BRPI0414532B1 - Composto derivado de quinazolina, processo para preparar 0 mesmo, composição farmaceutica, e, uso de um composto derivado de quinazolina - Google Patents

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Abstract

"composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente". a invenção diz respeito a derivados de quinazolina de fórmula em que cada um de r^ 1^, x^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 5^, n e m têm qualquer um dos significados definidos na descrição; processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso na fabricação de um medicamento para uso como um agente antiproliferativo na prevenção ou tratamento de tumores que são sensíveis a inibição do egf e tirosinas quinases receptoras erbb.

Description

(54) Título: COMPOSTO DERIVADO DE QUINAZOLINA, PROCESSO PARA PREPARAR 0 MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINAZOLINA (51) Int.CI.: C07D 401/12; A61K 31/517; A61P 35/00 (30) Prioridade Unionista: 14/05/2004 EP 04291248.5, 19/09/2003 EP 03292309.6 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB (72) Inventor(es): ROBERT HUGH BRADBURY; LAURENT FRANÇOIS ANDRÉ HENNEQUIN; BERNARD CHRISTOPHE BARLAAM “COMPOSTO DERIVADO DE QUINAZOLINA, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINAZOLINA”
A invenção refere-se a certos novos derivados de quinazolina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade anti-tumor e são, portanto, úteis nos métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para a fabricação de ditos derivados de quinazolina, a composições farmacêuticas contendo-os e a seu uso nos métodos terapêuticos, por exemplo, na fabricação de medicamentos para uso na prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o homem.
Muitos dos regimes de tratamento atuais para doenças, resultantes da regulação anormal da proliferação celular, tal como psoríase e câncer, utilizam compostos que inibem a síntese do DNA e a proliferação celular. Até hoje, os compostos usados em tais tratamentos são geralmente tóxicos para as células, entretanto, seus efeitos aumentados em rapidamente dividir as células, tais como células tumorais, podem ser benéficos. Abordagens alternativas para estes agentes anti-tumor citotóxicos estão atualmente sendo desenvolvidas, por exemplo, inibidores seletivos de trajetos de sinalização. Estes tipos de inibidores são prováveis terem o potencial de exibir uma seletividade aumentada de ação contra células tumorais e, assim, provavelmente reduzirem a probabilidade da terapia possuir efeitos colaterais indesejados.
As células eucarióticas estão continuamente respondendo a muitos diversos sinais extracelulares que possibilitam a comunicação entre células dentro de um organismo. Estes sinais regulam uma larga variedade de respostas físicas na célula, incluindo a proliferação, diferenciação, apoptose e motilidade. Os sinais extracelulares tomam a forma de uma diversa variedade de fatores solúveis, incluindo fatores de crescimento, bem como fatores parácrinos e endócrinos. Ligando-se a receptores transmembrana específicos, estes ligandos integram o sinal extracelular aos trajetos de sinalização intracelular, transduzindo, portanto, o sinal através da membrana plasmática e permitindo que a célula individual resposta a seus sinais extracelulares. Muitos destes processos de transdução de sinal utilizam o processo reversível de fosforilaçao de proteínas que estão envolvidas na promoção destas diversas respostas celulares. O status de fosforilaçao das proteínas alvo é regulado por quinases e fosfatases específicas, que são responsáveis pela regulação de cerca de um terço de todas as proteínas codificadas pelo genoma do mamífero. Como a fosforilaçao é um mecanismo regulador importante no processo de transdução de sinal, não é, portanto, surpreendente que as aberrações destes trajetos intracelulares resultem em crescimento e diferenciação de célula anormal e, assim, promovam a transformação celular (recapitulado em Cohen e outro, Curr Opin Chem Biol. 1999, 3, 459 - 465).
Foi amplamente mostrado que numerosas destas tirosinas quinases são mutadas para constitutivamente ativar formas e/ou quando super-expressas resultarem na transformação de uma variedade de células humanas. Estas formas mutadas e super-expressas da quinase estão presentes em uma grande proporção dos tumores humanos (recapitulado em Kolibaba e outros, Biochimica et Biophysica, Acta, 1997, 133, F217-F248). Como as tirosina quinases representam papéis fundamentais na proliferação e diferenciação de uma variedade de tecidos, muito foco tem sido centrado nestas enzimas no desenvolvimento de novas terapias anti-câncer. Esta família de enzimas é dividida em dois grupos - tirosinas quinases receptoras e não-receptoras, p. ex., Receptores EGF e a família SRC, respectivamente. Pelos resultados de um grande número de estudos incluindo o Projeto do Genoma Humano, cerca de 90 tirosina quinases foram identificadas no genoma humano, destas 58 são do tipo receptor e 32 são do tipo não-receptor.
• · · · ·
Figure BRPI0414532B1_D0001
Estas podem ser compartimentalizadas em 20 subfamílias de tirosina quinases receptoras e 10 de tirosina quinases não receptoras (Robinson e outros, Oncongene, 2000, 19, 5548-5557).
As tirosina quinases receptoras são de particular importância na transmissão dos sinais mitogênicos que iniciam a replicação celular. Estas grandes glicoproteínas, que abrangem a membrana plasmática da célula, possuem um domínio de ligação extracelular para seus ligandos específicos (tais como Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) para o Receptor EGF). A ligação do ligando resulta na ativação da atividade enzimática da quinase do receptor, que é codificada pela parte intracelular do receptor. Esta atividade fosforila os amino ácidos da tirosina chave das proteínas alvo, resultando na transdução de sinais proliferativos através da membrana plasmática da célula.
Sabe-se que a família erbB das tirosina quinases receptoras, que incluem EGFR, erbB2, erbB3 e erbB4, é freqüentemente envolvida no acionamento da proliferação e sobrevivência de células tumorais (recapitulado em Olayioye e outros. EMBO J., 2000, 19, 3159). Um mecanismo em que isto pode ser realizado é por superexpressão do receptor no nível da proteína, geralmente como resultado da amplificação do gene. Isto foi observado em muitos cânceres humanos comuns (recapitulado em Klapper e outros, Adv. Câncer Res., 2000, 77, 25) tal como câncer da mama (Sainsbury e outros, Brit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin e outros, Oncongene Res., 1988, 3, 21; Slamon e outros, Science, 1989, 244, 707; Klijn e outros, Breast Câncer Res. Treat., 1994, 29, 73 e recapitulado em Salomon e outros, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 19995, 19, 183), cânceres do pulmão de célula não-pequena (NSCLCs), incluindo adenocarcinomas (Cemy e outros, Brit. J. Câncer, 1986, 54, 265; Reubi e outros, Int. J. Câncer, 1990, 45, 269; Rusch e outros, Câncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender e outros, Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1850), bem como outros cânceres do pulmão (Hendler e outros, Câncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki e outros, Oncol. Rep.,2000, 7, 603), câncer da bexiga
Figure BRPI0414532B1_D0002
(Neal e outros, Lancet, 1985, 366; Chow e outros, Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau e outros, Mol. Carcinog., 3, 254), câncer esofágico (Mukaida e outros, Câncer, 1991, 68,142), câncer gastrintestinal, tal como câncer do cólon, retal ou do estômago (Bolen e outros, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Câncer Invest., 2001, 19, 554), câncer da próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Câncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Câncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), ovariano (Hellstrom et al., Câncer Res., 2001, 61, 2420), cabeça e pescoço (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) ou câncer pancreático (Ovotny et al., Neoplasm, 2001, 48, 188). Como mais tecidos de tumores humanos são testados para expressão da família erbB das tirosina quinases receptoras, espera-se que sua prevalência e importância muito difundidas sejam mais intensificadas no futuro.
Como conseqüência da desregulação de um ou mais destes receptores, acredita-se muito amplamente que muitos tumores tomam-se clinicamente mais agressivos e, assim, correlaciona-se com um prognóstico mais pobre para o paciente (Brabender e outros, Clin. Câncer Res., 2001, 7, 1850; Ross e outros, Câncer Investigation, 2001, 19, 554, Yu e al, Bioessays, 2000, 22.7, 673). Além destes achados clínicos, uma riqueza de informações pré-clínicas sugere que a família erbB das tirosina quinases receptoras está envolvida na transformação celular. Isto inclui as observações de que muitas linhagens de células tumorais superexpressam um ou mais dos receptores erbB e que EGFR ou erbB2 que, transfectados dentro de células não-tumorais, têm a capacidade de transformar estas células. Este potencial tumorigênico foi ainda verificado quando os camundongos transgênicos, que superexpressam erbB2, espontaneamente desenvolvem tumores na glândula mamária. Além disto, numerosos estudos pré-clínicos demonstraram que os efeitos antiproliferativos podem ser induzidos tomando inoperantes uma ou mais
Figure BRPI0414532B1_D0003
• ♦*·♦ ·*·· • * * atividades dos inibidores da molécula pequena, negativos dominantes ou anticorpos inibitórios (recapitulado em Mendelsohn e outros, Oncogene, 2000, 19, 6550). Assim, foi reconhecido que os inibidores destas tirosina quinases receptoras devem ser de valor como um inibidor seletivo da proliferação das células de câncer de mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Além destes dados pré-clínicos, os achados empregando anticorpos inibitórios contra EGFR e erbB2 (c-225 e trastuzumab respectivamente) provaram ser benéficos na clínica para o tratamento de tumores sólidos selecionados (recapitulado em Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
A amplificação e/ou atividade das membranas das tirosina quinases receptoras tipo erbB foram detectadas e, assim, têm estado implicadas em representar um papel em numerosos distúrbios proliferativos não-malignos, tais como psoríase (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerose e restenose (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Portanto espera-se que os inibidores das tirosina quinases receptoras tipo erbB sejam úteis no tratamento destes e outros distúrbios não-malignos de excessiva proliferação celular.
O Pedido de Patente Européia EP 566 226 descreve certas 4anilinoquinazolinas que são inibidoras da tirosina quinases receptoras. Os Pedidos de Patente Internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034 e WO 97/38994 revelam que certos derivados da quinazolina, que contêm um substituinte anilino na posição-4 e um substituinte na posição-6 e/ou 7, possuem atividade inibitória das tirosina quinases receptoras.
··*···
i..V-ν r v·./·.?.::.
O Pedido de Patente Européia EP 837 063 descreve derivados de 4-aminoquinazolina aril-substituída, contendo uma porção contendo um grupo arila ou heteroarila na posição-6 ou 7 do anel quinazolina. Os compostos são citados serem úteis para tratar distúrbios hiperproliferativos.
Os Pedidos de Patente Internacional WO 97/30035 e WO 98/13354 revelam que certas 4-anilinoquinazolinas substituídas da posição-7 são inibidoras das tirosina quinases receptoras do fator de crescimento endotelial vascular.
O WO 00/55141 descreve compostos de 4-anilinoquinazolina 6,7-substituídos, caracterizados pelo fato de os substituintes na posição-6 e/ou 7 conterem uma porção ligada por éster (RO-CO).
O WO 00/56720 descreve compostos de 6,7-dialcóxi-4anilinoquinazolina para o tratamento de câncer ou reações alérgicas.
O WO 02/41882 descreve compostos de 4-anilinoquinazolina substituídos na posição-6 e/ou 7 por um grupo pirrolidinil-alcóxi ou piperidinil alcóxi substituído.
O WO 03/082290 descreve que certos compostos de 4anilinoquinazolina 6,7-substituídos possuem atividade inibitória das tirosina quinases receptoras. Um exemplo específico de tal composto é 6-{[l-(Nmetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} -4-(3 -cloro-4-fluoroanilino)-7 -metóxiquinazolina.
Nenhuma da arte anterior descreve compostos 4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina ou 4-(2,3,4-tri-halogenoanilino)quinazolina.
O Pedido de Patente Internacional Copendente No. PCT/GB03/01306 descreve que certos derivados da 4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina possui potente atividade anti-tumor e, em particular, são seletivos contra EGFR. Um exemplo específico de tal composto é 6-{[l-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]metóxi}-4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-quinazolina.
Os requerentes descobriram surpreendentemente, entretanto, que a adição de um substituinte no grupo carbamoíla e, opcionalmente, adicionando-se mais um substituinte ao grupo anilina produz-se um grupo selecionado de compostos com aumentada atividade, pelo fato de que os compostos terem uma dupla atividade, sendo particularmente realizadas como inibidores da erbB2 quinase, enquanto retendo o efeito inibitório EGF, tomando-os de particular aplicação clínica no tratamento de tumores, onde ambas estas quinases estão implicadas.
Sem desejarmos implicar que os compostos descritos na presente invenção possuem atividade farmacológica somente em virtude de um efeito sobre um único processo biológico, acredita-se que os compostos fornecem um efeito anti-tumor por meio da inibição de dois da família erbB das tirosina quinases receptoras, que estão envolvidos nas etapas de transdução de sinal, o que resulta na proliferação das células tumorais. Em particular, acredita-se que os compostos da presente invenção provêem um efeito anti-tumor por meio da inibição de EGFR e/ou tirosina quinases receptoras erbB2.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é provido um derivado de quinazolina de Fórmula I:
Figure BRPI0414532B1_D0004
I em que n é 0, 1, 2 ou 3, cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, sulfamoíla, trifluorometila, (l-óC)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila, (l-óC)alcóxi, (2-6C)alquenilóxi, (2-6C)alquinilóxi, (1 -6C)alquiltio, (1 -6C)alquilsulfinila,
Figure BRPI0414532B1_D0005
(1 -6C)alquilsulfonila, (1 -6C)alquilamino, di-[( 1 -6C)alquilamino, (1 6C)alcoxicarbonila, N-(l-6C)alquilsulfamoíla e N,N-di[(l6C))alquilsulfamoíla, C(O)NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, (l-óC)alquila opcionalmente substituída, (38C)cicloalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, ou R6 e R7, juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais;
X1 é uma ligação direta ou O;
R1 é selecionado de hidrogênio e (l-6C)alquila, em que o grupo (1 -6C)alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidróxi ou halogênio e/ou um substituinte selecionado de amino, nitro, carbóxi, ciano, halogênio, (l-óC)alcóxi, hidróxi (l-óC)alcóxi, (2-8C)alquenila, (28C)alquinila, (l-óC)alquiltio, (l-óC)alquilsulfinila, (l-6C)alquilsulfonila, (16C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil]amino, carbamoíla, N-(l6C)alquilcarbamoíla, N,N-di[(l-6C)alquil]carbamoíla, (2-6C)alcanoíla, (26C)alcanoilóxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(l-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, (l-óC)alcoxicarbonila, sulfamoíla, N-(l-6C)alquilsulfamoíla, N,N-di-[(l6C)alquil]sulfamoíla, (l-óC)alcanossulfonilamino e N-(l-6C)alquil-(l6C)alcanossulfonilamino;
m é 0, 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio ou (l-6C)alquila; e
R3 é (l-óC)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila ou (16C)alcóxi, qualquer um dos quais podendo ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono por (l-óC)alcóxi, amino, (l-6C)alquilamino, di-(l6C)alquilamino ou um grupo S(O)s (l-óC)alquila, em que s é 0, 1 ou 2, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, que opcionalmente contém o
heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, enxofre ou NR, em que ··»· ····
R8 é hidrogênio, (l-óC)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, (16C)alquilsulfonila ou (l-6C)alquilcarbonila;
ou R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, S, SO ou S(O)2 ou NR8, em que Rs é como definido acima;
desde que o derivado de quinazolina não seja:
4-[(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonil]-piperidm-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4- [(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(dietilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi} -7 -metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(pirrolidin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(4-metil-piperazin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4- [(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 - [(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-etóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-(2-metóxi-etoxi)-quinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
Figure BRPI0414532B1_D0006
Figure BRPI0414532B1_D0007
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(etilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1[(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l[(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(morfolin-4il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 10 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(morfolin-4il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(metilamino)carbonil]metil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1[(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(pirrolidin-lil)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-420 il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(metilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(2metoxietil)amino)carbonil]-piperidm-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(N-metil-N-2metoxietil)amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(3metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(N-metil-N-3-
Figure BRPI0414532B1_D0008
metoxipropil)amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-tluorofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4il)carboniletil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina; ou
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonilpropil]-piperidin-4~il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nesta especificação, o termo genérico “alquila” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta como de cadeia ramificada, tais como propila, isopropila e terc-butila e grupos (3-7C)cicloalquila, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Entretanto, referências a grupos alquila individuais, tais como “propila” são específicos para somente a versão de cadeia reta, referências a grupos alquila de cadeia reta individuais, tais como “isopropila”, são específicos para somente a versão de cadeia ramificada e referências a grupos cicloalquila individuais, tais como “ciclopentila”, são específicos para somente aquele anel de 5 membros. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos, por exemplo (16C)alcóxi inclui metóxi, etóxi, ciclopropilóxi e ciclopentilóxi, (16C)alquilamino inclui metilamino, etilamino, ciclobutilamino e ciclohexilamino e di-[(l-6Calquil]amino inclui dimetilamino, dietilamino, Nciclobutil-N-metilamino e N-ciclo-hexil-N-etilamino.
