WO2007068552A1 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2007068552A1
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cis
trans
amino
methyl
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PCT/EP2006/068598
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Frank Himmelsbach
Marco Santagostino
Birgit Jung
Rainer Soyka
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
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Definitions

  • Bicyclic heterocycles medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 3-chloro-4-fluoro-phenyl group or 3-ethynylphenyl group
  • R c is a radical selected from the group consisting of 1-methoxycarbonyl-piperidin-4-yl, i-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-trifluoroacetyl-piperidin-4-yl, cis-4
  • R d is a hydrogen atom or a methoxy, ethyloxy or 2-methoxyethyloxy group, preferably a methoxy or ethyloxy group,
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared, for example, by the following processes:
  • R a , R b and R d are as defined above, with a compound of the general formula
  • R c is defined as mentioned above and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulphonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a hydroxy group.
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulphonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a hydroxy group.
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures in the range of 20 0 C to 160 0 C, preferably at temperatures in the range of 80 ° C to 140 0 C.
  • a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone
  • a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine
  • a halogenating agent for example an acid halide such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride to form an intermediate compound of the general formula (V),
  • a halogenating agent for example an acid halide such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride
  • R c and R are defined as mentioned above and Z represents a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom,
  • R a and R b are defined as mentioned above.
  • the reaction with the halogenating agent is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile or toluene and optionally in the presence of a base such as N, N-diethylaniline or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures in the range of 20 0 C to 160 0 C, preferably carried out from 40 ° C to 120 0 C.
  • the reaction is carried out with thionyl chloride and catalytic amounts of dimethylformamide at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the Reaction with phosphorus oxychloride in the presence of triethylamine with acetonitrile as solvent at the boiling point of the reaction mixture.
  • reaction of the compound of the general formula (V) with a compound of the general formula (VI) is conveniently carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine Temperatures in the range of 20 0 C and 160 0 C, preferably from 60 ° C to 120 0 C. Preferably, however, the reaction is carried out in isopropanol at the boiling point of the reaction mixture.
  • a solvent such as ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane or dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine
  • a further preferred variant consists of further reacting the solution of general formula (V) obtained after reaction with phosphorus oxychloride in the presence of triethylamine with acetonitrile as solvent with a solution of the compound of general formula (VI), preferably at a temperature between 20-80 ° C.
  • R c for the preparation of compounds of the general formula (I) in which R c is a 1-methoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-trifluoroacetyl-piperidin-4-yl , cis -4- (methoxycarbonylamino) -cyclohex-1-yl, trans-4-
  • R a , R b and R d are defined as mentioned above, and R c is a piperidin-4-yl, cis-4-amino-cyclohex-1-yl, trans-4-amino-cyclohex-1 - represents yl, cis-4- (methylamino) -cyclohex-1-yl or trans-4- (methylamino) -cyclohex-1-yl group,
  • acylating agent such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, pyrocarbonic acid dimethyl ester, Pyrokohlenklathyl ester, trifluoroacetic anhydride or methyl trifluoroacetate.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, preferably in tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or N-ethyl-diisopropylamine, at temperatures in the range from -20 0 C to 80 0 C, preferably from 0 0 C to 40 0 C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or N-ethyl-diisopropylamine
  • R a , R b and R d are defined as mentioned above, and R c represents a cis-4-aminocyclohex-1-yl or trans-4-amino-cyclohex-i-yl group,
  • phthalic anhydride or another reactive derivative of phthalic acid.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as acetic acid, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine, in a temperature range of 60 0 C to 160 0 C, preferably from 80 ° C to 120 0 C.
  • a solvent such as acetic acid, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone
  • a base such as potassium carbonate or N-ethyl-diisopropylamine
  • the reaction is carried out in acetic acid at temperatures between 80 ° C to 120 ° C.
  • R a , R b , R c and R d are as defined above.
  • the obtained compounds of the general formula (I) can be separated into their diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, for example by chromatography.
  • the compounds of the formula (I) obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), which is inhibited, for example, by inhibition of ligand binding Receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the inhibition of the human EGF receptor kinase was determined with the aid of the cytoplasmic tyrosine kinase domain (methionine 664 to alanine 1186 based on the sequence published in Nature 309 (1984), 418).
  • the protein was expressed in Sf9 insect cells as a GST fusion protein using the baculovirus expression system.
  • the measurement of enzyme activity was carried out in the presence or absence of the test compounds in serial dilutions.
