ES2329508T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de egf y/o tirosina quinasa erbb2. - Google Patents

Derivados de quinazolina como inhibidores de egf y/o tirosina quinasa erbb2. Download PDF

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Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C); G1, G2, G3 y G4 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno; X1 se selecciona de SO2, CO, SO2N(R7) y C(R7)2, en donde cada R7 se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C); Q1 es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C); R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C); A se selecciona de hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR8R9)p- y R10, en donde p es 1, 2, 3 ó 4, R8 y R9 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R8 y uno R9 unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, Z se selecciona de hidrógeno, OR11 y NR12R13, en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y R10 se selecciona de alcoxi(1-4C)y NR12R13, en donde R12 y R13 son como se definen anteriormente, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z o R10 tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi (1-4C); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de EGF y/o tirosina quinasa erbB2.
La invención trata de ciertos nuevos derivados de quinazolina, o sus sales farmacéuticamente, que poseen actividad antitumoral y, de acuerdo con esto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal. La invención también trata de procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, de composiciones farmacéuticas que los contienen y de su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad tumoral sólida en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, pero sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.
Las células eucarióticas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento y otros factores autocrinos, paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las rutas de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3,
459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas son mutadas a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (analizado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus sigla en inglés) para el receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que reside en la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (analizado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (analizado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y analizado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC, por sus siglas en inglés), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia será aún más potenciada en el futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673).
Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado aún más, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que pueden inducirse efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (analizado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Además de estos datos preclínicos, los inhibidores de tirosina quinasas EGFR de moléculas pequeñas Iressa® (también conocido como gefitinib y ZD1839) y Tarceva® (también conocido como erlotinib y CP-358,774) se han aprobado para el uso en el tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico avanzado. Por otra parte, los anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (erbitux® (c-225/cetuximab) y herceptin® (trastuzumab), respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Recientemente, se han descubierto mutaciones en el bolsillo de unión a ATP del dominio catalítico intracelular del receptor de EGF en ciertos subgrupos de cánceres pulmonares no microcíticos (NSCLCs, por sus siglas en inglés). La presencia de mutaciones en el receptor parece correlacionarse con la respuesta a inhibidores de tirosina quinasa EGFR tales como gefitinib (Lynch et al., N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al., Science 2004; 304: 1497-1500), aunque se está haciendo evidente que no es probable que los beneficios clínicos de compuestos tales como gefitinib y erlotinib estén mediados solo por mutaciones de EGFR. Se ha demostrado que la estimulación del ligando da como resultado un patrón de fosforilación diferente en receptores mutados en comparación con el observado en receptores silvestres y se cree que los receptores de EGF mutantes transducen selectivamente señales de supervivencia de las que se hacen dependientes los NSCLCs. La inhibición de esas señales por compuestos tales como gefitinib puede contribuir a la eficacia de tales fármacos (Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167). De forma similar, se han descubierto recientemente mutaciones dentro del dominio de quinasa de erbB2 en ciertos tumores primarios, tales como NSCLC, glioblastoma y tumores gástricos y ováricos (Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526). De acuerdo con esto, la inhibición de la tirosina quinasa EGF y/o erbB2 en receptores tanto silvestres como mutados es un objetivo importante que se esperaría que proporcionara un efecto anticanceroso.
Se ha detectado la amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.
Los documentos WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 y WO 02/18372 describen cada uno que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
El documento WO 99/35132 describe ciertos derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina. Sin embargo, ninguno de estos derivados de quinazolina contiene un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina.
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El documento WO 01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que soportan un sustituyente en 5 son inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn. No existe ninguna descripción en el documento WO 01/94341 de derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina en los que el átomo de nitrógeno del grupo indazolilo esté sustituido por un sustituyente que contiene un grupo arilo o heteroarilo.
Los documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describen cada uno que ciertos derivados de quinazolina que soportan un sustituyente en 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de tirosina quinasas, particularmente tirosina quinasas receptoras EGF y erbB2. Los documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describen cada uno ciertos derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina. Ninguno de los derivados de quinazolina descritos contiene un grupo acilaminoetoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.
El documento US-2004/0048880 describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de enfermedades tumorales. Los derivados de quinazolina no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina.
El documento WO 2004/46101 describe ciertos derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas receptoras EGF y erbB2. Los derivados de quinazolina no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina.
Los documentos WO 2004/093880 y WO 2005/051923 describen cada uno ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasa receptora erbB2. Ninguno de estos documentos describe un derivado de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina.
Sigue habiendo una necesidad de encontrar compuestos adicionales con buena actividad in vivo junto con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de tirosina quinasas erbB conocidos, particularmente compuestos que sean inhibidores de tirosina quinasa erbB2 selectivos. Por ejemplo, existe una necesidad de nuevos compuestos con características ventajosas y/o mejoradas en, pero no limitado a, por ejemplo, (i) las propiedades físicas; (ii) propiedades de DMPK favorables, tales como alta biodisponibilidad y/o semivida ventajosa y/o volumen de distribución ventajoso y/o alta absorción; (iii) factores que disminuyen el riesgo de interacciones clínicas fármaco-fármaco (por ejemplo, inhibición o inducción de la enzima citocromo P450); y (iv) compuestos con un riesgo reducido de prolongación del intervalo QT en pacientes, por ejemplo compuestos que son inactivos o débilmente activos en un ensayo de HERG.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un grupo seleccionado de derivados de 4-(indazol-5-ilamino)quinazolina sustituidos en la posición 5 con un sustituyente que contiene ciertos grupos acilaminoetoxi posee una potente actividad antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los derivados de quinazolina descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los derivados de quinazolina proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de una o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o erbB2. Más particularmente, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición selectiva de tirosina quinasa receptora erbB2, en comparación con tirosina quinasa receptora EGF. También se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención exhiben una combinación de propiedades favorables, tales como las descritas anteriormente en la presente memoria.
Las referencias a receptores erbB, particularmente erbB2, usadas en la presente memoria están destinadas a incluir receptores tanto silvestres como mutados a no ser que se indique específicamente otra cosa. El término "mutación" incluye, pero no está limitado a, amplificación génica, deleciones o sustituciones de nucleótidos en el marco en uno o más de los exones que codifican receptores tales como erbB2.
Generalmente, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante la inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra otras quinasas. Por otra parte, generalmente, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa erbB2 sobre la de la tirosina quinasa EGFR, proporcionando así potencialmente un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2. De acuerdo con esto, es posible administrar un derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina quinasa erbB2 mientras que no tiene efecto significativo sobre EGFR u otras tirosina quinasas. La inhibición selectiva proporcionada por los derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención puede proporcionar tratamientos para dolencias mediadas por tirosina quinasa erbB2, mientras que reduce los efectos secundarios no deseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras tirosina quinasas.
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De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
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1
en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
G^{1} G^{2}, G^{3} y G^{4} se selecciona cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno;
X^{1} se selecciona de SO_{2}, CO, SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo(1-4C);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C);
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C);
A se selecciona de hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
en donde p es 1, 2, 3 ó 4,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C)y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente,
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno;
X^{1} se selecciona de SO_{2}, CO, SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo(1-4C);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C);
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C);
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C);
A se selecciona de hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10}, en donde p es 1, 2, 3 ó 4,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C) y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente, y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta memoria descriptiva, la terminología genérica "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal. Las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo, alcoxi(1-6C) incluye metoxi y etoxi.