O termo “arila” refere-se a anéis de hidrocarbonetos aromáticos, tais como fenila ou naftila. Os termos “heterocíclico” ou “heterociclila” incluem estruturas de anel que podem ser mono ou bicíclicas e conter de 3 a 15 átomos, pelo menos uma das quais e adequadamente de 1 a 4 das quais é um heteroátomo, tal como oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Os anéis podem ser aromáticos, não-aromáticos ou parcialmente aromáticos, no sentido de que um anel de um sistema de anéis fundidos pode ser aromático e o outro não-aromático. Exemplos particulares de tais sistemas de anel incluem furila, benzofuranila, tetraidrofurila, cromanila, tienila, benzotienila, piridila,
Figure BRPI0414532B1_D0009
·· ···· piperidinila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, isoquinolila, 1,2,3,4tetraidroisoquinolinila, pirazinila, piperazinila, pirimidinila, piridazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pirrolila, pirrolidinila, indolila, indolinila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, morfolinila, 4H-l,4-benzoxazinila, 4H-l,4-benzotiazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila, tetrazolila, dibenzofuranila, dibenzotienil oxiranila, oxetanila, azetidinila, tetraidropiranila, oxepanila, oxazepanila, tetraídro-1,4-tiazinila, 1,1 -dioxotetraídro-1,4-tiazinila, homopiperidinila, homopiperazinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinila, tetraidropirimidinila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila ou tiomorfolinila.
Exemplos particulares de grupos heterocíclicos incluem tetraidropiranila, tetraidrofuranila ou N-(l-6C)alquilpirrolidina ou N-alquil (l-6C)piperidina.
Onde os anéis incluem átomos de nitrogênio, estes podem conter um átomo de hidrogênio ou um grupo substituinte, tal como um grupo (l-óC)alquila, se necessário satisfazer as exigências de ligação do nitrogênio, ou eles podem ser ligados ao resto da estrutura por meio do átomo de nitrogênio. Um átomo de nitrogênio dentro de um grupo heterociclila pode ser oxidado para fornecer o correspondente N-óxido.
Geralmente os compostos exibem propriedades físicas favoráveis, tais como uma alta solubilidade, enquanto que retendo anta atividade antiproliferativa. Além disso, muitos dos compostos de acordo com a presente invenção são inativos ou somente fracamente ativos em um ensaio hERG.
Deve ser entendido que, à medida que certos compostos de Fórmula I definidos acima podem existir em formas opticamente ativas ou racêmicas, em virtude de um ou mais átomos de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituídos e, portanto, podem existir em e ser isolados
13:..
como uma mistura enantiomericamente pura de diastereoisômeros ou como um racemato. A presente invenção inclui em sua definição qualquer mistura de diastereoisômeros, forma estereoisomérica racêmica, opticamente-ativa, enantiomericamente pura, do composto de Fórmula I, ou suas misturas, que possua a supracitada atividade. A síntese das formas opticamente puras pode ser realizada por técnicas padrão de química orgânica bem conhecida na arte, por exemplo, por síntese de materiais de partida opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Similarmente, a atividade supracitada pode ser avaliada empregando-se as técnicas de laboratório padrão, referidas a seguir.
A invenção refere-se a todas as formas tautoméricas dos compostos de Fórmula I, que possuem atividade antiproliferativa.
Deve também ser entendido que certos compostos de Fórmula I podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas tais formas solvatadas que possuam atividade antiproliferativa.
Deve também ser entendido que certos compostos de Fórmula I podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas tais formas que possuam atividade antiproliferativa.
Valores adequados para os radicais genéricos referidos acima incluem aqueles dados abaixo.
Valores adequados para quaisquer dos grupos R1, R2, R3 ou R5, como definidos aqui antes ou a seguir neste relatório, incluem: para halogênio fluoro, cloro, bromo e iodo;
para (l-óC)alquila: metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, pentila e hexila;
para (l-4C)alquila: metila, etila, propila, isopropila e terc-butila;
para (l-óC)alcóxi: metoxi, etóxi, propoxi, isopropóxi e butóxi;
para (2-8C)alquenila: vinila, isopropenila, alila e butenila;
ι· · • * • ♦ · φ · · · · para (2-8C)alquinila: etinila, 2-propinila e but-2-inila; para (2-6C)alquenilóxi: vinilóxi e alilóxi; para (2-6C)alquinilóxi: etinilóxi e 2-propinilóxi; para (l-6C)alquiltio: metiltio, etiltio e propiltio;
para (l-6C)alquilsulfínila: metilsulfinila e etilsulfinila; para (l-6C)alquilsulfonila: metilsulfonila e etilsulfonila; para (l-óC)alquilamino: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino;
para di-[(l-6C)alquil]amino: dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e diisopropilamino;
para (l-6C)alcoxicarbonila: metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e terc-butoxicarbonila; para N-(l-6C)alquilcarbamoíla: N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Npropilcarbamoíla e N-isopropilcarbamoíla;
para N,N-di-[(l-6C)alquil] carbamoíla: Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N-etil-Nmetilcarbamoíla e N, N-dietilcarbamoíla; para (2-6C)alcanoíla: acetila, propionila e isobutirila; para (2-6C)alcanoilóxi: acetóxi e propionilóxi;
para (2-6C)alcanoílamino: acetamido e propionamido; para N-(l-6C)alquil-(2-6C) alcanoílamino: N-metilacetamido e N-metilpropionamido;
para N-(l-6C)alquilsulfamoíla: N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla e Nisopropilsulfamoíla;
para N,N-di-[(l -6C)alquil] sulfamoíla: Ν,Ν-dimetilsulfamoíla e N-metil-N-etilsulfamoíla; para (l-6C)alcanossulfonilamino: metanessulfonilamino e etanossulfonilamino;
paraN-(l-6C)alquil-(l-6C)
Figure BRPI0414532B1_D0010
alcanossulfonilamino: N-metilmetanossulfonilamino e Nmetiletanesulfonilamino;
para hidróxi- (l-óC)alcóxi: hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi e 3hidroxipropóxi.
Deve ser entendido que, quando R1 for um grupo (l-óC)alquila substituído por, por exemplo, amino, para fornecer, por exemplo, um grupo 2aminoetila, é o grupo (l-óC)alquila que é ligado ao grupo X1 (ou o anel quinazolina, quando X1 for uma ligação direta).
Quando nesta especificação for feita referência a um grupo (14C)alquila, deve ser entendido que tais grupos referem-se a grupos alquila contendo até 4 átomos de carbono. Uma pessoa hábil na arte entenderá que exemplos representativos de tais grupos são aqueles listados acima sob (16C)alquila, que contêm até 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila. Similarmente, referência a um grupo (l-3C)alquila refere-se a grupos alquila contendo até 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila e isopropila. Uma conversão similar é adotada para os outros grupos listados acima, tais como (l-4C)alcóxi, (2-4C)alquenila, (2-4C)alquinila e (2-4C)alcanoíla.
No composto de Fórmula I os átomos de hidrogênio estão presentes nas posições 2, 5 e 8 do anel quinazolina.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula I é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula I, por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, trifluoroacético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um composto de Fórmula I, que seja suficientemente ácido, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal de amônio, ou um sal com uma base orgânica, tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(216 « « * ··«·€♦·· ·<
hidroxietil)amina.
Exemplos particulares de n são 1, 2 ou 3, adequadamente 2 ou 3.
Adequadamente, cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, trifluorometila, (l-6C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila ou um grupo C(O)NR6R7, em que R6 e R7 são como definidos acima.
Em particular, cada grupo R5 é independentemente selecionado de halogênio, tal como cloro ou fluoro.
Substituintes particulares para os grupos R6 e R7, em que estes são outros que não hidrogênio, incluem halogênio, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, trifluorometila, (2-8C)alquenila, (28C)alquinila, (1 -6C)alcóxi, (2-6C)alquenilóxi, (2-6C)alquinilóxi,( 1 6C)alquiltio, (l-6C)alquilsulfmila, (l-6C)alquilsulfonila, (l-6C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil] amino, (l-óC)alcoxicarboniia, N-(l-6C)alquil carbamoíla, N,N-di-[(l-6C)alquil] carbamoíla, N- (1 -6C)alquilsulfamoíla, N,N-di-[(l 6C)alquil]sulfamoíla, (3-8C)cicloalquila, arila ou grupos heterocíclicos.
Exemplos particulares de substituintes arila para R6 ou R7 incluem fenila ou naftila, particularmente fenila.
Exemplos particulares de substituintes heterocíclicos para R6 ou R7 incluem anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros, tais como furila, tetraidrofurila, tienila, piridila, piperidinila, pirazinila, piperazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, pirrolidinila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, morfolinila, 1,2,3-triazolila, 1,2, 4-triazolila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila ou tetrazolila.
Quando R6 e R7, juntos com o núcleo de tablete a que são ligados, formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído, ele é, por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros, que é saturado ou insaturado. Exemplos particulares incluem piperidinila, pirrolidinila, morfolinila ou tiomorfolino. Altemativamente, R6 e R7, juntos formam um grupo (3zv
6C)alquenila.
Os anéis heterocíclicos formados por R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, podem ser substituídos por qualquer um dos grupos mencionados acima, em relação a R6 e R7. Além disso, estes anéis podem ser substituídos por um ou mais grupos (1-6C) alquila, que podem eles próprios ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, trifluorometila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila, (l-6C)alcóxi, (26C)alquenilóxi, (2-6C)alquinilóxi, (l-óC)alquiltio, (l-6C)alquilsulfinila, (16C)alquilsulfonila, (l-6C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil]amino, (1 6C)alcoxicarbonila, N-( 1 -6C)alquilcarbamoíla, N,N-di-[( 1 -6C)alquil] carbamoíla, N-(l-6C)alquilsulfamoíla, ouN,N-di-[(l-6C)alquil] sulfamoíla.
Um grupo exemplar de substituintes para R6 ou R7, onde eles são outros que não hidrogênio, são ciano, hidróxi, (2-8C)alquenila, (28C)alquinila, (l-6C)alcóxi, (l-6C)a!quiltio, (l-6C)alquilamino, arila tal como fenila ou grupos heterocíclicos, tais como furila e, adicionalmente, onde R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel, grupos (l-óC)alquila tais como metila.
Onde n for 1, 2 ou 3, um grupo R5 está adequadamente em uma posição orto-(2) do anel benzeno.
Onde n for 1, 2 ou 3, um grupo R5 está adequadamente em uma posição meta-(3) do anel benzeno.
Assim, quando n for 1, o grupo R5 está adequadamente em uma posição orto-(2) ou uma posição meta-(3) do anel benzeno.
Em um aspecto da invenção, quando n for 2, o primeiro grupo R5 está adequadamente em uma posição meta e o segundo grupo R5 está adequadamente em uma posição orto ou para do anel benzeno e, assim, o anel tem substituintes nas posições 2 e 3 ou 3 e 4 do anel benzeno.
Em outro aspecto da invenção, quando n for 2 ou 3, o primeiro , 5 grupo R5 está adequadamente em uma posição orto, o segundo grupo R5 está adequadamente em uma posição meta e, opcionalmente (quando n for 3), o terceiro grupo R5 está adequadamente em uma posição para do anel benzeno. Assim, quando n for 2, o anel adequadamente tem substituintes nas posições 2 e 3 do anel benzeno e, quando n for 3, o anel adequadamente tem substituintes nas posições 1, 3 e 4 do anel benzeno.
Os requerentes descobriram surpreendentemente que os derivados de quinazolma, tendo substituintes (por exemplo, substituintes halogeno) nas posições 2 e 3 ou nas posições 2, 3 e 4 do anel benzeno, em comparação com os derivados de quinazolina tendo substituintes nas posições 3 e 4 do anel benzeno, produzem compostos com aumentada atividade, pelo fato de que os compostos têm uma aumentada potência contra as tirosina quinases receptoras de erbB2 e/ou EGFR (particularmente erbB2) em ensaios celulares. Acredita-se que os derivados de quinazolina, tendo substituintes (por exemplo, substituintes halogeno) nas posições 2 e 3 ou nas posições 2, 3 e 4 do anel benzeno, também terão uma aumentada potência contra tirosina quinases receptoras erbB2 e/ou EGFR (particularmente erbB2) in vivo.
Adequadamente, quando n for 2 ou 3, cada grupo R5 é igual a ou diferente de átomo de halogênio, tal como cloro ou fluoro. Adequadamente, pelo menos um grupo R5 é fluoro, do qual pelo menos um fluoro é preferivelmente posicionado em uma posição orto (2) do anel benzeno.
Adequadamente, quando n for 2, cada grupo R5 é igual a ou diferente de átomo de halogênio. Em particular, um grupo R5 é cloro e este está preferivelmente em uma posição meta (3) do anel benzeno a que ele é ligado e o outro grupo R5 é fluoro, que está preferivelmente em uma posição orto (2) ou para (4) (preferivelmente uma orto (2)) do anel benzeno.
Adequadamente, quando n for 3, cada grupo R5 é o mesmo ou diferente átomo de halogênio. Em particular, um grupo R5 é cloro e este está • 9
19·”:
« · · ·
·.···. ’· · »··, ί, · · : ·.. ......
preferivelmente em uma posição meta (3) do anel benzeno a que ele está ligado e os outros dois grupos R5 são cada um fluoro, que estão preferivelmente em uma posição orto (2) e uma posição para (4), respectivamente, do anel benzeno.
Assim, exemplos particulares do grupo de sub-fórmula (i):
Figure BRPI0414532B1_D0011
(0 de Fórmula I são grupos de sub-fórmula (ii):
J2
Figure BRPI0414532B1_D0012
(H) em que (a) um de R10 ou R12 é hidrogênio e o outro é halogênio, tal como cloro ou fluoro e, particularmente, fluoro e R11 é halogênio, tal como cloro ou fluoro e, particularmente, cloro ou (b) Rw é halogênio, tal como cloro ou fluoro e, particularmente, fluoro, R11 é halogênio, tal como cloro ou fluoro e, particularmente, cloro e R12 é hidrogênio ou halogênio, tal como cloro ou fluoro e particularmente fluoro, ou (c) R10 é fluoro, R11 é cloro e R12 é hidrogênio ou fluoro. Em particular, R10, R11 e R12 são como definidos em (b) e/ou (c).
