WO2011098607A1 - Salze und hydrate des 4 -[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolins, deren verwendung als arzneimittel und deren herstellung - Google Patents

Salze und hydrate des 4 -[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolins, deren verwendung als arzneimittel und deren herstellung Download PDF

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formula
reaction
compounds
amino
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PCT/EP2011/052149
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Marc Egen
Werner Rall
Marco Santagostino
Juergen Schnaubelt
Peter Sieger
Rainer Soyka
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • x is Q x H 2 O
  • x is HCl or (x 0.5 HCl / x 1, 5 H 2 0), which have valuable pharmacological properties, in particular one
  • Quinazoline derivatives are known in the art as drugs, for example, for the treatment of tumors as well as diseases of the lung and the respiratory tract. Processes for the preparation of quinazoline derivatives are described in
  • Tyrosine kinases are caused are suitable.
  • the compound provided in the present invention is intended to meet the physical and chemical stability and other properties such as sufficient solubility, low hygroscopicity, and absence of polymorphism, particularly with respect to sufficient solubility and absence of polymorphism, more particularly low hygroscopicity Medicinal agent suffice.
  • the present invention achieves the above-mentioned objects by providing the compounds of the formula (I) which are particularly suitable for powder inhalation and which have crystalline stability, low hygroscopicity, sufficient solubility and low polymorphism, their pharmaceutical formulation and the synthesis process described below.
  • Suitable for inhalative administration are the compounds of the formulas (1.1), (I.2), (I.3) and (6), in particular of the formula (1.1).
  • the invention thus relates to compounds of the formula (I)
  • Compound (1.1) solves the mentioned object particularly advantageously, since it shows no polymorphism and has an advantageous solubility.
  • compound (1.1) has a hygroscopic behavior which allows its suitability as a stable powder formulation. Depending on the humidity neither a particle size change nor a phase change occurs.
  • a crystalline refractory form of the compound of formula (I.3) wherein reflections in the X-ray powder diagram with d hk i values of 18.89 ⁇ , 9.12 ⁇ , 5.86 ⁇ , 3.81 ⁇ and 3, 52 ⁇
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), in particular of formula (1.1).
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I), preferably of the formula (1.1), in the form of a powder mixture suitable for inhalation.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I), which is a mixture of a compound of the formula (I), preferably of the formula (1.1), with lactose.
  • Compound of formula (I) characterized in that it represents a mixture of interactive powder mixture and agglomerate nests of the micronized compound of formula (I), in particular of formula (1.1), with lactose.
  • composition comprising a compound of formula (I) (hereinafter referred to as "formulation"), preferably of formula (1.1), comprising a mixture of interactive powder mixture and agglomerate nests of the micronized drug and fine particles contained in the lactose used
  • interactive powder mixture is meant a powder mixture in which each active ingredient particle adheres to a coarser carrier aid to 100 ⁇ and consist of micronized drug particles and contained in the lactose fine particles.
  • the formulation contains an inhalable dose in the range of 2 to 6 mg.
  • an advantageously low flow rate dependency is shown
  • the flow rate dependence is defined as the quotient of the inhalable dose at 1 and 4 kPa pressure drop when using the respective inhaler.
  • an inhaler a capsule-based or a blister-based powder inhaler can be used.
  • Highly-dosed powder mixtures are particularly suitable as a formulation. These are not interactive powder blends, but represent a mixture of interactive
  • the formulation consists of jet-milled
  • Active ingredient having a particle size distribution with a d 50 value of 1 to 5 ⁇ m, preferably of 2.5 to 5 ⁇ m, and a conventional excipient such as, for example, ⁇ -lactose monohydrate.
  • a conventional excipient such as, for example, ⁇ -lactose monohydrate.
  • it may also be any other pharmaceutically inactive excipient, for example
  • Sugar alcohols especially trehalose, mannitol, inositol, isomalt, sorbitol, xylitol,
  • the distribution of the particle size of the excipient may be mono- or bi-modal.
  • the particle size distribution of the auxiliary for monomodal distributions preferably has a d 50 value of 2 to 200 ⁇ m, preferably of 30 to 120 ⁇ m.
  • Bimodal distributions of the excipient are of a fine fraction having a d 50 value of 2 to 10 ⁇ m, preferably of 2 to 6 ⁇ m, and a coarse fraction having a d 50 value of 20 to 200 ⁇ m, preferably of 40 to 120 ⁇ m , composed.
  • Active substance concentrations in the powder mixture amount to monomodal
  • Particle size distributions of the excipient preferably from 5 to 50%, preferably from 20 to 40%.
  • the active ingredient concentration is also from 5 to 50%, preferably from 20 to 40%. The two fractions of the bimodal distribution of
  • Auxiliary are in relation to the mass (fine: coarse) of 3: 1 to 1: 3, preferably 1: 1 to 1: 2.
  • the total amount of the powder mixture is preferably from 10 to 40 mg, depending on the required lung dose.
  • the high respirable fraction based on the weighed-in amount of active ingredient in the range of 10 to 60%, preferably in the range of 30 to 50%, and the low flow rate dependence in the range of 0.5 to 1, 0 enable the achievement of a maximum of pharmaceutical performance.
  • the following production example serves to illustrate the example
  • 1 capsule contains:
  • 1 capsule contains:
  • Active ingredient and excipient are alternately added in portions through a sieve and collected analogously to a lasagne structure in a vessel.
  • the resulting powder pulp is then transferred to a second vessel, the charge should not exceed 50 vol%.
  • This vessel is clamped in a tumble mixer and mixed (e.g., 30 min at 30 rpm). It can also be used a compulsory mixer.
  • the powder mixture thus prepared is used to fill capsules for inhalation or blister cavities.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical product which consists in the pharmaceutical composition according to the invention of the formulation in a powder inhaler.
  • Inhalant concepts suitable for formulation include, for example, powder inhalers selected from the group consisting of HandiHaler, pm-MDPI, reservoir MDPI, unit-dose DPI and disposable unit-dose DPI, preferably HandiHaler and pm-MDPI.
  • Another object of the invention is the above-described compound of formula (I), in particular of the formula (1.1), for use as a medicament, in particular for
  • Another object of the invention is a process for the stereoselective preparation of a compound of formula (1.1)
  • steps (A) to (E) are sequential in said order.
  • Another object of the invention is the intermediate of formula (5.1).
  • Another object of the invention is the intermediate of formula (5.2).
  • Another object of the invention is the crystalline anhydrous form of
  • Another object of the invention is the compound of formula (I), as well as their pharmacologically acceptable hydrates, solvates and co-crystals.
  • co-crystals are molecular complexes which contain two or more different molecules in the same crystal lattice (Crystal Growth & Design, 2009, Vol. 9, No. 6, 2950-2967, Stahly, GP Cryst 2007, 7, 1007-1026), in particular co-crystals which are formed between a molecular or ionic active pharmaceutical molecule and a co-crystal former which is solid at room temperature (Jones, W .; Motherwell, WD; Trask, AV MRSBull, 2006, 341,
  • catalysts selected from the group consisting of Pd / C or Pd (OH) 2, preferably Pd / C.
  • process step (B) a chlorinating agent selected from the group consisting of, thionyl chloride,
  • Phosphorus oxychloride an N-chlorosuccinimide / triphenylphosphine, N-chlorophthalimide / triphenylphosphine; 1, 3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin / triphenylphosphine or
  • Carbon tetrachloride / T riphenylphosphan combination is used. These being in the presence of a suitable organic or inorganic base such as tertiary amines, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, diethylaniline or inorganic carbonates, inorganic hydrogencarbonates or inorganic phosphates are used. Also particularly preferred is a process wherein the process step (B) in the presence of an organic or inorganic base such as tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine or diethylaniline, inorganic carbonates, inorganic hydrogen carbonates or inorganic phosphates must be carried out.
  • a suitable organic or inorganic base such as tertiary amines, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, diethylaniline or inorganic carbonates, inorganic hydrogencarbonates
  • HCl can be used to remove the protective group, in particular the Boc group.
  • strong acids selected from the group consisting of sulfuric acid, formic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid (PTSA), phenylsulfonic acid and camphor sulfonic acid are suitable here.
  • reaction step (D) the reaction may be carried out in the presence of a suitable base
  • diisopropylethylamines for example, diisopropylethylamines, other tertiary amines such as triethylamine or
  • A isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, n-propanol, ethanol,
  • E ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, n-propanol, water and mixtures thereof consisting of two or more components,
  • N-methylpyrrolidone N-ethylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylsulfide, toluene and xylene.
  • A preferably 20 to 120 ° C, particularly preferably 80 to 1 10 ° C,
  • B1 preferably 20 to 100 ° C, particularly preferably 30 to 50 ° C,
  • B2 preferably 0 to 80 ° C, more preferably 20 to 50 ° C
  • D preferably 0 to 80 ° C, particularly preferably 20 to 60 ° C
  • E preferably 20 to 80 ° C, particularly preferably 50 to 78 ° C
  • F preferably 0 to 60 ° C, particularly preferably 15 to 35 ° C,
  • protective groups are preferably selected from the group consisting of trifluoroacetyl, acetyl, benzoyl, Boc, methoxycarbonyl,
  • the abbreviation Sg used in this text, including structural formulas, means protecting group.
  • the abbreviation Boc means tertiary butyl carbamate.
  • G-water as used in this text means "deionized and sterilized water”.
  • the hydrogenation solution is placed in a reactor and the container with 4.0 L
  • Rinsing vessel rinsed with 5 liters of acetonitrile.
  • the suspension is heated to 40 ° C and added 3.13 kg (30.98 mol) of triethylamine anhydrous.
  • the feed vessel is filled with 5 L
  • step a The wet product is removed from step a) is suspended in 50 L of G water. The mixture is then heated to 80 ° C and stirred for 30 min. At this temperature. It is then cooled to 50 ° C, stirred for 15 min. At this temperature and centrifuged. The product is washed in the centrifuge with 40 L of water. In a drying cabinet is dried at 50 ° C.
  • compound (5) can be isolated using hydrogen bromide as the dihydrobromide (compound (5.2))
  • Reaction mixture is stirred at 50 ° C for 2-3 hours. After complete reaction (HPLC check) 120.0 L of G-water is added and then the product temperature is adjusted to 25 ° C. The suspension is stirred for 30 minutes at 25 ° C. The product was filtered off, washed with 2 x 36.0 L of G-water and dried in a filter drier under vacuum with towing gas at 70 ° C.
  • Reactor contents are heated to reflux and stirred until a solution is obtained.
