ES2279441T3 - Derivados de quinazolina. - Google Patents
Derivados de quinazolina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2279441T3 ES2279441T3 ES04768483T ES04768483T ES2279441T3 ES 2279441 T3 ES2279441 T3 ES 2279441T3 ES 04768483 T ES04768483 T ES 04768483T ES 04768483 T ES04768483 T ES 04768483T ES 2279441 T3 ES2279441 T3 ES 2279441T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- oxy
- chloro
- amino
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Un derivado de quinazolina de la **Fórmula**, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, cada R5 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, y N, N-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos adicionales; X1 es un enlace directo o O; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-6), en el que el grupo alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un sustituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, carbamoilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N, N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil(C2-6)-oxi, alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)-amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, sulfamoilo, N-alquil(C1-6)-sulfamoilo, N, N-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino; m es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6); y R3 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) o alcoxi (C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con alcoxi (C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-alquil(C1-6)amino, o un grupo S(O)s-alquilo (C1-6) en el que s es0, 1 ó 2, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR8 en el que R8 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquil(C1-6)-sulfonilo o alquil(C1-6)carbonilo.
Description
Derivados de quinazolina.
La invención se refiere a ciertos derivados de
quinazolina nuevos, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que poseen actividad antitumoral.
La invención también se refiere a procedimientos
para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos
terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para
uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumores
sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Muchos de los actuales regímenes de tratamiento
para enfermedades que resultan de la regulación anormal de la
proliferación celular, tales como psoriasis y cáncer, utilizan
compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación
celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos
son generalmente tóxicos para las células; sin embargo, sus efectos
potenciados, sobre células que se dividen rápidamente, tales como
células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están
desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales
citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de las rutas de
señalización celular. Estos tipos de inhibidores probablemente
tengan el potencial para presentar una mejor selectividad de acción
contra células tumorales, y es probable que reduzcan la probabilidad
de los efectos secundarios indeseados que posee la terapia.
Las células eucariotas responden continuamente a
muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación
entre las células en un organismo. Estas señales regulan una amplia
variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo la
proliferación, diferenciación, apoptosis y movilidad. Las señales
extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores
solubles, incluyendo factores de crecimiento así como factores
paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores
transmembránicos específicos, estos ligandos integran la señal
extracelular a las rutas de señalización intracelular, transduciendo
por lo tanto la señal a través de la membrana plasmática, y
permitiendo que la célula individual responda a sus señales
extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales
utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que
están implicadas en la promoción de estas diversas respuestas
celulares. El estado de la fosforilación de proteínas dianas está
regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables
de la regulación de alrededor de un tercio de todas las proteínas
codificadas por el genoma de mamíferos. Puesto que la fosforilación
es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de
transducción de señales, por lo tanto no es sorprendente que las
aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado un
crecimiento y diferenciación celular anormal, y promuevan así la
transformación celular (revisado en Cohen et al, Curr Opin Chem
Biol, 1999, 3, 459-465).
Se ha demostrado ampliamente que un número de
estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas,
y/o, cuando se sobreexpresan, dan como resultado la transformación
de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y
sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción
de tumores humanos (repasado en Kolibaba et al, Biochimica
et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248).
Puesto que las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales
en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, se
ha centrado mucha atención en estas enzimas en el desarrollo de
nuevas terapias contra el cáncer. Esta familia de enzimas se divide
en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por
ejemplo receptores de EGF y la familia de SRC, respectivamente. A
partir de los resultados de un gran número de estudios, incluyendo
el Proyecto de Genoma Humano, se han identificado en el genoma
humano alrededor de 90 tirosina quinasas, de las cuales 58 son del
tipo receptoras y 32 son del tipo no receptoras. Éstas se pueden
dividir en compartimientos en 20 subfamilias de tirosina quinasas
receptoras y 10 subfamilias de tirosina quinasas no receptoras
(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19,
5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de
particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que
inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que se
extienden a través de la membrana plasmática de la célula, poseen
un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos
(tales como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el
Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la
activación de la actividad enzimática de la quinasa del receptor,
que está codificada por la porción intracelular del receptor. Esta
actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas
diana, dando como resultado la transducción de señales
proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia de erbB de tirosina
quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están
implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y
supervivencia de células tumorales (repasado en Olayioye et al.,
EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo en el que esto se
puede lograr es mediante la sobreexpresión del receptor al nivel de
la proteína, generalmente como resultado de la amplificación génica.
Esto se ha observado en muchos cánceres humanos habituales
(repasado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000,
77, 25), tales como cáncer de mama (Sainsbury et al.,
Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al.,
Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al.,
Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer
Res. Treat., 1994, 29, 73 y repasado en Salomon et
al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres
de pulmón no microcíticos (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny
et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et
al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al.,
Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al.,
Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros
cánceres del pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989,
7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7,
603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow
et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et
al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et
al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal
como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al.,
Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al.,
Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer
Invest., 2001, 19, 554), cáncer de la próstata
(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar
et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl.
Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et
al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero
et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174),
ovárico (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61,
2420), de cabeza y de cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000,
22, 599) o cáncer pancreático (Ovotny et al.,
Neoplasma, 2001, 48, 188). Puesto que más tejidos de
tumores humanos se ensayan para la expresión de la familia de erbB
de tirosina quinasas receptoras, es de esperar que su prevalencia e
importancia tan extendidas se potenciarán adicionalmente en el
futuro.
Como consecuencia de la mala regulación de uno o
más de estos receptores, se cree ampliamente que muchos tumores se
hacen clínicamente más agresivos y así se correlacionan con un peor
pronóstico para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer
Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer
Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al.,
Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos
clínicos, una abundancia de información preclínica sugiere que la
familia de erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la
transformación celular. Esto incluye las observaciones de que
muchas estirpes celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los
receptores de erbB, y de que EGFR o erbB2, cuando se transfectan en
células no tumorales, tienen la capacidad para transformar estas
células. Este potencial tumorígeno se ha verificado adicionalmente
puesto que los ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2
desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además
de esto, un número de estudios preclínicos ha demostrado que se
pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más
actividades de erbB mediante inhibidores de pequeñas moléculas,
anticuerpos negativos o inhibidores dominantes (repasado en
Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). De este
modo, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina
quinasas receptoras serían valiosos como un inhibidor selectivo de
la proliferación de células cancerígenas de mamíferos (Yaish et
al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al,
Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133,
F217-F248; Al-Obeidi et al.,
2000, Oncogene, 19, 5690-5701;
Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19,
6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los
hallazgos usando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2
(c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado
ser beneficiosos, en el hospital, para el tratamiento de tumores
sólidos seleccionados (repasado en Mendelsohn et al., 2000,
Oncogene, 19, 6550-6565).
La amplificación y/o actividad de miembros de
tirosina quinasas receptoras de tipo erbB se han detectado y se han
amplificado así para desempeñar un papel en un número de trastornos
proliferativos no tumorales, tales como psoriasis
(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000,
6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811),
hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol.
Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis
(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Por
lo tanto, es de esperar que los inhibidores de tirosina quinasas
receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y de
otros trastornos no tumorales de proliferación celular excesiva.
La Solicitud de Patente Europea EP 556.226
describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son
inhibidores de tirosina quinasas receptoras.
Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO
96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO
97/30034 y WO 97/38994 describen que ciertos derivados de
quinazolina, que tienen un sustituyente anilino en la posición 4, y
un sustituyente en la posición 6 y/ó 7, poseen actividad inhibidora
de tirosina quinasas receptoras.
La Solicitud de Patente Europea EP 837.063
describe derivados de 4-aminoquinazolina sustituidos
con arilo, que tienen un resto que contiene un grupo arilo o
heteroarilo en la posición 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. Se
afirma que los compuestos son útiles para tratar trastornos
hiperproliferativos.
Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO
97/30035 y WO 98/13354 describen que ciertas
4-anilinoquinazolinas sustituidas en la posición 7
son inhibidores de tirosina quinasas del receptor del factor de
crecimiento endotelial vascular.
El documento WO 00/55141 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina
6,7-sustituidos, caracterizado porque los
sustituyentes en la posición 6 y/ó 7 tienen un resto enlazado
mediante éster (RO-CO).
El documento WO 00/56720 describe compuestos de
6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina
para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas.
El documento WO 02/41882 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6
y/ó 7 con un grupo pirrolidinil-alcoxi o
piperidinil-alcoxi sustituido.
El documento WO 03/082290 describe ciertos
compuestos de 4-anilinoquinazolina
6,7-sustituidos que poseen actividad inhibidora de
tirosina quinasas receptoras. Un ejemplo específico de tal compuesto
es
6-{[1-(N-metilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina.
Ninguno de la técnica anterior describe
compuestos de
4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina o
4-(2,3,4-trihalogenoanilino)quinazolina.
\newpage
La Solicitud de Patente Internacional nº
PCT/GB03/01306, en trámite junto con la presente, describe que
ciertos derivados de
4-(2,3-dihalogenoanilino)-quinazolina
poseen actividad antitumoral potente, y en particular son
selectivos frente a EGFR. Un ejemplo específico de tal compuesto es
6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina.
Sorprendentemente se ha encontrado, sin embargo,
que la adición de un sustituyente al grupo carbamoílo y,
opcionalmente, la adición de un sustituyente adicional al grupo
anilina, produce un grupo selecto de compuestos que potencian la
actividad, por cuanto los compuestos tienen una actividad dual,
siendo particularmente eficaces como inhibidores de erbB2 quinasa,
a la vez que retienen el efecto inhibidor de EGF, haciéndolos de
particular aplicación clínica en el tratamiento de tumores en los
que están implicadas estas quinasas.
Sin desear sugerir que los compuestos descritos
en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en
virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que
los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la
inhibición de dos de la familia de erbB de tirosina quinasas
receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de
señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En
particular, se cree que los compuestos de la presente invención
proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de
tirosina quinasas receptoras de EGFR y/o erbB2.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
en la que n es 0, 1, 2 ó
3,
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)sulfamoilo, y \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, C(O)NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos adicionales;
- \quad
- X^{1} es un enlace directo o O;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-6), en el que el grupo alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un sustituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, carbamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil(C2-6)-oxi, alcanoil(C2-6)amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)-amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, sulfamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)-sulfamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino;
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
- \quad
- R^{3} es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) o alcoxi (C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con alcoxi (C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-alquil(C1-6)amino, o un grupo S(O)_{s}-alquilo (C1-6) en el que s es 0, 1 ó 2, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquil(C1-6)-sulfonilo o alquil(C1-6)carbonilo;
- \quad
- o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(O)_{2} o NR^{8}, en el que R^{8} es como se define anteriormente;
- \quad
- con la condición de que el derivado de quinazolina no sea:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dietilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquina-zolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-qui-nazolina;
- \quad
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(etilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazo-lina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina; o
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo y también grupos cicloalquilo
(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente; las referencias a grupos alquilo individuales de cadena
ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos
cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son
específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Lo mismo se
aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi
(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y
ciclopentiloxi, alquilamino (C1-6) incluye
metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-N-etilamino.
El término "arilo" se refiere a anillos de
hidrocarburos aromáticos, tales como fenilo o naftilo. Los términos
"heterocíclico" o "heterociclilo" incluyend estructuras
anulares que pueden ser mono- o bicíclicas, y contienen de 3 a 15
átomos, al menos uno de los cuales, y adecuadamente 1 a 4 de los
cuales, es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Los
anillos pueden ser aromáticos, no aromáticos o parcialmente
aromáticos, en el sentido de que un anillo de un sistema anular
condensado puede ser aromático y el otro no aromático. Los ejemplos
particulares de tales sistemas anulares incluyen furilo,
benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo,
piridilo, piperidinilo, quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo,
piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo,
indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, morfolinilo,
4H-1,4-benzoxazinilo,
4H-1,4-benzotiazinilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo,
dibenzofuranilo, dibenzotienilo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo,
tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo,
tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo o tiomorfolinilo.
Los ejemplos particulares de grupos
heterocíclicos incluyen tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o
N-alquil(C1-6)-pirrolidina
o
N-alquil(C1-6)-piperidina.
Cuando los anillos incluyen átomos de nitrógeno,
estos pueden tener un átomo de hidrógeno o un grupo sustituyente,
tal como un grupo alquilo (C1-6), si es necesario,
para satisfacer los requisitos del enlace del nitrógeno, o pueden
estar enlazados al resto de la estructura por medio del átomo de
nitrógeno. Un átomo de nitrógeno dentro de un grupo heterociclilo
puede estar oxidado para dar el N-óxido correspondiente.
Generalmente, los compuestos muestran
propiedades físicas favorables, tales como una elevada solubilidad,
a la vez que retienen una elevada actividad antiproliferativa.
Además, muchos de los compuestos según la presente invención son
inactivos o sólo débilmente activos en un ensayo de hERG.
Se entenderá que ciertos compuestos de la
Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono y/o azufre asimétricamente sustituidos, y en consecuencia
pueden existir y se pueden aislar como enantioméricamente puros,
como una mezcla de diastereoisómeros, o como un racemato. La
presente invención incluye en su definición cualquiera de tal forma
racémica, ópticamente activa, enantioméricamente pura, mezcla de
diastereoisómeros, forma esteroisomérica del compuesto de Fórmula
I, o sus mezclas, que posean la actividad anteriormente mencionada.
La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo
mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en
la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma
racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se
puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas
en lo sucesivo.