Em uma forma de realização, quando n for 2, cada grupo R5 é o mesmo átomo de halogênio ou diferente (tal como fluoro e/ou cloro) e o primeiro grupo R5 está em uma posição orto e o segundo grupo R5 está em uma posição meta do anel benzeno, em seguida (i), quando m for 0, 1, 2 ou 3, R3 não é (l-óC)alquila e (ii) quando m for 0, R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados, não formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, S, SO ou S(O)2 ou NR8, em que Rs É hidrogênio,
..... · (1 -4C)alquila ou (l-4C)alquilsulfonila.
Adequadamente X1 é oxigênio.
Em particular R1 é selecionado de hidrogênio, (l-6C)alquila e (l-6C)alcóxi(l-6C)alquila, em que qualquer grupo (l-óC)alquila de R1 opcionalmente contém um ou mais (adequadamente 1 ou 2) substituintes hidróxi ou halogênio. Mais particularmente, R1 é selecionado de (16C)alquila, preferivelmente de (l-4C)alquila e, mesmo mais preferivelmente, de (l-2C)alquila. Por exemplo, R1 pode ser metila.
Por exemplo, R^X1 é selecionado de metoxi, etóxi, isopropilóxi, ciclopropilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxietóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou 3-hidróxi-3-metilbutóxi.
Em particular, R^X- é selecionado de hidrogênio, (14C)alcóxi e (l-4C)alcóxi (l-4C)alcóxi. Por exemplo, R^X é selecionado de hidrogênio, metóxi, etóxi e 2-metoxietóxi. Um exemplo particular de um grupo R*-Xl é metóxi.
Adequadamente, m é 1, 2 ou 3. Preferivelmente, m é 0 ou 1 (mais preferivelmente 1).
Quando R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico que opcionalmente contém hetroátomos adicionais, o anel heterocíclico é particularmente um anel de 6 membros.
Quando R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 (preferivelmente 6) membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, este adequadamente contém heteroátomos adicionais selecionados de 0 e NR8, em que R8 é como definido em relação à Fórmula I.
Quando R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, este adequadamente «···*·< • ···.
compreende um anel pirrolidina, um anel morfolina, um anel piperidina ou um anel piperazina, que é opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio disponível por um grupo R8 como definido acima. Em particular, o anel heterocíclico compreende um anel morfolina ou um anel piperazina, que é opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio disponível por um grupo R8 como definido em relação à Fórmula I.
Exemplos particulares de grupos Rs incluem (1-3C) alquila, tal como metila; (l-3C)alquilsulfonila, tal como metilsulfonila; (13C)alquilcarbonila, tal como acetila; (2-4C)alquenila, tal como alila; ou (24C)alquinila, tal como propargila. Em particular R8 é um grupo (l-3C)alquila, tal como metila.
Assim, quando R2 junto com R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, este adequadamente compreende um anel morfolina. Outros exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina ou N-metilpiperazina, particularmente piperazina ou N-metilpiperazina,
Preferivelmente R2 é hidrogênio ou (l-3C)alquila.
Em particular R2 é hidrogênio ou metila (preferivelmente hidrogênio).
Substituintes adequados para R3 incluem (l-6C)alcóxi, (16C)alquilamino, di-(l-6C)alquilamino ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre ou NR8, em que R8 é como definido acima.
Em particular, substituintes adequados para R3 incluem (13C)alcóxi, tal como metóxi, amino, (l-3C)alquilamino, di-(l-3C)alquilamino tal como dimetilamino, (l-3C)alquilsulfonila, um anel pirrolidina ou um anel piperazina, que pode conter no átomo de nitrogênio disponível um grupo (13C)alquila, tal como metila, um grupo (2-4C)alquenila tal como vinila, um
......
grupo (2-4C)alquinila, tal como propargila, um grupo (l-5C)alquilsulfonila, tal como metil sulfonila ou um grupo (l-6C)alquilcarbonila, tal como acetila.
Adequadamente, R3 é (l-6C)alquila, em particular (13C)alquila, tal como metila ou etila. Adequadamente R2 é hidrogênio e R3 é (l-6C)alquila, em particular (l-3C)alquila, tal como metila ou etila.
Exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula IA:
Figure BRPI0414532B1_D0013
em que R2, R3 e m são como definidos acima, R10, R11 e R12 são como definidos em relação à sub-fórmula (ii) acima e R13 é selecionado de hidrogênio, metoxi, etoxi e 2-metoxietóxi e especialmente metoxi.
Para evitar qualquer dúvida, quando os compostos de Fórmula I são definidos como compostos de Fórmula IA, o derivado de quinazolina não é:
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l[(dimetilamino)carbonil-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l[(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4- [(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 - [(dietilamino)carbonil] piperidin-4-il-óxi} ~7 -metóxi-quinazolina;
Figure BRPI0414532B1_D0014
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il- óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {í -[(pirrolidin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(4-metil-piperazin-1 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-etóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-410 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-(2-metóxi-etoxi)-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(etilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-[(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(isopropilammo)carbonil]-piperidm-4-il-óxi}-7-nietóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi} -quinazolina;
4- [(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 20 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(metilamino)carbonilmetil]-piperidm-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolma;
4-[(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(pirrolidin-lil)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4-
Figure BRPI0414532B1_D0015
ü)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(metilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi} -7 -metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(25 metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(N-metil-N-2metoxietil)amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4- [(3 -cloro-4-fluorofenil)amino]-6-11-[(3metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[N-(metil-N-3metoxipropíl)amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4il)carboniletil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina; ou
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-415 il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outros exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmulas IB e IC:
O
Figure BRPI0414532B1_D0016
N‘
Cl
ÍB
Figure BRPI0414532B1_D0017
• · · · · · ·
Figure BRPI0414532B1_D0018
fC como definidos acima e R13 é em que R2 , R3 e m são selecionado de hidrogênio, metóxi, etóxi e 2-metoxietóxi e especialmente metóxi.
Outros exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são 5 compostos de Fórmula ID:
Figure BRPI0414532B1_D0019
R5a e R5b são independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, fluoro e/ou cloro);
X1 é uma ligação direta ou O;
R1 é selecionado de hidrogênio e (l-óC)alquila, em que o grupo (l-óC)alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidróxi e halogênio e/ou um substituinte selecionado de amino, nitro, carbóxi, ciano, halogênio, (l-óC)alcóxi, hidróxi(l-6C)alcóxi, (2-8C)alquenila, (28C)alquinila, (l-6C)alquiltio, (l-óC)alquilsulfinila, (l-6C)alquilsulfonila, (115 6C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil]amino, carbamoíla, N-(l6C)alquilcarbamoíla, N,N di-[(l-6C)alquil]carbamoíla, (2-6C)alcanoíla, (26C)alcanoilóxi, (2-6C)alcanoílamino, N-( 1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino,
Figure BRPI0414532B1_D0020
»···♦··· (1 -6C)alcoxicarbonila, sulfamoíla, N-(l -6C)alquilsulfamoíla, N,N-di-[( 1 6C)alquil]sulfamoíla, (l-6C)alcanossulfonilamino e N-(l-6C)alquil-(l6C)alcanossulfonilamino.
méO, 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio ou (l-6C)alquila; e
R3 é (1 -6C)alquila, em que o grupo (1 -6C)alquila é opcionalmente substituído em um átomo de carbono por um (l-6C)alcóxi, amino, (l-6C)alquilamino, di-(l-6C)alquilamino ou um grupo S(O)s(l6C)alquila, em que s é 0, 1 ou 2 ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre ou NR8, em que R8 é hidrogênio, (l-6C)alquila, (26C)alquenila, (2-6C)alquinila, (l-6C)alquilsulfonila ou (l-6C)alquilcarbonila; ou, quando m for 0, R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, S, SO ou S(O)2 ou NR8, em que R8 é hidrogênio, (l-4C)alquila ou (14C)alquilsulfonila;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização dos compostos de Fórmula ID, o grupo R3 é (l-6C)alquila, (l-6C)alquila particularmente substituída. Por exemplo, o grupo R3 pode ser metila ou etila, particularmente metila.
Em outra forma de realização dos compostos de Fórmula ID, m é 0 e R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, S, SO ou S(O)2 ou NR8, em que R8 é hidrogênio, (l-4C)alquila ou (l-4C)alquilsulfonila. Por exemplo, R2 junto com R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, podem formar um anel morfolino. Outros exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina ou N-metilpiperazina, particularmente « · · ··· ·«> » piperazina ou N-metilpiperazma.
Seria evidente para uma pessoa hábil na arte que os novos compostos particulares da invenção incluem aqueles compostos de Fórmula I (incluindo IA, IB, IC e ID) em que, a menos que de outro modo citado, cada um de R1, R2, R3, R5, X1, m e n tem qualquer um dos significados como aqui antes definidos.
Exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula I incluem um ou mais de:
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-óxi} quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il] óxi} -7-metoxi quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1 -(morfolin-4ilcarbonilmetil) piperidin-4-il]óxi} -quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(pirrolidin-1 ilcarbonil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7~metóxi-6-{[l-(Nmetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(N-(2dimetilaminoetil)carbamoil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1 -(N-[2-pirrolidin-l iletiljcarbamoil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi)quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-ó- {[ 1 -(N25
Figure BRPI0414532B1_D0021
etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(N-[2-(pirrolidm1 -il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi)quinazolina;
4-(3 -cl oro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(N-(25 metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(N-(2dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 - [2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-({l-[2-(piperazin-l-il)2-oxoetil] piperidin-4-il}óxi)quinazolina; e
4-(3 -cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 - [2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos particulares de derivados de quinazolina de Fórmula
I incluem um ou mais de:
4-(3 -cloro-2~fluoroanilino)-7 -metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]-óxi} quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7 -metóxi-6- {[ 1 -(N20 metilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(morfolin-4ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(N-[2-pirrolidin-1 iletil] carbamoil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-{[1-(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(Netilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 - (N- [2-(pirrolidin33 :: ♦ ♦ ····
-il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-l[l-(N-(2-metoxietil) carbamoilmeti 1) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-({l-[2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7metóxi-6-({l-[2-(piperazin-l-il)2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina; e
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula I inclui um ou mais de:
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina; e
4-(3 -cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula IB inclui um ou mais de:
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]-óxi} quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(morfolin-4ilcarbonilmetil) piperidin-4-il]óxi} -quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(pirrolidin-1 ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}qumazolma;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N-(2dimetilaminoetil)carbamoil) piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}7-metóxi-quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(morfolin-4ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[l-(N-[2-pirrolidin-1 iletil]carbamoil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(Netilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolma;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(N-[2-(pinOlidin1 -il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1 -(N-(2-metoxietil) carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} -7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-({ 1 - [2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina; e
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(piperazin-1 -il)2-oxoetil] piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula IC inclui um ou mais de:
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina; e
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-({l-[2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula ID inclui um ou mais de:
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi“6- {[1 -(N5 metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il] óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[l-(pirrolidin-l ilcarbonil) piperidm-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1-(Nmetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[1 -(N-(2dimetilaminoetil)carbamoil) piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,N15 dimetilcarbamoil)piperidin-4-il] óxi} -7 -metóxi-quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(morfolin-4ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(N-[2-pirrolidin-liletil]carbamoil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[1 -(Netilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(N-[2-(pirrolidinl-il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7 -metóxi-6- {[ 1 -(N-(2-metoxietil) carbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina; e
4-(3-cloro-2-fluotoanilino)-6-{[l-(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} -7-metoxiquinazolina;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro grupo particular de exemplos de derivados de
•.......
Figure BRPI0414532B1_D0022
·« ·*· quinazolina de Fórmula ID inclui um ou mais de:
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]-óxi}quinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[1 -(N,Ndimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(pirrolidin-1 ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi} -7-metóxi-quinazolina;
4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(morfolin-4ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi} quinazolma; e
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[1 -(Netilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi}-7-metoxiquinazolina;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo preferido de um composto de Fórmula I é 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi}quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto de Fórmula I é 4-(3 -cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmeti]) piperidin-4-il]óxi} quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto de Fórmula I é 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-1 [1 -(N-[2-(pirrolidin1 -il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto de Fórmula I é
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-({l-[2-(4-metilpiperazin-lril)2-oxoetil]pipcridin-4-il}óxi)quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto de Fórmula I é o 4-(3cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(piperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4il}óxi)quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Síntese de Derivados de Quinazolina de Fórmula I
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Observamos que, durante alguns dos processos a seguir, certos substituintes podem requerer proteção para evitar suas reações indesejadas. O químico hábil avaliará quando tal proteção é necessária e como tais grupos de proteção podem ser colocados em posição e mais tarde removidos.
Para exemplos de grupos de proteção, vide um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por Theodora Green (editor: John Wiley and Sons). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente, como descrito na literatura ou conhecido do químico hábil como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos a fim de realizar a remoção do grupo de proteção com mínima perturbação dos grupos em outra parte da molécula.
Assim, se os reagentes incluírem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidroxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um grupo tbutoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila, tal como grupo benziloxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(fluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou amônia. Alternativamente, um grupo arilmetila, tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metila ou etila, que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butila, que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido
Figure BRPI0414532B1_D0023
orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzila, que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação através de um catalisador tal como paládio-sobre-carbono.
Resinas podem também ser usadas como um grupo de proteção.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente da síntese, empregando-se técnicas convencionais bem conhecidas na arte química.
Um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo sabido ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para preparar um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são providos como um outro aspecto da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos. Materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos padrão de química orgânica (vide, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos Exemplos anexos. Altemativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos àqueles ilustrados, que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico. Informações sobre a preparação dos materiais de partida necessários ou compostos relacionados (que podem ser adaptados para formar os materiais de partida necessários) podem também ser encontradas na seguinte Patente e Publicações de Pedido, cujos conteúdos das seções de processos pertinentes são por este meio incorporados aqui por referência: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5.252.586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 e EP 635 507.
A presente invenção também provê que os derivados de • ··♦· • · • ♦ quinazolina de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados por um processo (a) a (m), como segue (em que as variáveis são como definidas acima, a menos que de outro modo citado):
Processo (a) Reagindo-se um composto de Fórmula II:
Figure BRPI0414532B1_D0024
definidos aqui necessário, em que R1, X1, R5 e n têm qualquer um dos significados antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se com um composto de Fórmula III:
—(6H2)m——Lg
R—N
IH em que R2, R3 e m têm qualquer um dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável, em que a reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada.
e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Um conveniente grupo deslocável Lg é, por exemplo, um halogênio, grupo alcanossulfonilóxi ou arilsulfonilóxi, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metanossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi (adequadamente, um grupo metanossulfonilóxi, 4nitrobenzenossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi).
A reação é vantajosamente realizada na presença de uma base.
Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Altemativamente, tal base é, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, uma amida de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio, ou um haleto de metal alcalino suficientemente básico, por exemplo, fluoreto de césio ou iodeto de sódio. A reação é adequadamente realizada na presença de um solvente o9u diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou éster, talcomo metanol, etanol, 2-propanol ou acetato de etila, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente hidrocarbonado aromático, tal como tolueno ou (adequadamente) um solvente aprótico bipolar,tal como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. A reação é convenientemente efetuada em um temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C (ou o ponto ebulição do solvente), adequadamente na faixa de 20 a 90°C.
Uma base particularmente adequada é fluoreto de césio. Esta reação é adequadamente realizada em um solvente aprótico bipolar inerte, tal como Ν,Ν-dimetilacetamida ou Ν,Ν-dimetil-formamida. A reação é adequadamente realizada em uma temperatura de 25 a 85°C.
