6H), 2.42(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.44(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.87(ddd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 10.23(s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 70
N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하는 것을 제외하고 암모니아 대신 에탄올아민(4 당량)을 사용하여 실시예 61에 개시된 절차를 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 0∼6% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 에테르로 배수처리하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(165 mg, 72%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.82(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.41(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.93(d, 1H), 7.98(t, 1H), 8.11(d, 1H), 8.74(s, 1H), 8.94(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 71
N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하는 것을 제외하고 암모니아 대신 2-(메틸아미노)에탄올(4 당량)을 사용하여 실시예 61에 개시된 절차를 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 0∼6% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 에테르로 배수처리하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(55 mg, 23%)을 얻었다; HPLC tR: 2.85분; 질량 스펙트럼: MH+ 502.
실시예 72
(2S)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(150 mg, 0.34 mmol) 및 메틸아민을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 0∼6% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 에테르로 배수처리하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(155 mg, 72%)로서 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.67(d, 3H), 5.15(q, 1H), 7.00(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.83(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 73
(2S)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
4Å 분자체의 존재하에 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 것을 제외하고 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(150 mg, 0.34 mmol) 및 에탄올아민(4 당량)을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하였다. 여과 및 용매 증발 후, 잔류하는 고체를 DCM으로 배수처리하여 표제 화합물(155 mg, 67%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.21(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.76(m, 1H), 5.22(q, 1H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.95(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474.
실시예 74
(2S)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
4Å 분자체의 존재하에 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 것을 제외하고 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일] 옥시}프로판산(150 mg, 0.34 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(4 당량)을 사용하여 실시예 51에 개시된 절차를 반복하였다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 0∼6% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(130 mg, 55%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.60(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.92 및 3.18(s, 3H), 3.7-3.3(m, 4H), 4.73 및 5.00(m, 1H), 5.81 및 5.90(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.36-7.24(m, 4H), 7.71(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.02(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.52(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 75
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
1-히드록시벤조트리아졸(23 mg, 0.17 mmol) 및 이어서 EDCI(32 mg, 0.17 mmol)를 DMF(0.8 ml) 중 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(60 mg, 0.14 mmol) 및 모르폴린(18 ㎕, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 물로 배수처리하였다. 5% 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 0∼5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하고 에테르-펜탄으로 배수처리하여 표제 화합물을 백색 고체(31 mg, 43%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.8-3.4(m, 8H), 5.87(q, 1H), 6.98(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.90(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 76
(3S)-1-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입시키는 것을 제외하고 (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 (S)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하였다. 용매 증발 후, 혼합물을 에테르로 배수처리하여 표제 화합물을 백색 발포체(81 mg, 70%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.60(m, 3H), 2.1-1.7(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.6-3.3(m, 3H), 3.78(m, 1H), 4.29 및 4.38(m, 1H), 4.98 및 5.13(s br, 1H), 5.56 및 5.62(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.29-7.19(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.03(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.53(s, 1H), 10.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 77
(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나 졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입시키는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 (S)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하였다. 용매 증발 후, 혼합물을 에테르로 배수처리하여 표제 화합물을 백색 발포체(170 mg, 73%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.59(m, 3H), 2.0-1.7(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.9-3.3(m, 4H), 4.29 및 4.38(m, 1H), 5.01 및 5.08( s br, 1H), 5.62 및 5.67(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.29-7.19(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.88(m, 1H), 8.03(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.53(s, 1H), 11.00(s ,1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 78
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입시키는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 (R)-3-피롤리디 놀을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하였다. 용매 증발 후, 혼합물을 에테르로 배수처리하여 표제 화합물을 백색 고체(177 mg, 76 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.60(m, 3H), 2.1-1.7(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.6-3.3(m, 3H), 3.78(m, 1H), 4.29 및 4.38(m, 1H), 4.98 및 5.13( s br, 1H), 5.56 및 5.62(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.29-7.19(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.03(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.53(s, 1H), 10.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 79
(2R)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 메틸아민(반응 혼합물 내로 과량을 버블링시킴)을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 87%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.67(d, 3H), 5.15(q, 1H), 7.00(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.83(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.54(s, 1H), 10.61(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 80
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐} 아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 에탄올아민을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(188 mg, 85 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.21(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.76(m, 1H), 5.22(q, 1H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.95(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474.
실시예 81
(2R)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산 및 디메틸아민(메탄올 중 2N 용액)을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(100 mg, 47%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.58(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.85(q, 1H), 6.98(d, 1H), 7.21(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.90(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.52(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 458.
실시예 82∼116
절차:
1-히드록시벤조트리아졸(41 mg, 0.30 mmol) 및 이어서 EDCI(58 mg, 0.30 mmol)를 DMF(1 ml) 중 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(107 mg, 0.25 mmol) 및 상응하는 아민(0.37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 20 mm, 길이 100 mm) 상에 반응 혼합물을 직접 주입하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 DCM(0.5 ml) 중 10% 메탄올에 용해시키고, 에테르/펜탄의 혼합물로 배수처리하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 82
(2R)-N-이소프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 이소프로필아민.
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 100℃에서 10분 동안 조사하면서 밀봉 용기내에서 반응물을 처리하였다.
수율: 50 mg, 42%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.08(d, 6H), 1.63(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.91(m, 1H), 5.14(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.95분; 질량 스펙트럼: MH+ 472.
실시예 83
(2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 에틸 아민(70% 수용액).
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 100℃에서 10분 동안 조사하면서 밀봉 용기내에서 반응물을 처리하였다.
수율: 59 mg, 51%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.04(t, 3H), 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.16(m, 2H), 5.15(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.44(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.70분; 질량 스펙트럼: MH+ 458.
실시예 84
(2R)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: N,N-디에틸에틸렌디아민.
수율: 104 mg, 79%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.20(m, 6H), 1.71(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.20(m, 6H), 3.55(m, 2H), 5.41(q, 1H), 7.25(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.94(m, 2H), 8.06(t, 1H), 8.11(m, 1H), 8.75(d, 1H), 8.98(s, 1H); HPLC tR: 1.87분; 질량 스펙트럼: MH+ 529.
실시예 85
(2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: N,N-디메틸에틸렌디아민.
수율: 102 mg, 81%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.71(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.84(s, 6H), 3.22(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.60(m, 1H), 5.39(q, 1H), 7.25(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.94(m, 2H), 8.06(t, 1H), 8.11(m, 1H), 8.75(d, 1H), 8.98(s, 1H); HPLC tR: 1.81분; 질량 스펙트럼: MH+ 501.
실시예 86
(2R)-N-시클로프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 시클로프로필아민.
수율: 67 mg, 57%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 0.44(m, 2H), 0.65(m, 2H), 1.62(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.72(m, 1H), 5.10(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.50(bd, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.69분; 질량 스펙트럼: MH+ 470.
실시예 87
(2R)-N-(3-히드록시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 3-아미노-1-프로판올.
수율: 93 mg, 76%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.59(m, 2H), 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.44(t, 1H), 5.17(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.42(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.40분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 88
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 2-메톡시에틸아민.
수율: 61 mg, 50%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.68(d, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.41(m, 2H), 5.41(q, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.96(m, 2H), 8.06(t, 1H), 8.15(m, 1H), 8.77(d, 1H), 8.98(s, 1H); HPLC tR: 2.57분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 89
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)프로판아미드
출발 아민: 4-(2-아미노에틸)모르폴린.
수율: 116 mg, 86%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.65(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.35(m, 6H), 2.44(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.49(m, 4H), 5.19(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.42(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.09분; 질량 스펙트럼: MH+ 543.
실시예 90
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)프로판아미드
출발 아민: 1-(2-아미노에틸)피롤리딘.
수율: 84 mg, 64%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.63(m, 7H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.6-2.3(m, 6H), 3.25(m, 2H), 5.20(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.40(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 1.90분; 질량 스펙트럼: MH+ 527.
실시예 91
(2R)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: N-아세틸에틸렌디아민.
수율: 44 mg, 34%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.65(d, 3H), 1.75(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.18(m, 2H), 5.15(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.88(bt, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.48(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.37분; 질량 스펙트럼: MH+ 515.
실시예 92
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]프로판아미드
출발 아민: 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진.
수율: 115 mg, 81%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.55(m, 2H), 1.65(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.4-2.2(m, 10H), 2.44(s, 3H), 3.16(m, 2H), 5.15(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.41(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 1.88분; 질량 스펙트럼: MH+ 570.
실시예 93
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드
출발 아민: 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논.
수율: 94 mg, 68%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.60(m, 2H), 1.65(d, 3H), 1.88(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.16(m, 2H), 5.17(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.44(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.66분; 질량 스펙트럼: MH+ 553.
실시예 94
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[2-(메틸티오)에틸]프로판아미드
출발 아민: 2-(메틸티오)에틸아민.