  • the solution is cooled to 70 ° C, clear filtered through a pressure filter in a second reactor, rinsed with 20, absolute ethanol and distilled off in vacuo 60.0 L of solvent.
  • the reactor contents are cooled to 22 ° C. and the suspension is stirred at 22 ° C. for 30 minutes.
  • the product (compound (1.1)) is filtered off, washed with 2 x 15.0 L of G water and dried in a filter drier under vacuum with towing gas at 60 ° C.
  • recrystallization of the product is carried out as follows:
  • Clarified column reactor and rinsed with a mixture of 16.0 L of ethanol absolute BPH and 4 L of G water.
  • the reactor contents are cooled to 22 ° C. and the suspension is stirred at 22 ° C. for 30 minutes.
  • the product is filtered off, washed with 2 x 20.0 L of G-water e and dried in a filter drier under vacuum with towing gas at 60 ° C.
  • the resulting mixture is slowly warmed to room temperature, stirred overnight and finally treated with a 0.1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (50 ml).
  • Water (200 ml) is added slowly to the heterogeneous reaction mixture, and after stirring for 1 hour, the solid is filtered off.
  • the resulting filter cake is washed with water (2 ⁇ 50 ml).
  • the crude product is dissolved at reflux in a mixture of water (30 ml) and ethanol (330 ml). The solution is filtered hot and then slowly cooled to room temperature before being finally cooled to 10 ° C.
  • the crystallized product (I.2) is filtered off and washed with a 1: 1 mixture of ethanol / water (20 ml) and finally dried in vacuo at 50 ° C.
  • the product thus obtained (I.2) is heated to 140 ° C and for about 5 minutes at this temperature to the anhydrous product (6) easilyheitzt.
  • the anhydrous form (6) is obtained by recrystallization of the compound (I.2) from dry isopropanol.
  • Tables 1 to 6 and also Figures 1 a-1 d, 2a-c, 3a-d, 4a-d, 5a-d and 6a-d show further characterizing data of the compounds according to the invention:
  • Table 2 Indexed powder X-ray peaks (up to 30 ° 2 ⁇ ) including normalized
  • Fig. 1 a X-ray powder diagram of the compound (6)
  • Fig. 1 b DSC / TG - diagram of the compound (6)
  • Fig. 1 c DVS diagram (kinetic plot) of the compound (6)
  • Fig. 1 d DVS diagram (isothermal plot) of the compound (6)
  • Fig. 2a X-ray powder diagram of the compound (I.2)
  • Fig. 2c DVS diagram (kinetic plot) of the compound (I.2)
  • Fig. 3a X-ray powder diagram of the compound (1.1)
  • Fig. 3c DVS diagram (kinetic plot) of the compound (1.1)
  • FIG. 4a X-ray powder diagram of the low-melting form of the compound (1.3)
  • Figure 4b DSC / TG diagram of the low - melting form of the compound (1.3)
  • Figure 4c DVS diagram (kinetic plot) of the low - melting form of the compound
  • Figure 5a X-ray powder diagram of the refractory form of the compound (1.3)
  • Figure 5b DSC / TG diagram of the refractory form of the compound (1.3)
  • Figure 5c DVS - diagram (kinetic plot) of the refractory form of the
  • Figure 5d DVS - Diagram (isothermal plot) of the refractory form of the
  • Figure 6a Change of the particle size distribution of the crystalline jet-milled pure active substance of the compound (1.1) at 25 ° C / 60% rel.F.
  • Figure 6b Change of the particle size distribution of the crystalline jet-milled pure active substance of the compound (1.1) at 40 ° C / 75% rel.
  • Figure 6c Change in the particle size distribution of the amorphous spray-dried pure active compound (1.1) at 25 ° C / 60% rel.
  • Figure 6d Change in the particle size distribution of the amorphous spray-dried pure active compound (1.1) at 40 ° C / 75% rel.
  • a DSC 822 from Mettler Toldeo is used. The following measurement parameters are used: heating rate: 10 K / min; Crucible type: perforated aluminum crucible; Atmosphere: N 2 , 80 ml / min flow rate; typical weights: 3 -10 mg.
  • Spectrometer for analysis of volatiles
  • heating rate 10 K / min
  • Crucible type open alumina crucible
  • Atmosphere N 2 , 20 ml / min
  • Flow rate typical weights 15 - 25 mg.
  • the melting points of the different forms can be found in the appendix of the DSC / TG diagrams ( Figures 1 b - 5b).
  • solubility of the various crystalline forms of formula (I) or (6) in water is determined as follows: about 5 mg of the appropriate form are added to 5 ml of water. The mixture is shaken for 2 hours at room temperature in a Heidolph overhead shaker. Subsequently, the undissolved portions are filtered through a 0.45 ⁇ PTFE filter. In the filtrate, the dissolved fraction is determined by UV spectroscopy.
  • the pH of the saturated aqueous solution is also measured using a standard pH electrode.
  • EGF-R mediated signal transduction may be e.g. with cells expressing human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha, respectively.
  • a murine hematopoietic cell line is genetically engineered to express functional human EGF-R. The proliferation of this cell line can therefore be stimulated by EGF.
  • the cells are cultured in RPMI / 1640 medium. Proliferation is stimulated with 20 ng / ml human EGF (Promega).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • these compounds are dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures at various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures are incubated for 48 hours at 37 ° C.
  • the relative cell count is determined using the Cell Titer 96 TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Units measured. The relative cell count is calculated as a percentage of the control and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC50) derived.
  • the compound of the formula (I), in particular of the formula (1.1), is distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field.
  • tyrosine kinases Signal transduction by tyrosine kinases, as shown by the example of the human EGF receptor, and is therefore useful for the treatment of pathophysiological processes that are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • pathophysiological processes that are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuro-epithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells
  • the compound (I) of the invention is also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, e.g. in respiratory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, a1-antitrypsin deficiency, or cough,
  • respiratory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, a1-antitrypsin deficiency, or cough,
  • Pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways Pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways.
  • Compound (I) is also suitable for the treatment of disorders of the gastrointestinal tract and bile duct and bladder which have impaired activity
  • Tyrosine kinases go along, wieiez. B. criznic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes.
  • the compound (I) can be used for the treatment of other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, disease endocrine system, hyperproliferative hematopoietic cells, treatment of nasal polyps, etc ..
  • tyrosine kinases such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, disease endocrine system, hyperproliferative hematopoietic cells, treatment of nasal polyps, etc .
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • inflammatory processes e.g. epidermal hyperproliferation
  • disease endocrine system e.g. epidermal hyperproliferation
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • inflammatory processes e.g. epidermal hyperproliferation
  • the compounds of formula (1.1) may also be used in combination with W, wherein W represents a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, CysLT3) antagonists, LTB4 receptor (BLT1, BLT2) antagonists, inhibitors of MAP kinases such as p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, bradykinin (BK1, BK2) receptor antagonists, endothelin Receptor antagonists, CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists, and anti-cough agents.
  • W represents a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, CysLT3) antagonists
  • W represents a betamimetic combined with an anticholinergic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 receptor antagonist,
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 receptor antagonist,
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 receptor antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 receptor antagonist
  • W is an EGFR inhibitor combined with an anticholinergic agent.
  • betamimetics for this purpose are compounds which are selected from the group consisting of arformoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterols, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate,
  • Hydrophosphate hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of: tiotropium salts, preferably the
  • the cations are the pharmacologically active constituents.
  • the abovementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate,
  • chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • the abovementioned compounds can also be used in the context of the present invention as
  • Preferred corticosteroids here are compounds which are selected from the group consisting of: beclomethasone, betamethasone,
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates,
  • Preferred PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofylline, atizoram, oglemilast, tetomilast, and
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • LTB4 receptor antagonists are preferably compounds to
  • acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, Hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred LTD4 receptor antagonists are compounds for this purpose
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • salts or derivatives which the LTD4 receptor antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • MAP kinase inhibitors compounds which are selected from the group consisting of:
  • Bentamapimod (AS-602801), doramapimod (BIRB-796), 5-carbamoyl indoles (SD-169),, 6- [(aminocarbonyl) (2,6-difluorophenyl) amino] -2- (2,4-difluorophenyl) - 3-Pyridinecarboxamides (VX-702), alpha- [2 - [[2- (3-pyridinyl) ethyl] amino] -4-pyrimidinyl] -2-benzothiazoleacetonitriles (AS-601245), 9,12-epoxy-1H -diindolo [1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-kl] pyrrolo [3,4-i] [1,6] benzodiazocine-10-carboxylic acid (CEP-1347), 4- [3 - (4-chlorophenyl) -5- (1-methyl-4-piperidinyl) -1H
  • bradykinin receptor antagonists are compounds which are selected from the group consisting of icatibant and 1-piperazinepentanaminium, delta-amino-4 - [[4 - [[[2,4-dichloro-3 - [[(2 , 4-dimethyl-8-quinolinyl) oxy] methyl] phenyl] sulfonyl] amino] tetrahydro-2H-pyran-4-yl] carbonyl] -N, N, N-trimethyl- ⁇ - ⁇ -, chlorides, hydrochlorides (1 : 1: 1), (deltaS) - (MEN-16132), optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salt
  • Preferred endothelin antagonists are compounds which are selected from the group consisting of Actelion-1, ambrisentan, sitaxsentan, N- (2-acetyl-4,6-dimethylphenyl) -3 - [[(4-chloro-3 -methyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl] -2-thiophenecarboxamide (TBC-3214) and bosentan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacological
  • compounds are preferably used here, such as e.g. 3 - [[3- [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3-ene-1 , 2-dione (SCH-527123),
  • Betamimetics anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTB4 (BLT1, BLT2) receptor antagonists, LTD4 (CysLTI, CysLT2, CysLT3) receptor antagonists,
  • Inhibitors of MAP kinases such as p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, bradykinin receptor antagonists, endothelin receptor antagonists, cough agents, CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists also selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate,
  • Hydrophosphate hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • the compound (I) according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation, parenterally or sublingually, preferably by inhalation. It lies here as active
  • compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • active ingredient such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • solutions or powders preferably powders, containing from 1 to 100% of active ingredient are suitable for inhalation.
  • Possible powder formulations can (1)
  • jet-milled active ingredient and a carrier excipient or (2) micronisates consisting of spray-dried particles of solutions with active ingredient and / or excipient or (3) pure jet-milled active ingredient particles.
  • the formulations preferably contain 10 to 50%, particularly preferably 20 to 40% of active ingredient.
  • the formulations contain 25 to 100%, preferably 40 to 60% active ingredient.