  • the polymer pEY (4: 1) from SIGMA was used as a substrate.
  • Biotinylated pEY (bio-pEY) was added as a tracer substrate.
  • Each 100 ⁇ l reaction solution contained 10 ⁇ l of the inhibitor in 50% DMSO, 20 ⁇ l of the substrate solution (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM magnesium acetate, 2.5 mg / ml poly (EY), 5 ⁇ g / ml bio-pEY) and 20 ⁇ l enzyme preparation.
  • the enzyme reaction was started by adding 50 ⁇ l of a 100 ⁇ M ATP solution in 10 mM magnesium chloride.
  • the dilution of the Enzyme preparation was adjusted so that the phosphate incorporation into the bio-pEY was linear in terms of time and amount of enzyme.
  • the enzyme preparation was diluted in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM saline, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT and 10% glycerol.
  • the enzyme assays were performed at room temperature for a period of 30 minutes and terminated by addition of 50 ⁇ l of a stop solution (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4). 100 ⁇ l was placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. Thereafter, the plate was washed with 200 ⁇ l of a washing solution (50 mM Tris, 0.05% Tween 20). After addition of 100 ⁇ l of an HRPO-labeled anti-PY antibody (PY20H anti-PTyr: HRP from Transduction Laboratories, 250 ng / ml) was incubated for 60 minutes.
  • a stop solution 250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4
  • 100 ⁇ l was placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. Thereafter, the plate was washed with 200 ⁇ l of a washing solution (
  • microtiter plate was washed three times with 200 ul of washing solution.
  • Correlation coefficients of above 0.9 and the upper and lower values of the curves showed a spread of at least a factor of 5. From the curves, the drug concentration was derived, which inhibits the activity of the EGF receptor kinase to 50% (IC50).
  • the compounds according to the invention have IC 50 values of less than 100 ⁇ M.
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit the signal transduction by tyrosine kinases, as shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases are, for example, benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, e.g. in inflammatory diseases
  • Respiratory tracts such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive
  • COPD Bronchitis
  • asthma bronchiectasis
  • allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis rhinitis or sinusitis
  • cystic fibrosis ⁇ 1-antitrypsin deficiency, or cough
  • Pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways Pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways.
  • the compounds are also useful in the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder associated with impaired activity of the tyrosine kinases, e.g. in acute or chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers or polyposis in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis
  • inflammatory diseases of the skin, eyes in inflammatory pseudopolyps, in colitis cystica profunda or in pneumatosis cystoides intestinales.
  • the compounds are also contemplated for the treatment of CNS and spinal cord injuries.
  • Preferred areas of application include inflammatory diseases of the respiratory organs or of the intestine, such as chronic bronchitis (COPD), chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis or polyposis of the intestine.
  • COPD chronic bronchitis
  • chronic sinusitis asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis or polyposis of the intestine.
  • Particularly preferred indications are inflammatory diseases of the respiratory tract or the lungs, such as chronic bronchitis (COPD) or asthma.
  • COPD chronic bronchitis
  • the compounds of general formula (I) and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostate hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the Immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc ..
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc.
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide
  • mitotic inhibitors eg, vinblastine
  • nucleic acid-interacting compounds eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists eg, tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes eg, 5-FU, etc.
  • these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytically (e.g., ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytic (e.g., tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol) and / or anti-inflammatory (e.g., theophylline or
  • Glucocorticoids are used for the treatment of diseases in the region of the gastrointestinal tract. These compounds can also be given alone or in combination with motility or secretion-influencing substances. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • the use of these compounds may be intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, by inhalation or transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in dosages of 0.001-100 mg / kg body weight, preferably at 0.1-15 mg / kg.
  • these are with one or more conventional inert carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / Polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.
  • corn starch, lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / Polyethylene glycol, propylene glycol,
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are also suitable for the preparation of derivatives, as described, for example, in WO 03/082290.
  • the compound of Example 1 can be reacted with sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution to give 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (piperidin-4-yloxy) -7-methoxyquinazoline (see Process Example A ).
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is treated with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the specified amount of magnesium Stearate mixed.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Tablet weight 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains: active substance 150.0 mg lactose powdered 89.0 mg cornstarch 40.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule filling approx. 320 mg capsule shell: hard gelatine capsule size 1.
  • Composition 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • Distilled water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.g.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).
