JP2008501675A - Erbb受容体型チロシンキナーゼとしてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、Q1、m及びnのそれぞれが、説明中で定義される意味のいずれかを有する式(I)のキナゾリン誘導体;その調製のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に敏感である、腫瘍の予防又は治療における抗増殖性薬剤として使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
Description
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記のキナゾリン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及び治療的方法、例えばヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
乾癬及び癌のような細胞増殖の異常な調節から起こる疾病のための現時点の治療管理の多くは、DNA合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、このような治療において使用される化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、然しながら腫瘍細胞のような急速に分割する細胞に対するこれらの向上された効果は、利益のあることであることができる。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別の方法、例えば細胞シグナル伝達経路の選択的阻害剤は、現時点で開発されつつある。これらの種類の阻害剤は、腫瘍細胞に対する作用の向上された選択性を示す潜在性を有する可能性があり、そして従って、所望しない副作用を保有する療法の確率を減少する可能性がある。
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動を含む細胞中の広い範囲の物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子、並びに他の自己分泌、パラ分泌及び内分泌因子を含む可溶性因子の多様な変種の形態をとる。特異的膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路に一体化し、従ってシグナルを原形質膜を通して伝達し、そして個々の細胞がその細胞外シグナルに反応することを可能にする。これらのシグナル伝達過程の多くは、これらの多様な細胞の反応の促進に関係するタンパク質のリン酸化の可逆性過程を使用している。標的タンパク質のリン酸化の状態は、特異的キナーゼ及び哺乳動物のゲノムによってコードされた全てのタンパク質の約三分の一の調節に対する原因であるホスファターゼによって調節されている。リン酸化が、シグナル伝達過程中のこのように重要な調節機構であるために、従って、これらの細胞内経路中の異常が、異常な細胞の増殖及び分化となり、そして細胞の形質転換をこのように促進することは驚くことではない(Cohen et al,Curr Opin Chem Biol,1999,3,459−465中で概説)。
多くのこれらのチロシンキナーゼが、恒常的に活性な形態に変異され、及び/又は過剰発現した場合に、各種のヒトの細胞の形質転換となることが広く示されている。キナーゼのこれらの変異した及び過剰発現した形態は、ヒトの腫瘍の大部分の中に存在する(Kolibaba et al,Biochimica et Biophysica Acta,1997,133,F217−F248中で概説)。チロシンキナーゼが、各種の組織の増殖及び分化において基礎的な役割を演じているために、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多くの焦点が集中されている。この酵素のファミリーは、二つの群−受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ、例えばEGF受容体及びSRCファミリーにそれぞれ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む多くの研究の結果から、約90種類のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて同定され、このうち58種類が受容体型であり、そして32種類が非受容体型である。これらは、20種類の受容体型チロシンキナーゼ及び10種類の非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーに区分化される(Robinson et al,Oncogene,2000,19,5548−5557)。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する分裂促進シグナルの伝達において特に重要なものである。細胞の原形質膜に広がるこれらの大きい糖タンパク質は、これらの特異的リガンド(EGF受容体のための上皮成長因子(EGF)のような)のための細胞外結合領域を保有する。リガンドの結合は、受容体の細胞内部分に属する受容体のキナーゼ酵素的活性の活性化となる。この活性は、標的タンパク質中の鍵となるチロシンのアミノ酸をリン酸化し、細胞の原形質膜を通る増殖シグナルの伝達となる。
EGFR、erbB2、erbB3及びerbB4を含む受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存決定要因となることにしばしば関係することが知られている(Olayioye et al.,EMBO J.,2000,19,3159中で概説)。これを達成することができる一つの機構は、一般的に遺伝子増幅の結果としてのタンパク質水準における受容体の過剰発現による。これは、乳癌(Sainsbury et al.,Brit.J.Cancer,1988,58,458;Guerin et al.,Oncogene Res.,1988,3,21;Slamon et al.,Science,1989,244,707;Klijn et al.,Breast Cancer Res.Tret.,1994,29,73、そしてSalomon et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.,1995,19,183中で概説)、腺癌を含む非小細胞肺癌(NSCLC)(Cerny et al.,Brit.J.Cancer,1986,54,265;Reubi et al.,Int.J.Cancer,1990,45,269;Rusch et al.,Cancer Research,1993,53,2379;Brabender et al,Clin.Cancer Res.,2001,7,1850)、並びに他の肺の癌(Hendler et al.,Cancer Cells,1989,7,347;Ohsaki et al.,Oncol.Rep.,2000,7,603)、膀胱癌(Neal et al.,Lancet,1985,366;Chow et al.,Clin.Cancer Res.,2001,7,1957,Zhau et al.,Mol Carcinog.,3,254)、食道癌(Mukaida et al.,Cancer,1991,68,142)、大腸、直腸又は胃癌のような胃腸癌(Bolen et al.,Oncogene Res.,1987,1,149;Kapitanovic et al.,Gastroenterology,2000,112,1103;Ross et al.,Cancer Invest.,2001,19,554)、前立腺の癌(Visakorpi et al.,Histochem.J.,1992,24,481;Kumar et al.,2000,32,73;Scher et al.,J.Natl.Cancer Inst.,2000,92,1866)、白血病(Konaka et al.,Cell,1984,37,1035,Martin−Subero et al.,Cancer Genet Cytogenet.,2001,127,174)、卵巣(Hellstrom et al.,Cancer Res.,2001,61,2420)、頭部及び頚部(Shiga et al.,Head Neck,2000,22,599)又は膵臓癌(Ovotny et al.,Neoplasma,2001,48,188)のような、多くの普通のヒトの癌(Klapper et al.,Adv.Cancer Res.,2000,77,25中で概説)において観察されている。更なるヒト腫瘍組織が、受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの発現のために試験されているために、その広範囲に及ぶ普及及び重要性は、将来において更に向上するものであることが予測される。
一つ又はそれより多いこれらの受容体(特にerbB2)の誤調節の結果として、多くの腫瘍が、臨床的に更に攻撃的になり、そして従って患者に対するより不良な予後と相関することが広く信じられている(Brabender et al,Clin.Cancer Res.,2001,7,1850;Ross et al,Cancer Investigation,2001,19,554、Yu et al.,Bioessays,2000,22.7,673)。
これらの臨床的発見に加えて、豊富な前臨床の情報は、受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーが、細胞の形質転換に関係していることを示唆している。これは、多くの腫瘍性細胞系が、一つ又はそれより多いerbB受容体を過剰発現し、そしてEGFR又はerbB2が非腫瘍性細胞に形質移入された場合、これらの細胞を形質転換する能力を有するという観察を含む。この腫瘍化の潜在性は、更に乳腺に腫瘍を内発的に生じるerbB2を過剰発現する遺伝子導入マウスとして証明されている。これに加えて、多くの前臨床の研究は、抗増殖効果が、一つ又はそれより多いerbB活性を、小さい分子の阻害剤、ドミナントネガティブ又は阻害性の抗体によって破壊することによって誘発することができることを証明している(Mendelsohn et al.,Oncogen,2000,19,6550中で概説)。従ってこれらの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている(Yaish et al.Science,1988,242,933,Kolibaba et al,Biochemica et Biophysica Acta,1997,133,F217−F248;Al−Obeidi et al,2000,Oncogene,19,5690−5701;Mendelsohn et al,2000,Oncogene,19,6550−6565)。
この前臨床のデータに加えて、小さい分子のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、イレッサ(ゲフィチニブ、及びZD1839としても知られる)及びタルセバ(エルロチニブ及びCP−358,774としても知られる)が、進行した非小細胞肺癌の治療における使用のために認可されている。更に、EGFR及びerbB2に対する阻害性抗体(それぞれエルビタックス(c−225/セツキシマブ)及びハーセプチン(トラスツズマブ))は、選択された固形腫瘍の治療のための臨床において利益があることが証明されている(Mendelsohn et al,2000,Oncogen,19,6550−6565中で概説)。
最近になって、EGF受容体の細胞内触媒領域のATP結合ポケット中の変異が、非小細胞肺癌(NSCLC)のある種のサブセット中で発見されている。受容体中の変異の存在は、ゲフィチニブ及びエルロチニブのような化合物の臨床的利益が、単独のEGFRの異変によって仲介されるものである可能性がないことが明白になりつつあるが、ゲフィチニブのようなEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に対する反応と相関するように見受けられる(Lynch et al,N Engl J Med 2004;350:2129−2139;Paez et al,Science 2004;304:1497−1500)。リガンドの刺激が、変異された受容体において、野性型の受容体において見られるものと比較して異なったリン酸化の様式となることが証明され、そして変異EGF受容体が、NSCLCが依存性となる生存シグナルを選択的に伝達することが考えられる。ゲフィチニブのような化合物によるこれらのシグナルの阻害は、このような薬物の効力に寄与することができる(Sordella et al.Science 2004;305:1163−1167)。同様に、erbB2キナーゼ領域内の変異が、NSCLC、神経膠芽腫並びに胃及び卵巣腫瘍のようなある種の原発性腫瘍において最近発見されている(Stephens et al.,Nature 2004;431;525−526)。従って野性型及び変異された受容体の両方のEGF及び/又はerbB2チロシンキナーゼの阻害は、抗癌効果を与えることが予測されるものである重要な標的である。
erbB型受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び/又は活性は、検出され、そして従って乾癬(Ben−Bassat,Curr.Pharm.Des.,2000,6,933;Elder et al.,Science,1989,243,811)、良性前立腺肥大症(BPH)(Kumar et al.,Int.Urol.Nephrol.,2000,32,73)、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄(Bokemeyer et al.,Kidney Int.,2000,58,549)のような多くの非悪性増殖性疾患において役割を演じることが関係づけられている。従ってerbB型受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、これらの及び他の過剰な細胞増殖性の非悪性疾患の治療において有用であるものであることが期待される。
国際特許出願WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、WO01/21596、WO01/55141及びWO92/18372は、4位においてアニリノ置換基を保有するある種のキナゾリン誘導体が、受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示している。
国際特許出願WO97/22596及びWO98/13354は、7位で置換されているある種の4−アニリノキナゾリン誘導体が、VEGF阻害剤又は混合VEGF/EGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であることを開示している。これらの出願のアニリノ基は、ハロゲノ又は(1−3C)アルキルのような小さい基で置換されている。
国際特許出願WO01/94341は、5位で置換されたある種のキナゾリン誘導体が、c−Src、c−Yes及びc−Fynのような非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーの阻害剤であることを開示している。WO01/94341中に、アニリン基が、アリール又はヘテロアリール基を含有する置換基によって、パラ位で置換された4−アニリノキナゾリンの開示はない。
国際特許出願WO03/040108及びWO03/040109は、ある種の5−置換されたキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害剤のerbBファミリー、特にEGFR及びerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。これらの出願中の全てのキナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の5位において置換基を含有する環を保有している。
国際特許出願WO2004/096226は、ある種の置換された4−アニリノ−キナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害剤のerbBファミリー、特にEGFR受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。この出願は、アニリノ基が、アリール又はヘテロアリール基を含有する置換基によってパラ位において置換されたいずれものキナゾリン誘導体、又はキナゾリン環の5位においてメトキシで連結されたアミド置換基を含有するいずれものキナゾリン誘導体を開示していない。
国際特許出願WO2004/106308は、ある種の置換された4−アニリノ−キナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害剤のerbBファミリー、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。この出願中で開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の5位における置換基を含有していない。
国際特許出願WO2004/093880は、ある種の置換された4−アニリノ−キナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害剤のerbBファミリー、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。この出願中に開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の5位においてメトキシで連結されたアミド置換基を含有していない。
従来の技術は、メトキシで連結されたアミド基によって5位で置換され、そしてアニリン環上のパラ位においてアリール又はヘテロアリールを含有する置換基を保有する4−アニリノキナゾリン誘導体を開示していない。
本出願人等は、驚くべきことに、メトキシで連結されたアミド基を含有する置換基で5位において置換されたある種の4−アニリノ−キナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明において開示されたキナゾリン誘導体が、薬理学的活性を、単一の生物学的過程の効果の力によってのみ保有することを暗示することを望むものではないが、キナゾリン誘導体が、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する、一つ又はそれより多い受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの阻害によって、抗腫瘍効果を提供することが信じられる。特に、本発明のキナゾリン誘導体が、EGFR及び/又はerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害によって、抗腫瘍効果を提供することが信じられる。
一般的に本発明のキナゾリン誘導体は、erbB受容体型チロシンキナーゼのファミリーに対する強力な阻害活性を、例えばEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4受容体型チロシンキナーゼの阻害によって保有し、一方他のキナーゼに対してより少なく強力な阻害活性を保有する。更に、一般的に本発明のキナゾリン誘導体は、EGFRチロシンキナーゼのそれに対して、erbB2チロシンキナーゼに対する実質的により良好な効力を保有し、従ってerbB2が決定要因となる腫瘍の有効な治療を潜在的に提供する。従って、本発明によるキナゾリン誘導体を、erbB2チロシンキナーゼを阻害するために十分な投与量で投与することが可能であることができ、一方EGFR(又は他の)チロシンキナーゼに有意な影響を有しない。本発明によるキナゾリン誘導体によって提供される選択的阻害は、erbB2チロシンキナーゼによって仲介される症状のための治療を提供することができ、一方他のチロシンキナーゼの阻害に伴われることができる所望しない副作用を減少する。一般的に、本発明によるキナゾリン誘導体は、更に好ましいDMPK特性、例えば高い生体利用率、及び溶解性のような好ましい物理的特性も示す。更に、本発明による多くのキナゾリン誘導体は、hERGアッセイ及び/又はP450チトクロム阻害アッセイにおいて不活性であるか、又は弱くのみ活性である。
本明細書中で使用されるerbB受容体、特にerbB2に対する言及は、具体的に他に記述されない限り、野生型及び変異された受容体の両方を含むことを意図する。用語“変異”は、制約されるものではないが、遺伝子増幅、erbB2のような受容体をコードする一つ又はそれより多いエキソンにおけるヌクレオチドのインフレームの欠失又は置換を含む。
本発明の第1の側面によれば、以下の式I:
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
本発明の第2の側面によれば:
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル又は(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル又は(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の第3の側面によれば:
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の第4の側面によれば:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、Oであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又はその塩が提供される。
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、Oであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
式Iのキナゾリン誘導体、又はその塩が提供される。
本明細書中で、包括的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の包括的用語に適用され、例えば(1−6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシを含み、(1−6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソプロピルアミノを含み、そしてジ−[(1−6Cアルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びN−イソプロピル−N−メチルアミノを含む。
上記で定義された式Iのキナゾリン誘導体のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限りは、本発明は、その定義中に、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。特に、式Iのキナゾリン誘導体は、R4及びR5基が接続している炭素原子においてキラル中心を有する。本発明は、本明細書中で定義したとおりの活性を有する全てのこのような立体異性体、例えば(2R)及び(2S)異性体(特に(2R)異性体)を包含する。キラル化合物(R,S)の名称において、いずれものスカレミック(scalemic)又はラセミ混合物を意味し、一方(R)及び(S)は、鏡像異性体を意味することは更に理解されることである。名称中の(R,S)、(R)又は(S)の非存在において、名称は、いずれものスカレミック又はラセミ混合物を指し、ここにおいてスカレミック混合物は、R及びS鏡像異性体をいずれもの相対的比率で含有し、そしてラセミ混合物は、R及びS鏡像異性体を50:50の比で含有することは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室技術を使用して評価することができる。
上記で言及した包括的ラジカルのために適した意義は、以下に記述するものを含む。
本明細書中の置換基のいずれか一つ(例えばQ1)のために適した意義は、これがアリールである場合、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
本明細書中の置換基のいずれか一つ(例えばQ1)のために適した意義は、これがアリールである場合、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
本明細書中の置換基のいずれか一つ(例えば、R1、R6、R7、又は接続する炭素原子といっしょのR4及びR5)のために適した意義は、これが(3−7C)シクロアルキルである場合、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。本明細書中の置換基のいずれか一つのために適した意義は、これが(3−7C)シクロアルケニルである場合、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。
本明細書中の置換基のいずれか一つ(例えばQ1)のために適した意義は、これがヘテロアリールである場合、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個までの環の異種原子を持つ芳香族の5又は6員の単環式環或いは芳香族の9又は10員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
特別なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルを含む。更に特別なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル及びピラゾリルを含む。
本明細書中の置換基のいずれか一つ(例えば、R6、R7、又はR6及びR7に接続する窒素原子といっしょによって形成された複素環)のために適した意義は、これがヘテロシクリル基又は複素環である場合、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個までの異種原子を持つ、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる、非芳香族の飽和(即ち最大の程度の飽和を持つ環系)或いは部分的に飽和(即ちある程度の、しかし完全ではない程度の不飽和を保有する環系)の、3、4、5、6、7、8、9又は10員の単環式或いは二環式環である。このような基又は環の例は、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキニリニル又はデカヒドロキノリニル、特にアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,4−オキサゼパニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニル、更に特に、アゼチジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル又はピペラジン−1−イルを含む。ヘテロシクリル基内の窒素又は硫黄原子は、酸化されて、対応するN又はSオキシドを与えることができる。1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を保有するこのような基のために適した意義は、例えば、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、1−オキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、1−オキソテトラヒドロチオピラニル、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、3−オキソピペラジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル又は2,6−ジオキソピペリジニルである。
ヘテロシクリル置換基の特別な例は、例えば、1個の環の窒素又は硫黄異種原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される所望による1若しくは2個の更なる異種原子を持つ、非芳香族の飽和又は部分的に飽和の3、4、5、6若しくは7員の単環式ヘテロシクリル環を含む。このような基の例は、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリニルを含む。
ヘテロシクリル置換基の他の特別な例は、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル又はテトラヒドロチオピラニルのような酸素、窒素及び硫黄から選択される1若しくは2個の更なる異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル環を含む。
ヘテロシクリル置換基の更なる特別な例は、例えば、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル、特にアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イル又はモルホリン−4−イルのような1個の窒素原子並びに所望による窒素及び酸素から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよい、4、5、6又は7員の飽和或いは部分的に飽和の単環式のヘテロシクリル環を含む。
ヘテロシクリル置換基の他の例は、例えば、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル又はテトラヒドロピラニルのような1又は2個の酸素原子を含有する、非芳香族の飽和又は部分的に飽和の4、5、6又は7員の単環式ヘテロシクリル環を含む。
本明細書中の置換基のために適した意義は、これがヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである場合、例えば、ヘテロシクリルメチル、2−ヘテロシクリルエチル又は3−ヘテロシクリルプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基ではなく、むしろ(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル又は(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキルが存在する場合、他の置換基のための対応する適した意義を含んでなる。
本明細書中の置換基、例えば‘R’基(R1ないしR13)或いはQ1又はX1基内の各種の基のいずれかのために適した意義は:−
ハロゲノのために:フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1−6C)アルキルのために:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルのために:ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルのために:エチニル、2−プロピニル及びブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシのために:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシのために:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシのために:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオのために:メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルのために:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルのために:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノのために:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノのために:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルキルカルボニルのために:メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びtert−ブチルカルボニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルのために:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルプロピル、tert−ブチルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルエチル及びtert−ブトキシカルボニルプロピル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルのために:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルのために:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルのために:アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル;
(3−6C)アルケノイルのために:アクリロイル及びブタ−2−エノイル;
(3−6C)アルキノイルのために:プロパ−2−イノイル;
(2−6C)アルカノイルオキシのために:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノのために:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノのために:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルのために:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルのために:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルキルスルホニルアミノのために;メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノのために:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノのために:アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノのために:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノのために:プロピオールアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノのために:N−メチルプロピオールアミド;
アミノ−(1−6C)アルキルのために:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルのために;ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルのために:クロロメチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル及び3−クロロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルのために:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルのために:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び3−メトキシプロピル;
カルボキシ−(1−6C)アルキルのために:カルボキシメチル及び2−カルボキシエチル;
シアノ−(1−6C)アルキルのために:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル及び3−シアノプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルのために:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル及び3−メチルスルホニルプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:N−メチルアセトアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル及び2−(N−メチルプロピオンアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキルのために:アセチルメチル及び2−アセチルエチル;
(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキルのために:アセトキシメチル、2−アセトキシエチル及び2−プロピオニルオキシエチル;
カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル及び3−カルバモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチル及び3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、及び3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル;
スルファモイル(1−6C)アルキルのために:スルファモイルメチル、1−スルファモイルエチル、2−スルファモイルエチル及び3−スルファモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N−メチルスルファモイルメチル、N−エチルスルファモイルメチル、N−プロピルスルファモイルメチル、1−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル及び3−(N−メチルスルファモイル)プロピル;並びに
N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルスルファモイルメチル、N,N−ジエチルスルファモイルメチル、N−メチル,N−エチルスルファモイルメチル、1−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、1−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル及び3−(N,N−ジメチルスルファモイル)プロピル;
を含む。
ハロゲノのために:フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1−6C)アルキルのために:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルのために:ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルのために:エチニル、2−プロピニル及びブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシのために:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシのために:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシのために:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオのために:メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルのために:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルのために:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノのために:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノのために:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルキルカルボニルのために:メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びtert−ブチルカルボニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルのために:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルプロピル、tert−ブチルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルエチル及びtert−ブトキシカルボニルプロピル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルのために:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルのために:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルのために:アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル;
(3−6C)アルケノイルのために:アクリロイル及びブタ−2−エノイル;
(3−6C)アルキノイルのために:プロパ−2−イノイル;
(2−6C)アルカノイルオキシのために:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノのために:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノのために:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルのために:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルのために:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルキルスルホニルアミノのために;メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノのために:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノのために:アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノのために:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノのために:プロピオールアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノのために:N−メチルプロピオールアミド;
アミノ−(1−6C)アルキルのために:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルのために;ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルのために:クロロメチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル及び3−クロロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルのために:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルのために:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び3−メトキシプロピル;
カルボキシ−(1−6C)アルキルのために:カルボキシメチル及び2−カルボキシエチル;
シアノ−(1−6C)アルキルのために:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル及び3−シアノプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルのために:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル及び3−メチルスルホニルプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:N−メチルアセトアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル及び2−(N−メチルプロピオンアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキルのために:アセチルメチル及び2−アセチルエチル;
(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキルのために:アセトキシメチル、2−アセトキシエチル及び2−プロピオニルオキシエチル;
カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル及び3−カルバモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチル及び3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、及び3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル;
スルファモイル(1−6C)アルキルのために:スルファモイルメチル、1−スルファモイルエチル、2−スルファモイルエチル及び3−スルファモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N−メチルスルファモイルメチル、N−エチルスルファモイルメチル、N−プロピルスルファモイルメチル、1−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル及び3−(N−メチルスルファモイル)プロピル;並びに
N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルスルファモイルメチル、N,N−ジエチルスルファモイルメチル、N−メチル,N−エチルスルファモイルメチル、1−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、1−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル及び3−(N,N−ジメチルスルファモイル)プロピル;
を含む。
本明細書中で(1−4C)アルキル基に対する言及がなされた場合、これは、このような基が4個までの炭素原子を含有するアルキル基を指すと理解されるべきである。当業者は、このような基の代表的な例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルのような4個までの炭素原子を含有する上記の(1−6C)アルキルにおいて列挙されたものであることを理解するものである。同様に、(1−3C)アルキル基に対する言及は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような3個までの炭素原子を含有するアルキル基を指す。同様な慣例は、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル及び(2−4C)アルカノイルのような上記で列挙した他の基に対して適合される。
本明細書中で先に定義したように、式−X1−Q1の基において、X1が、例えばOC(R13)2連結基である場合、式I中のフェニル環に接続するのは、OC(R13)2連結基の炭素原子ではなく、酸素原子であり、そして炭素原子はQ1基に接続する。同様に、X1が、N(R13)C(R13)2連結基である場合、N(R13)C(R13)2基の窒素原子は、式I中のフェニル環に接続し、そして炭素原子は、Q1基に接続する。同様な慣例は、本明細書中で使用される他の連結基に適用される。
本明細書中で、CH2又はCH3基に対して、それぞれの前記のCH2又はCH3基が、本明細書中で定義されたような一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよいことに言及がなされた場合、それぞれの前記CH2基において、適当には1又は2個のこのような置換基の存在があり、そしてそれぞれの前記CH3基において、適当には1、2又は3個のこのような置換基の存在がある。
本明細書中でいずれものCH2又はCH3基が、それぞれの前記CH2又はCH3基において、本明細書中で定義されたような置換基を所望により保有することに対して言及がなされた場合、このようにして形成された適した置換基は、例えば、ヒドロキシで置換された(1−6C)アルキル基(2−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルのような)、(1−6C)アルキルスルホニルで置換された(1−6C)アルキル基(2−(メチルスルホニル)エチルのような)、(1−6C)アルコキシで置換された(1−6C)アルキル基(2−(メトキシ)エチルのような)及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノで置換された(1−6C)アルキル基(2−(ジメチルアミノ)エチルのような)を含む。
本明細書中で、例えば、R4及びR5が、これらが接続している炭素原子といっしょに(3−7C)シクロアルキル環を形成することに本明細書中で言及がなされた場合、このようにして形成された環は、(3−7C)シクロアルキリデン基、例えば以下の式:
のシクロプロピリデン基であり、式中*は、シクロプロピリデン基からの結合を表す。
本明細書中で、R6及びR7に対して、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2又はN(R10)(ここにおいてR10は、本明細書中で先に定義したとおりである)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成することに言及がなされた場合、このようにして形成された環は、適当には一つ又は二つの更なる異種原子含有し、そして更に適当には一つの更なる異種原子を含有し、これらの代表的な例は、上記に列挙してある。例えば、このようにして形成された環は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イル(特にアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イル)から選択することができる。これらが接続している窒素原子といっしょに、R6及びR7によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、及び/又は1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
本明細書中で、R6及びR7に対して、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2又はN(R10)(ここにおいてR10は、本明細書中で先に定義したとおりである)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成することに言及がなされた場合、このようにして形成された環は、適当には一つ又は二つの更なる異種原子含有し、そして更に適当には一つの更なる異種原子を含有し、これらの代表的な例は、上記に列挙してある。例えば、このようにして形成された環は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イル(特にアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イル)から選択することができる。これらが接続している窒素原子といっしょに、R6及びR7によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、及び/又は1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
式Iのキナゾリン基が、キナゾリン環の2位において置換されていないことは理解されることである。
式Iのある種のキナゾリン誘導体が、例えば、水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、抗増殖活性のようなerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
式Iのある種のキナゾリン誘導体が、例えば、水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、抗増殖活性のようなerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
式Iのある種のキナゾリン誘導体が、多形を示し、そして本発明が、抗増殖活性のようなerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す、全てのこのような形態を包含することも、更に理解されることである。
本発明が、抗増殖活性のようなerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す、式Iのキナゾリン誘導体の全ての互変異性の形態に関することは理解されることである。
式Iのキナゾリン誘導体の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Iのキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば無機又は有機酸との酸付加塩である。適した無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸を含む。適した有機酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸又はマレイン酸を含む。式Iのキナゾリン誘導体のもう一つの適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に酸性である式Iのキナゾリン誘導体の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
本発明の特別に新規なキナゾリン誘導体は、例えば、他に記述しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q1、X1、m及びnのそれぞれが、本明細書中で先に、又は本明細書中の以下の段落(a)ないし(eeeeee)において定義される意味のいずれかを有する、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含む:−
(a) mは、0又は1であり、そしてR1は、存在する場合、式I中のキナゾリン環の7位に位置する;
(b) R1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ及びクロロから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(c) mは、0又は1であり、そしてR1は、存在する場合、キナゾリン環の7位に位置し、そして(1−6C)アルコキシ、シクロプロピル−(1−4C)アルコキシ、シクロブチル−(1−4C)アルコキシ、シクロペンチル−(1−4C)アルコキシ及びシクロヘキシル−(1−4C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(d) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そして(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)であり、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(e) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される;
(f) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そしてメトキシである;
(g) mは、0である;
(h) R2は、水素又はメチルである;
(i) R2は、水素である;
(j) nは、0、1又は2(特に0又は1、更に特に1)である;
(k) nは、1又は2である(特にnは、1である);
(l) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(m) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニル(特にハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ、更に特にハロゲノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ)から選択される;
(n) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニル(特にハロゲノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ)から選択される;
(o) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(p) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(q) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノ(特にフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ)から選択される;
(r) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びエチニルから選択される;
(s) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、クロロ及びメチルから選択される;
(t) nは、1であり、R3は、クロロであり、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(u) nは、1であり、R3は、メチルであり、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(v) X1は、O、S、OC(R13)2、SC(R13)2、SO、SO2、N(R13)、CO及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルである;
(w) X1は、O、S及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(x) X1は、S及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(y) X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(z) X1は、O、S及びOCH2から選択される;
(aa) X1は、O及びOCH2から選択される;
(bb) X1は、Oである;
(cc) X1は、Sである;
(dd) X1は、OCH2である;
(ee) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)及び(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される;
(ff) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)、及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(gg) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)である;
(hh) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、(1−4C)アルキル(例えばメチル)である;
(ii) X1は、OCH2であり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(jj) X1は、OCH2であり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ及びメチル(特にクロロ及びメチル)から選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(kk) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)及び(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される;
(ll) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(mm) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ、特にクロロ)である;
(nn) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、(1−4C)アルキル(例えばメチル)である;
(oo) X1は、Oであり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(pp) X1は、Oであり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ及びメチル(特にクロロ及びメチル)から選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(qq) Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2、又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(rr) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ss) Q1は、フェニルであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(tt) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(uu) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(vv) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ww) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(xx) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(yy) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(zz) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(aaa) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(bbb) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ccc) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ddd) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(eee) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、2−フルオロエチル、クロロメチル、2−クロロエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−エチルアミノメチル、2−アミノエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(エチルアミノ)エチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、2−(N−メチル−N−エチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(fff) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ggg) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(hhh) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(iii) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(jjj) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(kkk) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)、(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(例えばフルオロメチル)及びヒドロキシ−(1−4C)アルキル(例えばヒドロキシメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(lll) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(mmm) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(nnn) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ooo) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ppp) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(qqq) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(rrr) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)から選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(sss) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1又は2個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(ttt) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(uuu) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(vvv) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(www) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(xxx) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、ピラジン−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択される;
(yyy) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル及びヒドロキシメチルピリジニルから選択される;
(zzz) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル及び6−メチルピリジン−3−イルから選択される;
(aaaa) Q1は、2−ピリジニル及び6−メチルピリジン−3−イルから選択される;
(bbbb) Q1は、2−ピリジニルである;
(cccc) Q1は、6−メチルピリジン−3−イルである;
(dddd) Q1は、1,3−チアゾリル(例えば1,3−チアゾール−2−イル又は1,3−チアゾール−5−イル)である;
(eeee) Q1は、ピリミジニル(例えばピリミジン−5−イル)である;
(ffff) Q1は、ピリダジニル(例えばピリダジン−3−イル)である;
(gggg) Q1は、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルである;
(hhhh) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)、(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(例えばフルオロメチル)及びヒドロキシ−(1−4C)アルキル(例えばヒドロキシメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(iiii) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(メチルのような))から選択される);
(jjjj) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(メチルのような)又は(1−3C)アルコキシ(メトキシのような)から選択される);
(kkkk) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、及び(1−3C)アルキル(メチルのような)から選択される);
(llll) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(mmmm) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(メチルのような)から選択される);
(nnnn) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、Oであり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(oooo) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、OCH2であり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(pppp) Q1は、2−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、OCH2であり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(例えばメチル)から選択される);
(qqqq) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、Oであり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(例えばメチル)から選択される);
(rrrr) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、O及びOCH2から選択される;
(ssss) Q1は、2−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、OCH2である;
(tttt) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、Oである;
(uuuu) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる1又は2個の置換基を所望により保有していてもよく、そして
X1は、Oである;
(vvvv) 同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(wwww) 同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(xxxx) R4及びR5は、両方とも水素である;
(yyyy) R4は、水素であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(zzzz) R4は、水素であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(aaaaa) R4は、水素であり、そしてR5は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよい(1−3C)アルキルである;
(bbbbb) R4は、水素であり、そしてR5は、メチルである;
(ccccc) R4は、水素であり、そしてR5は、2−ヒドロキシエチルである;
(ddddd) R4及びR5は、両方とも(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(eeeee) R4及びR5は、両方とも(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(fffff) R4及びR5は、両方ともメチルである;
(ggggg) R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環)を形成する;
(hhhhh) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(iiiii) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(jjjjj) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(kkkkk) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(lllll) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(mmmmm) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−5C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−4C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(nnnnn) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−5C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−4C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ooooo) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−エチル及びヘテロシクリル−プロピルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成している場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ppppp) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−エチル及びヘテロシクリル−プロピルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(qqqqq) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(ピロリニル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ホモピペラジニル)エチル、2−(ジヒドロピリジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリジニル)エチル、2−(ジヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル、2−(テトラヒドリピラニル)エチル、3−(ピラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ブトキシカルボニル及び2−エトキシエチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルチオ及びエチルスルホニルから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(rrrrr) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジニル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル及びブトキシカルボニルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ヒドロキシ、メトキシ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルチオから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(sssss) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(ピロリニル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ホモピペラジニル)エチル、2−(ジヒドロピリジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリジニル)エチル、2−(ジヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル及び2−(テトラヒドリピラニル)エチルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル及び2−エトキシエチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、メチルスルホニル及びエチルスルホニルから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ttttt) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル、2,3,−ジヒドロキシプロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(メチルチオ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル、2−(テトラヒドリピラニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(uuuuu) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2,3,−ジヒドロキシプロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシ−イソプロピル、アリル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(メチルチオ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジニル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(vvvvv) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル及び2−(テトラヒドリピラニル)エチルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(wwwww) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル及びピペリジニルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよい;
(xxxxx) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル及びピペリジニルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよい;
(yyyyy) R6及びR7は、両方とも水素である;
(zzzzz) R6は、水素であり、そしてR7は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキル(特に(1−6C)アルキル)から選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(aaaaaa) R6は、水素であり、そしてR7は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル及び(3−7C)シクロアルキル(特に(1−6C)アルキル)から選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(iiiii)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(bbbbbb) R6は、(1−6C)アルキルであり、そしてR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、本明細書中で先に(hhhhh)又は(iiiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてヘテロシクリル基内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)又は(iiiii)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(cccccc) R6及びR7は、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(dddddd) R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジニル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル及び2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルから選択される複素環を形成する;そして
(eeeeee) R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル及び2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルから選択される複素環を形成する。
(a) mは、0又は1であり、そしてR1は、存在する場合、式I中のキナゾリン環の7位に位置する;
(b) R1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ及びクロロから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(c) mは、0又は1であり、そしてR1は、存在する場合、キナゾリン環の7位に位置し、そして(1−6C)アルコキシ、シクロプロピル−(1−4C)アルコキシ、シクロブチル−(1−4C)アルコキシ、シクロペンチル−(1−4C)アルコキシ及びシクロヘキシル−(1−4C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(d) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そして(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)であり、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(e) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される;
(f) mは、1であり、そしてR1は、キナゾリン環の7位に位置し、そしてメトキシである;
(g) mは、0である;
(h) R2は、水素又はメチルである;
(i) R2は、水素である;
(j) nは、0、1又は2(特に0又は1、更に特に1)である;
(k) nは、1又は2である(特にnは、1である);
(l) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(m) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニル(特にハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ、更に特にハロゲノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ)から選択される;
(n) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニル(特にハロゲノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ)から選択される;
(o) nは、0、1又は2(特に0又は1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(p) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(q) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノ(特にフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ)から選択される;
(r) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びエチニルから選択される;
(s) nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にあり、そしてR3は、クロロ及びメチルから選択される;
(t) nは、1であり、R3は、クロロであり、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(u) nは、1であり、R3は、メチルであり、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(v) X1は、O、S、OC(R13)2、SC(R13)2、SO、SO2、N(R13)、CO及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルである;
(w) X1は、O、S及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(x) X1は、S及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(y) X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである;
(z) X1は、O、S及びOCH2から選択される;
(aa) X1は、O及びOCH2から選択される;
(bb) X1は、Oである;
(cc) X1は、Sである;
(dd) X1は、OCH2である;
(ee) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)及び(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される;
(ff) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)、及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(gg) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)である;
(hh) X1は、OCH2であり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、(1−4C)アルキル(例えばメチル)である;
(ii) X1は、OCH2であり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(jj) X1は、OCH2であり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ及びメチル(特にクロロ及びメチル)から選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(kk) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)及び(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される;
(ll) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばクロロ)及び(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される;
(mm) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ、特にクロロ)である;
(nn) X1は、Oであり、nは、0又は1であり、そして存在する場合、R3は、(1−4C)アルキル(例えばメチル)である;
(oo) X1は、Oであり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(pp) X1は、Oであり、nは、1であり、R3は、フルオロ、クロロ及びメチル(特にクロロ及びメチル)から選択され、そしてR3は、式I中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある;