Processo (b) Modificando-se um substituinte em ou introduzindo-se um substituinte dentro de outro derivado de quinazolina de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e, após o que, qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Métodos para converter os substituintes em outros substituintes são conhecidos na arte. Por exemplo, um grupo alquiltio pode ser oxidado em um grupo alquilsulfmila ou alquilsulfonila, um grupo ciano reduzido em um amino grupo, um grupo nitro reduzido a um grupo amino, um grupo hidróxi alquilado em um grupo metoxi, um grupo bromo convertido em um grupo alquiltio, um grupo amino pode ser acilado para fornecer um grupo alcanoilamino (por exemplo, por reação com um cloreto ácido adequado ou anidrido ácido) ou um grupo alcanoilóxi pode ser hidrolisado em um grupo hidróxi (por exemplo, um grupo acetiloxiacetila pode ser convertido em um grupo hidroxiacetila). Convenientemente, um grupo R1 pode ser convertido em outro grupo R1 como uma etapa final da preparação de um composto de Fórmula I.
Processo (c) Reagindo-se um composto de Fórmula IV:
Figure BRPI0414532B1_D0025
Fórmula I, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V ou V’
O, ^(CH2)m-Lg
R3—-N=-=O em que R2 e R3 são como definidos acima, exceto que qualquer
V ♦ · • * · > · »·· grupo funcional é protegido se necessário e m’ é 0, 1, 2 ou 3, desde que não seja 0 quando R2 for hidrogênio e Lg é um grupo deslocável (por exemplo, halogênio tal como cloro ou bromo).
As reações descritas acima são convenientemente realizadas na presença de uma base adequada (tal como aquelas descritas acima no processo (a), por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina, 4dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina) e convenientemente na presença de um solvente ou diluente inerte (por exemplo, os solventes e diluentes inertes descritos no processo (a), tais como N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilacetamida, metanol, etanol ou cloreto de metileno).
Onde m’ for 1, 2 ou 3, a reação é adequadamente realizada na presença de uma fonte de iodeto, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 150°C (ou o ponto ebulição do solvente), adequadamente na faixa de 20 a 90°C. Por exemplo, quando m for 1, a reação pode ser conduzida usando-se trietilamina como uma base adequada, iodeto de potássio como uma fonte de iodeto adequada e Ν,Ν-dimetilacetamida como um solvente ou diluente adequado, em uma temperatura de cerca de 80°C.
Onde m for 0, a fonte de iodeto não é necessária e a temperatura típica para a reação é de 0°C à temperatura ambiente.
A reação do composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula V’ é útil para preparar os compostos em que R2 é hidrogênio e m é 0.
Processo (d) Pela remoção de um grupo de proteção de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Métodos adequados para remoção do grupo de proteção são bem conhecidos e são examinados aqui. Por exemplo, para a produção daqueles compostos de Fórmula I, em que R1 contém um grupo amino primário ou secundário, a clívagem do correspondente composto de Fórmula
I, em que R1 contém um grupo amino primário ou secundário protegido.
Grupos de proteção adequados para um grupo amino são, por exemplo, qualquer um dos grupos de proteção descritos aqui antes para um grupo amino. Métodos adequados para a divagem de tais grupos de proteção amino são também descritos aqui antes. Em particular, um grupo de proteção adequado é um grupo alcoxicarbonila inferior, tal como um grupo tercbutoxicarbonila, que pode ser clivado sob condições de reação convencionais, tais como sob hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético.
Processo (e) Reagindo-se um composto de Fórmula II como aqui antes definido com um composto de Fórmula III como aqui antes definido, exceto que Lg é OH sob condições Mitsunobu, e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Condições Mitsunobu adequadas incluem, por exemplo, a reação na presença de uma fosfina terciária adequada e um dialquilazodicarboxilato em um solvente orgânico, tal como THF, ou adequadamente diclorometano e na faixa de temperatura de 0°C a 60°C, porém adequadamente em temperatura ambiente. Uma fosfina terciária adequada inclui, por exemplo, tri-n-butilfosfina ou adequadamente trifenilfosfina. Um di-alquilazodicarboxilato adequado inclui, por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD) ou adequadamente di-terc-butil azodicarboxilato. Detalhes das reações Mitsunobu são contidos em Tet. Letts, 31, 699 (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 2, 335-656 e Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127 - 164.
Processo (f) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I, em que R^X1 é um grupo hidróxi, pela divagem de um derivado de quinazolina de Fórmula I, em que R^X1 é um grupo (l-óC)alcóxi.
4/
A reação de divagem pode convenientemente ser realizada por qualquer um dos muitos procedimentos conhecidos para tal transformação. A reação de divagem de um composto de Fórmula I, em que R1 é um grupo (16C)alcóxi, pode ser realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um metal alcalino (l-óC)alquilsulfeto, tal como etanotiolato de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosfeto de metal alcalino, tal como difenilfosfeto de lítio. Altemativamente, a reação de divagem pode convenientemente ser realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um tri-haleto de boro ou alumínio, tal como tribrometo de boro, ou por reação com um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido trifluoroacético. Tais reações são adequadamente realizadas na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, como definido aqui antes. Uma reação de divagem preferida é o tratamento de um derivado de quinazolina de Fórmula I com cloridreto de piridina. As reações de divagem são adequadamente realizadas em temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 150°C, por exemplo, de 25 a 80°C.
Processo (g) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I, em que X1 é O e R1 não é hidrogênio, pela reação de um composto de Fórmula VI:
Figure BRPI0414532B1_D0026
em que R2, R3, R5, m e n têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula Rl-Lg, em que R1 tem qualquer dos significados definidos aqui antes, exceto que não é hidrogênio e exceto que • »· * qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável, em que a reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada:
e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Os grupos deslocáveis adequados, Lg, são como aqui antes definidos para o processo (a), por exemplo, cloro ou bromo. A reação é adequadamente realizada na presença de uma base adequada. Solventes, diluentes e bases adequadas incluem, por exemplo, aqueles aqui antes descritos em relação ao processo (a). Alternativamente, Lg é um grupo hidróxi, após o que a reação pode ser realizada sob condições Mitsunobu, como descrito acima em relação ao processo (e).
Processo (h) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I, em que R1 contém um grupo (l-6C)alcóxi ou (l-óC)alcóxi substituído ou um grupo (l-6C)alquilamino ou (l-6C)alquilamino substituído, a alquilação, convenientemente, na presença de uma base adequada, como definido aqui antes para o processo (a), de um derivado de quinazolina de Fórmula I, em que R1 contém um grupo hidróxi ou um grupo amino primário ou secundário, como apropriado.
Um agente de alquilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a alquilação de hidróxi em alcóxi ou alcóxi substituído ou para a alquilação de amino em alquilamino ou alquilamino substituído, por exemplo, um haleto de alquila ou alquila substituída, por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de (l-óC)alquila ou um cloreto, brometo ou iodeto de (1 -6C)alquila substituída, convenientemente na presença de uma base adequada como aqui antes definida, em um solvente ou diluente inerte adequado, como definido aqui antes e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 140°C, convenientemente na ou próximo da temperatura ambiente. Um procedimento análogo pode ser usado para introduzir grupos (2-6C)alcanolóxi, (2-6C)alcanoilamino e (16C)alcanossulfonilamino opcionalmente substituídos dentro de R1,
Convenientemente para a produção daqueles compostos de Fórmula I, em que Rl contém um grupo (l-6C)alquilamino ou (16C)alquilamino substituído, uma reação de aminação redutiva pode ser empregada usando-se formaldeído ou um (2-6C)alcanolaldeído (por exemplo, acetaldeído ou propionaldeído). Por exemplo, para a produção daqueles compostos de Fórmula I, em que R1 contém um grupo N-metila, o correspondente composto contendo um grupo N-H pode ser reagido com formaldeído, na presença de um agente redutor adequado. Um agente redutor adequado é, por exemplo, um agente redutor de hidreto, por exemplo, ácido fórmico, um hidreto de alumínio metal alcalino, tal como hidreto de lítio alumínio ou, adequadamente, um boroidreto de metal alcalino, tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, trietilboroidreto de sódio, trimetoxiboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. A reação é convenientemente realizada em um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tetraidrofurano e dietil éter para a os agentes redutores mais poderosos, tais como hidreto de lítio alumínio e, por exemplo, cloreto de metileno ou um solvente prótico, tal como metanol e etanol para os agentes redutores menos poderosos, tais como triacetoxiboroidreto de sódio e cianoboroidreto de sódio. Quando o agente redutor é ácido fórmico, a reação é convenientemente realizada usando-se uma solução aquosa do ácido fórmico. A reação é realizada em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 100°C, tal como 70 a 90°C ou, convenientemente, na ou próximo da temperatura ambiente. Convenientemente, quando o agente redutor for ácido fórmico, os grupos de proteção, tais como terc-butoxicarbonila do grupo NH a ser alquilado (por exemplo, presente da síntese do material de partida), podem ser removidos in situ durante a reação.
Processo (i) Para a preparação daqueles compostos de
Fórmula I, em que R1 é substituído por um grupo T, em que T é selecionado de (l-6C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino, (16C)alquiltio, (l-6C)alquilsulfinila e (l-6C)alquilsulfonila, a reação de um composto de Fórmula VII:
Figure BRPI0414532B1_D0027
em que R2, R3, R5, X1, nem têm qualquer um dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário, R1’ é um grupo R1 como aqui definido, exceto que quaisquer grupos T são substituídos por Lg e Lg é um grupo deslocável (por exemplo, cloro ou bromo ou mesilato) com um composto de Fórmula TH, em que T é como definido acima, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário;
e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
A reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada. A reação pode convenientemente ser realizada em um solvente ou diluente inerte adequado. Bases, solventes e diluentes adequados são, por exemplo, aqueles descritos sob o processo (a). A reação é adequadamente realizada em uma temperatura de, por exemplo, 10 a 150°C, por exemplo, 30 a 60°C.
Processo (j) Reagindo-se um composto de Fórmula VIII:
Figure BRPI0414532B1_D0028
VHI em que R1, R2, R3, X1 e m têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e Lg é um grupo deslocável, como aqui antes definido, com uma anilina de Fórmula IX:
Figure BRPI0414532B1_D0029
ÍX em que R5 e n têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário e em que a reação é convenientemente realizada na presença de um ácido adequado, e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
Grupos deslocáveis adequados, representados por Lg, são como aqui antes definidos, em particular halogênio, tal como cloro.
A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um álcool ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno ou um solvente aprótico bipolar, tal como N,Ndimetil-formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirroldin-2-ona acetonitrila ou dimetilsulfóxido. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 250°C, convenientemente na faixa de 40 a 120°C ou, onde um solvente ou diluente for usado, na
Figure BRPI0414532B1_D0030
«······* ·· temperatura de refluxo. Convenientemente, o composto de Fórmula VIII é reagido com um composto de Fórmula IX, na presença de um solvente prótico, tal como isopropanol, convenientemente na presença de um ácido, por exemplo, uma quantidade catalítica de um ácido, sob as condições descritas acima. Ácidos adequados incluem gás cloreto de hidrogênio em éter dietílico ou dioxano e ácido clorídrico, por exemplo, uma solução 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano. Alternativamente, esta reação pode ser convenientemente realizada em solvente aprótico, tal como dioxano ou um solvente aprótico bipolar, tal como Ν,Ν-dimetilacetamida ou acetonitrila, na presença de um ácido, por exemplo, gás cloreto de hidrogênio em éter dietílico ou dioxano, ou ácido clorídrico.
O composto de Fórmula VIII, em que Lg é halogênio, pode ser reagido com um composto de Fórmula IX, na ausência de um ácido. Nesta reação o deslocamento do grupo de partida de halogênio Lg resulta na formação do ácido HLg in situ e auto-catálise da reação. Convenientemente, a reação é realizada em um solvente orgânico inerte adequado, por exemplo, isopropanol, dioxano ou Ν,Ν-dimetilacetamida. Condições adequadas para esta reação são como descritas acima.
Alternativamente, o composto de Fórmula VIII pode ser reagido com um composto de Fórmula IX, na presença de uma base adequada. Bases adequadas para esta reação são como aqui antes definidas sob o processo (a). Por exemplo, bases adequadas são amidas de metal alcalino terroso, tais como bis(trimetilsilil)amida de sódio. Esta reação é convenientemente realizada em um solvente ou diluente inerte, por exemplo, aqueles mencionados acima em relação a este processo (j);
Processo (k) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I, em que m é 1, 2 ou 3, o acoplamento de um composto de Fórmula X:
Figure BRPI0414532B1_D0031
«··
X em que m é 1, 2 ou 3 e R1, X1, R5 e n são como aqui antes definidos, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, por uma amina primária ou secundária de Fórmula R2NHR3, em que R2 e R3 são como aqui antes definidos; e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meios convencionais.
A reação de acoplamento é convenientemente realizada na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como uma carbodiimida (por exemplo, l-[3“(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida) ou um agente de acoplamento de peptídeo adequado, por exemplo, hexafiuorofosfato de O(7-azabenzotgriazol-l-il)-N,N,N’N’-tetrametilurônio (HATU). A reação pode também ser realizada na presença de 1 -hidroxibenzotriazol, em conjunto com um agente de acoplamento, talcomo uma carbodiimida. A reação de acoplamento é convenientemente realizada em um solvente inerte, tal como, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, ou um solvente aprótico bipolar, tal como Ν,Ν-dimetil-formamida, N,Ndimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidinona. Adequadamente, a reação de acoplamento é realizada na presença de uma base adequada, tal como uma amina orgânica, por exemplo, di-isopropiletilamina ou 4dimetilaminopiridina. A reação de acoplamento é adequadamente realizada a ~25°C a 150°C, convenientemente em temperatura ambiente.
Processo (1) reagindo-se um composto de Fórmula IV, como definido acima, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, por um composto de Fórmula V”:
2 ^(ch^X 54
R—N H
R3 v« empregando-se um procedimento de aminação redutiva. As condições de reação adequadas seriam evidentes para a pessoa hábil e/ou pela literatura.
Processo (m) Para compostos de Fórmula I, em que R3 é (26C)alquila substituída em um átomo de carbono por um amino, (16C)alquilamino, di-(l-6C)alquilamino ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que contém NRS em que Rs é como definido em relação à Fórmula I, reagindo-se um composto de Fórmula XX:
Figure BRPI0414532B1_D0032
em que R3a é Lg-(2-6C)alquila, em que Lg é um grupo deslocável como aqui antes definido e em que R1, R2, X1, R5, m e n têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com amônia ou com uma amina primária ou secundária adequada, tal como pirrolidina, e após o que qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido por meio convencional.
A reação do processo (m) é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte (por exemplo, os solventes e diluentes inertes descritos nos processos (a) e (c), tais acetonitrila, N,N15 dimetilacetamida, metanol, etanol ou cloreto de metileno). A reação é adequadamente realizada na presença de uma fonte de iodeto, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 150°C (ou o ponto ebulição do solvente), adequadamente na faixa de 20 a 90°C.
Observamos que certos dos vários substituintes do anel dos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrão ou gerados por modificações de grupo funcional convencional, antes dos ou imediatamente em seguida aos processos mencionados acima, e como tal são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidas na arte química. Exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo empregando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila empregando-se, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila, empregando-se um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio.
As pessoas hábeis na arte observarão que, a fim de obterem-se os compostos da invenção em uma maneira alternativa e em algumas ocasiões mais conveniente, as etapas de processamento individuais, mencionadas aqui antes, podem ser realizadas em diferente ordem e/ou as reações individuais podem ser realizadas em diferente estágio da rota total (isto é, as transformações químicas podem ser realizadas em diferentes intermediários daqueles associados aqui antes com uma reação particular).