La invención se refiere a todas las formas
tautómeras de los compuestos de la Fórmula I que posean actividad
antiproliferativa.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad antiproliferativa.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la Fórmula I pueden mostrar polimorfismo, y que la invención engloba
tales formas que posean actividad antiproliferativa.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos citados anteriormente incluyen aquellos expuestos más
abajo.
Los valores adecuados para cualquiera de los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{5} según se definen aquí
anteriormente, o en lo sucesivo, en esta memoria descriptiva,
incluyen:
Se entiende que cuando R^{1} es un grupo
alquilo (C1-6) sustituido con, por ejemplo, amino,
para dar, por ejemplo, un grupo 2-aminoetilo, es el
grupo alquilo (C1-6) el que está unido al grupo
X^{1} (o al anillo de quinazolina cuando X^{1} es un enlace
directo).
Cuando en esta memoria descriptiva se haga
referencia a un grupo alquilo (C1-4), se entenderá
que tales grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4
átomos de carbono. La persona experta sabrá que los ejemplos
representativos de tales grupos son los enumerados anteriormente
bajo alquilo (C1-6) que contiene hasta 4 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
terc-butilo. De forma similar, la referencia a un grupo
alquilo (C1-3) se refiere a grupos alquilo que
contienen hasta 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo e isopropilo. Se adopta una convención similar para los
otros grupos enumerados anteriormente, tales como alcoxi
(C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo
(C2-4) y alcanoilo (C2-4).
En el compuesto de la Fórmula I, los átomos de
hidrógeno están presentes en las posiciones 2, 5 y 8 en el anillo
de quinazolina.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico
o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I
que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal
alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de
calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base
orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o
tris(2-hidroxietil)amina.
Los ejemplos particulares de n son 1, 2 ó 3, de
forma adecuada 2 ó 3.
De forma adecuada, cada R^{5} se selecciona
independientemente de halógeno, trifluorometilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) o un grupo C(O)NR^{6}R^{7},
en el que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente.
En particular, cada grupo R^{5} se selecciona
independientemente de halógeno, tal como cloro o fluoro.
Los sustituyentes particulares para grupos
R^{6} y R^{7}, cuando estos son distintos de hidrógeno, incluyen
halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo,
sulfamoilo, trifluorometilo, alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6),
alquenil(C2-6)oxi,
alquinil(C2-6)oxi,
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)-sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
cicloalquilo (C3-8), arilo o grupos
heterocíclicos.
Los ejemplos particulares de sustituyentes arilo
para R^{6} o R^{7} incluyen fenilo o naftilo, particularmente
fenilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes
heterocíclicos para R^{6} o R^{7} incluyen anillos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, tal como furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo,
piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, morfolinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo,
tiadiazolilo o tetrazolilo.
Cuando R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno
al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido, este es, por ejemplo, un anillo de 5 ó 6 miembros, que
está saturado o insaturado. Los ejemplos particulares incluyen
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolino.
Alternativamente, R^{6} y R^{7} forman juntos un grupo
alquenilo (C3-6).
Los anillos heterocíclicos formados por R^{6}
y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
pueden estar sustituidos con cualquiera de los grupos mencionados
anteriormente con relación a R^{6} y R^{7}. Adicionalmente,
estos anillos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo
(C1-6), los cuales pueden estar a su vez
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de
halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo,
sulfamoilo, trifluorometilo, alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6),
alquenil(C2-6)oxi,
alquinil(C2-6)-oxi,
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)-sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]-amino,
alcoxi (C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
N-alquil(C1-6)-sulfamoilo,
o N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo.
Un grupo ejemplar de sustituyentes para R^{6}
o R^{7}, cuando estos son distintos de hidrógeno, son ciano,
hidroxi, alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)amino, arilo tal como
fenilo, o grupos heterocíclicos tal como furilo, y adicionalmente,
cuando R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo, grupos alquilo (C1-6)
tal como metilo.
Cuando n es 1, 2 ó 3, un grupo R^{5} está
adecuadamente en una posición orto (2-) en el anillo bencénico.
Cuando n es 1, 2 ó 3, un grupo R^{5} está
adecuadamente en una posición meta (3-) en el anillo bencénico.
De este modo, cuando n es 1, el grupo R^{5}
está adecuadamente en una posición orto (2-) o meta (3-) en el
anillo bencénico.
En un aspecto de la invención, cuando n es 2, el
primer grupo R^{5} está adecuadamente en una posición meta, y el
segundo grupo R^{5} está adecuadamente en una posición orto o para
en el anillo bencénico, y de este modo el anillo tiene los
sustituyentes en las posiciones 2 y 3 ó 3 y 4 en el anillo
bencénico.
En otro aspecto de la invención, cuando n es 2 ó
3, el primer grupo R^{5} está adecuadamente en una posición orto,
el segundo grupo R^{5} está adecuadamente en una posición meta y,
opcionalmente (cuando n es 3), el tercer grupo R^{5} está
adecuadamente en una posición para en el anillo bencénico. De este
modo, cuando n es 2, el anillo tiene adecuadamente los
sustituyentes en las posiciones 2 y 3 en el anillo bencénico, y,
cuando n es 3, el anillo tiene adecuadamente los sustituyentes en
las posiciones 2, 3 y 4 en el anillo bencénico.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
derivados de quinazolina que tienen sustituyentes (por ejemplo,
sustituyentes halógeno) en las posiciones 2 y 3, o en las posiciones
2, 3 y 4, en el anillo bencénico, en comparación con los derivados
de quinazolina que tienen los sustituyentes en las posiciones 3 y 4
en el anillo bencénico, producen compuestos con una actividad
potenciada, por cuanto los compuestos tienen una potencia aumentada
contra tirosina quinasas receptoras de erbB2 y/o EGFR
(particularmente erbB2), en ensayos celulares. Se cree que los
derivados de quinazolina que tienen sustituyentes (por ejemplo,
sustituyentes halógeno) en las posiciones 2 y 3, o en las
posiciones 2, 3 y 4 en el anillo bencénico, también tendrán una
potencia aumentada contra tirosina quinasas receptoras de erbB2 y/o
EGFR (particularmente erbB2) in vivo.
De forma adecuada, cuando n es 2 ó 3, cada grupo
R^{5} es el mismo átomo de halógeno, o diferente, tal como cloro
o fluoro. De forma adecuada, al menos un grupo R^{5} es fluoro,
dicho al menos un fluoro está preferiblemente situado en una
posición orto (2-) en el anillo bencénico.
De forma adecuada, cuando n es 2, cada grupo
R^{5} es el mismo átomo de halógeno, o diferente. En particular,
un grupo R^{5} es cloro, y éste está preferiblemente en una
posición meta (3-) en el anillo bencénico al que se une, y el otro
grupo R^{5} es fluoro, que está preferiblemente en una posición
orto (2-) o para (4-) (preferiblemente en una posición orto (2-))
en el anillo bencénico.
De forma adecuada, cuando n es 3, cada grupo
R^{5} es el mismo átomo de halógeno, o diferente. En particular,
un grupo R^{5} es cloro, y éste está preferiblemente en una
posición meta (3-) en el anillo bencénico al que está unido, y los
otros dos grupos R^{5} son cada uno fluoro, los cuales están
preferiblemente en una posición orto (2-) y para (4-),
respectivamente, en el anillo bencénico.
De este modo, ejemplos particulares del grupo de
subfórmula (i):
en la Fórmula I, son los grupos de
subfórmula
(ii):
en la que (a) uno de R^{10} o
R^{12} es hidrógeno, y el otro es halógeno, tal como cloro o
fluoro, y particularmente fluoro, y R^{11} es halógeno tal como
cloro o fluoro, y particularmente cloro, o (b) R^{10} es halógeno,
tal como cloro o fluoro, y particularmente fluoro, R^{11} es
halógeno, tal como cloro o fluoro, y particularmente cloro, y
R^{12} es hidrógeno o halógeno, tal como cloro o fluoro, y
particularmente fluoro, o (c) R^{10} es fluoro, R^{11} es
cloro, y R^{12} es hidrógeno o fluoro. En particular, R^{10},
R^{11} y R^{12} son como se definen en (b) y/o
(c).
En una realización, cuando n es 2, cada grupo
R^{5} es el mismo átomo de halógeno, o diferente (tal como fluoro
y/o cloro), y el primer grupo R^{5} está en una posición orto, y
el segundo grupo R^{5} está en una posición meta en el anillo
bencénico, y entonces (i) cuando m es 0, 1, 2 ó 3, R^{3} no es
alquilo (C1-6), y (ii) cuando m es 0, R^{2} y
R^{3} no forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que
contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de
oxígeno, S, SO o S(O)_{2} o NR^{8}, en el que
R^{8} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquil
(C1-4)-sulfonilo.
De forma adecuada, X^{1} es oxígeno.
En particular, R^{1} se selecciona de
hidrógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), en el que cualquier grupo alquilo
(C1-6) en R^{1} tiene opcionalmente uno o más
(adecuadamente 1 ó 2) sustituyentes hidroxi o halógeno. Más
particularmente, R^{1} se selecciona de alquilo
(C1-6), preferiblemente de alquilo
(C1-4), e incluso más preferiblemente de alquilo
(C1-2). Por ejemplo, R^{1} puede ser metilo.
Por ejemplo, R^{1}-X^{1}- se
selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi,
2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi,
2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
3-hidroxi-3-metilbutoxi.
En particular, R^{1}-X- se
selecciona de hidrógeno, alcoxi (C1-4) y alcoxi
(C1-4)-alcoxi
(C1-4). Por ejemplo, R'-X- se
selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi. Un ejemplo particular de un grupo
R^{1}-X^{1} es metoxi.
De forma adecuada, m es 1, 2 ó 3.
Preferiblemente, m es 0 ó 1 (más preferiblemente, 1).
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
hidrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales, el
anillo heterocíclico es particularmente un anillo de 6
miembros.
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5
ó 6 (preferiblemente 6) miembros saturado que contiene opcionalmente
heteroátomos adicionales, éste contiene adecuadamente heteroátomos
adicionales seleccionados de O y NR^{8}, en el que R^{8} es como
se define en relación a la
Fórmula I.
Fórmula I.
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente heteroátomos
adicionales, éste comprende adecuadamente un anillo de pirrolidina,
un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, o un anillo de
piperazina, que está opcionalmente sustituido en el átomo de
nitrógeno disponible con un grupo R^{8} como se define
anteriormente. En particular, el anillo heterocíclico comprende un
anillo de morfolina o un anillo de piperazina, que está
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno disponible con un
grupo R^{8} como se define en relación con la Fórmula I.
Los ejemplos particulares de grupos R^{8}
incluyen alquilo (C1-3) tal como metilo;
alquil(C1-3)sulfonilo tal como
metilsulfonilo; alquil(C1-3)carbonilo,
tal como acetilo; alquenilo (C2-4) tal como alilo; o
alquinilo (C2-4) tal como propargilo. En
particular, R^{8} es un grupo alquilo (C1-3) tal
como metilo.
De este modo, cuando R^{2} junto con R^{3},
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene
opcionalmente heteroátomos adicionales, éste comprende
adecuadamente un anillo de morfolina. Otros ejemplos incluyen
pirrolidina, piperidina, piperazina o
N-metilpiperazina, particularmente piperazina o
N-metilpiperazina.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C1-3).
En particular, R^{2} es hidrógeno o metilo
(preferiblemente hidrógeno).
Los sustituyentes adecuados para R^{3}
incluyen alcoxi (C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-alquil(C1-6)amino o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene
opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno,
azufre o NR^{8}, en el que R^{8} es como se define
anteriormente.
En particular, los sustituyentes adecuados para
R^{3} incluyen alcoxi (C1-3) tal como metoxi,
amino, alquil(C1-3)amino,
di-alquil(C1-3)amino
tal como dimetilamino,
alquil(C1-3)sulfonilo, un anillo de
pirrolidina o un anillo de piperazina, que puede contener, en el
átomo de nitrógeno disponible, un grupo alquilo
(C1-3) tal como metilo, un grupo alquenilo
(C2-4) tal como vinilo, un grupo alquinilo
(C2-4) tal como propargilo, un grupo
alquil(C1-5)sulfonilo tal como
metilsulfonilo, o un grupo
alquil(C1-6)carbonilo tal como
acetilo.
De forma adecuada, R^{3} es alquilo
(C1-6), en particular alquilo
(C1-3), tal como metilo o etilo. De forma adecuada,
R^{2} es hidrógeno y R^{3} es alquilo (C1-6), en
particular alquilo (C1-3), tal como metilo o etilo.
Ejemplos particulares de los compuestos de Fórmula I son compuestos
de Fórmula IA:
en la que R^{2}, R^{3} y m son
como se definen anteriormente, R^{10}, R^{11} y R^{12} son
como se definen con relación a la subfórmula (ii) anterior, y
R^{13} se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi, y especialmente
metoxi.
Para evitar cualquier duda, cuando los
compuestos de Fórmula I se definen como compuestos de Fórmula IA, el
derivado de quinazolina no es:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinaxolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dietilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquina-zolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-qui-nazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-1-[(etilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(isopropilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazo-lina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazo-lina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-me-toxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil)-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina; o
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Otros ejemplos particulares de los compuestos de
Fórmula I son compuestos de las Fórmulas IB y IC:
en las que R^{2}, R^{3} y m son
como se definen anteriormente, y R^{13} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi, y
especialmente
metoxi.
