JP2009508918A - 癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物 - Google Patents

癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物 Download PDF

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Abstract

温血動物（例えばヒト）においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することのみで生じるか又はそれにより部分的に生じるような増殖抑制作用を引き起こすために使用される、式Ｉ：
Figure 2009508918

（式中、置換基は明細書で定義された通りである）で示されるキナゾリン誘導体。

Description

本発明は、抗腫瘍活性を有するためにヒトまたは動物の体の治療方法において有用な、所定の新規のキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、治療方法におけるそれらの使用、例えば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍疾患の予防または治療に使用するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
乾癬および癌のような細胞増殖の調節異常により引き起こされる病気のための現行の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用している。これまで、このような治療で用いられる化合物は一般的に細胞にとって毒性だが、それらの腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対して強化された作用が有益である可能性がある。例えば細胞のシグナル伝達経路の選択的な阻害剤のような、これらの細胞毒性の抗癌剤に対する代替的アプローチが現在開発されつつある。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して強化された作用の選択性を提示する可能性を示す傾向が高いため、治療に不要な副作用が伴う確率を減少させる可能性が高い。
真核細胞は、生物の細胞間のコミュニケーションを可能にする多くの様々な細胞外シグナルに継続的に応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動などの細胞内の多種多様の物理的な応答を調節する。細胞外シグナルは、多様な可溶性因子（例えば増殖因子など）、およびその他の自己分泌、パラ分泌および内分泌因子の形態をとる。これらのリガンドが特異的な膜貫通受容体に結合すると、細胞外シグナルが細胞内シグナル伝達経路に伝達され、シグナルが細胞質膜を通過して導入され、個々の細胞がその細胞外シグナルに応答するようになる。これらのシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞の反応の促進に関与するタンパク質リン酸化の可逆的なプロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによってコードされた全タンパク質の約３分の１の調節に関与する特異的なキナーゼおよびホスファターゼによって調節される。このようにリン酸化はシグナル伝達プロセスにおいて重要な調節メカニズムであるため、これらの細胞内経路の異常によって異常な細胞増殖および分化が起こり、それにより細胞の形質転換が促進されることは驚くことではない（Ｃｏｈｅｎ等，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，１９９９，３，４５９〜４６５に総論されている）。
このような多数のチロシンキナーゼが構成的に活性な形態に突然変異すること、および／または、過剰発現されると様々なヒト細胞の形質転換が起こることが広く示されている。このような突然変異して過剰発現されたキナーゼの形態は、ヒト腫瘍の大部分に存在する（Ｋｏｌｉｂａｂａ等，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８に総論されている）。チロシンキナーゼは様々な組織の増殖および分化において基礎的な役割を果たすことから、新規の抗癌治療の開発において、これらの酵素に多くの焦点が集まっていた。この酵素ファミリーは、２つの群、すなわち受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼに分けられ、例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲＣファミリーである。ヒトゲノムプロジェクトなどの多数の研究の結果から、ヒトゲノムにおいて約９０種のチロシンキナーゼが同定されていおり、そのうち５８種は受容体型であり、３２種は非受容体型である。これらは、２０種の受容体チロシンキナーゼと、１０種の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーに区分することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８〜５５５７）。
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始させる細胞分裂シグナルの伝達において特に重要である。これらの大きい糖タンパク質は細胞の細胞質膜に広がって存在しており、それらの特異的なリガンド（例えばＥＧＦ受容体の場合は上皮増殖因子（ＥＧＦ））に対する細胞外結合ドメインを有する。リガンドの結合により、受容体の細胞内部分に存在する受容体のキナーゼ酵素活性の活性化が起こる。この活性は、標的タンパク質中の主要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞の細胞質膜を通過して血管増殖性のシグナルが伝達される。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、および、ｅｒｂＢ４などの受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖の開始および生存に関与するものが多いことがわかっている（Ｏｌａｙｉｏｙｅ等，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９，３１５９に総論されている）。これを達成することができるメカニズムの一つは、受容体が、一般的に遺伝子増幅の結果としてタンパク質レベルで過剰発現されるメカニズムである。これは、多くの一般的なヒトの癌で観察されており（Ｋｌａｐｐｅｒ等，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，７７，２５に総論されている）、例えば乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１；Ｓｌａｍｏｎ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４４，７０７；Ｋｌｉｊｎ等，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４，２９，７３ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｓａｌｏｍｏｎ等，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９５，１９，１８３）、腺癌などの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｃｅｒｎｙ等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；Ｒｕｓｃｈ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０）、加えてその他の肺の癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７；Ｏｈｓａｋｉ等，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０００，７，６０３）、膀胱癌（Ｎｅａｌ等，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６；Ｃｈｏｗ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７，１９５７，Ｚｈａｕ等，Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３，２５４）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ等，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、消化管癌、例えば結腸癌、直腸癌または胃癌（Ｂｏｌｅｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ等，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３；Ｒｏｓｓ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１９，５５４）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ等，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１；Ｋｕｍａｒ等，２０００，３２，７３；Ｓｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００，９２，１８６６）、白血病（Ｋｏｎａｋａ等，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２００１，１２７，１７４）、卵巣（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，６１，２４２０）、頭頚部（Ｓｈｉｇａ等，Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ，２０００，２２，５９９）、または、膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙ等，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２００１，４８，１８８）で観察されている。より多くのヒト腫瘍組織が受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現に関して試験されると、将来的に、それらの蔓延する罹患率および重要性がさらに強化されると予想される。
これらの受容体の１種またはそれより多く（具体的には、ｅｒｂＢ２）の調節の欠陥の結果として、多くの腫瘍が臨床的に悪性度が高くなり、それに相関して患者の予後も不良になると一般的に考えられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０；Ｒｏｓｓ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４，Ｙｕ等，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００，２２．７，６７３）。
これらの臨床的な発見に加えて、多様な前臨床の情報から、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは細胞の形質転換に関与することが示される。これには、多くの腫瘍細胞系が１種またはそれより多くのｅｒｂＢ受容体を過剰発現したり、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞にトランスフェクションされたりすると、それらはこれらの細胞を形質転換させる能力を有するという観察が示されている。ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは自然発生的に乳腺に腫瘍を発生させることから、このような腫瘍形成の見込みはさらに検証されている。これに加えて、多数の前臨床研究は、増殖抑制作用は、低分子物質の阻害剤、ドミナントネガティブ、または、阻害抗体によって１種またはそれより多くのｅｒｂＢ活性をノックアウトすることにより誘導できることを実証してきた（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６５５０に総論されている）。従って、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的な阻害剤として価値があると予想されることが認識されている（Ｙａｉｓｈ等．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９３３，Ｋｏｌｉｂａｂａ等，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ等，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，５６９０〜５７０１；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ等，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０〜６５６５）。
この前臨床データに加えて、低分子物質のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ〔登録商標〕）（また、ゲフィチニブ、および、ＺＤ１８３９としても知られている）、および、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ〔登録商標〕）（また、エルロチニブ、および、ＣＰ−３５８，７７４としても知られている）は、進行性の非小細胞肺癌の治療での使用が承認されている。さらに、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれセツキシマブ〔登録商標〕（ｃ−２２５／セツキシマブ）、および、ハーセプチン〔登録商標〕（トラスツズマブ））は、選択された充実性腫瘍を治療するための診療所において有益であることが証明されている（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ等，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０〜６５６５に総論されている）。
近年、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のある特定の部分集団において、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける突然変異が発見された。この受容体における突然変異の存在は、ゲフィチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への応答と互いに関係があるように見えるが（Ｌｙｎｃｈ等，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４；３５０：２１２９〜２１３９；Ｐａｅｚ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４：１４９７〜１５００）、ゲフィチニブやエルロチニブのような化合物の臨床的な利点は、ＥＧＦＲの突然変異が単独で介在する可能性が低いことが明らかになっている。突然変異した受容体では、リガンドで刺激されると野生型の受容体で観察されるパターンとは異なるリン酸化パターンが生じることが実証され、さらに、突然変異したＥＧＦ受容体は生存シグナルを選択的に変換し、ＮＳＣＬＣはそのシグナルに依存性になると考えられる。ゲフィチニブのような化合物によるこのようなシグナルの阻害は、このような薬物の有効性に寄与する可能性がある（Ｓｏｒｄｅｌｌａ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０５：１１６３〜１１６７）。同様に、近年、ある種の原発腫瘍、例えばＮＳＣＬＣ、神経グリア芽細胞腫、および、胃および卵巣腫瘍においてｅｒｂＢ２キナーゼドメイン内での突然変異が発見されている（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ等，Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１；５２５〜５２６）。従って、野生型受容体と突然変異した受容体との両方におけるＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害は、抗癌作用を提供すると期待される重要な標的である。
ｅｒｂＢタイプの受容体チロシンキナーゼ類の増幅および／または活性が検出されており、さらに、様々な良性の血管増殖性障害における役割との関連が示されており、このような障害としては、乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６，９３３；Ｅｌｄｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，８１１）、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒ等，Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０００，３２，７３）、アテローム性動脈硬化症、および、再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ等，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，２０００，５８，５４９）が挙げられる。従って、ｅｒｂＢタイプの受容体チロシンキナーゼの阻害剤が、過剰な細胞増殖を示すこれらの障害およびその他の良性の障害の治療において有用であることが期待される。
ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ９６／１６９６０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／０３０６９、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ００／５５１４１、および、ＷＯ０２／１８３７２はそれぞれ、４位にアニリノ置換基を有する所定のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼの阻害活性を有することを開示している。またＷＯ９７／０３０６９も数種の４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示しているが、これらの誘導体のうちキナゾリン環の５位に置換基を含むものはない。
Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ等，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１（２００１），１４０１〜１４０５は、キナゾリン誘導体である４−（［１−ベンジル）インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン、および、５，６−ジメトキシ−４−（［１−ベンジル）インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン、および、ＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。この文献は、キナゾリン環の５位に置換基を含むキナゾリン誘導体を開示していない。
Ｌａｃｋｅｙ等，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４（２００４），１１１〜１１４は、キナゾリン環の６位に置換基を含む４−（［１−｛３−フルオロベンジル）インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン誘導体、および、それらのＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての使用を開示している。この文献は、キナゾリン環の５位に置換基を含むキナゾリン誘導体を開示していない。
ＷＯ０１／９４３４１は、５位に置換基を有する所定のキナゾリン誘導体は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー（例えばｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、および、ｃ−Ｆｙｎ）の阻害剤であることを開示している。ＷＯ０１／９４３４１において、インタゾリル基の窒素原子がアリールまたはヘテロアリール基を含む置換基で置換された４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
またＷＯ０２／３４７４４は、所定のキナゾリン誘導体、および、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤としてのそれらの使用も開示している。このようなキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の４位に７−インドリルアミノ基、および、キナゾリン環の５位に水素原子を含む。このＰＣＴ出願において、４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はなく、当然ながらキナゾリン環の５位にメトキシに連結されたアミド基を含む４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示もない。
ＷＯ０３／０４０１０８、および、ＷＯ０３／０４０１０９はそれぞれ、５位に置換基を有する所定のキナゾリン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害剤のｅｒｂＢファミリーの阻害剤、具体的にはＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。ＷＯ０３／０４０１０８、および、ＷＯ０３／０４０１０９はそれぞれ、所定の４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示している。開示されたキナゾリン誘導体のうち、キナゾリン環の５位にメトキシに連結されたアミド基を含むものはない。
またＷＯ２００４／０９３８８０は、５位に置換基を有する所定のキナゾリン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害剤のｅｒｂＢファミリーの阻害剤、具体的にはＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることも開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環の５位にエトキシに連結されたアミン置換基を有する所定の４−アニリノ−キナゾリン誘導体を開示している。この出願において、４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
またＷＯ２００５／１１８５７２（同時係属中のＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２２１５）は、５位に置換基を有する所定のキナゾリン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害剤のｅｒｂＢファミリーの阻害剤、具体的にはＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることも開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環の５位にメトキシに連結されたアミド置換基を有する所定の４−アニリノ−キナゾリン誘導体を開示している。この出願において、４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
ＷＯ２００５／０９７１３７は、ヒドロキシを含むキナゾリン誘導体、および、プロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を開示している。このＰＣＴ出願は、４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示しておらず、当然ながらキナゾリン環の５位にメトキシに連結されたアミド基を含む４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体も開示されていない。
５位がメトキシに連結されたアミド基で置換されており、インダゾール環上の１位にアリールまたはヘテロアリールを含む置換基を有する４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示している従来技術はない。
既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤と比較して改善された薬理学的特徴と共に、優れたインビボでの活性を有するさらなる化合物、具体的には、選択的なｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である化合物を見出す必要が未だにある。例えば、これらに限定されないが、例えば（ｉ）物理特性；（ｉｉ）好都合なＤＭＰＫ特性、例えば低いクリアランス、高い生物学的利用率、および／または、有利な半減期、および／または、有利な分布容積、および／または、高い吸収；（ｉｉｉ）臨床的な薬物−薬物相互作用に関する障害（例えば、チトクロームＰ４５０酵素の阻害または誘導）を減少させる要因；および、（ｉｖ）患者におけるＱＴ間隔の延長に関する障害を低減させた化合物、例えば、ＨＥＲＧ分析において不活性であるか、または弱い活性しか有さない化合物において有利な、および／または、改善された特徴を有する新規の化合物への必要性がある。
驚くべきことに、我々はここで、所定のメトキシに連結されたアミド基を含む置換基で５位で置換された４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の選択された群が、有力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明で開示されたキナゾリン誘導体が、単一の生物学的なプロセスに対する作用のみに基づいて薬理活性を示すことを言いたいわけではないが、このようなキナゾリン誘導体は、腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナル伝達工程に関与する受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの１種またはそれより多くを阻害することによって抗腫瘍作用を示すと考えられる。具体的には、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を示すと考えられる。より具体的には、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼと比較して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害によって抗腫瘍作用を示すであると考えられる。また、本発明のキナゾリン誘導体は、上記で説明されているのような好都合な特性の組み合わせを示すとも考えられる。
本明細書において用いられるように、ｅｒｂＢ受容体、具体的にはｅｒｂＢ２と述べる場合、これは、特に他の規定がない限り野生型の受容体と突然変異した受容体の両方を含むこととする。用語「突然変異」としては、これらに限定されないが、遺伝子の増幅、ヌクレオチドのフレーム内欠失、または、ｅｒｂＢ２のような受容体をコードするエキソンの１個またはそれより多くにおける置換が挙げられる。
一般的に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えばＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害による有力な阻害活性を有するが、その一方で、他のキナーゼに対してはそれほど有力な阻害活性は有していない。さらに、一般的に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼより実質的に優れた効力を有するため、ｅｒｂＢ２によって発症する腫瘍に有効な治療を提供する可能性がある。従って、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するするには十分だが、同時にＥＧＦＲまたはその他のチロシンキナーゼに対して有意な作用を示さないような用量で本発明に係るキナゾリン誘導体を投与可能であると考えられる。本発明に係るキナゾリン誘導体によって提供される選択的な阻害は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼが介在する状態のための治療を提供し、同時にその他のチロシンキナーゼの阻害に関連する可能性がある望ましくない副作用を減少させる可能性もある。
本発明の第一の形態によれば、式Ｉ：
Figure 2009508918
で示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本発明の第二の形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本発明の第三の形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（３〜３Ｃ）アルケニル、（３〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本発明の第四の形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本発明の第五の形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜４）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本発明の第六の形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
本明細書において、一般名称「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含み、例えばプロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。しかしながら、「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖型のみを特定して示し、「イソプロピル」のように個々の分岐鎖アルキル基を述べる場合、分岐鎖型のみを特定して示す。他の一般名称にもこれと同様の慣例が適用され、例えば（１〜４Ｃ）アルコキシとしては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、および、イソプロピルアミノが挙げられ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
当然のことながら、上記で定義された所定の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、１個またはそれより多くの不斉炭素原子に基づく光学的に活性の形態またはラセミ体で存在する可能性がある限りにおいて、本発明は、その定義において、上述の活性を有するこのような光学的に活性の形態またはラセミ体の全てを含む。具体的には、基Ｒ２およびＲ３が同一ではない場合、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、基Ｒ２およびＲ３に結合した炭素原子上にキラル中心を有する可能性がある。本発明は、本明細書において定義された通りの活性を有するこのような全ての立体異性体を包含し、例えば（２Ｒ）および（２Ｓ）異性体（具体的には（２Ｒ）異性体）を包含する。また当然ながら、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）は、あらゆるスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物またはラセミ混合物を意味し、一方で（Ｒ）および（Ｓ）はそのエナンチオマーを意味する。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）、または、（Ｓ）が含まれない場合は、当然のことながらその名称は、あらゆるスケールミック混合物またはラセミ混合物を意味し、ここで、スケールミック混合物は、ＲおよびＳエナンチオマーをあらゆる相対的比率で含み、ラセミ混合物は、ＲおよびＳエナンチオマーを５０：５０の比率で含む。光学的に活性な形態の合成は、当業界周知の有機化学の標準的な技術によって行うことができ、例えば、光学的に活性な出発原料からの合成によって行ってもよいし、または、ラセミ体の分解によって行ってもよい。同様に上述の活性は、以下で述べられる標準的な実験技術を用いて評価してもよい。
上述した一般的なラジカルに関して適切な値としては、以下に記載の群が挙げられる。
Ｑ１がアリールである場合のＱ１の適切な値は、例えばフェニルまたはナフチルであり、具体的にはフェニルである。
Ｑ１がヘテロアリールである場合のＱ１の適切な値は、例えば、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される４個以下の環内のヘテロ原子を有する５または６員環の単環式芳香族環であり、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、１，３，５−トリアジニルである。Ｑ１がヘテロアリールである場合のＱ１の具体的な値は、例えば、窒素を含む５または６員環の単環式の芳香族環であり、該芳香族環は、さらに任意に、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個（例えば１個）の追加の環内のヘテロ原子を含んでいてもよく、このような値としては、例えばピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、１，３，５−トリアジニル（特にオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、または、ピリジニルが挙げられ、より具体的にはオキサゾリル、チアゾリル、または、ピリジニル）が挙げられる。
本明細書において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、または、Ｎ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい（ここでＲ７は、上記で定義された通りである）と述べられている場合、このようにして形成された環は、適切には、１または２個の追加のヘテロ原子を含み、より適切には１個の追加のヘテロ原子を含む。例えば、このようにして形成された環は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および、ピペラジン−１−イル（具体的には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および、ピペラジン−１−イル）から選択されてもよい。Ｒ４およびＲ５とそれらが結合している窒素原子と共に形成された複素環のいずれかが、本明細書において定義されたように、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でもよいし、または異なっていてもよく、および／または、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい。
