ES2329076T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina quinasas receptoras de egf y/o erbb2. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); cada uno de G1, G2, G3, G4 y G5 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y halógeno; X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R7) y C(R7)2, donde cada R7 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4); Q1 es arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4); cada uno de R2, R3, R4 y R5 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4); A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR8R9)p- y R10, donde p es 1, 2, 3 ó 4, cada uno de R8 y R9 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R8 y un grupo R9 unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, Z se selecciona entre hidrógeno, OR11 y NR12R13, donde cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), y R10 se selecciona entre alcoxi (C1-4) y NR12R13, donde R12 y R13 son como se han definido anteriormente, y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z o un grupo R10 tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de quinazolina como inhibidores de
tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2.
La invención se refiere a ciertos derivados de
quinazolina nuevos, o a sales aceptables farmacéuticamente de los
mismos, que poseen actividad anti-tumoral y por lo
tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o
animal. La invención también se refiere a procedimientos para la
fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos,
por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la
prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un
animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la
proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan
compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación
celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos
son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos
mejorados sobre células de división rápida, tales como las células
tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están
desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales
citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de vías de
señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores
tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada
contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan
la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios
indeseados.
Las células eucariotas están continuamente
respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten
la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales
regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que
incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la
motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una
variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de
crecimiento y otros factores autocrinos, paracrinos y endocrinos.
Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos
ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización
intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la
membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a
sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de
transducción de señales utilizan el proceso reversible de la
fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación
de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación
de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas
específicas que son responsables de la regulación de
aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el
genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo
regulador tan importante en el proceso de transducción de señales,
no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías
intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación
celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular
(analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999,
3, 459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas
tirosina quinasas se mutan a formas constitutivamente activas y/o
cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de
diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de
la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos
(analizado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica
Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina
quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la
diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la
atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias
anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos -
tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los
receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de
los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el
Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90
tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del
tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden
clasificarse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10
no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19,
5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de
particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que
inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que
atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio
de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el
factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La
unión del ligando da como resultado la activación de la actividad
enzimática de las quinasas receptoras que reside en la porción
intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de
tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la
transducción de señales proliferativas a través de la membrana
plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas
receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, está implicada
frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia
de células tumorales (analizado en Olayioye et al., EMBO J.,
2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse
es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína,
generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se
ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper
et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tales como el cáncer
de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458;
Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et
al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer
Res. Treat., 1994, 29, 73, y analizado en Salomon et al.,
Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no
microcíticos (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et
al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int.
J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research,
1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7,
1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al.,
Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep.,
2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985,
366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau
et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida
et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal
como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al.,
Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al.,
Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer
Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et
al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000,
32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92,
1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035,
Martin-Subero et al., Cancer Genet.
Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et
al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga
et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et
al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos
tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la
familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que aumenten
aún más en el futuro su extendida prevalencia e importancia.
Como consecuencia de la desregulación de uno o
más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente
extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente
más agresivos y, por tanto, se correlacionan con un pronóstico más
pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer
Res.; 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation,
2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673).
Además de estos hallazgos clínicos, una
abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de
tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación
celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas
celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB,
y que el EGFR o erbB2, cuando se introducen por transfección en
células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas
células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado aún más, ya
que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan
espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto,
varios estudios preclínicos han demostrado que pueden inducirse
efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la
erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes
o anticuerpos inhibidores (analizado en Mendelsohn et al.,
Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los
inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deben ser
valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células
cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988,
242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta,
1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi
et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701;
Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19,
6550-6565).
Además de estos datos preclínicos, los
inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR de molécula pequeña
Iressa® (también conocidos como gefitinib y ZD1839) y Tarceva®
(también conocidos como erlotinib y CP-358.774) se
han aprobado para uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no
microcítico avanzado. Además, los anticuerpos inhibidores contra
EGFR y erbB2 (erbitux® (c-225/cetuximab) y
herceptin® (trastuzumab) respectivamente han demostrado ser
beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos
seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene,
19, 6550-6565).
Recientemente se han descubierto mutaciones en
la cavidad de unión al ATP del dominio catalítico intracelular del
receptor de EGF en ciertas subseries de cánceres de pulmón no
microcíticos (NSCLC). La presencia de mutaciones en el receptor
parece estar correlacionada con la respuesta a inhibidores de la
tirosina quinasa EGFR tales como gefitinib (Lynch et al, N
Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al,
Science 2004; 304:1497-1500), aunque se está
haciendo evidente que es poco probable que los efectos clínicos
beneficiosos de compuestos tales como gefitinib y erlotinib estén
mediados únicamente por mutaciones de EGFR. Se ha demostrado que la
estimulación por ligando tiene como resultado un patrón de
fosforilación diferente en los receptores mutados en comparación
con el observado en los receptores de tipo silvestre y se cree que
los receptores de EGF mutantes transducen selectivamente señales de
supervivencia de las que son dependientes los NSCLC. La inhibición
de esas señales por compuestos tales como gefitinib puede
contribuir a la eficacia de dichos fármacos (Sordella et al.
Science 2004; 305: 1163-1167). De forma análoga,
recientemente se han descubierto mutaciones dentro del dominio
quinasa de erbB2 en ciertos tumores primarios tales como NSCLC,
glioblastoma y tumores gástricos y ováricos (Stephens et
al., Nature 2004; 431; 525-526). Por
consiguiente, la inhibición de la tirosina quinasa de EGF y/o erbB2
en receptores tanto mutados como de tipo silvestre es una diana
importante que sería de esperar que proporcionara un efecto
anti-
canceroso.
canceroso.
Se ha detectado una amplificación y/o actividad
de miembros de las tirosina quinasas receptoras tipo erbB, y por
tanto se ha sugerido que juegan un papel en varios trastornos
proliferativos no malignos tales como psoriasis
(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder
et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática
benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,
73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney
Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los
inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán
útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de
proliferación celular excesiva.
Cada uno de documentos WO 96/09294, WO 96/15118,
WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO
96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO
97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO
98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 y WO
02/18372 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen
un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad
inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
El documento WO 01/94341 describe que ciertos
derivados de quinazolina que tienen un sustituyente 5 son
inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras,
tales como c-Src, c-Yes y
c-Fyn. No hay ninguna descripción en el documento
WO 01/94341 de derivados de
4-(indol-5-ilamino)quinazolina
en los que el átomo de nitrógeno del grupo indolilo está sustituido
con un sustituyente que contiene un grupo arilo o un grupo
heteroarilo.
\newpage
Cada uno de los documentos WO 03/040108 y WO
03/040109 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen
un sustituyente 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores
de tirosina quinasa, particularmente las tirosina quinasas
receptoras de EGF y erbB2. Cada uno de los documentos WO 03/040108 y
WO 03/040109 describe ciertos derivados de
4-(indol-5-ilamino)quinazolina.
Ninguno de los derivados de quinazolina descritos contiene un grupo
acilaminoetoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.
El documento WO 02/034744 describe ciertos
derivados de
4-(indol-7-ilamino)quinazolina
y su uso en la contención y/o tratamiento de enfermedades de
tumores sólidos, por ejemplo mediante la inhibición frente a la
familia Src de tirosina quinasas no receptoras. Los derivados de
quinazolina descritos no contienen un sustituyente en la posición 5
del anillo de quinazolina o un sustituyente
(indol-5-ilamino) en la posición 4
del anillo de quinazolina.
El documento US-2004/0048880
describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina y
su uso en el tratamiento de enfermedades tumorales. Los derivados
de quinazolina descritos no contienen un sustituyente en la posición
5 del anillo de quinazolina.
El documento WO 2004/46101 describe ciertos
derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de tirosina
quinasas receptoras de EGF y erbB2. Los derivados de quinazolina
descritos no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo
de quinazolina. Además, no hay ninguna descripción de un derivado de
4-(indol-5-ilamino)quinazo-
lina.
lina.
Cada uno de los documentos WO 2004/093880 y WO
2005/051923 describe ciertos derivados de
4-anilinoquinazolina y su uso como inhibidores de
tirosina quinasas receptoras erbB2. Ninguno de estos documentos
describe un derivado de
4-(indol-5-ilamino)quinazolina.
Sigue existiendo una necesidad de descubrir
otros compuestos con buena actividad in vivo junto con
características farmacológicas mejoradas en comparación con
inhibidores de la tirosina quinasa erbB conocidos, particularmente
compuestos que sean inhibidores selectivos de tirosina quinasa
erbB2. Por ejemplo, existe una necesidad de nuevos compuestos con
características ventajosas y/o mejoradas en, pero sin limitación,
por ejemplo, (i) propiedades físicas; (ii) propiedades de DMPK
favorables, tales como alta biodisponibilidad y/o vida media
ventajosa y/o volumen de distribución ventajoso y/o alta absorción;
(iii) factores que disminuyen la predisposición a interacciones
clínicas fármaco-fármaco (por ejemplo, inhibición o
inducción de la enzima citocromo P450); y (iv) compuestos con una
susceptibilidad reducida a la prolongación del intervalo QT en
pacientes, por ejemplo, compuestos que son inactivos o débilmente
activos en un ensayo de HERG.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
un grupo seleccionado de derivados de
4-(indol-5-ilamino)quinazolina
sustituidos en la posición 5 con un sustituyente que contiene
ciertos grupos acilaminoetoxi posee una potente actividad
antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los derivados de
quinazolina descritos en la presente invención posean actividad
farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso
biológico, se cree que los derivados de quinazolina proporcionan un
efecto antitumoral por medio de la inhibición de uno o más de la
familia erbB de tirosina quinasas receptoras que están implicadas en
las etapas de transducción de señales que conducen a la
proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los
derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un
efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina quinasa
receptora de EGF y/o erbB2. Más particularmente, se cree que los
derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un
efecto antitumoral por medio de la inhibición selectiva de la
tirosina quinasa receptora erbB2, en comparación con la tirosina
quinasa receptora de EGF. También se cree que los derivados de
quinazolina de la presente invención presentan una combinación de
propiedades favorables, tales como las descritas anteriormente en la
presente memoria.