  • the title compound can be prepared from 4-chloro-6- (1-methylsulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline hydrochloride (Example VII (25)) by reaction with 3-chloro-4-fluoroaniline in isopropanol at reflux temperature. The work-up is carried out as described in Example 1.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder 3-Ethinylphenylgruppe,
Rc ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Methoxycarbonyl-piperidin- 4-yl-, i-Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1-Trifluoracetyl-piperidin-4-yl-, cis-4-
(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, trans-4-(Methoxycarbonylamino)-cyclohex- 1 -yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(Ethyloxycarbonylamino)- cyclohex-1 -yl-, cis-4-(Thfluoracetylamino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4- (TrifluoracetylaminoJ-cyclohex-i-yl-, cis-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)- cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N- Ethyloxycarbonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohex-i-yl-, trans-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N- methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, cis-4-Phthalimido-cyclohex- 1 -yl- und trans^-Phthalimido-cyclohex-i-yl-, vorzugsweise ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1- Methoxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, cis-4- (Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, trans-4-(Methoxycarbonylamino)-cyclohex- 1 -yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(Ethyloxycarbonylamino)- cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-(N- Methoxycarbonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohex-i-yl-, cis-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N- methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl-amino)- cyclohex-1-yl-, cis-4-Phthalimido-cyclohex-i-yl- und trans-4-Phthalimido-cyclohex-1- yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy- Gruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, vorzugsweise ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
in der
Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0002
in der
Rc wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Toluol, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 200C bis 1600C, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 80°C bis 1400C. Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen im Bereich von -50 bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 80°C, durchgeführt.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000005_0001
in der Rc und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phorphoroxychlorid zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V),
Figure imgf000005_0002
in der Rc und R wie eingangs erwähnt definiert sind und Z ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Ra - NH - Rb (VI),
in der Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel wird gegebenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril oder Toluol und gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie N,N-Diethylanilin oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen im Bereich von 200C bis 1600C, vorzugsweise von 40°C bis 1200C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Thionylchlorid und katalytischen Mengen an Dimethylformamid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Ebenfalls bevorzugt ist die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Triethylamin mit Acetonitril als Lösemittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von 200C und 1600C, vorzugsweise von 60°C bis 1200C. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Isopropanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Eine weitere bevorzugte Variante besteht darin, die nach Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Triethylamin mit Acetonitril als Lösemittel erhaltene Lösung der allgemeinen Formel (V) mit einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) weiterumzusetzen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20-80°C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rc eine 1 -Methoxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Trifluoracetyl- piperidin-4-yl-, cis-4-(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-
(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i -yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 - yl-, trans-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1-yl-, cis-4-(Trifluoracetylamino)- cyclohex-1 -yl-, trans-4-(Trifluoracetylamino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-
Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-(N-Methoxycarbonyl-N- methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, cis-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex- 1 -yl-, trans-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N- Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl- amino)-cyclohex-1 -yl-Gruppe bedeutet, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000006_0001
in der Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, und Rc eine Piperidin-4-yl-, cis-4-Amino-cyclohex-1 -yl-, trans-4-Amino-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(Methylamino)- cyclohex-1-yl- oder trans-4-(Methylamino)-cyclohex-1-yl-Gruppe darstellt,
mit einem entsprechenden Acylierungsmittel wie Chlorameisensäure-methylester, Chlorameisensäure-ethylester, Pyrokohlensäure-dimethylester, Pyrokohlensäure- diethylester, Trifluoracetanhydrid oder Trifluoressigsäure-methylester.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natronlauge oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei Temperaturen im Bereich von -200C bis 800C, vorzugsweise von 00C bis 400C . Mit Trifluoressigsäure-methylester kann die Reaktion auch in Methanol durchgeführt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rc eine cis-4-Phthalimido-cyclohex-i -yl- oder trans-4-Phthalimido-cyclohex-1 -yl-Gruppe bedeutet, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
R
Figure imgf000007_0001
in der Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, und Rc eine cis-4-Amino- cyclohex-1 -yl- oder trans-4-Amino-cyclohex-i -yl-Gruppe darstellt,
mit Phthalsäureanhydrid oder einem anderen reaktiven Derivat der Phthalsäure . Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin, bei in einem Temperaturbereich von 600C bis 1600C, vorzugsweise von 80°C bis 1200C.
Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 80°C bis 120°C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ra, Rb, Rc und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, eignen sich auch als Ausgangsverbindungen zur Herstellung entsprechender Chinazolinderivate der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000008_0001
in der Ra, Rb, Rc und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind. Derartige
Verbindungen sind in WO 03/082290 beschrieben. Die Spaltung der Acylgruppen im Rest Rc erfolgt hierbei unter sauren oder alkalischen Bedingungen, im Falle der Phthalimidogruppe vorzugsweise mit Hydrazin, Methylamin oder Ethanolamin.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ihre Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) bis (VIII) sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis X), gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor- Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cyto- plasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1 ) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 μl Reaktionslösung enthielt 10 μl des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μl der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 μg/ml bio-pEY) und 20 μl Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50μl einer 100 μM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.
Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μl wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 μl einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μl eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti-PTyr:HRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μl Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 μl einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1 :1 , Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wurde bei OD45oπm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysenprogrammes für sigmoidale Kurven (Graph Päd Prism Version 3.0) mit variabler Hill-Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten wiesen einen
Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigten eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50). Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ICso-Werte von unter 100 μM auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der
Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive
Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten,
Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren oder Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei Colitis cystica profunda oder bei Pneumatosis cystoides intestinales. Die Verbindungen kommen auch zur Behandlung von ZNS- und Rückenmarksverletzungen in Betracht.
Als bevorzugte Anwendungsgebiete seien entzündliche Erkrankungen der Atemwegsorgane oder des Darmes genannt, wie chronische Bronchitis (COPD), chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis ulcerosa oder Polyposis des Darmes.
Besonders bevorzugte Anwendungsgebiete sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge wie chronische Bronchitis (COPD) oder Asthma. Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-Acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder
Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.001-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich auch zur Herstellung von Derivaten, wie sie beispielsweise in WO 03/082290 beschrieben sind. Beispielsweise kann die Verbindung des Beispiels 1 mit Natronlauge oder Kalilauge zu 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin umgesetzt werden (siehe Verfahrensbeispiel A).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
Figure imgf000013_0001
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin 169 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin, 118.8 ml Benzylbromid und 138,2 g Kaliumcarbonat werden in 1600 ml Aceton für 8 Stunden auf 35-400C erwärmt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2000 ml Wasser versetzt. Die Suspension wird auf 00C abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit 400 ml Wasser und 400 ml tert.- Butylmethylether gewaschen und bei 500C getrocknet. Der Feststoff wird in 4000 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in tert- Butylmethylether suspendiert, abgesaugt und bei 500C getrocknet. Ausbeute: 203 g (86% der Theorie)
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
Analog Beispiel I können erhalten werden:
(1 ) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-ethyloxy-chinazolin
Figure imgf000014_0001
(2) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-chinazolin
Figure imgf000014_0002
(3) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-(2-methoxy-ethyloxy)-chinazolin
Figure imgf000014_0003
Beispiel Il
Figure imgf000015_0001
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin
Verfahren A:
168.5 g 6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on werden in 1200 ml Toluol gelöst und 74.7 ml Benzylamin werden zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit tert.-Butylmethylether gewaschen. Ausbeute 124 g (72% der Theorie)
Verfahren B:
200 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-acetyloxy-7-methoxy-chinazolin werden in 200 ml Wasser und 1000 ml Ethanol suspendiert. 300 ml 10N Natriumhydroxid Lösung werden bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung 1 Stunde auf 300C erwärmt. Nach Zugabe von 172 ml Essigsäure und 2000 ml Wasser wird die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 600C getrocknet. Ausbeute: 172,2 g (98% der Theorie) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
Analog Beispiel Il können erhalten werden:
(1 ) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-ethyloxy-chinazolin
Figure imgf000015_0002
(2) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-chinazolin
Figure imgf000016_0001
(3) 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7-(2-methoxy-ethyloxy)-chinazolin
Figure imgf000016_0002
Beispiel
Figure imgf000016_0003
6-Hydroxy-7-methoxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