当然のことながら、式Ｉにおけるキナゾリン基は、キナゾリン環上の２、６および８位それぞれにおいて非置換である。
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ７）のいずれか、「Ｇ」基（Ｇ１〜Ｇ４）のいずれか、または、Ｑ１またはＸ１基内の様々な基に関して適切な値としては、以下が挙げられる：−
ハロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードであり；
（１〜４Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
（２〜４Ｃ）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリル、および、ブタ−２−エニルであり；
（２〜４Ｃ）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニル、および、ブタ−２−イニルであり；
（１〜４Ｃ）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および、ブトキシであり；
（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシについては、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ、および、メトキシブトキシであり；
（１〜４Ｃ）アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、および、ブチルアミノであり；および、
ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、ジ−イソプロピルアミノである。
本明細書において（１〜４Ｃ）アルキル基と述べられる場合、当然のことながら、このような基は、炭素原子を４個まで含むアルキル基を意味する。同様に、（１〜２Ｃ）アルキル基と述べる場合、これは炭素原子を２個まで含むアルキル基を意味し、例えばメチル、および、エチルである。上記で列挙した他の基にも同様の慣例が適用される。
上記で定義されたように、式−Ｘ１−Ｑ１基において、Ｘ１が例えばＳＯ２Ｎ（Ｒ６）結合基である場合、式Ｉ中のインダゾール基に結合しているのはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）結合基のＳＯ２基であり、Ｑ１基に結合しているのはＳＯ２Ｎ（Ｒ６）結合基の窒素原子である。
当然のことながら、式Ｉで示される所定のキナゾリン誘導体は、溶媒和の形態で存在していてもよいし、同様に、例えば水和物の形態のような非溶媒和の形態の形態で存在していてもよい。当然のことながら、本発明は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対して抗血管増殖活性のような阻害作用を示すのであれば、このような全ての溶媒和の形態を包含する。
また当然ながら、式Ｉで示される所定のキナゾリン誘導体は多形を示す可能性もあり、本発明は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対して抗血管増殖活性のような阻害作用を示すこのような全ての形態を包含する。
また当然ながら、本発明は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対して抗血管増殖活性のような阻害作用を示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体のあらゆる互変異性型に関する。
適切な式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できる塩は、例えば式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸との酸付加塩である。適切な無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、または、硫酸が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、または、マレイン酸が挙げられる。その他の適切な式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できる塩は、例えば、十分に酸性な式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の塩であり、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、または、アンモニウム塩、または、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
具体的な本発明の新規のキナゾリン誘導体としては、例えば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が挙げられ、ここで、特に他の指定がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｑ１、および、Ｘ１はそれぞれ、上記で定義された意味、または、下記の段落（ａ）〜（ｅｅｅｅ）で定義された意味のいずれかを有する：−
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、および、メトキシエトキシから選択される；
（ｂ）Ｒ１は、水素、および、メトキシから選択される；
（ｃ）Ｒ１は、水素である；
（ｄ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、クロロ、および、フルオロから選択される（具体的には、水素、および、フルオロ）；
（ｅ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は全て水素である；
（ｆ）Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、（１〜２Ｃ）アルキル）である；
（ｇ）Ｘ１は、ＣＨ２である；
（ｈ）Ｑ１は、フェニル、および、５または６員環の単環のヘテロアリール環から選択され、該環は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、該フェニルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｉ）Ｑ１は、フェニル、および、５または６員環の単環のヘテロアリール環から選択され、該環は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、該フェニルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（特にフルオロ、および、メチル）から選択される１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｊ）Ｑ１は、フェニル、および、５または６員環の単環のヘテロアリール環から選択され、該環は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、該フェニルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択される１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｋ）Ｑ１は、フェニルであり、該フェニル基は、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｌ）Ｑ１は、フェニルであり、該フェニル基は、任意に、独立して、クロロおよびフルオロから選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｍ）Ｑ１は、フェニルであり、該フェニル基は、独立してクロロおよびフルオロから選択される１または２個の置換基を有する；
（ｎ）Ｑ１は、フェニルであり、該フェニル基は、任意に、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、および、メトキシ（特にフルオロ、シアノ、および、メトキシ）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｏ）Ｑ１は、フェニルであり、該フェニル基は、１または２個（具体的には、１個）のフルオロ置換基を有する；
（ｐ）Ｑ１は、３−フルオロフェニルである；
（ｑ）Ｑ１は、３−メトキシフェニルである；
（ｒ）Ｑ１は、２−シアノフェニルである；
（ｓ）Ｑ１は、５または６員環の単環のヘテロアリール環であり、該環は、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に酸素、窒素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｔ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、および、イソオキサゾリルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｕ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、および、イソオキサゾリル（具体的には、フェニル、ピリジニル、および、１，３−チアゾリル）から選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｖ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、および、イソオキサゾリル（具体的には、フェニル、ピリジニル、および、１，３−チアゾリル）から選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｗ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、および、１，３−オキサゾリルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｘ）Ｑ１は、２−、３−、または、４−ピリジニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、および、５−イソオキサゾリルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｙ）Ｑ１は、２−、３−、または、４−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、および、５−イソオキサゾリルから選択される、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｚ）Ｑ１は、フェニル、２−、または、３−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、および、１，３−オキサゾール−２−イルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ａａ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、および、１，３−チアゾール−４−イル（具体的には、フェニル、２−ピリジニル、および、１，３−チアゾール−４−イル）から選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｂｂ）Ｑ１は、ピリジニル（具体的には、２−ピリジニル、または、３−ピリジニル）であり、これは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；
（ｃｃ）Ｑ１は、２−ピリジニルであり、これは、任意に、独立してフルオロ、クロロ、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（具体的には、フルオロ）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｄｄ）Ｑ１は、３−ピリジニルであり、これは、任意に、独立してフルオロ、クロロ、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（具体的には、フルオロ）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｅｅ）Ｑ１は、２−ピリジニルである；
（ｆｆ）Ｑ１は、６−フルオロ−ピリジン−３−イルである；
（ｇｇ）Ｑ１は、１，３−チアゾリル（具体的には、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、または、１，３−チアゾリル−５−イル）であり、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１または２個（例えば１個）の置換基を有していてもよい；
（ｈｈ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルであり、これは、任意に、独立してフルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（具体的には、メチル）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｉｉ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−２−イルであり、これは、任意に、独立してフルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（具体的には、メチル）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｊｊ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−５−イルであり、これは、任意に、独立してフルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（具体的には、メチル）から選択される１または２個の置換基を有していてもよい；
（ｋｋ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルである；
（ｌｌ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−２−イルである；
（ｍｍ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−５−イルである；
（ｎｎ）Ｑ１は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルである；
（ｏｏ）Ｑ１は、１，３−オキサゾリル（具体的には、１，３−オキサゾール−２−イル）であり、これは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１または２個（例えば１個）の置換基を有していてもよい；
（ｐｐ）Ｑ１は、１，３−オキサゾール−２−イルである；
（ｑｑ）Ｑ１は、イソオキサゾリル（具体的には、イソオキサゾール−３−イル）であり、これは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１または２個（例えば１個）の置換基を有していてもよい；
（ｒｒ）Ｑ１は、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである；
（ｓｓ）Ｑ１は、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルである；
（ｔｔ）Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾリル（具体的には、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、これは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１または２個（例えば１個）の置換基を有していてもよい；
（ｕｕ）Ｑ１は、１−メチル−イミダゾール−２−イルである；
（ｖｖ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルｉｓオキサゾール−４−イル、および、１−メチル−イミダゾール−２−イルから選択される；
（ｗｗ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、および、１，３−オキサゾール−２−イルから選択される；
（ｘｘ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、および、イソオキサゾリル（具体的には、フェニル、ピリジニル、および、１，３−チアゾリル）から選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；および、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６）２、ここで、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、または、（１〜２Ｃ）アルキルである（具体的には、Ｒ６はそれぞれ水素である）；
（ｙｙ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、および、１，３−オキサゾリルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；および、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、または、（１〜２Ｃ）アルキルである（具体的には、Ｒ６はそれぞれ水素である）；
（ｚｚ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、および、イソオキサゾリル（具体的には、フェニル、ピリジニル、および、１，３−チアゾリル）から選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、または、（１〜２Ｃ）アルキルであり（具体的には、Ｒ６はそれぞれ水素である）；および、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は全て水素である；
（ａａａ）Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、および、１，３−オキサゾリルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６はそれぞれ、独立して、水素、または、（１〜２Ｃ）アルキルであり（具体的には、Ｒ６はそれぞれ水素である）；および、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は全て水素である；
（ｂｂｂ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリジン−２−イルメチル、１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、および、３−フルオロベンジルから選択される（具体的には、ピリジン−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、および、３−フルオロベンジル）；
（ｃｃｃ）基−Ｘ１−Ｑ１は、３−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−シアノベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）メチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，３−チアゾール−２−イルメチル、（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル、および、１，３−オキサゾール−２−イルメチルから選択される；
（ｄｄｄ）基−Ｘ１−Ｑ１は、３−メトキシベンジルである；
（ｅｅｅ）基−Ｘ１−Ｑ１は、２−シアノベンジルである；
（ｆｆｆ）基−Ｘ１−Ｑ１は、（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）メチルである；
（ｇｇｇ）基−Ｘ１−Ｑ１は、１，３−チアゾール−２−イルメチルである；
（ｈｈｈ）基−Ｘ１−Ｑ１は、（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチルである；
（ｉｉｉ）基−Ｘ１−Ｑ１は、１，３−オキサゾール−２−イルメチルである；
（ｊｊｊ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリジン−２−イルメチルである；
（ｋｋｋ）基−Ｘ１−Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルメチルである；
（ｌｌｌ）基−Ｘ１−Ｑ１は、３−フルオロベンジルである；
（ｍｍｍ）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される（例えば、メチル）；
（ｎｎｎ）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方は、（１〜２Ｃ）アルキルである（例えば、メチル）；
（ｏｏｏ）Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、（１〜２Ｃ）アルキルである（例えば、メチル）；
（ｐｐｐ）Ｒ２およびＲ３はいずれも水素である；
（ｑｑｑ）Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７（具体的には、５または６）員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｒｒｒ）Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および、ピペラジン−１−イルから選択される複素環を形成し、ここでいずれかの複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここでいずれかの複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｓｓｓ）Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン−１−イル、および、モルホリン−４−イルから選択される複素環を形成し、ここでいずれかの複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここでいずれかの複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｔｔｔ）Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよい；
（ｕｕｕ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、エチル、および、２−ヒドロキシエチルから選択される；
（ｖｖｖ）Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、および、２−ヒドロキシエチルから選択される；
（ｗｗｗ）Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、メチル、エチル、および、２−ヒドロキシエチルから選択される；
（ｘｘｘ）Ｒ４およびＲ５はいずれも（１〜４Ｃ）アルキルであり、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよい；
（ｙｙｙ）Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよい；
（ｚｚｚ）Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、および、２−ヒドロキシエチルから選択される；
（ａａａａ）Ｒ４およびＲ５はいずれもメチルである；
（ｂｂｂｂ）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン−１−イル、および、モルホリン−４−イルから選択される複素環を形成し、該複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、該複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｃｃｃｃ）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン−１−イル、および、モルホリン−４−イルから選択される複素環を形成する；
（ｄｄｄｄ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジニル、および、１，３−チアゾール−２−イルから選択され、これらは、任意に、上記の（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）で定義された１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよい；および、
（ｅｅｅｅ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリジン−２−イルメチル、１，３−チアゾール−２−イルメチル、および、３−フルオロベンジルから選択される。
本発明の実施態様は、式Iで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（例えば、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、具体的には水素である）から選択される；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（特に、フルオロ、シアノ、メチル、および、メトキシ）から選択される１個またはそれより多く（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された値のいずれかを有する。
この実施態様において、Ｑ１の具体的な値は、フェニル、または、５または６員環のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、該フェニルまたはヘテロアリール基は、任意に上記で定義された１、２または３個の置換基を有していてもよい。
その他の本発明の実施態様は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、および、（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される（例えば、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、具体的には水素である）；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、任意に、独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、および、（１〜２Ｃ）アルコキシ（特に、フルオロ、シアノ、メチル、および、メトキシ、より具体的にはフルオロ、および、メチル）から選択される１個またはそれより多く（例えば、１または２個）の置換基を有していてもよく；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された値のいずれかを有する。
この実施態様において、Ｑ１の具体的な値は、５または６員環のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、該ヘテロアリール基は、任意に上記で定義された１、２または３個の置換基を有していてもよい。
その他の本発明の実施態様は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、および、（１〜２Ｃ）アルコキシから選択される（例えば、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、具体的には水素である）；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、または、５または６員環のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、該フェニルまたはヘテロアリール環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、該（１〜２Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および、ピペラジン−１−イルから選択される複素環を形成し、ここでいずれかの複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここでいずれかの複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された値のいずれかを有する。
この実施態様において、Ｑ１の具体的な値は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、または、イソオキサゾリルであり、ここで、Ｑ１は、任意に上記で定義された１、２または３個の置換基を有していてもよい。
その他の本発明の実施態様は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、および、メトキシから選択される（具体的には、Ｒ１は水素である）；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、または、５または６員環のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子（具体的には、窒素および硫黄）を含んでいてもよく、該フェニルまたはヘテロアリール環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜２Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリン−４−イル環を形成する；
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された値のいずれかを有する。
この実施態様において、Ｑ１の具体的な値は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、または、１，３−オキサゾリル（具体的には、フェニル、ピリジニル、または、１，３−チアゾリル、例えばフェニル、ピリジン−２−イル、または、１，３−チアゾール−２−イル）であり、ここで、Ｑ１は、任意に上記で定義された１、２または３個の置換基を有していてもよい。Ｑ１の具体的な置換基としては、フルオロ、メチル、メトキシ、および、シアノが挙げられる（特に、フルオロ）。
この実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、具体的には水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択してもよい。
この実施態様において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４は、具体的には水素であってもよい。
その他の本発明の実施態様は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、および、メトキシから選択される（具体的には、Ｒ１は水素である）；
Ｘ１は、ＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、および、１，３−チアゾリル（例えば、フェニル、ピリジン−２−イル、または、１，３−チアゾール−２−イル）から選択され、ここで、Ｑ１は、任意に、フルオロ、メチル、メトキシおよびシアノ（例えば、フルオロ）から選択される置換基を有していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、（１〜２Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ４およびＲ５はいずれもメチルである）、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリン−４−イル環を形成し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４は、水素であり；
Ｒ２は、（１〜２Ｃ）アルキル（例えば、メチル）であり；
および、Ｒ３は、水素である。
本発明の具体的なキナゾリン誘導体は、例えば、以下から選択される１またはそれより多くの式Iで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−エチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；および、
５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能な既知のあらゆる方法によって製造してもよい。適切な方法としては、例えば、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８、および、ＷＯ０３／０４０１０９で説明されている方法が挙げられる。このような方法は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製造に用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な改変法によって説明される（ここで、特に他の指定がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、上記で定義された意味のいずれかを有する）。必要な出発原料は有機化学の標準的手法により得てもよい。このような出発原料の製造は、以下の代表的な改変法と併せて、さらに添付の実施例中で説明される。あるいは、必要出発原料は、説明された方法と類似した手法によって入手でき、これは有機化学者の通常の技術範囲内である。
方法（ａ） 式ＩＩで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝と、
式IIIで示されるアミド：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された意味のいずれかを有し（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）、Ｌ１は、適切な置換可能な基であり、例えばハロゲノ（例えば、クロロ、または、ブロモ）、スルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基）であるか、または、Ｌ１は、ヒドロキシ基である｝との反応；
または、