Otros ejemplos particulares de los compuestos de
Fórmula I son compuestos de la Fórmula ID, en la que:
- \quad
- R^{5a} y R^{5b} se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo, fluoro y/o cloro); X^{1} es un enlace directo o O;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-6), en el que el grupo alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un sustituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, carbamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil(C2-6)-oxi, alcanoil(C2-6)amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)-amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, sulfamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)-sulfamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino;
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
- \quad
- R^{3} es alquilo (C1-6), en el que el grupo alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con un grupo alcoxi (C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-alquil(C1-6)amino, o S(O)_{s}-alquilo (C1-6) en el que s es 0, 1 ó 2, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquil(C1-6)sulfonilo o alquil(C1-6)carbonilo; o cuando m es 0, R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(O)_{2}, o NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquil(C1-4)-sulfonilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En una realización de los compuestos de la
Fórmula ID, el grupo R^{3} es alquilo (C1-6),
particularmente alquilo (C1-6) no sustituido. Por
ejemplo, el grupo R^{3} puede ser metilo o etilo, particularmente
metilo.
En otra realización de los compuestos de la
Fórmula ID, m es 0 y R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos
adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o
S(O)_{2} o NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno,
alquilo (C1-4) o
alquil(C1-4)-sulfonilo. Por
ejemplo, R^{2} junto con R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, pueden formar un anillo de morfolina. Otros
ejemplos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina o
N-metilpiperazina, particularmente piperazina o
N-metilpiperazina.
Será claro para una persona experta en la
técnica que los nuevos compuestos particulares de la invención
incluyen aquellos compuestos de la Fórmula I (incluyendo IA, IB, IC
y ID) en los que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, X^{1}, m y n tienen
cualquiera de los significados como se definen aquí
anteriormente.
Los ejemplos de derivados de quinazolina de la
Fórmula I incluyen uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)-carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazo-lina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}qui-nazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-qui-nazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos particulares de derivados de
quinazolina de la Fórmula I incluyen uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N-[2-pirolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}qui-nazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
\newpage
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiqui-nazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-qui-nazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de ejemplos de derivados de
quinazolina de la Fórmula I incluyen uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de ejemplos de derivados de
quinazolina de la Fórmula IB incluye uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoil)piperidin-4-il]oxil-7-metoxiquinazo-lina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazo-lina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiqui-nazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de ejemplos de derivados de
quinazolina de la Fórmula IC incluye uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-qui-nazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo particular de ejemplos de derivados de
quinazolina de la Fórmula ID incluye uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-([1-(N,N-dimetilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi)-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazo-lina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiqui-nazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo particular de ejemplos de derivados
de quinazolina de la Fórmula ID incluye uno o más de:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo preferido de un compuesto de la
Fórmula I es
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplo preferido de un compuesto de la
Fórmula I es
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplo preferido de un compuesto de la
Fórmula I es
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplo preferido de un compuesto de la
Fórmula I es
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplo preferido de un compuesto de la
Fórmula I es
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(pipera-
zin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
zin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. Se apreciará que durante algunos de los siguientes
procedimientos, ciertos sustituyentes pueden requerir protección
para evitar su reacción indeseada. El químico experto sabrá cuándo
se requiere tal protección, y cómo se colocarán tales grupos
protectores, y se eliminarán después.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno
de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo,
"Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green
(editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden
eliminar mediante cualquier método conveniente, como se describe en
la bibliografía, o como es conocido por el químico experto como
apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión,
escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo
protector con la mínima molestia de los grupos en cualquier parte
en la molécula.
De este modo, si los agentes reaccionantes
incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi,
puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones
mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como
alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo
arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio, de sodio, o amoníaco. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo,
un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico
tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo,
que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
También se pueden usar, como grupo protector,
las resinas.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido y que sea aplicable a la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la
invención, y se ilustran mediante los siguientes ejemplos
representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden
obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica
(véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry
(Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación
de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no
limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos
análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal de
un químico orgánico. También se puede encontrar información sobre
la preparación de materiales de partida necesarios, o de compuestos
relacionados (que se pueden adaptar para formar los materiales de
partida necesarios), en las siguientes Publicaciones de Patentes y
Solicitudes, cuyos contenidos de las secciones de procedimiento
pertinentes se incorporan aquí como referencia: WO 94/27965, WO
95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO
96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252,586, EP
520722, EP 566226, EP 602851 y EP 635507.
La presente invención también proporciona que
los derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar
mediante un procedimiento (a) a (m) siguiente (en los que las
variables son como se definen anteriormente, excepto que se
establezca de otro modo):
Proceso
(a)
Haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
II:
en la que R^{1}, X^{1}, R^{5}
y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es
necesario,
con un compuesto de la Fórmula III:
en la que R^{2}, R^{3} y m
tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente,
excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y
Lg es un grupo desplazable, en el que la reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de una base
adecuada,
y después se elimina por medios convencionales
cualquier grupo protector que esté presente.
Un grupo desplazable Lg conveniente es, por
ejemplo, un grupo halógeno, alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi,
por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi,
4-nitrobencenosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi
(adecuadamente, un grupo metanosulfoniloxi,
4-nitrobenceno-sulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi).
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en
presencia de una base. Una base adecuada es, por ejemplo, una base
de amina orgánica, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina,
piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, tal
base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo
hidruro de sodio, un amiduro de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio o
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, o un haluro de
metal alcalino suficientemente básico, por ejemplo fluoruro de
cesio o yoduro de sodio. La reacción se efectúa adecuadamente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un
alcanol o éster tal como metanol, etanol, 2-propanol
o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal
como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o (adecuadamente) un
disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC (o el punto
de ebullición del disolvente), adecuadamente en el intervalo de 20 a
90ºC.
Una base particularmente adecuada es fluoruro de
cesio. Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente
aprótico dipolar inerte, tal como N,N-dimetilacetamida o
N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo
adecuadamente a una temperatura desde 25 hasta 85ºC.
\newpage
Proceso
(b)
Modificando un sustituyente en, o introduciendo
un sustituyente en, otro derivado de quinazolina de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario, y con lo que después se elimina por medios
convencionales cualquier grupo protector que esté presente.
Los métodos para convertir sustituyentes en
otros sustituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un
grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo, un grupo ciano se puede reducir a un grupo amino,
un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino, un grupo hidroxi
se puede alquilar a un grupo metoxi, un grupo bromo se puede
convertir en un grupo alquiltio, un grupo amino se puede acilar para
dar un grupo alcanoilamino (por ejemplo, mediante reacción con un
cloruro de ácido o anhídrido de ácido adecuado), o un grupo
alcanoiloxi se puede hidrolizar a un grupo hidroxi (por ejemplo, un
grupo acetiloxiacetilo se puede convertir en un grupo
hidroxiacetilo). De forma conveniente, un grupo R^{1} se puede
convertir en otro grupo R^{1} como una etapa final en la
preparación de un compuesto de la Fórmula I.
Proceso
(c)
Haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula
IV:
en la que R^{1}, X^{1}, R^{5}
y n son como se definen en relación a la Fórmula I, excepto que
cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
compuesto de Fórmula V o
V':
en las que R^{2} y R^{3} son
como se definen anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, y m' es 0, 1, 2 ó 3, con la condición
de que no sea 0 cuando R^{2} es hidrógeno, y Lg es un grupo
desplazable (por ejemplo, halógeno tal como cloro o
bromo).
Las reacciones descritas anteriormente se llevan
a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada (tal como
las descritas anteriormente en el proceso (a), por ejemplo carbonato
de potasio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o
diisopropiletilamina), y convenientemente en presencia de un
disolvente o diluyente inerte (por ejemplo, los disolventes y
diluyentes inertes descritos en el proceso (a), tales como
N-metilpirrolidin-2-ona,
acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol o
cloruro de metileno).
Cuando m' es 1, 2 ó 3, la reacción se efectúa
adecuadamente en presencia de una fuente de yoduro, tal como yoduro
de sodio o yoduro de potasio, y a una temperatura en el intervalo
de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC (o el punto de ebullición del
disolvente), adecuadamente en el intervalo de 20 hasta 90ºC. Por
ejemplo, cuando m es 1, la reacción se puede realizar usando
trietilamina como base adecuada, yoduro de potasio como fuente
adecuada de yoduro, y N,N-dimetilacetamida como disolvente o
diluyente adecuado, a una temperatura de alrededor de 80ºC.
Cuando m es 0, no se requiere la fuente de
yoduro, y la temperatura típica para la reacción es 0ºC hasta la
temperatura ambiente.
La reacción del compuesto de Fórmula IV con un
compuesto de Fórmula V' es útil para preparar compuestos en los que
R^{2} es hidrógeno y m es 0.
Proceso
(d)
Eliminando un grupo protector de un derivado de
quinazolina de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los métodos adecuados para la eliminación de
grupos protectores son bien conocidos y se explican aquí. Por
ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I
en la que R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario, la
escisión del compuesto correspondiente de Fórmula I en la que
R^{1} contiene un grupo amino primario o secundario
protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos aquí anteriormente para un grupo amino. Los métodos
adecuados para la ruptura de tales grupos protectores de amino
también se describen aquí anteriormente. En particular, un grupo
protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como
un grupo terc-butoxicarbonilo, que se puede escindir en
condiciones de reacción convencionales, tales como en hidrólisis
catalizada por ácidos, por ejemplo en presencia de ácido
trifluoroacético.
Proceso
(e)
Haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
II, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de la
Fórmula III, como se define aquí anteriormente, excepto que Lg es
OH, en condiciones de Mitsunobu, y en el que después se elimina por
medios convencionales cualquier grupo protector que esté
presente.
Las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen,
por ejemplo, la reacción en presencia de una fosfina terciaria
adecuada y un azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente
orgánico tal como THF, o adecuadamente diclorometano, y en el
intervalo de temperatura de 0ºC hasta 60ºC, pero de forma adecuada a
la temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye,
por ejemplo, tri-n-butilfosfina, o
de forma adecuada trifenilfosfina. Un azodicarboxilato de dialquilo
adecuado incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), o
de forma adecuada azodicarboxilato de di-terc-butilo. Los
detalles de las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet.
Letts., 31, 699 (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic
Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the
Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures
International, 1996, Vol. 28, 127-164.
Proceso
(f)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo
hidroxi, escindiendo un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en
la que R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6).
La reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. La reacción de escisión de un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6), se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante tratamiento del derivado de quinazolina con un alquil
(C1-6)sulfuro de metal alcalino, tal como
etanotiolato de sodio, o, por ejemplo, mediante tratamiento con un
diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de litio.
Como alternativa, la reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado de
quinazolina con un trihaluro de boro o de aluminio, tal como
tribromuro de boro, o mediante reacción con un ácido orgánico o
inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones se
llevan a cabo de forma adecuada en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, como se define aquí anteriormente. Una
reacción de escisión preferida es el tratamiento de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I con hidrocloruro de piridina. Las
reacciones de escisión se llevan a cabo de forma adecuada a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, por
ejemplo de 25 a 80ºC.
Proceso
(g)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que X^{1} es 0 y R^{1} no es hidrógeno,
haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VI:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{5}, m y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario, con un compuesto de la fórmula
R^{1}-Lg, en la que R^{1} tiene cualquiera de
los significados definidos aquí anteriormente, excepto que no es
hidrógeno, y excepto que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario, y Lg es un grupo desplazable, en el que la reacción se
realiza convenientemente en presencia de una base
adecuada;
y en el que después se elimina por medios
convencionales cualquier grupo protector que esté presente.
Los grupos desplazables adecuados, Lg, son como
se definen aquí anteriormente para el proceso (a), por ejemplo
cloro o bromo. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de
una base adecuada. Los disolventes, diluyentes y bases adecuados
incluyen, por ejemplo, los descritos aquí anteriormente en relación
con el proceso (a). Como alternativa, Lg es un grupo hidroxi, con
lo que la reacción se puede efectuar en condiciones de Mitsunobu,
como se describe anteriormente en relación con el proceso (e).
Proceso
(h)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o un grupo
alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar,
convenientemente en presencia de una base adecuada como se define
aquí anteriormente para el proceso (a), un derivado de quinazolina
de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo hidroxi o un
grupo amino primario o secundario, según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o a alcoxi sustituido, o para la alquilación de
amino a alquilamino o a alquilamino sustituido, por ejemplo un
haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6), o un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6)
sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada como
se define aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente inerte
adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en
el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 140ºC, convenientemente a la
temperatura ambiente o próximo a ella. Se puede usar un
procedimiento análogo para introducir grupos alcanoil
(C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino y alcano
(C1-6)sulfonilamino, opcionalmente
sustituidos, en R^{1}.
Convenientemente, para la producción de aquellos
compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo
alquil (C1-6)amino o un grupo alquil
(C1-6)amino sustituido, se puede emplear una
reacción de aminación reductora, usando formaldehído o un alcanol
(C2-6)aldehído (por ejemplo acetaldehído o
propionaldehído). Por ejemplo, para la producción de aquellos
compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo
N-metilo, se puede hacer reaccionar el compuesto
correspondiente que contiene un grupo N-H con
formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente
reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo
hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de metal alcalino y
aluminio, tal como hidruro de litio y aluminio, o, de forma
adecuada un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio,
trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter
dietílico para los agentes reductores más poderosos tales como
hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o
un disolvente prótico, tal como metanol y etanol, para los agentes
reductores menos potentes, tales como triacetoxiborohidruro de
sodio y cianoborohidruro de sodio. Cuando el agente reductor es
ácido fórmico, la reacción se lleva a cabo convenientemente usando
una disolución acuosa del ácido fórmico. La reacción se realizó a
una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 100ºC, tal
como 70 hasta 90ºC, o, convenientemente, a la temperatura ambiente
o próximo a ella. De forma conveniente, cuando el agente reductor
es ácido fórmico, los grupos protectores tales como
terc-butoxicarbonilo, en el grupo NH a alquilar (por
ejemplo, presente a partir de la síntesis del material de partida),
se pueden eliminar in situ durante la reacción.