수율: 103 mg, 82%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.65(d, 3H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.56(m, 2H), 3.36(m, 2H), 5.17(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.54(s, 1H), 8.58(bt, 1H); HPLC tR: 2.92분; 질량 스펙트럼: MH+ 504.
실시예 95
(2R)-N-(3-메톡시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 3-메톡시프로필아민.
수율: 99 mg, 79%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.63(m, 2H), 1.65(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.28(t, 2H), 5.16(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.43(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.75분; 질량 스펙트럼: MH+ 502.
실시예 96
(2R)-N-시클로부틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 시클로부틸아민.
수율: 74 mg, 61%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.68(m, 5H), 1.99(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 4.28(m, 1H), 5.33(q, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.96(m, 2H), 8.06(t, 1H), 8.15(dd, 1H), 8.77(d, 1H), 8.98(s, 1H); HPLC tR: 3.04분; 질량 스펙트럼: MH+ 484.
실시예 97
(2R)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민:(R)-1-아미노-2-프로판올.
수율: 43 mg, 35%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 0.98(d, 3H), 1.65(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3.68(m, 1H), 4.76(bd, 1H), 5.24(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.44(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.45분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 98
(2R)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민:(S)-1-아미노-2-프로판올.
수율: 62 mg, 51%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.00(d, 3H), 1.65(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.66(m, 1H), 4.75(bd, 1H), 5.27(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.41(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.40분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 99
(2R)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민:(S)-3 아미노-1,2-프로판디올.
수율: 95 mg, 76%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.09(m, 1H), 3.28(m, 3H), 3.52(m, 1H), 4.55(bt, 1H), 4.84(bd, 1H), 5.26(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.42(bt, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.33분; 질량 스펙트럼: MH+ 504.
실시예 100
(2R)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민:(R)-2-아미노-1-프로판올.
수율: 83 mg, 68%.
NMR 스펙트럼:(D400 MHz) 1.04(d, 3H), 1.63(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.79(bt, 1H), 5.22(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.96(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.24(bd, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.41분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 101
(2R)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민:(S)-2-아미노-1-프로판올.
수율: 15 mg, 12%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.06(d, 3H), 1.63(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.76(bt, 1H), 5.19(q, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.25(bd, 1H), 8.54(s, 1H); HPLC tR: 2.44분; 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 102
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아민: 모르폴린.
수율: 36 mg, 29%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.8-3.3(m, 8H), 5.88(q, 1H), 6.98(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.03(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.53(s, 1H); HPLC tR: 2.63분; 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 103
(2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: N,N,N’-트리메틸에틸렌디아민.
수율: 38 mg, 30%.
HPLC tR: 1.80분; 질량 스펙트럼: MH+ 513.
실시예 104
5-[(1R)-1-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
출발 아민: N-메틸피페라진.
수율: 85 mg, 66%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.56(d, 3H), 2.20(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.4-2.2(m, 4H), 2.44(s, 3H), 3.7-3.4(m, 4H), 5.88(q, 1H), 6.98(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.52(s, 1H); HPLC tR: 1.88분; 질량 스펙트럼: MH+ 513.
실시예 105
[(2R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올
출발 아민:(R)-2-피롤리딘메탄올.
수율: 94 mg, 73%.
HPLC tR: 2.56분; 질량 스펙트럼: MH+ 514.
실시예 106
[(2S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올
출발 아민:(S)-2-피롤리딘메탄올.
수율: 74 mg, 58%.
HPLC tR: 2.58분; 질량 스펙트럼: MH+ 514.
실시예 107
1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-올
출발 아민: 4-히드록시피페리딘.
수율: 81 mg, 63%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.5-1.2(m, 2H), 1.56(d, 3H), 1.9-1.7(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.3-3.1(m, 2H), 4.0-3.7(m, 3H), 4.81(m, 1H), 5.88(m, 1H), 6.98(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.73(m, 1H), 7.89(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.52(s, 1H); HPLC tR: 2.44분; 질량 스펙트럼: MH+ 514.
실시예 108
(2R)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 디에탄올아민.
수율: 34 mg, 26%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.66(d, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.8-3.2(m, 8H), 6.06(q, 1H), 7.26(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 8.04(m, 2H), 8.17(dd, 1H), 8.78(d, 1H), 8.97(s, 1H); HPLC tR: 2.15분; 질량 스펙트럼: MH+ 516.
실시예 109
(2R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 2-에틸아미노에탄올.
수율: 45 mg, 36%.
HPLC tR: 2.47분; 질량 스펙트럼: MH+ 502.
실시예 110
(2R)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
출발 아민: 비스(2-메톡시에틸)아민.
수율: 27 mg, 20%.
HPLC tR: 2.97분; 질량 스펙트럼: MH+ 546.
실시예 111
5-[(1R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
출발 아민: N-에틸피페라진.
수율: 75 mg, 57%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.01(t, 3H), 1.57(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.4-2.2(m, 6H), 2.44(s, 3H), 3.7-3.4(m, 4H), 5.88(q, 1H), 6.98(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.52(s, 1H); HPLC tR: 1.80분; 질량 스펙트럼: MH+ 527.
실시예 112
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올
출발 아민:(R)-3-히드록시피페리딘.
수율: 72 mg, 56%.
HPLC tR: 2.47분; 질량 스펙트럼: MH+ 514.
실시예 113
(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올
출발 아민:(S)-3-히드록시피페리딘.
수율: 47 mg, 37%.
HPLC tR: 2.45분; 질량 스펙트럼: MH+ 514.
실시예 114
4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온
출발 아민: 피페라진-2-온.
수율: 91 mg, 71%.
HPLC tR: 2.07분; 질량 스펙트럼: MH+ 513.
실시예 115
[1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-일]메탄올
출발 아민: 4-(히드록시메틸)피페리딘.
수율: 26 mg, 19%.
HPLC tR: 2.36분; 질량 스펙트럼: MH+ 528.
실시예 116
Tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트
출발 아민: 1-tert-부톡시카르보닐피페라진.
수율: 107 mg, 71%.
HPLC tR: 3.38분; 질량 스펙트럼: MH+ 599.
실시예 117
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민
염화수소(디옥산 중 4N, 1 ml)를 tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(85 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 남은 고체를 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로 라이드 염(80 mg, 93%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.56(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.9-2.7(m, 4H), 3.7-3.3(m, 4H), 5.86(q, 1H), 6.97(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.03(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.52(s, 1H); HPLC tR: 1.51분; 질량 스펙트럼: MH+ 499.
실시예 118
5-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 아제티딘을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(160 mg, 73%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.59(d, 3H), 2.22(s, 3H), 2.27(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.98(m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.40(q, 1H), 6.99(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.53(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 470
실시예 119
1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)아제티딘-3-올
반응 24시간 후, 추가의 1-히드록시벤조트리아졸(1.2 eq) 및 EDCI(1.2 eq)를 첨가하는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아 미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 [실온에서 DCM(30 ml) 중 TFA(21 ml)로 처리하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시아제티딘(2.5 g, 14.4 mmol, Falgueyret, J.P., J. Med. Chem, 2001, 44, 94)으로부터 제조. 용매 증발 후, 혼합물을 물로 희석하고; 2N 수산화나트륨으로 pH를 11로 조절하고; 에테르로 추출하고, 농축 건조시키고 디옥산 중 4N HCl로 배수처리하여 미정제 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드를 얻음]를 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 18%)로 얻었다. 혼합물을 18시간 동안 더 교반하고 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 주입하였다; HPLC tR: 2.19분; 질량 스펙트럼: MH+ 486.
실시예 120
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
(2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 (2-메톡시에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(155 mg, 67%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D)(2 회전이성체) 1.62(m, 3H), 2.38(2 singlets, 3H), 2.71(s, 3H), 3.17 및 2.94(s, 3H), 3.25(2 singlets, 3H), 3.8- 3.45(m, 4H), 6.02 및 5.98(q, 1H), 7.24(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.93(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.05(m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.76(s, 1H), 8.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 502
실시예 121
(2R)-N,N-디에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입하는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 디에틸아민으로 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(125 mg, 55 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.09(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.61(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.50(m, 3H), 5.93(q, 1H), 7.24(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.85(m, 1H), 7.93(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.04(t, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.76(d, 1H), 8.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 486.
실시예 122
N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리 시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입하는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(140 mg, 62 %)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.60(d, 3H), 1.82(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.6-3.3(m, 3H), 3.76(m, 1H), 5.62(q, 1H), 6.99(d, 1H), 7.28-7.18(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.03(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.53(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 484
실시예 123
(2R)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 혼합물을 직접 주입하는 것을 제외하고 (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(200 mg, 0.47 mmol) 및 (3-히드록시프로필)메틸아민(S. Koepke, J. Org. Chem. 1979, 44, 2718)을 사용하여 실시예 75에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 백색 고체(115 mg, 50%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.59(m, 3H), 1.75(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.13 및 2.90(s, 3H), 3.6-3.3(m, 4H), 4.70 및 4.45(m, 1H), 5.87 및 5.81(q, 1H), 6.99(m, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.90(m, 1H), 8.03 및 7.99(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.52(s, 1H), 11.04 및 11.02(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 502.