方法（ｂ） カップリングであって、都合のよい形態としては、適切な塩基の存在下での、式ＩＶで示されるキナゾリン（または、適切なそれらの塩、例えばアルカリ土類金属塩またはアルカリ金属塩、例えばそれらのナトリウムまたはカリウム塩）：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有し（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）、Ｌ２は、適切な置換可能な基であり、例えば（１〜３Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ、または、エトキシ）であるか、または、Ｌ２は、ヒドロキシであり、該ヒドロキシ基は、都合のよい形態としては、適切なカップリング剤と組み合わされて置換可能な基を生じる｝と、式Ｖで示されるアミン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝とのカップリング；
または、
方法（ｃ） 式Ｉで示されるキナゾリン誘導体（式中、Ｒ２は、２−ヒドロキシエチルである）のための反応であって、式ＶＩで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝と、上記で定義されたような式Ｖで示されるアミンとの反応；
または、
方法（ｄ） 式ＶＩＩで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝と、上記で定義されたような式Ｖで示されるアミンとの反応；
または、
方法（ｅ） 式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝
と、適切な活性化基、および、式ＩＸで示されるアミン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝との反応；
または、
方法（ｆ） 式Ｘで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有し（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）、Ｌ３は、適切な置換可能な基であり、例えばハロゲノ（例えば、フルオロ）である｝と、
式ＸＩで示される化合物：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝との反応；
または、
方法（ｇ） カップリングであって、都合のよい形態としては、適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝と、式ＸＩＩＩで示される化合物：
Figure 2009508918
｛式中、Ｑ１、および、Ｘ１は、上記で定義された意味のいずれかを有し（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）、Ｌ４は、適切な置換可能な基であり、例えばハロゲノ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨード）、または、スルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基）である｝とのカップリング；
または、
方法（ｈ） 式Ｉで示されるキナゾリン誘導体（式中、Ｒ１は、水素である）のための反応であって、式ＸＩＶで示されるキナゾリン：
Figure 2009508918
｛式中、Ｘは、ハロゲノ（例えば、ヨード、ブロモ、または、クロロ）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１、および、Ｑ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）｝の水素添加；
そして、その後必要に応じて以下が行われる：
（ｉ）式Ｉで示されるキナゾリン誘導体を、その他の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体に変換すること；
（ｉｉ）存在するあらゆる保護基を除去すること（従来の手段によって）；
（ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること。
上記の反応に関して具体的な条件は以下の通りである：
方法（ａ）
Ｌ１が例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基である場合、方法（ａ）の反応は、都合のよい形態としては、適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩であり、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または、炭酸カルシウムである。この反応は、任意に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化物源の存在下で行ってもよいし、または、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような適切なアルカリ金属水素化物の存在下で行ってもよい。
この反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば酢酸エチルのようなエステル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行われ、都合のよい形態としては周囲温度で、または、ほぼ周囲温度で行われ、および／または、約５０℃で行われる。
Ｌ１がヒドロキシの場合、方法（ａ）の反応は、都合のよい形態としては、適切な光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で行われる。適切な光延条件としては、例えば、有機溶媒（例えばＴＨＦ、または、適切にはジクロロメタン）中の適切な第三ホスフィン、および、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で、０℃〜６０℃の温度範囲で、ただし都合のよい形態としては周囲温度で反応させることが挙げられる。適切な第三ホスフィンとしては、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンが挙げられ、または、適切にはトリ−フェニルホスフィンである。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルとしては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）が挙げられ、または、適切にはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩（ＤＴＡＤ）である。光延反応の詳細は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．，３１，６９９，（１９９０）；Ｔｈｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，Ｖｏｌ．４２，３３５〜６５６、および、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９６，Ｖｏｌ．２８，１２７〜１６４に記載されている。
方法（ｂ）
Ｌ２がヒドロキシの場合、方法（ｂ）の反応は、都合のよい形態としては、適切なカップリング剤の存在下で、さらに任意に適切な触媒および／または適切な塩基の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、例えば、適切なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である。適切な触媒は、例えば、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−ヒドロキシピリジンＮ−酸化物（ＨＯＰＯ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、または、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または、炭酸カルシウムである。
Ｌ２が（１〜３Ｃ）アルコキシの場合、塩基、カップリング剤または触媒の必要はない。
方法（ｂ）の反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。Ｌ２がヒドロキシの場合、この反応は、都合のよい形態としては、周囲温度で、または、ほぼ周囲温度で行ってもよい。
また都合のよい形態としては、この反応は、マイクロ波ヒーターのような適切な加熱装置を用いて密封容器中で反応物を加熱することによって行ってもよい。
方法（ｃ）
方法（ｃ）の反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば酢酸エチルのようなエステル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、エタノールのようなアルコール、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行われ、都合のよい形態としては周囲温度で、または、ほぼ周囲温度で行われる。
方法（ｄ）
方法（ｄ）の反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば酢酸エチルのようなエステル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行われ、都合のよい形態としては周囲温度で、または、ほぼ周囲温度で行われる。
方法（ｅ）
方法（ｅ）において、式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、都合のよい形態としては、適切な活性化物質と反応させることによって、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン環上の４位のオキソ基が、例えばハロゲノのような適切な置換可能な基（例えばクロロ）で置換されて、式ＩＸで示されるアミンと反応させるためのキナゾリン（以下「活性化されたキナゾリン」と称する）が形成される。このようにして形成された活性化されたキナゾリンは、都合のよい形態としては、それ以上精製しないでその場で用いてもよい。
式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、適切な活性化物質との反応は、都合のよい形態としては、従来の方法を用いて行われる。例えば、式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、適切なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物と反応させてもよい。
活性化されたキナゾリンと式ＩＸで示されるアミンとの反応は、都合のよい形態としては、酸の存在下で、例えば触媒的な量の酸の存在下で行われる。適切な酸としては、例えば、塩化水素 ガス（都合のよい形態としては、ジエチルエーテル、または、ジオキサンのような適切な不活性溶媒に溶解させた形態）、または、塩酸が挙げられる。
あるいは、活性化されたキナゾリンがキナゾリン環の４位にハロゲノ基（例えば、クロロ）を含む場合、式ＩＸで示されるアミンとの反応は、酸または塩基の非存在下で行うこともできる。この反応において、ハロゲノ脱離基を排除することによって、その場での酸（Ｈ−ハロゲノ）の形成と反応の自触媒現象が起こる。
あるいは、活性化されたキナゾリンと式ＩＸで示されるアミンとの反応は、適切な塩基の存在下で行ってもよい。適切な塩基は、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、または、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）である。
上記の反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、アルコールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、または、酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または、１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
上記の反応は、酸の存在または非存在下で行う場合、都合のよい形態としては、例えば０〜２５０℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては４０〜８０℃の範囲で、または、好ましくは、溶媒が用いられる場合は溶媒の還流の温度で、または、ほぼ還流の温度で行われる。上記の反応は、塩基の存在下で行う場合、都合のよい形態としては、例えば−７８〜３０℃の範囲の温度で行われる。
方法（ｆ）
方法（ｆ）は、適切な塩基の存在下で行うことが都合のよい場合がある。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
この反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。
方法（ｇ）
具体的な置換可能な基Ｌ４は、ブロモ、クロロ、または、メチルスルホニルオキシである。
式ＸＩＩで示されるキナゾリンと、式ＸＩＩＩで示される化合物との反応は、都合のよい形態としては、適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、または、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、または、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
式ＸＩＩで示されるキナゾリンと、式ＸＩＩＩで示される化合物との反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。あるいは、この反応は、不活性溶媒または希釈剤の非存在下で行ってもよい。この反応は、都合のよい形態としては、例えば２５〜１００℃の範囲温度で行われ、都合のよい形態としては周囲温度で、または、ほぼ周囲温度で行われる。
方法（ｈ）
当業者であれば理解できると思われるが、方法（ｈ）における水素添加は、従来の方法を用いて行ってもよい。例えば、適切な方法としては、適切な触媒（例えば、白金またはパラジウム触媒）上での接触水素化が挙げられる。
出発原料
方法（ａ）のための出発原料
式ＩＩで示されるキナゾリンは従来の手法により得てもよく、例えば反応スキーム１で説明されているように得てもよい：
Figure 2009508918
式中、Ｌ４、Ｌ５、および、Ｌ６は適切な置換可能な基であるが、ただし、Ｌ６はＬ５よりも不安定であり、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１およびＱ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）。
適切な置換可能な基Ｌ４は、上記で定義された通りである。適切な置換可能な基Ｌ５は、例えば、ハロゲノ、または、スルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシであり、具体的にはフルオロである。適切な置換可能な基Ｌ６は、例えば、ハロゲノ、または、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、または、アリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。好ましくはＬ５、および、Ｌ６はいずれも、ハロゲノであり、例えばＬ５は、フルオロであり、Ｌ６は、クロロである。
反応スキーム１に関する注釈：
工程（ｉ）
当業者であれば理解できると思われるが、式ＩＩで示されるキナゾロンの式ＩＩｂで示されるキナゾリンへのの変換は、従来の方法を用いて行ってもよく、例えば式ＩＩで示される化合物と適切な活性化物質とを反応させることによって行ってもよい。例えばＬ５がフルオロであり、Ｌ６がハロゲノ（例えば、クロロ）である場合、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、適切なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、または、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物と反応させてもよい。
工程（ｉｉ）および（ｉｉａ）
式ＩＩｂで示されるキナゾリンと、式ＩＸまたはＩＸａで示されるアミンとの反応は、都合のよい形態としては、酸の存在下で、例えば触媒的な量の酸の存在下で行われる。適切な酸としては、例えば、塩化水素ガス（都合のよい形態としては、ジエチルエーテル、または、ジオキサンのような適切な不活性溶媒に溶解させた形態）、または、塩酸が挙げられる。
あるいは、この反応は、適切な塩基の存在下で行ってもよい。適切な塩基は、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、または、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）である。
あるいは、この反応は、酸または塩基の非存在下で行うこともできる。この反応において、ハロゲノ脱離基を排除することによって、その場での酸（Ｈ−ハロゲノ）の形成と反応の自触媒現象が起こる。
上記の反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、アルコールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、または、酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または、１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
上記の反応は、酸の存在または非存在下で行う場合、都合のよい形態としては、例えば０〜２５０℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては４０〜８０℃の範囲で、または、好ましくは、溶媒が用いられる場合は溶媒の還流の温度で、または、ほぼ還流の温度で行われる。上記の反応は、塩基の存在下で行う場合、都合のよい形態としては、例えば−７８〜３０℃の範囲の温度で行われる。
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）の反応は、上記で考察された方法（ｇ）で用いられた条件と類似した条件を用いて行うことが都合のよい場合がある。
工程（ｉｖ）
式ＩＩｄで示されるキナゾリンの式ＩＩで示されるキナゾリンへの変換は、適切に保護された酸素求核剤との反応、続いて従来の手段による保護基の除去によって行ってもよい。例えば、この変換は、適切な塩基の存在下でＮ−アセチルエタノールアミンとの反応によって行うことが都合のよい場合がある。適切な塩基は、例えば、強い非求核性の塩基であり、例えばアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、または、アルカリ金属のアミド（例えば、リチウムジ−イソプロピルアミド（ＬＤＡ））である。この反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族系溶媒、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドが挙げられる。この反応は、都合のよい形態としては、例えば１０〜２５０℃の範囲の温度で行われ、好ましくは１００〜１５０℃の範囲で行われる。
この変換は、その代わりに、適切なアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）との反応、続いて従来の脱メチル反応によって行ってもよい。例えば、ナトリウムメトキシドのような適切なアルカリ金属アルコキシドとの反応は、メタノールのような適切な不活性溶媒の存在下で、溶媒の還流の温度で、または、ほぼ還流の温度で行ってもよい。あらゆる適切な脱メチル反応条件が使用できる。例えば脱メチル工程は、５０〜１８０℃の範囲の温度でのピリジニウム塩酸塩との反応によって、−７８〜３０℃の範囲の温度での三臭化ホウ素との反応によって、または、５０〜２００℃の範囲の温度でのナトリウムチオフェノラートのような適切なチオラートとの反応によって行ってもよい。具体的には、脱メチル反応は、ピリジン溶媒の存在下で、溶媒の還流の温度で、または、ほぼ還流の温度で、ピリジニウム塩酸塩との反応によって行ってもよい。
反応スキーム１のための出発原料
式ＩＩａで示される化合物は、市販されているか、または、従来の方法を用いて製造してもよい。例えば、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンという出発原料は、市販されているか、または、従来の方法を用いて製造することができ、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４〜１７６で説明されているようにして製造することができる。
式ＩＸおよびＩＸａで示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造することができる。例えば、式ＩＸおよびＩＸａで示される化合物は、反応スキーム２に従って製造してもよい：
Figure 2009508918
式中、Ｌ４は、上記で定義された適切な置換可能な基であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｘ１およびＱ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）。
反応スキーム２に関する注釈：
工程（ｉ）
工程（ｉ）の反応は、上記で考察された方法（ｇ）で用いられた条件と類似した条件を用いて行うことが都合のよい場合がある。
工程（ｉｉ）
当業者であれば理解できると思われるが、反応スキーム２の工程（ｉｉ）における還元は、従来の方法を用いて行ってもよい。例えば、工程（ｉｉ）におけるニトロ基の還元は、標準条件下で、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素またはニッケル触媒上での接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）またはインジウムのような金属での処理、または、亜ジチオン酸ナトリウム、または、酸化白金（ＩＶ）のようなその他の適切な還元剤での処理によって行ってもよい。
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）の反応は、上記で考察した方法（ｇ）で用いられた条件と類似した条件を用いて行うことが都合のよい場合があるが、この反応の最中はアミノ（−ＮＨ２）基は典型的には保護されていなければならない。
式ＩＩＩで示されるアミドは市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、当業界周知の方法を用いて製造することができる。
方法（ｂ）のための出発原料
式ＩＶで示されるキナゾリンは従来の手法により得てもよい。例えば、Ｌ２が（１〜３Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシ）の式ＩＶで示されるキナゾリン化合物は、上記で定義されたような式ＩＩで示される化合物、または、上記で定義されたような式ＩＩｄで示される化合物と、式ＩＶａで示される化合物との反応によって製造してもよい：
Figure 2009508918
式中、Ｒ８は、（１〜３Ｃ）アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）。
式ＩＩで示される化合物と、式ＩＶａで示される化合物との反応は、上述したような適切な光延条件下で行うことが都合のよい場合がある。
式ＩＩｄで示される化合物と、式ＩＶａで示される化合物との反応は、都合のよい形態としては、適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、または、ナトリウムエトキシドである。
Ｌ２がヒドロキシの式ＩＶで示されるキナゾリン化合物（または適切なそれらの塩）は、室温で、Ｌ２が（１〜３Ｃ）アルコキシの式ＩＶで示される化合物と、適切なアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）とを反応させて製造してもよい。この反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われ、このような不活性溶媒または希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル、または、メタノールのようなアルコールが挙げられる。
Ｌ２がヒドロキシの式ＩＶで示されるキナゾリン化合物（または適切なそれらの塩）は、その代わりに、適切なクロロトン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｎｅ）反応条件下での式ＩＩで示される化合物と、適切なハロゲン化（例えば塩素化）アルコールの反応によって製造してもよく、このような条件は、当業者であれば認識していると思われ、例えばＷＯ０３／０７７８４７の参考例２７で説明されている条件である。
式ＩＶａおよびＶで示される化合物は市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、当業界周知の方法を用いて製造することができる。
方法（ｃ）のための出発原料
式ＶＩで示される化合物は、当業界周知の方法を用いて製造することができる。例えば、式ＶＩで示される化合物は、例えば上記で考察されたような適切な光延条件下で、上記で定義されたような式ＩＩで示される化合物と、式ＶＩａで示される化合物との反応によって製造することができる：
Figure 2009508918
式中、Ｒ３は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）。
式ＶおよびＶＩａで示される化合物市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、当業界周知の方法を用いて製造することができる。
方法（ｄ）のための出発原料
式Ｖで示される化合物は、上記で考察されている。
式ＶＩＩで示される化合物は、Ｌ２がヒドロキシの式ＩＶで示される化合物から、上記で方法（ｂ）に関して考察された反応条件下での、上述したような適切なカップリング剤および適切な塩基（例えば、ＨＡＴＵ、および、ジ−イソプロピルエチルアミン）を用いた内部カップリング反応によって製造してもよい。
方法（ｅ）のための出発原料
式ＶＩＩＩで示される化合物は、当業界周知の方法を用いて製造してもよい。式ＶＩＩＩで示される化合物は、例えば、適切な式ＶＩＩＩａで示されるキナゾリン−４（３Ｈ）−オン化合物と、上記で定義されたような式ＩＩＩで示される化合物との反応によって製造してもよい：
Figure 2009508918
式中、Ｌ７は、適切な置換可能な基であり、例えばハロゲノ、または、スルホニルオキシ基（例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基、具体的にはフルオロ）であるか、または、Ｌ７はヒドロキシであり、Ｒ１は、上記で定義された意味のいずれかを有する（ただし必要に応じていずれかの官能基が保護されることを除く）。典型的には、キナゾリン環の３位の窒素は、例えばピバロイルオキシメチル基で保護される。
Ｌ７が適切な置換可能な基である場合、式ＶＩＩＩａで示される化合物と、式ＩＩＩで示される化合物との反応は、都合のよい形態としては、上述したような反応スキーム１の工程（ｉｖ）、および、上記の方法（ａ）で用いられた条件と類似した条件を用いて行われる。
Ｌ７がヒドロキシの場合、式ＶＩＩＩａで示される化合物と、式ＩＩＩで示される化合物との反応は、都合のよい形態としては、方法（ａ）に関して上述された条件下で行われる。
式ＶＩＩＩａで示される化合物は市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、これらは、当業界周知の方法を用いて製造することができる（例えばＲ１が水素であり、Ｌ７がフルオロである場合、化合物５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリンという出発原料は、市販されているか、または、従来の方法を用いて製造することができ、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４〜１７６で説明されているようにして製造することができる）。
式ＩＸで示される化合物は市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、当業界周知の方法を用いて（例えば、上記の反応スキーム２で説明されているようにして）製造することができる。
方法（ｆ）のための出発原料
式Ｘで示されるキナゾリンは、上記で考察したような方法、例えば反応スキーム１で考察された方法を用いて製造してもよい。
式ＸＩで示される化合物は市販されているか、または、これらは文献において既知であるか、または、当業界周知の方法を用いて製造することができる。
方法（ｇ）のための出発原料
式ＸＩＩで示されるキナゾリンは、上記で考察したような方法、例えば反応スキーム１で考察された方法を用いて製造してもよい。
式ＸＩＩＩで示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造することができる。
方法（ｈ）のための出発原料
式ＸＩＶで示されるキナゾリンは、上記で考察されたような方法を用いて製造してもよい。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得てもよいし、または、あるいはこのような誘導体は、塩（例えば酸付加塩）の形態で得てもよい。式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合、このような塩は、適切な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、または、水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または、水酸化カリウムで処理してもよいし、または、例えばメタノールを含有するアンモニア溶液、例えばメタノール中の７Ｎアンモニアを用いてアンモニアで処理してもよい。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体のその他の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体への変換は、当業者であれば理解できると思われるあらゆる適切な方法を用いて行ってもよい。例えば、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、光延反応（その詳細は、上記で考察した通り）によって、Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルコキシであるその他の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体に変換してもよい。
上記の方法で用いられる保護基は、一般的に、問題の基の保護のために必要に応じて文献で説明されている基、または、熟練した化学者にとって既知の基のいずれかから選択することができ、これらは従来の方法で導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去のために必要に応じて文献で説明されているような、または、熟練した化学者にとって既知のあらゆる便利な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこかで起こり得る基の干渉を最小限にして保護基の除去が達成されるように選択される。
具体的な保護基の例を以下に示すが、便宜上、例えば低級アルキルにおける「低級」は、それが適用された基が好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを意味する。当然ながら、これらの例が全てではない。保護基を除去する方法の具体的な例が以下に示されるがこれらも同様に全てではない。特に記載されない保護基の使用および脱保護の方法は、当然ながら本発明の範囲内である。
カルボキシの保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアリール脂肪族アルコール、または、エステルを形成するシラノール（前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む）の残基であり得る。カルボキシの保護基の例としては、直鎖または分岐鎖の（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、および、イソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基、（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、および、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、および、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、および、フタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および、（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が挙げられる。カルボキシルの保護基の除去に具体的に適した方法としては、例えば酸、塩基、金属または酵素的な触媒作用による切断が挙げられる。
ヒドロキシの保護基の例としては、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、および、アリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が挙げられる。
アミノの保護基の例としては、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、および、置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、および、２，４−ジメトキシベンジル、および、トリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル、および、フリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級 アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、および、ベンジリデン、および、置換されたベンジリデン基が挙げられる。
ヒドロキシおよびアミノの保護基の除去に適した方法としては、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は、酸、塩基、金属または酵素的な触媒作用による加水分解による方法、ベンジルのような基の場合は、水素添加による方法、および、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は、光分解による方法が挙げられる。例えばｔｅｒｔブトキシカルボニルの保護基は、トリフルオロ酢酸を用いた酸触媒作用による加水分解によってアミノ基から除去してもよい。
