ES2354457T3 - Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer. - Google Patents

Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer. Download PDF

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Abstract

Derivado de quinazolina de la Fórmula I: **Fórmula** en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-5 -4); cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4); Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4); R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4), y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

La invención se refiere a ciertos nuevos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y, de acuerdo con esto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que 5 los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos 10 que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo, como inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos 15 de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción potenciada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.
Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan 20 una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento y otros factores autocrinos, paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través 25 de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las 30 proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465). 35
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la 40 proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma 45 humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la 50 membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que reside en la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a 55 través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, 60
generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células 5 no pequeñas (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer 10 esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 15 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el futuro. 20
Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). 25
Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que 30 ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Además, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras 35 deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242. 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Además de estos datos preclínicos, los inhibidores de tirosina quinasas EGFR de moléculas 40 pequeñas Iressa® (también conocido como gefitinib y ZD1839) y Tarceva® (también conocido como erlotinib y CP-358,774) se han aprobado para el uso en el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas avanzado. Por otra parte, los anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (erbitux® (c-225/cetuximab) y herceptin® (trastuzumab), respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, 45 Oncogene, 19, 6550-6565).
Recientemente, se han descubierto mutaciones en el bolsillo de unión a ATP del dominio catalítico intracelular del receptor de EGF en ciertos subgrupos de cánceres pulmonares de células no pequeñas (NSCLC). La presencia de mutaciones en el receptor parece correlacionarse con la respuesta a inhibidores de tirosina quinasa EGFR tales como gefitinib (Lynch et al., N Engl J Med 50 2004; 350: 2129-2139; Paez et al., Science 2004; 304: 1497-1500), aunque se está haciendo evidente que no es probable que los beneficios clínicos de compuestos tales como gefitinib y erlotinib estén mediados solo por mutaciones de EGFR. Se ha demostrado que la estimulación del ligando da como resultado un patrón de fosforilación diferente en receptores mutados en comparación con el observado en receptores silvestres y se cree que los receptores de EGF mutantes transducen selectivamente 55 señales de supervivencia de las que se hacen dependientes los NSCLC. La inhibición de esas señales por compuestos tales como gefitinib puede contribuir a la eficacia de tales fármacos (Sordella et al., Science 2004; 305: 1163-1167). De forma similar, se han descubierto recientemente mutaciones dentro del dominio de quinasa erbB2 en ciertos tumores primarios, tales como NSCLC, glioblastoma y tumores gástricos y ováricos (Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526). De acuerdo con esto, la 60 inhibición de la tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 en receptores tanto silvestres como
mutados es un objetivo importante que se esperaría que proporcionara un efecto anticanceroso.
Se ha detectado la amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. 5 Urol. Nephrol., 2000, 3273, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.
Cada uno de los documentos WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 10 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 00/55141 y WO 02/18372 desvelan que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras. El documento WO 97/03069 también desvela varios derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina, pero ninguno de estos derivados incluye un 15 sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina.
Cockerill et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 11 (2001), 1401-1405 desvela los derivados de quinazolina 4-([1-bencil)indazol-5-il]amino)quinazolina y 5,6-dimetoxi-4-([1-bencil)indazol-5-il]amino)quinazolina y su uso como inhibidores de las tirosina quinasas receptoras erbB2 y EGF. Este documento no desvela un derivado de quinazolina que incluye un sustituyente en la posición 5 del 20 anillo de quinazolina.
Lackey et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14 (2004), 111-114 desvela un derivado de 4-([1-{3-fluorobencil)indazol-5-il]amino)quinazolina que contiene un sustituyente en la posición 6 del anillo de quinazolina y su uso como un inhibidor de las tirosina quinasas receptoras erbB2 y EGF. Este documento no desvela un derivado de quinazolina que incluye un sustituyente en la posición 5 del 25 anillo de quinazolina.
El documento WO 01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que soportan un sustituyente en 5 son inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn. No existe ninguna descripción en el documento WO 01/94341 de derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina en los que el átomo de nitrógeno del grupo indazolilo esté sustituido por 30 un sustituyente que contiene un grupo arilo o heteroarilo.
El documento WO 02/34744 también desvela ciertos derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras. Los derivados de quinazolina contienen un grupo 7-indolilamino en la posición 4 del anillo de quinazolina y un átomo de hidrógeno en la posición 5 en el anillo de quinazolina. En esta solicitud PCT no se revela un derivado de 4-35 (indazol-5-ilamino)quinazolina, ni mucho menos un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina que contiene un grupo amida unido a metoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.
Los documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describen cada uno que ciertos derivados de quinazolina que soportan un sustituyente en 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de tirosina quinasas, particularmente tirosina quinasas receptoras EGF y erbB2. Cada uno de los 40 documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describe ciertos derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina. Ninguno de los derivados de quinazolina descritos contiene un grupo amida unido a metoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.
El documento WO 2004/093880 también describe que ciertos derivados de quinazolina que soportan un sustituyente en la posición 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de tirosina 45 quinasas, particularmente tirosina quinasas receptoras EGF y erbB2. Esta solicitud de patente PCT describe ciertos derivados de 4-anilino-quinazolina que llevan un sustituyente amina unido a etoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina. En esta solicitud no hay descripción de un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina.
El documento WO 2005/118572 (solicitud de patente PCT en trámite junto con la presente 50 número PCT/GB2005/002215) también describe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de tirosina quinasa, particularmente tirosina quinasas receptoras EGF y erbB2. Esta solicitud de patente PCT describe ciertos derivados de 4-anilino-quinazolina que llevan un sustituyente amina unido a metoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina. En esta solicitud no hay descripción de un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina. 55
El documento WO 2005/097137 describe derivados de quinazolina que contienen hidroxi y su
uso como inhibidores de proteína quinasas. Esta solicitud PCT no describe un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina, ni mucho menos un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina que contiene un grupo amida unido a metoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.
Ninguno de los documentos de la técnica anterior describe derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina que están sustituidos en la posición 5 por un grupo amida unido a metoxi y que 5 lleva un sustituyente que contiene arilo o heteroarilo en la posición 1 del anillo de indazol.
Sigue habiendo una necesidad de encontrar compuestos adicionales con buena actividad in vivo junto con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de tirosina quinasas erbB conocidos, particularmente compuestos que sean inhibidores selectivos de tirosina quinasa erbB2. Por ejemplo, existe una necesidad de nuevos compuestos con características 10 ventajosas y/o mejoradas en, pero sin limitación, por ejemplo, (i) las propiedades físicas; (ii) propiedades de DMPK favorables, tales como baja eliminación, alta biodisponibilidad y/o semivida ventajosa y/o volumen de distribución ventajoso y/o alta absorción; (iii) factores que disminuyen el riesgo de interacciones clínicas fármaco-fármaco (por ejemplo, inhibición o inducción de la enzima citocromo P450); y (iv) compuestos con un riesgo reducido de prolongación del intervalo QT en 15 pacientes, por ejemplo compuestos que son inactivos o débilmente activos en un ensayo de HERG.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un grupo seleccionado de derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina sustituidos en la posición 5 con un sustituyente que contiene ciertos grupos amida unida a metoxi posee una potente actividad antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los derivados de quinazolina descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en 20 virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los derivados de quinazolina proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de una o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de 25 las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o erbB2. Más particularmente, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición selectiva de tirosina quinasa receptora erbB2, en comparación con tirosina quinasa receptora EGF. También se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención exhiben una combinación de propiedades favorables, tales como las descritas anteriormente en la presente memoria. 30
Las referencias a receptores erbB, particularmente erbB2, usadas en la presente memoria están destinadas a incluir receptores tanto silvestres como mutados a no ser que se indique específicamente otra cosa. El término "mutación" incluye, pero sin limitación, amplificación génica, deleciones o sustituciones de nucleótidos en el marco en uno o más de los exones que codifican receptores tales como erbB2. 35
Generalmente, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante la inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra otras quinasas. Por otra parte, generalmente, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina 40 quinasa receptora erbB2 sobre la de la tirosina quinasa EGFR, proporcionando así potencialmente un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2. De acuerdo con esto, es posible administrar un derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina quinasa erbB2 mientras que no tiene efecto significativo sobre EGFR u otras tirosina quinasas. La inhibición selectiva proporcionada por los derivados de quinazolina de acuerdo con la 45 presente invención puede proporcionar tratamientos para afecciones mediadas por tirosina quinasa erbB2, mientras que reduce los efectos secundarios no deseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras tirosina quinasas.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I: 50
en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona 5 independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4);
R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), 10 alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más 15 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona 20 entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están 25 unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); 30
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo 35 (C1-4);
R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados 5 independientemente entre hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona 10 entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están 15 unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); 20
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
X1 es CH2;
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4); 25
R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-3), 30 alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales 35 seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), 40
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que: 45
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
X1 es CH2;
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4);
R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 5 donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-10 4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 15
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; 20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; 25
X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4); 30
R2 es hidrógeno;
R3 es metilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, 35 alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 40
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; 45
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un sexto aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);
cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4);
R2 es hidrógeno;
R3 es metilo;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 10 donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales 15 seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), 20
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las 25 referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal. Las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo, alcoxi (C1-4) incluye metoxi y etoxi, alquilamino (C1-4) incluye metilamino, etilamino e isopropilamino y di-[alquil (C1-4)]amino incluye 30 dimetilamino, dietilamino y N-isopropil-N-metilamino.
Es de entender que, en la medida en que algunos de los derivados de quinazolina de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. En 35 particular, los derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden tener un centro quiral en el átomo de carbono unido a los grupos R2 y R3, si los grupos R2 y R3 no son iguales. La presente invención incluye todos estos estereoisómeros que tienen actividad, como se define en la presente memoria, por ejemplo los isómeros (2R) y (2S) (particularmente los isómeros (2S)). Es de entender además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica, 40 mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, se debe entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en la que una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la 45 técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas en lo sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los señalados a continuación. 50
Un valor adecuado para Q1 cuando es arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo, particularmente fenilo.
Un valor adecuado para Q1 cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico,
aromático, de 5 ó 6 miembros, con hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo. Un valor particular para Q1 cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno y, 5 opcionalmente, 1 ó 2 (por ejemplo, 1) heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo o piridinilo, más especialmente oxazolilo, tiazolilo o piridinilo). 10
Cuando se hace referencia en la presente memoria a R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico, saturado, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 o N(R7) (donde R7 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria), el anillo formado de esta manera contiene adecuadamente uno o dos heteroátomos 15 adicionales y, más adecuadamente, contiene un heteroátomo adicional. Por ejemplo, el anillo formado de esta manera puede seleccionarse entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo (particularmente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo). Cualquiera de los anillos heterocíclicos formados por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser 20 iguales o diferentes, como se ha definido en la presente memoria, y/o tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
Debe apreciarse que el grupo quinazolina en la Fórmula I está sustituido en cada una de las posiciones 2, 6 y 8 sobre el anillo de quinazolina.
Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (de R1 a R7), para cualquiera de los 25 grupos 'G' (de G1 a G4) o para varios grupos dentro de un grupo Q1 o X1 incluyen:-
para halógeno:
flúor, cloro, bromo, yodo;
para alquilo (C1-4):
metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo;
para alquenilo (C2-4):
vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo;
para alquinilo (C2-4):
etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo;
para alcoxi (C1-4):
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi;
para alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)
etoximetoxi, propoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, metoxiisopropoxi y metoxibutoxi;
para alquilamino (C1-4):
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; y
para di-[alquil(C1-4)]amino:
dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y di-isopropilamino.
Cuando en esta memoria descriptiva se hace referencia a un grupo alquilo (C1-4) debe entenderse que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Análogamente, la referencia a un grupo alquilo (C1-2) se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 2 átomos de carbono, tales como metilo y etilo. Para los otros grupos listados anteriormente se adopta 30 una convención similar.
Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en el grupo de la fórmula -X1-Q1, X1 es, por ejemplo, un grupo de unión SO2N(R6), es el grupo SO2 del grupo de unión SO2N(R6) que está unido al grupo indazol en la Fórmula I y el átomo de nitrógeno del grupo de unión SO2N(R6) que está unido al grupo Q1. 35
Es de entender que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de entender que la invención incluye todas estas formas solvatadas que exhiben un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad antiproliferativa.
Además, es de entender que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden exhibir 40 polimorfismo, y que la invención incluye todas estas formas que exhiben un efecto inhibidor sobre una
tirosina quinasa receptora erbB, tal como actividad antiproliferativa.