  • Particle size distribution is between 1 and 5 ⁇ aerodynamic
  • composition Example 1 Capsules for powder inhalation with 5 mg of active substance, for example compound (1.1), 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 100 mg).
  • Capsules for powder inhalation with 7.5 mg of active substance, for example compound (1.1), 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose (ground) and then mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 100 mg).
  • Capsules for powder inhalation with 10 mg of active substance, for example compound (1.1), 1 capsule contains:
  • the Wirksustanz for example, the compound (1.1), is jet-milled and filled on a capsule machine in capsules (weight of the empty capsule about 100 mg).
  • Capsules for powder inhalation with 10 mg of active substance, for example compound (1.1), 1 capsule contains:
  • the Wirksustanz for example, the compound (1.1), is jet-milled and filled on a capsule machine in capsules (weight of the empty capsule about 100 mg).
  • the active substance and the excipient are dissolved in a solvent and
  • the resulting powder is filled on a capsule machine (weight of the empty capsule about 100 mg).
  • Capsule size 3 Example of a formulation with preferred properties and their testing
  • a powder mixture of 25% jet-milled active ingredient particles, for example the compound (1.1), and lactose (200M) as a carrier aid is prepared according to Formulation Example 1, filled into capsules and tested with the HandiHaler:
  • the inhalable fraction which represents the fraction of the particles obtained from the HandiHaler, which have an aerodynamic particle size distribution of less than 5 ⁇ m (Guidance for Industry "Metered Dose Inhalers (MDI) and Dry Powder Inhalers (DPI) Drug Products; CDER, FDA, US Dept. of Health and Human Services, October 1998), is used with the Next Generation Impactor (Apparatus 5; USP-N F General Chapter
  • Next Generation Impactor Apparatus 5; USP-N F General Chapter
  • the chemical identity of the active substance or its content at the respective separation stage of the impactor is determined by means of liquid chromatography:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), wobei x Q x H2O, x HCl oder (x 0,5 HCl / x 1,5 H20) bedeutet, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, Verfahren zur stereoselektiven Herstellung dieser Verbindung, insbesondere für die Inhalation geeignete pharmazeutische Formulierungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege. Weiterhin werden auch Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindung offenbart.

Description

Salze und Hydrate des 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morph- 1 -olin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolins, deren Verwendung als Arzneimittel und deren Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000003_0001
wobei x Q x H20, x HCl oder (x 0,5 HCl / x 1 ,5 H20) bedeutet, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine
Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, Verfahren zur stereoselektiven Herstellung dieser Verbindungen, insbesondere für die Inhalation geeignete pharmazeutische Formulierungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, der benignen Prostatahyperplasie sowie von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege.
Hintergrund der Erfindung
Chinazolinderivate sind aus dem Stand der Technik als Wirkstoffe beispielsweise zur Behandlung von Tumorerkrankungen als auch von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege bekannt. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten werden in
WO03082290 und WO07068552 beschrieben.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Salze und Hydrate des 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morph- 1 -olin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolins bereitzustellen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen
Wirksamkeit als Tyrosin-Kinase Hemmer zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet, d.h. zur Behandlung von pathophysiologischen Prozessen, die durch Überfunktion von
Tyrosinkinasen hervorgerufen werden, geeignet sind. Die in der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Verbindung soll den Anforderungen an die physikalische und chemische Stabilität und an weitere Eigenschaften, wie beispielsweise ausreichende Löslichkeit, geringe Hygroskopie und Abwesenheit von Polymorphie , insbesondere hinsichtlich ausreichender Löslichkeit und Abwesenheit von Polymorphie, darüberhinaus besonders hinsichtlich geringer Hygroskopie, an einen Arzneimittelwirkstoff genügen.
Desweiteren ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung insbesondere für die inhalative Applikation geeignete Verbindungen bereitzustellen. Desweiteren ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sowie eine insbesondere für die Inhalation geeignete pharmazeutische Formulierung, insbesondere hinsichtlich einer geeigneten
Partikelgrößenverteilung von Wirkstoff und Hilfstoffen, bereitzustellen.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung löst die vorstehend genannten Aufgaben durch Bereitstellung der, insbesondere für die Pulverinhalation geeigneten, Verbindungen der Formel (I), welche eine kristalline Stabilität, geringe Hygroskopie, ausreichende Löslichkeit und geringe Polymorphie aufweisen, deren pharmazeutische Formulierung und das im Folgenden beschriebene Syntheseverfahren.
Zur inhalativen Applikation geeignet sind die Verbindungen der Formeln (1.1 ), (I.2), (I.3) und (6), insbesondere der Formel (1.1 ).
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
wobei x Q x H20, x HCl oder (x 0,5 HCl / x 1 ,5 H20) bedeutet. Insbesondere bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (1.1 )
Figure imgf000005_0001
x 1,5 H20
(1-1 ). vorzugsweise eine kristalline Verbindung der Formel (1.1 ), wobei Reflexe im
Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten [Ä] von 16,58 Ä, 5,50 Ä, 5,30 Ä , 4,66 Ä, 4,62 Ä, 4,24 Ä und 3,45 Ä , vorzugsweise ein Reflex bei 4,66 Ä, auftreten.
Verbindung (1.1 ) löst die genannte Aufgabe besonders vorteilhaft, da sie keine Polymorphie zeigt und eine vorteilhafte Löslichkeit aufweist. Darüberhinaus besitzt Verbindung (1.1 ) ein hygroskopisches Verhalten, welches eine Eignung als stabile Pulverformulierung zulässt. In Abhängigkeit von der Luftfeuchtigkeit tritt weder eine Partikelgrößenänderung noch eine Phasenänderung auf.
Weiterhin bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I.2)
Figure imgf000005_0002
x H20
(I-2),
vorzugsweise eine kristalline Verbindung der Formel (I.2), wobei Reflexe im
Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten von 9,60 Ä, 6,32 Ä, 5,00 Ä , 4,68 Ä, 3,63 Ä und 3,47 Ä auftreten.
Weiterhin bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I.3)
Figure imgf000006_0001
(1.3)
insbesondere in ihrer niedrigschmelzenden oder ihrer hochschmelzenden Form.
Insbesondere bevorzugt ist eine kristalline niederschmelzende Form der Verbindung der Formel (1.3), wobei Reflexe im Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten von 21 ,02 Ä, 9,37 Ä, 7, 10 Ä , 4,94 Ä, 4,78 Ä und 3,44 Ä auftreten
Insbesondere bevorzugt ist eine kristalline hochschmelzende Form der Verbindung der Formel (I.3), wobei Reflexe im Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten von 18,89 Ä, 9,12 Ä, 5,86 Ä , 3,81 Ä und 3,52 Ä auftreten Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ).
Bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise der Formel (1.1 ), in Form einer für die Inhalation geeigneten Pulvermischung. Weiterhin bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch einer Verbindung der Formel (I), vorzugsweise der Formel (1.1 ), mit Lactose darstellt.
Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine
Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch aus interaktiver Pulvermischung und Agglomeratnestern der mikronisierten Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ), mit Lactose darstellt.
Insbesondere bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) (im Folgenden als„Formulierung" bezeichnet), vorzugsweise der Formel (1.1 ), welche eine Mischung aus interaktiver Pulvermischung und Agglomeratnestern des mikronisierten Wirkstoffs und in der verwendeten Lactose enthaltenen feinen Partikeln bzw. feinen Fraktion darstellt. Unter interaktiver Pulvermischung ist eine Pulvermischung zu verstehen, bei der jedes Wirkstoffpartikel an einem gröberen Trägerhilfsstoff haftet. Die hier beschriebenen Agglomeratnester weisen eine Größe von 5 bis 200 μηη vorzugsweise von 10 bis100 μηι auf und bestehen aus mikronisierten Wirkstoffpartikeln und in der verwendeten Lactose enthaltenen feinen Partikeln.
Die Formulierung enthält eine inhalierbare Dosis im Bereich von 2 bis 6 mg. Hinsichtlich der inhalierbaren Dosis zeigt sich eine vorteilhaft geringe Flussratenabhängigkeit beim
Einatemmanöver des Patienten. Die Flussratenabhängigkeit ist definiert als Quotient der inhalierbaren Dosis bei 1 und 4 kPa Druckabfall bei der Verwendung des jeweiligen Inhalators. Als Inhalator kann ein kapselbasierter oder ein blisterbasierter Pulverinhalator verwendet werden. Als Formulierung besonders geeignet sind hochdosierte Pulvermischungen. Diese sind keine interaktiven Pulvermischungen, sondern stellen ein Gemisch aus interaktiver
Pulvermischung und Agglomeratnestern der mikronisierten Wirksubstanz dar. Dabei
ermöglicht der Zusatz von grobem Hilfsstoff eine Verbesserung der Dispergierung
gegenüber reinem Wirkstoffmikronisat. Die Formulierung besteht aus strahlgemahlenem
Wirkstoff mit einer Partikelgrößenverteilung mit einem d50 - Wert von 1 bis 5 μηη, bevorzugt von 2,5 bis 5 μηη, und einem klassischen Hilfsstoff wie beispielsweise α-Lactose Monohydrat. Es kann jedoch auch jeder andere pharmazeutisch inaktive Hilfsstoff, beispielsweise
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niedermolekularen Kohlehydraten und / oder
Zuckeralkoholen, insbesondere Trehalose, Mannitol, Inositol, Isomalt, Sorbitol, Xylitol,
Maltitol, Erythritol und Myo-inositol verwendet werden. Die Verteilung der Partikelgröße des Hilfsstoffs kann mono- oder bi-modal sein. Die Partikelgrößenverteilung des Hilfsstoffs für monomodale Verteilungen weist vorzugsweise einen d50 - Wert von 2 bis 200 μηη, bevorzugt von 30 bis 120 μηη auf. Bimodale Verteilungen des Hilfsstoffs sind aus einer feinen Fraktion mit einem d50 - Wert von 2 bis 10 μηη, bevorzugt von 2 bis 6 μηη, und einer groben Fraktion mit einem d50 - Wert von 20 bis 200 μηη, bevorzugt von 40 bis 120 μηη, zusammengesetzt.
Dabei können unterschiedliche Hilfsstoffe die feine und die grobe Fraktion bilden. Die
Wirkstoffkonzentrationen in der Pulvermischung betragen bei monomodalen
Partikelgrößenverteilungen des Hilfsstoffs vorzugsweise von 5 bis 50 %, bevorzugt von 20 bis 40 %. Bei bimodalen Verteilungen beträgt die Wirkstoffkonzentration ebenfalls von 5 bis 50 %, bevorzugt von 20 bis 40 %. Die beiden Fraktionen der bimodalen Verteilung des
Hilfsstoffs stehen im Verhältnis bezogen auf die Masse (fein:grob) von 3:1 bis 1 :3, bevorzugt 1 :1 bis 1 :2. Die Gesamtmenge der Pulvermischung beträgt vorzugsweise je nach geforderter Lungendosis von 10 bis 40 mg.