Se pretende que las referencias a los receptores
erbB, particularmente erbB2, usadas en la presente memoria incluyan
receptores tanto mutados como de tipo silvestre a menos que se
indique específicamente otra cosa. El término "mutación"
incluye, pero sin limitación, amplificación génica, deleciones o
sustituciones de nucleótidos en fase en uno o más de los exones que
codifican receptores tales como erbB2.
De manera general, los derivados de quinazolina
de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora
contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo
por inhibición de tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o
erbB4, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente
contra otras quinasas. Además, en general, los derivados de
quinazolina de la presente invención poseen una potencia
sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa erbB2 con respecto
a la de la tirosina quinasa EGFR, proporcionando potencialmente de
este modo un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2.
Por consiguiente, es posible administrar un derivado de quinazolina
de acuerdo con la presente invención a una dosis que es suficiente
para inhibir la tirosina quinasa erbB2 y que al mismo tiempo no
tenga un efecto significativo sobre la tirosina quinasa EGFR u
otras. La inhibición selectiva proporcionada por los derivados de
quinazolina de acuerdo con la presente invención puede proporcionar
tratamientos para dolencias mediadas por la tirosina quinasa erbB2,
mientras que reduce los efectos secundarios indeseables que pueden
estar asociados con la inhibición de otras tirosina quinasas.
\newpage
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un derivado de la quinazolina de la
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi,
alcoxi (C1-4) y alcoxi
(C1-4)-alcoxi
(C1-4);
cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
halógeno;
X^{1} se selecciona entre SO_{2}, CO,
SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, donde
cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
alquilo (C1-4);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4);
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la
fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
donde p es 1, 2, 3 ó 4.
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9}
unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), y
R^{10} se selecciona entre alcoxi
(C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y
R^{13} son como se han definido anteriormente,
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en
cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi
(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto de la
invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I
en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi,
alcoxi (C1-4) y alcoxi
(C1-4)-alcoxi
(C1-4);
cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
halógeno;
X^{1} se selecciona entre SO_{2}, CO,
SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, donde
cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
alquilo (C1-4);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4);
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la
fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
donde p es 1, 2, 3 ó 4.
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9}
unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), y
R^{10} se selecciona entre alcoxi
(C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y
R^{13} son como se han definido anteriormente,
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en
cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi
(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En esta memoria el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de
cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos
alquilo individuales tales como "propilo" son específicas de
la versión de cadena lineal sólo y las referencias a grupos alquilo
de cadena ramificada, individuales, tales como "isopropilo" son
específicas de la versión de cadena ramificada sólo. Una convención
análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi
(C1-4) incluye metoxi y etoxi.
Es de entender que, en la medida en que algunos
de los derivados de quinazolina de la Fórmula I definidos
anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o
racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la
invención incluye en su definición cualquiera de tales formas
ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada
anteriormente. En particular, el derivado de quinazolina de la
Fórmula I puede tener un centro quiral en el átomo de carbono unido
a los grupos R^{2} y R^{3} y/o en el átomo de carbono unido a
los grupos R^{4} y R^{5} si los grupos R^{2} y R^{3} y/o los
grupos R^{4} y R^{5} no son iguales. La presente invención
incluye todos dichos estereoisómeros con actividad, como se define
en la presente memoria, por ejemplo los isómeros (2R) y (2S) (en
particular los isómeros (2R)). Es de entender además que, en los
nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier
mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S)
denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el
nombre, se debe entender que el nombre se refiere a cualquier
mezcla escalémica o racémica, en la que una mezcla escalémica
contiene los enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y
una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación
50:50. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse
por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la
técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De
manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede
evaluarse usando las técnicas de laboratorio clásicas mencionadas de
aquí en
adelante.
adelante.
Valores adecuados para los radicales genéricos
citados anteriormente, incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es arilo
es, por ejemplo, fenilo o naftilo, particularmente fenilo.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es
heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico, aromático, de 5
ó 6 miembros, con hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo
furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o 1,3,5-triazinilo. Un valor particular
para Q^{1} cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo
monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno
y, opcionalmente, 1 ó 2 (por ejemplo 1) heteroátomos adicionales en
el anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno
y azufre, por ejemplo pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o 1,3,5-triazinilo (especialmente
piridilo).
Los valores adecuados para cualquiera de los
grupos "R" (de R^{1} a R^{13}), para cualquiera de los
grupos "G" (de G^{1} a G^{5}) o para diversos grupos
dentro del grupo Q^{1}, X^{1}, A o Z incluyen:
Cuando, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria, en el grupo de la fórmula
-X^{1}-Q^{1}, X^{1} es, por ejemplo, un grupo
de unión SO_{2}N(R^{7}), es el grupo SO_{2} del grupo
de unión SO_{2}N(R^{7}) que se une al grupo indol de la
Fórmula I y el átomo de nitrógeno que se une al grupo Q^{1}.
Debe apreciarse que ciertos derivados de
quinazolina de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así
como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
apreciarse que la invención incluye todas estas formas solvatadas
que muestran un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa
receptora erbB, tal como una actividad
anti-proliferativa.
También debe entenderse que ciertos derivados de
quinazolina de la Fórmula I pueden mostrar polimorfismo, y que la
invención incluye todas estas formas que muestran un efecto
inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una
actividad anti-proliferativa.
También debe entenderse que la invención se
refiere a todas las formas tautoméricas de los derivados de
quinazolina de la Fórmula I que muestran un efecto inhibidor sobre
una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad
anti-proliferativa.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal
de adición de ácidos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u
orgánico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico. Los ácidos orgánicos
adecuados incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Otra sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de un derivado
de quinazolina de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por
ejemplo una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tal
como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal
con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos derivados de quinazolina particulares
de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de
la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
los que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1}, X^{1} y A tiene cualquiera de
los significados definidos anteriormente en la presente memoria o
en los párrafos (a) a (kkk) que se muestran a continuación:
(a) R^{1} se selecciona entre hidrógeno,
hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi;
(b) R^{1} se selecciona entre hidrógeno y
metoxi;
(c) R^{1} es hidrógeno;
(d) cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3},
G^{4} y G^{5} se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno, cloro y flúor;
(e) G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}
son todos hidrógeno;
(f) X^{1} es C(R^{7})_{2},
donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno y alquilo (C1-4) (tal como alquilo
(C1-2));
(g) X^{1} es CH_{2};
(h) Q^{1} se selecciona entre fenilo y un
anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el
anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo
tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2)
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4);
(i) Q^{1} se selecciona entre fenilo y un
anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el
anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo
tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2)
seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano y alcoxi
(C1-3);
(j) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo
tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como
se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o
(i);
(k) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro y flúor;
(l) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo
tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
cloro y flúor;
(m) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo
tiene 1 ó 2 (particularmente 1) sustituyentes flúor;
(n) Q^{1} es
3-fluorofenilo;
(o) Q^{1} es un anillo heteroarilo monocíclico
de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1 heteroátomo de nitrógeno
y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, donde el grupo heteroarilo tiene opcionalmente
1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido
anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(p) Q^{1} se selecciona entre fenilo,
piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo,
1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo,
1,3-oxazolilo e isoxazolilo, que tiene opcionalmente
1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido
anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(q) Q^{1} se selecciona entre fenilo,
piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo e isoxazolilo,
que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2)
como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o
(i);
(r) Q^{1} se selecciona entre 2-, 3- o
4-piridilo, 2-pirazinilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y
5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente
en la presente memoria en (h) o (i);
(s) Q^{1} se selecciona entre fenilo,
2-piridilo y
1,3-tiazol-4-ilo,
que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2)
como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o
(i);
(t) Q^{1} es piridilo (particularmente
2-piridilo o 3-piridilo, más
particularmente 2-piridilo), que tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha
definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(u) Q^{1} es 2-piridilo, que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre flúor, cloro y alcoxi
(C1-2);
(v) Q^{1} es 2-piridilo;
(w) Q^{1} es 1,3-tiazolilo
(particularmente
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo o
1,3-tiazolil-5-ilo),
que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo 1) como se
ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
(x) Q^{1} es
1,3-tiazol-4-ilo,
que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre flúor, cloro y alcoxi
(C1-2);
(y) Q^{1} es
1,3-tiazol-4-ilo;
(z)
1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y
5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente
en la presente memoria en (h) o (i); y
- \quad
- X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno);
- (aa)
- Q^{1} se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);
- \quad
- X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno); y
- \quad
- G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} son todos hidrógeno;
- (bb)
- el grupo -X^{1}-Q^{1} se selecciona entre pirid-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo y 3-fluorobencilo;
- (cc)
- el grupo -X^{1}-Q^{1} es pirid-2-ilmetilo;
- (dd)
- cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (tal como metilo);
- (ee)
- cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);
- (ff)
- R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y R^{5} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);
- (gg)
- R^{2}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno y R^{3} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);
- (hh)
- R^{2} y R^{3} son los dos hidrógeno y R^{4} y R^{5} son los dos alquilo (C1-2) (tal como metilo);
- (ii)
- R^{2} y R^{4} son los dos hidrógeno;
- (jj)
- R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y
- \quad
- R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;
- (kk)
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y
- \quad
- R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
- (ll)
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno;
- (mm)
- R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-2);
- (nn)
- R^{6} es metilo;
- (oo)
- R^{6} es hidrógeno;
- (pp)
- A se selecciona entre un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
- \quad
- donde p es 1, 2, 3 ó 4.