Es de entender que, en la medida en que algunos de los derivados de quinazolina de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. En particular, los derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden tener un centro quiral en el átomo de carbono unido a los grupos R^{2} y R^{3} y/o en el átomo de carbono unido a los grupos R^{4} y R^{5}, si los grupos R^{2} y R^{3} y/o los grupos R^{4} y R^{5} no son idénticos. La presente invención incluye todos estos estereoisómeros que tienen actividad, como se define en la presente memoria, por ejemplo los isómeros (2R) y (2S) (particularmente los isómeros (2S)). Se debe entender además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) indica cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) indican los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, se debe entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en la que una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la especialidad, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante. Valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo, particularmente fenilo.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo. Un valor particular para Q^{1} cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y, opcionalmente, 1 ó 2 (por ejemplo 1) heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo (especialmente piridilo o tiazolilo).
Valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{13}), para cualquiera de los grupos "G" (G^{1} a G^{4}) o para diversos grupos dentro de un grupo Q^{1}, X^{1} o A incluyen:
para halógeno
flúor, cloro, bromo y yodo;
para alquilo(1-4C):
metilo, etilo, propilo, isopropilo y \underline{terc}-butilo;
para alcoxi(1-4C):
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; y
para alcoxi(1-4C)alcoxi(1-4C)
etoximetoxi, propoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, metoxiisopropoxi y metoxibutoxi.
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Cuando, según se define anteriormente en la presente memoria, en el grupo de la fórmula -X^{1}-Q^{1}, X^{1} es, por ejemplo, un grupo de conexión SO_{2}N(R^{7}), es el grupo SO_{2} del grupo de conexión SO_{2}N(R^{7}) el que está unido al grupo indazol en la Fórmula I y el átomo de nitrógeno el que está unido al grupo Q^{1}.
Es de entender que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de entender que la invención incluye todas estas formas solvatadas que exhiben un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad antiproliferativa.
Además, es de entender que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención incluye todas estas formas que exhiben un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como actividad antiproliferativa.
Además, es de entender que la invención se refiere a todas las formas tautómeras de los derivados de quinazolina de la Fórmula I que exhiban un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como actividad antiproliferativa.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal por adición de ácido de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal por adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal cálcica o magnésica, o una sal amónica, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Nuevos derivados de quinazolina de la invención particulares incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que, a no ser que se indique otra cosa, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, Q^{1}, X^{1} y A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (mmm) posteriores:
(a) R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi;
(b) R^{1} se selecciona de hidrógeno y metoxi;
(c) R^{1} es hidrógeno;
(d) G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, cloro y fluoro;
(e) G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} son todos hidrógeno;
(f) X^{1} es C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo(1-4C) (tal como alquilo(1-2C));
(g) X^{1} es CH_{2};
(h) Q^{1} se selecciona de fenilo y un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo fenilo o heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C);
(h) Q^{1} se selecciona de fenilo y un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo fenilo o heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente de cloro, fluoro, ciano y alcoxi(1-3C);
(j) Q^{1} es fenilo, grupo fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(k) Q^{1} es fenilo, grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y fluoro;
(l) Q^{1} es fenilo, grupo fenilo que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y fluoro;
(m) Q^{1} es fenilo, grupo fenilo que tiene 1 ó 2 (particularmente 1) sustituyentes fluoro;
(n) Q^{1} es 3-fluorofenilo;
(o) Q^{1} es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(p) Q^{1} se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo y isoxazolilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(q) Q^{1} se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo e isoxazolilo (particularmente fenilo, piridilo y 1,3-tiazolilo), que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(r) Q^{1} se selecciona de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(s) Q^{1} se selecciona de fenilo, 2-piridilo y 1,3-tiazol-4-ilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(t) Q^{1} es piridilo (particularmente 2-piridilo o 3-piridilo, más particularmente 2-piridilo), que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(u) Q^{1} es 2-piridilo, que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro y alcoxi(1-2C);
(v) Q^{1} es 2-piridilo;
(w) Q^{1} es 1,3-tiazolilo (particularmente 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazolil-5-ilo), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo 1) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(x) Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilo, que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro y alcoxi(1-2C);
(y) Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilo;
(z) Q^{1} se selecciona de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i); y
X^{1} es C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-2C) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno);
(aa) Q^{1} se selecciona de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como los definidos anteriormente en la presente memoria en (h) o (i); X^{1} es C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-2C) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno); y
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} son todos hidrógeno;
(bb) el grupo -X^{1}-Q^{1} se selecciona de pirid-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo y 3-fluorobencilo;
(cc) el grupo -X^{1}-Q^{1} es pirid-2-ilmetilo;
(dd) el grupo -X^{1}-Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilmetilo;
(ee) el grupo -X^{1}-Q^{1} es 3-fluorobencilo;
(ff) R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C) (tal como metilo);
(gg) R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C), en donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo(1-2C) (tal como metilo);
(hh) R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y R^{5} es alquilo(1-2C) (tal como metilo);
(ii) R^{2}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno y R^{3} es alquilo(1-2C) (tal como metilo);
(jj) R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno y R^{4} y R^{5} son ambos alquilo(1-2C) (tal como metilo);
(kk) R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno;
(ll) R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
(mm) R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;
(nn) R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno;
(oo) R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-2C),
(pp) R^{6} es metilo;
(qq) R^{6} es hidrógeno;
(rr) A se selecciona de un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
en donde p es 1, 2, 3 ó 4,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C)y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente,
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
(ss) A se selecciona de un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
en donde p es 1, 2 ó 3 (tal como 1 ó 2),
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C),
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-2C) y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente,
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(tt) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
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y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(uu) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C) e hidroxi;
(vv) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno y OR^{11}, en donde R^{11} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(ww) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, y
Z es hidroxi;
(xx) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C), y
Z es hidroxi;
(yy) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z es NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(zz) A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
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con tal de (i) que al menos uno de los grupos R^{8} o R^{9} sea alquilo(1-4C) o (ii) que un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono formen un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
(aaa) A es R^{10}, en donde R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C) y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
(bbb) A es R^{10}, en donde R^{10} es alcoxi(1-4C)(particularmente alcoxi(1-2C), tal como metoxi),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(ccc) A es R^{10}, en donde R^{10} es NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C), hidroxi y alcoxi(1-2C);
(ddd) A se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilo, propilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilami-
no)etilo, 1-(N-metilamino)etilo, 3-(N-metilamino)propilo, 1-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)prop-2-ilo, 2-(N-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(N-metilamino)-2-metilpropilo, N,N-dimetilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 1-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 1-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2-(N,N-dime-
tilamino)-2-metilpropilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
(eee) A se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilamino)etilo, 1-(N-metilamino)etilo, 3-(N-metilamino)propilo, 1-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)prop-2-ilo, 2-(N-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(N-metilamino)-2-metilpropilo, N,N-dimetilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 1-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 1-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropilo, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
(fff) A se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilamino)etilo, 1-(N-metilamino)etilo, N,N-dimetilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 1-(N,N-dimetil-
amino)etilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
(ggg) A se selecciona de metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, N-metilamino-
metilo, metilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi y 1-hidroxiciclopropilo,
(hhh) A se selecciona de hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo,
(iii) A se selecciona de metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 2-hidroxiprop-2-ilo,
(jjj) A se selecciona de metilo e hidroximetilo,
(kkk) A es hidroximetilo,
(lll) A se selecciona de aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropi-
lo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilamino)etilo, 1-(N-metilamino)etilo, 3-(N-metilamino)propilo, 1-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metil-
amino)prop-2-ilo, 2-(N-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(N-metilamino)-2-metilpropilo, N,N-dimetilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 1-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 1-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)prop-2-ilo y 2-(N,N-dimetil-
amino)-2-metilpropilo, y
(mmm) A se selecciona de aminometilo, 2-aminoetilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilamino)etilo, N,N-dimetilaminometil y 2-(N,N-dimetilamino)etilo.