読者は、反応条件および試薬の一般的な指針に関しては、１９９２年にジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）によって出版されたＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版（Ｊ．Ｍａｒｃｈ編）、および、保護基の一般的な指針に関しては、これもジョン・ワイリー＆サンズによって出版されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ等編）を参照することができる。
当然のことながら、所定の本発明のキナゾリン誘導体における様々な環の置換基は、上述の方法の前またはその直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって生成してもよく、これは、そのようなものとして本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法に関する試薬および反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できる塩（例えば酸付加塩）が必要な場合、このような塩は、例えば従来の手順を用いた前記キナゾリン誘導体と適切な酸との反応により得てもよい。
これまで本明細書で述べたように、本発明に係る化合物のうちいくつかは、１個またはそれより多くのキラル中心を含んでいる可能性があり、従って、それらは立体異性体として存在する可能性がある。立体異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー、または、分別結晶法を用いて分離してもよい。エナンチオマーは、例えば分別結晶法、分解またはＨＰＬＣによるラセミ化合物の分離によって単離してもよい。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性に基づく分離によって単離してもよく、例えば、分別結晶法、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離してもよい。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないと予想される条件下でのキラルの出発原料からのキラル合成によって製造してもよいし、または、キラル試薬を用いた誘導体化によって製造してもよい。特定の立体異性体を単離する場合、その立体異性体は、実質的に他方の立体異性体を含まない状態で単離されることが適切であり、例えば、他方の立体異性体の含有量は、２０％未満であり、具体的には１０％未満、より具体的には５重量％未満である。
上記の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製造に関する章において、「不活性溶媒」という表現は、望ましい生成物の収量に悪影響を与えるような方法で出発原料、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を意味する。
当業者であれば当然ながら、本発明のキナゾリン誘導体を代替法で得るために、さらにある種の状況においてはより便利な方法で得るために、本明細書でこれまでに述べられた方法の工程はそれぞれ異なる順番で行ってもよいし、および／または、個々の反応は、全経路中の異なる段階で行ってもよい（すなわち化学転換を、特定の反応を用いて異なる中間体に対して行い、それに関連するものにしてもよい）。
上述の方法で用いられる所定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。従って、上記で定義されたような式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、および、ＸＩＶで示される化合物から選択される化合物、または、それらの塩が提供される。
具体的な式ＩＶで示される化合物としては、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、および、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩から選択される１種またはそれより多くのキナゾリン誘導体が挙げられる。
さらに具体的な式ＩＶで示される化合物としては、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、および、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから選択される１種またはそれより多くのキナゾリン誘導体が挙げられる。
さらに具体的な式ＩＶで示される化合物としては、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、および、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸から選択される１種またはそれより多くのキナゾリン誘導体が挙げられる。
具体的な式ＶＩＩで示される化合物は、（６Ｒ）−６−メチル−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オンである。
具体的な式ＶＩＩＩで示される化合物としては、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド、および、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドから選択される１種またはそれより多くのキナゾリン誘導体が挙げられる。
具体的な式ＩＩで示される化合物としては、４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール、４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール、および、４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オールから選択される１種またはそれより多くのキナゾリン誘導体が挙げられる。さらに具体的な式ＩＩで示される化合物としては、４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オールが挙げられる。
具体的な式Ｘで示される化合物としては、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン、５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン、および、５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンが挙げられる。さらに具体的な式Ｘで示される化合物としては、５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンのうち１種またはそれより多くである。
中間体は、中間体の塩の形態であってもよい。このような塩は、製薬上許容できる塩でなくてもよい。例えば、例えば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製造において製薬的に許容できない塩が有用な場合、中間体をそのような製薬的に許容できない塩の形態で製造することが有用な場合がある。
生物学的分析
細胞ベースではないタンパク質チロシンキナーゼの分析、同様に、細胞ベースの増殖分析で化合物の阻害活性を評価し、その後、異種移植片の研究でそれらのインビボでの活性を評価した。
ａ）タンパク質チロシンキナーゼのリン酸化の分析
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、および、ｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素によってチロシンを含むポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、および、ｅｒｂＢ４の組換え細胞内フラグメント（それぞれ登録番号Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３およびＬ０７８６８）をクローニングし、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系で発現させた。これらの細胞を、氷冷した溶解緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、それに加えてプロテアーゼ阻害剤で処理することによって、それらから溶解産物を製造し、続いて遠心分離で精製した。
これらの組換えタンパク質の構成的なキナーゼの活性を、それらの合成ペプチド（グルタミン酸、アラニンおよびチロシンが６：３：１の比率のランダムコポリマーで構成されている）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、マキシソルブ（ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ）９６−ウェルイムノプレートを、合成ペプチド（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００μｌに０．２μｇのペプチドを溶解させ、４℃で一晩インキュベートした）で被覆した。プレートを室温で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で洗浄し、過量の未結合の合成ペプチドを全て除去した。ペプチドで被覆したプレート中で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４）中で、それぞれの酵素に応じた濃度Ｋｍのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％トリトンＸ−１００を、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度２．５％）と共に室温で２０分間インキュベートすることによって、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２活性を評価した。分析の液体成分の除去によって反応を止め、続いてプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．０５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含むリン酸緩衝生理食塩水）で洗浄した。
この反応において固定されたホスホペプチド生成物を免疫学的な方法で検出した。まず第一に、プレートを、マウスで発生させた抗リン酸化チロシン一次抗体（４Ｇ１０，アップステート・バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）製）と共に室温で９０分間インキュベートした。徹底的に洗浄した後、プレートを、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス二次抗体（ＮＸＡ９３１，アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）製）で室温で６０分間処理した。さらに洗浄した後、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を、比色法によって、基質として２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンズチアゾリンスルホナート（６）］二アンモニウム塩の結晶（ＡＢＴＳa，ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）製）を用いて測定した。
発色、すなわち酵素活性の定量化を、モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のサーモマックス（ＴｈｅｒｍｏＭａｘ）マイクロプレートリーダーにおける４０５ｎｍでの吸光度測定によって達成した。所定の化合物に関するキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値で示した。これを、この分析におけるリン酸化の５０％阻害を得るのに必要な化合物濃度の計算によって決定した。陽性（基剤，ＡＴＰを含む）および陰性（基剤，ＡＴＰを含まない）のコントロール値からリン酸化の範囲を計算した。
ｂ）ＥＧＦＲによって誘発されるＫＢ細胞増殖の分析
この分析は、試験化合物のヒト腫瘍細胞系であるＫＢ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から入手）の増殖を阻害する能力を測定する。
ＫＢ細胞を、７．５％ＣＯ２を含む空気のインキュベーターで、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミンおよび非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃で培養した。ストックフラスコからトリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて細胞を回収した。血球計数器を用いて細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算し、その後、２．５％のチャコールストリッピング済みの血清、１ｍＭのグルタミン、および、非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ中で９６ウェルプレートの１ウェルあたり１．２５×１０３細胞の密度で３７℃で７．５％のＣＯ２中でシーディングし、４時間静置した。
細胞をプレートに付着させた後、細胞をＥＧＦ（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）で処理したものと処理しないものを作製し、さらに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の各種濃度の化合物（最終的には０．１％）で処理したものと処理しないものを作製し、その後４日間インキュベートした。インキュベート期間の後、細胞数を、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック５ｍｇ／ｍｌ）を２時間添加することによって測定した。次に、ＭＴＴ溶液を傾けて除去し、プレート穏やかに叩いて乾燥させ、１００μｌのＤＭＳＯを添加して細胞を溶解させた。
モレキュラー・デバイスのサーモマックスマイクロプレートリーダーを用いて５４０ｎｍで可溶化した細胞の吸光度を読みとった。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として示した。これを、増殖の５０％阻害を得るのに必要な化合物の濃度を計算することによって決定した。増殖の範囲を陽性（基剤プラスＥＧＦ）、および、陰性（基剤マイナスＥＧＦ）のコントロール値から計算した。
ｃ）クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞分析
この免疫蛍光の評価項目の分析は、ＭＣＦ７（乳癌）が誘導された細胞系におけるｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定するが、この細胞系は、標準的な方法を用いてＭＣＦ７細胞を全長ｅｒｂＢ２遺伝子でトランスフェクトさせ、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞系（下記で「クローン２４」細胞とする）を得ることによって生成した。
クローン２４細胞を、７．５％のＣＯ２空気のインキュベーターで、増殖培地（フェノールレッド非含有のダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、および、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含む）中で３７℃で培養した。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）番号１００１０−０１５）で一回洗浄することによってＴ７５ストックフラスコから細胞を回収し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を用いて回収した。細胞を増殖培地に再懸濁した。血球計数器を用いて細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算し、その後、増殖培地でさらに希釈し、透明な底の９６ウェルプレート（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、番号６００５１８２）に１ウェルあたり１×１０４細胞（１００μｌ中）の密度でシーディングした。
３日後、ウェルから増殖培地を除去し、ｅｒｂＢ阻害化合物を含む、またはそれらを含まない１００μｌの分析培地（フェノールレッド非含有のＤＭＥＭ、２ｍＭのグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）で交換した。プレートをインキュベーターに戻して４時間置き、続いてＰＢＳ中の２０％ホルムアルデヒド溶液２０μｌを各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間そのままにした。この固定液をマルチチャンネルのピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを、各ウェルに添加し、次に、マルチチャンネルのピペットで除去し、続いて５０μｌのＰＢＳを、各ウェルに添加した。次に、プレートを密封し、４℃で２週間まで保存した。
免疫染色は、室温で行われた。、プレート洗浄機を用いて、２００μｌのＰＢＳ／トゥイーン２０（１容器分のＰＢＳ／トゥイーン乾燥粉末（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、番号Ｐ３５６３）を１Ｌの再蒸留したＨ２Ｏに添加することによって製造された）で細胞を一回洗浄し、次に、１００μｌの０．５％トリトンＸ−１００／ＰＢＳを各ウェルに添加し、細胞を溶解させた。１０分後に、プレートを２００μｌのＰＢＳ／トゥイーン２０で洗浄し、続いて１ウェルあたり１００μｌのブロック溶液（５％マーベル（Ｍａｒｖｅｌ）乾燥スキムミルク（ネッスル（Ｎｅｓｔｌｅ））のＰＢＳ溶液）を添加し、プレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄機でブロック溶液を除去した後、ブロック溶液で１：２５０に希釈したウサギポリクローナル抗リン酸ｅｒｂＢ２ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ１２４８、サンタクルース（ＳａｎｔａＣｒｕｚ）、番号ＳＣ−１２３５２−Ｒ）３０μｌを各ウェルに添加し、２時間インキュベートした。次に、この一次抗体溶液をプレート洗浄機を用いてウェルから除去し、それに続いてプレート洗浄機を用いて２００μｌのＰＢＳ／トゥイーン２０で２回洗浄した。１ウェルあたり１００μｌのブロック溶液を添加し、プレートを１０分間インキュベートした。次に、ブロック溶液で１：７５０に希釈したＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、番号Ａ−１１００８）３０μｌを、各ウェルに添加した。それから先、この段階で黒色の裏当てテープで密封することによって可能な限りプレートを光の曝露から保護した。プレートを４５分間インキュベートし、続いて二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄機を用いて２００μｌのＰＢＳ／トゥイーン２０で３回洗浄した。次に、各プレートに１００μｌのＰＢＳを添加し、１０分間インキュベートし、続いてプレート洗浄機を用いて除去した。次に、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートを黒色の裏当てテープで再度密封し、解析まで４℃で保存した。免疫染色が完了してから６時間以内にプレートを解析した。
各ウェルの蛍光シグナルは、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）検出機器（アキュメン・バイオサイエンス社（Ａｃｕｍｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．））、レーザースキャンによって生成した画像の特徴を迅速に定量するために使用可能なプレートリーダーを用いて測定した。この機器を、予め決められた閾値を超える蛍光性の対象の数が測定できるように設定し、それにより、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の尺度を得た。各化合物を用いて得られた蛍光の用量反応データを適切なソフトウェアパッケージ（例えばオリジン（Ｏｒｉｇｉｎ））に移し、カーブフィッティング解析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害を、ＩＣ５０値として示した。これを、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を得るのに必要な化合物の濃度を計算することによって決定した。
ｄ）インビボでのＢＴ４７４Ｃ異種移植片分析
この分析は、異種移植片として雌のスイス無胸腺マウス（アルダーレイパーク（Ａｌｄｅｒｌｅｙ Ｐａｒｋ）、ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）中で増殖させたＢＴ−４７４腫瘍細胞系の特定の変異体の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する（Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．等．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８，２８２５〜２８３１）。
ＢＴ−４７４腫瘍細胞系（ヒトの乳癌）は、Ｂａｓｅｌｇａ博士（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｐａｓｅｏ Ｖａｌｌ Ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ １１９〜１２９，バルセロナ０８０３５，スペイン）から入手した。この細胞系をサブクローニングし、所定の個体群（以下、「ＢＴ４７４Ｃ」と称する）を得た。
雌のスイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスを飼育し、アルダーレイパークで陰圧の隔離器（ＰＦＩシステムズ社（ＰＦＩ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．））で維持した。マウスを隔離された施設で１２時間の光暗サイクルで飼育し、滅菌したエサと水を適宜与えた。全ての手法は、少なくとも８週齢のマウスで行った。動物１匹あたり５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を含む１００μｌの血清非含有の媒体中の１×１０７の新たに培養した細胞を皮下注射することによって、ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞の異種移植片をドナーマウスの後脇腹に固定させた。動物に、細胞を埋め込む前日に安息香酸エストラジオール（メザリン（Ｍｅｓａｌｉｎ），イントラベットＵＫ（Ｉｎｔｒａｖｅｔ ＵＫ）０．２ｍｇ／ｍｌ）を１００μｇ／動物で皮下注射して補給し、続いて週１回５０μｇ／動物でブーストした；または、細胞を埋め込む前日に、２１日目にエストロゲンを放出するペレット（イノベーティブ・リサーチ・オブ・アメリカ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ））０．５ｍｇを埋め込んだ。埋め込みから１４日後の選択の一例として、マウスを無作為に１０匹のグループに分け、その後、化合物または基剤コントロールを０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与することによって処理した。週２回、腫瘍の体積を、両側に副尺が付いたノギスで測定し以下の式を用いて評価した：
Figure 2009508918
コントロールと処理したグループとの腫瘍体積変化の平均を比較することによって、治療開始からの増殖の阻害を計算し、これら２グループ間の統計的有意性をスチューデントのｔ検定を用いて評価した。
ｅ）ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の分析
ＢＴ４７４Ｃ細胞は、上記で考察されたようなインビボでのコンピテント細胞のサブクローニングされた群である。
ＢＴ４７４Ｃの分析は、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ− テトラゾリウム、分子内塩−プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）Ｇ１１１１）の評価項目に基づく細胞増殖分析であり、これは、試験化合物の細胞の増殖を阻害する能力を４日間にわたり測定するものである。細胞を、７．５％のＣＯ２を含む空気のインキュベーターで、増殖培地（フェノールレッド非含有のダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清、１０％Ｍ１サプリメント（アストラゼネカ・インターナル・サプライ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｕｐｐｌｙ）、１％オキザロ酢酸を含む）中で、３７℃で対数期まで増殖させた。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）番号１００１０−０１５）で一回洗浄することによってストックフラスコから細胞を回収し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を用いて分離した。細胞を、分析培地（フェノールレッド非含有のダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％チャコール／デキストランストリッピング済みのウシ胎児血清、１０％Ｍ１サプリメント、１％オキザロ酢酸を含む）に再懸濁した。血球計数器を用いて細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算し、その後、分析培地でさらに希釈し、透明な底の９６ウェルプレート（コースター（Ｃｏｓｔａｒ）３５９８）に１ウェルあたり１×１０４細胞（１００μｌ中）の密度でシーディングした。０日目のコントロールプレートとして役立てるため、１つの余分なプレートを組み立てた。
４時間後、用量反応の形態で１００％ＤＭＳＯ（シグマＤ５８７９）で連続的に希釈した試験化合物を含む分析培地を３連でプレートに添加した。０日目のプレートを、ＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物−フェナジンエト硫酸塩（ＰＥＳ−シグマＰ４５４４）／ＰＢＳ中のＭＴＳ粉末から作製）で処理し、２時間インキュベートし、その後１０％ＳＤＳの添加によってこの反応を止めた。分光光度計を用いて４９０ｎｍでプレートを読み取った。
分析プレートを３７℃で４日間そのままにし、続いてＭＴＳ溶液（上記と同じ）で処理したところ、これが活性細胞によって可溶性ホルマザン生成物に変換された。プレートを２時間インキュベートした後に、この反応を１０％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加によって止め、分光光度計を用いて４９０ｎｍでプレートを読み取り、変換された色素の濃度と相関する吸光度値を得た。
各化合物を用いて得られた吸光度の用量反応データを適切なソフトウェアパッケージ（例えば、オリジン）に移し、カーブフィッティング解析を行った。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害は、ＩＣ５０値として示した（ｌｏｇ／ｌｉｎプロットの使用によってＧＩ５０として計算した−０日目の吸光度値を越えるデータを解析した）。これは、細胞増殖の５０％阻害を得るのに必要な化合物の濃度を計算することによって決定された。
ｆ）ｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルの阻害分析
イオンワークス（ＩｏｎＷｏｒｋｓ ＴＭ ）ＨＴのための細胞培養：
Ｐｅｒｓｓｏｎ等（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｆ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｄｕｋｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｉ．，Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈＥＲＧ，ｈＮａｖ１．５，ａｎｄ ｈＫｖＬＱＴ１／ｈｍｉｎＫ ａｆｔｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＡＺＤ７００９．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１６，３２９〜３４１．２００５）によって説明されているｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞を、加湿した環境（５％のＣＯ２）で、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、および、０．６ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン（全てのシグマ製）を含むＦ−１２Ｈａｍ培地中で半密集状になるまで３７℃で増殖させた。使用前に、バーセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）１：５，０００（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））の予め温めた（３７℃）３ｍｌのアリコートを用いて単分子層を洗浄した。この溶液を吸引した後に、インキュベーターで追加のバーセン１：５，０００（２ｍｌ）と共にフラスコを３７℃で６分間インキュベートした。次に、フラスコの底部を穏やかに叩くことによってそこから細胞を分離し、続いてこのフラスコに、１０ｍｌのカルシウム（０．９ｍＭ）、および、マグネシウム（０．５ｍＭ）（ＰＢＳ；インビトロジェン）を含むダルベッコ−ＰＢＳを添加し、吸引して１５ｍｌの遠心管に入れ、遠心分離した（５０ｇ，４分間）。得られた上清を捨て、ペレットを３ｍｌのＰＢＳに穏やかにに再懸濁した。細胞懸濁液の０．５ｍｌのアリコートを分取し、トリパンブルー排除法（セデックス（Ｃｅｄｅｘ）；イノバティス（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ））に基づき生存可能な細胞の数を測定し、細胞の再懸濁液の体積をＰＢＳで調節し、望ましい最終的な細胞濃度を得た。イオンワークスＴＭＨＴにおける電圧のオフセットを調節するために用いられるＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞を維持し、同じ方法で使用するために調整した。
イオンワークス ＴＭ ＨＴの電気生理学：
この装置の原理および操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｋ．，Ｎｅａｇｌｅ，Ｂ．，Ｔｒｅｚｉｓｅ，Ｄ．Ｊ．およびＷｏｒｌｅｙ，Ｊ．，Ｉｏｎｗｏｒｋｓ ＨＴ：ａ ｎｅｗ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ，８，５０〜６４，２００３）で説明されている。簡単に言えば、この技術は３８４ウェルプレート（パッチプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ））に基づいており、ここで、定位置での吸い込みを用いることによって記録がウェル毎になされ、２つの隔離された流体チャンバーを分離する小さい穴に細胞が固定される。密封が起こると、パッチプレートＴＭ裏面の溶液が、アンホテリシンＢを含む溶液に交換される。それにより各ウェルにおける穴を覆う細胞膜のパッチが透過性になり、実際に穴の開いた全細胞パッチクランプの記録が起こるようになる。
イオンワークスＴＭＨＴ（エッセン・インスツルメンツ（ＥｓｓｅｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製のベータ−テスト機）を室温で（〜２１℃）以下のように操作した。「緩衝液」の位置における貯蔵容器に４ｍｌのＰＢＳをローディングし、「細胞」の位置に上述のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をローディングした。試験される化合物を（それらの最終的な試験濃度の３倍濃度で）含む９６ウェルプレート（Ｖ型の底、グライナー・バイオ・ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ））を「プレート１」の位置に置き、パッチプレートＴＭをパッチプレートＴＭステーションに固定した。１２個のカラムのうち１０個に、８点の濃度−作用曲線が構築されるように各化合物プレートを配列した；プレート上の残りの２個のカラムに媒体（最終濃度０．３３％のＤＭＳＯ）を入れ分析の基線と最大値を超えるシサプリドのブロック濃度（最終濃度１０μＭ）を定義し、１００％の阻害レベルを定義した。次に、イオンワークスＴＭＨＴのフルイディクス−ヘッド（Ｆ−ヘッド）において、３．５μｌのＰＢＳをパッチプレートＴＭの各ウェルに添加し、その裏面を、以下の組成：Ｋ−グルコン酸塩を１００ｍＭ、ＫＣｌを４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を３．２ｍＭ、ＥＧＴＡを３ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを５ｍＭ（全てシグマ）含む「内部」溶液（１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．２５〜７．３０にした）と融合させた。稼働させて泡を除いた後、エレクトロニクス−ヘッド（Ｅ−ヘッド）をパッチプレートＴＭの周りに動かし、穴の試験を行った（すなわち電圧のパルスをかけて、各ウェル中の穴が開いているかどうかを確認した）。次に、Ｆ−ヘッドでパッチプレートＴＭの各ウェルに３．５μｌの上述の細胞懸濁液を分配し、２００秒かけて細胞を各ウェル中の穴に到達させて密封した。その後、Ｅ−ヘッドをパッチプレートＴＭの周りに動かし、各ウェルで得られた密封の耐性を測定した。次に、パッチプレートＴＭ裏面の溶液を、以下の組成：ＫＣｌを１４０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを２０ｍＭ（１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．２５〜７．３０にした）、それに加えて１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（全てシグマ）を含む「アクセス」用溶液に交換した。パッチの穴を開けるために９分間そのままにした後、化合物添加前ｈＥＲＧの電流測定が達成される時間で、Ｅ−ヘッドをパッチプレートＴＭの４８ウェルの周りに動かした。次に、Ｆ−ヘッドにおいて、化合物プレートの各ウェルからの３．５μｌの溶液をパッチプレートＴＭの４ウェルに添加した（最終的なＤＭＳＯ濃度は、ウェル毎に０．３３％であった）。これを、化合物プレートの最も濃度が薄いウェルから最も濃いウェルに移動させて、何らかの化合物が持ち込まれることによる作用を最小化することによって達成した。約３分半インキュベートした後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレートＴＭの全ての３８４−ウェルの周りに動かし、化合物添加後のｈＥＲＧの電流測定値を得た。この方法で、累積的ではない濃度−作用曲線を生産することができ、ここで、十分な割合のセルで許容基準が提供され（以下を参照）、試験化合物の各濃度の作用は１〜４個のセルからの記録に基づく。