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9}
unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4),
R^{10} se selecciona entre alcoxi
(C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y
R^{13} son como se han definido anteriormente,
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en
cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo
1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi
(C1-4);
- (qq)
- A se selecciona entre un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
- \quad
- donde p es 1, 2 ó 3 (tal como 1 ó 2),
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
- \quad
- Z se selecciona entre OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2),
- \quad
- R^{10} se selecciona entre alcoxi (C1-2) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
\global\parskip0.980000\baselineskip
- (rr)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
- \quad
- Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
- (ss)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-2) e hidroxi;
- (tt)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
- \quad
- Z se selecciona entre hidrógeno y OR^{11}, donde R^{11} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
- (uu)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, y
- \quad
- Z es hidroxi;
- (vv)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), y
- \quad
- Z es hidroxi;
- (ww)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
- \quad
- Z es NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} cada uno de se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (xx)
- A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
- \quad
- con la condición de (i) que al menos uno de los grupos R^{8} o R^{9} sea alquilo (C1-4), o (ii) que un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono formen un anillo ciclopropilo,
- \quad
- Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos
grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3)
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-4);
- (yy)
- A es R^{10}, donde R^{10} se selecciona entre alcoxi (C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} cada uno de se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH^{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-4);
- (zz)
- A es R^{10}, donde R^{10} es alcoxi (C1-4) (particularmente alcoxi (C1-2), tal como metoxi),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R_{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
- (aaa)
- A es R^{10}, donde R^{10} es NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);
- (bbb)
- A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo,1,3-dihidroxipropilo,2-(hidroxime- til)prop-2-ilo,2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2- (\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
- (ccc)
- A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
- (ddd)
- A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,1-hidroxietilo,3-hidroxipropilo,1-hidroxipropilo,2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxime- til)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;
- (eee)
- A se selecciona entre metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, \underbar{N}-metilaminometilo, metilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi y 1-hidroxiciclopropilo;
- (fff)
- A se selecciona entre hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo;
- (ggg)
- A se selecciona entre metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 2-hidroxiprop-2-ilo;
- (hhh)
- A se selecciona entre metilo e hidroximetilo;
- (iii)
- A es hidroximetilo;
- (jjj)
- A se selecciona entre aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo y 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo; y
- (kkk)
- A se selecciona entre aminometilo, 2-aminoetilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo y 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención es un
derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi
(C1-2) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi,
particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
(por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro,
flúor, ciano y alcoxi (C1-2);
y donde G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4},
G^{5}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen
cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente
memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En esta realización, un valor particular para
Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo
más seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y
azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2
ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente
memoria. Un valor más particular para Q^{1} es piridilo, que
tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido
anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un
derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi
(C1-2) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi,
particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
Q^{1} es heteroarilo, donde el grupo
heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo
1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano y
alcoxi (C1-2);
y donde G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4},
G^{5}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen
cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente
memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
En esta realización, un valor particular para
Q^{1} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1
heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo más
seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
donde el grupo heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente
memoria. Un valor más particular para Q^{1} es piridilo, que tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido
anteriormente en la presente memoria.
Otra realización de la presente invención es un
derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi
(C1-2) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi,
particularmente hidrógeno);
X^{1} es CH_{2};
Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó
6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente
1 heteroátomo más seleccionado independientemente entre oxígeno,
nitrógeno y azufre;
A es un grupo de la fórmula
Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-, en la que p es 1 ó 2, cada uno de
R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno y alquilo (C1-2) y Z se selecciona entre
OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12}
y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
alquilo (C1-2);
y donde G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4},
G^{5}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen
cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente
memoria;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En esta realización, un valor particular para
Q^{1} es fenilo, piridilo, pirazinilo,
1,3-tiazolilo o isoxazolilo, más particularmente
Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo,
3-piridilo, 2-pirazinilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo y
3-isoxazolilo (especialmente
2-piridilo), donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2
ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.
Una realización del derivado de quinazolina de
la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
halógeno;
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4),
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), y
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos
grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4),
hidroxi y alcoxi (C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un valor particular para Z en los derivados de
quinazolina de la Fórmula Ia es hidroxi.
Una realización adicional del derivado de
quinazolina de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la
Fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
halógeno;
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4);
cada uno de R^{3} y R^{5} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la
fórmula Z-(CR8R^{9})_{p}- y R^{10},
donde p es 1, 2, 3 ó 4.
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9}
unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), y
R^{10} se selecciona entre alcoxi
(C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y
R^{13} son como se han definido anteriormente,
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z o un grupo R_{10} tiene opcionalmente en
cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi
(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un valor particular para Z en los derivados de
quinazolina de la Fórmula Ib es hidroxi.
En particular, en los derivados de quinazolina
de la Fórmula Ib, uno de los grupos R^{3} y R^{5} es alquilo
(C1-4) (por ejemplo alquilo (C1-2),
tal como metilo)
Para evitar cualquier duda, en los derivados de
quinazolina de las Fórmulas Ia y Ib, el grupo que corresponde a
R^{1} en los derivados de quinazolina de la Fórmula I es
hidrógeno.
Son derivados de quinazolina particulares de la
invención, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la
Fórmula I seleccionados entre:
2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}aceta-
mida; y
mida; y
2-hidroxi-N-metil-N-{(1R)-1-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}
acetamida;
acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por
cualquier proceso que se sabe que puede aplicarse a la preparación
de compuestos relacionados químicamente. Los procesos adecuados
incluyen, por ejemplo, los ilustrados en los documentos WO 96/15118,
WO 01/94341, WO 03/040108 y WO 03/040109. Dichos procesos, cuando
se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
se proporcionan como una característica más de la invención y se
ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en
las que, a menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} y A tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los
materiales de partida necesarios pueden obtenerse por
procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de
dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes
variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos.
Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden
obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están
dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
Proceso (a) El acoplamiento,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de una
quinazolina de la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en al que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria, con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un
derivado reactivo del
mismo:
IIIA-COOH
en la que A tiene cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario;
o
\newpage
Proceso (b) Para la preparación de los
derivados de quinazolina de la Fórmula I en la que A es un grupo de
la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es
NR^{12}R^{13}, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo
desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario, con una amina de la Fórmula
V:
VR^{12}R^{13}N-H
en la que R^{12} y R^{13}
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario;
o
Proceso (c) El acoplamiento,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de una
quinazolina de la Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3},
G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria con la excepción de que
cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
compuesto de la Fórmula
VII:
VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}
en la que L^{2} es un grupo
desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario;
\newpage
Proceso (d) El acoplamiento,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de una
quinazolina de la Fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo
desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria con la excepción de que
cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
compuesto de la Fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de
los significados definidos anteriormente en la presente memoria con
la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario; y después, si es
necesario:
(i) convertir un derivado de quinazolina de la
Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté
presente (por medios convencionales);
(iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Las condiciones específicas para las reacciones
anteriores son como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(a)
Como apreciará una persona especialista, la
reacción de acoplamiento puede realizarse convenientemente, si es
necesario, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal
como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento de péptidos
adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.
La reacción de acoplamiento se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base
adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como
piridina, 2,6-lutidina, collidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo,
tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio o carbonato de calcio.
La reacción se realiza convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éster
tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro
de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC,
convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Por la expresión "derivado reactivo" de un
ácido carboxílico de la fórmula III pretende indicarse un derivado
de ácido carboxílico que reaccionará con una quinazolina de fórmula
II para dar la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado
de un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro
de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción
del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de
tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la
reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de
isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la
reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster
tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal
como metanol, etanol, isopropanol, butanol o
N-hidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo, una azida
formada por la reacción del ácido y una azida tal como
difenilfosforilazida; o un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro
formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de
dietilfosforilo. La reacción de tales derivados reactivos de ácido
carboxílico con aminas (tales como un compuesto de la fórmula II) es
bien conocida en la técnica, por ejemplo pueden hacerse reaccionar
en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y
en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La
reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura como
las descritas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de
la Fórmula II puede obtenerse por la reacción, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula
IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{4} es un grupo
desplazable adecuado y R^{1}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
alcohol de la Fórmula
IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después
de ello, si es necesario retirada de cualquier grupo protector que
esté presente por medios convencionales. Por ejemplo, en lugar de
usar el alcohol de la Fórmula IIb, puede usarse un alcohol de la
Fórmula IIb' (incluyendo un grupo protector,
Pg):
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, seguido
de retirada del grupo protector (Pg), mediante un método apropiado
conocido por una persona especialista en la
técnica.
Un grupo desplazable adecuado L^{4} en una
quinazolina de la Fórmula IIa es, por ejemplo, halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o un grupo
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
desplazable particular L^{4} es flúor o cloro, más
particularmente flúor.
Una base adecuada para la reacción de una
quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb'
incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte tal como un
hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, o una amida
de metal alcalino, por ejemplo di-isopropilamida de
litio (LDA).
La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa
y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' se realiza convenientemente
en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente,
esta reacción también puede realizarse calentando los agentes de
reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de
calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
Convenientemente, la reacción de una quinazolina
de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' puede
realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un
éter de corona tal como
15-corona-5.
Los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' son
compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía
o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' en la
que R^{2} y R^{3} son los dos hidrógeno pueden prepararse por la
reducción del ácido o éster correspondiente del mismo como se
ilustra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción
1
en el que R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se han definido anteriormente en la presente
memoria, Pg representa un grupo protector adecuado (tal como alilo
o terc-butoxi carbonilo), TMS representa
trimetilsilano y Dibal-H representa hidruro de
diisobutilaluminio.
En el Esquema de Reacción 1, la reacción con
TMS-diazometano puede realizarse convenientemente en
presencia de metanol, opcionalmente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, y a una temperatura de aproximadamente
25ºC.
En el Esquema de Reacción 1, la reacción con
DiBal-H, LiAlH_{4} o LiBH_{4} puede realizarse
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 60ºC.
Como alternativa, los alcoholes de la Fórmula
IIb o IIb' pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de
Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Pg es un grupo protector
de amina adecuado (tal como alilo), y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente en la
presente
memoria.
La reacción de acoplamiento y apertura del
anillo de la etapa (i) del Esquema de Reacción 2 se realiza
convenientemente en presencia de un catalizador de metal adecuado,
tal como trifluorometanosulfonato de iterbio (II). La reacción se
realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente
inerte tal como dioxano. La reacción se realiza preferiblemente a
una temperatura elevada, por ejemplo de 50 a aproximadamente
150ºC.
En la etapa (ii) del Esquema de Reacción 2, el
grupo protector Pg puede retirarse usando métodos convencionales,
por ejemplo, cuando Pg es un grupo alilo, puede retirarse por
escisión catalizada con metal. Un catalizador adecuado para la
escisión catalizada con metal es, por ejemplo,
clorotris(trifenilfosfina)rodio (I).