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Una realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi(1-2C) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente de cloro, fluoro, ciano y alcoxi(1-2C);
y en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta realización, un valor particular para Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo fenilo o heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como los definidos anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi(1-2C) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
Q^{1} es heteroarilo, grupo heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente de cloro, fluoro, ciano y alcoxi(1-2C);
y en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta realización, un valor particular para Q^{1} es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como los definidos anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi(1-2C) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
\newpage
Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre;
A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-, en la que p es 1 ó 2, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C) y Z se selecciona de OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C),
y en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En esta realización, un valor particular para Q^{1} es fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o isoxazolilo (especialmente piridilo o tiazolilo), más particularmente Q^{1} se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo (particularmente 2-piridilo o 1,4-tiazol-4-ilo), en donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como los definidos anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de los derivados de quinazolina de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ia:
2
en la que:
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno;
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C),
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C);
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un valor particular para Z en los derivados de quinazolina de la Fórmula Ia es hidroxi.
\newpage
Una realización particular adicional de los derivados de quinazolina de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib:
3
en la que:
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno;
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C);
R^{3} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C);
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C);
A se selecciona de hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
en donde p es 1, 2, 3 ó 4,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C)y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente,
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un valor particular para Z en los derivados de quinazolina de la Fórmula Ib es hidroxi.
Para evitar dudas, en los derivados de quinazolina de las Fórmulas Ia y Ib, el grupo que corresponde a R^{1} en los derivados de quinazolina de la Fórmula I es hidrógeno.
Derivados de quinazolina particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados de:
2-hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida;
2-hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida;
N-{{2-[[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}-2-hidroxi-N-metilacetamida;
\newpage
2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}ace-
tamida; y
2-hidroxi-N-metil-N{(R)-1-metil-2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-5-iloxi]etil}aceta-
mida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse mediante cualquier procedimiento que se sepa que es aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados.
Procedimientos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 y WO 03/040109. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante las siguientes variantes de procedimiento representativas en las que, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
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Procedimiento (a)
El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II:
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4 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o uno de sus derivados reactivos:
IIIA-COOH
en el que A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\newpage
Procedimiento (b)
Para la preparación de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es NR^{12}R^{13}, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula IV:
5
en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula V:
VR^{12}R^{13}N-H
en la que R^{12} y R^{13} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
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Procedimiento (c)
El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VI:
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII:
VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}
en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
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Procedimiento (d)
El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VIII:
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en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula IX:
8
en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;
y después, si es necesario:
(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales;
(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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Condiciones específicas para las reacciones anteriores son como sigue:
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Procedimiento (a)
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (a)
Como apreciará el experto, la reacción de acoplamiento, si es necesario, puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato
cálcico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Por el término "derivado reactivo" de un ácido carboxílico de la Fórmula III se entiende un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con una quinazolina de la Fórmula II para dar la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilazida; o un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de tales derivados reactivos de ácido carboxílico con aminas (tales como un compuesto de la Fórmula II) es bien conocida en la especialidad, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura como las descritas
anteriormente.
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Preparación de los Materiales de Partida para el Procedimiento (a)
Una quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IIa:
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9 
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en la que L^{4} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol de la Fórmula IIb:
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10 
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y posteriormente, si es necesario, retirando por medios convencionales cualquier grupo protector que esté presente. Por ejemplo, en lugar de usar el alcohol de la Fórmula IIb, podría usarse un alcohol de la Fórmula IIb' (que incluye un grupo protector, Pg):
11
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de la retirada del grupo protector (Pg), mediante un método apropiado conocido para un experto en la especialidad.
Un grupo desplazable L^{4} adecuado en una quinazolina de la Fórmula IIa es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable L^{4} particular es fluoro o cloro, más particularmente fluoro.
Una base adecuada para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, o una amida de metal alcalino, por ejemplo diisopropilamida de litio (LDA, por sus siglas en inglés).
La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
Convenientemente, la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter corona tal como 15-corona-5.
Alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad. Por ejemplo, alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' en la que R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno pueden prepararse mediante la reducción de su ácido o éster correspondiente según se ilustra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción 1
12
en el que R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente en la presente memoria, Pg representa un grupo protector adecuado (tal como alilo o terc-butoxicarbonilo), TMS representa trimetilsilano y Dibal-H representa hidruro de diisobutilaluminio.
En el Esquema de Reacción 1, la reacción con TMS-diazometano puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de metanol, opcionalmente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, y a una temperatura de aproximadamente 25ºC.
En el Esquema de Reacción 1, la reacción con DiBal-H, LiAlH_{4} o LiBH_{4} puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 60ºC.
Los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' pueden prepararse alternativamente según se ilustra en el Esquema de Reacción 2:
Esquema de Reacción 2
13
en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado (tal como alilo), y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente en la presente memoria.
La reacción de acoplamiento y cierre de anillo de la etapa (i) del Esquema de Reacción 2 se lleva a cabo convenientemente en presencia de un catalizador metálico adecuado, tal como trifluorometanosulfonato de iterbio(III). La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como dioxano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo de 50 a aproximadamente 150ºC.
En la etapa (ii) del Esquema de Reacción 2, el grupo protector Pg puede retirarse usando métodos convencionales, por ejemplo, cuando Pg es un grupo alilo, puede retirarse mediante ruptura catalizada con metales. Un catalizador adecuado para la ruptura catalizada con metales es, por ejemplo, clorotris(trifenilfosfina)rodio (I).
Como se analizó previamente, en algunas realizaciones, el alcohol de la Fórmula IIb' en el Esquema de Reacción 2 puede usarse directamente en el Procedimiento (a). En esta realización, el grupo protector de amina (Pg) puede retirarse en una fase conveniente del procedimiento antes de acoplar el ácido (o su derivado reactivo) de la Fórmula III.
Una quinazolina de la Fórmula IIa puede obtenerse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la Fórmula IIc:
14
en la que R^{1} es como se define anteriormente en la presente memoria y L^{4} y L^{5} son grupos desplazables, y L^{5} es más lábil que L^{4}, puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula IId:
15
en la que X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
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Un grupo desplazable L^{4} adecuado es como se define anteriormente en la presente memoria, particularmente fluoro. Un grupo desplazable L^{5} adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc con un compuesto de la Fórmula IId puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido. Ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gaseoso (convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.