(qq) Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2、又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(rr) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ss) Q1は、フェニルであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(tt) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(uu) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(vv) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ww) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(xx) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(qq)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(yy) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(zz) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(aaa) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(bbb) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ccc) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ddd) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(yy)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(eee) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル メチルアミノ、エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、2−フルオロエチル、クロロメチル、2−クロロエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−エチルアミノメチル、2−アミノエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(エチルアミノ)エチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、2−(N−メチル−N−エチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(fff) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ggg) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(hhh) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(iii) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(jjj) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(eee)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(kkk) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)、(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(例えばフルオロメチル)及びヒドロキシ−(1−4C)アルキル(例えばヒドロキシメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(lll) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(mmm) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(nnn) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ooo) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(ppp) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(qqq) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(kkk)又は(lll)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよい;
(rrr) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)から選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよい;
(sss) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1又は2個の)置換基を所望により保有していてもよい;
(ttt) Q1は、5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、1個の窒素異種原子並びに所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよく、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(uuu) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(vvv) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(www) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に(rrr)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよい;
(xxx) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、ピラジン−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択される;
(yyy) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル及びヒドロキシメチルピリジニルから選択される;
(zzz) Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル及び6−メチルピリジン−3−イルから選択される;
(aaaa) Q1は、2−ピリジニル及び6−メチルピリジン−3−イルから選択される;
(bbbb) Q1は、2−ピリジニルである;
(cccc) Q1は、6−メチルピリジン−3−イルである;
(dddd) Q1は、1,3−チアゾリル(例えば1,3−チアゾール−2−イル又は1,3−チアゾール−5−イル)である;
(eeee) Q1は、ピリミジニル(例えばピリミジン−5−イル)である;
(ffff) Q1は、ピリダジニル(例えばピリダジン−3−イル)である;
(gggg) Q1は、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルである;
(hhhh) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、シアノ、(1−4C)アルキル(例えばメチル)、(1−4C)アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(例えばフルオロメチル)及びヒドロキシ−(1−4C)アルキル(例えばヒドロキシメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(iiii) Q1は、フェニル及び5又は6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、
そしてここにおいて、Q1は、ハロゲノ(例えばフルオロ又はクロロ)、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(メチルのような))から選択される);
(jjjj) Q1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(メチルのような)又は(1−3C)アルコキシ(メトキシのような)から選択される);
(kkkk) Q1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、
そしてここにおいて、Q1は、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、及び(1−3C)アルキル(メチルのような)から選択される);
(llll) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(mmmm) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、O及びOCH2から選択され、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(メチルのような)から選択される);
(nnnn) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、Oであり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(oooo) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1又は2個)を所望により保有していてもよく、
X1は、OCH2であり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ、シアノ、(1−3C)アルキル(例えばメチル)又は(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される);
(pppp) Q1は、2−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、OCH2であり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(例えばメチル)から選択される);
(qqqq) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(iiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、
X1は、Oであり、
nは、0又は1であり、そして
R3は、存在する場合、アニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)に位置し、ここにおいてR3は、本明細書中で先に定義した意義のいずれかを有する(例えばR3は、フルオロ、クロロ及び(1−3C)アルキル(例えばメチル)から選択される);
(rrrr) Q1は、ピリジニル(例えば2−ピリジニル又は3−ピリジニル)であり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、O及びOCH2から選択される;
(ssss) Q1は、2−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、OCH2である;
(tttt) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、本明細書中で先に(hhhh)又は(iiii)において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基(例えば1、2又は3個)を所望により保有していてもよく、そして
X1は、Oである;
(uuuu) Q1は、3−ピリジニルであり、これは、(1−4C)アルキル(例えばメチル)から選択される、同一又は異なっていることができる1又は2個の置換基を所望により保有していてもよく、そして
X1は、Oである;
(vvvv) 同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(wwww) 同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(xxxx) R4及びR5は、両方とも水素である;
(yyyy) R4は、水素であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(zzzz) R4は、水素であり、そしてR5は、(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(aaaaa) R4は、水素であり、そしてR5は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよい(1−3C)アルキルである;
(bbbbb) R4は、水素であり、そしてR5は、メチルである;
(ccccc) R4は、水素であり、そしてR5は、2−ヒドロキシエチルである;
(ddddd) R4及びR5は、両方とも(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(eeeee) R4及びR5は、両方とも(1−6C)アルキル(例えば(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイル(特にヒドロキシ)から独立に選択される一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(fffff) R4及びR5は、両方ともメチルである;
(ggggg) R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環)を形成する;
(hhhhh) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(iiiii) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(jjjjj) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(kkkkk) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(lllll) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(mmmmm) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−5C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−4C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(nnnnn) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(3−5C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−4C)アルキルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素又はN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ooooo) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−エチル及びヘテロシクリル−プロピルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成している場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ppppp) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−メチル、ヘテロシクリル−エチル及びヘテロシクリル−プロピルから選択され、ここにおいてR6及び/又はR7が、ヘテロシクリル基である場合、これは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個の異種原子を含有する4、5、6又は7員の単環式の飽和或いは部分的に飽和のヘテロシクリル基であり、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(qqqqq) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(ピロリニル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ホモピペラジニル)エチル、2−(ジヒドロピリジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリジニル)エチル、2−(ジヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル、2−(テトラヒドリピラニル)エチル、3−(ピラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ブトキシカルボニル及び2−エトキシエチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルチオ及びエチルスルホニルから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(rrrrr) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジニル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル及びブトキシカルボニルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ヒドロキシ、メトキシ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルチオから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(sssss) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(ピロリニル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ホモピペラジニル)エチル、2−(ジヒドロピリジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリジニル)エチル、2−(ジヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル及び2−(テトラヒドリピラニル)エチルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル及び2−エトキシエチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、メチルスルホニル及びエチルスルホニルから独立に選択される、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(ttttt) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル、2,3,−ジヒドロキシプロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(メチルチオ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル、2−(テトラヒドリピラニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(uuuuu) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2,3,−ジヒドロキシプロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシ−イソプロピル、アリル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(メチルチオ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジニル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(vvvvv) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル及び2−(テトラヒドリピラニル)エチルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いフルオロ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(wwwww) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル及びピペリジニルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよい;
(xxxxx) 同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル及びピペリジニルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成する場合、NR6R7の窒素原子以外のいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)及び(1−4C)アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びトリフルオロメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6及びR7置換基内のシクロアルキル基内のいずれものCH2基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立に選択される1又は2個の置換基を、それぞれのCH2基において所望により保有していてもよい;
(yyyyy) R6及びR7は、両方とも水素である;
(zzzzz) R6は、水素であり、そしてR7は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキル(特に(1−6C)アルキル)から選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(aaaaaa) R6は、水素であり、そしてR7は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル及び(3−7C)シクロアルキル(特に(1−6C)アルキル)から選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(iiiii)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(bbbbbb) R6は、(1−6C)アルキルであり、そしてR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、本明細書中で先に(hhhhh)又は(iiiii)において定義したとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてヘテロシクリル基内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、本明細書中で先に(hhhhh)又は(iiiii)において定義したとおりの、一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(cccccc) R6及びR7は、(1−4C)アルキル(例えばメチル又はエチル)から選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
(dddddd) R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシ−アゼチジニル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル及び2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルから選択される複素環を形成する;そして
(eeeeee) R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル及び2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルから選択される複素環を形成する。
本発明の一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−3C)アルキルであり;
Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に定義したとおりの(例えばQ1は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、及び式−X2−R8の基から選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を、所望により保有していてもよく、ここにおいてX2は直接結合であり、そしてR8はハロゲノ−(1−4C)アルキル及びヒドロキシ−(1−4C)アルキルから選択される)、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;そして
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−3C)アルキルであり;
Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に定義したとおりの(例えばQ1は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、及び式−X2−R8の基から選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を、所望により保有していてもよく、ここにおいてX2は直接結合であり、そしてR8はハロゲノ−(1−4C)アルキル及びヒドロキシ−(1−4C)アルキルから選択される)、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;そして
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−3C)アルキルであり;
Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に定義したとおりの(例えばQ1は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、及び式−X2−R8の基から選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を、所望により保有していてもよく、ここにおいてX2は直接結合であり、そしてR8はハロゲノ−(1−4C)アルキル及びヒドロキシ−(1−4C)アルキルから選択される)、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;そして
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−3C)アルキルであり;
Q1は、ヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、本明細書中で先に定義したとおりの(例えばQ1は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、及び式−X2−R8の基から選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を、所望により保有していてもよく、ここにおいてX2は直接結合であり、そしてR8はハロゲノ−(1−4C)アルキル及びヒドロキシ−(1−4C)アルキルから選択される)、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;そして
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1(特に1)であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ(クロロ又はフルオロのような)、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいてそれぞれのR13は、水素であり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり;
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり、ここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル及び(3−6C)シクロアルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、一つの更なる酸素異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ヒドロキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であり、そしてR11は、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1(特に1)であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ(クロロ又はフルオロのような)、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいてそれぞれのR13は、水素であり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり;
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり、ここにおいてR5内のいずれものCH2又はCH3基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル及び(3−6C)シクロアルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、一つの更なる酸素異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ヒドロキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であり、そしてR11は、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、1であり;
R3は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され(特にR3は、(1−4C)である);
X1は、Oであり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イルのような)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)から及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を保有し、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり(Q1は、特に一つの(1−4C)アルキル置換基を保有する);
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され、
R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、1であり;
R3は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され(特にR3は、(1−4C)である);
X1は、Oであり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イルのような)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)から及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を保有し、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり(Q1は、特に一つの(1−4C)アルキル置換基を保有する);
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され、
R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、1であり;
R3は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され(特にR3は、(1−4C)アルキルである);
X1は、Oであり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を保有し、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり(特にQ1は、一つの(1−4C)アルキル置換基を保有する);
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、1であり;
R3は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され(特にR3は、(1−4C)アルキルである);
X1は、Oであり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される一つの置換基を保有し、
ここにおいてX2は、直接結合であり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル(フルオロメチルのような)であり(特にQ1は、一つの(1−4C)アルキル置換基を保有する);
R4は、水素であり;
R5は、(1−4C)アルキルであり;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、一つのヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は:
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ(クロロ又はフルオロのような)、シアノ、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいてそれぞれのR13は、水素であり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、シアノ及び(1−4C)アルキルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル及び(3−6C)シクロアルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される、一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、(1−4C)アルキルであり;
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ヒドロキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であり、そしてR11は、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルキルスルホニルから独立に選択される、一つ又は2個の置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが0であり;
R2は、水素であり;
nは、0又は1であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ(クロロ又はフルオロのような)、シアノ、(1−4C)アルキル(メチルのような)及び(1−4C)アルコキシ(メトキシのような)から選択され;
X1は、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいてそれぞれのR13は、水素であり;
Q1は、ピリジニル(ピリジン−2−イル又はピリジン−3−イル)であり、
そしてここにおいてQ1は、シアノ及び(1−4C)アルキルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−4C)アルキルから選択され;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−4C)アルキル及び(3−6C)シクロアルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される、一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、(1−4C)アルキルであり;
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ヒドロキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であり、そしてR11は、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルキルスルホニルから独立に選択される、一つ又は2個の置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
式Iのキナゾリン誘導体の特別な態様は、以下の式Ia:
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
もう一つの特別な態様は:
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iaのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Iaのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、nは、0、1又は2(更に特に0又は1、なお更に特に1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式Ia中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある。
式Iaのキナゾリン誘導体の一つの側面において、R3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニルから選択することができ、例えばR3は、クロロ及びメチルから選択することができる。
式Iaのキナゾリン誘導体のもう一つの側面において、R3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択することができ、例えばR3は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシ(特にクロロ及びメチル)から選択することができる。
特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、mは、0又は1であり(例えばmは、0である)、そしてR1は、存在する場合、式Ia中のキナゾリン環上の7位に位置する。mが、1である場合、R1は、適当にはキナゾリン環上の7位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシ(特にメトキシ)から選択される。
特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、R2は、水素及びメチル(更に特に水素)から選択される。
特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ](特にヒドロキシ)から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ](特にヒドロキシ)から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
更に特に、式Iaのキナゾリン誘導体において、(i)R4及びR5は、両方とも水素であるか、(ii)R4は、水素であり、そしてR5は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよい(1−3C)アルキルであるか、又は(iii)R4及びR5は、両方ともメチルである。
式Iaのキナゾリン誘導体の一つの側面において、Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、ピラジン−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択することができる。
式Iのキナゾリン誘導体のもう一つの特別な態様は、以下の式Ib:
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
もう一つの特別な態様は:
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Ibのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Ibのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、nは、0、1又は2(更に特に0又は1、なお更に特に1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式Ib中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある。
式Ibのキナゾリン誘導体の一つの側面において、R3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニルから選択することができ、例えばR3は、クロロ及びメチル(特にメチル)から選択することができる。
式Ibのキナゾリン誘導体のもう一つの側面において、R3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択することができ、例えばR3は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシ(特にクロロ及びメチル)から選択することができる。
特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、mは、0又は1であり(例えばmは、0である)、そしてR1は、存在する場合、式Ibのキナゾリン環上の7位に位置する。mが、1である場合、R1は、適当にはキナゾリン環上の7位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシ(特にメトキシ)から選択される。
特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、R2は、水素及びメチル(更に特に水素)から選択される。
特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
更に特に、式Ibのキナゾリン誘導体において、(i)R4及びR5は、両方とも水素であるか、(ii)R4は、水素であり、そしてR5は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよい(1−3C)アルキルであるか、又は(iii)R4及びR5は、両方ともメチルである。
式Ibのキナゾリン誘導体の一つの側面において、Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、ピラジン−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択することができる。
式Iのキナゾリン誘導体のもう一つの特別な態様は、以下の式Ic:
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
式中:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
もう一つの特別な態様は:
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Icのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい;
式Icのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
特に、式Icのキナゾリン誘導体において、nは、0、1又は2(更に特に0又は1、なお更に特に1)であり、そして存在する場合、少なくとも一つのR3は、式Ic中のアニリノ基の窒素に対してメタ位(3位)にある。
式Icのキナゾリン誘導体の一つの側面において、R3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルキニルから選択することができ、例えばR3は、クロロ及びメチル(特にメチル)から選択することができる。
式Icのキナゾリン誘導体のもう一つの側面において、R3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシから選択することができ、例えばR3は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシ(特にクロロ及びメチル)から選択することができる。
特に、式Icのキナゾリン誘導体において、mは、0又は1であり(例えばmは、0である)、そしてR1は、存在する場合、式Icのキナゾリン環上の7位に位置する。mが、1である場合、R1は、適当にはキナゾリン環上の7位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシ(特にメトキシ)から選択される。
特に、式Icのキナゾリン誘導体において、R2は、水素及びメチル(更に特に水素)から選択される。
特に、式Icのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
特に、式Icのキナゾリン誘導体において、同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、ここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される、一つ又はそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい。
更に特に、式Icのキナゾリン誘導体において、(i)R4及びR5は、両方とも水素であるか、(ii)R4は、水素であり、そしてR5は、ヒドロキシによって所望により置換されていてもよい(1−3C)アルキルであるか、又は(iii)R4及びR5は、両方ともメチルである。
式Icのキナゾリン誘導体の一つの側面において、Q1は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル、6−フルオロメチルピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、ピラジン−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択することができる。
本発明の特別なキナゾリン誘導体は、例えば:
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロプロピル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロブチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−アセトアミド;
N−アリル−2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
((2R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N、N−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−メチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルブタンアミド;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン−1−オール;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,2−ジメチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
(3R)−1−{2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}ピロリジン−3−オール;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3S)−1−((2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−イソプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]プロパンアミド;
(2R)−N−(3−メトキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロブチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
[(2R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
[(2S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−オール;
(2R)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
[1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メタノール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)アゼチジン−3−オール;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジエチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
N−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N,N−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
{5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メタノール;
N−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
N−{3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−(4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
N−{3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;及び
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体のいずれか一つ又はそれより多く、或いは医薬的に受容可能なその塩である。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロプロピル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロブチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−アセトアミド;
N−アリル−2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
((2R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N、N−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−メチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルブタンアミド;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン−1−オール;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,2−ジメチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
(3R)−1−{2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}ピロリジン−3−オール;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3S)−1−((2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−イソプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]プロパンアミド;
(2R)−N−(3−メトキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロブチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
[(2R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
[(2S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−オール;
(2R)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
[1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メタノール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)アゼチジン−3−オール;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジエチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
N−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N,N−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
{5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メタノール;
N−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
N−{3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−(4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
N−{3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;及び
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体のいずれか一つ又はそれより多く、或いは医薬的に受容可能なその塩である。
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製のために適用されることが知られたいずれもの方法によって、調製することができる。適した方法は、例えば、国際特許出願WO96/15118、WO01/94341、WO03/040108及びWO03/040109中に例示されているものを含む。このような方法は、式Iのキナゾリン誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示され、これらにおいて、他に記述されない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、Q1、m及びnは、本明細書中で先に定義された意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法に関連して、そして付属する実施例内に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、当業者の通常の技術内である例示されたものと類似の方法によって得ることが可能である。
方法(a) R1、R2、R3、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式II:
のキナゾリンの、いずれもの官能基が、R4、R5、R6及びR7が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてL1が、ハロゲノ(例えばクロロ又はブロモ)、スルホニルオキシ基(例えばメチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基)又はヒドロキシ基のような適した置換可能な基である以下の式III:
のアミドとの反応;或いは
方法(b) 都合よくは適した塩基の存在中の、R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてL2が、適した置換可能な基、例えば(C1−C3)アルコキシ(メトキシ又はエトキシのような)であるか、又はL2がヒドロキシであり、このヒドロキシ基が都合よくは適したカップリング剤と結合して置換可能な基を生じる以下の式IV:
方法(b) 都合よくは適した塩基の存在中の、R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてL2が、適した置換可能な基、例えば(C1−C3)アルコキシ(メトキシ又はエトキシのような)であるか、又はL2がヒドロキシであり、このヒドロキシ基が都合よくは適したカップリング剤と結合して置換可能な基を生じる以下の式IV:
のキナゾリン(或いは適したその塩、例えばアルカリ土類金属塩又はそのナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩)の、R6及びR7が、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式V:
のアミンとのカップリング;或いは
方法(c) R4及びR5の少なくとも一つが2−ヒドロキシエチルである式Iのキナゾリン誘導体のための、R1、R2、R3、R4、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VI:
方法(c) R4及びR5の少なくとも一つが2−ヒドロキシエチルである式Iのキナゾリン誘導体のための、R1、R2、R3、R4、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VI:
のキナゾリンの、上記で定義したとおりの式Vのアミンとの反応;或いは
方法(d) R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VII:
方法(d) R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VII:
のキナゾリンの、上記で定義したとおりの式Vのアミンとの反応;或いは
方法(e) R1、R4、R5、R6、R7及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VIII:
方法(e) R1、R4、R5、R6、R7及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VIII:
のキナゾリン−4(3H)−オンの、適した活性化基、及びR2、R3、X1、Q1及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式IX:
のアミンとの反応;或いは
方法(f) X1が、O、S、OC(R13)2又はSC(R13)2である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてX1bがO又はSである以下の式X:
方法(f) X1が、O、S、OC(R13)2又はSC(R13)2である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてX1bがO又はSである以下の式X:
のキナゾリンの、rが0又は1であり、L3が、ハロゲノ(例えばクロロ又はフルオロ)のような適した置換可能な基であり、そしてR13及びQ1が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式Q1−[C(R13)2]r−L3の化合物との反応。例えば、rが0である場合、Q1は、適当には2−ピリミジニル、2−ピラジニル又は2−ピリジニルから選択することができる;或いは
方法(g) L4が、ハロゲノ(例えばフルオロ)のような適した置換可能な基であり、そしてR1、R2、R3、X1、Q1、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式XI:
方法(g) L4が、ハロゲノ(例えばフルオロ)のような適した置換可能な基であり、そしてR1、R2、R3、X1、Q1、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式XI:
のキナゾリンの、R4、R5、R6及びR7が、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式XII:
の化合物との反応;
並びにその後、必要な場合:
(i) 式Iのキナゾリン誘導体を、式Iのもう一つのキナゾリン誘導体に転換し;
(ii) 存在するいずれもの保護基を除去し(慣用的な方法によって);
(iii)医薬的に受容可能な塩を形成する。
並びにその後、必要な場合:
(i) 式Iのキナゾリン誘導体を、式Iのもう一つのキナゾリン誘導体に転換し;
(ii) 存在するいずれもの保護基を除去し(慣用的な方法によって);
(iii)医薬的に受容可能な塩を形成する。
上記の反応のための具体的な条件は、以下のとおりである:
方法(a)
L1が、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基である場合、方法(a)の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。反応は、所望により、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのようなヨウ化物の供給源の存在中、或いは水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような適したアルカリ金属水素化物の存在中で行ってもよい。
方法(a)
L1が、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基である場合、方法(a)の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。反応は、所望により、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのようなヨウ化物の供給源の存在中、或いは水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような適したアルカリ金属水素化物の存在中で行ってもよい。
反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒或いは希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度又はその近辺及び/又は約50℃で行われる。
L1がヒドロキシである場合、方法(a)の反応は、都合よくは、適したMitsunobu条件下で行われる。適したMitsunobu条件は、例えば、THF、又は適当にはジクロロメタンのような有機溶媒中の、適した第三ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−アルキルの存在中の、そして0℃ないし60℃の範囲の温度、しかし都合よくは周囲温度における反応を含む。適した第三ホスフィンは、例えばトリ−n−ブチルホスフィン又は適当にはトリ−フェニルホスフィンを含む。適したアゾジカルボン酸ジ−アルキルは、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)又は適当にはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DTAD)を含む。Mitsunobu反応の詳細は、Tet.Letts.,31,699,(1990);The Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335−656及びProgress in the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures International,1996,Vol.28,127−164中に含まれている。
方法(b)
L2が、ヒドロキシである場合、方法(b)の反応は、都合よくは、適したカップリング剤の存在中で行われる。適したカップリング剤は、例えば、ヘキサフルオロ−リン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)のような適したペプチドカップリング剤、或いはジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)のようなカルボジイミドである。方法(b)の反応は、所望により、ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン、2−ヒドロキシピリジンN−オキシド(HOPO)又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)のような適した触媒の存在中で行ってもよい。
L2が、ヒドロキシである場合、方法(b)の反応は、都合よくは、適したカップリング剤の存在中で行われる。適したカップリング剤は、例えば、ヘキサフルオロ−リン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)のような適したペプチドカップリング剤、或いはジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)のようなカルボジイミドである。方法(b)の反応は、所望により、ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン、2−ヒドロキシピリジンN−オキシド(HOPO)又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)のような適した触媒の存在中で行ってもよい。
L2が、ヒドロキシである場合、方法(b)の反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機塩基、或いは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。
方法(b)の反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、0ないし120℃の範囲の温度で行われる。L2が、ヒドロキシである場合、反応は、都合よくは、周囲温度で、又はその近辺で行うことができる。L2が、(C1−C3)アルコキシである場合、反応は、都合よくは、約60℃で、又はその近辺で行うことができる。
都合よくは、この反応は、更に密閉容器中の反応物をマイクロ波加熱器のような適した加熱器を使用して加熱することによって行うこともできる。
方法(c)
方法(c)の反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
方法(c)の反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
方法(d)
方法(d)の反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
方法(d)の反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
方法(e)
方法(e)において、式VIIIのキナゾリン−4(3H)−オンは、都合よくは、キナゾリン−4(3H)−オン環の4位におけるオキソ基を、適した置換可能な基、例えばハロゲノ(クロロのような)によって置換し、そして式IXのアミンと反応するためのキナゾリン(本明細書中で以下“活性化されたキナゾリン”と呼ぶ)を形成するために適した活性剤と反応させられる。このようにして形成された活性化されたキナゾリンは、都合よくは、更なる精製なしにin situで使用される。
方法(e)において、式VIIIのキナゾリン−4(3H)−オンは、都合よくは、キナゾリン−4(3H)−オン環の4位におけるオキソ基を、適した置換可能な基、例えばハロゲノ(クロロのような)によって置換し、そして式IXのアミンと反応するためのキナゾリン(本明細書中で以下“活性化されたキナゾリン”と呼ぶ)を形成するために適した活性剤と反応させられる。このようにして形成された活性化されたキナゾリンは、都合よくは、更なる精製なしにin situで使用される。
式VIIIのキナゾリン−4(3H)−オンの、適した活性化剤との反応は、都合よくは、慣用的な反応を使用して行われる。例えば、式VIIIのキナゾリン−4(3H)−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
活性化されたキナゾリンの、式IXのアミンとの反応は、都合よくは、酸の存在中で、例えば触媒量の酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス(都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような適した不活性溶媒中に溶解される)又は塩酸である。
別の方法として、活性化されたキナゾリンが、キナゾリン環の4位においてハロゲノ基(例えばクロロ)を含有する場合、式IXのアミンとの反応は、酸又は塩基の非存在中で行うことができる。この反応において、ハロゲノ脱離基の置換は、in−situの酸の形成(H−ハロゲノ)、及び反応の自己触媒となる。
別の方法として、活性化されたキナゾリンの、式IXのアミンとの反応は、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、リチウムジイソプロピルアミン(LDA)又はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)である。
上記の反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
酸の存在又は非存在中で行われた場合、上記の反応は、都合よくは、例えば0ないし250℃の範囲、都合よくは40ないし80℃の範囲の温度で、或いは好ましくは使用される場合、溶媒の還流温度で又はその近辺で行われる。塩基の存在中で行われる場合、上記の反応は、都合よくは、例えば−78ないし30℃の範囲の温度で行われる。
方法(f)
方法(f)は、都合よくは、以下で検討されるような反応スキーム2の工程(i)において使用されるものと類似の条件を使用して行うことができる。
方法(f)は、都合よくは、以下で検討されるような反応スキーム2の工程(i)において使用されるものと類似の条件を使用して行うことができる。
方法(g)
方法(g)は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
方法(g)は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度で行われる。
方法(a)のための出発物質
式IIのキナゾリンは、例えば以下の反応スキーム1:
式IIのキナゾリンは、例えば以下の反応スキーム1:
中に例示したように慣用的な方法によって得ることができ、
ここにおいて、L5及びL6は、適した置換可能な基であり、但し、L6は、L5より不安定であることを条件とし、そしてR1、R2、R3、X1、Q1、m及びnは、必要な場合、いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
ここにおいて、L5及びL6は、適した置換可能な基であり、但し、L6は、L5より不安定であることを条件とし、そしてR1、R2、R3、X1、Q1、m及びnは、必要な場合、いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。
適した置換可能な基L5は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基、特にフルオロである。適した置換可能な基L6は、例えばハロゲノ(フルオロ又はクロロのような)、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。好ましくはL5及びL6は、両方ともハロゲノであり、例えばL5は、フルオロであり、そしてL6は、クロロである。
別の方法として、当業者によって認識されるものであるように、式IIdのキナゾリンは、都合よくは式IIbのキナゾリンの、適当な4−アミノフェノール化合物との反応、それに続く慣用的な方法によるフェノールのアルキル化によって調製することができる。
反応スキーム1に対する注記:
工程(i)
当業者が認識するものであるように、式IIaのキナゾリンの、式IIbのキナゾリンへの転換は、慣用的な方法を使用して、例えば式IIaの化合物を適当な活性化剤と反応させることによって行うことができる。例えば、mが0であり、L5がフルオロであり、そしてL6がハロゲノ(例えばクロロ)である場合、5−フルオロ−キナゾリン−4(3H)−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
工程(i)
当業者が認識するものであるように、式IIaのキナゾリンの、式IIbのキナゾリンへの転換は、慣用的な方法を使用して、例えば式IIaの化合物を適当な活性化剤と反応させることによって行うことができる。例えば、mが0であり、L5がフルオロであり、そしてL6がハロゲノ(例えばクロロ)である場合、5−フルオロ−キナゾリン−4(3H)−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
工程(ii)
工程(ii)の反応は、都合よくは、上記で検討したような、方法(e)において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
工程(ii)の反応は、都合よくは、上記で検討したような、方法(e)において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
工程(iii)
式IIdのキナゾリンの式IIのキナゾリンへの転換は、適当に保護された酸素求核試薬との反応、それに続く慣用的な方法による保護基の除去によって行うことができる。例えば、転換は、都合よくは、N−アセチルエタノールアミンとの適した塩基の存在中の反応によって行うことができる。適した塩基は、例えばアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)又はアルカリ金属アミド(例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA))のような強力な非求核性塩基である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば10ないし250℃の範囲、好ましくは100ないし150℃の範囲の温度で行われる。
式IIdのキナゾリンの式IIのキナゾリンへの転換は、適当に保護された酸素求核試薬との反応、それに続く慣用的な方法による保護基の除去によって行うことができる。例えば、転換は、都合よくは、N−アセチルエタノールアミンとの適した塩基の存在中の反応によって行うことができる。適した塩基は、例えばアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)又はアルカリ金属アミド(例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA))のような強力な非求核性塩基である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば10ないし250℃の範囲、好ましくは100ないし150℃の範囲の温度で行われる。
別の方法として、転換は、適したアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド)との反応、それに続く慣用的な脱メチル反応によって行うことができる。いずれもの適した脱メチル反応条件を使用することができる。例えば、脱メチル工程は、ピリジニウム塩酸塩との50ないし180℃の範囲の温度における反応、三臭化ホウ素との−78ないし30℃の範囲の温度における反応、又はナトリウムチオフェノラートのような適したチオラートとの50ないし200℃の範囲における反応によって行うことができる。
反応スキーム1のための出発物質
式IIaの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。例えば、5−フルオロ−キナゾリン−4(3H)−オン出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は例えばJ.Org.Chem.1952,17,164−176中に記載されているような慣用的な方法を使用して調製することができる。
式IIaの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。例えば、5−フルオロ−キナゾリン−4(3H)−オン出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は例えばJ.Org.Chem.1952,17,164−176中に記載されているような慣用的な方法を使用して調製することができる。
式IIcの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。例えば、R2が水素であり、そしてX1が、R13が本明細書中で先に定義したとおりであるO、S、SO、SO2、N(R13)、OC(R13)2、SC(R13)2又はN(R13)C(R13)2(ここにおいて特にX1はO又はSである)である式IIcの化合物は、以下の反応スキーム2:
によって調製することができ、
ここにおいて、L7は、適した置換可能な基、例えばハロゲノ(フルオロ又はクロロのような)であり、そしてQ1、X1、R3及びnは、いずれもに官能基が必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである。
ここにおいて、L7は、適した置換可能な基、例えばハロゲノ(フルオロ又はクロロのような)であり、そしてQ1、X1、R3及びnは、いずれもに官能基が必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである。
反応スキーム2に対する注記
工程(i)
工程(i)の反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で、そして適した不活性希釈剤又は溶媒の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを含む。特別な塩基は、X1がO又はSである場合、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。特別な塩基は、X1が、O、S又はOCH2である場合、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
工程(i)
工程(i)の反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で、そして適した不活性希釈剤又は溶媒の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを含む。特別な塩基は、X1がO又はSである場合、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。特別な塩基は、X1が、O、S又はOCH2である場合、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
反応は、都合よくは、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば25ないし100℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度又はその近辺で行われる。
式HX1Q1の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式Q1CH2OHの化合物は、既知の方法を使用して、例えばR’が例えば(1−6C)アルキル又はベンジルである式Q1COOR’の対応するエステルの、適した還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元によって調製することができる。
工程(ii)
工程(ii)におけるニトロ基の還元は、標準的な条件下で、例えば白金/炭素、パラジウム/炭素又はニッケル触媒上の接触水素化、鉄、塩化チタン(III)、塩化スズ(II)又はインジウムのような金属による処理、或いは亜ジチオン酸ナトリウムのような他の適した還元剤による処理によって行うことができる。
工程(ii)におけるニトロ基の還元は、標準的な条件下で、例えば白金/炭素、パラジウム/炭素又はニッケル触媒上の接触水素化、鉄、塩化チタン(III)、塩化スズ(II)又はインジウムのような金属による処理、或いは亜ジチオン酸ナトリウムのような他の適した還元剤による処理によって行うことができる。
R2が水素であり、そしてX1が、OC(R13)2、SC(R13)2、又はN(R13)C(R13)2(特にR13が水素である、OC(R13)2)である式IIcの化合物は、例えば以下の反応スキーム3:
によって調製することができ、
ここにおいて、L8は、適した脱離基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であり、X1aは、O、S又はN(R13)であり、X1は、OC(R13)2、SC(R13)2又はN(R13)C(R13)2であり、そしてR3、R13、Q1及びnは、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである。
ここにおいて、L8は、適した脱離基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であり、X1aは、O、S又はN(R13)であり、X1は、OC(R13)2、SC(R13)2又はN(R13)C(R13)2であり、そしてR3、R13、Q1及びnは、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである。
反応スキーム3に対する注記
工程(i): 反応スキーム2の工程(i)に使用したものと類似の条件。
工程(ii): 反応スキーム2の工程(ii)に使用したものと類似の条件。
工程(i): 反応スキーム2の工程(i)に使用したものと類似の条件。
工程(ii): 反応スキーム2の工程(ii)に使用したものと類似の条件。
式IIcの化合物を調製するための他の適した方法は、例えばWO03/040108中に開示され、そして本明細書中の実施例によって例示される。
X1がOC(R13)2である式IIcの化合物は、更に反応スキーム3中の適当な出発ニトロフェノール(即ち、ここにおいてX1aHがOHである)を、式Q1C(R13)2OHの化合物と、都合よくは適した脱水剤の存在中でカップリングすることによって調製することもできる。適した脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−tert−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在中で、そして例えば、0ないし150℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
X1がOC(R13)2である式IIcの化合物は、更に反応スキーム3中の適当な出発ニトロフェノール(即ち、ここにおいてX1aHがOHである)を、式Q1C(R13)2OHの化合物と、都合よくは適した脱水剤の存在中でカップリングすることによって調製することもできる。適した脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−tert−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在中で、そして例えば、0ないし150℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
式IIIのアミドは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
方法(b)のための出発物質
式IVの化合物は、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、L2が(1−3C)アルコキシである式IVのキナゾリン化合物は、上記で定義したとおりの式IIの化合物、又は上記で定義したとおりの式IIdの化合物の、R14が(1−3C)アルキル基であり、そしてR4及びR5が、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し以下の式IVa:
式IVの化合物は、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、L2が(1−3C)アルコキシである式IVのキナゾリン化合物は、上記で定義したとおりの式IIの化合物、又は上記で定義したとおりの式IIdの化合物の、R14が(1−3C)アルキル基であり、そしてR4及びR5が、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し以下の式IVa:
の化合物との反応によって調製することができる。
式IIの化合物の、式IVaの化合物との反応は、都合よくは、先に記載したような適したMitsunobu条件下で行うことができる。
式IIの化合物の、式IVaの化合物との反応は、都合よくは、先に記載したような適したMitsunobu条件下で行うことができる。
式IIdの化合物の、式IVaの化合物との反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであるものである。
L2が、ヒドロキシ(又はその適した塩)である式IVのキナゾリン化合物は、L2が(1−3C)アルコキシである式IVの化合物の、適したアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムとの、室温における反応によって調製することができる。この反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、或いはメタノールのようなアルコールの存在中で行われる。
L2が、ヒドロキシ(又はその適した塩)である式IVのキナゾリン化合物は、別の方法として、式IIの化合物の、適したハロゲン化された(例えば塩素化された)アルコールとの、当業者によって認識され、そして例えばWO03/077847の参照実施例27に記載されているような、適したクロロトン(chlorotone)反応条件下の反応によって調製することができる。
式IVa及びVの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
方法(c)のための出発物質
式VIの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式VIの化合物は、上記で検討したような式IIの化合物の、以下の式VIa:
式VIの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式VIの化合物は、上記で検討したような式IIの化合物の、以下の式VIa:
の化合物との、例えば上記で検討したような適したMitsunobu条件下の反応によって調製することができる。
式V及びVIaの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
式V及びVIaの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
方法(d)のための出発物質
式Vの化合物は、上記で検討されている。
式VIIの化合物は、L2がヒドロキシである式IVの化合物から、先に記載したような適したカップリング剤及び適した塩基を使用する(例えばHATU及びジ−イソプロピルエチルアミン)、方法(b)のために上記で検討した反応条件下の内部カップリング反応によって調製することができる。
式Vの化合物は、上記で検討されている。
式VIIの化合物は、L2がヒドロキシである式IVの化合物から、先に記載したような適したカップリング剤及び適した塩基を使用する(例えばHATU及びジ−イソプロピルエチルアミン)、方法(b)のために上記で検討した反応条件下の内部カップリング反応によって調製することができる。
方法(e)のための出発物質
式VIIIの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。式VIIIの化合物は、例えば、L9が、適した置換可能な基であり、そしてR1及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VIIIa:
式VIIIの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。式VIIIの化合物は、例えば、L9が、適した置換可能な基であり、そしてR1及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VIIIa:
の適当なキナゾリン−4(3H)−オン化合物の、上記で定義したとおりの式IIIの化合物との反応によって調製することができる。適した置換可能な基L9は、例えばハロゲノ或いはスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基、特にフルオロである。
式VIIIaの化合物の、式IIIの化合物との反応は、都合よくは、先に記載したような反応スキーム1の工程(iii)において使用したものと類似の条件を使用して行われる。
別の方法として、L9基は、ヒドロキシを表すことができ、そして式IIIaの化合物の、式IIIの化合物との反応は、都合よくは、方法(a)のために先に記載した条件下で行うことができる。
式IXの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
方法(f)のための出発物質
式Xのキナゾリンは、上記で検討したような方法を使用して、調製することができる。式Q1−[C(R13)2]r−L3の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
式Xのキナゾリンは、上記で検討したような方法を使用して、調製することができる。式Q1−[C(R13)2]r−L3の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
方法(g)のための出発物質
式XIのキナゾリンは、上記で検討したような、例えば反応スキーム1において検討したような方法を使用して調製することができる。
式XIのキナゾリンは、上記で検討したような、例えば反応スキーム1において検討したような方法を使用して調製することができる。
式XIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
式Iのキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得ることができ、又は別の方法として、これは、酸付加塩のような塩の形態で得ることができる。式Iのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を適当な塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで、或いは例えばメタノール中の7Nのアンモニアのようなメタノール性アンモニア溶液を使用する、アンモニアによる処理によって処理することができる。
式Iのキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得ることができ、又は別の方法として、これは、酸付加塩のような塩の形態で得ることができる。式Iのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を適当な塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで、或いは例えばメタノール中の7Nのアンモニアのようなメタノール性アンモニア溶液を使用する、アンモニアによる処理によって処理することができる。
上記の方法において使用される保護基は、一般的に文献中に記載された、又は当業者にとって当該基の保護のために適当であるとして知られた基のいずれからも選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献中に記載されたような、又は当該保護基の除去のために適当であると当業者に知られたいずれもの適当な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子の他の場所の基の最小の障害を伴って行われるように選択される。
保護基の具体的な例は、便宜のために以下に与えられ、その中で、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは1ないし4個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは理解されることである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又は芳香脂肪族アルコール、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる(前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは1ないし20個の炭素原子を含有する)。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖(1−12C)アルキル基(例えばイソプロピル、及びtert−ブチル);低級アルコキシ−低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル);低級アシルオキシ−低級アルキル基、(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば1−メトキシカルボニルオキシエチル及び1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール−低級アルキル基(例えばベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル);及び(2−6C)アルケニル基(例えばアリル)を含む。カルボキシル保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属、又は酵素で触媒された開裂を含む。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばtert−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル);低級アルカノイル基(例えばアセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えばtert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル)及びアリール−低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基(例えばベンジル及び置換されたベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル及び2,4−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル);低級アルケニル基(例えばアリル);ジ−4−アニシルメチル及びフリルメチル基;低級アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);低級アルカノイルオキシアルキル基(例えばピバロイルオキシメチル);トリアルキルシリル(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例えばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、2−ニトロベンジルオキシカルボニル及びアリルのような基のための、例えば、酸、塩基、金属又は酵素で触媒された加水分解、ベンジルのような基のための水素化、及び2−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解を含む。例えばtert−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸で触媒された加水分解によって、アミノ基から除去することができる。
読者は、反応条件及び試薬の一般的な指針に対してAdvanced Organic Chemistry,4th Edition,by J.March,published by John Wiley & Sons 1992を、そして保護基の一般的な指針に対してProtective Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,by T.Green et al.,also published by John Wiley & Sonsを参照されたい。
本発明のキナゾリン誘導体中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入され、又は慣用的な官能基の改変によって、上述の方法に先立って、又はその直後のいずれかで生成することができ、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入;アルキルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用する、フリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入;並びにハロゲノ基の導入を含む。
式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば、前記キナゾリン誘導体の、適した酸との慣用的な方法を使用する反応によって得ることができる。
本明細書中で先に記述したように、本発明によるキナゾリン誘導体のいくつかは、一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができ、そして従って立体異性体として存在することができる(例えばR4がアルキルであり、そしてR5が水素である場合)。立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、例えば分別結晶化、分割又はHPLCによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性の力による分離によって、例えば、分別結晶化、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、キラル出発物質からのラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離された場合、これは、適当には、他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば他の立体異性体を20%より少なく、特に10%より少なく、そして更に特に5重量%より少なく含有して単離される。
式Iのキナゾリン誘導体の調製に関する上記の部分において、表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で反応しない溶媒を指す。
当業者は、本発明のキナゾリン誘導体を、別の、そしてある場合には、更に都合のよい方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができること、及び/又は個々の反応を、全体の経路の異なった段階で行うことができる(即ち、化学的転換を、本明細書中の先の特別の反応に伴うものとは異なった中間体に対して行うことができる)ことを認識するものである。
先に記載した方法において使用されるある種の中間体は新規であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。従って、本明細書中で先に定義した式IVの化合物、又はその塩が提供される。本明細書中で先に定義した式VIの化合物、又はその塩が更に提供される。本明細書中で先に定義した式VIIの化合物、又はその塩が更に提供される。本明細書中で先に定義した式VIIIの化合物、又はその塩がなお更に提供され、そして本明細書中で先に定義した式Xの化合物、又はその塩が更に提供される。
中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能である必要はない。例えば、これは、例えばこのような塩が、式Iの化合物の製造において有用である場合、医薬的に受容不可能な塩の形態の中間体を調製するために有用であることができる。
本発明の特別な化合物は、例えば:
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸エチル;
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸メチル;
4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;及び
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式IVの化合物、又はその塩である。
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸エチル;
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸メチル;
4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル;及び
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式IVの化合物、又はその塩である。
本発明のもう一つの特別な化合物は、例えば:
4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;
4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;及び
6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式VIIの化合物、又はその塩である。
4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;
4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;及び
6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式VIIの化合物、又はその塩である。
本発明のもう一つの特別な化合物は、例えば:
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式VIIIの化合物、又はその塩である。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン;
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式VIIIの化合物、又はその塩である。
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性を、異種移植研究でこれらのin vivoの活性を評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
化合物の阻害活性を、異種移植研究でこれらのin vivoの活性を評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
a)タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、erb受容体型チロシンキナーゼ酵素によって、チロシンを含有するポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
この試験は、erb受容体型チロシンキナーゼ酵素によって、チロシンを含有するポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
EGFR、erbB2及びerbB4の組替え細胞内断片(それぞれ寄託番号X00588、X03363及びL07868)をクローン化し、そしてバキュロウイルス/Sf21系中で発現させた。溶菌液を、これらの細胞から、氷冷の溶菌緩衝液(pH7.5の20mMのN−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、150mMのNaCl、10%のグリセロール、1%のTriton X−100、1.5mMのMgCl2、1mMのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’−四酢酸(EGTA)、及びプロテアーゼ阻害剤による処理によって調製し、そして次いで遠心によって清浄化した。
これらの組替えタンパク質の恒常性キナーゼ活性を、合成ペプチド(グルタミン酸、アラニン及びチロシンの6:3:1の比のランダムコポリマーで構成)をリン酸化するこれらの能力によって決定した。具体的には、MaxisorbTMの96ウェル免疫プレートを、合成ペプチドで被覆した(100μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液中の0.2μgのペプチド、そして4℃で一晩インキュベートした)。プレートを、50mMのpH7.4のHEPES中で室温で洗浄して、いずれもの過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。EGFR又はerbB2活性を、ペプチドで被覆されたプレート中の20分間の室温における、室温でpH7.4の50mMのHEPES、それぞれの酵素に対するKm濃度のアデノシン三リン酸(ATP)、10mMのMnCl2、0.05mMのNa3VO4、0.1mMのDL−ジチオトレイトール(DTT)、0.05%のTriton X−100中の、DMSO中の試験化合物(2.5%の最終濃度)を伴うインキュベーションによって評価した。反応を、アッセイの液体成分の除去によって終結し、続いてプレートをPBS−T(0.05%のTween20を伴うリン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。
不動化された反応のホスホ−ペプチド産物を、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、マウス中で産生された抗ホスホチロシン一次抗体(4G10、Upstate Biotechnologyから入手)と共に、室温で90分間インキュベートした。徹底的な洗浄後、プレートを、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヒツジ抗マウス二次抗体(NXA931、Amershamから入手)で60分間室温で処理した。更なる洗浄後、プレートのそれぞれのウェルのHRP活性を、22’−アジノ−ジ−[3−エチルベンゾチアゾリンスルホン酸(6)]ジアンモニウム塩の結晶(ABTSTM、Rocheから入手)を基質として使用して、比色分析的に測定した。
色の発色の定量化、そして従って酵素活性を、Molecular Devices ThermoMaxのマイクロプレートリーダーの405nmにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物に対するキナーゼ阻害を、IC50値として表示した。これを、このアッセイにおけるリン酸化の50%の阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲を、正(ATPを加えたベヒクル)及び負(ATPが欠損したベヒクル)の対照の値から計算した。
b)EGFRで駆動されたKB細胞増殖アッセイ
このアッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得たヒト腫瘍細胞系、KBの増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する)。
このアッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得たヒト腫瘍細胞系、KBの増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する)。
KB細胞を、10%の胎児ウシ血清、2mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、37℃で7.5%のCO2の空気のインキュベーター中で培養した。細胞を、トリプシン/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用して、原液フラスコから回収した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、2.5%の活性炭処理血清、1mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するDMEM中の96ウェルプレートのウェル当り1.25×103細胞の密度で、7.5%のCO2中の37℃で播種し、そして4時間静置させた。
プレートへの付着後、細胞を、EGFを伴い(1ng/mlの最終濃度)又は伴わず、そして一定の濃度範囲のジメチルスルホキシド(DMSO)中の化合物(最終0.1%)を伴い又は伴わず処理してから、4日間インキュベートする。インキュベーション期間後、細胞数を、50μlの臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)(5mg/ml原液)の添加によって2時間で決定した。次いでMTT溶液を傾けて除去し、プレートを静かに叩いて乾燥し、そして細胞を100μlのDMSOの添加により溶解した。
可溶化された細胞の吸光度を、Molecular Devices ThermoMaxのマイクロプレートリーダーを使用して540nmで読取った。増殖の阻害を、IC50値として表示した。これは、増殖の50%阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲を、正(EGFを加えたベヒクル)及び負(EGFが欠損したベヒクル)の対照の値から計算した。
c)細胞のEGFRリン酸化アッセイ
このアッセイは、KB細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得たヒト上咽頭癌)中のEGFRのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、KB細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得たヒト上咽頭癌)中のEGFRのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
KB細胞を、10%の胎児ウシ血清、2mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、37℃で7.5%のCO2の空気のインキュベーター中で培養した。細胞を、トリプシン/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用して、原液フラスコから回収した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、2.5%の活性炭処理血清、2mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するDMEM中の6ウェルプレートのウェル当り2×105細胞の密度で、7.5%のCO2中の37℃で播種し、そして72時間静置させた。
72時間のインキュベーション期間後、次いで処理された血清を含有する培地を、血清を含まない培地(2mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するDMEM)で置換し、そして7.5%のCO2中の37℃で72時間培養した。このインキュベーション期間後、細胞を、血清を含まないDMEM中のジメチルスルホキシド(DMSO)(最終0.1%)中のある範囲の濃度の化合物を伴って又は伴わずに処理した。7.5%のCO2中の37℃における1.5時間のインキュベーション後、細胞を、EGF(1μg/mlの最終濃度)で処理し、そして7.5%のCO2中の37℃で3分間インキュベートした。次いで培地を除去し、そして細胞を氷冷のリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄してから、細胞を、120mMのNaCl、25mMのpH7.7のHEPES、5mMのB−グリセロリン酸、2.5mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.2mMのEDTA、1mMのNa3VO4、1%のTriton X−100、100mMのNaF、1mMのDTT、1mMのPMSF、10μg/mlのロイペプチン及び10μg/mlのベンズアミジンを含有する、1mlの氷冷の溶菌緩衝液で溶解した。
Nunc Maxisorb F96免疫プレートを、EGFR捕獲抗体(sc−120、Santa Cruz Biotechnology,Inc.)で、100μlの50mMのpH9.6の炭酸塩/重炭酸塩緩衝液中の0.16μg/mlの濃度におけるインキュベーションによって被覆した。プレートを4℃で穏やかな震盪動作を伴ってインキュベートした。一晩のインキュベーション後、プレートを、0.05%のTweenを含有するPBSで徹底的に洗浄してから、Superblock(Pierce)でブロッキングした。次いで100μlの溶菌液をそれぞれのウェルに加え、そして4℃で一晩インキュベートしてから、0.05%のTweenを含有するPBSで徹底的に洗浄した。
次いで不動化されたEGFRを、抗ホスホチロシンHRP結合抗体(4G10、Upstate Biotechnology Inc.)で、800の0.05%のTween及び0.5%のウシ血清アルブミンを含有するPBS中の1の希釈で探索した。更なる洗浄後、プレートのそれぞれのウェルのHRP活性を、10%のDMSOを含有するリン酸−クエン酸−過ホウ酸緩衝液中の、Bushranger(Roche Applied Sciences)から入手のテトラメチルベンジジン(TMB)を基質として使用して、比色分析的に測定した。この反応を、12分後の100ulの1MのH2SO4の添加によって停止し、そして450nmにおける吸光度の、Molecular DevicesのThermoMaxマイクロプレートリーダーを使用する測定によって定量した。
与えられた化合物に対するEGFRリン酸化の阻害を、IC50値として表示した。これは、このアッセイにおけるリン酸化の50%阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲を、正(EGFを加えたベヒクル)及び負(EGFが欠損したベヒクル)の対照の値から計算した。
d)クローン24ホスホ−erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光終点アッセイは、MCF7細胞を、全長のerbB2遺伝子で、全長の野生型erbB2タンパク質を過剰発現した細胞系を得るための標準的な方法を使用して、形質移入することによって発生された、MCF7(乳癌)由来の細胞系中のerbB2(本明細書中で以下‘クローン24’細胞)のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
この免疫蛍光終点アッセイは、MCF7細胞を、全長のerbB2遺伝子で、全長の野生型erbB2タンパク質を過剰発現した細胞系を得るための標準的な方法を使用して、形質移入することによって発生された、MCF7(乳癌)由来の細胞系中のerbB2(本明細書中で以下‘クローン24’細胞)のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
クローン24細胞を、増殖培地(10%の胎児ウシ血清、2mMのグルタミン及び1.2mg/mlのG418を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM))中で、7.5%のCO2の空気中のインキュベーター中で37℃で培養した。細胞を、T75原液フラスコからPBS(pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水、Gibco No.10010−015)で1回洗浄することによって回収し、そして2mlのトリプシン(1.25mg/ml)/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液を使用して回収した。細胞を、増殖培地中に再懸濁した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、増殖培地中で更に希釈し、そして透明底の96ウェルプレート(Packard、No.6005182)中に、ウェル当り(100ul中)1×104細胞の密度で播種した。
3日後、増殖培地をウェルから除去し、そしてerbB阻害剤化合物を伴うか又は伴わないかのいずれかの100ulのアッセイ培地(フェノールレッドを含まないDMEM、2mMのグルタミン、1.2mg/mlのG418)で置換した。プレートをインキュベーターに4時間戻し、そして次いで20μlの、PBS中の20%ホルムアルデヒド溶液をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で30分間放置した。この固定液を多チャンネルピペットで除去し、100μlのPBSをそれぞれのウェルに加え、そして次いで多チャンネルピペットで除去し、そして次いで50μlのPBSをそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを密封し、そして2週間まで4℃で保存した。
免疫染色を室温で行った。細胞を、200μlのPBS/Tween 20(1袋のPBS/Tween乾燥粉末(Sigma、No.P3563)を、1Lの2回蒸留H2Oに加えることによって製造)で、プレート洗浄器を使用して1回洗浄し、次いで100μlの0.5%のTriton X−100/PBSをそれぞれのウェルに加えて、細胞を透過性にした。10分後、プレートを200μlのPBS/Tween 20で洗浄し、そして次いでウェル当り100μlのブロッキング溶液(PBS中の5%のMarvel乾燥脱脂粉乳(Nestle))を加え、そして15分間インキュベートした。ブロッキング溶液のプレート洗浄器による除去後、ブロッキング溶液中に1:250に希釈された、30μlのウサギポリクローナル抗ホスホErbB2 IgG抗体(エピトープホスホ−Tyr 1248、SantaCruz、No.SC−12352−R)を、それぞれのウェルに加え、そして2時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液を、プレート洗浄器を使用してウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して200μlのPBS/Tween 20で2回洗浄した。ウェル当り100μlのブロッキング溶液を加え、そしてプレートを10分間インキュベートした。次いでブロッキング溶液中に1:750に希釈された30μlのAlexa−Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(Molecular Probes、No.A−11008)を、それぞれのウェルに加えた。これ以降、この段階で黒色のバッキングテープによって密閉され、プレートは、可能な限り光に対する暴露から保護された。プレートを45分間インキュベートし、そして次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して200ulのPBS/Tween 20で3回洗浄した。次いで50μlのPBSをそれぞれのプレートに加え、そしてプレートを黒色のバッキングテープで再び密封し、そして4℃で保存してから、分析した。プレートを、免疫染色の完了の6時間以内に分析した。
それぞれのウェルの蛍光信号を、レーザー走査によって発生された画像の特徴を、迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーである、Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)を使用して測定した。装置を、所定の閾値より上の蛍光物体の数を測定するために設定し、そしてこれは、erbB2タンパク質のリン酸化の状態の測定値を与えた。それぞれの化合物により得られた蛍光投与量反応データを、適したソフトウェアパッケージ(Originのような)にエクスポートして、カーブフィッティング分析を行った。ErbB2リン酸化の阻害をIC50値として表示した。これは、erbB2のリン酸化信号の50%阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。
e)In vivoのBT−474C異種移植アッセイ
このアッセイは、メスのスイス胸腺欠損マウス(Alderley Park、nu/nu遺伝子型)中で異種移植片として成長するBT−474腫瘍細胞系の特定の変種の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する(Baselga,J.et al.(1998)Cancer Research,58,2825−2831)。
このアッセイは、メスのスイス胸腺欠損マウス(Alderley Park、nu/nu遺伝子型)中で異種移植片として成長するBT−474腫瘍細胞系の特定の変種の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する(Baselga,J.et al.(1998)Cancer Research,58,2825−2831)。
BT−474腫瘍細胞系(ヒト乳癌)を、Dr Baselga(Laboratorio Recerca Oncologica,Paseo Vall D’Hebron 119−129,Barcelona 08035,Spain)から入手した。この細胞系をサブクローニングし、そしてある集団(本明細書中で以下“BT−474C”と呼ぶ)を得た。
メスのスイス胸腺欠損(nu/nu遺伝子型)マウスを、給餌し、そして負圧隔離器(PFI Systems Ltd.)中のAlderley Park中で維持した。マウスを、12時間の照明/暗黒サイクルを伴う障壁施設中に収容し、そして滅菌した食餌及び水を自由に与えた。全ての方法は、少なくとも生後8週間のマウスに対して行われた。BT−474C腫瘍細胞の異種移植を、ドナーマウスの後脚に、マウス当り100μlの、50%のMatrigelを伴う血清を含まない培地中の1×107の新しく培養された細胞の皮下注射によって確立した。マウスを、細胞移植の前日に皮下的に注射された100μg/マウスの安息香酸エストラジオール(Mesalin,Intravet UK 0.2mg/ml)で、その後の毎週50μg/マウスのブーストを伴って補充した。移植後14日目に、マウスを、0.1ml/10g体重で毎日一回投与される化合物又はベヒクルの対照で処理する前に、10匹の無作為のグループにした。腫瘍の体積を、週2回の二方向バーニアキャリパー測定によって、式(長さ×幅)×√(長さ×幅)×(π/6)を使用して評価し、式中、長さは腫瘍を交差する最も長い直径であり、そして幅は対応する垂直線である。処理の最初からの増殖の阻害を、対照及び処理グループの腫瘍の体積の平均の変化の比較によって計算し、そして二つのグループ間の統計的有意性は、スチューデントt検定を使用して評価した。
f)hERGでコードされたカリウムチャンネルの阻害アッセイ
このアッセイは、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)でコードされたカリウムチャンネルを通って流れるテール電流を阻害する、試験化合物の能力を決定する。
このアッセイは、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)でコードされたカリウムチャンネルを通って流れるテール電流を阻害する、試験化合物の能力を決定する。
hERGでコードされたチャンネルを発現するヒト胚性腎(HEK)細胞を、10%の胎児ウシ血清(Labtech International;製品番号4−101−500)、10%の血清を含まない栄養補助食品M1(Egg Technologies;製品番号70916)及び0.4mg/mlのジェネテシンG418(Sigma−Aldrich;カタログ番号G7034)で補充されたイーグル最小必須培地(EMEM;Sigma−Aldrichカタログ番号M2279)中で増殖させた。それぞれの実験の一日又は二日前に、細胞を、組織培養フラスコからAccutase(TCS Biological)で、標準的な組織培養法を使用して剥離した。次いでこれらを、12ウェルプレートのウェル中に置かれたカバーガラス上に置き、そして2mlの増殖培地で覆った。
記録されたそれぞれの細胞に対して、細胞を含有するカバーガラスを、浴溶液(下記を参照)を含有するプレキシグラスチャンバーの底に室温(約20℃)で置いた。このチャンバーを倒立位相差顕微鏡のステージに固定した。チャンバーにカバーガラスを置いた直後、浴溶液を重力供給貯蔵所から2分間約2ml/分の流量でチャンバーに潅流した。この時間後、潅流を停止した。
ホウケイ酸ガラス管から製造したパッチピペット(GC120F、Harvard Apparatus)を、P−97マイクロピペット吸引器(Sutter Instrument Co.)を使用してピペット溶液(本明細書の下記を参照)で満たした。ピペットを、銀/塩化銀ワイヤーによってパッチクランプ増幅器(Axopatch 200B,Axon Instruments)の頂部ステージに接続した。頂部ステージの接地は、アース電極に接続した。これは、0.85%の塩化ナトリウムで構成される3%の寒天中に包埋された銀/塩化銀ワイヤーからなる。
細胞を、パッチクランプ技術の全体細胞配置中で記録した。−80mVの保持電位(増幅器によって設定)で行われる“試運転”、並びに一連の抵抗器及び静電容量の制御の適当な調節後、電気生理学のソフトウェア(Clampex,Axon Instruments)を使用して、保持電位(−80mV)を設定し、そして電圧のプロトコルを発する。このプロトコルは、15秒毎に適用され、そして+40mVへの一秒の段階、それに続く−50mVへの一秒の段階からなる。それぞれの印加された電圧プロトコルに対する電流の反応は、増幅器によって1kHzにおいてローパスフィルターにかけられた。次いでフィルターされた信号を、この増幅器からのアナログ信号を、アナログ−デジタル変換器でデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いでデジタル化された信号を、Clampexソフトウェア(Axon Instruments)を走らせているコンピューターに捕獲した。保持電位及び+40mVへの段階中、電流は、1kHzでサンプリングした。次いでサンプリング速度を、電圧プロトコルの残りの時間に対して5kHzに設定した。
浴及びピペット溶液の組成、pH及びモル浸透圧濃度を、以下の表に示す。
+40mVから−50mVへの段階後のhEGRでコードされたカリウムチャンネルのテール電流の振幅は、オンラインでClampexソフトウェア(Axon Instruments)によって記録した。テール電流振幅の安定後、試験物質に対するベヒクルを含有する浴溶液を細胞に適用した。ベヒクルの適用が、テール電流の振幅に有意な影響を有しないことを条件として、次いで化合物に対する累積濃度効果曲線を構築した。
それぞれの濃度の試験化合物の効果を、与えられた濃度の試験化合物の存在中のテール電流の振幅を、ベヒクルの存在中のそれのパーセントとして表示することによって定量化した。
試験化合物の効力(IC50)を、濃度−効果を構成する阻害値のパーセントを、標準的なデータフィッティングパッケージを使用して、四変数ヒル公式に対してフィッティングすることによって決定した。最高の試験濃度において見られる阻害の水準が、50%を超えない場合、効力値は示さず、そしてその濃度における阻害値のパーセントを引用している。
式Iのキナゾリン誘導体の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴って変化し、一般的に式Iのキナゾリン誘導体によって保持される活性は、一つ又はそれより多い上記の試験(a)、(b)、(c)及び(d)における以下の濃度又は投与量において証明することができる:−
試験(a):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(d):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(e):− 例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
試験(a):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(d):− 例えば、0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(e):− 例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
生理学的に受容不可能な毒性は、本発明の試験されたキナゾリン誘導体の有効な投与量における試験(e)において観察されなかった。従って、本明細書中で先に定義されたとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に定義される範囲の投与量で投与された場合、有害な毒物学的影響は予測されない。
例として、表Aは、本発明による代表的なキナゾリン誘導体の活性を例示する。表Aの2列目は、EGFRチロシンキナーゼタンパク質のリン酸化の阻害に対する試験(a)からのIC50のデータを示し;3列目は、erbB2チロシンキナーゼタンパク質のリン酸化の阻害に対する試験(a)からのIC50のデータを示し;そして4列目は、先に記載した試験(d)におけるMCF7由来の細胞系におけるerbB2のリン酸化の阻害に対するIC50のデータを示す:
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液或いは懸濁液として)、吸入による投与(例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして)、通気による投与(例えば微細に分割した粉末として)、又は非経口投与(例えば静脈、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として)に適した形態であることができる。
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有することができる。
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば0.5mgないし0.5gの活性成分(更に適当には0.5ないし100mg、例えば1ないし30mg)を、全組成物の約5ないし約98重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
式Iのキナゾリン誘導体の治療的又は予防的目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医薬の公知の原理によって当然変化するものである。
治療的又は予防的目的のための式Iのキナゾリン誘導体を使用することにおいて、これは、一般的に、例えば0.1mg/kgないし75mg/kg体重の範囲の日量が、必要な場合分割投与で投与されるように、投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば、静脈投与のために、例えば、0.1mg/kgないし30mg/kg体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば、0.05mg/kgないしん25mg/kg体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、0.5mgないし0.5gの本発明のキナゾリン誘導体を含有するものである。
本出願人等は、本発明のキナゾリン誘導体が、そのerbB、特にEGFR、そして更に特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害活性に起因すると信じられる、抗癌特性のような抗増殖性特性を保有することを見出している。更に、本発明によるキナゾリン誘導体のあるものは、EGFRチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対するより、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対して実質的に良好な効力を保有する。このようなキナゾリン誘導体は、これらが、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対する十分な効力を保有し、erbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができ、一方EGFRのような他のチロシンキナーゼに対してはわずかな又は有意に低い活性を証明する。このようなキナゾリン誘導体は、erbB2受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害のために有用である可能性があり、そして例えばerbB2が決定要因となる腫瘍の有効な治療のために有用である可能性がある。
従って、本発明のキナゾリン誘導体は、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ単独により、又は一部仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であり、即ち、キナゾリン誘導体は、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を、このような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができることが予測される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は一部仲介される抗増殖性及び/又はアポトーシス促進性及び/又は抗侵襲性効果を産生するために使用することができる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存の決定要因となるシグナル伝達段階に関係するerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に敏感であるこれらの腫瘍の予防又は治療において有用であることが予測される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、抗増殖性効果を提供することによって多くの高増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用であることが予測される。これらの疾患は、例えば、乾癬、良性前立腺肥大症(BPH)、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄、そして特に、erbB、更に特にerbB2受容体型チロシンキナーゼが決定要因となる腫瘍を含む。このような良性又は悪性腫瘍は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に固形腫瘍、例えば胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の腫瘍を含む。
本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
従って本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果の産生において使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、その効果が、ヒトのような温血動物におけるerbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は一部産生される、抗増殖性効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、その効果が、erbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は一部産生される、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における抗増殖効果を産生するための、前記動物に、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、その効果が、ヒトのような温血動物におけるerbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は一部産生される、抗増殖性効果の産生において使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は一部仲介される、疾病又は医学的症状(例えば本明細書中で記述したような癌)の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は一部仲介される、疾病又は医学的症状(例えば本明細書中で記述したような癌)を治療するための、有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は一部仲介される、疾病又は医学的症状(例えば本明細書中で記述したような癌)の治療における使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerb2)受容体型チロシンキナーゼのような一つ又はそれより多いerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に敏感であるこれらの腫瘍の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び/又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerbb2)受容体型チロシンキナーゼのような一つ又はそれより多いerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に敏感であるこれらの腫瘍の予防又は治療のための、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における、有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖及び/又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerbb2)受容体型チロシンキナーゼのような一つ又はそれより多いerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に敏感であるこれらの腫瘍の予防又は治療における使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerb2)受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得ることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerb2)受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得るための、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における、有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にerb2)受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を得ることにおける使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を得ることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を得るための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を得ることにおける使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
“選択的erbB2キナーゼ阻害効果”によって、式Iのキナゾリン誘導体が、erb2B受容体型チロシンキナーゼに対して、これが他のキナーゼに対するより強力であることを意味する。特に、本発明によるキナゾリン誘導体のいくつかは、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対して、これらが、erb−B受容体型チロシンキナーゼ、特にEGFRチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するより強力である。例えば、本発明による選択的erbB2キナーゼ阻害剤は、適したアッセイ(例えば先に記載した、細胞中のerbB2リン酸化の阻害値を測定するクローン24ホスホ−erbB2細胞アッセイ(アッセイd)からのIC50値を、先に記載したような、与えられた試験化合物に対する細胞中のEGFRリン酸化の阻害値を測定する、先に記載したKB細胞のEGFRリン酸化アッセイ(アッセイc)からのIC50とを比較することによって)中の相対的IC50値から決定されるように、erbB2受容体型キナーゼに対して、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、更に好ましくは少なくとも100倍、これがEGFRチロシンキナーゼに対するより強力である。
“選択的erbB2キナーゼ阻害効果”によって、式Iのキナゾリン誘導体が、erb2B受容体型チロシンキナーゼに対して、これが他のキナーゼに対するより強力であることを意味する。特に、本発明によるキナゾリン誘導体のいくつかは、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対して、これらが、erb−B受容体型チロシンキナーゼ、特にEGFRチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するより強力である。例えば、本発明による選択的erbB2キナーゼ阻害剤は、適したアッセイ(例えば先に記載した、細胞中のerbB2リン酸化の阻害値を測定するクローン24ホスホ−erbB2細胞アッセイ(アッセイd)からのIC50値を、先に記載したような、与えられた試験化合物に対する細胞中のEGFRリン酸化の阻害値を測定する、先に記載したKB細胞のEGFRリン酸化アッセイ(アッセイc)からのIC50とを比較することによって)中の相対的IC50値から決定されるように、erbB2受容体型キナーゼに対して、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、更に好ましくは少なくとも100倍、これがEGFRチロシンキナーゼに対するより強力である。
本発明の更なる側面によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口癌から選択される癌の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口癌から選択される、から選択されるこのような治療を必要とする、ヒトのような温血動物における癌を治療するための、有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口癌から選択される癌の治療における使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
先に記述したように、特定の疾病の治療的又は予防的処置のために必要な投与量の大きさは、特に治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。
本発明のキナゾリン誘導体は、プロドラッグの形態で投与することができ、これによって、出願人等は、ヒトのような温血動物中で分解して、本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理学的特性及び/又は薬物動態特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体が、特性改変基を接続することができる適した基又は置換基を含有する場合に、形成することができる。
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、及びヒト又は動物の体内でそのプロドラッグの開裂によって利用可能とされた場合の、本明細書中で先に定義した式Iのキナゾリン誘導体を含む。従って、本発明は、有機合成の手段によって製造された式Iのキナゾリン誘導体、そして更にヒト又は動物の身体内で前駆体化合物の代謝によって製造されたキナゾリン誘導体をも含み、即ち、式Iのキナゾリン誘導体は、合成的に製造されたキナゾリン誘導体、又は代謝的に製造されたキナゾリン誘導体であることができる。
式Iのキナゾリン誘導体の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、好ましくない薬理学的活性を持たず、そして不都合な毒性を持たない、ヒト又は動物の身体に投与するために適しているとの妥当な医学的判断に基づいたものである。
プロドラッグの各種の形態は、例えば以下の文書中に記載されている:−
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Desigan of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,edited by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);及び
e)H.Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Desigan of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,edited by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);及び
e)H.Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)。
本明細書中で先に定義した抗増殖性治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法或いは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、以下の一つ又はそれより多い範疇の抗癌剤を含むことができる:−
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド)及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene));エストロゲン受容体低下調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤;
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]及び抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの他の阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド)及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene));エストロゲン受容体低下調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤;
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]及び抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの他の阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む。
(v)血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ[アバスチンTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物)及び他の機構によって働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ;及び
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ;及び
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した範囲内の投与量内の本発明のキナゾリン誘導体及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び癌の連合治療のために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
式Iのキナゾリン誘導体は、温血動物(ヒトを含む)における使用のための治療剤として主として価値があるが、これらは、更にerbB受容体型チロシンタンパク質キナーゼの影響を阻害することが必要である如何なる場合にも有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発において、そして新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための薬理学的標準として有用である。
本発明は、ここに、以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り:
(i)温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下で80℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の経過は、TLC及び/又は分析用LC−MSによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられている;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない;調製は、より多い物質が必要な場合繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用して、300MHzにおいて決定された内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広線を使用している;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)の項で与えられる;そして
(x)質量スペクトル(MS)は、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;示された場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)又はエレクトロスプレー(ESP)で行った;m/zに対する値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、プロトン化された質量イオンを指す(MH)+であり;M+に対する言及は、電子の喪失によって発生された質量イオンであり;そしてM−H+に対する言及は、プロトンの喪失によって発生された質量イオンである;
(xi)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xii)合成が、先の実施例中に記載されたものと類似である、と記載された場合、使用される量は、先の実施例中で使用されたものとミリモル比で当量である;
(xiii)全てのマイクロ波反応は、CEM DiscoverTMマイクロ波合成又はCEM Marrsマイクロ波合成器で行った;
(xiv)分離用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Gilson装置で、以下の条件を使用して行った:
カラム: 21mm×10cmのHichrom RPB
溶媒A: 水+0.1%トリフルオロ酢酸、
溶媒B: アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸
流量: 18ml/分
分析時間: 5−95%Bの10分間の勾配を伴う15分
波長: 254nm、バンド幅10nm
注入体積: 2.0−4.0ml;
(xv)分析用HPLCは、Waters 2790/ZMD Micromass装置のLC/MSで、以下の条件を使用して行った(滞留時間(tR)を測定するために:
Waters Symmetryカラム:C18、3.5μM、4.6×50mm
検出: UV254nM及びMS
溶出: 流速2.5ml/分、5%のギ酸を含有する95%水及び5%メタノールから、5%のギ酸を含有する40%水、55%アセトニトリル及び5%メタノールへの3分をかけた直線勾配、次いで5%のギ酸を含有する95%アセトニトリル及び5%メタノールの1分をかけた直線勾配;
(xvi)以下の略語が使用されている:
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
IPA イソプロピルアルコール;
エーテル ジエチルエーテル;
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル;
DTAD アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル;及び
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸。
(i)温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下で80℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の経過は、TLC及び/又は分析用LC−MSによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられている;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない;調製は、より多い物質が必要な場合繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用して、300MHzにおいて決定された内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広線を使用している;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)の項で与えられる;そして
(x)質量スペクトル(MS)は、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;示された場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)又はエレクトロスプレー(ESP)で行った;m/zに対する値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、プロトン化された質量イオンを指す(MH)+であり;M+に対する言及は、電子の喪失によって発生された質量イオンであり;そしてM−H+に対する言及は、プロトンの喪失によって発生された質量イオンである;
(xi)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xii)合成が、先の実施例中に記載されたものと類似である、と記載された場合、使用される量は、先の実施例中で使用されたものとミリモル比で当量である;
(xiii)全てのマイクロ波反応は、CEM DiscoverTMマイクロ波合成又はCEM Marrsマイクロ波合成器で行った;
(xiv)分離用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Gilson装置で、以下の条件を使用して行った:
カラム: 21mm×10cmのHichrom RPB
溶媒A: 水+0.1%トリフルオロ酢酸、
溶媒B: アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸
流量: 18ml/分
分析時間: 5−95%Bの10分間の勾配を伴う15分
波長: 254nm、バンド幅10nm
注入体積: 2.0−4.0ml;
(xv)分析用HPLCは、Waters 2790/ZMD Micromass装置のLC/MSで、以下の条件を使用して行った(滞留時間(tR)を測定するために:
Waters Symmetryカラム:C18、3.5μM、4.6×50mm
検出: UV254nM及びMS
溶出: 流速2.5ml/分、5%のギ酸を含有する95%水及び5%メタノールから、5%のギ酸を含有する40%水、55%アセトニトリル及び5%メタノールへの3分をかけた直線勾配、次いで5%のギ酸を含有する95%アセトニトリル及び5%メタノールの1分をかけた直線勾配;
(xvi)以下の略語が使用されている:
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
IPA イソプロピルアルコール;
エーテル ジエチルエーテル;
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル;
DTAD アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル;及び
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸。
実施例1
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]アセトアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(200mg、0.52mmol)のDMA(15ml)中の懸濁液に、炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)及び2−ブロモアセトアミド(80mg、0.58mmol)を加えた。反応物を5分間超音波洗浄浴中で超音波処理し、そして次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで水を残留物に加え、そして得られた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(30mg、13%)として得た;NMRスペクトル:4.86(s,2H),5.31(s,2H),6.97(d,1H),7.26(d,1H),7.39(m,2H),7.60(d,1H),7.62(s,1H),7.76(t,1H),7.83(s,1H),7.90(td,1H),8.04(dd,1H),8.34(d,1H),8.57(s,1H),8.62(d,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 436。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]アセトアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(200mg、0.52mmol)のDMA(15ml)中の懸濁液に、炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)及び2−ブロモアセトアミド(80mg、0.58mmol)を加えた。反応物を5分間超音波洗浄浴中で超音波処理し、そして次いで室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで水を残留物に加え、そして得られた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(30mg、13%)として得た;NMRスペクトル:4.86(s,2H),5.31(s,2H),6.97(d,1H),7.26(d,1H),7.39(m,2H),7.60(d,1H),7.62(s,1H),7.76(t,1H),7.83(s,1H),7.90(td,1H),8.04(dd,1H),8.34(d,1H),8.57(s,1H),8.62(d,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 436。
出発物質として使用した4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オールは、以下のようにして得た:
DMF(0.2ml)を、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(1.64g)の塩化チオニル(10ml)中の懸濁液に加え、そして混合物を撹拌し、そして80℃で6時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物をトルエン(20ml)と共沸した。得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム(50ml)、砕氷(50g)及びDCM(50ml)の激しく攪拌された混合物に、温度が5℃より低く保たれるように分割して加えた。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、4−クロロ−5−フルオロキナゾリンを、固体(1.82g、99%)として得て、これを精製なしで使用した;NMRスペクトル:(CDCl3)7.35−7.45(m,1H),7.85−7.95(m,2H),9.0(s,1H)。
DMF(0.2ml)を、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(1.64g)の塩化チオニル(10ml)中の懸濁液に加え、そして混合物を撹拌し、そして80℃で6時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物をトルエン(20ml)と共沸した。得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム(50ml)、砕氷(50g)及びDCM(50ml)の激しく攪拌された混合物に、温度が5℃より低く保たれるように分割して加えた。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、4−クロロ−5−フルオロキナゾリンを、固体(1.82g、99%)として得て、これを精製なしで使用した;NMRスペクトル:(CDCl3)7.35−7.45(m,1H),7.85−7.95(m,2H),9.0(s,1H)。
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(6.75g)を、3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリン(WO96/15118の実施例15中に記載されているようにして得た、9.27g)のIPA(20ml)中の攪拌された溶液に加え、そして溶液を撹拌し、そして還流下で8時間加熱した。溶液を周囲温度まで一晩で冷却させ、そして沈殿した固体を濾過して取出し、アセトンで洗浄し、そして乾燥した。固体を50%のメタノール水溶液(400ml)に加え、そして混合物を水蒸気浴上で、全ての固体が溶解するまで加熱した。溶液をアンモニア水溶液(0.880)の注意深い添加によって塩基性にし、そして混合物を濃縮して、メタノールを除去した。水(300ml)を加え、そして混合物をDCM(600ml)で抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を蒸発によって除去して、固体を得て、これを酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びイソヘキサンの混合物から再結晶化して、N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミンを、ベージュ色の結晶(6.75g、48%)として得た;NMRスペクトル:5.3(s,2H),7.2−7.3(d,1H),7.35−7.5(m,2H),7.5−7.65(m,3H),7.8−7.95(m,3H),8.55(s,1H),8.55−8.6(d,1H),9.1−9.2(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 381.4。
N−アセチルエタノールアミン(24.3ml、0.264mol)を、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物、25.28g、0.632mmol)の乾燥DMA(400ml)中の懸濁液にゆっくりと加えた。完全な添加後、混合物を30分間撹拌した。N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミン(40g、0.105mol)を一度に加え、そして混合物を120℃で18時間加熱した。飽和塩化アンモニウム(15ml)を冷却した反応混合物に加え、そして10分間撹拌した。DMAを真空中で除去し、水(1000ml)を残留物に加え、そして1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そして空気乾燥した。固体をジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄した。次いでこれを熱酢酸エチル(300ml)中で撹拌し、そして冷却した混合物を濾過して、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オールを、黄褐色の固体(31.1g、78%)として得た;NMRスペクトル:5.28(s,2H),6.63−6.81(m,2H),7.22(d,1H),7.32−7.39(m,1H),7.39−7.52(m,2H),7.57(d,1H),7.87(t,1H),7.97(s,1H),8.33(s,1H),8.58(d,1H);質量スペクトル:MH+ 379。
実施例2
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−アセトアミド
2−メタンスルホニル−エチルアミン(48mg、0.40mmol)及びDIPEA(140μl、0.80mmol)を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(150mg、0.34mmol)のDMF(3ml)中の温めた溶液に加えた。HATU(149mg、0.4mmol)を加え、そして得られた黄色の溶液を65℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水(5ml)を加えた。懸濁液を超音波処理してから、固体を濾過した。これを水で十分に洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を黄色の固体(146mg、89%)として得た;NMRスペクトル:3.00(s,3H),3.30(m,2H),3.60(m,2H),4.90(s,1.5H),5.00(s,0.5H),5.30(s,2H),7.00(d,0.75H),7.10(d,0.25H),7.30(m,1H),7.35(m,2H),7.60(d,1H),7.70(m,1H),7.90(m,2H),8.20(m,0.25H),8.30(m,0.75H),8.50−8.70(m,3H),10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 542。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−アセトアミド
2−メタンスルホニル−エチルアミン(48mg、0.40mmol)及びDIPEA(140μl、0.80mmol)を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(150mg、0.34mmol)のDMF(3ml)中の温めた溶液に加えた。HATU(149mg、0.4mmol)を加え、そして得られた黄色の溶液を65℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水(5ml)を加えた。懸濁液を超音波処理してから、固体を濾過した。これを水で十分に洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を黄色の固体(146mg、89%)として得た;NMRスペクトル:3.00(s,3H),3.30(m,2H),3.60(m,2H),4.90(s,1.5H),5.00(s,0.5H),5.30(s,2H),7.00(d,0.75H),7.10(d,0.25H),7.30(m,1H),7.35(m,2H),7.60(d,1H),7.70(m,1H),7.90(m,2H),8.20(m,0.25H),8.30(m,0.75H),8.50−8.70(m,3H),10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 542。
出発物質として使用した[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩は、以下のようにして得た:
ナトリウムエトキシド(4.5g、66.2mmol)を、N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミン(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、5.0g、13.2mmol)のグリコール酸エチル(75ml)中の懸濁液に加え、そして反応物を還流で16時間加熱した。次いで反応物を冷却し、そして得られた固体の沈殿物を濾過し、そしてメタノールで洗浄して、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸エチルを、白色の粉末(4.92g、81%)として得た;NMRスペクトル:1.27(t,3H),4.30(q,2H),5.07(s,2H),5.29(s,2H),7.10(d,1H),7.29(d,1H),7.36(m,2H),7.57(d,1H),7.72(t,1H),7.80(dd,1H),8.08(dt,1H),8.24(d,1H),8.53(s,1H),8.59(d,1H),10.44(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
ナトリウムエトキシド(4.5g、66.2mmol)を、N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミン(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、5.0g、13.2mmol)のグリコール酸エチル(75ml)中の懸濁液に加え、そして反応物を還流で16時間加熱した。次いで反応物を冷却し、そして得られた固体の沈殿物を濾過し、そしてメタノールで洗浄して、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸エチルを、白色の粉末(4.92g、81%)として得た;NMRスペクトル:1.27(t,3H),4.30(q,2H),5.07(s,2H),5.29(s,2H),7.10(d,1H),7.29(d,1H),7.36(m,2H),7.57(d,1H),7.72(t,1H),7.80(dd,1H),8.08(dt,1H),8.24(d,1H),8.53(s,1H),8.59(d,1H),10.44(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
3Mの水酸化ナトリウム溶液(35ml、105mmol)を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸エチル(4.92g、10.6mmol)のTHF(125ml)及びメタノール(125ml)中の攪拌された溶液に加えた。30分後、濃厚な白色の固体が沈殿し、これを濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩を、白色の固体(2.35g、51%)として得た; NMRスペクトル:4.90(m,2H),5.26(s,2H),7.10(m,1H),7.25(m,1H),7.33(m,2H),7.55(m,1H),7.70(m,1H),7.83(m,1H),7.94(m,1H),8.25(m,1H),8.57(m,2H),10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 437。
実施例3
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロプロピル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びシクロプロピルアミン(92mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(3mg、2%)として得た;質量スペクトル:MH+ 477。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロプロピル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びシクロプロピルアミン(92mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(3mg、2%)として得た;質量スペクトル:MH+ 477。
実施例4
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロブチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びシクロブチルアミン(114mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(10mg、6%)として得た;NMRスペクトル:1.60(m,2H),1.90(m,2H),2.20(m,2H),4.25(m,1H),4.80(s,2H),5.20(s,2H),6.90(d,1H),7.20(d,1H),7.25(dd,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.7(dd,1H),7.80−7.90(m,2H),8.15(d,1H),8.20(bs,1H),8.45(s,1H),8.50(d,1H),10.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 491。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロブチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びシクロブチルアミン(114mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(10mg、6%)として得た;NMRスペクトル:1.60(m,2H),1.90(m,2H),2.20(m,2H),4.25(m,1H),4.80(s,2H),5.20(s,2H),6.90(d,1H),7.20(d,1H),7.25(dd,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.7(dd,1H),7.80−7.90(m,2H),8.15(d,1H),8.20(bs,1H),8.45(s,1H),8.50(d,1H),10.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 491。
実施例5
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及び2−メトキシ−エチルアミン(121mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(19mg、12%)として得た;NMRスペクトル:3.40(s,3H),3.50(m,2H),3.60(m,2H),5.00(s,2H),5.40(s,2H),7.10(d,1H),7.35(d,1H),7.45(m,1H),7.55(d,1H),7.70(d,1H),7.85(t,1H),7.90−8.05(m,2H),8.20(bs,1H),8.35(m,1H),8.65(s,1H),8.70(d,1H),10.75(s,1H);質量スペクトル:MH+ 495。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及び2−メトキシ−エチルアミン(121mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(19mg、12%)として得た;NMRスペクトル:3.40(s,3H),3.50(m,2H),3.60(m,2H),5.00(s,2H),5.40(s,2H),7.10(d,1H),7.35(d,1H),7.45(m,1H),7.55(d,1H),7.70(d,1H),7.85(t,1H),7.90−8.05(m,2H),8.20(bs,1H),8.35(m,1H),8.65(s,1H),8.70(d,1H),10.75(s,1H);質量スペクトル:MH+ 495。
実施例6
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びエチルアミン(72mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(6mg、4%)として得た;質量スペクトル:MH+ 465。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びエチルアミン(72mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(6mg、4%)として得た;質量スペクトル:MH+ 465。
実施例7
N−アリル−2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びアリルアミン(92mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(7mg、5%)として得た;NMRスペクトル:3.80(m,2H),4.80(s,2H),5.00−5.15(m,2H),5.20(s,2H),5.80(m,1H),6.90(d,1H),7.10−7.20(d,2H),7.25(m,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.60(t,1H),7.75−8.00(m,2H),8.20(m,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),10.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 477。
N−アリル−2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びアリルアミン(92mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(7mg、5%)として得た;NMRスペクトル:3.80(m,2H),4.80(s,2H),5.00−5.15(m,2H),5.20(s,2H),5.80(m,1H),6.90(d,1H),7.10−7.20(d,2H),7.25(m,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.60(t,1H),7.75−8.00(m,2H),8.20(m,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),10.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 477。
実施例8
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びエチル−メチル−アミン(93mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(11mg、7%)として得た;NMRスペクトル:1.00(t,3H),2.90(s,3H),3.40(m,2H),5.00(s,2H),5.15(s,2H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.20−7.30(m,2H),7.45(d,1H),7.60(t,1H),7.75(t,1H),7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),10.90(s,1H);質量スペクトル:MH+ 479。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びエチル−メチル−アミン(93mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(11mg、7%)として得た;NMRスペクトル:1.00(t,3H),2.90(s,3H),3.40(m,2H),5.00(s,2H),5.15(s,2H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.20−7.30(m,2H),7.45(d,1H),7.60(t,1H),7.75(t,1H),7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),10.90(s,1H);質量スペクトル:MH+ 479。
実施例9