Como se ha analizado previamente, en algunas
realizaciones, el alcohol de la Fórmula IIb' en el Esquema de
Reacción 2 puede usarse directamente en el Proceso (a). En esta
realización, el grupo protector de amina (Pg) puede retirarse en
una etapa conveniente del proceso antes del acoplamiento del ácido
(para un derivado reactivo del mismo) de la Fórmula III.
Una quinazolina de la Fórmula IIa puede
obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una
quinazolina de la Fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente en la presente memoria y L^{4} y L^{5}
son grupos desplazables, y L^{5} es más lábil que L^{4}, puede
hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula
IId:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1}, Q^{1} G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
Un grupo desplazable adecuado L^{4} es como se
ha definido anteriormente en la presente memoria, particularmente
flúor. Un grupo desplazable L^{5} adecuado es, por ejemplo, un
grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi, ariloxi, mercapto,
alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio,
metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc
con un compuesto de la Fórmula IId puede realizarse convenientemente
en presencia de una cantidad catalítica de un ácido. Los ácidos
adecuados incluyen, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno
(convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido
clorhídrico.
Como alternativa, la reacción de una quinazolina
de la Fórmula IIc con un compuesto de la Fórmula IId puede
realizarse en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es,
por ejemplo, una base de amina orgánica tal como: piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal
como: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio
o carbonato de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino,
tal como hidruro de sodio.
Como alternativa, una quinazolina de la Fórmula
IIc, en la que L^{5} es halógeno (por ejemplo cloro), puede
hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula IId en ausencia de
un ácido o una base. En esta reacción el desplazamiento del grupo
saliente L^{5} halógeno da como resultado la formación del ácido
HL^{5} in situ y la autocatálisis de la
reacción.
reacción.
Las reacciones anteriores se realizan
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol,
isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como
cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter
tal como tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano, un
disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. Las reacciones anteriores se realizan
convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o,
preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del
disolvente cuando se usa.
Como alternativa, una quinazolina de la Fórmula
IIa puede obtenerse como se ilustra en el Esquema de Reacción 3:
\newpage
Esquema de Reacción
3
en la que L^{2}, L^{4} y
L^{5} son grupos desplazables adecuados y R^{1}, X^{1},
Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo
protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
En el Esquema de Reacción 3, un grupo
desplazable adecuado L^{2} en el compuesto de la Fórmula VII es,
por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo
flúor, cloro, bromo, yodo, metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
L^{2} particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi. Los grupos
desplazables adecuados L^{4} y L^{5} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria.
La reacción de un compuesto de la Fórmula IIc y
un compuesto de la Fórmula IId' se realiza convenientemente usando
condiciones análogas a las analizadas anteriormente para la reacción
de una quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula
IId.
La reacción de un compuesto de la Fórmula IIe y
un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente usando
condiciones análogas a las que se analizan a continuación para el
Proceso (c).
Una quinazolina de la Fórmula IIc puede
obtenerse usando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R^{1}
es hidrógeno, L^{4} es flúor y L^{5} es halógeno, puede hacerse
reaccionar
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo,
cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y
trifenilfosfina. El material de partida de
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolina
está disponible en el mercado o puede prepararse usando métodos
convencionales, por ejemplo, como se describe en J. Org. Chem.
1952, 17, 164-176.
Los compuestos de la Fórmula IId y IId' son
compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía
o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula IId o IId'
pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de Reacción 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
en el que L^{2} es un grupo
desplazable adecuado como se ha definido anteriormente y X^{1},
Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo
protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
La reacción de la etapa (i) del Esquema de
Reacción 4 se realiza convenientemente usando condiciones análogas
a las que se analizan a continuación para el Proceso (c).
La reducción de la etapa (ii) del Esquema de
Reacción 4 puede realizarse usando métodos convencionales. Por
ejemplo, la reducción del grupo nitro de la etapa (ii) puede
realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo por
hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono,
paladio/carbono o níquel o un óxido de platino (IV), tratamiento
con un metal tal como hierro, cloruro de titanio (III), cloruro de
estaño (II) o indio, o tratamiento con otro agente reductor adecuado
tal como ditionito sódico.
La quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse,
como alternativa, por un procedimiento convencional, por ejemplo
como se ilustra en el Esquema de Reacción 5:
Esquema de Reacción
5
en el que L^{4} y L^{6} son
grupos desplazables adecuados y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3},
G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria con la excepción de que
cualquier grupo funcional se protege si es
necesario.
Un grupo desplazable adecuado L^{4} es como se
ha definido anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo,
L^{4} puede ser halógeno, tal como cloro o flúor.
Un grupo desplazable adecuado L^{6} en el
compuesto de la Fórmula IIa' es, por ejemplo, un halógeno o un
grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro,
metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
L^{6} particular es flúor, cloro o metilsulfoniloxi,
particularmente cloro.
La etapa (i) del Esquema de Reacción 5 puede
realizarse usando condiciones análogas a las usadas para la
reacción de un compuesto de la Fórmula IIa y un alcohol de la
Fórmula IIb o IIb', como se ha analizado anteriormente.
La etapa (ii) del Esquema de Reacción 5 puede
realizarse usando una reacción de conversión adecuada. Por ejemplo,
cuando L^{6} es cloro, la etapa (ii) puede realizarse usando un
agente de cloración apropiado, tal como cloruro de tionilo.
En la etapa (iii) del Esquema de Reacción 5, la
reacción del compuesto de la Fórmula IIa' con una amina de la
Fórmula IIg puede realizarse convenientemente en presencia de una
base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina
orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como
carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato
cálcico o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico.
Como alternativa, la reacción puede usar un exceso de la amina de
la Fórmula IIg en lugar de la base adecuada mencionada
anteriormente.
Si es necesario, la reacción del compuesto de la
Fórmula IIa' con una amina de la Fórmula IIg puede realizarse
convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.
La reacción del compuesto de la Fórmula IIa' y
la amina de la Fórmula IIg puede realizarse convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un
disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción puede realizarse convenientemente a
una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150ºC,
convenientemente a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de la Fórmula IIa pueden
obtenerse usando procedimientos convencionales, por ejemplo como se
ha analizado anteriormente.
Los compuestos de la Fórmulas IIf y IIg son
compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía
o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(b)
Un grupo desplazable adecuado L^{6} en el
compuesto de la Fórmula IV es, por ejemplo, un halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
desplazable particular L^{1} es flúor, cloro o metilsulfoniloxi,
particularmente cloro.
La reacción del compuesto de la Fórmula IV con
la amina de la Fórmula V puede realizarse convenientemente en
presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo,
una base de amina orgánica tal como piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como
carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o
carbonato cálcico, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro
sódico. Como alternativa, la reacción puede usar un exceso de la
amina de la Fórmula V en lugar de la base adecuada mencionada
anteriormente.
Si es necesario, la reacción puede realizarse
convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.
La reacción del compuesto de la Fórmula IV y la
amina de la Fórmula V se realiza convenientemente en presencia de
un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal
como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción puede realizarse convenientemente a
una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150ºC,
convenientemente a aproximadamente 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinazolina de la Fórmula IV puede
prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, como se ha
analizado anteriormente.
Las aminas de la Fórmula V son compuestos
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(c)
Un grupo desplazable adecuado L^{2} en el
compuesto de la Fórmula VII es, por ejemplo, un halógeno o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, bromo, yodo,
metilsulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo
desplazable L^{2} particular es bromo, cloro o
metilsulfoniloxi.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI
con un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente en
presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo,
una base de amina orgánica tal como: piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal
como: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio
o carbonato de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino,
tal como hidruro de sodio.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI
con un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. Como alternativa, la reacción puede realizarse en
ausencia de un disolvente o diluyente inerte. La reacción puede
realizarse convenientemente a una temperatura en el intervalo, por
ejemplo, de 25 a 100ºC, convenientemente a o casi a la temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinazolina de la Fórmula VI puede
prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, haciendo
reaccionar un compuesto de la Fórmula VIa:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3},
G^{4} y G^{5} son como se han definido anteriormente en la
presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula
III, o un derivado reactivo del
mismo:
IIIA-COOH
en al que A tiene cualquiera de los
significados definidos anteriormente en la presente memoria con la
excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario y después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
La reacción de una quinazolina de la Fórmula VIa
y un compuesto de la Fórmula III se realiza convenientemente usando
condiciones análogas a las descritas anteriormente para el Proceso
(a).
Los compuestos de la Fórmula VII son compuestos
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(d)
La reacción de los compuestos de la Fórmula VIII
y de la Fórmula IX se realiza convenientemente usando condiciones
análogas a las descritas anteriormente para la reacción de una
quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId.
\vskip1.000000\baselineskip
La quinazolina de la Fórmula VIII puede
obtenerse por procedimientos convencionales, como se ha analizado
anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula IX son compuestos
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.
El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede
obtenerse a partir de los procesos anteriores en forma de la base
libre o, como alternativa, puede obtenerse en forma de una sal, por
ejemplo una sal de adición de ácidos. Cuando se desea obtener la
forma de base libre a partir de una sal del derivado de quinazolina
de la Fórmula I, la sal puede tratarse con una base adecuada, por
ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o
tratarse con amoniaco, por ejemplo usando una solución metanólica de
amoniaco tal como amoniaco 7 N en metanol.
Los grupos protectores usados en los
procedimientos anteriores pueden elegirse en general de cualquiera
de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el
químico especialista según sea apropiado, para la protección del
grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos convencionales.