Alternativamente, la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc con un compuesto de la Fórmula IId puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como: piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como: carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico.
Alternativamente, una quinazolina de la Fórmula IIc, en la que L^{5} es halógeno (por ejemplo cloro) puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula IId en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente L^{5} halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{5} in situ y la autocatálisis de la reacción.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente cuando se usa.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Alternativamente, una quinazolina de la Fórmula IIa puede obtenerse como se ilustra en el Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción 3
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en el que L^{2}, L^{4} y L^{5} son grupos desplazables adecuados y R^{1}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
En el Esquema de Reacción 3, un grupo desplazable L^{2} adecuado en el compuesto de la Fórmula VII es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, yodo, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo L^{2} particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi. Los grupos desplazables L^{4} y L^{5} adecuados son como se definen anteriormente en la presente memoria.
La reacción de un compuesto de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId' se lleva a cabo convenientemente usando condiciones análogas a las analizadas anteriormente para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId.
La reacción de un compuesto de la Fórmula IIe y un compuesto de la Fórmula VII se lleva a cabo convenientemente usando condiciones análogas a las analizadas posteriormente para el Procedimiento (c).
Una quinazolina de la Fórmula IIc puede obtenerse usando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R^{1} es hidrógeno, L^{4} es fluoro y L^{5} es halógeno, 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona puede hacerse reaccionar con un agente halogenante adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El material de partida 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolina está disponible comercialmente o puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo como los descritos en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176.
Los compuestos de la Fórmula IId y IId' son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula IId y IId' pueden prepararse según se ilustra en el Esquema de Reacción 4:
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Esquema de Reacción 4
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en el que L^{2} es un grupo desplazable adecuado según se define anteriormente y X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
La reacción de la etapa (i) en el Esquema de Reacción 4 se lleva a cabo convenientemente usando condiciones análogas a las analizadas anteriormente para el Procedimiento (c).
La reducción en la etapa (ii) en el Esquema de Reacción 4 puede efectuarse usando métodos convencionales. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro en la etapa (ii) puede llevarse a cabo bajo condiciones estándar, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono, paladio/carbono o níquel o un óxido de platino (IV), tratamiento con un metal tal como hierro, cloruro de titanio (III), cloruro de estaño (II) o indio, o tratamiento con otro agente reductor adecuado tal como ditionito sódico.
La quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse alternativamente mediante un procedimiento convencional, por ejemplo según se ilustra en el Esquema de Reacción 5:
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Esquema de Reacción 5
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en el que L^{4} y L^{6} son grupos desplazables adecuados y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
Un grupo desplazable L^{4} adecuado es como se define anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, L^{4} puede ser halógeno, tal como cloro o fluoro.
Un grupo desplazable L^{6} adecuado en el compuesto de la Fórmula IIa' es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo L^{6} particular es fluoro, cloro o metilsulfoniloxi, particularmente cloro.
La etapa (i) del Esquema de Reacción 5 puede efectuarse usando condiciones análogas a las usadas para la reacción de un compuesto de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb', según se analiza anteriormente.
La etapa (ii) del Esquema de Reacción 5 puede efectuarse usando una reacción de conversión adecuada. Por ejemplo, cuando L^{6} es cloro, la etapa (ii) puede efectuarse usando un agente de cloración apropiado, tal como cloruro de tionilo.
En la etapa (iii) del Esquema de Reacción 5, la reacción del compuesto de la Fórmula IIa' con una amina de la Fórmula IIg puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico, o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico. Alternativamente, la reacción puede usar un exceso de la amina de la Fórmula IIg en lugar de la base adecuada mencionada anteriormente.
Si es necesario, la reacción del compuesto de la Fórmula IIa' con una amina de la Fórmula IIg puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.
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La reacción del compuesto de la Fórmula IIa' y la amina de la Fórmula IIg puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 25 a 150ºC, convenientemente a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de la Fórmula IIa pueden obtenerse usando procedimientos convencionales, por ejemplo según se analiza anteriormente.
Los compuestos de las Fórmulas IIf y IIg son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad.
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Procedimiento (b)
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (b)
Un grupo desplazable L^{1} adecuado en un compuesto de la Fórmula IV es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable L^{1} particular es fluoro, cloro o metilsulfoniloxi, particularmente cloro.
La reacción del compuesto de la Fórmula IV con la amina de la Fórmula V puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico, o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico. Alternativamente, la reacción puede usar un exceso de la amina de la Fórmula V en lugar de la base adecuada mencionada anteriormente.
Si es necesario, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.
La reacción del compuesto de la Fórmula IV y la amina de la Fórmula V se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 25 a 150ºC, convenientemente a aproximadamente 100ºC.
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Preparación de los Materiales de Partida para el Procedimiento (b)
Una quinazolina de la Fórmula IV puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, según se analiza anteriormente.
Las aminas de la Fórmula V son compuestos disponibles comercialmente o son conocidas en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad.
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Procedimiento (c)
Condiciones de Reacción para el Procedimiento (c)
Un grupo desplazable L^{2} adecuado en el compuesto de la Fórmula VII es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable L^{2} particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato cálcico, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Alternativamente, la reacción puede efectuarse en ausencia de un disolvente o diluyente inerte. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 100ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
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Preparación de los Materiales de Partida para el Procedimiento (c)
Una quinazolina de la Fórmula VI puede prepararse usando medios convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VIa:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} son como se definen anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o uno de sus derivados reactivos:
IIIA-COOH
en donde A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VIa y un compuesto de la Fórmula III se lleva a cabo convenientemente usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para el Procedimiento (a).
Los compuestos de la Fórmula VII son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad.
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Procedimiento (d)
La reacción de los compuestos de la Fórmula VIII y de la Fórmula IX se lleva a cabo convenientemente usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId.
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Preparación de los Materiales de Partida para el Procedimiento (d)
La quinazolina de la Fórmula VII puede obtenerse mediante procedimientos convencionales, según se analiza anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula IX son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la especialidad.
El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede obtenerse a partir de los procedimientos anteriores en la forma de la base libre, o, alternativamente, puede obtenerse en la forma de una sal, por ejemplo una sal por adición de ácido. Cuando se desea obtener la forma de base libre a partir de una sal del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o por tratamiento con amoníaco, por ejemplo usando una solución metanólica de amoníaco tal como amoníaco 7 N en metanol.
Los grupos protectores usados en los procedimientos anteriores se pueden elegir en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto, según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico experto, según sea apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
Ejemplos específicos de grupos protectores se dan posteriormente por motivos de comodidad, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se proporcionen a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos de manera similar. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1 a 17 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1 a 12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi(inferior)-alquilo(inferior) (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi(inferior)-alquilo(inferior) (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxi(inferior)-carboniloxi-alquilo(inferior) (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo(inferior) (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo(inferior) (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupos formilo, aril-alquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi(inferior)-carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para la retirada de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1.992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre grupos protectores.
Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes de anillo en los derivados de quinazolina de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándar, o generarse mediante modificaciones convencionales del grupo funcional, tanto antes como inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto de procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la especialidad química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal por adición de ácido, puede obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.