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、245mg、0.65mmol)、2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド(147mg、0.71mmol)、炭酸カリウム(268mg、1.94mmol)及びヨウ化カリウム(107mg、0.65mmol)のDMA(2.5ml)中の混合物を、室温で36時間、そして次いで50℃で6時間撹拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)で、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して精製した。DCM中の5%−7%の7Nアンモニア/メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる更なる精製により、表題化合物を、淡色の固体(98mg、27%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)3.16(m,2H),3.30(m,2H),3.68−3.53(m,6H),3.98(m,2H),5.06(s,2H),5.56(s,2H),7.32(d,1H),7.43(d,1H),7.49(d,1H),7.82(m,2H),7.98(d,1H),8.08(m,2H),8.39(m,1H),8.88(d,1H),8.99(s,1H);質量スペクトル:MH+ 549。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、245mg、0.65mmol)、2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド(147mg、0.71mmol)、炭酸カリウム(268mg、1.94mmol)及びヨウ化カリウム(107mg、0.65mmol)のDMA(2.5ml)中の混合物を、室温で36時間、そして次いで50℃で6時間撹拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)で、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して精製した。DCM中の5%−7%の7Nアンモニア/メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる更なる精製により、表題化合物を、淡色の固体(98mg、27%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)3.16(m,2H),3.30(m,2H),3.68−3.53(m,6H),3.98(m,2H),5.06(s,2H),5.56(s,2H),7.32(d,1H),7.43(d,1H),7.49(d,1H),7.82(m,2H),7.98(d,1H),8.08(m,2H),8.39(m,1H),8.88(d,1H),8.99(s,1H);質量スペクトル:MH+ 549。
出発物質として使用した2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミドは、以下のようにして製造した:
塩化クロロアセチル(5.7ml、71.8mmol)を、4−(2−アミノエチル)モルホリン(8.5g、65.3mmol)及びトリエチルアミン(10ml、71.8mmol)のDCM(120ml)中の氷冷された溶液に滴下により加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を、DCM中の3%MeOHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミドを、固体(4.4g、33%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
塩化クロロアセチル(5.7ml、71.8mmol)を、4−(2−アミノエチル)モルホリン(8.5g、65.3mmol)及びトリエチルアミン(10ml、71.8mmol)のDCM(120ml)中の氷冷された溶液に滴下により加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を、DCM中の3%MeOHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミドを、固体(4.4g、33%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
実施例10
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びメチル−プロパ−2−イニル−アミン(109mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(54mg、35%)として得た;NMRスペクトル:2.60(m,1H),3.00(s,3H),4.20(s,2H),5.10(s,2H),5.25(s,2H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.25(m,1H),7.35(d,1H),7.50(d,1H),7.65(t,1H),7.80(t,1H),7.90(d,1H),8.25(d,1H),8.45(s,1H),8.50(d,1H),10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 489。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びメチル−プロパ−2−イニル−アミン(109mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(54mg、35%)として得た;NMRスペクトル:2.60(m,1H),3.00(s,3H),4.20(s,2H),5.10(s,2H),5.25(s,2H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.25(m,1H),7.35(d,1H),7.50(d,1H),7.65(t,1H),7.80(t,1H),7.90(d,1H),8.25(d,1H),8.45(s,1H),8.50(d,1H),10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 489。
実施例11
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド
HATU(0.2g、0.53mmol)を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、0.15g、0.33mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール(0.039g、0.52mmol)及びDIPEA(0.18ml、1.03mmol)のDMF(10ml)中の溶液に加え、そして溶液を一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物を水で摩砕して、白色の固体を得た。この固体を、濾過によって単離し、そしてエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体(0.11g、65%)として得た;NMRスペクトル:3.29(s,3H),3.46(m,2H),3.60(m,2H),4.71及び4.95(1H,幅広t,スプリット),5.12及び5.20(s,2H,スプリット),5.29(s,2H),7.18(m,1H),7.27(d,1H),7.35(d,2H),7.58(d,1H),7.73(t,1H),7.87(t,1H),7.98(dt,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H),8.58(d,1H),11.14(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド
HATU(0.2g、0.53mmol)を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、0.15g、0.33mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール(0.039g、0.52mmol)及びDIPEA(0.18ml、1.03mmol)のDMF(10ml)中の溶液に加え、そして溶液を一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物を水で摩砕して、白色の固体を得た。この固体を、濾過によって単離し、そしてエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体(0.11g、65%)として得た;NMRスペクトル:3.29(s,3H),3.46(m,2H),3.60(m,2H),4.71及び4.95(1H,幅広t,スプリット),5.12及び5.20(s,2H,スプリット),5.29(s,2H),7.18(m,1H),7.27(d,1H),7.35(d,2H),7.58(d,1H),7.73(t,1H),7.87(t,1H),7.98(dt,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H),8.58(d,1H),11.14(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
実施例12
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.34mmol)、HATU(462mg、1.22mmol)、DIPEA(180μl、1.03mmol)及び(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミン(54mg、0.40mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(149mg、84%)として得た;NMRスペクトル:2.90−3.10(m,6H),3.40−3.60(m,2H),3.80(m,2H),5.20(s,1.3H),5.30(s,2.7H),7.20−7.40(m,4H),7.60(d,1H),7.80−8.00(m,3H),8.30(m,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 556。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.34mmol)、HATU(462mg、1.22mmol)、DIPEA(180μl、1.03mmol)及び(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミン(54mg、0.40mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(149mg、84%)として得た;NMRスペクトル:2.90−3.10(m,6H),3.40−3.60(m,2H),3.80(m,2H),5.20(s,1.3H),5.30(s,2.7H),7.20−7.40(m,4H),7.60(d,1H),7.80−8.00(m,3H),8.30(m,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 556。
実施例13
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びメチル−(1−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン(206mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(22mg、13%)として得た;NMRスペクトル:1.50(m,2H),1.75(m,2H),2.00(m,2H),2.10(s,3H),3.70(m,2H),3.80−3.90(m,4H),5.00(s,2H),5.15(s,2H),7.10(m,2H),7.25(m,2H),7.45(d,1H),7.60(t,1H),7.75(t,1H),7.85(m,1H),8.20(s,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),11.00(s,1H);質量スペクトル:MH+ 546。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びメチル−(1−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン(206mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(22mg、13%)として得た;NMRスペクトル:1.50(m,2H),1.75(m,2H),2.00(m,2H),2.10(s,3H),3.70(m,2H),3.80−3.90(m,4H),5.00(s,2H),5.15(s,2H),7.10(m,2H),7.25(m,2H),7.45(d,1H),7.60(t,1H),7.75(t,1H),7.85(m,1H),8.20(s,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),11.00(s,1H);質量スペクトル:MH+ 546。
実施例14
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びイソプロピル−メチル−アミン(116mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(15mg、16%)として得た;NMRスペクトル:1.20(d,6H),2.80(s,3H),2.90(m,1H),5.10(s,2H),5.25(s,2H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.25−7.35(m,2H),7.50(d,1H),7.65(t,1H),7.75(t,1H),7.90(m,1H),8.25(m,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),10.75(s,1H);質量スペクトル:MH+ 493。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びイソプロピル−メチル−アミン(116mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(15mg、16%)として得た;NMRスペクトル:1.20(d,6H),2.80(s,3H),2.90(m,1H),5.10(s,2H),5.25(s,2H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.25−7.35(m,2H),7.50(d,1H),7.65(t,1H),7.75(t,1H),7.90(m,1H),8.25(m,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),10.75(s,1H);質量スペクトル:MH+ 493。
実施例15
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びN,N,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(164mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(14mg、8%)として得た;質量スペクトル:MH+ 522。
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド
実施例2に記載した方法を、[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.23mmol)、HATU(308mg、0.81mmol)、DIPEA(120μl、0.69mmol)及びN,N,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(164mg、1.61mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(14mg、8%)として得た;質量スペクトル:MH+ 522。
実施例16
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)キナゾリン−4−アミン
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、197mg、0.43mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.3mmol)、モルホリン(56μl、0.64mmol)及びHATU(195mg、0.51mmol)のDMA(2ml)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、DCM中の3%−5%の7Nアンモニア−メタノールで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体(46mg、22%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)3.67−3.51(m,8H),5.18(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.37(m,2H),7.59(d,1H),7.76(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.40(s,1H),8.56(s,1H),8.60(d,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)キナゾリン−4−アミン
[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]酢酸ナトリウム塩(実施例2、出発物質の調製に記載したようにして得た、197mg、0.43mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.3mmol)、モルホリン(56μl、0.64mmol)及びHATU(195mg、0.51mmol)のDMA(2ml)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、DCM中の3%−5%の7Nアンモニア−メタノールで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体(46mg、22%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)3.67−3.51(m,8H),5.18(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.37(m,2H),7.59(d,1H),7.76(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.40(s,1H),8.56(s,1H),8.60(d,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
実施例17
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
反応の終りに、真空中の溶媒の蒸発後、残留物をTFA(5ml)と1時間撹拌したことを除き、実施例9に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、245mg、0.65mmol)及び4−(クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Shuttleworth S.J.et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,2501によって記載された方法に従って調製、204mg、0.78mmol)で繰返した。溶媒の蒸発後、残留物を7Nのアンモニア−メタノール中に溶解し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルで、DCM中の10%の7Nのアンモニア−メタノールで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体(223mg、68%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.71(m,2H),2.75(m,2H),3.40(m,2H),3.51(m,2H),5.14(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.36(m,2H),7.59(d,1H),7.76(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),8.59(d,1H);質量スペクトル:MH+ 505。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
反応の終りに、真空中の溶媒の蒸発後、残留物をTFA(5ml)と1時間撹拌したことを除き、実施例9に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、245mg、0.65mmol)及び4−(クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Shuttleworth S.J.et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,2501によって記載された方法に従って調製、204mg、0.78mmol)で繰返した。溶媒の蒸発後、残留物を7Nのアンモニア−メタノール中に溶解し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルで、DCM中の10%の7Nのアンモニア−メタノールで溶出して精製して、表題化合物を、白色の固体(223mg、68%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.71(m,2H),2.75(m,2H),3.40(m,2H),3.51(m,2H),5.14(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.36(m,2H),7.59(d,1H),7.76(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),8.59(d,1H);質量スペクトル:MH+ 505。
実施例18
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン(実施例17に記載したようにして得た、230mg、0.45mmol)37%のホルムアルデヒド水溶液(40μl、0.45mmol)及びギ酸(17μl、0.45mmol)のDMSO(1.2ml)中の混合物を、Personal Chemistry EMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で180℃で3分間照射した。冷却後、得られた固体を濾過し、最小量のDMSO、次いで水(×2)で洗浄し、そしてP2O5で高真空下で乾燥して、表題化合物を、白色の固体(133mg、56%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,3H),2.34(m,2H),2.39(m,2H),3.49(m,2H),3.59(m,2H),5.15(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.36(m,2H),7.59(d,1H),7.74(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.40(s,1H),8.55(s,1H),8.59(d,1H);質量スペクトル:MH+ 519。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン(実施例17に記載したようにして得た、230mg、0.45mmol)37%のホルムアルデヒド水溶液(40μl、0.45mmol)及びギ酸(17μl、0.45mmol)のDMSO(1.2ml)中の混合物を、Personal Chemistry EMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で180℃で3分間照射した。冷却後、得られた固体を濾過し、最小量のDMSO、次いで水(×2)で洗浄し、そしてP2O5で高真空下で乾燥して、表題化合物を、白色の固体(133mg、56%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,3H),2.34(m,2H),2.39(m,2H),3.49(m,2H),3.59(m,2H),5.15(s,2H),5.29(s,2H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.36(m,2H),7.59(d,1H),7.74(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.40(s,1H),8.55(s,1H),8.59(d,1H);質量スペクトル:MH+ 519。
実施例19
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(200mg、0.432mmol)を、エタノール(2ml)中の880アンモニア水溶液(0.6ml)混合物中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で150℃で15分間加熱した。溶液を水(5ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を、相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そして酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(35mg、19%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),5.10−5.15(q,1H),5.25(s,2H),7.08−7.13(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.85−11.0(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 450。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(200mg、0.432mmol)を、エタノール(2ml)中の880アンモニア水溶液(0.6ml)混合物中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で150℃で15分間加熱した。溶液を水(5ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を、相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そして酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(35mg、19%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),5.10−5.15(q,1H),5.25(s,2H),7.08−7.13(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.85−11.0(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 450。
出発物質として使用した(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルは、以下のようにして得た:
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、1.5g、3.97mmol)、(2S)−2−ヒドロキシプロパン酸メチル(0.57ml、5.96mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.56g、5.96mmol)を、DCM(30ml)中に懸濁した。DTAD(1.37g、5.96mmol)を一度に加え、そして混合物を3時間激しく撹拌した。混合物を濾過して、微細な沈殿物を除去し、そして濾液を概略15mlまで濃縮した。これを、シリカのカラム上に付加し、そして酢酸エチル中の0−10%のMeOHで溶出した。必要な画分を混合し、そして濃縮して、ガラス状の固体を得た。これをEt2Oで摩砕して、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルを、オフホワイト色の固体(1.26g、69%)として得た;NMRスペクトル:1.69(d,3H),3.79(s,3H),5.29(s,2H),5.51(q,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.33−7.40(m,2H),7.57(d,1H),7.67−7.75(m,2H),7.88(t,1H),8.22(d,1H),8.54(s,1H),8.59(dd,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、1.5g、3.97mmol)、(2S)−2−ヒドロキシプロパン酸メチル(0.57ml、5.96mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.56g、5.96mmol)を、DCM(30ml)中に懸濁した。DTAD(1.37g、5.96mmol)を一度に加え、そして混合物を3時間激しく撹拌した。混合物を濾過して、微細な沈殿物を除去し、そして濾液を概略15mlまで濃縮した。これを、シリカのカラム上に付加し、そして酢酸エチル中の0−10%のMeOHで溶出した。必要な画分を混合し、そして濃縮して、ガラス状の固体を得た。これをEt2Oで摩砕して、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルを、オフホワイト色の固体(1.26g、69%)として得た;NMRスペクトル:1.69(d,3H),3.79(s,3H),5.29(s,2H),5.51(q,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.33−7.40(m,2H),7.57(d,1H),7.67−7.75(m,2H),7.88(t,1H),8.22(d,1H),8.54(s,1H),8.59(dd,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
実施例20
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.216mmol)を、乾燥THF(2ml)中に溶解し、これにTHF(1ml)中の2Mのメチルアミンを加えた。混合物を120℃にマイクロ波合成器(CEM)中で10分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(1ml)を加え、そして120℃で20分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(0.5ml)を加え、そして120℃で40分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(0.5ml)を加え、そして120℃で20分間加熱した(これは、反応が、圧力の蓄積なく起こるものであるようにするために行った)。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をEt2O(15ml)中で2時間撹拌した。沈殿物を濾過して、表題化合物を、黄色の固体(70mg、70%)として得た;NMRスペクトル:1.62(d,3H),2.68(d,3H),5.15(q,1H),5.29(s,2H),7.00(d,1H),7.28(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.68−7.81(m,2H),7.83−7.91(m,1H),8.27−8.38(m,2H),8.54(s,1H),8.59(d,1H),10.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.216mmol)を、乾燥THF(2ml)中に溶解し、これにTHF(1ml)中の2Mのメチルアミンを加えた。混合物を120℃にマイクロ波合成器(CEM)中で10分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(1ml)を加え、そして120℃で20分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(0.5ml)を加え、そして120℃で40分間加熱した。更にTHF中の2Mのメチルアミン(0.5ml)を加え、そして120℃で20分間加熱した(これは、反応が、圧力の蓄積なく起こるものであるようにするために行った)。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をEt2O(15ml)中で2時間撹拌した。沈殿物を濾過して、表題化合物を、黄色の固体(70mg、70%)として得た;NMRスペクトル:1.62(d,3H),2.68(d,3H),5.15(q,1H),5.29(s,2H),7.00(d,1H),7.28(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.68−7.81(m,2H),7.83−7.91(m,1H),8.27−8.38(m,2H),8.54(s,1H),8.59(d,1H),10.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
実施例21
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸(112mg、0.25mmol)のジメチルアセトアミド(2ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)及びHATU、(115mg、0.30mmol)を加え、そして溶液を撹拌し、そして70℃で90分間加熱した。更にHATU(50mg)を加え、そして溶液を70℃で更に60分間加熱した。1,4−ジオキサン中のジメチルアミンの2Mの溶液(2ml、4mmol)を加え、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で40分間加熱した。溶液を水(10ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そしてジクロロメタン中の1%880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(110mg、92%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),2.80−3.25(bs,6H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.45(m,4H),7.55−7.60(d,1H),7.75−7.90(m,3H),8.20(d,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H),11.40−11.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸(112mg、0.25mmol)のジメチルアセトアミド(2ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)及びHATU、(115mg、0.30mmol)を加え、そして溶液を撹拌し、そして70℃で90分間加熱した。更にHATU(50mg)を加え、そして溶液を70℃で更に60分間加熱した。1,4−ジオキサン中のジメチルアミンの2Mの溶液(2ml、4mmol)を加え、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で40分間加熱した。溶液を水(10ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そしてジクロロメタン中の1%880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(110mg、92%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),2.80−3.25(bs,6H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.45(m,4H),7.55−7.60(d,1H),7.75−7.90(m,3H),8.20(d,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H),11.40−11.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
出発物質として使用した(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸は、以下のようにして得た:
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、0.7g、1.5mmol)のTHF(10ml)及びメタノール(10ml)中の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発し、そして固体を水(30ml)中に懸濁し、氷酢酸の添加によってpH=4に酸性化し、そして1時間激しく撹拌した。固体を濾過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄して、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸を、黄色の固体(0.62g、95%)として得た;NMRスペクトル:1.60−1.75(d,3H),5.20−5.30(s,2H),5.30−5.40(q,1H),7.10−7.20(d,1H),7.20−7.30(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.50−7.60(d,1H),7.70−7.80(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.2(d,1H),8.50(s,1H),8.50−8.60(d,1H),10.66−10.76(s,1H);質量スペクトル:MH+ 451。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、0.7g、1.5mmol)のTHF(10ml)及びメタノール(10ml)中の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発し、そして固体を水(30ml)中に懸濁し、氷酢酸の添加によってpH=4に酸性化し、そして1時間激しく撹拌した。固体を濾過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄して、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸を、黄色の固体(0.62g、95%)として得た;NMRスペクトル:1.60−1.75(d,3H),5.20−5.30(s,2H),5.30−5.40(q,1H),7.10−7.20(d,1H),7.20−7.30(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.50−7.60(d,1H),7.70−7.80(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.2(d,1H),8.50(s,1H),8.50−8.60(d,1H),10.66−10.76(s,1H);質量スペクトル:MH+ 451。
実施例22
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及びN−メチルエタノールアミン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(75mg、34%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),2.90−3.20(m,4H),3.50−3.70(bs,3H),4.20−4.70(bs,1H),5.25(s,2H),5.70−5.85(bs,1H),7.20−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.60(s,1H),8.65−8.70(d,1H),10.85−10.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及びN−メチルエタノールアミン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(75mg、34%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),2.90−3.20(m,4H),3.50−3.70(bs,3H),4.20−4.70(bs,1H),5.25(s,2H),5.70−5.85(bs,1H),7.20−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.60(s,1H),8.65−8.70(d,1H),10.85−10.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
実施例23
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及びピロリジン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(80mg、37%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.70−2.15(m,4H),3.40−3.55(m,3H),3.60−3.80(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.15−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.85(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及びピロリジン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(80mg、37%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.70−2.15(m,4H),3.40−3.55(m,3H),3.60−3.80(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.15−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.85(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
実施例24
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)を、(R)−(+)−3−ピロリジノール(2ml)中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で150℃で15分間加熱した。溶液を冷却し、そして水を加え、そして沈殿した固体を濾過して取出し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、固体(54mg、24%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.05(m,2H),3.30−3.80(m,4H),4.25−4.60(m,2H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.16−7.20(d,1H),7.20−7.25(d,1H)7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.72(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.23(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.70−10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)を、(R)−(+)−3−ピロリジノール(2ml)中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で150℃で15分間加熱した。溶液を冷却し、そして水を加え、そして沈殿した固体を濾過して取出し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、固体(54mg、24%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.05(m,2H),3.30−3.80(m,4H),4.25−4.60(m,2H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.16−7.20(d,1H),7.20−7.25(d,1H)7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.72(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.23(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.70−10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例25
((2S)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及び(S)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(110mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.45−3.80(m,4H),4.05−4.25(bs,1H),4.25−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.40−5.65(bs,1H),7.15−7.30(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.60−7.65(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
((2S)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及び(S)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(110mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.45−3.80(m,4H),4.05−4.25(bs,1H),4.25−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.40−5.65(bs,1H),7.15−7.30(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.60−7.65(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
実施例26
((2R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及び(R)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(43mg、19%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.40−3.75(m,4H),4.00−4.25(bs,1H),4.25−4.40(bs,1H),5.30(s,2H),5.45−5.65(bs,1H),7.10−7.25(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.70−7.75(t,1H),7.85−7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60−8.65(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
((2R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例19、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.432mmol)及び(R)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(43mg、19%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.40−3.75(m,4H),4.00−4.25(bs,1H),4.25−4.40(bs,1H),5.30(s,2H),5.45−5.65(bs,1H),7.10−7.25(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.70−7.75(t,1H),7.85−7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60−8.65(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
実施例27
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸(実施例21、出発物質の調製に記載したようにして得た、112mg、0.25mmol)のジメチルアセトアミド(2ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルメチルアミン(0.2ml)及びHATU、(115mg、0.30mmol)を加え、そして溶液を撹拌し、そして70℃で90分間加熱した。更にHATU(50mg)を加え、そして溶液を70℃で更に60分間加熱した。モルホリン(0.8ml)を加え、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で40分間加熱した。溶液を水(10ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みのシリカカラム(20g)上に付加し、そしてジクロロメタン中の1%880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(11mg、9%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),3.55−3.70(m,8H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.30(m,2H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.92(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60(d,1H),10.90(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸(実施例21、出発物質の調製に記載したようにして得た、112mg、0.25mmol)のジメチルアセトアミド(2ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルメチルアミン(0.2ml)及びHATU、(115mg、0.30mmol)を加え、そして溶液を撹拌し、そして70℃で90分間加熱した。更にHATU(50mg)を加え、そして溶液を70℃で更に60分間加熱した。モルホリン(0.8ml)を加え、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で40分間加熱した。溶液を水(10ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みのシリカカラム(20g)上に付加し、そしてジクロロメタン中の1%880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(11mg、9%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),3.55−3.70(m,8H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.30(m,2H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.92(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60(d,1H),10.90(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例28
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(224mg、0.50mmol)及びアンモニア(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液、4ml、2mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(20mg、9%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),5.10−5.15(q,1H),5.25(s,2H),7.08−7.13(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.85−11.0(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 450。
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(224mg、0.50mmol)及びアンモニア(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液、4ml、2mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(20mg、9%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),5.10−5.15(q,1H),5.25(s,2H),7.08−7.13(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.85−11.0(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 450。
出発物質として使用した(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸は、以下のようにして得た:
実施例19に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、1.5g、3.97mmol)及び(2R)−2−ヒドロキシプロパン酸メチル(624mg、6.0mmol)を使用して繰返して、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチルを、固体(2.4g、70%)として得た;NMRスペクトル:1.69(d,3H),3.79(s,3H),5.29(s,2H),5.51(q,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.33−7.40(m,2H),7.57(d,1H),7.67−7.75(m,2H),7.88(t,1H),8.22(d,1H),8.54(s,1H),8.59(dd,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
実施例19に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして調製、1.5g、3.97mmol)及び(2R)−2−ヒドロキシプロパン酸メチル(624mg、6.0mmol)を使用して繰返して、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチルを、固体(2.4g、70%)として得た;NMRスペクトル:1.69(d,3H),3.79(s,3H),5.29(s,2H),5.51(q,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.33−7.40(m,2H),7.57(d,1H),7.67−7.75(m,2H),7.88(t,1H),8.22(d,1H),8.54(s,1H),8.59(dd,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
実施例21、出発物質の調製に記載した方法を繰返し、しかし(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(2.1g、4.5mmol)で出発して、表題化合物を、黄色の固体(1.96g、95%)として得た;NMRスペクトル:1.60−1.75(d,3H),5.20−5.30(s,2H),5.30−5.40(q,1H),7.10−7.20(d,1H),7.20−7.30(d,1H),7.30−7.40(m,2H),7.50−7.60(d,1H),7.70−7.80(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.2(d,1H),8.50(s,1H),8.50−8.60(d,1H),10.66−10.76(s,1H);質量スペクトル: MH+ 451。
実施例29
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2.0M溶液(2ml、4mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(144mg、62%)として得た;NMRスペクトル:1.62(d,3H),2.68(d,3H),5.15(q,1H),5.29(s,2H),7.00(d,1H),7.28(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.68−7.81(m,2H),7.83−7.91(m,1H),8.27−8.38(m,2H),8.54(s,1H),8.59(d,1H),10.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフラン中のメチルアミンの2.0M溶液(2ml、4mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(144mg、62%)として得た;NMRスペクトル:1.62(d,3H),2.68(d,3H),5.15(q,1H),5.29(s,2H),7.00(d,1H),7.28(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.68−7.81(m,2H),7.83−7.91(m,1H),8.27−8.38(m,2H),8.54(s,1H),8.59(d,1H),10.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
実施例30
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N、N−ジメチルプロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.25mmol)及びテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2.0M溶液(2ml、4mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(71mg、30%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),2.80−3.25(bs,6H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.45(m,4H),7.55−7.60(d,1H),7.75−7.90(m,3H),8.20(d,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H),11.40−11.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N、N−ジメチルプロパンアミド
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.25mmol)及びテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2.0M溶液(2ml、4mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(71mg、30%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.60(d,3H),2.80−3.25(bs,6H),5.25(s,2H),5.75−5.85(q,1H),7.20−7.45(m,4H),7.55−7.60(d,1H),7.75−7.90(m,3H),8.20(d,1H),8.60(d,1H),8.65(s,1H),11.40−11.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
実施例31
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及びN−メチルエタノールアミン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(140mg、64%)として得た;NMRスペクトル:(373K);1.65(d,3H),2.90−3.20(m,4H),3.50−3.70(bs,3H),4.20−4.70(bs,1H),5.25(s,2H),5.70−5.85(bs,1H),7.20−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.60(s,1H),8.65−8.70(d,1H),10.85−10.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及びN−メチルエタノールアミン(2ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(140mg、64%)として得た;NMRスペクトル:(373K);1.65(d,3H),2.90−3.20(m,4H),3.50−3.70(bs,3H),4.20−4.70(bs,1H),5.25(s,2H),5.70−5.85(bs,1H),7.20−7.25(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.28(d,1H),8.60(s,1H),8.65−8.70(d,1H),10.85−10.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
実施例32
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.25mmol)及びテトラヒドロフラン(1.0ml)中の(R)−(+)−3−ピロリジノール(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(55mg、21%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.70−2.15(bm,2H),3.30−3.90(bm,4H),4.40−4.90(bm,2H),5.30(s,2H),5.20−5.70(bq,1H),7.20−7.30(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.60(d,1H),7.70−7.80(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.30(d,1H),8.50(s,1H),8.60(s,1H),10.85−10.95(d,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た、224mg、0.25mmol)及びテトラヒドロフラン(1.0ml)中の(R)−(+)−3−ピロリジノール(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(55mg、21%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.70−2.15(bm,2H),3.30−3.90(bm,4H),4.40−4.90(bm,2H),5.30(s,2H),5.20−5.70(bq,1H),7.20−7.30(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.60(d,1H),7.70−7.80(t,1H),7.80−7.95(m,2H),8.30(d,1H),8.50(s,1H),8.60(s,1H),10.85−10.95(d,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例33
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及び(S)−(−)−3−ピロリジノール(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(60mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.05(m,2H),3.30−3.80(m,4H),4.25−4.60(m,2H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.16−7.20(d,1H),7.20−7.25(d,1H)7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.72(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.23(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.70−10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及び(S)−(−)−3−ピロリジノール(1.0ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(60mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.05(m,2H),3.30−3.80(m,4H),4.25−4.60(m,2H),5.25(s,2H),5.50−5.60(q,1H),7.16−7.20(d,1H),7.20−7.25(d,1H)7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.72(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.23(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.60(d,1H),10.70−10.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例34
((2S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及び(S)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(60mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.40−3.75(m,4H),4.00−4.25(bs,1H),4.25−4.40(bs,1H),5.30(s,2H),5.45−5.65(bs,1H),7.10−7.25(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.70−7.75(t,1H),7.85− 7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60−8.65(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
((2S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例19に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(実施例28、出発物質の調製に記載したようにして得た)及び(S)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン(1ml)を使用して繰返して、表題化合物を、ゴム状物(60mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.62(d,3H),1.80−2.10(m,4H),3.40−3.75(m,4H),4.00−4.25(bs,1H),4.25−4.40(bs,1H),5.30(s,2H),5.45−5.65(bs,1H),7.10−7.25(m,2H),7.30−7.45(m,2H),7.55−7.60(d,1H),7.70−7.75(t,1H),7.85− 7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.50(s,1H),8.60−8.65(d,1H),10.65−10.82(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
実施例35
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−メチルブタンアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(157mg、0.60mmol)を、DCM(10ml)中で撹拌し、これにDTAD(138mg、0.60mmol)を加えた。混合物を2時間周囲温度で攪拌した。トリフェニルホスフィン(157mg、0.60mmol)及びDTAD(138mg、0.60mmol)を加え、そして反応物を更に1時間攪拌した。THF中の2Mのメチルアミン(2ml)を加え、そして反応物を周囲温度で64時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水(10ml)及びDCM(15ml)間に分離した。DCMをシリカカラム上に付加し、そしてDCM中の2.5から5%への(20:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出した。必要な画分を混合して、表題化合物を、固体(40mg、20%)として得た;NMRスペクトル:2.06−2.22(m,2H),2.64(d,3H),3.55−3.67(m,2H),4.83(t,1H),5.06−5.15(m,1H),5.29(s,2H),6.99(d,1H),7.27(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.63−7.76(m,2H),7.82−7.92(m,1H),8.21(d,1H),8.36(d,1H),8.52(s,1H),8.59(d,1H),10.45(s,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−メチルブタンアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(157mg、0.60mmol)を、DCM(10ml)中で撹拌し、これにDTAD(138mg、0.60mmol)を加えた。混合物を2時間周囲温度で攪拌した。トリフェニルホスフィン(157mg、0.60mmol)及びDTAD(138mg、0.60mmol)を加え、そして反応物を更に1時間攪拌した。THF中の2Mのメチルアミン(2ml)を加え、そして反応物を周囲温度で64時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を水(10ml)及びDCM(15ml)間に分離した。DCMをシリカカラム上に付加し、そしてDCM中の2.5から5%への(20:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出した。必要な画分を混合して、表題化合物を、固体(40mg、20%)として得た;NMRスペクトル:2.06−2.22(m,2H),2.64(d,3H),3.55−3.67(m,2H),4.83(t,1H),5.06−5.15(m,1H),5.29(s,2H),6.99(d,1H),7.27(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.58(d,1H),7.63−7.76(m,2H),7.82−7.92(m,1H),8.21(d,1H),8.36(d,1H),8.52(s,1H),8.59(d,1H),10.45(s,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
実施例36
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(192μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(135mg、61%)として得た;NMRスペクトル:(140℃)1.27(s,6H),2.20(q,2H),3.38−3.47(m,2H),3.65−3.73(m,2H),4.23(bs,2H),5.20(t,1H),5.27(s,2H),7.08(d,1H),7.22(d,1H),7.23−7.33(m,2H),7.37(d,1H),7.58(d,1H),7.67(t,1H),7.75(d,1H),7.83(t,1H),8.13(d,1H),8.50(s,1H),8.57(d,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 552。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(192μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(135mg、61%)として得た;NMRスペクトル:(140℃)1.27(s,6H),2.20(q,2H),3.38−3.47(m,2H),3.65−3.73(m,2H),4.23(bs,2H),5.20(t,1H),5.27(s,2H),7.08(d,1H),7.22(d,1H),7.23−7.33(m,2H),7.37(d,1H),7.58(d,1H),7.67(t,1H),7.75(d,1H),7.83(t,1H),8.13(d,1H),8.50(s,1H),8.57(d,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 552。
実施例37
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びTHF中の2Mのジメチルアミン(1.0ml、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(111mg、52%)として得た;NMRスペクトル:(140℃);2.16−2.30(m,2H),3.07(s,6H),3.72(t,2H),4.28(bs,1H),5.28(s,2H),5.80(t,1H),7.20−7.27(m,2H),7.33(dd,1H),7.40(d,1H),7.60(d,1H),7.70(t,1H),7.77−7.87(m,2H),8.20(s,1H),8.53(s,1H),8.60(d,1H),10.70(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びTHF中の2Mのジメチルアミン(1.0ml、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(111mg、52%)として得た;NMRスペクトル:(140℃);2.16−2.30(m,2H),3.07(s,6H),3.72(t,2H),4.28(bs,1H),5.28(s,2H),5.80(t,1H),7.20−7.27(m,2H),7.33(dd,1H),7.40(d,1H),7.60(d,1H),7.70(t,1H),7.77−7.87(m,2H),8.20(s,1H),8.53(s,1H),8.60(d,1H),10.70(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
実施例38
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びN−メチルエタノールアミン(162μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(90mg、42%)として得た;NMRスペクトル:(140℃)2.13−2.28(m,2H),3.10(s,3H),3.37−3.48(m,1H),3.63(s,3H),3.70(t,2H),4.25(bs,2H),5.28(s,2H),5.83(t,1H),7.25(d,2H),7.33(dd,1H),7.38(d,1H),7.62(d,1H),7.68(t,1H),7.69−7.88(m,2H),8.20(d,1H),8.52(s,1H),8.60(d,1H),10.73(s,1H);質量スペクトル:MH+ 538。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルブタンアミド
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びN−メチルエタノールアミン(162μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(90mg、42%)として得た;NMRスペクトル:(140℃)2.13−2.28(m,2H),3.10(s,3H),3.37−3.48(m,1H),3.63(s,3H),3.70(t,2H),4.25(bs,2H),5.28(s,2H),5.83(t,1H),7.25(d,2H),7.33(dd,1H),7.38(d,1H),7.62(d,1H),7.68(t,1H),7.69−7.88(m,2H),8.20(d,1H),8.52(s,1H),8.60(d,1H),10.73(s,1H);質量スペクトル:MH+ 538。
実施例39
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びモルホリン(175μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(165mg、75%)として得た:NMRスペクトル:(CDCl3)2.13−2.23(m,2H),3.52−3.73(m,8H),3.75−3.92(m,2H),5.22(s,2H),5.67(t,1H),6.95(d,1H),7.10−7.19(m,2H),7.54(d,1H),7.57−7.72(m,4H),8.01(d,1H),8.48(s,1H),8.52(d,1H),11.27(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 550。
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びモルホリン(175μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(165mg、75%)として得た:NMRスペクトル:(CDCl3)2.13−2.23(m,2H),3.52−3.73(m,8H),3.75−3.92(m,2H),5.22(s,2H),5.67(t,1H),6.95(d,1H),7.10−7.19(m,2H),7.54(d,1H),7.57−7.72(m,4H),8.01(d,1H),8.48(s,1H),8.52(d,1H),11.27(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 550。
実施例40
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びピロリジン(164μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(140mg、66%)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.75−1.90(m,2H),1.91−2.05(m,2H),2.12−2.29(m,2H),3.36−3.63(m,4H),3.74−3.93(m,2H),5.22(s,2H),5.44(dd,1H),6.94(d,1H),6.99−7.06(m,2H),7.13−7.18(m,1H),7.47−7.55(m,2H),7.56−7.74(m,3H),8.06(d,1H),8.46−8.57(m,2H),11.04(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及びピロリジン(164μl、2.0mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(140mg、66%)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.75−1.90(m,2H),1.91−2.05(m,2H),2.12−2.29(m,2H),3.36−3.63(m,4H),3.74−3.93(m,2H),5.22(s,2H),5.44(dd,1H),6.94(d,1H),6.99−7.06(m,2H),7.13−7.18(m,1H),7.47−7.55(m,2H),7.56−7.74(m,3H),8.06(d,1H),8.46−8.57(m,2H),11.04(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
実施例41
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及び1−メチルピペラジン(192μl、0.20mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(201mg、90%)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.13−2.24(m,2H),2.28(s,3H),2.35−2.52(m,4H),3.56−3.73(m,4H),3.77−3.90(m,2H),5.22(s,2H),5.57−5.64(m,1H),6.91−7.00(m,2H),7.13−7.18(m,1H),7.42(d,1H),7.47−7.55(m,1H),7.57−7.73(m,3H),8.06(d,1H),8.52(s,2H),10.83(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 563。
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン−1−オール
実施例35に記載した方法を、4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)、(S)−(−)−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(47μl、0.60mmol)及び1−メチルピペラジン(192μl、0.20mmol)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(201mg、90%)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.13−2.24(m,2H),2.28(s,3H),2.35−2.52(m,4H),3.56−3.73(m,4H),3.77−3.90(m,2H),5.22(s,2H),5.57−5.64(m,1H),6.91−7.00(m,2H),7.13−7.18(m,1H),7.42(d,1H),7.47−7.55(m,1H),7.57−7.73(m,3H),8.06(d,1H),8.52(s,2H),10.83(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 563。
実施例42
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパンアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(25ml)中の懸濁液に、炭酸セシウム(430mg、1.32mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物、53mg、1.32mmol)を加えた。混合物を窒素の雰囲気下で30分間50℃で攪拌した。2−ブロモ−2,2−ジメチルアセトアミド(219mg、1.32mmol)を加え、そして混合物を窒素の雰囲気下で100℃で16時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物と震盪した。得られた沈殿物を濾過によって除去し、そして水層をDCM(×6)で抽出した。沈殿物及びDCM抽出物を混合し、そしてDCM中の0から4%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体(70mg、38%)として得た;NMRスペクトル:1.75(s,6H),5.32(s,2H),6.89(d,1H),7.28(d,1H),7.37(m,2H),7.48(s,1H),7.59(d,1H),7.53(dd,1H),7.70(t,1H),7.88(td,1H),7.93(s,1H),8.17(d,1H),8.52(s,1H),8.60(d,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパンアミド
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、150mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(25ml)中の懸濁液に、炭酸セシウム(430mg、1.32mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物、53mg、1.32mmol)を加えた。混合物を窒素の雰囲気下で30分間50℃で攪拌した。2−ブロモ−2,2−ジメチルアセトアミド(219mg、1.32mmol)を加え、そして混合物を窒素の雰囲気下で100℃で16時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物と震盪した。得られた沈殿物を濾過によって除去し、そして水層をDCM(×6)で抽出した。沈殿物及びDCM抽出物を混合し、そしてDCM中の0から4%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体(70mg、38%)として得た;NMRスペクトル:1.75(s,6H),5.32(s,2H),6.89(d,1H),7.28(d,1H),7.37(m,2H),7.48(s,1H),7.59(d,1H),7.53(dd,1H),7.70(t,1H),7.88(td,1H),7.93(s,1H),8.17(d,1H),8.52(s,1H),8.60(d,1H),10.42(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
実施例43
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,2−ジメチルプロパンアミド
4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(70mg、0.157mmol)のTHF(2ml)中の溶液に、THF中の2Mのメチルアミンの溶液(2.0ml、2.0mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、そして次いで溶媒及び過剰のアミンを真空中で除去して、固体を得て、これを酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(40mg、53%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.66(s,3H),5.31(s,2H),6.74(d,1H),7.32(d,1H),7.37(m,2H),7.61(m,2H),7.70(t,1H),7.87(td,1H),8.24(d,1H),8.42(m,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),10.27(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,2−ジメチルプロパンアミド
4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(70mg、0.157mmol)のTHF(2ml)中の溶液に、THF中の2Mのメチルアミンの溶液(2.0ml、2.0mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、そして次いで溶媒及び過剰のアミンを真空中で除去して、固体を得て、これを酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(40mg、53%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.66(s,3H),5.31(s,2H),6.74(d,1H),7.32(d,1H),7.37(m,2H),7.61(m,2H),7.70(t,1H),7.87(td,1H),8.24(d,1H),8.42(m,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),10.27(s,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
出発物質として使用した4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オンは、WO03/077847の参考実施例27に記載されているような一般的方法を使用して、以下のようにして得た:
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、1.50g、3.96mmol)及び1,1,1−トリクロロ−2−メチル−2−プロパノール(1.66g、10mmol)を、アセトン(100ml)中に懸濁し、そして粉末の水酸化ナトリウム(1.44g、36.0mmol)を分割して加えた。反応物を3時間室温で撹拌し、この時間までにクリーム色の沈殿物が形成した。これを濾過によって収集し、そしてアセトンで洗浄した。次いで固体を水中に溶解し、そして溶液のpHを、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってpH=5に調節し、これは、溶液から明るい褐色の固体を沈殿させた。反応物を2時間撹拌し、次いで固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸を、明るい褐色の固体(1.25g、68%)として得た;NMRスペクトル:1.77(s,6H),5.30(s,2H),7.07(d,1H),7.25(d,1H),7.47(m,2H),7.59(d,1H),7.64(dd,1H),7.70(t,1H),7.89(td,1H),8.10(d,1H),8.50(s,1H),8.60(d,1H),10.55(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、1.50g、3.96mmol)及び1,1,1−トリクロロ−2−メチル−2−プロパノール(1.66g、10mmol)を、アセトン(100ml)中に懸濁し、そして粉末の水酸化ナトリウム(1.44g、36.0mmol)を分割して加えた。反応物を3時間室温で撹拌し、この時間までにクリーム色の沈殿物が形成した。これを濾過によって収集し、そしてアセトンで洗浄した。次いで固体を水中に溶解し、そして溶液のpHを、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってpH=5に調節し、これは、溶液から明るい褐色の固体を沈殿させた。反応物を2時間撹拌し、次いで固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸を、明るい褐色の固体(1.25g、68%)として得た;NMRスペクトル:1.77(s,6H),5.30(s,2H),7.07(d,1H),7.25(d,1H),7.47(m,2H),7.59(d,1H),7.64(dd,1H),7.70(t,1H),7.89(td,1H),8.10(d,1H),8.50(s,1H),8.60(d,1H),10.55(s,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸(1.24g、2.67mmol)を、DMA(30ml)中に溶解し、次いでジ−イソ−プロピルエチルアミン(512μl、2.94mmol)及びHATU(1.12g、2.94mmol)を加えた。混合物を、TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。DCM層をシリカカラム上に付加し、そしてDCM中の2から4%への(10:1のMeOH/NH3(aq))で溶出した。適当な画分の蒸発により、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(1.11g、93%収率)を得て、これは静置により結晶化した;NMRスペクトル:1.55(s,6H),5.34(s,2H),7.19(dd,1H),7.30(m,2H),7.39(dd,1H),7.52(d,1H),7.65(d,1H),7.75(d,1H),7.92(td,1H),7.96(t,1H),8.63(d,1H),8.80(s,1H);質量スペクトル:MH+ 447。
実施例44
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(500mg、5.62mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の2から5%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(35mg、42%)として得た;NMRスペクトル:1.23(s,6H),1.71(s,6H),3.41(d,2H),4.79(t,1H),5.30(s,2H),6.86(d,1H),7.30(d,1H),7.38(m,3H),7.59(d,1H),7.66(dd,1H),7.71(t,1H),7.88(td,1H),8.23(d,1H),8.55(s,1H),8.60(d,1H),10.36(s,1H);質量スペクトル:MH+ 536。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(500mg、5.62mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の2から5%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(35mg、42%)として得た;NMRスペクトル:1.23(s,6H),1.71(s,6H),3.41(d,2H),4.79(t,1H),5.30(s,2H),6.86(d,1H),7.30(d,1H),7.38(m,3H),7.59(d,1H),7.66(dd,1H),7.71(t,1H),7.88(td,1H),8.23(d,1H),8.55(s,1H),8.60(d,1H),10.36(s,1H);質量スペクトル:MH+ 536。
実施例45
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びエタノールアミン(500mg、8.20mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返した。得られた固体をイソ−プロパノール及びTHFで洗浄し、そして次いで酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(30mg、38%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),3.20(q,2H),3.38(q,2H),4.61(t,1H),5.29(s,2H),6.78(d,1H),7.31(d,1H),7.37(m,2H),7.61(m,2H),7.68(t,1H),7.89(td,1H),8.23(d,1H),8.42(t,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),10.29(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びエタノールアミン(500mg、8.20mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返した。得られた固体をイソ−プロパノール及びTHFで洗浄し、そして次いで酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(30mg、38%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),3.20(q,2H),3.38(q,2H),4.61(t,1H),5.29(s,2H),6.78(d,1H),7.31(d,1H),7.37(m,2H),7.61(m,2H),7.68(t,1H),7.89(td,1H),8.23(d,1H),8.42(t,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),10.29(s,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
実施例46
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びジエタノールアミン(500mg、4.76mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の4から7%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(24mg、28%)として得た;NMRスペクトル:1.81(s,6H),3.37(m,2H),3.45(m,2H),3.54(m,2H),3.72(m,2H),4.68(t,1H),4.73(t,1H),5.32(s,2H),6.85(d,1H),7.29(d,1H),7.37(dd,1H),7.41(d,1H),7.59(m,2H),7.60(t,1H),7.88(td,1H),8.19(d,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),9.99(s,1H);質量スペクトル:MH+ 552。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びジエタノールアミン(500mg、4.76mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の4から7%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(24mg、28%)として得た;NMRスペクトル:1.81(s,6H),3.37(m,2H),3.45(m,2H),3.54(m,2H),3.72(m,2H),4.68(t,1H),4.73(t,1H),5.32(s,2H),6.85(d,1H),7.29(d,1H),7.37(dd,1H),7.41(d,1H),7.59(m,2H),7.60(t,1H),7.88(td,1H),8.19(d,1H),8.56(s,1H),8.61(d,1H),9.99(s,1H);質量スペクトル:MH+ 552。
実施例47
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びN−メチルエタノールアミン(500mg、8.20mmol)を使用して、反応物を室温で16時間撹拌して繰返した。得られた固体を、酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(39mg、48%)として得た;NMRスペクトル:1.82(s,6H),3.13(s,3H),3.54(s,4H),4.34(m,1H),5.28(s,2H),6.86(d,1H),7.27(d,1H),7.33(dd,1H),7.40(d,1H),7.60(m,2H),7.66(t,1H),7.85(td,1H),8.09(d,1H),8.52(s,1H),8.57(d,1H),9.92(s,1H);質量スペクトル:MH+ 522。
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及びN−メチルエタノールアミン(500mg、8.20mmol)を使用して、反応物を室温で16時間撹拌して繰返した。得られた固体を、酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の固体(39mg、48%)として得た;NMRスペクトル:1.82(s,6H),3.13(s,3H),3.54(s,4H),4.34(m,1H),5.28(s,2H),6.86(d,1H),7.27(d,1H),7.33(dd,1H),7.40(d,1H),7.60(m,2H),7.66(t,1H),7.85(td,1H),8.09(d,1H),8.52(s,1H),8.57(d,1H),9.92(s,1H);質量スペクトル:MH+ 522。
実施例48
(3R)−1−{2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及び(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(500mg、4.76mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の3から6%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(7mg、8%)として得た;NMRスペクトル:1.60(m,1H),1.85(s,6H),1.88(m,1H),2.66(m,3H),2.92(dd,1H),5.27,(m,1H),5.31(s,2H),6.93(d,1H),7.27(d,1H),7.36(dd,1H),7.38(d,1H),7.57(m,2H),7.69(t,1H),7.87(td,1H),8.14(d,1H),8.52(s,1H),8.58(d,1H),10.18(s,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
(3R)−1−{2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例43に記載した方法を、4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例43、出発物質の調製に記載したようにして得た、70mg、0.157mmol)及び(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(500mg、4.76mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の3から6%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(7mg、8%)として得た;NMRスペクトル:1.60(m,1H),1.85(s,6H),1.88(m,1H),2.66(m,3H),2.92(dd,1H),5.27,(m,1H),5.31(s,2H),6.93(d,1H),7.27(d,1H),7.36(dd,1H),7.38(d,1H),7.57(m,2H),7.69(t,1H),7.87(td,1H),8.14(d,1H),8.52(s,1H),8.58(d,1H),10.18(s,1H);質量スペクトル:MH+ 534。
実施例49
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(30mg、0.070mmol)及びエタノールアミン(500μl、8.30mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の4から7%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(21mg、62%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.32(s,3H),3.21(q,2H),3.39(q,2H),4.60(t,1H),5.23(s,2H),6.76(d,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.57,(d,1H),7.67(m,3H),7.87(td,1H),8.43(t,1H),8.48(s,1H),8.60(d,1H),10.16(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(30mg、0.070mmol)及びエタノールアミン(500μl、8.30mmol)を使用して、反応物を16時間還流して繰返し、そして次いでDCM中の4から7%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、固体(21mg、62%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.32(s,3H),3.21(q,2H),3.39(q,2H),4.60(t,1H),5.23(s,2H),6.76(d,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.57,(d,1H),7.67(m,3H),7.87(td,1H),8.43(t,1H),8.48(s,1H),8.60(d,1H),10.16(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
出発物質として使用した4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オンは、以下のようにして得た:
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、6.76g、37.0mmol)を、イソ−プロパノール(200ml)中に溶解し、そして4−アミノ−2−メチルフェノール(5.00g、40.7mmol)を加えた。混合物を還流下で2時間加熱し、黄色の固体を沈殿させた。混合物を周囲温度に冷却し;固体を濾過によって収集した。固体をメタノール(500ml)及び水(100ml)の沸騰混合物中に溶解して、褐色の溶液を得た。激しく撹拌しながら、溶液をアンモニア水溶液(0.880、10ml)で塩基性化し、明るい褐色の固体を沈殿させた。混合物を、全てのメタノールを蒸発し、生成物を水溶液中の懸濁液として残すような体積まで、真空中で濃縮した。懸濁液を冷却し;固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで摩砕し、そしてP2O5で真空中で乾燥して、2−メチル−4−[(5−フルオロキナゾリン−4−イル)アミノ]フェノールを、明るい褐色の固体(8.18g、82%)として得た;NMRスペクトル:3.30(s,3H),6.78(d,1H),7.28(m,2H),7.38(dd,1H),7.57(d,1H),7.78(m,1H),8.43(s,1H),8.88(d,1H),9.22(s,1H);質量スペクトル:MH+ 270。
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、6.76g、37.0mmol)を、イソ−プロパノール(200ml)中に溶解し、そして4−アミノ−2−メチルフェノール(5.00g、40.7mmol)を加えた。混合物を還流下で2時間加熱し、黄色の固体を沈殿させた。混合物を周囲温度に冷却し;固体を濾過によって収集した。固体をメタノール(500ml)及び水(100ml)の沸騰混合物中に溶解して、褐色の溶液を得た。激しく撹拌しながら、溶液をアンモニア水溶液(0.880、10ml)で塩基性化し、明るい褐色の固体を沈殿させた。混合物を、全てのメタノールを蒸発し、生成物を水溶液中の懸濁液として残すような体積まで、真空中で濃縮した。懸濁液を冷却し;固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで摩砕し、そしてP2O5で真空中で乾燥して、2−メチル−4−[(5−フルオロキナゾリン−4−イル)アミノ]フェノールを、明るい褐色の固体(8.18g、82%)として得た;NMRスペクトル:3.30(s,3H),6.78(d,1H),7.28(m,2H),7.38(dd,1H),7.57(d,1H),7.78(m,1H),8.43(s,1H),8.88(d,1H),9.22(s,1H);質量スペクトル:MH+ 270。
2−メチル−4−[(5−フルオロキナゾリン−4−イル)アミノ]フェノール(2.0g、7.43mmol)のDMF(75ml)中の懸濁液に、炭酸カリウム(5.13g、37.15mmol)及び塩化ピコリル塩酸塩(1.34g、8.18mmol)を加えた。反応物を5分間超音波洗浄浴中で超音波処理し、そして次いで3日間室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで水を残留物に加え、次いでこれをDCM(×3)で抽出した。有機層を蒸発し、そして残留物を、DCM中の0から4%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出するクロマトグラフィーにかけて、5−フルオロ−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミンを、白色の固体(1.50g、56%)として得た;NMRスペクトル:2.27(s,3H),5.22(s,2H),7.02(d,1H),7.36(dd,1H),7.42(dd,1H),7.48(m,2H),7.58(m,2H),7.85(m,2H),8.51(s,1H),8.61(d,1H),8.98(s,1H);質量スペクトル:MH+ 360。
N−アセチルエタノールアミン(230μl、2.50mmol)を、無水のDMA(20ml)中の、60%の水素化ナトリウム分散物(100mg、2.50mmol)の懸濁液に、窒素下で滴下により加えた。混合物を窒素の雰囲気下で、発泡が止まるまで20分間攪拌した。5−フルオロ−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン(360mg、1.00mmol)を加え、そして混合物を窒素の雰囲気下で130℃で6時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物(100ml)と震盪した。得られた沈殿物を濾過及び熱酢酸エチルによる固体の摩砕によって収集して、4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オールを、黄色の固体(125mg、35%)として得た;NMRスペクトル:2.28(s,3H),5.21(s,2H),6.65(m,2H),7.02(d,1H),7.36(dd,2H),7.52(m,3H),7.56(d,1H),7.87(td,1H),8.36(s,1H),8.59(d,1H);質量スペクトル:MH+ 359。
4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(120mg、0.34mmol)を、アセトン(25ml)中に懸濁し、そして1,1,1,−トリクロロ−2−メチル−2−プロパノール(166mg、1.00mmol)を、続いて粉末の水酸化ナトリウム(120mg、3mmol)を加えた。反応物を2時間室温で撹拌し、この時間までにクリーム色の沈殿物が形成された。これを濾過によって収集し、そしてアセトンで洗浄した。次いで固体を水中に溶解し、そして溶液のpHを、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってpH=5に調節し、これは、ゼラチン質の沈殿物を形成を起こした。反応物を2時間撹拌し、次いで固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸を、暗緑色の固体(41mg、27%)として得た;NMRスペクトル:1.79(s,6H),2.30(s,3H),5.22(s,2H),7.03(d,2H),7.37(m,2H),7.56(m,3H),7.71(t,1H),7.87(td,1H),8.47(s,1H),8.58(d,1H),10.44(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパン酸(38mg、0.086mmol)を、DMF(5ml)中に溶解し、次いでジ−イソ−プロピルエチルアミン(16μl、0.094mmol)及びHATU(36mg、0.094mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。DCM層をシリカカラム上に付加し;カラムをDCM中の0から2%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出した。適当な画分の蒸発により、4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オンを、無色のゴム状物(32mg、88%収率)として得た;NMRスペクトル:1.55(s,6H),2.26(s,3H),5.25(s,2H),6.98(dd,1H),7.07(m,2H),7.33(d,1H),7.47(dd,1H),7.63(d,1H),7.75(d,1H),7.90(td,1H),7.96(t,1H),8.61(d,1H),8.77(s,1H);質量スペクトル:MH+ 427。
実施例50
N,2−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、30mg、0.07mmol)及びTHF中の2Mのメチルアミン(5.0ml、5.0mmol)を使用して繰返した。反応物を室温で16時間撹拌し、そして次いで溶媒及び過剰のアミンを真空中で除去して、固体を得て、これを酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶化して、表題化合物を、白色の固体(31mg、97%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.31(s,3H),2.67(d,3H),5.22(s,2H),6.72(d,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.56,(d,1H),7.66(m,3H),7.87(td,1H),8.43(q,1H),8.49(s,1H),8.60(d,1H),10.14(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
N,2−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
実施例43に記載した方法を、4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,6−ジメチル−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、30mg、0.07mmol)及びTHF中の2Mのメチルアミン(5.0ml、5.0mmol)を使用して繰返した。反応物を室温で16時間撹拌し、そして次いで溶媒及び過剰のアミンを真空中で除去して、固体を得て、これを酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶化して、表題化合物を、白色の固体(31mg、97%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.31(s,3H),2.67(d,3H),5.22(s,2H),6.72(d,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.56,(d,1H),7.66(m,3H),7.87(td,1H),8.43(q,1H),8.49(s,1H),8.60(d,1H),10.14(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
実施例51
2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(120mg、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(72μl、0.4mmol)及びHATU(155mg、0.41mmol)の混合物を、50℃で18時間攪拌した。冷却した後、ガス状のアンモニアを混合物を通して15分間泡状で注入した。溶媒の真空中の蒸発後、残留物を水で摩砕した。溶液のpHを、5%の重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって8に調節した。得られたベージュ色の沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥した。沈殿物を酢酸エチル中で1時間撹拌し、濾過し、そして高真空下の50℃で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(140mg、78%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.29(s,3H),2.71(s,3H),5.01(s,2H),7.24(d,1H),7.30(d,1H),7.48(d,1H),7.86(m,1H),7.93(m,2H),8.09(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 416。
2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(120mg、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(72μl、0.4mmol)及びHATU(155mg、0.41mmol)の混合物を、50℃で18時間攪拌した。冷却した後、ガス状のアンモニアを混合物を通して15分間泡状で注入した。溶媒の真空中の蒸発後、残留物を水で摩砕した。溶液のpHを、5%の重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって8に調節した。得られたベージュ色の沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥した。沈殿物を酢酸エチル中で1時間撹拌し、濾過し、そして高真空下の50℃で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(140mg、78%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.29(s,3H),2.71(s,3H),5.01(s,2H),7.24(d,1H),7.30(d,1H),7.48(d,1H),7.86(m,1H),7.93(m,2H),8.09(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 416。
出発物質として使用した{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸は、以下のようにして得た:
水素化ナトリウム(25.6g、油中の60%分散物、0.64mol)を、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(70g、0.64mol)のDMA(700ml)中の溶液に、温度を40℃より低く保ちながら分割して加えた。添加の終りに、混合物を室温で1時間撹拌し、そしてDMA(100ml)中の2−フルオロ−5−ニトロトルエン(91.3g、0.59mol)をゆっくりと加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶出して精製して、2−メチル−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、油状物(141g、98%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.43(s,3H),2.59(s,3H),6.74(d,1H),7.21(d,1H),7.27(d,1H),8.00(d,1H),8.17(s,1H),8.32(s,1H)。
水素化ナトリウム(25.6g、油中の60%分散物、0.64mol)を、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(70g、0.64mol)のDMA(700ml)中の溶液に、温度を40℃より低く保ちながら分割して加えた。添加の終りに、混合物を室温で1時間撹拌し、そしてDMA(100ml)中の2−フルオロ−5−ニトロトルエン(91.3g、0.59mol)をゆっくりと加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の30%酢酸エチルで溶出して精製して、2−メチル−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、油状物(141g、98%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.43(s,3H),2.59(s,3H),6.74(d,1H),7.21(d,1H),7.27(d,1H),8.00(d,1H),8.17(s,1H),8.32(s,1H)。
2−メチル−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(141g、0.58mol)及び木炭上の10%パラジウム(13g)の酢酸エチル(200ml)及びエタノール(700ml)中の混合物を、水素の雰囲気(1.2バール)下で5時間攪拌した。次いで混合物を窒素で置換し、そして触媒を濾過して除去した。濾液を乾燥状態まで蒸発して、3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンを、白色の固体(120.6g、98%)として得た;質量スペクトル:MH+ 215。
3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン(6.42g、30mmol)及びジオキサン中の4Nの塩化水素(7.55ml、30mmol)を、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(実施例1、出発物質の調製に記載したようにして得た、5g、27.5mmol)のアセトニトリル(100ml)中の懸濁液に加えた。混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却した後、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。沈殿物をDCM及び5%の重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、そしてpHを8に調節した。有機層を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、5−フルオロ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミンを、黒色のゴム状物(9.3g、94%)として得て、これは、静置により結晶化した;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.30(s,3H),2.54(s,3H),6.93(d,1H),7.15−7.08(m,2H),7.22(m,1H),7.56(d,1H),7.63(s,1H),7.71(m,2H),8.27(s,1H),8.37(d,1H),8.71(s,1H)。
5−フルオロ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(10.8g、30mmol)及びナトリウムメトキシド(4.86g、90mmol)のメタノール(250ml)中の混合物を、還流で16時間加熱した。冷却及び溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン中に溶解した。この溶液を水及び食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、5−メトキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミンを、白色の固体(10.7g、96%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.29(s,3H),2.53(s,3H),4.12(s,3H),6.92(m,2H),7.12(m,2H),7.48(d,1H),7.55(d,1H),7.63(m,2H),8.27(s,1H),8.64(s,1H),9.78(bs,1H)。
5−メトキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(10.04g、27mmol)及びピリジン塩酸塩(12.42g、108mmol)のピリジン(100ml)中の混合物を、還流で2時間加熱した。冷却及び溶媒の蒸発後、残留物を5%重炭酸ナトリウム水溶液中で摩砕し、そして得られた混合物を30分間攪拌した。黄色味がかった沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(9.3g、96%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.20(s,3H),2.44(s,3H),6.71(m,2H),6.96(d,1H),7.23(m,2H),7.47(m,1H),7.60(m,2H),8.18(s,1H),8.36(s,1H)。
DEAD(0.7ml、4.47mmol)を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(800mg、2.23mmol)、グリコール酸メチル(0.258ml、3.35mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.17g、4.47mmol)のDCM(30ml)中の溶液に、滴下により加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸メチルを、白色の固体(710mg、74%)として得た;質量スペクトル:MH+ 431。
{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸メチル(700mg、1.63mmol)及び2Nの水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml、3.2mmol)のエタノール(10ml)及びTHF(10ml)中の混合物を、室温で18時間攪拌した。真空下の溶媒の蒸発後、残留物を水中に希釈し、そしてpHを希釈した酢酸で4に調節した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸を、ベージュ色の固体(640mg、94%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.29(s,3H),2.69(s,3H),5.16(s,2H),7.24(d,1H),7.44(d,1H),7.48(d,1H),7.85(m,3H),8.06(m,2H),8.71(s,1H),8.98(s,1H)。
実施例52
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びエタノールアミン(78μl、1.28mmol)で繰返し、そして混合物を18時間攪拌して、表題化合物を、ベージュ色の固体(115mg、75%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.30(s,3H),2.71(s,3H),3.28(t,2H),3.49(t,2H),5.03(s,2H),7.24(d,1H),7.29(d,1H),7.48(d,1H),7.83(m,1H),7.95(m,2H),8.14−8.05(m,2H),8.76(s,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 460。
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びエタノールアミン(78μl、1.28mmol)で繰返し、そして混合物を18時間攪拌して、表題化合物を、ベージュ色の固体(115mg、75%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.30(s,3H),2.71(s,3H),3.28(t,2H),3.49(t,2H),5.03(s,2H),7.24(d,1H),7.29(d,1H),7.48(d,1H),7.83(m,1H),7.95(m,2H),8.14−8.05(m,2H),8.76(s,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 460。
実施例53
N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びメチルアミンで繰返して、表題化合物(140mg、75%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.30(s,3H),2.70(s,3H),2.73(s,3H),5.02(s,2H),7.25(d,1H),7.30(d,1H),7.48(d,1H),7.86(m,1H),7.94(m,2H),8.13−8.05(m,2H),8.75(s,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びメチルアミンで繰返して、表題化合物(140mg、75%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)2.30(s,3H),2.70(s,3H),2.73(s,3H),5.02(s,2H),7.25(d,1H),7.30(d,1H),7.48(d,1H),7.86(m,1H),7.94(m,2H),8.13−8.05(m,2H),8.75(s,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
実施例54
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(105μl、1,28mmol)で繰返し、そして混合物を3日間攪拌して、表題化合物を、DCM中の0−6%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体(74mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;100℃)(二つのロータマー)2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.97及び3.08(s,3H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),4.77及び5.01(m,1H),5.15及び5.23(s,2H),6.98(m,1H),7.23(m,3H),7.38(d,1H),7.76(m,1H),7.97(m,1H),8.10(m,1H),8.19(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(105μl、1,28mmol)で繰返し、そして混合物を3日間攪拌して、表題化合物を、DCM中の0−6%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体(74mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;100℃)(二つのロータマー)2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.97及び3.08(s,3H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),4.77及び5.01(m,1H),5.15及び5.23(s,2H),6.98(m,1H),7.23(m,3H),7.38(d,1H),7.76(m,1H),7.97(m,1H),8.10(m,1H),8.19(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
実施例55
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びピロリジン(108μl、1,28mmol)で、混合物を65℃で4時間撹拌して、表題化合物を、DCM中の0−6%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、ベージュ色の固体(74mg、47%)として得たことを除き、繰返した;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.84(t,2H),1.97(t,2H),2.30(s,3H),2.70(s,3H),3.44(t,2H),3.50(t,2H),5.23(s,2H),7.24(d,1H),7.47(d,1H),7.51(d,1H),7.85(m,1H),7.91(d,1H),8.00(d,1H),8.09(m,2H),8.75(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 470。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
実施例51に記載した方法を、{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}酢酸(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、140mg、0.32mmol)及びピロリジン(108μl、1,28mmol)で、混合物を65℃で4時間撹拌して、表題化合物を、DCM中の0−6%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、ベージュ色の固体(74mg、47%)として得たことを除き、繰返した;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.84(t,2H),1.97(t,2H),2.30(s,3H),2.70(s,3H),3.44(t,2H),3.50(t,2H),5.23(s,2H),7.24(d,1H),7.47(d,1H),7.51(d,1H),7.85(m,1H),7.91(d,1H),8.00(d,1H),8.09(m,2H),8.75(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 470。
実施例56
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
実施例9に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、400mg、1.1mmol)及び4−(クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Shuttleworth S.J.et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,2501によって記載された方法によって調製、306mg、1.2mmol)で、反応の終りに、真空中の溶媒の蒸発後、残留物をDCM中の0から4.5%へのメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、固体(510mg)を得たことを除き、繰返した。溶媒の除去後、この固体の一部(220mg)をTFA(5ml)と18時間攪拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を水中に希釈した。溶液のpHを2Nの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって11に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、表題化合物(166mg、71%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.70(m,2H),2.75(m,2H),3.41(m,2H),3.50(m,2H),5.16(s,2H),6.97(d,1H),7.23(m,3H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.96(d,1H),8.11(s,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 485。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン
実施例9に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、400mg、1.1mmol)及び4−(クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Shuttleworth S.J.et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,2501によって記載された方法によって調製、306mg、1.2mmol)で、反応の終りに、真空中の溶媒の蒸発後、残留物をDCM中の0から4.5%へのメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、固体(510mg)を得たことを除き、繰返した。溶媒の除去後、この固体の一部(220mg)をTFA(5ml)と18時間攪拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を水中に希釈した。溶液のpHを2Nの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって11に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、表題化合物(166mg、71%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.70(m,2H),2.75(m,2H),3.41(m,2H),3.50(m,2H),5.16(s,2H),6.97(d,1H),7.23(m,3H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.96(d,1H),8.11(s,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 485。
実施例57
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例18に記載した方法を、N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン(実施例56に記載したようにして得た、225mg、0.46mmol)で繰返した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集し、そして次いでDCM中の0−8%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー及び残留物のエーテル中の摩砕によって精製して、表題化合物を、淡色の固体(112mg、48%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,6H),2.33(m,2H),2.39(m,2H),2.44(s,3H),3.49(m,2H),3.58(m,2H),5.17(s,2H),6.97(d,1H),7.23(m,3H),7.37(d,1H),7.75(t,1H),7.96(d,1H),8.10(s,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H),11.12(s,1H);質量スペクトル:MH+ 499。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例18に記載した方法を、N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン(実施例56に記載したようにして得た、225mg、0.46mmol)で繰返した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集し、そして次いでDCM中の0−8%のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー及び残留物のエーテル中の摩砕によって精製して、表題化合物を、淡色の固体(112mg、48%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)2.21(s,6H),2.33(m,2H),2.39(m,2H),2.44(s,3H),3.49(m,2H),3.58(m,2H),5.17(s,2H),6.97(d,1H),7.23(m,3H),7.37(d,1H),7.75(t,1H),7.96(d,1H),8.10(s,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H),11.12(s,1H);質量スペクトル:MH+ 499。
実施例58
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びアンモニアで繰返して、表題化合物を、ベージュ色の固体(115mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.70(d,3H),2.29(s,3H),2.70(s,3H),5.34(q,1H),7.25(d,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),7.83(m,1H),7.93(m,2H),8.12−8.03(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びアンモニアで繰返して、表題化合物を、ベージュ色の固体(115mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.70(d,3H),2.29(s,3H),2.70(s,3H),5.34(q,1H),7.25(d,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),7.83(m,1H),7.93(m,2H),8.12−8.03(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
出発物質として使用した(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸は、以下のようにして得た:
実施例51、出発物質の調製に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、250mg、0.70mmol)及び(R)−酪酸メチル(0.1ml、1.05mmol)で繰返して、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(319mg、86%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.81(d,3H),2.30(s,3H),2.53(s,3H),3.87(s,3H),5.15(q,1H),6.79(d,1H),6.93(d,1H),7.06−7.14(m,2H),7.70−7.40(m,3H),7.84(s,1H),8.28(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
実施例51、出発物質の調製に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、250mg、0.70mmol)及び(R)−酪酸メチル(0.1ml、1.05mmol)で繰返して、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(319mg、86%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.81(d,3H),2.30(s,3H),2.53(s,3H),3.87(s,3H),5.15(q,1H),6.79(d,1H),6.93(d,1H),7.06−7.14(m,2H),7.70−7.40(m,3H),7.84(s,1H),8.28(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
次いでこれを、実施例51、出発物質の調製に記載した方法によって、2Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理して、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸を、固体(237mg、78%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.69(d,3H),2.20(s,3H),2.44(s,3H),5.37(q,1H),6.99(d,1H),7.18−7.24(m,3H),7.36(d,1H),7.73(t,1H),7.87(m,2H),8.18(s,1H),8.54(s,1H)。
実施例59
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びアンモニアで繰返して、表題化合物を、ベージュ色の固体(155mg、77%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.70(d,3H),2.29(s,3H),2.70(s,3H),5.34(q,1H),7.25(d,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),7.83(m,1H),7.93(m,2H),8.12−8.03(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びアンモニアで繰返して、表題化合物を、ベージュ色の固体(155mg、77%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSO−d6+CF3CO2D)1.70(d,3H),2.29(s,3H),2.70(s,3H),5.34(q,1H),7.25(d,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),7.83(m,1H),7.93(m,2H),8.12−8.03(m,2H),8.74(s,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 430。
出発物質として使用した(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸は、以下のようにして得た:
実施例51、出発物質の調製に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、600mg、1.68mmol)及び(S)−乳酸メチル(0.1ml、1.05mmol)で繰返して、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(623mg、84%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.81(d,3H),2.30(s,3H),2.53(s,3H),3.87(s,3H),5.15(q,1H),6.79(d,1H),6.93(d,1H),7.06−7.14(m,2H),7.70−7.40(m,3H),7.84(s,1H),8.28(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
実施例51、出発物質の調製に記載した方法を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、600mg、1.68mmol)及び(S)−乳酸メチル(0.1ml、1.05mmol)で繰返して、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(623mg、84%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.81(d,3H),2.30(s,3H),2.53(s,3H),3.87(s,3H),5.15(q,1H),6.79(d,1H),6.93(d,1H),7.06−7.14(m,2H),7.70−7.40(m,3H),7.84(s,1H),8.28(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
次いでこれを、実施例51、出発物質の調製に記載した方法によって、2Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理して、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸を、固体(412mg、83%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.68(d,3H),2.20(s,3H),2.43(s,3H),5.34(q,1H),6.98(d,1H),7.18−7.24(m,3H),7.36(d,1H),7.72(t,1H),7.87(m,2H),8.18(s,1H),8.53(s,1H)。
実施例60
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(実施例59、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.46mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(244μl、3.04mmol)で、2−(メチルアミノ)エタノールの添加後、混合物を65℃で18時間攪拌したことを除き、繰返した。DCM中の0から6%へのメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー、それに続く2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)による更なる精製、及び残留物のエーテル中の摩砕によって精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体(22mg、10%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.60(m,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.92及び3.18(s,3H),3.7−3.3(m,4H),4.73及び5.00(m,1H),5.81及び5.90(m,1H),6.98(m,1H),7.36−7.24(m,4H),7.71(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H),11.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(実施例59、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.46mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(244μl、3.04mmol)で、2−(メチルアミノ)エタノールの添加後、混合物を65℃で18時間攪拌したことを除き、繰返した。DCM中の0から6%へのメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー、それに続く2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)による更なる精製、及び残留物のエーテル中の摩砕によって精製して、表題化合物を、ベージュ色の固体(22mg、10%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.60(m,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.92及び3.18(s,3H),3.7−3.3(m,4H),4.73及び5.00(m,1H),5.81及び5.90(m,1H),6.98(m,1H),7.36−7.24(m,4H),7.71(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H),11.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
実施例61
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
アンモニアを、6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(200mg、0.46mmol)のDMF(3ml)中の溶液を通して泡状で15分間注入した。次いで容器を密封し、そして混合物を室温で18時間攪拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を水で摩砕した。ベージュ色の沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(135mg、65%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.73(s,6H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),6.85(d,1H),7.00(d,1H),7.23(m,2H),7.36(d,1H),7.48(s,1H),7.71(m,2H),7.83(s,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H),8.52(s,1H),10.39(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
アンモニアを、6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(200mg、0.46mmol)のDMF(3ml)中の溶液を通して泡状で15分間注入した。次いで容器を密封し、そして混合物を室温で18時間攪拌した。真空中の溶媒の蒸発後、残留物を水で摩砕した。ベージュ色の沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、そして高真空下でP2O5で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(135mg、65%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.73(s,6H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),6.85(d,1H),7.00(d,1H),7.23(m,2H),7.36(d,1H),7.48(s,1H),7.71(m,2H),7.83(s,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H),8.52(s,1H),10.39(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
出発物質として使用した6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オンは、以下のようにして調製した:
水酸化ナトリウム(1.34g、33.5mmol)を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、1.5g、4.19mmol)及び2−メチル−1,1,1−トリクロロ−2−プロパノール(1.56g、8.38mmol)のアセトン(30ml)中の氷冷された混合物に分割して加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。得られた固体を水中に溶解した。溶液のpHを、飽和塩化アンモニウム溶液、続いて希釈酢酸溶液の添加によって4に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、次いでP2O5で50℃で乾燥して、2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸を、ベージュ色の固体(1.23g、66%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.81(s,6H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),6.97(d,1H),7.02(d,1H),7.23(m,2H),7.38(d,1H),7.70(m,2H),7.77(s,1H),8.18(s,1H),8.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
水酸化ナトリウム(1.34g、33.5mmol)を、5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(実施例51、出発物質の調製に記載したようにして得た、1.5g、4.19mmol)及び2−メチル−1,1,1−トリクロロ−2−プロパノール(1.56g、8.38mmol)のアセトン(30ml)中の氷冷された混合物に分割して加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。得られた固体を水中に溶解した。溶液のpHを、飽和塩化アンモニウム溶液、続いて希釈酢酸溶液の添加によって4に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、次いでP2O5で50℃で乾燥して、2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸を、ベージュ色の固体(1.23g、66%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.81(s,6H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),6.97(d,1H),7.02(d,1H),7.23(m,2H),7.38(d,1H),7.70(m,2H),7.77(s,1H),8.18(s,1H),8.50(s,1H);質量スペクトル:MH+ 445。
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(700mg、1.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(279μl、1.6mmol)及びHATU(730mg、1.92mmol)のDCM(10ml)中の混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、希釈重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オンを、泡状物(618mg、92%)として得た;質量スペクトル:MH+ 427。
実施例62
N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例61、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.46mmol)及びメチルアミンで繰返して、表題化合物を、白色の固体(180mg、84%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.72(s,6H),2.23(s,3H),2.44(s,3H),2.64(d,3H),6.72(d,1H),7.01(d,1H),7.22(m,2H),7.36(d,1H),7.69(t,1H),7.74(d,1H),7.84(s,1H),8.17(s,1H),8.43(m,1H),8.54(s,1H),10.27(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、6,6−ジメチル−4−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4H−[1,4]オキサゼピノ[5,6,7−de]キナゾリン−5(6H)−オン(実施例61、出発物質の調製に記載したようにして得た、200mg、0.46mmol)及びメチルアミンで繰返して、表題化合物を、白色の固体(180mg、84%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.72(s,6H),2.23(s,3H),2.44(s,3H),2.64(d,3H),6.72(d,1H),7.01(d,1H),7.22(m,2H),7.36(d,1H),7.69(t,1H),7.74(d,1H),7.84(s,1H),8.17(s,1H),8.43(m,1H),8.54(s,1H),10.27(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
実施例63
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(200mg、0.432mmol、実施例28出発物質を参照)を、(S)−3ヒドロキシピロリジン(1ml)中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で20分間加熱した。溶液を水(5ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そしてDCM中の1%の880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(67mg、30%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.7−1.95(bs,1H),1.95−2.05(bs,1H),3.4−3.7(bs,2H),4.35−4.45(bs,1H),4.50−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(m,1H),7.18−7.20(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.75−10.85(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸メチル(200mg、0.432mmol、実施例28出発物質を参照)を、(S)−3ヒドロキシピロリジン(1ml)中に溶解し、そして溶液をマイクロ波合成器(CEM)中で140℃で20分間加熱した。溶液を水(5ml)に加え、そしてジクロロメタン(2×10ml)中に抽出した。混合した抽出物を相分離カラムを通過させることによって乾燥し、そして次いで充填済みシリカカラム(20g)上に付加し、そしてDCM中の1%の880NH3/10%メタノールで溶出した。関連する画分を混合して、表題化合物を、固体(67mg、30%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.7−1.95(bs,1H),1.95−2.05(bs,1H),3.4−3.7(bs,2H),4.35−4.45(bs,1H),4.50−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(m,1H),7.18−7.20(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.75−10.85(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例64
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(200mg、0.44mmol、実施例28の出発物質を参照)及びTHF(1ml)中の(R)−3ヒドロキシピロリジン(1g)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(55mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.7−1.95(bs,1H),1.95−2.05(bs,1H),3.4−3.7(bs,2H),4.35−4.45(bs,1H),4.50−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(m,1H),7.18−7.20(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.75−10.85(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
実施例21に記載した方法を、(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパン酸(200mg、0.44mmol、実施例28の出発物質を参照)及びTHF(1ml)中の(R)−3ヒドロキシピロリジン(1g)を使用して繰返して、表題化合物を、固体(55mg、26%)として得た;NMRスペクトル:(373K)1.65(d,3H),1.7−1.95(bs,1H),1.95−2.05(bs,1H),3.4−3.7(bs,2H),4.35−4.45(bs,1H),4.50−4.60(bs,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(m,1H),7.18−7.20(d,1H),7.23−7.28(d,1H),7.30−7.35(m,1H),7.35−7.40(d,1H),7.55−7.60(d,1H),7.65−7.75(t,1H),7.80−7.90(m,2H),8.20(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.65(d,1H),10.75−10.85(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
実施例65
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(100mg、0.225mmol)及び(R)−3−ヒドロキシピロリジン(500μl、6.03mmol)のTHF(4ml)中の溶液を、還流下で16時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(78mg、69%)として得た;NMRスペクトル:1.63(d,3H),1.75−2.10(m,2H),2.30(s,1H),3.35−3.65(m,3H),3.70(m,1H),4.35(m,1H),4.75(m,1H),5.20(s,1H),5.51(m,1H),7.02(d,1H),7.16(d,1H),7.32(dd,1H),7.33(d,1H),7.55(d,1H),7.67(dd,1H),7.73(dd,1H),7.78(d,1H),7.83(ddd,1H),8.46(s,1H),8.58(d,1H),10.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(100mg、0.225mmol)及び(R)−3−ヒドロキシピロリジン(500μl、6.03mmol)のTHF(4ml)中の溶液を、還流下で16時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(78mg、69%)として得た;NMRスペクトル:1.63(d,3H),1.75−2.10(m,2H),2.30(s,1H),3.35−3.65(m,3H),3.70(m,1H),4.35(m,1H),4.75(m,1H),5.20(s,1H),5.51(m,1H),7.02(d,1H),7.16(d,1H),7.32(dd,1H),7.33(d,1H),7.55(d,1H),7.67(dd,1H),7.73(dd,1H),7.78(d,1H),7.83(ddd,1H),8.46(s,1H),8.58(d,1H),10.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
出発物質として使用した(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルは、以下のようにして得た:
4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、1253mg、3.50mmol)のDCM(125ml)中の懸濁液に、乳酸S−メチル(501μl、5.25mmol)、トリフェニルホスフィン(1376mg、5.25mmol)及びDTAD(1208mg、5.25mmol)を連続して加えた。混合物を3時間撹拌し;得られた溶液をシリカカラム上に付加し、これを酢酸エチルで溶出した。適当な画分の蒸発により、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルを、黄色の泡状物(1360mg、88%)として得た;NMRスペクトル:1.71(d,3H),2.30(s,3H),3.79(s,3H),5.22(s,2H),5.50(q,1H),7.04(d,1H),7.14(d,1H),7.35(dd,1H),7.36(d,1H),7.57(d,1H),7.65(dd,1H),7.68(d,1H),7.70(dd,1H),7.86(ddd,1H),8.49(s,1H),8.60(dd,1H),10.28(s,1H)。
4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、1253mg、3.50mmol)のDCM(125ml)中の懸濁液に、乳酸S−メチル(501μl、5.25mmol)、トリフェニルホスフィン(1376mg、5.25mmol)及びDTAD(1208mg、5.25mmol)を連続して加えた。混合物を3時間撹拌し;得られた溶液をシリカカラム上に付加し、これを酢酸エチルで溶出した。適当な画分の蒸発により、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルを、黄色の泡状物(1360mg、88%)として得た;NMRスペクトル:1.71(d,3H),2.30(s,3H),3.79(s,3H),5.22(s,2H),5.50(q,1H),7.04(d,1H),7.14(d,1H),7.35(dd,1H),7.36(d,1H),7.57(d,1H),7.65(dd,1H),7.68(d,1H),7.70(dd,1H),7.86(ddd,1H),8.49(s,1H),8.60(dd,1H),10.28(s,1H)。
実施例66
(2R)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)を、メチルアミン(エタノール中の2Mの溶液、4ml、8mmol)で処理し;混合物をCEM Explorer集中マイクロ波合成器中で120℃で20分間照射した。得られた結晶を濾過によって収集し、そして冷たいエタノールで洗浄して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(76mg、76%)として得た;NMRスペクトル:1.64(d,3H),2.30(s,3H),2.68(d,3H),5.13(q,1H),5.22(s,2H),6.97(d,1H),7.04(d,1H),7.34(d,2H),7.36(dd,2H),7.57(d,1H),7.71(dd,1H),7.71(dd,1H),7.74(d,1H),7.87(ddd,1H),8.34(d,1H),8.49(s,1H),8.60(d,1H),10.43(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
(2R)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)を、メチルアミン(エタノール中の2Mの溶液、4ml、8mmol)で処理し;混合物をCEM Explorer集中マイクロ波合成器中で120℃で20分間照射した。得られた結晶を濾過によって収集し、そして冷たいエタノールで洗浄して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(76mg、76%)として得た;NMRスペクトル:1.64(d,3H),2.30(s,3H),2.68(d,3H),5.13(q,1H),5.22(s,2H),6.97(d,1H),7.04(d,1H),7.34(d,2H),7.36(dd,2H),7.57(d,1H),7.71(dd,1H),7.71(dd,1H),7.74(d,1H),7.87(ddd,1H),8.34(d,1H),8.49(s,1H),8.60(d,1H),10.43(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
実施例67
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)のN−メチルエタノールアミン(2ml)中の溶液を、75℃で30分間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。有機層をシリカカラムに付加し、これをDCM中の0から4%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出した。適当な画分の蒸発により、表題化合物を、黄色の泡状物(61mg、56%)として得た;NMRスペクトル:1.63(d,3H),2.30(s,3H),2.94(s,3H),3.40−3.65(m,4H),5.20(s,2H),5.78(m,1H),7.02(d,1H),7.18(d,1H),7.31(dd,1H),7.32(d,1H),7.55(d,1H),7.66(dd,1H),7.74(dd,1H),7.77(d,1H),7.83(ddd,1H),8.45(s,1H),8.58(d,1H),10.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)のN−メチルエタノールアミン(2ml)中の溶液を、75℃で30分間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM及び水間に分配した。有機層をシリカカラムに付加し、これをDCM中の0から4%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出した。適当な画分の蒸発により、表題化合物を、黄色の泡状物(61mg、56%)として得た;NMRスペクトル:1.63(d,3H),2.30(s,3H),2.94(s,3H),3.40−3.65(m,4H),5.20(s,2H),5.78(m,1H),7.02(d,1H),7.18(d,1H),7.31(dd,1H),7.32(d,1H),7.55(d,1H),7.66(dd,1H),7.74(dd,1H),7.77(d,1H),7.83(ddd,1H),8.45(s,1H),8.58(d,1H),10.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
実施例68
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)のピロリジン(3ml)中の溶液を、CEM Explorer集中マイクロ波合成器中で140℃で30分間照射した。混合物を蒸発し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0から3.5%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出して精製した。適当な画分の蒸発及び残留物の酢酸エチル/イソ−ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を、白色の結晶質の固体(38mg、35%)として得た;NMRスペクトル:1.59(d,3H),1.83(m,2H),1.94(m,2H),2.30(s,3H),3.34−3.49(m,3H),3.76(m,1H),5.22(s,2H),5.59(q,1H),7.03(d,1H),7.22(d,1H),7.33(d,1H),7.35(dd,1H),7.57(d,1H),7.70(dd,1H),7.74(dd,1H),7.82(d,1H),7.87(ddd,1H),8.47(s,1H),8.59(dd,1H),10.82(s,1H);質量スペクトル:MH+ 484。
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(実施例65、出発物質の調製に記載したようにして得た、100mg、0.225mmol)のピロリジン(3ml)中の溶液を、CEM Explorer集中マイクロ波合成器中で140℃で30分間照射した。混合物を蒸発し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0から3.5%への(10:1のMeOH/濃NH3(aq))で溶出して精製した。適当な画分の蒸発及び残留物の酢酸エチル/イソ−ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を、白色の結晶質の固体(38mg、35%)として得た;NMRスペクトル:1.59(d,3H),1.83(m,2H),1.94(m,2H),2.30(s,3H),3.34−3.49(m,3H),3.76(m,1H),5.22(s,2H),5.59(q,1H),7.03(d,1H),7.22(d,1H),7.33(d,1H),7.35(dd,1H),7.57(d,1H),7.70(dd,1H),7.74(dd,1H),7.82(d,1H),7.87(ddd,1H),8.47(s,1H),8.59(dd,1H),10.82(s,1H);質量スペクトル:MH+ 484。
実施例69
2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、143mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(25ml)中の懸濁液に、炭酸セシウム(430mg、1.32mmol)及び水素化ナトリウム(53mg、1.32mmol)を連続して加えた。混合物を窒素の雰囲気下で50℃で30分間攪拌した。2−ブロモ−2−メチルプロパンアミド(219mg、1.32mmol)を、得られた溶液に加え;温度を100℃に上げ、そして混合物を窒素の雰囲気下で更に16時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(4ml)を加えた。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM(50ml)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物と震盪した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして有機層と混合し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルから2回結晶化して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(39mg、22%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.42(s,3H),5.22(s,2H),6.84(d,1H),7.04(d,1H),7.33(d,1H),7.36(dd,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),7.62(dd,1H),7.65(d,1H),7.67(dd,1H),7.87(ddd,1H),8.25(s,1H),8.47(s,1H),8.60(dd,1H),10.23(s,1H)。質量スペクトル:MH+ 444。
2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オール(実施例49、出発物質の調製に記載したようにして得た、143mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(25ml)中の懸濁液に、炭酸セシウム(430mg、1.32mmol)及び水素化ナトリウム(53mg、1.32mmol)を連続して加えた。混合物を窒素の雰囲気下で50℃で30分間攪拌した。2−ブロモ−2−メチルプロパンアミド(219mg、1.32mmol)を、得られた溶液に加え;温度を100℃に上げ、そして混合物を窒素の雰囲気下で更に16時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(4ml)を加えた。混合物を蒸発し、そして残留物をDCM(50ml)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物と震盪した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして有機層と混合し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルから2回結晶化して、表題化合物を、白色の結晶質の固体(39mg、22%)として得た;NMRスペクトル:1.72(s,6H),2.42(s,3H),5.22(s,2H),6.84(d,1H),7.04(d,1H),7.33(d,1H),7.36(dd,1H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),7.62(dd,1H),7.65(d,1H),7.67(dd,1H),7.87(ddd,1H),8.25(s,1H),8.47(s,1H),8.60(dd,1H),10.23(s,1H)。質量スペクトル:MH+ 444。
実施例70