化合物添加前および添加後のｈＥＲＧ電流は、−７０ｍＶでの２０秒間の保持、−６０ｍＶへの１６０ミリ秒の工程（漏電の推定値を得るため）、−７０ｍＶへ戻す１００ミリ秒の工程、＋４０ｍＶへの１秒の工程、−３０ｍＶへの２秒の工程、および、最終的に−７０ｍＶへの５００ミリ秒の工程からなる単一の電圧パルスによって誘発させた。化合物添加前後の電圧パルス間に、膜電位のクランピングはなかった。電流は、電圧パルスをかけるプロトコールの開始時における＋１０ｍＶの工程の最中に誘発された電流の推測値に基づき漏電分を差し引いた値とした。電流シグナルを２．５ｋＨｚでサンプリングした。
イオンワークスＴＭＨＴソフトウェアによって、最初の−７０ｍＶ（基準の電流）での保持期間の最中の電流の４０ミリ秒での平均をとり、これをテール電流応答のピークから差し引くことによって、スキャン前後のｈＥＲＧ電流の規模を漏電を差し引いた軌跡から自動測定した。各ウェルにおいて誘発された電流に関する許容基準は、スキャン前の密封の耐性が、６０ＭΩより大きいこと、スキャン前のｈＥＲＧのテール電流振幅が、１５０ｐＡより大きいこと；スキャン後の密封の耐性が、６０ＭΩより大きいことである。各ウェルに関して、スキャン後のｈＥＲＧ電流をそれぞれのスキャン前のｈＥＲＧ電流で割ることによって、ｈＥＲＧ電流の阻害の程度を評価した。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の薬理学的特性は予想通りに構造変化に応じて様々であるが、一般的に、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体が有する活性は、１種またはそれより多くの上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）において以下の濃度または用量で実証され得る：−
試験（ａ）：−例えば０．００１〜１μＭの範囲でのＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば０．００１〜５μＭの範囲でのＩＣ５０；
試験（ｃ）：−例えば０．００１〜５μＭの範囲でのＩＣ５０；
試験（ｄ）：−例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での活性；
試験（ｅ）：−例えば０．００１〜５μＭの範囲でのＩＣ５０；
試験（ｄ）において、試験された本発明のキナゾリン誘導体の有効量では生理学的に許容できない毒性は観察されなかった。試験（ｆ）は、標的の活性とｈＥＲＧ活性との間の安全な許容範囲を示し、それによってｈＥＲＧチャンネルの阻害によって引き起こされる不整脈が発生する見込みがないことがわかる。従って、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が、下記で定義される用量範囲で投与されても、不都合な毒物学的作用が起こらないと予想される。
一例として、表Ａで、代表的な本発明に係る化合物の活性を説明する。表Ａの第２列は、試験（ａ）からのＥＧＦＲチロシンキナーゼのタンパク質リン酸化の阻害に関するＩＣ５０データを示し；第３列は、試験（ａ）からのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼのタンパク質リン酸化の阻害に関するＩＣ５０データを示し；および、第４列は、ＩＣ５０上述の試験（ｃ）におけるＭＣＦ７で誘導された細胞系におけるｅｒｂＢ２のリン酸化の阻害に関するデータを示す：
Figure 2009508918
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、外用での使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性、または、油性溶液、または、懸濁液として）、吸入法による投与（例えば、微粉末または液体のエアロゾルとして）、通気法による投与（例えば、微粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態であってもよい。
本発明の組成物は、従来の手法により、当業界周知の従来の医薬品賦形剤を用いて得てもよい。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば１種またはそれより多くの着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤および／または保存剤を含んでいてもよい。
単一の投薬形態を製造するために１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主、および、具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、一般的に、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性物質（より適切には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含むと予想され、この活性物質は、適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合されており、賦形剤の量は組成物総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。
治療または予防のための式Ｉで示される目的キナゾリン誘導体の用量の規模は、周知の医療の原則に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって当然ながら様々であると予想される。
治療または予防のための式Ｉで示されるキナゾリン誘導体を用いる場合、それらは一般的に、用量を分割することが必要な場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が投与されるように投与されると予想される。非経口経路が用いられる場合、一般的には少ない用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般的に用いられると予想される。同様に吸入法による投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。しかしながら、経口投与が好ましく、具体的には錠剤の形態での投与が好ましい。典型的には、１回投与量は、本発明のキナゾリン誘導体を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含むと予想される。
我々は、本発明のキナゾリン誘導体は、それらのｅｒｂＢ、具体的にはＥＧＦ、より具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性に起因すると考えられる抗癌特性のような抗血管増殖性の特性を有することを発見した。その上、所定の本発明に係るキナゾリン誘導体は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのようなその他のチロシンキナーゼ酵素よりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して実質的に優れた効力を有する。このようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して十分な効力を有し、これらはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するするのに十分な量で用いることができ、その一方で、ＥＧＦＲのようなその他のチロシンキナーゼに対する活性はまったくないか、あったとしても極めて低いことが実証されている。このようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性が高く、さらに、例えばｅｒｂＢ２により発生する腫瘍の有効な治療に有用である可能性が高い。
従って、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状の治療において有用であると予想され、すなわちキナゾリン誘導体は、このような治療が必要な温血動物においてｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生じさせるのに用いてもよい。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする悪性細胞の治療方法を提供する。具体的には、本発明のキナゾリン誘導体を用いて、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害が単独で、または、部分的に介在する抗血管増殖性の作用、および／または、前アポトーシス作用、および／または、抗侵襲的な作用を生じさせることができる。具体的には、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの腫瘍細胞の増殖および生存を促進するシグナル伝達工程に関与するｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を受けやすい腫瘍の予防または治療において有用であると予想される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、増殖抑制作用を提供することによって多数の過剰増殖性の障害の治療および／または予防において有用であると予想される。これらの障害としては、例えば、乾癬、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症、および、再狭窄、具体的には、ｅｒｂＢ、より具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼにより発症する腫瘍が挙げられる。このような良性または悪性腫瘍はあらゆる組織に影響を与える可能性があり、例えば、非充実性腫瘍、例えば白血病、多発性骨髄腫、または、リンパ腫が挙げられ、加えて、充実性腫瘍、例えば胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および、外陰の腫瘍も挙げられる。
本発明のこの形態によれば、医薬品として使用するための式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
従って、本発明のこの形態によれば、温血動物（例えばヒト）において増殖抑制作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において増殖抑制作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において増殖抑制作用を生じさせるのに使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、増殖抑制作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供され、この作用は、温血動物（例えばヒト）においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することのみで、または、それにより部分的に惹起される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、増殖抑制作用を生じさせる方法が提供され、この作用は、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することのみで、または、それにより部分的に惹起され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、増殖抑制作用を生じさせるのに使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供され、この作用は、温血動物（例えばヒト）においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害すること単独で、または、それにより部分的に生産される。
本発明のさらなる形態によれば、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状（例えば、本明細書で述べられた癌）の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状（例えば、本明細書で述べられた癌）の治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、そのような病気または病状の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、ｅｒｂＢ、具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状の治療（例えば、本明細書で述べられた癌）に使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナル伝達工程に関与する１種またはそれより多くのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害、例えばＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害を受けやすい腫瘍の予防または治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、腫瘍細胞を増殖および／または生存させるシグナル伝達工程に関与する１種またはそれより多くのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害、例えばＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害を受けやすい腫瘍を予防または治療するための方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、腫瘍細胞を増殖および／または生存させるシグナル伝達工程に関与する１種またはそれより多くのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害、例えばＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害を受けやすい腫瘍の予防または治療に使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、ＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害作用を提供するのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、ＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害作用を提供する治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、その作用を提供する方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、ＥＧＦ、および／または、ｅｒｂＢ２、および／または、ｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼの阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、選択的なｅｒｂＢ２キナーゼの阻害作用を提供するのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、選択的なｅｒｂＢ２キナーゼの阻害作用による治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、その作用を提供する方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、選択的なｅｒｂＢ２キナーゼの阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
「選択的なｅｒｂＢ２キナーゼの阻害作用」は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、その他のキナーゼに対してよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して有効であることを意味する。具体的には、いくつかの本発明に係る化合物は、その他のチロシンキナーゼ、例えばその他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ、具体的にはＥＧＦＲチロシンキナーゼに対してよりも、ｅｒｂＢ２受容体キナーゼに対して有効である。例えば、適切な分析（例えば、上述のした所定の試験化合物に関して、クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞分析からのＩＣ５０値（細胞におけるｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）と、ＫＢ細胞分析（細胞におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害活性の尺度）からのＩＣ５０とを比較することによって）で相対的なＩＣ５０値で確認した場合、本発明に係る選択的なｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対してよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍有効である。
本発明のさらなる形態によれば、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および、外陰の癌から選択される癌の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、癌の治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、頚部、子宮内膜の、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および、外陰の癌から選択される癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、頚部、子宮内膜の、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および、外陰の癌から選択される癌の治療に使用するための、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
上述したように、具体的な病気の治療または予防的治療に必要な用量の規模は、その他の項目のなかでも、治療される宿主、投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。
本発明のキナゾリン誘導体は、プロドラッグの形態で投与してもよく、ここでプロドラッグとは、温血動物（例えばヒト）の体内で分解して本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いることができる。本発明のキナゾリン誘導体が、特性を改変する基を結合させることができる適切な基または置換基を含む場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、インビボで切断可能なエステル誘導体（これは、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体中のヒドロキシ基で形成することができる）、および、インビボで切断可能なアミド誘導体（これは、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体中のアミノ基で形成することができる）が挙げられる。
従って、本発明は、有機合成によって利用可能になるような上記で定義された式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、ヒトまたは動物の体内でそれらのプロドラッグを切断することによって利用可能になるような上記で定義された式Ｉで示されるキナゾリン誘導体を含む。従って、本発明は、有機合成による手段で生産される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、さらに、ヒトまたは動物の体内で前駆化合物を代謝することによって生産されるキナゾリン誘導体を含み、すなわち式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、合成的に生産されたキナゾリン誘導体であってもよいし、または、代謝的に生産されたキナゾリン誘導体であってもよい。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、望ましくない薬理学的な活性を有さず、且つ過度の毒性を有さずにヒトまたは動物の体への投与に適切になるような適切な医療的な判断に基づくものであるである。
様々なプロドラッグの形態は、例えば以下の文献で説明されている：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９〜３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ ５”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２）；ａｎｄ
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）。
上記で定義される抗血管増殖性の治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下の抗癌剤のカテゴリーの１種またはそれより多くを含んでいてもよい：−
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるようなその他の抗増殖性／抗新生物薬、およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、および、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様の５−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様のアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド様のビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、および、ビノレルビン、および、タキソイド様のタキソール、および、タキソテール、および、ポロキナーゼ阻害剤）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様のエトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤様の４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、および、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８〜６６６１）、および、メタロプロテイナーゼ阻害剤様のマリマスタット、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子の機能の阻害剤：このような阻害剤としては、例えば、増殖因子抗体、および、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、および、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［セツキシマブ、Ｃ２２５］）；このような阻害剤としては、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達の阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、および、ＡＸ３９４５９）、および、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害する物質［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、および、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、および、ＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、および、ＷＯ９８／１３３５４で開示された化合物のような化合物、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３およびアンギオスタチンの機能の阻害剤）］；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、および、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的な酵素によるプロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたもの、および、化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療など；および、
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど。
このような併用治療は、個々の治療の成分を同時に、連続的に、または、別々に投与することによって達成できる。このような組み合わせ製品は、本発明のキナゾリン誘導体を上記で説明されている用量範囲内で用い、その他の製薬的に活性な物質をその承認された用量範囲内で用いる。
本発明のこの形態によれば、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、癌の併用治療に関して上記で定義されたような追加の抗癌剤を含む医薬品が提供される。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、主として温血動物（例えばヒト）に使用するための治療剤として価値があるが、これらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンプロテインキナーゼの作用を阻害する必要がある状況ならばどのような場合でも有用でもある。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発、および、新しい薬理作用のある物質の探索に使用するための薬理学的な基準として有用である。
ここで本発明を以下の非限定的な実施例によって説明するが、特に他の指定がない限り以下の通りである：
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で示される；操作は、１８〜２５℃の範囲温度である室温または周囲温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム、または、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧下で（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で用いて、６０℃以下のの槽温度で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般的に、反応経過はＴＬＣおよび／または分析ＬＣ−ＭＳに従い、反応時間は説明のためだけに示した。保持時間（ｔＲ）は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）カラム（Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×５０ｍｍ）を備えたＬＣ／ＭＳウォーターズ２７９０／ＺＭＤマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）システムで測定した；検出は、ＵＶ２５４ｎＭおよびＭＳ；溶出：流速２．５ｍｌ／分、５％ギ酸を含む９５％水−５％メタノールから、５％ギ酸を含む４０％水−５５％アセトニトリル−５％メタノールの３分間にわたる直線状の濃度勾配；続いて、１分間にわたる５％ギ酸を含む９５％アセトニトリル−５％メタノールへの直線状の濃度勾配を用いた；
（ｖ）最終産物は、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、および／または、マススペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収量は説明のためだけに示したものであり、必ずしも入念な方法の開発により実現できる収量ではない；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示される場合、特に他の指定がない限り、ＮＭＲデータは主要な診断用のプロトンに関してデルタ値の形態であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、４００ＭＨｚで測定され、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）が用いられる；以下の略語を用いた：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いた；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）という用語で示した；および、
（ｘ）マススペクトルは、直接接触プローブを用いて化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーを用いて稼働させた；指定された場合は、イオン化を、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実行した；ｍ／ｚ値を示した；全般的に、親物質の質量を示すイオンのみを報告した；および、特に他の指定がない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋であり、これはプロトン化された質量イオンを意味する；Ｍ＋と述べられる場合は、エレクトロンの損失によって生成した質量イオンのことであり；および、Ｍ−Ｈ＋と述べられる場合は、プロトンの損失によって生成した質量イオンのことである；
（ｘｉ）特に他の指定がない限り、非対称的に置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物は分離しなかった；
（ｘｉｉ）合成が、以前の実施例で説明される合成に類似していると説明される場合、用いられる量は、その以前の実施例で用いられるミリモル比と等価なミリモル比であり；
（ｘｉｉｉ）全てのマイクロ波反応は、パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のＥＭＲＹＳＴＭオプティマイザーＥＸＰマイクロ波合成器で行われた；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ウォーターズの機器で以下の条件を用いて行われた：
カラム：３０ｍｍ×１５ｃｍのＸｔｅｒｒａウォーターズ、Ｃ１８、５ｍｍ、
溶媒Ａ：１％酢酸を含む水、または、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウム、
溶媒Ｂ：アセトニトリル、
流速：４０ｍｌ／分、
稼働時間：１５分間、そのうち１０分間は５〜９５％のＢの濃度勾配、
波長：２５４ｎｍ、
注入体積：２．０〜４．０ｍｌ；
（ｘｖ）以下の略語を用いた：
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸塩；および、
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；
ＤＴＡＤは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩；
ＤＩＰＥＡは、ジ−イソプロピルエチルアミン；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコール；
エーテルは、ジエチルエーテル；および、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
実施例１：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
２−（メチルアミノ）−エタノール（２ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、マイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。２−（メチルアミノ）−エタノールを高真空下で蒸発させ、残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させゴム状にした。表題の化合物を、エーテルで粉砕した後にクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の５％２ＭのＮＨ３−メタノール）によって白色の固体として単離した（１２６ｍｇ，５８％）；NMRスペクトル (393 K) 1.65 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.39 -3.66 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.76 -5.83 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 -7.73 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.86 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 498。
出発原料として用いられるメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを以下のように製造した：
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）の懸濁液に添加し、この混合物を撹拌し、８０℃で６時間加熱した。蒸発によって揮発性物質を除去し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸させた。５℃以下の温度が維持されるように、得られた固体を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、砕いた氷（５０ｇ）、および、ＤＣＭ（５０ｍｌ）の力強く撹拌した混合物に一部ずつ添加した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、４−クロロ−５−フルオロキナゾリンを固体として得、これを精製しないで用いた（１．８２ｇ、９９％）；NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H)。