Quando um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de Fórmula I for necessário, por exemplo, um sal de adição de ácido, ele pode ser obtido, por exemplo, por reação de dito derivado de quinazolina com um ácido adequado, empregando-se um procedimento convencional. Para facilitar o isolamento do composto durante a preparação, o composto pode ser preparado na forma de um sal que não seja um sal farmaceuticamente aceitável. O sal resultante pode então ser modificado por técnicas convencionais, para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Tais técnicas incluem, por exemplo, técnicas de troca de íon ou reprecipitação do composto na presença de um contra íon farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, reprecipitação na presença de um ácido adequado, tal como HCl, para fornecer um sal de adição de ácido cloridreto.
Na seção acima a expressão ‘‘solvente inerte” refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos, de uma maneira que adversamente afete a produção do desejado produto.
Preparação dos Materiais de Partida
Os compostos de Fórmula II são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados empregando-se técnicas convencionais ou processos análogos àqueles descritos na arte anterior. Em particular aquelas patentes e pedidos listados aqui antes, tais como WO 96/15118, WO 01/66099 e EP 566 226. Por exemplo, os compostos de Fórmula II podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação 1:
Figure BRPI0414532B1_D0033
Esquema de Reação I em que Rl, X1, R5, Lg e n são como aqui antes definidos e Pg é um grupo de proteção hidróxi.
(i) Reação adequadamente em um solvente prótico (tal como um alcanol, por exemplo, iso-propanol), um solvente aprótico (tal como dioxano) ou solvente aprótico bipolar (tal como Ν,Ν-dimetilacetamida), na presença de um ácido, por exemplo, gás cloreto de hidrogênio em éter dietílico ou dioxano ou ácido clorídrico, sob condições análogas àquelas descritas acima sob o processo (j).
Alternativamente, a reação pode ser realizada em um dos solventes inertes acima, convenientemente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio. As reações acima são convenientemente realizadas em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 150°C, adequadamente na ou próximo da temperatura de refluxo do solvente de reação.
(ii) A divagem de Pg pode ser realizada sob condições padrão para tais reações. Por exemplo, quando Pg é um grupo alcanoíla, tal como acetila, ele pode ser clivado aquecendo-se na presença de uma solução de amônia metanólica.
Figure BRPI0414532B1_D0034
Os compostos de Fórmula XI são conhecidos ou podem ser preparados empregando-se processos conhecidos para a preparação de compostos análogos. Se não comercialmente disponíveis, os compostos de Fórmula XI podem ser preparados por procedimentos que são selecionados de técnicas químicas padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente similares, ou técnicas que sejam análogas aos procedimentos descritos nos Exemplos. Por exemplo, técnicas químicas padrão são como descritas em Houben Weyl. Como exemplo, o composto de Fórmula XI, em que RJ-X1- é metoxi, Lg é cloro e Pg é acetila, podem ser preparados utilizando-se o processo ilustrado no Esquema de Reação 2:
Esquema de Reação 2
O Esquema de Reação 2 pode ser generalizado pela pessoa hábil para aplicar nos compostos dentro da presente especificação, que não são especificamente ilustrados (por exemplo, para introduzir um substituinte que não metóxi na posição-7 do anel quinazolina).
Os compostos de Fórmula III são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados empregando-se técnicas padrão, por exemplo, como ilustrado na US 5.252.586 e WO 94/27965.
Os compostos de Fórmula IV podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula II com um composto de XVa ou XVb:
Figure BRPI0414532B1_D0035
em que Lg é um grupo deslocável, como aqui antes definido, e Pg é um grupo de proteção adequado. Por exemplo, Lg pode ser um grupo alcanossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi e Pg pode ser tercbutilcarboxilato.
A reação do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula XVa pode ser realizada empregando-se condições análogas àquelas descritas no processo (a) acima, seguido por remoção do grupo de proteção sob condições padrão. Por exemplo, a reação pode ser realizada usando-se carbonato de potássio como uma base adequada, N-metilpirrolidin-2-ona como um diluente adequado e uma temperatura de cerca de 105°C.
A reação do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula XVb pode ser realizada sob condições Mitsunobu, como descrito no processo (e) acima, seguido por remoção do grupo de proteção sob condições padrão.
Os compostos de Fórmula IV podem também ser preparados por reação de um composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula XVc:
Figure BRPI0414532B1_D0036
em que Lg, X1 e R1 são como aqui antes definidos e Pg é um grupo de proteção adequado.
A reação do composto de Fórmula IX com o composto de ··»«··« *< • · ·
». · ·» *
Fórmula XVc pode ser realizada usando-se condições análogas àquelas descritas no processo (j) acima, seguido por remoção do grupo de proteção sob condições padrão.
Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados usando-se o processo (a) ou processo (e) acima, partindo-se com um composto preparado, por exemplo, usando-se o esquema de reação I.
Os compostos de Fórmula VII podem ser preparados usandose, por exemplo, o processo (a) ou processo (d) ou processo (e), em que o grupo representado por R1 é apropriadamente funcionalizado com um grupo deslocável adequado Lg, tal como cloro ou bromo.
Os compostos de Fórmula VIII podem ser preparados utilizando-se métodos convencionais bem conhecidos na arte. Por exemplo, o grupo de proteção hidróxi, Pg, de um composto de Fórmula XI como aqui antes descrito no Esquema de Reação I, é removido para fornecer o composto de Fórmula XIII:
Figure BRPI0414532B1_D0037
O grupo de proteção Pg pode ser removido do composto de Fórmula XI usando-se técnicas convencionais.,
O composto de Fórmula XIII pode então ser acoplado com um composto de Fórmula III, como aqui antes definido, usando-se condições análogas àquelas descritas no processo (a) ou processo (e).
Os compostos de Fórmula XX podem ser preparados, por exemplo, empregando-se o processo (a), processo (c) ou processo (k) acima.
Os compostos de Fórmula V, V’ e IX são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando-se técnicas padrão. Os * * • · · * «··· compostos de Fórmula V” podem ser preparados empregando-se técnicas padrão, por exemplo, como ilustrado em Synthesis, 1993, 12, 1233 e Tetrahedron, 1992,48, 5557,
Os compostos de Fórmula X, em que m é 1, 2 ou 3, podem, por exemplo, ser preparados de um composto de Fórmula IV por alquilação com R1O2C(CH2)m-Lg, em que Lg e R1 são como aqui antes definidos, na presença de uma base e empregando-se condições análogas àquelas descritas no processo (c) acima, seguido por transformação do éster no ácido carboxílico (por exemplo, por saponificação ou desproteção ácida).
Alternativamente, os compostos de Fórmula X, onde m for 1, 2 ou 3, podem ser preparados de um composto de Fórmula IV por uma reação Mitsunobu com R1O2C(CH2)m-OH, usando-se condições análogas àquelas descritas no processo (e) acima, seguido por transformação do éster no ácido carboxílico (por exemplo, por saponificação ou desproteção ácida).
Certos novos intermediários utilizados nos processos acima são providos como mais um aspecto da presente invenção, junto com o processo por sua preparação.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção, são providos os compostos de Fórmula VI, VII, VIII, X e XX ou um seu sal (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis), como aqui antes definido. Exemplos de tais compostos são 6-{[l-(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4iljóxi} -4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina, ácido [4-( (4-(3cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il} óxi)piperidin-1 -il] acético e ácido [4-((4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}óxi) piperidin-1 -il] acético.
Ensaios Biológicos
As atividades inibitórias dos compostos foram avaliadas em ensaios de tirosina quinase de proteína não baseados em célula, bem como em ensaios de proliferação baseados em célula, antes de sua atividade in vivo ter • · · sido avaliada em estudos de xenoenxerto.
a) Ensaios de fosforilação de Tirosina Quinase de Proteína
Este teste mede a capacidade de um composto de teste inibir a fosforilação de uma tirosina contendo substrato de poiipeptídeo por enzima de tirosina quinase EGFR ou ErbB2.
Os fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 e erbB4 (números de acesso X00588, X03363 e L07868, respectivamente) foram clonados e expressos no sistema baculovírus/Sf21. Os lisados foram preparados destas células por tratamento com tampão de lise gelado (20 mM ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N’-2-etanossulfônico (HEPES) pH7,5, 150 mM NaCl, 10% glicerol, 1% Triton X-100, 1,5 mM MgCl2, lmM etileno glicol-bis(3-aminometil éter) Ν’,Ν’,Ν’,N’-ácido tetraacético (EGTA), mais inibidores de protease e então purificados por centrifugação.
A atividade de quinase constitutiva da proteína recombinante foi determinada por sua capacidade em fosforilar um peptídeo sintético (composto de um copolimero aleatório do Ácido Glutâmico, Alanina e Tirosina, na relação de 6:3:1). Especificamente, imunoplacas de 96 poços Maxisorb™ foram revestidas com peptídeo sintético (0,2 gg de peptídeo em uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) de 100 gl e incubada a 4°C durante a noite). As placas foram lavadas em PBS-T (solução salina tamponada com fosfato com 0,5% Tween 20) em seguida em 50 mM HEPES pH 7,4 em temperatura ambiente, para remover qualquer excesso de peptídeo sintético não ligado. A atividade da tirosina quinase EGFR, ErbB2 ou ErbB4 foi avaliada por incubação em placas revestidas com peptídeo por 20 minutos a 22°C em 100 mM HEPES pH 7,4, trifosfato de adenosina (ATP) em concentração Km para a respectiva enzima, 10 mM MnCl2, 0,1 mM Na^VCL, 0,2 mM DL-ditiotreitol (DTT), 0,1% Triton X-100, com composto de teste em DMSO (concentração final de 2,5%). As reações foram terminadas pela remoção dos componentes líquidos do ensaio, seguido por lavagem das placas com PBS-T.
O produto de fosfo-peptídeo imobilizado da reação foi detectado por métodos imunológicos. Primeiramente as placas foram incubadas por 90 minutos em temperatura ambiente com anticorpos primários anti-fosfotirosina, que foram criados no camundongo (4G10 da Upstate Biotechnology). Em seguida a extensa lavagem, as placas foram tratadas com anticorpo secundário anti-camundongo de carneiro conjugado com Peroxidase de Rábano Silvestre (HRP) (NXA931) da Amersham) por 60 minutos em temperatura ambiente. Após mais lavagem, a atividade HRP de cada poço da placa foi medida colorimetricamente, usando-se cristais de sal de diamônio 22’-Azino-di-[sulfonato de 3-etilbenztiazolina (6)] (ABTS™ da Roche) como um substrato.
A quantificação do desenvolvimento da cor e, assim, a atividade da enzima foi conseguida pela medição de absorvência a 405 nm em uma leitora de microplaca Molecular Devices ThermoMax. A inibição da quinase para um dado composto foi expressa como um valor IC5o. Este foi determinado por cálculo da concentração do composto que foi necessário para fornecer 50% de inibição de fosforilação neste ensaio. A faia de fosforilação foi calculada pelos valores de controle positivo (veículo mais ATP) e negativo (veículo menos ATP).
b) Ensaio de proliferação de célula KB acionado EGFR
Este ensaio mede a capacidade de um composto de teste inibir a proliferação das células KB (carcinoma naso-faríngeo humano, obtido da American Type Culture Collection (ATCC).
As células KB (carcinoma naso-faríngeo humano), obtidas da
ATCC, foram cultivadas em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM), contendo 10% de soro de bezerro fetal, 2 mM glutamin a e amino ácidos não essenciais a 37°C em um incubador de ar de 7,5% CO2. As células foram colhidas dos frascos estoque, empregando-se Tripsina/ácido • ·· · etilaminodiaminotetracético (EDTA). A densidade das células foi medida empregando-se um hemocitômetro e a viabilidade foi calculada usando-se solução azul de tripano antes da semeação em uma densidade de 1,25 x 103 células por poço de uma placa de 96 poços em DMEM contendo 2,5% de soro extraído com carvão vegetal, 1 mM glutamina e amino ácidos não-essenciais a 37°C em 7,5% CO2 e permitido sedimentar por 4 h.
Em seguida à adesão à placa, as células foram tratadas com ou sem EGF (concentração final de 1 ng/ml) e com ou sem composto em uma faixa dè concentração de dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes da incubação por 4 dias. Em seguida ao período de incubação, os números de célula foram determinados pela adição de 50 μΐ de brometo de 3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) (estoque 5 mg/ml) por 2 horas. Solução MTT foi então despejada, a placa suavemente secada por batida leve e as células dissolvidas na adição de 100 μΐ de DMSO.
A absorbância das células solubilizadas foi lida a 540 nm, empregando-se uma leitora de placa Molecular Devices ThermoMax. A inibição da proliferação foi expressa como um valor IC50. Este foi determinado por cálculo da concentração do composto, que foi requerido fornecer 50% de inibição de proliferação. A faixa de proliferação foi calculada pelos valores de controle positivo (veículo mais EGF) e negativo (veículo menos EGF).
c) Ensaios de Xenoenxerto in vivo (i) LOVO
Este ensaio mede a capacidade de um composto de teste inibir 0 crescimento de um tumor L0V0 (adenocarcinoma colorretal, obtido da ATCC) em camundongos atímicos Female Swiss (Alderley Park, genótipo nu/nu).
Os camundongos atímicos Female Swiss (genótipo nu/nu) foram criados e mantidos em Alderley Park em isoladores de pressão negativa ·+»*···* (PFI Systems Ltd.). Os camundongos foram alojados em uma instalação barreira com ciclos de 12 h de luz/escuridão e providos com alimento e água esterilizados ad libitum. Todos os procedimentos foram realizados em camundongos de pelo menos 8 semanas de idade. Xenoenxertos de célula de tumor LoVo (adenocarcinoma colorretal, obtido da ATCC) foram estabelecidos no flanco traseiro do camundongo doador por injeções subcutâneas de 1 χ 107 células frescamente cultivadas em 10 μΐ de meio livre de soro por animal. No dia 5 pós-implante, os camundongos foram aleatorizados em grupos de 7 antes do tratamento com o controle de composto ou veículo, que foi administrado uma vez diariamente a 0,1 ml/10 g peso corporal. O volume do tumor foi avaliado duas vezes semanalmente por medição de calibrador Vemier bilateral, usando-se a fórmula (comprimento x largura) x ^(comprimento x largura) χ (π/6), onde o comprimento era o diâmetro maior através do tumor e a largura era a perpendicular correspondente. A inibição do crescimento a partir do início do estudo foi calculada por comparação das mudanças médias do volume do tumor com o controle e grupos tratados e a significância estatística entre os dois grupos foi avaliada usando-se um teste Students t.
(ii) Ensaio de Xenoenxerto BT-474 in vivo
Este ensaio mede a capacidade de um composto de teste inibir o crescimento de um xenoenxerto de célula de tumor BT-474 (carcinoma mamário humano, obtido do Dr. Baselga, Laboratorio Recerca Oncologia, Paseo Vall D’Hebron 119-129, Barcelona 08035, Espanha) em camundongos atímicos Female Swiss (Alderley Park, genótipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998) Câncer Research, 58, 2825 - 2831).