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、エタノールアミン(4当量)を、アンモニアの代わりに使用して、混合物を室温で1週間攪拌したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物(165mg、72%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.82(s,6H),2.31(s,3H),2.71(s,3H),3.23(m,2H),3.41(m,2H),7.21(d,1H),7.25(d,1H),7.46(d,1H),7.72(m,1H),7.83(m,1H),7.93(d,1H),7.98(t,1H),8.11(d,1H),8.74(s,1H),8.94(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、エタノールアミン(4当量)を、アンモニアの代わりに使用して、混合物を室温で1週間攪拌したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物(165mg、72%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.82(s,6H),2.31(s,3H),2.71(s,3H),3.23(m,2H),3.41(m,2H),7.21(d,1H),7.25(d,1H),7.46(d,1H),7.72(m,1H),7.83(m,1H),7.93(d,1H),7.98(t,1H),8.11(d,1H),8.74(s,1H),8.94(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
実施例71
N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、2−(メチルアミノ)エタノール(4当量)を、アンモニアの代わりに使用して、混合物を室温で1週間攪拌したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物(55mg、23%)を得た;HPLC t R :2.85 分;質量スペクトル:MH+ 502。
N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例61に記載した方法を、2−(メチルアミノ)エタノール(4当量)を、アンモニアの代わりに使用して、混合物を室温で1週間攪拌したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物(55mg、23%)を得た;HPLC t R :2.85 分;質量スペクトル:MH+ 502。
実施例72
(2S)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びメチルアミンを使用して繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、固体(155mg、72%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.67(d,3H),5.15(q,1H),7.00(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(d,1H),7.94(s,1H),8.18(s,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
(2S)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びメチルアミンを使用して繰返した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製した。溶媒の蒸発後、固体をエーテル中で摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、固体(155mg、72%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.67(d,3H),5.15(q,1H),7.00(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(d,1H),7.94(s,1H),8.18(s,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
実施例73
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びエタノールアミン(4当量)を使用して、混合物を、4Aのモレキュラーシーブの存在中で、室温で18時間攪拌したことを除いて、繰返した。濾過及び溶媒の蒸発後、得られた固体をDCM中で摩砕して、表題化合物(155mg、67%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.01(m,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H),8.49(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及びエタノールアミン(4当量)を使用して、混合物を、4Aのモレキュラーシーブの存在中で、室温で18時間攪拌したことを除いて、繰返した。濾過及び溶媒の蒸発後、得られた固体をDCM中で摩砕して、表題化合物(155mg、67%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.01(m,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H),8.49(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
実施例74
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(4当量)を使用して、混合物を、4Aのモレキュラーシーブの存在中で、室温で18時間攪拌したことを除いて、繰返した。濾過及び溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(130mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.92及び3.18(s,3H),3.7−3.3(m,4H),4.73及び5.00(m,1H),5.81及び5.90(m,1H),6.98(m,1H),7.36−7.24(m,4H),7.71(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例51に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(150mg、0.34mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(4当量)を使用して、混合物を、4Aのモレキュラーシーブの存在中で、室温で18時間攪拌したことを除いて、繰返した。濾過及び溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から6%へのメタノール)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(130mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.92及び3.18(s,3H),3.7−3.3(m,4H),4.73及び5.00(m,1H),5.81及び5.90(m,1H),6.98(m,1H),7.36−7.24(m,4H),7.71(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
実施例75
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(23mg、0.17mmol)、次いでEDCI(32mg、0.17mmol)を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(60mg、0.14mmol)及びモルホリン(18μl、0.21mmol)のDMF(0.8ml)中の混合物に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。真空下の溶媒の蒸発後、残留物を水で摩砕した。溶液のpHを、5%の重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって8に調節した。混合物をDCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から5%へのメタノール)によって精製し、そしてエーテル−ペンタン中で摩砕して、表題化合物を、白色の固体(31mg、43%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.8−3.4(m,8H),5.87(q,1H),6.98(d,2H),7.21(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.90(d,1H),8.03(s,1H),8.18(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(23mg、0.17mmol)、次いでEDCI(32mg、0.17mmol)を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(60mg、0.14mmol)及びモルホリン(18μl、0.21mmol)のDMF(0.8ml)中の混合物に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。真空下の溶媒の蒸発後、残留物を水で摩砕した。溶液のpHを、5%の重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって8に調節した。混合物をDCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の0から5%へのメタノール)によって精製し、そしてエーテル−ペンタン中で摩砕して、表題化合物を、白色の固体(31mg、43%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.8−3.4(m,8H),5.87(q,1H),6.98(d,2H),7.21(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.90(d,1H),8.03(s,1H),8.18(s,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
実施例76
(3S)−1−((2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(S)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(81mg、70%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.1−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.78(m,1H),4.29及び4.38(m,1H),4.98及び5.13(sbr,1H),5.56及び5.62(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.89(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
(3S)−1−((2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(S)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(81mg、70%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.1−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.78(m,1H),4.29及び4.38(m,1H),4.98及び5.13(sbr,1H),5.56及び5.62(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.89(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
実施例77
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(S)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(170mg、73%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.59(m,3H),2.0−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.9−3.3(m,4H),4.29及び4.38(m,1H),5.01及び5.08(sbr,1H),5.62及び5.67(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.73(m,1H),7.88(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),11.00(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(S)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(170mg、73%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.59(m,3H),2.0−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.9−3.3(m,4H),4.29及び4.38(m,1H),5.01及び5.08(sbr,1H),5.62及び5.67(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.73(m,1H),7.88(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),11.00(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
実施例78
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(R)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(177mg、76%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.1−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.78(m,1H),4.29及び4.38(m,1H),4.98及び5.13(sbr,1H),5.56及び5.62(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.89(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及び(R)−3−ピロリジノールを使用して、混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入したことを除いて、繰返した。溶媒の蒸発後、混合物をエーテル中で摩砕して、表題化合物を、白色の泡状物(177mg、76%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.1−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.78(m,1H),4.29及び4.38(m,1H),4.98及び5.13(sbr,1H),5.56及び5.62(m,1H),6.99(d,1H),7.29−7.19(m,3H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.89(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.53(s,1H),10.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
実施例79
(2R)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びメチルアミン(反応混合物中への過剰な泡状注入)を使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(180mg、87%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.67(d,3H),5.15(q,1H),7.00(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(d,1H),7.94(s,1H),8.18(s,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H),10.61(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
(2R)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びメチルアミン(反応混合物中への過剰な泡状注入)を使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(180mg、87%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.67(d,3H),5.15(q,1H),7.00(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(d,1H),7.94(s,1H),8.18(s,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H),10.61(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
実施例80
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びエタノールアミンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(188mg、85%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.01(m,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H),8.49(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びエタノールアミンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(188mg、85%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.01(m,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H),8.49(m,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
実施例81
(2R)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びジメチルアミン(メタノール中の2N溶液)を使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(100mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.58(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H),5.85(q,1H),6.98(d,1H),7.21(m,2H),7.30(d,1H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.90(d,1H),8.02(s,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
(2R)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸及びジメチルアミン(メタノール中の2N溶液)を使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(100mg、47%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.58(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H),5.85(q,1H),6.98(d,1H),7.21(m,2H),7.30(d,1H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.90(d,1H),8.02(s,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
実施例82ないし116
方法:
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg、0.30mmol)を、次いでEDCI(58mg、0.30mmol)を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(107mg、0.25mmol)及び対応するアミン(0.37mmol)のDMF(1ml)中の混合物に加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径20mm、長さ100mm)に直接注入した。溶媒の蒸発後、残留物をDCM中の10%メタノール(0.5ml)中に溶解し、エーテル/ペンタンの混合物で摩砕して、所望する化合物を得た。
方法:
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg、0.30mmol)を、次いでEDCI(58mg、0.30mmol)を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(107mg、0.25mmol)及び対応するアミン(0.37mmol)のDMF(1ml)中の混合物に加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出する分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径20mm、長さ100mm)に直接注入した。溶媒の蒸発後、残留物をDCM中の10%メタノール(0.5ml)中に溶解し、エーテル/ペンタンの混合物で摩砕して、所望する化合物を得た。
実施例82
(2R)−N−イソプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:イソプロピルアミン。
反応を、密封用器中で、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で100℃で10分間の照射下で行った。
収率:50mg、42%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.08(d,6H),1.63(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.91(m,1H),5.14(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.96(d,1H),8.18(s,1H),8.30(d,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.95分;質量スペクトル:MH+ 472。
(2R)−N−イソプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:イソプロピルアミン。
反応を、密封用器中で、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で100℃で10分間の照射下で行った。
収率:50mg、42%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.08(d,6H),1.63(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.91(m,1H),5.14(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.96(d,1H),8.18(s,1H),8.30(d,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.95分;質量スペクトル:MH+ 472。
実施例83
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:エチルアミン(70%水溶液)。
反応を、密封用器中で、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で100℃で10分間の照射下で行った。
収率:59mg、51%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.04(t,3H),1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.16(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.70分;質量スペクトル:MH+ 458。
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:エチルアミン(70%水溶液)。
反応を、密封用器中で、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で100℃で10分間の照射下で行った。
収率:59mg、51%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.04(t,3H),1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.16(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.70分;質量スペクトル:MH+ 458。
実施例84
(2R)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N−ジエチルエチレンジアミン。
収率:104mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.20(m,6H),1.71(d,3H),2.30(s,3H),2.72(s,3H),3.20(m,6H),3.55(m,2H),5.41(q,1H),7.25(d,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.85(m,1H),7.94(m,2H),8.06(t,1H),8.11(m,1H),8.75(d,1H),8.98(s,1H) HPLC t R :1.87分;質量スペクトル:MH+ 529。
(2R)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N−ジエチルエチレンジアミン。
収率:104mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.20(m,6H),1.71(d,3H),2.30(s,3H),2.72(s,3H),3.20(m,6H),3.55(m,2H),5.41(q,1H),7.25(d,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.85(m,1H),7.94(m,2H),8.06(t,1H),8.11(m,1H),8.75(d,1H),8.98(s,1H) HPLC t R :1.87分;質量スペクトル:MH+ 529。
実施例85
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N−ジメチルエチレンジアミン。
収率:102mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.71(d,3H),2.30(s,3H),2.71(s,3H),2.84(s,6H),3.22(m,2H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),5.39(q,1H),7.25(d,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.85(m,1H),7.94(m,2H),8.06(t,1H),8.11(m,1H),8.75(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :1.81分;質量スペクトル:MH+ 501。
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N−ジメチルエチレンジアミン。
収率:102mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.71(d,3H),2.30(s,3H),2.71(s,3H),2.84(s,6H),3.22(m,2H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),5.39(q,1H),7.25(d,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.85(m,1H),7.94(m,2H),8.06(t,1H),8.11(m,1H),8.75(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :1.81分;質量スペクトル:MH+ 501。
実施例86
(2R)−N−シクロプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:シクロプロピルアミン。
収率:67mg、57%。
NMRスペクトル:(400MHz)0.44(m,2H),0.65(m,2H),1.62(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.72(m,1H),5.10(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.50(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.69分;質量スペクトル:MH+ 470。
(2R)−N−シクロプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:シクロプロピルアミン。
収率:67mg、57%。
NMRスペクトル:(400MHz)0.44(m,2H),0.65(m,2H),1.62(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.72(m,1H),5.10(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.50(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.69分;質量スペクトル:MH+ 470。
実施例87
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:3−アミノ−1−プロパノール。
収率:93mg、76%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.59(m,2H),1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.19(m,2H),3.39(m,2H),4.44(t,1H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.40分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:3−アミノ−1−プロパノール。
収率:93mg、76%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.59(m,2H),1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.19(m,2H),3.39(m,2H),4.44(t,1H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.40分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例88
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:2−メトキシエチルアミン。
収率:61mg、50%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.68(d,3H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),3.26(s,3H),3.36(m,2H),3.41(m,2H),5.41(q,1H),7.26(d,1H),7.37(d,1H),7.48(d,1H),7.85(m,1H),7.96(m,2H),8.06(t,1H),8.15(m,1H),8.77(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :2.57分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:2−メトキシエチルアミン。
収率:61mg、50%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.68(d,3H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),3.26(s,3H),3.36(m,2H),3.41(m,2H),5.41(q,1H),7.26(d,1H),7.37(d,1H),7.48(d,1H),7.85(m,1H),7.96(m,2H),8.06(t,1H),8.15(m,1H),8.77(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :2.57分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例89
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)プロパンアミド
出発アミン:4−(2−アミノエチル)モルホリン。
収率:116mg、86%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.35(m,6H),2.44(s,3H),3.28(m,2H),3.49(m,4H),5.19(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.09分;質量スペクトル:MH+ 543。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)プロパンアミド
出発アミン:4−(2−アミノエチル)モルホリン。
収率:116mg、86%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.35(m,6H),2.44(s,3H),3.28(m,2H),3.49(m,4H),5.19(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.09分;質量スペクトル:MH+ 543。
実施例90
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)プロパンアミド
出発アミン:1−(2−アミノエチル)ピロリジン。
収率:84mg、64%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.63(m,7H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.6−2.3(m,6H),3.25(m,2H),5.20(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.40(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :1.90分;質量スペクトル:MH+ 527。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)プロパンアミド
出発アミン:1−(2−アミノエチル)ピロリジン。
収率:84mg、64%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.63(m,7H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.6−2.3(m,6H),3.25(m,2H),5.20(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.94(s,1H),8.19(d,1H),8.40(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :1.90分;質量スペクトル:MH+ 527。
実施例91
(2R)−N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N−アセチルエチレンジアミン。
収率:44mg、34%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),1.75(s,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.12(m,2H),3.18(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.88(bt,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.48(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.37分;質量スペクトル:MH+ 515。
(2R)−N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N−アセチルエチレンジアミン。
収率:44mg、34%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),1.75(s,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.12(m,2H),3.18(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(d,1H),7.88(bt,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.48(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.37分;質量スペクトル:MH+ 515。
実施例92
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド
出発アミン:1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン。
収率:115mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.55(m,2H),1.65(d,3H),2.19(s,3H),2.22(s,3H),2.4−2.2(m,10H),2.44(s,3H),3.16(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.41(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :1.88分;質量スペクトル:MH+ 570。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド
出発アミン:1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン。
収率:115mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.55(m,2H),1.65(d,3H),2.19(s,3H),2.22(s,3H),2.4−2.2(m,10H),2.44(s,3H),3.16(m,2H),5.15(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.41(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :1.88分;質量スペクトル:MH+ 570。
実施例93
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド
出発アミン:1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン。
収率:94mg、68%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.60(m,2H),1.65(d,3H),1.88(m,2H),2.17(m,2H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.12(m,4H),3.16(m,2H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.66分;質量スペクトル:MH+ 553。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド
出発アミン:1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン。
収率:94mg、68%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.60(m,2H),1.65(d,3H),1.88(m,2H),2.17(m,2H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.12(m,4H),3.16(m,2H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.66分;質量スペクトル:MH+ 553。
実施例94
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]プロパンアミド
出発アミン:2−(メチルチオ)エチルアミン。
収率:103mg、82%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),2.04(s,3H), 2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.56(m,2H),3.36(m,2H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.54(s,1H),8.58(bt,1H);HPLC t R :2.92分;質量スペクトル:MH+ 504。
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]プロパンアミド
出発アミン:2−(メチルチオ)エチルアミン。
収率:103mg、82%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.65(d,3H),2.04(s,3H), 2.22(s,3H),2.44(s,3H),2.56(m,2H),3.36(m,2H),5.17(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.54(s,1H),8.58(bt,1H);HPLC t R :2.92分;質量スペクトル:MH+ 504。
実施例95
(2R)−N−(3−メトキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:3−メトキシプロピルアミン。
収率:99mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.63(m,2H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.16(s,3H),3.18(m,2H),3.28(t,2H),5.16(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.43(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.75分;質量スペクトル:MH+ 502。
(2R)−N−(3−メトキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:3−メトキシプロピルアミン。
収率:99mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.63(m,2H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.16(s,3H),3.18(m,2H),3.28(t,2H),5.16(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.43(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.75分;質量スペクトル:MH+ 502。
実施例96
(2R)−N−シクロブチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:シクロブチルアミン。
収率:74mg、61%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.68(m,5H),1.99(m,2H),2.21(m,2H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),4.28(m,1H),5.33(q,1H),7.26(d,1H),7.37(d,1H),7.48(d,1H),7.85(dd,1H),7.96(m,2H),8.06(t,1H),8.15(dd,1H),8.77(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :3.04分;巣津良スペクトル:MH+ 484。
(2R)−N−シクロブチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:シクロブチルアミン。
収率:74mg、61%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.68(m,5H),1.99(m,2H),2.21(m,2H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),4.28(m,1H),5.33(q,1H),7.26(d,1H),7.37(d,1H),7.48(d,1H),7.85(dd,1H),7.96(m,2H),8.06(t,1H),8.15(dd,1H),8.77(d,1H),8.98(s,1H);HPLC t R :3.04分;巣津良スペクトル:MH+ 484。
実施例97
(2R)−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(R)−1−アミノ−2−プロパノール。
収率:43mg、35%。
NMRスペクトル:(400MHz)0.98(d,3H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.10(t,2H),3.68(m,1H),4.76(bd,1H),5.24(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.45分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(R)−1−アミノ−2−プロパノール。
収率:43mg、35%。
NMRスペクトル:(400MHz)0.98(d,3H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.10(t,2H),3.68(m,1H),4.76(bd,1H),5.24(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.44(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.45分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例98
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−1−アミノ−2−プロパノール。
収率:62mg、51%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.00(d,3H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.10(m,2H),3.66(m,1H),4.75(bd,1H),5.27(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.41(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.40分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−1−アミノ−2−プロパノール。
収率:62mg、51%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.00(d,3H),1.65(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.10(m,2H),3.66(m,1H),4.75(bd,1H),5.27(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.41(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.40分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例99
(2R)−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−3アミノ−1,2−プロパンジオール。
収率:95mg、76%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.09(m,1H),3.28(m,3H),3.52(m,1H),4.55(bt,1H),4.84(bd,1H),5.26(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.33分;質量スペクトル:MH+ 504。
(2R)−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−3アミノ−1,2−プロパンジオール。
収率:95mg、76%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.09(m,1H),3.28(m,3H),3.52(m,1H),4.55(bt,1H),4.84(bd,1H),5.26(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.42(bt,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.33分;質量スペクトル:MH+ 504。
実施例100
(2R)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(R)−2−アミノ−1−プロパノール。
収率:83mg、68%。
NMRスペクトル:(D400MHz)1.04(d,3H),1.63(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.30(m,2H),3.85(m,1H),4.79(bt,1H),5.22(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.96(s,1H),8.18(d,1H),8.24(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.41分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(R)−2−アミノ−1−プロパノール。
収率:83mg、68%。
NMRスペクトル:(D400MHz)1.04(d,3H),1.63(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.30(m,2H),3.85(m,1H),4.79(bt,1H),5.22(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.96(s,1H),8.18(d,1H),8.24(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.41分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例101
(2R)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−2−アミノ−1−プロパノール。
収率:15mg、12%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.06(d,3H),1.63(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.30(m,2H),3.85(m,1H),4.76(bt,1H),5.19(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.97(s,1H),8.19(d,1H),8.25(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.44分;質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:(S)−2−アミノ−1−プロパノール。
収率:15mg、12%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.06(d,3H),1.63(d,3H),2.22(s,3H),2.44(s,3H),3.30(m,2H),3.85(m,1H),4.76(bt,1H),5.19(q,1H),7.00(m,2H),7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.84(dd,1H),7.97(s,1H),8.19(d,1H),8.25(bd,1H),8.54(s,1H);HPLC t R :2.44分;質量スペクトル:MH+ 488。
実施例102
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アミン:モルホリン。
収率:36mg、29%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.74(t,1H),7.90(dd,1H),8.03(s,1H),8.19(d,1H),8.53(s,1H);HPLC t R :2.63分;質量スペクトル:MH+ 500。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アミン:モルホリン。
収率:36mg、29%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.74(t,1H),7.90(dd,1H),8.03(s,1H),8.19(d,1H),8.53(s,1H);HPLC t R :2.63分;質量スペクトル:MH+ 500。
実施例103
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン。
収率:38mg、30%。
HPLC t R :1.80分;質量スペクトル:MH+ 513。
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン。
収率:38mg、30%。
HPLC t R :1.80分;質量スペクトル:MH+ 513。
実施例104
5−[(1R)−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アミン:N−メチルピペラジン。
収率:85mg、66%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.20(s,3H),2.21(s,3H),2.4−2.2(m,4H),2.44(s,3H),3.7−3.4(m,4H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.74(t,1H),7.89(dd,1H),8.02(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.88分;質量スペクトル:MH+ 513。
5−[(1R)−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アミン:N−メチルピペラジン。
収率:85mg、66%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.20(s,3H),2.21(s,3H),2.4−2.2(m,4H),2.44(s,3H),3.7−3.4(m,4H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.74(t,1H),7.89(dd,1H),8.02(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.88分;質量スペクトル:MH+ 513。
実施例105
[(2R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
出発アミン:(R)−2−ピロリジンメタノール。
収率:94mg、73%。
HPLC t R :2.56分;質量スペクトル:MH+ 514。
[(2R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
出発アミン:(R)−2−ピロリジンメタノール。
収率:94mg、73%。
HPLC t R :2.56分;質量スペクトル:MH+ 514。
実施例106
[(2S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
出発アミン:(S)−2−ピロリジンメタノール。
収率:74mg、58%。
HPLC t R :2.58分;質量スペクトル:MH+ 514。
[(2S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
出発アミン:(S)−2−ピロリジンメタノール。
収率:74mg、58%。
HPLC t R :2.58分;質量スペクトル:MH+ 514。
実施例107
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−オール
出発アミン:4−ヒドロキシピペリジン。
収率:81mg、63%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.5−1.2(m,2H),1.56(d,3H),1.9−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.3−3.1(m,2H),4.0−3.7(m,3H),4.81(m,1H),5.88(m,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.32(m,2H),7.73(m,1H),7.89(d,1H),8.03(s,1H),8.19(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :2.44分;質量スペクトル:MH+ 514。
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−オール
出発アミン:4−ヒドロキシピペリジン。
収率:81mg、63%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.5−1.2(m,2H),1.56(d,3H),1.9−1.7(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.3−3.1(m,2H),4.0−3.7(m,3H),4.81(m,1H),5.88(m,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.32(m,2H),7.73(m,1H),7.89(d,1H),8.03(s,1H),8.19(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :2.44分;質量スペクトル:MH+ 514。
実施例108
(2R)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:ジエタノールアミン。
収率:34mg、26%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.66(d,3H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),3.8−3.2(m,8H),6.06(q,1H),7.26(d,1H),7.48(d,1H),7.65(d,1H),7.86(dd,1H),7.95(d,1H),8.04(m,2H),8.17(dd,1H),8.78(d,1H),8.97(s,1H);HPLC t R :2.15分;質量スペクトル:MH+ 516。
(2R)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:ジエタノールアミン。
収率:34mg、26%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.66(d,3H),2.31(s,3H),2.72(s,3H),3.8−3.2(m,8H),6.06(q,1H),7.26(d,1H),7.48(d,1H),7.65(d,1H),7.86(dd,1H),7.95(d,1H),8.04(m,2H),8.17(dd,1H),8.78(d,1H),8.97(s,1H);HPLC t R :2.15分;質量スペクトル:MH+ 516。
実施例109
(2R)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:2−エチルアミノエタノール。
収率:45mg、36%。
HPLC t R :2.47分;質量スペクトル:MH+ 502。
(2R)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:2−エチルアミノエタノール。
収率:45mg、36%。
HPLC t R :2.47分;質量スペクトル:MH+ 502。
実施例110
(2R)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:ビス(2−メトキシエチル)アミン。
収率:27mg、20%。
HPLC t R :2.97分;質量スペクトル:MH+ 546。
(2R)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
出発アミン:ビス(2−メトキシエチル)アミン。
収率:27mg、20%。
HPLC t R :2.97分;質量スペクトル:MH+ 546。
実施例111
5−[(1R)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アミン:N−エチルピペラジン。
収率:75mg、57%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.01(t,3H),1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.4−2.2(m,6H),2.44(s,3H),3.7−3.4(m,4H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.89(dd,1H),8.02(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.80分;質量スペクトル:MH+ 527。
5−[(1R)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アミン:N−エチルピペラジン。
収率:75mg、57%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.01(t,3H),1.57(d,3H),2.21(s,3H),2.4−2.2(m,6H),2.44(s,3H),3.7−3.4(m,4H),5.88(q,1H),6.98(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.89(dd,1H),8.02(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.80分;質量スペクトル:MH+ 527。
実施例112
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン。
収率:72mg、56%。
HPLC t R :2.47分;質量スペクトル:MH+ 514。
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン。
収率:72mg、56%。
HPLC t R :2.47分;質量スペクトル:MH+ 514。
実施例113
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(S)−3−ヒドロキシピペリジン。
収率:47mg、37%。
HPLC t R :2.45分;質量スペクトル:MH+ 514。
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(S)−3−ヒドロキシピペリジン。
収率:47mg、37%。
HPLC t R :2.45分;質量スペクトル:MH+ 514。
実施例114
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:91mg、71%。
HPLC t R :2.07分;質量スペクトル:MH+ 513。
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:91mg、71%。
HPLC t R :2.07分;質量スペクトル:MH+ 513。
実施例115
[1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メタノール
出発アミン:4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン。
収率:26mg、19%。
HPLC t R :2.36分;質量スペクトル:MH+ 528。
[1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メタノール
出発アミン:4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン。
収率:26mg、19%。
HPLC t R :2.36分;質量スペクトル:MH+ 528。
実施例116
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発アミン:1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン。
収率:107mg、71%。
HPLC t R :3.38分;質量スペクトル:MH+ 599。
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発アミン:1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン。
収率:107mg、71%。
HPLC t R :3.38分;質量スペクトル:MH+ 599。
実施例117
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
塩化水素(ジオキサン中の4N、1ml)を、4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(85mg)に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発後、得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、塩酸塩(80mg、93%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.9−2.7(m,4H),3.7−3.3(m,4H),5.86(q,1H),6.97(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.90(dd,1H),8.03(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.51分;質量スペクトル:MH+ 499。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
塩化水素(ジオキサン中の4N、1ml)を、4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(85mg)に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発後、得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、塩酸塩(80mg、93%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),2.9−2.7(m,4H),3.7−3.3(m,4H),5.86(q,1H),6.97(d,1H),7.20(m,2H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H),7.90(dd,1H),8.03(s,1H),8.18(d,1H),8.52(s,1H);HPLC t R :1.51分;質量スペクトル:MH+ 499。
実施例118
5−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びアゼチジンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(160mg、73%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.59(d,3H),2.22(s,3H),2.27(m,2H),2.44(s,3H),3.98(m,2H),4.24(m,1H),4.42(m,1H),5.40(q,1H),6.99(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.38(s,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 470。
5−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びアゼチジンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(160mg、73%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.59(d,3H),2.22(s,3H),2.27(m,2H),2.44(s,3H),3.98(m,2H),4.24(m,1H),4.42(m,1H),5.40(q,1H),6.99(d,2H),7.21(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.83(dd,1H),7.94(d,1H),8.18(d,1H),8.38(s,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 470。
実施例119
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)アゼチジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩[1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシアゼチジン(2.5g、14.4mmol、Falgueyret,J.P.,J.Med.Chem,2001,44,94)から、DCM(30ml)中のTFA(21ml)による室温における処理によって調製した。溶媒の蒸発後、混合物を水で希釈し;pHを2Nの水酸化ナトリウムで11に調節し;エーテルで抽出し、乾燥状態まで濃縮し、そしてジオキサン中の4NのHCl中で摩砕して、粗製の3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を得た]を使用して、反応の24時間後、更なる1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)及びEDCI(1.2当量)を加えたことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(40mg、18%)として得た。混合物を更に18時間撹拌し、そして分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物で溶出した;HPLC t R :2.19分;質量スペクトル:MH+ 486。
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)アゼチジン−3−オール
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩[1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシアゼチジン(2.5g、14.4mmol、Falgueyret,J.P.,J.Med.Chem,2001,44,94)から、DCM(30ml)中のTFA(21ml)による室温における処理によって調製した。溶媒の蒸発後、混合物を水で希釈し;pHを2Nの水酸化ナトリウムで11に調節し;エーテルで抽出し、乾燥状態まで濃縮し、そしてジオキサン中の4NのHCl中で摩砕して、粗製の3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を得た]を使用して、反応の24時間後、更なる1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)及びEDCI(1.2当量)を加えたことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(40mg、18%)として得た。混合物を更に18時間撹拌し、そして分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物で溶出した;HPLC t R :2.19分;質量スペクトル:MH+ 486。
実施例120
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(155mg、67%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.62(m,3H),2.38(二つの単一線,3H),2.71(s,3H),3.17及び2.94(s,3H),3.25(二つの単一線,3H),3.8−3.45(m,4H),6.02及び5.98(q,1H),7.24(m,1H),7.46(d,1H),7.64(d,1H),7.85(m,1H),7.93(d,1H),7.98(dd,1H),8.05(m,1H),8.13(dd,1H),8.76(s,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び(2−メトキシエチル)メチルアミンを使用して繰返して、表題化合物を、白色の固体(155mg、67%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.62(m,3H),2.38(二つの単一線,3H),2.71(s,3H),3.17及び2.94(s,3H),3.25(二つの単一線,3H),3.8−3.45(m,4H),6.02及び5.98(q,1H),7.24(m,1H),7.46(d,1H),7.64(d,1H),7.85(m,1H),7.93(d,1H),7.98(dd,1H),8.05(m,1H),8.13(dd,1H),8.76(s,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
実施例121
(2R)−N,N−ジエチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びジエチルアミンで、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(125mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.09(t,3H),1.20(t,3H),1.61(d,3H),2.30(s,3H),2.71(s,3H),3.30(m,1H),3.50(m,3H),5.93(q,1H),7.24(d,1H),7.45(d,1H),7.69(d,1H),7.85(m,1H),7.93(d,1H),7.98(d,1H),8.04(t,1H),8.13(dd,1H),8.76(d,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
(2R)−N,N−ジエチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びジエチルアミンで、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(125mg、55%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.09(t,3H),1.20(t,3H),1.61(d,3H),2.30(s,3H),2.71(s,3H),3.30(m,1H),3.50(m,3H),5.93(q,1H),7.24(d,1H),7.45(d,1H),7.69(d,1H),7.85(m,1H),7.93(d,1H),7.98(d,1H),8.04(t,1H),8.13(dd,1H),8.76(d,1H),8.96(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
実施例122
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びピロリジンを使用して、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(140mg、62%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H),6.99(d,1H),7.28−7.18(m,3H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.88(dd,1H),8.03(d,1H),8.18(d,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 484。
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及びピロリジンを使用して、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(140mg、62%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.6−3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H),6.99(d,1H),7.28−7.18(m,3H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.88(dd,1H),8.03(d,1H),8.18(d,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 484。
実施例123
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び(3−ヒドロキシプロピル)メチルアミン(S.Koepke,J.Org.Chem.1979,44,2718)を使用して、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(115mg、50%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.59(m,3H),1.75(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.13及び2.90(s,3H),3.6−3.3(m,4H),4.70及び4.45(m,1H),5.87及び5.81(q,1H),6.99(m,1H),7.30−7.20(m,3H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.90(m,1H),8.03及び7.99(d,1H),8.19(d,1H),8.52(s,1H),11.04及び11.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例75に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.47mmol)及び(3−ヒドロキシプロピル)メチルアミン(S.Koepke,J.Org.Chem.1979,44,2718)を使用して、混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出したことを除いて、繰返して、表題化合物を、白色の固体(115mg、50%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.59(m,3H),1.75(m,2H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.13及び2.90(s,3H),3.6−3.3(m,4H),4.70及び4.45(m,1H),5.87及び5.81(q,1H),6.99(m,1H),7.30−7.20(m,3H),7.35(d,1H),7.73(t,1H),7.90(m,1H),8.03及び7.99(d,1H),8.19(d,1H),8.52(s,1H),11.04及び11.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
実施例124ないし137
方法:
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン(120mg、0.4mmol)、オキシ塩化リン(0.04ml、0.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18ml、1.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(2ml)中の混合物を、80℃で3時間攪拌した。混合物を冷却した。適当なアニリン(0.42mmol)を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をアセトニトリル(2ml)で希釈した。混合物を80℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物を2滴の30%アンモニア水溶液を含有するDMF−水(3.5ml:0.5ml)の混合物で希釈し、そして分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、所望する化合物を得た。
方法:
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン(120mg、0.4mmol)、オキシ塩化リン(0.04ml、0.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18ml、1.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(2ml)中の混合物を、80℃で3時間攪拌した。混合物を冷却した。適当なアニリン(0.42mmol)を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をアセトニトリル(2ml)で希釈した。混合物を80℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物を2滴の30%アンモニア水溶液を含有するDMF−水(3.5ml:0.5ml)の混合物で希釈し、そして分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、所望する化合物を得た。
実施例124
N−[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:191mg、0.66mmol規模からの59%、粗製の混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.76(m,6H),5.42(q,1H),6.83(d,1H),7.14(t,1H),7.25(m,2H),7.53(d,1H),7.64(t,1H),7.84(d,1H),8.27(dd,1H),8.34(m,1H),8.45(d,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 490。
N−[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:191mg、0.66mmol規模からの59%、粗製の混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.76(m,6H),5.42(q,1H),6.83(d,1H),7.14(t,1H),7.25(m,2H),7.53(d,1H),7.64(t,1H),7.84(d,1H),8.27(dd,1H),8.34(m,1H),8.45(d,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 490。
出発物質として使用した3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:13.2g、89%;質量スペクトル:MH+ 235。
3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.5g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 205。
3−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:13.2g、89%;質量スペクトル:MH+ 235。
3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.5g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 205。
出発物質として使用した5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オンは、以下のようにして製造した:
水素化ナトリウム(1.24g、油中の60%、31mmol)を、5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン(5g、28.4mmol、国際特許出願WO96/09294の28及び29頁)の無水のDMF(50ml)中の溶液に、温度を25℃に維持しながら分割して加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。ピバリン酸クロロメチル(4.45ml、31mmol)を室温で3時間かけて加えた。更なる水素化ナトリウム(0.12g、3mmol)及びピバリン酸クロロメチル(0.67ml、4.5mmol)を加え、そして混合物を更に1時間攪拌した。高真空下の溶媒の蒸発後、混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル−石油エーテル、6:4から8:2へ)によって精製して、ピバリン酸(5−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチルを、白色の固体(7.4g、90%)として得た;HPLC t R :2.69分;質量スペクトル:MH+ 291。
水素化ナトリウム(1.24g、油中の60%、31mmol)を、5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン(5g、28.4mmol、国際特許出願WO96/09294の28及び29頁)の無水のDMF(50ml)中の溶液に、温度を25℃に維持しながら分割して加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。ピバリン酸クロロメチル(4.45ml、31mmol)を室温で3時間かけて加えた。更なる水素化ナトリウム(0.12g、3mmol)及びピバリン酸クロロメチル(0.67ml、4.5mmol)を加え、そして混合物を更に1時間攪拌した。高真空下の溶媒の蒸発後、混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル−石油エーテル、6:4から8:2へ)によって精製して、ピバリン酸(5−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチルを、白色の固体(7.4g、90%)として得た;HPLC t R :2.69分;質量スペクトル:MH+ 291。
臭化マグネシウム(7g、38mmol)を、ピバリン酸(5−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル(7.4g、25.5mmol)のピリジン(25ml)中の溶液に加えた。混合物を120℃で1時間攪拌した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。希釈した酢酸(100mlの水中の15ml)を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そしてP2O5に存在中で高真空下で乾燥して、ピバリン酸(5−ヒドロキシ−4−オキシキナゾリン−3(4H)−イル)メチルを、白色の固体(6.33g、90%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.23(s,9H),5.93(s,2H),6.99(d,1H),7.22(d,1H),7.68(t,1H),8.21(s,1H);質量スペクトル:MH+ 277。