실시예 124∼137
절차:
1,2-디클로로에탄(2 ml) 중 5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온(120 mg, 0.4 mmol), 포스포러스 옥시클로라이드(0.04 ml, 0.48 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.18 ml, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하였다. 적절한 아닐린(0.42 mmol)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(2 ml)로 희석하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 2방울의 30% 암모니아수를 함유하는 DMF - 물(3.5 ml : 0.5 ml)의 혼합물에서 희석하고, 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 주입하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 124
N-[3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 191 mg; 0.66 mol 스케일에서 59%, 단, 미정제 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 10% 7N 메탄올 암모니아로 희석하고, 용매의 증발 후, 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 7N 메탄올 암모니아) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.76(m, 6H), 5.42(q, 1H), 6.83(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.25(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.34(m, 1H), 8.45(d, 1H), 8.69(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 490
출발 물질로서 사용된 3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 13.2 g, 89%; 질량 스펙트럼: MH+ 235.
3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 11.5 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 205.
출발 물질로서 사용된 5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온은 하기와 같이 제조하였다:
온도를 25℃로 유지하면서 수소화나트륨(1.24 g, 오일 중 60%, 31 mmol)을 무수 DMF(50 ml) 중 5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(5 g, 28.4 mmol, 국제 특허 출원 WO96/09294호 28 및 29 페이지)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(4.45 ml, 31 mmol)를 실온에서 3시간 동안 첨가하였다. 추가의 수소화나트륨(0.12 g, 3 mmol) 및 클로로메틸 피발레이트(0.67 ml, 4.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 또 1시간 교반하였다. 고진공하에서 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 에틸 아세테이트 - 석유 에테르, 6:4∼8:2) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트를 백색 고체(7.4 g, 90%)로 얻었다; HPLC tR: 2.69분; 질량 스펙트럼: MH+ 291.
브롬화마그네슘(7 g, 38 mmol)을 피리딘(25 ml) 중 (5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트(7.4 g, 25.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 고진공하에 증발시켰다. 희석시킨 아세트산(100 ml의 물 중 15 ml))을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, P2O5의 존재하에 고진공하에서 건조시켜 (5-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트를 백색 고체(6.33 g, 90%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.23(s, 9H), 5.93(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.68(t, 1H), 8.21(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 277.
트리페닐포스핀(8.92 g, 34 mmol), 4-((S)-2-히드록시프로피오닐)모르폴린(3.98 g, 25 mmol; Tasaka A., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1035) 및 DTAD(7.83 g, 34 mmol)를 DCM(60 ml) 중 (5-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트(5.8 g, 21 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 7N 메탄올 암모니아(200 ml)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 5∼15% 7N 메탄올 암모니아) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온을 베이지색 고체(4.77 g, 75%)로 얻었다 ; HPLC tR: 1.53분; 질량 스펙트럼: MH+ 304.
실시예 125
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린.
수율: 61 mg; 30%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.70(d, 3H), 2.51(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.72(m, 6H), 5.37(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.27(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.60(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 520.
출발 물질로서 사용된 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
5-(2-클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸피리딘: 수율: 13.3 g, 91%; 질량 스펙트럼: MH+ 265.
3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 11.7 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.51(s, 3H), 3.70(m, 2H), 6.56(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.05(s, 2H), 8.20(s, 1H).
실시예 126
N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 230 mg; 0.99 mol 스케일에서 46%, 단, 미정제 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 10% 7N 메탄올 암모니아로 희석하고, 용매의 증발 후, 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 7N 메탄올 암모니아) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.75(m, 6H), 5.41(q, 1H), 6.83(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.34(m, 1H), 8.43(m, 2H), 8.69(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 506.
출발 물질로서 사용된 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 12.7 g, 96%; 질량 스펙트럼: MH+ 251.
3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 11.2 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 3.50(m, 2H), 6.58(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 6.92(d, 1H), 7.13(m, 1H), 7.20(m, 1H), 8.29(d, 1H), 8.32(s, 1H).
실시예 127
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린.
수율: 41 mg; 21%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.72(d, 3H), 2.53(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.72(m, 6H), 5.38(q, 1H), 6.80(d, 1H), 7.03(m, 2H), 7.10(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.48(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.96(d, 2H), 8.32(d, 1H), 8.62(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 486
출발 물질로서 사용된 4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 1-플루오로-4-니트로벤젠 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
2-메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 15.8 g, 95%; 질량 스펙트럼: MH+ 231.
4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 13.6 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 201.
실시예 128
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 26 mg; 14%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.72(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.73(m, 6H), 5.39(q, 1H), 6.80(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.24(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.61(t, 1H), 8.01(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.43(m, 1H), 8.69(s, 1H); 질량 스펙트 럼: MH+ 472.
출발 물질로서 사용된 4-(피리딘-3-일옥시)아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 1-플루오로-4-니트로벤젠 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 10.3 g, 75%; 질량 스펙트럼: MH+ 217.
4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 8.7 g, 98%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 187.
실시예 129
N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린.
수율: 42 mg; 21%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.51(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.72(m, 6H), 3.89(s, 3H), 5.40(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.97(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.66(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 516.
출발 물질로서 사용된 3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-브로모-5-니트로아니솔 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
5-(2-메톡시-4-니트로페녹시)-2-메틸피리딘: 수율: 14.4 g, 83%, 단, 반응은 DMF 중에서 110℃에서 16시간 동안 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 261.
3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 12.2 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 231.
실시예 130
N-[3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 21 mg; 11%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.73(m, 6H), 3.89(s, 3H), 5.40(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.20(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 8.27(m, 1H), 8.38(d, 1H), 8.66(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 502.
출발 물질로서 사용된 3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-브로모-5-니트로아니솔 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피리딘수율: 6.65 g, 65%, 단, 반응은 DMF 중에 서 110℃에서 16시간 동안 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 247.
3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 5.74 g, 100%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 217.
실시예 131
N-{3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린.
수율: 31 mg; 16%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.71(d, 3H), 2.52(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.74(m, 6H), 5.39(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.08(m, 2H), 7.17(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.78(m, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.61(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 504.
출발 물질로서 사용된 3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸피리딘: 수율: 17.3 g, 96%; 질량 스펙트럼: MH+ 249.
3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 14.7 g, 96%, 단, 수 소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 219.
실시예 132
N-{3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린.
수율: 64 mg; 32%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.69(d, 3H), 2.56(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.73(m, 6H), 5.40(q, 1H), 6.82(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.47(d, 1H), 7.61(t, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 511.
출발 물질로서 사용된 3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
5-(2-시아노-4-니트로페녹시)-2-메틸피리딘: 수율: 13.7 g, 81%; 질량 스펙트럼: MH+ 256.
3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 11.8 g, 98%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 226.
실시예 133
N-[3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 32 mg; 16%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.72(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.76(m, 6H), 5.41(q, 1H), 6.84(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.65(t, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.46(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.68(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 497.
출발 물질로서 사용된 3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(2-시아노-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 12.0 g, 95%; 질량 스펙트럼: MH+ 242.
3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 10.2 g, 87%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 212.
실시예 134
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린.
수율: 17 mg; 9%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.22(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.71(m, 6H), 5.37(q, 1H), 6.79(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.09(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.65(m, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.89(d, 1H), 8.18(m, 1H), 8.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 486.
출발 물질로서 사용된 3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
2-플루오로피리딘(16.9 g, 174 mmol)을 DMA(125 ml) 중 2-메틸-4-니트로페놀(25 g, 158 mmol) 및 탄산칼륨(65.7 g, 475 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과하고 세정하였다. 남은 여액을 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘을 황색 고체(14.7 g, 40%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 231.
실시예 51, 출발 물질과 유사한 절차를 사용하여 에탄올 중에서 산화백금으로 수소화하여 2-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘(14.7, 63.8 mmol)을 3-메틸-4-(피 리딘-2-일옥시)아닐린으로 전환시켰다.
3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린: 수율: 11.6 g, 91%(백색 고체); 질량 스펙트럼: MH+ 201.
실시예 135
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린.
수율: 59 mg; 31%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.26(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.72(m, 6H), 5.38(q, 1H), 6.79(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.19(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 8.28(m, 1H), 8.38(d, 1H), 8.64(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 486.
출발 물질로서 사용된 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린을 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로톨루엔 및 3-히드록시피리딘으로부터 제조하였다.
3-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 13.5 g, 93%; 질량 스펙트럼: MH+ 231.
3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린: 수율: 11.5 g, 98%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.10(s, 3H), 3.5(m, 2H), 6.53(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.08(m, 1H), 7.17(m, 1H), 8.24(d, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 136
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린.