Camundongos atímicos Female Swiss (genótipo nu/nu) foram criados e mantidos em Aderley Park em Isoladores de pressão negativa (PFI Systems Ltd.). Os camundongos foram alojados emuma instalação barreira com 12 h de ciclos de luz/escuridão e providos com alimento e água «····« ·* esterilizados ad libitum. Todos os procedimentos foram realizados em camundongos de pelo menos 8 semanas de idade. Xenoenxertos de célula tumoral BT-474 foram estabelecidos no flanco traseiro dos camundongos doadores por injeções sub-cutâneas de 1 x 107 células recentemente cultivadas em 100 μΐ de meio livre de soro com 50% Matrigel por animal. No dia 14 pós-implante, os camundongos foram aleatorizados em grupos de 10 antes do tratamento com o controle de composto ou veículo, que foi administrado uma vez diariamente a 0,1 ml/kg peso corporal. O volume do tumor foi avaliado duas vezes semanalmente por medição de calibre de Vemier bilateral, empregando-se a fórmula (comprimento x largura) x ^(comprimento x largura) x (π/6), onde comprimento era o diâmetro mais longo através do tumor e largura era a perpendicular correspondente. A inibição do crescimento a partir do tratamento foi calculada por comparação das mudanças médias do volume do tumor para os grupos de controle e tratado e a significância estatística entre os dois grupos foi avaliada usando-se um test Students t.
d) Ensaio de Inibição de Canal de Potássio codifícadohERG
Este ensaio determina a capacidade de um composto de teste inibir a corrente de calda fluindo através de um canal de potássio codificado por ether-a-go-go-related-gene humano (hERG).
Células de rim embriônico humano (HEK), expressando o canal codificado hERG foram cultivadas em Meio Eagle Essencial Mínimo (EMEM; catálogo Sigma-Aldrich número M2279), suplementado com 10% de Soro de Bezerro Fetal (Labtech International; produto número 4-101-500), 10% suplemento livre de soro Ml (Egg Technologies; produto número 70916) e 0,4 mg/ml Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; catálogo número G7034). Um ou dois dias antes de cada experimento, as células foram separadas dos frascos de cultura de tecido com Accutase (TCS Biologicals), ····»··* empregando-se método de cultura de tecido padrão. Elas foram então colocadas em sobrelâminas de vidro repousando em poços de uma placa de 12 poços e cobertas com 2 ml do meio de crescimento.
Para cada célula registrada, uma sobrelâmina de vidro contendo as células foi colocada no fundo de uma câmara Perspex contendo solução de banho (vide abaixo) em temperatura ambiente (-20°C). Esta câmara foi fixada na plataforma de um microscópio de contraste de fase invertida. Imediatamente após colocar a sobrelâmina dentro da câmara, solução de banho foi perfundida dentro da câmara, oriunda de um reservatório alimentado por gravidade, por 2 minutos em uma velocidade de ~2 ml/min. Após este tempo, a perfusão foi parada.
Uma pipeta de embutir, produzida de tubulação de vidro de borossilicato (GC120F, Harvard Apparatus), empregando um puxador de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), foi carregada com solução de pipeta (vide a seguir). A pipeta foi conectada ao estágio da frente do amplificador de pinça de placa (Axopatch 200B, Axon Instruments) via um fio de prata/cloreto de prata. O fundo do estágio da frente foi conectado ao elétrodo terra. Este consistiu de um fio de prata/cloreto de prata embutido em 3% de ágar, composto com 0,85% de cloreto de sódio.
A célula foi registrada na inteira configuração de célula da técnica de pinça de placa. Em seguida à “penetração”, que foi realizada em um potencial de retenção de -80 mV (ajustado pelo amplificador) e apropriado ajuste de controles de resistência e capacitância em série, software de eletrofisiologia (Clampex, Axon Instruments) foi usado para ajustar um potencial de retenção (-80 mV) e para suprir um protocolo de voltagem. Este protocolo foi aplicado a cada 15 segundos e consistiu de uma etapa de 1 s a +40 mV, seguido por uma etapa de 1 s a -50 mV.
A resposta da corrente a cada protocolo de voltagem imposto foi filtrada em baixa passagem pelo amplificador a 1 kHz. O sinal filtrado foi ··· ··· ·· então adquirido, em linha, digitalizando-se este sinal analógico do amplificador com um conversor analógico para digital. O sinal digitalizado foi então capturado em um software Clampex funcionando em computador (Axon Instruments). Durante o potencial de retenção e a etapa de +40 mV a corrente foi amostrada a 1 kHz. A taxa de amostragem foi então ajustada a 5 kHz para o resto do protocolo de voltagem.
As composições, pH e osmolaridade da solução de banho e pipeta são tabulados abaixo.
Sal Pipeta (mM) Banho (mM)
NaCI 1 137
KC1 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1,8
HEPES 10 10
glicose - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
Parâmetro Pipeta Banho
PH 7,18-7,22 7,40
Ajuste de pH com 1MKOH lMNaOH
Osmolaridade (mOsm) 275-285 285-295
A amplitude da corrente de cauda de canal de potássio codificado hERG, em seguida à etapa de +40 mV a -50 mV, foi registrada em linha por software Clampex (Axon Instruments). Em seguida à estabilização da amplitude da corrente de cauda, solução de banho, contendo o veículo para a substância de teste, foi aplicada na célula. Desde que a aplicação do veículo não tinha efeito significativo sobre a amplitude da corrente de cauda, uma curva de efeito de concentração cumulativa para o composto foi então construída.
O efeito de cada concentração do composto de teste foi quantificado expressando-se a amplitude da corrente de cauda, na presença de uma dada concentração do composto de teste, como uma percentagem daquela na presença de veículo.
A potência do composto de teste (IC50) foi determinada ··· ♦ ·«· »· ajustando-se os valores de inibição percentuais compondo a concentraçãoefeito a uma equação de Hill de quatro parâmetros, empregando-se um pacote de ajuste de dados padrão. Se o nível de inibição visto na mais elevada concentração de teste não excedesse 50%, nenhum valor de potência havia sido produzido e um valor de inibição percentual naquela concentração era citado.
e) Ensaio de célula clone 24 fosfo-erbB2
Este ensaio de ponto de término de imunofluorescência mede a capacidade de um composto de teste inibir a fosforilação de erbB2 em uma linhagem de célula derivada MCF7 (carcinoma de mama), que foi gerada transfectando-se células MCF7 com o gene erbB2 de comprimento total, empregando-se métodos para fornecer uma linhagem de célula que superexpresse a proteína erbB2 tipo selvagem de comprimento total (a seguir células ‘Clone 24’).
As células Clone 24 foram cultivadas em Meio de Crescimento (meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) livre de fenol vermelho, contendo 10% soro de bezerro fetal, 2 mM glutamina e 1,2 mg/ml G418) em um incubador de ar 7,5% CO2 a 37°C. As células foram colhidas de frascos estoque T75 lavando-se uma vez em PBS (solução salina tamponada com fosfato, pH7,4, Gibco No. 10010-015) e colhidas usando-se 2 ml de solução de Tripsina (1,25 mg/ml) / ácido etilaminadiaminotetracético (EDTA) (0,8 mg/ml). As células foram ressuspensas em Meio de Crescimento. A densidade das células foi medida usando-se um hemocitômetro e a viabilidade foi calculada usando-se solução azul tripano antes de mais diluição em Meio de Crescimento e semeação realizada em uma densidade de 1 x 104 células por poço (em 100 μΐ) dentro de placas de 96 poços de fundo transparente (Packard No. 6005182).
dias mais tarde, o Meio de Crescimento foi removido dos poços e substituído por 100 μΐ de Meio de Ensaio (DMEM livre de fenol vermelho, 2mM glutamina, 1,2 mg/ml G418) com ou sem composto inibidor erbB. As placas foram retomadas para o incubador por 4 h e em seguida 20 μΐ de solução 20% formaldeído em PBS foram adicionados em cada poço e a placa foi deixada em temperatura ambiente por 30 minutos. Esta solução fixativa foi removida com uma pipeta multicanal, 100 μΐ de PBS foram adicionados em cada poço e então removidos com uma pipeta multicanal e então 50 μΐ PBS foram adicionados em cada poço. As placas foram então seladas e armazenadas por até 2 semanas a 40°C.
O imunomanchamento foi realizado em temperatura ambiente. Os poços foram lavados uma vez com 200 μΐ PBS / Tween 20 (produzido adicionando-se 1 sachê de pó seco de PBS / Tween (Sigma, No. P3563) em 1 1 de H2O duplamente destilado), empregando-se um lavador de placa, em seguida 200 μΐ de Solução de Bloqueio (5% leite desnatado seco Marvel (Nestle) em PBS / Tween 20) foram adicionados e incubados por 10 minutos. A solução de bloqueio foi removida empregando-se um lavador de placa e 200 μΐ de 0,5% Triton X-100 / PBS foram adicionados para permeabilizar as células. Após 10 minutos, a placa foi lavada com 200 μΐ PBS / Tween 20 e em seguida 200 μΐ de Solução de Bloqueio foram adicionados mais uma vez e incubado por 15 minutos. Em seguida á remoção da Solução de Bloqueio com um lavador de placa, 30 μΐ de anticorpo IgG ErbB2 anti-fosfo policlonal de coelho (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluídos 1:250 em Solução de Bloqueio, foram adicionados em cada poço e incubados por 2 h. Em seguida esta solução de anticorpo primário foi removida dos poços empregando-se um lavador de placa, seguido por duas lavagens de 200 μΐ PBS / Tween 20, empregando-se um lavador de placa. Em seguida 30 μΐ de anticorpo secundário IgG anti-coelho de cabra Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluídos 1:750 em Solução de Bloqueio, foram adicionados a cada poço. A partir daí, sempre que possível, as placas foram protegidas de exposição à luz, neste estágio selando-se com fita de suporte ·«·«···· • · • ··· · preta. As placas foram incubadas por 45 minutos e então a solução anticorpo secundário foi removida dos poços, seguido por duas lavagens de 200 μΐ PBS / Tween 20, empregando-se um lavador de placa. Em seguida 100 μΐ PBS foram adicionados em cada placa, incubados por 10 minutos e então removidos usando-se um lavador de placa. Em seguida, mais 100 μΐ PBS foram adicionados em cada placa e em seguida, sem incubação prolongada, removidos empregando-se um lavador de placa. Em seguida 50 μ! de PBS foram adicionados em cada poço e as placas foram resseladas com fita de suporte prata e armazenadas até 2 dias a 4°C, antes da análise.
O sinal de fluorescência de cada poço foi medido usando-se um Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscienc e Ltd.), uma leitora de placa que pode ser usada para rapidamente quantificar características de imagens geradas por varredura leiser. O instrumento foi ajustado para medir o número de objetos fluorescentes acima de um valor limite pré-estabelecido e isto forneceu uma medida do status de fosforilação da proteína erbB2. Os dados de resposta de dose de fluorescência obtidos com cada composto foram exportados para um pacote de software adequado (tal como Origin), para realizar análise de ajuste de curva. A inibição da fosforilação erbB2 foi expressa como um valor IC50. Este foi determinado por cálculo da concentração do composto que era necessário para fornecer 50% de inibição do sinal de fosforilação erbB2.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de Fórmula I variem com a mudança estrutural como esperado, em geral a atividade possuída pelos compostos de Fórmula I pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses, em um ou mais dos testes acima;
Teste (a): IC50 na faixa, por exemplo, de 0,001 - 10 μΜ Teste (b) IC50 na faixa, por exemplo, de 0,001 - 10 μΜ;
Teste (e); IC5o na faixa, por exemplo, de 0,001 - 10 μΜ;
Teste (c); atividade na faixa, por exemplo, de 1-200 mg/kg/dia;
····
Como exemplo, a Tabela A ilustra a atividade de compostos representativos de acordo com a presente invenção. A coluna 2 da Tabela A mostra dados IC50 do Teste (a) para a inibição da fosforilação da proteína de tirosina quinase EGFR; a coluna 3 mostra dados IC5o do Teste (a) para a inibição da fosforilação da proteína de tirosina quinase erbB2; a coluna 4 mostra dados IC50 para inibição da proliferação de células KB no Teste (b) descrito acima; e a coluna 5 mostra dados IC50 para inibição da fosforilação de erbB2 em uma linhagem de célula derivada MCF7 do Teste (e) descrito acima.
Tabela A
Exemplo Número IC5o(pm) Teste (a): Inibição de EGFR fosforilação proteína tirosina quinase IC5o(pm) Teste (a): Inibição de erbB2 fosforilação proteína tirosina quinase IC5o (μΜ) Teste (b): Ensaio proliferação células KB acionadas EGFR ICsoÍpm) Teste (e): Inibição de erbB2 fosforilação proteína tirosina quinase
S 0,004 0,047 0,009 0,006
7 0,003 0,013 0,017 0,014
10 0,004 0,010 - 0,013
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui antes, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem ser em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa,
Figure BRPI0414532B1_D0038
subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais, empregando-se excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na arte. Assim, as composições destinadas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais de agentes colorante, adoçantes, aromatizantes e/ou preservativos.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem necessariamente variará, dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral a humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de ingrediente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.
O tamanho da dose para fins terapêuticos e profiláticos de um composto de Fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, a idade e seco do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
Na utilização de um composto de Fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos, ele geralmente será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal seja recebida, dada, se necessário, em doses divididas. Em geral doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral for empregada. Assim, por exemplo, para administração parenteral, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal geralmente será usada. Similarmente, para administração por inalação uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. A administração oral é, entretanto, preferida, particularmente em forma de
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• · · · tabletes. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão de cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.
Descobrimos que os compostos da presente invenção possuem propriedades anti-proliferativas, tais como propriedades anti-câncer, que se acredita originarem-se da atividade inibitória da tirosina quinase receptora família erbB e, particularmente, um perfil erbB2 / EGF misturado.
Portanto, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pelas tirosina quinases receptoras erbB, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor das tirosina quinases receptoras erbB em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim, os compostos da presente invenção fornecem um método para o tratamento de células malignas, caracterizado por inibição de uma ou mais das tirosina quinases receptoras família erbB. Particularmente, os compostos da invenção podem ser usados para produzir um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico e/ou anti-invasivo mediado sozinho ou em parte pela inibição das tirosina quinases receptoras erbB. Particularmente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de uma ou mais das tirosina quinases receptoras erbB, que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal, que acionam a proliferação e sobrevivência destas células tumorais. Por conseguinte, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da psoríase, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerose e restenose e/ou câncer, ao prover um efeito anti-proliferativo, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis às tirosina quinases receptoras erbB. Tais tumores benignos ou malignos podem afetar qualquer tecido e incluem tumores não-sólidos, tais como leucemia, mieloma ou linfoma múltiplo e também tumores sólidos, por exemplo, cânceres do duto biliar, osso, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorretal, endometrial, gástrico,
Figure BRPI0414532B1_D0040
·· · . .......
cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvares.
De acordo com este aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, tal como o homem.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção, é provido o uso de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido.
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provido o uso de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido, na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição das tirosina quinases receptoras erbB, tais como uma combinação de EGFR e erbB2, que estão envolvidos nas etapas de transdução de sinal, que resultam na proliferação das células tumorais.
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um método para a prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de um ou mais da família erbB das tirosina quinases receptoras, tal como uma combinação de EGFR e erbB2, que estão envolvidos nas etapas de transdução de sinal, que resultam na proliferação e/ou sobrevivência das células tumorais, que compreende a administração a dito animal de uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido.
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição das tirosina quinases receptoras erbB2, que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal, que resultam na proliferação das células tumorais.
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provido o uso de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui antes, na fabricação de um medicamento para uso em prover um combinado efeito inibitório da tirosina quinases EGFR e erbB2.
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um método para prover um efeito inibitório combinado das tirosina quinases EGFR e erbB2, que compreende administrar a dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido.
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em prover um efeito inibitório combinado das tirosina quinases EGFR e erbB2.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção, é provido o uso de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, um câncer selecionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, duto biliar, osso, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorretal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar).