トリフェニルホスフィン(8.92g、34mmol)、4−((S)−2−ヒドロキシプロピオニル)モルホリン(3.98g、25mmol;Tasaka A.,Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035)及びDTAD(7.83g、34mmol)を、ピバリン酸(5−ヒドロキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル(5.8g、21mmol)のDCM(60ml)中の溶液に連続して加えた。混合物を室温で45分間攪拌した。真空下の溶媒の蒸発後、残留物を7Nのメタノール性アンモニア(200ml)で希釈した。混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5から15%への7Nのメタノール性アンモニア)によって精製して、5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オンを、ベージュ色の固体(4.77g、75%)として得た;HPLC t R :1.53分;質量スペクトル:MH+ 304。
実施例125
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:61mg;30%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.70(d,3H),2.51(s,3H),3.54(m,2H),3.72(m,6H),5.37(q,1H),6.81(d,1H),7.02(d,1H),7.07(d,1H),7.13(dd,1H),7.46(d,1H),7.59(t,1H),7.91(dd,1H),8.27(d,1H),8.37(d,1H),8.60(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:61mg;30%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.70(d,3H),2.51(s,3H),3.54(m,2H),3.72(m,6H),5.37(q,1H),6.81(d,1H),7.02(d,1H),7.07(d,1H),7.13(dd,1H),7.46(d,1H),7.59(t,1H),7.91(dd,1H),8.27(d,1H),8.37(d,1H),8.60(s,1H);質量スペクトル:MH+ 520。
出発物質として使用した3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン及び2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:13.3g、91%;質量スペクトル:MH+ 265。
3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:11.7g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.51(s,3H),3.70(m,2H),6.56(dd,1H),6.78(d,1H),6.88(d,1H),7.05(s,2H),8.20(s,1H)。
5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:13.3g、91%;質量スペクトル:MH+ 265。
3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:11.7g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.51(s,3H),3.70(m,2H),6.56(dd,1H),6.78(d,1H),6.88(d,1H),7.05(s,2H),8.20(s,1H)。
実施例126
N−{3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:230mg、0.99mmol規模で46%、粗製の混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.75(m,6H),5.41(q,1H),6.83(d,1H),7.10(d,1H),7.25(m,2H),7.51(d,1H),7.63(t,1H),7.99(dd,1H),8.34(m,1H),8.43(m,2H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
N−{3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:230mg、0.99mmol規模で46%、粗製の混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.75(m,6H),5.41(q,1H),6.83(d,1H),7.10(d,1H),7.25(m,2H),7.51(d,1H),7.63(t,1H),7.99(dd,1H),8.34(m,1H),8.43(m,2H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
出発物質として使用した3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:12.7g、96%;質量スペクトル:MH+ 251。
3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.2g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)3.50(m,2H),6.58(dd,1H),6.79(s,1H),6.92(d,1H),7.13(m,1H),7.20(m,1H),8.29(d,1H),8.32(s,1H)。
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:12.7g、96%;質量スペクトル:MH+ 251。
3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.2g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)3.50(m,2H),6.58(dd,1H),6.79(s,1H),6.92(d,1H),7.13(m,1H),7.20(m,1H),8.29(d,1H),8.32(s,1H)。
実施例127
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:41mg;21%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),2.53(s,3H),3.55(m,2H),3.72(m,6H),5.38(q,1H),6.80(d,1H),7.03(m,2H),7.10(d,1H),7.24(m,1H),7.48(d,1H),7.58(t,1H),7.96(d,2H),8.32(d,1H),8.62(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:41mg;21%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),2.53(s,3H),3.55(m,2H),3.72(m,6H),5.38(q,1H),6.80(d,1H),7.03(m,2H),7.10(d,1H),7.24(m,1H),7.48(d,1H),7.58(t,1H),7.96(d,2H),8.32(d,1H),8.62(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
出発物質として使用した4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン及び2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した:
2−メチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:15.8g、95%;質量スペクトル:MH+ 231。
4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:13.6g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 201。
2−メチル−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:15.8g、95%;質量スペクトル:MH+ 231。
4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:13.6g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 201。
実施例128
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:26mg;14%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.39(q,1H),6.80(d,1H),7.07(d,2H),7.24(m,1H),7.32(m,1H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),8.01(m,2H),8.34(m,1H),8.43(m,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 472。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:26mg;14%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.39(q,1H),6.80(d,1H),7.07(d,2H),7.24(m,1H),7.32(m,1H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),8.01(m,2H),8.34(m,1H),8.43(m,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 472。
出発物質として使用した4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:10.3g、75%;質量スペクトル:MH+ 217。
4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:8.7g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 187。
3−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:10.3g、75%;質量スペクトル:MH+ 217。
4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:8.7g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 187。
実施例129
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:42mg;21%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.51(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,6H),3.89(s,3H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.05(d,1H),7.14(dd,1H),7.50(d,1H),7.60(m,2H),7.97(d,1H),8.27(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:42mg;21%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.51(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,6H),3.89(s,3H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.05(d,1H),7.14(dd,1H),7.50(d,1H),7.60(m,2H),7.97(d,1H),8.27(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
出発物質として使用した3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、2−ブロモ−5−ニトロアニソール及び2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
5−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:14.4g、83%、反応をDMF中の110℃で16時間行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 261。
3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:12.2g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 231。
5−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:14.4g、83%、反応をDMF中の110℃で16時間行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 261。
3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:12.2g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 231。
実施例130
N−[3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:21mg;11%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),3.89(s,3H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.05(d,1H),7.20(m,2H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),7.66(dd,1H),8.01(d,1H),8.27(m,1H),8.38(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
N−[3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:21mg;11%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),3.89(s,3H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.05(d,1H),7.20(m,2H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),7.66(dd,1H),8.01(d,1H),8.27(m,1H),8.38(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 502。
出発物質として使用した3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、2−ブロモ−5−ニトロアニソール及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン 収率:6.65g、65%、反応をDMF中の110℃で16時間行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 247。
3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:5.74g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 217。
3−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン 収率:6.65g、65%、反応をDMF中の110℃で16時間行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 247。
3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:5.74g、100%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 217。
実施例131
N−{3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:31mg;16%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.71(d,3H),2.52(s,3H),3.55(m,2H),3.74(m,6H),5.39(q,1H),6.81(d,1H),7.08(m,2H),7.17(dd,1H),7.49(d,1H),7.55(t,1H),7.78(m,1H),8.23(dd,1H),8.31(d,1H),8.61(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
N−{3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:31mg;16%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.71(d,3H),2.52(s,3H),3.55(m,2H),3.74(m,6H),5.39(q,1H),6.81(d,1H),7.08(m,2H),7.17(dd,1H),7.49(d,1H),7.55(t,1H),7.78(m,1H),8.23(dd,1H),8.31(d,1H),8.61(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
出発物質として使用した3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン及び2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
5−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:17.3g、96%;質量スペクトル:MH+ 249。
3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:14.7g、96%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 219。
5−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:17.3g、96%;質量スペクトル:MH+ 249。
3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:14.7g、96%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 219。
実施例132
N−{3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:64mg;32%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.69(d,3H),2.56(s,3H),3.54(m,2H),3.73(m,6H),5.40(q,1H),6.82(d,1H),6.89(d,1H),7.17(d,1H),7.30(dd,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H),8.24(dd,1H),8.34(d,1H),8.59(d,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 511。
N−{3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン。
収率:64mg;32%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.69(d,3H),2.56(s,3H),3.54(m,2H),3.73(m,6H),5.40(q,1H),6.82(d,1H),6.89(d,1H),7.17(d,1H),7.30(dd,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H),8.24(dd,1H),8.34(d,1H),8.59(d,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 511。
出発物質として使用した3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル及び2−ヒドロキシ−5−メチルピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
5−(2−シアノ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:13.7g、81%;質量スペクトル:MH+ 256。
3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:11.8g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 226。
5−(2−シアノ−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン:収率:13.7g、81%;質量スペクトル:MH+ 256。
3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:11.8g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 226。
実施例133
N−[3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:32mg;16%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.76(m,6H),5.41(q,1H),6.84(d,1H),6.98(d,1H),7.34(m,1H),7.41(m,1H),7.53(d,1H),7.65(t,1H),8.33(dd,1H),8.46(d,1H),8.49(d,1H),8.62(d,1H),8.68(s,1H);質量スペクトル:MH+ 497。
N−[3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:32mg;16%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.76(m,6H),5.41(q,1H),6.84(d,1H),6.98(d,1H),7.34(m,1H),7.41(m,1H),7.53(d,1H),7.65(t,1H),8.33(dd,1H),8.46(d,1H),8.49(d,1H),8.62(d,1H),8.68(s,1H);質量スペクトル:MH+ 497。
出発物質として使用した3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(2−シアノ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:12.0g、95%;質量スペクトル:MH+ 242。
3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:10.2g、87%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 212。
3−(2−シアノ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:12.0g、95%;質量スペクトル:MH+ 242。
3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:10.2g、87%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;質量スペクトル:MH+ 212。
実施例134
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン。
収率:17mg;9%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.22(s,3H),3.57(m,2H),3.71(m,6H),5.37(q,1H),6.79(d,1H),6.85(d,1H),6.95(m,1H),7.09(d,1H),7.48(d,1H),7.59(t,1H),7.65(m,1H),7.78(dd,1H),7.89(d,1H),8.18(m,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン。
収率:17mg;9%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.22(s,3H),3.57(m,2H),3.71(m,6H),5.37(q,1H),6.79(d,1H),6.85(d,1H),6.95(m,1H),7.09(d,1H),7.48(d,1H),7.59(t,1H),7.65(m,1H),7.78(dd,1H),7.89(d,1H),8.18(m,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
2−フルオロピリジン(16.9g、174mmol)を、2−メチル−4−ニトロフェノール(25g、158mmol)及び炭酸カリウム(65.7g、475mmol)のDMA(125ml)中の混合物に加えた。混合物を200℃で18時間加熱した。冷却後、固体を濾過して取出し、そして洗浄した。得られた濾液を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)によって精製して、2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、黄色味がかった固体(14.7g、40%)として得た;質量スペクトル:MH+ 231。
2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(14.7、63.8mmol)を、実施例51、出発物質と同様な方法を使用して、メタノール中の酸化白金による水素化によって、3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリンに転換した。
3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン:収率:11.6g、91%(白色の固体);質量スペクトル:MH+ 201。
2−フルオロピリジン(16.9g、174mmol)を、2−メチル−4−ニトロフェノール(25g、158mmol)及び炭酸カリウム(65.7g、475mmol)のDMA(125ml)中の混合物に加えた。混合物を200℃で18時間加熱した。冷却後、固体を濾過して取出し、そして洗浄した。得られた濾液を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)によって精製して、2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、黄色味がかった固体(14.7g、40%)として得た;質量スペクトル:MH+ 231。
2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(14.7、63.8mmol)を、実施例51、出発物質と同様な方法を使用して、メタノール中の酸化白金による水素化によって、3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリンに転換した。
3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン:収率:11.6g、91%(白色の固体);質量スペクトル:MH+ 201。
実施例135
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:59mg;31%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.26(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,6H),5.38(q,1H),6.79(d,1H),6.98(d,1H),7.19(m,2H),7.48(d,1H),7.60(t,1H),7.80(dd,1H),7.95(d,1H),8.28(m,1H),8.38(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:59mg;31%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.26(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,6H),5.38(q,1H),6.79(d,1H),6.98(d,1H),7.19(m,2H),7.48(d,1H),7.60(t,1H),7.80(dd,1H),7.95(d,1H),8.28(m,1H),8.38(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンは、2−フルオロ−5−ニトロトルエン及び3−ヒドロキシピリジンから、実施例51、出発物質によって製造した。
3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:13.5g、93%;質量スペクトル:MH+ 231。
3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.5g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.10(s,3H),3.5(m,2H),6.53(dd,1H),6.60(d,1H),6.79(d,1H),7.08(m,1H),7.17(m,1H),8.24(d,1H),8.30(s,1H)。
3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:13.5g、93%;質量スペクトル:MH+ 231。
3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン:収率:11.5g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.10(s,3H),3.5(m,2H),6.53(dd,1H),6.60(d,1H),6.79(d,1H),7.08(m,1H),7.17(m,1H),8.24(d,1H),8.30(s,1H)。
実施例136
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)アニリン。
収率:60mg;0.99mmol規模において13%、粗製混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nのメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.19(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.39(q,1H),6.80(m,3H),7.03(d,1H),7.47(d,1H),7.60(t,1H),7.87(dd,1H),7.99(d,1H),8.42(d,2H),8.68(s,1H),10.82(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)アニリン。
収率:60mg;0.99mmol規模において13%、粗製混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nのメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.19(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.39(q,1H),6.80(m,3H),7.03(d,1H),7.47(d,1H),7.60(t,1H),7.87(dd,1H),7.99(d,1H),8.42(d,2H),8.68(s,1H),10.82(s,1H);質量スペクトル:MH+ 486。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
4−アミノ−2−メチルフェノール(5.5g、45mmol)、4−クロロピリジン塩酸塩(7.4g、49.5mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(15g、135mmol)のDMF(17ml)−DMPU(70ml)中の混合物を、100℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)アニリンを、明るい褐色の固体(4.3g、48%)として得た;質量スペクトル:MH+ 201。
4−アミノ−2−メチルフェノール(5.5g、45mmol)、4−クロロピリジン塩酸塩(7.4g、49.5mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(15g、135mmol)のDMF(17ml)−DMPU(70ml)中の混合物を、100℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)アニリンを、明るい褐色の固体(4.3g、48%)として得た;質量スペクトル:MH+ 201。
実施例137
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリン。
収率:140mg;0.99mmol規模において29%、粗製混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nのメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.57(m,2H),3.73(m,6H),5.38(q,1H),6.81(d,1H),7.10(d,1H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),7.86(dd,1H),7.97(d,1H),8.10(m,1H),8.25(d,1H),8.43(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリン。
収率:140mg;0.99mmol規模において29%、粗製混合物の蒸発後、残留物をDCM中の10%の7Nのメタノール性アンモニアで希釈し、そして溶媒の蒸発後、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%の7Nのメタノール性アンモニア)によって精製したことを除く。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.57(m,2H),3.73(m,6H),5.38(q,1H),6.81(d,1H),7.10(d,1H),7.49(d,1H),7.61(t,1H),7.86(dd,1H),7.97(d,1H),8.10(m,1H),8.25(d,1H),8.43(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
2−メチル−4−ニトロフェノール(1.4g、9.2mmol)、2−クロロピラジン(1.16g、10.1mmol)、炭酸セシウム(6g、18.4mmol)及びヨウ化銅(I)(175mg、0.92mmol)のDMA(7ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で200℃で15分間照射した。冷却後、固体を濾過して取出し、そして洗浄した。得られた濾液を高真空下で蒸発した。残留物をDCMで希釈し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)によって精製して、2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピラジンを、黄色味がかった固体(2.4g、38%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.31(s,3H),7.22(d,1H),8.10(s,1H),8.14(dd,1H),8.21(s,1H),8.35(s,1H),8.55(s,1H)。
2−メチル−4−ニトロフェノール(1.4g、9.2mmol)、2−クロロピラジン(1.16g、10.1mmol)、炭酸セシウム(6g、18.4mmol)及びヨウ化銅(I)(175mg、0.92mmol)のDMA(7ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で200℃で15分間照射した。冷却後、固体を濾過して取出し、そして洗浄した。得られた濾液を高真空下で蒸発した。残留物をDCMで希釈し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)によって精製して、2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピラジンを、黄色味がかった固体(2.4g、38%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.31(s,3H),7.22(d,1H),8.10(s,1H),8.14(dd,1H),8.21(s,1H),8.35(s,1H),8.55(s,1H)。
2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピラジン(2.38g)を、実施例51、出発物質と同様な方法を使用して、エタノール中の酸化白金による水素化によって3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリンに転換した;3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリン(1.35g、65%)、質量スペクトル:MH+ 202。
実施例138−143
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン(120mg、0.4mmol)、トリフェニルホスフィン(312mg、1.19mmol)及び四塩化炭素(1.1ml、12mmol)の1,2−ジクロロエタン(3ml)中の混合物を、45℃で2時間攪拌した。混合物を冷却した。対応するアニリン(0.42mmol)を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をアセトニトリル(2ml)で希釈し、そしてジオキサン中の4Nの塩化水素(2滴)を加えた。混合物を75℃で4時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をDCMで希釈し、飽和重炭酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%メタノール)によって精製して、所望する生成物を得た。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4(3H)−オン(120mg、0.4mmol)、トリフェニルホスフィン(312mg、1.19mmol)及び四塩化炭素(1.1ml、12mmol)の1,2−ジクロロエタン(3ml)中の混合物を、45℃で2時間攪拌した。混合物を冷却した。対応するアニリン(0.42mmol)を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をアセトニトリル(2ml)で希釈し、そしてジオキサン中の4Nの塩化水素(2滴)を加えた。混合物を75℃で4時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をDCMで希釈し、飽和重炭酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%メタノール)によって精製して、所望する生成物を得た。
実施例138
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリン。
収率:97mg;50%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.70(d,3H),2.30(s,3H),3.54(m,2H),3.70(m,6H),5.36(q,1H),6.75(m,2H),7.20(m,2H),7.44(d,1H),7.56(t,1H),7.86(dd,1H),7.98(s,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 492。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリン。
収率:97mg;50%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.70(d,3H),2.30(s,3H),3.54(m,2H),3.70(m,6H),5.36(q,1H),6.75(m,2H),7.20(m,2H),7.44(d,1H),7.56(t,1H),7.86(dd,1H),7.98(s,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 492。
出発物質として使用した3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
2−クロロチアゾール(4.71g、39.4mmol;Boga C.,J.Organomet.Chem,1999,588,155)を、4−アミノ−2−メチルフェノール(5g、39.4mmol)及び水酸化カリウム(2.21g、39.4mmol)のDMA(50ml)中の60℃に予熱された混合物にゆっくりと加えた。混合物を135℃で24時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し(pH>9)、そしてエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の50%の酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンを、褐色の油状物(4.5g、55%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
2−クロロチアゾール(4.71g、39.4mmol;Boga C.,J.Organomet.Chem,1999,588,155)を、4−アミノ−2−メチルフェノール(5g、39.4mmol)及び水酸化カリウム(2.21g、39.4mmol)のDMA(50ml)中の60℃に予熱された混合物にゆっくりと加えた。混合物を135℃で24時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し(pH>9)、そしてエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の50%の酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンを、褐色の油状物(4.5g、55%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
実施例139
N−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン。
収率:70mg;0.46mmol規模で29%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.33(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),3.92(s,3H),5.38(q,1H),6.71(d,1H),6.79(d,1H),6.84(d,1H),7.25(m,1H),7.48(d,1H),7.60(t,1H),7.66(dd,1H),7.87(s,1H),7.91(d,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
N−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン。
収率:70mg;0.46mmol規模で29%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.33(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),3.92(s,3H),5.38(q,1H),6.71(d,1H),6.79(d,1H),6.84(d,1H),7.25(m,1H),7.48(d,1H),7.60(t,1H),7.66(dd,1H),7.87(s,1H),7.91(d,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
出発物質として使用した4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンは、2−フルオロ−5−ニトロトルエン及び5−ヒドロキシ−2−メトキシピリジン(Adams G.,J.Am.Chem.Soc.,1947,69,1806)から、実施例51、出発物質によって製造した。
2−メトキシ−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:0.98g、54%;質量スペクトル:MH+ 261。
4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン:収率:0.85g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.14(s,3H),3.53(m,2H),3.89(s,3H),6.49(dd,1H),6.57(d,1H),6.66(d,1H),6.71(d,1H),7.15(dd,1H),7.79(d,1H)。
2−メトキシ−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:0.98g、54%;質量スペクトル:MH+ 261。
4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン:収率:0.85g、98%、水素化を、エタノール中で酸化白金を触媒として行ったことを除く;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)2.14(s,3H),3.53(m,2H),3.89(s,3H),6.49(dd,1H),6.57(d,1H),6.66(d,1H),6.71(d,1H),7.15(dd,1H),7.79(d,1H)。
実施例140
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリン。
収率:4.5mg;0.2mmol規模で5%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.37(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.04(d,1H),7.39(s,1H),7.51(d,1H),7.61(t,1H),7.77(dd,1H),7.91(d,1H),8.35(s,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 492。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリン。
収率:4.5mg;0.2mmol規模で5%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.37(s,3H),3.56(m,2H),3.73(m,6H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),7.04(d,1H),7.39(s,1H),7.51(d,1H),7.61(t,1H),7.77(dd,1H),7.91(d,1H),8.35(s,1H),8.63(s,1H);質量スペクトル:MH+ 492。
出発物質として使用した3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
5−クロロチアゾール(190mg、1.58mmol;Reynaud P.,Bull.Soc.Chem.Fr.,1962,1735)を、4−アミノ−2−メチルフェノール(200mg、1.58mmol)及び水酸化カリウム(90mg、1.58mmol)のDMA(5ml)中の混合物に室温でゆっくりと加えた。混合物をPersonal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で160℃で1時間照射した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し(pH>9)、そしてエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンを、褐色の油状物(30mg、9%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
5−クロロチアゾール(190mg、1.58mmol;Reynaud P.,Bull.Soc.Chem.Fr.,1962,1735)を、4−アミノ−2−メチルフェノール(200mg、1.58mmol)及び水酸化カリウム(90mg、1.58mmol)のDMA(5ml)中の混合物に室温でゆっくりと加えた。混合物をPersonal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で160℃で1時間照射した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。残留物を水で希釈し(pH>9)、そしてエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンを、褐色の油状物(30mg、9%)として得た;質量スペクトル:MH+ 207。
実施例141
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)アニリン。
収率:66mg;0.33mmol規模で41%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.24(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.75(t,1H),7.97(dd,1H),8.10(d,1H),8.53(s,2H),8.55(s,1H),8.95(s,1H),11.09(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)アニリン。
収率:66mg;0.33mmol規模で41%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.24(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.75(t,1H),7.97(dd,1H),8.10(d,1H),8.53(s,2H),8.55(s,1H),8.95(s,1H),11.09(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
4−アミノ−2−メチルフェノール(1.77g、14.4mmol)、5−ブロモピリミジン(2.29g、14.4mmol)、炭酸カリウム(2.98g、21.6mmol)のDMSO(10ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で150℃で2.5時間照射した。ヨウ化銅(I)(1.37g、7.2mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波中で150℃で更に40分間照射した。冷却後、混合物を水及び酢酸エチルに分配した。不溶性物質の濾過後、有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の30%から60%までの酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)アニリンを、褐色の固体(315mg、11%)として得た;質量スペクトル:MH+ 202。
4−アミノ−2−メチルフェノール(1.77g、14.4mmol)、5−ブロモピリミジン(2.29g、14.4mmol)、炭酸カリウム(2.98g、21.6mmol)のDMSO(10ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で150℃で2.5時間照射した。ヨウ化銅(I)(1.37g、7.2mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波中で150℃で更に40分間照射した。冷却後、混合物を水及び酢酸エチルに分配した。不溶性物質の濾過後、有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の30%から60%までの酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)アニリンを、褐色の固体(315mg、11%)として得た;質量スペクトル:MH+ 202。
実施例142
5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボニトリル
出発アニリン:5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル。
収率:243mg;0.82mmol規模で58%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.57(m,2H),3.75(m,6H),5.42(q,1H),6.83(d,1H),7.03(d,1H),7.19(m,1H),7.69−7.46(m,3H),7.91(dd,1H),8.05(d,1H),8.47(d,1H),8.67(s,1H);質量スペクトル:MH+ 511。
5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボニトリル
出発アニリン:5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル。
収率:243mg;0.82mmol規模で58%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.57(m,2H),3.75(m,6H),5.42(q,1H),6.83(d,1H),7.03(d,1H),7.19(m,1H),7.69−7.46(m,3H),7.91(dd,1H),8.05(d,1H),8.47(d,1H),8.67(s,1H);質量スペクトル:MH+ 511。
出発物質として使用した5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルは、以下のようにして調製した:
4−アミノ−2−メチルフェノール(3g、23.6mmol)、5−クロロピリジン−2−カルボニトリル(3.6g、26mmol;PCT国際特許出願WO2001012627、実施例1、p.21)及び水素化ナトリウム(992mg、24.8mmol、油中の60%分散物)のDMF(30ml)中の混合物を、80℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の40%から50%までの酢酸エチル)によって精製して、5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルを、明るい褐色の油状物(5.25g、98%)として得て、これは静置により結晶化した;質量スペクトル:MH+ 226。
4−アミノ−2−メチルフェノール(3g、23.6mmol)、5−クロロピリジン−2−カルボニトリル(3.6g、26mmol;PCT国際特許出願WO2001012627、実施例1、p.21)及び水素化ナトリウム(992mg、24.8mmol、油中の60%分散物)のDMF(30ml)中の混合物を、80℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の40%から50%までの酢酸エチル)によって精製して、5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルを、明るい褐色の油状物(5.25g、98%)として得て、これは静置により結晶化した;質量スペクトル:MH+ 226。
実施例143
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:89mg;0.33mmol規模で56%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.58(d,3H),2.13(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),7.17(d,1H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.47(d,1H),7.75(m,2H),7.90(dd,1H),8.00(d,1H),8.53(s,1H),8.99(m,1H),11.09(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
出発アニリン:3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)アニリン。
収率:89mg;0.33mmol規模で56%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.58(d,3H),2.13(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.88(q,1H),7.17(d,1H),7.30(d,1H),7.36(d,1H),7.47(d,1H),7.75(m,2H),7.90(dd,1H),8.00(d,1H),8.53(s,1H),8.99(m,1H),11.09(s,1H);質量スペクトル:MH+ 487。
出発物質として使用した3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして調製した:
4−アミノ−2−メチルフェノール(550mg、4.47mmol)、3−クロロピリダジン(510mg、4.47mmol;Libermann et al.,Bull.Soc.Chem.Fr.,1962,1735)、炭酸カリウム(926mg、6.71mmol)のDMA(10ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で180℃で50分間照射した。冷却後、混合物を水及びジクロロメタンに分配した。不溶性物質の濾過後、有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)アニリンを、褐色の固体(638mg、71%)として得た;質量スペクトル:MH+ 202。
4−アミノ−2−メチルフェノール(550mg、4.47mmol)、3−クロロピリダジン(510mg、4.47mmol;Libermann et al.,Bull.Soc.Chem.Fr.,1962,1735)、炭酸カリウム(926mg、6.71mmol)のDMA(10ml)中の混合物を、Personal ChemistryのEMRYSTM Optimizer EXPマイクロ波合成器中で180℃で50分間照射した。冷却後、混合物を水及びジクロロメタンに分配した。不溶性物質の濾過後、有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル)によって精製して、3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)アニリンを、褐色の固体(638mg、71%)として得た;質量スペクトル:MH+ 202。
実施例144
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(184mg、0.40mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール(0.19ml、1.2mmol)及び4Aモレキュラーシーブのメタノール(5ml)中の混合物を、65℃で4時間攪拌した。濾過後、混合物を真空下で蒸発し、エーテルで摩砕した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(90mg、45%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.42(s,3H),3.18及び2.94(s,3H),3.7−3.4(m,4H),3.82及び3.80(s,3H),4.99及び4.75(t,3H),5.95及び5.85(m,1H),7.19−7.13(m,3H),7.4−7.3(m,2H),7.75(m,1H),7.91(m,1H),8.06及び8.02(m,1H),8.13(d,1H),8.57(s,1H),11.21及び11.17(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル(184mg、0.40mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール(0.19ml、1.2mmol)及び4Aモレキュラーシーブのメタノール(5ml)中の混合物を、65℃で4時間攪拌した。濾過後、混合物を真空下で蒸発し、エーテルで摩砕した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(90mg、45%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.42(s,3H),3.18及び2.94(s,3H),3.7−3.4(m,4H),3.82及び3.80(s,3H),4.99及び4.75(t,3H),5.95及び5.85(m,1H),7.19−7.13(m,3H),7.4−7.3(m,2H),7.75(m,1H),7.91(m,1H),8.06及び8.02(m,1H),8.13(d,1H),8.57(s,1H),11.21及び11.17(bs,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
出発物質として使用した(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチルは、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン、3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イルオキシ]アニリン及び(S)−乳酸メチルから、実施例51、出発物質中の方法によって製造した。
5−フルオロ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:4.4g、77%;質量スペクトル:MH+ 377。
5−メトキシ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.5g、93%;質量スペクトル:MH+ 389。
5−ヒドロキシ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.3g、95%;質量スペクトル:MH+ 375。
5−フルオロ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:4.4g、77%;質量スペクトル:MH+ 377。
5−メトキシ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.5g、93%;質量スペクトル:MH+ 389。
5−ヒドロキシ−N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.3g、95%;質量スペクトル:MH+ 375。
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル:収率:2.05g、72%;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.80(d,3H),2.53(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),5.17(q,1H),6.82(d,1H),7.02(d,1H),7.07(d,1H),7.16(m,1H),7.46(dd,1H),7.53(d,1H),7.64(t,1H),7.94(d,1H),8.29(d,1H),8.68(s,1H);質量スペクトル:MH+ 461。
実施例145
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、メタノール(2ml)中の飽和のジメチルアミンを、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(140mg、74%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),3.91(s,3H),5.44(q,1H),6.82(d,1H),7.06−7.01(m,2H),7.13(dd,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H),7.70(dd,1H),8.00(s,1H),8.30(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、メタノール(2ml)中の飽和のジメチルアミンを、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(140mg、74%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),3.91(s,3H),5.44(q,1H),6.82(d,1H),7.06−7.01(m,2H),7.13(dd,1H),7.47(d,1H),7.61(t,1H),7.70(dd,1H),8.00(s,1H),8.30(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
実施例146
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例144に記載した方法を、メチルアミンの70%水溶液を、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(77mg、50%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.05(t,3H),1.64(d,3H),2.42(s,3H),3.18(m,2H),3.80(s,3H),5.18(q,1H),7.04(d,1H),7.19−7.13(m,3H),7.39(d,1H),7.75(m,2H),7.98(s,1H),8.13(d,1H),8.46(m,1H),8.58(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例144に記載した方法を、メチルアミンの70%水溶液を、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(77mg、50%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.05(t,3H),1.64(d,3H),2.42(s,3H),3.18(m,2H),3.80(s,3H),5.18(q,1H),7.04(d,1H),7.19−7.13(m,3H),7.39(d,1H),7.75(m,2H),7.98(s,1H),8.13(d,1H),8.46(m,1H),8.58(s,1H);質量スペクトル:MH+ 474。
実施例147
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例144に記載した方法を、エタノールアミンを、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して繰返して、表題化合物(140mg、88%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.63(d,3H),2.42(s,3H),3.24(m,2H),3.44(m,2H),3.80(s,3H),4.79(m,1H),5.26(q,1H),7.05(d,1H),7.19−7.11(m,3H),7.38(d,1H),7.75(m,2H),7.98(s,1H),8.13(d,1H),8.53(m,1H),8.58(s,1H);質量スペクトル:MH+ 490。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
実施例144に記載した方法を、エタノールアミンを、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して繰返して、表題化合物(140mg、88%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.63(d,3H),2.42(s,3H),3.24(m,2H),3.44(m,2H),3.80(s,3H),4.79(m,1H),5.26(q,1H),7.05(d,1H),7.19−7.11(m,3H),7.38(d,1H),7.75(m,2H),7.98(s,1H),8.13(d,1H),8.53(m,1H),8.58(s,1H);質量スペクトル:MH+ 490。
実施例148ないし150
方法:
EDCI(69mg、0.36mmol)を、(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(132mg、0.30mmol)、適当なアミン(0.44mmol)及び2−ヒドロキシピリジン−N−オキシド(40mg、0.36mmol)のDMF(1ml)中の溶液に加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径20mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、所望する化合物を得た。
方法:
EDCI(69mg、0.36mmol)を、(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸(132mg、0.30mmol)、適当なアミン(0.44mmol)及び2−ヒドロキシピリジン−N−オキシド(40mg、0.36mmol)のDMF(1ml)中の溶液に加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を、分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径20mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出して、所望する化合物を得た。
実施例148
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:110mg、70%。
HPLC t R :1.95分;質量スペクトル:MH+ 529。
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:110mg、70%。
HPLC t R :1.95分;質量スペクトル:MH+ 529。
実施例149
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:105mg、69%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)(二つのロータマー)1.72(m,3H),2.52(s,3H),3.21及び3.05(s,3H),3.33(s,3H),3.8−3.4(m,4H),3.92及び3.90(s,3H),5.72及び5.45(q,1H),6.95及び6.84(d,1H),7.01(m,1H),7.06(d,1H),7.15(m,1H),7.53(m,1H),7.65(m,2H),7.98(dd,1H),8.29(d,1H),8.66(d,1H);質量スペクトル:MH+ 518。
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:105mg、69%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)(二つのロータマー)1.72(m,3H),2.52(s,3H),3.21及び3.05(s,3H),3.33(s,3H),3.8−3.4(m,4H),3.92及び3.90(s,3H),5.72及び5.45(q,1H),6.95及び6.84(d,1H),7.01(m,1H),7.06(d,1H),7.15(m,1H),7.53(m,1H),7.65(m,2H),7.98(dd,1H),8.29(d,1H),8.66(d,1H);質量スペクトル:MH+ 518。
実施例150
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(1当量のトリエチルアミンを加えたことを除く)。
収率:105mg、67%。
HPLC t R :2.10分;質量スペクトル:MH+ 530。
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(1当量のトリエチルアミンを加えたことを除く)。
収率:105mg、67%。
HPLC t R :2.10分;質量スペクトル:MH+ 530。
出発物質として使用した(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸は、(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例51、出発物質に記載した方法を使用して調製した。
収率:1.6g、83%;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.76(d,3H),2.72(s,3H),3.85(s,3H),5.56(q,1H),7.43(d,1H),7.54(m,2H),7.67(dd,1H),7.90(m,2H),8.07(m,2H),8.70(d,1H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 447。
実施例151
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.16mmol)のプロパノール中の5NのHCl(1ml)中の混合物を、室温で1時間攪拌した。エーテルを加え、そして沈殿物を収集して、表題化合物を、塩酸塩(82mg、80%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.63(d,3H),2.71(s,3H),3.13(m,1H),3.25(m,3H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),3.84(s,3H),3.98(m,2H),6.05(q,1H),7.43(d,1H),7.53(d,1H),7.63(d,1H),7.80(m,1H),7.90(d,1H),7.98(m,1H),8.12−8.05(m,2H),8.68(d,1H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 515。
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.16mmol)のプロパノール中の5NのHCl(1ml)中の混合物を、室温で1時間攪拌した。エーテルを加え、そして沈殿物を収集して、表題化合物を、塩酸塩(82mg、80%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.63(d,3H),2.71(s,3H),3.13(m,1H),3.25(m,3H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),3.84(s,3H),3.98(m,2H),6.05(q,1H),7.43(d,1H),7.53(d,1H),7.63(d,1H),7.80(m,1H),7.90(d,1H),7.98(m,1H),8.12−8.05(m,2H),8.68(d,1H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 515。
出発物質として使用した4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、1−tert−ブトキシピペラジンをアミンとして使用して、実施例148中の方法によって製造した;収率:120mg、66%;質量スペクトル:MH+ 615。
実施例152ないし155
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル及び適当なアミンを使用して繰返して、記載した化合物を得た。
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル及び適当なアミンを使用して繰返して、記載した化合物を得た。
実施例152
(2R)−N,N−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のジメチルアミン、反応を室温で行ったことを除く。
収率:140mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.06(s,3H),3.15(s,3H),5.41(q,1H),6.82(d,1H),6.86(d,1H),6.96(m,1H),7.10(d,1H),7.51(d,1H),7.67−7.59(m,2H),7.82(dd,1H),7.92(d,1H),8.19(m,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
(2R)−N,N−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のジメチルアミン、反応を室温で行ったことを除く。
収率:140mg、79%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.23(s,3H),3.06(s,3H),3.15(s,3H),5.41(q,1H),6.82(d,1H),6.86(d,1H),6.96(m,1H),7.10(d,1H),7.51(d,1H),7.67−7.59(m,2H),7.82(dd,1H),7.92(d,1H),8.19(m,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
実施例153
(2R)−N−エチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のエチルアミン、反応を室温で行ったことを除く。
収率:135mg、78%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.13(t,3H),1.85(d,3H),2.23(s,3H),3.37(m,2H),4.91(q,1H),6.30(m,1H),6.81(d,1H),6.91(d,1H),6.97(m,1H),7.11(d,1H),7.50(d,1H),7.72−7.59(m,4H),8.17(m,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
(2R)−N−エチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のエチルアミン、反応を室温で行ったことを除く。
収率:135mg、78%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.13(t,3H),1.85(d,3H),2.23(s,3H),3.37(m,2H),4.91(q,1H),6.30(m,1H),6.81(d,1H),6.91(d,1H),6.97(m,1H),7.11(d,1H),7.50(d,1H),7.72−7.59(m,4H),8.17(m,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 444。
実施例154
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:エタノールアミン。
収率:105mg、66%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.11(s,3H),3.22(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.03(d,2H),7.09(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.88−7.76(d,3H),8.12(m,1H),8.48(bt,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 460。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:エタノールアミン。
収率:105mg、66%。
NMRスペクトル:(400MHz)1.64(d,3H),2.11(s,3H),3.22(m,2H),3.43(m,2H),4.76(m,1H),5.22(q,1H),7.03(d,2H),7.09(m,2H),7.37(d,1H),7.74(t,1H),7.88−7.76(d,3H),8.12(m,1H),8.48(bt,1H),8.53(s,1H);質量スペクトル:MH+ 460。
実施例155
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:2−(メチルアミノ)エタノール。
収率:100mg、61%。
HPLC t R :2.16分;質量スペクトル:MH+ 474。
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:2−(メチルアミノ)エタノール。
収率:100mg、61%。
HPLC t R :2.16分;質量スペクトル:MH+ 474。
出発物質として使用した(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルは、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン、3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン及び(S)−乳酸メチルから、実施例51、出発物質中の方法によって製造した。
5−フルオロ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:5.95g、78%;質量スペクトル:MH+ 347。
5−メトキシ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:3.4g、97%;質量スペクトル:MH+ 359。
5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.97g、97%;質量スペクトル:MH+ 345。
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル:収率:2.5g、71%;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.80(d,3H),2.24(s,3H),3.86(s,3H),5.14(q,1H),6.78(d,1H),6.88(d,1H),6.97(m,1H),7.11(d,1H),7.49(d,1H),7.74−7.59(m,3H),7.83(d,1H),8.19(m,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 431。
5−フルオロ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:5.95g、78%;質量スペクトル:MH+ 347。
5−メトキシ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:3.4g、97%;質量スペクトル:MH+ 359。
5−ヒドロキシ−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン:収率:2.97g、97%;質量スペクトル:MH+ 345。
(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル:収率:2.5g、71%;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.80(d,3H),2.24(s,3H),3.86(s,3H),5.14(q,1H),6.78(d,1H),6.88(d,1H),6.97(m,1H),7.11(d,1H),7.49(d,1H),7.74−7.59(m,3H),7.83(d,1H),8.19(m,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 431。
実施例156ないし158
実施例148ないし150に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸及び適当なアミンを使用して繰返して、所望する化合物を得た。
実施例148ないし150に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸及び適当なアミンを使用して繰返して、所望する化合物を得た。
実施例156
4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:90mg、50%。
HPLC t R :2.11分;質量スペクトル:MH+ 499。
4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:90mg、50%。
HPLC t R :2.11分;質量スペクトル:MH+ 499。
実施例157
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:95mg、56%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)(二つのロータマー)1.73(m,3H),2.23(s,3H),3.21及び3.04(s,3H),3.34及び3.32(s,3H),3.8−3.4(m,4H),5.70及び5.41(q,1H),6.97−6.81(m,3H),7.10(d,1H),7.67−7.59(m,3H),7.82及び7.80(d,1H),7.92(d,1H),8.20(m,1H),8.64(m,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:95mg、56%。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)(二つのロータマー)1.73(m,3H),2.23(s,3H),3.21及び3.04(s,3H),3.34及び3.32(s,3H),3.8−3.4(m,4H),5.70及び5.41(q,1H),6.97−6.81(m,3H),7.10(d,1H),7.67−7.59(m,3H),7.82及び7.80(d,1H),7.92(d,1H),8.20(m,1H),8.64(m,1H);質量スペクトル:MH+ 488。
実施例158
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(1当量のトリエチルアミンを加えたことを除く)。
収率:110mg、63%。
HPLC t R :2.28分;質量スペクトル:MH+ 500。
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール
出発アミン:(R)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(1当量のトリエチルアミンを加えたことを除く)。
収率:110mg、63%。
HPLC t R :2.28分;質量スペクトル:MH+ 500。
出発物質として使用した(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸は、(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルから、実施例51、出発物質に記載した方法を使用して調製した。
収率:1.2g、89%;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.74(d,3H),2.15(s,3H),5.54(q,1H),7.15−7.09(m,2H),7.22(d,1H),7.51−7.46(m,2H),7.73(m,2H),7.88(m,1H),8.04(t,1H),8.14(m,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 417。
収率:1.2g、89%;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.74(d,3H),2.15(s,3H),5.54(q,1H),7.15−7.09(m,2H),7.22(d,1H),7.51−7.46(m,2H),7.73(m,2H),7.88(m,1H),8.04(t,1H),8.14(m,1H),8.97(s,1H);質量スペクトル:MH+ 417。
実施例159
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン
実施例151中の方法を、4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して繰返して、表題化合物を塩酸塩(80mg、78%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.63(d,3H),2.16(s,3H),3.12(m,1H),3.25(m,3H),3.61(m,1H),3.78(m,1H),3.96(m,2H),6.03(q,1H),7.15−7.10(m,2H),7.22(d,1H),7.47(d,1H),7.59(d,1H),7.71(m,1H),7.81(d,1H),7.88(m,1H),8.07(m,1H),8.14(m,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 485。