Como se mencionó anteriormente, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y pueden existir por lo tanto como estereoisómeros. Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden ser aislados por separación debido a las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía de desarrollo rápido. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivación, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la especialidad apreciarán que, con objeto de obtener derivados de quinazolina de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento mencionadas anteriormente en la presente memoria pueden efectuarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden efectuarse en una fase diferente de la ruta global (es decir, pueden efectuarse transformaciones químicas sobre productos intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente memoria con una reacción particular).
Ciertos compuestos intermedios usados en los procedimientos descritos anteriormente son nuevos y forman un rasgo adicional de la presente invención. De acuerdo con esto, se proporciona un compuesto seleccionado de un compuesto de las Fórmulas II, IV, VI y VIII según se definen anteriormente en la presente memoria, o una de sus sales. El compuesto intermedio puede estar en forma de sal del compuesto intermedio. Tales sales no necesitan ser una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil preparar un producto intermedio en la forma de una sal farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, tales sales son útiles en la fabricación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Compuestos intermedios particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula II seleccionados de:
5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[2-(metilamino)etoxi]quinazolin-4-amina;
5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina; y
5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina;
o una de sus sales.
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Ensayos Biológicos
Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de xenoinjerto.
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a) Ensayos de Fosforilación de la Proteína Tirosina Quinasa
Esta prueba mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima tirosina quinasa EGFR, erbB2 y erbB4.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588, X03363 y L07868, respectivamente) y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis enfriado con hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1.5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)-N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y a continuación se aclararon por centrifugación.
La actividad de la quinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron a 4ºC durante la noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 0,05 mM, Na_{3}V0_{4} 0,05 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,1 mM, Triton X-100 al 0,05%, con el compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (solución salina tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,05%).
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que fueron creados en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y, por tanto, de la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Este se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
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b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de una línea de células tumorales humana, KB (obtendida de la American Type Culture Collection (ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternero fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser sembradas a una densidad de 1,25x10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó sedimentar durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó por adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
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c) Ensayo celular de fosfo-erbB2 del Clon 24
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon 24").
Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a 37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una disolución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se resuspendieron las células en Medio de Crecimiento. La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de diluirse adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, No. 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 \mul de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Las placas se devolvieron a la incubadora durante 4 horas y después se añadieron 20 \mul de una solución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta disolución fijativa se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Las células se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (elaborados añadiendo un sobre de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, No. P3563) a 1 l de H_{2}O doblemente destilada) usando un lavador de placas, a continuación se añadieron 100 \mul de Triton X-100 al 0,5%/PBS a cada pocillo para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, las placas se lavaron con 200 \mul de PBS/Tween 20 y a continuación se añadieron 100 \mul de solución de bloqueo (leche en polvo desnatada Marvel (Nestle) al 5% en PBS) por pocillo y las placas se incubaron durante 15 minutos. Después de la retirada de la solución de bloqueo con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en solución de bloqueo, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Se añadieron 100 \mul de solución de bloqueo por pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos. Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en solución de bloqueo. A partir de entonces, donde fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos y a continuación la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de tres lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando un lavador de placas. A continuación, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de PBS y las placas se sellaron de nuevo con cinta de refuerzo negra y se almacenaron a 4ºC antes del análisis. Las placas se analizaron dentro de las seis horas siguientes a completar la inmunotinción.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
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d) Ensayo de Xenoinjerto de BT474C in vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de una variante específica de la línea celular tumoral BT-474 como un xenoinjerto en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998), Cancer Research, 58, 2825-2831).
La línea celular tumoral BT-474 (carcinoma mamario humano) se obtuvo del Dr. Baselga (en el Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España). Esta línea celular se subclonó y se obtuvo una cierta población (denominada posteriormente en la presente memoria "BT474C").
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales BT474C en el flanco trasero de ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero con Matrigel al 50% por animal. Los animales fueron complementados con benzoato de estradiol (Mesalin, Intravet UK 0,2 mg/ml), 100 \mug/animal inyectados subcutáneamente el día antes del implante celular, con dosis de refuerzo semanales subsiguientes de 50 \mug/animal. En el día 14 después del implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo de control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.
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e) Ensayo de Proliferación de Células BT474C
Las células BT474C son una población subclonada de células competentes in vivo, según se analiza anteriormente.
El ensayo para BT474C es un ensayo de proliferación celular basado en el punto final de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interna - Promega G1111), que mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de células durante un período de cuatro días. Las células se hicieron crecer hasta la fase logarítmica en medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol, que contiene suero bovino fetal al 10%, suplemento M1 (suministro interno de AstraZeneca) al 10%, ácido oxaloacético al 1% en una incubadora de aire con CO_{2} al 7,5% a 37ºC. Las células se recogieron de matraces de reserva lavando una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se retiraron usando 2 ml de una solución de tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se resuspendieron en medio de ensayo (medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol, que contenía suero bovino fetal separado por arrastre con carbón vegetal al 10%/dextrano, suplemento M1 al 10%, ácido oxaloacético al 1%. La densidad celular se mide usando un hemocitómetro y la viabilidad se calcula usando una solución de azul tripán antes de diluir adicionalmente en medio de ensayo y sembrar a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 \mul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Costar 3598). Se establece una placa adicional para actuar como una placa de control del Día 0.
4 horas más tarde, medio de ensayo que contiene compuesto de prueba, diluido en serie en DMSO (Sigma D5879) al 100%, en la forma de una respuesta a la dosis, se añade a través de la placa por triplicado. La placa del Día 0 se trata con solución de MTS (compuesto de tetrazolio - elaborado a partir de polvo de MTS en un etosulfato de fenazina (PES - Sigma P4544)/PBS) y se incuba durante 2 horas antes de que la reacción se detenga mediante la adición de SDS al 10%. La placa se lee a 490 nm en un espectrofotómetro.
Las placas de ensayo se dejan a 37ºC durante 4 días y a continuación se tratan con solución de MTS (como anteriormente), que es convertido en un producto de formazano soluble por las células activas. Después de incubar las placas durante 2 horas, la reacción se detiene mediante la adición de SDS (dodecilsulfato sódico) al 10% y las placas se leen a 490 nm en un espectrofotómetro dando valores de absorbancia relativos a la concentración de colorante convertido.
Los datos de respuesta a la dosis de absorbancia obtenidos con cada compuesto se exportan a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la proliferación de células BT474C se expresa como un valor de CI_{50} (calculado como GI50 mediante el uso de una gráfica logarítmica/lineal - que analiza datos por encima de los valores de absorbancia del día 0). Esto se determina mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requiere para dar 50% de inhibición de la proliferación celular.