수율: 60 mg; 0.99 mol 스케일에서 13%, 단, 미정제 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 10% 7N 메탄올 암모니아로 희석하고, 용매의 증발 후, 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 7N 메탄올 암모니아) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.19(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.73(m, 6H), 5.39(q, 1H), 6.80(m, 3H), 7.03(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 8.42(d, 2H), 8.68(s, 1H), 10.82(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 486.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
DMF(17 ml) - DMPU(70 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(5.5 g, 45 mmol), 4-클로로피리딘 히드로클로라이드(7.4 g, 49.5 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(15 g, 135 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희 석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린을 담갈색 고체(4.3 g, 48%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 201.
실시예 137
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)아닐린.
수율: 140 mg; 0.99 mol 스케일에서 29%, 단, 미정제 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 중 10% 7N 메탄올 암모니아로 희석하고, 용매의 증발 후, 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 7N 메탄올 암모니아) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.23(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.73(m, 6H), 5.38(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.10(m, 1H), 8.25(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 487.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
DMA(7 ml) 중 2-메틸-4-니트로페놀(1.4 g, 9.2 mmol), 2-클로로피라진(1.16 g, 10.1 mmol), 탄산세슘(6 g, 18.4 mmol) 및 요오드화구리(I)(175 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 200℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각 후, 고체를 여과 및 세정하였다. 잔류 여액을 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 실리카 겔(용리제: DCM) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(2-메틸-4-니트로페녹시)피라진을 황색 고체(2.4 g, 38%)로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.31(s, 3H), 7.22(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.55(s, 1H).
실시예 51, 출발 물질과 유사한 절차를 사용하여 산화백금으로 수소화하여 2-(2-메틸-4-니트로페녹시)피라진(2.38 g)을 3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)아닐린으로 전환시켰다; 3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)아닐린(1.35 g, 65%); 질량 스펙트럼: MH+ 202.
실시예 138∼143
1,2-디클로로에탄(3 ml) 중 5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4(3H)-온(120 mg, 0.4 mmol), 트리페닐포스핀(312 mg, 1.19 mmol) 및 사염화탄소(1.1 ml, 12 mmol)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하였다. 해당 아닐린(0.42 mmol)을 첨가하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(2 ml)로 희석하고 디옥산(2방울) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산염 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그 네슘 상에서 건조시키고 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 138
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)아닐린.
수율: 97 mg; 50%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.70(d, 3H), 2.30(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.70(m, 6H), 5.36(q, 1H), 6.75(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.98(s, 1H), 8.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 492.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
2-클로로티아졸(4.71 g, 39.4 mmol; Boga C., J. Organomet. Chem, 1999, 588, 155)을, 60℃에서 미리 가열한 DMA(50 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(5 g, 39.4 mmol) 및 수산화칼륨(2.21 g, 39.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물(pH >9)로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-메틸- 4-(1,3-티아졸-2-일옥시)아닐린을 갈색 오일(4.5 g, 55%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 207.
실시예 139
N-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린.
수율: 70 mg; 0.46 mmol 스케일에서 29%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.33(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.73(m, 6H), 3.92(s, 3H), 5.38(q, 1H), 6.71(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.48(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.87(s, 1H), 7.91(d, 1H), 8.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 516.
출발 물질로서 사용되는 4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린을 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로톨루엔 및 5-히드록시-2-메톡시피리딘(Adams G., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1806)으로부터 제조하였다.
2-메톡시-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 0.98 g, 54%; 질량 스펙트럼: MH+ 261.
4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린: 수율: 0.85 g, 98%, 단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 2.14(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.49(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.71(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.79(d, 1H).
실시예 140
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린.
수율: 4.5 mg; 0.2 mmol 스케일에서 5%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.37(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.73(m, 6H), 5.40(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.63(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 492.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
5-클로로티아졸(190 mg, 1.58 mmol; Reynaud P., Bull. Soc. Chem. Fr., 1962, 1735)을 실온에서 DMA(5 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(200 mg, 1.58 mmol) 및 수산화칼륨(90 mg, 1.58 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 160℃에서 1시간 동안 조사하였다. 냉각 후, 용매를 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물(pH >9)로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조 시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 직접 주입하여 3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린을 갈색 오일(30 mg, 9%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 207.
실시예 141
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린.
수율: 66 mg; 0.33 mmol 스케일에서 41%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 2.24(s, 3H), 3.8-3.3(m, 8H), 5.88(q, 1H), 7.13(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.53(s, 2H), 8.55(s, 1H), 8.95(s, 1H), 11.09(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 487.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
DMSO(10 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(1.77 g, 14.4 mmol), 5-브로모피리미딘(2.29 g, 14.4 mmol), 탄산칼륨(2.98 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 150℃에서 2.5시간 동안 조사하였다. 요오드화구리(I)(1.37 g, 7.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 150℃에서 40분 더 마이크로파에 조사하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 배분하였다. 불용성 유기층의 여과 후, 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 30%∼60% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린을 갈색 고체(315 mg, 11%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 202.
실시예 142
5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페녹시]피리딘-2-카르보니트릴
출발 아닐린: 5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴.
수율: 243 mg; 0.82 mmol 스케일에서 58%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.23(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.75(m, 6H), 5.42(q, 1H), 6.83(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.69-7.46(m, 3H), 7.91(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.67(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 511.
출발 물질로서 사용되는 5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴은 하기와 같이 제조하였다:
DMF(30 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(3 g, 23.6 mmol), 5-클로로피리딘-2-카르보니트릴(3.6 g, 26 mmol; PCT 국제 출원 WO2001012627, 실시예 1, 21페이지) 및 수소화나트륨(992 mg, 24.8 mmol, 오일 중 60% 분산액)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 40%∼50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴을 담갈색 오일(5.25 g, 98%)로 얻고 이것을 정치시켜 결정화하였다; 질량 스펙트럼: MH+ 226.
실시예 143
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
출발 아닐린: 3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)아닐린.
수율: 89 mg; 0.33 mmol 스케일에서 56%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.58(d, 3H), 2.13(s, 3H), 3.8-3.3(m, 8H), 5.88(q, 1H), 7.17(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.90(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.99(m, 1H), 11.09(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 487.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
DMA(10 ml) 중 4-아미노-2-메틸페놀(550 mg, 4.47 mmol), 3-클로로피리다 진(510 mg, 4.47 mmol; Libermann et al., Bull. Soc. Chem. Fr., 1962, 1735), 탄산칼륨(926 mg, 6.71 mmol)의 혼합물을 180℃에서 50분 동안 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 배분하였다. 불용성 물질의 여과 후, 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)아닐린을 갈색 고체(638 mg, 71%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 202.
실시예 144
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
메탄올(5 ml) 중 메틸(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트(184 mg, 0.40 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(0.19 ml, 1.2 mmol) 및 4Å 분자체의 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고 에테르로 배수처리하였다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 중 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 45%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.60(m, 3H), 2.42(s, 3H), 3.18 및 2.94(s, 3H), 3.7-3.4(m, 4H), 3.82 및 3.80(s, 3H), 4.99 및 4.75(t, 3H), 5.95 및 5.85(m, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 7.4-7.3(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.06 및 8.02(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.57(s, 1H), 11.21 및 11.17(bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 504.
출발 물질로서 사용되는 메틸(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트를 실시예 51, 출발 물질에 따라 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린, 3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일옥시]아닐린 및 메틸(S)-락테이트로부터 제조하였다.
5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 4.4 g, 77%; 질량 스펙트럼: MH+ 377.
5-메톡시-N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 2.5 g, 93%; 질량 스펙트럼: MH+ 389.
5-히드록시-N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 2.3 g, 95%; 질량 스펙트럼: MH+ 375.
메틸(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트: 수율: 2.05 g, 72%; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.80(d, 3H), 2.53(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.17(q, 1H), 6.82(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.16(m, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.94(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.68(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 461.
실시예 145
(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드
2-(메틸아미노)에탄올 대신 메탄올(2 ml) 중 디메틸아민을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(140 mg, 74%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.72(d, 3H), 3.07(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.44(q, 1H), 6.82(d, 1H), 7.06-7.01(m, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.47(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.00(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.66(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474.
실시예 146
(2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
반응을 실온에서 실시하는 것을 제외하고 2-(메틸아미노)에탄올 대신 70% 메틸아민 수용액을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(77 mg, 50%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.05(t, 3H), 1.64(d, 3H), 2.42(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.18(q, 1H), 7.04(d, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 7.39(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.46(m, 1H), 8.58(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474.
실시예 147
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페 닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
2-(메틸아미노)에탄올 대신 에탄올아민을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(140 mg, 88%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.63(d, 3H), 2.42(s, 3H), 3.24(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.79(m, 1H), 5.26(q, 1H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.11(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.98(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.53(m, 1H), 8.58(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 490.