Además, es de entender que la invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los derivados de quinazolina de la Fórmula I que exhiban un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como actividad antiproliferativa.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por 5 ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de un derivado de 10 quinazolina de la Fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal cálcica o magnésica, o una sal amónica, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos derivados de quinazolina particulares de la invención incluyen, por ejemplo, 15 derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde, a menos que se indique otra cosa, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, Q1 y X1 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (eeee) que se muestran a continuación en la presente memoria:-
(a) R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi; 20
(b) R1 se selecciona entre hidrógeno y metoxi;
(c) R1 es hidrógeno;
(d) cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor (particularmente hidrógeno y flúor);
(e) G1, G2, G3 y G4 son todos hidrógeno; 25
(f) X1 es C(R6)2, donde cada R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4) (tal como alquilo (C1-2));
(g) X1 es CH2;
(h) Q1 se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, 30 nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);
(i) Q1 se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, 35 nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-2) y alcoxi (C1-2) (especialmente flúor y metilo);
(j) Q1 se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, 40 nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) seleccionados independientemente entre flúor, ciano, metilo y metoxi;
(k) Q1 es fenilo, teniendo el grupo fenilo opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(l) Q1 es fenilo, teniendo el grupo fenilo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados 45 independientemente entre cloro y flúor;
(m) Q1 es fenilo, teniendo el grupo fenilo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor;
(n) Q1 es fenilo, teniendo el grupo fenilo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, ciano, metilo y metoxi (especialmente flúor, ciano y metoxi); 50
(o) Q1 es fenilo, teniendo el grupo fenilo 1 ó 2 (particularmente 1) sustituyentes flúor;
(p) Q1 es 3-fluorofenilo;
(q) Q1 es 3-metoxifenilo;
(r) Q1 es 2-cianofenilo;
(s) Q1 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1 heteroátomo 5 de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, teniendo el grupo heteroarilo opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(t) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como 10 se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(u) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo e isoxazolilo (particularmente fenilo, piridinilo y 1,3-tiazolilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(v) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo 15 (particularmente fenilo, piridinilo y 1,3-tiazolilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(w) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo y 1,3-oxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j); 20
(x) Q1 se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(y) Q1 se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-25 imidazol-2-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(z) Q1 se selecciona entre fenilo, 2- o 3-piridinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 1,3-oxazol-2-ilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha 30 definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(aa) Q1 se selecciona entre fenilo, 2-piridinilo, 1,3-tiazol-2-ilo y 1,3-tiazol-4-ilo (particularmente fenilo, 2-piridinilo y 1,3-tiazol-4-ilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(bb) Q1 es piridinilo (particularmente 2-piridinilo o 3-piridinilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 35 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(cc) Q1 es 2-piridinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y alcoxi (C1-2) (particularmente flúor);
(dd) Q1 es 3-piridinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados 40 independientemente entre flúor, cloro y alcoxi (C1-2) (particularmente flúor);
(ee) Q1 es 2-piridinilo;
(ff) Q1 es 6-fluoro-piridin-3-ilo;
(gg) Q1 es 1,3-tiazolilo (particularmente 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazolil-5-ilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo, 1) como se ha definido anteriormente en la 45 presente memoria en (h), (i) o (j);
(hh) Q1 es 1,3-tiazol-4-ilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo (C1-2) y alcoxi (C1-2) (particularmente metilo);
(ii) Q1 es 1,3-tiazol-2-ilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre flúor, cloro, alquilo (C1-2) y alcoxi (C1-2) (particularmente metilo);
(jj) Q1 es 1,3-tiazol-5-ilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo (C1-2) y alcoxi (C1-2) (particularmente metilo);
(kk) Q1 es 1,3-tiazol-4-ilo;
(ll) Q1 es 1,3-tiazol-2-ilo; 5
(mm) Q1 es 1,3-tiazol-5-ilo;
(nn) Q1 es 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo;
(oo) Q1 es 1,3-oxazolilo (particularmente 1,3-oxazol-2-ilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo, 1) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j); 10
(pp) Q1 es 1,3-oxazol-2-ilo;
(qq) Q1 es isoxazolilo (particularmente isoxazol-3-ilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo, 1) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(rr) Q1 es 5-metil-isoxazol-3-ilo;
(ss) Q1 es 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; 15
(tt) Q1 es 1H-imidazolilo (particularmente 1H-imidazol-2-ilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo, 1) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
(uu) Q1 es 1-metil-imidazol-2-ilo;
(vv) Q1 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2-piridinilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3-20 tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo y 1-metil-imidazol-2-ilo;
(ww) Q1 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2-piridinilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo y 1,3-oxazol-2-ilo;
(xx) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo 25 (particularmente fenilo, piridinilo y 1,3-tiazolilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j); y
X1 es C(R6)2, donde cada R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-2) (particularmente cada R6 es hidrógeno);
(yy) Q1 se selecciona entre fenilo; piridinilo, 1,3-tiazolilo y 1,3-oxazolilo, que tiene opcionalmente 30 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j); y
X1 es C(R6)2, donde cada R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-2) (particularmente cada R6 es hidrógeno);
(zz) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo 35 (particularmente fenilo, piridinilo y 1,3-tiazolilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
X1 es C(R6)2, donde cada R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-2) (particularmente cada R6 es hidrógeno); y
G1, G2, G3 y G4 son todos hidrógeno; 40
(aaa) Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo y 1,3-oxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h), (i) o (j);
X1 es C(R6)2, donde cada R6 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-2) (particularmente cada R6 es hidrógeno); y 45
G1, G2, G3 y G4 son todos hidrógeno;
(bbb) el grupo -X1-Q1 se selecciona entre piridin-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo y 3-fluorobencilo (particularmente piridin-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo y 3-fluorobencilo);
(ccc) el grupo -X1-Q1 se selecciona entre 3-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-cianobencilo, piridin-2-ilmetilo, (6-fluoro-piridin-3-il)metilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, (2-metil-1,3-tiazol-5-5 il)metilo y 1,3-oxazol-2-ilmetilo;
(ddd) el grupo -X1-Q1 es 3-metoxibencilo;
(eee) el grupo -X1-Q1 es 2-cianobencilo;
(fff) el grupo -X1-Q1 es (6-fluoro-piridin-3-il)metilo;
(ggg) el grupo -X1-Q1 es 1,3-tiazol-2-ilmetilo; 10
(hhh) el grupo -X1-Q1 es (2-metil-1,3-tiazol-5-il)metilo;
(iii) el grupo X1-Q1 es 1,3-oxazol-2-ilmetilo;
(jjj) el grupo X1-Q1 es piridin-2-ilmetilo;
(kkk) el grupo -X1-Q1 es 1,3-tiazol-4-ilmetilo;
(lll) el grupo -X1-Q1 es 3-fluorobencilo; 15
(mmm) cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (tal como metilo);
(nnn) cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde al menos uno de R2 y R3 es alquilo (C1-2) (tal como metilo);
(ooo) R2 es hidrógeno y R3 es alquilo (C1-2) (tal como metilo); 20
(ppp) R2 y R3 son los dos hidrógeno;
(qqq) R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, saturado, de 4, 5, 6 ó 7 miembros (particularmente 5 ó 6) que contiene opcionalmente uno o más 25 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-2),
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), 30
y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
(rrr) R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico 35 seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, donde cualquier anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier grupo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
(sss) R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-40 4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidin-1-ilo y morfolin-4-ilo, donde cualquier anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier grupo heterocíclico tiene 45 opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
(ttt) R4 es hidrógeno y R5 es alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi;
(uuu) R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;
(vvv) R4 es hidrógeno y R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;
(www) R4 es hidrógeno y R5 se selecciona entre metilo, etilo y 2-hidroxietilo; 5
(xxx) R4 y R5 son los dos alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi;
(yyy) R4 es metilo y R5 es alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi;
(zzz) R4 es metilo y R5 se selecciona entre metilo, etilo y 2-hidroxietilo; 10
(aaaa) R4 y R5 son los dos metilo;
(bbbb) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidin-1-ilo y morfolin-4-ilo, donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo 15 o tioxo;
(cccc) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidin-1-ilo y morfolin-4-ilo;
(dddd) Q1 se selecciona entre fenilo, 2-piridinilo y 1,3-tiazol-2-ilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en 20 (h), (i) o (j); y
(eeee) el grupo -X1-Q1 se selecciona entre piridin-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo y 3-fluorobencilo.
Una realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno y alcoxi (C1-2) (por ejemplo, R1 es hidrógeno o metoxi, 25 particularmente hidrógeno);
X1 es CH2;
Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-2) y alcoxi (C1-2) (especialmente flúor, ciano, metilo y metoxi); 30
y en la que G1, G2, G3, G4, R2, R3, R4 y R5 tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Q1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional 35 seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, teniendo el grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que: 40
R1 se selecciona entre hidrógeno y alcoxi (C1-2) (por ejemplo, R1 es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno);
X1 es CH2;
Q1 es heteroarilo, teniendo el grupo heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-2) y alcoxi 45 (C1-2) (especialmente flúor, ciano, metilo y metoxi, más especialmente flúor y metilo);
y en la que G1, G2, G3, G4, R2, R3, R4 y R5 tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Q1 es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado 5 independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, teniendo el heteroarilo opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R1 se selecciona entre hidrógeno y alcoxi (C1-2) (por ejemplo, R1 es hidrógeno o metoxi, 10 particularmente hidrógeno);
X1 es CH2;
Q1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, teniendo el anillo fenilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes 15 seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4);
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde el alquilo (C1-2) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 20 piperazin-1-ilo, donde cualquier anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier grupo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y en la que G1, G2, G3, G4, R2 y R3 tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria; 25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Q1 es fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-oxazolilo o isoxazolilo, donde Q1 tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la 30 que:
R1 se selecciona entre hidrógeno y metoxi (particularmente R1 es hidrógeno);
X1 es CH2;
Q1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno, 35 nitrógeno y azufre (particularmente nitrógeno y azufre), teniendo el anillo fenilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo (C1-4);
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde el alquilo (C1-2) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o 40
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolin-4-ilo;
y en la que G1, G2, G3, G4, R2 y R3 tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Q1 es fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3-oxazolilo 45 (particularmente fenilo, piridinilo o 1,3-tiazolilo, por ejemplo fenilo, piridin-2-ilo o 1,3-tiazol-2-ilo), donde Q1 tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se han definido anteriormente en la presente memoria. Los sustituyentes particulares para Q1 incluyen flúor, metilo, metoxi y ciano (especialmente flúor).
En esta realización, R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, pueden seleccionarse, en particular, entre hidrógeno y alquilo (C1-2).
En esta realización G1, G2, G3, G4 pueden ser, en particular, hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que: 5
R1 se selecciona entre hidrógeno y metoxi (particularmente R1 es hidrógeno);
X1 es CH2;
Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo y 1,3-tiazolilo (por ejemplo, fenilo, piridin-2-ilo o 1,3-tiazol-2-ilo), donde Q1 tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre flúor, metilo, metoxi y ciano (por ejemplo, flúor); 10
R4 y R5 son independientemente alquilo (C1-2) (por ejemplo, R4 y R5 son los dos metilo), o
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolin-4-ilo;
G1, G2, G3, G4 son hidrógeno;
R2 es alquilo (C1-2) (por ejemplo, metilo);
y R3 es hidrógeno; 15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son derivados de quinazolina particulares de la invención, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados entre:
(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20
5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 30
N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida; 35
N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-40 il)oxi]propanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-N,N-dimetil-2-{[4-({1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}propanamida; 5
(2R)-2-{[4-({1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilpropanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(2-cianobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-10 il)oxi]propanamida;
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina;
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-15 amina;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 30
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 35
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-40 il)oxi]propanamida;
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-etilpropanamida;
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)propanamida; 10
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)-N-metilpropanamida;
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina;
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida;
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina; 15
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; y
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-25 amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse mediante cualquier proceso que se sepa que es aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Los procesos adecuados incluyen, por ejemplo, los 30 ilustrados en los documentos WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 y WO 03/040109. Dichos procesos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en las que, a menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, G1, G2, G3 y G4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los 35 materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia corriente de un químico orgánico. 40
Proceso (a)
La reacción de una quinazolina de la Fórmula II:
en la que R1, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, 5 con una amida de la Fórmula III:
en la que R2, R3, R4 y R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y L1 es un grupo desplazable adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, cloro o bromo), un grupo sulfoniloxi (por 10 ejemplo, un grupo metilsulfoniloxi o un grupo tolueno-4-sulfoniloxi) o L1 es un grupo hidroxi;
o
Proceso (b)
El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IV (o una sal adecuada de la misma, por ejemplo una sal de metal alcalinotérreo o una 15 sal de metal alcalino, tal como una sal sódica o potásica, de la misma):
en la que R1, R2, R3, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está
protegido si es necesario, y L2 es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo alcoxi (C1-3) (tal como metoxi o etoxi) o L2 es hidroxi, donde el grupo hidroxi se combina convenientemente con un agente de acoplamiento adecuado para producir un grupo desplazable, con una amina de la Fórmula V:
en la que R4 y R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria 5 con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario;
o
Proceso (c)
Para los derivados de quinazolina de la Fórmula I en la que R2 es 2-hidroxietilo, la reacción de una quinazolina de la Fórmula VI: 10
en la que R1, R3, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una amina de la Fórmula V como se ha definido anteriormente;
o 15
Proceso (d)
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VII:
en la que R1, R2, R3, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está 20
protegido si es necesario, con una amina de la Fórmula V como se ha definido anteriormente;
o
Proceso (e)
La reacción de una quinazolin-4(3H)-ona de la Fórmula VIII:
5
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un grupo de activación adecuado y una amina de la Fórmula IX:
en la que G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la 10 presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario;
o
Proceso (f)
La reacción de una quinazolina de la Fórmula X:
15
en la que R1, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y L3 es un grupo desplazable adecuado tal como halógeno (por ejemplo, flúor) con un compuesto de la
Fórmula XI:
en la que R2, R3, R4 y R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario;
o 5
Proceso (g)
El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula XII:
en la que R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3 y G4 tienen cualquiera de los significados definidos 10 anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula XIII:
Q1-X1-L4 III
en la que Q1 y X1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y L4 es un grupo 15 desplazable adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, un grupo metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi);
o
Proceso (h)
Para los derivados de quinazolina de la Fórmula I en la que R1 es hidrógeno, la hidrogenación 20 de una quinazolina de la Fórmula XIV:
en la que X es halógeno (tal como yodo, bromo o cloro) y R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; y después, si es necesario:
(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la 5 Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente (por medios convencionales);
(iii) formar una sal aceptable farmacéuticamente.
Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Proceso (a) 10
Cuando L1 es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, la reacción del proceso (a) se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico. La reacción se realiza, opcionalmente, en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico o yoduro potásico, o en presencia de un hidruro de metal 15 alcalino adecuado, tal como hidruro sódico o hidruro potásico.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, un alcohol tal como metanol o etanol, o un disolvente aprótico 20 dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a, o cerca de, la temperatura ambiente y/o a aproximadamente 50ºC.
Cuando L1 es hidroxi, la reacción del proceso (a) se realiza convenientemente en condiciones 25 de Mitsunobu adecuadas. Las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen, por ejemplo, reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada y un azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente orgánico tal como THF, o adecuadamente diclorometano y en el intervalo de temperaturas de 0ºC a 60ºC, pero convenientemente a la temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o adecuadamente tri-fenilfosfina. Un azodicarboxilato de dialquilo adecuado 30 incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD). Los detalles de las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164. 35
Proceso (b)
Cuando L2 es hidroxi, la reacción del proceso (b) se realiza convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y, opcionalmente, en presencia de un catalizador adecuado y/o una base adecuada. Un agente de acoplamiento adecuado es, por ejemplo, un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-40 N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato
de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI). Un catalizador adecuado es, por ejemplo, dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-óxido de 2-hidroxipiridina (HOPO) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal 5 como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico.
Cuando L2 es alcoxi (C1-3), no base, se requiere el agente de acoplamiento o el catalizador.
La reacción del proceso (b) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, un alcohol tal como metanol o etanol, o un disolvente aprótico dipolar tal 10 como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC. Cuando L2 es hidroxi, la reacción puede realizarse convenientemente a, o cerca de, la temperatura ambiente.
Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de 15 reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
Proceso (c)
La reacción del proceso (c) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado 20 tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, un alcohol tal como etanol, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a, o cerca de, la temperatura ambiente. 25
Proceso (d)
La reacción del proceso (d) se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, un alcohol tal como metanol o etanol, o un 30 disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a, o cerca de, la temperatura ambiente.