1 g 2-Amino-5-hydroxy-4-methoxy-benzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von 2- Nitro-4,5-dimethoxy-benzoesäure-methylester mit Kalilauge zu 2-Nitro-5-hydroxy-4- methoxy-benzoesäure-Kaliumsalz und anschließender katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle) und 20 ml Orthoameisensäure-triethylester werden für 2.5 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 0.97 g (93% der Theorie)
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
Analog Beispiel III können erhalten werden:
(1 ) 6-Hydroxy-7-ethyloxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
Figure imgf000016_0004
(2) 6-Hydroxy-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
Figure imgf000017_0001
(3) 6-Hydroxy-7-(2-methoxy-ethyloxy)-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-on
Figure imgf000017_0002
Beispiel IV
Figure imgf000017_0003
cis-1-(Methansulfonyloxy)-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan
Hergestellt durch Umsetzung von cis-i-Hydroxy^-methylamino-cyclohexan mit Methansulfonsäurechlorid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin. Massenspektrum (ESI+): m/z = 286 [M+H]+
Analog Beispiel IV können erhalten werden:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Beispiel V
Figure imgf000020_0001
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
Hergestellt durch Umsetzung von 56,46 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxy-7- methoxy-chinazolin und 62,82 g i-Ethyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-piperidin in
Gegenwart von 41 ,46 g Kaliumcarbonat in 500 ml N-Methyl-pyrrolidinon bei 100-
1200C.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Analog Beispiel V können erhalten werden:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Beispiel VI
Figure imgf000024_0002
3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
Eine Mischung aus 58.5 g 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(1-ethyloxycarbonyl- piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin und 600 ml Eisessig werden in Gegenwart von 6 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 3 Stunden bei 800C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und mit 600 ml tert.-Butyl-methylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 46 g (99% der Theorie) Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 348 [M+H]+ Analog Beispiel VI können erhalten werden:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0003
Beispiel VII
Figure imgf000029_0001
4-Chlor-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloxy)-chinazolin-hydrochlorid
5.3 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloxy)-chinazolin in 25 ml Acetonitril werden mit 25 ml Thionylchlorid und einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht, im Vakuum eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Durch alkalische Aufarbeitung kann auch die freie Base erhalten werden. Rf-Wert: 0.92 (Kieselgel, Essigester)
Analog Beispiel VII können erhalten werden:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Durch alkalische Aufarbeitung können auch die freien Basen der vorstehend erwähnten Verbindungen erhalten werden.
Beispiel VIII
Figure imgf000034_0002
cis-1-Hydroxy-4-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan
Hergestellt durch Umsetzung von cis-i-Hydroxy-4-methylamino-cyclohexan mit Pyrokohlensäure-di-tert-butylester in Essigester bei Raumtemperatur. Massenspektrum (ESI+): m/z = 230 [M+H]+
Analog Beispiel VIII können erhalten werden:
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0002
Beispiel IX
Figure imgf000035_0001
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
Erhältlich durch Behandlung von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-{cis-4-[N-(tert- butyloxycarbonyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur. Bei Abspaltung des tert- Butyloxycarbonyl-Restes mit ethanolischer oder isopropanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid isoliert. Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Analog Beispiel IX können erhalten werden:
Figure imgf000036_0001
Beispiel X
Figure imgf000036_0002
3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methylamino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
Erhältlich durch Umsetzung von 3-Benzyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-(cis-4-methylamino- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin in Acetonitril mit (Morpholin-4-yl)- carbonylchlorid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin. Massenspektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
Analog Beispiel X können erhalten werden:
Figure imgf000037_0001
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
Figure imgf000037_0002
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
24 g 3,4-Dihydro-4-oxo-6-(1 -ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 75 ml Thionylchlorid und 0.1 ml Dimethylformamid werden für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile des Reaktionsgemisches werden am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit 350 ml Isopropanol und 23,29 g 3-Chlor-4-fluor-anilin versetzt. Die Mischung wird 2.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden 350 ml Wasser zugegeben und abgekühlt. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und Isopropanol nachgewaschen. Der Feststoff wird in 400 ml Methanol suspendiert, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Eiswasser versetzt und der Feststoff abgesaugt und bei 700C getrocknet. Ausbeute: 29 g (88% der Theorie) Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin-Hydrochlorid
Figure imgf000038_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Beispiel 2
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75.0 mg
Calciumphosphat 93.0 mg
Maisstärke 35.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
230.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 3
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. Beispiel 6
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1.00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
Rohrzucker 10.00 g
Glycerin 5.00 g
Sorbitlösung 70%ig 20.00 g Aroma 0.30 g
Wasser dest.ad 100.00 ml Herstellung:
Destilliertes Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.g.
Agua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 9
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.g.