Proceso
(i)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un grupo T, en el
que T se selecciona de alquil (C1-6)amino,
di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil
(C2-6)amino, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo y alquil
(C1-6)sulfonilo, hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula VII:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{5}, X^{1}, n y m tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, R^{1'} es un grupo R^{1} como se
define aquí, excepto que cualquiera de los grupos T se sustituye
por Lg, y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo, cloro o bromo, o
mesilato), con un compuesto de la fórmula TH, en la que T es como se
define anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se
protege si es necesario; y en el que después se elimina por medios
convencionales cualquier grupo protector que esté
presente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada. La reacción se puede realizar
convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, las
bases, disolventes y diluyentes adecuados son, por ejemplo, los
descritos en el proceso (a). La reacción se realiza adecuadamente a
una temperatura de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, por ejemplo 30
hasta 60ºC.
Proceso
(j)
Haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
VIII:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X^{1} y m tienen cualquiera de los significados definidos
aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se
protege si es necesario, y Lg es un grupo desplazable como se define
aquí
anteriormente,
con una anilina de la Fórmula IX:
en la que R^{5} y n tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y en el
que la reacción se realiza convenientemente en presencia de un
ácido
adecuado,
y en el que después se elimina por medios
convencionales cualquier grupo protector que esté presente.
Los grupos desplazables adecuados, representados
por Lg, son como se definen aquí anteriormente, en particular
halógeno, tal como cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato
de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
acetonitrilo o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo
convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
10 hasta 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 hasta 120ºC,
o, cuando se use un disolvente o diluyente, a la temperatura de
reflujo. De forma conveniente, el compuesto de Fórmula VIII se hace
reaccionar con un compuesto de la Fórmula IX en presencia de un
disolvente prótico tal como isopropanol, convenientemente en
presencia de un ácido, por ejemplo una cantidad catalítica de un
ácido, en las condiciones descritas anteriormente. Los ácidos
adecuados incluyen cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o
en dioxano, y ácido clorhídrico, por ejemplo una disolución 4 M de
cloruro de hidrógeno en dioxano. Como alternativa, esta reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal
como dioxano, o en un disolvente aprótico dipolar, tal como
N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, en presencia de un
ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o
dioxano, o ácido clorhídrico.
El compuesto de la Fórmula VIII, en la que Lg es
halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula
IX en ausencia de un ácido. En esta reacción, el desplazamiento del
grupo saliente Lg de tipo halógeno da como resultado la formación
del ácido HLg in situ, y la autocatálisis de la reacción. De
forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico inerte adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o
N,N-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta
reacción son como se describen anteriormente.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula VIII
se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula IX, en
presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta
reacción son como se definen aquí anteriormente para el proceso
(a). Por ejemplo, bases adecuadas son amidas de metales
alcalino-térreos, tal como
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio. Esta reacción se
realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte, por
ejemplo los mencionados en relación con este proceso (j).
Proceso
(k)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que m es 1, 2 ó 3, acoplar un compuesto de Fórmula
X:
en la que m es 1, 2 ó 3, y R^{1},
X^{1}, R^{5} y n son como se definen aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una
amina primaria o secundaria de la fórmula R^{2}NHR^{3}, en la
que R^{2} y R^{3} son como se definen aquí anteriormente; y en
el que después se elimina por medios convencionales cualquier grupo
protector que esté
presente.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado,
tal como una carbodiimida (por ejemplo,
1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida),
o un agente de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU). La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de
1-hidroxibenzotriazol en combinación con un agente
de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en un disolvente
inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como
cloruro de metileno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o
1-metil-2-pirrolidinona.
De forma adecuada, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en
presencia de una base adecuada, tal como de una amina orgánica, por
ejemplo diisopropiletilamina o
4-dimetilaminopiridina. La reacción de acoplamiento
se realiza adecuadamente a -25ºC hasta 150ºC, convenientemente a la
temperatura ambiente.
Proceso
(l)
Haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IV
como se define anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V'':
usando un procedimiento de
aminación reductora. Las condiciones de reacción adecuadas serán
manifiestas para la persona experta y/o a partir de la
bibliografía.
Proceso
(m)
Para compuestos de la Fórmula I en la que
R^{3} es alquilo (C2-6) sustituido en un átomo de
carbono con un amino, un alquil (C1-6)amino,
di-alquil (C1-6)amino o un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene
NR^{8}, en el que R^{8} es como se define en relación a la
Fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XX:
en la que R^{3a} es
Lg-alquilo (C2-6), en el que Lg es
un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y en la que
R^{1}, R^{2}, X^{1}, R^{5}, m y n tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario, con amoníaco o con una
amina primaria o secundaria adecuada, tal como
pirrolidina,
y en el que después se elimina por medios
convencionales cualquier grupo protector que esté presente.
La reacción del proceso (m) se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
(por ejemplo, los disolventes o diluyentes inertes descritos en los
procesos (a) y (c), tales como acetonitrilo,
N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol o cloruro de metileno).
La reacción se efectúa adecuadamente en presencia de una fuente de
yoduro, tal como yoduro de sodio o yoduro de potasio, y a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC (o el
punto de ebullición del disolvente), adecuadamente en el intervalo
de 20 hasta 90ºC.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución
aromática, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente
después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se
incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales
reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción
de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución
aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de
sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno.
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, a fin de obtener compuestos de la invención en una manera
alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas del
procedimiento individuales, mencionadas aquí anteriormente, se
pueden realizar en diferente orden, y/o las reacciones individuales
se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global (es
decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre
diferentes intermedios a los asociados aquí anteriormente con una
reacción particular).
Cuando se requiera una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo,
haciendo reaccionar dicho derivado de quinazolina con un ácido
adecuado, usando un procedimiento convencional. Para facilitar el
aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto se
puede preparar en forma de una sal que no es una sal
farmacéuticamente aceptable. La sal resultante se puede modificar
entonces mediante técnicas convencionales para dar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto. Tales técnicas incluyen,
por ejemplo, técnicas de intercambio iónico, o reprecipitación del
compuesto en presencia de un contraión farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la reprecipitación en presencia de un ácido adecuado,
tal como HCl para dar una sal de adición de ácidos de
hidrocloruro.
En la sección anterior, la expresión
"disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona
con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos,
de manera que afecte adversamente al rendimiento del producto
deseado.
Los compuestos de Fórmula II están
comercialmente disponibles o se pueden preparar usando técnicas
convencionales o procedimientos análogos a los descritos en la
técnica anterior. En particular, aquellas patentes y Solicitudes
enumeradas aquí anteriormente, tales como los documentos WO
96/15118, WO 01/66099 y EP 566.226. Por ejemplo, los compuestos de
Fórmula II se pueden preparar según el Esquema de Reacción 1:
\newpage
Esquema de Reacción
1
en el que R^{1}, X^{1},
R^{5}, Lg y n son como se definen aquí anteriormente, y Pg es un
grupo protector de
hidroxi.
- (i)
- Mediante reacción adecuadamente en un disolvente prótico inerte (tal como un alcanol, por ejemplo isopropanol), un disolvente aprótico (tal como dioxano) o un disolvente aprótico dipolar (tal como N,N-dimetilacetamida), en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, en condiciones análogas a las descritas anteriormente en el proceso (j).
Como alternativa, la reacción se puede llevar a
cabo en uno de los disolventes inertes anteriores, convenientemente
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico. Las
reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta 150ºC, de forma
adecuada a la temperatura de reflujo del disolvente de la reacción,
o próximo a ella.
- (ii)
- La escisión de Pg se puede realizar en condiciones estándares para tales reacciones. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo alcanoilo tal como acetilo, se puede escindir mediante calentamiento en presencia de una disolución de amoníaco metanólico.
Los compuestos de Fórmula XI son conocidos o se
pueden preparar usando procedimientos conocidos para la preparación
de compuestos análogos. Si no están comercialmente disponibles, los
compuestos de la Fórmula XI se pueden preparar mediante
procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas químicas
estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos
conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas
a los procedimientos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, las
técnicas químicas estándares se describen en Houben Weyl. A título
de ejemplo, el compuesto de la Fórmula XI, en la que
R^{1}-X^{1} es metoxi, Lg es cloro y Pg es
acetilo, se puede preparar usando el proceso ilustrado en el Esquema
de Reacción 2:
\newpage
Esquema de Reacción
2
El Esquema de Reacción 2 se puede generalizar
por la persona experta para aplicarlo a compuestos dentro de la
presente memoria descriptiva que no se ilustren específicamente (por
ejemplo, para introducir un sustituyente distinto de metoxi en la
posición 7 en el anillo de quinazolina).
Los compuestos de la Fórmula III están
comercialmente disponibles o se pueden preparar usando técnicas
estándares, por ejemplo como se ilustra en los documentos US
5.252.586 y WO 94/27965.
Los compuestos de la Fórmula IV se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un
compuesto de XVa o XVb:
en las que Lg es un grupo
desplazable como se define aquí anteriormente, y Pg es un grupo
protector adecuado. Por ejemplo, Lg puede ser un grupo
alcanosulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, y Pg puede ser
carboxilato de
terc-butilo.
La reacción del compuesto de Fórmula II son el
compuesto de Fórmula XVa se puede llevar a cabo usando condiciones
análogas a las descritas en el proceso (a) anterior, seguido de la
eliminación del grupo protector en condiciones estándares. Por
ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo usando carbonato de
potasio como una base adecuada,
N-metilpirrolidin-2-ona como
un diluyente adecuado, y a una temperatura de alrededor de
105ºC.
La reacción del compuesto de Fórmula II con el
compuesto de Fórmula XVb se puede llevar a cabo en condiciones de
Mitsunobu como se describe en el proceso (e) anterior, seguido de la
eliminación del grupo protector en condiciones estándares.
Los compuestos de la Fórmula IV también se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IX
con un compuesto de la Fórmula XVc:
en la que Lg, X^{1} y R^{1} son
como se definen aquí anteriormente, y Pg es un grupo protector
adecuado.
La reacción del compuesto de Fórmula IX con el
compuesto de Fórmula XVc se puede llevar a cabo usando condiciones
análogas a las descritas en el proceso (j) anterior, seguido de la
eliminación del grupo protector en condiciones estándares.
Los compuestos de la Fórmula VI se pueden
preparar usando el proceso (a) o el proceso (e) anterior, partiendo
de un compuesto preparado, por ejemplo, usando el Esquema de
Reacción 1.
Los compuestos de la Fórmula VII se pueden
preparar usando, por ejemplo, el proceso (a) o el proceso (d) o el
proceso (e), en el que el grupo representado por R^{1} está
apropiadamente funcionalizado con un grupo desplazable Lg adecuado,
tal como cloro o bromo.
Los compuestos de la Fórmula VIII se pueden
preparar usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Por ejemplo, el grupo protector de hidroxi, Pg, en un compuesto de
la Fórmula XI como se describe aquí anteriormente, en el Esquema de
Reacción 1, se elimina para dar el compuesto de la Fórmula XIII:
El grupo protector Pg se puede eliminar del
compuesto de Fórmula XI usando técnicas convencionales.
El compuesto de la Fórmula XIII se puede acoplar
entonces con un compuesto de la Fórmula III como se define aquí
anteriormente, usando condiciones análogas a las descritas en el
proceso (a) o en el proceso (e).
Los compuestos de la Fórmula XX se pueden
preparar, por ejemplo, usando el proceso (a), el proceso (c) o el
proceso (k) anterior.
Los compuestos de la Fórmula V, V' y IX están
comercialmente disponibles o se pueden preparar usando técnicas
estándares. Los compuestos de la Fórmula V'' se pueden preparar
usando técnicas estándares, por ejemplo como se ilustra en
Synthesis, 1993, 12, 1233 y Tetrahedron, 1992, 48,
5557.
Los compuestos de la Fórmula X, en la que m es
1, 2 ó 3, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto
de la Fórmula IV mediante alquilación con
R^{1}O_{2}C(CH_{2})_{m}-Lg, en
el que Lg y R^{1} son como se definen aquí anteriormente, en
presencia de una base y usando condiciones análogas a las descritas
en el proceso (c) anterior, seguido de la transformación del éster
en el ácido carboxílico (por ejemplo, mediante saponificación o
desprotección ácida).
Como alternativa, los compuestos de la Fórmula
X, en la que m es 1, 2 ó 3, se pueden preparar a partir de un
compuesto de la Fórmula IV mediante una reacción de Mitsunobu con
R^{1}O_{2}C(CH_{2})_{m}-OH,
usando condiciones análogas a las descritas en el proceso (e)
anterior, seguido de la transformación del éster en el ácido
carboxílico (por ejemplo, mediante saponificación o desprotección
ácida).