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f) Ensayo de Inhibición del Canal de Potasio Codificado por hERG Cultivo celular para IonWorks^{TM} HT:
Las células de ovario de hámster chino K1 (CHO) que expresan hERG descritas por Persson et al. (Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., y Jacobson, I., Blocking characteristics of hERG, hNav1.5, and hKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009., J Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341.2005) se hicieron crecer hasta semiconfluencia a 37ºC en un ambiente humidificado (CO_{2} al 5%) en medio de Ham F-12 que contiene L-glutamina, suero de ternero fetal (FCS) al 10% y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de Sigma). Antes del uso, la monocapa se lavó usando una parte alícuota de 3 ml precalentada (37ºC) de Versene 1:5.000 (Invitrogen). Después de la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37ºC en una incubadora con 2 ml adicionales de Versene 1:5.000 durante un período de 6 minutos. A continuación, las células se separaron del fondo del matraz mediante golpeo suave y a continuación se añadieron al matraz 10 ml de Dulbecco's-PBS que contenían calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) y se aspiraron a un tubo de centrífuga de 15 ml antes de la centrifugación (50 g, durante 4 minutos). El sobrenadante resultante se descartó y la pella se resuspendió suavemente en 3 ml de PBS. Una parte alícuota de 0,5 ml de suspensión celular se retiró para determinar el número de células viables basándose en la exclusión con azul tripán (Cedex; Innovatis) y el volumen de la resuspensión celular se ajustó con PBS para dar la concentración celular final deseada. Células CHO-Kv1.5, que se usaron para ajustar el desplazamiento de voltaje en IonWorks^{TM} HT, se mantuvieron y se prepararon para usar del mismo modo.
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Electrofisiología con IonWorks^{TM} HT
Los principios y el funcionamiento de este dispositivo han sido descritos por Schroeder et al. (Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D. J., y Worley, J., Ionworks HT: a new high-throughput electrophysiology measurement platform, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003). Brevemente, la tecnología se basa en una placa de 384 pocillos (PatchPlate^{TM}) en la que se intenta un registro en cada pocillo usando succión para colocar y mantener una célula en un pequeño orificio que separa dos cámaras de fluido aisladas. Una vez que ha tenido lugar la selladura, la solución del reverso de la PatchPlate^{TM} se cambia por una que contiene anfotericina B. Esto permeabiliza la zona de membrana celular que cubre el orificio en cada pocillo y permite que se realice en efecto un registro de pinzamiento zonal ("patch clamp") perforado de toda la célula.
IonWorks^{TM} HT (una máquina de prueba de partículas beta de Essen Instruments) se hizo funcionar a temperatura ambiente (\sim21ºC) del siguiente modo. El depósito en la posición "Buffer" se cargó con 4 ml de PBS y el de la posición "Cells" con la suspensión de células CHO-hERG descrita anteriormente. Una placa de 96 pocillos (fondo en V, Greiner Bio-ona) que contiene los compuestos que han de probarse (en 3 veces su concentración de prueba final) se puso en la posición "Plate 1" y una PatchPlate^{TM} se pinzó a la estación PatchPlate^{TM}. Cada placa de compuestos se dispuso en 12 columnas para permitir que se construyeran diez curvas de concentración-efecto de 8 puntos; las dos columnas restantes de la placa se recogieron con vehículo (concentración final DMSO al 0,33%), para definir la línea de base del ensayo, y una concentración de bloqueo supramáxima de cisaprida (concentración final 10 \muM), para definir el nivel de inhibición de 100%. La cabeza fluídica (cabeza F) de IonWorks^{TM} HT añadía a continuación 3,5 \mul de PBS a cada pocillo de la PatchPlate^{TM} y su reverso se perfundió con solución "interna" que tenía la siguiente composición (en mM): gluconato K 100, KCl 40, MgCl_{2} 3,2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma) (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M). Después de cebar y eliminar las burbujas, la cabeza electrónica (cabeza E) se movió a continuación alrededor de la PatchPlate^{TM} realizando una prueba de perforación (es decir, aplicando un impulso de voltaje para determinar si el orificio estaba abierto en cada pocillo). La cabeza F dispensaba a continuación 3,5 \mul de la suspensión celular descrita anteriormente a cada pocillo de la PatchPlate^{TM} y se les dieron a las células 200 segundos para alcanzar y sellar el orificio en cada pocillo. Después de esto, la cabeza E se movió alrededor de la PatchPlate^{TM} para determinar la resistencia a la selladura obtenida en cada pocillo. Posteriormente, la solución del reverso de la PatchPlate^{TM} se cambió por solución de "acceso" que tenía la siguiente composición (en mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl_{2} 1 y HEPES 20 (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M) más 100 \mug/ml de anfotericina B (todos de Sigma). Después de dejar 9 minutos para que tuviera lugar la perforación zonal, la cabeza E se movió a un tiempo alrededor de los 48 pocillos de la PatchPlate^{TM} para obtener medidas de corriente de hERG anteriores al compuesto. La cabeza F añadió a continuación 3,5 \mul de solución de cada pocillo de la placa de compuestos a 4 pocillos de la PatchPlate^{TM} (la concentración final de DMSO era 0,33% en cada pocillo). Esto se alcanzaba moviéndose desde el pocillo más diluido hasta el más concentrado de la placa de compuestos para minimizar el impacto de cualquier arrastre de compuesto. Después de aproximadamente tres minutos y medio de incubación, la cabeza E se movió a continuación alrededor de los 384 pocillos de la PatchPlate^{TM} para obtener medidas de corriente de hERG posteriores al compuesto. De este modo, podían producirse curvas de concentración-efecto no acumulativas en las que, con tal de se alcanzaran los criterios de aceptación en un porcentaje suficiente de pocillos (véase posteriormente), el efecto de cada concentración de compuesto de prueba se basaba en registrar de entre 1 y 4 pocillos.
La corriente de hERG anterior y posterior al compuesto se provocaba mediante un solo impulso de voltaje que consistía en un período de 20 s que se mantenía a -70 mV, una etapa de 160 ms hasta -60 mV (para obtener una estimación de la pérdida), una etapa de 100 ms de nuevo hasta -70 mV, una etapa de 1 s hasta +40 mV, una etapa de 2 s hasta -30 mV y finalmente una etapa de 500 ms hasta -70 mV. Entre los impulsos de voltaje anterior y posterior al compuesto no existía "pinzamiento" del potencial de membrana. Se sustrajo la pérdida de las corrientes basándose en la estimación de la corriente provocada durante la etapa de +10 mV al principio del protocolo de impulsos de voltaje. La señal de corriente se muestreó a 2,5 kHz.
La magnitud de la corriente de hERG antes y después de la exploración se midió automáticamente a partir de las trazas sustraídas por pérdida mediante el software IonWorks^{TM} HT tomando un promedio de 40 ms de la corriente durante el período de mantenimiento inicial a -70 mV (corriente de la línea de base) y sustrayendo esto del máximo de la respuesta de la corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes provocadas en cada pocillo eran: resistencia a la selladura antes de la exploración >60 M\Omega, amplitud de la corriente de cola de hERG antes de la exploración >150 pA; resistencia a la selladura después de la exploración 60 M\Omega. El grado de inhibición de la corriente de hERG se evaluó dividiendo la corriente de hERG después de la exploración por la respectiva corriente de hERG antes de la exploración para cada pocillo.
Aunque las propiedades farmacológicas de los derivados de quinazolina de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los derivados de quinazolina de la Fórmula I puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), (c), (d) y (e):
Prueba (a):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-1 \muM;
Prueba (b):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
Prueba (c):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
Prueba (d):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
Prueba (e):
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-1 \muM;
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en la Prueba (d) a la dosis efectiva para los derivados de quinazolina probados de la presente invención. La Prueba (f) muestra un margen seguro entre el objetivo y la actividad de hERG, sugiriendo la poca probabilidad de arrítmia causada por inhibición del canal de hERG. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos desfavorables cuando un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se definen anteriormente en la presente memoria, se administran a los intervalos de dosificación definidos anteriormente en la presente memoria.