Los grupos protectores pueden retirarse por cualquier método
conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido
por el químico especialista, según sea apropiado para la retirada
del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de
manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima
alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
A continuación se proporcionan, por
conveniencia, ejemplos específicos de grupos protectores, en los que
"inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa
que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de
carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Se
forma similar, cuando se proporcionen a continuación ejemplos
específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos
no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de
desprotección no específicamente mencionados están, por supuesto,
dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático, formador de éster o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente de 1 a 17 átomos de carbono). Los ejemplos de
grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1 a 12) de
cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y
terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos
tri(alquil inferior)silil-alquilo
inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos
alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Los
métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos
protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada
por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo,
terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por
ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo);
grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior
(por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil
inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo) y grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen grupos formilo, aril-alquilo inferior (por
ejemplo, bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
[alcoxi inferior]carbonilo (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior
(por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil
inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos
trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo
metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de
grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo,
hidrólisis catalizada por un ácido, una base, un metal o de manera
enzimática para grupos tales como
2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para
grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como
2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo
protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo
amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido
trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic
Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley &
Sons 1,992, para una orientación general sobre las condiciones de
reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley
& Son, para una orientación general sobre grupos
protectores.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los derivados de quinazolina de la
presente invención pueden introducirse por reacciones de
sustitución aromática convencionales o generarse por modificaciones
de grupos funcionales convencionales o antes de o inmediatamente
después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como
tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la
invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por
ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de
sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de
sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo una sal de adición de ácidos, puede obtenerse, por ejemplo,
por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado
usando un procedimiento convencional.
Como se mencionó anteriormente algunos de los
compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno
o más centros quirales y pueden existir por lo tanto como
estereoisómeros. Los estereoisómeros pueden separarse usando
técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un
racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o
HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación debido a
las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por
ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía por
desorción súbita. Alternativamente, pueden prepararse
estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de
materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán
racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo
quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla
adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por
ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y
más particularmente menos de 5% en peso de otros
estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la
preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la
expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que
no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios
o productos de manera que afecte de forma adversa al rendimiento del
producto deseado.
Los especialistas en la técnica apreciarán que,
con objeto de obtener derivados de quinazolina de la invención de
una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las
etapas de proceso individuales mencionadas anteriormente en la
presente memoria pueden realizarse en un orden diferente, y/o las
reacciones individuales pueden realizarse en una fase diferente de
la ruta global (es decir, pueden realizarse las transformaciones
químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente
en la presente memoria con una reacción particular).
Ciertos compuestos intermedios usados en los
procedimientos descritos anteriormente son nuevos y forman una
característica adicional de la presente invención. Por consiguiente,
se proporciona un compuesto seleccionado entre un compuesto de las
Fórmulas II, IV, VI y VIII como se ha definido anteriormente en la
presente memoria, o una sal del mismo. El compuesto intermedio
puede estar en forma de sal del compuesto intermedio. Tales sales
no necesitan ser una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo,
puede ser útil preparar un intermedio en forma de una sal
farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, dichas sales son
útiles en la preparación de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I.
Son compuestos intermedios particulares de la
invención, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la
Fórmula II seleccionados entre:
5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina;
y
5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las actividades inhibidoras de los compuestos se
evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en
células, así como en ensayos de proliferación basados en células,
antes de evaluar su actividad en vivo en estudios de
xenoinjerto.
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que
contiene tirosina por la enzima tirosina quinasa EGFR, erbB2 y
erbB4.
Se clonaron fragmentos intracelulares
recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588,
X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema de
baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por
tratamiento con tampón de lisis enfriado con hielo (ácido
N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton
X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)
N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más
inhibidores de proteasa, y después se aclararon por
centrifugación.
Se determinó la actividad quinasa constitutiva
de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar
un péptido sintético (hecho de un copolímero aleatorio de ácido
glutámico, alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1).
Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96
pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul
de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC
durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a
temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido
sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por
incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a
temperatura ambiente en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente,
trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima
respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,05 mM,
DL-ditiotreitol (DTT) 0,1 mM, Triton
X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO
(concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron
mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido
del lavado de las placas con PBS-T (solución salina
tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,05%).
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la
reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las
placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con
anticuerpos primarios antifosfotirosina que fueron creados en
ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado
extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de
oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP)
(NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la
actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal
diamónica de
2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)]
(ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo de color y por
lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la
absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto
dado se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó
mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se
requería para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este
ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los
valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos
(vehículo menos ATP).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación de la línea celular tumoral
humana KB (obtenida de la American Type Culture Collection
(ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero bovino fetal al
10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un
incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células
de los matraces de reserva usando tripsina/ácido
etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de las células se
midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una
solución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de
1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en
DMEM que contenía suero purificado con carbón vegetal al 2,5%,
glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de
CO_{2} y de dejarse en reposo durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células
se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o
sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido
(DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después
del periodo de incubación, el número de células se determinó por
adición de 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (solución madre de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se
retiró la solución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente
la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición
de 100 \mul de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se
leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como
un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requería para dar un 50% de
inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se
calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más
EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto
final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la
fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7
(carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7
con el gen de erbB2 de longitud completa usando métodos estándar
para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de
tipo silvestre de longitud completa (de aquí en adelante células
"Clon 24").
Se cultivaron células clon 24 en Medio de
Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento
de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM
y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a
37ºC. Se recogieron las células de matraces de reserva T75 lavando
una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4,
Gibco No. 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de
una solución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido
etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se
resuspendieron en Medio de Crecimiento. La densidad de células se
midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una
disolución de azul de tripano antes de diluirse adicionalmente en
Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1x10^{4}
células por pocillo (en 100 \mul) en placas de 96 pocillos de
fondo transparente (Packard, No. 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de
Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 \mul de Medio
de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de
G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se
devolvieron las placas al incubador durante 4 horas y después se
añadieron 20 \mul de una disolución de formaldehído al 20% en PBS
a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30
minutos. Esta solución de fijación se retiró con una pipeta
multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después
se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50
\mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se
almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
\newpage
La inmunotinción se realizó a temperatura
ambiente. Las células se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween
20 (obtenido añadiendo una bolsita de PBS/Tween en polvo seco
(Sigma, No. P3563) a 1 l de H_{2}O doblemente destilada) usando
un lavador de placas, y después se añadieron 100 \mul de Triton
X-100/PBS al 0,5% a cada pocillo para permeabilizar
las células. Después de 10 minutos, las placas se lavaron con 200
\mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 100 \mul de
solución de bloqueo (leche desnatada deshidratada Marvel al 5%
(Nestle) en PBS) por pocillo y las placas se incubaron durante 15
minutos. Después de la retirada de la Solución de Bloqueo con un
lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de
anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo
ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No.
SC-12352-R), diluido 1:250 en
Solución de Bloqueo, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró
esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un
lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween
20 usando un lavador de placas. Se añadieron 100 \mul de solución
de bloqueo por pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos.
Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo
secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488
(Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en
Solución de Bloqueo. A partir de entonces, cuando fue posible, se
protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase
sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron
durante 45 minutos, y después la solución de anticuerpo secundario
se retiró de los pocillos seguido de tres lavados con 200 \mul de
PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 50
\mul de PBS a cada pocillo y las placas se volvieron a sellar con
cinta de respaldo negra y se almacenaron a 4ºC antes del análisis.
Las placas se analizaron antes de que hubieran transcurrido seis
horas desde la finalización de la inmunotinción.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se
midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience
Ltd.), un lector de placas que puede usarse para cuantificar
rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El
instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes
por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una
medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos
de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada
compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal
como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La
inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de
CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requería para dar un 50% de
inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir el crecimiento de una variante específica de la
línea de células tumorales BT-474 cultivada como un
xenoinjerto en ratones atímicos suizos hembra (Alderley Park,
genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998),
Cancer Research, 58, 2825-2831).
La línea de células tumorales
BT-474 (carcinoma mamario humano) se obtuvo a partir
del Dr Baselga (en el Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall
D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España). Esta
línea celular se subclonó y se obtuvo una cierta población
(denominada en lo sucesivo "BT474C").
Se criaron ratones suizos atímicos hembra
(genotipo nu/nu) y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los
ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad
de 12 horas y se les proporcionaron alimentos y agua esterilizados
ad libitum. Todos los procedimientos se realizaron sobre
ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos
de células tumorales BT474C en el flanco trasero de ratones
donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1x10^{7} células
cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero con
Matrigel al 50% por animal. Los animales se suplementaron con
benzoato de estradiol (Mesalin, Intravet UK 0,2 mg/ml) y se
inyectaron 100 \mug/animal por vía subcutánea el día antes del
implante de las células, con posteriores refuerzos semanales de 50
\mug/animal. En el día 14 después del implante, se distribuyeron
aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento
con el compuesto o vehículo de control, que se administró una vez al
día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó
dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier
bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x
\surd(longitud x anchura) x (\pi/6), donde la longitud
era el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura era la
perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde
el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los
cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y
los tratados, y el significado estadístico entre los dos grupos se
evaluó usando un ensayo t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células BT474C son una población subclonada
de células competentes in vivo, como se ha analizado
anteriormente.
El ensayo de BT474C es un ensayo de
proliferación celular basado en punto final de MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal interna - Promega G1111), que mide la capacidad de un compuesto
de ensayo de inhibir la proliferación de las células en un periodo
de cuatro días. Las células se cultivan hasta la fase logarítmica en
medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)
sin rojo de fenol que contiene suero bovino fetal al 10%,
suplemento M1 al 10% (suministro interno de AstraZeneca), ácido
oxaloacético al 1% en un incubador de aire con CO_{2} al 7,5% a
37ºC. Se recogen las células de matraces de reserva lavando una vez
en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco No.
10010-015) y se retiran usando 2 ml de una solución
de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA)
(0,8 mg/ml). Las células se resuspenden en medio de ensayo (Medio
de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) sin rojo de fenol que
contiene suero bovino fetal purificado con carbón vegetal al
10%/Dextrano, suplemento M1 al 10% y ácido oxaloacético al 1%. La
densidad de células se mide usando un hemocitómetro y la viabilidad
se calcula usando una disolución de azul de tripano antes de
diluirse adicionalmente en Medio de Ensayo y sembrarse a una
densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 \mul) en
placas de 96 pocillos de fondo transparente (Costar 3598). Se
prepara una placa extra para actuar como placa de control de Día
0.