Ciertos intermedios nuevos utilizados en los
procesos anteriores se proporcionan como una característica
adicional de la presente invención, junto con el proceso para su
preparación.
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporcionan los compuestos de las Fórmulas
VI, VII, VIII, X y XX o una sal de los mismos, (incluyendo sus sales
farmacéuticamente aceptables), como se definen aquí anteriormente.
Los ejemplos de tales compuestos son
6-{[1-(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina,
ácido
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético
y ácido
[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético.
Se evaluaron las actividades inhibidoras de los
compuestos en ensayos de tirosina quinasas proteínicas no basadas
en células, así como en ensayos de proliferación a base de células,
antes de que su actividad in vivo se evaluase en estudios de
xenoinjertos.
\newpage
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico
que contiene tirosina mediante la enzima de tirosina quinasa de EGFR
o ErbB2.
Los fragmentos intracelulares recombinantes de
EGFR, erbB2 y erbB4 (números de acceso X00588, X03363 y L07868,
respectivamente) se clonaron y se expresaron en el sistema de
baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados a partir de estas células
mediante tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (20 mM de
ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) pH 7,5, 150 mM de NaCl, 10% de glicerina, 1% de Triton
X-100, 1,5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)-N',N',N',N'-tetraacético
(EGTA), más inhibidores de proteasa, y después se aclararon
mediante centrifugación.
La actividad de quinasa constitutiva de la
proteína recombinante se determinó mediante su capacidad para
fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero al azar de
ácido glutámico, alanina y tirosina, en la relación 6:3:1).
Específicamente, se revistieron inmunoplacas de 96 pocillos
Maxisorb^{TM} con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100
\mul de disolución salina tamponada con fosfato (PBS), e incubado
a 4ºC toda la noche). Las placas se lavaron en
PBS-T (disolución salina tamponada con fosfato, con
0,5% de Tween 20), y después en 50 mM de HEPES pH 7,4 a temperatura
ambiente, para eliminar cualquier exceso de péptido sintético no
unido. La actividad de tirosina quinasa de EGFR, ErbB2 o ErbB4 se
evaluó mediante incubación en placas revestidas con péptido,
durante 20 minutos a 22ºC en 100 mM de HEPES pH 7,4,
adenosintrifosfato (ATP) a concentración de Km para la enzima
respectiva, 10 mM de MnCl_{2}, 0,1 mM de Na_{3}VO_{4}, 0,2 mM
de DL-ditiotreitol (DTT), 0,1% de Triton
X-100 con compuesto de ensayo en DMSO (concentración
final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la
eliminación de los componentes líquidos del ensayo, seguido del
lavado de las placas con PBS-T.
El producto fosfo-peptídico
inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En
primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a
temperatura ambiente con anticuerpo primarios
anti-fosfotirosina, que se produjeron en el ratón
(4G10 de Upstate Biotechnology). Tras el lavado intenso, las placas
se trataron con anticuerpo secundario anti-ratón de
oveja conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de
Amersham), durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras un lavado
posterior, la actividad de HRP en cada pocillo de la placa se midió
colorimétricamente usando como sustrato cristales de la sal
diamónica de 22'-azino-di-[sulfonato
(6) de 3-etilbentiazolina] (ABTS^{TM} de
Roche).
La cuantificación del revelado del color, y de
este modo de la actividad enzimática, se logró midiendo la
absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas de Molecular
Devices ThermoMax. La inhibición de quinasa para un compuesto dado
se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando
la concentración de compuesto que se requirió para dar una
inhibición del 50% de fosforilación en este ensayo. El intervalo de
fosforilación se calculó a partir de los valores del control
positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma
nasofaríngeo humano, obtenido de la American Type Culture Collection
(ATCC)).
Las células KB (carcinoma nasofaríngeo humano,
obtenido de la ATCC) se cultivaron en medio de Eagle modificado de
Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de
glutamina y aminoácidos no esenciales, a 37ºC en una incubadora con
7,5% de CO_{2} y aire. Las células se cosecharon de los matraces
madre usando tripsina/ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). La
densidad celular se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad
se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de sembrar
a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa
de 96 pocillos en DMEM que contiene suero lavado con 2,5% de carbón,
1 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales, a 37ºC en 7,5% de
CO_{2}, y se dejó sedimentar durante 4 horas.
Tras la adhesión a la placa, las células se
trataron con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml), y con o
sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido
(DMSO) (0,1% final), antes de la incubación durante 4 días. Tras el
período de incubación, los números de células se determinaron
añadiendo 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (lote madre de 5 mg/ml), durante 2 horas. La disolución de
MTT se eliminó entonces ladeándola, la placa se secó mediante golpes
suaves, y las células se disolvieron con la adición de 100 \mul
de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se
leyó a 540 nm usando un lector de microplacas de Molecular Device
ThermoMax. La inhibición de la proliferación se expresó como un
valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando la concentración
del compuesto que se requirió para dar una inhibición de 50% de la
proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de
los valores de control positivos (vehículo más EGF) y negativo
(vehículo menos EGF).
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma
colorrectal, obtenido de la ATCC) en ratones atímicos Suizos hembra
(Alderley Park, genotipo nu/nu).
Se criaron ratones atímicos (genotipo
nu/nu) Suizos hembra, y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se
alojaron en una instalación con barrera, con ciclos de 12 h de
luz/oscuridad, y se les proporcionó comida esterilizada y agua a
voluntad. Todos los procedimientos se realizaron en ratones
de al menos 8 semanas. Se implantaron xenoinjertos de célula tumoral
LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido de la ATCC) en el flanco
trasero de ratones donantes, mediante inyecciones subcutáneas de 1
x 10^{7} células recientemente cultivadas en 100 \mul de medio
libre de suero, por animal. En el 5º día después del implante, los
ratones se distribuyeron al azar en grupos de 7, antes del
tratamiento con el compuesto o el control de vehículo, que se
administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El
volumen del tumor se evaluó dos veces al día mediante medición con
un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x
anchura) x \sqrt(longitud x anchura) x (\pi/6), en la que
la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la
anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del
crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó comparando los
cambios medios en el volumen del tumor para los grupos del control
y los tratados, y se evaluó la significancia estadística entre los
dos grupos usando una prueba de la t de Student.
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de célula
tumoral BT-474 (carcinoma mamario humano obtenido de
Dr. Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron
119-129, Barcelona 08035, España) en ratones
atímicos Suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu)
(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58,
2825-2831).
Se criaron ratones atímicos (genotipo
nu/nu) Suizos hembra, y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se
alojaron en una instalación con barrera, con ciclos de 12 h de
luz/oscuridad, y se les proporcionó comida esterilizada y agua a
voluntad. Todos los procedimientos se realizaron en ratones de
al menos 8 semanas. Se implantaron xenoinjertos de células tumorales
BT-474 en el flanco trasero de ratones donantes,
mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células
recientemente cultivadas en 100 \mul de medio libre de suero, con
50% de Matrigel, por animal. En el día 14º tras el implante, los
ratones se distribuyeron al azar en grupos de 10, antes de que se
administrase el tratamiento con compuesto o con el control de
vehículo, una vez al día a 0,1 ml/kg de peso corporal. El volumen
del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante medición con un
calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x
\sqrt(longitud x anchura) x (\pi/6), en la que la
longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura
fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento
desde el comienzo del tratamiento se calculó comparando los cambios
medios en el volumen del tumor para los grupos del control y los
tratados, y se evaluó la significancia estadística entre los dos
grupos usando la prueba de la t de Student.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la corriente de cola que fluye a
través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado
con el éter a-go-gó (hERG).
Se hicieron crecer células de riñón embriónico
humano (HEK), que expresan el canal codificado por hERG, en Medio
Esencial Mínimo de Eagle (EMEM; número de catálogo M2279 de
Sigma-Aldrich), complementado con suero de ternero
fetal al 10% (Labtech International; número de producto
4-101-500), suplemento libre de
suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0,4
mg/ml de Geneticina G418 (número de catálogo G7034 de
Sigma-Aldrich). Uno o dos días antes de cada
experimento, las células se despegaron de los matraces del cultivo
de tejido con Accutase (TCS Biologicals), usando métodos de cultivo
de tejido estándares. Después se pusieron sobre cubreobjetos de
vidrio que descansan en pocillos de una placa de 12 pocillos, y se
cubieron con 2 ml del medio de crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un
cubreobjetos de vidrio, que contiene las células, en el fondo de
una cámara Perspex que contiene una disolución de baño (véase más
abajo) a temperatura ambiente (-20ºC). Esta cámara se fijó a la
altura de un microscopio de contraste de fase, invertido.
Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, se
perfusionó la disolución del baño en la cámara, desde un depósito
alimentado por gravedad, durante 2 minutos a una velocidad de -2
ml/min. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión.
Se rellenó una pipeta de pinzamiento zonal,
hecha de tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus),
que usa un retractor de micropipeta P-97 (Sutter
Instrument Co.), con disolución para pipeta (véase más abajo). La
pipeta se conectó a la etapa de cabeza del amplificador del
pinzamiento zonal (patch clamp) (Axopatch 200B, Axon
Instruments), vía un alambre de plata/cloruro de plata. La tierra de
la etapa de toma de señal se conectó al electrodo de tierra. Éste
consistió en un alambre de plata/cloruro de plata embebido en agar
al 3% completado con cloruro sódico al 0,85%.
La célula se registró en la configuración de
célula completa de la técnica de pinzamiento zonal. Tras la etapa
de "adaptación", que se realizó a un potencial de mantenimiento
de -80 mV (ajustado por el amplificador), y tras el ajuste
apropiado de los controles de la resistencia en serie y de la
capacitancia, se usó un programa de ordenador para
electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para establecer
un potencial de mantenimiento (-80 mV), y para suministrar un
protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos, y
consistió en una etapa de 1s hasta +40 mV, seguido de una etapa de
1s hasta -50 mV.
La respuesta de la corriente a cada protocolo de
voltaje impuesto se filtró a baja pasada por el amplificador a 1
kHz. La señal filtrada se adquirió entonces, en línea, digitalizando
esta señal analógica desde el amplificador con un convertidor de
analógica a digital. La señal digitalizada se capturó entonces en un
ordenador que funciona con el programa Clampex (Axon
Instruments). Durante el potencial de mantenimiento y la etapa hasta
+40 mV, la corriente se muestreó a 1 kHz. La velocidad de toma de
muestras se ajustó entonces a 5 kHz para el resto del protocolo del
voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la
disolución del baño y de la pipeta se tabulan a continuación.
La amplitud de la corriente de cola del canal de
potasio codificado por hERG, tras la etapa desde +40 mV hasta -50
mV, se registró en línea mediante el programa de ordenador
Clampex (Axon Instruments). Tras la estabilización de la
amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la célula la
disolución del baño que contiene el vehículo para la sustancia de
ensayo. Teniendo en cuenta que la aplicación del vehículo no tuvo
ningún efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de
cola, se construyó entonces una curva de efecto frente a
concentración acumulativa, para el compuesto del ensayo.
El efecto de cada concentración de compuesto de
ensayo se cuantificó expresando la amplitud de la corriente de cola
en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como
porcentaje de aquél en presencia de vehículo.
La potencia del compuesto de ensayo (IC_{50})
se determinó ajustando los valores del porcentaje de inhibición que
conforman la curva de concentración y efecto a una ecuación de Hill
de cuatro parámetros, usando un paquete de ajuste de datos
estándar. Si el nivel de inhibición observado a la concentración de
ensayo más elevada no superó el 50%, no se produjó un valor de
potencia, y se dio un valor de porcentaje de inhibición a esa
concentración.
Este ensayo del punto final de la
inmunofluorescencia mide la capacidad de un compuesto de ensayo para
inhibir la fosforilación de erbB2 en una estirpe celular derivada
de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó transfectando células
MCF7 con el gen de erbB2 de longitud completa usando métodos
estándares para dar una estirpe celular que sobreexpresa la
proteína de erbB2 de tipo natural de longitud completa (en lo
sucesivo células "Clone 24").
Las células Clone 24 se cultivaron en medio de
crecimiento (medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) libre de
rojo fenol, que contiene 10% de suero fetal bovino, 2 mM de
glutamina y 1,2 mg/ml de G418) en una incubadora de 7,5% de
CO_{2} y aire, a 37ºC. Las células se cosecharon de matraces de
lote T75, lavando una vez en PBS (disolución salina tamponada con
fosfato, pH 7,4, Gibco nº 10010-015), y se
cosecharon usando 2 ml de disolución de tripsina (1,25 mg/ml)/ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se
resuspendieron en medio de crecimiento. La densidad celular se
midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando
disolución de azul de tripano antes de diluir adicionalmente en
medio de crecimiento, y se sembró a una densidad de 1 x 10^{4}
células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96 pocillos de fondo
claro (Packard, nº 6005182).