De acordo com mais um aspecto deste aspecto da invenção, é provido um método para tratar um câncer (por exemplo, um câncer selecionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, duto biliar, osso, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorretal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulvar) em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a dito animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido.
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, selecionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, câncer do duto biliar, osso, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorretal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofágico, ovariano, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e vulval).
Como mencionado acima, o tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença particular necessariamente variará, dependendo, entre outras coisas, do hospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença sendo tratada.
O tratamento antiproliferativo definido aqui antes pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do derivado de ·»· *··ι.* quinazolina da invenção, cirurgia, radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-tumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, como usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mustarda nitrogenada, melfalano, clorambucila, busulfano e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiuréia; antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tais como antioestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores descendentes de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas LHRH ou agonistas LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5ot-redutase, tais como fmasterida;
(iii) agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função receptora ativadora do plasminogênio da uroquinase);
(iv) inibidores da função do fator do crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo antierbbl cetuximab [C225]), inibidores da transferase da famesila, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo, outros inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EGFR, tais como
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3morfolinopropóxi)quinazolin-4-amima (gefitinib, AZD1839, N-(3-etinilfenil)6,7-bis-2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e
6-acrilamido-N-(3 -cloro-4-flurofenil)-7-(3 morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo do fator e crescimento das células endoteliais anti-vasculares bevacizumab [Avastin™], compostos tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função ανβ3 da integrina e angiostatina);
(vi) agentes de avaria vascular, tais como Combretastatina A4 e compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 0041669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias antissentido, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antissentido antiras;
(viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPTY (terapia de promedicamento de enzima dirigida ao gene), tais como aquelas empregando
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citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tais como terapia genética de resistência a multi-medicamentos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in vivo, para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócitomacrófago, abordagens para diminuir a energia das células-T, abordagens utilizando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas-citocina, abordagens utilizando linhagens de células tumores transfectadas-citocina e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
Tal tratamento conjunto pode ser conseguido por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui antes e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.
De acordo com este aspecto da invenção, é provido um produto farmacêutico compreendendo um derivado de quinazolina de Fórmula I, como definido aqui antes e um agente anti-tumor adicional, como definido aqui antes para o tratamento conjunto de câncer.
Embora os compostos de Fórmula I sejam principalmente de valor como agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são também úteis sempre que é necessário inibir os efeitos das tirosina proteína quinases receptoras erbB. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos nãolimitativos, em que, a menos que de outro modo citado:
»····· ♦
*·· *
« · · (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas em temperatura ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 - 25°C;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando-se um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 - 4000 Pascais; 4,5-30 mmHg), com uma temperatura de banho de até 60°C.
(iii) cromatografia significa cromatografia flash sobre gel de sílida; a cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em placas de gel de sílica;
(iv) em geral, o curso das reações foi seguido por TLC e/ou LCMS analítico e os tempos de reação são dados somente para ilustração;
(v) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear protônica e/ou dados espectrais de massa satisfatórios;
(vi) as produções são dadas para ilustração somente e não são necessariamente aquelas que podem ser obtidas por desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material fosse necessário;
(vii) quando fornecidos, os dados NMR são na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 400 MHz usando-se perdeutério dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como solvente, a menos que de outro modo indicado; as seguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo;
(viii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; as unidades SI e os símbolos são usados;
(ix) as relações de solvente são dadas em termos de volume:volume (v/v); e (x) os espectros de massa (MS) foram verificados com uma energia eletrônica de 70 eléctron-volts no modo de ionização química (CI), empregando-se uma sonda de exposição direta e a ionização foi realizada por eletropulverização; os valores para m/z são fornecidos; genericamente, somente íons que indicam a massa precursora são informados; e, a menos que de outro modo citado, o íon de massa citado é (MH)+;
(xi) a menos que de outro modo citado, os compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituídos não foram resolvidos;
(xii) onde uma síntese for descrita como sendo análoga àquela descrita em um exemplo anterior, as quantidades usadas são os equivalentes de relação milimolar àqueles usados no exemplo anterior;
(xiii) as seguintes abreviações foram usadas:
DCM diclorometano;
DMF N,N-dimetil-formamida
DMA N,N-dimetilacetamida
THF Tetraidrofurano;
(xiv) onde uma síntese é descrita como resultando em um sal de adição de ácido (p. ex., sal HC1), a estequiometria específica do sal não foi confirmada.
(xv) Nos Exemplos 1 a 12, a menos que de outro modo citado, todos os dados NMR são informados sobre material de base livre, com sais isolados convertidos na forma de base livre antes da caracterização.
Exemplo 1
Preparação de 4-(3 -Cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- ί Π - (Nmetilcarbamoilmetil)piperidin-4-ill óxi} quinazolina
2-Cloro-N-metilacetamida (32 mg, 0.3 mmol) adicionado emgotas a uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6[(piperidin-4-il)óxi]quinazolina (120 mg, 0.3 mmol), iodeto de potássio (16 ····»··» ··
Figure BRPI0414532B1_D0041
mg, 0.1 mmol), e carbonato de potássio (50 mg, 0.36 mmol) em acetonitrila (5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por uma hora. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi absorvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografía de gel de sílica (eluente: 1% a 2% 7N amônia metanólica em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (85 mg, 60%).
Espectro 'H NMR: (CDC13) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H),
7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 474
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi-] quinazolina, usada como material de partida, foi preparada como segue:
Etapa 1
Cloridreto de 6-Acetóxi-4-(3-cIoro-2-fluoroaniIino)-7metóxi-quinazolina
6-Acetóxi-4-cloro-7-metóxi-quinazolina (preparada como descrito no Exemplo 25-5 do WO 01/66099, 6.00 g, 23.8 mmol) e 3-cloro-2fluoroanilina (3.46 g, 23.8 mmol) foram suspensos em iso-propanol (200ml). A mistura foi aquecida a 80°C sob refluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado; o resíduo foi cristalizado de acetonitrila, fornecendo o produto cloridreto como um sólido cristalino rosa pálido (8,16 g, 92%); Ή NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); Espectro de massa: 362,4, 364,4.
Etapa 2
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolina
Cloridreto de 6-Acetóxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxiquinazolina da etapa 1 (8.72 g, 21.9 mmol) foi dissolvido em metanol (200
Figure BRPI0414532B1_D0042
ml). Amônia aquosa concentrada (15 ml) foi adicionada e a solução aquecida a 50°C com agitação por 2 horas, causando precipitação de um sólido colorido creme. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com dietil éter (3 x 200 ml) e secado in vacuo a 60°C sobre pentóxido bifosforoso, fornecendo o produto como um sólido não totalmente branco (5,40 g, 77%);
'H NMR: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,67 (br.s, 1H); Espectro de massa: 320,4, 322,4.
Etapa 3
6-{[(l-terc-Butóxicarbonil)piperidin-4-iÍ]óxi-}-4-(3-cloro-2fluoroaniHno)-7-metóxi-quinazolina
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina da Etapa 2 (1870 mg, 5,85 mmol) foi dissolvido em DMA (50 ml). terc-Butil (4metanossulfonilóxi)piperidino-l-carboxilato (preparado como no Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49 (7), 822-829; 490 mg, 1,76 mmol) e fluoreto de césio (890 mg, 5,85 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 85°C com agitação. Em intervalos de 2 horas, 4 horas e 6 horas, 4metanossulfoniloxipiperidino-1-carboxilato e fluoreto de césio foram adicionados nas quantidades acima à mistura de reação. O aquecimento foi continuado a 85°C por mais 6 horas após a adição final. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre DCM (150 ml) e H2O (150 ml), A camada aquosa foi extraída com DCM (4x 100 ml) e as extrações combinadas com a camada DCM. As frações DCM combinadas foram secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 2,5% (7:1 MeOH/ NH4OH aquoso concentrado) em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas, fornecendo o produto como uma espuma marrom claro (2,40 g, 58%, permitindo 2,3 equivalentes de DMA residual);
'HNMR: 1,40 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H),
3,20-3,25 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de massa: 503,5, 505,5.
Etapa 4
4-(3-cloro-2-fluoroaniIino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi] quinazolina
6- {[(1 -terc-Butóxi-carbonil)piperidin-4-il]óxi-il-4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina da etapa 3 (350 mg, 0,70 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (5 ml) e a solução resistiu por 2 h. O ácido trifluoroacético em excesso foi evaporado e o resíduo foi azeotropado duas vezes com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com 0 a 4% (7:1 MeOH / NH4OH aquoso concentrado) em DCM. Evaporação das frações apropriadas forneceu o produto como um sólido não totalmente branco (270 mg, 95%);
lH NMR: 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de massa: 403,2, 405,2.
Exemplo 2
Preparação de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l(N-metilcarbamoil) piperidin-4-il]óxi-}quinazolina
Metilisocianato (20,4 μΐ, 0,33 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi] quinazolina (120 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 2% 7N amônia metanólica em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, 72%).
Figure BRPI0414532B1_D0043
Espectro *H NMR: (CDC13) 1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,83 (d, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
7,16 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (br s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 460.
Exemplo 3
Preparação de 4(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l(N-(2-pirrolidin-l-iletiI)carbamoil)pineridin“4411óxi-quinazoIina
Uma mistura de 6-{[l-(N-(2-cloroetil)carbamoil) piperidin-4il]óxi-}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-quinazolina (204 mg, 0,4 mmol), pirrolidina (0,14 ml, 1,6 mmol) e iodeto de potássio (134 mg, 0,8 mmol) em dimetilacetamida (3 ml) foi aquecida por 4 horas a 80°C. Após esfriar e evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi dividido em água, diclorometano e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 3% a 4% de amônia metanólica 7N em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (77 mg, 36%).
Espectro 'H NMR: (CDClj) 1,78 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,36 (br s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 543.
O 6- {[1 -(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]óxi-} -4-(3cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-quinazolina usado como material de partida foi preparado similarmente ao Exemplo 2, por reação de 4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi-] quinazolina (160 mg, 0,4 mmol) e 2-cloroetilisocianato (34 μΐ, 0,4 mmol). Produção: 200 mg, 100%. Espectro de massa: MH+ 508, 510.
Exemplo 4
Preparação de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilmo)-7-metóxi-6-{[l81 • · ····*··· • · • •V · (morfolin-4“ilcarbonil)piperidin-4-illóxi-quinazolina
Cloreto de 4-Morpholinilcarbonila (35 μΐ, 0,3 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura gelada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7metóxi-6- [(piperidin-4-il)óxi]quinazolina (120 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (63 μΐ, 0,36 mmol) em diclorometano (5 ml). No final da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmora e secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 1% a 2% amônia metanólica 7N em diclorometano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, 64%).
Espectro ’H NMR: (CDC13) 1,93 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,64 (m, 1H),
7,16 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de massa: MH* 516.
Exemplo 5
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-{ri-(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-ilJ óxi} quinazolina
2-Cloro-N-metilacetamida (51 mg, 0,47 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6[(piperidin-4-il)óxi-]quinazolina (200 mg, 0,47 mmol), iodeto de potássio (79 mg, 0,47 mmol) e carbonato de potássio (79 mg, 0,57 mmol) em dimetilacetamida (5 ml). A mistura foi aquecida a 70°C por uma hora. Após esfriar e filtragem dos sólidos, o filtrado foi purificado em uma coluna HPLC (Cl8, 5 micros, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) de um sistema HPLC-MS preparativo, eluindo com uma mistura de água e acetonitrila, contendo 2 g/1 de formiato de amônio (gradiente) para fornecer o composto do título (55 mg, 24%) como um sólido branco.
Espectro lH NMR: (CDC13) 1,98 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,87 (d, 3H), 3,06 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (τη, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 492.
4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4il)óxi] quinazolina, usado como material de partida, foi preparado como segue:
3-Cloro-2,4-difluoroanilina (1,7 g, 10,1 mmol) e cloreto de hidrogênio 5N em isopropanol (2 ml) foram adicionados a uma suspensão de terc-butil 4- [(4-cloro-7- metóxi-quinazolin-6-il)óxi]piperidino-1 -carboxilato (4 g, 10,1 mmol, Pedido Int. PCT WO 2003082831, AstraZeneca) em isopropanol (50 ml). A mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 5 - 10% amônia metanólica 7N em diclorometano) para fornecer 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi]quinazolina (3,63 g, 85%) como um sólido branco.
Espectro ‘H NMR: (CDC13 + CD3CO2D): 2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 421.
Exemplos 6 a 10
Uma suspensão de sal dicloridreto de ácido [4-((4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-quinazolin-6-il} óxi-)piperidin-1 -il]acético (212 mg, 0,4 mmol), 1-hidróxi-benzotriazol (66 mg, 0,48 mmol), diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,8 mmol), a apropriada amina (0,48 mmol) e cloridreto de l-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada por 2 horas. A mistura foi lavada com água, 10% bicarbonato de sódio aquoso e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 2 ~ 3% amônia metanólica 7N em diclorometano) e triturado em acetonitrila para fornecer o composto do título.
Figure BRPI0414532B1_D0044
Exemplo 6
4-(3-cIoro-241uoroanilino)-6-{íl-(N-etilcarbamoiImetil) piperidin-4-illóxi|-7-metoxiquinazolina
A amina usada foi etilamina.
Produção: 47 mg, 24%; Espectro ‘H NMR: (CDC13) 1,17 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,30 (s,lH), 7,33 (s br, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 488.
Exemplo 7
4-(3-cloro-2-fluoroaniIino)-7-metóxi-6-{[l-(N-[2 (pirrolidin-1- ipetill carbamoilmetü)piperidin-4-ilIóxi}quinazolina
A amina usada foi l-(2-aminoetil)pirrolidina.
Produção: 53 mg, 24%; Espectro 'H NMR: (CDC13) 1,80 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,55 (s br 1H), 8,50 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 557.
Exemplo 8
4-(3-cloro-2-f[uQroanilino)-7-iTietóxÍ-6-i[l-(N-(2-nietoxietil) carbamoilmetil) piperidin-4-ill óxi) q uinazolina
A amina usada foi 2-metoxietilamina.
Produção: 57 mg, 28%; Espectro ‘H NMR: (CDC13) 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (s br, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 518.
Exemplo 9
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{fl“(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil) piperidin-4-iIlóxi)-7-metóxi-quinazolina
A amina usada foi N,N-dimetiletilenodiamina.
Produção: 79 mg, 37%; Espectro Ή NMR: (CDC13) 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,48 (s br, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (s br, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 531.
Exemplo 10
4-(3“Cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 - [2-(4metilpiperazin-l-il)-2-oxoetillpiperidin-4-ilóxí)quinazolina
A amina usada foi N-metilpiperazina.
Produção: 64 mg, 30% ; Espectro *H NMR: (CDC13) 1,96 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,33 (s br, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 543.
Exemplo 11
4-(3-cloro-2-flÍioroanitino)-7-rnetóxi-6-(fl-[2-(piperazin-lil)-2-oxoetilpiperidin-4-H}óxi)quinazolina
O procedimento de acordo com os Exemplos 6 a 10 foi empregado, exceto que 1-terc-butoxicarbonilpiperazina foi usada como a amina e que, após a elaboração aquosa, o resíduo foi agitado por 90 minutos, em uma mistura 1:1 de diclorometano-ácido trifluoroacético (3 ml) e então purificado por HPLC.