イソプロパノール（３００ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１０．９５ｇ，６０ｍｍｏｌ）、および、５−アミノインダゾール（７．９８ｇ，６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液の一部を還流下で３時間加熱した。周囲温度に冷却したら、生成物の塩酸塩をろ過して分離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。この塩を水（４００ｍｌ）／エタノール（１００ｍｌ）と共に加熱し、溶液の一部をアンモニア水溶液で塩基性にした。沈殿した固体をろ過して分離し、水で洗浄し、５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミン（１４．９１ｇ，８９％）を得た；NMRスペクトル(300 MHz) 7.42 (dd, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 13.05 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 280。
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミン（３．３５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および、２−ピコリル塩化物の塩酸塩（２．０７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液の一部に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散液，１．０１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。この反応をわずかに冷却することによって周囲温度で維持し、１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加によってクエンチし、高真空下で蒸発させた。残留物を２．５ＭのＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、エーテルで粉砕することによって結晶化し、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１．８ｇ，４１％）を得た；NMRスペクトル(300 MHz) 5.75 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.54-7.75 (m, 4H), 7.84 (q, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.50 (m, 2H), 9.23 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 371。
ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％、１．６８ｇ，４２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１．８０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。泡立ちが少なくなってきたら、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２．６０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）の添加によってクエンチし、蒸発させた（高真空）。残留物を水（１００ｍｌ）と共に撹拌し、ゲル状の沈殿を得て、これをろ過して分離し、水で洗浄した。生成物を、クロマトグラフィー（乾燥したシリカをローディング，５〜１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、エーテルで粉砕することによって結晶化し、４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（９２８ｍｇ，３２％）を得た；NMRスペクトル (373 K) 5.72 (s, 2H), 6.77 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.87 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 369。
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（８７０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノアート（３６８ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（９２７ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液の一部に、ＤＴＡＤ（８１４ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌したところ、透明な溶液になった。この溶液を、２Ｎ塩化水素水溶液で抽出し、有機相を捨てた。水相をアンモニア水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状にし、これをエーテルで粉砕することによって結晶化し、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（７８９ｍｇ，７４％）を得た；NMRスペクトル(300 MHz) 1.70 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.51 (q, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.48 (s, 1H); 質量スペクトル MH+455。
実施例２：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
メタノール（１０ｍｌ）中のモルホリン（２ｍｌ）の撹拌溶液に、４Ａの分子篩粉末（２ｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、（６Ｒ）−６−メチル−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させた、アンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させゴム状にした。生成物をクロマトグラフィー（シリカ，５％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、エーテルで粉砕することによって結晶化し、表題の化合物を得た（７５ｍｇ，５０％）；NMRスペクトル(373 K) 1.63 (d, 3H), 3.58 -3.66 (m, 8H), 5.72 (s, 2H), 5.81 (q, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 -7.73 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.90 (s, 1H); 質量スペクトル MH+510。
出発原料として用いられる（６Ｒ）−６−メチル−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オンを以下のように製造した：
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（５２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１の出発原料の製造で説明されているようにして得られた）の撹拌溶液に２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、酢酸で約４のｐＨに酸性化し、１５分間撹拌した。沈殿をろ過して分離し、水で洗浄し、乾燥させ、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸、（４３５ｍｇ，８６％）を得た；NMRスペクトル(300 MHz) 1.69 (d, 3H), 5.36 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.71 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 10 76 (s, 1H), one1 交換可能な not observed観察した; 質量スペクトル MH+441。
ＤＭＡ（８ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（４１５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）、および、ＨＡＴＵ（４４７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を８０℃で９０分間加熱した。さらにＨＡＴＵ（２２３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃でさらに６０分間加熱した。溶媒を蒸発させ（高真空）、残留物をＤＣＭに溶解させた。生成物を、アンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させゴム状にした。このゴムをクロマトグラフィー（シリカ，２％メタノール／酢酸エチル）で精製し、生成物をエーテルで粉砕することによって結晶化し、（６Ｒ）−６−メチル−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｄｅ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（３１６ｍｇ，８０％）を得た；NMRスペクトル(300 MHz) 1.55 (d, 3H), 5.25 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.68 (m, 4H), 7.91 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.75 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 423。
実施例３：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（７８３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，９ｍｍｏｌ）、および、四塩化炭素（８．６２ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（７０６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、および、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加した。この混合物を７５℃で１時間撹拌した。冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ塩酸で抽出した。水層を６Ｎアンモニア水溶液の添加によって中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで２回精製し（第一の溶出液：ＤＣＭ中の３％６Ｎのメタノールを含有するアンモニア；第二の溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）、表題の化合物を白色の発泡体として得た（６００ｍｇ，４３％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.72 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 468。
出発原料として用いられる（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを以下のように製造した：
水素化ナトリウム（１．２４ｇ，油中の６０％、３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ；ＷＯ−９６／０９２９４で説明されているようにして得られた）の溶液に、２５℃の温度を維持しながら一部ずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。シクロメチルピバル酸塩（４．４５ｍｌ，３１ｍｍｏｌ）を室温で３時間かけて添加した。追加の水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３ｍｍｏｌ）、および、シクロメチルピバル酸塩（０．６７ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。高真空下で溶媒を蒸発させた後に、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：酢酸エチル−石油エーテル、６：４〜８：２）、（５−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバル酸塩を白色の固体として得た（７．４ｇ，９０％）； HPLC t R : 2.69分間; 質量スペクトルMH+ 291。
臭化マグネシウム（７ｇ，３８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍｌ）中の（５−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバル酸塩（７．４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、溶媒を高真空下で蒸発させた。希酢酸（水１００ｍｌ中に１５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下で高真空下で乾燥させ、（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバル酸塩を白色の固体として得た（６．３３ｇ，９０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.23 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.21 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 277。
ＤＴＡＤ（１３．３４ｇ，５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバル酸塩（８ｇ，２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．２ｇ，５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミド（５．１ｇ，４３．５ｍｍｏｌ；Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６，１，６０で説明されているようにして得られた）の氷冷した溶液に一部ずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、残留物を６Ｎのメタノールを含有するアンモニア（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をエーテル中で粉砕した。得られた固体をろ過し、さらにシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＤＣＭ中の３〜５％メタノール）、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを白色の固体として得た（５．４ｇ，７１％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.77 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.10 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 262。
出発原料として用いられる１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを以下のように製造した：
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の５−ニトロインダゾール（４０．７５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）、ピコリル塩化物の塩酸塩（４５．１ｇ，２７５ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（７２．４ｇ，５２５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で３時間加熱した。追加のピコリル塩化物の塩酸塩（４．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（３．４５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７５℃でさらに２時間加熱した。冷却した後、この混合物を、水（８００ｍｌ）で希釈した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：石油エーテル中の５０％酢酸エチル）、５−ニトロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾールを固体として得た（３４．５ｇ，５５％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.77 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.58 (m, 1H), 8.74 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 255。
さらに溶出させることによって、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾールを得た；NMRスペクトル(CDCl3) 5.76 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.74 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 255。
メタノール（５００ｍｌ）中の５−ニトロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（３４ｇ，１３４ｍｍｏｌ）、および、白金（ＩＶ）酸化物（１ｇ）の混合物を１ｂａｒの圧力下で水素化した。４時間後に（水素の吸収が止まったら）、この混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテル中で粉砕し、１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンをオフホワイト色の固体として得た（２８．６ｇ，９５％）；NMRスペクトル(CDCl3) 3.61 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.57 (d, 1H); 質量スペクトル MH+225。
実施例４：（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および、四塩化炭素（２．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１７９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。この混合物を７５℃で２時間撹拌した。冷却した後、６Ｎのメタノールを含有するアンモニア（３ｍｌ）を添加した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５％メタノール）、表題の化合物を白色の発泡体として得た（２０８ｍｇ，５８％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.72 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 468。
出発原料として用いられる（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを、実施例３の出発原料に類似の手順を用いて（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバル酸塩、および、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミド（５．１ｇ，４３．５ｍｍｏｌ；Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６，１，６０に従って（Ｒ）−メチル乳酸塩から作製された）から作製した。（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを、白色の固体として得た（５ｇ，６６％）；NMRスペクトル 1.49 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 5.21 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.96 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 262。
実施例５：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
メタノール（３ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ガス状のアンモニアを溶液に２〜３分間バブリングすることによってアンモニアで飽和させた。この溶液を含むチューブを密封し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ，６５％）；NMRスペクトル 1.66 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.89 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (m, 3H), 10.80 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 440。
出発原料として用いられるメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを以下のようにして作製した。
ジオキサン（９．６ｍｌ，３８．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎの塩化水素を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（８．７８ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、および、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（７ｇ，３８．４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００１／０９４３４１で説明されているようにして製造した）の混合物に添加した。この混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。冷却した後、この混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を６Ｎのメタノールを含有するアンモニアで希釈した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭで希釈した。固体をろ過した後、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＤＣＭ中のメタノール）５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンをベージュ色の固体として得た（１０．２ｇ，７２％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.76 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.68 (s, 1H); 質量スペクトル MH+371。
メタノール（２５０ｍｌ）中の５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１０．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムメトキシド（４．４６ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解させた。この溶液を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、５−メトキシ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンをベージュ色の固体として得た（１０．５ｇ，１００％）；NMRスペクトル(CDCl3) 4.11 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.64 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.59 (m, 2H), 9.83 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 383。
ピリジン（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１０．１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン塩酸塩（１５．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液中で粉砕し、得られた混合物を３０分間撹拌した。黄色がかった沈殿をろ過し、水とエーテルで洗浄し、高真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥させ、４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オールを固体として得た（１０．１ｇ，１００％）；NMRスペクトル 5.76 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.52 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 369。
ＤＴＡＤ（１１．４８ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（７．３６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル乳酸塩（２．２９ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一部ずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を２Ｎ塩酸で抽出した（２×５０ｍｌ）。塩酸の層を合わせて、ＤＣＭで洗浄した。この溶液に冷却しながら濃アンモニア水溶液をゆっくり添加することによってｐＨを調節して、ｐＨ９にした。この水溶液をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍｌ）。これらのＤＣＭ層を合わせて、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＤＣＭ中の４％メタノール）、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを黄色がかった固体として得た（７．３５ｇ，８０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.80 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.15 (q, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (br d, 1H), 8.63 (s, 1H); 質量スペクトル MH+455。
実施例６：（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（２１３ｍｇ，８６％）；NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 3H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 454。
実施例７：（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、エチルアミンと反応させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１６０ｍｇ，６２％）［ただし、粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル 1.04 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 3.17 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (br t, 1H), 8.53 (m, 3H), 10.70 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 468。
実施例８：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．２２ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）と反応させた表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１５２ｍｇ，７０％）［ただし、３Åの分子篩を添加し、粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 11.07 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 494。
実施例９：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．３３２ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１６４ｍｇ，６２％）；NMRスペクトル 1.64 (d, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 5.22 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (br t, 1H), 8.53 (m, 3H), 10.73 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 484。
実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１８３ｍｇ，７３％）；NMRスペクトル 2.97 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 11.21 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 454。
出発原料として用いられるメチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩を以下のようにして製造した：
ＤＴＡＤ（２．５１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（２ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、メチルグリコール酸塩（０．６２９ｍｌ，８．１５ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（２．８６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで粉砕した。得られた沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物であるメチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩を得た（１．４ｇ，５９％）；NMRスペクトル 3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.73 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.52 (m, 3H), 10.56 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+441。
実施例１１：２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２１０ｍｇ，９０％）；NMRスペクトル 4.87 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.84 (br s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 3H), 10.98 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 426。
実施例１２：Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、エチルアミンと反応させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１４０ｍｇ，５６％）；NMRスペクトル 1.09 (t, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (br t, 1H), 8.56-8.53 (m, 3H), 10.85 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 454。
実施例１３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．３３３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ，８５％）［ただし、反応を４５℃で２日間行ったことを除く］。NMRスペクトル 3.30 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42 (br t, 1H), 8.57-8.53 (m, 3H), 10.87 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 470。