실시예 148∼150
절차:
EDCI(69 mg, 0.36 mmol)를 DMF(1 ml) 중 (2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산(132 mg, 0.30 mmol), 적절한 아민(0.44 mmol) 및 2-히드록시피리딘-N-옥시드(40 mg, 0.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 20 mm, 길이 100 mm) 상에 직접 주입하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 148
4-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온
출발 아민: 피페라진-2-온.
수율: 110 mg, 70%.
HPLC tR: 1.95분; 질량 스펙트럼: MH+ 529.
실시예 149
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
출발 아민:(2-메톡시에틸)메틸아민.
수율: 105 mg, 69%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3)(2 회전이성체) 1.72(m, 3H), 2.52(s, 3H), 3.21 및 3.05(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.8-3.4(m, 4H), 3.92 및 3.90(s, 3H), 5.72 및 5.45(q, 1H), 6.95 및 6.84(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.15(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.98(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.66(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 518.
실시예 150
(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올
출발 아민:(R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드(단, 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였음).
수율: 105 mg, 67%.
HPLC tR: 2.10분; 질량 스펙트럼: MH+ 530.
출발 물질로서 사용되는 (2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판산을 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차를 사용하여 메틸(2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트로부터 제조하였다.
수율: 1.6 g, 83%; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.76(d, 3H), 2.72(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.56(q, 1H), 7.43(d, 1H), 7.54(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.90(m, 2H), 8.07(m, 2H), 8.70(d, 1H), 9.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 447.
실시예 151
N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민
프로판올(1 ml) 중에서 5N HCl 중 tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고 침전물을 수거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드염(82 mg, 80%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.63(d, 3H), 2.71(s, 3H), 3.13(m, 1H), 3.25(m, 3H), 3.62(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.98(m, 2H), 6.05(q, 1H), 7.43(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.80(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.98(m, 1H), 8.12-8.05(m, 2H), 8.68(d, 1H), 9.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 515.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트는 아민으로서 1-tert-부톡시피페라진을 사용하여 실시예 148의 절차에 따라 제조하였다; 수율: 120 mg, 66%; 질량 스펙트럼: MH+ 615.
실시예 152∼155
메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 152
(2R)-N,N-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
출발 아민: 메탄올 중 포화 디메틸아민, 단 반응은 실온에서 실시하였음.
수율: 140 mg, 79%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.23(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.41(q, 1H), 6.82(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.96(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.67-7.59(m, 2H), 7.82(dd, 1H), 7.92(d, 1H), 8.19(m, 1H), 8.64(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 153
(2R)-N-에틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
출발 아민: 메탄올 중 포화 에틸아민, 단 반응은 실온에서 실시하였음.
수율: 135 mg, 78%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.13(t, 3H), 1.85(d, 3H), 2.23(s, 3H), 3.37(m, 2H), 4.91(q, 1H), 6.30(m, 1H), 6.81(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.72-7.59(m, 4H), 8.17(m, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 444.
실시예 154
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
출발 아민: 에탄올아민.
수율: 105 mg, 66%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.64(d, 3H), 2.11(s, 3H), 3.22(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.76(m, 1H), 5.22(q, 1H), 7.03(d, 2H), 7.09(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.88-7.76(d, 3H), 8.12(m, 1H), 8.48(bt, 1H), 8.53(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 460.
실시예 155
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
출발 아민: 2-(메틸아미노)에탄올.
수율: 100 mg, 61%.
HPLC tR: 2.16분; 질량 스펙트럼: MH+ 474.
출발 물질로서 사용되는 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트는 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차에 따라 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린, 3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린 및 메틸(S)-락테이트로부터 제조하였다.
5-플루오로-N-{3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 5.95 g, 78%; 질량 스펙트럼: MH+ 347.
5-메톡시-N-{3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 3.4 g, 97%; 질량 스펙트럼: MH+ 359.
5-히드록시-N-{3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐}퀴나졸린-4-아민: 수율: 2.97 g, 97%; 질량 스펙트럼: MH+ 345.
메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]프로파노에이트: 수율: 2.5 g, 71%; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.80(d, 3H), 2.24(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.14(q, 1H), 6.78(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.74-7.59(m, 3H), 7.83(d, 1H), 8.19(m, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 431.
실시예 156∼158
(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 148∼150에 개시된 절차를 반복하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 156
4-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-2-온
출발 아민: 피페라진-2-온.
수율: 90 mg, 50%.
HPLC tR: 2.11분; 질량 스펙트럼: MH+ 499.
실시예 157
(2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드
출발 아민:(2-메톡시에틸)메틸아민.
수율: 95 mg, 56%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3)(2 회전이성체) 1.73(m, 3H), 2.23(s, 3H), 3.21 및 3.04(s, 3H), 3.34 및 3.32(s, 3H), 3.8-3.4(m, 4H), 5.70 및 5.41(q, 1H), 6.97-6.81(m, 3H), 7.10(d, 1H), 7.67-7.59(m, 3H), 7.82 및 7.80(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.20(m, 1H), 8.64(m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 158
(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페리딘-3-올
출발 아민:(R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드(단, 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였음).
수율: 110 mg, 63%.
HPLC tR: 2.28분; 질량 스펙트럼: MH+ 500.
출발 물질로서 사용되는 (2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산은 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차를 사용하여 메틸(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트로부터 제조하였다.
수율: 1.2 g, 89%; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.74(d, 3H), 2.15(s, 3H), 5.54(q, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.88(m, 1H), 8.04(t, 1H), 8.14(m, 1H), 8.97(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 417.
실시예 159
5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민
tert-부틸 4-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 151의 절차를 반복하여 표제 화합물을 히드로클로라이드염(80 mg, 78%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.63(d, 3H), 2.16(s, 3H), 3.12(m, 1H), 3.25(m, 3H), 3.61(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.96(m, 2H), 6.03(q, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.88(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.14(m, 1H), 8.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 485.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-1-카르복실레이트는 실시예 156의 절차에 따라 아민으로서 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 사용하여 제조하였다; 수율: 115 mg, 56%; 질량 스펙트럼: MH+ 585.
실시예 160
{5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4- 일}아미노)페녹시]피리딘-2-일}메탄올
[5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]메탄올을 사용하여 실시예 138∼143에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(86 mg; 20%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.29(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.74(m, 6H), 4.74(s, 2H), 5.42(q, 1H), 6.84(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.26-7.18(m, 3H), 7.57(m, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.64(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 516.
출발 물질로서 사용되는 [5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]메탄올은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로톨루엔 및 3-히드록시-6-히드록시메틸피리딘으로부터 제조하였다(Deady L., Australian J. Chem., 1983, 2565):
[5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]메탄올: 수율: 6.75 g, 85%; 질량 스펙트럼: MH+ 261.
[5-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]메탄올: 수율: 0.44 g, 100%(단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다); 질량 스펙트럼: MH+ 231.
실시예 161
N-{4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(135 mg; 29%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.29(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.74(m, 6H), 5.40(q, 1H), 6.81(d, 1H), 6.87(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.35(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.91(m, 1H), 7.95(d, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 504.
출발 물질로서 사용되는 4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 2-플루오로-5-니트로톨루엔 및 3-히드록시-6-플루오로피리딘으로부터 제조하였다(Ding Y.S. Nuclear Medecine and Biology, 2000, 27, 381).
2-플루오로-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 2.01 g, 96%.
4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸아닐린: 수율: 1.67 g, 95%(단, 수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 실시하였다); 질량 스펙트럼: MH+ 219.
실시예 162
N-(4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸페닐)-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(225 mg; 47%)을 얻었다; NMR 스펙트 럼:(400 MHz; CDCl3) 1.74(d, 3H), 2.27(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.74(m, 6H), 4.74(s, 2H), 5.40(m, 1H), 5.45(d, 2H), 6.81(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 518.
출발 물질로서 사용되는 4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1.56 ml, 11.8 mmol)를 DCM(50 ml) 중 [5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]메탄올(2.56 g, 9.8 mmol, 실시예 160 참조)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 20% 내지 30% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(플루오로메틸)-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘을 옅은색 고체(2.11g, 82%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 263.
촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 수소화를 수행하는 것을 제외하고 2-(플루오로메틸)-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘을 실시예 51, 출발 물질에 개시된 바와 같이 4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸아닐린으로 전환하였다; 수율: 760 mg, 41%; 질량 스펙트럼: MH+ 233.
실시예 163
N-{3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(338 mg; 84%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz;) 1.56(d, 3H), 2.28(s, 3H), 3.43-3.71(m, 8H), 3.79(s, 3H), 5.86(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.90(d, 1H), 8.48(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 489.