Proceso (e)
En el proceso (e), la quinazolin-4(3H)-ona de la Fórmula VIII se hace reaccionar 35 convenientemente con un agente de activación adecuado, tal como para reemplazar el grupo oxo en la posición 4 del anillo de quinazolin-4(3H)-ona con un grupo desplazable adecuado, por ejemplo halógeno (tal como cloro) y para formar una quinazolina (en lo sucesivo denominada en la presente memoria la "quinazolina activada") para la reacción con la amina de la Fórmula IX. La quinazolina activada formada de esta manera puede usarse convenientemente in situ sin purificación adicional. 40
La reacción de la quinazolin-4(3H)-ona de la Fórmula VIII con un agente de activación adecuado se realiza convenientemente usando métodos convencionales. Por ejemplo, la quinazolin-4(3H)-ona de la Fórmula VIII puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina.
La reacción de la quinazolina activada con la amina de la Fórmula IX se realiza 45 convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno (disuelto convenientemente en un disolvente inerte adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.
Como alternativa, cuando la quinazolina activada contiene un grupo halógeno (por ejemplo, 50 cloro) en la posición 4 del anillo de quinazolina, la reacción con la amina de la Fórmula IX puede realizarse en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente halógeno da como resultado la formación del ácido (H-halógeno) in situ y la autocatálisis de la reacción.
Como alternativa, la reacción de la quinazolina activada con la amina de la Fórmula IX puede realizarse en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo; hexametildisilazida de litio (LiHMDS) o hexametildisilazida sódica (NaHMDS).
Las reacciones anteriores se realizan convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o 5 acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido.
Cuando se realizan en presencia o ausencia de un ácido, las reacciones anteriores se 10 realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente a, o cerca de, la temperatura de reflujo del disolvente, cuando se use. Cuando se realizan en presencia de una base, las reacciones anteriores se realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 30ºC. 15
Proceso (f)
El proceso (f) puede realizarse convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal 20 como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC.
Proceso (g)
Un grupo desplazable L4 particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi. 25
La reacción de una quinazolina de la Fórmula XII con un compuesto de la Fórmula XIII se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, 30 carbonato cálcico o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula XII con un compuesto de la Fórmula XIII se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente 35 aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Como alternativa, la reacción puede efectuarse en ausencia de un disolvente o diluyente inerte. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 100ºC, convenientemente a, o cerca de, la temperatura ambiente.
Proceso (h) 40
Como apreciará el experto, la hidrogenación en el proceso (h) puede realizarse usando métodos convencionales. Por ejemplo, los métodos adecuados incluyen hidrogenación catalítica sobre un catalizador adecuado (tal como un catalizador de platino o paladio).
Materiales de partida
Materiales de Partida para el Proceso (a) 45
La quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse por procedimientos convencionales, por ejemplo como se ilustra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción 1
en el que L4, L5 y L6 son grupos desplazables adecuados, con la condición de que L6 sea más lábil que L5, y R1, G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tengan cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. 5
Un grupo desplazable adecuado L4 es como se ha definido anteriormente. Un grupo desplazable adecuado L5 es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, tal como flúor, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi, particularmente flúor. Un grupo desplazable adecuado L6 es, por ejemplo, halógeno o un grupo alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, 10 fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Preferiblemente, L5 y L6 son los dos halógeno, por ejemplo L5 es flúor y L6 es cloro.
Notas para el Esquema de Reacción 1:
Etapa (i)
Como apreciará el experto, la conversión de una quinazolona de la Fórmula IIa en una 15 quinazolina de la Fórmula IIb puede realizarse usando métodos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula IIa con un agente de activación adecuado. Por ejemplo, cuando L5 es flúor y L6 es halógeno (por ejemplo, cloro), puede hacerse reaccionar 5-fluoro-quinazolin-4(3H)-ona con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o
una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina.
Etapas (ii) y (iia)
La reacción de la quinazolina de la Fórmula IIb con la amina de la Fórmula IX o IXa se realiza convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno (disuelto 5 convenientemente en un disolvente inerte adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.
Como alternativa, la reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, hexametildisilazida de litio (LiHMDS) o hexametildisilazida sódica (NaHMDS). 10
Como alternativa, la reacción puede realizarse en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente halógeno da como resultado la formación del ácido (H-halógeno) in situ y la autocatálisis de la reacción.
Las reacciones anteriores se realizan convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o 15 acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido.
Cuando se realizan en presencia o ausencia de un ácido, las reacciones anteriores se 20 realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a, o cerca de, la temperatura de reflujo del disolvente, cuando se use. Cuando se realizan en presencia de una base, las reacciones anteriores se realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 30ºC. 25
Etapa (iii)
La reacción de la etapa (iii) puede realizarse convenientemente usando condiciones análogas a las usadas en el proceso (g) como se ha analizado anteriormente.
Etapa (iv)
La conversión de una quinazolina de la Fórmula IId en una quinazolina de la Fórmula II puede 30 realizarse por reacción con un nucleófilo de oxígeno adecuadamente protegido, seguido de retirada del grupo protector por medios convencionales. Por ejemplo, la conversión puede realizarse convenientemente por reacción con N-acetiletanolamina en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte tal como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico) o una amida de metal alcalino (por ejemplo, diisopropilamida de litio 35 (LDA)). La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 100 a 150ºC. 40
La conversión puede realizarse, como alternativa, por reacción con un alcóxido de metal alcalino adecuado (por ejemplo, metóxido sódico), seguido de una reacción de desmetilación convencional. Por ejemplo, la reacción con un alcóxido de metal alcalino adecuado, tal como metóxido sódico, puede realizarse en presencia de un disolvente inerte adecuado tal como metanol a, o cerca de, la temperatura de reflujo del disolvente. Pueden usarse cualquiera de las condiciones de reacción 45 de desmetilación adecuadas. Por ejemplo, la etapa de desmetilación puede realizarse por reacción con hidrocloruro de piridinio a una temperatura en el intervalo de 50 a 180ºC, por reacción con tribromuro de boro a una temperatura en el intervalo de -78 a 30ºC o por reacción con un tiolato adecuado, tal como tiofenolato sódico a una temperatura en el intervalo de 50 a 200ºC. En particular, la reacción de desmetilación puede realizarse por reacción con hidrucloruro de piridinio en presencia 50 de un disolvente de piridina a, o cerca de, la temperatura de reflujo del disolvente.
Materiales de Partida para el Esquema de Reacción 1
Los compuestos de la Fórmula IIa están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos convencionales. Por ejemplo, el material de partida 5-fluoro-quinazolin-4(3H)-ona
está disponible en el mercado o puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176.
Los compuestos de las Fórmulas IX y IXa son compuestos disponibles en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas IX y IXa pueden prepararse de acuerdo con el 5 Esquema de Reacción 2:
Esquema de Reacción 2
en el que L4 es un grupo desplazable adecuado como se ha definido anteriormente y G1, G2, G3, G4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la 10 excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario.
Notas para el Esquema de Reacción 2:
Etapa (i)
La reacción de la etapa (i) puede realizarse convenientemente usando condiciones análogas a las usadas en el proceso (g) como se ha analizado anteriormente. 15
Etapa (ii)
Como apreciará el experto, la reducción de la etapa (ii) del Esquema de Reacción 2 puede realizarse usando métodos convencionales. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro en la etapa (ii) puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono, paladio/carbono o níquel, tratamiento con un metal tal como hierro, 20 cloruro de titanio (III), cloruro de estaño (II) o indio, o tratamiento con otro agente reductor adecuado tal como ditionito sódico o un óxido de platino (IV).
Etapa (iii)
La reacción de la etapa (iii) puede realizarse convenientemente usando condiciones análogas a las usadas en el proceso (g) como se ha analizado anteriormente, pero el grupo amino (-NH2) 25 típicamente debe estar protegido durante esta reacción.
Las amidas de la Fórmula III están disponibles en el mercado, o son conocidas en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica.
Materiales de Partida para el Proceso (b)
La quinazolina de la fórmula IV puede obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de quinazolina de la Fórmula IV en la que L2 es alcoxi (C1-3) (tal como 5 metoxi) pueden prepararse por reacción de un compuesto de la Fórmula II como se ha definido anteriormente o un compuesto de la Fórmula IId como se ha definido anteriormente con un compuesto de la Fórmula IVa:
en la que R8 es un grupo alquilo (C1-3) y R2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos 10 anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario.
La reacción de un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de la Fórmula IVa puede realizarse convenientemente en condiciones de Mitsunobu adecuadas como se ha descrito anteriormente. 15
La reacción de un compuesto de la Fórmula IId con un compuesto de la Fórmula IVa se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.
Los compuestos de quinazolina de la Fórmula IV en la que L2 es hidroxi (o una sal adecuada de los mismos) pueden prepararse por reacción de un compuesto de la Fórmula IV en la que L2 es 20 alcoxi (C1-3) con un hidróxido de metal alcalino adecuado, por ejemplo hidróxido sódico a temperatura ambiente. Esta reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un alcohol tal como metanol.
Los compuestos de quinazolina de la Fórmula IV en la que L2 es hidroxi (o una sal adecuada de los mismos) pueden prepararse, como alternativa, por reacción de un compuesto de la Fórmula II 25 con un alcohol halogenado adecuado (por ejemplo, clorado) en condiciones de reacción de cloretona adecuadas, como se apreciará por un experto en la materia y, por ejemplo, descritas en el Ejemplo de Referencia 27 del documento WO 03/077847.
Los compuestos de las Fórmulas IVa y V están disponibles en el mercado, o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica. 30
Materiales de Partida para el Proceso (c)
Los compuestos de la Fórmula VI pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula VI pueden prepararse por reacción de un compuesto de la Fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de la Fórmula VIa:
35
en la que R3 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por ejemplo en
condiciones de Mitsunobu adecuadas, como se ha analizado anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula V y VIa están disponibles en el mercado, o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica.
Materiales de Partida para el Proceso (d)
Los compuestos de la Fórmula V se han analizado anteriormente. 5
Los compuestos de la Fórmula VII pueden prepararse a partir de compuestos de la Fórmula IV en la que L2 es hidroxi por una reacción de acoplamiento interno usando un agente de acoplamiento adecuado y una base adecuada como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, HATU y diisopropiletilamina) en las condiciones de reacción analizadas anteriormente para el proceso (b).
Materiales de Partida para el Proceso (e) 10
Los compuestos de la Fórmula VIII pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de la Fórmula VIII pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de quinazolin-4(3H)-ona apropiado de la Fórmula VIIIa:
en la que L7 es un grupo desplazable adecuado tal como halógeno o un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, 15 flúor, cloro, metilsulfoniloxi o un grupo tolueno-4-sulfoniloxi, particularmente flúor) o L7 es hidroxi, y R1 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III como se ha definido anteriormente. Típicamente, el nitrógeno de la posición 3 del anillo de quinazolina está protegido, por ejemplo con un grupo pivaloiloximetilo. 20
Cuando L7 es un grupo desplazable adecuado, la reacción de un compuesto de la Fórmula VIIIa con un compuesto de la Fórmula III se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las usadas en la etapa (iv) del Esquema de Reacción 1 como se ha descrito anteriormente y en el proceso (a) anterior.
Cuando L7 es hidroxi, la reacción de un compuesto de la Fórmula VIIIa con un compuesto de 25 la Fórmula III se realiza convenientemente en las condiciones descritas anteriormente para el proceso (a).
Los compuestos de la Fórmula VIIIa están disponibles en el mercado, o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, cuando R1 es hidrógeno y L7 es flúor, el material de partida, compuesto 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolina, está 30 disponible en el mercado o puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176).
Los compuestos de la Fórmula IX están disponibles en el mercado, o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, como se ha descrito en el Esquema de Reacción 2 anterior). 35
Materiales de Partida para el Proceso (f)
Las quinazolinas de la Fórmula X pueden prepararse usando procesos como los que se han analizado anteriormente, por ejemplo como se han analizado en el Esquema de Reacción 1.
Los compuestos de la Fórmula XI están disponibles en el mercado, o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica. 40
Materiales de Partida para el Proceso (g)
Las quinazolinas de la Fórmula XII pueden prepararse usando procesos como los que se han analizado anteriormente, por ejemplo como se han analizado en el Esquema de Reacción 1.
Los compuestos de la fórmula XIII son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Materiales de Partida para el Proceso (h)
Las quinazolinas de la Fórmula XIV pueden prepararse usando procesos como los que se han analizado anteriormente. 5
El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede obtenerse a partir de los procesos anteriores en la forma de la base libre, o, como alternativa, puede obtenerse en la forma de una sal, por ejemplo una sal de adición de ácidos. Cuando se desea obtener la forma de base libre a partir de una sal del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, 10 carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o por tratamiento con amoníaco, por ejemplo usando una solución metanólica de amoníaco tal como amoníaco 7 N en metanol.
La conversión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I puede realizarse usando cualquier proceso adecuado, como apreciará el experto. Por 15 ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que R1 es hidroxi puede convertirse en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que R1 es alcoxi (C1-4) por medio de una reacción de Mitsunobu, cuyos detalles se han analizado anteriormente.
Los grupos protectores usados en los procesos anteriores pueden elegirse en general entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico especialista según sea 20 apropiado, para la protección del grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula. 25
Se dan a continuación por conveniencia ejemplos específicos de grupos protectores, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionen a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos 30 de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático, formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1 a 20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen 35 grupos alquilo (C1 a 12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxi(inferior)-carboniloxi-alquilo(inferior) (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo, 4-40 metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo(inferior) (por ejemplo, trimetilsililetilo) y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo). Métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas. 45
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo);
grupos alqueniloxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-50 nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupos formilo, aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, terc-55 butoxicarbonilo); alqueniloxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-
alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo, metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino 5 incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o de manera enzimática para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede retirarse de un grupo amino por una hidrólisis catalizada con ácido usando ácido trifluoroacético. 10
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, por T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre grupos protectores.
Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes de anillo en los derivados de 15 quinazolina de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática convencional, o generarse mediante modificaciones convencionales del grupo funcional, tanto antes como inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto de procesos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, 20 reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la 25 introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos, puede obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento 30 convencional.