Der hohe lungengängige Anteil bezogen auf die eingewogenen Wirkstoffmenge im Bereich von 10 bis 60 %, bevorzugt im Bereich von 30 bis 50 %, sowie die niedrige Flussratenabhängigkeit im Bereich von 0,5 bis 1 ,0 ermöglichen die Erreichung eines Maximums an pharmazeutischer Performance. Das nachfolgende Herstellungsbeispiel dient der Illustration des exemplarisch
durchgeführten Verfahrens. Es ist als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken. Pharmazeutische Formulierungsbeispiele a) Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
20.0 mg b) Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 1 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 1 1 .0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 24.0 mg
35.0 mg
Herstellung der Formulierung
Wirkstoff und Hilfsstoff werden in Teilmengen jeweils abwechselnd durch ein Sieb gegeben und anlog zu einer Lasagne-Struktur in einem Gefäß gesammelt. Das entstandene Pulverhaufwerk wird dann in ein zweites Gefäß überführt, wobei die Befüllung 50 vol% nicht übersteigen sollte. Dieses Gefäß wird in einen Taumelmischer eingespannt und gemischt (z.B. 30 min bei 30 U/min). Es kann auch ein Zwangsmischer eingesetzt werden. Die so hergestellte Pulvermischung wird zur Befüllung von Kapseln zur Inhalation oder von Blisterkavitäten verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Produkt, welches in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung aus der Formulierung in einem Pulverinhalator besteht. Für die Formulierung geeignete Inhalatorkonzepte sind beispielsweise Pulverinhalatoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HandiHaler, pm-MDPI , Reservoir- MDPI, unit-dose DPI und disposable unit-dose DPI, vorzugsweise HandiHaler und pm-MDPI. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die obig beschriebene Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ), zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur
Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen der Atemwege,
vorzugsweise zur Behandlung von COPD oder/und chronischer Bronchitis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 )
Figure imgf000009_0001
wobei das Verfahren die Reaktionsschritte (A) bis (E) umfasst, wobei (A) die Hydrierung einer Verbindung der Formel (1)
Figure imgf000009_0002
zu einer Verbindung der Formel (2),
Figure imgf000009_0003
(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
Figure imgf000010_0001
über das Intermediat der Formel (3)
Figure imgf000010_0002
zu der Verbindung der Formel (4)
Figure imgf000010_0003
(C) die Umsetzung der Verbindung der Formel (4), gegebenenfalls nach einem vorhergehenden Aufreinigungsschritt, zu einer Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2)
Figure imgf000010_0004
oder
Figure imgf000011_0001
(D) die Umsetzung der Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2) mit Morpholine-4- carbonyl chlorid, zu einer Verbindung der Formel (I.2)
Figure imgf000011_0002
(E) die Umsetzung der Verbindung der Formel (I.2) zu einer Verbindung der Formel (1.1 )
Figure imgf000011_0003
bedeutet, wobei die Schritte (A) bis (E) in der genannten Reihenfolge nacheinander erfolgen.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), wobei das Verfahren aus dem Verfahrensschritt (E) besteht.
Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass dem Verfahrensschritt (E) eine
Umkristallisation der Verbindung der Formel (1.1 ) folgt.
Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung der Verbindung der Formel (1.1 ), wobei der Verfahrensschritt (D) durch die aufeinanderfolgenden
Reaktionsschritte (F) und (G) ersetzt wird, wobei
(F) die Umsetzung der Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2) mit Bis- [1 ,2,4]triazol-1 -yl-methanon zu einer Verbindung der Formel (7)
Figure imgf000012_0001
und
(G) die Umsetzung der Formel (7) mit Morpholin zur Verbindung der Formel (I.2) bedeutet.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), wobei das Verfahren aus dem Verfahrensschritt (G ) besteht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Intermediat der Formel (5.1 ).
Figure imgf000012_0002
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Intermediat der Formel (5.2).
Figure imgf000013_0001
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die kristalline wasserfreie Form der
Verbindung der Formel (6), wobei Reflexe im Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten von 5,66 Ä, 5,33 Ä, 5,89 Ä, 4,76 Ä, 3.92 Ä und 3,31 Ä, insbesondere ein Reflex bei 3.92 Ä, auftreten.
Figure imgf000013_0002
(6) sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und Co-Kristalle. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I), sowie deren pharmakologisch verträglichen Hydrate, Solvate und Co-Kristalle.
Unter Co-Kristallen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Molekülkomplexe, die zwei oder mehr verschiedene Moleküle in demselben Kristallgitter enthalten zu verstehen (Crystal Growth & Design, 2009, Vol. 9, No. 6, 2950-2967; Stahly, G. P. Cryst. Growth Des. 2007, 7, 1007-1026), insbesondere Co-Kristalle, die gebildet werden zwischen einem molekularen oder ionischen pharmazeutischen Wirkstoffmolekül und einem Co-Kristall-Bildner, der bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegt (Jones, W.; Motherwell, W. D.; Trask, A. V. MRSBull. 2006, 341,
875-879;Vishweshwar, P.; McMahon , J .A. ; Bis, J .A. ; Zaworotko, M . J .
J. Pharm. Sei. 2006, 95, 499-516). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter Verbindungen mit„geringer Hygroskopie" Verbindungen zu verstehen, welche in den hier beschriebenen
Wassersorptionsuntersuchungen weniger als 3 % Wasser über den gesamten untersuchten Luftfeuchtebereich (10 - 90 % r.F) aufnehmen und die darüberhinaus keine durch Aufnahme oder Abgabe von Wasser induzierte Phasenumwandlung aufweisen.
In Verfahrensschritten A werden vorzugsweise Katalysatoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pd/C, or Pd(OH)2 bevorzugt Pd/C, eingesetzt.
Weiterhin insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, worin in Verfahrensschritt (B) ein Chlorierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid, einer N-Chlorsuccinimid/ Triphenylphosphan -, N- Chlorophthalimid/ Triphenylphosphan-; 1 ,3-Dichloro-5,5-dimethylhydantoin/ Triphenylphosphan-oder
Trichloroisocynuric acid/ Triphenylphosphan- Kombination, und einer
Tetrachlorkohlenstoff/T riphenylphosphan-Kombination, eingesetzt wird. Wobei diese in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base wie beispielsweise tertiäre Amine, z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylanilin oder anorganische Carbonate, anorganische Hydrogencarbonate oder anorganische Phosphate eingesetzt werden. Weiterhin insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, worin der Verfahrensschritt (B) in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base wie beispielsweise tertiärer Amine wie Triethylamine, Diisopropylethylamin oder Diethylanilin, anorganischer Carbonate, anorganischer Hydrogenocarbonate oder anorganischer Phosphate durchgeführt werden muss.
In Verfahrensschritt (C) kann beispielsweise HCl zur Entfernung der Schutzgruppe, insbesondere der Boc -Gruppe eingesetzt werden. Weiterhin sind hier starke Säuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Ameisensäure, Phoshorsäüre, p- Toluolsulfonsäure (PTSA), Phenylsulfonsäure und Camphor sulfonsäure geeignet.
In Verfahrensschritt (D) kann die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base
beispielsweise zusätzlich zu Diisopropylethylamin in Gegenwart anderer tertiäre Amine wie Triethylamin oder Diethylanilin, anorganischer Carbonate, anorganischer Hydrogencarbonate oder anorganische Phosphate durchgeführt werden. Weitere Abgangsgruppen, beispielsweise ein 1 H-lmidazole ring, ein 1 H-1 ,2,4-Triazole-, ein 1 H-1 ,2,3-Triazole- or ein 1 H-Benzotriazol- Ring können das Chloratom in dem 4- Morpholincarbonylchlorid ersetzen. In Verfahrensschritt (F) kann die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base,
beispielsweise Diisopropylethylamine, anderer tertiäre Amine wie Triethylamin oder
Diethylanilin anorganischer Carbonate, anorganischer Hydrogencarbonate oder
anorganischer Phosphate durchgeführt werden Der Einsatz folgender Lösungsmittel ausgewählt aus der jeweils aufgeführten Gruppe wird in den oben beschriebenen Verfahrensschritten bevorzugt:
In Verfahrensschritt
A: Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, n-Propanol, Ethanol,
Buthylacetat, Wasser oder deren aus zwei oder mehr Komponenten bestehenden Gemische, B: Acetonitril, Dichloromethane, Tetrahydrofuran, Buthylacetate, Toluol und deren
Mischungen,
C: Isopropylalkohol, Methanol, Eisessing, Tetrahydrofuran, Buthylacetat, Toluol und deren aus zwei oder mehr Komponenten bestehenden Gemische
D: Acetonitril, Dichloromethane, Tetrahydrofuran, Buthylacetate, toluol und deren aus zwei oder mehr Komponenten bestehenden Gemische,
E: Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, n-Propanol, Wasser und deren aus zwei oder mehr Komponenten bestehenden Gemische,
F: Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, Buthylacetate, Toluol, Ethanol und deren aus zwei oder mehr Komponenten bestehenden Gemische,
G: N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidone, Dimethylformammide, Dimethylsulforxyde, Toluol und Xylol.
Die oben beschriebenen Verfahrensschritte werden vorzugsweise in folgenden
Temperaturbereichen durchgeführt:
In Verfahrensschritt:
A: vorzugsweise 20 bis 120 °C, besonders bevorzugt 80 bis 1 10 °C,
B1 : vorzugsweise 20 bis 100°C, besonders bevorzugt 30 bis 50 °C,
B2: vorzugsweise 0 bis 80 °C, besonders bevorzugt 20 bis 50 °C
C: vorzugsweise 20 bis 100 °C, besonders bevorzugt 50 bis 90 °C,
D: vorzugsweise 0 bis 80 °C, besonders bevorzugt 20 bis 60 °C, E: vorzugsweise 20 bis 80°C, besonders bevorzugt 50 bis 78°C,
F: vorzugsweise 0 bis 60 °C, besonders bevorzugt 15 bis 35 °C,
G: vorzugsweise 40 bis 180 °C, besonders bevorzugt 100 bis 130 °C, In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise Schutzgruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoracetyl, Acetyl, Benzoyl, Boc, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl und 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, vorzugsweise Boc, eingesetzt.