출발 물질로서 사용되는 3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중 1M, 16.6 ml)의 용액을 실온에서 THF(65 ml) 중 4-t-부틸디메틸실릴옥시피라졸(3.0 g, 15.1 mmol, Crowell, T. A. et al, PCT 국제 출원, 1999, WO 9929672, 제조 3 p30에 개시)의 용액에 적가하였다. 45분 후, 요오도메탄(1.13 ml, 18.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 냉각하고, 포화 염화암모늄으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발 후, 잔류물을 THF에 용해시킨 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 18.9 ml) 및 아세트산(2.16 ml)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트 및 DCM 의 1:1 혼합물 중 2∼5% 메탄올) 상에서 정제시켜 1-메틸-4-히드록시-1H-피라졸(1.28 g, 86%)을 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 99.
DMA(10 ml) 중 수소화나트륨(60%, 428 mg, 10.7 mmol)을 1-메틸-4-히드록시-1H-피라졸(996 mg, 10.1 mmol)에 적가하였다. 15분 후, 2-플루오로-5-니트로톨루엔(1.58 g, 10.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 배분하고 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중 40∼70% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 1-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸을 고체(2.11 g, 89%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 234.
촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 수소화를 수행하는 것을 제외하고 실시예 51, 출발 물질에 개시된 바에 같이 1-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-피라졸(2.23 g)을 3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린으로 전환시켰다; 수율: 1.62 g, 91%; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 2.08(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.78(s, 2H), 6.35(dd, 1H), 6.43(d, 1H), 6.66(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.36(s, 1H).
실시예 164
N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(150 mg; 52%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.56(d, 3H), 3.45-3.71(m, 8H), 3.81(s, 3H), 5.87(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.54(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 509.
출발 물질로서 사용되는 3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(60%, 50 mg, 1.26 mmol)을 DMA(1 ml) 중 1-메틸-4-히드록시-1H-피라졸(118 mg, 1.2 mmol, 실시예 104에 개시)에 적가하였다. 15분 후, 3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠(211 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 배분하고, 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르 중 40∼70% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 1-메틸-4-(2-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸을 고체(248 mg, 81%)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 254.
촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 수소화를 수행하는 것을 제외하고 실시예 51, 출발 물질에 개시된 바에 같이 1-메틸-4-(2-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸을 3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]아닐린으로 전환시켰다; 수율: 129 mg, 63%; 질량 스펙트럼: MH+ 224.
실시예 165
5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메 톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민
3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린(AstraZeneca, PCT 국제 출원 WO2003040108, 실시예 4.4)을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(100 mg; 30%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.56(d, 3H), 2.29(s, 3H), 3.8-3.3(m, 8H), 5.21(s, 2H), 5.84(q, 1H), 7.01(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.81(d, 1H), 7.86(m, 1H), 8.46(s, 1H), 8.59(d, 1H), 10.88(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 500.
실시예 166∼169
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 166
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드
출발 아민: 메탄올 중 포화 디메틸아민(반응은 실온에서 실시하였음).
수율: 131 mg, 64%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.61(d, 3H), 2.96(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.99(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.91(m, 2H), 8.07(t, 1H), 8.14(m, 1H), 8.21(m, 1H), 9.02(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 464.
실시예 167
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드
출발 아민: 2-(메틸아미노)에탄올.
수율: 180 mg, 81%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D)(2 회전이성체) 1.63(m, 3H), 3.17 및 2.94(s, 3H), 3.70-3.40(m, 4H), 6.05 및 5.96(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.91(m, 2H), 8.06(m, 1H), 8.25-8.15(m, 2H), 9.01(m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 494.
실시예 168
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드
출발 아민: 에탄올아민.
수율: 137 mg, 65%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.69(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.47(m, 2H), 5.40(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.39(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.86(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.07(t, 1H), 8.15(m, 1H), 8.20(m, 1H), 9.02(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 480.
실시예 169
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드
출발 아민: 2-(에틸아미노)에탄올.
수율: 115 mg, 50%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D)(2 회전이성체) 1.20 및 1.10(t, 3H), 1.63(m, 3H), 3.70-3.20(m, 6H), 6.03 및 5.94(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.71 및 7.64(d, 1H), 7.91(m, 2H), 8.06(m, 1H), 8.25-8.15(m, 2H), 9.01(m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트는 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(0.46 g, 오일 중 60% 분산액, 11.4 mmol)을 2-히드록시피리딘(1.08 g, 11.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(2 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 0% 내지 12% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘을 고체(1.23 g, 43%)로서 얻었다. NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 7.10(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.80(m, 1H), 8.20-8.14(m, 2H), 8.40(s, 1H).
촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 수소화를 수행하는 것을 제외하고 실시예 51, 출발 물질에 개시된 바에 같이 2-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘을 3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린으로 전환시켰다; 수율: 375 mg, 85%; 질량 스펙트럼: MH+ 221.
3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)아닐린, 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 및 메틸(S)-락테이트로 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차를 반복하여 다음을 얻었다:
베이지색 고체(4.1 g, 96%)로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-플루오로퀴나졸린-4-아민; 질량 스펙트럼: MH+ 367.
베이지색 고체(4.67 g, 100%)로서 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-메톡시퀴나졸린-4-아민; 질량 스펙트럼: MH+ 379.
담황색 고체(4.73, 95%)로서 4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-올; 질량 스펙트럼: MH+ 365.
메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트(4.65 g, 80%)(DEAD 대신 DTAD 사용); 질량 스펙트럼: MH+ 451.
실시예 170∼173
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]프로판산 및 적절한 아민으로 실시예 148∼150에 개시된 절차를 반복하여 소정 화합물을 얻었다.
실시예 170
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
출발 아민: 모르폴린.
수율: 150 mg, 52%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.62(d, 3H), 3.70-3.45(m, 8H), 6.02(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.90(m, 2H), 8.08(t, 1H), 8.13(m, 1H), 8.20(m, 1H), 9.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 506.
실시예 171
1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페리딘-3-올
출발 아민: 3-히드록시피페리딘.
수율: 85 mg, 35%
HPLC tR: 2.94분; 질량 스펙트럼: MH+ 520.
실시예 172
4-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일) 옥시]프로파노일}피페라진-2-온
출발 아민: 피페라진-2-온.
수율: 150 mg, 63%
HPLC tR: 2.71분; 질량 스펙트럼: MH+ 519.
실시예 173
(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸프로판아미드
출발 아민:(2-메톡시에틸)메틸아민.
수율: 140 mg, 61%.
NMR 스펙트럼:(400 MHz; DMSOd6 및 CF3CO2D) 2 회전이성체; 1.56(m, 3H), 3.10 및 2.88(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.72-3.45(m, 4H), 5.97-5.88(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.83(m, 2H), 7.99(m, 1H), 8.16-8.05(m, 2H), 8.95(m, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차를 사용하여 (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판산을 메틸(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노에이트로부터 제조하였다; 수율: 2.25 g, 79%(고체); 질량 스펙트럼: MH+ 437.
실시예 174
N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민
tert-부틸 4-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 151에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물을 히드로클로라이드염(130 mg, 71%)으로 얻었다; NMR 스펙트럼:(DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.62(d, 3H), 3.11(m, 1H), 3.26(m, 3H), 3.61(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.95(m, 2H), 6.03(q, 1H), 7.17(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.90(m, 2H), 8.19-8.08(m, 3H), 9.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 505.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-1-카르복실레이트는 아민으로서 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 사용하여 실시예 170의 절차에 따라 제조하였다; 수율: 180 mg, 65%; 질량 스펙트럼: MH+ 605.
실시예 175
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)아닐린을 사용하여 실시예 138∼143에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(135 mg mg; 40%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 3.80-3.50(m, 8H), 5.89(q, 1H), 7.25(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.79(t, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.62(s, 1H), 11.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 512.
출발 물질로서 사용되는 3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)아닐린은 실시예 138 출발 물질에 개시된 절차를 사용하여 2-클로로티아졸 및 4-아미노-2-클로로페놀로부터 제조하였다; 수율: 0.52 g, 33%(갈색 오일); 질량 스펙트럼: MH+ 227.
실시예 176
(2S)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드
수소화나트륨(66 mg, 1.66 mmol, 오일 중 60%)을 THF(3 ml) 중 5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민(300 mg, 0.83 mmol, 실시예 51, 출발 물질에 개시) 및 (2S)-2-히드록시-N,N-디메틸프로판아미드(188 mg, 2.5 mmol, Larcheveque et al, Synthesis, 1986, 60)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 물 및 DCM의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 2 g/l의 탄산암모늄(구배)을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 용리시키는 분취 HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼(C18, 5 마이크론, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에 직접 주입하였다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(220 mg, 58%)을 백색 발포체로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.42(q, 1H), 6.80(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.94(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.64(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 458.