Cuatro horas después, se añade medio de ensayo
que contiene compuesto de ensayo, diluido en serie en DMSO al 100%
(Sigma D5879), en forma de una respuesta a la dosis, a través de la
placa por triplicado. La placa del Día 0 se trata con solución MTS
(compuesto de tetrazolio - fabricada a partir de MTS en polvo en
etosulfato de fenazina (PES - Sigma P4544)/PBS) y se incuba durante
2 horas antes de interrumpir la reacción mediante la adición de SDS
al 10%. La placa se lee a 490 nm en un espectrofotómetro.
Las placas de ensayo se dejan a 37ºC durante 4
días y después se tratan con solución de MTS (como se ha indicado
anteriormente), que se convierte en un producto de formazán soluble
por las células activas. Después de incubar las placas durante 2
horas, la reacción se detiene mediante la adición de SDS (dodecil
sulfato sódico) al 10% y las placas se leen a 490 nm en un
espectrofotómetro que proporciona valores de absorbancia relativos
a la concentración de colorante convertido.
Los datos de absorbancia de respuesta a la dosis
obtenidos con cada compuesto se exportan a un paquete de software
adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de
curvas. La inhibición de la proliferación de células BT474C se
expresa como un valor de CI_{50} (calculado como GI50 mediante el
uso de un gráfico log/lin - que analiza los datos encima del día 0
valores de absorbancia). Esto se determina mediante el cálculo de
la concentración de compuesto que se requiere para dar un 50% de
inhibición de la proliferación celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(CHO) K1 que expresaban hERG descritas por Persson et al.
(Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I., Blocking
characteristics of hERG, hNav1,5, and hKvLQT1/hminK after
administration of the novel anti-arrhythmic compound
AZD7009., J Cardiovasc. Electrophysiol., 16,
329-341, 2005) hasta la semiconfluencia a 37ºC en
un medio humidificado (CO_{2} al 5%) en medio Ham
F-12 que contenía L-glutamina,
suero bovino fetal (FCS) al 10% y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de
Sigma). Antes del uso, la monocapa se lavó usando una alícuota de 3
ml de Versene 1:5.000 (Invitrogen) precalentada (a 37ºC). Después de
la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37ºC en un
incubador con 2 ml más de Versene 1:5.000 durante un periodo de 6
minutos. Después, las células se separaron del fondo del matraz
golpeando suavemente y posteriormente se añadieron 10 ml de PBS de
Dulbecco que contenía calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 mM) (PBS;
Invitrogen) al matraz y se aspiraron en un tubo de centrífuga de 15
ml antes de la centrifugación (50 g, durante 4 minutos). El
sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se volvió a
suspender suavemente en 3 ml de PBS. Se retiró una alícuota de 0,5
ml de suspensión celular para determinar el número de células
viables basándose en la exclusión de azul de tripano (Cedex;
Innovatis) y el volumen de resuspensión de células se ajustó con PBS
para dar la concentración celular final deseada. Las células
CHO-Kv1.5, que se usaron para ajustar la
compensación del voltaje en el IonWorks^{TM} HT, se mantuvieron y
se prepararon para uso de la misma manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios de funcionamiento de este
dispositivo se han descrito por Schroeder et al. (Schroeder,
K., Neagle, B., Trezise, D. J., and Worley, J., Ionworks HT: a new
high-throughput electrophysiology measurement
platform, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003).
En resumen, la tecnología se basa en una placa de 384 pocillos
(PatchPlate^{TM}) en la que se intenta realizar una anotación en
cada pocillo usando succión para colocar y mantener una célula en
un pequeño agujero que separa dos cámaras de líquido aisladas. Una
vez que se ha realizado el sellado, la solución en el lado inferior
del PatchPlate^{TM} se cambia a una que contiene anfotericina B.
Esto permeabiliza el parche de la membrana celular que cubre el
agujero en cada pocillo y, en efecto, permite realizar un registro
de pinzamiento zonal (patch clamp) en células enteras,
perforadas.
IonWorks^{TM} HT (una máquina de ensayo beta
de Essen Instruments) se hizo funcionar a temperatura ambiente
(\sim21ºC) de la siguiente manera. El depósito en la posición de
"tampón" se cargó con 4 ml de PBS y el de la posición de
"células" con la suspensión de células CHO-hERG
descrita anteriormente. Una placa de 96 pocillos (fondo en V,
Greiner Bio-one) que contenía los compuestos a
ensayar (a 3X su concentración de ensayo final) se puso en la
posición de "Placa 1" y se sujetó un PatchPlate^{TM} en la
estación de PatchPlate^{TM}. Cada placa de compuesto se dispuso
en 12 columnas para permitir construir diez curvas de
concentración-efecto de 8 puntos; las dos columnas
restantes en la placa se recogieron con vehículo (concentración
final de DMSO 0,33%), para definir el valor basal del ensayo, y una
concentración de bloqueo supra-máxima de cisapride
(concentración final 10 \muM), para definir el nivel de
inhibición de 100%. Después, la cabeza de fluidos (Cabeza F) de
IonWorks^{TM} HT añadió 3,5 \mul de PBS a cada pocillo del
PatchPlate^{TM} y su lado inferior se perfundió con solución
"interna" que tenía la siguiente composición (en mM):
K-Gluconato 100, KCl 40, MgCl_{2} 3,2, EGTA 3 y
HEPES 5 (todos de Sigma) (pH 7,25-7,30 usando KOH 10
M). Después del cebado y de eliminar las burbujas, se movieron las
cabezas electrónicas (cabeza E) alrededor del PatchPlate^{TM}
realizando un ensayo de agujero (es decir aplicando un pulso de
voltaje para determinar si estaba abierto el agujero en cada
pocillo). Después, la cabeza F distribuyó 3,5 \mul de la
suspensión celular descrita anteriormente en cada pocillo del
PatchPlate^{TM} y se dejó 200 segundos para que las células
alcanzaran y sellaran el agujero en cada pocillo. Después de esto,
la cabeza E se movió alrededor del PatchPlate^{TM} para determinar
la resistencia al sellado obtenida en cada pocillo. Después, la
solución en el lado inferior del PatchPlate^{TM} se cambio para
"acceder" a la solución que tenía la siguiente composición (en
mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl_{2} 1 y HEPES 20 (pH
7,25-7,30 usando 10 M KOH) más 100 \mug/ml de
anfotericina B (todos de Sigma). Después de dejar 9 minutos para que
tuviera lugar la perforación zonal, la cabeza E se movió alrededor
del PatchPlate^{TM} 48 pocillos de una sola vez para obtener las
mediciones de corriente antes del compuesto hERG. Después, la cabeza
F añadió 3,5 \mul de solución desde cada pocillo de la placa de
compuesto a 4 pocillos del PatchPlate^{TM} (la concentración
final de DMSO fue de 0,33% en todos los pocillos). Esto se consiguió
moviéndose desde el pocillo más diluido al más concentrado de la
placa de compuesto para minimizar el impacto de cualquier sobrante
de compuesto. Después de aproximadamente tres minutos y medio de
incubación, la cabeza E se movió alrededor de los 384 pocillos del
PatchPlate^{TM} para obtener mediciones de corriente después del
compuesto hERG. De esta manera, pudieron producirse curvas de
concentración-efecto no acumulativas en las que,
siempre que se consiguieran los criterios de aceptación en un
porcentaje suficiente de pocillos (véase más adelante), el efecto de
cada concentración de compuesto de ensayo se basaba en el registro
de entre 1 y 4 células.
La corriente previa y posterior al compuesto
hERG se indujo por un solo pulso de voltaje que consistía en un
periodo de mantenimiento de 20 s a -70 mV, una etapa de 160 ms a
-60 mV (para obtener una estimación de la fuga), una etapa de 100
ms de vuelta a -70 mV, una etapa de 1 s a +40 mV, una etapa de 2 s
a -30 mV y finalmente una etapa de 500 ms a -70 mV. Entre los
pulsos de voltaje previo y posterior al compuesto no hubo
pinzamiento del potencial de membrana. Se restaron las fugas de la
corriente basándose en la estimación de la corriente inducida
durante la etapa de +10 mV al inicio del protocolo de pulso de
voltaje. La señal de corriente se muestreó a 2,5 k Hz.
La magnitud de la corriente antes y después de
la exploración de hERG se midió automáticamente a partir de las
trazas restadas de fuga por el software de IonWorks^{TM} HT
tomando una media de 40ms de la corriente durante el periodo de
mantenimiento inicial a -70 mV (corriente basal) y restando esto del
pico de la respuesta de corriente de cola. Los criterios de
aceptación para las corrientes inducidas en cada pocillo fueron:
resistencia al sellado antes de la exploración >60 M\Omega,
amplitud de corriente de cola antes de la exploración de hERG
>150 pA; resistencia al sellado después de la exploración >60
M\Omega. El grado de inhibición de la corriente de hERG se evaluó
dividiendo la corriente posterior a la exploración de hERG por la
corriente respectiva previa a la exploración de hERG para cada
pocillo.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
derivados de quinazolina de la Fórmula I varían con el cambio
estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por
los derivados de quinazolina de la Fórmula I se puede demostrar a
las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos
anteriores (a), (b), (c), (d) y (e):-
Ensayo (a):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, de 0,001 - 1 \muM;
Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, de 0,001 - 5 \muM;
Ensayo (c):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, de 0,001 - 5 \muM;
Ensayo (d):- actividad en el intervalo, por
ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
Ensayo (e):- CI_{50} en el intervalo, por
ejemplo, de 0,001 - 1 \muM;
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para los derivados
de quinazolina ensayados de la presente invención. El ensayo (f)
muestra un margen seguro entre actividad de la diana y de hERG, lo
que sugiere la improbabilidad de que se produzca una arritmia por la
inhibición del canal de hERG. Por consiguiente, no se esperan
efectos toxicológicos desfavorables cuando un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como los definidos anteriormente en la presente memoria,
se administre a los intervalos de dosificación definidos en la
presente memoria más adelante.