Die in diesem Text einschließlich Strukturformeln verwendete Abkürzung Sg bedeutet Schutzgruppe. Die Abkürzung Boc bedeutet Tertiär butyl carbamat.
Die in diesem Text verwendete Bezeichnung„G-Wasser" bedeutet„deionisiertes und sterilisiertes Wasser".
Schema 1 illustriert die erfindungsgemäße Synthese.
Schema 1 Syntheseschritte (A) bis (G) zur Herstellung der Verbindung der Formel (1.1)
Figure imgf000017_0001
x1,5H20 Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration des exemplarisch durchgeführten Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I). Diese Beispiele sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegensta nd zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung (2) - Verfahrensschritt (A)
Figure imgf000018_0001
15,00 kg (30,39 mol) der Verbindung (1 ) werden im Hydrierreaktor vorgelegt und 90,0 L Isopropylalkohol zugeben. 1 ,50 kg Palladium-Kohle (10 %ig, Wassergehalt 50 %ig) werden in 5,0 L G-Wasser suspendiert, in den Reaktor eingezogen und mit 8,0 L Isopropylakohol gespült. Anschließend wird bei 10 bar und einer Innentemperatur von 100°C hydriert bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen ist. Nach vollständiger Reaktion (HPLC- Kontrolle) wird der Katalysator abfiltriert und mit 26,0 L Isopropylalkohol gewaschen.
Die Hydrierlösung wird in einem Reaktor vorgelegt und der Behälter mit 4,0 L
Isopropylalkohol nachgespült. Bei Normaldruck werden 75,0 L Lösungsmittel abdestilliert. 150,0 L n-Heptan zugegeben und bei Normaldruck erneut 75,0 L Lösungsmittel (azeotrop) abdestilliert. Anschließend werden 1 12,5 I n-Heptan zugegeben, der Ansatz auf 5°C abgekühlt und 30 Minuten bei 5°C gerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert, mit 30,0 L n- Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Smp. 215 °C (Zersetzung.)
Massenspektrum (EST): m/z = m/z 404 [M+H]+
TLC Silica gel 60 Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90: 10: 1 ) = 0.30
1H-NMR ausgewählte Daten (DMSO-d6): 12.0 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.16 (1 H, s), 4.65 (1 H, m), 3.92 (3H, s), 2.70 (3H, s).
Beispiel 2
Herstellung der Verbindungen (3) und (4) - Verfahrensschritt (B)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(4)
10,00 kg (24,78 mol) der Verbindung (2) werden in 40 Liter Acetonitril vorgelegt.
Anschließend werden 4,75 kg (30,98 mol) Phosphoroxychlorid zugegeben und das
Zulaufgefäß mit 5 Liter Acetonitril ausgespült. Die Suspension wird auf 40°C erwärmt und 3,13 kg (30,98 mol) Triethylamin wasserfrei zudosiert. Das Zulaufgefäß wird mit 5 L
Acetonitril ausgespült und 1 Stunde bei 40°C nachgerührt.. Die entstehende Lösung auf wird 20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung aus 4,87 kg (33,46 mol) 3-Chlor-4- fluoranilin in 15 Liter Acetonitril zudosiert. Es wird mit 5 Liter Acetonitril nachgespült, die
Suspension auf 40°C erwärmt und 60 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 40°C auf eine Mischung aus 30 L Acetonitril, 8,44 kg (123,92 mol) Ammoniak (25%) techn. und 40 Liter G-Wasser dosiert. Mit 10 L Acetonitril nachspülen. Die Suspension wird mit 20 Liter G-Wasser verdünnt, auf 30°C abgekühlt und 30 Minuten nachgerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit einer Mischung aus 10 Liter G-Wasser und 20 Liter Acetonitril nachgewaschen. Im Trockenschrank wird das Produkt bei 50°C getrocknet
Aufreinigung der Verbindung (4): a) Ausrühren aus Acetonitril
10,00 kg (18,8 mol) der Verbindung (4) werden in 50 Liter Acetonitril vorgelegt. Die Suspension wird auf 80°C erhitzt und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Es wird auf 50°C abgekühlt, 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt und abzentrifugiert. Das Produkt in der Zentrifuge wird mit 20 L Acetonitril gewaschen. b) Ausrühren aus G-Wasser
Das Feuchtprodukt wird aus Schritt a) wird in 50 L G-Wasser suspendiert. Anschließend wird auf 80°C erhitzt und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird auf 50°C abkühlt, 15 Min. bei dieser Temperatur gerührt und abzentrifugiert. Das Produkt wird in der Zentrifuge mit 40 L G-Wasser gewaschen. Im Trocken schrank wird bei 50°C getrocknet.
Smp. 227°C (Zersetzung)
Massenspektrum (EST): m/z = m/z 531 -533 [M+H]+
TLC Silica gel 60 Rf (CH2CI2/MeOH 90:10): 0.65.
1H-NMR ausgewählte Daten (DMSO-d6): 9.96 (1 H, s), 8.13 (1 H, dd, J = 7.4 and 2.5 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.80 (1 H, m), 7.45 (1 H, t, J = 9.1 ), 7.25 (1 H, s), 4.86 (1 H, m), 3.97 (3H, s), 2.72 (3H, s).
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung (5.1 ) - Verfahrensschritt (C)
Figure imgf000020_0001
10,00 kg (18,83 mol) der Verbindung (4) werden in 140 Liter Isopropylalkohol vorlegt. Die Suspension wird auf 70°C erhitzt und 9,05 kg (94,16 mol) Methansulfonsäure zudosiert. Das Zulaufgefäß wird mit 10 L Isopropylalkohol ausgespült und die Reaktionsmischung zum Rückfluss augefheizt. Nach mindestens 30 Minuten Rühren unter Rückfluss und
vollständiger Reaktion (HPLC Überprüfung) wird die Suspension auf 20°C abgekühlt. Die Suspension wird anschließend 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit insgesamt 40 Liter Isopropylalkohol nachgewaschen. Es wird im Trocken schrank bei 60 °C getrocknet.
Smp. 282°C (Zersetzung) Massenspektrum (EST): m/z = 431 -433 [M+H]+
TLC Silica gel 60 Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1 ): 0.14.
1H-NMR ausgewählte Daten: 1 1 .00 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.50 (2H, s), 8.14 (1 H, s), 7.98 (1 H, dd, J = 6.7 and 2.5 Hz), 7.70 (1 H, m), 7.56 (1 H, t, J = 9.2), 7.43 (1 H, s), 4.89 (1 H, m), 4.02 (3H, s), 2.40 (6H, s).
Herstellung der Verbindung (5.2) - Verfahrensschritt (C)
Alternativ kann Verbindung (5) unter Verwendung von Bromwasserstoff als Dihydrobromid (Verbindung (5.2)) isoliert werden
Figure imgf000021_0001
(4) (5.2)
1 .0 g (1 ,88 mmol) der Verbindung (4) werden in 14 mL Eisessig vorlegt. 1 .34 mL (7,42 mmol) Bromwasserstoff 33 %ig in Eisessig wird zugegeben, Die Suspension wird auf 74°C erhitzt und nach 1 .5 Studen wird die Suspension auf 20°C abgekühlt. 22 mL Ethylacetat wird zugegeben. Die Suspension wird anschließend 2 Stunden gerührt. Das Produkt Suspension wurde abgesaugt m it tertButylmethylether nachgewaschen und i m Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet.1H-NMR ausgewählte Daten: 1 1.30 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 8.63 (2H, s), 8.43 (1 H, s), 8.01 (1 H, dd, J = 6.4 and 2.6 Hz), 7.75 (1 H, m), 7.56 (1 H, t, J = 8.8), 7.43 (1 H, s), 5.03 (1 H, m), 4.03 (3H, s).
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung (I.2) - Verfahrensschritt (D)
Figure imgf000022_0001
(5.1)
12,00 kg (19,26 mol) der Verbindung (5.1 ) werden in 60,0 L Acetonitril suspendiert. Es werden 10,45 kg (80,88 mol) Diisopropylethylamin zugegeben und mit 6,0 L Acetonitril gespült. Das Reaktionsgemisch wird auf 50°C erwärmt und bei 50°C 4,32 kg (28,89 mol) 4- Morpholincarbonylchlorid zugegeben. Es wird mit 6,0 L Acetonitril gespült. Die
Reaktionsmischung wird 2-3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion (HPLC Überprüfung) wird 120,0 L G-Wasser zugeben und anschließend die Produkttemperatur auf 25°C eingestellt. Die Suspension wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Produkt abfiltriert, mit 2 x 36,0 L G-Wasser gewaschen und im Filtertrockner im Vakuum mit Schleppgas bei 70°C getrocknet.
Smp. 247°C
Massenspektrum (EST): m/z = 544-546 [M+H]+
TLC Silica gel 60 Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:1 ): 0.64.
1H-NMR ausgewählte Daten (DMSO-d6): 9.50 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.1 1 (1 H, dd, J = 6.7 and 2.6 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.79 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 7.24 (1 H, s), 4.80 (1 H, m), 3.96 (3H, s), 3.71 (1 H, m), 3.60 (4H, br t, J = 4.2 Hz), 3.08 (4H, br t, J = 4.2 Hz) .
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung (1.1 ) - Verfahrensschritt (E)
Figure imgf000023_0001
10,00 kg (18,38 mol) der Verbindung (I.2) werden in 95,0 L Ethanol absolut suspendiert und auf 75°C aufgeheizt. Bei 75°C werden 8,66 kg (9,26 mol) Salzsaeure (3,90%ig) zugeben. Das Zulaufgefäß wird mit 2,5 L G-Wasser und 5,0 L Ethanol absolut gespült. Der
Reaktorinhalt wird zum Rückfluss aufgeheizt und solange gerührt bis eine Lösung vorliegt. Die Lösung wird auf 70°C abgekühlt, über einen Druckfilter in einen zweiten Reaktor klarfiltriert, mit 20, OL Ethanol absolut gespült und im Vakuum 60,0 L Lösungsmittel abdestilliert. Der Reaktorinhalt wird auf 22°C abgekühlt und die Suspension 30 Minuten bei 22°C gerührt. Das Produkt (Verbindung (1.1 )) wird abfiltriert, mit 2 x 15,0 L G-Wasser gewaschen und im Filtertrockner im Vakuum mit Schleppgas bei 60°C getrocknet.