실시예 177
(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드
혼합물을 18시간 동안 가열하고 분자체를 사용하지 않은 것을 제외하고 메틸(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트 및 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(160 mg, 73%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz)(2 회전이성체) 1.60(m, 3H), 2.45(s, 3H), 3.18 및 2.94(s, 3H), 3.7-3.4(m, 4H), 4.98 및 4.74(t, 1H), 5.92 및 5.82(m, 1H), 7.26-7.23(m, 3H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.75(m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.54(m, 1H), 8.60(s, 1H), 11.24(br s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 508.
출발 물질로서 사용되는 메틸(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트는 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차에 따라 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린, 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린(실시예 125 참조, 출발 물질) 및 메틸(S)-락테이트로부터 제조하였다.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-플루오로퀴나졸린-4-아민: 수율: 3.48 g, 83%; 질량 스펙트럼: MH+ 381.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-메톡시퀴나졸린-4-아민: 수율: 2.92 g, 98%; 질량 스펙트럼: MH+ 393.
N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-히드록시퀴나졸린-4-아민: 수율: 2.6 g, 93%; 질량 스펙트럼: MH+ 379.
메틸(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트: 수율: 2.65 g, 86%; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.80(d, 3H), 2.54(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.17(q, 1H), 6.81(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.16(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.83(m, 1H), 8.30(m, 2H), 8.69(s, 1H), 10.5(br s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 465.
실시예 178
(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드
반응을 실온에서 수행하는 것을 제외하고 메틸(2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노에이트 및 메탄올(2 ml) 중 포화 디메틸아민을 사용하여 실시예 144에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(110 mg, 52%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 2.45(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.86(q, 1H), 7.25(m, 3H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.77(t, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.23(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.60(s, 1H), 11.27(br s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 478.
실시예 179
N-{3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(350 mg; 72%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.73(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.74(m, 6H), 5.41(q, 1H), 6.83(d, 1H), 6.89(m, 1H), 7.07(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.94(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.43(d, 1H), 8.69(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 524.
출발 물질로서 사용되는 3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]아닐린은 실시예 51, 출발 물질에 따라 3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠 및 3-히드록시-6-플루오로피리딘으로부터 제조하였다(Ding Y.S. Nuclear Medecine and Biology, 2000, 27, 381):
2-플루오로-5-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘: 수율: 2.31 g, 92%.
3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]아닐린: 수율: 1.95 g, 90%(수소화는 촉매로서 산화백금을 사용하여 에탄올 중에서 수행함); 질량 스펙트럼: MH+ 239.
실시예 180
N-[3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(86 mg; 28%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz) 1.57(d, 3H), 3.8-3.3(m, 8H), 5.89(q, 1H), 7.35(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.79(t, 1H), 8.06(dd, 1H), 8.21(m, 1H), 8.41(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.60(s, 1H), 8.67(d, 1H), 11.29(br s , 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 507.
출발 물질로서 사용되는 3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
수산화칼륨(479 mg, 8.5 mmol)을 DMA(10 ml) 중 4-아미노-2-클로로페놀(1.22 d, 8.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 2-클로로피라진(0.76 ml, 8.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 135℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 및 용매의 증발 후, 잔류물을 에테르로 배수처리하였다. 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 수거하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)아닐린(1.35 g, 52%)을 담갈색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼: MH+ 222.　　　
실시예 181
N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린을 사용하여 실시예 138에 개시된 절차를 반복하여 표제 화합물(220 mg; 43%)을 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 1.72(d, 3H), 3.56(m, 2H), 3.74(m, 6H), 5.40(q, 1H), 6.82(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.40(m, 2H), 8.68(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 512.
출발 물질로서 사용되는 3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린은 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(20.4 g, 511 mmol, 오일 중 60%)을 냉각시키면서 THF(600 ml) 중 2-클로로페놀(64.7 g, 503 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 70℃에서 가열하고 2-아미노-5-브로모티아졸(30 g, 168 mmol, 유리 염기)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에서 배분하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-클로로페녹시)-1,3-티아졸-2-아민(11.89 g, 31%)을 담갈색 고체로 얻었다. NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 4.92(m, 2H), 6.79(s, 1H), 7.03(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.40(dd, 1H).
수(32 ml)중 아질산나트륨의 수용액(5.6 g, 78.7 mmol)을 45분에 걸쳐 -10℃에서 냉각시킨 84% 인산(107 ml) 및 69% 질산(16.8 ml) 중 5-(2-클로로페녹시)-1,3-티아졸-2-아민(11.89 g, 52.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 하이포아인산(32.6 ml, 50% 수용액, 247 mmol)을 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 혼합물의 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 pH 7까지 농축 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 20-30% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-클로로페녹시)-1,3-티아졸(4.17 g, 38%)을 오렌지색 오일로 얻었다; NMR 스펙트럼:(400 MHz; CDCl3) 7.14-7.08(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.45(m, 2H), 8.44(s, 1H).
90% 질산(10.57 ml, 151 mmol)을 0℃에서 DCM(5 ml) 중 5-(2-클로로페녹시)-1,3-티아졸(4 g, 18.90 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 탄산나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(용리제: 석유 에테르 중 30-50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-클로로-4-니트로페녹 시)-1,3-티아졸을 옅은색 고체(4.11 g, 85%)로 얻었다; 질량 스펙트럼: MH+ 257.
촉매로서 산화백금을 사용하여 메탄올 중에서 수행하는 것을 제외하고 실시예 51, 출발 물질에 개시된 절차에 따른 수소화에 의하여 5-(2-클로로-4-니트로페녹시)-1,3-티아졸을 3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)아닐린으로 전환시켰다; 수율: 0.86 g, 90%; 질량 스펙트럼: MH+ 227.
실시예 182
약학 조성물
하기는 인간에서 치료 또는 예방 목적으로 제조될 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 대표적인 약학적 제형을 나타낸다(활성 성분은 "화합물 X"로 칭함):
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X................................... 100
락토즈 Ph.Eur.............................. 182.75
크로스카르멜로스 나트륨.................. 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)..... 2.25
스테아르산마그네슘....................... 3.0
(b) 주사액 I (50 mg/ml)
화합물 X................................. 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액..................... 15.0% v/v
0.1M 염산(pH를 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400.................... 4.5% w/v
주사액을 100%로 하는 물.
상기 조성물은 약학 업계에 널리 공지된 종래의 절차에 의하여 제조할 수 있다. 예컨대, 표 I은 성분들을 함께 배합하고 혼합물을 정제로 압착하여 제조할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007000933398-PCT00023
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
    여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
    R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬, 트리플루 오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
    X1은 O, S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
    Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
    -X2-R8
    의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하고, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
    여기서 -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임으로 보유하며;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
    여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되며;
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트 리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
    -X3-R11
    의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
    여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C) 알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유한다.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 동일하거나 상이할 수 있고 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
    여기서 R1 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
    R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되며;
    X1은 O, S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) 및 N(R13)C(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬이며;
    Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 Q1은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (3-6C)알케노일, (3-6C)알키노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노 및 화학식:
    -X2-R8
    의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임 의로 보유하며, 여기서 X2는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, N,N-디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택되며,
    여기서 -X1-Q1 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-7C)시클로알킬 고리를 형성하며,
    여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시, 아미노, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬아미노]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소 및 NR10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐 또는 (1-6C)알킬카르보닐로부터 선택되며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미 노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 화학식:
    -X3-R11
    의 기로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며, 여기서 X3은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R12)로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
    여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, (1-6C)알킬, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카 노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알킬설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m은 0 또는 1인 퀴나졸린 유도체.
  4. 제3항에 있어서, m은 0인 퀴나졸린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 메틸인 퀴나졸린 유도체.
  6. 제5항에 있어서, R2는 수소인 퀴나졸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인 퀴나졸린 유도체.
  8. 제7항에 있어서, n은 1인 퀴나졸린 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, S, OC(R13)2, SC(R13)2, SO, SO2, N(R13), CO 및 N(R13)C(R13)2로터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-6C)알킬인 퀴나졸린 유도체.