Como se ha mencionado anteriormente, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros. Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un 35 racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación debido a las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía ultrarrápida. Como alternativa, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivación, con un 40 reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla de forma adecuada sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la preparación del derivado de quinazolina de la 45 Fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la materia apreciarán que, con objeto de obtener derivados de quinazolina de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas 50 individuales del proceso mencionadas anteriormente en la presente memoria pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una fase diferente de la ruta global (es decir, pueden realizarse transformaciones químicas sobre productos intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente memoria con una reacción particular).
Algunos intermedios usados en el proceso descrito anteriormente son nuevos. Por 55 consiguiente, puede proporcionarse un compuesto seleccionado entre un compuesto de las Fórmulas II, IV, VI, VII VIII, X, XII y XIV como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal del mismo.
Los compuestos particulares de la Fórmula IV incluyen uno o más derivados de quinazolina seleccionados entre (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, ácido (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico y [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo.
Otros compuestos particulares de Fórmula IV incluyen uno o más derivados de quinazolina 5 seleccionados entre (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo y (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo. 10
Otros compuestos particulares adicionales de Fórmula IV incluyen uno o más derivados de quinazolina seleccionados entre (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico, (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo, ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-15 il)oxi]propanoico, ácido (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico, ácido (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico, ácido (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico, ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico y ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-20 il)oxi]propanoico.
Un compuesto particular de la Fórmula VII es (6R)-6-metil-4-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-4H-[1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-5(6H)-ona.
Los compuestos particulares de la Fórmula VIII incluyen uno o más derivados de quinazolina seleccionados entre (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida y (2S)-N,N-25 dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida.
Los compuestos particulares de la Fórmula II incluyen uno o más de los derivados de quinazolina seleccionados entre 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol, 4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol y 4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol. Un compuesto particular adicional de la Fórmula II incluye 4-{[1-(1,3-tiazol-4-30 ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol.
Los compuestos particulares de la Fórmula X incluyen uno o más de 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina, 5-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y 5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina. Un compuesto particular adicional de la Fórmula X incluye 5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina. 35
El compuesto intermedio puede estar en forma de sal del compuesto intermedio. Dichas sales no necesitan ser una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil preparar un producto intermedio en la forma de una sal farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, dichas sales son útiles en la fabricación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Ensayos Biológicos 40
Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de xenoinjerto.
a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina quinasa
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilación de un 45 sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima tirosina quinasa EGFR, erbB2 y erbB4.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588, X03363 y L07868, respectivamente) y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 50 glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl2 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(β-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.
Se determinó la actividad quinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero aleatorio de ácido glutámico,
alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb™ de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 g de péptido en 100 l de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR o erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 5 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl2 0,05 mM, Na3V04 0,05 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,1 mM, Triton X-100 al 0,05%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (solución salina tamponada con 10 fosfato con Tween 20 al 0,05%).
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que se crearon en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados 15 con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal de 2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] de diamonio (ABTS™ de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo de color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió por 20 la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto necesaria para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP). 25
b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de una línea de células tumorales humana, KB (obtenida de la American Type Culture Collection (ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 30 suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con un 7,5% de CO2. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una solución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de 1,25 x 103 células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con 35 carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO2 y se dejó que se asentase durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células 40 se determinó por adición de 50 l de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la solución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 l de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de 45 microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
c) Ensayo celular de fosfo-erbB2 del Clon 24 50
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen de erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células 'Clon 24'). 55
Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con un 7,5% de CO2 a 37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en PBS (suero salino tamponado con fosfato, pH 7,4, Gibco Nº 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una solución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se resuspendieron las células en Medio de 5 Crecimiento. La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una solución de azul de tripano antes de diluirse adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1x104 células por pocillo (en 100 l) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, Nº 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 l 10 de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de G418) con o sin compuesto inhibidor de erbB. Las placas se devolvieron a la incubadora durante 4 horas y después se añadieron 20 l de una solución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución de fijación se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 l de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta 15 multicanal, y después se añadieron 50 l de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Las células se lavaron una vez con 200 l de PBS/Tween 20 (elaborados añadiendo un sobre de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, Nº P3563) a 1 l de H2O doblemente destilada) usando un lavador de placas, a continuación se añadieron 20 100 l de Triton X-100 al 0,5%/PBS a cada pocillo para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, las placas se lavaron con 200 l de PBS/Tween 20 y a continuación se añadieron 100 l de solución de bloqueo (leche en polvo desnatada Marvel (Nestle) al 5% en PBS) por pocillo y las placas se incubaron durante 15 minutos. Después de la retirada de la solución de bloqueo con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 l de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 25 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, Nº SC-12352-R), diluido 1:250 en solución de bloqueo, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 l de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Se añadieron 100 l de solución de bloqueo por pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos. Después se añadieron a cada pocillo 30 l de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo 30 Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, Nº A-11008), diluido 1:750 en Solución Bloqueante. A partir de entonces, cuando fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos y a continuación la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de tres lavados con 200 l de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 l de PBS a cada placa, se 35 incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando un lavador de placas. A continuación, se añadieron a cada pocillo 50 l de PBS y las placas se sellaron de nuevo con cinta de refuerzo negra y se almacenaron a 4ºC antes del análisis. Las placas se analizaron dentro de las seis horas siguientes a completar la inmunotinción.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument 40 (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como 45 Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de CI50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
d) Ensayo de Xenoinjerto de BT474C in vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de una 50 variante específica de la línea celular tumoral BT-474 como un xenoinjerto en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831).
La línea celular tumoral BT-474 (carcinoma mamario humano) se obtuvo del Dr. Baselga (en el Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España). Esta línea celular se subclonó y se obtuvo una cierta población (denominada posteriormente en la presente 55 memoria "BT474C").
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados
ad libitum. Todos los procedimientos se realizaron en ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales BT474C en el flanco trasero de ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 107 células cultivadas recientemente en 100 l de medio libre de suero con Matrigel al 50% por animal. Los animales se complementaron con benzoato de estradiol (Mesalin, Intravet UK 0,2 mg/ml), 100 g/animal inyectados por vía subcutánea el día antes 5 del implante celular, con dosis de refuerzo semanales subsiguientes de 50 g/animal; o por implantación de 0,5 mg de microgránulos de liberación de estrógenos de 21 días (Innovative Research of America) el día antes del implante de células. Como ejemplo, en la selección del día 14 después del implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo de control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El 10 volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x √(longitud x anchura) x (π/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y el significado 15 estadístico entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.
e) Ensayo de Proliferación de Células BT474C
Las células BT474C son una población subclonada de células competentes in vivo, como se ha analizado anteriormente.
El ensayo para BT474C es un ensayo de proliferación celular basado en el punto final de 20 MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interna - Promega G1111), que mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células durante un período de cuatro días. Las células se hacen crecer hasta la fase logarítmica en medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol, que contiene suero bovino fetal al 10%, suplemento M1 (suministro interno de AstraZeneca) al 10%, ácido 25 oxaloacético al 1% en una incubadora de aire con CO2 al 7,5% a 37ºC. Las células se recogieron de matraces de reserva lavando una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco Nº 10010-015) y se retiran usando 2 ml de una solución de tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se resuspenden en medio de ensayo (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol, que contiene suero bovino fetal 30 separado por arrastre con carbón vegetal al 10%/dextrano, suplemento M1 al 10%, ácido oxaloacético al 1%. La densidad celular se mide usando un hemocitómetro y la viabilidad se calcula usando una solución de azul tripán antes de diluir adicionalmente en medio de ensayo y sembrar a una densidad de 1x104 células por pocillo (en 100 l) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Costar 3598). Se establece una placa adicional para actuar como una placa de control del Día 0. 4 horas más tarde, 35 medio de ensayo que contiene compuesto de ensayo, diluido en serie en DMSO (Sigma D5879) al 100%, en la forma de una respuesta a la dosis, se añade a través de la placa por triplicado. La placa del Día 0 se trata con solución de MTS (compuesto de tetrazolio - elaborado a partir de polvo de MTS en un etosulfato de fenazina (PES - Sigma P4544)/PBS) y se incuba durante 2 horas antes de que la reacción se detenga mediante la adición de SDS al 10%. La placa se lee a 490 nm en un 40 espectrofotómetro.
Las placas de ensayo se dejan a 37ºC durante 4 días y a continuación se tratan con solución de MTS (como anteriormente), que se convierte en un producto de formazano soluble por las células activas. Después de incubar las placas durante 2 horas, la reacción se detiene mediante la adición de SDS (dodecilsulfato sódico) al 10% y las placas se leen a 490 nm en un espectrofotómetro, dando 45 valores de absorbancia relativos a la concentración de colorante convertido.
Los datos de respuesta a la dosis de absorbancia obtenidos con cada compuesto se exportan a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la proliferación de células BT474C se expresa como un valor de CI50 (calculado como GI50 mediante el uso de una gráfica logarítmica/lineal - que analiza datos por encima de los valores 50 de absorbancia del día 0). Esto se determina mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requiere para dar 50% de inhibición de la proliferación celular.
f) Ensayo de Inhibición del Canal de Potasio Codificado por hERG
Cultivo celular para IonWorks™ HT:
Las células K1 de ovario de hámster chino (CHO) que expresan hERG descritas por Persson 55 et al. (Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I., Blocking characteristics of hERG, hNav1.5, and hKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009, J Cardiovasc.Electrophysiol.,16, 329-341,2005) se cultivaron hasta la semiconfluencia a 37ºC en un
medio humidificado (CO2 al 5%) en medio Ham F-12 que contenía L-glutamina, suero bovino fetal (FCS) al 10% y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de Sigma). Antes del uso, la monocapa se lavó usando una alícuota de 3 ml precalentada (37ºC) de Versene 1:5.000 (Invitrogen). Después de la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37ºC en una incubadora con 2 ml más de Versene 1:5.000 durante un período de 6 minutos. A continuación, las células se separaron del fondo del 5 matraz mediante golpeo suave y a continuación se añadieron al matraz 10 ml de Dulbecco's-PBS que contenían calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) y se aspiraron a un tubo de centrífuga de 15 ml antes de la centrifugación (50 g, durante 4 minutos). El sobrenadante resultante se descartó y el sedimento se resuspendió suavemente en 3 ml de PBS. Una alícuota de 0,5 ml de suspensión celular se retiró para determinar el número de células viables basándose en la exclusión 10 con azul tripán (Cedex; Innovatis) y el volumen de la resuspensión celular se ajustó con PBS para dar la concentración celular final deseada. Células CHO-Kv1.5, que se usaron para ajustar el desplazamiento de voltaje en IonWorks™ HT, se mantuvieron y se prepararon para usar del mismo modo.
Electrofisiología con IonWorks™ HT: 15
Los principios y la operación de este dispositivo se han descrito por Schroeder et al. (Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D. J., and Worley, J., Ionworks HT: a new high-throughput electrophysiology measurement platform, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003). Brevemente, la tecnología se basa en una placa de 384 pocillos (PatchPlate™) en la que se intenta un registro en cada pocillo usando succión para colocar y mantener una célula en un pequeño orificio que separa dos cámaras de 20 fluido aisladas. Una vez que ha tenido lugar la selladura, la solución del reverso de la PatchPlate™ se cambia por una que contiene anfotericina B. Esto permeabiliza la zona de membrana celular que cubre el orificio en cada pocillo y permite que se realice en efecto un registro de pinzamiento zonal "patch clamp"" perforado de toda la célula.
IonWorks™ HT (una máquina de ensayo beta de Essen Instruments) se hizo funcionar a 25 temperatura ambiente (~21ºC) del siguiente modo. El depósito en la posición "Buffer" se cargó con 4 ml de PBS y el de la posición "Cells" con la suspensión de células CHO-hERG descrita anteriormente. Una placa de 96 pocillos (fondo en V, Greiner Bio-ona) que contiene los compuestos a ensayar (en 3 veces su concentración de ensayo final) se puso en la posición "Plate 1" y una PatchPlate™ se pinzó a la estación PatchPlate™. Cada placa de compuestos se dispuso en 12 columnas para permitir que 30 se construyeran diez curvas de concentración-efecto de 8 puntos; las dos columnas restantes de la placa se recogieron con vehículo (concentración final DMSO al 0,33%), para definir la medida inicial del ensayo, y una concentración de bloqueo supramáxima de cisaprida (concentración final 10 M), para definir el nivel de inhibición de 100%. El cabezal fluídico (cabezal F) de IonWorks™ HT añadía a continuación 3,5 l de PBS a cada pocillo de la PatchPlate™ y su reverso se perfundió con solución 35 "interna" que tenía la siguiente composición (en mM): gluconato K 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma) (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M). Después de cebar y eliminar las burbujas, el cabezal electrónico (cabezal E) se movió a continuación alrededor de la PatchPlate™ realizando un ensayo de perforación (es decir, aplicando un impulso de voltaje para determinar si el orificio estaba abierto en cada pocillo). El cabezal F dispensaba a continuación 3,5 l de la 40 suspensión celular descrita anteriormente a cada pocillo de la PatchPlate™ y se les dieron a las células 200 segundos para alcanzar y sellar el orificio en cada pocillo. Después de esto, el cabezal E se movió alrededor de la PatchPlate™ para determinar la resistencia a la selladura obtenida en cada pocillo. Posteriormente, la solución del reverso de la PatchPlate™ se cambió por solución de "acceso" que tenía la siguiente composición (en mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 y HEPES 20 (pH 7,25-7,30 45 usando KOH 10 M) más 100 g/ml de anfotericina B (todos de Sigma). Después de dejar 9 minutos para que tuviera lugar la perforación zonal, el cabezal E se movió a un tiempo alrededor de los 48 pocillos de la PatchPlate™ para obtener medidas de corriente de hERG anteriores al compuesto. El cabezal F añadió a continuación 3,5 gel de solución de cada pocillo de la placa de compuestos a 4 pocillos de la PatchPlate™ (la concentración final de DMSO era 0,33% en cada pocillo). Esto se 50 consiguió moviéndose desde el pocillo más diluido hasta el más concentrado de la placa de compuestos para minimizar el impacto de cualquier arrastre de compuesto. Después de aproximadamente tres minutos y medio de incubación, el cabezal E se movió a continuación alrededor de los 384 pocillos de la PatchPlate™ para obtener medidas de corriente de hERG posteriores al compuesto. De este modo, podían producirse curvas de concentración-efecto no acumulativas en las 55 que, con tal de que se alcanzaran los criterios de aceptación en un porcentaje suficiente de pocillos (véase posteriormente), el efecto de cada concentración de compuesto de ensayo se basó en registrar de entre 1 y 4 células.