Gegebenenfalls wird eine Umkristallisation des Produkts wie im Folgenden beschrieben durchgeführt:
10,00 kg (17,78 mol) der Verbindung (1.1 ) wird in 72,0 L Ethanol absolut und 18 L G-Wasser suspendiert. Der Reaktorinhalt wird zum Rückfluss augefheizt und solange gerührt bis eine Lösung vorliegt. Die Lösung wird auf 70°C abgekühlt, über einen Druckfilter in einen 2.
Reaktor klarfiltriert und mit einer Mischung aus 16,0 L Ethanol absolut BPH und 4 L G- Wasser gespült. Der Reaktorinhalt wird auf 22°C abgekühlt und die Suspension 30 Minuten bei 22°C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2 x 20,0 L G-Wasser e waschen und im Filtertrockner im Vakuum mit Schleppgas bei 60°C getrocknet.
1H-NMR ausgewählte Daten (DMSO-d6): 10.7 (1 H, br s), 8.68 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.10 (1 H, dd, J = 6.7 and 2.6 Hz), 7.80 (1 H, m), 7.48 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 7.31 (1 H, s), 4.93 (1 H, m), 3.99 (3H, s), 3.70 (1 H, m), 3.59 (4H, br t, J = 4.4 Hz), 3.08 (4H, br t, J = 4.4 Hz) .
Massenspektrum (EST): m/z = 544-546 [M+H]+
TLC Silica gel 60 Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:1 ): 0.64. Beispiel 6
Herstellung der Verbindung (7) - Verfahrensschritt (F)
Figure imgf000024_0001
(5.2) (7)
10 g (Gehalt ca. 90%, 15,2 mmol) der Verbindung (5.2) werden in 100 mL THF
(Tetrahydrofuran) und 6.5 mL Diisopropylethylamine (38,0 mmol) suspendiert. 1 ,1 '- carbonyldi(1 ,2,4-triazol) (3.95 g, 25,3 mmol) wird bei RT zugegeben. Nach 20 Stunden wird weiteres 1 ,1 '-carbonyldi(1 ,2,4-triazol) (0.13 g, 0,79 mmol) zugegeben. Nach 20 min werden 100 mL Wasser tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei RT nachgerührt und anschließend auf 5 °C abgekühlt.
Der Niederschlag wird abgesaugt und zweimal mit je 10 mL eines Wasser: THF = 1 : 1 - Gemisches nachgewaschen. Das Produkt (Verbindung (7)) wird im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet.
Massenspektrum (EST): m/z = 526-528 [M+H]+
1H-NMR ausgewählte Daten (DMSO-d6): 9.50 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J = 7.1 and 2.5 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.78 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J = 8.98 Hz), 7.25 (1 H, s). 4.82 (1 H, m), 3.98 (3H, s),
Beispiel 7
Herstellung der Verbindung (I.2) - Verfahrensschritt (G)
Figure imgf000025_0001
24 g der Verbindung (7) (45,6 mmol) werden in 72 mL N-Methylpyrrolidone vorgelegt und mit 12 mL Morpholin (137,7 mmol) versetzt. Die entstandene gelbe Lösung wird bei 120 °C nachgerührt. Nach 5 Stunden bei dieser Temperatur wird die Reaktionslösung auf 90-80 °C abgekühlt. Wasser (360 mL) wird langsam zugetropft. Nach der Zugabe von weiteren 20 mL Wasser setzt bei 78 °C die Kristallisation ein. Die Suspension wird über Nacht bei RT nachgerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und dreimal mit je 20 mL Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet.
Massenspektrum (EST): m/z = 544-546 [M+H]+
1H-NMR selected data (DMSO-d6): 9.50 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.1 1 (1 H, dd, J = 6.7 and 2.6 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.79 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 7.24 (1 H, s), 4.80 (1 H, m), 3.96 (3H, s), 3.71 (1 H, m), 3.60 (4H, br t, J = 4.2 Hz), 3.08 (4H, br t, J = 4.2 Hz) .
TLC Silica gel 60 Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:1 ): 0.64
Beispiel 8
Herstellung der Verbindungen (I.2) und (6) (3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-[7-methoxy-6-(4-methylamino-cyclohexyloxy)-quinazolin-4-yl]- amin dihydrochlorid (20.2 g, 40.0 mmol) wird in einer Mischung von Acetonitril (180 mL) und N,N-Diisopropylamin (29.0 ml, 166.4 mmol) suspendiert und bei 5°C mit einer Lösung von Morpholincarbonylchlorid (6.8 ml, 58.3 mmol) in Acetonitril (20 ml) über 10 Minuten behandelt. Die resultierende Mischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und schließlich mit einer 0.1 mol/l wässrigen Natriumhydroxidlösung (50 ml) behandelt. Es wird langsam Wasser (200 ml) zu der heterogenen Reaktionsmischung zugegeben und nach 1 Stunde Rühren wird der Feststoff abfiltriert. Der resultierende Filterkuchen wird mit Wasser (2 x 50 ml) nach gewaschen. Das Rohprodukt wird unter Rückfluß in einer Mischung aus Wasser (30 ml) und Ethanol (330 ml) aufgelöst. Die Lösung wird heiß gefiltert und anschließend langsam auf Raumtemperatur abgekühlt bevor sie dann letztendlich auf 10 °C gekühlt wird. Das kristallisierte Produkt (I.2) wird abfiltriert und mit einer 1 :1 -Mischung aus Ethanol/Wasser (20 ml) nach gewaschen und schließlich im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Das so erhaltene Produkt (I.2) wird auf 140 °C aufgeheizt und für etwa 5 Minuten bei dieser Temperatur zum wasserfreien Produkt (6) ausgeheitzt.
Alternativ wird die wasserfreie Form (6) durch Umkristallisation der Verbindung (I.2) aus trockenem Isopropanol erhalten.
Beispiel 9
Herstellung der Verbindung (1.1 )
Verbindung (I.2) (1 .03 kg, 1 .83 mol) wird in Ethanol (5.76 I) suspendiert und die resultierende Mischung auf 75-76°C aufgeheizt. In der Siedehitze wird Wasser (0.5 I) zugegeben gefolgt von einer 1 .0 mol/l wässrigen salzsauren Lösung (0.91 I, 0.91 mol). Die resultierende Lösung wird anschließend auf 18 °C abgekühlt und dort über 5 Stunden gehalten um vollständige Kristallisation zu erhalten. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und mit einer 8:2 - Mischung aus Ethanol/Wasser (1 I) gewaschen und schließlich im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Beispiel 10
Herstellung der nieder schmelzenden Form der Verbindung (I.3)
150 mg von Verbindung (1.1 ) werden in 35 ml Ethanol unter Erwärmung aufgelöst. Die resultierende Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt bis Kristallisation zu beobachten ist. Die resultierende Suspension wird anschließend über Nacht im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. Die erhaltenen Kristalle (nieder schmelzenden Form der Verbindung (I.3)) werden wiederum abfiltriert und über Nacht bei Raumbedingungen im Abzug getrocknet.
Beispiel 11
Herstellung der hoch schmelzenden Form der Verbindung (I.3) Verbindung (1.2) (32.6 g, 60.0 mmol) wird in Ethanol (210 ml) suspendiert und die resultierende Mischung auf 75-76°C aufgeheizt. Anschließend wird eine 1 .0 mol/l wässrige salzsaure Lösung (60.0 ml, 60 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das kristallisierte Produkt (hoch schmelzende Form der
Verbindung (I.3)) wird anschließend abfiltriert und mit einer 8:2 - Mischung aus
Ethanol/Wasser (2 x 30 ml) nach gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Tabelle 1 bis 6 sowie Abbildungen 1 a-1 d, 2a-c,3a-d, 4a-d, 5a-d und 6a-d zeigen weitere charakterisierende Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Tabelle 1 Pulverröntgenpeaks (bis 30 ° 2 Θ) inklusive normalisierter Intensitäten der wasserfreien Form der Verbindung (6)
Tabelle 2: Indizierte Pulverröntgenpeaks (bis 30 ° 2 Θ) inklusive normalisierter
Intensitäten der Verbindung (I.2)
Tabelle 3: Pulverröntgenpeaks (bis 30 ° 2 Θ) inklusive normalisierter
Intensitäten der Verbindung (1.1 )
Tabelle 4: Pulverröntgenpeaks (bis 30 ° 2 Θ) inklusive normalisierter
Intensitäten der niederschmelzenden Form der Verbindung (I.3)
Tabelle 5: Pulverröntgenpeaks (bis 30 ° 2 Θ) inklusive normalisierter
Intensitäten der hochschmelzenden Form der Verbindung (I.3)
Tabelle 6: Löslichkeit der verschiedenen kristallinen Formen von Verbindung (I) und der
Verbindung (6) in Wasser
Abb Idung 1 a: Röntgenpulverdiagramm der Verbindung (6)
Abb Idung 1 b: DSC/TG - Diagramm der Verbindung (6)
Abb Idung 1 c: DVS - Diagram (kinetischer Plot) der Verbindung (6)
Abb Idung 1 d: DVS - diagram (isothermer Plot) der Verbindung (6)
Abb Idung 2a: Röntgenpulverdiagramm der Verbindung (I.2)
Abb Idung 2b: DSC/TG - Diagram der Verbindung (I.2)
Abb Idung 2c: DVS - Diagram (kinetischer Plot) der Verbindung (I.2)
AAbbbbildung 2d: DVS - Diagramm (isothermer Plot) der Verbindung (I.2)
Abb Idung 3a: Röntgenpulverdiagramm der Verbindung (1.1 )
Abb Idung 3b: DSC/TG - Diagramm der Verbindung (1.1 )
Abb Idung 3c: DVS - Diagram (kinetischer Plot) der Verbindung (1.1 )
Abb Idung 3d: DVS - Diagram (isothermer Plot) der Verbindung (1.1 )
AAbbbbildung 4a: Röntgenpulverdiagramm der niederschmelzenden Form der Verbindung (1.3) Abbildung 4b: DSC/TG - Diagram der niederschmelzenden Form der Verbindung (1.3) Abbildung 4c: DVS - Diagram (kinetischer Plot) der niederschmelzenden Form der
Verbindung (1.3)
Abbildung 4d: DVS - Diagram (isothermer Plot) der niederschmelzenden Form der Verbindung (1.3)
Abbildung 5a: Röntgenpulverdiagramm der hochschmelzenden Form der Verbindung (1.3) Abbildung 5b: DSC/TG - Diagram der hochschmelzenden Form der Verbindung (1.3)
Abbildung 5c: DVS - Diagram (kinetischer Plot) der hochschmelzenden Form der
Verbindung (1.3)
Abbildung 5d: DVS - Diagram (isothermer Plot) der hochschmelzenden Form der
Verbindung (I.3)
Abbildung 6a: Änderung der Partikelgrößenverteilung des kristallinen strahlgemahlenen reinen Wirkstoffs der Verbindung (1.1 ) bei 25 °C / 60 % rel.F.