Como ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra datos de CI_{50} procedentes de la Prueba (a) para la inhibición de la fosforilación de tirosina quinasa EGFR; la columna 3 muestra datos de CI_{50} procedentes de la Prueba (a) para la inhibición de la fosforilación de proteína de tirosina quinasa erbB2; y la columna 4 muestra datos de CI_{50} para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 en la Prueba (c) descrita anteriormente:
TABLA A
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De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se ha definido anteriormente en la presente memoria, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como: cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la especialidad. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Al usar un derivado de quinazolina de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un derivado de quinazolina de esta invención.
Se ha encontrado que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas que se cree que surgen de su actividad inhibidora de tirosina quinasa receptora erbB, particularmente EGF y más particularmente erbB2. Por otra parte, ciertos de los derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra otras enzimas tirosina quinasas, tales como tirosina quinasa EGFR. Tales derivados de quinazolina poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora erbB2 para que puedan usarse en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora erbB2, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras tirosina quinasas tales como EGFR. Tales derivados de quinazolina son susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2 y son susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por erbB2.
De acuerdo con esto, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas solo o en parte por tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente erbB2, es decir, los derivados de quinazolina pueden usarse para producir un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente que necesite tal tratamiento. Así, los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2. Particularmente, los derivados de quinazolina de la invención pueden usarse para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo medido solo o en parte por la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente erbB2. Particularmente, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, que está implicada en las etapas de transducción de señales que conducen la proliferación y la supervivencia de estas células tumorales. De acuerdo con esto, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o la prevención de un número de trastornos hiperproliferativos al proporcionar un efecto antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés), aterosclerosis y reestenosis y, en particular, tumores conducidos por tirosina quinasa receptora erbB, más particularmente erbB2. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo tumores de los conductos biliares, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de tal tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que es producido solo o en parte al inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Un método para producir un efecto antiproliferativo, efecto que es producido solo o en parte al inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce solo o en parte al inhibir tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo un cáncer como los mencionados en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2.
Un método para tratar una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo un cáncer como los mencionados en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia médica (por ejemplo un cáncer como los mencionados en la presente memoria) mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).
Un método para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de quinasa
erbB2.
Un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2.
Por un "efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2" se entiende que el derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra tirosina quinasa receptora erbB2 que lo es contra otras quinasas. En particular, algunos de los compuestos de acuerdo con la invención son más potentes contra quinasa receptora erbB2 que lo son contra otras tirosina quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente tirosina quinasa EGFR. Por ejemplo, un inhibidor de quinasa erbB2 selectivo de acuerdo con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra tirosina quinasa receptora erbB2 que lo es contra tirosina quinasa EGFR, según se determina a partir de los valores de CI_{50} relativos en ensayos adecuados (por ejemplo al comparar el valor de CI_{50} procedente del ensayo celular de fosfo-erbB2 del Clon 24 (una medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa erbB2 en células) con la CI_{50} procedente del ensayo de células KB (una medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa EGFR en células) para un compuesto de prueba dado según se describe
anteriormente).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conductos biliares, huesos, vejiga urinaria, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar.
Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conductos biliares, huesos, vejiga urinaria, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, pulmonar, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de un cáncer.
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre otras cosas, del hospedador tratado, la ruta de administración y la importancia de la enfermedad que se esté tratando.
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y asociaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia de las quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2004, 47, 6658-6661) e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno uroquinasa o anticuerpos para Heparanasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidres de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinada receptora de IGF (factor de crecimiento similar a insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina tales como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab (Avastin^{TM}) e inhibidores de tirosina quinasa receptora VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en la patente internacional WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), vatalariib (PTK787; en la patente internacional WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; en la patente internacional WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina)];
(vi) agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
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Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los derivados de quinazolina de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente memoria y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como los definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los derivados de quinazolina de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique lo contrario:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v) los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno, determinadas a 300 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique otra cosa; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);
(x) los espectros de masas se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un protón;
(xi) a menos que indique otra cosa, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido no se han resuelto;
(xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xiii) todas las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM};
(xiv) la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa se realizó en un instrumento Gilson usando las siguientes condiciones:
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(xv) se han usado las siguientes abreviaturas:
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Ejemplo 1 2-Hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida
Se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (106 mg, 0,78 mM) a una solución agitada de 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (300 mg, 0,71 mM) y trietilamina (107 mg, 1,07 mM) en DCM (5 ml) a 0 a 4ºC. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con DCM, se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta una goma. La goma se disolvió en una mezcla de NH_{3} 7,0 M/ metanol (10 ml) y DCM (10 ml) y se agitó durante 48 horas. El disolvente se evaporó y el compuesto del epígrafe se cristalizó en etanol (275 mg, 80%); Espectro de NMR (400 MHz, 373ºK) 3,01 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,09 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,73 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,33 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 484.
La 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió DMF (0,2 ml) a una suspensión de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1,64 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 6 horas. El material volátil se retiró mediante evaporación y el residuo se azeotropizó con tolueno (20 ml). El sólido resultante se añadió en porciones a una mezcla agitada vigorosamente de bicarbonato sódico saturado (50 ml), hielo triturado (50 g) y DCM (50 ml) de modo que la temperatura se mantuviera por debajo de 5ºC. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 4-cloro-5-fluoroquinazolina como un sólido (1,82 g, 99%), que se usó sin purificación adicional; Espectro de NMR (CDCl_{3}) 7,35-7,45 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 9,0 (s, 1H).
Una solución parcial agitada de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (10,95 g, 60 mM) y 5-aminoindazol (7,98 g, 60 mM) en isopropanol (300 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, la sal de hidrocloruro obtenida como producto se separó por filtración y se lavó con isopropanol y éter. La sal se calentó en una mezcla de agua (400 ml) y etanol (100 ml) y la solución parcial se basificó con amoníaco acuoso. La 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina precipitada se separó por filtración y se lavó con agua (14,91 g, 89%); Espectro de NMR 7,42 (dd, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 13,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 280.
Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,01 g, 25,2 mM) a una solución parcial agitada de 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina (3,35 g, 12 mM) e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (2,07 g, 12,6 mM) en DMF (60 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente mediante enfriamiento ligero y a continuación se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y se evaporó bajo alto vacío. El residuo se sometió a reparto entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. A continuación, la fase orgánica se purificó mediante cromatografía (metanol al 5%/acetato de etilo) y se cristalizó durante la trituración con éter para dar 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (1,8 g, 41%); Espectro de NMR 5,75 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,54-7,75 (m, 4H), 7,84 (c, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,50 (m, 2H), 9,23 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 371.
Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 100 mg, 2,5 mM) en THF seco (5 ml) agitado y se añadió gota a gota 2-(metilamino)-etanol (188 mg, 2,5 mM). Después de agitar durante 5 a 10 minutos, se añadió 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (370 mg, 1,0 mM) y la mezcla se calentó a 130ºC durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 ml) y se sometió a reparto entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta una goma que cristalizaba fácilmente durante la trituración con acetonitrilo dando 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (332 mg, 74%); Espectro de NMR 2,17 (sa, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 10,68 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 426.