A modo de ejemplo, la Tabla A ilustra la
actividad de un derivado de quinazolina representativo de acuerdo
con la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra los datos de
CI_{50} del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de
la proteína tirosina quinasa EGFR; la columna 3 muestra los datos de
CI_{50} del Ensayo (a) para la inhibición de la proteína tirosina
quinasa erbB2; y la columna 4 muestra los datos de CI_{50} para
la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular
derivada de MCF7 en el Ensayo (c) descrito anteriormente:
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en
la presente memoria, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como: cremas, pomadas, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un
aerosol líquido), para la administración por insuflación (por
ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa, estéril,
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o
intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden
obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o
conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de
la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación
destinada a la administración oral a seres humanos contendrá
generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más
adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado
con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la
composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará
naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las
dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de
administración, de acuerdo con principios de medicina bien
conocidos.
En el uso de un derivado de quinazolina de la
fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará
generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el
intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal,
dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán
dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por
ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente
una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de
peso corporal. De manera similar, para la administración por
inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05
mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la
administración oral, en particular en forma de comprimidos.
Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán
aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un derivado de quinazolina de
esta invención.
Se ha descubierto que los derivados de
quinazolina de la presente invención poseen propiedades
antiproliferativas tales como propiedades anticancerosas que se
cree que se deben a su actividad inhibidora de tirosina quinasa del
receptor erbB, particularmente del receptor de EGF y más
particularmente del receptor erbB2. Además, ciertos de los
derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención poseen
una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa
receptora erbB2 que contra otras enzimas tirosina quinasas tales
como la tirosina quinasa EGFR. Tales derivados de quinazolina
poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora
erbB2 para que se puedan usar en una cantidad suficiente para
inhibir la tirosina quinasa receptora erbB2, mientras que
demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras
enzimas tirosina quinasas tales como EGFR. Tales derivados de
quinazolina probablemente son útiles para la inhibición selectiva de
la tirosina quinasa receptora erbB2 y probablemente son útiles para
el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por
erbB2.
Por consiguiente, se espera que los derivados de
quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento
de enfermedades o dolencias médicas mediadas, sólo o en parte, por
tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente tirosina
quinasas receptoras erbB2, es decir, los compuestos se pueden usar
para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora
erbB, particularmente de una tirosina quinasa receptora erbB2 en un
animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. De esta
manera, los derivados de quinazolina de la presente invención
proporcionan un método para el tratamiento de células malignas
caracterizadas por la inhibición de la tirosina quinasa receptora
erbB, particularmente erbB2. Particularmente, los derivados de
quinazolina de la invención se pueden usar para producir un efecto
antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o
en parte por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras erbB,
particularmente erbB2. En particular, se espera que los derivados
de quinazolina de la presente invención sean útiles en la prevención
o el tratamiento de los tumores que son sensibles a la modulación o
inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente
de la tirosina quinasa receptora erbB2, que está implicada en etapas
de la transducción de señales que conducen a la proliferación y
supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, cabe
esperar que los derivados de quinazolina de la presente invención
sean útiles en el tratamiento y/o prevención de una serie de
trastornos hiperproliferativos proporcionando un efecto
antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo,
psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y
reestenosis y, en particular, tumores dirigidos por tirosina
quinasas receptoras erbB, más particularmente erbB2. Tales tumores
benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen
tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma,
y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar,
de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical,
endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón,
muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de membrana
pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulvar.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un
medicamento.
Así, de acuerdo con este aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para
el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal
de sangre caliente tal como el ser humano.
Un método para producir un efecto
anti-proliferativo en un animal de sangre caliente,
tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento puede
comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se definió anteriormente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción
de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal
como el ser humano.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce
sólo o en parte por inhibición de la tirosina quinasa receptora
erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Un método para producir un efecto
anti-proliferativo, efecto que es producido sólo o
en parte por inhibición de tirosina quinasa receptora erbB2 en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de
un efecto antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte
por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para
uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un
cáncer, como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en
parte por la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente la
tirosina quinasa receptora erbB2.
Un método para tratar una enfermedad o afección
(por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria)
mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB,
particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se definió anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el
tratamiento de una enfermedad o afección médica (por ejemplo un
cáncer como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en
parte por una tirosina quinasa receptora erbB, particularmente
erbB2.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define
anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un
medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de los
tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina
quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras de
EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas
en las etapas de transducción de señales que llevan a la
proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o tratamiento de
los tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más de la
familia erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como EGF y/o
erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las
etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación
y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano que necesita tratamiento, puede
comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
el uso en la prevención o tratamiento de los tumores sensibles a la
inhibición de una más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como
tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o erbB24
(especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la proliferación y/o
supervivencia de células tumorales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación
de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor
de la tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 y/o erbB4
(especialmente erbB2).
Un método para proporcionar un efecto inhibidor
de una tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 y/o erbB4
(especialmente erbB2) en un animal de sangre caliente, tal como el
ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para
proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora
de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un
medicamento para su uso para proporcionar un efecto inhibidor
selectivo de quinasas erbB2.
Un método para proporcionar un efecto inhibidor
selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal
como el ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para proporcionar
un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.
Por un "efecto inhibidor selectivo de quinasas
erbB2" se quiere decir que el derivado de quinazolina de la
fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras
erbB2 que contra otras quinasas. En particular, algunos de los
compuestos acordes con la invención son más potentes contra la
tirosina quinasa receptora erbB2 que contra otras tirosina quinasas
tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente
la tirosina quinasa EGFR. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la
quinasa erbB2 de acuerdo con la invención es al menos 5 veces,
preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la tirosina
quinasa receptora erbB2 que contra la tirosina quinasa EGFR, como
se determina a partir de los valores relativos de CI_{50} en
ensayos adecuados (por ejemplo, comparando el valor de CI_{50}
del ensayo de células fosfo-erbB2 del Clon 24 (una
medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa erbB2 en
células) con el valor de CI_{50} del ensayo de células KB (una
medida de la actividad inhibidora de la tirosina quinasa EGFR en
células) para un compuesto de ensayo dado como se ha descrito
anteriormente).
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para
uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer
seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las
vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón,
muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las
membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel,
testicular, de tiroides, uterino y vulvar.
Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un
cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer
de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama,
colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello,
hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario,
pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata,
renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar, en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de
dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto más de la invención,
se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de
un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma
múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico,
cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal,
esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas
pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulvar.
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre
otras cosas, del hospedador tratado, la vía de administración y la
gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
El tratamiento
anti-proliferativo definido anteriormente se puede
aplicar como un único tratamiento o puede implicar, además del
compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o
quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las
siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos
antiproliferativos/antineoplásicos y asociaciones de los mismos,
como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes
(por ejemplo cis-platino, oxaliplatino,
carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano,
clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas);
antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como
fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur,
raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea);
antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como
adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina,
idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y
mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la
vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y
taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa) e
inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas
como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y
camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno,
raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo,
bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona),
antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina,
leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de
megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol,
letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la
5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) agentes anti-invasión (por
ejemplo inhibidores de la familia de las quinasas
c-Src como
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y
N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida
(dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2.004, 47,
6.658-6.661) e inhibidores de metaloproteinasas como
marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de
plasminógeno uroquinasa o anticuerpos a Heparanasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de
crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de
factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de
crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2
trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo
anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]); estos
inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por
ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento
epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la
familia EGFR tales como
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(gefitinib, ZD1839),
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
(erlotinib, OSI-774) y
6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina
(CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tales como
lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de
hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento
derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de
serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la
señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de de farnesil
transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)),
inhibidores de la señalización celular por medio de las quinasas
MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de
hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de
la quinasa abl, inhibidores de la quinasa receptora de IGF (factor
de crecimiento semejante a insulina); inhibidores de la aurora
quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680,
MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e
inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina tales como los
inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que
inhiben los efectos del factor de crecimiento del endotelio
vascular, [por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento
de células del endotelio vascular, bevacizumab (Avastin^{TM}) e
inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de VEGF, tales como
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(ZD6474; Ejemplo 2 en la patente internacional WO 01/32651),
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(AZD2171; Ejemplo 240 en la patente internacional WO 00/47212),
vatalanib (PTK787; en la patente internacional WO 98/35985) y
SU11248 (sunitinib; en la patente internacional WO 01/60814),
compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente
internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y
compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida,
inhibidores de la función \alphav\beta3 de la integrina y
angiostatina)];
(vi) agentes del daño vascular tales como
Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de
Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO
01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que
están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como
ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que
incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales
tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT
(terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como
las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima
nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la
tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales
como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen
por ejemplo estrategias ex-vivo e
in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de
las células tumorales del paciente, tales como transfección con
citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias
para disminuir la anergía de células T, estrategias que emplean
células inmunitarias transfectadas tales como las células
dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan
líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y
estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por
medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de
los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de la
combinación emplean los derivados de quinazolina de esta invención
en el intervalo de dosis descrito anteriormente en la presente
memoria y los demás agentes farmacéuticamente activos dentro de su
intervalo de dosis aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de
quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la
presente memoria y un agente antitumoral adicional como los
definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento
conjunto del cáncer.
Aunque los derivados de quinazolina de la
fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos
para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el ser
humano), también son útiles siempre que se requiera inhibir los
efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, son
útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de
nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes
farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
exprese de otro modo:
(i) las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente
o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se
realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida
(600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con
una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC,
por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el avance de las reacciones se
siguió por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de
reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v) los productos finales presentaron espectros
satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o
datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan sólo como
ilustración y no son necesariamente los que pueden obtenerse
mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las
preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se ofrecen, los datos de RMN están
en forma de valores delta para los protones de diagnóstico
principal, dados en partes por millón (ppm) referidas al
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz
utilizando dimetilsulfóxido de perdeuterio
(DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se
indique lo contrario; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete;
a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en
términos de volumen:volumen (v/v);
(x) los espectros de masas se barrieron con una
energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización
química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de
que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones
(IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o
electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los
valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que
indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el
ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de
masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado
por la pérdida de un electrón; y la referencia a
M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida
de un protón;
(xi) a menos que indique otra cosa, los
compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre
asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
(xii) cuando se describe una síntesis como
análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades
utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las
utilizadas en el ejemplo anterior;
(xiii) todas las reacciones de microondas se
realizaron en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM};
(xiv) la cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) preparativa se realizó en un instrumento Gilson
usando las siguientes condiciones:
(xv) se han usado las siguientes
abreviaturas:
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y
- THF
- tetrahidrofurano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DMA
- N,N-dimetilacetamida;
- DCM
- diclorometano;
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- IPA
- alcohol isopropílico;
- éter
- éter dietílico;
- TFA
- ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
(204 mg, 0,47 mM) y trietilamina (71 mg, 0,71 mM) en diclorometano
(5 ml) a 0-4ºC se le añadió gota a gota cloruro de
acetoxiacetilo (71 mg, 0,52 mM). La solución resultante se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La
solución se diluyó con DCM, se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar una
goma.