Abbildung 6b: Änderung der Partikelgrößenverteilung des kristallinen strahlgemahlenen reinen Wirkstoffs der Verbindung (1.1 ) bei 40 °C / 75 % rel.F.
Abbildung 6c: Änderung der Partikelgrößenverteilung des amorphen sprühgetrockneten reinen Wirkstoffs der Verbindung (1.1 ) bei 25 °C / 60 % rel.F.
Abbildung 6d: Änderung der Partikelgrößenverteilung des amorphen sprühgetrockneten reinen Wirkstoffs der Verbindung (1.1 ) bei 40 °C / 75 % rel.F.
Zur Erstellung der im Anhang aufgeführten Daten werden folgende Geräte und
Versuchsbedingungen verwendet: Röntgenpulverdiffraktometer
STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit einem ortsempfindlichen Detektor im
Transmissionmodus mit einem gebogenen Germanium (1 1 1 ) Primärmonochromator;
verwendete Wellenlänge: CuKQI mit λ = 1 .540598 A; Betrieb der Röntgenröhre mit 40 kV, 40 mA; 2 Θ - Bereich: 3 - 40 °
Für die Indizierung der Röntgenpulverdiagramme, wenn Einkristalldaten zur Verfügung standen, wird das Programm TREOR verwendet, welches Teil des STOE Stadi P
Softwarepaketes ist. In Tabelle 2 - 5 sind die charakteristischen und normalisierten
Röntgen reflexe bis 30 ° in 2 Θ aufgelistet. Die dazugehörigen Röntgenpulverdiagramme sind in den Abbildungen 2a - 5a im Anhang gezeigt.
Das Röntgenpulverdiagramm von Verbindung (I.2) wird mit folgenden Parametern indiziert monokline Zelle (Raumgruppe P2-|/c) mit den folgenden Gitterkonstanten:
a = 1 1 ,445(3) Ä, b = 23,737(7) Ä, c = 1 1 .080(3) Ä, α = 90 °, ß = 1 13,16(2) °, γ = 90 °, V =
2768(1 ) A3.
Der "figure of merit" der Indizierung beträgt 55.3.
Thermoanalvseausrüstung
Ein DSC 822 der Fa. Mettler Toldeo wird verwendet. Die folgenden Meßparameter werden angewendet: Heizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: gelochte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Flußrate; typische Einwaagen: 3 -10 mg.
Ein TGA/SDTA 851 der Fa. Mettler Toledo, welches mit einem Nicolet FT-IR 4700
Spektrometer (zur Analyse der flüchtigen Anteile) gekoppelt ist, wird eingesetzt. Die folgenden Meßparameter werden angewendet: Heizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offene Aluminiumoxid Tiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Flußrate typische Einwaagen: 15 - 25 mg. Die Schmelzpunkte der verschiedenen Formen können aus den DSC/TG-Diagrammen (Abbildungen 1 b - 5b) im Anhang entnommen werden.
Ausrüstung für Wassersorptionsuntersuchungen
Ein DVS-1 der Fa. Surface Measurement Systems (= SMS) wird eingesetzt um das hygroskopische Verhalten zu untersuchen: folgende Feuchteprofile werden angewendet: von 10 - 90 % r.F. in Stufen von 10 %, Sorptions- so wie auch Desorptionsprofile werden aufgenommen, typische Einwaagen: 10 - 20 mg
Die entsprechende Diagramme (Kinetik - und Isotherm - Plot) der verschiedenen Formen sind in den Abbildungen 1 c + d - 5c +d gezeigt.
Löslichkeitsuntersuchungen
Die Löslichkeit der verschiedenen kristallinen Formen der Formel (I) bzw. (6) in Wasser wird folgendermaßen bestimmt: ca. 5 mg der entsprechenden Form werden in 5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem Überkopfschüttler der Fa. Heidolph geschüttelt. Anschließend werden die ungelösten Anteile über einen 0.45 μηη PTFE Filter abgefiltert. Im Filtrat wird der gelöste Anteil UV-spektroskopisch ermittelt.
Zusätzlich wird auch noch der pH-Wert der gesättigten wäßrigen Lösung mit einer Standard- pH-Elektrode gemessen.
Die entsprechenden Daten sind in Tabelle 6 aufgelistet.
Stabilitätsuntersuchungen am strahlgemahlenen und sprühgetrockneten Wirkstoff Eine Offenlagerung des kristallinen strahlgemahlenen und des amorphen sprühgetrockneten reinen Wirkstoffs zeigt bei normalen Klimabedingungen (25 °C / 60 % rel. F.) und
Stressklimabedingungen (40 °C / 75 % rel. F.) über einen Zeitraum von mindestens 32 Wochen keine signifikanten Veränderungen der geometrischen Partikelgrößenverteilung (di0,
Biologischer Test
Die biologischen Eigenschaften der Verbindung (I) werden beispielsweise wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Eine murine hämatopoetische Zelllinie wird derart genetisch verändert, dass sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser Zelllinie kann daher durch EGF stimuliert werden.
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Die Zellen werden in RPMI/1640 Medium kultiviert. Die Proliferation wird mit 20 ng/ml humanem EGF (Promega) stimuliert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese Verbindungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1 % beträgt. Die Kulturen werden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung (1.1 ) wird die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wird in Prozent der Kontrolle berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet.
Verbindung Hemmung der EGFR-abhängigen
Proliferation
IC50 [nM]
(1.1 ) 10 Indikationen
Wie gefunden wurde, zeichnet sich die Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ), durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.
Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ), aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Tyrosinkinase-Hemmer bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) hemmt somit die
Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und ist daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuro-epithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen
(Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, a1 -Antitrypsin-Mangel,oderbei Husten,
Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindung (I) istauchgeeignetfürdieBehandlungvon Erkrankungendes Magen- Darm-Traktesund derGallengängeund -blase, diemiteinergestörtenAktivitätder
Tyrosinkinasen einhergehen, wiesiez. B. beichronisch entzündlichen Veränderungenzu finden sind, wieCholezystitis, M. Crohn , Colitisulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm- Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, diemiteinervermehrten Sekretioneinhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier,sezernierendeAdenomeund Proteinverlustsyndrome.
Außerdem kann die Verbindung (I) zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, diedurchaberranteFunktionvonTyrosinkinasen Verursachtwerden, wiez.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungendeslmmunsystems,HyperproliferationhämatopoetischerZellen, derBehandlungvon Nasenpolypen, etc.. Kombinationen Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere der Formel (1.1 ), können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (1.1 ) auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und (beispielsweise) ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-lnhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, LTB4-Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, Bradykinin (BK1 , BK2) Rezeptor Antagonisten, Endothelin Rezeptor Antagonisten, CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten, und Substanzen gegen Husten.
Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W mit den
Verbindungen der Formel 1 wären:
• W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum, Corticosteroid, PDE4-lnhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Rezeptor Antagonisten,
• W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum, Corticosteroid, PDE4-lnhibitor, EGFR-Hemmen oder LTD4-Rezeptor Antagonisten,
· W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-lnhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Rezeptor Antagonist
• W stellt ein PDE4-lnhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4- Rezeptor Antagonist
• W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol, Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol,
Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol,
Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol, Zinterol and
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1 -dimethyl- ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8-{2-[2-(4-Ethoxy- phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8- {2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on , N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid , N-(5-{2-[3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid , N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2- oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamid , N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)- methansulfonamid , 8-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(6- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro- benzoimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on , 8- {2-[1 -Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(2- hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid, 8-Hydroxy-5- ((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-1 H- chinolin-2-οη, 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H- chinolin-2-οη, 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}- ethylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on, [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4- hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff, 4- ((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl- phenol, 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- hexyloxy}-butyl)-benzenesulfonamid, 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl- phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid, 4-((1 R)-2-{6-[4-(3- Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol, A/-1 -Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid, (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2- phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-οη, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2- Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol , (R,S)-4-(2- {[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol, (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2- (hydroxymethyl)phenol, (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy- ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 - hydroxy-ethyl)-8- hydroxychinolin-2(1 H)-on, (R,S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3- methylphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 - hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol, 4-(1 R)-2-{[6- (2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol , (R,S)-2- (Hydroxymethyl)-4-(1 -hydroxy-2-{[4,4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol, (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 - hydroxy-ethyl)-2- hydroxyphenyl]formamid, (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2,2- difluoroethoxy]hexyl}amino)-1 -hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol, (R, S)-N-[3-(1 ,1 - Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff, 3-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4- hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 -hydroxyethyl]
(hydroxymethyl)phenol, 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 - hydroxyethyl)-8- hydroxychinolin-2(1 H)-on, 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4- phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol, (R,S)-4-(2-{[6-(3,3- Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol, (R,S)-(2- {[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2- (hydroxymethyl)phenol, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy ethyl)-2- (hydroxymethyl)phenol, 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2- [2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionami N-(2- Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylam ethyl}-3-(2-naphthalen-1 -yl-ethoxy)-propionamid
7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-eth^
hydroxy-3H-benzothiazol-2-on,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Tiotropiumsalzen, bevorzugt das
Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1 -Phenethyl-3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1 - azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze . In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat,
Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p- Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weiterhin genannte Verbindungen sind: 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid, 2-Fluor-2,2- Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester- Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'- Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'- Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester- Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren- 9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester- Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren- 9-carbonsäurescopinester-Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-
Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9- carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester- Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl- xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxymethyl-xanthen-9- carbonsäurescopinester-Methobromid. Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Beclomethason, Betamethason,
Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, Tipredane und Pregna-1 ,4-diene-3,20-dione, 6-fluoro-1 1 -hydroxy-16,17-[(1 - methylethylidene) bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6-alpha,1 1 -beta,16- alpha)- (9CI) (NCX-1024), 16,17-butylidenedioxy-6,9-difluoro-1 1 -hydroxy-17-