3 días más tarde, se retiró el medio de
crecimiento de los pocillos, y se sustituyó por 100 ul de medio de
ensayo (DMEM libre de rojo fenol, 2 mM de glutamina, 1,2 mg/ml de
G418), con o sin compuesto inhibidor de erbB. Las placas se
devolvieron a la incubadora durante 4 h, y después se añadieron a
cada pocillo 20 \mul de disolución de formaldehído al 20% en PBS,
y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta
disolución fijadora se eliminó con una pipeta de múltiples canales,
se añadieron a cada pocillo 100 \mul de PBS, y se eliminaron
entonces con una pipeta de múltiples canales, y después se añadieron
a cada pocillo 50 \mul de PBS. Las placas se cerraron entonces
herméticamente y se almacenaron hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura
ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de
PBS/Tween 20 (obtenido añadiendo 1 saquito de polvo seco de
PBS/Tween (Sigma, nº P3563) a 1 l de H_{2}O doblemente destilada)
usando un lavador de placas, después se añadieron 200 \mul de
disolución bloqueante (leche desnatada seca Marvel al 5% (Nestle)
en PBS/Tween 20), y se incubaron durante 10 minutos. La disolución
de bloqueo se eliminó usando un lavador de placas, y se añadieron
200 \mul de 0,5% de Triton X-100/PBS para
permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó
con 200 \mul de PBS/Tween 20, y se añadieron nuevamente 200
\mul de disolución bloqueante, y se incubó durante 15 minutos.
Tras la eliminación de la disolución bloqueante con un lavador de
placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo
anti-fosfo ErbB2 IgG policlonal de conejo (epítopo
fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, nº
SC-12352-R), diluido 1:250 en
disolución bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después, esta
disolución de anticuerpo primario se eliminó de los pocillos usando
un lavador de placas, seguido de dos lavados con 200 \mul de
PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Seguidamente, se
añadieron 30 \mul de anticuerpo secundario
anti-IgG de conejo de cabra
Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, nº
A-11008), diluido 1:750 en disolución bloqueante, a
cada pocillo. De aquí en adelante, siempre que sea posible, las
placas se protegieron de la exposición a la luz, cerrando
herméticamente en esta etapa con cinta de fondo negro. Las placas
se incubaron durante 45 minutos, y después se eliminó la disolución
de anticuerpo secundario de los pocillos, seguido de dos lavados
con 200 ul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. A
continuación, se añadieron a cada placa 100 \mul de PBS, se incubó
durante 10 minutos y después se eliminó usando un lavador de
placas. Seguidamente, se añadieron a cada placa otros 100 \mul de
PBS, y después, sin incubación prolongada, se eliminó usando un
lavador de placas. A continuación, se añadieron 50 \mul de PBS a
cada pocillo, y las placas se volvieron a cerrar herméticamente con
una cinta de fondo negro, y se almacenaron hasta 2 días a 4ºC antes
del análisis.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se
midió usando un instrumento Acumen Explorer (Acumen Bioscience
Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar
rápidamente cifras de imágenes generadas mediante barrido por
láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos
fluorescentes por encima de un valor umbral preestablecido, y esto
proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína
erbB2. Los datos de respuesta frente a la dosis de fluorescencia,
obtenidos con cada compuesto, se exportaron a un paquete de
programa de ordenador adecuado (tal como Origin), para realizar el
análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de
erbB2 se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó
calculando la concentración de compuesto que se requirió para dar
una inhibición de 50% de la señal de fosforilación de erbB2.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como
era de esperar, en general la actividad que poseen los compuestos de
la Fórmula I se puede demostrar en las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos anteriores:
A título de ejemplo, la Tabla A ilustra la
actividad de compuestos representativos según la invención. La
columna 2 de la Tabla A muestra datos de IC_{50} a partir del
Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de la proteína de
tirosina quinasa de EGFR; la columna 3 muestra los datos de
IC_{50} a partir del Ensayo (a) para la inhibición de la
fosforilación de la proteína de tirosina quinasa de erbB2; la
columna 4 muestra los datos de IC_{50} para la inhibición de la
proliferación de células KB en el Ensayo (b) descrito anteriormente;
y la columna 5 muestra los datos de IC_{50} para la inhibición de
la fosforilación de erbB2 en una estirpe celular derivada de MCF7,
en el Ensayo (e) descrito anteriormente:
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación
(por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para
administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril
acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o
intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado
y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de
agente activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo
de 1 hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y
conveniente de excipientes que puede variar desde alrededor de 5
hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición
total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente
según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y
sexo del animal o paciente, y según la vía de administración, de
acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma
que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1
mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en
dosis divididas. En general, cuando se emplee una vía parenteral, se
administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración por inhalación,
se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta
25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la
administración oral, particularmente en forma de comprimido.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán
alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta
invención.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención poseen propiedades antiproliferativas, tales
como propiedades contra el cáncer, que se cree que surgen de su
actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras de la familia
de erbB, y particularmente un perfil mixto de erbB2/EGF.
En consecuencia, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o patologías mediadas sólo o en parte por tirosina
quinasas receptoras de erbB, es decir, los compuestos se pueden
usar para producir un efecto inhibidor de tirosina quinasas
receptoras de erbB en un animal de sangre caliente que necesite de
tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente
invención proporcionan un método para el tratamiento de células
cancerosas, caracterizado por la inhibición de una o más de la
familia de erbB de tirosina quinasas receptoras. Particularmente,
los compuestos de la invención se pueden usar para producir un
efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo,
mediado, sólo o en parte, por la inhibición de tirosina quinasas
receptoras de erbB. Particularmente, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición
de una o más de las tirosina quinasas receptoras de erbB, que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que accionan la
proliferación y supervivencia de estas células tumorales. En
consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente
invención sean útiles en el tratamiento de psoriasis, hiperplasia
prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer,
proporcionando un efecto antiproliferativo, particularmente en el
tratamiento de cánceres sensibles a tirosina quinasas receptoras de
erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier
tejido, e incluyen tumores no sólidos, tales como leucemia, mieloma
múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo, cánceres
de conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama,
colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático,
de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata,
renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de
un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal
como el hombre.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para
uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según una caracterísica adicional de este
aspecto, se proporciona un método para producir un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas receptoras de erbB, tales como una
combinación de EGFR y erbB2, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la proliferación de células
tumorales.
Según una caracterísica adicional de este
aspecto, se describe un método para la prevención o tratamiento de
aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de
la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como una
combinación de EGFR y erbB2, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la proliferación y/o
supervivencia de células tumorales, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define aquí anteriormente.
Según una caracterísica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas receptoras de erbB, tales como una
combinación de EGFR y erbB2, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la proliferación de células
tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasas de EGFR y
erbB2 combinadas.
Según una caracterísica adicional de este
aspecto, se describe un método para proporcionar un efecto inhibidor
de tirosina quinasas de EGFR y erbB2 combinadas, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según una caracterísica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la
provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasas de EGFR y
erbB2 combinadas.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer
seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del conducto
biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón,
neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de
piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva).
Según una caracterísica adicional de este
aspecto, se describe un método para tratar un cáncer (por ejemplo,
un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del
conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama,
colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de
pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata,
renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva), en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento
de un cáncer (por ejemplo, un cáncer seleccionado de leucemia,
mieloma múltiple, linfoma, del conducto biliar, óseo, de la vejiga,
del cerebro/SNC, de mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de
cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico,
pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroide,
uterino y de vulva).
Como se ha mencionado anteriormente, el tamaño
de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo,
entre otros factores, del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando.
El tratamiento antiproliferativo definido aquí
anteriormente se puede aplicar como una terapia única, o puede
implicar, además del derivado quinazolínico de la invención, cirugía
convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia
puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes
antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos(por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
\newpage
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como \underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina);
- (vi)
- agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques praa disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Tal tratamiento conjunto se puede lograr
mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente y los otros
agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de
dosificación aceptado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente, y
un agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente,
para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son
valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de
tirosina quinasas receptoras proteínicas de erbB. De este modo, son
útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de
nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes
farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se
establezca de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LCMS analítica, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración;
- (v)
- los productos finales tuvieron datos de espectros de resonancia magnética nuclear protónica (RMN) y/o de masas satisfactorios;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 400 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m , multiplete; b, ancho;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan las unidades y símbolos de SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen ("v/v"); y
- (x)
- los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa, y la ioniación se efectuó mediante electropulverización; se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan los iones que indican la masa progenitora; y, excepto que se establezca de otro modo, el ion másico dado es (MH)^{+};
- (xi)
- excepto que se establezca de otro modo, no se han resuelto los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido;
- (xii)
- cuando una síntesis se describe como análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son los relaciones equivalentes milimolares a las usadas en el ejemplo previo;
- (xiii)
- se han usado las siguientes abreviaturas:
- DCM
- diclorometano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DMA
- N,N-dimetilacetamida;
- THF
- tetrahidrofurano;
- (xiv)
- cuando una síntesis se describe como aquella que conduce a una sal de adición de ácidos (por ejemplo, la sal de HCl), no se confirmó la estequiometría específica de la sal;
- (xv)
- en los Ejemplos 1 a 12, excepto que se establezca de otro modo, todos los datos de RMN se dan con respecto al material de base libre, con las sales aisladas convertidas en la forma de base libre antes de la caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
2-cloro-N-metilacetamida
(32 mg, 0,3 mmoles) a una mezcla de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(120 mg, 0,3 mmol), yoduro de potasio (16 mg, 0,1 mmoles), y
carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmoles), en acetonitrilo (5 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de la
evaporación de los disolventes a vacío, el residuo se recogió en
diclorometano. La disolución orgánica se lavó con agua y con
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación
de los disolventes a vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 1% a 2% de amoníaco
metanólico 7 N en diclorometano), para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (85 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,87 (d,
3H), 3,07 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,31
(m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de masas:
MH^{+} 474
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\newpage
Etapa
1
Se suspendieron
6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(preparada como se describe en el Ejemplo 25-5 del
documento WO 01/66099, 6,00 g, 23,8 mmoles) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(3,46 g, 23,8 mmoles) en isopropanol (200 ml). La mezcla se calentó
a 80ºC a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó. El
residuo se cristalizó en acetonitrilo, dando el producto de
hidrocloruro como un sólido cristalino rosa pálido (8,16 g,
92%).
RMN ^{1}H: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),
7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62
(s, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de masas: 362,4, 364,4.
Etapa
2
El hidrocloruro de
6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
de la Etapa 1 (8,72 g, 21,9 mmoles) se disolvió en metanol (200
ml). Se añadió amoníaco acuoso concentrado (15 ml), y la disolución
se calentó hasta 50ºC con agitación durante 2 horas, provocando la
precipitación de un sólido de color crema. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con éter dietílico (3 x 200 ml), y se secó a
vacío a 60ºC sobre pentóxido de difósforo, dando el producto como
un sólido blanquecino (5,40 g, 77%);
RMN ^{1}H: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H),
7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s,
1H), 9,43 (s, 1H), 9,67 (br, s, 1H); Espectro de masas:
320,4, 322,4.
Etapa
3
Se disolvió
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
de la Etapa 2 (1870 mg, 5,85 mmoles) en DMA (50 ml). Se añadieron
(4-metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (preparado como en Chemical &
Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829;
490 mg, 1,76 mmoles) y fluoruro de cesio (890 mg, 5,85 mmoles), y
la mezcla se calentó hasta 85ºC con agitación. A intervalos de 2
horas, 4 horas y 6 horas, el
(4-metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo y el fluoruro de cesio se añadieron
en las cantidades anteriores, a la mezcla de reacción. El
calentamiento se continuó a 85ºC durante otras 6 horas después de
la adición final. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió
entre DCM (150 ml) y H_{2}O (150 ml). La capa acuosa se extrajo
con DCM (4 x 100 ml), y las extracciones se combinaron con la capa
de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con 0 hasta 2,5% (7:1 MeOH/NH_{4}OH acuoso
concentrado) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
evaporaron, dando el producto como una espuma marrón clara (2,40 g,
58%, dejando 2,3 equivalentes de DMA residual);
RMN ^{1}H: 1,40 (s, 9H),
1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00 (m,
2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,65-3,70
(m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H),
7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,53 (s,
1H); Espectro de masas: 503,5, 505,5.
Etapa
4
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
Se disolvió
6-{[(1-terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
de la etapa 3 (350 mg, 0,70 mmoles) en ácido trifluoroacético (5
ml), y la disolución se dejó reposar durante 2 horas. Se evaporó el
exceso de ácido trifluoroacético, y el residuo se destiló
azeotrópicamente dos veces con DCM. El residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con 0 hasta 4% (7:1 de MeOH/NH_{4}OH
acuoso concentrado) en DCM. La evaporación de las fracciones
apropiadas dio el producto como un sólido blanquecino (270 mg,
96%);
RMN ^{1}H: 1,53-1,64
(m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H),
2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m,
2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47
(dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H);
Espectro de masas: 403,2, 405,2.
Se añadió gota a gota isocianato de metilo (20,4
\mul, 0,33 mmoles) a una mezcla de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(120 mg, 0,3 mmoles) en diclorometano (5 ml), a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. Tras la evaporación de los disolventes a vacío, el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 2%
de amoníaco metanólico 7 N en diclorometano) para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (100 mg, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,83 (d, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,72 (m,
2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23
(s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (br s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,70 (s, 1H);
Espectro de masas: MH^{+} 460.
Una mezcla de
6-{[1-(N-(2-cloroetil)-carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(204 mg, 0,4 mmoles), pirrolidina (0,14 ml, 1,6 mmoles) y yoduro de
potasio (134 mg, 0,8 mmoles), en dimetilacetamida (3 ml), se
calentó a 80ºC durante 4 horas. Tras enfriar y evaporar los
disolventes a vacío, el residuo se repartió entre agua,
diclorometano, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio.
Tras la evaporación de los disolventes a vacío, el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 3%
hasta 4% de amoníaco metanólico 7 N en diclorometano), para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 36%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,78 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,62 (t,
2H), 3,33 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,27
(m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,36 (br s, 1H),
8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
543.