実施例１４：Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１８５ｍｇ，７６％）［ただし、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中の５％〜６％メタノール）で精製したことを除く］。NMRスペクトル 2.73 (d, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.54 (m, 3H), 10.84 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 440。
実施例１５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（０．２１９ｍｌ，２．７３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ，５９％）［ただし、反応を４５℃で１８時間行ったことを除く］。NMRスペクトル(2 回転異性体, 比率 2/1) 2.97および3.08 (s, 3H), 3.62-3.43 (m, 4H), 4.73および4.99 (t, 1H), 5.16および5.23 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 11.20および11.21 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+484。
実施例１６：５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．２０５ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（１６０ｍｇ，８２％）［ただし、反応を３Åの分子篩の存在下で４５℃で１８時間行ったことを除く］。NMRスペクトル 1.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 11.16 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 480。
実施例１７：５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例５と同じ手順を用いて、メチル［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］酢酸塩（１８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、モルホリン（０．３４６ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１１５ｍｇ，５９％）［ただし、反応を３Åの分子篩の存在下で６０℃で３２時間行ったことを除く］。NMRスペクトル 3.68-3.52 (m, 8H), 5.20 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 496。
実施例１８：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および、四塩化炭素（２．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１８４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。この混合物を７５℃で２時間撹拌した。冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、６Ｎのメタノールを含有するアンモニアで希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５％メタノール）、表題の化合物をベージュ色の発泡体として得た（２１５ｍｇ，６０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H); 質量スペクトル 474。
出発原料として用いられる１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、４−（シクロメチル）−１，３−チアゾール塩酸塩から作製した：
５−ニトロ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール：収量：１．３１ｇ，５５％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.82 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)。
１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：ベージュ色の固体、５０５ｍｇ，５７％［ただし、反応がエタノール中で行われたことを除く］；NMRスペクトル(CDCl3) 5.72 (s, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H); 質量スペクトル MH+231。
実施例１９：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１９３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題の化合物を薄い色の固体として得た（２７２ｍｇ，７４％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.72 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 485。
出発原料として用いられる１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、３−フルオロ臭化ベンジルから作製した：
１−（３−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：１．３１ｇ，５５％［ただし、ヨウ化カリウム（１．０５当量）を添加したことを除く］；NMRスペクトル(CDCl3) 5.82 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)。
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：ベージュ色の固体、８０４ｍｇ，９５％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.52 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)。
実施例２０：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および、１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１３８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２０８ｍｇ，７７％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 474。
出発原料として用いられる１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って、５−ニトロインダゾール、および、２−（シクロメチル）−１，３−チアゾール（Ｄｏｎｄｏｎｉ Ａ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８８，４４，２０２１で説明されているように製造された）から作製した：
５−ニトロ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール：収量：７２４ｍｇ，６５％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.96 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.28 (m, 2H), 8.74 (s, 1H)。
１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：薄い色の固体、５７８ｍｇ，９０％；NMRスペクトル(CDCl3) 3.48 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H)。
実施例２１：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、および、１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２６９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ，６１％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 488。
出発原料として用いられる１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、５−（シクロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（Ｍａｓｈｒａｑｉ Ｓ．Ｈ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，４４６１で説明されているように製造された）から作製した：
１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：収量：１．５ｇ，５９％；NMRスペクトル(CDCl3) 2.64 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H)。
１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：薄い色の固体、１．２ｇ，９３％；NMRスペクトル(CDCl3) 2.61 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。
実施例２２：（２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２２５ｍｇ，６０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.44 (q, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.8-7.45 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 質量スペクトル 486。
出発原料として用いられる１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、５−（シクロメチル）−２−フルオロピリジンから作製した（Ｐｅｓｔｉ Ｊ．Ａ．等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７７１８）：
１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：収量：６７２ｍｇ，５４％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.64 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.76 (s, 1H)。
１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：薄い色の固体、４９０ｍｇ，９３％；NMRスペクトル(CDCl3) 3.63 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。
実施例２３：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、および、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．１当量）を反応させ、表題の化合物をベージュ色の発泡体として得た（２４２ｍｇ，５８％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.72 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.42 (q, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.85 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 497。
出発原料として用いられる１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、３−メトキシベンジル塩化物から作製した：
１−（３−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：収量：２．２２ｇ，４３％；NMRスペクトル(CDCl3) 3.74 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); 質量スペクトル MH+284。
１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン：収量：３６４ｍｇ，９４％；NMRスペクトル(CDCl3) 3.72 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.83(s, 1H); 質量スペクトル MH+ 254。
実施例２４：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、および、２−［（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（１．１当量）を反応させ、表題の化合物をベージュ色の発泡体として得た（３３４ｍｇ，８１％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.72 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 492。
出発原料として用いられる２−［（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルを、実施例３の出発原料で説明した手順に従って５−ニトロインダゾール、および、２−ブロモメチルベンゾニトリルから作製した：
２−［（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル：収量：３．１２ｇ，６１％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.95 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 277。
２−［（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル：収量：２１２ｍｇ，６８％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.74 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 249。
実施例２５：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例１８と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２１２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、および、１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応させ、表題の化合物をベージュ色の発泡体として得た（２９５ｍｇ，８０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.43 (q, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 458。
出発原料として用いられる１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを以下のようにして製造した：
ｎ−ＢｕＬｉ（６６．８ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｎ，１６７ｍｍｏｌ）を、−７０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させたオキサゾール（１０．５ｇ，１５２ｍｍｏｌ）に滴下して添加した。室温で２時間形化した後に、この混合物を−６０℃に冷却し、ＤＭＦ（１２．８ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で一晩たった後、この混合物を冷たい１Ｎ塩酸で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。残留物をシリカゲル（５〜１０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、黄色の油（４．５７ｇ）を得て、これをメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３．１６ｇ，８３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、ｐＨを６ＮのＨＣｌで７に調節した。ろ過してＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲル（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１，３−オキサゾール−２−イルメタノールを無色の油として得た（２．９５ｇ）；NMRスペクトル(CDCl3) 4.75 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H)。
１，３−オキサゾール−２−イルメタノール（２．６８ｇ，２７ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（１０．６ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４４ｍＬ）、および、ベンゼン（５０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を６時間還流し、冷却し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製し、２−（シクロメチル）−１，３−オキサゾールを無色の油として得た（１．５ｇ）；NMRスペクトル(CDCl3) 4.63 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ニトロインダゾール（５００ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８９ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）、および、２−（シクロメチル）−１，３−オキサゾール（３９６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。蒸発させた後、残留物をシリカゲル（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、５−ニトロ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾールを得た（４７４ｍｇ，６３％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.76 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.62 (s, 1H) 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の５−ニトロ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（４５６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、および、ＳｎＣｌ２（１．４２ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を５０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８に中和し、酢酸エチルで抽出した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを得た（１８２ｍｇ，４６％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.55 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) ; 質量スペクトル MH+ 215。
実施例２６：（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
６Ｎのメタノールを含有するジメチルアミン（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１１５ｍｇ，５６％）；NMRスペクトル 1.59 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.86 (q, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 質量スペクトル485。
出発原料として用いられるメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを以下のようにして製造した：
イソプロパノール（２０ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ、ＷＯ９８／０２４３８で説明されているようにして得られた）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４５分間加熱した。周囲温度に冷却したら、生成物をろ過して分離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。沈殿した固体を高真空下で乾燥させ、５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを得た（３．２ｇ，８３％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.61 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H); 質量スペクトル MH+388。
５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２．４ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を実施例５の出発原料と同様にして反応させ［ただし、（Ｓ）−メチル乳酸塩の代わりに（Ｒ）−メチル乳酸塩を用いたことを除く］、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを得た：Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−メトキシ−キナゾリン−４−アミン：ベージュ色の固体、収量：２．４ｇ，９７％；NMRスペクトル(CDCl3) 4.11 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 7.00-6.85 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H); 質量スペクトル400。
４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール：固体、収量：２．８ｇ，１００％；質量スペクトル 386。
メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート：収量：８７５ｍｇ，６０％；質量スペクトル 472。
実施例２７：Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．３５ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１３５ｍｇ，６２％）［ただし、この混合物を５５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）ことを除く］；NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H); 質量スペクトル 511。
実施例２８：（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を固体として得た（１５０ｍｇ，７７％）；NMRスペクトル 1.66 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.80 (s, 1H); 質量スペクトル 457。
実施例２９：Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．４４ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２１０ｍｇ，７７％）［ただし、この混合物を５５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）ことを除く］；NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H); 質量スペクトル 511。
出発原料として用いられるメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを以下のようにして得た：
実施例５の出発原料で説明されているようにして、４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オールを、（Ｓ）−メチル乳酸塩と反応させ、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを得た（７６０ｍｇ，６９％）；質量スペクトル 472。
実施例３０：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を薄い色の固体として得た（２２０ｍｇ，９１％）；NMRスペクトル 1.66 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.80 (s, 1H); 質量スペクトル 457。
実施例３１：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．４６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１４０ｍｇ，５０％）［ただし、この混合物を５５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の４％メタノール）ことを除く］；NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 11.08 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 494。
出発原料として用いられるメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを、実施例５の出発原料と同じ手順を用いて、４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル乳酸塩（０．３７ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）から作製した：
メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート：白色の固体、収量：８７０ｍｇ，５９％；NMRスペクトル(CDCl3) 1.80 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.15 (q, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (br d, 1H), 8.63 (s, 1H); 質量スペクトル MH+455。
実施例３２：（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を薄い色の固体として得た（２１０ｍｇ，８４％）；NMRスペクトル 1.67 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.90 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (m, 3H), 10.80 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 440。
実施例３３：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．４５ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１８９ｍｇ，７０％）［ただし、この混合物を５５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の１〜５％メタノール）ことを除く］；NMRスペクトル 1.61 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 5.63 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H); 質量スペクトル 500。
出発原料として用いられるメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを、実施例２６の出発原料で説明した手順を用いて１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン、および、（Ｒ）−メチル乳酸塩から作製した：
５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン：ベージュ色の固体、収量：３．６ｇ，７７％；NMRスペクトル(CDCl3) 5.93 (s, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (br d, 1H), 8.69 (s, 1H); 質量スペクトル 377。
５−メトキシ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン：ベージュ色の固体、収量：３．７ｇ，１００％；質量スペクトル 389。
４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール：固体、収量：３．４ｇ，９８％；NMRスペクトル(DMSOd6、および, CF3CO2D) 6.10 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.80 (m, 1H); 質量スペクトル 375。
メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート：白色の固体、収量：１．６ｇ，７７％、（Ｒ）−メチル乳酸塩を用いた；NMRスペクトル 1.72 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.54 (q, 1H), 6.05 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.80-7.66 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H); 質量スペクトル 461。
実施例３４：（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１９５ｍｇ，７６％）；NMRスペクトル 1.59 (d, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.85 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 質量スペクトル 474。
実施例３５：（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２１６ｍｇ，８９％）；NMRスペクトル 1.67 (d、 3H)、 5.14 (q、 1H)、 6.04 (s、 2H)、 7.02 (d、 1H)、 7.36 (d、 1H)、 7.56 (br s、 1H)、 7.66 (d、 1H)、 7.83-7.72 (m、 4H)、 7.90 (br s、 1H)、 8.19 (s、 1H)、 8.53 (s、 2H)、 10.82 (br s、 1H); 質量スペクトル 446。
実施例３６：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．４５ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１６０ｍｇ，５９％）［ただし、この混合物を５５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の１〜５％メタノール）ことを除く］；NMRスペクトル 1.61 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 5.63 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H); 質量スペクトル 500。
出発原料として用いられるメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを、実施例２６の出発原料で説明した手順を用いて４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール、および、（Ｓ）−メチル乳酸塩から作製した：
メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート：白色の固体、収量：１．４ｇ，７６％；NMRスペクトル 1.72 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.54 (q, 1H), 6.05 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.80-7.66 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H); 質量スペクトル 461。
実施例３７：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２１２ｍｇ，８８％）；NMRスペクトル 1.67 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.90 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.82 (br s, 1H); 質量スペクトル 446。