(methylthio)androst-4-en-3-one (RPR-106541 ), 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 - hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6,9- Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, 6-alpha, 9-alpha-difluoro-1 1 -beta-hydroxy-16alpha- methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-diene- 17beta-carbonsäure cyanomethyl ester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und
gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate,
Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als PDE4-lnhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast Pumafentrin , Lirimilast , Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast, Tetomilast, und
5-[(N-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-Chinolin (D-4418),
N-(3,5-dichloro-1 -oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-Chinolin (D- 4396 (Sch-351591 )), N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-indol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), , 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-N-methyl-2- (trifluoromethyl)-9H-Purin-6-amine (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(cyclopentyloxy)-4- methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-Pyridine (CDP-840), N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahydro-9-methyl-4- oxo-1 -phenylpyrrolo[3,2,1 -jk][1 ,4]benzodiazepin-3-yl]-4-Pyridinecarboxamide (PD-168787), 4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1 -naphthalenyl]-1 -(2-methoxyethyl)-2(1 H)-Pyridinone (T-440), 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1 -naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridin 1 (2H)-Phthalazinone (T-2585), (3-(3-cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8- isopropyl-3H-purine (V-1 1294A), beta-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3- dioxo-2H-lsoindole-2-propanamid (CDC-801 ), lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-one, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888)5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3- [(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperidinon (HT-0712), 4-[1 -[3,4- bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]-alpha,alph
bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ) N-(3,5-Dichloro-1 -oxo-pyridin-4-yl)-4- difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, (-)p-[(4aR*,106S*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylben (R)- (+)-1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3- (Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2- pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol], (R)-(+)- Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7- ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin , 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro- 7-ethyl-3-(te/t-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTB4-Rezeptor Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung wie z.B. Amebulant (=[[4-[[3-[[4-[1 -(4-hydroxyphenyl)-1 - methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]iminomethyl]-Carbaminsäure-ethyl ester),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate, Prodrugs oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast und (E)-8-[2-[4-[4-(4-Fluorophenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H- 1 -benzopyran-4-one (MEN-91507), 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]-buttersäure (MN-001 ), 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor- 2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan- essigsäure, , 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2- (1 -hydroxy-1 -methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure , [2-[[2-(4-tert- Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Bentamapimod (AS-602801 ), Doramapimod (BIRB-796), 5-Carbamoylindole (SD-169), , 6- [(aminocarbonyl)(2,6-difluorophenyl)amino]-2-(2,4-difluorophenyl)-3-Pyridinecarboxamide (VX-702), alpha-[2-[[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-Benzothiazoleacetonitrile (AS-601245), 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocine-10- Carboxylsäure (CEP-1347), 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]- Pyrimidine (SC-409),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate. Als Bradykinin Rezeptor Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Icatibant und 1 - Piperazinepentanaminium, delta-amino-4-[[4-[[[2,4-dichloro-3-[[(2,4-dimethyl-8- chinolinyl)oxy]methyl]phenyl]sulfonyl]amino]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbonyl]-N,N,N- trimethyl-ε-οχο-, Chloride, hydrochloride (1 :1 :1 ), (deltaS)- (MEN-16132), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Endothelin Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Actelion-1 , Ambrisentan, Sitaxsentan, N- (2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[[(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2- Thiophenecarboxamid (TBC-3214) und Bosentan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen bevorzugter CXCR1 und /oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3- [(Dimethylamino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1 -(5-methylfuran-2- yl)propyl]amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione (SCH-527123),
gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der oben genannten
Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4 Inhibitoren, LTB4 (BLT1 , BLT2) Rezeptor Antagonisten, LTD4 (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Rezeptor Antagonisten,
Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, Bradykinin Rezeptor Antagonisten, Endothelin Rezeptor Antagonisten, Substanzen gegen Husten, CXCR1 und / oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten ebenfalls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Weitere pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann oral, transdermal, inhalativ, parenteral oder sublingual, vorzugsweise inhalativ, verabreicht werden. Sie liegt hierbei als aktiver
Bestandteil in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen oder Pulver, vorzugsweise Pulver, geeignet, die 1 bis 100 % Wirkstoff enthalten. Mögliche Pulverformulierungen können (1 )
Mischungen aus strahlgemahlenem Wirkstoff und einem Trägerhilfsstoff oder (2) Mikronisate bestehend aus sprühgetrockneten Partikeln aus Lösungen mit Wirkstoff und / oder Hilfsstoff oder (3) reine strahlgemahlene Wirkstoffpartikel sein. Bei Pulvermischungen enthalten die Formulierungen vorzugsweise 10 bis 50 % besonders bevorzugt 20 bis 40 % Wirkstoff. Bei Formulierungen aus sprühgetrockneten Partikeln enthalten die Formulierungen 25 bis 100 %, vorzugsweise 40 - 60 % Wirkstoff. Eine für die Inhalation geeignete
Partikelgrößenverteilung liegt zwischen 1 und 5 μηη aerodynamischer
Partikelgrößenverteilung. ( P.R. Byron, Drug Dev. Ind. Pharm. 12:993-1015 (1986)/ G. Scheuch, Adv. Drug Del. Systems 996-1008 (2006))
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutisches Formulierunqsbeispiel 1 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz (strahlgemahlen) 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
20.0 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 100 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 120.0 mg
Kapselgröße: 3
Pharmazeutisches Formulierunqsbeispiel 2
Kapseln zur Pulverinhalation mit 7,5 mg Wirksubstanz, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz (strahlgemahlen) 7.5 mg
Lactose (gemahlen) 7.5 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
30.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose (gemahlen) gemischt und danach mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 100 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 130.0 mg
Kapselgröße: 3
Pharmazeutisches Formulierunqsbeispiel 3
Kapseln zur Pulverinhalation mit 10 mg Wirksubstanz, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz (strahlgemahlen) 10.0 mg
10.0 mg
Herstellung:
Die Wirksustanz, beispielsweise die Verbindung (1.1 ), wird strahlgemahlen und auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 100 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 1 10.0 mg
Kapselgröße: 3 Pharmazeutisches Formulierungsbeispiel 4
Kapseln zur Pulverinhalation mit 10 mg Wirksubstanz, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz (sprühgetrocknet) 10.0 mg
10.0 mg
Herstellung:
Die Wirksustanz, beispielsweise die Verbindung (1.1 ), wird strahlgemahlen und auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 100 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 1 10.0 mg
Kapselgröße: 3
Pharmazeutisches Formulierunqsbeispiel 5
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), 1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz (5 mg) und Hilfsstoff (5 mg) ( zusammen sprühgetrocknet)
10.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und der Hilfsstoff werden in einem Lösungsmittel gelöst und
sprühgetrocknet. Das entstandene Pulver wird auf einer Kapselmaschine (Gewicht der Leerkapsel ca. 100 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 1 10.0 mg
Kapselgröße: 3 Beispiel für eine Formulierung mit bevorzugten Eigenschaften und deren Testung
Eine Pulvermischung aus 25 % strahlgemahlenen Wirkstoffpartikeln, beispielsweise der Verbindung (1.1 ), und Lactose (200M) als Trägerhilfsstoff wird nach Formulierungsbeispiel 1 hergestellt, in Kapseln abgefüllt und mit dem HandiHaler getestet:
Der inhalierbare Anteil, der die Fraktion der aus dem HandiHaler erhaltenen Partikel darstellt die eine aerodynamische Partikelgrößenverteilung kleiner 5 μηη aufweisen (Guidance for Industry "Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; CDER, FDA, U.S. Dept of Health and Human Services; October 1998), wird mit dem Next Generation Impactor (Apparatus 5; USP-N F General Chapter <601 >) bestimmt. Die chemische Identität des Wirkstoffs bzw. sein Gehalt auf der jeweiligen Abscheidestufe des Impaktors wird mittels Flüssigchromatographie bestimmt:
Inhalierbarer Anteil (4kPa): 1 ,84 mg
Inhalierbarer Anteil (1 kPa): 1 ,36 mg
Flussratenabhängigkeit: 0,74

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000044_0001
(i).
wobei x Q x H20, x HCl oder (x 0,5 HCl / x 1 ,5 H20) bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (1.1 )
Figure imgf000044_0002
Kristalline Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass Reflexe im Röntgenpulverdiagramm mit dhki-Werten von 4,66 Ä auftritt.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von
entzündlichen oder allergischen Erkrankungen der Atemwege.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von COPD oder/und chronischer Bronchitis.
Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ) gemäß Anspruch 1 bis 3:
Figure imgf000045_0001
x 1,5 H20
(1-1 ). dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Reaktionsschritte (A) bis (E) umfasst, wobei
(A) die Hydrierung einer Verbindung der Formel (1 )
Figure imgf000045_0002
zu einer Verbindung der Formel (2),
Figure imgf000045_0003
(2), die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
Figure imgf000046_0001
über das Intermediat der Formel (3)
Figure imgf000046_0002
zu der Verbindung der Formel (4)
Figure imgf000046_0003
(C) die Umsetzung der Verbindung der Formel (4), gegebenenfalls nach einem vorhergehenden Aufreinigungsschritt, zu einer Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2)
Figure imgf000046_0004
oder
Figure imgf000047_0001
(D) die Umsetzung der Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2) mit Morpholine-4- carbonyl chlorid, zu einer Verbindung der Formel (I.2)
Figure imgf000047_0002
(E) die Umsetzung der Verbindung der Formel (I.2) zu einer Verbindung der Formel (1.1 )
Figure imgf000047_0003
bedeutet, wobei die Schritte (A) bis (E) in der genannten Reihenfolge nacheinander erfolgen.
Verfahren nach Anspruch 7 zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren aus dem Verfahrensschritt (E ) besteht.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass dem Verfahrensschritt (E) eine Umkristallisation der Verbindung der Formel (1.1 ) folgt.
Verfahren nach Anspruch 7 zur stereoselektiven Herstellung der Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass der Verfahrensschritt (D) durch die aufeinanderfolgenden Reaktionsschritte (F) und (G) ersetzt wird, wobei (F) die Umsetzung der Verbindung der Formel (5.1 ) oder (5.2) mit Bis- [1 ,2,4]triazol-1 -yl-methanon zu einer Verbindung der Formel (7)
Figure imgf000048_0001
und
(G) die Umsetzung der Formel (7) mit Morpholin zur Verbindung der Formel (I.2) bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 7 zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der Formel (1.1 ), dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren aus dem Verfahrensschritt (G) besteht. 12. Intermediat der Formel (5.1 ) oder (5.2)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
13. Kristalline Form der Verbindung (6)
Figure imgf000049_0003
(6),
dadurch gekennzeichnet, dass ein Reflex im Röntgenpulverdiagramm mit einem dhki-Wert von 3.92 Ä auftritt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch einer Verbindung der Formel (I) mit Lactose darstellt. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der
Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-lnhibitoren, LTD4-Rezeptor Antagonisten, LTB4-Rezeptor Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen, Bradykinin Rezeptor Antagonisten, Endothelin Rezeptor Antagonisten, CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten, und Substanzen gegen Husten oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon.
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