La corriente de hERG anterior y posterior al compuesto se provocó mediante un solo impulso de voltaje que consistía en un período de 20 s que se mantenía a -70 mV, una etapa de 160 ms hasta 60 -60 mV (para obtener una estimación de la pérdida), una etapa de 100 ms de nuevo hasta -70 mV,
una etapa de 1 s hasta +40 mV, una etapa de 2 s hasta -30 mV y finalmente una etapa de 500 ms hasta -70 mV. Entre los impulsos de voltaje anterior y posterior al compuesto no existía pinzamiento del potencial de membrana. Se sustrajo la pérdida de las corrientes basándose en la estimación de la corriente provocada durante la etapa de +10 mV al principio del protocolo de impulsos de voltaje. La señal de corriente se muestreó a 2,5 kHz. 5
La magnitud de la corriente de hERG antes y después de la exploración se midió automáticamente a partir de las trazas sustraídas por pérdida mediante el software IonWorks™ HT tomando un promedio de 40 ms de la corriente durante el período de mantenimiento inicial a -70 mV (corriente de la medida inicial) y sustrayendo esto del máximo de la respuesta de la corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes provocadas en cada pocillo eran: resistencia a la 10 selladura antes de la exploración >60 MΩ, amplitud de la corriente de cola de hERG antes de la exploración >150 pA; resistencia a la selladura después de la exploración 60 MΩ. El grado de inhibición de la corriente de hERG se evaluó dividiendo la corriente de hERG después de la exploración por la respectiva corriente de hERG antes de la exploración para cada pocillo.
Aunque las propiedades farmacológicas de los derivados de quinazolina de la Fórmula I 15 varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los derivados de quinazolina de la Fórmula I puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c), (d) y (e):-
Ensayo (a):-
CI50 en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 1 M;
Ensayo (b):-
CI50 en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 5 M;
Ensayo (c):-
CI50 en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 5 M;
Ensayo (d):-
actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
Ensayo (e):-
CI50 en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 5 M;
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para 20 los derivados de quinazolina ensayados de la presente invención. El Ensayo (f) muestra un margen seguro entre el objetivo y la actividad de hERG, sugiriendo la poca probabilidad de arritmia causada por inhibición del canal de hERG. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos desfavorables cuando un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se han definido anteriormente en la presente memoria, se administran a 25 los intervalos de dosificación que se definen más adelante en la presente memoria.
Como ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra datos de CI50 del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de proteína tirosina quinasa EGFR; la columna 3 muestra datos de CI50 procedentes del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de proteína de tirosina quinasa erbB2; y la columna 4 30 muestra datos de CI50 para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 en el Ensayo (c) descrita anteriormente:
Tabla A
Número de Ejemplo
IC50 (M) Ensayo (a): Inhibición de la fosforilación de proteína de tirosina quinasa EGFR IC50 (M) Ensayo (a): Inhibición de la fosforilación de proteína de tirosina quinasa erbB2 CI50 (M) Ensayo (c): Inhibición de la fosforilación de proteína de tirosina quinasa erbB2
1
0,21 0,012 -
2
0,032 0,003 0,035
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en asociación con 5 un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por 10 inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales 15 utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía 20 de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total. 25
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Al usar un derivado de quinazolina de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, se 30 administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará 35 una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un derivado de quinazolina de esta invención.
Se ha descubierto que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen 40 propiedades antiproliferativas, tales como propiedades antineoplásicas, que se cree que surgen de su actividad inhibidora de tirosina quinasa receptora erbB, particularmente EGF y más particularmente erbB2, Por otra parte, ciertos de los derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra otras enzimas tirosina quinasas, tales como tirosina quinasa EGFR . Tales derivados de quinazolina 45 poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora erbB2 para que puedan usarse en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora erbB2, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras tirosina quinasas tales como EGFR. Dichos derivados
de quinazolina son susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2 y son susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por erbB2.
De acuerdo con esto, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas solo o en parte por 5 tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente erbB2, es decir, los derivados de quinazolina pueden usarse para producir un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente que necesite tal tratamiento. Así, los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, 10 Particularmente, los derivados de quinazolina de la invención pueden usarse para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente erbB2. Particularmente, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, que 15 está implicada en las etapas de transducción de señales que conducen la proliferación y la supervivencia de estas células tumorales. De acuerdo con esto, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o la prevención de varios trastornos hiperproliferativos al proporcionar un efecto antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y, en particular, 20 tumores conducidos por tirosina quinasa receptora erbB, más particularmente erbB2. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de membranas 25 pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.
De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido 30 anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de tal tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable 35 del mismo, como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado 40 de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce solo o en parte al inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Un método para producir un efecto antiproliferativo, efecto que es producido solo o en parte al 45 inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de 50 quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce solo o en parte al inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se 55 ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo, un cáncer como los mencionados
en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2,
Un método para tratar una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo, un cáncer como los mencionados en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal 5 tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el 10 tratamiento de una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo, un cáncer como los mencionados en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2,
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha 15 definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tal como tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. 20
Un método para la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasa receptora EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender 25 administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la 30 prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o la supervivencia de células tumorales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado 35 de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).
Un método para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 40 y/o erbB4 (especialmente erbB2) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de 45 quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha 50 definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2,
Un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de Fórmula I, o una sal 55 farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2,
Por un "efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2" se entiende que el derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra tirosina quinasa receptora erbB2 que lo es contra 5 otras quinasas. En particular, algunos de los compuestos de acuerdo con la invención son más potentes contra quinasa receptora erbB2 que lo son contra otras tirosina quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente tirosina quinasa EGFR. Por ejemplo, un inhibidor de quinasa erbB2 selectivo de acuerdo con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra tirosina quinasa receptora erbB2 que lo es contra tirosina quinasa 10 EGFR, según se determina a partir de los valores de CI50 relativos en ensayos adecuados (por ejemplo, al comparar el valor de CI50 procedente del ensayo celular de fosfo-erbB2 del Clon 24 (una medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa erbB2 en células) con la CI50 procedente del ensayo de células KB (una medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa EGFR en células) para un compuesto de ensayo dado como se ha descrito anteriormente). 15
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conductos biliares, huesos, vejiga urinaria, cerebro/SNC, mama, colorrectal, 20 cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar.
Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conductos biliares, huesos, vejiga urinaria, cerebro/SNC, mama, 25 colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido 30 anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conductos biliares, huesos, vejiga urinaria, cerebro/SNC, mama, colorrectal, 35 cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar.
Como se ha mencionado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre 40 otras cosas, del hospedador tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
Los derivados de quinazolina de la invención se pueden administrar en forma de un pro-fármaco, por el que nos referimos a un compuesto que se descompone en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, para liberar un derivado de quinazolina de la invención. Se puede usar 45 un pro-fármaco para modificar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un derivado de quinazolina de la invención. Se puede formar un pro-fármaco cuando el derivado de quinazolina de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede estar unido un grupo modificador de las propiedades. Los ejemplos of pro-fármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo hidroxi en un derivado de quinazolina de la 50 Fórmula I y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo amino en un derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable, adecuado, de un derivado de quinazolina de fórmula I es uno que está basado en el criterio médico razonable que sea adecuado para su administración al cuerpo humano o de un animal sin actividades farmacológicas indeseadas y sin 55 toxicidad excesiva.
Se han descrito diversas formas de pro-fármaco, por ejemplo en los siguientes documentos:-
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, págs. 309 a 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1,985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application de Pro-drugs", editado por H. Bundgaard, pág. 113 a 191 5 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 a 38 (1992); y
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1,988).
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía 10 o radioterapia o quimioterapia convencional. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y asociaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán, 15 temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina 20 y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, 25 flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5α-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de las quinasas c-Src como 4-(6-30 cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2.004, 47, 6.658-6.661) e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno urocinasa o 35 anticuerpos a Heparanasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo 40 inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como 45 lapatinib, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia de factores de 50 crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinasa receptora de IGF (factor de crecimiento similar a insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina tales como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento 55 endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células
endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) e inhibidores de tirosina quinasa receptora VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en el documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; en el documento WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; en el documento WO 5 0/60814), compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función αvβ3 de la integrina y angiostatina)];
(vi) agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 10 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia 15 con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para 20 aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y 25 estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los derivados de quinazolina de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente memoria y el otro agente activo farmacéuticamente 30 dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como los definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer. 35
Aunque los derivados de quinazolina de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. 40
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18 a 25ºC;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, o sulfato sódico anhidro; la 45 evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600 a 4000 Pascales; 4,5 a 30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el avance de las reacciones se siguió por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de 50 reacción se dan a modo de ilustración solamente. Los tiempos de retención (tR) se midieron en un sistema LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass equipado con una columna Waters Symmetry (C18, 3,5 M, 4,6 x 50 mm); detección UV 254 nm y MS; elución: caudal 2,5 ml/min, gradiente lineal de 95% de agua - 5% de metanol que contiene 5% de ácido fórmico a 40% de agua - 55% de acetonitrilo - 5% de metanol containing 5% de ácido fórmico durante 3 minutos; después gradiente lineal hasta 95% de 55
acetonitrilo - 5% de metanol que contiene 5% de ácido fórmico durante 1 minuto;
(v) los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más 5 material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 400 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d6) como disolvente a menos que se indique otra cosa; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, 10 doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la 15 ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o electronebulización (ESP); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)+ que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M+ es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H+ es al ion de masa generado por la pérdida de un protón; 20
(xi) a menos que indique otra cosa, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido no se han resuelto;
(xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xiii) todas las reacciones de microondas se realizaron en un sintetizador de microondas Personal 25 Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP;
(xiv) la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa se realizó en un instrumento Waters usando las siguientes condiciones:
Columna:
30 mm x 15 cm Xterra Waters, C18, 5 mm
Disolvente A:
Agua con ácido acético al 1% o 2 g/l de carbonato de amonio
Disolvente B:
Acetonitrilo
Caudal:
40 ml/minuto
Tiempo de funcionamiento:
15 minutos con un gradiente de 10 minutos desde 5-95% de B
Longitud de onda:
254 nm
Volumen de inyección
2,0-4,0 ml;
(xv) se han usado las siguientes abreviaturas:
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMA
N,N-dimetilacetamida;
DCM
diclorometano;
DMSO
dimetilsulfóxido;
DTAD
azodicarboxilato de di-terc-butilo;
DIPEA
diisopropiletilamina;
IPA
alcohol isopropílico;
éter
éter dietílico; y
TFA
ácido trifluoroacético
Ejemplo 1
(2R)-N-(2-Hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Una suspensión agitada de (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,44 mmol) en 2-(metilamino)-etanol (2 ml) se calentó en un 5 reactor de microondas a 100ºC durante 30 minutos. El 2-(metilamino)-etanol se evaporó a alto vacío y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma. El compuesto del título se aisló por cromatografía (sílice, NH3 2 M al 5%-metanol en DCM) en forma de un sólido de color blanco después de la trituración con éter (126 mg, 58%); espectro de RMN (393 K) 1,65 (d, 3H), 3,07 (s, 2H), 3,39 - 3,66 (m, 5H), 4,40 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 10 5,76 - 5,83 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,86 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 498.
El (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: 15
Se añadió DMF (0,2 ml) a una suspensión de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1,64 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 6 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml). El sólido resultante se añadió en porciones a una mezcla agitada vigorosamente de bicarbonato sódico saturado (50 ml), hielo picado (50 g) y DCM (50 ml) de tal forma que la temperatura se 20 mantuvo por debajo de 5ºC. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 4-cloro-5-fluoroquinazolina en forma de un sólido que se usó sin purificación (1,82 g, 99%); espectro de RMN (300 MHz, CDCl3) 7,35-7,45 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 9,0 (s, 1H).
Una solución parcial agitada de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (10,95 g, 60 mmol) y 5-aminoindazol (7,98 g, 60 mmol) en isopropanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después 25 de enfriar a temperatura ambiente, el producto sal hidrocloruro se retiró por filtración y se lavó con isopropanol y éter. La sal se calentó con agua (400 ml)/etanol (100 ml) y la solución parcial se basificó con amoniaco acuoso. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua para proporcionar 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina (14,91 g, 89%); espectro de RMN (300 MHz) 7,42 (dd, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 13,05 (s, 1H); 30 Espectro de masas MH+ 280.
A una solución parcial agitada de 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina (3,35 g, 12 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (2,07 g, 12,6 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,01 g, 25,2 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con ligera refrigeración y se agitó durante 18 horas. La mezcla de 35 reacción se extinguió mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y se evaporó a alto vacío. El residuo se sometió a reparto entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía (metanol al 5%/acetato de etilo) y cristalizó por trituración con éter para dar 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (1,8 g, 41%); espectro de RMN (300 MHz) 5,75 (s, 2H), 6,97 40 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,54-7,75 (m, 4H), 7,84 (c, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,50 (m, 2H), 9,23 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 371.
A una suspensión agitada de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 1,68 g, 42 mmol) en DMA (25 ml) se le añadió lentamente N-(2-hidroxietil)acetamida (1,80 g,17,5 mmol). Cuando disminuyó la efervescencia, se añadió 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-45 amina (2,60 g, 7,0 mmol) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se evaporó (alto vacío). El residuo se agitó con agua (100 ml), dando un precipitado gelatinoso, que se retiró por filtración y se lavó con agua. El producto se purificó por cromatografía (sílice, cargado en seco, metanol de 5 a 10%/DCM) y cristalizó por trituración con éter para dar 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (928 mg, 50 32%); espectro de RMN (373 K) 5,72 (s, 2H), 6,77 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,87 (s a,
1H); Espectro de masas MH+ 369.
A una solución parcial agitada de 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (870 mg, 2,36 mmol), (2S)-2-hidroxipropanoato de metilo (368 mg, 3,54 mmol) y trifenilfosfina (927 mg, 3,54 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DTAD (814 mg, 3,54 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, convirtiéndose en una solución transparente. La solución se extrajo con cloruro de hidrógeno 5 acuoso 2 N, desechando la fase orgánica. La fase acuosa se basificó con amoniaco acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite que cristalizó después de la trituración con éter para dar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (789 mg, 74%); espectro de RMN (300 MHz) 1,70 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,51 (c, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,69 10 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 10,48 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 455.