La goma se disolvió en NH_{3} 7,0 M/metanol
(10 ml) y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el
compuesto del título se aisló por cromatografía (sílice, metanol al
5%/DCM) para dar un sólido amorfo después de la trituración con
éter (143 mg, 61%); espectro de RMN (400 MHz, 373ºK) 1,47 (d,
3H), 2,98 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,97 (m a, 1H), 4,08 (m a, 3H),
5,12 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d,
1H), 7,26 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 8,05
(m a, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,91 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 497.
La
5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
usada como material de partida se preparó como se indica a
continuación:
Se añadió
(2R)-2-metiloxirano (13,76 g)
a una suspensión de
N-metilprop-2-en-1-amina
(25 ml) y trifluorometanosulfonato de iterbio (II) (100 mg) en
dioxano (100 ml) y se calentó a 140ºC durante 1 hora con irradiación
con microondas. La solución se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). El
extracto orgánico se secó y el disolvente se retiró al vacío para
dar
(2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol
en forma de un aceite de color amarillo (8,8 g, 29%); espectro
de RMN (CDCl_{3}) 1,20 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 - 2,46 (m,
2H), 3,05 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 5,19 - 5,29 (m, 2H),
5,90 (m, 1H); Espectro de masas M^{+} 129.
Se añadió DMF (0,2 ml) a una suspensión de
5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona
(1,64 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se
calentó a 80ºC durante 6 horas. El material volátil se retiró por
evaporación y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (20
ml). El sólido resultante se añadió en porciones a una mezcla
agitada vigorosamente de bicarbonato sódico saturado (50 ml), hielo
picado (50 g) y DCM (50 ml) de tal forma que la temperatura se
mantuvo por debajo de 5ºC. La fase orgánica se separó, se secó y se
concentró para dar
4-cloro-5-fluoroquinazolina
en forma de un sólido (1,82 g, 99%) que se usó sin purificación;
espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,85 - 7,95
(m, 2H), 9,0 (s, 1H).
Una solución parcial agitada de
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(10,77 g, 59 mM) y 5-aminoindol (7,80 g, 59 mM) en
isopropanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después
de la refrigeración a temperatura ambiente, la sal hidrocloruro del
producto se retiró por filtración y se lavó con isopropanol y éter.
La sal se calentó con agua/etanol y la solución parcial se basificó
con amoniaco acuoso. La
5-fluoro-N-1H-indol-5-ilquinazolin-4-amina
precipitada se retiró por filtración y se lavó con agua (15,46 g,
94%); espectro de RMN 6,42 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,38 (m,
3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,07
(d, 1H), 11,08 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
279.
279.
Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 1,26 g, 31,5 mM) a una
solución parcial agitada de
5-fluoro-N-1H-indol-5-ilquinazolin-4-amina
(4,17 g, 15 mM) e hidrocloruro de cloruro de
2-picolilo (2,58, 15,75 mM) en DMF (75 ml). La
mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con ligera
refrigeración y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se
inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (5 ml) y se evaporó a alto vacío. El residuo se
repartió entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM y la fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El producto se purificó
por cromatografía (metanol al 2%/acetato de etilo) y cristalizó
después de la trituración con éter para dar
5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
(1,34 g, 24%); espectro de RMN 5,52 (s, 2H), 6,52 (d, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (d,1H),
7,70 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55 (d,
1H), 9,07 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 370.
Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60%
en aceite mineral, 100 mg, 2,5 mM) en THF seco agitado (5 ml) y se
añadió gota a gota
(2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol
(323 mg, 2,5 mM). Después de agitar durante 5 a 10 minutos, se
añadió
5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
(369 mg, 1,0 mM) y la mezcla se calentó a 130ºC durante 30 minutos
en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se inactivó
mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (1 ml) y se repartió entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para
dar
5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
en forma de una goma (448 mg, 94%) que se usó sin purificación
adicional; Espectro de masas MH^{+} 479.
Una mezcla agitada de
5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
(448 mg, 0,94 mM) y clorotris(trifenilfosfina)rodio
(70 mg, 0,075 mM) en MeCN/agua 5:1 (6 ml) se calentó a 110ºC
durante 20 minutos en un reactor de microondas. El disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El producto se
aisló por cromatografía (sílice, amoniaco al 2-10%
- MeOH/DCM) y cristalizó después de la trituración con éter para
dar
5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina,
(273 mg, 66%); espectro de RMN 1,43 (d, 3H), 2,13 (s ancho,
1H), 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,50
(d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 2H),
7,50 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,53 (d,
1H), 10,52 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 439.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
(306 mg, 0,70 mM), ácido glicólico (64 mg, 0,84 mM) y
diisopropiletilamina (226 mg, 1,755 mM) en DMF (8 ml) a temperatura
ambiente se le añadió en porciones HATU (319 mg, 0,84 mM). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
solución se pasó a través de un cartucho SCX-2
eluyendo primero con metanol y después con una solución de NH_{3}
al 1%/metanol. Las últimas fracciones se combinaron y se evaporaron
para producir un aceite de color pardo dorado que se purificó por
cromatografía (metanol al 1-10%/DCM) y cristalizó
después de la trituración con éter para dar el compuesto del título
(221 mg, 64%); espectro de RMN (400 MHz, 373ºK) 1,27 (d,
3H), 2,85 (s, 3H), 3,88 - 3,92 (m, 1H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 4,34 -
4,39 (m, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 4,90 (s a, 1H), 5,48 (s, 2H),
6,50 - 6,51 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 - 7,30 (m,
2H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 2H),
7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H), 9,62 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497.
7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H), 9,62 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497.
La
5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
usada como material de partida se preparó sustancialmente como se
ha descrito en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida)
usando los materiales de partida
5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
y
(R)-2-metilamino-propan-1-ol
(preparado como se describe en Becker et al., J. Chem. Soc.
1957, 858). El material en bruto se purificó por cromatografía
(metanol al 1-10%/DCM) para dar
5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina
con un rendimiento de 80%; espectro de RMN (400 MHz) 1,18
(d, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 4,12 - 4,15 (m, 1H),
4,27 - 4,30 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10
(d, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46- 7,52 (m, 2H),
7,67 - 7,75 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,55 - 8,56 (m,
1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 439.
Claims (26)
1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
I:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi,
alcoxi (C1-4) y alcoxi
(C1-4)-alcoxi
(C1-4);
cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
halógeno;
X^{1} se selecciona entre SO_{2}, CO,
SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, donde
cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y
alquilo (C1-4);
Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo
arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4);
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C1-4);
A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la
fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},
donde p es 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona,
independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9}
unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,
Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y
NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4), y
R^{10} se selecciona entre alcoxi
(C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y
R^{13} son como se han definido anteriormente,
y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en
cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi
(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona
entre hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en
el que cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} se
selecciona, independientemente, entre hidrógeno, cloro y flúor.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 4, en la que G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4} y G^{5} son todos hidrógeno.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en
el que X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7}
se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-4).
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que X^{1} es CH_{2}.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en
el que Q^{1} se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4).
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q^{1} se selecciona
entre fenilo, 2-piridilo y
1,3-tiazol-4-ilo,
que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi
(C1-4).
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Q^{1} es
2-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y
alcoxi (C1-2).
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Q^{1} es
2-piridilo.
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 11,
en el que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo
(C1-2).
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 12, en el que cada uno de R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre
hidrógeno y alquilo (C1-2), donde al menos uno de
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo
(C1-2).
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13,
en el que R^{6} es metilo.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 14,
en el que A es un grupo de la fórmula
Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),
- \quad
- y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-2) e hidroxi.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 15, en el que A es un grupo de la
fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,
- \quad
- donde p es 1 ó 2,
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), y
- \quad
- Z es hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 16, en el que A es
hidroximetilo.
18. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre uno o más de
los siguientes:
- \quad
- 2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}aceta- mida; y
- \quad
- 2-hidroxi-N-metil-N-{(1R)-1-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil} acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un producto farmacéutico que comprende un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 18, y un agente antitumoral adicional para el
tratamiento conjunto del cáncer.
21. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, para uso como un
medicamento.
22. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en
la preparación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.
23. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en
la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad o afección médica mediada solo o en parte por tirosina
quinasa receptora
erbB.
erbB.
24. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en
la preparación de un medicamento para uso en la prevención o
tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una
o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las
etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación
y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre
caliente.
25. Uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de
acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en
la preparación de un medicamento para el tratamiento del
cáncer.
26. Un proceso para la preparación de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende:
(a) el acoplamiento, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, X^{1} Q^{1} G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico
de la Fórmula III, o un derivado reactivo del
mismo:
IIIA-COOH
donde A tiene cualquiera de los
significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;
o
\newpage
(b) para la preparación de los derivados de
quinazolina de la Fórmula I en la que A es un grupo de la fórmula
Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es NR^{12}R^{13}, el
acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo
desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1},
G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los
significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una
amina de la Fórmula
V:
VR^{12}R^{13}N-H
en la que R^{12} y R^{13}
tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario;
o
(c) el acoplamiento, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3},
G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos
en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
VII:
VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}
en la que L^{2} es un grupo
desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los
significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de
que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario;
\newpage
(d) el acoplamiento, convenientemente en
presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula
VIII:
en la que L^{3} es un grupo
desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
IX:
en la que G^{1}, G^{2},
G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de
los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción
de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y
después, si es
necesario:
(i) convertir un derivado de quinazolina de la
Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté
presente; y/o
(iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
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