La
6-{[1-(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]-oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se obtuvo de forma similar al
Ejemplo 2 haciendo reaccionar
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(160 mg, 0,4 mmoles) y 2-cloroetilisocianato (34
\mul, 0,4 mmoles). Rendimiento: 200 mg, 100%. Espectro de
masas: MH^{+} 508, 510.
Se añadió gota a gota cloruro de
4-morfolinilcarbonilo (35 \mul, 0,3 mmoles) a una
mezcla enfriada en hielo de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(120 mg, 0,3 mmoles) y diisopropiletilamina (63 \mul, 0,36
mmoles) en diclorometano (5 ml). Al final de la adición, la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua y con salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación de los disolventes a
vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: 1% hasta 2% de amoníaco metanólico 7 N en
diclorometano), para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (100 mg, 64%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,93 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,62 (m,
2H), 3,70 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,20
(s, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de
masas: MH^{+} 516.
Se añadió gota a gota
2-cloro-N-metilacetamida
(51 mg, 0,47 mmoles) a una mezcla de
4-(3-cloro-2,4-difluoro-anilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(200 mg, 0,47 mmoles), yoduro de potasio (79 mg, 0,47 mmoles) y
carbonato de potasio (79 mg, 0,57 mmoles) en dimetilacetamida (5
ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante una hora. Tras enfriar y
filtrar los sólidos, el filtrado se purificó en una columna de HPLC
(C18, 5 micrómetros, diámetro de 19 mm, longitud de 100 mm) de un
sistema de HPLC preparativa-MS, eluyendo con una
mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/l de formiato de
amonio (gradiente), para dar el compuesto del título (55 mg, 24%)
como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,98 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,87 (d,
3H), 3,06 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,15
(m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,66 (s, 1H);
Espectro de masas: MH^{+} 492.
La
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
se añadieron
3-cloro-2,4-difluoroanilina
(1,7 g, 10,1 mmoles) y cloruro de hidrógeno 5 N en isopropanol (2
ml) a una suspensión de
4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (4 g, 10,1 mmoles, Sol. Int. PCT WO
2003082831, AstraZeneca) en isopropanol (50 ml). La mezcla se agitó
a 80ºC durante 3 horas. Tras la evaporación de los disolventes, el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: 5-10% de amoníaco metanólico 7 N en
diclorometano), para dar
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(3,63 g, 85%) como un sólido blanco.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3} +
CD_{3}CO_{2}D): 2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,47
(m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,58 (m, 2H),
7,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
421.
Ejemplos 6 a
10
Una suspensión de sal de dihidrocloruro del
ácido
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-piperidin-1-il]acético
(212 mg, 0,4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (66 mg,
0,48 mmoles), diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,8 mmoles), la amina
apropiada (0,48 mmoles) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(92 mg, 0,48 mmoles), en diclorometano (5 ml), se agitó durante 2
horas. La mezcla se lavó con agua, con bicarbonato sódico acuoso al
10% y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras la
evaporación de los disolventes, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 2-3% de
amoníaco metanólico 7 N en diclorometano) y se trituró en
acetonitrilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo
6
La amina usada fue etilamina.
Rendimiento: 47 mg, 24%; Espectro de RMN
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,17 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H),
2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,02 (s,
3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,33 (s br, 1H),
8,48 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
La amina usada fue
1-(2-aminoetil)pirrolidina.
Rendimiento: 53 mg, 24%; Espectro de RMN
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,80 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,07 (m, 2H),
2,45 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,07 (s,
2H), 3,40 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31
(m, 2H), 7,55 (s br 1H), 8,50 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de
masas: MH^{+} 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
La amina usada fue
2-metoxietilamina.
Rendimiento: 57 mg, 28%; Espectro de RMN
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,45 (m, 2H),
2,87 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 4,02 (s,
3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (s br, 1H),
8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La amina usada fue
N,N-dimetiletilendiamina.
Rendimiento 79 mg, 37%; Espectro de RMN
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H),
2,43 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,48 (s br,
1H), 4,03 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,51
(s br, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de masas:
MH^{+} 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
La amina usada fue
N-metilpiperazina.
Rendimiento: 64 mg, 30%; Espectro de RMN
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,96 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,32 (s, 3H),
2,40 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,02 (s,
3H), 4,47 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,33 (s br, 1H),
8,48 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
543.
Se usó el procedimiento según los Ejemplos 6 a
10, excepto que se usó 1-terc-butoxicarbonilpiperazina como
la amina, y que después del tratamiento acuoso, el residuo se agitó
durante 90 minutos en una mezcla 1:1 de diclorometano-ácido
trifluoroacético (3 ml), y después se purificó mediante HPLC.
Rendimiento: (150 mg de una escala de 0,56
mmoles, 51%); Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,96 (m,
2H), 2,11 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,87 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,59
(m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (s, 1H),
7,41 (s br, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de
masas: MH^{+} 529.
La sal de dihidrocloruro del ácido
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]-acético
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloroacetato de
terc-butilo (1,43 ml, 10 mmoles) a una mezcla de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(4,02 g, 10 mmoles), yoduro potásico (1,66 g, 10 mmoles) y
carbonato potásico (1,66 g, 12 mmoles), en dimetilacetamida (50
ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora. Después de la
evaporación de los disolventes a vacío, el residuo se trituró en
agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 2% de
amoníaco metanólico 7 N en diclorometano), para dar
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acetato
de terc-butilo como un sólido blanco (3,0 g, 60%).
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s,
9H), 2,01 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,19
(s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (m, 2H),
8,48 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+}
517.
Una suspensión de
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acetato
de terc-butilo (3,0 g, 5,8 mmoles), en una
disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (40 ml), se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se
evaporaron a alto vacío. El residuo se trituró en éter, se filtró y
se lavó en éter para dar el ácido
[4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]-acético
como la sal de dihidrocloruro (3,1 g, 100%). Espectro de
masas: MH^{+} 461.
La sal de dihidrocloruro del ácido
[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético
y N-metilpiperazina se convirtieron en el compuesto
del título (126 mg, 56%) usando el procedimiento según los Ejemplos
6 a 10.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,94 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,84 (m,
2H), 3,23 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 7,06
(m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (s br, 1H), 8,28 (m, 1H),
8,65 (s, 1H); Espectro de masas: MH^{+} 561
La sal de dihidrocloruro del ácido
[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético
usada como material de partida se obtuvo de
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)-oxi]quinazolina
usando el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo
11:
[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acetato
de terc-butilo (2,56 g,
67%): espectro de masas: MH^{+} 535.
67%): espectro de masas: MH^{+} 535.
Ácido
[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético
(sal de dihidrocloruro, 2,45 g, 93%): espectro de masas: MH^{+}
479.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas de la invención, como se definen aquí
(denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Por ejemplo, la tableta se puede preparar mezclando
los componentes y compriniendo la mezcla en una tableta.
Claims (43)
1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
I:
en la que n es 0, 1, 2 ó
3,
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil(C2-6)oxi, alquinil(C2-6)oxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)sulfamoilo, y \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, C(O)NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos adicionales;
- \quad
- X^{1} es un enlace directo o O;
- \quad
- R^{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-6), en el que el grupo alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un sustituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, carbamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)carbamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil(C2-6)-oxi, alcanoil(C2-6)amino, \underbar{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C2-6)-amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, sulfamoilo, \underbar{N}-alquil(C1-6)-sulfamoilo, \underbar{N,N}-di-[alquil(C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil(C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino;
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
- \quad
- R^{3} es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) o alcoxi (C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con alcoxi (C1-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-alquil(C1-6)amino, o un grupo S(O)_{s}-alquilo (C1-6) en el que s es 0, 1 ó 2, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquil(C1-6)-sulfonilo o alquil(C1-6)carbonilo;
- \quad
- o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(O)_{2} o NR^{8}, en el que R^{8} es como se define anteriormente; con la condición de que el derivado de quinazolina no sea:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dietilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquina-zolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-qui-nazolina;
- \quad
- 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(etilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazo-lina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metilamino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina; o
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxiquinazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que n es 1, 2 ó 3.
3. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 2 ó 3.
4. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 2.
5. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 3.
6. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada grupo
R^{5} es un grupo halógeno.
7. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada grupo
R^{5} se selecciona de cloro o fluoro.
8. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye un grupo
R^{5} en una posición orto (2-) en el anillo bencénico al que está
unido.
9. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 8, en el que el grupo R^{5} en una posición orto
(2-) es fluoro.
10. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en la
Fórmula I, el grupo de subfórmula (i):
es un grupo de subfórmula
(ii):
en la que (a) uno de R^{10} o
R^{12} es hidrógeno, y el otro es halógeno, y R^{11} es
halógeno, o (b) R^{10} es halógeno, R^{11} es halógeno, y
R^{12} se selecciona de hidrógeno o halógeno, o (c) R^{10} es
fluoro, R^{11} es cloro, y R^{12} se selecciona de hidrógeno o
fluoro.
11. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 10, en el que uno de R^{10} o R^{12} es hidrógeno
y el otro es fluoro, y R^{11} es cloro.
12. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 10, en el que R^{10} es fluoro, R^{11} es cloro y
R^{12} es hidrógeno.
13. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 10, en el que R^{10} es fluoro, R^{11} es cloro y
R^{12} es fluoro.
14. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X^{1} es
oxígeno.
15. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} se
selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), en el que cualquier grupo alquilo
(C1-6) en R^{1} tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes hidroxi o halógeno.
16. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 15, en el que R^{1} se selecciona de alquilo
(C1-6), que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes hidroxi o halógeno.
17. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que
R^{1}-X^{1}- se selecciona de hidrógeno, metoxi,
etoxi y 2-metoxietoxi.
18. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 17, en el que R^{1}-X^{1}- es
metoxi.
19. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, de fórmula IA:
en la que R^{2}, R^{3} y m son
como se definen en la reivindicación 1, R^{10}, R^{11} y
R^{12} son como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, y R^{13} se selecciona de hidrógeno,
metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi.
20. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, de fórmula IB:
en la que R^{2}, R^{3} y m son
como se definen en la reivindicación 1, y R^{13} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi.
21. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, de fórmula IC:
en la que R^{2}, R^{3} y m son
como se definen en la reivindicación 1, y R^{13} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi.
22. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que R^{13} es
metoxi.
23. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 0 ó
1.
24. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1.
25. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
hidrógeno o alquilo (C1-3).
26. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
hidrógeno o metilo.
27. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
hidrógeno.
28. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es
alquilo (C1-6).
29. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es
alquilo (C1-3).
30. Un derivado de quinazolina según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es
metilo.
31. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, que se selecciona de uno o más de los
siguientes:
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil-metil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)-carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazo-lina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}qui-nazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
- \quad
- 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina;
- \quad
- 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; y
- \quad
- 4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-qui-nazolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
32.
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
33.
4-(3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
34.
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-qui-
nazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
nazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
35.
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
36.
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
37. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinazolina según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende:
\newpage
Proceso
(a)
Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II:
en la que R^{1}, X^{1}, R^{5}
y n tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege
si es
necesario,
con un compuesto de la Fórmula III:
en la que R^{2}, R^{3} y m
tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario,
y Lg es un grupo desplazable, en el que la reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de una base
adecuada,
Proceso
(b)
Modificar un sustituyente en, o introducir un
sustituyente en, otro derivado de quinazolina de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario,
Proceso
(c)
Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV:
en la que R^{1}, X^{1}, R^{5}
y n son como se definen en relación a la Fórmula I, excepto que
cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
compuesto de Fórmula V o
V':
en las que R^{2} y R^{3} son
como se definen anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, y m' es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de
que no sea 0 cuando R^{2} es hidrógeno, y Lg es un grupo
desplazable;
Proceso
(d)
Eliminar un grupo protector de un derivado de
quinazolina de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
Proceso
(e)
Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de la Fórmula
III, como se define aquí anteriormente, excepto que Lg es OH, en
condiciones de Mitsunobu;
Proceso
(f)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo
hidroxi, escindir un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6);
Proceso
(g)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que X^{1} es 0 y R^{1} no es hidrógeno, hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula VI:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{5}, m y n tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege
si es necesario, con un compuesto de la fórmula
R^{1}-Lg, en la que R^{1} tiene cualquiera de
los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que no es
hidrógeno, y excepto que cualquier grupo funcional se protege si es
necesario, y Lg es un grupo
desplazable;
Proceso
(h)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o un grupo
alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar un derivado
de quinazolina de la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo
hidroxi o un grupo amino primario o secundario, según sea
apropiado;
Proceso
(i)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un grupo T, en el
que T se selecciona de alquil (C1-6)amino,
di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil
(C2-6)amino, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo y alquil
(C1-6)sulfonilo, hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula VII:
en la que R^{2}, R^{3},
R^{5}, X^{1}, n y m tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, R^{1'} es un grupo R^{1} como se
define aquí, excepto que cualquiera de los grupos T se sustituye por
Lg, y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo, cloro o bromo, o
mesilato), con un compuesto de la fórmula TH, en la que T es como se
define anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se
protege si es
necesario;
Proceso
(j)
Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VIII:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X^{1} y m tienen cualquiera de los significados definidos
en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se
protege si es necesario, y Lg es un grupo desplazable como se define
aquí
anteriormente,
con una anilina de la Fórmula IX:
en la que R^{5} y n tienen
cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y
en el que la reacción se realiza convenientemente en presencia de un
ácido
adecuado;
Proceso
(k)
Para la preparación de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que m es 1, 2 ó 3, acoplar un compuesto de Fórmula
X:
en la que m es 1, 2 ó 3, y R^{1},
X^{1}, R^{5} y n son como se definen en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario,
con una amina primaria o secundaria de la fórmula R^{2}NHR^{3},
en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la reivindicación
1;
Proceso
(l)
Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV como
se define anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se
protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V'':
usando un procedimiento de
aminación
reductora;
Proceso
(m)
Para compuestos de la Fórmula I en la que
R^{3} es alquilo (C2-6) sustituido en un átomo de
carbono con un amino, un alquil (C1-6)amino,
di-alquil (C1-6)amino o un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene
NR^{8}, en el que R^{8} es como se define en la reivindicación
1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XX:
en la que R^{3a} es
Lg-alquilo (C2-6), en el que Lg es
un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y en la que
R^{1}, R^{2}, X^{1}, R^{5}, m y n tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier
grupo funcional se protege si es
necesario,
con amoníaco o con una amina primaria o
secundaria adecuada,
y en el que después, en cualquiera de dichos
procesos, se elimina cualquier grupo protector que esté
presente.
38. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 36, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
39. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como
medicamento.
40. El uso de un derivado de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento
para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un
animal de sangre caliente.
41. Un compuesto de fórmula VI, VII, VIII, X o
XX según la reivindicación 37, o una sal del mismo.
42. El uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.
43. El uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de un tumor.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292309 | 2003-09-19 | ||
| EP03292309 | 2003-09-19 | ||
| EP04291248 | 2004-05-14 | ||
| EP04291248 | 2004-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2279441T3 true ES2279441T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=34379392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04768483T Active ES2279441T3 (es) | 2003-09-19 | 2004-09-15 | Derivados de quinazolina. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8318752B2 (es) |
| EP (1) | EP1667992B1 (es) |
| JP (2) | JP4036885B2 (es) |
| KR (1) | KR101262442B1 (es) |
| CN (1) | CN1882569B (es) |
| AR (1) | AR045762A1 (es) |
| AT (1) | ATE352550T1 (es) |
| AU (1) | AU2004274227B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0414532B1 (es) |
| CA (1) | CA2538752C (es) |
| CO (1) | CO5680435A2 (es) |
| CY (1) | CY1106405T1 (es) |
| DE (1) | DE602004004553T2 (es) |
| DK (1) | DK1667992T3 (es) |
| ES (1) | ES2279441T3 (es) |
| HK (1) | HK1091489A1 (es) |
| HR (1) | HRP20070113T3 (es) |
| IL (1) | IL174284A (es) |
| IS (1) | IS2545B (es) |
| MX (1) | MXPA06003113A (es) |
| MY (1) | MY138851A (es) |
| NO (1) | NO333904B1 (es) |
| NZ (1) | NZ545913A (es) |
| PL (1) | PL1667992T3 (es) |
| PT (1) | PT1667992E (es) |
| RU (1) | RU2370494C2 (es) |
| SA (1) | SA04250296B1 (es) |
| SI (1) | SI1667992T1 (es) |
| TW (1) | TWI342879B (es) |
| UA (1) | UA83252C2 (es) |
| UY (1) | UY28522A1 (es) |
| WO (1) | WO2005028469A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200602264B (es) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| AU2004274227B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-04-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ES2281007T3 (es) * | 2003-09-19 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2007506716A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| EP1838712B8 (en) * | 2004-12-14 | 2011-10-12 | AstraZeneca AB | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
| AR055564A1 (es) * | 2005-02-26 | 2007-08-22 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| CN101175733A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-07 | 黄文林 | 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 |
| EP1957468A2 (en) * | 2005-09-06 | 2008-08-20 | T.K. Signal Ltd. | Polyalkylene glycol derivatives of 4 - (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase |
| EP1966189A1 (de) * | 2005-12-12 | 2008-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP1921070A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
| WO2009138779A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Combination comprising 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-meth0xy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxyjquinazoline |
| WO2009138780A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment - 355 |
| EP2303276B1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-13 | AstraZeneca AB | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
| US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| WO2010061208A2 (en) * | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment 555 |
| AU2010240717A1 (en) * | 2009-04-23 | 2011-10-27 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of 4-(3-chloro-2-fluoro-anilino)-7-methoxy-6-[1- (N-methylcarbamoylmethyl)-piperidin-4-yl]quinazoline |
| CN102060875B (zh) * | 2009-11-18 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 喹唑啉衍生物、制备方法和用途 |
| UA113280C2 (xx) | 2010-11-11 | 2017-01-10 | АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ | |
| CN103012367A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-04-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种喹啉衍生物 |
| CN103012368A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-04-03 | 北大方正集团有限公司 | 喹啉衍生物 |
| TWI577671B (zh) | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
| KR20140096571A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| ES2642201T3 (es) | 2013-03-06 | 2017-11-15 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico |
| CN104513229A (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
| RU2720810C2 (ru) | 2015-03-20 | 2020-05-13 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Соли производного хиназолина и способ их получения |
| US10710968B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-07-14 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| CN114867719A (zh) | 2019-11-06 | 2022-08-05 | 柳韩洋行 | 吡咯烷和哌啶化合物 |
Family Cites Families (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985749A (en) | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
| JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| US4335127A (en) | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| US4332420A (en) | 1980-01-11 | 1982-06-01 | Coski William D | Reciprocably supported dual drive member and features thereof |
| GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| KR910006138B1 (ko) | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US4921863A (en) | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
| CA1340821C (en) | 1988-10-06 | 1999-11-16 | Nobuyuki Fukazawa | Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components |
| JPH0436885A (ja) * | 1990-05-31 | 1992-02-06 | Sharp Corp | 光学式文字読取装置 |
| US5252586A (en) | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
| DE4105503A1 (de) | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5187168A (en) | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO1993017682A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| WO1994027965A1 (en) | 1993-05-26 | 1994-12-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands |
| US5395846A (en) | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
| TW321649B (es) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US6046206A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| AU1721697A (en) | 1996-01-31 | 1997-08-22 | Gist-Brocades B.V. | Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US6004967A (en) | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| GB9626589D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Prolifix Ltd | Peptides |
| US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| JP4245682B2 (ja) | 1997-12-25 | 2009-03-25 | 協和発酵キリン株式会社 | キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤 |
| US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| PL351619A1 (en) | 1999-02-27 | 2003-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6627651B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
| US6126917A (en) | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
| EA004981B1 (ru) | 1999-06-21 | 2004-10-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| WO2001019788A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| WO2001021160A2 (en) | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
| GB9925958D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
| ATE311366T1 (de) | 2000-02-29 | 2005-12-15 | Millennium Pharm Inc | Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa |
| WO2001076630A1 (fr) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Diagnostics et remedes contre la polyarthrite rhumatoide |
| CN1251671C (zh) | 2000-05-19 | 2006-04-19 | 武田药品工业株式会社 | β分泌酶抑制剂 |
| GB0017635D0 (en) | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042061A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| US20020082270A1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6753429B2 (en) | 2000-09-01 | 2004-06-22 | Fmc Corporation | 1,4-disubstituted benzenes as insecticides |
| AU8986501A (en) | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Exemestane as chemopreventing agent |
| EP1578341A2 (en) | 2000-10-11 | 2005-09-28 | Tularik Inc. | Modulation of ccr4 function |
| US20030158196A1 (en) | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| AU2002223684A1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Novartis Pharma Gmbh | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
| EP1350793A1 (en) | 2000-12-11 | 2003-10-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions having improved absorbability |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ516873A (en) | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
| ATE475652T1 (de) | 2001-02-21 | 2010-08-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Chinazolinderivate |
| US6562319B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US20040176361A1 (en) | 2001-05-23 | 2004-09-09 | Masakazu Fujio | Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof |
| AU2002342051B2 (en) | 2001-10-12 | 2009-06-11 | Irm Llc | Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation |
| JP2003246780A (ja) | 2001-12-17 | 2003-09-02 | Eisai Co Ltd | 含窒素芳香環化合物の製造方法 |
| DE10204462A1 (de) | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| US20050130995A1 (en) | 2002-02-06 | 2005-06-16 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
| TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| RS85404A (en) * | 2002-03-30 | 2007-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | 4-(n-phenylamino)- quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors |
| US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| AU2003273179A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors |
| AU2003236649A1 (en) | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Falko Fend | Egf receptor antagonists in the treatment of gastric cancer |
| EP1511738A4 (en) | 2002-05-17 | 2007-05-09 | Scios Inc | TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISEASES USING TGF BETA INHIBITORS |
| WO2003101491A1 (fr) | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr |
| US7576074B2 (en) | 2002-07-15 | 2009-08-18 | Rice Kenneth D | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| EP1575506A4 (en) | 2002-07-25 | 2008-04-23 | Scios Inc | METHOD FOR IMPROVING LUNG FUNCTION WITH TGF-BETA INHIBITORS |
| WO2004013091A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases |
| TW200420542A (en) | 2002-08-23 | 2004-10-16 | Kirin Brewery | A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same |
| WO2004060400A1 (ja) | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
| DE10300098A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung |
| DE10300097A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Bayer Ag | Kupfer-Komplexe und ihre Verwendung |
| AU2004212494B2 (en) | 2003-02-10 | 2011-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for the preparation of N-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes |
| CA2518716A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-01-13 | Dana-Farber Cancer Institute | Inhibition of viral pathogenesis |
| TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| CN101966338A (zh) | 2003-06-09 | 2011-02-09 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
| BRPI0413066A (pt) | 2003-07-29 | 2006-10-17 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| KR20060037447A (ko) | 2003-08-18 | 2006-05-03 | 화이자 프로덕츠 인크. | ｅｒｂＢ２ 항암제에 대한 투약 스케쥴 |
| AU2004274227B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-04-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ES2281007T3 (es) | 2003-09-19 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| JP2007506716A (ja) | 2003-09-25 | 2007-03-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| WO2005030140A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| US20050096332A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes |
| CN111643496A (zh) | 2006-12-14 | 2020-09-11 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 使用mek抑制剂的方法 |
-
2004
- 2004-09-15 AU AU2004274227A patent/AU2004274227B2/en not_active Ceased
- 2004-09-15 RU RU2006112845/04A patent/RU2370494C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 PT PT04768483T patent/PT1667992E/pt unknown
- 2004-09-15 AT AT04768483T patent/ATE352550T1/de active
- 2004-09-15 MX MXPA06003113A patent/MXPA06003113A/es active IP Right Grant
- 2004-09-15 BR BRPI0414532-1A patent/BRPI0414532B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 PL PL04768483T patent/PL1667992T3/pl unknown
- 2004-09-15 DE DE602004004553T patent/DE602004004553T2/de active Active
- 2004-09-15 CN CN2004800339015A patent/CN1882569B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-15 EP EP04768483A patent/EP1667992B1/en active Active
- 2004-09-15 ES ES04768483T patent/ES2279441T3/es active Active
- 2004-09-15 SI SI200430224T patent/SI1667992T1/sl unknown
- 2004-09-15 JP JP2006526686A patent/JP4036885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-15 US US10/571,991 patent/US8318752B2/en active Active
- 2004-09-15 NZ NZ545913A patent/NZ545913A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 CA CA2538752A patent/CA2538752C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-15 DK DK04768483T patent/DK1667992T3/da active
- 2004-09-15 UA UAA200604367A patent/UA83252C2/uk unknown
- 2004-09-15 WO PCT/GB2004/003937 patent/WO2005028469A1/en active IP Right Grant
- 2004-09-16 MY MYPI20043767A patent/MY138851A/en unknown
- 2004-09-17 TW TW093128316A patent/TWI342879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 AR ARP040103357A patent/AR045762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-17 UY UY28522A patent/UY28522A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-18 SA SA4250296A patent/SA04250296B1/ar unknown
-
2006
- 2006-03-13 IL IL174284A patent/IL174284A/en active IP Right Grant
- 2006-03-17 ZA ZA2006/02264A patent/ZA200602264B/en unknown
- 2006-03-23 NO NO20061327A patent/NO333904B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 IS IS8412A patent/IS2545B/is unknown
- 2006-04-17 CO CO06036294A patent/CO5680435A2/es active IP Right Grant
- 2006-04-19 KR KR1020067007482A patent/KR101262442B1/ko active IP Right Grant
- 2006-11-02 HK HK06112085A patent/HK1091489A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-19 HR HR20070113T patent/HRP20070113T3/xx unknown
- 2007-03-22 CY CY20071100399T patent/CY1106405T1/el unknown
- 2007-09-18 JP JP2007240846A patent/JP2008037874A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-10 US US13/607,999 patent/US20120329795A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2279441T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2281007T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2346135T3 (es) | Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. | |
| ES2305844T3 (es) | Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. | |
| US7148230B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
| ES2329576T3 (es) | Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos. | |
| ES2328696T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2319880T3 (es) | Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. | |
| US20070099943A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| ES2329076T3 (es) | Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina quinasas receptoras de egf y/o erbb2. | |
| ES2329508T3 (es) | Derivados de quinazolina como inhibidores de egf y/o tirosina quinasa erbb2. | |
| CN101659658B (zh) | 氰基取代的喹啉衍生物 | |
| JP2009517451A (ja) | Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体 | |
| ES2361032T3 (es) | Compuestos de pirazolopirimidina como agentes antitumorales. |