Ejemplo 2
5-[(1R)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
A una solución agitada de morfolina (2 ml) en metanol (10 ml) se le añadieron tamices 15 moleculares de 4 A en polvo (2 g). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió (6R)-6-metil-4-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-4H-[1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-5(6H)-ona (125 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con amoniaco acuoso y salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma. El producto se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 5%/DCM) y cristalizó por 20 trituración con éter para dar el compuesto del título (75 mg, 50%); espectro de RMN (373 K) 1,63 (d, 3H), 3,58 - 3,66 (m, 8H), 5,72 (s, 2H), 5,81 (c, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,67 - 7,73 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,90 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 510.
La (6R)-6-metil-4-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-4H-[1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-25 5(6H)-ona usada como material de partida se preparó como se indica a continuación:
A una solución agitada de (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (520 mg, 1,15 mmol) (obtenido como se ha descrito en el ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en metanol (10 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 2,5 M (2 ml, 5 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas. La solución se evaporó y el residuo se 30 recogió en agua, se acidificó a aproximadamente pH 4 con ácido acético y se agitó durante 15 minutos. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico, (435 mg, 86%); espectro de RMN (300 MHz) 1,69 (d, 3H), 5,36 (c, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,14,(d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 10,76 (s, 1H), 35 uno intercambiable no observado; Espectro de masas MH+ 441.
A una solución agitada de ácido (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (415 mg, 0,94 mmol) en DMA (8 ml) se le añadieron DIPEA (1 ml) y HATU (447 mg, 1,18 mmol) y la solución se calentó a 80ºC durante 90 minutos. Se añadió más cantidad de HATU (223 mg, 0,59 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 60 minutos más. El 40 disolvente se evaporó (alto vacío) y el residuo se recogió en DCM. El producto se lavó con amoniaco acuoso y salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma. La goma se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 2%/acetato de etilo) y el producto cristalizó por trituración con éter para dar (6R)-6-metil-4-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-4H-[1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-5(6H)-ona (316 mg, 80%); espectro de RMN (300 MHz) 1,55 (d, 3H), 5,25 (c, 1H), 45 5,75 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,91 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 423.
Ejemplo 3
(2R)-N,N-Dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida 50
Una mezcla de (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (783 mg, 3 mmol), trifenilfosfina (2,35 g, 9 mmol) y tetracloruro de carbono (8,62 ml, 90 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó a 45ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y los disolventes se evaporaron al vacío. Se añadieron 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (706 mg, 3,15 mmol) y acetonitrilo (15 ml). La mezcla se agitó a 75ºC durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, 55 los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se diluyó en DCM y se extrajo con ácido clorhídrico
2 N. La capa acuosa se neutralizó mediante la adición de amoniaco acuoso 6 N y se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (primer eluyente: amoniaco metanólico 6 N al 3% en DCM; segundo eluyente: metanol al 3% en DCM) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (600 mg, 43%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,72 (d, 3H), 5 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 468.
La (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: 10
Se añadió en porciones hidruro sódico (1,24 g, 60% en aceite, 31 mmol) a una solución de 5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (5 g, 28,4 mmol; obtenida como se describe en el documento WO 96/09294) en DMF anhidra (50 ml) mientras se mantenía la temperatura a 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se añadió pivalato de clorometilo (4,45 ml, 31 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron más cantidad de hidruro sódico 15 (0,12 g, 3 mmol) y pivalato de clorometilo (0,67 ml, 4,5 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora más. Después de la evaporación de los disolventes a alto vacío, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Después del secado con sulfato de magnesio y la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo, de 6:4 a 8:2) para dar pivalato de (5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo en 20 forma de un sólido de color blanco (7,4 g, 90%); tR de HPLC: 2,69 min; Espectro de masas MH+ 291.
Se añadió bromuro de magnesio (7 g, 38 mmol) a una solución de pivalato de (5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (7,4 g, 25,5 mmol) en piridina (25 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante una hora. Después de un periodo de refrigeración, los disolventes se evaporaron a alto 25 vacío. Se añadió ácido acético diluido (15 ml en 100 ml de agua). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío en presencia de P2O5 para dar pivalato de (5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo en forma de un sólido de color blanco (6,33 g, 90%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,23 (s, 9H), 5,93 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,21 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 277. 30
Se añadió en porciones DTAD (13,34 g, 58 mmol) a una solución enfriada con hielo de pivalato de (5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (8 g, 29 mmol), trifenilfosfina (15,2 g, 58 mmol) y (S)-N,N-dimetil lactamida (5,1 g, 43,5 mmol; obtenida como se describe en Larcheveque M., Synthesis 1986, 1, 60) en DCM (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, el residuo se diluyó con amoniaco 35 metanólico 6 N (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se trituró en éter. El sólido resultante se filtró y se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol de 3 a 5% en DCM) para dar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida en forma de un sólido de color blanco (5,4 g, 71%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,77 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,19 40 (s, 3H), 5,10 (c, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,00 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 262.
La 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Una mezcla de 5-nitroindazol (40,75 g, 250 mmol), hidrocloruro de cloruro de picolilo (45,1 g, 275 45 mmol) y carbonato potásico (72,4 g, 525 mmol) en DMF (400 ml) se calentó a 75ºC durante 3 horas. Se añadieron más cantidad de hidrocloruro de cloruro de picolilo (4,1 g, 25 mmol) y carbonato potásico (3,45 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 2 horas más. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con agua (800 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de 50 sílice (eluyente: acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para dar 5-nitro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol en forma de un sólido (34,5 g, 55%); Espectro de RMN (CDCl3) 5,77 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,27-8,23 (m, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,74 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 255.
La elución adicional dio 5-nitro-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol; Espectro de RMN (CDCl3) 5,76 55 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,77-7,69 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,74 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 255.
Una mezcla de 5-nitro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol (34 g, 134 mmol) y óxido de platino (IV)
(1 g) en metanol (500 ml) se hidrogenó a una presión de 1 bar. Después de 4 horas (cuando se detuvo la absorción de hidrógeno), la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró en éter para dar 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina en forma de un sólido de color blanquecino (28,6 g, 95%); Espectro de RMN (CDCl3) 3,61 (m, 2H), 5,67 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (d, 1H); 5 Espectro de masas MH+ 225.
Ejemplo 4
(2S)-N,N-Dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Una mezcla de (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (200 mg, 10 0,77 mmol), trifenilfosfina (603 mg, 2,3 mmol) y tetracloruro de carbono (2,2 ml, 23 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a 45ºC durante 2 horas. Se añadió 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (179 mg, 0,8 mmol) y el disolvente se evaporó al vacío. Se añadió más acetonitrilo (5 ml). La mezcla se agitó a 75ºC durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió amoniaco metanólico 6 N (3 ml). Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía 15 sobre gel de sílice (eluyente: metanol de 3% a 5% en DCM) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (208 mg, 58%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,72 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 468.
La (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida usada como material 20 de partida se preparó a partir de pivalato de (5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo y (R)-N,N-dimetil lactamaida (5,1 g, 43,5 mmol; preparada a partir de lactato de (R)-metilo de acuerdo con Larcheveque M., Synthesis 1986,1, 60) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, material de partida. La (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida proporcionada era un sólido de color blanco (5 g, 66%); Espectro de RMN 1,49 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,21 (c, 1H), 6,74 (d, 1H), 25 7,17 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 262.
Ejemplo 5
(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Una solución de (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) en metanol (3 ml) se saturó con amoniaco 30 burbujeando amoniaco gaseoso en la solución durante unos minutos. El tubo que contenía la solución se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (165 mg, 65%); Espectro de RMN 1,66 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,89 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,52 (m, 35 3H), 10,80 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 440.
El (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó como se indica a continuación.
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (9,6 ml, 38,4 mmol) a una mezcla de 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (8,78 g, 39,2 mmol) y 4-cloro-5-fluoroquinazolina (7 g, 38,4 mmol; 40 preparada como se describe en el documento WO 2001/094341) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó a 75ºC durante 1,5 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó en amoniaco metanólico 6 N. La mezcla se evaporó a sequedad y se diluyó en DCM. Después de la filtración de los sólidos, el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol en DCM) para dar 5-fluoro-N-[1-45 (piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina en forma de un sólido de color beige (10,2 g, 72%); espectro de RMN (CDCl3) 5,76 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,58-7,45 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 371.
Una mezcla de 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (10,2 g, 27,5 mmol) y metóxido sódico (4,46 g, 82,6 mmol) en metanol (250 ml) se calentó a reflujo durante 24 50 horas. Después de la refrigeración y la evaporación de los disolventes, el residuo se disolvió en DCM. Esta solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación de los disolventes dio 5-metoxi-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina en forma de un sólido de color beige (10,5 g, 100%); espectro de RMN (CDCl3) 4,11 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,57-7,42 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,59 (m, 2H), 9,83 (s a, 1H); 55 Espectro de masas MH+ 383.
Una mezcla de 5-metoxi-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (10,1 g, 27,4 mmol) e hidrocloruro de piridina (15,8 g, 137 mmol) en piridina (150 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de la refrigeración y la evaporación de los disolventes, el residuo se trituró en bicarbonato sódico acuoso al 5% y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado de color amarillento se filtró, se lavó con agua y éter y se secó sobre P2O5 a alto vacío para dar 4-{[1-5 (piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol en forma de un sólido (10,1 g, 100%); espectro de RMN 5,76 (s, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,52 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 369.
Se añadió en porciones DTAD (11,48 g, 49,9 mmol) a una solución enfriada con hielo de 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (7,36 g, 20 mmol), lactato de (S)-metilo (2,29 10 ml, 24 mmol) y trifenilfosfina (13,1 g, 49,9 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 ml). Las capas clorhídricas se combinaron y se lavaron con DCM. El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición lenta de amoniaco acuoso concentrado con refrigeración. Esta solución acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Estas capas de DCM se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron 15 sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 4% en DCM) para dar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo en forma de un sólido de color amarillento (7,35 g, 80%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,80 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,15 (c, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 20 1H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (d a, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 455.
Ejemplo 6
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) 25 con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (213 mg, 86%); Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,67 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,53 (m, 3H), 10,68 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 454.
Ejemplo 7 30
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con etilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (160 mg, 62%), con la excepción de que el material en bruto se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 35 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN 1,04 (t, 3H), 1,65 (d, 3H), 3,17 (m, 2H), 5,15 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (t a, 1H), 8,53 (m, 3H), 10,70 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 468. 40
Ejemplo 8
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,44 mmol) 45 con pirrolidina (0,22 ml, 2,6 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (152 mg, 70%), con la excepción de que se añadieron tamices moleculares de 3 Å y de que el material en bruto se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN 1,60 (d, 3H), 50 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 11,07 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 494.
Ejemplo 9
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-55
il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con etanolamina (0,332 ml, 5,5 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (164 mg, 62%); Espectro de RMN 1,64 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,22 (c, 5 1H), 5,77 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 8,48 (t a, 1H), 8,53 (m, 3H), 10,73 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 484.
Ejemplo 10
N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi] acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-10 ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con dimetilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (183 mg, 73%); Espectro de RMN 2,97 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 11,21 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 454. 15
El [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo usado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Se añadió en porciones DTAD (2,51 g, 10,9 mmol) a una solución de 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (2 g, 5,43 mmol), glicolato de metilo (0,629 ml, 8,15 mmol) y trifenilfosfina (2,86 g, 10,9 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 20 durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar el compuesto del título para dar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (11,4 g, 59%); Espectro de RMN 3,82 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (m, 3H), 25 10,56 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 441.
Ejemplo 11
2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con amoniaco 30 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 90%); Espectro de RMN 4,87 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,76-7,66 (m, 3H), 7,84 (s a, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,57-8,52 (m, 3H), 10,98 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 426.
Ejemplo 12 35
N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con etilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (140 mg, 56%); Espectro de RMN 1,09 (t, 3H), 3,23 (in, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 40 7,76-7,69 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,38 (t a, 1H), 8,56-8,53 (m, 3H), 10,85 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 454.
Ejemplo 13
N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-45 ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con etanolamina (0,333 ml, 5,5 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 85%), con la excepción de que la reacción se realizó a 45ºC durante 2 días. Espectro de RMN 3,30 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,77-7,69 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (t a, 1H), 8,57-8,53 (m, 3H), 10,87 50 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 470.
Ejemplo 14
N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi] acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (185 mg, 76%), con la excepción de que el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol de 5% 5 a 6% en DCM). Espectro de RMN 2,73 (d, 3H), 4,88 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,32 (m,1H), 8,54 (m, 3H), 10,84 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 440.
Ejemplo 15
N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-10 il)oxi]acetamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (200 mg, 0,45 mmol) con 2-(metilamino)etanol (0,219 ml, 2,73 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (130 mg, 59%), con la excepción de que la reacción se realizó a 45ºC durante 18 horas. 15 Espectro de RMN (2 rotámeros, proporción 2/1) 2,97 y 3,08 (s, 3H), 3,62-3,43 (m, 4H), 4,73 y 4,99 (t, 1H), 5,16 y 5,23 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,37-7,18 (m, 3H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 11,20 y 11,21 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 484.
Ejemplo 16
5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina 20
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (180 mg, 0,41 mmol) con pirrolidina (0,205 ml, 2,45 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (160 mg, 82%), con la excepción de que la reacción se realizó a 45ºC durante 18 horas en presencia de tamices moleculares de 3 Å. Espectro de RMN 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 25 5,09 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,77-7,69 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 11,16 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 480.
Ejemplo 17
5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar [(4-{[1-(piridin-2-30 ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetato de metilo (180 mg, 0,40 mmol) con morfolina (0,346 ml, 3,96 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (115 mg, 59%), con la excepción de que la reacción se realizó a 60ºC durante 32 horas en presencia de tamices moleculares de 3 Å. Espectro de RMN 3,68-3,52 (m, 8H), 5,20 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,77-7,68 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 11,18 (s 35 a, 1H); Espectro de masas MH+ 496.
Ejemplo 18
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Una mezcla de (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (200 mg, 40 0,77 mmol), trifenilfosfina (603 mg, 2,3 mmol) y tetracloruro de carbono (2,2 ml, 23 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a 45ºC durante 2 horas. Se añadió 1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (184 mg, 0,8 mmol) y los disolventes se evaporaron al vacío. Se añadió más acetonitrilo (5 ml). La mezcla se agitó a 75ºC durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se diluyó en amoniaco metanólico 6 N y los disolventes se evaporaron 45 al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol de 3% a 5% en DCM) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (215 mg, 60%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,73 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,78 (s, 1H); Espectro de masas 474. 50
La 1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol e hidrocloruro de 4-(clorometil)-1,3-tiazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, material de partida:
5-Nitro-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol: Rendimiento: 1,31 g, 55%; Espectro de RMN (CDCl3) 5,82 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
1-(1,3-Tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-amina: sólido de color beige, 505 mg, 57%, con la excepción de que la reacción se realizó en etanol; Espectro de RMN (CDCl3) 5,72 (s, 2H), 6,95-6,85 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 231. 5
Ejemplo 19
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (200 mg, 0,77 mmol) y 1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-amina (193 mg, 0,8 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pálido 10 (272 mg, 74%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,72 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 485.