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Ejemplo 2 2-Hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida
El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y cloruro de acetoxiacetilo como los materiales de partida. La desprotección se alcanzó agitando en una mezcla de NH_{3} 7,0 M/MeOH, DCM, DMF durante 5 días a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó y el compuesto del epígrafe se cristalizó en etanol con 34% de rendimiento; Espectro de NMR (400 MHz, 373ºK) 3,00 (s + sa, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,53 (t, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 490.
\newpage
La 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se preparó 5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando los materiales de partida hidrocloruro de 4-(clorometil)-1,3-tiazol y 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) con un rendimiento de 31%; Espectro de masas MH^{+} 377.
Se preparó a continuación 5-[2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando 5-fluoro-N-[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y 2-(metilamino)-etanol como los materiales de partida con un rendimiento de 69%; Espectro de NMR 2,16 (sa, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-{2-[(4-{[1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}-2-hidroxi-N-metilacetamida
El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[2-(metil-
amino)etoxi]quinazolin-4-amina y cloruro de acetoxiacetilo como los materiales de partida para dar el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 73%; Espectro de NMR (400 MHz, 373ºK) 3,00 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,02 (sa, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (c, 2H); 7,63 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,80 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 501.
La N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[2-(metilamino)etoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se preparó 5-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando los materiales de partida cloruro de 3-fluorobencilo y 5-fluoro-N-1H-indazol-5-ilquinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) con un rendimiento de 40%; Espectro de NMR (500 MHz) 5,70 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,23 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 388.
A continuación, se preparó N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-5-[2-(metilamino)etoxi]quinazolin-4-amina como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando 5-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y 2-(metilamino)-etanol como los materiales de partida con un rendimiento de 81%; Espectro de NMR 2,16 (sa, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,68 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-Hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}acetamida
El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y cloruro de acetoxiacetilo como los materiales de partida. Después de la desprotección con NH_{3} 7,0 M/metanol, el compuesto del epígrafe se aisló mediante cromatografía (sílice, metanol al 5-10%/DCM) y se cristalizó durante la trituración con éter con un rendimiento de 66%; Espectro de NMR (400 MHz, 373ºK) 1,48 (d, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 4,09 (m a, 4H), 5,14 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 498.
La 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió (2R)-2-metiloxirano (13,76 g) a una suspensión de N-metilprop-2-en-1-amina (25 ml) y trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (100 mg) en dioxano (100 ml) y se calentó hasta 140ºC durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La solución se concentró a vacío y el residuo se sometió a reparto entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico se secó y el disolvente se retiró a vacío dando (2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol como un aceite amarillo (8,8 g, 29%); Espectro de NMR (CDCl_{3}) 1,20 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27-2,46 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 5,19-5,29 (m, 2H), 5,90 (m, 1H); Espectro de masas M^{+} 129.
A continuación, se preparó 5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi]}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y (2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol como los materiales de partida con un rendimiento de 94% (en bruto, usado para la siguiente fase sin purificación); Espectro de masas MH^{+} 480.
Una mezcla agitada de 5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (450 mg, 0,94 mM) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (70 mg, 0,075 mM) en MeCN/agua 5:1 (6 ml) se calentó a 110ºC durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se añadió clorotris(trifenilfosfina)rodio adicional (70 mg) y el calentamiento se continuó durante 20 minutos más. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a reparto entre agua y DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El producto se aisló mediante cromatografía (sílice, amoníaco al 2-10%-MeOH/DCM) y se cristalizó durante la trituración con éter para dar 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (193 mg, 47%); Espectro de NMR 1,42 (d, 3H), 2,16 (sa, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,68 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-Hidroxi-N-metil-N-{(R)-1-metil-2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamino) quinazolin-5-iloxi]etil}acetamida
A una solución agitada de 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina (239 mg, 0,54 mM), ácido glicólico (36 mg, 0,47 mM) y diisopropiletilamina (123 mg, 0,95 mM) en DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente se añadió, en porciones, HATU (179 mg, 0,47 mM). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos. La solución se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 eluyendo en primer lugar con metanol y a continuación con solución de NH_{3} al 1%/metanol. Las últimas fracciones se combinaron y se evaporaron para dar un aceite pardo claro que se purificó mediante cromatografía (metanol del 1 al 10%/DCM) y se cristalizó durante la trituración con éter para dar el compuesto del epígrafe (168 mg, 63%); Espectro de NMR (400 MHz, 373ºK) 1,27 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,96 (sa, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,05 (d, 1H),7,20 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H),7,61-7,53 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,13-8,12 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 9,67 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 498.
La 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando los materiales de partida 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina y (R)-2-metilamino-propan-1-ol (obtenido como se describe en Becker et al., J. Chem. Soc. 1957, 858). El material en bruto se purificó mediante cromatografía (MeOH al 1-10%/DCM) para proporcionar 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]quinazolin-4-amina con un rendimiento de 69%; Espectro de NMR (400 MHz) 1,20 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,07-3,14 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,30-4,34 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,65-7,77 (m, 4H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,42-8,43 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H), 10,71 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 440.

Claims (25)

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
24
en la que:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno;
X^{1} se selecciona de SO_{2}, CO, SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, grupo arilo o heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C);
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;
R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-4C);
A se selecciona de hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
en donde p es 1, 2, 3 ó 4,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), o un grupo R^{8} y uno R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C), y
R^{10} se selecciona de alcoxi(1-4C)y NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente,
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, cloro y fluoro.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en el que G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} son todos hidrógeno.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X^{1} es C(R^{7})_{2}, en donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C).
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en el que X^{1} es CH_{2}.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q^{1} se selecciona de fenilo y un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, grupo fenilo o heteroarilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C).
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q^{1} se selecciona de fenilo, 2-piridilo y 1,3-tiazol-4-ilo, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano y alcoxi(1-4C).
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C).
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C), en donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo(1-2C).
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{6} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13, en el que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en la que p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
Z se selecciona de hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, en donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-4C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-2C) e hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 14, en el que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
en donde p es 1 ó 2,
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-2C), y
Z es hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 15, en el que A es hidroximetilo.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de uno o más de los siguientes:
2-hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida;
2-hidroxi-N-metil-N-{2-[(4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}acetamida;
N-{2-[(4-{[1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}-2-hidroxi-N-metilacetamida;
2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}aceta-
mida; y
2-hidroxi-N-metil-N-{(R)-1-metil-2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-5-iloxi]etil}aceta-
mida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17 y un agente antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer.
20. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, para el uso como un medicamento.
21. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.
22. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia médica mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora erbB.
23. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente.
24. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
25. A procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(a) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II:
25
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o uno de sus derivados reactivos:
IIIA-COOH
en donde A tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
(b) para la preparación de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es NR^{12}R^{13}, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula IV:
26
en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula V:
VR^{12}R^{13}N-H
en la que R^{12} y R^{13} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VI:
27
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII:
VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}
en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o
\newpage
(d) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VIII:
28
en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula IX:
29
en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;
y después, si es necesario:
(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente; y/o
(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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