Agua bidest ad 10.0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
20.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70.0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 11
Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2.500 mg Benzalkoniumchlorid 0.001 mg
1 N-Salzsäure g.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4.5 g
Verfahrensbeispiel A
Figure imgf000054_0001
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
14.3 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin und 15 g Kaliumhydroxid werden in 250 ml Isopropanol 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und dann mit Eiswasser versetzt. Der Feststoff wird abgesaugt und aus Essigester und tert.-Butyl-methylether umkristallisiert. Ausbeute: 9.6 g (79% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Analog Verfahrensbeispiel A können erhalten werden:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Verfahrensbeispiel B
Figure imgf000057_0002
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
Die Titelverbindung kann aus 4-Chlor-6-(1-methylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin-hydrochlorid (Beispiel Vll(25)) durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-fluor-anilin in Isopropanol bei Rückflusstemperatur erhalten werden. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Analog Verfahrensbeispiel B können erhalten werden:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Verfahrensbeispiel C
Figure imgf000062_0002
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin Die Titelverbindung kann aus 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-phthalimido- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (Beispiel 1(17)) durch Behandlung mit Methylamin oder Ethanolamin erhalten werden.
Analog Verfahrensbeispiel C können erhalten werden:
Figure imgf000063_0001

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000064_0001
worin Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder 3-Ethinylphenylgruppe,
Rc ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Methoxycarbonyl- piperidin-4-yl-, 1 -Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Trifluoracetyl-piperidin-4- yl-, cis-4-(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-
(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)- cyclohex-1 -yl-, trans-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4- (Trifluoracetylamino)-cyclohex-1-yl-,trans-4-(Trifluoracetylamino)-cyclohex-1- yl-, cis-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N- Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-Ethyloxycarbonyl-
N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl- amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, cis-4-Phthalimido- cyclohex-1-yl- und trans-4-Phthalimido-cyclohex-1-yl-Gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethyloxy- oder 2-Methoxyethyloxy- Gruppe, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin
Ra, Rb und Rd die angegebene Bedeutung haben können, und
Rc ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Methoxycarbonyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, cis-4- (Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, trans-4-(Methoxycarbonylamino)- cyclohex-1 -yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4- (Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, cis-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl- amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-
1 -yl-, cis-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N- Ethyloxycarbonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohex-i-yl-, cis-4-Phthalimido-cyclohex- 1 -yl- und trans-4-Phthalimido-cyclohex-i-yl-Gruppe, bedeutet.
3. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2 mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch
3 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000066_0001
worin,
Ra, R und R wie in den Ansprüchen 1 bis 2 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - Rc
worin, R 5Cc wie in den Ansprüchen 1 bis 2 definiert ist, und
Z1 eine Austrittsgruppe oder Hydroxygruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000066_0002
in der Rc und R wie in den Ansprüchen definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (V),
Figure imgf000067_0001
in der Rc und Rd wie in den Ansprüchen definiert sind und Z2 ein Halogenatom darstellt,
und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Ra - NH - Rb (VI),
in der Ra und Rb wie in den Ansprüchen definiert sind, umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen definiert sind, und
Rc ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer 1-Methoxycarbonyl- piperidin-4-yl-, 1 -Ethyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Trifluoracetyl-piperidin-4- yl-, cis-4-(Methoxycarbonylamino)-cyclohex-1-yl-, trans-4- (Methoxycarbonylamino)-cyclohex-i-yl-, cis-4-(Ethyloxycarbonylamino)- cyclohex-1 -yl-, trans-4-(Ethyloxycarbonylamino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4- (Trifluoracetylamino)-cyclohex-i -yl-, trans-4-(Trifluoracetylamino)-cyclohex-1 - yl-, cis-4-(N-Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-, trans-4-(N- Methoxycarbonyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, cis-4-(N-Ethyloxycarbonyl- N-methyl-amino)-cyclohex-1-yl-, trans-4-(N-Ethyloxycarbonyl-N-methyl- amino)-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl- und trans-4-(N-Trifluoracetyl-N-methyl-amino)-cyclohex-1 -yl-Gruppe, bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000068_0001
worin,
Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen definiert sind, und
Rc ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidin-4-yl-, cis-4- Amino-cyclohex-1 -yl-, trans-4-Amino-cyclohex-1 -yl-, cis-4-(Methylamino)- cyclohex-1-yl- und trans-4-(Methylamino)-cyclohex-1-yl-, darstellt,
mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R >aa, π R>b und R wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, und
Rc eine cis-4-Phthalimido-cyclohex-1 -yl- oder trans-4-Phthalimido-cyclohex-1 -yl- Gruppe bedeutet, und
eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000069_0001
worin,
Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, und Rc eine cis-4-Amino-cyclohex-1-yl- oder trans-4-Amino-cyclohex-1-yl-Gruppe darstellt,
mit Phthalsäureanhydrid oder einem anderen reaktiven Derivat der Phthalsäure ungesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, zu Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird.
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