La 1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol y bromuro de 3-fluorobencilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 3, material de partida:
1-(3-Fluorobencil)-5-nitro-1H-indazol: 1,31 g, 55%, con la excepción de que se añadió yoduro potásico (1,05 equivalentes); Espectro de RMN (CDCl3) 5,82 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-amina: sólido de color beige, 804 mg, 95%; Espectro de RMN 20 (CDCl3) 5,52 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 20
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-25 dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (150 mg, 0,57 mmol) y 1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (138 mg, 0,6 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (208 mg, 77%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,73 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 474. 30
La 1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol y 2-(clorometil)-1,3-tiazol (preparado como se describe en Dondoni A. et al, Tetrahedron, 1988, 44, 2021) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, material de partida:
5-Nitro-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol: Rendimiento: 724 mg, 65%; Espectro de RMN (CDCl3) 35 5,96 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,74 (s, 1H).
1-(1,3-Tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina: sólido pálido, 578 mg, 90%; Espectro de RMN (CDCl3) 3,48 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H); 7,73 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),
Ejemplo 21 40
(2R)-N,N-dimetil-2-{[4-({1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (261 mg, 1 mmol) y 1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-amina (269 mg, 1,1 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido 45 de color blanco (300 mg, 61%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,73 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,71 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 488,8.
La 1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol y 5-(clorometil)-2-metil-1,3-tiazol (preparado como se describe en 50 Mashraqi S.H. et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104; 4461) de acuerdo con el procedimiento descrito en
el Ejemplo 3, material de partida:
1-[(2-Metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-nitro-1H-indazol: Rendimiento: 1,5 g, 59%; Espectro de RMN (CDCl3) 2,64 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H).
1-[(2-Metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-amina: sólido pálido, 1,2 g, 93%; Espectro de RMN 5 (CDCl3) 2,61 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,93 (s, 1H); 7,23 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Ejemplo 22
(2R)-2-{[4-({1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilpropanamida 10
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (200 mg, 0,77 mmol) y 1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-amina (204 mg, 0,84 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (225 mg, 60%); Espectro de RMN (CDCl3) 1,73 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,44 (c, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,8-7,45 (m, 3H), 7,87 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 15 8,21 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas 486.
La 1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol y 5-(clorometil)-2-fluoropiridina (Pesti J.A. et al, J. Org. Chem., 2000, 65, 7718) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, material de partida:
1-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil]-5-nitro-1H-indazol: Rendimiento: 672 mg, 54%; Espectro de RMN 20 (CDCl3) 5,64 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,76 (s, 1H):
1-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-amina: sólido pálido, 490 mg, 93%; Espectro de RMN (CDCl3) 3,63 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). 25
Ejemplo 23
(2R)-2-[(4-{[1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (220 mg, 0,84 mmol) y 1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-amina (1,1 equivalentes) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de 30 color beige (242 mg, 58%); espectro de RMN (CDCl3) 1,72 (d, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,42 (c, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,78-6,81 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,85 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 497.
La 1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó a partir 35 de 5-nitroindazol y 3-metoxibencilo cloruro de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, material de partida:
1-(3-metoxibencil)-5-nitro-1H-indazol: Rendimiento: 2,22 g, 43%; espectro de RMN (CDCl3) 3,74 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 284. 40
1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-amina: Rendimiento: 364 mg, 94%; espectro de RMN (CDCl3) 3,72 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,83(s, 1H); Espectro de masas MH+ 254.
Ejemplo 24
(2R)-2-[(4-{[1-(2-cianobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida 45
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (220 mg, 0,84 mmol) y 2-[(5-amino-1H-indazol-1-il)metil]benzonitrilo (1,1 equivalentes) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (334 mg, 81%); espectro de RMN (CDCl3) 1,72 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 50 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,92 (s a, 1H); Espectro de masas
MH+ 492.
El 2-[(5-amino-1H-indazol-1-il)metil]benzonitrilo usado como material de partida se preparó a partir de 5-nitroindazol y benzonitrilo de 2-bromometilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, material de partida:
2-[(5-nitro-1H-indazol-1-il)metil]benzonitrilo: Rendimiento: 3,12 g, 61%; espectro de RMN (CDCl3) 5 5,95 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 277.
2-[(5-amino-1H-indazol-1-il)metil]benzonitrilo: Rendimiento: 212 mg, 68%; espectro de RMN (CDCl3) 5,74 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 249. 10
Ejemplo 25
(2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, se hicieron reaccionar (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]propanamida (212 mg, 0,81 mmol) y 1-(1,3-oxazol-2-15 ilmetil)-1H-indazol-5-amina (1 equivalentes) para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (295 mg, 80%); espectro de RMN (CDCl3) 1,73 (d, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,43 (c, 1H), 5,71 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,92 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 458.
La 1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina usada como material de partida se preparó 20 como se indica a continuación:
Se añadió gota a gota n-BuLi (66,8 ml, 2,5 N en hexano, 167 mmol) a oxazol (10,5 g, 152 mmol) en solución en THF (200 ml) a -70ºC. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a -60ºC y se añadió gota a gota DMF (12,8 ml, 167 mmol). Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se hidrolizó con ácido clorhídrico 1 N frío y se extrajo con 25 diclorometano. El residuo se purificó sobre gel de sílice (Et2O de 5 a 10%/CH2Cl2) para dar un aceite de color amarillo (4,57 g) que se disolvió en metanol (100 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió en porciones NaBH4 (3,16 g, 83 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió salmuera y el pH se ajustó a 7 con HCl 6 N. Después de la filtración y la extracción con EtOAc, la capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó sobre gel 30 de sílice (MeOH de 3 a 5%/CH2Cl2) para dar 1,3-oxazol-2-ilmetanol en forma de un aceite incoloro (2,95 g); espectro de RMN (CDCl3) 4,75 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
Se disolvieron 1,3-oxazol-2-ilmetanol (2,68 g, 27 mmol) y trifenilfosfina (10,6 g, 40,6 mmol) en CCl4 (44 ml) y benceno (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (Et2O al 50%/éter de petróleo) para dar 2-35 (clorometil)-1,3-oxazol en forma de un aceite incoloro (1,5 g); espectro de RMN (CDCl3) 4,63 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Una mezcla de 5-nitroindazol (500 mg, 3,07 mmol), carbonato potásico (889 mg, 6,44 mmol) y 2-(clorometil)-1,3-oxazol (396 mg, 3,37 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de la 40 evaporación, el residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc de 30 a 35%/éter de petróleo) para dar 5-nitro-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol (474 mg, 63%); espectro de RMN (CDCl3) 5,76 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,26 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
Se añadió HCl concentrado (2,5 ml) a una solución de 5-nitro-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol (456 mg, 1,87 mmol) y SnCl2 (1,42 g, 7,47 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla se calentó a 45 50ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se neutralizó a pH 8 con hidróxido sódico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purifica sobre gel de sílice (EtOAc) para dar 1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina (182 mg, 46%); espectro de RMN (CDCl3) 5,55 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) ; Espectro de masas MH+ 215.
Ejemplo 26 50
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida
Una solución de (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) en dimetilamina metanólica 6 N (10 ml) se agitó
durante 18 horas. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 2% en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (115 mg, 56%); Espectro de RMN 1,59 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,71 (s, 2H), 5,86 (c, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Espectro de masas 485. 5
El (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Una mezcla de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (1,82 g, 10 mmol), 1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-amina (2,41 g, 10 mmol, obtenida como se describe en el documento WO 98/02438) y diisopropiletilamina (1,74 ml, 10 mmol) en isopropanol (20 ml) se calentó a 80ºC durante 45 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se retiró por filtración y se lavó con isopropanol y éter. El sólido precipitado se secó a alto vacío para dar 5-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (3,2 g, 83%); Espectro de RMN (CDCl3) 5,61 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 388. 15
La 5-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (2,4 g, 6,48 mmol) se hizo reaccionar como el material de partida del Ejemplo 5, con la excepción de que se usó lactato de (R)-metilo en lugar de lactato de (S)-metilo, para dar (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo:
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-metoxi-quinazolin-4-amina: sólido de color beige, 20 Rendimiento: 2,4 g, 97%; Espectro de RMN (CDCl3) 4,11 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 7,00-6,85 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,82 (s a, 1H); Espectro de masas 400.
4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol: sólido, Rendimiento: 2,8 g, 100%; Espectro de masas 386. 25
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo: Rendimiento: 875 mg, 60%; Espectro de masas 472.
Ejemplo 27
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina 30
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) con pirrolidina (0,35 ml, 4,2 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (135 mg, 62%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 55ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 3% en DCM); Espectro de RMN 1,60 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 35 1,94 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 11,07 (s a, 1H); Espectro de masas 511.
Ejemplo 28
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida 40
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido (150 mg, 77%); Espectro de RMN 1,66 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,12-7,01 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 10,80 (s, 1H); Espectro de masas 457. 45
Ejemplo 29
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,53 mmol) con pirrolidina (0,44 ml, 5,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 50 (210 mg, 77%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 55ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 3% en DCM); Espectro de RMN 1,60 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,07 (m, 3H),
7,27 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 11,08 (s a, 1H); Espectro de masas 511.
El (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:
Se hizo reaccionar 4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol con lactato de (S)-5 metilo como se ha descrito en el material de partida del Ejemplo 5, para dar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (760 mg, 69%); Espectro de masas 472.
Ejemplo 30
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida 10
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,53 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido pálido (220 mg, 91%); Espectro de RMN 1,66 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,12-7,01 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 10,80 (s, 1H); Espectro de masas 457. 15
Ejemplo 31
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxil-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) 20 con pirrolidina (0,46 ml, 5,5 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (140 mg, 50%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 55ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 4% en DCM); Espectro de RMN 1,60 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,49-3,30 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 25 11,08 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 494.
El (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó a partir de 4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (1,2 g, 3,3 mmol) y lactato de (R)-metilo (0,37 ml, 3,9 mmol) usando el mismo procedimiento que en el material de partida del Ejemplo 5: 30
(2S)-2-[(4-{[1-(Piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo: sólido de color blanco, Rendimiento: 870 mg, 59%; Espectro de RMN (CDCl3) 1,80 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,15 (c, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (d a, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 455. 35
Ejemplo 32
(2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido pálido (210 mg, 84%); Espectro 40 de RMN 1,67 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,76-7,67 (m, 4H), 7,90 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,52 (m, 3H), 10,80 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 440.
Ejemplo 33
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-45 amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,54 mmol) con pirrolidina (0,45 ml, 5,4 mmol) para dar el compuesto del título (189 mg, 70%) en forma de un sólido, con la excepción de que la mezcla se calentó a 55ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía 50 sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 1-5% en DCM); Espectro de RMN 1,61 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 5,63 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,3 5 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,8 8 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 11,09 (s a, 1H); Espectro de masas 500.
El (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó a partir de 1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-amina, 4-cloro-5-fluoroquinazolina y lactato de (R)-metilo usando el procedimiento descrito en el 5 Ejemplo 26, material de partida:
5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina: sólido de color beige, Rendimiento: 3,6 g, 77%; Espectro de RMN (CDCl3) 5,93 (s, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,48 (d a, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas 377.
5-metoxi-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina: sólido de color beige, 10 Rendimiento: 3,7 g, 100%; Espectro de masas 389.
4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol: sólido, Rendimiento: 3,4 g, 98%; Espectro de RMN (DMSOd6 y CF3CO2D) 6,10 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,80 (m, 1H); Espectro de masas 375.
(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-Tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo: 15 sólido de color blanco, Rendimiento: 1,6 g, 77%, usando el lactato de (R)-metilo; Espectro de RMN 1,72 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,54 (c, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,80-7,66 (m, 5H), 8,21 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,53 (s a, 1H); Espectro de masas 461.
Ejemplo 34
(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-20 il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,54 mmol) con dimetilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (195 mg, 76%); Espectro de RMN 1,59 (d, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,85 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,35 25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,87 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,51 (s, CH), 8,55 (s, 1H), 11,15 (s a, 1H); Espectro de masas 474.
Ejemplo 35
(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-30 tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,54 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (216 mg, 89%); Espectro de RMN 1,67 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,83-7,72 (m, 4H), 7,90 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 10,82 ' (s a, 1H); Espectro de masas 446. 35
Ejemplo 36
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,54 mmol) con 40 pirrolidina (0,45 ml, 5,4 mmol) para dar el compuesto del título (160 mg, 59%) en forma de un sólido, con la excepción de que la mezcla se calentó a 55ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 1-5% en DCM); Espectro de RMN 1,61 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 5,63 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 11,09 (s a, 1H); 45 Espectro de masas 500.
El (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó a partir de 4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol y lactato de (S)-metilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, material de partida: 50
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-Tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo: sólido de color blanco, Rendimiento: 1,4 g, 76%; Espectro de RMN 1,72 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,54
(c, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,80-7,66 (m, 5H), 8,21 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,53 (s a, 1H); Espectro de masas 461.
Ejemplo 37
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-5 tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,54 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (212 mg, 88%); Espectro de RMN 1,67 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,83-7,72 (m, 4H), 7,90 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 10,82 (s a, 1H); Espectro de masas 446. 10
Ejemplo 38
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con amoniaco para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (170 mg, 88%); 15 Espectro de RMN 1,67 (d, 3H), 5,14 (c, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,90 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,80 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 446.
El (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo usado como material de partida se preparó a partir de 1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-20 amina, 4-cloro-5-fluoroquinazolina y lactato de (S)-metilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, material de partida:
5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (sólido): Rendimiento: 13 g, 90%; Espectro de masas MH+ 377.
5-metoxi-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (sólido de color beige): 25 Rendimiento: 13,4 g, 100%; Espectro de masas MH+ 389.
4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol (sólido): Rendimiento: 12,5 g, 100%; Espectro de masas MH+ 375.
(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-Tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (sólido de color blanco): Rendimiento: 2,6 g, 70%, usando el lactato de (S)-metilo; Espectro de 30 RMN (CDCl3) 1,80 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 461.