Produção: (150 mg de uma escala de 0,56 mmol, 51%); Espectro *H NMR: (CDC13) 1,96 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,87 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (s br, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 529,
O sal dicloridreto do ácido [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7metoxiquinazolin-6-il} óxi)piperidin-1 -il]acético usado como material de partida foi preparado como segue:
Terc-butil cloroacetato (1,43 ml, 10 mmol) foi adicionado em ¢1
5' gotas a uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-[(piperidin-4il)óxi]quinazolina (4,02 g, 10 mmol), iodeto de potássio (1,66 g, 10 mmol) e carbonato dé potássio (1,66 g, 12 mmol) em dimetilacetamida (50 ml). A mistura foi aquecida a 70°C por uma hora. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi triturado em água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 2% amônia metanólica 7N em diclorometano) para fornecer terc-butil [4-((4-(3cloro-2-fluoroanilmo)-7-metóxi-quinazolin-6-il}óxi)piperidin-l-il]acetato, como um sólido branco (3,0 g, 60%).
Espectro NMR: (CDC13) 1,48 (s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 517.
Uma suspensão de terc-butil [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)7-metóxi-quinazolin-6-il}óxi)piperidin-l-il] acetato (3,0 g, 5,8 mmol) em uma solução de cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados sob alto vácuo. O resíduo foi triturado em éter, filtrado e lavado com éter para fornecer ácido [4-((4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6il}óxi)piperidin-l-il]acético como o sal dicloridreto (3,1 g, 100%). Espectro de massa: MH+ 461.
Exemplo 12
4-(3“Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-((l-[2-(4metilpiperazin-l-il)-2-oxoetiÍ1piperídin-4-il1óxi)quinazoIina
Sal dicloridreto do ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)7-metoxiquinazolin-6-il}óxi)piperidin-l-il]acético e N-metilpiperazina foram convertidos no composto do título (126 mg, 56%), empregando-se o procedimento de acordo com os Exemplos 6 a 10.
Espectro 'H NMR: (CDC13) 1,94 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,31
Figure BRPI0414532B1_D0045
(m, IH), 8,65 (s, IH); Espectro de massa: MH~ 561
O sal dicloridreto do ácido [4-({4-(3-cloro-2,4difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il} óxi)piperidin-l-il]acético usado como material de partida foi preparado 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7metóxi-6-[(piperidin-4-il)óxi]quinazolina, empregando-se o mesmo procedimento descrito no Exemplo 11:
terc-Butil[4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7metoxiquinazolin-6-il}óxi)piperidin-l-il]acetato (2,56 g, 67%): Espectro de massa: MIT 535.
Ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7metoxiquinazolin-6-il}óxi) piperidin- l-il]acético (sal dicloridreto, 2,45 g, 93%): Espectro de massa: MHr 479.
Exemplo 13
Composições Farmacêuticas
O seguinte ilustra uma forma de dosagem farmacêutica representativa da invenção como aqui definida (o ingrediente ativo sendo denominado “Composto X”), para uso terapêutico ou profilático em humanos:
(a) Tablete I Composto X Lactose Ph. Eur. Croscarmelose sódica mg/tablete
100
182,75
12,0
Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) 1,25
Estearato de magnésio (b) Injeção I Composto X
3,0 (50 mg/ml) 5,0 % p/v
Solução hidróxido de sódio 1M 15,0 % v/v Ácido clorídrico 0,lM (ajustar pH a 7,6)
Figure BRPI0414532B1_D0046
Polietileno glicol 400 4,5% p/v
Água para injeção até 100%.
As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Por exemplo, o tablete pode ser preparado misturando-se os componentes entre si e comprimindo-se a mistura em um tablete.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto derivado de quinazolina, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula I:
    em que n é 0, 1, 2 ou 3, cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, sulfamoíla, trifluorometila, (l-6C)alquila, (28C)alquenila, (2-8C)alquinila, (l-óC)alcóxi, (2-6C)alquenilóxi, (26C)alquinilóxi, (l-6C)alquiltio, (l-óC)alquilsulfinila, (l-óC)alquilsulfonila, (l-6C)alquilamino, di-[(l-6C)alquilamino, (l-6C)alcoxicarbonila, N-(l6C)alquilsulfamoíla e N,N-di[(l-6C)alquil]sulfamoíla, C(O)NR6R7, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, (l-óC)alquila opcionalmente substituída, (3-8C)cicloalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, ou R6 e R7, juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais;
    X1 é uma ligação direta ou O;
    R1 é selecionado de hidrogênio e (l-óC)alquila, em que o grupo (l-6C)alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidróxi e halogênio e/ou um substituinte selecionado de amino, nitro, carbóxi, ciano, halogênio, (l-óC)alcóxi, hidróxi(l-6C)alcóxi, (2-8C)alquenila, (28C)alquinila, (l-6C)alquiltio, (l-6C)alquilsulfmila, (l-6C)alquilsulfonila, (16C)alquilamino, di-[(l-6C)alquil] amino, carbamoíla, N-(l6C)alquilcarbamoíla, N,N-di[(l-6C)alquil]carbamoíla, (2-6C)alcanoíla, (26C)alcanoilóxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(l -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, (l-6C)alcoxicarbonila, sulfamoíla, N-(l-6C)alquilsulfamoíla, N,N-di-[(l6C)alquil] sulfamoíla, (l-6C)alcanosulfonilamino e N-(l-6C)alquil-(l6C)alcanossulfonilamino;
    m é 0, 1, 2 ou 3;
    R2 é hidrogênio ou (l-6C)alquila; e
    R3 é (l-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila ou (16C)alcóxi, qualquer um dos quais podendo ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono por (l-óC)alcóxi, amino, (l-6C)alquilamino, di-(l6C)alquilamino ou um grupo S(O)s(l-6C)alquila, em que s é 0, 1 ou 2, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, enxofre ou NR8, em que R8 é hidrogênio, (l-óC)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, (16C)alquilsulfonila ou (l-6C)alquilcarbonila;
    ou R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, que opcionalmente contém heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio, S, SO ou S(O)2 ou NR8, em que R8 é como definido acima;
    desde que o derivado de quinazolina não seja:
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1[(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(morfolin-4il)carbonil] -piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(dietilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(piperidin-lil)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 - [(pirrolidin-1 5 il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(4-metil-piperazin-l il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolma;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-etóxi-quinazolina;
    10 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {l-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-(2-metóxi-etoxi)-quinazolma;
    4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(etilamino)carbonil]
    15 piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-íluorofenil)amino]-6- {1 [(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]“6- {1 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
    20 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-4il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(morfolin-425 il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolma;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 [(metilamino)carbonil]metil] -piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(pirrolidin-1 il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(metilamino)carbonil]piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(2metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(N-metil-N-2metoxietil)amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(3metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {1 -[(N-metil-N-3metoxipropil) amino) carbonil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina;
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4il)carboniletil]-piperidin-4-il-óxi} -7-metóxi-quinazolina; ou
    4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ 1 -[(morfolin-4il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de n ser 1, 2 ou 3.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de n ser 2 ou 3.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 2.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de n ser 3.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de cada grupo R5 ser um grupo halogênio.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de cada grupo R5 ser selecionado de cloro e fluoro.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 7, caracterizado pelo fato de incluir um grupo R5 posicionado em uma posição orto (2) do anel benzeno a que é ligado.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o grupo R5 posicionado na posição orto (2) ser fluoro.
    5 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 9, caracterizado pelo fato de na Fórmula 1 o grupo de sub-fórmula (i):
    (f^(— (R5)n (0 ser um grupo de sub-fórmula (ii):
    em que (a) um de R10 ou R12 é hidrogênio e o outro é halogênio e R11 é halogênio ou (b) R10 é halogênio, R11 é halogênio e R12 é selecionado de hidrogênio ou halogênio ou (c) R10 é fluoro, R11 é cloro e R12 é selecionado de hidrogênio ou fluoro.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de um de R10 ou R12 ser hidrogênio e o outro ser fluoro e R11 ser cloro.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de R10 ser fluoro, R11 ser cloro e R12 ser hidrogênio.
    13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Rlü ser fluoro, R11 ser cloro e R12 ser fluoro.
    14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de X1 ser oxigênio.
    15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de hidrogênio, (120
    6C)alquila e (l-6C)alcóxi(l-6C)alquila, em que qualquer grupo (l-óC)alquila de R1 opcionalmente contém um ou mais substituintes hidroxi ou halogênio.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de (l-6C)alquila, que opcionalmente contém
    5 um ou mais substituintes hidroxi ou halogênio.
    17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de R^X1- ser selecionado de hidrogênio, metoxi, etoxi e 2-metoxietóxi.
    18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado 10 pelo fato de R^X1- ser metoxi.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula IA:
    em que R2, R3 e m são como definidos na reivindicação 1, R10, R11 e R12 serem como definidos em qualquer uma das reivindicações 10 a 13 e
    15 R13 ser selecionado de hidrogênio, metoxi, etóxi e 2-metoxietóxi.
    20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula IB:
    IB
    2 3 13 em que R , R e m são como definidos na reivindicação 1 e R é selecionado de hidrogênio, metóxi, etóxi e 2-metoxietóxi.
    21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula IC:
    IC
    5 em que R2, R3 em são como definidos na reivindicação 1 e R13 ser selecionado de hidrogênio, metóxi, etóxi e 2-metoxietóxi.
    22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de R13 ser metóxi.
    23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
  10. 10 1 a 22, caracterizado pelo fato de m ser 0 ou 1.
    24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de m ser 1.
    25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de R2 ser hidrogênio ou (l-3C)alquila.
  11. 15 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 25, caracterizado pelo fato de R2 ser hidrogênio ou metila.
    27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de R2 ser hidrogênio.
    28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
  12. 20 1 a 27, caracterizado pelo fato de R3 ser (l-6C)alquila.
    29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de R3 ser (l-3C)alquila.
    30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 29, caracterizado pelo fato de R3 ser metila.
    31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de um ou mais dos seguintes:
    4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 - (N5 metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]-óxi} quinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N,Ndimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il] óxi}-7-metoxiquinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(morfolin-4ilcarbonilmetil) piperidin-4-il]óxi}-quinazolina;
    10 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1 -(pirrolidin-1 ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[1 -(Nmetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
    4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N-(215 dimetilaminoetil)carbamoil) piperidin-4-il]óxi} -7-metoxi quinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6- {[1 -(N,Ndimetilcarbamoil)piperidin-4-il]óxi}-7-metóxi-quinazolina;
    4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7 -metóxi-6- {[ 1 -(morfolin-4ilcarbonil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
    20 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[l-(N-[2-pirrolidin-1 iletil]carbamoil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
    4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(Nmetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi)quinazolina;
    4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(N25 etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} -7-metoxiquinazolina;
    4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(N- [2-(pirrolidin1 -il)etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi)quinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-{[l-(N-(2-metoxietil) carbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} quinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[l-(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil) piperidin-4-il]óxi} -7-metoxiquinazolina;
    4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(4metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
    5 4-(3 -cloro-2-fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 - [2-(piperazin-1 -il)2-oxoetil] piperidin-4-il}óxi)quinazolina; e
    4-(3 -cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 - [2 - (4 metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il} óxi)quinazolina;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    10 32. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4il]óxi}quinazolina, ou um seu sal faramaceuticamente aceitável.
    33. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(3-cloro-2,4difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[ 1 -(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-415 il]óxi}quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    34. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(3-cloro-2,4difluoroanilino)-7-metóxi-6- {[l-N-[2-(pirrolidin-l il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]óxi} quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    20 35. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin4-il}óxi)quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    36. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-(3-cloro-2fluoroanilino)-7-metóxi-6-( {1 -[2-(piperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-425 il}óxi)quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    37. Processo para preparar um composto derivado de quinazolina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de compreender
    Processo (a) reagir um composto de Fórmula II:
    (Η5)η em que R1, X1, R5 e n têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula III:
  13. 2 3 em que R , R e m têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável, em que a reação é convenientemente realizada na presença de uma base adequada,
    Processo (b) modificar um substituinte em ou introduzir um 10 substituinte dentro de outro derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui antes definido, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário;
    Processo (c) reagir um composto de Fórmula IV:
    Hl
    IV em que R1, X1, R5 e n são como definidos em relação à Fórmula I, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário, com um composto de Fórmula V ou Vb lg em que R2 e R3 são como definidos acima em’ éO, 1, 2 ou 3, desde que não seja 0 quando R2 for hidrogênio, e Lg é um grupo deslocável;
    Processo (d) remoção de um grupo de proteção de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    Processo (e) reagir um composto de Fórmula II, como aqui antes definido, com um composto de Fórmula III, como aqui antes definido, exceto que Lg é OH sob condições Mitsunobu;
    Processo (f) para a preparação desses compostos de Fórmula I, em que R^X1 é um grupo hidróxi, divagem de um derivado de quinazolina de Fórmula I, em que R^X1 é um grupo (l-óC)alcóxi;
    Processo (g) para a preparação desses compostos de Fórmula I, em que X1 é O e R1 é hidrogênio, reação de um composto de Fórmula VI:
    definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula R^Lg, em que R1 tem quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, exceto que não é hidrogênio e exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável;
    Processo (h) para a preparação desses compostos de Fórmula I, em que R1 contém um grupo (l-óC)alcóxi ou (l-óC)alcóxi substituído ou um grupo (l-6C)alquilamino ou (l-6C)alquilamino substituído, alquilação de um derivado de quinazolina de Fórmula I, em que R1 contém um grupo hidroxi ou um grupo amino primário ou secundário, como apropriado;
    Processo (i) para a preparação desses compostos de Fórmula I, em que R1 é substituído por um grupo T, em que T é selecionado de (16C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino, (1 6C)alquiltio, (l-6C)alquilsulfmila e (l-6C)alquilsulfonila, a reação de um composto de Fórmula VII:
    em que R2, R3, R5, X1, n e m têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, R1 é um grupo R1 como definido aqui, exceto que quaisquer grupos T são substituídos por Lg, e Lg é um grupo deslocável (por exemplo, cloro ou bromo), com um composto de Fórmula TH, em que T é como definido acima, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário;
    Processo (j) reagir um composto de Fórmula VIII:
    em que R1, R2, R3, X1 e m têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável como aqui antes definido,
    5 com uma anilina de Fórmula IX:
    em que R5 e n têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e em que a reação é convenientemente realizada na presença de um ácido adequado;
    10 Processo (k) para a preparação daqueles compostos de
    Fórmula I, em que m é 1, 2 ou 3, acoplar um composto de Fórmula X:
    X em que m é 1, 2 ou 3 e R1, X1, R5 e n são como aqui antes definidos na reivindicação 1, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com uma amina primária ou secundária de Fórmula
    15 R2NHR3, em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1;
    Processo (1) reagir um composto de Fórmula IV, como definido acima, exceto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V”:
    2 f 3 H
    R3
    V empregando-se um procedimento de aminação redutiva,
    5 Processo (m) para a preparação daqueles compostos de
    Fórmula I, em que R3 é (2-6C)alquila substituída em um átomo de carbono por um amino, (l-6C)alquilamino, di-(l-6C)alquilamino ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, que contém NRS, em que Rs é como definido na reivindicação 1, reagindo-se um composto de Fórmula XX:
    10 em que R3a é Lg-(2-6C)alquila, em que Lg é um grupo deslocável e em que R1, R2, X1, R5, m en têm quaisquer dos significados definidos aqui antes, exceto que qualquer grupo funcional é protegido se necessário, com amônia ou por uma amina primária ou secundária
    15 adequada e, após qualquer um de ditos processos, qualquer grupo de proteção que esteja presente é removido.
    38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
    39. Composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
    40. Uso de um composto derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente.
    41. Composto, caracterizado pelo fato de ter as fórmulas VI, VII, VIII, X ou XX, como definidas na reivindicação 37, ou um seu sal.
    42. Uso de um composto derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um câncer.
    43. Uso de um composto derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um tumor.
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