  10. 제9항에 있어서, X1은 O 및 OC(R13)2로부터 선택되고, 여기서 각 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 (1-4C)알킬인 퀴나졸린 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 또는 페닐이고, 여기서 Q1은 제1항에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴, 1H-피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되고, 여기서 Q1은 제1항에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의 로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 피리디닐이고, 여기서 Q1은 제1항에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 (1-3C)알킬로부터 선택되며, 여기서 임의의 R4 및 R5 중 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 할로게노, 히드록시, 시아노, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알카노일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소이고 R5는 메틸인 퀴나졸린 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 산소, S, SO, SO2 및 N(R10)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 이종 원자를 임의로 함유하는 포화 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R10은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬카르보닐 및 (1-6C)알콕시카르보닐로부터 선택되고,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 제1항에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 제1항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 아제티디닐메틸, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 디히드로피리디닐메틸, 테트라히드로피리디닐메틸, 디히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로피리미디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 2-(아제티디닐)에틸, 2-(피롤리닐)에틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 2-(피페리디닐)에틸, 2-(호모피페리디닐)에틸, 2-(피페라지닐)에틸, 2-(호모피페라지닐)에틸, 2-(디히드로피리디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리디닐)에틸, 2-(디히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로피리미디닐)에틸, 2-(테트라히드로티에닐)에틸, 2-(테트라히드로티오피라닐)에틸, 2-(티오모르폴리닐)에틸, 2-(테트라히드로퓨라닐)에틸, 2-(테트라히드로피라닐)에틸, 3-(피페라지닐) 프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    여기서 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피라졸리딘-1-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 비닐, 이소프로페닐, 알릴, 부트-2-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 부톡시카르보닐 및 2-에톡시에틸로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐, 메틸티오 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 알릴, 2-프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피페리디닐, 2-(피롤리디닐)에틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 및 3-(피롤리디닐)프로필로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    여기서 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페라진-1-일인 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, NR6R7 질소 원자 이외의 임의의 질소 원자는 R10으로 치환되고, 여기서 R10은 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐로부터 선택되며,
    여기서 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기 또는 R6, R7 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 에틸 및 부톡시카르보닐로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하며,
    여기서 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릭 고리 내의 CH2 기 이외에 R6 또는 R7 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 히드록시, 메톡시, 디-메틸아미노, 디-에틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐 및 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 (1-4C)알킬로부터 선택되고, 여기서 R6 또는 R7 (1-4C)알킬 치환기 내의 임의의 CH2 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 히드록시 치환기를 임의로 보유하는 것인 퀴나졸린 유도체.
  20. 2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로프로필-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-시클로부틸-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-아세트아미드;
    N-알릴-2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-에틸-N-메틸-아세트아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-메틸-N-프로프-2-이닐-아세트아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]- N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-메탄설포닐-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;
    2-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-5-일옥시}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    ((2S)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    ((2R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-프로판아미드;
    (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-메틸프로판아미드;
    (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
    (3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    ((2S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-메틸부탄아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)부탄아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N,N-디메틸부탄아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸부탄아미드;
    (3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-모르폴린-4-일-4-옥소부탄-1-올;
    (3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-4-옥소-4-피롤리딘-1-일부탄-1-올;
    (3R)-3-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥 시]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄-1-올;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로판아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,2-디메틸프로판아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-메틸프로판아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
    2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
    (3R)-1-{2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-2-메틸프로파노일}피롤리딘-3-올;
    N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    N,2-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥 시}아세트아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
    N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}아세트아미드;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린- 5-일]옥시}프로판아미드;
    N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피롤리딘-3-올;
    (2R)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    2-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-N,2-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥 시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2S)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2S)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2S)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (3S)-1-((2S)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-3-올;
    (2R)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노) 퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-이소프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-시클로프로필-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-(3-히드록시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)프로판아미드;
    (2R)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥 시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-[2-(메틸티오)에틸]프로판아미드;
    (2R)-N-(3-메톡시프로필)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-시클로부틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3- 일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    5-[(1R)-1-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    [(2R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올;
    [(2S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피롤리딘-2-일]메탄올;
    1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-올;
    (2R)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    5-[(1R)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메 틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    (3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
    (3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
    4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온;
    [1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-4-일]메탄올;
    tert-부틸 4-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소에톡시]-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    1-((2R)-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)아제티딘-3-올;
    (2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N,N-디에틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노) 퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    N-[3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-메톡시-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-플루오로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴 린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-시아노-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-시아노-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피라진-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    N-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리미딘-5-일 옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)페녹시]피리딘-2-카르보니트릴;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2R)-N-에틸-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    4-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페라진-2-온;
    (2R)-N-(2-메톡시에틸)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-메틸프로판아미드;
    (3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로파노일)피페리딘-3-올;
    N-{3-메톡시-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피 페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-N,N-디메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (2R)-N-에틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    4-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-2-온;
    (2R)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로판아미드;
    (3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페리딘-3-올;
    5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-N-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]퀴나졸린-4-아민;
    {5-[2-메틸-4-({5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4- 일}아미노)페녹시]피리딘-2-일}메탄올;
    N-{4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]-3-메틸페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N,N-디메틸프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    (2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸프로판아미드;
    4-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일)옥시]프로파노일}피페라진-2-온;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페라진-1-일에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    1-{(2R)-2-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]아미노}퀴나졸린-5-일) 옥시]프로파노일}피페리딘-3-올;
    N-{3-메틸-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-3-메틸페닐)-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    (2S)-N,N-디메틸-2-{[4-({3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸프로판아미드;
    (2R)-2-{[4-({3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)퀴나졸린-5-일]옥시}-N,N-디메틸프로판아미드;
    N-{3-클로로-4-[(6-플루오로피리딘-3-일)옥시]페닐}-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피라진-2-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민; 및
    N-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-5-일옥시)페닐]-5-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일 -2-옥소에톡시]퀴나졸린-4-아민
    중 하나 이상으로부터 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서, 단독으로 또는 부분적으로, erbB2 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것에 의해 생성되는 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 erbB2 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적 erbB2 수용체 타이로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에서 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    공정 (a)
    하기 화학식 II의 퀴나졸린과 하기 화학식 III의 아미드의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00024
    (상기 식에서, R1, R2, R3, X1, Q1, m 및 n은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    Figure 112007000933398-PCT00025
    (상기 식에서, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, L1은 적절한 치환기임); 또는
    공정 (b)
    하기 화학식 IV의 퀴나졸린과 하기 화학식 V의 아민의 커플링 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00026
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, m 및 n은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니고, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되며, L2는 적절한 치환기이거나 또는 L2는 히드록시이고, 이 히드록시기는 편리하게는 적절한 커플링제와 결합하여 치환기를 형성함)
    Figure 112007000933398-PCT00027
    (상기 식에서, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임 의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
    공정 (c)
    R4 및 R5 중 적어도 하나가 2-히드록시에틸인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 경우, 하기 화학식 VI의 퀴나졸린과 상기에 정의된 화학식 V의 아민의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00028
    (상기 식에서, R1, R2, R3, X1, Q1, m 및 n은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
    공정 (d)
    하기 화학식 VII의 퀴나졸린과 상기에 정의된 화학식 V의 아민의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00029
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, m 및 n은 제1항에서 정의된 임의 의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
    공정 (e)
    하기 화학식 VIII의 퀴나졸론과 적절한 활성화기 및 하기 화학식 IX의 아민의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00030
    (상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7 및 m은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    Figure 112007000933398-PCT00031
    (상기 식에서, R2, R3, X1, Q1 및 n은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
    공정 (f)
    X1이 O, S, OC(R13)2 또는 SC(R13)2인 경우, 하기 화학식 X의 퀴나졸린과 하기 화학식 X'의 화합물의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00032
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n 및 m은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호되고, X1b는 O 또는 S임)
    화학식 X'
    Q1-[C(R13)2]r-L3
    (상기 식에서, r은 0 또는 1이고, L3은 적절한 치환기이고, R13 및 Q1은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 또는
    공정 (g)
    하기 화학식 XI의 퀴나졸린과 하기 화학식 XII의 화합물의 반응:
    Figure 112007000933398-PCT00033
    (상기 식에서, L4은 적절한 치환기이고, R1, R2, R3, X1, Q1, n 및 m은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)
    Figure 112007000933398-PCT00034
    (상기 식에서, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 임의의 의미를 지니며, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨); 및
    그 후 필요에 따라,
    (i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체로 전환 시키는 공정;
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    (iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 공정
    을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
DE60231230D1 (de) * 2001-11-03 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414489A8 (pt) * 2003-09-16 2019-01-15 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
MXPA06002963A (es) * 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
CA2541100A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazenca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7947676B2 (en) * 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
CN101321739A (zh) * 2005-12-02 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
BRPI0710540B1 (pt) 2006-04-19 2022-04-12 Novartis Ag Compostos de benzoxazol e benzotiazol substituídos por 6-o, e composição farmacêutica
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
JP2010506856A (ja) * 2006-10-12 2010-03-04 スーパージェン， インコーポレイテッド Ｄｎａメチル化を調整するためのキノリン誘導体
JP5516397B2 (ja) 2007-04-05 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド オーロラキナーゼ調節物質及び使用方法
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US8404694B2 (en) 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2010019473A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN105503836B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1502及其制备方法和应用
CN105399733B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1504及其制备方法和应用
CN105503835B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1510及其制备方法和应用
CN105541807B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1506及其制备方法和应用
CN106366020B (zh) * 2016-08-31 2018-12-11 京博农化科技股份有限公司 一种合成手性稻瘟酰胺的方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
AU1721697A (en) * 1996-01-31 1997-08-22 Gist-Brocades B.V. Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
BR0008524A (pt) * 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
US20040176361A1 (en) * 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
DE60231230D1 (de) * 2001-11-03 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
MXPA06002963A (es) * 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414489A8 (pt) * 2003-09-16 2019-01-15 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives

Also Published As

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