Ejemplo 39
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida 35
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (156 mg, 78%); Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,68 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 10,68 (s a, 1H); 40 Espectro de masas MH+ 460.
Ejemplo 40
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 45 etilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (188 mg, 91%); Espectro de RMN 1,04 (t, 3H), 1,65 (d, 3H), 3,17 (m, 2H), 5,15 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,53 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,69 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 474.
Ejemplo 41 50
5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con pirrolidina (0,36 ml, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg, 60%), 5 con la excepción de que la mezcla se calentó a 45ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 3% en DCM). Espectro de RMN 1:60 (d, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,07 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 500. 10
Ejemplo 42
(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 15 2-(metilamino)etanol (0,35 ml, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (160 mg, 73%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 45ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 3% en DCM). Espectro de RMN (2 rotámeros) 1,60 (m, 3H), 3,18 y 2,93 (s, 3H), 3,65-3,40 (m, 4H), 5,00 y 4,73 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,90 y 5,81 (c, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,85-7,70 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,09 20 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 504.
Ejemplo 43
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-25 tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con etanolamina (0,26 ml, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (170 mg, 80%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 45ºC durante 20 horas. Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,23 (c, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,72 (s a, 1H); Espectro 30 de masas MH+ 490.
Ejemplo 44
5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Una mezcla de ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-35 il)oxi]propanoico (250 mg, 0,56 mmol), N-óxido de 2-hidroxipiridina (124 mg, 1,1 mmol), morfolina (0,098 ml, 1,1 mmol), diisopropiletilamina (0,195 ml, 1,1 mmol) y EDCI (214 mg, 1,1 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más agentes de acoplamiento (1 equivalente) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se inyectó directamente sobre una columna de HPLC (C 18, 5 micrómetros, 20 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un 40 sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (180 mg, 62%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,70-3,40 (m, 8H), 5,79 (s, 2H), 5,88 (c, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,12 (s a, 1H); Espectro de masas: MH+ 516. 45
El ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico usado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Se añadió hidróxido sódico acuoso (2 N, 1 ml, 2 mmol) a una solución de (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (480 mg, 1 mmol) en THF (3 ml) y metanol (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 50 la evaporación de los disolventes, el pH de la mezcla se ajustó a 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (435 mg, 97%); Espectro de masas MH+ 447.
Ejemplo 45
(2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 5 dimetilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido (120 mg, 58%); Espectro de RMN 1,59 (d, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 5,85 (c, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,12 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 474.
El (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de 10 metilo usado como material de partida se preparó a partir de 4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-ol de acuerdo con el Ejemplo 38, material de partida, usando el lactato de (R)-metilo.
(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-Tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (sólido de color blanco): Rendimiento: 3 g, 81%; Espectro de RMN (CDCl3) 1,80 (d, 3H), 3,86 (s, 15 3H), 5,16 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 461.
Ejemplo 46
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-20 tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (170 mg, 85%); Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,68 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 10,68 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 460. 25
Ejemplo 47
5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 30 pirrolidina (0,36 ml, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg, 60%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 45ºC durante 20 horas y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 3% en DCM). Espectro de RMN 1,60 (d, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 3H), 3,77 (m, 1H), 5,62 (c, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,07 (s a, 1H); 35 Espectro de masas MH+ 500.
Ejemplo 48
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-[(4-{[1-40 (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (250 mg, 0,56 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (160 mg, 55%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,70-3,40 (m, 8H), 5,79 (s, 2H), 5,88 (c, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 11,12 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 516. 45
El ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico usado como material de partida se preparó a partir de (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, material de partida:
ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido 50 de color blanco): Rendimiento: 448 mg, 100%; Espectro de masas MH+ 447.
Ejemplo 49
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,55 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (110 mg, 46%); Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,67 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,29 5 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,53 (m, 3H), 10,68 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 454.
Ejemplo 50
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina 10
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (300 mg, 0,68 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 34%); espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,67-3,58 (m, 8H), 5,77 (s, 2H), 5,88 (c, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,52 (m, 3H), 11,12 (s, 1H); Espectro de 15 masas MH+ 510.
El ácido (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico se preparó a partir de (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, material de partida:
ácido (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido): 20 Rendimiento: 440 mg, 100%; Espectro de masas MH+ 441.
Ejemplo 51
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) con 25 metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 mg, 55%) con la excepción de que el material en bruto se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,67 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,36 (dd, 30 2H), 7,71-7,77 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,68 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 471.
Ejemplo 52
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-etilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-35 fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (250 mg, 0,53 mmol) con etilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (195 mg, 76%); Espectro de RMN 1,04 (t, 3H), 1,65 (d, 3H), 3,14-3,20 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,36 (dd, 2H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,68 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 485. 40
Ejemplo 53
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) con 45 etanolamina (0,15 ml, 2,5 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (170 mg, 80%); Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 3,22 (c, 2H), 3,41-3,45 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,22 (c, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,01-7,12 (m, 4H), 7,36 (dd, 2H), 7,72-7,76 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,73 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 501.
Ejemplo 54 50
(2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)-N-
metilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (205 mg, 0,43 mmol) con 2-metilaminoetanol (326 mg, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (124 mg, 56%) con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 24 5 horas y el material en bruto se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN (2 rotámeros) 1,59-1,62 (m, 3H), 3,18 y 2,93 (s, 3H), 3,53-3,65 (m, 4H), 5,00 y 4,74 (t, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,90 y 5,81 (c, 1H), 7,05-7,07 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,17 10 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,55 y 8,58 (s, 1H), 11,10 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 515.
Ejemplo 55
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi] quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2R)-2-[(4-15 {[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (300 mg, 0,66 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (144 mg, 42%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,46-3,73 (m, 8H), 5,70 (s, 2H), 5,88 (c, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 11,13 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 527. 20
El ácido (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico se preparó a partir de (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, material de partida:
ácido (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido): Rendimiento: 477 mg, 98%; Espectro de masas MH+ 458. 25
Ejemplo 56
(2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,42 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (126 mg, 63%) con 30 la excepción de que el material en bruto se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 2,67 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,36 (dd, 2H), 7,71-7,77 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,68 (s a, 1H); Espectro 35 de masas MH+ 471.
Ejemplo 57
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-[(4-{[1-40 (3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (400 mg, 0,87 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 26%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,46-3,73 (m, 8H), 5,70 (s, 2H), 5,88 (c, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 11,13 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 527. 45
El ácido (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico se preparó a partir de (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, material de partida:
ácido (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido): Rendimiento: 231 mg, 79%; Espectro de masas MH+ 458. 50
Ejemplo 58
(2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-
il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (210 mg, 0,46 mmol) con etanolamina (0,17 ml, 2,7 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (185 mg, 83%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 65ºC durante 2 horas. Espectro de RMN 1,65 (d, 3H), 5 3,21-3,25 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,23 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,77-7,79 (m, 3H) 8,21 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,75 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 490.
Ejemplo 59
(2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-10 il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 2-(metilamino)etanol (0,35 ml, 4,3 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (173 mg, 79%), con la excepción de que la mezcla se calentó a 45ºC durante 24 horas y se purificó sobre 15 una columna de HPLC (C18, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de HPLC preparativa-MS eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contenía 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). Espectro de RMN (2 rotámeros) 1,60-1,63 (m, 3H), 3,18 y 2,93 (s, 3H), 3,41-3,65 (m, 4H), 5,01 y 4,75 (s a, 1H), 5,81 y 5,91 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 8,84-8,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 y 8,58 (s, 1H), 11,12 (s a, 20 1H); Espectro de masas MH+ 504.
Ejemplo 60
(2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (200 mg, 0,43 mmol) con 25 etilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (158 mg, 77%); Espectro de RMN 1,04 (t, 3H), 1,65 (d, 3H), 3,17 (m, 2H), 5,15 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,71 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 474.
Ejemplo 61 30
(2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (210 mg, 0,46 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (181 mg, 86%); Espectro de RMN 1,66 (d, 3H), 2,68 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 35 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,70 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 460.
Ejemplo 62
5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il] quinazolin-4-amina 40
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (390 mg, 0,87 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (148 mg, 33%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,40-3,75 (m, 8H), 5,88 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,88-7,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,15 (s a, 45 1H); Espectro de masas MH+ 516.
El ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico usado como material de partida se preparó a partir de (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, material de partida: 50
ácido (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido de color blanco); Rendimiento: 393 mg, 99%; Espectro de masas MH+ 447.
Ejemplo 63
(2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo (210 mg, 0,46 mmol) con metilamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (178 mg, 84%); 5 Espectro de RMN 1,66 (d, 3H), 2,68 (d, 3H), 5,16 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,70 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 460.
Ejemplo 64
5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-10 amina
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (380 mg, 0,84 mmol) con morfolina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (158 mg, 37%); Espectro de RMN 1,58 (d, 3H), 3,40-3,75 (m, 8H), 5,88 (c, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 15 7,66 (s, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,88-7,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,15 (s a, 1H); Espectro de masas MH+ 516.
El ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico usado como material de partida se preparó a partir de (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el 20 Ejemplo 44, material de partida:
ácido (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanoico (sólido de color blanco): Rendimiento: 389 mg, 100%; Espectro de masas MH+ 447.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de quinazolina de la Fórmula I:
    en la que:
    R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); 5
    cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
    X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
    Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo 10 (C1-4);
    R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
    R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; 15
    R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
    R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 20 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
    y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre 25 halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),
    y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que 30
    R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);
    cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
    X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R6) y C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4);
    Q1 es arilo o heteroarilo, teniendo dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente uno o más 35 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi (C1-4) y alquilo
    (C1-4);
    R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
    R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
    R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), 5 donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino y alcoxi (C1-4), o
    R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales 10 seleccionados independientemente entre oxígeno, S, SO, SO2 y N(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
    y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), 15
    y donde cualquier anillo heterocíclico formado por R4, R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno y metoxi. 20
  4. 4. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno.
  5. 5. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de G1, G2, G3 y G4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor.
  6. 6. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 5, en el que G1, G2, G3 y G4 son 25 todos hidrógeno.
  7. 7. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es C(R6)2, donde cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-4).
  8. 8. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es CH2. 30
  9. 9. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que Q1 se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4). 35
  10. 10. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Q1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo y 1,3-oxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).
  11. 11. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Q1 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2-piridinilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-40 tiazol-2-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo y 1,3-oxazol-2-ilo.
  12. 12. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-2).
  13. 13. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R2 es hidrógeno y 45 R3 es alquilo (C1-2).
  14. 14. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R2 y R3 son los dos hidrógeno.
  15. 15. Un derivado de quinazolina de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones
    anteriores, en el que R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi, o
    R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, donde cualquier anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes 5 seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y donde cualquier grupo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
  16. 16. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 es hidrógeno y R5 es alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi.
  17. 17. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 y R5 son los dos 10 alquilo (C1-4), donde el alquilo (C1-4) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes hidroxi.
  18. 18. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidin-1-ilo y morfolin-4-ilo, donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y 15 donde el anillo heterocíclico tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
  19. 19. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre uno o más de los siguientes;
    (2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20
    5-[(1R)-1-metil-2-morfolinil-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25
    (2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 30
    N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
    2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
    N-etil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
    N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
    N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida; 35
    N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]acetamida;
    5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-40 il)oxi]propanamida;
    (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
    (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-N,N-dimetil-2-{[4-({1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}propanamida;
    (2R)-2-{[4-({1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indazol-5-il}amino)quinazolin-5-il]oxi}-N,N-dimetilpropanamida;
    (2R)-2-[(4-{[1-(3-metoxibencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida; 5
    (2R)-2-[(4-{[1-(2-cianobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
    (2R)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N,N-dimetilpropanamida;
    N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina; 10
    (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-quinazolin-4-amina;
    (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 15
    (2S)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 20
    (2S)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 25
    (2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1R)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    (2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-30 il)oxi]propanamida;
    (2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetiloxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 35
    (2S)-N,N-dimetil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; (2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; (2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-40 il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; 5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-etilpropanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)propanamida; (2R)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-45 indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)-N-metilpropanamida; N-[1-(3-fluorobencil)-
    1H-indazol-5-il]-5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina; (2S)-2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]-N-metilpropanamida; N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]quinazolin-4-amina; (2R)-N-(2-hidroxietil)-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; (2R)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-5 il)oxi]propanamida; (2R)-N-etil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    (2R)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida;
    5-[(1R)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; 10
    (2S)-N-metil-2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propanamida; y
    5-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
    o una sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o 15 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 y un agente antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer. 20
  22. 22. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como un medicamento.
  23. 23. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de 25 un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.
  24. 24. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente que necesita dicho 30 tratamiento.
  25. 25. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada sólo, o en parte, por la tirosina quinasa receptora erbB. 35
  26. 26. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada sólo, o en parte, por la tirosina quinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento.
  27. 27. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable 40 del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente. 45
  28. 28. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente 50 que necesita dicho tratamiento.
  29. 29. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de
    un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  30. 30. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US20120202793A1 (en) * 2009-03-09 2012-08-09 Paul Sweetnam Rho kinase inhibitors
AR117424A1 (es) * 2018-05-08 2021-08-04 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de los receptores erbb
TW202417455A (zh) * 2022-10-18 2024-05-01 南韓商日東製藥股份有限公司 新穎三雜環化合物及藥學組成物

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH083144A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
ATE298566T1 (de) 1995-09-11 2005-07-15 Osteoarthritis Sciences Inc Proteintyrosine-kinaseinhibitoren zur behandlung der osteoarthritis
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9702049B1 (pt) * 1996-01-31 2010-08-10 sistema distribuidor contendo dois compartimentos para a dosagem simultánea de duas composições aquosas.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CA2282439C (en) 1997-03-05 2010-05-04 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ATE241986T1 (de) 1997-05-06 2003-06-15 Wyeth Corp Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CN1278176A (zh) 1997-11-06 2000-12-27 美国氰胺公司 喹唑啉衍生物作为用于治疗结肠息肉的酪氨酸激酶抑制剂的应用
JP4245682B2 (ja) 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
ATE309225T1 (de) 1998-07-30 2005-11-15 Wyeth Corp Substituierte chinazoline derivate
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
WO2000009481A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amide cyclique, procedes de production correspondants, intermediaires correspondants et herbicides
MXPA01001893A (es) 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU3281600A (en) * 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
KR100861486B1 (ko) 2001-02-21 2008-10-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 퀴나졸린 유도체
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04004219A (es) 2001-11-03 2004-09-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003226705B2 (en) 2002-03-30 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
DE10350717A1 (de) 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds

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