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン
実施例151中の方法を、4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して繰返して、表題化合物を塩酸塩(80mg、78%)として得た;NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.63(d,3H),2.16(s,3H),3.12(m,1H),3.25(m,3H),3.61(m,1H),3.78(m,1H),3.96(m,2H),6.03(q,1H),7.15−7.10(m,2H),7.22(d,1H),7.47(d,1H),7.59(d,1H),7.71(m,1H),7.81(d,1H),7.88(m,1H),8.07(m,1H),8.14(m,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:MH+ 485。
出発物質として使用した4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジンをアミンとして使用して、実施例156中の方法によって製造した;収率:115mg、56%;質量スペクトル:MH+ 585。
実施例160
{5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メタノール
実施例138ないし143に記載した方法を、[5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール使用して繰返して、表題化合物(86mg、20%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.29(s,3H),3.42(m,1H),3.57(m,2H),3.74(m,6H),4.74(s,2H),5.42(q,1H),6.84(d,1H),6.96(d,1H),7.26−7.18(m,3H),7.57(m,1H),7.79(dd,1H),7.94(d,1H),8.32(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
{5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メタノール
実施例138ないし143に記載した方法を、[5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール使用して繰返して、表題化合物(86mg、20%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.29(s,3H),3.42(m,1H),3.57(m,2H),3.74(m,6H),4.74(s,2H),5.42(q,1H),6.84(d,1H),6.96(d,1H),7.26−7.18(m,3H),7.57(m,1H),7.79(dd,1H),7.94(d,1H),8.32(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 516。
出発物質として使用した[5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノールは、2−フルオロ−5−ニトロトルエン及び3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピリジン(Deady L.,Australian J.Chem.,1983,2565)から、実施例51、出発物質によって製造した:
[5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール:収率:6.75g、85%;質量スペクトル:MH+ 261。
[5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール:収率:0.44g、100%(水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 231。
[5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール:収率:6.75g、85%;質量スペクトル:MH+ 261。
[5−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール:収率:0.44g、100%(水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 231。
実施例161
N−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンを使用して繰返して、表題化合物(135mg、29%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.29(s,3H),3.57(m,2H),3.74(m,6H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),6.87(m,1H),6.93(d,1H),7.35(m,1H),7.50(d,1H),7.62(t,1H),7.80(dd,1H),7.91(m,1H),7.95(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
N−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンを使用して繰返して、表題化合物(135mg、29%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.29(s,3H),3.57(m,2H),3.74(m,6H),5.40(q,1H),6.81(d,1H),6.87(m,1H),6.93(d,1H),7.35(m,1H),7.50(d,1H),7.62(t,1H),7.80(dd,1H),7.91(m,1H),7.95(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 504。
出発物質として使用した4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンは、2−フルオロ−5−ニトロトルエン及び3−ヒドロキシ−6−フルオロピリジン(Ding Y.S.Nuclear Medecine and Biology,2000,27,381)から、実施例51、出発物質によって製造した:
2−フルオロ−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:2.01g、96%。
4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン:収率:1.67g、95%(水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 219。
2−フルオロ−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:2.01g、96%。
4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリン:収率:1.67g、95%(水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 219。
実施例162
N−(4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルアニリンを使用して繰返して、表題化合物(225mg;47%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.27(s,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),4.74(s,2H),5.40(m,1H),5.45(d,2H),6.81(d,1H),6.98(d,1H),7.23(m,1H),7.37(d,1H),7.51(d,1H),7.62(m,1H),7.82(dd,1H),7.97(d,1H),8.37(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 518。
N−(4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルアニリンを使用して繰返して、表題化合物(225mg;47%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.74(d,3H),2.27(s,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),4.74(s,2H),5.40(m,1H),5.45(d,2H),6.81(d,1H),6.98(d,1H),7.23(m,1H),7.37(d,1H),7.51(d,1H),7.62(m,1H),7.82(dd,1H),7.97(d,1H),8.37(d,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:MH+ 518。
出発物質として使用した4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルアニリンは、以下のようにして製造した:
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(1.56ml、11.8mmol)を、[5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール(2.56g、9.8mmol、実施例160参照)のDCM(50ml)中の溶液に加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の20%から30%への酢酸エチル)によって精製して、2−(フルオロメチル)−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、淡色の固体(2.11g、82%)として得た;質量スペクトル:MH+ 263。
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(1.56ml、11.8mmol)を、[5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル]メタノール(2.56g、9.8mmol、実施例160参照)のDCM(50ml)中の溶液に加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の20%から30%への酢酸エチル)によって精製して、2−(フルオロメチル)−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、淡色の固体(2.11g、82%)として得た;質量スペクトル:MH+ 263。
2−(フルオロメチル)−5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルアニリンに、水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除いて、実施例51、出発物質中に記載したようにして転換した;収率:760mg、41%;質量スペクトル:MH+ 233。
実施例163
N−{3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(338mg;84%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;)1.56(d,3H),2.28(s,3H),3.43−3.71(m,8H),3.79(s,3H),5.86(m,1H),6.91(d,1H),7.26(d,1H),7.31(s,1H),7.33(d,1H),7.62(s,1H),7.71−7.77(m,2H),7.90(d,1H),8.48(s,1H);質量スペクトル:MH+ 489。
N−{3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(338mg;84%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;)1.56(d,3H),2.28(s,3H),3.43−3.71(m,8H),3.79(s,3H),5.86(m,1H),6.91(d,1H),7.26(d,1H),7.31(s,1H),7.33(d,1H),7.62(s,1H),7.71−7.77(m,2H),7.90(d,1H),8.48(s,1H);質量スペクトル:MH+ 489。
出発物質として使用した3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンは、以下のようにして製造した:
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中の1M、16.6ml)の溶液を、4−t−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール(3.0g、15.1mmol、Crowell,T.A.等のPCT国際特許出願1999、WO9929672の調製例3、30頁に記載)のTHF(65ml)中の溶液に室温で滴下により加えた。45分後、ヨードメタン(1.13ml、18.2mmol)を加え、そして反応混合物を40℃で3時間加熱した。次いで混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残留物をTHF中に溶解し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、18.9ml)及び酢酸(2.16ml)を加え、そして溶液を1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発及び残留物のシリカゲル(酢酸エチル及びDCMの1:1の混合物中の2から5%へのメタノール)による精製により、1−メチル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(1.28g、86%)を得た;質量スペクトル:MH+ 99。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中の1M、16.6ml)の溶液を、4−t−ブチルジメチルシリルオキシピラゾール(3.0g、15.1mmol、Crowell,T.A.等のPCT国際特許出願1999、WO9929672の調製例3、30頁に記載)のTHF(65ml)中の溶液に室温で滴下により加えた。45分後、ヨードメタン(1.13ml、18.2mmol)を加え、そして反応混合物を40℃で3時間加熱した。次いで混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残留物をTHF中に溶解し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、18.9ml)及び酢酸(2.16ml)を加え、そして溶液を1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発及び残留物のシリカゲル(酢酸エチル及びDCMの1:1の混合物中の2から5%へのメタノール)による精製により、1−メチル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(1.28g、86%)を得た;質量スペクトル:MH+ 99。
水素化ナトリウム(60%、428mg、10.7mmol)を、DMA(10ml)中の1−メチル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(996mg、10.1mmol)に分割して加えた。15分後、2−フルオロ−5−ニトロトルエン(1.58g、10.2mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして有機相を乾燥し、蒸発し、そして残留物をシリカゲル(石油エーテル中の40から70%への酢酸エチル)で精製して、1−メチル−4−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾールを、固体(2.11g、89%)として得た;質量スペクトル:MH+ 234。
1−メチル−4−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾール(2.23g)を、水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除いて、実施例51、出発物質中に記載したようにして、3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンに転換した;収率:1.62g、91%;NMRスペクトル:(400MHz)2.08(s,3H),3.72(s,3H),4.78(s,2H),6.35(dd,1H),6.43(d,1H),6.66(d,1H),7.12(s,1H),7.36(s,1H)。
実施例164
N−{3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(150mg、52%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),3.45−3.71(m,8H),3.81(s,3H),5.87(m,1H),7.11(d,1H),7.31(d,1H),7.37(d,1H),7.38(s,1H),7.62(m,1H),7.74(s,1H),7.77(d,1H),7.93(dd,1H),8.42(d,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 509。
N−{3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(150mg、52%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),3.45−3.71(m,8H),3.81(s,3H),5.87(m,1H),7.11(d,1H),7.31(d,1H),7.37(d,1H),7.38(s,1H),7.62(m,1H),7.74(s,1H),7.77(d,1H),7.93(dd,1H),8.42(d,1H),8.54(s,1H);質量スペクトル:MH+ 509。
出発物質として使用した3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンは、以下のようにして製造した:
水素化ナトリウム(60%、50mg、1.26mmol)を、DMA(1ml)中の1−メチル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(118mg、1.2mmol、実施例104に記載)に分割して加えた。15分後、3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼン(211mg、1.2mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして有機相を乾燥し、蒸発し、そして残留物をシリカゲル(石油エーテル中の40から70%への酢酸エチル)で精製して、1−メチル−4−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾールを、固体(248mg、81%)として得た;質量スペクトル:MH+ 254。
水素化ナトリウム(60%、50mg、1.26mmol)を、DMA(1ml)中の1−メチル−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(118mg、1.2mmol、実施例104に記載)に分割して加えた。15分後、3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼン(211mg、1.2mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして有機相を乾燥し、蒸発し、そして残留物をシリカゲル(石油エーテル中の40から70%への酢酸エチル)で精製して、1−メチル−4−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾールを、固体(248mg、81%)として得た;質量スペクトル:MH+ 254。
1−メチル−4−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾールを、水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除いて、実施例51、出発物質中に記載したようにして、3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]アニリンに転換した;収率:129mg、63%;質量スペクトル:MH+ 224。
実施例165
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリン(AstraZenecaのPCT国際特許出願WO2003040108、実施例4.4)を使用して繰返して、表題化合物(100mg、30%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.29(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.21(s,2H),5.84(q,1H),7.01(d,1H),7.25(d,1H),7.33(m,2H),7.56(d,1H),7.73(m,2H),7.81(d,1H),7.86(m,1H),8.46(s,1H),8.59(d,1H),10.88(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリン(AstraZenecaのPCT国際特許出願WO2003040108、実施例4.4)を使用して繰返して、表題化合物(100mg、30%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.56(d,3H),2.29(s,3H),3.8−3.3(m,8H),5.21(s,2H),5.84(q,1H),7.01(d,1H),7.25(d,1H),7.33(m,2H),7.56(d,1H),7.73(m,2H),7.81(d,1H),7.86(m,1H),8.46(s,1H),8.59(d,1H),10.88(s,1H);質量スペクトル:MH+ 500。
実施例166ないし169
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル及び適当なアミンを使用して繰返して、所望する化合物を得た。
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル及び適当なアミンを使用して繰返して、所望する化合物を得た。
実施例166
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のジメチルアミン(反応は、室温で行った)。
収率:131mg、64%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.61(d,3H),2.96(s,3H),3.14(s,3H),5.99(q,1H),7.17(m,2H),7.47(m,2H),7.66(d,1H),7.91(m,2H),8.07(t,1H),8.14(m,1H),8.21(m,1H),9.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
出発アミン:メタノール中の飽和のジメチルアミン(反応は、室温で行った)。
収率:131mg、64%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.61(d,3H),2.96(s,3H),3.14(s,3H),5.99(q,1H),7.17(m,2H),7.47(m,2H),7.66(d,1H),7.91(m,2H),8.07(t,1H),8.14(m,1H),8.21(m,1H),9.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 464。
実施例167
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:2−(メチルアミノ)エタノール。
収率:180mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.63(m,3H),3.17及び2.94(s,3H),3.70−3.40(m,4H),6.05及び5.96(q,1H),7.17(m,2H),7.51−7.45(m,2H),7.64(m,1H),7.91(m,2H),8.06(m,1H),8.25−8.15(m,2H),9.01(m,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:2−(メチルアミノ)エタノール。
収率:180mg、81%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.63(m,3H),3.17及び2.94(s,3H),3.70−3.40(m,4H),6.05及び5.96(q,1H),7.17(m,2H),7.51−7.45(m,2H),7.64(m,1H),7.91(m,2H),8.06(m,1H),8.25−8.15(m,2H),9.01(m,1H);質量スペクトル:MH+ 494。
実施例168
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
出発アミン:エタノールアミン。
収率:137mg、65%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.69(d,3H),3.25(m,2H),3.47(m,2H),5.40(q,1H),7.17(m,2H),7.39(d,1H),7.49(m,2H),7.86(m,1H),7.90(m,1H),8.07(t,1H),8.15(m,1H),8.20(m,1H),9.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 480。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
出発アミン:エタノールアミン。
収率:137mg、65%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.69(d,3H),3.25(m,2H),3.47(m,2H),5.40(q,1H),7.17(m,2H),7.39(d,1H),7.49(m,2H),7.86(m,1H),7.90(m,1H),8.07(t,1H),8.15(m,1H),8.20(m,1H),9.02(s,1H);質量スペクトル:MH+ 480。
実施例169
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
出発アミン:2−(エチルアミノ)エタノール。
収率:115mg、50%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.20及び1.10(t,3H),1.63(m,3H),3.70−3.20(m,6H),6.03及び5.94(q,1H),7.17(m,2H),7.50−7.45(m,2H),7.71及び7.64(d,1H),7.91(m,2H),8.06(m,1H),8.25−8.15(m,2H),9.01(m,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド
出発アミン:2−(エチルアミノ)エタノール。
収率:115mg、50%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)(二つのロータマー)1.20及び1.10(t,3H),1.63(m,3H),3.70−3.20(m,6H),6.03及び5.94(q,1H),7.17(m,2H),7.50−7.45(m,2H),7.71及び7.64(d,1H),7.91(m,2H),8.06(m,1H),8.25−8.15(m,2H),9.01(m,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルを、以下のようにして調製した:
水素化ナトリウム(0.46g、油中の60%分散物、11.4mmol)を、2−ヒドロキシピリジン(1.08g、11.4mmol)の溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2g、11.4mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル中の0%から12%への酢酸エチル)によって精製して、2−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、固体(1.23g、43%)として得た。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)7.10(m,2H),7.37(d,1H),7.80(m,1H),8.20−8.14(m,2H),8.40(s,1H)。
水素化ナトリウム(0.46g、油中の60%分散物、11.4mmol)を、2−ヒドロキシピリジン(1.08g、11.4mmol)の溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2g、11.4mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル中の0%から12%への酢酸エチル)によって精製して、2−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、固体(1.23g、43%)として得た。
NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)7.10(m,2H),7.37(d,1H),7.80(m,1H),8.20−8.14(m,2H),8.40(s,1H)。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを、水素化を、酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除いて、実施例51、出発物質中に記載したようにして転換して、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリンに転換した;収率:375mg、85%;質量スペクトル:MH+ 221。
実施例51、出発物質中に記載した方法を、3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)アニリン、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン及び(S)−乳酸メチルで繰返して、以下を得た:
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミンを、ベージュ色の固体(4.1g、96%)として;質量スペクトル:MH+ 367。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−メトキシキナゾリン−4−アミンを、ベージュ色の固体(4.67g、100%)として;質量スペクトル:MH+ 379。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オールを、淡黄色の固体(4.73g、95%)として;質量スペクトル:MH+ 365。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロキナゾリン−4−アミンを、ベージュ色の固体(4.1g、96%)として;質量スペクトル:MH+ 367。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−メトキシキナゾリン−4−アミンを、ベージュ色の固体(4.67g、100%)として;質量スペクトル:MH+ 379。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−オールを、淡黄色の固体(4.73g、95%)として;質量スペクトル:MH+ 365。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチル(4.65g、80%)(DTADをDEADの代わりに使用したことを除く);質量スペクトル:MH+ 451。
実施例170ないし173
実施例148ないし150に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸及び適当なアミンで繰返して、所望する化合物を得た。
実施例148ないし150に記載した方法を、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸及び適当なアミンで繰返して、所望する化合物を得た。
実施例170
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アミン:モルホリン。
収率:150mg、52%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.62(d,3H),3.70−3.45(m,8H),6.02(q,1H),7.17(m,2H),7.47(m,2H),7.63(d,1H),7.90(m,2H),8.08(t,1H),8.13(m,1H),8.20(m,1H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
出発アミン:モルホリン。
収率:150mg、52%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)1.62(d,3H),3.70−3.45(m,8H),6.02(q,1H),7.17(m,2H),7.47(m,2H),7.63(d,1H),7.90(m,2H),8.08(t,1H),8.13(m,1H),8.20(m,1H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 506。
実施例171
1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール
出発アミン:3−ヒドロキシピペリジン。
収率:85mg、35%。
HPLC t R :2.94分;質量スペクトル:MH+ 520。
1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール
出発アミン:3−ヒドロキシピペリジン。
収率:85mg、35%。
HPLC t R :2.94分;質量スペクトル:MH+ 520。
実施例172
4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:150mg、63%。
HPLC t R :2.71分;質量スペクトル:MH+ 519。
4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン
出発アミン:ピペラジン−2−オン。
収率:150mg、63%。
HPLC t R :2.71分;質量スペクトル:MH+ 519。
実施例173
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:140mg、61%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)二つのロータマー;1.56(m,3H),3.10及び2.88(s,3H),3.18(s,3H),3.72−3.45(m,4H),5.97−5.88(m,1H),7.11(m,2H),7.42(m,2H),7.58(d,1H),7.83(m,2H),7.99(m,1H),8.16−8.05(m,2H),8.95(m,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
出発アミン:(2−メトキシエチル)メチルアミン。
収率:140mg、61%。
NMRスペクトル:(400MHz;DMSOd6及びCF3CO2D)二つのロータマー;1.56(m,3H),3.10及び2.88(s,3H),3.18(s,3H),3.72−3.45(m,4H),5.97−5.88(m,1H),7.11(m,2H),7.42(m,2H),7.58(d,1H),7.83(m,2H),7.99(m,1H),8.16−8.05(m,2H),8.95(m,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸は、(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパン酸メチルから、実施例51、出発物質に記載した方法を使用して調製した;収率:2.25g、79%(固体);質量スペクトル:MH+ 437。
実施例174
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例151に記載した方法を、4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して繰返して、表題化合物を、塩酸塩(130mg、71%)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCF3CO2D)1.62(d,3H),3.11(m,1H),3.26(m,3H),3.61(m,1H),3.78(m,1H),3.95(m,2H),6.03(q,1H),7.17(m,2H),7.50(m,2H),7.60(d,1H),7.90(m,2H),8.19−8.08(m,3H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 505。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例151に記載した方法を、4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して繰返して、表題化合物を、塩酸塩(130mg、71%)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCF3CO2D)1.62(d,3H),3.11(m,1H),3.26(m,3H),3.61(m,1H),3.78(m,1H),3.95(m,2H),6.03(q,1H),7.17(m,2H),7.50(m,2H),7.60(d,1H),7.90(m,2H),8.19−8.08(m,3H),9.03(s,1H);質量スペクトル:MH+ 505。
出発物質として使用した4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジンをアミンとして使用して、実施例170中の方法によって製造した;収率:180mg、65%;質量スペクトル:MH+ 605。
実施例175
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138ないし143に記載した方法を、3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(135mg;40%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),3.80−3.50(m,8H),5.89(q,1H),7.25(m,2H),7.35(d,1H),7.40(d,1H),7.58(d,1H),7.79(t,1H),8.12(dd,1H),8.55(d,1H),8.62(s,1H),11.32(s,1H);質量スペクトル:MH+ 512。
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138ないし143に記載した方法を、3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(135mg;40%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),3.80−3.50(m,8H),5.89(q,1H),7.25(m,2H),7.35(d,1H),7.40(d,1H),7.58(d,1H),7.79(t,1H),8.12(dd,1H),8.55(d,1H),8.62(s,1H),11.32(s,1H);質量スペクトル:MH+ 512。
出発物質として使用した3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)アニリンは、2−クロロチアゾール及び4−アミノ−2−クロロフェノールから、実施例138、出発物質中に記載した方法を使用して調製した;収率:0.52g、33%(褐色の油状物);質量スペクトル:MH+ 227。
実施例176
(2S)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
水素化ナトリウム(66mg、1.66mmol、油中の60%)を、5−フルオロ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(300mg、0.83mmol、実施例51、出発物質中に記載)及び(2S)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド(188mg、2.5mmol、Larcheveque et al,Synthesis,1986,60)のTHF(3ml)中の混合物に分割して加えた。混合物を70℃で4時間攪拌した。冷却後、混合物を乾燥状態まで蒸発し、水及びDCMの混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出した。溶媒の蒸発後、混合物をジクロロメタン中に溶解し、そして真空下で蒸発して、表題化合物(220mg、58%)を、白色の泡状物として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.28(s,3H),2.52(s,3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.42(q,1H),6.80(d,1H),6.93(d,1H),7.11−7.05(m,2H),7.46(d,1H),7.60(t,1H),7.79(dd,1H),7.94(d, H),8.29(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
(2S)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド
水素化ナトリウム(66mg、1.66mmol、油中の60%)を、5−フルオロ−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン(300mg、0.83mmol、実施例51、出発物質中に記載)及び(2S)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド(188mg、2.5mmol、Larcheveque et al,Synthesis,1986,60)のTHF(3ml)中の混合物に分割して加えた。混合物を70℃で4時間攪拌した。冷却後、混合物を乾燥状態まで蒸発し、水及びDCMの混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を分離用HPLC−MS装置のHPLCカラム(C18、5ミクロン、直径19mm、長さ100mm)に直接注入し、2g/lの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物(勾配)で溶出した。溶媒の蒸発後、混合物をジクロロメタン中に溶解し、そして真空下で蒸発して、表題化合物(220mg、58%)を、白色の泡状物として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),2.28(s,3H),2.52(s,3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.42(q,1H),6.80(d,1H),6.93(d,1H),7.11−7.05(m,2H),7.46(d,1H),7.60(t,1H),7.79(dd,1H),7.94(d, H),8.29(d,1H),8.64(s,1H);質量スペクトル:MH+ 458。
実施例177
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル及び2−(メチルアミノ)エタノールを使用して、混合物を18時間加熱し、そしてモレキュラーシーブを使用しなかったことを除いて、繰返して、表題化合物(160mg、73%)を得た;NMRスペクトル:(400 MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.45(s,3H),3.18及び2.94(s,3H),3.7−3.4(m,4H),4.98及び4.74(t,1H),5.92及び5.82(m,1H),7.26−7.23(m,3H),7.40−7.35(m,2H),7.75(m,1H),8.04(m,1H),8.23(s,1H),8.54(m,1H),8.60(s,1H),11.24(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル及び2−(メチルアミノ)エタノールを使用して、混合物を18時間加熱し、そしてモレキュラーシーブを使用しなかったことを除いて、繰返して、表題化合物(160mg、73%)を得た;NMRスペクトル:(400 MHz)(二つのロータマー)1.60(m,3H),2.45(s,3H),3.18及び2.94(s,3H),3.7−3.4(m,4H),4.98及び4.74(t,1H),5.92及び5.82(m,1H),7.26−7.23(m,3H),7.40−7.35(m,2H),7.75(m,1H),8.04(m,1H),8.23(s,1H),8.54(m,1H),8.60(s,1H),11.24(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 508。
出発物質として使用した(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチルは、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン、3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アニリン(実施例125、出発物質参照)及び(S)−乳酸メチルから、実施例51、出発物質に記載した方法によって製造した。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロキナゾリン−4−アミン:収率:3.48g、83%;質量スペクトル:MH+ 381。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−メトキシキナゾリン−4−アミン:収率:2.92g、95%;質量スペクトル:MH+ 393。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−ヒドロキシキナゾリン−4−アミン:収率:2.6g、93%;質量スペクトル:MH+ 379。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロキナゾリン−4−アミン:収率:3.48g、83%;質量スペクトル:MH+ 381。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−メトキシキナゾリン−4−アミン:収率:2.92g、95%;質量スペクトル:MH+ 393。
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−ヒドロキシキナゾリン−4−アミン:収率:2.6g、93%;質量スペクトル:MH+ 379。
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル:収率:2.65g、86%;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.80(d,3H),2.54(s,3H),3.89(s,3H),5.17(q,1H),6.81(d,1H),7.05(d,1H),7.10(d,1H),7.16(m,1H),7.51(d,1H),7.64(t,1H),7.83(m,1H),8.30(m,2H),8.69(s,1H),10.5(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 465。
実施例178
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル及びメタノール中の飽和のジメチルアミン(2ml)を使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(110mg、52%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.45(s,3H),2.94(s,3H),3.14(s,3H),5.86(q,1H),7.25(m,3H),7.40−7.35(m,2H),7.77(t,1H),8.05(dd,1H),8.23(s,1H),8.54(d,1H),8.60(s,1H),11.27(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド
実施例144に記載した方法を、(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパン酸メチル及びメタノール中の飽和のジメチルアミン(2ml)を使用して、反応を室温で行ったことを除き、繰返して、表題化合物(110mg、52%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),2.45(s,3H),2.94(s,3H),3.14(s,3H),5.86(q,1H),7.25(m,3H),7.40−7.35(m,2H),7.77(t,1H),8.05(dd,1H),8.23(s,1H),8.54(d,1H),8.60(s,1H),11.27(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 478。
実施例179
N−{3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(350mg、72%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),5.41(q,1H),6.83(d,1H),6.89(m,1H),7.07(d,1H),7.38(m,1H),7.50(d,1H),7.63(t,1H),7.94(m,1H),7.99(m,1H),8.43(d,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 524。
N−{3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アニリンを使用して繰返して、表題化合物(350mg、72%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.73(d,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),5.41(q,1H),6.83(d,1H),6.89(m,1H),7.07(d,1H),7.38(m,1H),7.50(d,1H),7.63(t,1H),7.94(m,1H),7.99(m,1H),8.43(d,1H),8.69(s,1H);質量スペクトル:MH+ 524。
出発物質として使用した3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アニリンは、3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼン及び3−ヒドロキシ−6−フルオロピリジン(Ding Y.S.Nuclear Medecine and Biology,2000,27,381)から、実施例51、出発物質によって製造した;
2−フルオロ−5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:2.31g、92%。
3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:1.95g、90%(水素化を酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 239。
2−フルオロ−5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン:収率:2.31g、92%。
3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アニリン:収率:1.95g、90%(水素化を酸化白金を触媒としてエタノール中で行ったことを除く);質量スペクトル:MH+ 239。
実施例180
N−[3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(86mg;28%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),3.8−3.3(m,8H),5.89(q,1H),7.35(d,1H),7.40(d,1H),7.44(d,1H),7.79(t,1H),8.06(dd,1H),8.21(m,1H),8.41(d,1H),8.47(d,1H),8.60(s,1H),8.67(d,1H),11.29(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 507。
N−[3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(86mg;28%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz)1.57(d,3H),3.8−3.3(m,8H),5.89(q,1H),7.35(d,1H),7.40(d,1H),7.44(d,1H),7.79(t,1H),8.06(dd,1H),8.21(m,1H),8.41(d,1H),8.47(d,1H),8.60(s,1H),8.67(d,1H),11.29(brs,1H);質量スペクトル:MH+ 507。
出発物質として使用した3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして製造した:
水酸化カリウム(479mg、8.5mmol)を、4−アミノ−2−クロロフェノール(1.22d、8.5mmol)のDMA(10ml)中の溶液に加えた。混合物を60℃で30分間加熱した。2−クロロピラジン(0.76ml、8.5mmol)を加え、そして混合物を135℃で18時間加熱した。冷却及び溶媒の蒸発後、残留物をエーテルで摩砕した。不溶性物質を濾過して除去した。濾液を収集し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の30%酢酸エチル)によって精製して、3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリン(1.35g、52%)を、明るい褐色がかった油状物として得た。質量スペクトル:MH+ 222。
水酸化カリウム(479mg、8.5mmol)を、4−アミノ−2−クロロフェノール(1.22d、8.5mmol)のDMA(10ml)中の溶液に加えた。混合物を60℃で30分間加熱した。2−クロロピラジン(0.76ml、8.5mmol)を加え、そして混合物を135℃で18時間加熱した。冷却及び溶媒の蒸発後、残留物をエーテルで摩砕した。不溶性物質を濾過して除去した。濾液を収集し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の30%酢酸エチル)によって精製して、3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)アニリン(1.35g、52%)を、明るい褐色がかった油状物として得た。質量スペクトル:MH+ 222。
実施例181
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(220mg、43%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),5.40(q,1H),6.82(d,1H),7.14(d,1H),7.46(s,1H),7.50(d,1H),7.62(t,1H),7.95(dd,1H),8.40(m,2H),8.68(s,1H);質量スペクトル:MH+ 512。
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
実施例138に記載した方法を、3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンを使用して繰返して、表題化合物(220mg、43%)を得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)1.72(d,3H),3.56(m,2H),3.74(m,6H),5.40(q,1H),6.82(d,1H),7.14(d,1H),7.46(s,1H),7.50(d,1H),7.62(t,1H),7.95(dd,1H),8.40(m,2H),8.68(s,1H);質量スペクトル:MH+ 512。
出発物質として使用した3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンは、以下のようにして製造した:
水素化ナトリウム(20.4g、511mmol、油中の60%)を、2−クロロフェノール(64.7g、503mmol)のTHF(600ml)中の冷却された溶液に分割して加えた。混合物を30分間室温で撹拌し、次いで70℃に加熱し、そして2−アミノ−5−ブロモチアゾール(30g、168mmol、遊離塩基)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル及び水の混合物中に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の酢酸エチルの勾配)によって精製して、5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−アミン(11.89g、31%)を、明るい褐色がかった固体として得た。NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)4.92(m,2H),6.79(s,1H),7.03(m,1H),7.11(d,1H),7.20(m,1H),7.40(dd,1H)。
水素化ナトリウム(20.4g、511mmol、油中の60%)を、2−クロロフェノール(64.7g、503mmol)のTHF(600ml)中の冷却された溶液に分割して加えた。混合物を30分間室温で撹拌し、次いで70℃に加熱し、そして2−アミノ−5−ブロモチアゾール(30g、168mmol、遊離塩基)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル及び水の混合物中に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の酢酸エチルの勾配)によって精製して、5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−アミン(11.89g、31%)を、明るい褐色がかった固体として得た。NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)4.92(m,2H),6.79(s,1H),7.03(m,1H),7.11(d,1H),7.20(m,1H),7.40(dd,1H)。
亜硝酸ナトリウム(5.6g、78.7mmol)の水(32ml)中の水溶液を、5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−アミン(11.89g、52.5mmol)の84%のリン酸(107ml)及び69%の硝酸(16.8ml)中の−10℃に冷却された懸濁液に45分かけて滴下により加えた。混合物を−10℃で1時間攪拌した。次亜リン酸(32.6ml、50%水溶液、247mmol)を−10℃で滴下のより加えた。混合物を−10℃で2時間、そして室温で18時間撹拌した。混合物を−50℃に冷却し、そして水酸化ナトリウムの濃縮水溶液を、pH7まで、混合物の温度を0℃より低く維持しながら滴下により加えた。混合物を水で希釈し、そしてDCMで通出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の20−30%酢酸エチル)によって精製して、5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール(4.17g、38%)を、オレンジ色の油状物として得た;NMRスペクトル:(400MHz;CDCl3)7.14−7.08(m,2H),7.23(m,1H),7.45(m,2H),8.44(s,1H)。
90%の硝酸(10.57ml、151mmol)を、5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール(4g、18.90mmol)のDCM(5ml)中の0℃の溶液に滴下により加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。氷を加え、そして溶液のpHを炭酸ナトリウムの添加によって7に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の30−50%酢酸エチル)によって精製して、5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−1,3−チアゾールを、淡色の固体(4.11g、85%)として得た;質量スペクトル:MH+ 257。
5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−1,3−チアゾールを、実施例51、出発物質に記載した方法による水素化によって、これが酸化白金を触媒としてメタノール中で行われたことを除き、3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)アニリンに転換した;収率:0.86g、90%;質量スペクトル:MH+ 227。
実施例182
医薬組成物
以下は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のために調製することができる、本明細書中で定義されたとおりの本発明の代表的な医薬剤形(活性成分は“化合物X”と呼ばれる)を例示する:
医薬組成物
以下は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のために調製することができる、本明細書中で定義されたとおりの本発明の代表的な医薬剤形(活性成分は“化合物X”と呼ばれる)を例示する:
上記の組成物は、医薬技術において公知の慣用的な方法によって調製することができる。例えば、錠剤Iは、成分をいっしょに配合し、そして混合物を錠剤に圧縮することによって調製することができる。
Claims (26)
- 以下の式I:
mは、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、シアノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
上記式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、スルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5、6又は7員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - mが、0、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいてR1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
R2は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR3は、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択され;
X1は、O、S、SO、SO2、N(R13)、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、OC(R13)2、C(R13)2O、SC(R13)2、C(R13)2S、CO、C(R13)2N(R13)及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてここにおいてQ1は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−6C)アルケノイル、(3−6C)アルキノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、及び以下の式:
−X2−R8
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
上記式中、X2は、直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて−X1−Q1内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR4及びR5は、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子といっしょに、(3−7C)シクロアルキル環を形成し、
そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキルアミノ]から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよく;
同一又は異なっていることができるR6及びR7は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素及びNR10から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル及び(1−6C)アルキルカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X3−R11
の基から選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
上記式中、X3は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルキルスルホニルアミノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
請求項1に記載のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - mが、0又は1である、請求項1又は2のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- mが、0である、請求項3に記載のキナゾリン誘導体。
- R2が、水素又はメチルである、請求項1ないし4のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R2が、水素である、請求項5に記載のキナゾリン誘導体。
- nが、0又は1である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- nが、1である、請求項7に記載のキナゾリン誘導体。
- X1が、O、S、OC(R13)2、SC(R13)2、SO、SO2、N(R13)、CO及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−6C)アルキルである、請求項1ないし8のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- X1が、O及びOC(R13)2から選択され、ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR13は、水素又は(1−4C)アルキルである、請求項9に記載のキナゾリン誘導体。
- Q1が、フェニル或いは5又は6員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の異種原子を含有し、そしてここにおいてQ1は、請求項1において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよい、請求項1ないし10のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- Q1が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3−チアゾリル、1H−ピラゾリル及びピリダジニルから選択され、そしてここにおいてQ1は、請求項1において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよい、請求項1ないし11のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- Q1が、ピリジニルであり、そしてここにおいてQ1は、請求項1において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよい、請求項1ないし12のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- 同一又は異なっていることができるR4及びR5が、水素及び(1−3C)アルキルから選択され、そしてここにおいていずれものR4及びR5内のいずれものCH2又はCH3基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(1−6C)アルコキシ及び(2−6C)アルカノイルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、請求項1ないし13のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- R4が、水素であり、そしてR5が、メチルである、請求項1ないし14のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- 同一又は異なっていることができるR6及びR7が、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−7C)シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルから選択され、或いは
R6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、酸素、S、SO、SO2及びN(R10)から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の4、5又は6員の複素環を形成し、ここにおいてR10は、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニル及び(1−6C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、請求項1において定義されたとおりの、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、1又は2個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいていずれものヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、請求項1において定義されたとおりの一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、請求項1ないし15のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。 - 同一又は異なっていることができるR6及びR7が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチル、ジヒドロピリジニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ジヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロピリミジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、2−(アゼチジニル)エチル、2−(ピロリニル)エチル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、2−(ピペリジニル)エチル、2−(ホモピペリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ホモピペラジニル)エチル、2−(ジヒドロピリジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリジニル)エチル、2−(ジヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロピリミジニル)エチル、2−(テトラヒドロチエニル)エチル、2−(テトラヒドロチオピラニル)エチル、2−(チオモルホリニル)エチル、2−(テトラヒドロフラニル)エチル、2−(テトラヒドロピラニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピラゾリジン−1−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成している場合、NR6R7の窒素原子を除くいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ビニル、イソプロペニル、アリル、ブタ−2−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ブトキシカルボニル及び2−エトキシエチルから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7内のいずれものCH2若しくはCH3基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルチオ及びエチルスルホニルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
請求項1ないし16のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。 - 同一又は異なっていることができるR6及びR7が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジニル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(モルホリニル)エチル、3−(ピペラジニル)プロピル及び3−(ピロリジニル)プロピルから選択されるか、或いは
R6及びR7は、これらが接続している窒素原子といっしょに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びピペラジン−1−イルから選択される複素環を形成し、
そしてここにおいてR6及びR7が、これらが接続している窒素原子といっしょに、ピペラジン−1−イルである複素環を形成している場合、NR6R7の窒素原子を除くいずれもの窒素原子は、R10によって置換され、ここにおいてR10は、水素、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシカルボニルから選択され、
そしてここにおいてR6又はR7置換基内のいずれものヘテロシクリル基、或いはR6、R7及びこれらが接続している窒素原子によって形成されたいずれもの複素環は、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル及びブトキシカルボニルから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいてヘテロシクリル基又は複素環内のCH2基以外の、R6又はR7内のいずれものCH2若しくはCH3基は、ヒドロキシ、メトキシ、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、
請求項1ないし17のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。 - R6及びR7が、(1−4C)アルキルから選択され、そしてここにおいてR6又はR7の(1−4C)アルキル置換基内のいずれものCH2又はCH3基が、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を、それぞれの前記CH2又はCH3基において所望により保有していてもよい、請求項1ないし18のいずれか1項に記載のキナゾリン誘導体。
- 以下の一つ又はそれより多く:
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロプロピル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−シクロブチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−アセトアミド;
N−アリル−2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−5−イルオキシ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
((2R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−プロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−メチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N、N−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
((2S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−メチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルブタンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルブタンアミド;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−オキソ−4−ピロリジン−1−イルブタン−1−オール;
(3R)−3−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン−1−オール;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,2−ジメチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルプロパンアミド;
(3R)−1−{2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}ピロリジン−3−オール;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}アセトアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(3R)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{(2S)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
2−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(3S)−1−((2S)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−3−オール;
(2R)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−イソプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロプロピル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)プロパンアミド;
(2R)−N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−[2−(メチルチオ)エチル]プロパンアミド;
(2R)−N−(3−メトキシプロピル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−シクロブチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−1−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
[(2R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
[(2S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−オール;
(2R)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
5−[(1R)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
(3S)−1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
[1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メタノール;
4−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−2−アゼチジン−1−イル−1−メチル−2−オキソエトキシ]−N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
1−((2R)−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)アゼチジン−3−オール;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N,N−ジエチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−{3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−キナゾリン−4−アミン;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−フルオロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−シアノ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−シアノ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
N−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
4−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−メチルプロパンアミド;
(3R)−1−((2R)−2−{[4−({3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパノイル)ピペリジン−3−オール;
N−{3−メトキシ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−N,N−ジメチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−エチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(2R)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
(2R)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパンアミド;
(3R)−1−{(2R)−2−[(4−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]−N−{3−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}キナゾリン−4−アミン;
5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]−N−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]キナゾリン−4−アミン;
{5−[2−メチル−4−({5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}メタノール;
N−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
4−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペラジン−2−オン;
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
1−{(2R)−2−[(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン−5−イル)オキシ]プロパノイル}ピペリジン−3−オール;
N−{3−メチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−{3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−(4−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−メチルフェニル)−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
(2S)−N,N−ジメチル−2−{[4−({3−メチル−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}プロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[4−({3−クロロ−4−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)キナゾリン−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
N−{3−クロロ−4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;
N−[3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン;及び
N−[3−クロロ−4−(1,3−チアゾール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ]キナゾリン−4−アミン
から選択される、キナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - 請求項1ないし20のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 抗増殖性効果の産生における使用のための、その効果が単独で、又は一部ヒトのような温血動物におけるerbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって産生される、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- ヒトのような温血動物におけるerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害効果の産生における使用のための、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- ヒトのような温血動物における選択的erbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害効果の産生における使用のための、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 方法(a) いずれもの官能基が、R1、R2、R3、X1、Q1、m及びnが、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有する以下の式II:
方法(b) R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有し、そしてL2が、適した置換可能な基であるか、又はL2が、都合よくは適したカップリング剤と結合して置換可能な基を生じるヒドロキシである以下の式IV:
方法(c) R4及びR5の少なくとも一つが2−ヒドロキシエチルである式Iのキナゾリン誘導体のための、R1、R2、R3、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有する以下の式VI:
方法(d) R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、m及びnが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有する以下の式VII:
方法(e) R1、R4、R5、R6、R7及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有する以下の式VIII:
方法(f) X1が、O、S、OC(R13)2又はSC(R13)2である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有し、そしてX1bがO又はSである以下の式X:
方法(g) L4が、適した置換可能な基であり、そしてR1、R2、R3、X1、Q1、n及びmが、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項1において定義された意味のいずれかを有する以下の式XI:
並びにその後、必要な場合:
(i) 式Iのキナゾリン誘導体を、式Iのもう一つのキナゾリン誘導体に転換し;
(ii) いずれもの保護基を除去し;
(iii)医薬的に受容可能な塩を形成すること;
を含んでなる請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法。
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