実施例３８：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、アンモニアと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ，８８％）；NMRスペクトル 1.67 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 446。
出発原料として用いられるメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを、実施例２６の出発原料で説明した手順を用いて１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン、および、（Ｓ）−メチル乳酸塩から作製した：
５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（固体）：収量：１３ｇ，９０％；質量スペクトル MH+ 377。
５−メトキシ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（ベージュ色の固体）：収量：１３．４ｇ，１００％；質量スペクトル MH+ 389。
４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（固体）：収量：１２．５ｇ，１００％；質量スペクトル MH+ 375。
メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（白色の固体）：収量：２．６ｇ，７０％、（Ｓ）−メチル乳酸塩を用いた；NMRスペクトル(CDCl3) 1.80 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル MH+461。
実施例３９：（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１５６ｍｇ，７８％）；NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.68 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 460。
実施例４０：（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、エチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１８８ｍｇ，９１％）；NMRスペクトル 1.04 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 3.17 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 474。
実施例４１：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．３６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１３０ｍｇ，６０％）［ただし、この混合物を４５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）ことを除く］。NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+500。
実施例４２：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（０．３５ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１６０ｍｇ，７３％）［ただし、この混合物を４５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）ことを除く］。NMRスペクトル(2 回転異性体) 1.60 (m, 3H), 3.18および2.93 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 4H), 5.00および4.73 (t, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.90および5.81 (q, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 504。
実施例４３：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．２６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１７０ｍｇ，８０％）［ただし、この混合物を４５℃で２０時間加熱したことを除く］。NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 5.23 (q, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.72 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 490。
実施例４４：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−酸化物（１２４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０９８ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）、および、ＥＤＣＩ（２１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のカップリング剤（１当量）を添加し、この混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）に直接注入し、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ，６２％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.70-3.40 (m, 8H), 5.79 (s, 2H), 5.88 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.12 (br s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 516。
出発原料として用いられる（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を以下のようにして製造した：
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）、および、メタノール（３ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（４８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、この混合物のｐＨを２Ｎ塩酸の添加によって３に調節した。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を得た（４３５ｍｇ，９７％）；質量スペクトル MH+ 447。
実施例４５：（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンと反応させ、表題の化合物を固体として得た（１２０ｍｇ，５８％）；NMRスペクトル 1.59 (d, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 5.85 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.12 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 474。
出発原料として用いられるメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートを、実施例３８の出発原料に従って、（Ｒ）−メチル乳酸塩を用いて４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オールから作製した。
メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（白色の固体）：収量：３ｇ，８１％；NMRスペクトル(CDCl3) 1.80 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 461。
実施例４６：（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ，８５％）；NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.68 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 460。
実施例４７：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．３６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１３０ｍｇ，６０％）［ただし、この混合物を４５℃で２０時間加熱し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％メタノール）ことを除く］。NMRスペクトル 1.60 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 5.62 (q, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+500。
実施例４８：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１６０ｍｇ，５５％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.70-3.40 (m, 8H), 5.79 (s, 2H), 5.88 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.12 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 516。
出発原料として用いられる（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（白色の固体）：収量：４４８ｍｇ，１００％；質量スペクトル MH+ 447。
実施例４９：（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１１０ｍｇ，４６％）；NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 3H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 454。
実施例５０：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ，３４％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.67-3.58 (m, 8H), 5.77 (s, 2H), 5.88 (q, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.75 -7.67 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (m, 3H), 11.12 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 510。
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（固体）：収量：４４０ｍｇ，１００％；質量スペクトル MH+ 441。
実施例５１：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１１０ｍｇ，５５％）［ただし、粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H), 7.71-7.77 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 471。
実施例５２：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−エチルプロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、エチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１９５ｍｇ，７６％）；NMRスペクトル 1.04 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 5.16 (q, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 485。
実施例５３：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．１５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ，８０％）；NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 5.22 (q, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.36 (dd, 2H), 7.72-7.76 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.73 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 501。
実施例５４：（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２０５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−メチルアミノエタノール（３２６ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１２４ｍｇ，５６％）［ただし、この反応混合物を４５℃で２４時間加熱し、粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル(2 回転異性体) 1.59-1.62 (m, 3H), 3.18および2.93 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 4H), 5.00および4.74 (t, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.90および5.81 (q, 1H), 7.05-7.07 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55および8.58 (s, 1H), 11.10 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 515。
実施例５５：Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１４４ｍｇ，４２％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.46-3.73 (m, 8H), 5.70 (s, 2H), 5.88 (q, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.13 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 527。
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（固体）：収量：４７７ｍｇ，９８％；質量スペクトル MH+ 458。
実施例５６：（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１２６ｍｇ，６３％）［ただし、粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H), 7.71-7.77 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 471。
実施例５７：Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（４００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ，２６％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.46-3.73 (m, 8H), 5.70 (s, 2H), 5.88 (q, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.13 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 527。
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（固体）：収量：２３１ｍｇ，７９％；質量スペクトル MH+ 458。
実施例５８：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．１７ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１８５ｍｇ，８３％）［ただし、この混合物を６５℃で２時間加熱したことを除く］。NMRスペクトル 1.65 (d, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 5.23 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.77-7.79 (m, 3H) 8.21 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+490。
実施例５９：（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例２６と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（０．３５ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題の化合物を固体として得た（１７３ｍｇ，７９％）［ただし、この混合物を４５℃で２４時間加熱し、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリルの混合物（濃度勾配あり）で溶出させて精製したことを除く］。NMRスペクトル(2 回転異性体) 1.60-1.63 (m, 3H), 3.18および2.93 (s, 3H), 3.41-3.65 (m, 4H), 5.01および4.75 (br s, 1H), 5.81および5.91 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 8.84-8.90 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.55および8.58 (s, 1H), 11.12 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 504。
実施例６０：（２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、エチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ，７７％）；NMRスペクトル 1.04 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 3.17 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.71 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 474。
実施例６１：（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１８１ｍｇ，８６％）；NMRスペクトル 1.66 (d, 3H), 2.68 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 460。
実施例６２：５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（３９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１４８ｍｇ，３３％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.40-3.75 (m, 8H), 5.88 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 3H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 516。
出発原料として用いられる（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（白色の固体）；収量：３９３ｍｇ，９９％；質量スペクトル MH+ 447。
実施例６３：（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
実施例５と同じ手順を用いて、メチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアート（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、メチルアミンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１７８ｍｇ，８４％）；NMRスペクトル 1.66 (d, 3H), 2.68 (d, 3H), 5.16 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 460。
実施例６４：５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
実施例４４と同じ手順を用いて、（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（３８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、モルホリンと反応させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ，３７％）；NMRスペクトル 1.58 (d, 3H), 3.40-3.75 (m, 8H), 5.88 (q, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 3H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 516。
出発原料として用いられる（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸を、実施例４４の出発原料で説明した手順に従ってメチル（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノアートから作製した：
（２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸（白色の固体）：収量：３８９ｍｇ，１００％；質量スペクトル MH+ 447。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009508918
     で示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であって、
    式中：
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
    Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
    Ｒ４およびＲ５は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜４Ｃ）アルキニル、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
    ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
    ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい、上記キナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  2. Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が、それぞれ独立して、水素、および、ハロゲノから選択され；
    Ｘ１が、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、および、Ｃ（Ｒ６）２から選択され、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｑ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｒ２およびＲ３が、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し；
    Ｒ４およびＲ５が、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に飽和した４、５、６または７員の複素環を形成し、該複素環は、任意に、独立して酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ７）から選択される１個またはそれより多くの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでＲ７は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
    ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、
    ここで、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子によって形成された複素環のいずれかが、任意に１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい、請求項１に記載のキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  3. Ｒ１が、水素、および、メトキシから選択される、請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体。
  4. Ｒ１が水素である、請求項３に記載のキナゾリン誘導体。
  5. Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が、それぞれ独立して、水素、クロロ、および、フルオロから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
  6. Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が全て水素である、請求項５に記載のキナゾリン誘導体。
  7. Ｘ１がＣ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
  8. Ｘ１がＣＨ２である、請求項７に記載のキナゾリン誘導体。
  9. Ｑ１が、フェニル、および、５または６員環の単環のヘテロアリール環から選択され、該環は、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、該フェニルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
  10. Ｑ１が、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、および、１，３−オキサゾリルから選択され、これらは、任意に、独立して、ハロゲノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していてもよい、請求項９に記載のキナゾリン誘導体。
  11. Ｑ１が、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、および、１，３−オキサゾール−２−イルから選択される、請求項１０に記載のキナゾリン誘導体。
  12. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、および、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
  13. Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、（１〜２Ｃ）アルキルである、請求項１２に記載のキナゾリン誘導体。
  14. Ｒ２およびＲ３がいずれも水素である、請求項１２に記載のキナゾリン誘導体。
  15. Ｒ４およびＲ５が、同一でもよいし、または異なっていてもよく、これらは、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよく、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および、ピペラジン−１−イルから選択される複素環を形成し、ここでいずれかの複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここでいずれかの複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
  16. Ｒ４が水素であり、Ｒ５が（１〜４Ｃ）アルキルであり、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよい、請求項１５に記載のキナゾリン誘導体。
  17. Ｒ４およびＲ５がいずれも（１〜４Ｃ）アルキルであり、該（１〜４Ｃ）アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基を有していてもよい、請求項１５に記載のキナゾリン誘導体。
  18. Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン−１−イル、および、モルホリン−４−イルから選択される複素環を形成し、該複素環は、任意に、１個またはそれより多くの置換基を有していてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、該複素環は、任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい、請求項１５に記載のキナゾリン誘導体。
  19. 以下の１種またはそれより多くから選択される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩：
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    ２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］アセトアミド；
    ５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    ５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−エチルプロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−エチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；
    ５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド；および、
    ５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
  21. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩、および、癌の併用治療のための追加の抗癌剤を含む医薬品。
  22. 医薬品として使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩。
  23. 温血動物において増殖抑制作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
  24. 増殖抑制作用による治療が必要な温血動物において増殖抑制作用を生じさせる方法であって、前記動物に、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
  25. ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
  26. ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼが単独で、または、部分的に介在する病気または病状の治療が必要な温血動物におけるそれらの治療方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
  27. 温血動物において腫瘍細胞を増殖および／または生存させるシグナル伝達工程に関与する１種以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
  28. 腫瘍細胞を増殖および／または生存させるシグナル伝達工程に関与する１種またはそれより多くのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の治療が必要な温血動物におけるそれらの予防または治療方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、上記予防または治療方法。
  29. 前記癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
  30. 癌の治療が必要な温血動物において癌を治療する方法であって、前記動物に、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
JP2008531767A 2005-09-20 2006-09-14 癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物 Withdrawn JP2009508918A (ja)

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